BR112021004263A2

BR112021004263A2 - formas mórficas de danicopano

Info

Publication number: BR112021004263A2
Application number: BR112021004263-6A
Authority: BR
Inventors: Avinash Phadke; Akihiro Hashimoto; Wei Ma; Lee M. Katrincic
Original assignee: Achillion Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2018-09-06
Filing date: 2019-09-06
Publication date: 2021-05-25
Also published as: AU2019336238A1; MX2021002640A; EP3847174A1; US20230094124A1; EP3847174A4; KR20210057086A; US11814363B2; JP2021536511A; CN112839945A; CA3111810A1; CO2021004160A2; WO2020051538A1

Abstract

FORMAS MÓRFICAS DE DANICOPANO. A invenção se refere a formas altamente cristalinas estáveis de inibidores de fator D complementar, Composto 1 e Composto 2, para eficácia farmacêutica terapêutica vantajosa e estabilidade de forma de dosagem.

Description

“FORMAS MÓRFICAS DE DANICOPANO” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS CORRELATOS

[001] Este pedido reivindica o benefício e prioridade sobre o Pedido US nº 62/727.954 depositado em 6 de setembro de 2018. A totalidade do pedido está incorporada no presente documento.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] Esta invenção fornece formas mórficas isoladas vantajosas dos inibidores de fator D complementar, Composto 1 e Composto 2.

ANTECEDENTES

[003] O sistema complementar é uma parte do sistema imunológico inato que não se adapta a mudanças ao longo da vida do hospedeiro, porém é recrutado e usado pelo sistema imunológico adaptativo. Por exemplo, o mesmo ajuda, ou complementa, a capacidade de anticorpos e células fagocíticas para eliminar patógenos. Essa via regulatória sofisticada permite uma reação rápida a organismos patogênicos, enquanto protege as células hospedeiras contra a destruição. Mais de trinta proteínas e fragmentos de proteínas constituem o sistema complementar. Essas proteínas agem através de opsonização (intensificando a fagocitose de antígenos), quimiotaxia (atraindo macrófagos e neutrófilos), lise celular (rompendo as membranas de células estranhas) e aglutinação (agrupamento e ligação de patógenos).

[004] O sistema complementar tem três vias: clássica, alternativa e lectina. O Fator D complementar desempenha uma função inicial e central na ativação da via alternativa da cascata complementar. A ativação da via complementar alternativa é iniciada por hidrólise espontânea de uma ligação de tioéster com a proteína C3 para produzir C3(H2O), que se associa ao Fator B para formar o complexo C3(H2O)B. O Fator D Complementar atua para clivar o Fator B dentro do complexo C3(H2O)B para formar Ba e Bb. O fragmento Bb permanece associado a C3(H2O) para formar a via alternativa de C3 convertase C3(H2O)Bb. Além disso, o C3b gerado por qualquer uma das C3 convertases também se associa ao Fator B para formar C3bB, que o Fator D cliva para gerar a via alternativa de C3 convertase C3bBb de estágio posterior. Essa última forma da via alternativa de C3 convertase pode fornecer amplificação a jusante importante dentro de todas as três vias complementar definidas, levando, por fim, ao recrutamento e montagem de fatores adicionais na via de cascata complementar, incluindo a clivagem de C5 a C5a e C5b. C5b atua na montagem de fatores C6, C7, C8 e C9 no complexo de ataque de membrana, que pode destruir as células patogênicas por lise da célula.

[005] A disfunção ou ativação excessiva de complemento tem sido associada a certas doenças autoimunes, inflamatórias e neurodegenerativas, bem como lesão de isquemia-reperfusão e câncer. Por exemplo, a ativação da via alternativa da cascata do complemento contribui para a produção de C3a e C5a, ambas anafilatoxinas potentes, que também têm funções em vários distúrbios inflamatórios. Portanto, em alguns casos, é desejável diminuir a resposta da via do complemento, incluindo a via alternativa do complemento. Alguns exemplos de distúrbios mediados pela via do complemento incluem degeneração macular relacionada à idade (DMRI), hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), esclerose múltipla e artrite reumatoide.

[006] A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma das principais causas de perda de visão em países industrializados. Com base em vários estudos genéticos, há evidências da ligação entre a cascata do complemento e a degeneração macular. Indivíduos com mutações no gene que codifica o Fator H Complementar têm um risco cinco vezes maior de degeneração macular e indivíduos com mutações em outros genes do fator complementar também têm um risco aumentado de DMRI. Indivíduos com Fator H mutante têm também níveis aumentados de proteína C reativa, um marcador de inflamação. Sem o funcionamento adequado do Fator H, a via alternativa da cascata do complemento é excessivamente ativada, levando a danos celulares.

[007] A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é um distúrbio hematológico não maligno caracterizado pela expansão de células-tronco hematopoiéticas e células sanguíneas maduras descendentes que são deficientes em algumas proteínas de superfície. Os eritrócitos de HPN não têm capacidade para modular sua ativação de superfície do complemento, o que leva à característica típica de HPN - a ativação crônica de anemia intravascular mediada por complemento. Atualmente, apenas um produto, o anticorpo monoclonal anti-C5 eculizumabe, foi aprovado nos EUA para o tratamento da HPN. No entanto, muitos dos pacientes tratados com eculizumabe permanecem anêmicos e muitos pacientes continuam a necessitar de transfusões de sangue. Além disso, o tratamento com eculizumabe exige injeções intravenosas de longa duração.

[008] Distúrbios mediados por complemento adicionais incluem aqueles classificados sob glomerulopatia de componente 3 (C3G). C3G é uma entidade recentemente definida compreendida de doença de depósito denso (DDD) e glomerulonefrite C3 (C3GN), que abrange uma população de doenças renais crônicas, em que a atividade elevada da via alternativa do complemento e da via terminal do complemento resulta em depósitos glomerulares feitos exclusivamente de complemento C3 e sem imunoglobulina (Ig).

[009] A glomerulonefrite imunocomplexa membranoproliferativa (IC-MPGN) é uma doença renal que compartilha muitas características clínicas, patológicas, genéticas e laboratoriais com C3G e, portanto, pode ser considerada uma doença associada de C3G. Na maioria dos pacientes com IC-MPGN, uma doença ou distúrbio subjacente - mais comumente infecções, doenças autoimunes ou gamopatias monoclonais - são identificados para os quais a doença renal é secundária. Pacientes com IC-MPGN idiopática podem ter níveis de C3 baixos e de C4 normais, similares àqueles observados em C3G, bem como muitos dos mesmos fatores genéticos ou adquiridos que estão associados à atividade anormal da via alternativa. Embora existam hipóteses atuais sugerindo que a maioria de IC- MPGN é atribuível ao excesso de atividade da via clássica, aqueles pacientes com C3 baixo e C4 normal provavelmente têm hiperatividade significativa da via alternativa. Pacientes com IC-MPGN com C3 baixo e C4 normal podem se beneficiar da inibição da via alternativa.

[010] Outros distúrbios que foram associados à cascata do complemento incluem síndrome hemolítica urêmica atípica (aHUS), síndrome hemolítica urêmica (HUS), aneurisma da aorta abdominal, complicações de hemodiálise, anemia hemolítica ou hemodiálise, neuromielite óptica (NMO), miastenia grave (MG), fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), inflamação do fígado, cirrose, insuficiência hepática, dermatomiosite e esclerose lateral amiotrófica.

[011] O fator D é um alvo atraente para a inibição ou regulação da cascata do complemento devido à sua função inicial e essencial na via alternativa do complemento e por sua função potencial na amplificação do sinal dentro das vias clássicas e do complemento da lectina. A inibição do Fator D interrompe efetivamente a via e atenua a formação do complexo de ataque à membrana.

[012] A publicação de patente PCT Novartis nº WO2012/093101 intitulada “Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration” descreve certos inibidores de Fator D. Os inibidores de Fator D adicionais são descritos nas Publicações de patente PCT Novartis nº WO2012093101, nº WO2013/164802, nº WO2013/192345, nº WO2014/002051, nº WO2014/002052, nº WO2014/002053, nº WO2014/002054, nº WO2014/002057, nº WO2014/002058, nº WO2014/002059, nº WO2014/005150, nº WO2014/009833, nº WO2014/143638, nº WO2015/009616, nº WO2015/009977, nº WO2015/066241 e nº WO2016088082.

[013] Os inibidores de fator D complementar adicionais são descritos nas Patentes US nº 9.598.446; nº 9.643.986; nº 9.663.543; nº 9.695.205; nº 9.732.103; nº 9.732.104; nº 9.758.537; nº 9.796.741; nº 9.828.396; nº 10.000.516; nº

10.005.802; nº 10.011.612; nº 10.081.645; nº 10.087.203; nº 10.092.584; nº

10.100.072; nº 10.138.225; nº 10.189.869; nº 10.106.563; nº 10.301.336; e nº

10.287.301; Publicações internacionais nº WO2019/028284; nº WO2018/160889; nº WO2018/160891; nº WO2018/160892; nº WO2017/035348; nº WO2017/035349; nº WO 2017/035351; nº WO 2017/035352; nº WO 2017/035353; nº WO 2017/035355; nº WO2017/035357; nº WO2017/035360; nº WO2017/035361; nº WO2017//035362; nº WO2017/035415; nº WO2017/035401; nº WO2017/035405; nº WO2017/035413; nº WO2017/035409; nº WO2017/035411; nº WO2017/035417; nº WO2017/035408 nº WO2015/130784; nº WO2015/130795; nº WO2015/130806; nº WO2015/130830; nº WO2015/130838; nº WO2015/130842; nº WO2015/130845; e nº WO2015/130854; e Publicações de Patente US nº US 2016-0361329; nº US 2016-0362432; nº US 2016-0362433; nº US 2016-0362399; nº US 2017-0056428; nº US 2017-0057950; nº US 2017-0057993; nº US 2017-0189410; nº US 2017- 0226142; nº US 2017-0260219; nº US 2017-0298084; nº US 2017-0298085; nº US 2018-0022766; nº US 2018-0022767; nº US 2018-0072762; nº US 2018-0030075; nº US 2018-0169109; nº US 2018-0177761; nº US 2018-0179185; nº US 2018- 0179186; nº US 2018-0179236; nº US 2018-0186782; nº US 2018-0201580; nº US

2019-0031692; nº US 2019-0048033; nº US 2019-0144473; e nº US 2019-0211033 todas de propriedade da Achillion Pharmaceuticals, Inc.

[014] Dada a ampla variedade de distúrbios médicos que são causados por respostas imunológicas ou inflamatórias prejudiciais, seria benéfico fornecer compostos vantajosos adicionais e formas dos mesmos para entrega vantajosa que possam aumentar a atividade terapêutica e/ou estabilidade.

SUMÁRIO

[015] Foi constatado que o Composto 1 e o Composto 2 podem ser preparados em formas mórficas altamente purificadas que exibem propriedades terapêuticas vantajosas inesperadas. O Composto 1 é divulgado no Pedido PCT nº WO2015130795 cedido à Achillion Pharmaceuticals e o Composto 2 é divulgado no Pedido PCT nº WO2017035353 cedido à Achillion Pharmaceuticals. A forma mórfica do Composto 1 é chamada de Forma II e a forma mórfica do Composto 2 é chamado de Forma I. Essas formas mórficas são benéficas para eficácia terapêutica e para a fabricação de formulações farmacêuticas.

[016] A Forma II do Composto 1 é uma forma altamente cristalina e altamente estável inesperada do Composto sólido 1. Conforme discutido no Exemplo 2 e no Exemplo 3, foi conduzido um estudo da cristalização: envolvendo 38 sistemas solventes exclusivos, modos de cristalização baseados em suspensão e solução e temperaturas na faixa de 5 e 40 ºC. O estudo produziu uma forma cristalina superior, Forma II, que foi identificado em cinco experimentos. A Forma II é cristalina por PLM (Figura 4D) e PXRD (Figura 4C) e contém água ligada a 2,7% (~0,9eq.) que é liberada com uma endoterma ampla na DSC de 40 a 125ºC. Uma endoterma de fusão final foi observada a 155,3ºC (Figura 4B). O aquecimento de

Forma II após a endoterma de desidratação e o retorno à temperatura ambiente não alteram a forma do cristal por PXRD ou o teor de água por TGA, indicando que é um hidrato reversível.

[017] Conforme discutido no Exemplo 4, a experimentação na Forma II levou à constatação de outras cinco formas de cristal: Forma III (hidrato), Forma IV (hidrato), Forma V (hidrato), Forma VI (solvato/hidrato misto) e Forma VII (solvato/hidrato misto). As formas foram caracterizadas e as formas selecionadas foram avaliadas quanto à estabilidade relativa a 25ºC (Exemplo 5). A Forma II foi mostrada como o hidrato estável a ou abaixo de um valor de atividade de água (a w) de 0,55 (a 25ºC). A Forma V foi determinada como um hidrato estável a aw=0,75 e a Forma III era um hidrato estável a aw=0,90.

[018] A Forma I do Composto 2 é também uma forma altamente cristalina e altamente estável inesperada. Conforme discutido no Exemplo 8 e mostrado na Figura 13, a XRPD da Forma I do Composto 2 exibe uma forma altamente cristalina. Conforme discutido no Exemplo 7, um estudo foi projetado para sondar o comportamento sólido do Composto 2. Uma ampla variedade de solventes e sistemas solventes foi usada resultando na descoberta da Forma I.

[019] A Forma II do Composto 1 e a Forma I do Composto 2 têm propriedades vantajosas para uso como ingredientes farmacêuticos ativos em uma forma de dosagem sólida e pode ter eficácia aumentada em tal formulação.

[020] Em uma modalidade, a Forma II do Composto 1 é produzida por recristalização de heptano e álcool isopropílico, conforme descrito em mais detalhes abaixo. Em uma modalidade, a Forma II do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD substancialmente similar àquele apresentado na Figura 4C. Em uma modalidade, a Forma isolada II do Composto 1 é caracterizada como tendo uma perda de peso de cerca de 2 a 3%, por exemplo, 2,7% entre 40 e 125 oC em uma análise de varredura diferencial de calorimetria.

[021] Em uma modalidade, a Forma I do Composto 2 é produzida por recristalização de heptano e isopropanol, conforme descrito em mais detalhes abaixo. Em uma modalidade, a Forma I do Composto 2 é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente similar àquele apresentado na Figura 13. Em uma modalidade, a Forma isolada II do Composto 1 é caracterizada como tendo uma característica exotérmica a aproximadamente 118 ºC e um início endotérmico a aproximadamente 242 ºC.

[022] Dessa forma, a presente invenção fornece, em geral, uma Forma mórfica isolada II do Composto 1, composições farmacêuticas contendo tal forma mórfica, métodos de inibir ou reduzir a atividade de fator D em um hospedeiro usando a dita forma mórfica isolada, tratar um hospedeiro que tem uma hemoglobinúria paroxística noturna ou glomerulopatia C3 com o uso da forma mórfica descrita no presente documento, e métodos de preparar tal forma mórfica.

[023] A presente invenção, em geral, fornece também uma Forma mórfica isolada I do Composto 2, composições farmacêuticas contendo tal forma mórfica, métodos de inibir ou reduzir a atividade de fator D em um hospedeiro usando a dita forma mórfica isolada, tratar um hospedeiro que tem uma hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) ou glomerulopatia C3 (C3G) com o uso da forma mórfica descrita no presente documento, e métodos de preparar tal forma mórfica.

[024] Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende a Forma mórfica isolada II do Composto 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende a Forma mórfica isolada I do Composto 2 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[025] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar um distúrbio mediado por fator D complementar, por exemplo, hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) ou glomerulopatia C3 (C3G), que compreende administrar a um hospedeiro, em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma isolada II do Composto 1.

[026] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar um distúrbio selecionado de glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II (MPGNII), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fígado gorduroso, inflamação do fígado, cirrose ou insuficiência hepática, dermatomiosite e esclerose lateral amiotrófica, que compreende administrar a um hospedeiro, em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma isolada II do Composto

1.

[027] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar um distúrbio selecionado de esclerose múltipla, artrite, doença respiratória, doença cardiovascular, DPOC, artrite reumatoide, síndrome hemolítica urêmica atípica e síndrome hemolítica urêmica típica, que compreende administrar a um hospedeiro, em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma isolada II do Composto 1.

[028] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar um distúrbio selecionado de glomerulonefrite membranosa, degeneração macular relacionada à idade (DMRI), degeneração retinal e diabetes tipo I ou complicações das mesmas, que compreende administrar a um hospedeiro, em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma isolada II do Composto 1.

[029] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar um distúrbio mediado por fator D complementar, por exemplo, hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) ou glomerulopatia C3 (C3G) que compreende administrar a um hospedeiro, em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma isolada I do Composto 2.

[030] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar um distúrbio selecionado de glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II (MPGNII), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fígado gorduroso, inflamação do fígado, cirrose ou insuficiência hepática, dermatomiosite e esclerose lateral amiotrófica, que compreende administrar a um hospedeiro, em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma isolada I do Composto

2.

[031] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar um distúrbio selecionado de esclerose múltipla, artrite, doença respiratória, doença cardiovascular, DPOC, artrite reumatoide, síndrome hemolítica urêmica atípica e síndrome hemolítica urêmica típica, que compreende administrar a um hospedeiro, em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma isolada I do Composto 2.

[032] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratar um distúrbio selecionado de glomerulonefrite de membrana, degeneração macular relacionada à idade (DMRI), degeneração retinal e diabetes tipo I ou complicações das mesmas, que compreende administrar a um hospedeiro, em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma isolada I do Composto 2.

[033] Em uma modalidade é fornecido um método terapêutico para tratar um paciente com um distúrbio mediado por fator D complementar, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma II do Composto 1 e um inibidor de C5 ao paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a Forma II do Composto 1 e o inibidor de C5 têm um efeito terapêutico sobreposto. Em uma modalidade é fornecido um método terapêutico para tratar um paciente com um distúrbio mediado por fator D complementar, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma II do Composto 1 e eculizumabe ao paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a Forma II do Composto 1 e eculizumabe têm um efeito terapêutico sobreposto. Em uma modalidade é fornecido um método terapêutico para tratar um paciente com um distúrbio mediado por fator D complementar, que compreende administrar a Forma II do Composto 1 e ravulizumabe ao paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a Forma II do Composto 1 e ravulizumabe têm um efeito terapêutico sobreposto. Por exemplo, o efeito terapêutico pode ser inibição combinatória ou sinérgica.

[034] Em uma modalidade, o AUC da Forma II do Composto 1 e o inibidor de C5 se sobrepõem.

[035] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é eculizumabe. Em uma modalidade, o inibidor de C5 é ravulizumabe. Em uma modalidade o inibidor de C5 é uma molécula pequena. Em outra modalidade, o inibidor de C5 é um anticorpo policlonal que alveja C5. Em ainda outra modalidade, o inibidor de C5 é um aptâmero.

[036] Em uma modalidade é fornecido um método terapêutico para tratar um paciente com um distúrbio mediado por fator D complementar, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma I do Composto 2 e um inibidor de C5 ao paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a Forma I do Composto 2 e o inibidor de C5 têm um efeito terapêutico sobreposto. Em uma modalidade é fornecido um método terapêutico para tratar um paciente com um distúrbio mediado por fator D complementar, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma I do Composto 2 e eculizumabe ao paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a Forma I do Composto 2 e eculizumabe têm um efeito terapêutico sobreposto. Em uma modalidade é fornecido um método terapêutico para tratar um paciente com um distúrbio mediado por fator D complementar, que compreende administrar a Forma I do Composto 2 e ravulizumabe ao paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a Forma I do Composto 2 e ravulizumabe têm um efeito terapêutico sobreposto. Por exemplo, o efeito terapêutico pode ser inibição combinatória ou sinérgica.

[037] Em uma modalidade, o AUC da Forma I do Composto 2 e o inibidor de C5 se sobrepõem.

[038] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é eculizumabe. Em uma modalidade, o inibidor de C5 é ravulizumabe. Em uma modalidade o inibidor de C5 é uma molécula pequena. Em outra modalidade, o inibidor de C5 é um anticorpo policlonal que alveja C5. Em ainda outra modalidade, o inibidor de C5 é um aptâmero.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[039] A Figura 1A é um RMN de 1H do Composto amorfo 1, o material usado nos estudos de solubilidade do Exemplo 2 e nos estudos de cristalização do Exemplo 3. O eixo geométrico x é o deslocamento Raman medido em cm-1 e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[040] A Figura 1B é um gráfico de DSC e TGA do Composto amorfo 1, o material usado nos estudos de solubilidade do Exemplo 2 e nos estudos de cristalização do Exemplo 3. O eixo geométrico x é a temperatura medida em ºC, o eixo geométrico y esquerdo é o fluxo de calor medido em (W/g) e o eixo geométrico y direito é o peso medido em porcentagem.

[041] A Figura 1C é uma PXRD (difração de raios X de pó) do Composto amorfo 1, o material usado nos estudos de solubilidade do Exemplo 2 e nos estudos de cristalização do Exemplo 3. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[042] A Figura 1D é uma imagem PLM do Composto amorfo 1, o material usado nos estudos de solubilidade do Exemplo 2 e nos estudos de cristalização do Exemplo 3.

[043] A Figura 1E é um gráfico de isoterma DVS do Composto amorfo 1, o material usado nos estudos de solubilidade do Exemplo 2 e nos estudos de cristalização do Exemplo 3. O eixo geométrico x é P/Po alvo medido em porcentagem e o eixo geométrico y é a mudança em massa medida em porcentagem.

[044] A Figura 1F é um gráfico de DSC modulado do Composto amorfo 1, o material usado nos estudos de solubilidade do Exemplo 2 e nos estudos de cristalização do Exemplo 3. O eixo geométrico x é a temperatura medida em ºC, o eixo geométrico y esquerdo é o fluxo de calor medido em W/g e o eixo geométrico y direito é o fluxo de calor rev. medido em W/g.

[045] A Figura 2 é uma sobreposição de padrões de PXRD da Forma A, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI e Forma VII do Composto 1 conforme discutido no Exemplo 4.

[046] A Figura 3A é um RMN de 1H da Forma A do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é o deslocamento Raman medido em cm-1 e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[047] A Figura 3B é um gráfico de DSC e TGA da Forma A do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é a temperatura medida em ºC, o eixo geométrico y esquerdo é o fluxo de calor medido em (W/g) e o eixo geométrico y direito é o peso medido em porcentagem.

[048] A Figura 3C é uma PXRD (difração de raios X de pó) da Forma A do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[049] A Figura 3D é uma imagem PLM da Forma A do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4.

[050] A Figura 4A é um RMN de 1H da Forma II do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é o deslocamento Raman medido em cm-1 e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[051] A Figura 4B é um gráfico de DSC e TGA da Forma II do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é a temperatura medida em

ºC, o eixo geométrico y esquerdo é o fluxo de calor medido em (W/g) e o eixo geométrico y direito é o peso medido em porcentagem.

[052] A Figura 4C é uma PXRD (difração de raios X de pó) da Forma II do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[053] A Figura 4D é uma imagem PLM da Forma II do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4.

[054] A Figura 4E é um gráfico de isoterma DVS da Forma II do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é P/P o alvo medido em porcentagem e o eixo geométrico y é a mudança em massa medida em porcentagem.

[055] A Figura 5 é uma sobreposição de padrões de PXRD que compara a Forma III do Composto 1 obtida a partir da cristalização da Forma II do Composto 1 (discutido no Exemplo 4) e a Forma III do Composto 1 observada durante os experimentos de estabilidade relativa do Exemplo 5. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[056] A Figura 6A é uma PXRD (difração de raios X de pó) da Forma III do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[057] A Figura 6B é um gráfico de DSC e TGA da Forma III do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é a temperatura medida em ºC, o eixo geométrico y esquerdo é o fluxo de calor medido em (W/g) e o eixo geométrico y direito é o peso medido em porcentagem.

[058] A Figura 7A é uma PXRD (difração de raios X de pó) da Forma IV do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[059] A Figura 7B é um gráfico de DSC e TGA da Forma IV do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é a temperatura medida em ºC, o eixo geométrico y esquerdo é o fluxo de calor medido em (W/g) e o eixo geométrico y direito é o peso medido em porcentagem.

[060] A Figura 8A é uma PXRD (difração de raios X de pó) da Forma V do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[061] A Figura 8B é um gráfico de DSC e TGA da Forma V do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é a temperatura medida em ºC, o eixo geométrico y esquerdo é o fluxo de calor medido em (W/g) e o eixo geométrico y direito é o peso medido em porcentagem.

[062] A Figura 9A é uma PXRD (difração de raios X de pó) da Forma VI do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[063] A Figura 9B é um gráfico de DSC e TGA da Forma VI do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é a temperatura medida em ºC, o eixo geométrico y esquerdo é o fluxo de calor medido em (W/g) e o eixo geométrico y direito é o peso medido em porcentagem.

[064] A Figura 10A é uma sobreposição de padrões de PXRD que compara a Forma V do Composto 1 e a Forma VI do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. Os dois padrões de PXRD compartilham uma sobreposição significativa.

[065] A Figura 10B é uma sobreposição de padrões de PXRD que compara a Forma V do Composto 1 e a Forma VI do Composto 1 após a exposição à temperatura ambiente de um dia para o outro, conforme discutido no Exemplo 4. Os dois padrões de PXRD compartilham uma sobreposição significativa.

[066] A Figura 11A é uma PXRD (difração de raios X de pó) da Forma VII do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[067] A Figura 11B é um traço de TGA-IRA da Forma VII do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. O eixo geométrico x é a temperatura medida em ºC e o eixo geométrico y é o peso medido em porcentagem.

[068] A Figura 12 é uma sobreposição de padrões de PXRD que compara a Forma VI do Composto 1 e a Forma VII do Composto 1, conforme discutido no Exemplo 4. Os dois padrões de PXRD compartilham uma sobreposição significativa indicando que a Forma VII do Composto 1 é provavelmente um solvato misto contendo água e IPA.

[069] A Figura 13 é uma XRPD (difração de raios X de pó) da Forma I do

Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. O eixo geométrico x é 2Teta medido em graus e o eixo geométrico y é a intensidade medida em contagens.

[070] A Figura 14 é um gráfico de DSC e TGA da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. O eixo geométrico x é a temperatura medida em ºC, o eixo geométrico y esquerdo é o fluxo de calor medido em (W/g) e o eixo geométrico y direito é o peso medido em porcentagem.

[071] A Figura 15A é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida quando o aquecimento foi iniciado (26 ºC).

[072] A Figura 15B é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 116,4 ºC. Um ligeiro aumento no caráter birrefringente foi detectado.

[073] A Figura 15C é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 188,1 ºC. O caráter birrefringente da amostra continua a mudar a essa temperatura e o embaçamento da lamínula foi observado.

[074] A Figura 15D é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 191,6 ºC. O embaçamento da lamínula continuou a ser observado.

[075] A Figura 15E é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida entre 191,6 ºC e 236,4 ºC.

[076] A Figura 15F é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 236,4 ºC.

[077] A Figura 15G é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 250,9 ºC, e o início da fusão foi observado.

[078] A Figura 15H é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 260 ºC e a fusão foi observada.

[079] A Figura 15I é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 262,9 ºC e a fusão foi observada.

[080] A Figura 15J é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 263,4 ºC, em tal ponto, a fusão foi concluída. O aquecimento foi desligado.

[081] A Figura 15K é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 30 ºC, e nenhum sinal de recristalização foi observado.

[082] A Figura 15L é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 25,7 ºC, em tal ponto, a amostra foi submetida a reaquecimento.

[083] A Figura 15M é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 99,3 ºC, em tal ponto, nenhuma mudança na amostra foi observada.

[084] A Figura 15N é uma imagem coletada da análise de microscopia de estágio quente da Forma I do Composto 2, conforme discutido no Exemplo 8. A imagem foi obtida a 123,4 ºC, em tal ponto, nenhuma mudança na amostra foi observada.

[085] A Figura 16 consiste nos inibidores de Fator D, Composto 1 e Composto 2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[086] Não se pode prever com antecedência se há um composto em mais de uma forma sólida ou quais podem ser as várias propriedades de qualquer forma sólida se houver uma ou mais, ou se as propriedades são vantajosas para uma forma de dosagem terapêutica ou para facilidade de fabricação e ou/formulação. Como um exemplo, o fármaco ritonavir é ativo em uma forma polimórfica e inativo em outra forma, e a forma inativa é a mais estável.

[087] As formas sólidas de compostos podem ser caracterizadas por métodos analíticos, como padrão de difração de raios X em pó (XRDP ou PXRD), análise termogravimétrica (TGA), TGA com análise de exalação de gases e IR, Varredura diferencial de calorimetria (DSC), ponto de fusão, FT- Espectroscopia Raman, Sorção dinâmica de Vapor (DVS), microscopia por luz polarizada (PLM) ou outras técnicas conhecidas na técnica. COMPOSTO 1

[088] Os experimentos de solubilidade e cristalização produziram uma forma cristalina vantajosa, Forma II. Os experimentos também levaram à descoberta de cinco outras formas: Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI e Forma VII. A Forma II foi mostrada como um hidrato estável a ou abaixo de uma atividade de água (aw) de 0,55.

FORMA II

[089] A Forma mórfica isolada II do Composto 1 é fornecida nessa invenção.

[090] Em uma modalidade, a Forma II do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD em ou substancialmente similar àquele apresentado na Figura 4C. Em uma modalidade, a Forma II do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD que compreende

[091] a) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 5,1, 7,8, 13,5, 14,0, 15,4, 15,6, 18,6, 20,5, 20,7 e 23,4 º2θ;

[092] b) pelo menos dois, três ou quatro valores de 2θ selecionados de 5,1, 7,8, 13,5, 14,0, 15,4, 15,6, 18,6, 20,5, 20,7 e 23,4 º2θ;

[093] c) pelo menos cinco, seis ou sete valores de 2θ selecionados de 5,1,

7,8, 13,5, 14,0, 15,4, 15,6, 18,6, 20,5, 20,7 e 23,4 º2θ;

[094] d) pelo menos oito ou nove valores de 2θ selecionado de 5,1, 7,8, 13,5, 14,0, 15,4, 15,6, 18,6, 20,5, 20,7 e 23,4 º2θ;

[095] e) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 5,1, 14,0, 15,4, 18,6, e 20,5 º2θ; ou

[096] f) pelo menos um valor de 2θ selecionado de 5,1, 14,0, 15,4, 18,6, e 20,5 º2θ.

[097] Em uma modalidade, é fornecida uma Forma cristalina isolada II do Composto 1:

[098] caracterizada por um padrão de difração de raio-X em pó (PXRD) que compreende pelo menos três valores de 2teta selecionados de 5,1±0,2º, 7,8±0,2º, 13,5±0,2º, 14,0±0,2º, 15,4±0,2º, 15,6±0,2º, 18,6±0,2º, 20,5±0,2º, 20,7±0,2º e 23,4±0,2º.

[099] Em outra modalidade, é fornecida a Forma cristalina isolada II da reivindicação 1, em que o padrão de PXRD compreende pelo menos quatro valores de 2teta selecionados de 5,1±0,2º, 7,8±0,2º, 13,5±0,2º, 14,0±0,2º, 15,4±0,2º, 15,6±0,2º, 18,6±0,2º, 20,5±0,2º, 20,7±0,2º e 23,4±0,2º.

[100] Em uma modalidade, a Forma II do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD que compreende

[101] a) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 5,1, 7,8, 13,5, 14,0, 15,4, 15,6, 18,6, 20,5, 20,7 e 23,4 +/- 0,2 º2θ;

[102] b) pelo menos dois, três ou quatro valores de 2θ selecionados de 5,1, 7,8, 13,5, 14,0, 15,4, 15,6, 18,6, 20,5, 20,7 e 23,4 +/- 0,2 º2θ;

[103] c) pelo menos cinco, seis ou sete valores de 2θ selecionados de 5,1,

7,8, 13,5, 14,0, 15,4, 15,6, 18,6, 20,5, 20,7 e 23,4 +/- 0,2 º2θ;

[104] d) pelo menos oito ou nove valores de 2θ selecionado de 5,1, 7,8, 13,5, 14,0, 15,4, 15,6, 18,6, 20,5, 20,7 e 23,4 +/- 0,2 º2θ;

[105] e) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 5,1, 14,0, 15,4, 18,6, e 20,5 º2θ; ou

[106] f) pelo menos um valor de 2θ selecionado de 5,1, 14,0, 15,4, 18,6, e 20,5, +/- 0,2 º2θ.

[107] A notação mais-menos “+/- 0,2 º2θ” como usado para descrever formas mórficas se aplica a todos os valores de 2θ na lista caracterizada por +/- 0,2 º2θ. Por exemplo, em (a) acima, valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 5,1, 7,8, 13,5, 14,0, 15,4, 15,6, 18,6, 20,5, 20,7 e 23,4 +/- 0,2 º2θ inclui os seguintes valores de 2θ 5,1 +/- 0,2, 7,8 +/- 0,2, 13,5 +/- 0,2, 14,0 +/- 0,2, 15,4 +/- 0,2, 15,6 +/- 0,2, 18,6 +/- 0,2, 20,5 +/- 0,2, 20,7 +/- 0,2 e 23,4 +/- 0,2.

[108] Em uma modalidade, a Forma isolada II do Composto 1 é caracterizada como tendo aproximadamente uma perda de peso de 2 a 3%, por exemplo, 2,7% entre 40 e 125oC em uma análise de varredura diferencial de calorimetria.

[109] A Forma II do Composto 1 pode ser preparada usando cristalização seletiva. O método pode ser realizado por meio do tratamento de uma solução que compreende um solvente (ou solventes) adequado e o Composto 1 opcionalmente na presença de uma ou mais sementes que compreendem a Forma II do Composto 1 com condições que fornecem a cristalização da Forma II do Composto 1. A cristalização seletiva pode ser realizada em qualquer solvente orgânico adequado. Por exemplo, a mesma pode ser realizada em um solvente aprótico ou uma mistura do mesmo. A cristalização seletiva pode ser realizada, por exemplo, por ciclagem da temperatura entre 40oC e 5oC. Em uma modalidade, a cristalização é conduzida durante a ciclagem da temperatura em um sistema solvente de heptano:THF. Em uma modalidade, a cristalização é conduzida durante a ciclagem da temperatura em um sistema solvente de heptano:metanol:etanol. Em uma modalidade, a cristalização é conduzida durante a ciclagem da temperatura em um sistema solvente de t-BuOH:1,4 dioxano:etanol:heptano. Em uma modalidade, a cristalização é conduzida durante a ciclagem da temperatura em um sistema solvente de cicloexano:tolueno:acetonitrila.

[110] Em uma modalidade, a Forma II do Composto 1 é produzida por recristalização em uma solução de álcool isopropílico e heptano.

FORMA III

[111] A Forma mórfica isolada III do Composto 1 é fornecida nessa invenção.

[112] Em uma modalidade, a Forma III do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD em ou substancialmente similar àquele apresentado na Figura 6A. Em uma modalidade, a Forma III do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD que compreende

[113] a) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 4,4, 7,6, 11,6, 13,2, 15,3, 15,9, 17,7, 20,2, 27,0 e 29,1 º2θ;

[114] b) pelo menos dois, três ou quatro valores de 2θ selecionados de 4,4, 7,6, 11,6, 13,2, 15,3, 15,9, 17,7, 20,2, 27,0 e 29,1 º2θ;

[115] c) pelo menos cinco, seis ou sete valores de 2θ selecionados de 4,4, 7,6, 11,6, 13,2, 15,3, 15,9, 17,7, 20,2, 27,0 e 29,1 º2θ;

[116] d) pelo menos oito ou nove valores de 2θ selecionado de 4,4, 7,6, 11,6, 13,2, 15,3, 15,9, 17,7, 20,2, 27,0 e 29,1 º2θ;

[117] e) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 4,4, 7,6, 15,3, 15,9, e 20,2 º2θ; ou

[118] f) pelo menos um valor de 2θ selecionado de 4,4, 7,6, 15,3, 15,9, e 20,2 º2θ.

[119] Em uma modalidade, a Forma III do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD que compreende

[120] a) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 4,4, 7,6, 11,6, 13,2, 15,3, 15,9, 17,7, 20,2, 27,0 e 29,1 +/- 0,2 º2θ;

[121] b) pelo menos dois, três ou quatro valores de 2θ selecionados de 4,4, 7,6, 11,6, 13,2, 15,3, 15,9, 17,7, 20,2, 27,0 e 29,1 +/- 0,2 º2θ;

[122] c) pelo menos cinco, seis ou sete valores de 2θ selecionados de 4,4, 7,6, 11,6, 13,2, 15,3, 15,9, 17,7, 20,2, 27,0 e 29,1 +/- 0,2 º2θ;

[123] d) pelo menos oito ou nove valores de 2θ selecionado de 4,4, 7,6, 11,6, 13,2, 15,3, 15,9, 17,7, 20,2, 27,0 e 29,1 +/- 0,2 º2θ;

[124] e) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 4,4, 7,6, 15,3, 15,9, e 20,2 º2θ; ou

[125] f) pelo menos um valor de 2θ selecionado de 4,4, 7,6, 15,3, 15,9, e 20,2 +/- 0,2 º2θ.

[126] Em uma modalidade, a Forma isolada III do Composto 1 é caracterizada como tendo uma perda de peso de 4,0% entre 40 e 125oC em uma análise de varredura diferencial de calorimetria.

[127] A Forma III do Composto 1 pode ser preparada usando cristalização seletiva. O método pode ser realizado por meio do tratamento de uma solução que compreende um solvente (ou solventes) adequado e o Composto 1 opcionalmente na presença de uma ou mais sementes que compreendem a Forma III do Composto 1 com condições que fornecem a cristalização da Forma III do Composto 1. A cristalização seletiva pode ser realizada em qualquer solvente orgânico adequado. Por exemplo, a mesma pode ser realizada em um solvente aprótico ou uma mistura do mesmo. A cristalização seletiva pode ser realizada, por exemplo, por ciclagem da temperatura entre 40oC e 5oC. Em uma modalidade, a cristalização é conduzida em um sistema solvente de heptano e etanol durante a ciclagem da temperatura entre 40 ºC e 5 ºC.

FORMA V

[128] A Forma mórfica isolada V do Composto 1 é fornecida nessa invenção.

[129] Em uma modalidade, a Forma V do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD em ou substancialmente similar àquele apresentado na Figura 8A. Em uma modalidade, a Forma V do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD que compreende

[130] a) valores de 2θ incluindo ou selecionados de 5,4, 9,4, 10,0, 15,6, 18,8, 20,3, 20,8, 22,7, 24,3 e 28,4 º2θ;

[131] b) pelo menos dois, três ou quatro valores de 2θ selecionados de 5,4, 9,4, 10,0, 15,6, 18,8, 20,3, 20,8, 22,7, 24,3 e 28,4 º2θ;

[132] c) pelo menos cinco, seis ou sete valores de 2θ selecionados de 5,4, 9,4, 10,0, 15,6, 18,8, 20,3, 20,8, 22,7, 24,3 e 28,4 º2θ;

[133] d) pelo menos oito ou nove valores de 2θ selecionado de 5,4, 9,4,

10,0, 15,6, 18,8, 20,3, 20,8, 22,7, 24,3 e 28,4 º2θ;

[134] e) valores de 2θ incluindo ou selecionados de 5,4, 9,4, 15,6, 20,8, e 24,3 º2θ; ou

[135] f) pelo menos um valor de 2θ selecionado de 5,4, 9,4, 15,6, 20,8, e 24,3 º2θ.

[136] Em uma modalidade, a Forma V do Composto 1 é caracterizada por um padrão de PXRD que compreende

[137] a) valores de 2θ incluindo ou selecionados de 5,4, 9,4, 10,0, 15,6, 18,8, 20,3, 20,8, 22,7, 24,3 e 28,4 +/- 0,2 º2θ;

[138] b) pelo menos dois, três ou quatro valores de 2θ selecionados de 5,4, 9,4, 10,0, 15,6, 18,8, 20,3, 20,8, 22,7, 24,3 e 28,4 +/- 0,2 º2θ;

[139] c) pelo menos cinco, seis ou sete valores de 2θ selecionados de 5,4, 9,4, 10,0, 15,6, 18,8, 20,3, 20,8, 22,7, 24,3 e 28,4 +/- 0,2 º2θ;

[140] d) pelo menos oito ou nove valores de 2θ selecionado de 5,4, 9,4, 10,0, 15,6, 18,8, 20,3, 20,8, 22,7, 24,3 e 28,4 +/- 0,2 º2θ;

[141] e) valores de 2θ incluindo ou selecionados de 5,4, 9,4, 15,6, 20,8, e 24,3 +/- 0,2 º2θ; ou

[142] f) pelo menos um valor de 2θ selecionado de 5,4, 9,4, 15,6, 20,8, e 24,3 +/- 0,2 º2θ.

[143] Em uma modalidade, a Forma isolada V do Composto 1 é caracterizada como tendo uma endotermia ampla a 62,3 ºC em uma análise de varredura diferencial de calorimetria.

[144] A Forma V do Composto 1 pode ser preparada usando cristalização seletiva. O método pode ser realizado por meio do tratamento de uma solução que compreende um solvente (ou solventes) adequado e o Composto 1 opcionalmente na presença de uma ou mais sementes que compreendem a Forma V do Composto 1 com condições que fornecem a cristalização da Forma V do Composto 1. A cristalização seletiva pode ser realizada em qualquer solvente orgânico adequado. Por exemplo, a mesma pode ser realizada em um solvente aprótico ou uma mistura do mesmo. A cristalização seletiva pode ser realizada, por exemplo, por ciclagem da temperatura entre 40oC e 5oC. Em uma modalidade, a cristalização é conduzida em um sistema solvente de metanol e água a 10% (vol) a aproximadamente 25 ºC.

COMPOSTO 2

[145] Estudos polimórficos do Composto 2 resultaram na descoberta da Forma 1. A Forma I do Composto 2 é caracterizada pelo padrão de XRPD mostrado na Figura 13.

FORMA I

[146] A Forma mórfica isolada I do Composto 2 é fornecida nessa invenção.

[147] Em uma modalidade, a Forma I é caracterizada por um padrão de XRPD em ou substancialmente similar àquele apresentado na Figura 13. Em uma modalidade, a Forma I do Composto 2 é caracterizada por um padrão de XRPD que compreende

[148] a) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 4,5, 8,2, 9,2, 9,6, 11,9, 15,8, 16,2, 17,4, 18,0, 18,4, 21,1, 22,0, 22,6, 23,8 e 27,4 +/- 0,2 º2θ;

[149] b) pelo menos dois, três ou quatro valores de 2θ selecionados de 4,5, 8,2, 9,2, 9,6, 11,9, 15,8, 16,2, 17,4, 18,0, 18,4, 21,1, 22,0, 22,6, 23,8 e 27,4 +/- 0,2 º2θ;

[150] c) pelo menos cinco, seis ou sete valores de 2θ selecionados de 4,5, 8,2, 9,2, 9,6, 11,9, 15,8, 16,2, 17,4, 18,0, 18,4, 21,1, 22,0, 22,6, 23,8 e 27,4 +/- 0,2 º2θ;

[151] d) pelo menos oito ou nove valores de 2θ selecionado de 4,5, 8,2, 9,2, 9,6, 11,9, 15,8, 16,2, 17,4, 18,0, 18,4, 21,1, 22,0, 22,6, 23,8 e 27,4 +/- 0,2 º2θ;

[152] e) valores de 2θ incluindo pelo menos ou selecionados de 15,8, 16,2, 17,4, 18,4, e 22,6 +/- 0,2 º2θ; ou

[153] f) pelo menos um valor de 2θ selecionado de 15,8, 16,2, 17,4, 18,4, e

22,6 +/- 0,2 º2θ.

[154] Em uma modalidade, a Forma isolada I do Composto 2 é caracterizada como tendo uma característica exotérmica fraca a aproximadamente 118 ºC e uma endoterma aguda com um início de aproximadamente 242 ºC em uma análise de varredura diferencial de calorimetria. Em uma modalidade, a Forma isolada I do Composto 2 é caracterizada como fusão entre 251 ºC e 263 ºC durante a microscopia de estágio quente.

[155] A Forma I pode ser preparada usando cristalização seletiva. O método pode ser realizado por meio do tratamento de uma solução que compreende um solvente (ou solventes) adequado e o Composto 2 opcionalmente na presença de uma ou mais sementes que compreendem a Forma I com condições que fornecem a cristalização da Forma I. A cristalização seletiva pode ser realizada em qualquer solvente orgânico adequado. Por exemplo, a mesma pode ser realizada em um solvente aprótico ou uma mistura do mesmo. A cristalização seletiva pode ser realizada, por exemplo, por ciclagem da temperatura entre 40 oC e 5oC.

[156] A presente invenção inclui pelo menos as seguintes modalidades da Forma I do Composto 2:

[157] a) uma Forma cristalina isolada I do Composto 2 caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos três valores de 2teta selecionados de 4,5±0,2º, 8,2±0,2º, 9,2±0,2º, 9,6±0,2º, 11,9±0,2º, 15,8±0,2º, 16,2±0,2º, 17,4±0,2º, 18,0±0,2º, 18,4±0,2º, 21,1±0,2º, 22,0±0,2º, 22,6±0,2º, 23,8±0,2º e 27,4±0,2º;

[158] b) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 da modalidade (a) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos quatro valores de 2teta selecionados de 4,5±0,2º, 8,2±0,2º, 9,2±0,2º, 9,6±0,2º, 11,9±0,2º, 15,8±0,2º, 16,2±0,2º, 17,4±0,2º, 18,0±0,2º, 18,4±0,2º, 21,1±0,2º, 22,0±0,2º, 22,6±0,2º, 23,8±0,2º e 27,4±0,2º;

[159] c) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 da modalidade (a) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos cinco valores de 2teta selecionados de 4,5+0,2º, 8,2+0,2º, 9,2+0,2º, 9,6+0,2º, 11,9+0,2º, 15,8+0,2º, 16,2+0,2º, 17,4+0,2º, 18,0+0,2º, 18,4+0,2º, 21,1+0,2º, 22,0+0,2º, 22,6+0,2º, 23,8+0,2º e 27,4+0,2º;

[160] d) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 da modalidade (a) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos seis valores de 2teta selecionados de 4,5+0,2º, 8,2+0,2º, 9,2+0,2º, 9,6+0,2º, 11,9+0,2º, 15,8+0,2º, 16,2+0,2º, 17,4+0,2º, 18,0+0,2º, 18,4+0,2º, 21,1+0,2º, 22,0+0,2º, 22,6+0,2º, 23,8+0,2º e 27,4+0,2º;

[161] e) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 da modalidade (a) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos sete valores de 2teta selecionados de 4,5+0,2º, 8,2+0,2º, 9,2+0,2º, 9,6+0,2º, 11,9+0,2º, 15,8+0,2º, 16,2+0,2º, 17,4+0,2º, 18,0+0,2º, 18,4+0,2º, 21,1+0,2º, 22,0+0,2º, 22,6+0,2º, 23,8+0,2º e 27,4+0,2º;

[162] f) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 da modalidade (a) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos oito valores de 2teta selecionados de 4,5+0,2º, 8,2+0,2º, 9,2+0,2º, 9,6+0,2º, 11,9+0,2º, 15,8+0,2º, 16,2+0,2º, 17,4+0,2º, 18,0+0,2º, 18,4+0,2º, 21,1+0,2º, 22,0+0,2º, 22,6+0,2º, 23,8+0,2º e 27,4+0,2º;

[163] g) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 da modalidade (a) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos nove valores de 2teta selecionados de 4,5+0,2º, 8,2+0,2º, 9,2+0,2º, 9,6+0,2º, 11,9+0,2º, 15,8+0,2º, 16,2+0,2º, 17,4+0,2º, 18,0+0,2º, 18,4+0,2º, 21,1+0,2º, 22,0+0,2º, 22,6+0,2º, 23,8+0,2º e 27,4+0,2º;

[164] h) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 da modalidade (a) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende os valores de 2teta selecionados de 4,5+0,2º, 8,2+0,2º, 9,2+0,2º, 9,6+0,2º, 11,9+0,2º, 15,8+0,2º, 16,2+0,2º, 17,4+0,2º, 18,0+0,2º, 18,4+0,2º, 21,1+0,2º, 22,0+0,2º, 22,6+0,2º, 23,8+0,2º e 27,4+0,2º;

[165] i) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 de qualquer uma das modalidades (a) a (g) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos o valor de 2teta de 22,6+0,2º;

[166] j) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 de qualquer uma das modalidades (a) a (g) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos o valor de 2teta de 16,2+0,2º;

[167] k) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 de qualquer uma das modalidades (a) a (g) caracterizada por um padrão de XRPD que compreende pelo menos o valor de 2teta de 15,8+0,2º;

[168] l) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 de qualquer uma das modalidades (a) a (k) em que o padrão de XRPD tem os valores característicos de 2θ da Figura 13;

[169] m) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 de qualquer uma das modalidades (a) a (l) que tem uma endoterma de início de varredura diferencial de calorimetria (DSC) de cerca de 242ºC;

[170] n) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 de qualquer uma das modalidades (a) a (l) que tem uma exoterma de varredura diferencial de calorimetria (DSC) de cerca de 118ºC;

[171] o) uma composição farmacêutica que compreende a Forma cristalina isolada I do Composto 2 de qualquer uma das modalidades (a) a (n) em um excipiente farmaceuticamente aceitável para entrega de dosagem sólida;

[172] p) um método para o tratamento de um distúrbio mediado por Fator D Complementar que compreende administrar, a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma cristalina isolada I do Composto 2 ou uma composição farmacêutica do mesmo de qualquer uma das modalidades (a) a (n), opcionalmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável para entrega de dosagem sólida;

[173] q) o método da modalidade de (p) em que o indivíduo é um ser humano;

[174] r) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 de qualquer uma das modalidades (a) a (n), opcionalmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável para entrega de dosagem sólida, para uso no tratamento de um distúrbio mediado por Fator D Complementar em um indivíduo em necessidade do mesmo;

[175] s) a Forma cristalina isolada I do Composto 2 da modalidade (r), em que o indivíduo é um ser humano;

[176] t) o uso da Forma cristalina isolada I do Composto 2 ou uma composição farmacêutica do mesmo de qualquer uma das modalidades (a) a (n), opcionalmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável para entrega de dosagem sólida, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por Fator D Complementar em um indivíduo em necessidade do mesmo;

[177] u) o uso da modalidade (t) em que o dito indivíduo é um ser humano.

DESCRIÇÃO QUÍMICA E TERMINOLOGIA

[178] Os compostos são descritos usando a nomenclatura padrão. Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica a que essa invenção pertence.

[179] Os termos “um” e “uma” não denotam uma limitação da quantidade, mas sim, denotam a presença de pelo menos um dos itens referidos. O termo “ou” significa “e/ou”. A menção de faixas de valores se destina meramente a servir como um método abreviado de referência individual a cada valor separado que está dentro da faixa, exceto onde indicado em contrário no presente documento, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente citado no presente documento. Os pontos de extremidade de todas as faixas estão incluídos na faixa e podem ser independentemente combinados.

[180] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, exceto onde indicado em contrário no presente documento ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "como") é destinado apenas para ilustração e não representa uma limitação no escopo da invenção, exceto onde indicado em contrário.

[181] “Deuteração” e “deuterado” significa que um hidrogênio é substituído por um deutério de modo que o deutério exista em abundância natural e, portanto, seja “enriquecido”. Um enriquecimento de 50% significa que, em vez de hidrogênio na posição especificada, o teor de deutério é de 50%. Para maior clareza, é confirmado que o termo "enriquecido", conforme usado no presente documento, não significa porcentagem enriquecida em relação à abundância natural. Em outras modalidades, haverá pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 95% de enriquecimento de deutério na posição ou posições deuteradas especificadas. Em outras modalidades, haverá pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de enriquecimento de deutério na posição ou posições deuteradas especificadas indicadas. Na ausência de indicação em contrário, o enriquecimento de deutério na posição especificada do composto descrito no presente documento é de pelo menos 90%.

[182] Uma “forma de dosagem” significa uma unidade de administração de um agente ativo. Exemplos não limitantes de formas de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, injeções, suspensões, líquidos, fluidos intravenosos, emulsões, cremes, pomadas, supositórios, formas inaláveis, formas transdérmicas, e similares.

[183] "Composições farmacêuticas" são composições que compreendem pelo menos um agente ativo, como um composto ou sal de um dos compostos ativos divulgados no presente documento, e pelo menos uma outra substância, como um carreador. As composições farmacêuticas contêm, opcionalmente, mais de um agente ativo. "Combinações farmacêuticas" ou "terapia de combinação" se refere à administração de pelo menos dois agentes ativos e, em uma modalidade, três ou quatro ou mais agentes ativos que podem ser combinados em uma única forma de dosagem ou fornecidos em conjunto em formas de dosagem separadas opcionalmente com instruções de que os agentes ativos devem ser usados em conjunto para tratar um distúrbio.

[184] O termo “carreador” significa um diluente, excipiente ou veículo com o qual uma forma mórfica é fornecida.

[185] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição/combinação farmacêutica que é geralmente segura, é suficientemente não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado no presente pedido inclui tanto um como mais de um tal excipiente.

[186] Um "paciente" ou "hospedeiro" é um animal humano ou não humano, incluindo, porém sem limitação, símio, aviário, felino, canino, bovino, equino ou suíno em necessidade de tratamento médico. O tratamento médico pode incluir o tratamento de uma condição existente, como uma doença ou distúrbio, ou um tratamento profilático ou diagnóstico. Em uma modalidade específica, o paciente ou hospedeiro é um paciente humano. Em uma modalidade alternativa, o paciente como um hospedeiro é tratado para prevenir um distúrbio ou doença descrito no presente documento.

[187] O termo “isolado” como usado no presente documento se refere ao material em forma substancialmente pura. Um composto isolado não tem outro componente que afete materialmente as propriedades do composto. Em modalidades específicas, uma forma isolada é pelo menos 60, 70, 80, 90, 95, 98 ou 99% pura.

PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS

[188] As formas mórficas isoladas descritas no presente documento podem ser administradas em uma quantidade eficaz a um hospedeiro para tratar qualquer um dos distúrbios descritos no presente documento usando qualquer abordagem adequada que alcance o resultado terapêutico desejado. A quantidade e o tempo das formas mórficas isoladas administradas irão, naturalmente, depender do hospedeiro a ser tratado, das instruções do especialista médico supervisor, do curso do tempo da exposição, da forma de administração, das propriedades farmacocinéticas do composto ativo específico e do discernimento do médico. Dessa forma, devido à variabilidade de hospedeiro para hospedeiro, as dosagens fornecidas abaixo são uma orientação e o médico pode titular as doses do composto para obter o tratamento que o médico considera adequado para o hospedeiro. Em consideração do grau de tratamento desejado, o médico pode equilibrar uma variedade de fatores, como idade e peso do hospedeiro, presença de doença preexistente, bem como a presença de outras doenças.

[189] Uma quantidade eficaz de uma forma mórfica conforme descrito no presente documento, ou a forma mórfica descrita no presente documento em combinação ou alternância com, ou precedida por, concomitante com ou seguida de outro agente ativo, pode ser usada em uma quantidade suficiente para (a) inibir a progressão de um distúrbio mediado pela via do complemento, incluindo um distúrbio inflamatório, imune, incluindo um distúrbio autoimune, distúrbio ou distúrbio relacionado ao Fator D complementar; (b) causar uma regressão de um distúrbio inflamatório, imune, incluindo um distúrbio autoimune, ou distúrbio relacionado ao Fator D complementar; (c) causar a cura de um distúrbio inflamatório, imune, incluindo um distúrbio autoimune, ou distúrbio relacionado ao Fator D complementar; ou inibir ou prevenir o desenvolvimento de um distúrbio inflamatório, imune, incluindo um distúrbio autoimune, distúrbio ou distúrbio relacionado ao Fator D complementar. Consequentemente, uma quantidade eficaz da forma mórfica ou composição descrita no presente documento fornecerá uma quantidade suficiente do agente ativo quando administrado a um paciente para proporcionar um benefício clínico.

[190] A composição farmacêutica pode ser formulada como qualquer forma farmaceuticamente útil, por exemplo, uma pílula, uma cápsula, um comprimido, um emplastro transdérmico, um adesivo subcutâneo, um pó seco, uma formulação para inalação, em um dispositivo médico, supositório, formulação bucal ou sublingual. Algumas formas de dosagem, como comprimidos e cápsulas, são subdivididas em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades adequadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o objetivo desejado.

[191] A dosagem terapeuticamente eficaz das formas mórficas descritas no presente documento será determinada pelo médico dependendo da condição, tamanho e idade do paciente, bem como da via de entrega. Em certas modalidades, a composição farmacêutica está sob uma forma de dosagem que contém de cerca de 0,1 mg a cerca de 2.000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg ou de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg do composto ativo e opcionalmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 2.000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg, ou de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg de um agente ativo adicional em uma forma de dosagem unitária. Exemplos são formas de dosagem com pelo menos cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1.000, 1.100, 1.200, 1.250, 1.300,

1.400, 1.500 ou 1.600 mg de composto ativo. Em uma modalidade, a forma de dosagem tem pelo menos cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1.000 mg, 1.200 mg ou 1.600 mg de composto ativo, A forma de dosagem pode ser administrada, por exemplo, uma vez ao dia (q.d.), duas vezes ao dia (b.i.d.), três vezes ao dia (t.i.d.), quatro vezes ao dia (q.i.d.), uma vez a cada dois dias (Q2d), uma vez a cada três dias (Q3d), conforme necessário, ou qualquer cronograma de dosagem que forneça tratamento de um distúrbio descrito no presente documento.

[192] As formas mórficas isoladas reveladas no presente documento ou usadas conforme descrito no presente documento podem ser administradas por via oral, tópica, parenteral, por inalação ou aspersão, por via sublingual, por meio de implante, incluindo implante ocular, transdermicamente, por meio de administração bucal, por via retal, intramuscular, inalação, intra-aórtica, intracraniana, subdérmica, intraperitoneal, subcutânea, transnasal, sublingual ou retal ou por outros meios, em formulações de dosagem unitária contendo carreadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais.

[193] De acordo com os métodos atualmente divulgados, uma forma de dosagem oral para administração pode estar em qualquer forma desejada em que a forma mórfica é estável como um sólido. Em certas modalidades, a forma mórfica isolada é administrada em uma micropartícula ou nanopartícula sólida. Quando administrada através de inalação, a forma mórfica isolada pode estar sob a forma de uma pluralidade de partículas sólidas ou gotículas com qualquer tamanho de partícula desejado e, por exemplo, de cerca de 0,01, 0,1 ou 0,5 a cerca de 5, 10, 20 ou mais mícrons, e opcionalmente de cerca de 1 a cerca de 2 mícrons. As formas mórficas isoladas, como divulgado na presente invenção, têm propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas satisfatórias, por exemplo, quando administradas pela via oral.

[194] As formulações farmacêuticas podem compreender as formas mórficas isoladas descritas no presente documento, em qualquer carreador farmaceuticamente aceitável.

[195] Em uma modalidade, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, é usada para criar uma dispersão seca por pulverização (SDD) que é administrada ao paciente em necessidade da mesma. Nesse método, uma forma mórfica é dissolvida em um solvente orgânico, como acetona, cloreto de metileno ou outro solvente orgânico. A solução é bombeada através de um bico de micronização acionado por um fluxo de gás comprimido, e o aerossol resultante é suspenso em um ciclone de ar aquecido, permitindo que o solvente evapore das microgotículas, formando partículas. As micropartículas e nanopartículas podem ser obtidas com o uso desse método.

[196] Em uma modalidade, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, é administrada a um paciente em necessidade do mesmo como uma dispersão seca por pulverização (SDD). Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma dispersão seca por pulverização (SDD) que compreende uma forma mórfica da presente invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido no presente documento. Em outra modalidade, a SDD compreende uma forma mórfica da presente invenção e um agente terapêutico adicional. Em uma modalidade adicional, a SDD compreende uma forma mórfica da presente invenção, um agente terapêutico adicional, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, qualquer uma das dispersões secas por pulverização descritas pode ser revestida para formar um tablete revestido. Em uma modalidade alternativa, a dispersão seca por pulverização é formulada em um tablete, porém é não revestida.

[197] As partículas podem ser formadas a partir da forma mórfica, conforme descrito no presente documento, usando um método de inversão de fase. Nesse método, a forma mórfica é dissolvida em um solvente adequado, e a solução é derramada em um não-solvente forte para que o composto produza espontaneamente, sob condições favoráveis, micropartículas ou nanopartículas. O método pode ser usado para produzir nanopartículas em uma ampla gama de tamanhos, incluindo, por exemplo, de nanopartículas a micropartículas, tipicamente possuindo uma distribuição estreita de tamanho de partícula.

[198] Em uma modalidade alternativa, a forma mórfica é submetida a um processo de moagem, incluindo, porém sem limitação, moagem manual, moagem por rotor, moagem por esferas e moagem a jato para obter micropartículas e nanopartículas.

[199] Em uma modalidade, a partícula é entre cerca de 0,1 nm a cerca de

10.000 nm, entre cerca de 1 nm a cerca de 1.000 nm, entre cerca de 10 nm e 1.000 nm, entre cerca de 1 e 100 nm, entre cerca de 1 e 10 nm, entre cerca de 1 e 50 nm, entre cerca de 100 nm e 800 nm, entre cerca de 400 nm e 600 nm ou cerca de 500 nm. Em uma modalidade, as micropartículas são não mais que cerca de 0,1 nm, 0,5 nm, 1,0 nm, 5,0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1.000 nm, 1.250 nm, 1.500 nm, 1.750 nm ou 2.000 nm.

[200] Os carreadores incluem excipientes e diluentes e devem ter alta pureza e toxicidade suficientemente baixa para tornar os mesmos adequados para administração ao paciente que está sendo tratado. O carreador pode ser inerte ou pode ter benefícios farmacêuticos próprios. A quantidade de carreador empregada em conjunto com o composto é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto.

[201] As classes de carreadores incluem, porém sem limitação, aglutinantes, agentes tampão, agentes corantes, diluentes, desintegrantes, emulsificantes, flavorizantes, deslizantes, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos, agentes de formação de tabletes e agentes umectantes. Alguns carreadores podem ser listados em mais de uma classe, por exemplo, óleo vegetal pode ser usado como um lubrificante em algumas formulações e um diluente em outras. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos incluem açúcares, amidos, celuloses, tragacanto em pó, malte, gelatina; talco, e óleos vegetais. Agentes ativos opcionais podem estar incluídos em uma composição farmacêutica, que não interfere substancialmente na atividade do composto da presente invenção.

[202] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições farmacêuticas podem estar sob a forma de forma sólida ou uma forma de dosagem semissólida em que a forma mórfica isolada é estável, como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, ou similares, de preferência, em forma de dosagem unitária adequada para administração única de uma dosagem precisa. As composições incluirão uma quantidade eficaz do fármaco selecionado em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável e, além disso, podem incluir outros agentes farmacêuticos, adjuvantes, diluentes, tampões e similares.

[203] Dessa forma, as composições da revelação podem ser administradas como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. A forma de administração preferida é oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição. Para composições sólidas, carreadores sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e similares.

[204] Em ainda outra modalidade, é o uso de excipientes intensificadores de permeação, incluindo polímeros, como: policátions (quitosana e seus derivados de amônio quaternário, poli-L-arginina, gelatina aminada); poliânions (N- carboximetilquitosana, ácido poli-acrílico); e, polímeros tiolados (carboximetilcelulose-cisteína, policarbofil-cisteína, quitosana-tiobutilamidina, ácido quitosana-tioglicólico, conjugados de quitosana-glutationa).

[205] Para administração oral, a composição assumirá a forma de um comprimido ou cápsula. Os comprimidos e cápsulas são formas de administração oral preferenciais. Os comprimidos e cápsulas para uso oral podem incluir um ou mais carreadores comumente usados como lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Tipicamente, as composições da revelação podem ser combinadas com um carreador inerte oral não tóxico farmaceuticamente aceitável como lactose, amido, sacarose, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes corantes adequados podem também ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais como glicose ou beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e similares. Os lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegradores incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma de xantana, e similares.

[206] Além dos compostos ativos ou seus sais, as formulações farmacêuticas podem conter aditivos, como aditivos de ajuste de pH. Em particular, os agentes de ajuste de pH úteis incluem ácidos, como ácido clorídrico, bases ou tampões, como lactato de sódio, acetato de sódio, fosfato de sódio, citrato de sódio, borato de sódio ou gliconato de sódio. Ademais, as formulações podem conter conservantes antimicrobianos. Os conservantes antimicrobianos úteis incluem metilparabeno, propilparabeno e álcool benzílico. Um conservante antimicrobiano é tipicamente empregado quando as formulações são colocadas em um frasco projetado para uso em doses múltiplas. As formulações farmacêuticas descritas no presente documento podem ser liofilizadas usando técnicas bem conhecidas na técnica.

[207] Para administração oral, uma composição farmacêutica pode assumir a forma de um comprimido, pílula, cápsula, pó e similares. Comprimidos contendo vários excipientes, como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes, como amido (por exemplo, amido de batata ou tapioca) e certos silicatos complexos, juntamente com agentes aglutinantes, como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são frequentemente muito úteis para propósitos de formação de tabletes. Composições sólidas de um tipo similar podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina moles e duras.

[208] Também são fornecidas formulações farmacêuticas que fornecem uma liberação controlada de um composto descrito no presente documento, incluindo através do uso de um polímero degradável, como conhecido na técnica.

[209] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional descrito na Seção Combinação abaixo é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal descrito a seguir.

[210] Dessa forma, o termo "sais" se refere aos sais de adição ácidos orgânicos e inorgânicos relativamente não tóxicos dos compostos atualmente divulgados. Esses sais podem ser preparados durante o isolamento final e a purificação dos compostos, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal formado dessa forma. Os compostos básicos têm capacidade para formar uma grande variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados pelo contato da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal da maneira convencional. A forma de base livre pode ser regenerada colocando-se a forma de sal em contato com uma base e isolando-se a base livre da maneira convencional. As formas de base livre podem diferir de suas respectivas formas de sal em certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, como hidróxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos ou de aminas orgânicas. Exemplos de metais usados como cátions incluem, porém sem limitação, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares. Exemplos de aminas adequadas incluem, porém sem limitação, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N- metilglucamina e procaína. Os sais de adição de base de compostos ácidos são preparados pelo contato da forma de ácido livre com uma quantidade suficiente da base desejada para produzir o sal da maneira convencional. A forma de ácido livre pode ser regenerada colocando-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre de maneira convencional. As formas de ácido livre podem diferir de suas respectivas formas de sal em certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares.

[211] Os sais podem ser preparados a partir de sulfato de ácidos inorgânicos, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono- hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, clorídrico, fosfórico e similares. Os sais representativos incluem os sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, mesilato de naftilato, glico-heptonato, lactobionato, laurilsulfonato e isetionato, e similares. Os sais podem também ser preparados a partir de ácidos orgânicos, como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. e similares. Os sais representativos incluem acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato,

clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartarato, enossulfonato, tartarato de toluenossulfonato, citrenossulfonato, tartarato, metanossulfonato e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir cátions com base nos metais alcalinos e alcalino-terrosos, como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares, bem como amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina incluindo, porém sem limitação, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e similares. Também são contemplados os sais de aminoácidos, como arginato, gliconato, galacturonato e similares. Consultar, por exemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, que está incorporado no presente documento a título de referência.

[212] As formulações adequadas para administração por via retal são tipicamente apresentadas como supositórios de dose unitária. Esses podem ser preparados por mistura por adição do composto divulgado ativo com um ou mais carreadores sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau e, então, conformação da mistura resultante.

[213] As formulações adequadas para aplicação tópica à pele, de preferência, assumem a forma de uma pomada, creme, loção, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo, que mantêm a estabilidade da forma mórfica isolada. Os carreadores que podem ser usados incluem gel de petróleo, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois, intensificadores transdérmicos e combinações de dois ou mais dos mesmos.

[214] As formulações adequadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros distintos adaptados para permanecerem em contato íntimo com a epiderme do receptor durante um período de tempo prolongado. Em uma modalidade, emplastros ou dispositivos com microagulha são fornecidos para entrega de fármacos através ou no tecido biológico, particularmente na pele. Os emplastros ou dispositivos com microagulha permitem a administração de fármacos em taxas clinicamente relevantes através ou na pele ou outras barreiras de tecido, com mínimo ou nenhum dano, dor ou irritação ao tecido.

[215] As formulações adequadas para administração aos pulmões podem ser administradas por uma ampla gama de inaladores de pó seco (DPI) de única/múltiplas doses acionados pela respiração passiva e acionados pela potência ativa. Os dispositivos mais comumente usados para entrega respiratória incluem nebulizadores, inaladores de dosagem medida e inaladores de pó seco. Vários tipos de nebulizadores estão disponíveis, incluindo nebulizadores a jato, nebulizadores ultrassônicos e nebulizadores de malha vibratória. A seleção de um dispositivo de entrega pulmonar adequado depende de parâmetros, como a natureza do fármaco e sua formulação, do local de ação e da fisiopatologia do pulmão.

USOS DE COMPOSTOS ATIVOS PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS SELECIONADOS

[216] Em um aspecto, uma quantidade eficaz de forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento é usada para tratar um distúrbio médico que é uma condição inflamatória ou imune, um distúrbio mediado pela cascata do complemento (incluindo uma cascata disfuncional) incluindo um distúrbio relacionado a fator D complementar ou distúrbio relacionado à via alternativa do complemento, um distúrbio ou anormalidade de uma célula que afeta adversamente a capacidade de a célula se envolver ou responder à atividade normal do complemento, ou uma resposta mediada pelo complemento indesejada a um tratamento médico, como cirurgia ou outro procedimento médico ou administração de um fármaco farmacêutico ou biofarmacêutico, uma transfusão de sangue ou outro tecido alogênico ou administração de fluido.

[217] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de glomerulonefrite C3 (C3G) que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[218] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[219] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade úmida ou seca (DMRI) em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[220] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de artrite reumatoide em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[221] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de esclerose múltipla ou esclerose lateral amiotrófica em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[222] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II (MPGN II) em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[223] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH) em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[224] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de fígado gorduroso, inflamação do fígado, cirrose ou insuficiência hepática em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[225] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de dermatomiosite em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[226] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de artrite ou DPOC em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[227] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma doença respiratória ou uma doença cardiovascular em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[228] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de síndrome hemolítica urêmica atípica ou típica em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[229] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de glomerulonefrite membranoproliferativa ou degeneração macular relacionada à idade (DMRI) em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[230] Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de diabetes tipo I ou complicações do mesmo em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica descrita no presente documento, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável.

[231] A forma mórfica, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável, como divulgado no presente documento, é útil para administração em combinação (na mesma ou em uma forma de dosagem diferente) ou alternância com um segundo agente farmacêutico para uso na melhora ou redução de um efeito colateral do segundo agente farmacêutico.

[232] É fornecida outra modalidade que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável a um hospedeiro para tratar um distúrbio ocular, pulmonar, gastrointestinal, ou outro distúrbio que pode se beneficiar de entrega tópica ou local.

[233] Em outras modalidades da invenção, uma forma mórfica fornecida no presente documento pode ser usada para tratar ou prevenir um distúrbio em um hospedeiro mediado por fator D complementar, ou por uma quantidade excessiva ou prejudicial do loop de amplificação de C3 do complemento da via complementar. Como exemplos, a invenção inclui métodos para tratar ou prevenir distúrbios associados ao complemento que são induzidos por interações anticorpo-antígeno, um componente de um distúrbio imune ou autoimune ou por lesão isquêmica. A invenção fornece também métodos para diminuir a inflamação ou uma resposta imunológica, incluindo uma resposta autoimune, quando mediada ou afetada pelo fator D.

[234] Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado de fígado gorduroso e condições decorrentes de fígado gorduroso, como esteato-hepatite não alcoólica (NASH), inflamação do fígado, cirrose e insuficiência hepática. Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de doença hepática gordurosa em um hospedeiro pela administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no documento presente.

[235] Em outra modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento é usada para modular uma resposta imunológica antes ou durante a cirurgia ou outro procedimento médico. Um exemplo não limitante é o uso em conjunto com doença enxerto versus hospedeiro aguda ou crônica, que é uma complicação comum como resultado de transplante de tecido alogênico e também pode ocorrer como resultado de uma transfusão de sangue.

[236] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de dermatomiosite pela administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[237] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de esclerose lateral amiotrófica pela administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[238] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de aneurisma aórtico abdominal, complicações decorrentes de hemodiálise, anemia hemolítica ou hemodiálise pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[239] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma glomurenopatia de C3 pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado de doença de depósito denso (DDD) e glomerulonefrite de C3 (C3GN).

[240] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de um IC-MPGN pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[241] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[242] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[243] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de artrite reumatoide pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[244] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de esclerose múltipla pela administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[245] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de miastenia grave pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[246] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de síndrome hemolítica urêmica atípica (aHUS) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[247] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de neuromielite óptica (NMO) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[248] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio, conforme descrito abaixo, pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, incluindo: vitrite, sarcoidose, sífilis, tuberculose ou doença de Lyme; vasculite retinal, doença de Eales, tuberculose, sífilis ou toxoplasmose; neurorretinite, retinite viral ou necrose retinal aguda;

[249] vírus varicela zoster, vírus herpes simplex, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, líquen plano ou doença associada à dengue (por exemplo, febre hemorrágica da dengue); síndrome mascarada, dermatite de contato, inflamação induzida por trauma, inflamação induzida por UVB, eczema, granuloma anular ou acne.

[250] Em uma modalidade adicional, o distúrbio é selecionado de: infarto agudo do miocárdio, aneurisma, bypass cardiopulmonar, cardiomiopatia dilatada, ativação do complemento durante operações de bypass cardiopulmonar, doença da artéria coronária, reestenose após colocação de stent ou angioplastia coronariana transluminal percutânea (PTCA); rejeição de transplante mediada por anticorpos, choque anafilático, anafilaxia, transplante alogênico, rejeição de transplante humoral e vascular, disfunção do enxerto, doença do enxerto contra hospedeiro, doença de Graves, reações adversas a medicamentos ou vasculopatia crônica do enxerto; aspergilose broncopulmonar alérgica, neurite alérgica, alergia a medicamentos, lesão pulmonar induzida por radiação, pneumonia eosinofílica, alergia ao meio de contraste radiográfico, bronquiolite obliterante ou pneumonia intersticial; complexo parkinsonismo-demência, demência frontotemporal esporádica, demência frontotemporal com parkinsonismo ligado ao cromossomo

17, degeneração lobar frontotemporal, demência por emaranhados, angiopatia amiloide cerebral, distúrbio cerebrovascular, certas formas de demência frontotemporal, encefalopatia traumática crônica (CTE), DP com demência (PDD), demência de grãos argirofílicos, demência pugilistica, demência com corpos de Lewy (DLB) ou demência de múltiplos infartos; doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Huntington, neuropatia motora multifocal (MMN), angiopatia amiloide cerebral com proteína príon, polimiosite, parkinsonismo pós-encefalítico, panencefalite esclerosante subaguda, doença do neurônio motor não guamês com emaranhados neurofibrilares, regeneração neural ou emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação.

[251] Em uma modalidade, o distúrbio é selecionado de: dermatite atópica, dermatite, dermatomiosite, penfigoide bolhoso, esclerodermia, esclerodermatomiosite, artrite psoriática, pênfigo vulgar, lúpus eritematoso discoide, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso chilblain ou síndrome de sobreposição lúpus eritematoso-líquen plano; vasculite crioglobulinêmica, doença vascular mesentérica/entérica, distúrbio vascular periférico, vasculite associada a anticorpo (AAV)de citoplasma antineutrófilo (ANCA), síndrome de vazamento vascular induzida por IL-2 ou vasculite de complexo imunológico; angioedema, síndrome de plaquetas baixas (HELLP), doença falciforme, refratariedade plaquetária, cilindros hemáticos, ou síndrome hemolítica urêmica típica ou infecciosa (tHUS); hematúria, choque hemorrágico, trombocitopenia induzida por medicamentos, anemia hemolítica autoimune (AIHA), azotemia, inflamação dos vasos sanguíneos e/ou vasos linfáticos, aterectomia rotacional ou reação de transfusão hemolítica retardada; angiopatia amiloide do tipo britânico, doença de Buerger, penfigoide bolhoso, nefropatia C1q, câncer ou síndrome antifosfolipídica catastrófica.

[252] Em outra modalidade, o distúrbio é selecionado de: DMRI úmida (exsudativa), DMRI seca (não exsudativa), degeneração coriorretiniana, neovascularização coroidal (CNV), coroidite, perda da função de EPR, perda de visão (incluindo perda de acuidade visual ou campo visual), perda de visão por DMRI, dano retinal em resposta à exposição à luz, degeneração da retina, descolamento da retina, disfunção da retina, neovascularização da retina (RNV), retinopatia da prematuridade, miopia patológica, ou degeneração de EPR;

ceratopatia bolhosa pseudofácica, distúrbio relacionado à degeneração macular sintomática, degeneração do nervo óptico, degeneração de fotorreceptores, degeneração em cone, perda de células fotorreceptoras, pars planitis, esclerite, vitreorretinopatia proliferativa ou formação de drusas oculares; urticária crônica, síndrome de Churg-Strauss, doença da aglutinina fria (CAD), degeneração corticobasal (CBD), crioglobulinemia, ciclite, dano à membrana de Bruch, doença de Degos, angiopatia diabética, enzimas hepáticas elevadas, endotoxemia, epidermólise bolhosa ou epidermólise bolhosa aquisita; crioglobulinemia mista essencial, excesso de ureia no sangue-BUN, glomeruloesclerose segmentar focal, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, arterite de células gigantes, gota, doença de Hallervorden-Spatz, tireoidite de Hashimoto, nefrite púrpura de Henoch- Schonlein ou sedimentos urinários anormais; hepatite, hepatite A, hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), uma infecção viral mais geralmente, por exemplo, selecionada de Flaviviridae, Retroviruses, Coronaviridae, Poxviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Caliciviridae, Reoviridae, Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae, Rhabdoviridae, ou; Neisseria meningitidis, síndrome hemolítica urêmica relacionada a E. coli com toxina shiga (STEC-HUS), síndrome hemolítica urêmica (HUS); Estreptococo ou glomerulonefrite pós-estreptocócica.

[253] Em uma modalidade adicional, o distúrbio é selecionado de: hiperlipidemia, hipertensão, hipoalbuminemia, choque hipobolêmico, síndrome de vasculite urticariforme hipocomplementêmica, hipofosfatase, choque hipovolêmico, síndrome de pneumonia idiopática ou fibrose pulmonar idiopática; miosite de corpos de inclusão, isquemia intestinal, iridociclite, irite, artrite crônica juvenil, doença de Kawasaki (arterite) ou lipidúria; glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) I, poliangiite microscópica, crioglobulinemia mista, deficiência de cofator de molibdênio (MoCD) tipo A, pancreatite, paniculite, doença de Pick, poliarterite nodosa (PAN), gliose subcortical progressiva, proteinúria, taxa de filtração glomerular reduzida (TFG) ou distúrbio renovascular; falência de múltiplos órgãos, atrofia de múltiplos sistemas (MSA), distrofia miotônica, doença de Niemann-Pick tipo C, doenças desmielinizantes crônicas, ou paralisia supranuclear progressiva; lesão da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, espondiloartropatias,

síndrome de Reiter, perda fetal espontânea, perda fetal recorrente, pré-eclâmpsia, sinucleinopatia, arterite de Takayasu, tireoidite pós-parto, tireoidite, crioglobulinemia tipo I, crioglobulinemia mista Tipo II, crioglobulinemia mista Tipo III , colite ulcerativa, uremia, urticária, embolia de gás venoso (VGE) ou granulomatose de Wegener; Doença de von Hippel-Lindau, histoplasmose do olho, drusas duras, drusas moles, aglomeração de pigmentos ou perda de fotorreceptores e/ou epitélios pigmentados da retina (EPR).

[254] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento é útil para o tratamento ou prevenção de um distúrbio selecionado de ooforite autoimune, endometriose, orquite autoimune, tireoidite de Ord, enteropatia autoimune, doença celíaca, encefalopatia de Hashimoto, síndrome antifosfolipídica (APLS) (síndrome de Hughes), anemia aplásica, síndrome autoimune linfoproliferativa (síndrome de Canale-Smith), neutropenia autoimune, síndrome de Evans, anemia perniciosa, aplasia pura de glóbulos vermelhos, trombocitopenia, dolorosa adiposa (doença de Dercum), início da doença de Still na idade adulta, espondilite anquilosante, síndrome CREST, lúpus induzido por medicamentos, fasciíte eosinofílica (síndrome de Shulman), síndrome de Felty, doença relacionada a IgG4, doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), reumatismo palindrômico (síndrome de Hench-Rosenberg), síndrome de Parry-Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, policondrite recorrente (síndrome de Meyenburg-Altherr-Uehlinger), fibrose retroperitonial, febre reumática, síndrome de Schnitzler, fibromialgia, neuromiotonia (doença de Isaac), degeneração paraneoplásica, doença autoimune do ouvido interno, doença de Meniere, cistite intersticial, pancreatite autoimune, distúrbios relacionados ao vírus zika, doenças relacionadas ao vírus chikungunya, endocardite bacteriana subaguda (SBE), nefropatia por IgA, vasculite por IgA, polimialgia reumática, vasculite reumatoide, alopecia areata, dermatite de progesterona autoimune, dermatite herpetiforme, eritema nodoso, penfigóide gestacional, hidradenite supurativa, líquen escleroso, doença IgA linear (LAD), morfeia, miosite, pitiríase liquenoide et varioliforme acuta, síndrome pós-infarto do miocárdio vitiligo (síndrome de Dressler), síndrome pós- pericardiotomia, retinopatia autoimune, síndrome de Cogan, oftalmopatia de Graves, conjuntivite lenhosa, úlcera de Mooren, síndrome de opsoclonia mioclonia,

neurite óptica, vasculopatia retinococleocerebral (síndrome de Susac), oftalmia simpática, síndrome de Tolosa-Hunt, doença pulmonar intersticial, síndrome antissintetase, doença de Addison, síndrome poliendócrina autoimune (APS) tipo I, síndrome poliendócrina autoimune (APS) tipo II, síndrome poliendócrina autoimune (APS) tipo III, esclerose disseminada (esclerose múltipla, padrão II), glomerulonefrite de progressão rápida (RPGN), artrite reumatoide juvenil, artrite relacionada à entesite, artrite reativa (síndrome de Reiter), hepatite autoimune ou hepatite lupoide, cirrose biliar primária (PBS), colangite esclerosante primária, colite microscópica, lúpus latente (doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD)), encefalomielite disseminada aguda (ADEM), neuropatia axonal motora aguda, encefalite do receptor anti-n-metil-D-aspartato, esclerose concêntrica Balo (doença de Schilders), encefalite de Bickerstaff, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, doença desmielinizante inflamatória idiopática, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, síndrome de Oshtoran, distúrbio neuropsiquiátrico autoimune pediátrico associado a estreptococos (PANDAS), neuropatia inflamatória progressiva, síndrome das pernas inquietas, síndrome da pessoa rígida, síndrome de Sydenhem, mielite transversa, vasculite lúpica, vasculite leucocitoclástica, poliangeíte microscópica, polimiosite ou lesão de reperfusão isquêmica do olho.

[255] Exemplos de distúrbios oculares que podem ser tratados de acordo com as composições e métodos aqui divulgados incluem ceratite amebiana, ceratite fúngica, ceratite bacteriana, ceratite viral, ceratite oncorrcercal, ceratoconjuntivite bacteriana, ceratoconjuntivite viral, doenças distróficas da córnea, distrofia endotelial de Fuchs, síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, doenças autoimunes de olho seco, doenças ambientais de olho seco, doenças de neovascularização da córnea, profilaxia e tratamento de rejeição pós-transplante de córnea, uveíte autoimune, uveíte infecciosa, uveíte posterior (incluindo toxoplasmose), pan-uveíte, uma doença inflamatória do vítreo ou retina, profilaxia e tratamento de endoftalmite, edema macular, degeneração macular, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética proliferativa e não proliferativa, retinopatia hipertensiva, uma doença autoimune da retina, melanoma intraocular primário e metastático, outros tumores metastáticos intraoculares, glaucoma de ângulo aberto, glaucoma de ângulo fechado, glaucoma pigmentar e combinações dos mesmos.

[256] Em uma outra modalidade, o distúrbio é selecionado de glaucoma, retinopatia diabética, doenças cutâneas com bolhas (incluindo penfigoide bolhoso, pênfigo e epidermólise bolhosa), penfigoide cicatricial ocular, uveíte, degeneração macular adulta, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, edema macular, edema macular diabético, uveíte de Behcet, coroidite multifocal, síndrome de Vogt- Koyangi-Harada, uveíte intermediária, retinocoriodite do tipo birdshot, oftalmia simpática, penfigoide dicatricial ocular, pênfigo ocular, neuropatia óptica isquêmica não arterítica, inflamação pós-operatória e oclusão da veia retiniana ou oculusão da veia central retiniana (CVRO).

[257] Em algumas modalidades, doenças mediadas por complemento incluem doenças oftálmicas (incluindo degeneração macular precoce ou neovascular relacionada à idade e atrofia geográfica), doenças autoimunes (incluindo artrite, artrite reumatoide), doenças respiratórias, doenças cardiovasculares. Em outras modalidades, os compostos da invenção são adequados ao uso no tratamento de doenças e distúrbios associados a metabolismo de ácido graxo, incluindo obesidade e outros distúrbios metabólicos.

[258] Distúrbios que podem ser tratados ou prevenidos por uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento também incluem, mas não estão limitados a: angioedema hereditário, síndrome de vazamento capilar, síndrome hemolítica urêmica (HUS), distúrbios neurológicos, síndrome de Guillain Barre, doenças do sistema nervoso central e outras condições neurodegenerativas, glomerulonefrite (incluindo glomerulonefrite membranoproliferativa), nefrite de LES, nefrite proliferativa, fibrose hepática, regeneração de tecido e regeneração neural ou síndrome de Barraquer-Simons; efeitos inflamatórios da sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), distúrbios de ativação inadequada ou indesejável do complemento, toxicidade induzida por interleucina-2 durante a terapia com IL-2, distúrbios inflamatórios, inflamação de doenças autoimunes, lúpus eritematoso sistêmico (LES), nefrite lúpica, artrite, distúrbios imunocomplexos e doenças autoimunes, lúpus sistêmico ou lúpus eritematoso; lesão de isquemia/reperfusão (lesão de I/R) , infarto do miocárdio, miocardite, condições pós-reperfusão isquêmica, angioplastia com balão, aterosclerose, síndrome pós-bomba em bypass cardiopulmonar ou bypass renal, isquemia renal, reperfusão da artéria mesentérica após reconstrução aórtica, síndrome antifosfolipídica, doença cardíaca autoimune, lesões de isquemia- reperfusão, obesidade ou diabetes; demência de Alzheimer, acidente vascular cerebral, esquizofrenia, lesão cerebral traumática, trauma, doença de Parkinson, epilepsia, rejeição de transplante, prevenção de perda fetal, reações de biomateriais (por exemplo, em hemodiálise, implantes), rejeição de aloenxerto hiperagudo, rejeição de xenoenxerto, transplante, psoríase, queimaduras, lesões térmicas, incluindo queimaduras ou congelamento, ou lesões por esmagamento; asma, alergia, síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), fibrose cística, síndrome da angústia respiratória do adulto, dispneia, hemoptise, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), enfisema, embolia pulmonar e infartos, pneumonia, doenças de poeira fibrogênica, poeiras inertes e minerais (por exemplo, silício, poeira de carvão, berílio e amianto), fibrose pulmonar, doenças de poeira orgânica, lesão química (devido a gases e produtos químicos irritantes, por exemplo, cloro, fosgênio, dióxido de enxofre, sulfeto de hidrogênio, dióxido de nitrogênio, amônia e ácido clorídrico), lesão por fumaça, lesão térmica (por exemplo, queimadura, congelamento), broncoconstrição, pneumonite por hipersensibilidade, doenças parasitárias, Síndrome de Goodpasture (nefrite antiglomerular da membrana basal), vasculite pulmonar, vasculite Pauci-imune ou inflamação associada ao complexo imune.

[259] Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de célula falciforme em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de púrpura imunotrombocitopênica (PTI), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de ANCA-vasculite em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de nefropatia por IgA em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de glomerulonefrite de progressão rápida (RPGN) em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de nefrite lúpica em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, é fornecido um método para o tratamento de febre hemorrágica da dengue em um hospedeiro que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[260] Em uma modalidade alternativa adicional, é usada uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento no tratamento de um distúrbio autoimune.

[261] A via do complemento aumenta a capacidade dos anticorpos e células fagocíticas para eliminar micróbios e células danificadas do corpo. Isso faz parte do sistema imunológico inato e em indivíduos saudáveis é um processo essencial. A inibição da via do complemento diminuirá a resposta do sistema imunológico do corpo. Portanto, um objetivo da presente invenção é tratar distúrbios autoimunes pela administração de uma dose eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade da mesma.

[262] Em uma modalidade, o distúrbio autoimune é causado pela atividade do sistema complementar. Em uma modalidade, o distúrbio autoimune é causado pela atividade da via complementar alternativa. Em uma modalidade, o distúrbio autoimune é causado pela atividade da via complementar clássica. Em outra modalidade, o distúrbio autoimune é causado por um mecanismo de ação que não está diretamente relacionado ao sistema complementar, como a proliferação excessiva de linfócitos T ou a superprodução de citocinas.

[263] Exemplos não limitantes de doenças autoimunes incluem: lúpus, rejeição de aloenxerto, doenças autoimunes da tireoide (como doença de Graves e tireoidite de Hashimoto), uveorretinite autoimune, arterite de células gigantes, doenças inflamatórias intestinais (incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, enterite regional, enterite granulomatosa, ileíte distal, ileíte regional e ileíte terminal), diabetes, esclerose múltipla, anemia perniciosa, psoríase, artrite reumatoide, sarcoidose e esclerodermia.

[264] Em uma modalidade, é usada uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento no tratamento de lúpus. Exemplos não limitantes de lúpus incluem lúpus eritematoso, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso discoide, lúpus eritematoso chilblain ou síndrome de sobreposição lúpus eritematoso-líquen plano.

[265] O lúpus eritematoso é uma categoria geral de doença que inclui distúrbios sistêmicos e cutâneos. A forma sistêmica da doença pode ter manifestações cutâneas bem como sistêmicas. No entanto, também existem formas da doença que são apenas cutâneas, sem envolvimento sistêmico. Por exemplo, o LES é um distúrbio inflamatório de etiologia desconhecida que ocorre predominantemente em mulheres e é caracterizado por sintomas articulares, eritema borboleta, pleurisia recorrente, pericardite, adenopatia generalizada, esplenomegalia, bem como envolvimento do SNC e insuficiência renal progressiva. O soro da maioria dos pacientes (mais de 98%) contém anticorpos antinucleares, incluindo anticorpos anti-DNA. Altos títulos de anticorpos anti-DNA são essencialmente específicos para LES. O tratamento convencional para essa doença tem sido a administração de corticosteroides ou imunossupressores.

[266] Há três formas de lúpus cutâneo: lúpus cutâneo crônico (também conhecido como lúpus eritematoso discoide ou LED), lúpus cutâneo subagudo e lúpus cutâneo agudo. LED é um distúrbio crônico desfigurante que afeta principalmente a pele com máculas e placas nitidamente circunscritas que exibem eritema, obstrução folicular, escamas, telangiectasia e atrofia. A afecção é, frequentemente, precipitada pela exposição ao sol, e as lesões iniciais são pápulas eritematosas e escamosas arredondadas, com 5 a 10 mm de diâmetro e exibem obstrução folicular. As lesões de LED aparecem mais comumente nas bochechas, nariz, couro cabeludo e orelhas, mas também podem ser generalizadas na parte superior do tronco, nas superfícies extensoras das extremidades e nas membranas mucosas da boca. Se não for tratada, a lesão central se atrofia e deixa uma cicatriz. Ao contrário do LES, os anticorpos contra o DNA de fita dupla (por exemplo, teste de ligação ao DNA) estão quase invariavelmente ausentes no LED.

[267] A esclerose múltipla é uma doença desmielinizante autoimune que se acredita ser dependente de linfócitos T. A EM geralmente exibe um curso recidivante-remitente ou um curso progressivo crônico. A etiologia da EM é desconhecida, entretanto, infecções virais, predisposição genética, ambiente e autoimunidade parecem contribuir para o distúrbio. As lesões em pacientes com EM contêm infiltrados de células microgliais mediadas predominantemente por linfócitos T e macrófagos infiltrantes. Os linfócitos T CD4+ são o tipo de célula predominante presente nessas lesões. A característica da lesão de EM é a placa, uma área de desmielinização nitidamente demarcada da substância branca comum observada em exames de ressonância magnética. A aparência histológica de placas de EM varia com os diferentes estágios da doença. Em lesões ativas, a barreira hematoencefálica é danificada, permitindo assim o extravasamento de proteínas séricas para espaços extracelulares. As células inflamatórias podem ser vistas nos manguitos perivasculares e em toda a substância branca. As células T CD4+, especialmente Th1, se acumulam ao redor das vênulas pós-capilares na borda da placa e também estão espalhadas na substância branca. Em lesões ativas, também foi observada a regulação crescente de moléculas de adesão e marcadores de ativação de linfócitos e monócitos, como IL2-R e CD26. A desmielinação em lesões ativas não é acompanhada por destruição de oligodendrócitos. Em contrapartida, durante as fases crônicas da doença, as lesões são caracterizadas por uma perda de oligodendrócitos e, portanto, pela presença de anticorpos da glicoproteína dos oligodendrócitos da mielina (MOG) no sangue.

[268] Diabetes pode se referir a diabetes tipo 1 ou tipo 2. Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento é fornecida em uma dose eficaz para tratar um paciente com diabetes tipo 1. Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento é fornecida em uma dose eficaz para tratar um paciente com diabetes tipo 2. O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune. Uma doença autoimune ocorre quando o sistema do corpo para combater infecções (o sistema imunológico) ataca uma parte do corpo. No caso de diabetes tipo 1, o pâncreas, então, produz pouca ou nenhuma insulina.

[269] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de um IC-MPGN pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[270] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de uma função tardia do enxerto (DGF) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição conforme descrito no presente documento.

[271] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou promoção de cura de ferimentos pela administração a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[272] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de um HSCT-TMA pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[273] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[274] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[275] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de distrofia macular pela administração a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[276] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de doença de Crohn pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[277] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de doença de Stargardt (distrofia macular de Stargardt) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[278] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de pancreatite aguda pela administração a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[279] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de asma (TH2) ou asma (não TH2) pela administração a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[280] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de periodontite pela administração a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[281] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de retinopatia diabética pela administração a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[282] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma hidradenite supurativa pela administração a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[283] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

[284] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos de tratamento ou prevenção de um distúrbio nefrológico selecionado de lesão renal aguda (AKI), nefropatia membranosa idiopática, nefropatia por IgA (IgAN), nefrite lúpica (LN) e glomeruloesclerose segmentar focal primária pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma ou composição mórfica, conforme descrito no presente documento.

[285] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos de tratamento ou prevenção de pré-eclâmpsia pela administração a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento.

TERAPIA DE COMBINAÇÃO

[286] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento pode ser fornecida em combinação ou alternância com ou precedido por, concomitante com ou seguido de, uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional, por exemplo, para o tratamento de um distúrbio listado no presente documento. Exemplos não limitantes de segundos agentes ativos para tal terapia de combinação são fornecidos abaixo.

[287] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, em combinação ou alternância com pelo menos um inibidor adicional do sistema complementar ou um segundo composto ativo com um mecanismo biológico de ação diferente.

[288] Nas modalidades não limitantes, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento pode ser fornecida juntamente com um inibidor de protease, um regulador de complemento solúvel, um anticorpo terapêutico (monoclonal ou policlonal), inibidor de componente complementar, agonista de receptor ou siRNA.

[289] Em outras modalidades, uma forma mórfica descrita no presente documento é administrada em combinação ou alternância com um anticorpo contrafator de necrose tumoral (TNF), incluindo, porém sem limitação, infliximabe (Remicade), adalimumabe, certolizumabe, golimumabe ou uma proteína de fusão de receptor, como etanercepte (Embrel).

[290] Em outra modalidade, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um anticorpo anti-CD20, incluindo, porém sem limitação, rituximabe (Rituxan), adalimumabe (Humira), ofatumumabe (Arzerra), tositumomabe (Bexxar), obinutuzumabe (Gazyva) ou ibritumomabe (Zevalin).

[291] Em uma modalidade alternativa, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um anticorpo anti-IL6, incluindo, porém sem limitação, tocilizumabe (Actemra) e siltuximabe (Sylvant).

[292] Em uma modalidade alternativa, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um inibidor de IL17, incluindo, porém sem limitação, secuquinumabe (Cosentyx).

[293] Em uma modalidade alternativa, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um inibidor de p40 (IL12/IL23), incluindo, porém sem limitação, ustequinumabe (Stelara).

[294] Em uma modalidade alternativa, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um inibidor de IL23, incluindo, porém sem limitação, risanquizumabe.

[295] Em uma modalidade alternativa, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um anticorpo anti-interferon α, por exemplo, porém sem limitação, sifalimumabe.

[296] Em uma modalidade alternativa, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um inibidor de quinase, por exemplo, porém sem limitação, um inibidor de JAK1/JAK3, por exemplo, porém sem limitação, tofacitinibe (Xelianz). Em uma modalidade alternativa, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um inibidor de JAK1/JAK2, incluindo, porém sem limitação, baracitibibe.

[297] Em uma modalidade alternativa, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um agente anti-VEGF, por exemplo, porém sem limitação: aflibercepte (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumabe (Lucentis®: Genentech e Novartis); pegaptanibe (Macugen®; OSI Pharmaceuticals e Pfizer); bevacizumabe (Avastin; Genentech/Roche); lapatinibe (Tykerb); sunitinibe (Sutent); axitinibe (Inlyta); pazopanibe; sorafenibe (Nexavar); ponatinibe (Inclusig); regorafenibe (Stivarga); cabozantinibe (Abometyx; Cometriq); vendetanibe (Caprelsa); ramucirumabe (Cyramza); lenvatinibe (Lenvima); ziv-aflibercepte (Zaltrap); cediranibe (Recentin); acetato de anecortano, lactato de esqualamina e corticosteroides.

[298] Em outra modalidade, uma forma mórfica, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com um inibidor de ponto de verificação imune. Exemplos não limitantes de inibidores de ponto de verificação incluem anticorpos anti-PD-1 ou anti-PDL1, por exemplo, nivolumabe (Opdivo), pembrolizumabe (Keytruda), pidilizumabe, AMP-224 (AstraZeneca e MedImmune), PF-06801591 (Pfizer), MEDI0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company e Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro), e o inibidor de PD-L1/VISTA CA-170 (Curis Inc.), atezolizumabe, durvalumabe e KN035, ou anticorpos anti- CTLA4, por exemplo, Ipilimumabe, Tremelimumabe, AGEN1884 e AGEN2041 (Agenus).

[299] Exemplos não limitantes de agentes ativos que podem ser usados em combinação com compostos ativos descritos no presente documento são:

[300] Inibidores de protease: concentrados de C1-INH derivados de plasma, por exemplo, Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma) ed Cinryze®; inibidores de C1 humanos recombinantes, por exemplo, Rhucin®; ritonavir (Norvir®, Abbvie, Inc.);

[301] Reguladores complementares solúveis: Receptor complementares solúveis 1 (TP10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLex/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222 /CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Mirococept

(Inflazyme Pharmaceuticals);

[302] Anticorpos terapêuticos: Eculizumabe/Soliris (Alexion Pharmaceuticals); Pexelizumabe (Alexion Pharmaceuticals); Ofatumumabe (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Neutrazumabe (G2 Therapies); Anti-properdina (Novelmed Therapeutics); HuMax- CD38 (Genmab A/S);

[303] Inibidores de componente complementar: Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (Amyndas);

[304] Inibidores de PDGF: Tosilato de Sorafenibe; Mesilato de Imatinibe (STI571); Malato de Sunitinibe; Ponatinibe (AP24534); Axitinibe; Imatinibe (STI571); Nintedanibe (BIBF 1120); Pazopanibe HCl (GW786034 HCl); Dovitinibe (TKI-258, CHIR-258); Linifanibe (ABT-869); Crenolanibe (CP-868596); Masitinibe (AB1010); Tivozanibe (AV-951); Difosfato de Motesanibe (AMG-706); Amuvatinibe (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinibe); CP-673451; Ki8751; Telatinibe; PP121; Pazopanibe; KRN 633; Dovitinibe (TKI-258) Ácido Dilático; MK-2461; Tirfostina (AG 1296); Lactato de Dovitinibe (TKI258); Senósido B; Sunitinibe; AZD2932; e Trapidil;

[305] Agentes antifator H ou antifator B: siRNA Anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmers para CFB e CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 e AMY-301 (Amyndas);

[306] Moléculas de alvejamento da Convertase C3 ou CAP C3 complementares: TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH; moléculas anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s e anti-C1n: Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera);

[307] Agonistas de receptor: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM- 7717 (Jerini);

[308] Outros: MBL humano recombinante (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals);

Imidas e derivados de glutarimida como talidomida, lenalidomida, pomalidomida; Exemplos não limitantes adicionais que podem ser usados em combinação ou alternância com uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, incluem os seguintes.

Exemplos não limitantes de potenciais terapêuticos para terapia de combinação Classe de Nome Alvo Empresa Molécula Anticorpo LFG316 C5 Novartis/Morphosys monoclonal Família de 4(1MEW)APL-1,APL-2 C3/C3b Apellis Compstatina Família de 4(1MeW)POT-4 C3/C3b Potentia Compstatina siRNA Anti-C5 C5 Alnylam Si-RNA siRNA Anti-FB CFB Alnylam SiRNA ARC1005 C5 Novo Nordisk Aptâmeros ATA C5 N.A. Produto químico Volution Immuno- Proteína animal Coversina C5 Pharmaceuticals pequena CP40/AMY-101,PEG- Família de C3/C3b Amyndas Cp40 Compstatina CAP C3 Proteína à base de CRIg/CFH NA convertase CFH Proteína purificada Cynryze C1n/C1s ViroPharma/Baxter humana Anticorpo FCFD4514S CFD Genentech/Roche monoclonal

Exemplos não limitantes de potenciais terapêuticos para terapia de combinação

Classe de Nome Alvo Empresa Molécula

C3 Anticorpo H17 EluSys Therapeutics (C3b/iC3b) monoclonal

CAP C3 Proteína à base de Mini-CFH Amyndas convertase CFH

CAP e CCP Proteína à base de Mirococept (APT070) NA C3 CR1

Anticorpo Mubodina C5 Adienne monoclonal

RA101348 C5 Rapharma Molécula pequena

CAP e CP Proteína à base de sCR1 (CDX-1135) Celldex C3 CR1

Swedish Orphan SOBI002 C5 Affibody Biovitrum

SOMAmers C5 SomaLogic Aptâmeros

Aptâmeros SOMAmers CFB e CFD SomaLogic (SELEX)

Alexion Anticorpo TA106 CFB Pharmaceuticals monoclonal

Anticorpo TNT003 C1s True North monoclonal

CAP C3 Proteína à base de TT30 (CR2/CFH) Alexion convertase CFH

TT32 (CR2/CR1) CAP e CCP Alexion Proteína à base de

Classe de Nome Alvo Empresa Molécula

C3 Pharmaceuticals CR1

C1s, CFD, Nafamostat (FUT-175, Torri outras Molécula pequena Futhan) Pharmaceuticals proteases

Anticorpo OMS721 MASP-2 Omeros monoclonal

Anticorpo OMS906 MASP-2 Omeros monoclonal

Anticorpo Bikaciomab, NM9308 CFB Novelmed monoclonal

Anticorpo NM9401 Properdina Novelmed monoclonal

Peptídeo CVF, HC-1496 C3 InCode recombinante

ALXN1102/ALXN1103 C3-conv, Alexion Regulador (TT30) C3b Pharmaceuticals

C3-conv, rFH Optherion Regulador C3b

5C6, AMY-301 CFH Amyndas Regulador

Erdigna C5 Adienne Pharma Anticorpo

Anticorpo ARC1905 C5 Opthotech Monoclonal

MEDI7814 C5/C5a MedImmune Anticorpo

Classe de Nome Alvo Empresa Molécula

Monoclonal

Aptâmero NOX-D19 C5a Noxxon (Spiegelmer)

Anticorpo IFX-1, CaCP29 C5a InflaRx Monoclonal

PMX53, PMX205 C5aR Cephalon, Teva Peptidomimético

CCX168 C5aR ChemoCentryx Molécula pequena

ADC-1004 C5aR Alligator Bioscience Molécula pequena

Anti-C5aR-151, NN8209; Anticorpo C5aR Novo Nordisk Anti-C5aR-215, NN8210 Monoclonal

Beta-glicano Imprime PGG CR3 Biothera solúvel

Anticorpo ANX005; ANX007 C1q Annexon Monoclonal

Anticorpo Lampalizumabe fD Roche Monoclonal avacincaptad pegol C5 Opthotech Aptâmero

Anticorpo regenemabe C6 Regenesance Monoclonal

Anticorpo BIVV020 C1s Bioverativ Monoclonal

Anticorpo PRO-02 C2 Broteio/Argen-x Monoclonal

Classe de Nome Alvo Empresa Molécula

5C6, compsorbina fH Amyndas Peptídeo

SOBI005 C5 Sobi Proteína

Anticorpo ISU305 C5 ISU ABXIS Monoclonal

Anticorpo Mubodina C5 Adienne Monoclonal

Anticorpo IFX-2, IFX-3 C5a InflaRx Monoclonal

ALS-205 C5aR1 Alsonex Peptídeo

DF2593A C5aR1 Dompé Molécula Pequena

Anticorpo IPH5401 C5aR1 Innate Pharma Monoclonal

C6-LNA C6 Regenesance Oligonucleotídeo

Anticorpo SKY59 C5 Roche Monoclonal

Anticorpo REGN3918 C5 Regeneron Monoclonal

Aptâmeros para Fator D fD Vitrisa Therapeutics Aptâmero

Anticorpo CLG561 Properdina Novartis Monoclonal

Novartis e Anticorpo Tesidolumabe; LFG316 C5 MorphoSys Monoclonal

[309] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida juntamente com um composto que inibe uma enzima que metaboliza um inibidor de protease administrado. Em uma modalidade, uma forma mórfica pode ser fornecida juntamente com ritonavir.

[310] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com um inibidor de C5 complementar ou inibidor de C5 convertase. Em outra modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com eculizumabe, um anticorpo monoclonal direcionado ao fator C5 complementar e fabricado e comercializado por Alexion Pharmaceuticals sob o nome comercial de Soliris. Eculizumabe foi aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de HPN e aHUS.

[311] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida juntamente com um composto que inibe o Fator D Complementar. Em uma modalidade da invenção, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser usada em combinação ou alternância com um composto descrito na Patente da Biocryst Pharmaceuticals US nº 6.653.340 intitulada “Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation” descreve compostos de anel bicíclico fundidos que são inibidores potentes de Fator D; publicação de patente PCT Novartis nº WO2012/093101 intitulada “Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration” descreve certos inibidores de Fator D; publicações de patente PCT Novartis nº WO2013/164802, nº WO2013/192345, nº WO2014/002051, nº WO2014/002052, nº WO2014/002053, nº WO2014/002054, nº WO2014/002057, nº WO2014/002058, nº WO2014/002059, nº WO2014/005150, nº WO2014/009833, nº WO2014/143638, nº WO2015/009616, nº WO2015/009977, nº WO2015/066241, publicação de patente PCT Bristol-Myers Squibb nº WO2004/045518 intitulada “Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function”; publicação de patente PCT da Japan Tobacco Inc. nº WO1999/048492 intitulada “Amide derivatives and nociceptin antagonists”; Ferring B.V. e Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. publicação de patente PCT nº WO1993/020099 intitulada

“CCK and/or gastrin receptor ligands”; publicação de patente PCT da Alexion Pharmaceuticals nº WO1995/029697 intitulada “Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases”; ou Pedido de Patente PCT da Achillion Pharmaceuticals depositado nº PCT/US2015/017523 e Pedido de Patente US nº 14/631.090 intitulado “Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”; Pedido de Patente PCT nº PCT/US2015/017538 e Pedido de Patente Us nº 14/631.233 intitulado “Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”; Pedido de Patente PCT nº PCT/US2015/017554 e Pedido de Patente US nº 14/631.312 intitulado “Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”; Pedido de Patente PCT nº PCT/US2015/017583 e Pedido de Patente US nº 14/631.440 intitulado “Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”; Pedido de Patente PCT nº PCT/US2015/017593 e Pedido de Patente US nº 14/631.625 intitulado “Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”; Pedido de Patente PCT nº PCT/US2015/017597 e Pedido de Patente US nº 14/631.683 intitulado “Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”; Pedido de Patente PCT nº PCT/US2015/017600 e Pedido de Patente US nº 14/631,785 intitulado “Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”; e Pedido de Patente PCT nº PCT/US2015/017609 e Pedido de Patente US nº 14/631,828 intitulado “Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders”.

[312] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é administrada em combinação com um fármaco anti-inflamatório, agente antimicrobiano, agente anti-angiogênese, imunosupressor, anticorpo, esteroide, fármaco anti-hipertensivo ocular ou combinações dos mesmos. Exemplos de tais agentes incluem amicacina, acetato de anecortano, antracenediona, antraciclina, um azol, anfotericina B, bevacizumabe, camptotecina, cefuroxima, cloranfenicol, clorexidina, digliconato de clorexidina, clortrimazol, um clotrimazol, cefalosporina, corticosteroides, dexametasona, desametazona, econazol, eftazidima, epipodofilotoxina, fluconazol, flucitosina, fluoropirimidinas, fluoroquinolinas, gatifloxacina, glicopeptídeos,

imidazóis, itraconazol, ivermectina, cetoconazol, levofloxacina, macrolídeos, miconazol, nitrato de miconazol, moxifloxacina, natamicina, neomicina, nistatina, ofloxacina, poliexametileno biguanida, prednisolona, acetato de prednisolona, pegaptanibe, análogos de platina, polimicina B, isetionato de propamidina, nucleosídeo de pirimidina, ranibizumabe, lactato de esqualamina, sulfonamidas, triancinolona, acetonida de triancinolona, triazóis, vancomicina, agentes anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), anticorpos VEGF, fragmentos de anticorpos VEGF, vinca alcaloide, timolol, betaxolol, travoprosta, latanoprosta, bimatoprosta, brimonidina, dorzolamida, acetazolamida, pilocarpina, ciprofloxacina, azitromicina, gentamicina, tobramicina, cefazolina, voriconazol, ganciclovir, cidofovir, foscarnet, diclofenaco, nepafenaco, cetorolaco, ibuprofeno, indometacina, fluorometalona, rimexolona, anecortavo, ciclosporina, metotrexato, tacrolimo, molécula anti-PDGFR, e combinações dos mesmos.

[313] Em uma modalidade da presente invenção, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada em combinação ou alternância com pelo menos um agente imunossupressor. O agente imunossupressor, como exemplos não limitantes, pode ser um inibidor de calcineurina, por exemplo, uma ciclosporina ou uma ascomicina, por exemplo, Ciclosporina A (NEORAL®), FK506 (tacrolimo), pimecrolimo, um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina ou um derivado dos mesmos, por exemplo, Sirolimus (RAPAMUNE®), Everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, um rapalog, por exemplo, ridaforolimus, azatioprina, campath 1H, um modulador de receptor S1P, por exemplo, fingolimod ou um análogo dos mesmos, um anticorpo anti IL-8, ácido micofenólico ou um sal do mesmo, por exemplo, sal de sódio, ou um pró-f´rmaco do mesmo, por exemplo, Mofetil Micofenolato (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), Prednisona, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, Brequinar Sódico, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15- desoxispergualina, tresperimus, Leflunomida ARAVA®, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti- IL2R, Basiliximabe (SIMULECT®), Daclizumabe (ZENAPAX®), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), CTLA4lg (Abatacept), belatacept, LFA3lg, etanercept (vendido como Enbrel® por Immunex), adalimumabe (Humira®), infliximabe (Remicade®), um anticorpo anti-

LFA-1, natalizumabe (Antegren®), Enlimomabe, gavilimomabe, imunoglobulina antitimócito, siplizumabe, Alefacept, efalizumabe, pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosina, diclofenaco, etodolaco e indometacina, tocilizumabe (Actemra), siltuximabe (Sylvant), secuquibumabe (Cosentyx), ustequinumabe (Stelara), risanquizumabe, sifalimumabe, aspirina e ibuprofeno.

[314] Exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem metotrexato, dexametasona, álcool de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de flurometalona, álcool de flurometalona, etabonato de loteprednol, medrisona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, difluprednato, rimexolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, trometamina de lodoxamida, aspirina, ibuprofeno, suprofeno, piroxicam, meloxicam, flubiprofeno, naproxan , cetoprofeno, tenoxicam, diclofenaco de sódio, fumarato de cetotifeno, diclofenaco de sódio, nepafenaco, bromfenaco, flurbiprofeno de sódio, suprofeno, celecoxibe, naproxeno, rofecoxibe, glicocorticoides, diclofenaco, e qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é combinada com um ou mais fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) selecionados de naproxeno de sódio (Anaprox), celecoxibe (Celebrex), sulindaco (Clinoril), oxaprozina (Daypro), salsalato (Disalcid), diflunisal (Dolobid), piroxicam (Feldene), indometacina (Indocin), etodolaco (Lodine), meloxicam (Mobic), naproxeno (Naprosyn), nabumetona (Relafen), cetorolaco de trometamina (Toradol), naproxeno/esomeprazol (Vimovo) e diclofenaco (Voltaren), e combinações dos mesmos.

[315] Em uma modalidade, é administrada uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento em combinação ou alternância com um ácido graxo ômega-3 ou um agonista de receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPARs). Os ácidos graxos ômega-3 são conhecidos por reduzir os triglicerídeos séricos pela inibição de DGAT e estimulação da beta oxidação peroxissômica e mitocondrial. Dois ácidos graxos ômega-3, ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosaexaenoico (DHA), têm alta afinidade com PPAR-alfa e PPAR-gama. Óleos marinhos, por exemplo, óleos de peixe, são uma boa fonte de EPA e DHA, que regulam o metabolismo de lipídeos. Os ácidos graxos ômega-3 têm efeitos benéficos sobre os fatores de risco para doenças cardiovasculares, especialmente hipertensão leve, hipertrigliceridemia e sobre a atividade do complexo fosfolipídico do fator VII de coagulação. Os ácidos graxos ômega-3 diminuem os triglicerídeos séricos, aumentam o colesterol HDL sérico, diminuem a pressão arterial sistólica e diastólica e a frequência de pulso, e diminuem a atividade do complexo fosfolipídico do fator VII de coagulação sanguínea. Além disso, os ácidos graxos ômega-3 parecem ser bem tolerados, sem causar quaisquer efeitos colaterais graves. Uma dessas formas de ácido graxo ômega-3 é um concentrado de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 de cadeia longa de óleo de peixe contendo DHA e EPA e é vendido sob a marca registrada Omacor®. Tal forma de ácido graxo ômega-3 é descrita, por exemplo, nas Patentes US nº 5.502.077, nº 5.656.667 e nº 5.698.594, cujas divulgações estão incorporadas no presente documento a título de referência.

[316] Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) são membros dos fatores de transcrição ativados por ligantes da superfamília do receptor do hormônio nuclear que estão relacionados aos receptores de retinoide, esteroide e hormônio tireoidiano. Existem três subtipos distintos de PPAR que são produtos de genes diferentes e são comumente designados PPAR-alfa, PPAR- beta/delta (ou simplesmente delta) e PPAR-gama. As classes gerais de agentes farmacológicos que estimulam a atividade peroxisômica são conhecidas como agonistas PPAR, por exemplo, agonistas PPAR-alfa, agonistas PPAR-gama e agonistas PPAR-delta. Alguns agentes farmacológicos são combinações de agonistas PPAR, como agonistas alfa/gama, etc., e alguns outros agentes farmacológicos têm atividade agonista/antagonista dupla. Fibratos, como fenofibrato, bezafibrato, clofibrato e genfibrozila, são agonistas de PPAR-alfa e são usados em pacientes para diminuir as lipoproteínas ricas em triglicerídeos, para aumentar o HDL e para diminuir o LDL denso aterogênico. Fibratos são tipicamente administrados por via oral a tais pacientes. Fenofibrato ou ácido 2-[4-(4- clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, 1-metiletil éster, é conhecido há muitos anos como um princípio ativo medicinal devido à sua eficácia na redução dos níveis de triglicerídeos e colesterol no sangue.

[317] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, em combinação com um agente anti-VEGF. Exemplos não limitantes de agentes anti-VEGF incluem, porém sem limitação, aflibercepte (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumabe (Lucentis®: Genentech e Novartis); pegaptanibe (Macugen®; OSI Pharmaceuticals e Pfizer); bevacizumabe (Avastin; Genentech/Roche); lapatinibe (Tykerb); sunitinibe (Sutent); axitinibe (Inlyta); pazopanibe; sorafenibe (Nexavar); ponatinibe (Inclusig); regorafenibe (Stivarga); Cabozantinibe (Abometyx; Cometriq); vendetanibe (Caprelsa); ramucirumabe (Cyramza); lenvatinibe (Lenvima); ziv-aflibercepte (Zaltrap); cediranibe (Recentin); acetato de anecortano, lactato de esqualamina e corticosteroides.

[318] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento em combinação com um inibidor de C5 complementar, por exemplo, um inibidor de C5 complementar descrito no presente documento e na tabela acima intitulada. Exemplos não limitantes de terapêuticos potenciais para terapia de combinação, incluindo, porém sem limitação, eculizumabe; LFG316 (Novartis/Morphosys); siRNA Anti-C5 (Alnylam); ARC1005 (Novo Nordisk); Coversina (Volution Immuno- Pharmaceuticals); Mubodina (Adienne Pharma); RA101348 (Ra Pharma); SOBI002 (Swedish Orphan Biovitrum); SOMAmers (SomaLogic); Erdigna (Adienne Pharma); ARC1905 (Opthotech); MEDI7814 (MedImmune); NOX-D19 (Noxxon); IFX-1, CaCP29 (InflaRx); PMX53, PMX205 (Cephalon, Teva); CCX168 (ChemoCentryx); ADC-1004 (Alligator Bioscience); e Anti-C5aR-151, NN8209; Anti-C5aR-215, NN8210 (Novo Nordisk).

[319] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento em combinação com agente anti-properidina, por exemplo, um agente anti-

properidina como descrito acima, incluindo, porém sem limitação, NM9401 (Novelmed).

[320] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento em combinação com um inibidor de C3 complementar, por exemplo, um inibidor de C3 complementar descrito acima, incluindo, porém sem limitação, uma compstatina ou análogo de compstatina, por exemplo, Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (Amyndas) moléculas de alvejamento de C3 ou CAP C3 Convertase Complementar: TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bicaciomabe, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); e CRIg/CFH.

[321] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento em combinação com um agente anti-fator H ou anti-fator B selecionado de siRNA Anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmers para CFB e CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, e AMY-301 (Amyndas).

[322] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento em combinação com moléculas anti-MASP2, anti-C1s ou anti-CR3, por exemplo, porém sem limitação: Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera).

[323] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, em combinação com um inibidor de PDGF, por exemplo, conforme descrito no presente documento, incluindo, porém sem limitação: Tosilato de Sorafenibe; Mesilato de Imatinibe (STI571); Malato de Sunitinibe; Ponatinibe (AP24534); Axitinibe; Imatinibe (STI571); Nintedanibe (BIBF 1120); Pazopanibe HCl (GW786034 HCl); Dovitinibe (TKI-258, CHIR-258); Linifanibe (ABT-869); Crenolanibe (CP-868596); Masitinibe (AB1010); Tivozanibe (AV-951); Difosfato de Motesanibe (AMG-706); Amuvatinibe (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinibe); CP- 673451; Ki8751; Telatinibe; PP121; Pazopanibe; KRN 633; Dovitinibe (TKI-258) Ácido Dilático; MK-2461; Tirfostina (AG 1296); Lactato de Dovitinibe (TKI258); Senósido B; Sunitinibe; AZD2932; e Trapidil.

[324] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento com um inibidor adicional do sistema complementar ou outro composto ativo com um mecanismo biológico de ação diferente. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, em combinação ou alternância com eculizumabe. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento em combinação ou alternância com CP40. Em uma modalidade, o agente adicional é CP40 PEGuilado. CP40 é um inibidor de peptídeo que mostra uma forte afinidade de ligação a C3b e inibe a hemólise de eritrócitos de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN). Em uma modalidade, o agente adicional é um inibidor de componente complementar, por exemplo, porém sem limitação, Compstatina/POT-

4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (Amyndas); um inibidor de PDGF, por exemplo, porém sem limitação, Tosilato de Sorafenibe; Mesilato de Imatinibe (STI571); Malato de Sunitinibe; Ponatinibe (AP24534); Axitinibe; Imatinibe (STI571); Nintedanibe (BIBF 1120); Pazopanibe HCl (GW786034 HCl); Dovitinibe (TKI-258, CHIR-258); Linifanibe (ABT-869); Crenolanibe (CP-868596); Masitinibe (AB1010); Tivozanibe (AV-951); Fifosfato de Motesanibe (AMG-706); Amuvatinibe (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinibe); CP-673451; Ki8751; Telatinibe; PP121; Pazopanibe; KRN 633; Dovitinibe (TKI-258) Ácido Dilático; MK-2461; Tirfostina (AG 1296); Lactato de Dovitinibe (TKI258); Senósido B; Sunitinibe; AZD2932; e Trapidil; um agente anti-fator H ou anti-fator B, por exemplo, siRNA anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmers para CFB e CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, e AMY-301 (Amyndas); uma molécula de alvejamento de C3 ou CAP C3 convertase complementar, por exemplo, porém sem limitação, TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, uma molécula anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s ou anti-C1n, por exemplo, porém sem limitação, Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera).

[325] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de artrite reumatoide pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, em combinação ou alternância com um inibidor adicional do sistema complementar, ou um agente ativo que funciona através de um mecanismo de ação diferente. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de artrite reumatoide pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento em combinação ou alternância com metotrexato. Em certas modalidades, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é administrada em combinação ou alternância com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado de: salicilatos incluindo aspirina (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin) e salsalato (Mono-Gesic, Salgesic); fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs); inibidores não seletivos das enzimas ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2), incluindo diclofenaco (Cataflam, Voltaren), ibuprofeno (Advil, Motrin), cetoprofeno (Orudis), naproxeno (Aleve, Naprosyn), piroxicam (Feldene), etodolaco (Lodine), indometacina, oxaprozina (Daypro), nabumetona (Relafen) e meloxicam (Mobic); inibidores seletivos de ciclo-oxigenase-2 (COX-2) incluindo Celecoxibe (Celebrex); fármacos antirreumáticos modificadores de doença (DMARDs), incluindo azatioprina (Imuran), ciclosporina (Sandimmune, Neoral), sais de ouro (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), hidroxicloroquina (Plaquenil), leflunomida (Arava), metotrexato (Rheumatrex), penicilamina (Cuprimine) e sulfasalazina (Azulfidine); fármacos biológicos incluindo abatacepte (Orencia), etanercepte (Enbrel), infliximabe (Remicade), adalimumabe (Humira) e anakinra (Kineret); corticosteroides incluindo betametasona (Celestone Soluspan), cortisona (Cortone), dexametasona (Decadron), metilprednisolona (SoluMedrol, DepoMedrol), prednisolona (Delta-Cortef), prednisona (Deltasone, Orasone) e triamcinolona (Aristocort); sais de ouro, incluindo Auranofina (Ridaura); Aurotioglicose (Solganal); Aurolato; Miocrisina; ou qualquer combinação dos mesmos.

[326] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de esclerose múltipla pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, em combinação ou alternância com um inibidor adicional do sistema complementar, ou um agente ativo que funciona através de um mecanismo de ação diferente. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de esclerose múltipla pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento em combinação ou alternância com um corticoesteroide.

Exemplos de corticoesteroides incluem, porém sem limitação, prednisona, dexametasona, solumedrol e metilprednisolona. Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é combinada com pelo menos um fármaco antiesclerose múltipla, por exemplo, selecionado de: Aubagio (teriflunomide), Avonex (interferon beta-1a), Betaseron (interferon beta- 1b), Copaxone (acetato de glatirâmero), Extavia (interferon beta-1b), Gilenya (fingolimod), Lemtrada (alentuzumab), Novantrona (mitoxantrona), Plegridy (peginterferon beta-1a), Rebif (interferon beta-1a), Tecfidera (fumarato de dimetila), Tysabri (natalizumabe), Solu-Medrol (metilprednisolona), Deltasone oral em alta dose (prednisona), H.P. Acthar Gel (ACTH), ou uma combinação dos mesmos.

[327] Em uma modalidade alternativa adicional, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com eculizumabe para o tratamento de HPN, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-vasculite, DMRI, CAD, glomerulopatia C3, por exemplo, DDD ou C3GN, hemólise crônica, neuromielite óptica ou rejeição de transplante. Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com compstatina ou um derivado de compstatina para o tratamento de HPN, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-vasculite, DMRI, CAD, glomerulopatia C3, por exemplo, DDD ou C3GN, hemólise crônica, neuromielite óptica ou rejeição de transplante. Em uma modalidade, o agente adicional é um inibidor de componente complementar, por exemplo, porém sem limitação, Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (Amyndas); um inibidor de PDGF, por exemplo, porém sem limitação, Tosilato de Sorafenibe; Mesilato de Imatinibe (STI571); Malato de Sunitinibe; Ponatinibe (AP24534); Axitinibe; Imatinibe (STI571); Nintedanibe (BIBF 1120); Pazopanibe HCl (GW786034 HCl); Dovitinibe (TKI-258, CHIR-258); Linifanibe (ABT-869); Crenolanibe (CP-868596); Masitinibe (AB1010); Tivozanibe (AV-951); Fifosfato de Motesanibe (AMG-706); Amuvatinibe (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinibe); CP- 673451; Ki8751; Telatinibe; PP121; Pazopanibe; KRN 633; Dovitinibe (TKI-258) Ácido Dilático; MK-2461; Tirfostina (AG 1296); Lactato de Dovitinibe (TKI258); Senósido B; Sunitinibe; AZD2932; e Trapidil; um agente anti-fator H ou anti-fator B,

por exemplo, siRNA anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmers para CFB e CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, e AMY-301 (Amyndas); uma molécula de alvejamento de C3 ou CAP C3 convertase complementar, por exemplo, porém sem limitação, TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, uma molécula anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s ou anti-C1n, por exemplo, porém sem limitação, Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera).

[328] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com rituxan para o tratamento de um distúrbio mediado por complemento. Em uma modalidade, o distúrbio mediado por complemento é, por exemplo, artrite reumatoide, Granulomatose com Poliangiite (GPA) (Granulomatose de Wegener) e Poliangiite Microscópica (MPA). Em uma modalidade, o distúrbio é Lúpus.

[329] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com ciclofosfamida para o tratamento de um distúrbio mediado por complemento. Em uma modalidade, o distúrbio é uma doença autoimune. Em uma modalidade, o distúrbio mediado por complemento é, por exemplo, artrite reumatoide, Granulomatose com Poliangiite (GPA) (Granulomatose de Wegener) e Poliangiite Microscópica (MPA). Em uma modalidade, o distúrbio é Lúpus.

[330] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é dosada em combinação com um tratamento com LED convencional para o tratamento de lúpus a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[331] Exemplos de tratamentos de LED convencionais incluem pomadas ou cremes corticosteroides tópicos, como acetonida de triancinolona, fluocinolona, flurandrenolida, valerato de betametasona ou dipropionato de betametasona. As placas resistentes podem ser injetadas com um corticosteroide intradérmico. Outros tratamentos potenciais de LED incluem inibidores de calcineurina, como creme de pimecrolimo ou pomada de tacrolimo. Casos particularmente resistentes podem ser tratados com antimaláricos sistêmicos, como hidroxicloroquina (PLAQUENIL).

[332] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com metotrexato para o tratamento de Lúpus.

[333] Em uma modalidade, pode ser fornecida uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, em combinação com azatioprina para o tratamento de Lúpus.

[334] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com um fármaco anti-inflamatório não esteroide para o tratamento de Lúpus.

[335] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com um corticoesteroide para o tratamento de Lúpus.

[336] Em uma modalidade, pode ser fornecida uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, em combinação com um belimumabe (Benlysta) para o tratamento de Lúpus.

[337] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com hidroxicloroquina (Plaquenil) para o tratamento de Lúpus.

[338] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com sifalimumabe para o tratamento de Lúpus.

[339] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com OMS721 (Omeros) para o tratamento de um distúrbio mediado por complemento. Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com OMS906 (Omeros) para o tratamento de um distúrbio mediado por complemento. Em uma modalidade, o distúrbio mediado por complemento é, por exemplo, Púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) ou aHUS.

[340] Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com um agente anti-inflamatório, agente imunossupressor, ou agente anti-citocina para o tratamento ou prevenção de reações de citocina ou inflamatórias em resposta à administração de produtos farmacêuticos ou produtos bioterapêuticos (por exemplo, terapia adotiva com células T (ACT) como terapia com células T CAR ou terapia com anticorpo monoclonal). Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com um corticosteroide, por exemplo, prednisona, dexametasona, solumedrol e metilprednisolona, e/ou compostos anti-citocina que alvejam, por exemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGFβ. Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com um inibidor anti-citocina incluindo, porém sem limitação, adalimumabe, infliximabe, etanercepte, protópico, efalizumabe, alefacepte, anakinra, siltuximabe, secuquibumabe, ustequinumabe, golimumabe e tocilizumabe, ou uma combinação dos mesmos. Agentes anti-inflamatórios adicionais que podem ser usados em combinação com uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, incluem, porém sem limitação, fármaco anti-inflamatório não esteroide (ou fármacos anti-inflamatórios não esteroides) (NSAIDs); fármaco anti-inflamatório supressor de citocina (ou fármacos anti-inflamatórios supressores de citocina) (CSAIDs); CDP-571/BAY-10- 3356 (anticorpo anti-TNFα humanizado; Celltech/Bayer); cA2/infliximabe (anticorpo anti-TNFα quimérico; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/etanercepte (proteína de fusão de receptor-IgG; Immunex para TNF de 75 kD); 55 kdTNF-IgG (Proteína de fusão de receptor-IgG para TNF de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (anticorpo anti-CD4 primatizado não depletante; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 e/ou DAB 389-IL-2 (proteínas de fusão de IL-2; Seragen); Anti-Tac (anti-IL-2Rα humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citocina anti-inflamatória; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante , citocina anti-inflamatória; DNAX/Schering); agonistas deIL-4; IL-10 e/ou IL-4 (por exemplo, anticorpos agonistas); IL-1RA (antagonista de receptor de IL-1; Synergen/Amgen); anakinra

(Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (proteína de ligação a TNF solúvel); R973401 (inibidor Tipo IV da fospfhodiesterase); MK-966 (inibidor de COX-2); Iloprost, leflunomida (anti-inflamatório e inibição de citocinas); ácido tranexâmico (inibidor de ativação de plasminogênio); T-614 (inibidor de citocina); prostaglandina E1; Tenidap (fármaco anti-inflamatório não esteroide); Naproxen (fármaco anti- inflamatório não esteroide); Meloxicam (fármaco anti-inflamatório não esteroide); Ibuprofeno (fármaco anti-inflamatório não esteroide); Piroxicam (fármaco anti- inflamatório não esteroide); Diclofenaco (fármaco anti-inflamatório não esteroide); Indometacina (fármaco anti-inflamatório não esteroide); Sulfasalazina; Azatioprina; inibidor de ICE (inibidor da enzima de conversão da enzima interleucina-1β); inibidor de zap-70 e/ou lck (inibidor da tirosina quinase zap-70 ou lck); inibidores da TNF-convertase; anticorpos anti-IL-12; anticorpos anti-IL-18; interleucina-11; interleucina-13; inibidores de interleucina-17; ouro; penicilamina; cloroquina; clorambucila; hidroxicloroquina; ciclosporina; ciclofosfamida; globulina anti-timócito; anticorpos anti-CD4; CD5-toxinas; peptídeos administrados por via oral e colágeno; lobenzarit dissódico; Agentes Reguladores de Citocina (CRAB) HP228 e HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); oligo-desoxinucleotídeos antissenso de fosforotioato de ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor 1 de complemento solúvel (TP10; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteína; polissulfato de glicosaminoglicano; minociclina; anticorpos anti-IL2R; lipídeos marinhos e botânicos (ácidos graxos de peixes e sementes de plantas); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenâmico; ácido flufenâmico; imunoglobulina intravenosa; zileuton; azaribina; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK- 506); sirolimus (rapamicina); amiprilose (terafectina); cladribina (2- clorodesoxiadenosina).

[341] Em uma modalidade específica, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com um corticoesteroide para o tratamento ou prevenção de reações de citocina ou inflamatórias em resposta à administração de produtos farmacêuticos ou produtos bioterapêuticos. Em outra modalidade específica, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com etarnercepte para o tratamento ou prevenção de reações de citocina ou inflamatórias em resposta à administração de produtos farmacêuticos ou produtos bioterapêuticos. Em outra modalidade específica, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com tocilizumabe para o tratamento ou prevenção de reações de citocina ou inflamatórias em resposta à administração de produtos farmacêuticos ou produtos bioterapêuticos. Em outra uma modalidade específica, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com etarnercepte e tocilizumabe para o tratamento ou prevenção de reações de citocina ou inflamatórias em resposta à administração de produtos farmacêuticos ou produtos bioterapêuticos. Em outra modalidade específica, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com infliximabe para o tratamento ou prevenção de reações de citocina ou inflamatórias em resposta à administração de produtos farmacêuticos ou produtos bioterapêuticos. Em outra modalidade específica, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com golimumabe para o tratamento ou prevenção de reações de citocina ou inflamatórias em resposta à administração de produtos farmacêuticos ou produtos bioterapêuticos. INIBIDORES DE C5

[342] São fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de distúrbios mediados por fator D em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor de C5 em combinação ou alternância com uma quantidade eficaz de um inibidor de CFD selecionado da Fórmula I ou Fórmula II. Em certas modalidades, o distúrbio mediado por fator D é HPN.

[343] Os inibidores de C5 são conhecidos na técnica. Em uma modalidade, o inibidor de C5 é um anticorpo monoclonal que alveja C5. Em uma modalidade, o inibidor de C5 é eculizumabe (SolirisTM Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT, consultar, por exemplo, a Patente US nº 9.352.035). Em uma modalidade, o inibidor de C5 é ravulizumabe. Em uma modalidade o inibidor de C5 é um produto farmacêutico de molécula pequena. Em outra modalidade, o inibidor de C5 é um anticorpo. Em outra modalidade, o inibidor de C5 é um anticorpo policlonal que alveja C5. Em ainda outra modalidade, o inibidor de C5 é um aptâmero.

[344] Em algumas modalidades, o inibidor de C5 pode ser, porém sem limitação: um minicorpo humano recombinante, por exemplo, Mubodina® (anticorpo monoclonal, Adienne Pharma e Biotech, Bergamo, Itália; consultar, Patente US nº 7.999.081); coversina (proteína animal pequena, Volution Immuno- pharmaceuticals, Geneva, Suíça; consultar, por exemplo, Penabad et al. Lupus, 2012, 23(12):1324-6); LFG316 (anticorpo monoclonal, Novartis, Basel, Suíça, e Morphosys, Planegg, Alemanha; consultar, Patente US nº 8.241.628 e nº

8.883.158); ARC-1905 (aptâmero de RNA peguilado, Ophthotech, Princeton, NJ e Nova Iorque, NY; consultar Keefe et al., Nature Reviews Drug Discovery, 9, 537- 550); RA101348 e RA101495 (peptídeos macrocíclicos, Ra Pharmaceuticals, Cambridge, MA); SOBI002 (affibody, Swedish Orphan Biovitrum, Stockholm, Suécia); ALN-CC5 (Si-RNA, Alnylam Pharmaceuticals, Cambridge, MA); ARC1005 (aptâmeros, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca); SOMAmers (aptâmeros, SomaLogic, Boulder, Co); SSL7 (toxina de proteína bacteriana, consultar, por exemplo, Laursen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 107(8):3681-6); MEDI7814 (anticorpo monoclonal, MedImmune, Gaithersburg, MD); ácido aurintricarboxílico; derivados de ácido aurintricarboxílico (Aurin Biotech, Vancouver, BC, consultar, Publicação de Pedido de Patente US 2013/003592); RG6107 (anticorpo de reciclagem anti-C5, Roche Pharmaceuticals, Basel, Suíça); Ravulizumabe (ALXN1210) e ALXN5500 (anticorpos monoclonais, Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); TT30 (proteína de fusão, Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); REGN3918 (anticorpo monoclonal, Regeneron, Tarrytown, NY); ABP959 (eculizumabe biossimilar, Amgen, Thousand Oaks, CA); ou combinações dos mesmos.

[345] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é um minicorpo humano recombinante, por exemplo, Mubodina®. Mubodina® é um anticorpo recombinante completamente humano C5 desenvolvido pela Adienne Pharma e Biotech. Mubodina® é descrito na Patente US nº 7.999.081.

[346] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é coversina. Coversina é uma proteína recombinante derivada de uma proteína encontrada na saliva do carrapato Ornithodoros moubata atualmente desenvolvida como uma proteína recombinante pela Akari Therapeutics. Coversina é descrita em Penabad et al. Lupus 2012, 23(12):1324-6.

[347] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é Tesidolumabe/LFG316. Tesidolumabe é um anticorpo monoclonal desenvolvido pela Novartis e Morphosys. Tesidolumabe é descrito na Patente US nº 8.241.628 e nº 8.883.158.

[348] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é ARC-1905. ARC-1905 é um aptâmero de RNA peguilado desenvolvido pela Ophthotech. ARC-1905 é descrito em Keefe et al. Nature Reviews Drug Discovery, 9:537-550.

[349] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é RA101348. RA101348 é um peptídeo macrocíclico desenvolvido pela Ra Pharmaceuticals.

[350] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é RA101495. RA101495 é um peptídeo macrocíclico desenvolvido pela Ra Pharmaceuticals.

[351] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é SOBI002. SOBI002 é um affibody desenvolvido pela Swedish Orphan Biovitrum.

[352] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é ARC1005. ARC1005 é um aptâmero desenvolvido pela Novo Nordisk.

[353] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é SOMAmers para C5. SOMAmers são aptâmero desenvolvidos pela SomaLogic.

[354] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é SSL7. SSL7 é uma toxina de proteína bacteriana descrita em Laursen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 107(8):3681-6.

[355] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é MEDI7814. MEDI7814 é um anticorpo monoclonal desenvolvido pela MedImmune.

[356] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é ácido aurintricarboxílico. Em outra modalidade, o inibidor de C5 é um derivado de ácido aurintricarboxílico. Esses derivados de aurina foram desenvolvidos pela Aurin Biotech e são adicionalmente descritos na Publicação de Pedido de Patente US nº 2013/003592).

[357] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é RG6107/SKY59. RG6107/SKY59 é um anticorpo de reciclagem anti-C5 desenvolvido pela Roche Pharmaceuticals.

[358] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é Ravulizumabe (ALXN1210). Em outra modalidade, o inibidor de C5 é ALXN5500. ALXN1210 e ALXN5500 são anticorpos monoclonais desenvolvidos pela Alexion Pharmaceuticals.

[359] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é TT30. TT30 é uma proteína de fusão desenvolvida pela Alexion Pharmaceuticals.

[360] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é ABP959. ABP959 é um anticorpo monoclonal biossimilar eculizamabe desenvolvido pela Amgen.

[361] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é siRNA Anti-C5. siRNA Anti- C5 foi desenvolvido pela Alnylam Pharmaceuticals.

[362] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é Erdigna®. Erdigna® é um anticorpo desenvolvido pela Adienne Pharma.

[363] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é avacincaptad pegol/Zimura®. Avacincaptad pegol é um aptâmero desenvolvido pela Opthotech.

[364] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é SOBI005. SOBI005 é uma proteína desenvolvida pela Swedish Orphan Biovitrum.

[365] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é ISU305. ISU305 é um anticorpo monoclonal desenvolvido pela ISU ABXIS.

[366] Em uma modalidade, o inibidor de C5 é REGN3918. REGN3918 é um anticorpo monoclonal desenvolvido pela Regeneron.

[367] Em outra modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com ABP959, um anticorpo monoclonal direcionado ao fator C5 complementar e fabricado e comercializado por Amgen.Em outra modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com BOWo8o, um anticorpo monoclonal direcionado ao fator C5 complementar e fabricado e comercializado por Epirus Biopharmaceuticals.Em outra modalidade, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, pode ser fornecida em combinação com SB12, um anticorpo monoclonal direcionado ao fator C5 complementar e fabricado e comercializado por Samsung Bioepis. INIBIDORES DE C3

[368] São fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de distúrbios mediados por fator D complementar em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor de C3 em combinação ou alternância com uma quantidade eficaz de um inibidor de CFD selecionado da Fórmula I ou Fórmula II. Em certas modalidades, o distúrbio mediado por fator D é HPN.

[369] Em uma modalidade o inibidor de C3 é uma molécula pequena. Em outra modalidade, o inibidor de C3 é um anticorpo policlonal que alveja C3. Em outra modalidade, o inibidor de C3 é um anticorpo monoclonal que alveja C3. Em ainda outra modalidade, o inibidor de C3 é um aptâmero.

[370] Os inibidores de C3 são conhecidos na técnica. Em uma modalidade, uma forma mórfica ou composição da presente invenção é administrada em combinação ou alternância com compstatina e/ou um análogo de compstatina. Compstatina e análogos de compastina são conhecidos e são considerados inibidores úteis de C3, consultar, Patente US nº 9.056.076; nº 8.168.584; nº

9.421.240; nº 9.291.622; nº 8.580.735; nº 9.371.365; nº 9.169.307; nº 8.946.145; nº

7.989.589; nº 7.888.323; nº 6.319.897; e Publicação de Pedido de Patente US nº 2016/0060297; 2016/0015810; 2016/0215022; 2016/0215020; 2016/0194359; 2014/0371133; 2014/0323407; 2014/0050739; 2013/0324482; e 2015/0158915. Em uma modalidade, o análogo de compstatina que tem a sequência de aminoácidos ICVVQDWGHHCRT (SEQ. ID. NO. 1). Em outra modalidade, o inibidor de C3 é um análogo de compstatina. Em uma modalidade, o análogo de compstatina é 4(1MeW)/APL-1 da sequência Ac-ICV(1-mW)QDWGAHRCT(SEQ. ID. NO. 2), em que Ac é acetila e 1-mW é 1-metiltriptofano. Em outra modalidade, o análogo de compstatina é Cp40/AMY-101, que tem uma sequência de aminoácidos yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI (SEQ. ID. NO. 3), em que y é D- tirosina, 1mW é 1-metiltriptofano, Sar é sarcosina, e mI é N-metilisoleucina. Em ainda outra modalidade, o análogo de compstatina é PEG-Cp40, que tem uma sequência de aminoácidos PEG-yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI (SEQ. ID. NO. 4), em que PEG é polietilenoglicol (40 kDa), y é D-tirosina, 1mW é 1-metiltriptofano, Sar é sarcosina, e mI é N-metilisoleucina. Em ainda outra modalidade, o análogo de compstatina é 4(1MeW)POT-4. 4(1MeW)POT-4 foi desenvolvido pela Potentia. Em ainda outra modalidade, o análogo de compstatina é AMY-201. AMY-201 foi desenvolvido pela Amyndas Pharmaceuticals.

[371] Em algumas modalidades, uma forma mórfica ou composição da presente invenção pode ser combinada com inibidores de C3 que incluem, porém sem limitação: H17 (anticorpo monoclonal, EluSys Therapeutics, Pine Brook, NJ); mirococept (proteína à base de CR1); sCR1 (proteína à base de CR1, Celldex, Hampton, NJ); TT32 (proteína à base de CR-1, Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); HC-1496 (peptídeo recombinante); CB 2782 (enzima, Catalyst Biosciences, South San Francisco, CA); APL-2 (peptídeo cíclico sintético peguilado, Apellis Pharmaceuticals, Crestwood, KY); ou combinações dos mesmos.

[372] Em uma modalidade, o inibidor de C3 é H17. H17 é um anticorpo monoclonal humanizado em desenvolvimento pela EluSys Therapeutics. H17 é descrito em Paixao-Cavalcante et al. J. Immunol. 2014, 192(10):4844-4851.

[373] Em uma modalidade, o inibidor de C3 é mirococept. Mirococept é uma proteína à base de CR1 desenvolvido pela Inflazyme Pharmaceuticals.

[374] Em uma modalidade, o inibidor de C3 é sCR1. sCR1 é uma forma solúvel da proteína CR1 desenvolvida pela Celldex.

[375] Em uma modalidade, o inibidor de C3 é TT32. TT32 é uma proteína à base de CR-1 desenvolvida pela Alexion Pharmaceuticals.

[376] Em uma modalidade, o inibidor de C3 é HC-1496. HC-1496 é um peptídeo recombinante desenvolvido pela InCode.

[377] Em uma modalidade, o inibidor de C3 é CB 2782. CB 2782 é uma protease inovadora derivada de serina protease 1 tipo membrana humana (MTSP- 1) que foi desenvolvida pela Catalyst Biosciences.

[378] Em uma modalidade, o inibidor de C3 é APL-2. APL-2 é uma versão peguilada de APL-1 desenvolvida pela Apellis Pharmaceuticals. INIBIDORES DE FATOR B COMPLEMENTAR (CFB)

[379] São fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de distúrbios mediados por fator D complementar que compreendem administrar um inibidor de CFB em combinação ou alternância com uma forma mórfica ou composição da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio mediado por fator D é HPN. Os inibidores de CFB são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, uma forma mórfica ou composição da presente invenção pode ser combinada com inibidores de CFB que incluem, porém sem limitação: SiRNA anti- FB (Alnylam Pharmaceuticals, Cambridge, MA); TA106 (anticorpo monoclonal,

Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); LNP023 (molécula pequena, Novartis, Basel, Suíça); SOMAmers (aptâmeros, SomaLogic, Boulder, CO); bicaciomabe (Novelmed Therapeutics, Cleveland, OH); complin (consultar, Kadam et al., J. Immunol. 2010, DOI:10.409/jimmunol.10000200); Ionis-FB-LRx (fármaco antissenso conjugado a ligante, Ionis Pharmaceuticals, Carlsbad, CA); ou uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade, os inibidores de CFB que podem ser combinados com um composto da presente invenção incluem aqueles divulgados no documento PCT/US17/39587. Em outra modalidade, os inibidores de CFB que podem ser combinados com um composto da presente invenção, conforme descrito no presente documento, incluem aqueles divulgados no documento PCT/US17/014458. Em outra modalidade, os inibidores de CFB que podem ser combinados com um composto da presente invenção, conforme descrito no presente documento, incluem aqueles divulgados na Publicação de Pedido de Patente US nº 2016/0024079; . Pedido Int. PCT nº WO 2013/192345; Pedido Int. PCT nº WO 2013/164802; Pedido Int. PCT nº WO 2015/066241; Pedido Int. PCT nº WO 2015/009616 (cedida à Novartis AG).

[380] Em uma modalidade o inibidor de CFB é uma molécula pequena. Em outra modalidade, o inibidor de CFB é um anticorpo policlonal que alveja CFB. Em outra modalidade, o inibidor de CFB é um anticorpo monoclonal que alveja CFB. Em ainda outra modalidade, o inibidor de CFB é um aptâmero.

[381] Em uma modalidade, o inibidor de CFB é .

[382] Em outra modalidade, o inibidor de CFB é

.

[383] Em outra modalidade, o inibidor de CFB é .

[384] Em uma modalidade, o inibidor de CFB é siRNA anti-FB. siRNA anti- FB foi desenvolvido pela Alnylam Pharmaceuticals.

[385] Em uma modalidade, o inibidor de CFB é TA106. TA106 é um anticorpo monoclonal desenvolvido pela Alexion Pharmaceuticals.

[386] Em uma modalidade, o inibidor de CFB é LNP023. LNP023 é um inibidor de molécula pequena de CFB desenvolvido pela Novartis.

[387] Em uma modalidade, o inibidor de CFB é complin. Complin é um inibidor de peptídeo que é descrito em Kadam et al. J. Immunol. 2010 184(12):7116-

24.

[388] Em uma modalidade, o inibidor de CFB é Ionis-FB-LRx. Ionis-FB-LRx é um fármaco antissenso conjugado a ligante desenvolvido pela Ionis Pharmaceuticals.

INIBIDORES PAN DE COMPONENTES COMPLEMENTARES

[389] São fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de HPN que compreendem administrar um inibidor pan de componentes complementares em combinação ou alternância com um composto da presente invenção. Os inibidores pan de componentes complementares são conhecidos na técnica. Em uma modalidade, o inibidor é FUT-175.

COMBINAÇÕES PARA TERAPIA ANTIBACTERIANA PROFILÁTICA OU CONCOMITANTE

[390] Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de um hospedeiro em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade eficaz de uma vacina antibacteriana profilática antes da administração de uma forma mórfica ou composição para qualquer um dos distúrbios descritos no presente documento. Em outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de um hospedeiro em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um fármaco antibacteriano profilático, como um fármaco farmacêutico, antes da administração de uma forma mórfica ou composição para qualquer um dos distúrbios descritos no presente documento. Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de um hospedeiro em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade eficaz de uma vacina antibacteriana após a administração de uma forma mórfica ou composição para qualquer um dos distúrbios descritos no presente documento. Em outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de um hospedeiro em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um fármaco antibacteriano, como um fármaco farmacêutico, após a administração de uma forma mórfica ou composição para qualquer um dos distúrbios descritos no presente documento. Em uma modalidade, o distúrbio é HPN, C3G ou aHUS. Em uma modalidade, o hospedeiro recebeu um transplante de órgão ou outro tecido ou fluido biológico. Em uma modalidade, o hospedeiro também recebeu eculizumabe.

[391] Em um aspecto da presente invenção, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é administrada a um hospedeiro concomitantemente a um indivíduo após a administração profilática de uma vacina contra uma infecção bacteriana. Em uma modalidade, o distúrbio mediado por complemento é HPN, C3G ou aHUS. Em uma modalidade, o indivíduo recebeu um transplante de órgão ou outro tecido ou fluido biológico. Em uma modalidade, o indivíduo também recebeu eculizumabe.

[392] Em um aspecto da presente invenção, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é administrada a um indivíduo concomitantemente com a administração profilática de uma vacina contra uma infecção bacteriana. Em uma modalidade, o distúrbio mediado por complemento é HPN, C3G ou aHUS. Em uma modalidade, o indivíduo recebeu um transplante de órgão ou outro tecido ou fluido biológico. Em uma modalidade, o indivíduo também recebeu eculizumabe.

[393] Em um aspecto da presente invenção, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é administrada a um indivíduo e, durante o período de administração da forma mórfica, uma vacina contra uma infecção bacteriana é administrada ao indivíduo. Em uma modalidade, o distúrbio mediado por complemento é HPN, C3G ou aHUS. Em uma modalidade, o indivíduo recebeu um transplante de órgão ou outro tecido ou fluido biológico. Em uma modalidade, o indivíduo também recebeu eculizumabe.

[394] Em um aspecto da presente invenção, o indivíduo recebeu uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, em combinação com um composto antibiótico durante a administração do inibidor do Fator D. Em uma modalidade, o distúrbio mediado por complemento é HPN, C3G ou aHUS. Em uma modalidade, o indivíduo recebeu um transplante de órgão ou outro tecido ou fluido biológico. Em uma modalidade, o indivíduo também recebeu eculizumabe.

[395] Em um aspecto da presente invenção, uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é administrada a um indivíduo após a administração profilática de uma vacina contra uma infecção bacteriana, e em combinação com um composto antibiótico durante a administração do inibidor do Fator D. Em uma modalidade, o distúrbio mediado por complemento é HPN ou aHUS. Em uma modalidade, o indivíduo recebeu um transplante de órgão ou outro tecido ou fluido biológico. Em uma modalidade, o indivíduo também recebeu eculizumabe. Em uma modalidade, o indivíduo, antes de receber uma forma mórfica ou composição, conforme descrito no presente documento, é vacinado contra uma infecção bacteriana causada pela bactéria Neisseria meningitidis. Em uma modalidade, o indivíduo é vacinado contra uma infecção bacteriana causada pela bactéria Haemophilus influenzae. Em uma modalidade, a Haemophilus influenzae é Haemophilus influenzae sorotipo B (Hib). Em uma modalidade, o indivíduo é vacinado contra uma infecção bacteriana causada por Streptococcus pneumoniae. Em uma modalidade, o indivíduo é vacinado contra uma infecção bacteriana causada pela bactéria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae ou Streptococcus pneumoniae, ou uma combinação de um ou mais de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae ou Streptococcus pneumoniae. Em uma modalidade, o indivíduo é vacinado contra uma infecção bacteriana causada pela bactéria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae.

[396] Em outras modalidades, o indivíduo é vacinado contra uma infecção bacteriana causada por uma bactéria selecionada de uma bactéria Gram-negativa. Em uma modalidade, o indivíduo é vacinado contra uma infecção bacteriana causada por uma bactéria selecionada de uma bactéria Gram-positiva. Em uma modalidade, o indivíduo é vacinado contra uma infecção bacteriana causada pela bactéria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae ou Streptococcus pneunemoniae, ou uma combinação de uma ou mais de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae ou Streptococcus pneumoniae, e uma ou mais de, porém sem limitação, Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Coxiella burnetii, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia ewingii, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia canis, Neorickettsia sennetsu, Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Borrelia mayonii, Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Mycobacterium bovis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum, Francisella tularensis, Yersinia pestis.

[397] Em uma modalidade, o indivíduo é vacinado com uma ou mais vacinas selecionadas de, porém sem limitação, vacina tifoide, viva (Vivotif Berna Vaccine, PaxVax), vacina tifoide Vi polissacarídica (Typhim Vi, Sanofi), vacina pneumocócica 23 polivalente, PCV13 (Pneumovax 23, Merck), vacina pneumocócica 7-valente, PCV7 (Prevnar, Pfizer), vacina pneumocócica 13-valente, PCV13 (Prevnar 13, Pfizer), vacina conjugada contra haemophilus b (prp-t) (ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK), vacina conjugada contra haemophilus b (hboc) (HibTITER, Neuron Biotech), vacina conjugada contra haemophilus b (prp-omp) (PedvaxHIB, Merck), vacina conjugada contra haemophilus b (prp-t)/vacina conjugada meningocócica (MenHibrix, GSK), vacina conjugada contra haemophilus b (prp- t)/vacina conjugada meningocócica / vacina contra hepatite B (Comvax , Merck),

vacina polissacarídica meningocócica (Menomune A / C / Y / W-135, Sanofi), vacina meningocócica conjugada/conjugada contra difteria CRM197 (Menveo, GSK; Menactra, Sanofi), vacina meningocócica do grupo B (Bexsero, GSK; Trumenba, Pfizer), vacina de antraz adsorvida (Biothrax, Emergent Biosolutions), toxoide tetânico (Te Anatoxal Berna, Hendricks Regional Health), Bacillus Calmette e Guérin, viva, intravesical (TheraCys, Sanofi; Tice BCG, Organon), vacina contra cólera, viva, oral (Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), toxoides tetânicos e difteria absorvidos (Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td , Massachusetts Biological Labs), toxoide diftérico e tetânico e coqueluche (DTap; Daptacel, Sanofi; Infanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), toxoide diftérico e tetânico e coqueluche / poliomielite (Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), toxoide diftérico e tetânico e coqueluche/hepatite B/poliomielite (Pediarix, GSK), toxoide diftérico e tetânico e coqueluche/ poliomielite, haemophilus influenza tipo b (Pentacel, Sanofi) e/ou difteria e coqueluche (Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi ), ou uma combinação dos mesmos.

[398] Conforme descrito acima, um indivíduo que está recebendo um composto da presente invenção para tratar um distúrbio é profilaticamente administrado com um composto antibiótico além de um inibidor de Fator D descrito no presente documento. Em uma modalidade, o indivíduo é administrado com um composto antibiótico durante a administração do composto ativo para reduzir o desenvolvimento de uma infecção bacteriana. Os compostos antibióticos para administração concomitante com um inibidor de Fator D descrito no presente documento podem ser qualquer antibiótico útil na prevenção ou redução do efeito de uma infecção bacteriana. Os antibióticos são bem conhecidos na técnica e incluem, porém sem limitação, amicacina (Amikin), gentamicina (Garamycin), canamicina (Kantrex), neomicina (Neo-Fradin), netilmicina (Netromicina), tobramicina (Nebcin), paromomicina (Humatin), estreptomicina, espectinomicina (Trobicina), geldanamicina, herbimicina, rifaximina (Xifaxan), loracarbef (Lorabid), ertapenem (Invanz), doripenem (Doribax), imipenem/cilastatina (Primaxin), meropenem (Merrem), cefadroxil (Duricef), cefazolina (Ancef), cefalotina, cefalexina (Keflex), cefaclor (Distaclor), cefamandol (Mandol), cefoxitina (Mefoxina), cefprozil (Cefzil), cefuroxima (Ceftin, Zinnat), cefixima

(Cefspan),cefdinir (Omnicef, Cefdiel), cefditoreno (Spectracef, Meiact), cefoperazona (Cefobid), cefotaxima (Claforan), cefpodoxima (Vantin) ceftazidima (Fortaz), ceftibuteno (Cedax), ceftizoxima (Cefizox), ceftriaxono (Rocephin), cefepima (Maxipime), ceftarolina fosamil (Teflaro), ceftobiprol (Zeftera), teicoplanina (Targocid), vancomicina (Vancocin), telavancina (Vibativ), dalbavancina (Dalvance), oritavancina (Orbactiv), clindamicina (Cleocin), lincomicina (Lincocin), daptomicina (Cubicin), azitromicina (Zithromax, Sumamed, Xithrone), claritromicina (Biaxin), diritromicina (Dynabac), eritromicina (Erythocin, Erythroped), roxitromicina, troleandomicina (Tao), telitromicina (Ketek), espiramicina (Rovamycine), aztreonam (Azactam), furazolidona (Furoxone), nitrofurantoína (Macrodantin, Macrobid), linezolida (Zyvox), posizolida, radezolida, torezolida, amoxicilina (Novamox, Amoxil), ampicilina (Principen),azlocilina, carbenicilina (Geocillin), cloxacilina (Tegopen), dicloxacilina (Dynapen), flucloxacilina (Floxapen), mezlocilina (Mezlin), meticilina (Staphcillin), nafcilina (Unipen),oxacilina (Prostaphlin), penicilina G (Pentids), penicilina V (Veetids (Pen- Vee-K), piperacilina (Pipracil), penicilina G (Pfizerpen), temocilina (Negaban), ticarcilina (Ticar), amoxicilina/clavulanato (Augmentin), ampicilina/sulbactam (Unasyn), piperacilina/tazobactam (Zosyn), ticarcilina/clavulanato (Timentin), bacitracina, colistina (Coly-Mycin-S), polimixina B, ciprofloxacina (Cipro, Ciproxin, Ciprobay), enoxacina (Penetrex), gatifloxacina (Tequin), genifloxacina (Factive), levofloxacina (Levaquin), lomefloxacina (Maxaquin), moxifloxacina (Avelox), ácido nalidíxico (NegGram), norfloxacina (Noroxin), ofloxacina (Floxin, Ocuflox), trovafloxacina (Trovan), grepafloxacina (Raxar), sparfloxacina (Zagam), temafloxacina (Omniflox), mafenida (Sulfamylon), sulfacetamida (Sulamyd, Bleph- 10), sulfadiazina (Micro-Sulfon), sulfadiazine de prata (Silvadene), sulfadimetoxina (Di-Methox, Albon), sulfametizol (Thiosulfil Forte), sulfametoxazol (Gantanol), sulfanilamida, sulfasalazina (Azulfidine), sulfisoxazol (Gantrisin), trimetoprima- sulfametoxazol (Co-trimoxazole) (TMP-SMX) (Bactrim, Septra), sulfonamidocrisoidina (Prontosil), demeclociclina (Declomycin), doxiciclina (Vibramycin), minociclina (Minocin), oxitetraciclina (Terramycin), tetraciclina (Sumycin, Achromycin V, Steclin), clofazimina (Lamprene), dapsona (Avlosulfon), capreomicina (Capastat), cicloserina (Seromycin), etambutol (Myambutol),

etionamida (Trecator), isoniazida (I.N.H.), pirazinamida (Aldinamide), rifampicina (Rifadin, Rimactane), rifabutina (Mycobutin), rifapentina (Priftin), estreptomicina, arsfenamina (Salvarsan), cloranfenicol (Chloromycetin), fosfomicina (Monurol, Monuril), ácido fusídico (Fucidin), metronidazol (Flagyl), mupirocina (Bactroban), platensimicina, quinupristina/dalfopristina (Synercid), tianfenicol, tigeciclina (Tigacyl), tinidazol (Tindamax Fasigyn), trimetoprima (Proloprim, Trimpex), e/ou teixobactina, ou uma combinação dos mesmos.

[399] Em uma modalidade, o indivíduo é administrado com um antibiótico profilático selecionado de cepflosporina, por exemplo, ceftriaxona ou cefotaxima, ampicilina-sulbactam, Penicilina G, ampicilina, cloranfenicol, fluoroquinolona, aztreonam, levofloxacina, moxifloxacina, genifloxacina, vancomicina, clindamicina, cefazolina, azitromicina, meropenem, ceftarolina, tigeciclina, claritromicina, moxifloxacina, trimetoprim/sulfametoxazol, cefuroxima, axetil, ciprofloxacina, rifampina, minociclina, espiramicina e cefixima, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos. SÍNTESE DE COMPOSTO 1 E COMPOSTO 2

[400] O Composto 1, por exemplo, pode ser sintetizado pelo procedimento divulgado no Pedido PCT nº WO2015130795 e o Composto 2, por exemplo, pode ser sintetizado pelo procedimento divulgado no Pedido PCT nº WO2017035353. Uma síntese alternativa do Composto 1 é mostrada abaixo no Esquema 1 e uma síntese alternativa do Composto 2 é mostrada abaixo nos Esquemas 2 a 7.

[401] Na síntese do Composto 1, o intermediário 9 foi sintetizado a partir do intermediário 6 por meio de uma reação de borilação de Miyaura/acoplamento cruzado de Suzuki catalisada por paládio de etapa única. 4-Bromo-2-metilpirimidina (7) foi reagida com bis(pinacolato)diboro para produzir éster de boronato 8. Na presença de catalisador Pd(ddpf)Cl2, o intermediário 6 foi submetido a uma reação de Suzuki com éster de boronato 8 para gerar o produto acoplado, intermediário 9. De modo similar, na síntese do Composto 2, o intermediário 12 foi sintetizado a partir do intermediário 11 usando uma borilação de Miyaura/acoplamento de Suzuki de etapa única.

[402] Essa borilação de Miyaura/acoplamento de Suzuki de etapa única pode ser conduzida entre reagentes contendo bromo, reagentes contendo cloreto,

reagentes contendo iodeto, reagentes contendo organotriflato, ou qualquer combinação dos mesmos. Conforme descrito em Molander et al. (Journal of Organic Chemistry, 2012, 72, 8678-8688), a reação pode também ser conduzida com catalisadores de Suzuki alternativos incluindo, porém sem limitação, XPhos- Pd-G1, XPhos-Pd-G2, XPhos ou CataCXium A conforme definido em Molander et al. Em uma modalidade, a reação é conduzida com catalisadores de Suzuki XPhos- Pd-G1 e XPhos ou XPhos-Pd-G2 e XPhos. Além de bis(pinacolato)diboro, o reagente de borilação pode também ser selecionado de, porém sem limitação, pinacolborano ou ácido bis-borônico.

EXEMPLOS ESQUEMA 1. SÍNTESE DA FORMA II DO COMPOSTO 1 ((2S,4R)-1-(2-(3- ACETIL-5-(2-METILPIRIMIDIN-5-IL)-1H-INDAZOL-1-IL)ACETIL)-N-(6- BROMOPIRIDIN-2-IL)-4-FLUOROPIRROLIDINA-2-CARBOXAMIDA)

[403] Etapa 1: Síntese de (2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4- fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3): N-Boc-trans-4-Fluoro-L-prolina (50,8 kg) foi adicionado a DCM (1000 l) em um reator revestido com vidro sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada até 0 ± 5ºC e N- metilimidazol (44,7 kg) foi adicionado, mantendo, ao mesmo tempo a temperatura a 0 ± 5ºC. Cloreto de metanossulfonila (29,97kg) foi lentamente adicionado à mistura de reação seguido da adição de 2-amino-6-bromopiridina (2). A temperatura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A reação foi monitorada por HPLC. Após o término da reação, água (2.000 kg) foi adicionada, a reação foi agitada e a camada de DCM separada. A camada aquosa foi extraída novamente com DCM (1000 l). A camada de DCM combinada foi lavada em sucessão com HCl diluído, NaHCO3 aquoso e salmoura. O extrato de DCM foi evaporado até secar e (2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4- fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3) foi isolado usando mistura de DCM e heptano e seco. Rendimento, 71,76 Kg (84,86%))

[404] Etapa 2: Síntese de (2S,4R)-N-(6-Bromopiridin-2-il)-4- fluoropirrolidina-2-carboxamida (4): A uma solução de HCl/Dioxano 4M (168 kg) foi adicionado o intermediário 3 (40 kg) a 25±5 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e a reação foi agitada por 1 h. A reação foi monitorada por HPLC e após o término, a reação foi diluída com DCM (800 l) e lavada com NaHCO 3 aquoso. A camada de DCM foi separada e concentrada. O produto, 2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4- fluoropirrolidina-2-carboxamida, (4), foi isolado usando DCM/heptano e seco. Rendimento, 25,81 kg, 87%.

[405] Etapa 3: Síntese de 2-(3-acetil-5-bromo-1H-indazol-1-il)acetato de terc-Butila (6): 1-(5-Bromo-1H-indazol-il)etan-1-ona (5, 30 kg) foi adicionado a um reator contendo DMF (210 l) sob uma atmosfera de nitrogênio seguido de carbonato de potássio (4,05 kg). Bromoacetato de terc-butila (3,42 kg) foi adicionado à mistura de reação com agitação e mantendo a temperatura a 30±10 ºC. Após o término da adição, a mistura de reação foi aquecida a 50±5 ºC durante 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada até 25±5 ºC e diluída em água (630 l). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (90 l) e seco. Rendimento, 43,13 kg, 97,13%.

[406] Etapa 4: Síntese de 2-(3-acetol-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1- il)acetato de terc-butila (9): Bispinnacolato diboro (14,67kg) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-metilpirimidina (7, 10 kg) em dioxano (206kg) sob uma atmosfera de nitrogênio seguido de adição de acetato de potássio (17 kg). A mistura de reação foi desgaseificada usando nitrogênio. Pd(dppf)Cl 2 (0,94 kg) foi adicionado e a mistura de reação aquecida até 90±5ºC até a pirimidina ser consumida. A mistura de reação foi resfriada até 25±5ºC e o intermediário 6 (16,33kg) foi adicionado seguido de carbonato de potássio (20,7kg) e água (16,33 kg) e a reação foi desgaseificada usando nitrogênio. A reação foi novamente aquecida até 90±5ºC até a conclusão. A mistura de reação foi resfriada até 25±5ºC e diluída com acetato de etila (269 kg) e água (150 kg) mantendo a temperatura a 10±5ºC. Carvão vegetal ativado (1kg) foi adicionado à mistura com agitação e, então, filtrado através de um leito de celite. A camada de acetato de etila foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso a 5% seguido de solução de L- Cisteína a 5% para remover impurezas relacionadas a paládio. A camada de acetato de etila foi evaporada até secar. O produto (9) foi isolado de MTBE/heptano. Rendimento, 11,8 kg, 56%.

[407] Etapa 5: Síntese de Ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H- indazol-1-il)acético (10): A uma solução agitada do intermediário 9 (50 kg) em DCM (465 kg) a 15±5ºC foi adicionado TFA (374,5 kg) mantendo, ao mesmo tempo a dita temperatura. A reação foi aquecida até 35±5ºC e a agitação continuou até o término da reação. DCM e TFA foram removidos por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (kg) e agitado com bicarbonato de sódio aquoso. A mistura bifásica foi acidificada com HCl concentrado e o pH foi ajustado para 2 a 3.

O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco. Rendimento, 42,4 kg, quantitativo.

[408] Etapa 6: Síntese do Composto 1: A uma solução do intermediário 9 (42 kg) em DMF (277 kg) foi adicionado o intermediário 4 (38,7 kg) e a reação foi resfriada até 10±5ºC. O agente de acoplamento TBTU (56,7 kg) foi adicionado à mistura de reação seguido de adição de DIPEA (86,5 kg) mantendo, ao mesmo tempo a temperatura de reação a 10±5ºC. A reação foi aquecida até 25±+5ºC e agitada até a conclusão. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1.344 kg) e lavada com água duas vezes. (A reação pode ser lavada com K2CO3 aq. se impurezas relacionadas a flúor estiverem presentes). Sulfato de sódio anidro foi adicionado a gel de sílica e adicionado à camada de acetato de etila e filtrado. A camada de acetato de etila foi passada por uma coluna de gel de sílica (40 kg) e as frações puras foram coletadas. As frações foram tratadas com carvão vegetal ativado e, então, filtradas em celite. O teor de paládio foi verificado, e se acima de 10ppm, a camada de acetato de etila foi tratada com resina sequestrante de paládio (SilabondThiol®). O acetato de etila foi evaporado até secar sob vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de IPA (semente cristalina pode ser adicionada) e heptano para fornecer a Forma II do Composto 1 . Rendimento, 60 kg, 78%. EXEMPLO 2. AVALIAÇÃO DE SOLUBILIDADE DO COMPOSTO AMORFO 1

[409] O Composto Amorfo 1 foi analisado por espectroscopia de FT-Raman, varredura diferencial de calorimetria, (DSC), análise termogravimétrica (TGA), TGA com detecção de exalação de gases e IR (TGA-IR), microscopia por luz polarizada (PLM), difração de raios X de pó (PXRD), sorção dinâmica de vapor (DVS) e DSC modulada. Os dados físico-químicos selecionados do Composto 1 amorfo são apresentados na Figura 1A, Figura 1B, Figura 1C, Figura 1D, Figura 1E e Figura 1F. As figuras indicam que o material é um pó marrom claro determinado para ser amorfo por PXRD (Figura 1C) e PLM (Figura 1D). Os dados de DSC mostram endotermas amplas de baixa energia a 37,3ºC e 113,4ºC (Figura 1B). Os dados de TGA-IR data (Figura 1B) indicam que o material contém água residual (2,0%) e DCM (1,8%). A análise de DVS conduzida na forma amorfa indica absorção de água a 4,0% de 0 a 90% de RH (Figura 1E). A amostra permaneceu amorfa após o experimento de DVS por PXRD. Além disso, nenhuma mudança visual na aparência física foi observada. Uma temperatura de transição vítrea estimada de 117,8ºC foi observada por mDSC (Figura 1F).

[410] A solubilidade do Composto amorfo 1 foi estimada em 14 solventes para facilitar a seleção de solvente para o estudo de cristalização. A solubilidade do Composto 1 foi visualmente estimada à temperatura ambiente (RT; ~23 ºC) pela dosagem de pequenas alíquotas de solvente em uma quantidade fixa de sólido (~10 mg) até o ponto de dissolução ou um volume máximo (1,7 ml) ser alcançado.

[411] Os dados de solubilidade são mostrados na Tabela 1 e indicam que o Composto amorfo 1 é muito altamente solúvel em DMSO (>452 mg/ml) e na maioria dos solventes orgânicos, incluindo acetona (121 a 484 mg/ml). O mesmo também é altamente solúvel em metanol (48 a 96 mg/ml), porém pouco solúvel em heptano (<6 mg/ml), MTBE (<6 mg/ml) e água (<6 mg/ml). TABELA 1. SOLUBILIDADE DE COMPOSTO AMORFO 1 Solubilidade à RT Solubilidade a 40ºC # Solvente (mg/ml) (mg/ml) 1 Sulfóxido de Dimetila > 452 N/A 2 Acetona 121-484 N/A 3 Diclorometano 99-396 N/A 4 1,4-Dioxano 98-392 N/A 5 Acetonitrila 98-392 N/A 6 Tetraidrofurano 92-368 N/A 7 Clorofórmio 92-368 N/A 8 Acetato de Etila 91-364 N/A 9 Metanol 48-96 N/A 10 2-Propanol < 5,71 > 5,71 11 Éter t-Butilmetílico < 5,71 < 5,71 12 Água < 5,59 < 5,59 13 Heptano < 5,59 < 5,59 14 Tolueno < 5,35 > 5,35

[412] As amostras foram processadas por termociclagem das suspensões de um dia para o outro entre 40 e 5 ºC. As soluções foram colocadas no congelador de um dia para o outro para induzir a nucleação e, subsequentemente, evaporadas até secar à temperatura ambiente durante uma semana. Os resultados são mostrados na Tabela 2 e adicionalmente discutidos no Exemplo 3. TABELA 2. PRODUTOS OBTIDOS A PARTIR DE SOLUBILIDADE

VISUAL EXEMPLO 3. AVALIAÇÃO DE CRISTALIZAÇÃO E RESULTADOS

[413] O estudo de cristalização envolveu 24 sistemas solventes exclusivos, três modos de cristalização e temperaturas na faixa entre 5 e 40 ºC.

SELEÇÃO DE SOLVENTE

[414] O estudo de cristalização envolveu um total de 24 sistemas solventes. Os dados de solubilidade do Exemplo 2 foram usados para criar um conjunto diverso de misturas de solventes puras e binárias para alvejar uma solubilidade de 5 a 100 mg/ml. Onde aplicável, a composição de misturas binárias variou durante o curso de cristalização para atingir vários níveis de supersaturação para estimular a cristalização. Além disso, as misturas aquosas foram empregadas para sondar a formação de hidratos.

PREPARAÇÃO DE AMOSTRA

[415] As amostras foram preparadas pela adição de ~15mg do Composto amorfo 1 a frascos de 2 ml contendo um disco de turbilhonamento. Os solventes foram adicionados com volumes na faixa de 250 μl a 500 μl (dependente do experimento).

MODOS DE CRISTALIZAÇÃO

[416] Os estudos da cristalização foram compreendidos dos seguintes modos de cristalização:

[417] • A cristalização de pasta fluida foi realizada durante a ciclagem da temperatura entre 40 a 5ºC durante até três semanas

[418] • Resfriamento de soluções clarificadas de RT até 5 ºC seguido de uma retenção durante sete dias

[419] • Evaporação de soluções à RT durante 7 a 14 dias. As soluções foram lentamente evaporadas em uma coifa em um frasco de 2 ml com uma tampa frouxa

ANÁLISE DE PRODUTOS

[420] A microscopia por luz polarizada (PLM) foi escolhida como o método primário para avaliação de cristalinidade de amostras produzidas a partir do estudo de cristalização. A Difração de Raios X em Pó (PXRD) foi empregada para confirmar a cristalinidade e para obter a impressão digital de estado sólido, que foi subsequentemente usada para classificar as amostras em grupos.

[421] Para PLM, as fotomicrografias foram coletadas usando um microscópio de luz polarizada Olympus BX60 equipado com uma câmera Olympus DP70.

[422] Os difratogramas PXRD foram adquiridos usando o difratômetro

PANalytical X'Pert Pro em pastilhas de fundo zero de Si. Todos os difratogramas foram coletados usando uma radiação Cu Kα (45 kV/40 mA) e um tamanho de etapa de 0,02º 2θ e detector X'celeratorTM RTMS (Real Time Multi-Strip). O filtro de níquel foi usado para reduzir a radiação indesejada, exceto onde especificado em contrário. A configuração no lado do feixe incidental: fenda de divergência fixa (¼ graus), fendas de 0,04 rad soller, fenda antidispersão (¼ graus) e máscara de feixe de 10 mm. Configuração do lado do feixe difratado: fenda de divergência fixa (¼ graus) e fenda de 0,04 rad soller.

CARACTERIZAÇÃO DE FORMAS DE INTERESSE

[423] Os produtos cristalinos exclusivos foram caracterizados por PLM, PXRD, DSC, TGA-IR e FT-Raman, como a quantidade de amostra permitida.

[424] Os espectros de Raman foram coletados com um espectrômetro Nicolet NXR9650 ou NXR 960 (Thermo Electron) equipado com laser de excitação de Nd:YVO4 de 1.064 nm, InGaAs e detectores Ge resfriados com N2 líquido e um MicroStage. Todos os espectros foram adquiridos com resolução de 4 cm-1, 64 a 128 varreduras, usando a função de apodização Happ-Genzel e preenchimento zero de 2 níveis.

[425] A DSC foi conduzida com um calorímetro de varredura diferencial TA Instruments Q100 equipado com um autoamostrador e um sistema de resfriamento refrigerado com purga de N2 de 40 ml/min. Os termogramas de DSC foram obtidos a 15ºC/min em panelas de Al frisadas.

[426] Os termogramas de TGA foram obtidos com um analisador termogravimétrico TA Instruments Q500 sob purga de N2 de 40 ml/min a 15ºC/min em panelas de Pt ou Al.

[427] A TGA-IR foi conduzida com um analisador termogravimétrico TA Instruments Q5000 interfaceado com um espectrômetro Nicolet 6700 FT-IR (Thermo Electron) equipado com um módulo de TGA-IR externo com uma célula de fluxo de gás e detector de DTGS. A TGA foi conduzida com fluxo de N2 de 60 ml/min e taxa de aquecimento de 15oC/min em panelas de Pt ou Al. Os espectros de IR foram coletados em resolução de 4 cm-1 e 32 varreduras em cada ponto de tempo.

RESULTADOS

[428] Como resumido nas Tabelas 2 e 3, o estudo de cristalização e sólidos obtidos a partir de experimentos de solubilidade visual produziu principalmente produtos amorfos. Um novo acerto cristalino, designado Forma II, foi observado em cinco experimentos. TABELA 3. PRODUTOS OBTIDOS A PARTIR DE ESTUDO DE

CRISTALIZAÇÃO EXEMPLO 4. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE FORMAS DE

CRISTAL

[429] Um resumo de todas as Formas do Composto 1 ide\ntificadas é mostrado na Tabela 4. Cada Forma é discutida em detalhes adicionais. Uma sobreposição dos padrões de PXRD de cada forma é mostrada na Figura 2. Uma tabela de pico contendo os dez picos mais intensos para cada forma é fornecida na Tabela 5 (todos os valores em graus dois-teta.

Os dez picos mais intensos (1= alta intensidade) para cada forma são fornecidos). TABELA 4. SUMÁRIO DE FORMAS CRISTALINAS DO COMPOSTO AMORFO 1

Evento 1 de Evento 2 de Teor de Eq.

Molar Designação Forma DSC (ºC) DSC (ºC) água (~) Forma A Hidrato 68,6 (br.) N/A 2,4 0,8 Forma II Hidrato 40 a 125 (br.) 155,3 2,7 1 Forma III Hidrato 40 a 100 (br.) 139,9 4,1 1,4 Forma IV Hidrato 76,7 N/A 7,2 2,5 Forma V Hidrato 62,3 N/A 11,1A 4 Solvato Forma VIB 44 a 100 (br.) N/A 13,8D N/A Misto Solvato Forma VIIC N/A N/A 14,0D N/A Misto A- algum teor de MeOH B- água/solvato misturado com acetona C- água/solvato misturado com IPA D- inclui teor de solvente br.- largo

TABELA 5. TABELA DE PICO DE PXRD PARA TODAS AS FORMAS CRISTALINAS DO COMPOSTO AMORFO 1 Pico # Forma A Forma II Forma III Forma IV Forma V Forma VI Forma VII 1 3,9 5,1 7,6 23,6 9,4 9,3 5,5 2 7,9 14,0 15,9 21,8 5,4 21,0 21,0 3 20,6 15,4 4,4 16,2 20,8 22,7 10,9 4 13,8 18,6 15,3 27,9 24,3 26,3 38,7 5 18,7 20,5 20,2 18,7 15,6 24,5 9,2 6 10,2 7,8 13,2 25,8 22,7 18,6 24,5 7 6,4 13,5 17,7 20,3 10,0 20,0 27,4 8 22,0 15,6 29,1 24,1 20,3 10,0 16,0 9 24,3 20,7 11,6 26,2 28,4 15,9 9,3

Pico # Forma A Forma II Forma III Forma IV Forma V Forma VI Forma VII 10 22,9 23,4 27,0 5,8 18,8 23,5 23,3 FORMA A DO COMPOSTO 1

[430] A Forma A é uma forma cristalina precipitada de uma solução em PEG300 durante um estudo de solubilidade de excipiente do Composto 1. A Forma A não foi observada durante o estudo de cristalização do Exemplo 3, porém a forma cristalina foi caracterizada por PXRD, FT-Raman, PLM, DSC e TGA-IR. Os dados físico-químicos da Forma A são apresentados na Figura 3A, Figura 3B, Figura 3C e Figura 3D. A Forma I é cristalina por PXRD (Figura 3C) e PLM (Figura 3D). A DSC mostra uma endoterma ampla de baixa energia a 68,6ºC e 2,4% (0,8 eq.) perda de peso de água é observada de 25ºC a 150ºC por TGA-IR (Figura 3B). FORMA II DO COMPOSTO 1 (MONO-HIDRATO)

[431] A Forma II é uma forma de mono-hidrato observada no estudo de cristalização do Exemplo 3. Uma amostra de cristalinidade mais baixa da Forma II foi também encontrada em um experimento de evaporação de etanol.

[432] A Forma II foi preparada pela adição de Composto amorfo 1 (82,1mg) a um frasco de 4 ml contendo um disco de turbilhonamento. Heptano (1 ml) e etanol (1 ml) foram adicionados juntamente com 2 mg de sementes da Forma II (CS-19). A suspensão foi agitada durante a ciclagem da temperatura entre 40 ºC e 5ºC por 3 dias. A suspensão foi filtrada e, então, seca sob vácuo por 20 minutos.

[433] Os dados físico-químicos da Forma II são apresentados na Figura 4A, Figura 4B, Figura 4C, Figura 4D e Figura 4E. A Forma II é cristalina por PLM (Figura 4D) e PXRD (Figura 4C) e contém água ligada a 2,7% (~0,9eq) que é liberada com uma endoterma ampla na DSC de 40 a 125ºC (Figura 4B). Uma endoterma de fusão final é observada a 155,3ºC. O aquecimento de Forma II após a endoterma de desidratação e o retorno à temperatura ambiente não alteram a forma do cristal por PXRD ou o teor de água por TGA, indicando que é um hidrato reversível. Além disso, uma análise de DVS conduzida no material (Figura 4E) indica que o hidrato existe com água a ~2,7 a 4,0% e mostra uma etapa de RH crítica a 30% de RH que suporta os dados que indicam que a Forma II se hidrata reversivelmente. FORMA III DO COMPOSTO 1

[434] A Forma III é uma forma cristalina observada dos sólidos residuais de uma amostra da Forma II agitada em água por 4 dias. A Forma III foi também observada durante experimentos de estabilidade relativa (Exemplo 5) com cristalinidade mais alta que o lote observado dos sólidos residuais de uma amostra da Forma II (Figura 5).

[435] Os dados físico-químicos da Forma III são apresentados na Figura 6A e Figura 6B. A Forma III é cristalina por PXRD (Figura 6A) e contém água ligada a 4,0% (~1,3eq) que é liberada com uma endoterma ampla na DSC de 40 a 125ºC (Figura 6B). Uma endoterma final é observada a 141,0ºC. A secagem da Forma III a 70ºC sob vácuo por 1 hora não alterou a forma de cristal FORMA IV DO COMPOSTO 1

[436] A Forma IV é uma forma hidratada observada em uma amostra que foi filtrada de PEG400.

[437] Os dados físico-químicos da Forma IV são apresentados na Figura 7A e Figura 7B. A Forma IV é cristalina por PXRD (Figura 7A) e contém água ligada a 7,2% (~2,5eq) que é liberada com uma endoterma na DSC a 76,8ºC (Figura 7B). A Forma IV é fisicamente estável em um frasco lacrado por pelo menos 10 dias por PXRD. FORMA V DO COMPOSTO 1

[438] A Forma V é uma forma hidratada observada durante uma tentativa de aumento de escala da Forma IV.

[439] A Forma V foi preparada pela adição de Composto amorfo 1 (30mg) a metanol/água a 10vol% (500 ul) a 25ºC e agitação por 10 minutos. Uma filtração de clarificação foi realizada em um frasco de HPLC limpo. As sementes da Forma IV (1 mg) foram adicionadas e agitadas a 25ºC. A turvação ocorreu após alguns minutos. Os sólidos foram isolados após 30 minutos de agitação a 25ºC (pasta fluida espessa).

[440] Os dados físico-químicos da Forma V são apresentados na Figura 8A e Figura 8B. A Forma V é cristalina por PXRD (Figura 8A) e contém água a 11,1% (~4,0eq) e uma quantidade-traço de metanol. A DSC mostra uma endoterma ampla a 62,3ºC (Figura 8B). Os dados de análise térmica definitivamente não indicam se a água e o metanol são ligados ou residuais. Estudos adicionais na Forma V são necessários (por exemplo, secagem). FORMA VI DO COMPOSTO 1

[441] A Forma VI é uma forma de solvato de água/acetona misturado observada durante uma tentativa de aumento de escala da Forma IV.

[442] A Forma VI foi preparada pela adição de Composto amorfo 1 (30 mg) à acetona:água (3:2, 500 ul) a 25ºC e agitação por 10 minutos. Uma filtração de clarificação foi realizada em um frasco de HPLC limpo. As sementes da Forma IV (1 mg) foram adicionadas e agitadas a 25ºC. A turvação ocorreu após alguns minutos.

[443] Os dados físico-químicos da Forma VI são apresentados na Figura 9A e Figura 9B. A Forma VI é cristalina por PXRD (Figura 9A) e contém água ligada a 13,8% e acetona que é liberada com uma endoterma ampla na DSC a 44,1ºC (Figura 9B). O padrão de PXRD da Forma VI é similar à Forma V, conforme mostrado na Figura 10A. Após assentar de um dia para o outro em um suporte de PXRD, a Forma VI se assemelha muito à Forma V, conforme mostrado na Figura 10B. FORMA VII DO COMPOSTO 1

[444] A Forma VII é uma forma de solvato de água/IPA misto observada a partir de uma amostra enviada para análise de cristal único.

[445] Os dados físico-químicos da Forma VII são apresentados na Figura 11A e Figura 11B. A Forma VII é cristalina por PXRD (Figura 11A) e contém água a 14,0% e IPA por TGA-IR (Figura 11B). O padrão de PXRD da Forma VII é similar à Forma VI conforme mostrado na Figura 12 indicando que o material é provavelmente um solvato misto contendo água e IPA. EXEMPLO 5. ESTABILIDADE RELATIVA DA FORMA II, FORMA IV E FORMA V DO COMPOSTO 1

[446] A estabilidade relativa da Forma II, Forma IV e Forma V hidratada do Composto 1 foram estudadas a 25ºC e os resultados são mostrados na Tabela 6. A Forma II revelou ser o hidrato estável em ou abaixo de um valor de atividade de água (aw) de 0,55 (a 25ºC). A Forma V foi determinada como o hidrato estável a aw=0,75 com a Forma III como o hidrato estável a aw=0,90. A atividade de água da mistura de solventes usada para o processo de cristalização deve estar abaixo de 0,55 para obter a Forma II consistentemente. TABELA 6. RESULTADOS DE EXPERIMENTOS DE ESTABILIDADE

RELATIVA Resultado de Resultado de ID de Atividade de Sistema Solvente PXRD PXRD Amostra Água 4 dias/RT 8 dias/RT CR1 2-Propanol 0 Forma II N/A CR2 EtOAc 0 Forma II N/A Metanol: Água a CR3 0,33 Forma II N/A 10vol% 2-Propanol: Água CR4 0,55 Forma II N/A a 5vol% Acetonitrila: Água CR5 0,75 Forma V Forma V a 10vol% 102097- 2-Propanol: Água 0,9 Forma III Forma III CR6 a 20vol% EXEMPLO 6. SÍNTESE DA FORMA I DO COMPOSTO 2 ESQUEMA 2. SÍNTESE DO INTERMEDIÁRIO 16

[447] Etapa 1A: Acoplamento de Suzuki: Bromo metil pirimidina (11, 10 Kg, 1 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano (200 Kg, 20 vol.) e bispinacolato diborano (14,7 Kg, 1eq) e acetato de potássio (17 Kg, 3 eq) foram adicionados. A reação foi desgaseificada por 15 minutos com N2 por 30 minutos e Pd(dppf)Cl2 (1,4 Kg, 0,03 eq) foi adicionado. A reação foi novamente desgaseificada por 15 minutos e agitada por 2 horas a 95±5º C. A reação foi, então, resfriada até 25±5ºC e carregada com bromo-7-metil-1H-indazol (7, 9,15 Kg, 0,8 eq), K2CO3 (23,9 Kg, 3 eq). A reação foi desgaseificada por 15 minutos e agitada por 2 horas a 95±5º C. A massa de reação foi resfriada até 25±5º C, diluída com metanol a 10% em DCM (20 vol), carregada com carvão vegetal (0,1 p/p), agitada por 30 minutos e filtrada através de um leito de celite. As camadas de filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com metanol a 10% em DCM (10 vol.). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 p/p x 2 vezes) e a camada orgânica foi concentrada e coevaporada com n-heptano (2 vol.). A massa foi agitada com n-heptano (10 vol.) a 45±5º C por 60 minutos e, então, a 10±5º C por mais 60 minutos antes de ser filtrada. O leito foi lavado com uma mistura de n-heptano (0,74 p/p) e n-heptano (1,92 p/p) para produzir o intermediário 12 (rendimento: 7,31 Kg)

[448] Etapa 2A: Iodação: O intermediário 12 (11,5 Kg, 1 eq) foi dissolvido em THF (95,7 Kg, 10 vol) e aquecido até 60±5ºC para obter uma solução transparente. A massa foi resfriada até 0 a 5ºC e iodo (19,55 Kg, 1,5) foi adicionado seguido de terc-butóxido de potássio (14,35 Kg, 2,5 eq) em lote e a massa de reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A massa de reação foi bruscamente arrefecida com solução de tiossulfato de sódio a 10% (15 vol) e água 10 vol foi adicionada à massa de reação à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 8 horas e o sólido resultante foi filtrado para produzir o intermediário 13 (Rendimento: 13,41 Kg. rendimento 74,7 %).

[449] Etapa 3A: N-Acetilação: Um frasco de reação foi carregado com DMF

(174,3 Kg, 14 vol) e o intermediário 13 (13,2 Kg, 1eq) e a reação foi aquecida até 55ºC a 60ºC para obter uma solução transparente. A reação foi resfriada até 25 ºC e estanato de etoxivinila (61,25 Kg, 4,5 eq) foi adicionado sob nitrogênio. A reação foi, então, desgaseificada por 10 a 15 minutos sob uma atmosfera de N 2 antes de Pd(dppf)Cl2.DCM (3,07 Kg, 0,02 eq) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas a 80 ºC. A massa de reação foi bruscamente arrefecida com HCl 3M (50 p/p) e agitada por 2 horas. Acetato de etila (10 vol) foi adicionado e a massa foi agitada por 30 a 35 minutos e filtrada através de um leito de celite. As camadas foram separadas e a camada aquosa resultante foi lavada com acetato de etila (5 vol) e basificada com NaHCO3 sólido. A camada aquosa foi adicionalmente lavada com acetato de etila (10 vol) duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 vol) duas vezes e concentradas. n-Heptano (5 Vol) foi adicionado e o resíduo agitado por 1 hora antes de ser filtrado para produzir o intermediário 14 (Rendimento: 6,21 Kg, rendimento 61,85 %)

[450] Etapa 4A: N-Alquilação: O intermediário 14 (6,25 Kg, 1eq) foi absorvido em DMF (58,3 Kg, 7 vol) e K2CO3 (9,61 Kg, 3 eq) foi adicionado a 25±5ºC. Bromoacetato de terc-butila (5,0 Kg, 1,2 eq) foi lentamente adicionado e a massa de reação foi agitada por 2 horas a 50±5ºC. A massa de reação foi resfriada até 15±5ºC, bruscamente arrefecida com água (22 vol.) e agitada por 3 horas a 25±5ºC. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água (5 vol.). O material cru foi purificado com acetato de etila a 10 % em n-heptano para produzir o intermediário 15 (Rendimento: 7,11 Kg, rendimento 80 %)

[451] Etapa 5A (Hidrólise de Éster): Um frasco de reação foi carregado com DCM (93,1 Kg, 10 vol) e o intermediário 15 (7 Kg, 1 eq). A reação foi resfriada até 15±5ºC e TFA (52,1 Kg, 5 vol) foi lentamente adicionado a 15±5ºC. A temperatura foi elevada para 35±5ºC e a reação foi agitada por 2 horas a 35±5ºC. DCM e TFA removidos sob pressão reduzida e o material cru resultante foi dissolvido em DCM (10 vol.). Uma solução de NaHCO3 a 10% (20 vol.) foi lentamente adicionada para ajustar o pH para 7,5 a 8. A camada aquosa foi agitada por 1 hora e o pH foi ajustado para 2 a 3 usando HCl concentrado. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água (2 vol.), e seco a vácuo a 55±5ºC por 12 horas para produzir o intermediário 16 (Rendimento: 5,11 Kg, rendimento 85,59 %).

ESQUEMA 3. SÍNTESE DO INTERMEDIÁRIO 26

[452] Etapa 1B: A uma solução de éster metílico do ácido BOC-piro glutâmico (17, 95 Kg, 1eq,) em 2-dimetóxi etano (1 vol), o reagente de Bredereck (95 Kg, 1,05 eq,) foi adicionado. A massa foi agitada durante 4 horas a 75º±5ºC. Após o término, a massa foi resfriada até 25±5ºC e n-heptano (5 vol) foi adicionado. A massa foi adicionalmente resfriada até 0±5ºC e agitada por 2 a 3 horas. O sólido resultante foi filtrado e lavado com n-heptano. O material cru (18) foi usado na etapa seguinte.

[453] Etapa 2B: O material cru (18) foi dissolvido em IPA (5 vol) e Pd/C (0,1 p/p, 9,5 Kg) foi adicionado em lotes. A reação foi agitada por 14 h a 55±5ºC. Após o término, a reação foi resfriada até 25±5ºC, filtrada e lavada com IPA. A camada filtrada foi concentrada, n-heptano (3 vol) foi adicionado, e a solução foi resfriada até 0±5ºC e agitada por 1 hora. O sólido resultante foi filtrado e seco para produzir o intermediário 19 (Rendimento: 87,2 Kg; 86,8 %).

[454] Etapa 3B: A uma solução do intermediário 19 (1eq, 75 Kg) em tolueno (10 vol), trietilboro-hidreto de lítio (abt. 20% em THF) (123 Kg) foi adicionado a - 60±5ºC e a reação foi agitada por 1 hora. Após a conclusão, metanol (2,5 vol) foi adicionado seguido de água (10 vol). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 vol) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura e concentradas para produzir 80 kg de 20 cru.

[455] Etapa 4B: O intermediário 20 foi dissolvido em tolueno (10 vol) e 2,6- lutidina (1,5 eq, 46,6 Kg) foi adicionada a 0 ±5C. Anidrido trifluoroacético (1 eq, 61,5 Kg) foi adicionado a 0 ±5C e a mistura de reação foi aquecida até 50±5 ºC e agitada antes de a temperatura aumentar para 25 ±5C e bruscamente arrefecida com água (10 vol). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 vol) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etila/n-heptano para produzir 53,8 Kg de 21 cru.

[456] Etapa 5B: O intermediário 21 foi dissolvido em THF:etanol (1:1,5, 25 vol) e boroidreto de sódio (5 eq, 23,5 Kg + 0,314 Kg) foi adicionado por lotes seguido de cloreto de lítio (3 eq, 26,5 Kg + 0,314 Kg) por lotes a 25±5C. A reação foi agitada por 2 horas a 25±5C. Após o término, a massa foi resfriada até 0±5C, bruscamente arrefecida com água (10 vol) e concentrada. A massa foi adicionalmente diluída em água (5 vol) e acetato de etila foi adicionado. A massa foi filtrada através de um leito de celite e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (10 vol x 1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 vol) e solução de salmoura (5 vol), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir o intermediário 22.

[457] Etapa 6B: O intermediário 22 foi dissolvido em DCM (10 vol) e a reação foi resfriada até 0±5ºC. DMAP (0,1 eq, 2,24 Kg), TEA (2,5 eq, 65 Kg) e cloreto de benzoíla (1,05 eq, 37,4 Kg) foram adicionados e a temperatura foi elevada para 25±5ºC e agitada por 2 horas. Após o término, DCM (10 vol) e água (10 vol) foram adicionados. O material orgânico foi lavado com água e concentrado. O material cru foi purificado com cromatografia em coluna usando acetato de etila e n-heptano para produzir o intermediário 23 (Rendimento: 63,2 Kg, rendimento 51 %)

[458] Etapa 7B: O intermediário 23 (1 eq, 62 Kg) foi dissolvido em tolueno (20 vol) e a massa foi resfriada até -25 a -30ºC. Zinco dietílico 1,5 M em tolueno (2,5 eq, 262 Kg) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 minutos a 25 a -30ºC. Cloroiodometano (6 eq, 180 Kg) foi adicionado e a reação foi agitada por mais 30 minutos a 25 a -30ºC. A temperatura de massa de reação foi elevada para -2±5ºC e agitada por 4 horas. Após a conclusão, a massa de reação foi resfriada a -10±5ºC, bruscamente arrefecida com solução de bicarbonato de sódio a 10% (10 vol), agitada por 10 a 15 minutos a 25±5ºC, filtrada e lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para produzir o intermediário 24.

[459] Etapa 8B: O intermediário 24 foi dissolvido em metanol e a reação foi resfriada até 0 ± 5ºC. Uma solução de metóxido de sódio (1,1 eq, 38,5 Kg) foi adicionada e a reação foi agitada a 25 ± 5ºC por 2 horas. Após o término, a reação foi resfriada até 5±5ºC, bruscamente arrefecida com água (10 vol) e agitada por 8 horas. O metanol foi concentrado e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura e concentradas para produzir o intermediário 25 (Rendimento: 34,9 Kg; rendimento total 81%)

[460] Etapa 9B: O intermediário 25 (1 eq, 34,9 Kg) foi dissolvido em acetonitrila (154 kg, 5vol) e fosfato monossódico em solução líquida (2,5 p/p em água, 87,25 Kg) e TEMPO (0,12 eq, 2,44 Kg) foram adicionados a 25 ±5ºC. Clorito de sódio (2,9 eq, 36,65 Kg) em água e solução de hipocloreto de sódio (0,36 vol, 10,5 Kg) foi adicionada simultaneamente a 35 ºC ou menos e a reação foi agitada por 8 horas abaixo de 35ºC. Após o término, a reação foi resfriada até 20 ±5ºC e solução de sulfito de sódio a 20% (4 p/p 69,8 Kg) foi adicionada. O pH foi ajustado para 9 usando solução de NaOH 2M e a massa foi lavada com MTBE (5 vol x2). O pH da camada aquosa foi ajustado para 2 a 3 usando solução de HCl 2M e extraída com DCM (10x3). As camadas orgânicas foram lavadas com água, concentradas e codestiladas com THF. O material cru foi dissolvido em THF (5 vol) e amina benzílica (0,5 p/p) em THF foi adicionada a 10±15ºC. A reação foi agitada por 12 horas e, então, resfriada até 0±5ºC por 1 hora. O sólido resultante foi filtrado e lavado com THF (5 vol). O sólido foi dissolvido em DCM (15 vol) e lavado com solução de HCl 1,5 M (10 vol x2). A camada orgânica lavada com solução de cloreto de sódio a 5% e concentrada para produzir o intermediário 26 (Rendimento: 21,32 Kg; 57,56 %) ESQUEMA 4. SÍNTESE DO INTERMEDIÁRIO 30

[461] 2-Bromo-5-metilpiridina (27, 1 p/p, 14,0 Kg) foi adicionado a DCM (10 vol.) e a reação foi agitada por 10 minutos antes de ácido 3-cloroperbenzoico (1,8 p/p, 25,2 Kg) ser adicionado e a reação foi agitada por 2 horas a 25±5 ºC. Água purificada (20 p/p) foi adicionada e a massa de reação foi concentrada. THF (5 vol.), acetato de etila (5 vol.) e n-heptano (10 vol.) foram adicionados à camada de água e a camada de água foi agitada por 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com uma mistura de THF (5 vol.)/n-heptano (5 vol.).

[462] As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água purificada (20 p/p e com 10 p/p). Tiossulfato de sódio (10 p/p, 140,0 Kg) foi adicionado à camada aquosa e foi agitado por 10 minutos antes de cloreto de sódio (15 p/p, 150,0 Kg) ser adicionado e a reação foi agitada por mais 10 minutos. DCM (20 vol) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada por 15 minutos. Após a separação das duas fases, a camada aquosa foi extraída com DCM (20 vol.). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e lavadas com DCM (3 vol.).

[463] O filtrado foi concentrado e a massa resultante foi dissolvida em DCM (10 vol.) a 25±5 ºC. A solução foi, então, resfriada até -25±5 ºC e terc-butil amina (2,97 p/p, 41,58 Kg) foi lentamente adicionado. A reação foi agitada por 10 minutos antes de anidrido trifluorometanossulfônico (9,84 p/p, 137,76 Kg) ser adicionado e a reação foi agitada por mais 2 horas a -25±5 ºC. Após o término, água purificada (20 p/p) foi lentamente adicionada a -20±5 ºC e a solução foi agitada a 25±5 ºC por 15 minutos. A camada aquosa foi extraída com DCM (15 vol.) e a camada orgânica foi lavada com solução de K2CO3 a 30% (água purificada 14 p/p, K2CO3 6,0 p/p, 84,0 Kg) e solução de NaCl (água purificada 9 p/p, NaCl 1,0 p/p, 14,0 Kg) a 25±5 ºC.

[464] A camada orgânica foi concentrada e o sólido resultante foi resfriado até 25±5 ºC antes da adição de TFA (7,45 p/p, 104,3 Kg). A reação foi agitada por 6 h a 65±5 ºC. A reação foi, então, concentrada e coevaporada com DCM (5 vol.). A massa resultante foi resfriada até 25±5 ºC e DCM (10 vol.) e solução de K 2CO3 a 20 % (água purificada 9,6 p/p, K2CO3 6,0 p/p, 2,4 Kg) foram adicionados a 25±5 ºC. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos. A camada aquosa foi extraída com DCM (10 vol.) e a massa resultante foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna usando n-heptano e acetato de etila como a fase móvel. As frações de produto filtradas por cartucho foram concentradas e coevaporadas com n-heptano filtrado por cartucho (0,7 vol.). O sólido resultante foi resfriado até 25±5 ºC e n-heptano filtrado por cartucho (0,73 vol.) foi adicionado. A solução foi novamente resfriada até 7±3 ºC, agitada por 40 minutos, filtrada e lavada com n- heptano (0,29 vol.). PROCEDIMENTO DE PURIFICAÇÃO DE ÁCIDO-BASE ADICIONAL:

[465] O material cru foi adicionado à solução de HCl (4,07 p/p de água purificada, 4,72 p/p de HCl) e a solução foi agitada por 10 minutos antes da adição de DCM (10 vol.). A camada aquosa foi extraída com DCM (5 vol.) e a camada orgânica foi lavada com 2,69 p/p de solução HCl. A camada aquosa foi extraída com DCM e NaHCO3 (6,1 p/p) foi adicionado para ajustar o pH para 7 a 8 antes da adição de DCM. A camada aquosa resultante foi extraída com DCM (10 vol. x 3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. ESQUEMA 5. SÍNTESE MODIFICADA DO INTERMEDIÁRIO 23

[466] Etapa 1D: (5S)-5-(Hidroximetil)pirrolidin-2-ona (34, 15 g,

130,285 mmol, 1 equiv.), trietilamina (65,918 g, 90,796 ml, 651,426 mmol, 5 equiv.) e 4-dimetilaminopiridina (0,796 g, 6,514 mmol, 0,05 equiv.) em diclorometano (200 ml, 0,434 M, 20 Vols) foram resfriados até 5 ºC e cloreto de benzoíla (21,977 g, 18,147 ml, 156,342 mmol, 1,2 equiv.) foi lentamente adicionado. A reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e agitada por mais 30 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada com água (x1), seca com sulfato de sódio e evaporada até secar. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (100 ml) e heptano (100 ml) foi lentamente adicionado. A solução foi lentamente resfriada até a temperatura ambiente, agitada por 1 hora a 5 ºC, e filtrada para produzir benzoato de [(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metila (28 g, 127,714 mmol, Rendimento 98,026%).

[467] Etapa 2D: Benzoato de [(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metila (23 g, 104,908 mmol, 1 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (6,408 g, 52,454 mmol, 0,5 equiv.) em diclorometano (230 ml, 0,456 M, 10 Vols) foi adicionado a 5 ºC e dicarbonato de di-terc-butila (34,344 g, 36,152 ml, 157,362 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionado. A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido da mistura de reação e heptano (100 ml) foi adicionado. A solução foi agitada e o sobrenadante foi decantado. O sólido foi dissolvido em CH2Cl2 e lavado com HCl 1N para remover DMAP. A solução DCM foi evaporada até secar, triturada com heptano (70 ml) e o sólido filtrado para produzir (2S)-2- [(benzoiloxi)metil]-5-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (35, 20,2 g, 63,252 mmol, Rendimento 99,053%)

[468] Etapa 3D e 4D: Reagente de Brederek foi adicionado duas vezes ao intermediário 35 (25g) para produzir 28,4g (97%) do produto que foi submetido a condições de hidrogenação (reação de um dia para o outro em IPA a 50ºC). Isso resultou em 11,6 g (87% de rendimento) do intermediário 36 após purificação cromatográfica. O material era sólido e pode ser cristalizado se necessário.

[469] Etapa 5D: A uma solução agitada de (5S)-5-[(benzoiloxi)metil]-3-metil- 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (36, 5 g, 14,998 mmol, 1 equiv.) em tetraidrofurano (75 ml, 0,2 M, 15 Vols) foi adicionado ltrietilboroidreto de lítio (1,748 g, 16,497 ml, 16,497 mmol, 1,1 equiv.) a -78 ºC sob argônio. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 20 a 30 minutos e, então, bruscamente arrefecida com uma solução saturada de NaHCO3 a -78 a -70 ºC. A mistura de reação foi aquecida até -20ºC, peróxido de hidrogênio a 30% (5,612 g, 5,055 ml, 49,492 mmol, 3,3 equiv.) foi adicionado antes do aquecimento adicional até 0ºC durante 15 a 20 minutos. A fase aquosa foi extraída com AcOEt/NaCl aquoso saturado e a fase orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída novamente com CH2Cl2 duas vezes e todas as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em CH 2Cl2 e a camada aquosa foi extraída três vezes com CH 2Cl2, seca e concentrada para produzir o produto cru, (5S)-5-[(benzoiloxi)metil]-2-hidroxi-3-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (5,2 g). O material cru foi usado diretamente na etapa seguinte.

[470] Etapa 6D: (5S)-5-[(benzoiloxi)metil]-2-hidroxi-3-metilpirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (5,03 g, 14,997 mmol, 1 equiv.) e ácido p- toluenossulfônico monoidratado (0,029 g, 0,15 mmol, 0,01 equiv.) foram aquecidos em tolueno (50,3 ml, 0,298 M, 10 Vols) por 2 horas a 70ºC. A reação foi resfriada, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca e evaporada. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica (EtOAc/hexano a 10%) para produzir 3,5 g de olefina 23. ESQUEMA 6. SÍNTESE DO INTERMEDIÁRIO 33

[471] Etapa 1E: O intermediário 31 (10 kg) e o intermediário 30 (7,4 kg) foram dissolvidos em DCM/piridina e resfriados até 0±5ºC. Oxicloreto fosforoso (7 kg) foi adicionado à mistura mantendo, ao mesmo tempo a temperatura de reação. Após o término da reação, água foi cuidadosamente adicionada e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com

DCM e as camadas de DCM combinadas foram lavadas com HCl diluído e água, secas com sulfato de sódio anidro e evaporadas até secar. Heptano foi adicionado e evaporado e o resíduo triturado com acetato de etila/heptano a 5%. O sólido foi filtrado e seco para produzir o intermediário 32 (Rendimento: 11,4 kg).

[472] Etapa 2E: O intermediário 32 (5 kg) foi adicionado a HCl/dioxano 4M (21kg) e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após o término, a reação foi diluída com DCM e cuidadosamente lavada com NaHCO3 aquoso. A camada de DCM foi lavada com água e evaporada até secar. O produto foi cristalizado a partir de DCM/heptano para produzir o intermediário 33 (Rendimento 3,8 kg). ESQUEMA 7. SÍNTESE DA FORMA I DO COMPOSTO 2

[473] A uma solução do intermediário 16 (2,2 kg) e do intermediário 33 (2,03 kg) em DMF a 5±5ºC foi adicionada N,N-di-ispropiletilamina (6,6 kg). TBTU (2,97 kg) foi adicionado mantendo, ao mesmo tempo a temperatura da reação a 5±5ºC. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 a 8 horas. A reação foi diluída em água e o sólido resultante formado foi coletado por centrifugação. O sólido foi lavado com água duas vezes e, então, dissolvido em DCM e tratado com resina de tiol siliabond e carvão vegetal ativado para remover impurezas à base de Pd. A resina e o carvão vegetal foram removidos por filtração e lavados com MeOH/DCM. Os filtrados foram evaporados até secar e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica usando metanol/DCM. As frações puras foram combinadas e evaporadas até secar. O resíduo foi cristalizado a partir de IPA/heptano para produzir a Forma I do Composto 2 (Rendimento 1,84 kg). EXEMPLO 7. EXPERIMENTOS POLIMÓRFICOS DO COMPOSTO 2

[474] Uma série de experimentos foi conduzida para investigar o cenário polimórfico do Composto 2 (Tabela 7). Uma ampla variedade de solventes/sistemas solventes foi utilizada.

[475] As tentativas de derreter o material não foram bem-sucedidas. O Composto 2 descoloriu antes de se tornar uma fase líquida uniforme, indicando que a decomposição pode ter ocorrido.

[476] Vários experimentos de precipitação por colisão (CP) foram realizados. Quando água ou heptano eram usados como antissolventes, os sólidos tendiam a ser gerados a partir da solução. Vários desses experimentos geraram quantidades extremamente pequenas de sólidos que não foram caracterizados. Apenas a Forma 1 e os materiais desordenados foram gerados a partir dos experimentos. Quando um solvente diferente de água ou heptano foi utilizado como antissolventes, a grande maioria dos experimentos não gerou sólidos. Alguns outros geraram material, porém a quantidade era muito pequena para caracterizar.

[477] Experimentos de precipitação de solvente/antissolvente à temperatura ambiente (RT) geralmente não foram bem-sucedidos. Um conjunto de experimentos utilizando tetraidrofurano como solvente e água ou heptano como o antissolvente gerou sólidos suficientes para caracterização. Quando álcool hexafluoroisopropílico (HFIPA) foi usado como um solvente, a solução descoloriu (amarelo/ marrom/ vermelho). A Forma 1 ou o Composto 2 desordenado foi gerado a partir desses experimentos. A grande maioria das outras combinações de solventes tentaram produzir soluções isentas de sólidos. No entanto, a sonicação dessas soluções gerou vários materiais sólidos. Todos os sólidos recuperados desses experimentos de sonicação eram a Forma 1 do Composto 2.

[478] Experimentos evaporativos e de resfriamento lento que geraram materiais quase sempre eram a Forma 1 do Composto 2. A única exceção foram dois experimentos evaporativos (de tetraidrofurano e diclorometano) que geraram vidros. Após a caracterização, os mesmos revelaram ser altamente desordenados.

[479] O Composto 2 desordenado foi submetido à atividade de água com pastas fluidas em metanol à temperatura ambiente e a Forma 1 resultou. TABELA 7. ESTUDOS POLIMÓRFICOS DO COMPOSTO 2 Resultado de Solvente Condições Observação

XRPD Os sólidos persistiram em fusão, a - Fusão amostra se tornou marrom antes - de derreter completamente. FE Rosetas de agulhas finas Forma 1 Acetona SC Agulhas finas em solução Forma 1 Inicialmente, uma solução transparente resultou. Amostra Acetona/ CP - coberta e deixada à RT. Uma ACN solução isenta de sólido resultou. FE Filme fino de sólidos – sem B/E - Inicialmente, uma solução transparente resultou. Amostra Acetona/ CP coberta e deixada à RT. Poucas - EtOAc partículas finas (B/E) em solução – s.s. FE Rosetas de agulhas – s.s. - Inicialmente, uma solução ligeiramente turva resultou. Acetona/ CP - Amostra coberta e deixada à RT. Heptano Agulhas finas em solução – s.s. FE Agulhas – s.s. - Inicialmente, uma solução transparente resultou. Amostra CP Forma 1 Acetona/ coberta e deixada à RT. Agulhas H 2O em solução. Sólidos brancos, opacos; sem B/E FE - – s.s. Rosetas de agulhas finas + FE Forma 1 ACN algumas lâminas Rosetas de agulhas finas – s.s. - Inicialmente, uma solução ACN/ CP transparente resultou. Sem - Tolueno sólidos gerados.

Resultado de Solvente Condições Observação

XRPD Filme opaco fino contendo VR - algumas partículas finas (B/E) s.s. Inicialmente, uma solução ligeiramente turva resultou. CP - ACN/ H2O Agulhas em solução turva gerada –s.s. VR Agulhas – s.s. - FE Vidro amarelo claro, opaco Perturbado CH2Cl2 ET FE Sólidos marrons claros Forma 1 SE Vidro amarelo claro, opaco - Solução amarela clara, transparente imediatamente Ppt à RT presente. Amostra vedada e - CH2Cl2/ACN deixada à RT. Sem sólidos gerados. Sonicação Agulhas Forma 1 Solução amarela clara, transparente imediatamente CH2Cl2/ Ppt à RT presente. Amostra vedada e - EtOAc deixada à RT. Sem sólidos gerados. Sonicação Agulhas Forma 1 Ppt branca imediatamente Ppt à RT - formada – s.s. A amostra se tornou imediatamente turva quando CP Perturbado CH2Cl2/ colocada em contato com Heptano antissolvente. A amostra se tornou CP/ Roto- imediatamente turva quando Perturbado vap colocada em contato com antissolvente. Solução amarela clara, transparente imediatamente Ppt à RT presente. Amostra vedada e - CH2Cl2/ IPA deixada à RT. Sem sólidos gerados. Sonicação Agulhas finas em solução Forma 1 EtOAc FE Agulhas + massas laranjas Forma 1

Resultado de Solvente Condições Observação

XRPD (morfologia desconhecida, sem B/E)

HFIPA FE Sem sólidos em solução dourada Ppt - HFIPA/ ACN clara VR Vidro Amarelo/ Marrom - HFIPA/ Ppt Agulhas em solução – s.s. - CH2Cl2 VR Vidro vermelho claro Perturbado Sem sólidos em solução dourada HFIPA/ Ppt - clara EtOAc VR Vidro Amarelo/ Marrom Forma 1 HFIPA/ H2O Ppt Solução turva contendo óleo - Agulhas Forma 1 FE Filme fino contendo algumas - agulhas finas – s.s.

IPA Sólidos opacos; sem B/E em SC - solução SVD - Forma 1 Inicialmente, uma solução isenta de sólidos resultou. Amostra IPA/ CP - vedada e deixada à RT. Sem Heptano sólidos gerados. VR Filme fino opaco – s.s. - Inicialmente, uma solução CP transparente resultou. Sem - IPA/ Tolueno sólidos gerados. VR Filme fino opaco. - Inicialmente, uma solução transparente resultou. Solução CP turva contendo partículas finas - suspensas (sem B/E) geradas – s.s. IPA/ H2O Partículas finas (algum B/E); VR - morfologia desconhecida – s.s. Inicialmente, uma solução isenta CP de sólidos resultou. Amostra - vedada e deixada à RT. Sem

Resultado de Solvente Condições Observação

XRPD sólidos gerados. VR Agulhas - s.s. - FE Agulhas pequenas Forma 1 MeOH SC Agulhas finas em solução - Inicialmente, uma solução transparente resultou. Amostra CP - MeOH/ ACN coberta e deixada à RT. Nenhum sólido gerado ao longo do tempo. FE Agulhas – s.s. - Inicialmente, uma solução transparente resultou. Amostra MeOH/ CP - coberta e deixada à RT. Nenhum EtOAc sólido gerado ao longo do tempo. FE Filme amarelo fino, sem B/E – s.s. - Inicialmente, uma solução transparente resultou. Amostra MeOH/ CP - coberta e deixada à RT. Nenhum Tolueno sólido gerado ao longo do tempo. FE Filme branco, sem B/E – s.s. - Inicialmente, uma solução transparente resultou. Amostra CP - coberta e deixada à RT. Agulhas geradas – s.s. Sólidos brancos, opacos; sem B/E FE - MeOH/ H2O – s.s. Inicialmente, uma solução turva resultou. Amostra vedada e CP - deixada à RT. Agulhas desenvolvidas em solução – s.s. VR Agulhas Forma 1 MeOH/ H2O Pasta fluida - Forma 1 [45/55] à RT MeOH/ H2O Pasta fluida - - [60/40] à RT MeOH/ H2O Pasta fluida - - [80/20] à RT MeOH/ H2O Pasta fluida - - [90/10] à RT

Resultado de Solvente Condições Observação

XRPD FE Agulhas Forma 1 Algumas agulhas em solução – SC - s.s.

MEK Forma 1 – algum FE Agulhas deslocamento de pico detectado Inicialmente, uma solução MEK/ CP transparente resultou. Agulhas – - Heptano s.s, resultaram. VR Agulhas finas pequenas –s.s. - FE Vidro amarelo claro, opaco Perturbado THF SE Vidro amarelo claro, opaco - SVD - Forma 1 Solução amarela clara, transparente imediatamente Ppt à RT presente. Amostra vedada e - THF/ EtOAc deixada à RT. Sem sólidos gerados. Sonicação Agulhas Forma 1 THF/ Ppt branca imediatamente Ppt à RT Perturbado Heptano formado em solução. Solução amarela clara, transparente imediatamente Ppt à RT presente. Amostra vedada e - THF/ IPA deixada à RT. Sem sólidos gerados. Agulhas finas + sólidos opacos Sonicação Forma 1 (sem B/E) em solução Solução branca imediatamente formada – óleo em solução. Amostra coberta e deixada à RT. THF/ H2O Ppt à RT Forma 1 Alguns sólidos finos gerados em solução (sem B/E). Agulhas desenvolvidas com o tempo. Sólidos finos pequenos, FE morfologia desconhecida; sem Forma 1 Tolueno B/E SVD - Forma 1

Resultado de Solvente Condições Observação

XRPD SC Sem sólidos em solução - H 2O FE Filme, s.s. - FE: Evaporação rápida ET: Evaporação rápida de temperatura elevada SE: Evaporação lenta VR: Redução de volume SC: Resfriamento lento Ppt à RT: Precipitação à temperatura ambiente CP: Precipitação por colisão SVD: Difusão de vapor sólido Roto-vap: Evaporação Rotativa

[480] Os procedimentos das condições nas Tabela 7 são discutidos abaixo.

[481] Evaporação Rápida (FE): Soluções do Composto 2 e o solvente/ sistema solvente de interesse foram preparados e filtrados. As soluções isentas de sólidos foram deixadas abertas às condições ambiente até que todo o solvente evaporasse e os sólidos gerados pudessem ser coletados.

[482] Evaporação Rápida de Temperatura Elevada (ET): Soluções do Composto 2 e o solvente/ sistema solvente de interesse foram preparados e filtrados à temperatura elevada. As soluções isentas de sólidos foram deixadas abertas às condições ambiente à temperatura até que todo o solvente evaporasse e os sólidos gerados pudessem ser coletados.

[483] Evaporação Lenta (SE): Soluções do Composto 2 e o solvente/ sistema solvente de interesse foram preparados e filtrados. As amostras foram cobertas com papel alumínio que foi perfurado. As soluções isentas de sólidos foram deixadas abertas às condições ambientais até que todo o solvente evaporasse e os sólidos gerados pudessem ser coletados.

[484] Redução de Volume (VR): Soluções saturadas do Composto 2 e um solvente/ sistema solvente de interesse foram preparados. As soluções foram filtradas e deixadas abertas a condições ambiente. A redução de volume foi interrompida antes de a amostra secar completamente, as amostras tampadas e deixadas à temperatura ambiente.

[485] Resfriamento Lento (SC): Soluções saturadas do Composto 2 e o solvente/ sistema solvente de interesse foram preparados à temperatura elevada. Após um período de tempo à temperatura para garantir que as soluções fossem saturadas, as amostras foram filtradas em frascos de recepção aquecidos. A fonte de aquecimento foi desligada e as amostras foram deixadas resfriar lentamente em direção à temperatura ambiente. Se nenhum sólido for gerado, as amostras são colocadas a temperaturas subambiente.

[486] Precipitação (Ppt) à Temperatura Ambiente (RT): Uma solução saturada do Composto 2 e um solvente de interesse foi preparado à temperatura ambiente. Essa solução foi filtrada diretamente em um vaso contendo um antissolvente à temperatura ambiente. As amostras foram monitoradas quanto à geração imediata de sólidos.

[487] Precipitação por Colisão (CP): Uma solução saturada do Composto 2 e um solvente de interesse foi preparado à temperatura elevada. Essa solução foi filtrada diretamente em um vaso contendo um antissolvente à temperatura ambiente. As amostras foram monitoradas quanto à geração imediata de sólidos.

[488] Difusão Sólida de Vapor (SVD): As amostras sólidas do Composto 2 foram expostas a vapores orgânicos em uma câmara vedada. Após um período de tempo, os sólidos do Composto 2 foram removidos e caracterizados.

[489] Evaporação Rotativa (Roto-vap): As soluções filtradas contendo o Composto 2 foram colocadas em um Büchi Rotavapor R-114. As amostras foram mantidas à temperatura ambiente à medida que os volumes eram reduzidos a vácuo. Os sólidos foram coletados após a remoção de todo o solvente das amostras.

[490] Um estudo de forma de habilitação foi realizado à temperatura ambiente, elevada (aproximadamente 60 ˚C) e subambiente (2 a 8 ˚C) (Tabela 8). Todos os materiais gerados foram a Forma 1 do Composto 2. TABELA 8. PERMITIR O ESTUDO DA FORMA PARA FORMAS MÓRFICAS DO COMPOSTO 2

Resultado de Solvente Condições Observação

XRPD Pasta fluida à RT - Forma 1 CH2Cl2 Pasta Fluida a ~2 a 8 ˚C - Forma 1 EtOH Pasta fluida à RT - Forma 1 Solução isenta de HFIPA Pasta fluida à RT - sólidos gerada Pasta Fluida a ~2 a 8 ˚C - Forma 1 IPA Pasta fluida à RT - Forma 1 Pasta Fluida a ~60 ˚C - Forma 1 MTBE Pasta fluida à RT - Forma 1 Pasta Fluida a ~2 a 8 ˚C - Forma 1

THF Pasta Fluida a ~60 ˚C - Forma 1 Pasta Fluida a ~2 a 8 ˚C - Forma 1 Tolueno Pasta fluida à RT - Forma 1 EXEMPLO 8. CARACTERIZAÇÃO DO POLIMORFO DA FORMA I DO COMPOSTO 2

[491] As características do Polimorfo da Forma I do Composto 2 são mostradas na Tabela 9. O padrão de XRPD indicou que o material era cristalino. O padrão foi indexado com sucesso (Figura 13) indicando que o material era de uma única fase sólida. A análise térmica do material (Figura 14) indicou uma característica exotérmica ampla e fraca a aproximadamente 118 º C precedendo uma endoterma aguda (com um início a aproximadamente 242 ˚C). Enquanto uma perda de peso muito pequena foi detectada até 150 ºC, a transição endotérmica coincidiu com uma perda de peso mais substancial. A decomposição do material foi aparente logo após o evento endotérmico. Dados de microscopia de estágio quente foram coletados (Figura 15A à Figura 15N). Uma ligeira mudança no caráter birrefringente da amostra foi detectado a aproximadamente 116 ºC, enquanto o embaçamento da lamínula foi detectado a aproximadamente 190 ºC. A amostra derreteu entre 251 e 263 ºC. A descoloração da amostra foi observada quando a amostra foi resfriada até a temperatura ambiente, indicando que o material pode ter sido submetido a uma etapa de decomposição durante a fusão.

TABELA 9. SUMÁRIO DE CARACTERÍSTICAS DA FORMA I DO COMPOSTO 2 Material Técnica Analítica Resultados XRPD Forma Cristalina 1 Wd, wk exo centrado a ~118˚ C

DSC Endo aguda, início ~242 ˚C Forma I do Composto 2 TG perda de peso a 0,2% a 150 ˚C Fusão: 251 a 263 ˚C, descoloração HS de amostra observada quando a fusão foi concluída

[492] A Figura 13 é o padrão de XRPD indexado. A Tabela 10 fornece a medição de dados da Forma I do Composto 2. A Tabela 11 fornece os picos observados da XRPD e os picos proeminentes são marcados com um asterisco. TABELA 10 MEDIÇÃO DE DADOS DE PADRÃO DE XRPD DA FORMA I DO COMPOSTO 2 Tipo Bravais Monoclínico primitivo a [Å] 10,739 b [Å] 6,600 c [Å] 19,551 α [graus] 90 β [graus] 92,91 γ [graus] 90 Volume [Å³/célula] 1.384,0 Teores quirais? Quiral Símbolo de Extinção P 1 21 1 Grupo (ou Grupos) de Espaço P21 (4) TABELA 11 PICOS DE PADRÃO DE XRPD DA FORMA I DO COMPOSTO 2 ˚2θ Espaço d (Å) Intensidade (%) 4,51 ± 0,20* 19,578 ± 0,868 58 8,23 ± 0,20* 10,734 ± 0,260 39 9,19 ± 0,20* 9,619 ± 0,209 26

˚2θ Espaço d (Å) Intensidade (%) 9,59 ± 0,20* 9,211 ± 0,192 47 11,93 ± 0,20* 7,413 ± 0,124 25 12,55 ± 0,20 7,048 ± 0,112 9 13,59 ± 0,20 6,511 ± 0,095 10 14,15 ± 0,20 6,254 ± 0,088 9 15,75 ± 0,20* 5,623 ± 0,071 68 16,22 ± 0,20* 5,460 ± 0,067 88 16,51 ± 0,20 5,366 ± 0,065 19 16,91 ± 0,20 5,240 ± 0,062 14 17,35 ± 0,20* 5,106 ± 0,058 66 17,98 ± 0,20* 4,928 ± 0,054 29 18,43 ± 0,20* 4,811 ± 0,052 61 19,14 ± 0,20 4,634 ± 0,048 26 19,58 ± 0,20 4,530 ± 0,046 7 20,59 ± 0,20 4,311 ± 0,041 10 20,91 ± 0,20 4,244 ± 0,040 21 21,14 ± 0,20* 4,199 ± 0,039 54 21,64 ± 0,20 4,103 ± 0,037 19 21,99 ± 0,20* 4,038 ± 0,036 50 22,64 ± 0,20* 3,925 ± 0,034 100 22,88 ± 0,20 3,884 ± 0,033 30 23,55 ± 0,20 3,775 ± 0,032 32 23,81 ± 0,20* 3,734 ± 0,031 40 24,01 ± 0,20 3,703 ± 0,030 20 24,45 ± 0,20 3,637 ± 0,029 27 24,92 ± 0,20 3,570 ± 0,028 13 25,27 ± 0,20 3,522 ± 0,027 8 25,54 ± 0,20 3,485 ± 0,027 10 25,84 ± 0,20 3,445 ± 0,026 23 26,09 ± 0,20 3,413 ± 0,026 16 26,50 ± 0,20 3,360 ± 0,025 27 26,99 ± 0,20 3,301 ± 0,024 8

˚2θ Espaço d (Å) Intensidade (%) 27,43 ± 0,20* 3,249 ± 0,023 44 27,84 ± 0,20 3,202 ± 0,023 18 28,27 ± 0,20 3,154 ± 0,022 25 28,55 ± 0,20 3,124 ± 0,021 21 28,71 ± 0,20 3,107 ± 0,021 25 29,08 ± 0,20 3,069 ± 0,021 23 * Picos proeminentes

[493] Os padrões de XRPD foram coletados com um difratômetro MPD PANalytical X'Pert PRO usando um feixe incidente de radiação de Cu produzido usando uma fonte de foco fino longo Optix. Um espelho de múltiplas camadas elipticamente graduado foi usado para focalizar os raios X de Cu Kα através do espécime e no detector. Antes da análise, uma amostra de silício (NIST SRM 640e) foi analisada para verificar se a posição observada do pico de Si 111 é compatível com a posição certificada pelo NIST. Um espécime da amostra foi ensanduichado entre filmes de 3 μm de espessura e analisado na geometria de transmissão. Uma parada de feixe, extensão de antidispersão curta e gume de faca antidispersão foram usados para minimizar o fundo gerado pelo ar. Fendas Soller para os feixes incidentes e difratados foram usadas para minimizar o alargamento da divergência axial. Os padrões de difração foram coletados usando um detector sensível à posição de varredura (X'Celerator) localizado a 240 mm do espécime e o software Data Collector v. 2.2b. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são exibidos acima da imagem na seção Dados desse relatório.

[494] DSC (Varredura Diferencial de Calorimetria) foi realizada usando um calorímetro de varredura diferencial TA Instruments Q2000. A calibração da temperatura foi realizada usando metal índio rastreável por NIST. A amostra foi colocada em uma panela DSC de alumínio, coberta com uma tampa, e o peso foi precisamente registrado. Uma panela de alumínio pesada configurada como a panela de amostra foi colocada no lado de referência da célula. Os parâmetros de aquisição de dados e a configuração de panela para cada padrão são exibidos da imagem na seção Dados desse relatório. O código do método no termograma é uma abreviatura para a temperatura inicial e final, bem como a taxa de aquecimento; por exemplo, -30-250-10 significa "de −30 ºC a 250 ºC, a 10 ºC/min". A tabela a seguir resume as abreviações usadas em cada imagem para configurações de panela:

[495] Os dados da Varredura Diferencial de Calorimetria Modulada (mDSC) foram obtidos em um calorímetro de varredura diferencial TA Instruments Q2000 equipado com um sistema de resfriamento refrigerado (RCS). A calibração da temperatura foi realizada usando metal índio rastreável por NIST. A amostra foi colocada em uma panela DSC de alumínio e o peso foi precisamente registrado. A panela foi coberta com uma tampa perfurada com um orifício de laser, e a tampa foi frisada. Uma panela de alumínio frisada pesada foi colocada no lado de referência da célula. Os dados foram obtidos usando uma amplitude de modulação de ± 0,8 ºC e um período de 60 segundos com uma taxa de aquecimento subjacente de 2 ºC/minuto de 30 a 250 ºC. As temperaturas de transição vítrea relatadas são obtidas a partir do ponto de inflexão da mudança de etapa no fluxo de calor de inversão versus curva de temperatura.

[496] Análises termogravimétricas TG (TG) foram realizadas usando um analisador termogravimétrico TA Instruments Q5000 IR. A calibração de temperatura foi realizada usando níquel e Alumel™. Cada amostra foi colocada em uma panela de alumínio. A amostra foi hermeticamente vedada, a tampa perfurada, então, inserida no forno TG. O forno foi aquecido sob nitrogênio. Os parâmetros de aquisição de dados para cada termograma são exibidos na imagem na seção Dados desse relatório. O código do método no termograma é uma abreviatura para a temperatura inicial e final, bem como a taxa de aquecimento; por exemplo, 25- 350-10 significa "de 25 ºC a 350 ºC, a 10 ºC/min".

[497] A microscopia de estágio quente foi realizada usando um estágio quente Linkam (FTIR 600) montado em um microscópio Leica DM LP equipado com uma câmera digital colorida SPOT Insight™. As calibrações de temperatura foram realizadas usando padrões de ponto de fusão USP. As amostras foram colocadas em uma lamínula de vidro, e uma segunda lamínula foi colocada sobre a amostra. À medida que o estágio era aquecido, cada amostra era observada visualmente usando polarizadores cruzados e um compensador vermelho de primeira ordem. As imagens foram capturadas usando o software SPOT (v. 4.5.9).

[498] Esse relatório descritivo foi descrito com referência às modalidades da invenção.

No entanto, um versado na técnica entenderá que diversas modificações e alterações podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção, conforme apresentado nas reivindicações abaixo.

Consequentemente, o relatório descritivo será considerado em um sentido ilustrativo e não restritivo, e todas essas modificações devem ser incluídas no escopo da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina isolada II de Composto 1: caracterizada pelo fato de que um padrão de difração de raio-X em pó (PXRD) compreende pelo menos cinco valores de 2teta selecionados de 5,1+0,2°, 7,8+0,2°, 13,5+0,2°, 14,0+0,2°, 15,4+0,2°, 15,6+0,2°, 18,6+0,2°, 20,5+0,2°, 20,7+0,2°, e 23,4+0,2°.

2. Forma cristalina isolada II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o padrão de PXRD compreende pelo menos seis valores de 2teta selecionados de 5,1+0,2°, 7,8+0,2°, 13,5+0,2°, 14,0+0,2°, 15,4+0,2°, 15,6+0,2°, 18,6+0,2°, 20,5+0,2°, 20,7+0,2°, e 23,4+0,2°.

3. Forma cristalina isolada II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o padrão de PXRD compreende pelo menos sete valores de 2teta selecionados de 5,1+0,2°, 7,8+0,2°, 13,5+0,2°, 14,0+0,2°, 15,4+0,2°, 15,6+0,2°, 18,6+0,2°, 20,5+0,2°, 20,7+0,2°, e 23,4+0,2°.

4. Forma cristalina isolada II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o padrão de PXRD compreende pelo menos oito valores de 2teta selecionados de 5,1+0,2°, 7,8+0,2°, 13,5+0,2°, 14,0+0,2°, 15,4+0,2°, 15,6+0,2°, 18,6+0,2°, 20,5+0,2°, 20,7+0,2°, e 23,4+0,2°.

5. Forma cristalina isolada II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o padrão de PXRD compreende pelo menos nove valores de 2teta selecionados de 5,1+0,2°, 7,8+0,2°, 13,5+0,2°, 14,0+0,2°, 15,4+0,2°, 15,6+0,2°, 18,6+0,2°, 20,5+0,2°, 20,7+0,2°, e 23,4+0,2°.

6. Forma cristalina isolada II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o padrão de PXRD compreende valores de 2teta selecionados de 5,1+0,2°, 7,8+0,2°, 13,5+0,2°, 14,0+0,2°, 15,4+0,2°, 15,6+0,2°, 18,6+0,2°, 20,5+0,2°, 20,7+0,2°, e 23,4+0,2°.

7. Forma cristalina isolada II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o padrão de PXRD compreende pelo menos o valor de 2teta de 5,1+0,2°.

8. Forma cristalina isolada II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o padrão de PXRD compreende pelo menos o valor de 2teta de 14,0+0,2°.

9. Forma cristalina isolada II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o padrão de PXRD compreende pelo menos o valor de 2teta de 15,4+0,2°.

10. Forma cristalina isolada II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fa o de q e m padr o de PXRD em o alore de 2 característicos da Figura 4C.

11. Forma cristalina isolada II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que tem endotermia de varredura diferencial de calorimetria (DSC) de cerca de 40 oC a cerca de 125±20 oC.

12. Forma cristalina isolada II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que tem endotermia de varredura diferencial de calorimetria (DSC) de cerca de 155 oC.

13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina isolada II, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em um excipiente farmaceuticamente aceitável para distribuição de dosagem sólida.

14. Método para o tratamento de um distúrbio mediado por fator complementar D caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina isolada II ou composição farmacêutica da mesma, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável para distribuição de dosagem sólida.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.

16. Forma cristalina isolada II, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, opcionalmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é destinado à distribuição de dosagem sólida, para uso no tratamento de um distúrbio mediado por fator complementar D em um indivíduo que necessita do mesmo.

17. Forma cristalina isolada II, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.

18. Uso da forma cristalina isolada II ou composição farmacêutica da mesma, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, opcionalmente em um excipiente farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é destinado à distribuição de dosagem sólida, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por fator complementar D em um indivíduo que necessita do mesmo.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.