JP2021536511A - ダニコパンの形態 - Google Patents

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Abstract

本発明は、有利な治療的医薬効果及び投与剤形の安定性のために、補体因子Ｄ阻害剤化合物１及び化合物２の安定的で高度に結晶性の形態を提供する。【選択図】図１６

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年９月６日出願の米国出願第６２／７２７，９５４号に対する優先権の利益を主張する。前記出願の全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、補体因子Ｄ阻害剤である化合物１及び化合物２の単離された都合のよい形態を提供する。
補体系は、自然免疫系の一部であり、これは、宿主の生涯にわたる変化には適応しないが、適応免疫系によって誘導され、使用される。例えば、補体系は、抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を支援または補完する。この精巧な調節経路により、宿主細胞を破壊から保護する一方で、病原体への迅速な反応が可能になる。３０種以上のタンパク質及びタンパク質断片が、補体系を構成する。これらのタンパク質は、オプソニン作用（抗原の貪食を増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（外来細胞の膜の破裂）、及び凝集（病原体のクラスター化及び相互結合）を介して作用する。
補体系は、３つの経路、古典経路、副経路及びレクチン経路を有する。補体因子Ｄは、補体カスケードの副経路の活性化において、初期の及び中心的な役割を果たす。補体副経路の活性化は、Ｃ３タンパク質内のチオエステル結合の自発的加水分解によって開始され、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）が生成し、これがＢ因子と結合してＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体因子Ｄは、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体内のＢ因子を切断して、ＢａとＢｂを形成するように作用する。ＢｂフラグメントはＣ３（Ｈ２Ｏ）と結合したままで、副経路Ｃ３コンバターゼＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを形成する。更に、Ｃ３コンバターゼのいずれかによって生成されるＣ３ｂもＢ因子と結合してＣ３ｂＢを形成し、Ｄ因子が切断して、後期副経路Ｃ３コンバターゼＣ３ｂＢｂを生成する。副経路Ｃ３コンバターゼのこの後者の形態は、定義された３つすべての補体経路内で重要な下流増幅を提供し、最終的に、Ｃ５からＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を含む、補体カスケード経路内への更なる因子の誘導及び集合につながり得る。Ｃ５ｂは、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９因子が膜侵襲複合体内への集合で作用し、細胞を溶解することによって病原性細胞を破壊することができる。
補体の機能不全または過剰な活性化は、特定の自己免疫疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患、ならびに虚血再灌流障害、及びがんに関連している。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、いずれも強力なアナフィラトキシンであるＣ３ａ及びＣ５ａの生成を助長しており、これらは、多くの炎症性疾患にも関与している。したがって、場合によっては、補体副経路を含む、補体経路の応答を低下させることが望ましい。補体経路によって介在される疾患のいくつかの例として、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症、及び関節リウマチが挙げられる。
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、先進工業国における視力低下の主な原因である。多くの遺伝学的研究に基づいて、補体カスケードと黄斑変性症との間の関連の証拠がある。補体因子Ｈをコードする遺伝子に変異がある個人は、黄斑変性症のリスクが５倍高く、他の補体因子遺伝子に変異がある個人も、ＡＭＤのリスクが高い。変異型Ｈ因子を持つ個人は、炎症のマーカーであるＣ反応性タンパク質のレベルも上昇している。Ｈ因子が適切に機能しないと、補体カスケードの副経路が過剰に活性化され、細胞の損傷につながる。
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）は、一部の表面タンパク質が欠損する造血幹細胞及び成熟子孫血液細胞の増加を特徴とする非悪性血液学的障害である。ＰＮＨ赤血球はその表面補体活性化を調節することができず、ＰＮＨの典型的な特徴である、補体介在性血管内貧血の慢性活性化を引き起こす。現在、唯一の製品である抗Ｃ５モノクローナル抗体エクリズマブが米国でＰＮＨの治療に認可されている。しかし、エクリズマブで治療されている患者の多くが貧血のままであり、多くの患者が依然として輸血を必要とする。更に、エクリズマブによる治療には生涯にわたる静脈注射が必要とされる。
更なる補体介在性障害として、第３成分糸球体症（Ｃ３Ｇ）に分類される障害が挙げられる。Ｃ３Ｇは、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）からなる、最近定義された病型であり、これには慢性腎疾患の集団が包含され、そこで、補体副経路及び補体終末経路の活性の上昇により、補体Ｃ３のみからなり、免疫グロブリン（Ｉｇ）を含まない、糸球体沈着が引き起こされる。
免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ−ＭＰＧＮ）は、Ｃ３Ｇと多くの臨床的、病理学的、遺伝的及び実験的特徴を共有する腎疾患であり、したがってＣ３Ｇの姉妹疾患とみなすことができる。ＩＣ−ＭＰＧＮ患者の大多数の中で、腎疾患を続発する、基礎疾患または基礎障害（最も一般的には、感染症、自己免疫疾患、または単クローン性免疫グロブリン血症）が特定されている。特発性ＩＣ−ＭＰＧＮ患者は、Ｃ３Ｇで観察されるものと同様の低いＣ３レベル及び正常なＣ４レベル、ならびに異常な副経路活性に関連する同じ遺伝的または後天的因子の多くを有し得る。現時点での仮説は、ＩＣ−ＭＰＧＮの大半が古典的経路の過剰な活性に起因することを示唆しているものの、Ｃ３が低くＣ４が正常な患者は、副経路の活性が有意に過剰である可能性が高い。Ｃ３が低くＣ４が正常なＩＣ−ＭＰＧＮ患者は、副経路を阻害することにより、恩恵を受ける可能性がある。
補体カスケードに関連している他の障害として、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、重症筋無力症（ＭＧ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎、及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
Ｄ因子は、補体副経路におけるその初期の必須の役割、ならびに補体古典経路及び補体レクチン経路内のシグナル増幅におけるその潜在的な役割のために、補体カスケードの阻害または調節の魅力的な標的である。Ｄ因子の阻害は、経路を効果的に遮断し、膜侵襲複合体の形成を減弱させる。
“Ｉｎｄｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｒ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”と題するＮｏｖａｒｔｉｓの国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０９３１０１号には、特定のＤ因子阻害剤が記載されている。更なるＤ因子阻害剤が、Ｎｏｖａｒｔｉｓの国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２０９３１０１号、同第ＷＯ２０１３／１６４８０２号、同第ＷＯ２０１３／１９２３４５号、同第ＷＯ２０１４／００２０５１号、同第ＷＯ２０１４／００２０５２号、同第ＷＯ２０１４／００２０５３号、同第ＷＯ２０１４／００２０５４号、同第ＷＯ２０１４／００２０５７号、同第ＷＯ２０１４／００２０５８号、同第ＷＯ２０１４／００２０５９号、同第ＷＯ２０１４／００５１５０号、同第ＷＯ２０１４／００９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１４３６３８号、同第ＷＯ２０１５／００９６１６号、同第ＷＯ２０１５／００９９７７号、同第ＷＯ２０１５／０６６２４１号、及び同第ＷＯ２０１６０８８０８２号に記載されている。
更なる補体因子Ｄ阻害剤は、米国特許第９，５９８，４４６号、同第９，６４３，９８６号、同第９，６６３，５４３号、同第９，６９５，２０５号、同第９，７３２，１０３号、同第９，７３２，１０４号、同第９，７５８，５３７号、同第９，７９６，７４１号、同第９，８２８，３９６号、同第１０，０００，５１６号、同第１０，００５，８０２号、同第１０，０１１，６１２号、同第１０，０８１，６４５号、同第１０，０８７，２０３号、同第１０，０９２，５８４号、同第１０，１００，０７２号、同第１０，１３８，２２５号、同第１０，１８９，８６９号、同第１０，１０６，５６３号、同第１０，３０１，３３６号及び同第１０，２８７，３０１号、ならびに国際特許公開第ＷＯ２０１９／０２８２８４号、同第ＷＯ２０１８／１６０８８９号、同第ＷＯ２０１８／１６０８９１号、同第ＷＯ２０１８／１６０８９２号、同第ＷＯ２０１７／０３５３４８号、同第ＷＯ２０１７／０３５３４９号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５１号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５２号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５３号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５５号、同第ＷＯ２０１７／０３５３５７号、同第ＷＯ２０１７／０３５３６０号、同第ＷＯ２０１７／０３５３６１号、同第ＷＯ２０１７／０３５３６２号、同第ＷＯ２０１７／０３５４１５号、同第ＷＯ２０１７／０３５４０１号、同第ＷＯ２０１７／０３５４０５号、同第ＷＯ２０１７／０３５４１３号、同第ＷＯ２０１７／０３５４０９号、同第ＷＯ２０１７／０３５４１１号、同第ＷＯ２０１７／０３５４１７号、同第ＷＯ２０１７／０３５４０８号、同第ＷＯ２０１５／１３０７８４号、同第ＷＯ２０１５／１３０７９５号、同第ＷＯ２０１５／１３０８０６号、同第ＷＯ２０１５／１３０８３０号、同第ＷＯ２０１５／１３０８３８号、同第ＷＯ２０１５／１３０８４２号、同第ＷＯ２０１５／１３０８４５及び同第ＷＯ２０１５／１３０８５４号、ならびに米国特許公開第ＵＳ２０１６−０３６１３２９号、同第ＵＳ２０１６−０３６２４３２号、同第ＵＳ２０１６−０３６２４３３号、同第ＵＳ２０１６−０３６２３９９号、同第ＵＳ２０１７−００５６４２８号、同第ＵＳ２０１７−００５７９５０号、同第ＵＳ２０１７−００５７９９３号、同第ＵＳ２０１７−０１８９４１０号、同第ＵＳ２０１７−０２２６１４２号、同第ＵＳ２０１７−０２６０２１９号、同第ＵＳ２０１７−０２９８０８４号、同第ＵＳ２０１７−０２９８０８５号、同第ＵＳ２０１８−００２２７６６号、同第ＵＳ２０１８−００２２７６７号、同第ＵＳ２０１８−００７２７６２号、同第ＵＳ２０１８−００３００７５号、同第ＵＳ２０１８−０１６９１０９号、同第ＵＳ２０１８−０１７７７６１号、同第ＵＳ２０１８−０１７９１８５号、同第ＵＳ２０１８−０１７９１８６号、同第ＵＳ２０１８−０１７９２３６号、同第ＵＳ２０１８−０１８６７８２号、同第ＵＳ２０１８−０２０１５８０号、同第ＵＳ２０１９−００３１６９２号、同第ＵＳ２０１９−００４８０３３号、同第ＵＳ２０１９−０１４４４７３号及び同第ＵＳ２０１９−０２１１０３３号に記載されており、これらはいずれもＡｃｈｉｌｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．が所有している。
有害な免疫または炎症反応によって引き起こされる多種多様な医学的障害を考えると、治療活性及び／または安定性を高める可能性のある有利な送達のために、追加の有利な化合物及びその形態を提供することが有益であろう。
国際公開第２０１２／０９３１０１号 国際公開第２０１３／１６４８０２号 国際公開第２０１３／１９２３４５号 国際公開第２０１４／００２０５１号 国際公開第２０１４／００２０５２号 国際公開第２０１４／００２０５３号 国際公開第２０１４／００２０５４号 国際公開第２０１４／００２０５７号 国際公開第２０１４／００２０５８号 国際公開第２０１４／００２０５９号 国際公開第２０１４／００５１５０号 国際公開第２０１４／００９８３３号 国際公開第２０１４／１４３６３８号 国際公開第２０１５／００９６１６号 国際公開第２０１５／００９９７７号 国際公開第２０１５／０６６２４１号 国際公開第２０１６／０８８０８２号 米国特許第９，５９８，４４６号明細書 米国特許第９，６４３，９８６号明細書 米国特許第９，６６３，５４３号明細書 米国特許第９，６９５，２０５号明細書 米国特許第９，７３２，１０３号明細書 米国特許第９，７３２，１０４号明細書 米国特許第９，７５８，５３７号明細書 米国特許第９，７９６，７４１号明細書 米国特許第９，８２８，３９６号明細書 米国特許第１０，０００，５１６号明細書 米国特許第１０，００５，８０２号明細書 米国特許第１０，０１１，６１２号明細書 米国特許第１０，０８１，６４５号明細書 米国特許第１０，０８７，２０３号明細書 米国特許第１０，０９２，５８４号明細書 米国特許第１０，１００，０７２号明細書 米国特許第１０，１３８，２２５号明細書 米国特許第１０，１８９，８６９号明細書 米国特許第１０，１０６，５６３号明細書 米国特許第１０，３０１，３３６号明細書 米国特許第１０，２８７，３０１号明細書 国際公開第２０１９／０２８２８４号 国際公開第２０１８／１６０８８９号 国際公開第２０１８／１６０８９１号 国際公開第２０１８／１６０８９２号 国際公開第２０１７／０３５３４８号 国際公開第２０１７／０３５３４９号 国際公開第２０１７／０３５３５１号 国際公開第２０１７／０３５３５２号 国際公開第２０１７／０３５３５３号 国際公開第２０１７／０３５３５５号 国際公開第２０１７／０３５３５７号 国際公開第２０１７／０３５３６０号 国際公開第２０１７／０３５３６１号 国際公開第２０１７／０３５３６２号 国際公開第２０１７／０３５４１５号 国際公開第２０１７／０３５４０１号 国際公開第２０１７／０３５４０５号 国際公開第２０１７／０３５４１３号 国際公開第２０１７／０３５４０９号 国際公開第２０１７／０３５４１１号 国際公開第２０１７／０３５４１７号 国際公開第２０１７／０３５４０８号 国際公開第２０１５／１３０７８４号 国際公開第２０１５／１３０７９５号 国際公開第２０１５／１３０８０６号 国際公開第２０１５／１３０８３０号 国際公開第２０１５／１３０８３８号 国際公開第２０１５／１３０８４２号 国際公開第２０１５／１３０８４５号 国際公開第２０１５／１３０８５４号 米国特許出願公開第２０１６／０３６１３２９号明細書 米国特許出願公開第２０１６／０３６２４３２号明細書 米国特許出願公開第２０１６／０３６２４３３号明細書 米国特許出願公開第２０１６／０３６２３９９号明細書 米国特許出願公開第２０１７／００５６４２８号明細書 米国特許出願公開第２０１７／００５７９５０号明細書 米国特許出願公開第２０１７／００５７９９３号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０１８９４１０号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０２２６１４２号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０２６０２１９号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０２９８０８４号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０２９８０８５号明細書 米国特許出願公開第２０１８／００２２７６６号明細書 米国特許出願公開第２０１８／００２２７６７号明細書 米国特許出願公開第２０１８／００７２７６２号明細書 米国特許出願公開第２０１８／００３００７５号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０１６９１０９号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０１７７７６１号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０１７９１８５号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０１７９１８６号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０１７９２３６号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０１８６７８２号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０２０１５８０号明細書 米国特許出願公開第２０１９／００３１６９２号明細書 米国特許出願公開第２０１９／００４８０３３号明細書 米国特許出願公開第２０１９／０１４４４７３号明細書 米国特許出願公開第２０１９／０２１１０３３号明細書
化合物１及び化合物２は、予想外の有利な治療特性を示す、高度に精製された形態で調製できることが発見された。化合物１はＡｃｈｉｌｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された国際特許ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１５１３０７９５号に開示されており、化合物２はＡｃｈｉｌｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された国際特許ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１７０３５３５３号に開示されている。化合物１の形態は形態ＩＩと呼ばれ、化合物２の形態は形態Ｉと呼ばれる。これらの形態は、治療効果及び医薬製剤の製造に有益である。
Figure 2021536511
化合物１の形態ＩＩは、固体化合物１の予想外に非常に安定した高結晶質の形態である。実施例２及び実施例３で説明するように、３８種の固有の溶媒系、懸濁液及び溶液に基づく結晶化モード、ならびに５℃と４０℃の間の範囲の温度を含む、結晶化試験が実施された。この試験により、優れた結晶形である形態ＩＩが生成され、５回の実験で同定された。形態ＩＩは、ＰＬＭ（図４Ｄ）及びＰＸＲＤ（図４Ｃ）から結晶性であり、２．７％の結合水（約０．９当量）を含み、ＤＳＣで４０〜１２５℃の幅広い吸熱で放出される。最終的な融解吸熱を１５５．３℃で観察した（図４Ｂ）。形態ＩＩを、脱水吸熱を超えて加熱し、室温に戻しても、ＰＸＲＤによる結晶形、またはＴＧＡによる含水量は変化せず、可逆的水和物であることを示す。
実施例４で論じるように、形態ＩＩでの実験は、形態ＩＩＩ（水和物）、形態ＩＶ（水和物）、形態Ｖ（水和物）、形態ＶＩ（混合溶媒和物／水和物）、及び形態ＶＩＩ（混合溶媒和物／水和物）の５つの他の結晶形態の発見につながった。形態の特性を明らかにし、２５℃での相対的な安定性について選択した形態を評価した（実施例５）。形態ＩＩは、０．５５（２５℃）の水分活性値（ａｗ）以下で安定した水和物であることが示された。形態Ｖはａｗ＝０．７５で安定した水和物であると決定され、形態ＩＩＩはａｗ＝０．９０で安定した水和物であると決定された。
化合物２の形態Ｉも、予想外の非常に安定した高結晶質の形態である。実施例８で論じられ、図１３に示されるように、化合物２の形態ＩのＸＲＰＤは、高結晶質の形態を示す。実施例７で論じるように、実験は、化合物２の固体挙動を精査するように設計された。多種多様な溶媒と溶媒系が使用され、形態Ｉが発見された。
化合物１の形態ＩＩ及び化合物２の形態Ｉは、固形剤形の医薬品有効成分として使用するのに有利な特性を有し、そのような製剤において効力が増加し得る。
一実施形態で、化合物１の形態ＩＩは、以下に更に詳細に記載されるように、ヘプタン及びイソプロピルアルコールからの再結晶化によって生成される。一実施形態で、化合物１の形態ＩＩは、図４Ｃに記載されたものと実質的に同様のＰＸＲＤパターンによって特性決定される。一実施形態で、単離された化合物１の形態ＩＩは、示差走査熱量測定分析で約２〜３％、例えば、４０℃と１２５℃の間で２．７％の重量損失を有することを特徴とする。
一実施形態で、化合物２の形態Ｉは、以下に更に詳細に記載されるように、ヘプタン及びイソプロパノールからの再結晶化によって生成される。一実施形態で、化合物２の形態Ｉは、図１３に記載されたものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特性決定される。一実施形態で、単離された化合物１の形態ＩＩは、約１１８℃で発熱特性を有し、約２４２℃で吸熱開始をすることを特徴とする。
したがって、本発明は一般に、単離された化合物１の形態ＩＩ、そのような形態を含有する医薬組成物、前記単離された形態を使用して宿主のＤ因子の活性を阻害または低減する方法、本明細書に記載の形態を使用して発作性夜間血色素尿症またはＣ３糸球体症を有する宿主を治療すること、及びそのような形態を調製する方法を提供する。
本発明はまた一般に、化合物２の単離された形態Ｉ、そのような形態を含有する医薬組成物、前記単離された形態を使用して宿主のＤ因子の活性を阻害または低減する方法、本明細書に記載の形態を使用して発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）またはＣ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）を有する宿主を治療すること、及びそのような形態を調製する方法を提供する。
一実施形態で、単離された化合物１の形態ＩＩ及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。一実施形態で、単離された化合物２の形態Ｉ及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の一態様で、補体因子Ｄによって介在される障害（例えば、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）またはＣ３糸球体症（Ｃ３Ｇ））を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物１の形態ＩＩを投与することを含む）が提供される。
本発明の一態様で、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型（ＭＰＧＮ ＩＩ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、肝炎、肝硬変または肝不全、皮膚筋炎、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物１の形態ＩＩを投与することを含む）が提供される。
本発明の一態様で、多発性硬化症、関節炎、呼吸器疾患、心血管疾患、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、非典型溶血性尿毒症症候群、及び典型溶血性尿毒症症候群から選択される障害を治療するための方法（それを必要とるす宿主に、治療上有効な量の単離された化合物１の形態ＩＩを投与することを含む）が提供される。
本発明の一態様で、膜糸球体腎炎、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性症、及びＩ型糖尿病またはその合併症から選択される障害を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物１の形態ＩＩを投与することを含む）が提供される。
本発明の一態様で、補体因子Ｄによって介在される障害（例えば、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）またはＣ３糸球体症（Ｃ３Ｇ））を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物２の形態Ｉを投与することを含む）が提供される。
本発明の一態様で、膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型（ＭＰＧＮＩＩ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、肝炎、肝硬変または肝不全、皮膚筋炎、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される障害を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物２の形態Ｉを投与することを含む）が提供される。
本発明の一態様で、多発性硬化症、関節炎、呼吸器疾患、心血管疾患、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、非典型溶血性尿毒症症候群、及び典型溶血性尿毒症症候群から選択される障害を治療するための方法（それを必要とるす宿主に、治療上有効な量の単離された化合物２の形態Ｉを投与することを含む）が提供される。
本発明の一態様で、膜糸球体腎炎、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性症、及びＩ型糖尿病またはそれらの合併症から選択される障害を治療するための方法（それを必要とする宿主に、治療上有効な量の単離された化合物２の形態Ｉを投与することを含む）が提供される。
一実施形態で、有効量の化合物１の形態ＩＩ及びＣ５阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物１の形態ＩＩ及びＣ５阻害剤は、重複する治療効果を有する。一実施形態で、有効量の化合物１の形態ＩＩ及びエクリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物１の形態ＩＩ及びエクリズマブは、重複する治療効果を有する。一実施形態で、化合物１の形態ＩＩ及びラブリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物１の形態ＩＩ及びラブリズマブは、重複する治療効果を有する。例えば、治療効果は、組み合わせ的または相乗的阻害であり得る。
一実施形態にて、化合物１の形態ＩＩとＣ５阻害剤のＡＵＣは、重複している。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はエクリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はラブリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤は低分子である。別の実施形態で、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的とするポリクローナル抗体である。更に別の実施形態で、Ｃ５阻害剤はアプタマーである。
一実施形態で、有効量の化合物２の形態Ｉ及びＣ５阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物２の形態Ｉ及びＣ５阻害剤は、重複する治療効果を有する。一実施形態で、有効量の化合物２の形態Ｉ及びエクリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物２の形態Ｉ及びエクリズマブは、重複する治療効果を有する。一実施形態で、化合物２の形態Ｉ及びラブリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を有する患者を治療するための治療方法が提供される。一実施形態で、化合物２の形態Ｉ及びラブリズマブは、重複する治療効果を有する。例えば、治療効果は、組み合わせ的または相乗的阻害であり得る。
一実施形態にて、化合物２の形態ＩとＣ５阻害剤のＡＵＣは、重複している。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はエクリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はラブリズマブである。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤は低分子である。別の実施形態で、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的にするポリクローナル抗体である。更に別の実施形態で、Ｃ５阻害剤はアプタマーである。
非晶質化合物１の１ＨＮＭＲであり、前記材料は、実施例２の溶解度試験及び実施例３の結晶化試験で使用されている。Ｘ軸はｃｍ−１を単位とするラマンシフトであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 非晶質化合物１のＤＳＣ及びＴＧＡのグラフであり、前記材料は、実施例２の溶解度試験及び実施例３の結晶化試験で使用されている。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸はパーセントを単位とする重量である。 非晶質化合物１のＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）であり、前記材料は、実施例２の溶解度試験及び実施例３の結晶化試験で使用されている。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 非晶質化合物１のＰＬＭ画像であり、前記材料は、実施例２の溶解度試験及び実施例３の結晶化試験で使用された。 非晶質化合物１のＤＶＳ等温線のグラフであり、前記材料は、実施例２の溶解度試験及び実施例３の結晶化試験で使用されている。ｘ軸はパーセントを単位とする標的Ｐ／Ｐｏであり、ｙ軸はパーセントを単位とする質量変化である。 非晶質化合物１の変調ＤＳＣのグラフであり、前記材料は、実施例２の溶解度試験及び実施例３の結晶化試験で使用されている。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸はＷ／ｇを単位とする熱流であり、右側のｙ軸はＷ／ｇを単位とする修正熱流である。 実施例４で説明する、化合物１の形態Ａ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩのＰＸＲＤパターンのオーバーレイである。 実施例４で説明する、化合物１の形態Ａの１ＨＮＭＲである。Ｘ軸はｃｍ−１を単位とするラマンシフトであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＡのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸はパーセントを単位とする重量である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＡのＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）である。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＡのＰＬＭ画像である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＩＩの１ＨＮＭＲである。Ｘ軸はｃｍ−１を単位とするラマンシフトであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸はパーセントを単位とする重量である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＩＩのＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）である。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＩＩのＰＬＭ画像である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＩＩのＤＶＳ等温線のグラフである。ｘ軸はパーセントを単位とする標的Ｐ／Ｐｏであり、ｙ軸はパーセントを単位とする質量変化である。 化合物１の形態ＩＩの結晶化（実施例４で説明される）から得られた化合物１の形態ＩＩＩと、実施例５の相対的安定度試験中に観察された化合物１の形態ＩＩＩとを比較する、ＰＸＲＤパターンのオーバーレイである。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＩＩＩのＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）である。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＩＩＩのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸はパーセントを単位とする重量である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＩＶのＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）である。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＩＶのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸はパーセントを単位とする重量である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＶのＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）である。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＶのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸はパーセントを単位とする重量である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＶＩのＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）である。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＶＩのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸はパーセントを単位とする重量である。 実施例４で説明する、化合物１の形態Ｖと化合物１の形態ＶＩを比較したＰＸＲＤパターンのオーバーレイである。２つのＰＸＲＤパターンには顕著な重なりがある。 実施例４で説明する、周囲温度へ一晩曝露した後の、化合物１の形態Ｖと化合物１の形態ＶＩを比較したＰＸＲＤパターンのオーバーレイである。２つのＰＸＲＤパターンには顕著な重なりがある。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＶＩＩのＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）である。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＶＩＩのＴＧＡ−ＩＲＡトレースである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例４で説明する、化合物１の形態ＶＩと化合物１の形態ＶＩＩを比較したＰＸＲＤパターンのオーバーレイである。２つのＰＸＲＤパターンには顕著な重なりがあり、それは化合物１の形態ＶＩＩが、水及びＩＰＡを含有する混合溶媒和物である可能性が高いことを示している。 実施例８で説明する、化合物２の形態ＩのＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）である。ｘ軸は度を単位とする２θであり、ｙ軸はカウントを単位とする強度である。 実施例８で説明する、化合物２の形態ＩのＤＳＣ及びＴＧＡのグラフである。ｘ軸は℃を単位とする温度であり、左側のｙ軸は（Ｗ／ｇ）を単位とする熱流であり、右側のｙ軸はパーセントを単位とする重量である。 Ａは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は、加熱が開始された（２６℃）ときに撮影された。 Ｂは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は、１１６．４℃のときに撮影された。複屈折特性のわずかな増加が検出された。 Ｃは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は、１８８．１℃のときに撮影された。試料の複屈折特性はこの温度で変化し続け、カバーガラスの曇りが観察された。 Ｄは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は、１９１．６℃のときに撮影された。カバーガラスの曇りは引き続き観察された。 Ｅは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は、１９１．６℃と２３６．４℃の間で撮影された。 Ｆは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は、２３６．４℃のときに撮影された。 Ｇは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は２５０．９℃で撮影されて、溶融の開始が観察された。 Ｈは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は２６０℃で撮影されて、溶融が観察された。 Ｉは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は２６２．９℃で撮影されて、溶融が観察された。 Ｊは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は２６３．４℃で撮影されて、その時点で溶融は完了していた。加熱を停止した。 Ｋは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は３０℃で撮影され、再結晶化の徴候は観察されなかった。 Ｌは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集した画像である。画像は２５．７℃で撮影されて、その時点で試料を再加熱した。 Ｍは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集された画像である。画像は９９．３℃で撮影されて、その時点で試料に変化はなかった。 Ｎは、実施例８で説明する、化合物２の形態Ｉの高温加熱顕微鏡分析から収集された画像である。画像は１２３．４℃で撮影され、その時点で試料に変化はなかった。 Ｄ因子阻害剤である化合物１及び化合物２である。
化合物が複数の固体形態で存在するか、または１つ以上が存在する場合に任意の固体形態の様々な特性がどのようなものであるか、または前記特性が治療用剤形にとってもしくは製造及び/または製剤化の容易さのために有利であるかどうかを事前に予測することはできない。一例として、リトナビルという薬物は、ある多形形態では活性であり、別の形態では不活性であり、前記不活性形態のほうが安定している。
固体形態の化合物は、分析方法（例えば、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＤＰまたはＰＸＲＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＩＲオフガスによるＴＧＡ分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、融点、ＦＴ−ラマン分光法、動的蒸気吸着法（ＤＶＳ）、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）、または当技術分野で既知の他の技術）によって特性決定され得る。
化合物１
溶解度及び結晶化実験により、有利な結晶形態、形態ＩＩが生成された。実験により、他の５つの形態、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩも発見された。形態ＩＩは、０．５５の水分活性値（ａｗ）以下で安定した水和物であることが示された。
Figure 2021536511
形態ＩＩ
本発明では、化合物１の単離された形態ＩＩが提供される。
一実施形態で、化合物１の形態ＩＩは、図４Ｃに記載されたものと同様の、または実質的に同様のＰＸＲＤパターンによって特性決定される。一実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、
ａ） 少なくとも５．１、７．８、１３．５、１４．０、１５．４、１５．６、１８．６、２０．５、２０．７及び２３．４°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；
ｂ） ５．１、７．８、１３．５、１４．０、１５．４、１５．６、１８．６、２０．５、２０．７及び２３．４°２θから選択された、少なくとも２つ、３つもしくは４つの２θ値；
ｃ）５．１、７．８、１３．５、１４．０、１５．４、１５．６、１８．６、２０．５、２０．７及び２３．４°２θから選択された、少なくとも５、６もしくは７つの２θ値；
ｄ） ５．１、７．８、１３．５、１４．０、１５．４、１５．６、１８．６、２０．５、２０．７及び２３．４°２θから選択された、少なくとも８もしくは９つの２θ値；
ｅ）少なくとも５．１、１４．０、１５．４、１８．６及び２０．５°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；または、
ｆ） ５．１、１４．０、１５．４、１８．６及び２０．５°２θから選択された、少なくとも１つの２θ値；を含む、ＰＸＲＤパターンによって特性決定される。
一実施形態で、化合物１の単離された結晶形態ＩＩが、
Figure 2021536511
 ５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも３つの２θ値を含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特性決定されて、提供される。
別の実施形態で、そのＰＸＲＤパターンが５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも４つの２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態ＩＩが提供される。
一実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、
ａ） 少なくとも５．１、７．８、１３．５、１４．０、１５．４、１５．６、１８．６、２０．５、２０．７及び２３．４＋／−０．２°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；
ｂ） ５．１、７．８、１３．５、１４．０、１５．４、１５．６、１８．６、２０．５、２０．７及び２３．４＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも２つ、３つもしくは４つの２θ値；
ｃ） ５．１、７．８、１３．５、１４．０、１５．４、１５．６、１８．６、２０．５、２０．７及び２３．４＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも５、６もしくは７つの２θ値；
ｄ） ５．１、７．８、１３．５、１４．０、１５．４、１５．６、１８．６、２０．５、２０．７及び２３．４＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも８もしくは９つの２θ値；
ｅ） 少なくとも５．１、１４．０、１５．４、１８．６及び２０．５°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；または、
ｆ） ５．１、１４．０、１５．４、１８．６及び２０．５＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも１つの２θ値；を含む、ＰＸＲＤパターンによって特性決定される。
形態を説明するために使用されるプラスマイナス表記「＋／−０．２°２θ」は、＋／−０．２°２θで特性決定される、リスト内のすべての２θ値に適用される。例えば、前述（ａ）で、少なくとも５．１、７．８、１３．５、１４．０、１５．４、１５．６、１８．６、２０．５、２０．７及び２３．４＋／−０．２°２θを含む、またはそれらから選択される２θ値には、以下の２θ値５．１＋／−０．２、７．８＋／−０．２、１３．５＋／−０．２、１４．０＋／−０．２、１５．４＋／−０．２、１５．６＋／−０．２、１８．６＋／−０．２、２０．５＋／−０．２、２０．７＋／−０．２及び２３．４＋／−０．２が含まれる。
一実施形態で、単離された化合物１の形態ＩＩは、示差走査熱量測定分析で約２〜３％、例えば、４０℃と１２５℃の間で２．７％の重量損失を有することを特徴とする。
化合物１の形態ＩＩは、選択的結晶化を使用して調製され得る。この方法は、適切な溶媒（複数可）及び化合物１を含む溶液を、所望により化合物１の形態ＩＩを含む１つ以上の種晶の存在下で、化合物１の形態ＩＩの結晶化を提供する条件で処理することによって、実施することができる。選択的結晶化は、任意の適切な有機溶媒中で実施することができる。例えば、それは、非プロトン性溶媒またはその混合物中で実施することができる。選択的結晶化は、例えば、４０℃と５℃の間で温度を循環させることにより行うことができる。一実施形態にて、結晶化は、ヘプタンＴＨＦの溶媒系の温度を循環させながら行われる。一実施形態で、結晶化は、ヘプタン・メタノール・エタノールの溶媒系で温度を循環させながら行われる。一実施形態で、結晶化は、ｔ−ＢｕＯＨ・１，４ジオキサン・エタノール・ヘプタンの溶媒系で温度を循環させながら行われる。一実施形態で、結晶化は、シクロヘキサン・トルエン・アセトニトリルの溶媒系で温度を循環させながら行われる。
一実施形態で、化合物１の形態ＩＩは、イソプロピルアルコール及びヘプタンの溶液中での再結晶によって生成される。
形態ＩＩＩ
本発明では、化合物１の単離された形態ＩＩＩが提供される。
一実施形態で、化合物１の形態ＩＩＩは、図６Ａに記載されたものと同様の、または実質的に同様のＰＸＲＤパターンによって特性決定される。一実施形態で、化合物１の形態ＩＩＩは、
ａ） 少なくとも４．４、７．６、１１．６、１３．２、１５．３、１５．９、１７．７、２０．２、２７．０及び２９．１°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；
ｂ） ４．４、７．６、１１．６、１３．２、１５．３、１５．９、１７．７、２０．２、２７．０、及び２９．１°２θから選択された、少なくとも２つ、３つもしくは４つの２θ値；
ｃ） ４．４、７．６、１１．６、１３．２、１５．３、１５．９、１７．７、２０．２、２７．０及び２９．１°２θから選択された、少なくとも５、６もしくは７つの２θ値；
ｄ） ４．４、７．６、１１．６、１３．２、１５．３、１５．９、１７．７、２０．２、２７．０及び２９．１°２θから選択された、少なくとも８つもしくは９つの２θ値；
ｅ） 少なくとも４．４、７．６、１５．３、１５．９及び２０．２°２θから選択された２θ値；または、
ｆ） ４．４、７．６、１５．３、１５．９及び２０．２°２θから選択された、少なくとも１つの２θ値；を含む、ＰＸＲＤパターンによって特性決定される。
一実施形態で、化合物１の形態ＩＩＩは、
ａ） 少なくとも４．４、７．６、１１．６、１３．２、１５．３、１５．９、１７．７、２０．２、２７．０及び２９．１＋／−０．２°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；
ｂ） ４．４、７．６、１１．６、１３．２、１５．３、１５．９、１７．７、２０．２、２７．０、及び２９．１＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも２つ、３つもしくは４つの２θ値；
ｃ） ４．４、７．６、１１．６、１３．２、１５．３、１５．９、１７．７、２０．２、２７．０及び２９．１＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも５、６もしくは７つの２θ値；
ｄ） ４．４、７．６、１１．６、１３．２、１５．３、１５．９、１７．７、２０．２、２７．０及び２９．１＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも８つもしくは９つの２θ値；
ｅ） 少なくとも４．４、７．６、１５．３、１５．９及び２０．２°２θから選択された２θ値；または、
ｆ） ４．４、７．６、１５．３、１５．９及び２０．２＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも１つの２θ値；を含む、ＰＸＲＤパターンによって特性決定される。
一実施形態で、単離された化合物１の形態ＩＩＩは、示差走査熱量測定分析にて、４０℃と１２５℃の間で４．０％の重量損失を有することを特徴とする。
化合物１の形態ＩＩＩは、選択的結晶化を使用して調製され得る。この方法は、適切な溶媒（複数可）及び化合物１を含む溶液を、所望により化合物１の形態ＩＩＩを含む１つ以上の種晶の存在下で、化合物１の形態ＩＩＩの結晶化を提供する条件で処理することによって、実施することができる。選択的結晶化は、任意の適切な有機溶媒中で実施することができる。例えば、それは、非プロトン性溶媒またはその混合物中で実施することができる。選択的結晶化は、例えば、４０℃と５℃の間で温度を循環させることにより行うことができる。一実施形態にて、結晶化は、ヘプタン及びエタノールの溶媒系にて４０℃と５℃の間で温度を循環させながら行われる。
形態Ｖ
本発明では、化合物１の単離された形態Ｖが提供される。
一実施形態で、化合物１の形態Ｖは、図８Ａに記載されたものと同様の、または実質的に同様のＰＸＲＤパターンによって特性決定される。一実施形態で、化合物１の形態Ｖは、
ａ） ５．４、９．４、１０．０、１５．６、１８．８、２０．３、２０．８、２２．７、２４．３、及び２８．４°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；
ｂ） ５．４、９．４、１０．０、１５．６、１８．８、２０．３、２０．８、２２．７、２４．３及び２８．４°２θから選択された、少なくとも２つ、３つもしくは４つの２θ値；
ｃ） ５．４、９．４、１０．０、１５．６、１８．８、２０．３、２０．８、２２．７、２４．３及び２８．４°２θから選択された、少なくとも５、６もしくは７つの２θ値；
ｄ） ５．４、９．４、１０．０、１５．６、１８．８、２０．３、２０．８、２２．７、２４．３及び２８．４°２θから選択された、少なくとも８つもしくは９つの２θ値；
ｅ） ５．４、９．４、１５．６、２０．８及び２４．３°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；または、
ｆ） ５．４、９．４、１５．６、２０．８及び２４．３°２θから選択された少なくとも１つの２θ値；を含む、ＰＸＲＤパターンによって特性決定される。
一実施形態で、化合物１の形態Ｖは、
ａ） ５．４、９．４、１０．０、１５．６、１８．８、２０．３、２０．８、２２．７、２４．３及び２８．４＋／−０．２°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；
ｂ） ５．４、９．４、１０．０、１５．６、１８．８、２０．３、２０．８、２２．７、２４．３及び２８．４＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも２つ、３つもしくは４つの２θ値；
ｃ） ５．４、９．４、１０．０、１５．６、１８．８、２０．３、２０．８、２２．７、２４．３及び２８．４＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも５、６もしくは７つの２θ値；
ｄ） ５．４、９．４、１０．０、１５．６、１８．８、２０．３、２０．８、２２．７、２４．３及び２８．４＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも８つもしくは９つの２θ値；
ｅ） ５．４、９．４、１５．６、２０．８及び２４．３＋／−０．２°２θを含む、もしくはそれらから選択された２θ値；または、
ｆ） ５．４、９．４、１５．６、２０．８及び２４．３＋／−０．２°２θから選択された少なくとも１つの２θ値；を含む、ＰＸＲＤパターンによって特性決定される。
一実施形態で、単離された化合物１の形態Ｖは、示差走査熱量測定分析にて、６２．３℃で幅広い吸熱を有することを特徴とする。
化合物１の形態Ｖは、選択的結晶化を使用して調製され得る。この方法は、適切な溶媒（複数可）及び化合物１を含む溶液を、所望により化合物１の形態Ｖを含む１つ以上の種晶の存在下で、化合物１の形態Ｖの結晶化を提供する条件で処理することによって、実施することができる。選択的結晶化は、任意の適切な有機溶媒中で実施することができる。例えば、それは、非プロトン性溶媒またはその混合物中で実施することができる。選択的結晶化は、例えば、４０℃と５℃の間で温度を循環させることにより行うことができる。一実施形態にて、結晶化は、メタノール及び１０％（体積）の水の溶媒系にて約２５℃で行われる。
化合物２
化合物２の多形体研究により、形態Ｉが発見された。化合物２の形態Ｉは、図１３に示すＸＲＰＤパターンによって特性決定される。
Figure 2021536511
形態Ｉ
本発明では、単離された化合物２の形態Ｉが提供される。
一実施形態で、形態Ｉは、図１３に示されるものと同様の、または実質的に同様のＸＲＰＤパターンによって特性決定される。一実施形態で、化合物２の形態Ｉは、
ａ） 少なくとも４．５、８．２、９．２、９．６、１１．９、１５．８、１６．２、１７．４、１８．０、１８．４、２１．１、２２．０、２２．６、２３．８及び２７．４＋／−０．２°２θを含むもしくはそれから選択された２θ値；
ｂ） ４．５、８．２、９．２、９．６、１１．９、１５．８、１６．２、１７．４、１８．０、１８．４、２１．１、２２．０、２２．６、２３．８及び２７．４＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも２、３もしくは４つの２θ値；
ｃ） ４．５、８．２、９．２、９．６、１１．９、１５．８、１６．２、１７．４、１８．０、１８．４、２１．１、２２．０、２２．６、２３．８及び２７．４＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも５、６もしくは７つの２θ値；
ｄ） ４．５、８．２、９．２、９．６、１１．９、１５．８、１６．２、１７．４、１８．０、１８．４、２１．１、２２．０、２２．６、２３．８及び２７．４＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも８つもしくは９つの２θ値；
ｅ） 少なくとも１５．８、１６．２、１７．４、１８．４及び２２．６＋／−０．２°２θを含む、もしくはそれから選択された２θ値；または
ｆ） １５．８、１６．２、１７．４、１８．４及び２２．６＋／−０．２°２θから選択された、少なくとも１つの２θ値；を含む、ＰＸＲＤパターンによって特性決定される。
一実施形態で、単離された化合物２の形態Ｉは、示差走査熱量測定分析にて、約１１８℃で弱い発熱特性を、及び約２４２℃の開始温度で鋭い吸熱を有することを特徴とする。一実施形態で、単離された化合物２の形態Ｉは、高温加熱顕微鏡分析の間に、２５１℃と２６３℃の間で融解することを特徴とする。
形態Ｉは、選択的結晶化を使用して調製できる。この方法は、適切な溶媒（複数可）及び化合物２を含む溶液を、所望により形態Ｉを含む１つまたは種晶の存在下で、形態Ｉの結晶化を提供する条件で処理することによって実施することができる。選択的結晶化は、任意の有機適切な溶媒中で実施することができる。例えば、それは非プロトン性溶媒またはその混合物中で実施され得る。選択的結晶化は、例えば、４０℃と５℃の間の温度を循環させることにより行うことができる。
本発明は、化合物２の形態Ｉの少なくとも以下の実施形態を含む。
ａ） ４．５±０．２°、８．２±０．２°、９．２±０．２°、９．６±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２１．１±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．８±０．２°及び２７．４±０．２°から選択される、少なくとも３つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、単離された化合物２の結晶形Ｉ；
ｂ） ４．５±０．２°、８．２±０．２°、９．２±０．２°、９．６±０．２°、１１．９±０．２°１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２１．１±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．８±０．２°及び２７．４±０．２°から選択される、少なくとも４つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｃ） ４．５±０．２°、８．２±０．２°、９．２±０．２°、９．６±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２１．１±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．８±０．２°及び２７．４±０．２°から選択される、少なくとも５つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の化合物２の単離された結晶形態Ｉ；
ｄ） ４．５±０．２°、８．２±０．２°、９．２±０．２°、９．６±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２１．１±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．８±０．２°及び２７．４±０．２°から選択される、少なくとも６つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｅ） ４．５±０．２°、８．２±０．２°、９．２±０．２°、９．６±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２１．１±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．８±０．２°及び２７．４±０．２°から選択される、少なくとも７つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｆ） ４．５±０．２°、８．２±０．２°、９．２±０．２°、９．６±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２１．１±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．８±０．２°及び２７．４±０．２°から選択される、少なくとも８つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｇ） ４．５±０．２°、８．２±０．２°、９．２±０．２°、９．６±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２１．１±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．８±０．２°及び２７．４±０．２°から選択される、少なくとも９つの２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｈ） ４．５±０．２°、８．２±０．２°、９．２±０．２°、９．６±０．２°、１１．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．４±０．２°、２１．１±０．２°、２２．０±０．２°、２２．６±０．２°、２３．８±０．２°及び２７．４±０．２°から選択される、２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）の単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｉ） 少なくとも２２．６±０．２°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｇ）のいずれか１つの単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｊ） 少なくとも１６．２±０．２°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｇ）のいずれか１つの単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｋ） 少なくとも１５．８±０．２°の２θ値を含む、ＸＲＰＤパターンによって特性決定される、実施形態（ａ）〜（ｇ）のいずれか１つの単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｌ） ＸＲＰＤパターンが図１３の特徴的な２θ値を有する、実施形態（ａ）〜（ｋ）のいずれか１つの単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｍ） 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で約２４２℃の開始吸熱がある、実施形態（ａ）〜（ｌ）のいずれか１つの単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｎ） 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で約１１８℃の吸熱がある、実施形態（ａ）〜（ｌ）のいずれか１つの単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｏ） 固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、実施形態（ａ）〜（ｎ）のいずれか１つの単離された化合物２の結晶形態Ｉを含む、医薬組成物；
ｐ） それを必要とする対象に、実施形態（ａ）〜（ｎ）のいずれか１つによる、治療上有効な量の単離された化合物２の結晶形態Ｉまたはその医薬組成物を、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中で、投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害の治療方法；
ｑ） 対象がヒトである実施形態（ｐ）の方法；
ｒ） それを必要とする対象の補体因子Ｄ介在性障害の治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｎ）のいずれか１つの単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｓ） 対象がヒトである、実施形態（ｒ）の単離された化合物２の結晶形態Ｉ；
ｔ） それを必要とする対象の補体因子Ｄ介在性障害の治療のための薬剤の製造における、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、実施形態（ａ）〜（ｎ）のいずれか１つの単離された化合物２の結晶性形態Ｉまたはその医薬組成物の使用；
ｕ） 対象がヒトである、実施形態（ｔ）の使用。
化学名称と専門用語
化合物は、標準的な命名法を使用して記載する。別段の定義がない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
用語「ａ」及び「ａｎ」は、数量の制限を示すものではなく、参照する項目が少なくとも１つ存在することを示す。用語「または・もしくは」は「及び／または」を意味する。値の範囲の列挙は、本明細書中で別段の指示がない限り、範囲内にある各個別の値を個別に参照する簡略化された方法として機能することを単に意図しているに過ぎず、各個別の値は、あたかもそれらが本明細書中で個別に記載されているかのように、本明細書において援用される。すべての範囲の端点は範囲内に含まれ、個別に組み合わせることができる。
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。任意の及びすべての例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に例示することを意図しているに過ぎず、別段の請求がない限り、本発明の範囲を制限するものではない。
「重水素化」及び「重水素化した」とは、水素が重水素に置換されて、その結果、重水素が天然存在比を超えて存在し、したがって「濃縮」していることを意味する。５０％濃縮とは、指定された位置で水素ではなく、重水素含有量が５０％であることを意味する。明確にするために、本明細書で使用する「濃縮」という用語は、天然存在比を超えて濃縮された割合を意味しないことが確認する。他の実施形態で、指定された重水素化位置（複数可）で、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の重水素濃縮が存在するであろう。他の実施形態では、指定された重水素化位置または示された位置で、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の重水素濃縮が存在するであろう。別段の指示がない場合、本明細書に記載の化合物の特定の位置での重水素の濃縮は、少なくとも９０％である。
「投与剤形」とは、活性薬剤の投与単位を意味する。投与剤形の例として、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、注射剤、懸濁液、液体、静脈内輸液、乳濁液、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態などが挙げられる。
「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性薬剤（例えば、本明細書に記載の活性化合物のうちの１つの化合物または塩）、及び少なくとも１つの他の物質（例えば、担体）を含む、組成物である。医薬組成物は、所望により、複数の活性薬剤を含む。「併用薬剤」または「併用療法」とは、単一の投与剤形内に組み込まれることができる、または所望により、障害を治療するために活性薬剤を一緒に使用することになっているとする指示によって、別々の投与剤形で一緒に提供される、少なくとも２つの活性薬剤の、一実施形態では３もしくは４つ以上の活性薬剤の投与を指す。
「担体」という用語は、形態と共に投与される、希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全であり、実質的に非毒性であり、生物学的にも他の点でも有害でない、医薬組成物／併用薬剤の調製にて有用な賦形剤を意味する。本出願で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び複数両方のそのような賦形剤を含む。
「患者」または「宿主」は、医学的処置を必要とするヒト、またはサル、トリ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマまたはブタを含むがこれらに限定されない、非ヒト動物である。医学的処置には、疾患または障害などの既存の状態の治療、あるいは予防的または診断的治療が含まれ得る。特定の実施形態で、患者または宿主はヒト患者である。代替的実施形態で、宿主などの患者は、本明細書に記載の障害または疾患を予防するために治療される。
本明細書で使用される「単離された」という用語は、実質的に純粋な形態の材料を指す。単離された化合物には、化合物の特性に重大な影響を及ぼす、別の成分はない。特定の実施形態で、単離された形態は、少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９８または９９％純粋である。
薬剤
本明細書に記載の単離された形態は、所望の治療結果を達成する任意の適切な方法を用いて、本明細書に記載の障害のいずれかを治療するために宿主に有効量で投与することができる。投与される単離された形態の量及び時機は当然ながら、治療される宿主、主治医の指示、曝露の時間経過、投与方法、特定の活性化合物の薬物動態特性、及び処方する医師の判断に依存するであろう。したがって、宿主間でばらつきがあるため、以下に示す投与量はガイドラインであり、医師は化合物の投与量を滴定して、医師が宿主に適切であると考える治療を達成することができる。所望の治療の程度を検討する際に、医師は、宿主の年齢と体重、既存の疾患の存在、及び他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとることができる。
本明細書に記載の形態の有効量を、または本明細書に記載の形態を別の活性薬剤と組み合わせてもしくは交互に、または別の活性薬剤の後に、同時にもしくはその前に、（ａ）炎症性、自己免疫を含む免疫性の、障害または補体因子Ｄ関連障害を含む、補体経路によって介在される障害の進行を阻害する；（ｂ）炎症性、自己免疫性を含む免疫性の障害または補体因子Ｄ関連障害の退行を引き起こす；（ｃ）炎症性、自己免疫性を含む免疫性の障害もしくは補体因子Ｄ関連障害の治癒を引き起こす、または炎症性、自己免疫性を含む免疫性の障害もしくは補体因子Ｄ関連障害の発症を抑制もしくは予防する；のに十分な量で使用することができる。したがって、本明細書に記載の形態または組成物の有効量は、患者に投与したときに臨床効果を提供するのに十分な量の活性薬剤を提供する。
医薬組成物を、任意の薬学的に有用な形態として、例えば、丸薬、カプセル、錠剤、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、吸入製剤、医療機器の中、坐剤、バッカル錠、または舌下製剤として製剤化することができる。錠剤及びカプセルなどのいくつかの投与剤形は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切なサイズの単位用量に細分される。
本明細書に記載の形態の治療上有効な投与量は、患者の状態、体格及び年齢、ならびに送達経路に応じて、医療従事者によって決定されるであろう。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形中に、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの活性化合物、及び所望により、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇまたは約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの追加の活性薬剤を含有する、投与剤形である。例として、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１２５０、１３００、１４００、１５００、または１６００ｍｇの活性化合物を含有する投与剤形が挙げられる。一実施形態で、投与剤形は、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、または１６００mgの活性化合物を有する。剤形は、必要に応じて、例えば、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、２日に１回（Ｑ２ｄ）、３日に１回（Ｑ３ｄ）、または本明細書に記載の障害の治療を提供する任意の投薬スケジュールで投与することができる。
従来の薬学的に許容される担体を含有する投薬単位製剤中に、本明細書に開示するまたは本明細書に記載のように使用する単離された形態を、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーによって、舌下に、眼球インプラントを含むインプラントを介して、経皮的に、頬側投与を介して、直腸内、筋肉内、吸入、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下もしくは直腸、または他の手段により投与し得る。
現在開示されている方法によれば、投与用の経口投与剤形は、形態が固体として安定している、任意の所望の形態であり得る。特定の実施形態で、単離された形態は、固体の微粒子またはナノ粒子で送達される。吸入により投与される場合、単離された形態は、任意の所望の粒子サイズ、例えば、約０．０１、０．１もしくは０．５〜約５、１０、２０マイクロメートルもしくはそれ以上、及び所望により約１〜約２マイクロメートルを有する、複数の固体粒子または液滴の形態であり得る。本発明に開示されるような単離された形態は、例えば、経口経路によって投与される場合、良好な薬物動態学的及び薬力学的特性を有する。
医薬製剤は、任意の薬学的に許容される担体中に、本明細書に記載の単離された形態を含むことができる。
一実施形態で、本明細書に記載の形態を、それを必要とする患者に投与する噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として作製するために使用できる。この方法で、形態は、アセトン、塩化メチレンまたは他の有機溶媒などの有機溶媒中に溶解される。溶液を、圧縮ガスの流れによって駆動される微粉化ノズルを通してポンプで送液し、結果として生じるエアロゾルを、加熱した空気のサイクロン中で懸濁し、微小液滴から溶媒を蒸発させて、粒子を形成することができる。微粒子とナノ粒子は、この方法を使用して得ることができる。
一実施形態で、本明細書に記載の形態を、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として、それを必要とする患者に投与する。別の実施形態で、本発明は、本発明の形態及び本明細書中で定義する１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態で、ＳＤＤは、本発明の形態及び追加の治療薬を含む。更なる実施形態で、ＳＤＤは、本発明の形態、追加の治療薬、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態で、記載する噴霧乾燥分散体のいずれかをコーティングして、コーティングされた錠剤を形成することができる。代替的実施形態で、噴霧乾燥分散体を錠剤に製剤化するが、コーティングしない。
粒子は、転相法を使用して、本明細書に記載する形態から形成することができる。この方法で、形態を適切な溶媒に溶解させ、その溶液を強力な非溶媒に注ぎ、好適な条件下で化合物に微粒子またはナノ粒子を自然に生成させる。この方法を使用して、例えば、一般的に粒子サイズ分布が狭いナノ粒子からマイクロ粒子までの粒子を含む、広範囲のサイズのナノ粒子を生成することができる。
代替的実施形態で、形態は、微粒子及びナノ粒子を得るために、これらに限定されないがハンドミリング、ローターミリング、ボールミリング、ジェットミリングを含む、粉砕処理をされる。
一実施形態に、粒子は、約０．１ｎｍと約１００００ｎｍの間、約１ｎｍと約１０００ｎｍの間、約１０ｎｍと１０００ｎｍの間、約１と１００ｎｍの間、約１と１０ｎｍの間、約１と５０ｎｍの間、約１００ｎｍと８００ｎｍの間、約４００ｎｍと６００ｎｍの間、または約５００ｎｍである。一実施形態にて、微粒子は、約０．１ｎｍ以下、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍまたは２０００ｎｍである。
担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療しようとする患者への投与に適したものにするために、十分に高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。担体は不活性であり得る、またはそれ自体の薬学的利点を有し得る。化合物と併用する担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための物質の実用的な量を提供するのに十分な量である。
担体の種類として、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、香味剤、滑剤、潤滑剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤、及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの担体を複数の種類で挙げることができる。例えば、植物油は、いくつかの製剤では潤滑剤として、他の製剤では希釈剤として使用してもよい。例示的な薬学的に許容される担体として、糖、デンプン、セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない、任意の活性薬剤を医薬組成物に含有させてもよい。
意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末など、単離された形態が安定している固体形態または半固体剤形の形態、好ましくは、正確な剤形の単回投与に適した単位剤形であり得る。組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて有効量の選択された薬物を含み、更に、他の薬剤、アジュバント、希釈剤、緩衝液などを含むことができる。
したがって、本開示の組成物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、肺、経膣の投与に適したものを含む医薬組成物として、または吸入またはガス注入による投与に適した形で投与されることができる。好ましい投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる、都合のより１日当たりの投与レジメンを使用する、経口である。固体組成物の場合、従来の無毒の固体担体には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。
更なる別の実施形態は、ポリカチオン（キトサン及びその四級アンモニウム誘導体、ポリ−Ｌ−アルギニン、アミノ化ゼラチン）、ポリアニオン（Ｎ−カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）；及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリカルボフィル−システイン、キトサン−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、キトサン−グルタチオンコンジュゲート）などのポリマーを含む、浸透促進賦形剤の使用である。
経口投与の場合、組成物は一般に錠剤またはカプセルの形態をとる。錠剤及びカプセルが好ましい経口投与形態である。経口使用のための錠剤及びカプセルは、ラクトース及びコーンスターチなどの１つ以上の一般的に使用される担体を含むことができる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常添加される。通常、本開示の組成物は、経口の非毒性で薬学的に許容される不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができる。更に、所望の場合または必要に応じて、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤も混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカンまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投与形態で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。
活性化合物またはその塩に加えて、医薬製剤は、ｐＨ調整添加剤などの他の添加剤を含むことができる。特に、有用なｐＨ調整剤には、塩酸などの酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはグルコン酸ナトリウムなどの塩基または緩衝液が含まれる。更に、製剤は抗菌防腐剤を含むことができる。有用な抗菌防腐剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びベンジルアルコールが含まれる。抗菌防腐剤は、通常、製剤が複数回投与用に設計されたバイアルに入れられるときに使用される。本明細書に記載の医薬製剤は、当技術分野で周知の技術を使用して凍結乾燥することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末などの形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどの様々な賦形剤を含む錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤と共に、デンプン（例えば、ジャガイモやタピオカデンプン）や特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に使用できる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤は、錠剤化の目的で非常に有用である。同様の種類の固体組成物を、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。
当技術分野で既知のとおり、分解性ポリマーの使用によることを含む、本明細書に記載の化合物の徐放を提供する、医薬製剤も提供される。
一実施形態にて、以下の組み合わせの項に記載の追加の治療薬は、薬学的に許容される塩として、例えば、以下に記載する塩として投与される。
したがって、「塩」という用語は、現在開示されている化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に、または遊離塩基形態の精製された化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させて、そうして形成された塩を単離することによって、調製することができる。塩基性化合物は、多種多様な無機酸及び有機酸と様々な塩を形成することができる。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒の溶解度が様々な塩形態とは異なる。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物などの金属またはアミン、または有機アミンで形成することができる。カチオンとして使用する金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが含まれるが、これらに限定されない。適切なアミンの例には、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインが含まれるが、これらに限定されない。酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒の溶解度が様々な塩形態とはある程度異なる。
塩は、無機酸硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸）、リンなどから調製できる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ナフチル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びイセチオン酸塩などが含まれる。塩は更に、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から調製することもできる。代表的な塩には、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、アルカリ及びアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオン（これらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む）に基づく、カチオンを含むことができる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も想到されている。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照（これは参照により本明細書に組み込まれる）。
直腸内投与に適した製剤は、通常、単位用量の坐剤として提示される。これらは、開示する活性化合物を１つ以上の従来の固体担体（例えば、カカオバター）と混合し、次いで得られた混合物を成形することによって調製し得る。
皮膚への局所塗布に適した製剤は好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油の形態をとり、それらは単離された形態の安定性を維持する。使用し得る担体として、ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮増強剤、及びそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
経皮投与に適した製剤は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触したままであるように適合させた、別個のパッチとして提示してもよい。一実施形態で、マイクロニードルパッチまたは装置を、生物学的組織、特に皮膚を通過して、またはその中に薬物を送達するために提供する。マイクロニードルパッチまたは装置によって、組織への損傷、痛みもしくは刺激を最小限に抑える、もしくはまったく与えずに、皮膚もしくは他の組織バリアを通過して、またはその中に臨床的に適切な速度で薬物を送達することができる。
肺への投与に適した製剤は、広範囲の受動的呼気駆動及び能動的動力駆動の単回／複数回投与のドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸送達に最も一般的に使用される装置として、ネブライザー、定量噴霧式吸入器、及びドライパウダー吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む、いくつかの種類のネブライザーが利用可能である。適切な肺送達装置の選択は、薬物とその製剤の性質、作用部位及び肺の病態生理学などのパラメータに依存する。
選択された障害の治療のための活性化合物の使用
一態様で、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を使用して、炎症性または免疫性病態、補足因子Ｄ関連障害または補体副経路関連障害を含む補体カスケード（機能障害性カスケードを含む）により介在される障害、正常な補体活性に関与もしくは応答する細胞の能力に悪影響を与える細胞の障害もしくは異常、または医療的処置（例えば、手術もしくは他の医学的処置、もしくは薬学的もしくはバイオ薬学的薬剤投与）、輸血、もしくは他の同種異系組織もしく流体投与への望ましくない補体介在性応答である、医学的障害を治療する。
一実施形態で、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３Ｇ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
一実施形態で、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の滲出型または萎縮型加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の関節リウマチの治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の多発性または筋萎縮性側索硬化症の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型（ＭＰＧＮ ＩＩ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の脂肪肝、肝炎、肝硬変または肝不全の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の皮膚筋炎の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の関節炎またはＣＯＰＤの治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の呼吸器疾患または心血管疾患の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の非典型または典型溶血性尿毒症症候群の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主の膜増殖性糸球体腎炎または加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
別の実施形態で、宿主のＩ型糖尿病またはその合併症の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の有効量の形態の、所望により薬学的に許容される組成物中での、投与を含む。
本明細書に開示するように、所望により薬学的に許容される組成物中での、形態は、第２の薬剤の副作用を改善または軽減する際に使用するために、第２の薬剤と併用して（同じまたは異なる投与剤形で）、またはそれと交互に投与する場合にも有用である。
所望により薬学的に許容される組成物中での、有効量の形態を、宿主へ投与して、局所送達もしく局在送達による利点を得ることができる、眼、肺、胃腸または他の障害を治療することを含む、別の実施形態を提供する。
本発明の他の実施形態で、本明細書に提供する形態を使用して、補体因子Ｄによって、または補体経路の過剰または有害な量の補体−Ｃ３増幅ループによって介在される宿主の障害を治療または予防することができる。例えば、本発明は、抗体−抗原相互作用、免疫不全または自己免疫障害の構成要素、または虚血性損傷によって誘発される補体関連障害を治療または予防する方法を含む。本発明はまた、Ｄ因子によって介在されるもしくは影響を受ける、自己免疫応答を含む、炎症または免疫応答を減少させる方法を提供する。
一実施形態で、障害は、脂肪肝、ならびに非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全などの脂肪肝に起因する病態から選択される。本発明の一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を投与することによって、宿主の脂肪肝疾患を治療するための方法を提供する。
別の実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を使用して、外科手術または他の医療処置の前もしくはその間に免疫応答を調節する。非限定的な一例は、急性または慢性移植片対宿主病に関連した使用であり、これは、同種異系組織移植の結果としての一般的な合併症であり、輸血の結果としても起こり得る。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、皮膚筋炎を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、筋萎縮性側索硬化症を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、もしくは血液透析を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、Ｃ３糸球体症を治療する、または予防する方法を提供する。一実施形態で、障害は、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）から選択される。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、ＩＣ−ＭＰＧＮを治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、関節リウマチを治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、多発性硬化症を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、重症筋無力症を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療する、または予防する方法を提供する。
更に別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を投与することによって、以下に記載の、硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核またはライム病；網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒またはトキソプラズマ症；神経網膜炎、ウイルス性網膜炎または急性網膜壊死症；水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、扁平苔癬またはデング熱関連疾患（例えば、出血性デング熱）；マスカレード症候群、接触性皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫、またはざ瘡を含む、障害を治療または予防する方法を提供する。
更なる実施形態では、障害は、急性心筋梗塞、動脈瘤、心肺バイパス、拡張型心筋症、心肺バイパス手術中の補体活性化、冠動脈疾患、ステント留置後の再狭窄、または経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）；抗体介在性移植拒絶反応、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー、同種異系移植、体液及び血管移植片拒絶、移植片機能不全、移植片対宿主病、グレーブス病、有害薬物反応、または慢性移植片血管障害；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、造影剤アレルギー、閉塞性気管支炎、または間質性肺炎；パーキンソン痴呆症候群、散発性前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、神経原線維変化型老年認知症、脳アミロイド血管症、脳血管障害、特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、認知症を伴うＰＤ（ＰＤＤ）、嗜銀顆粒性認知症、ボクサー認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、または多発脳梗塞性認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソン症、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経原線維変化、または石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病：から選択される。
一実施形態で、障害は、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、皮膚筋炎、水疱性類天疱瘡、強皮症、強皮皮膚筋炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、凍瘡状エリテマトーデス、またはループスエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群；クリオグロブリン血症性血管炎、腸間膜／腸管血管障害、末梢血管障害、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、ＩＬ−２誘発性血管漏出症候群、または免疫複合体血管炎；血管浮腫、低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、鎌状赤血球疾患、血小板不応性、赤血球円柱、または典型的もしくは感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；血尿、出血性ショック、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、高窒素血症、血管及び／またはリンパ管の炎症、回転式アテレクトミー、または遅発性溶血性輸血反応；英国型アミロイド血管症、バージャー病、水疱性類天疱瘡、Ｃ１ｑ腎症、がん、または劇症型抗リン脂質抗体症候群；から選択される。
別の実施形態では、疾患は、湿性（滲出型）ＡＭＤ、乾性（非滲出型）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能の喪失、視力喪失（視力または視野の喪失を含む）、ＡＭＤ由来の視力喪失、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能障害、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児網膜症、病的近視、またはＲＰＥ変性；偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性症関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、視細胞の喪失、毛様体扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症、または眼性ドルーゼンの形成；慢性蕁麻疹、チャーグ−ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管障害、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症、または後天性表皮水疱症；本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーホルデン−スパッツ症候群、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病腎炎、または異常な尿沈渣；肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、より一般的には、例えば、フラビウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、カリシウイルス科、レオウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、オルソミクソウイルス科、ラブドウイルス科、またはヘパドナウイルス科から選択されるウイルス感染症；髄膜炎菌、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；連鎖球菌、または連鎖球菌感染後糸球体腎炎；から選択される。
更なる実施形態では、障害は、高脂血症、高血圧症、低アルブミン血症、血液量減少性ショック、低補体血症性蕁麻疹様血管炎、低フォスファターゼ症（Ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｓｔａｓｉｓ）、血液量減少性ショック、特発性肺炎症候群、または特発性肺線維症；封入体筋炎、腸虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性慢性関節炎、川崎病（動脈炎）または脂質尿症；膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、顕微鏡的多発性血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、進行性皮質下グリオーシス、タンパク尿症、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下、または腎血管障害；多臓器不全、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病Ｃ型、慢性脱髄疾患、または進行性核上性麻痺；脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、Ｉ型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）、またはウェゲナー肉芽腫症；フォンヒッペル−リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、硬性ドルーゼン、軟性ドルーゼン、色素クランピング、または光受容体及び／または網膜色素上皮（ＲＰＥ）の喪失；から選択される。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、自己免疫性腸症、セリアック病、橋本脳症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬＳ）（ヒューズ症候群）、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群（カナル−スミス症候群）、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症（ダーカム病）、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ（ヘンチ−ローゼンバーグ症候群）、パリー−ロンバーグ症候群、パーソナージュ−ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎（マイエンブルグ−アルテル−ユーリンガー症候群）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、ニューロミオトニア（アイザックス病（Ｉｓａａｃ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））、傍腫瘍性変性症、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、間質性膀胱炎、自己免疫性膵炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、モルフェア、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群（ドレスラー症候群）、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症（ｒｅｔｉｎｏｃｏｃｈｌｅｏｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）（スザック症候群）、交感性眼炎、トロサ−ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）Ｉ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩＩ型、散在性硬化症（多発性硬化症、パターンＩＩ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、若年性関節リウマチ、腱付着部炎関連関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、自己免疫性肝炎またはルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）、原発性硬化性胆管炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性ループス（ｌａｔｅｎｔ ｌｕｐｕｓ）（未分化結合組織病（ＵＣＴＤ））、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体脳炎、バロー同心円性硬化症（シルダー病）、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート−イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群（Ｏｓｈｔｏｒａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、進行性炎症性神経障害、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発性筋炎または眼の虚血再灌流傷害から選択される、障害の治療または予防に有用である。
本明細書に開示する組成物及び方法に従って治療し得る眼疾患の例として、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性（ｏｎｃｈｏｒｃｅｒｃａｌ）角膜炎、細菌性角結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス内皮ジストロフィー、シェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防及び治療、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（トキソプラズマ症を含む）、汎ブドウ膜炎、硝子体または網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
更なる実施形態で、障害は、緑内障、糖尿病性網膜症、水疱形成皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天痘瘡及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト−小柳−原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞症、または網膜中心静脈閉塞症（ＣＶＲＯ）から選択される。
いくつかの実施形態で、補体介在性疾患には、眼疾患（早期または新生血管加齢黄斑変性、及び地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心血管疾患が含まれる。他の実施形態で、本発明の化合物は、肥満及び他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に関連する疾患及び障害の治療での使用に適している。
本明細書に記載の形態もしく組成物によって治療、また予防され得る障害には、遺伝性血管浮腫、毛細管漏出症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、神経障害、ギラン−バレー症候群、中枢神経系の病気及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、またはバラケル−サイモンズ症候群；敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切または望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ−２療法時のインターロイキン−２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性ループス、またはエリテマトーデス；虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、アテローム性動脈硬化症、心肺バイパスもしくは腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心疾患、虚血−再灌流傷害、肥満または糖尿病；アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば、血液透析、インプラントでの）、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、移植、乾癬、熱傷、火傷もしくは凍傷を含む熱損傷、または圧挫損傷；喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｄｕｓｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、不活性塵及び無機物（例えば、ケイ素、炭塵、ベリリウム、及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質（例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア及び塩酸）による）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎、または免疫複合体関連炎症；が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態で、宿主の鎌状赤血球の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の形態または組成物の有効量の投与を含む。一実施形態で、宿主の免疫性血小板減少紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）または特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の形態または組成物の有効量の投与を含む。一実施形態で、宿主のＡＮＣＡ血管炎の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の形態または組成物の有効量の投与を含む。一実施形態で、宿主のＩｇＡ腎症の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の形態または組成物の有効量の投与を含む。一実施形態で、宿主の急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の形態または組成物の有効量の投与を含む。一実施形態で、宿主のループス腎炎の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の形態または組成物の有効量の投与を含む。一実施形態で、宿主の出血性デング熱の治療のための方法が提供され、これは、本明細書に記載の形態または組成物の有効量の投与を含む。
更なる代替的実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を、自己免疫障害の治療に使用する。
補体経路は、抗体及び食細胞が微生物や損傷した細胞を体から取り除く能力を高める。それは自然免疫系の一部であり、健康な個体にとっては不可欠なプロセスである。補体経路を阻害すると、体の免疫系の反応が低下する。したがって、本発明の目的は、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することによって自己免疫障害を治療することである。
一実施形態で、自己免疫障害は、補体系の活性によって引き起こされる。一実施形態で、自己免疫障害は、補体副経路の活性によって引き起こされる。一実施形態で、自己免疫障害は、古典的補体経路の活性によって引き起こされる。別の実施形態で、自己免疫障害は、Ｔリンパ球の過剰増殖またはサイトカインの過剰産生などの、補体系に直接関連しない作用機序によって引き起こされる。
自己免疫疾患の非限定的な例として、ループス、同種異系移植片拒絶反応、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び橋本甲状腺炎）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、及び終末回腸炎を含む）、糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、及び強皮症が挙げられる。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を、ループスの治療に使用する。ループスの非限定的な例として、エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス、またはエリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群が挙げられる。
エリテマトーデスは、全身性障害と皮膚障害の両方を含む、一般的な疾患のカテゴリーである。全身性の形態の疾患は、皮膚症状だけでなく全身症状も有し得る。しかし、全身性の症状を伴わずに皮膚症状のみである病気の形態も存在する。例えば、ＳＬＥは、主に女性に発生する病因不明の炎症性障害であり、関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、脾腫、ならびにＣＮＳ障害及び進行性腎不全を特徴とする。大半の患者（９８％超）の血清が、抗ＤＮＡ抗体を含む、抗核抗体を含有している。高力価の抗ＤＮＡ抗体は、本質的にＳＬＥに特異的である。この疾患に対する従来の治療は、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の投与であった。
３つの形態の皮膚ループス、慢性皮膚ループス（円板状エリテマトーデスまたはＤＬＥとしても知られる）、亜急性皮膚ループス、及び急性皮膚ループスが存在する。ＤＬＥは、主に皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害であり、紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張及び萎縮を示す、境界が明瞭な斑及びプラークを有する。この病態は、日光曝露によって引き起こされることが多く、初期の病変は、紅斑様、円形の落屑性丘疹であり、これは直径が５ｍｍ〜１０ｍｍであり、毛孔性角栓を示す。ＤＬＥ病変は、最も一般的には、頬、鼻、頭皮及び耳に現れるが、体幹上部、四肢伸側及び口腔粘膜にわたって全身性である場合もある。治療せずに放置した場合、中心病変は萎縮し、傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥには認められない。
多発性硬化症は、Ｔリンパ球依存性であると考えられている、自己免疫性脱髄障害である。ＭＳは、一般的に再発寛解型の経過、または慢性進行性の経過を示す。ＭＳの病因は不明であるが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境、及び自己免疫のすべてがこの障害に寄与するようである。ＭＳ患者の病変は、主にＴリンパ球が介在する小膠細胞及び浸潤マクロファージの浸潤物を含有する。ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、これらの病変に存在する主要な細胞型である。ＭＳ病変の特徴は、ＭＲＩスキャンで認められる、通常の白質との境界が極めて明瞭な脱髄の領域である、プラークである。ＭＳプラークの組織学的所見は、疾患の段階の違いによって異なる。活動性病変では血液脳関門が損傷を受け、それにより血清タンパク質が細胞外空間へと溢出され得る。炎症細胞は、血管周囲カフ中及び白質全体に認めることができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞、特にＴｈ１は、プラークの端の後毛細血管細静脈の周囲に蓄積し、白質中にも散在する。活動性病変では、接着分子ならびにリンパ球及び単球の活性化のマーカー、例えば、ＩＬ２-Ｒ及びＣＤ２６の上方制御も観察されている。活動性病変の脱髄は、オリゴデンドロサイトの破壊を伴わない。対照的に、疾患の慢性期には、病変は、オリゴデンドロサイトの喪失、したがって血中のミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）抗体の存在を特徴とする。
糖尿病は、１型または２型糖尿病のいずれかを指すことができる。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を、１型糖尿病の患者を治療するための有効量で提供する。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物を、２型糖尿病の患者を治療するための有効量で提供する。１型糖尿病は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と戦うための体のシステム（免疫系）が、体の一部を攻撃した場合に発生する。１型糖尿病の場合、膵臓は、インスリンをほとんどまたはまったく産生しない。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、ＩＣ−ＭＰＧＮを治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、創傷を治療する、または創傷治癒を促進する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、ＨＳＣＴ−ＴＭＡを治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、黄斑ジストロフィーを治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、クローン病を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、スタルガルト病（スタルガルト黄斑ジストロフィー）を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、急性膵炎を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、喘息（ＴＨ２）または喘息（非ＴＨ２）を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、歯周炎を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、糖尿病性網膜症を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、化膿性汗腺炎を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を投与することによって、急性腎障害（ＡＫＩ）、特発性膜性腎症、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、ループス腎炎（ＬＮ）及び原発性巣状分節性糸球体硬化症から選択される、腎障害を治療する、または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を投与することによって、子癇前症を治療する、または予防する方法を提供する。
併用療法
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、有効量の少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、本明細書に列挙される障害の治療のための）と組み合わせて、またはそれと交互に、それが先行して、それと同時に、またはそれが続いて提供されることができる。そのような併用療法のための第２の活性薬剤の非限定的な例を、以下に提供する。
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体系の少なくとも１つの追加の阻害剤、もしくは作用の異なる生物学的機構を有する第２の活性化合物と組わせて、または交互に提供されることができる。
非限定的な実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、プロテアーゼ阻害剤、可溶性補体調節因子、治療用抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト、またはｓｉＲＮＡと共に提供されることができる。
他の実施形態で、本明細書に記載の形態は、これらに限定されないが、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブもしくは受容体融合タンパク質（例えば、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ））を含む、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体と組み合わせて、またそれと交互に投与される。
別の実施形態にて、本明細書に記載される形態は、これらに限定されないが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）もしくはイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含む、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、これらに限定されないが、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）及びシルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）を含む、抗ＩＬ６抗体と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、これに限定されないがセクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）を含む、ＩＬ１７阻害剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、これに限定されないがウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）を含む、ｐ４０（ＩＬ１２／ＩＬ２３）阻害剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、これに限定されないがリサンキズマブを含む、ＩＬ２３阻害剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、抗インターフェロンα抗体（例えば、これに限定されないが、シファリムマブ）と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、これに限定されないが、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤（例えば、これに限定されないが、トファシチニブ（Ｘｅｌｉａｎｚ）））と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。代替的実施形態で、本明細書に記載の形態は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤（例えば、これに限定されないが、バラシチビブ）と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
代替的実施形態にて、本明細書に記載の形態は、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、これらに限定されないが、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）：ＲｅｇｅｎｅｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＮｏｖａｒｔｉｓ）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）：ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＰｆｉｚｅｒ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セディラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタン、乳酸スクアラミン、及びコルチコステロイド）と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。
別の実施形態にて、本明細書に記載の形態は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ−１または抗ＰＤＬ１抗体（例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＳＨＲ−１２−１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（ＣｕｒｉｓＩｎｃ．）、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＫＮ０３５）、または抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ））が挙げられる。
本明細書に記載の活性化合物と組み合わせて使用できる活性薬剤の非限定的な例としては、
プロテアーゼ阻害剤：血漿由来のＣ１−ＩＮＨ濃縮物（例えば、Ｃｅｔｏｒ（登録商標）（Ｓａｎｑｕｉｎ）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ−Ｐ（登録商標）（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｌｅｖ Ｐｈａｒｍａ）、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）；組換えヒトＣ１阻害剤（例えば、Ｒｈｕｃｉｎ（登録商標））、リトナビル（（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、Ａｂｂｖｉｅ Ｉｎｃ．））；
可溶性補体調節因子：可溶性補体受容体１（ＴＰ１０）（Ａｖａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ｓＣＲ１−ｓＬｅｘ／ＴＰ−２０（Ａｖａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＭＬＮ−２２２２／ＣＡＢ−２（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ミロコセプト（Ｉｎｆｌａｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
治療用抗体：エクリズマブ／ソリリス（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ペキセリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；オファツムマブ（ＧｅｎｍａｂＡ／Ｓ）；ＴＮＸ−２３４（Ｔａｎｏｘ）；ＴＮＸ−５５８（Ｔａｎｏｘ）；ＴＡ１０６（Ｔａｌｉｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ニュートラズマブ（Ｇ２ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）；抗プロペルジン（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８（ＧｅｎｍａｂＡ／Ｓ）；
補体成分阻害剤：コンプスタチン／ＰＯＴ−４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；
ＰＤＧＦ阻害剤：ソラフェニブトシレート；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；スニチニブリンゴ酸塩；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）ジ乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ１２９６）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）乳酸；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；
抗Ｈ因子または抗Ｂ因子：抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）ＣＦＢ及びＣＦＤ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）用ＳＯＭＡマー；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）；
補体Ｃ３またはＣＡＰＣ３コンバターゼ標的化分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ；抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１及び抗Ｃ１ｎ分子：Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ）；
受容体アゴニスト：ＰＭＸ−５３（Ｐｅｐｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）；ＪＰＥ−１３７（Ｊｅｒｉｎｉ）；ＪＳＭ−７７１７（Ｊｅｒｉｎｉ）；
その他：組換えヒトＭＢＬ（ｒｈＭＢＬ；Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイドなどのイミド及びグルタルイミド誘導体）が、挙げられる。本明細書に記載の形態もしくは組成物と組み合わせて、または交互に使用することができる、追加の非限定的な例には以下が含まれる。
Figure 2021536511
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一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、投与されるプロテアーゼ阻害剤を代謝する、酵素を阻害する、化合物と一緒に提供され得る。一実施形態で、形態は、リトナビルと一緒に提供され得る。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、補体Ｃ５阻害剤またはＣ５コンバターゼ阻害剤と組み合わせて提供することができる。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｃ５指向性で、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって商標名Ｓｏｌｉｒｉｓとして製造及び販売されている、モノクローナル抗体エクリズマブと組み合わせて提供され得る。エクリズマブは、ＰＮＨ及びａＨＵＳの治療薬として米国ＦＤＡによって承認されている。
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｄを阻害する化合物と一緒に提供され得る。一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、Ｂｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの”Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ， ｃｏａｇｕｌａｔｅ ａｎｄ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ”と題する米国特許第６，６５３，３４０号（Ｄ因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物を記載）；Ｎｏｖａｒｔｉｓの“Ｉｎｄｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｒ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０９３１０１号（特定のＤ因子阻害剤を記載）；Ｎｏｖａｒｔｉｓの国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１３／１６４８０２号、同第ＷＯ２０１３／１９２３４５号、ＷＯ２０１４／００２０５１号、同第ＷＯ２０１４／００２０５２号、同第ＷＯ２０１４／００２０５３号、同第ＷＯ２０１４／００２０５４号、同第ＷＯ２０１４／００２０５７号、同第ＷＯ２０１４／００２０５８号、同第ＷＯ２０１４／００２０５９号、同第ＷＯ２０１４／００５１５０号、同第ＷＯ２０１４／００９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１４３６３８号、同第ＷＯ２０１５／００９６１６号、同第ＷＯ２０１５／００９９７７号、同第ＷＯ２０１５／０６６２４１号；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの”Ｏｐｅｎ ｃｈａｉｎ ｐｒｏｌｙｌ ｕｒｅａ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００４／０４５５１８号；Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ．の”Ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９９／０４８４９２号；Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｂ．Ｖ．及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．ＬＴＤの”ＣＣＫ ａｎｄ／ｏｒ ｇａｓｔｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９３／０２００９９号；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの”Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ”と題する国際ＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９５／０２９６９７号；またはＡｃｈｉｌｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ出願の“Ａｌｋｙｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５２３号及び米国特許出願第１４／６３１，０９０号；“Ａｍｉｄｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５３８号及び米国特許出願第１４／６３１，２３３号；“Ａｍｉｎｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５５４号及び米国特許出願第１４／６３１，３１２号；“Ｃａｒｂａｍａｔｅ， Ｅｓｔｅｒ， ａｎｄ Ｋｅｔｏｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５８３号及び米国特許出願第１４／６３１，４４０号；“Ａｒｙｌ， Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ， ａｎｄ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９３号及び米国特許出願第１４／６３１，６２５号；“Ｅｔｈｅｒ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７５９７号及び米国特許出願第１４／６３１，６８３号；“Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６００号及び米国特許出願第１４／６３１，７８５号；ならびに“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”と題する国際ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１７６０９号及び米国特許出願第１４／６３１，８２８号；に記載の化合物と組み合わせて、または交互に使用することができる。
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、抗炎症剤、抗菌剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、眼圧降下薬またはそれらの組み合わせと併用して投与される。そのような薬剤の例には、アミカシン、酢酸アネコルタン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アンホテリシンＢ、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロランフェニコール、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロルトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、デサメトゾン、エコナゾール、エフタジジム、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロリド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ニスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアナイド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、プラチナ類似体、ポリマイシンＢ、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）剤、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドホビル、フォスカーネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメトロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス、抗ＰＤＧＦＲ分子、及びこれらの組み合わせが含まれる。
本発明の一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。非限定的な例としての免疫抑制剤には、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリンまたはアスコマイシン（例えば、シクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体（例えば、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ（例えば、リダホロリムス）、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター（例えば、フィンゴリモドまたはその類似体）、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸またはその塩（例えば、ナトリウム塩またはそのプロドラッグ（例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標）））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（登録商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（登録商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（登録商標）、ブレキナールナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（登録商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））、ミゾルビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（登録商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（ＡＢａｔａｃｅｐｔ）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ＩｍｍｕｎｅｘからＥｎｂｒｅｌ（登録商標）として販売）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラック及びインドメタシン、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）、セクキブマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、リサンキズマブ、シファリムマブ、アスピリン、及びイブプロフェンが含まれる。
抗炎症剤の例には、メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルロメタロン酢酸塩、フルロメタロンアルコール、ロトプレンドールエタボネート、メドリソン、プレドニソロン酢酸塩、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、ジフルプレドネート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、ナプロキサン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フマル酸ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェン・ナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク、及び任意のこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、本明細書に記載の形態または組成物は、ナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、エトドラック（Ｌｏｄｉｎｅ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナプロ／エソメプラゾール（ＶｉｍｏｖＯ）、及びジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ならびにこれらの組み合わせから選択される、１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と併用する。
一実施形態にて、本明細書に記載形態または組成物は、オメガ３脂肪酸またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストと組み合わせて、またはそれと交互に投与される。オメガ３脂肪酸は、ＤＧＡＴを阻害し、ペルオキシソーム及びミトコンドリアのベータ酸化を刺激することにより、血清トリグリセリドを低下させることが知られている。２つのオメガ３脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、ＰＰＡＲ−αとＰＰＡＲ−γの両方に対して高い親和性を持っていることがわかった。魚油などの海洋油は、ＥＰＡとＤＨＡの優れた供給源であり、それは脂質代謝を調節することがわかった。オメガ３脂肪酸は、心血管疾患の危険因子、特に軽度の高血圧、高トリグリセリド血症、及び凝固第ＶＩＩ因子リン脂質複合体活性に有益な効果があることがわかった。オメガ３脂肪酸は、血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬコレステロールを上昇させ、収縮期及び拡張期の血圧と脈拍数を低下させ、血液凝固第ＶＩＩ因子−リン脂質複合体の活性を低下させる。更に、オメガ３脂肪酸は、深刻な副作用を引き起こすことなく、忍容性が高いように見える。オメガ３脂肪酸のそのような形態の１つは、ＤＨＡとＥＰＡを含有する魚油からの、オメガ３の長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物であり、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の商標で販売されている。そのような形態のオメガ３脂肪酸は、例えば、米国特許第５，５０２，０７７号、同第５，６５６，６６７号及び同第５，６９８，５９４号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、レチノイド、ステロイド及び甲状腺ホルモン受容体に関連する、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのリガンド活性化転写因子のメンバーである。異なる遺伝子の産物であり、一般にＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ（または、単にδ）及びＰＰＡＲγと呼ばれる、３つの異なるＰＰＡＲサブタイプがある。ペルオキシソーム活性を刺激する薬剤の一般的な種類は、ＰＰＡＲアゴニストとして知られており、例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト及びＰＰＡＲδアゴニストである。いくつかの薬剤は、α／γアゴニストなどのＰＰＡＲアゴニストの組み合わせであり、他のいくつかの薬剤は、二重アゴニスト／アンタゴニスト活性を有する。フィブラート（例えば、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート及びゲムフィブロジル）はＰＰＡＲαアゴニストであり、それを患者に使用して、トリグリセリドが豊富なリポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増加させ、アテローム生成高密度ＬＤＬを減少させる。フィブラートは通常、そのような患者に経口投与される。フェノフィブラートまたは２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸，１−メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させる効果があるため、薬効成分として長年知られている。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。抗ＶＥＧＦ剤の非限定的な例には、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）；ＲｅｇｅｎｅｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉ（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＮｏｖａｒｔｉｓ）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）；ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＰｆｉｚｅｒ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セディラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタン、乳酸スクアラミン、及びコルチコステロイド（これに限定されないが、トリアムシノロンアセトニドを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態にて、本発明は、それを必要とする対象に、補体Ｃ５阻害剤（例えば、これらに限定されないが、エクリズマブ；ＬＦＧ３１６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ）；抗Ｃ５ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＡＲＣ１００５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；Ｃｏｖｅｒｓｉｎ（Ｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｍｕｂｏｄｉｎｅ（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＲＡ１０１３４８（Ｒａ Ｐｈａｒｍａ）；ＳＯＢＩ００２（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）；ＳＯＭＡマー（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；Ｅｒｄｉｇｎａ（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＡＲＣ１９０５（Ｏｐｔｈｏｔｅｃｈ）；ＭＥＤＩ７８１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ＮＯＸ−Ｄ１９（Ｎｏｘｘｏｎ）；ＩＦＸ−１、ＣａＣＰ２９（ＩｎｆｌａＲｘ）；ＰＭＸ５３、ＰＭＸ２０５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、Ｔｅｖａ）；ＣＣＸ１６８（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）；ＡＤＣ−１００４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）；及び抗Ｃ５ａＲ−１５１、ＮＮ８２０９；抗Ｃ５ａＲ−２１５、ＮＮ８２１０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）を含む、併用療法の潜在的な治療法の非限定的な例と題された、本明細書及び前述の表に記載されている、補体Ｃ５阻害剤）と組み合わせて、本明細書に記載の形態または組成物の有効量を投与することによって、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療または予防する方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、抗プロペルジン剤（例えば、これに限定されないがＮＭ９４０１（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）を含む、前述のような抗プロペルジン剤）と組み合わせて投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態にて、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、補体Ｃ３阻害剤（例えば、これらに限定されないが、コンプスタチンまたはコンプスタチン類似体（例えば、コンプスタチン／ＰＯＴ−４（ＰｏｔｅｎｔｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；補体Ｃ３またはＣＡＰ Ｃ３コンバターゼ標的化分子（ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；及びＣＲＩｇ／ＣＦＨ））を含む、前述の補体Ｃ３阻害剤）と組み合わせて投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態にて、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＣＦＢ及びＣＦＤ用のＳＯＭＡマー（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）；から選択された、抗Ｈ因子剤または抗Ｂ因子剤と組み合わせて投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態にて、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１または抗ＣＲ３分子（例えば、これらに限定されないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（ＴｒｕｅＮｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ））と組み合わせて投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態にて、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、ＰＤＧＦ阻害剤（例えば、これらに限定されないが、ソラフェニブトシレート；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；スニチニブリンゴ酸塩；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）ジ乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ１２９６）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）乳酸；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル）と組み合わせて投与することによって、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療する、または予防する方法を提供する。
一実施形態にて、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、補体系の追加の阻害剤もしくは異なる生物学的活性機構を有する他の活性化合物と共に投与することによって、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する、または予防する方法を提供する。別の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、エクリズマブと組み合わせてもしくはそれと交互に投与することによって、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する、または予防する方法を提供する。別の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、ＣＰ４０と組み合わせてもしくはそれと交互に投与することによって、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療する、または予防する方法を提供する。一実施形態で、追加の薬剤はＰＥＧ化ＣＰ４０である。ＣＰ４０は、Ｃ３ｂに対して強い結合親和性を示し、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）赤血球の溶血を阻害する、ペプチド阻害剤である。一実施形態では、追加の薬剤は、補体成分阻害剤（例えば、これらに限定されないが、コンプスタチン／ＰＯＴ−４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ））；ＰＤＧＦ阻害剤（例えば、これらに限定されないが、ソラフェニブトシレート；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；スニチニブリンゴ酸塩；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）ジ乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ１２９６）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）乳酸；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル）；抗Ｈ因子剤または抗Ｂ因子剤（例えば、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＣＦＢ及びＣＦＤ用のＳＯＭＡマー（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Ａｍｙｎｄａｓ））；補体Ｃ３またはＣＡＰ Ｃ３コンバターゼ標的化分子（例えば、これらに限定されないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ）））；抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１または抗Ｃ１ｎ分子（例えば、これらに限定されないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ））である。
一実施形態にて、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物を含む、組成物の有効量を、補体系の追加の阻害剤もしくは異なる活性機構による機能する他の活性剤と共に投与することによって、関節リウマチを治療する、または予防する方法を提供する。別の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、メトトレキサートと組み合わせてもしくはそれと交互に投与することによって、関節リウマチを治療する、または予防する方法を提供する。特定の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、アスピリン（Ａｎａｃｉｎ、Ａｓｃｒｉｐｔｉｎ、Ｂａｙｅｒ Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｅｃｏｔｒｉｎ）及びサルサレート（Ｍｏｎｏ−Ｇｅｓｉｃ、Ｓａｌｇｅｓｉｃ）を含む、サリチル酸塩；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）及びメロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）を含む、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）酵素の非選択的阻害剤；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）を含む、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｎｅｏｒａｌ）、金塩（（Ｒｉｄａｕｒａ，Ｓｏｌｇａｎａｌ，Ａｕｒｏｌａｔｅ，Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、ペニシラミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）及びスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）を含む、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）；アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、エタナーセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）及びアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）を含む、生物学的薬剤；ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ）、コルチゾン（Ｃｏｒｔｏｎｅ）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、メチルプレドニゾロン（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ、ＤｅｐｏＭｅｄｒｏｌ）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｏｒａｓｏｎｅ）及びトリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）を含む、コルチコステロイド；オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）、オーロチオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ）；オーロレート、ミオクリシンを含む、金塩；または、これらの任意の組み合わせから選択される、少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて、または交互に投与される。
一実施形態にて、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、補体系の追加の阻害剤もしくは異なる活性機構による機能する他の活性剤と共に投与することによって、多発性硬化症を治療する、または予防する方法を提供する。別の実施形態で、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の形態もしくは組成物の有効量を、コルチコステロイドと組み合わせてもしくはそれと交互に投与することによって、多発性硬化症を治療する、または予防する方法を提供する。コルチコステロイドの例には、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール、及びメチルプレドニゾロンが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（テリフルノミド）、Ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンβ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ｅｘｔａｖｉａ（インターフェロンβ−１ｂ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（アレムツズマブ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（ペグインターフェロンβ１ａ）、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンβ１ａ）、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（メチルプレドニゾロン）、高用量経口Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（プレドニゾン）、Ｈ．Ｐ．Ａｃｔｈａｒ Ｇｅｌ（ＡＣＴＨ）またはそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１つの抗多発性硬化症薬と併用される。
追加の代替的実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３糸球体症（例えば、ＤＤＤまたはＣ３ＧＮ）、慢性溶血、視神経脊髄炎、または移植拒絶の治療のためにエクリズマブと組み合わせて提供され得る。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ−ＨＵＳ、ＡＮＣＡ血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３糸球体症（例えば、ＤＤＤまたはＣ３ＧＮ）、慢性溶血、視神経脊髄炎もしくは移植拒絶の治療のために、コンプスタチンまたはコンプスタチン誘導体と組み合わせて提供され得る。一実施形態では、追加の薬剤は、補体成分阻害剤（例えば、これらに限定されないが、コンプスタチン／ＰＯＴ−４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ−１０１、ＰＥＧ−Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ））；ＰＤＧＦ阻害剤（例えば、これらに限定されないが、ソラフェニブトシレート；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；スニチニブリンゴ酸塩；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）；クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ−９５１）；モテサニブ二リン酸（ＡＭＧ−７０６）；アムバチニブ（ＭＰ−４７０）；ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ−６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）ジ乳酸；ＭＫ−２４６１；チルホスチン（ＡＧ１２９６）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）乳酸；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル）；抗Ｈ因子剤または抗Ｂ因子剤（例えば、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＣＦＢ及びＣＦＤ用のＳＯＭＡマー（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ−３０１（Ａｍｙｎｄａｓ））；補体Ｃ３またはＣＡＰ Ｃ３コンバターゼ標的化分子（例えば、これらに限定されないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ−１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ−１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ−ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）；Ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ−１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ）））；抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１または抗Ｃ１ｎ分子（例えば、これらに限定されないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ））である。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、補体介在性障害の治療のためのリツキサンと組み合わせて提供され得る。一実施形態では、補体介在性障害は、例えば、関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）、及び顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態で、疾患はループスである。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、補体介在性障害の治療のためのシクロホスファミドと組み合わせて提供され得る。一実施形態では、障害は自己免疫疾患である。一実施形態では、補体介在性障害は、例えば、関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）、及び顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ）である。一実施形態で、疾患はループスである。
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、それを必要とする対象に、ループスを治療するための従来のＤＬＥ治療と組み合わせて投与される。
従来のＤＬＥ治療の例には、局所コルチコステロイド軟膏またはクリーム（例えば、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノリド、吉草酸ベタメタゾン、またはジプロピオン酸ベタメタゾン）が含まれる。耐性プラークに、皮内コルチコステロイドを注射することができる。他の可能なＤＬＥ治療には、ピメクロリムスクリームやタクロリムス軟膏などのカルシニューリン阻害剤が含まれる。特に耐性のある症例は、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）などの全身性抗マラリア薬で治療できる。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにメトトレキサートと組み合わせて提供され得る。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにアザチオプリンと組み合わせて提供され得る。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のために非ステロイド系の抗炎症薬と組み合わせて提供され得る。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供され得る。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）と組み合わせて提供され得る。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）と組み合わせて提供され得る。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、ループスの治療のためにシファリムマブと組み合わせて提供され得る。
一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、補体介在性障害の治療のためにＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）と組み合わせて提供され得る。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、補体介在性障害の治療のためにＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）と組み合わせて提供され得る。一実施形態で、補体介在性障害は、例えば、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）またはａＨＵＳである。
一実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞治療などの養子性Ｔ細胞治療（ＡＣＴ）またはモノクローナル抗体治療）の投与へ応答した、サイトカインもしくは炎症性反応の治療、もしくは予防のための抗炎症剤、免疫抑制剤、または抗サイトカイン剤と組み合わせて提供され得る。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール、及びメチルプレドニゾロン）及び／または例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３及びＴＧＦβを標的とする抗サイトカイン化合物と組み合わせて提供され得る。一実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、これらに限定されないが、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、プロトピック、エファリズマブ、アレファセプト、アナキンラ、シルツキシマブ、シルツキシマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ、及びトシリズマブ、またはこれらの組み合わせを含む、抗サイトカイン阻害剤と組み合わせて提供され得る。本明細書に記載の形態または組成物と組み合わせて使用することができる追加の抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（複数可）（ＮＳＡＩＤ）；サイトカイン抑制抗炎症薬（複数可）（ＣＳＡＩＤ）；ＣＤＰ−５７１／ＢａＹ−１０−３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｂａｙｅｒ）；ｃＡ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Ｉｍｍｕｎｅｘ）；５５ｋｄＴＮＦ−ＩｇＧ（５５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１／ＳＢ２１０３９６（非枯渇性の霊長類化抗ＣＤ４抗体；ＩＤＥＣ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＤＡＢ４８６−ＩＬ−２及び／またはＤＡＢ３８９−ＩＬ−２（ＩＬ−２融合タンパク質；Ｓｅｒａｇｅｎ）；抗−Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ−２Ｒα；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ／Ｒｏｃｈｅ）；ＩＬ−４（抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−１０（ＳＣＨ５２０００；組換えＩＬ−１０、抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−４；ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−４アゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）；ＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ−１受容体拮抗薬；Ｓｙｎｅｒｇｅｎ／Ａｍｇｅｎ）；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）／Ａｍｇｅｎ）；ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼＩＶ型阻害剤）；ＭＫ−９６６（ＣＯＸ−２阻害剤）；イロプロスト、レフルノミド（抗炎症及びサイトカイン阻害剤）；トラネキサム酸（プラスミノーゲン活性化の阻害剤）；Ｔ−６１４（サイトカイン阻害剤）；プロスタグランジンＥ１；テニダップ（非ステロイド性抗炎症薬）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）；スルファサラジン；アザチオプリン；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤）；ｚａｐ−７０及び／またはｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ−７０またはｌｃｋの阻害剤）；ＴＮＦ−コンバターゼ阻害剤；抗ＩＬ−１２抗体；抗ＩＬ−１８抗体；インターロイキン−１１；インターロイキン−１３；インターロイキン−１７阻害剤；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロホスファミド；抗胸腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５−毒素；経口投与されたペプチド及びコラーゲン；ロベンザリット二ナトリウム；サイトカイン調節剤（ＣＲＡＢ）ＨＰ２２８及びＨＰ４６６（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２；Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；Ｔ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；プレドニゾン；オルゴテイン；グリコサミノグリカンポリサルフェート；ミノサイクリン；抗ＩＬ２Ｒ抗体；海洋及び植物の脂質（魚及び植物の種子の脂肪酸）；オーラノフィン；フェニルブタゾン；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；静脈内免疫グロブリン；ジロートン；アザリビン；ミコフェノール酸（ＲＳ−６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ−５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミリロース（セラフェクチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにコルチコステロイドと組み合わせて提供され得る。別の実施形態で、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにエタネルセプトと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにトシリズマブと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のために、エタルネルセプト及びトシリズマブと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにインフリキシマブと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、医薬品もしくは生物学的薬物の投与に応答した、サイトカインまたは炎症反応の治療または予防のためにゴリムマブと組み合わせて提供され得る。
Ｃ５阻害剤
本明細書で、Ｃ５阻害剤の有効量を、式Ｉまたは式ＩＩから選択したＣＦＤ阻害剤の有効量と組み合わせてまたは交互に対象に投与することを含む、対象のＤ因子介在障害を治療するための方法を提供する。特定の実施形態で、Ｄ因子介在性障害はＰＮＨである。
Ｃ５阻害剤は当技術分野で既知である。一実施形態では、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的とするモノクローナル抗体である。一実施形態で、Ｃ５阻害剤はエクリズマブである（Ｓｏｌｉｒｉｓ（商標）、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ、例えば、米国特許第９，３５２，０３５号を参照）。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はラブリズマブである。一実施形態で、Ｃ５阻害剤は低分子医薬品である。別の実施形態で、Ｃ５阻害剤は抗体である。別の実施形態で、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的にするポリクローナル抗体である。更に別の実施形態で、Ｃ５阻害剤はアプタマーである。
いくつかの実施形態にて、Ｃ５阻害剤は、組換えヒトミニボディ（例えば、Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）（モノクローナル抗体、ＡｄｉｅｎｎｅＰｈａｒｍａ及びＢｉｏｔｅｃｈ、Ｂｅｒｇａｍｏ、Ｉｔａｌｙ；米国特許第７，９９９，０８１号を参照）、ｃｏｖｅｒｓｉｎ（小動物タンパク質、Ｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ−ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；例えば、Ｐｅｎａｂａｄ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ，２０１２，２３（１２）：１３２４−６）を参照）；ＬＦＧ３１６（モノクローナル抗体、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓ，Ｐｌａｎｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号を参照）；ＡＲＣ−１９０５（ペグ化ＲＮＡアプタマー、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ及びＮｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９，５３７−５５０を参照）；ＲＡ１０１３４８及びＲＡ１０１４９５（大環状ペプチド、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）；ＳＯＢＩ００２（アフィボディ、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）；ＡＬＮ−ＣＣ５（Ｓｉ−ＲＮＡ、Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；ＡＲＣ１００５（アプタマー、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｂａｇｓｖａｅｒｄ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ＳＯＭＡマー（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）；ＳＳＬ７（細菌性タンパク質毒素、例えば、Ｌａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１−６）を参照）；ＭＥＤＩ７８１４（モノクローナル抗体、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）；アウリントリカルボン酸；アウリントリカルボン酸誘導体（Ａｕｒｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，米国特許出願公開第２０１３／００３５９２号を参照）；ＲＧ６１０７（抗Ｃ５リサイクリング抗体、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０及びＡＬＸＮ５５００）（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）；ＴＴ３０（融合タンパク質、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）；ＲＥＧＮ３９１８（モノクローナル抗体、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ；ＡＢＰ９５９（エクリズマブバイオシミラー、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）；またはこれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
一実施形態で、Ｃ５阻害剤は、組換えヒトミニボディ（例えば、Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標））である。Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）は、ＡｄｉｅｎｎｅＰｈａｒｍａ及びＢｉｏｔｅｃｈによって開発された完全ヒト組換え抗体Ｃ５である。Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）は、米国特許第７，９９９，０８１号に記載されている。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はｃｏｖｅｒｓｉｎである。ｃｏｖｅｒｓｉｎは、現在Ａｋａｒｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって組換えタンパク質として開発されているマダニＯｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ ｍｏｕｂａｔａの唾液で発見されたタンパク質に由来する、組換えタンパク質です。ｃｏｖｅｒｓｉｎは、Ｐｅｎａｂａｄ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ，２０１２，２３（１２）：１３２４−６に記載されている。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はテシドルマブ／ＬＦＧ３１６である。テシドルマブは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓによって開発されたモノクローナル抗体である。テシドルマブは、米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号に記載されている。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＡＲＣ−１９０５号である。ＡＲＣ−１９０５は、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈによって開発されたペグ化ＲＮＡアプタマーである。ＡＲＣ−１９０５は、Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９，５３７−５５０に記載されている。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＲＡ１０１３４８である。ＲＡ１０１３４８は、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された大環状ペプチドである。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＲＡ１０１４９５である。ＲＡ１０１４９５は、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された大環状ペプチドである。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＳＯＢＩ００２である。ＳＯＢＩ００２は、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍによって開発されたアフィボディである。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＡＲＣ１００５である。ＡＲＣ１００５は、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋによって開発されたアプタマーである。
一実施形態では、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５のＳＯＭＡマーである。ＳＯＭＡマーは、ＳｏｍａＬｏｇｉｃによって開発されたアプタマーである。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＳＳＬ７である。ＳＳＬ７は、Ｌａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１−６に記載されている細菌性タンパク質毒素である。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＭＥＤＩ７８１４である。ＭＥＤＩ７８１４は、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって開発されたモノクローナル抗体である。
一実施形態では、Ｃ５阻害剤はアウリントリカルボン酸である。別の実施形態にて、Ｃ５阻害剤は、アウリントリカルボン酸誘導体である。これらのオーリン誘導体は、Ａｕｒｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈによって開発され、米国特許出願公開第２０１３／００３５９２号にも記載されている。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９である。ＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９は、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された抗Ｃ５リサイクリング抗体である。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０）である。一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＡＬＸＮ５５００である。ＡＬＸＮ１２１０及びＡＬＸＮ５５００は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたモノクローナル抗体である。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＴＴ３０である。ＴＴ３０は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された融合タンパク質である。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＡＢＰ９５９である。ＡＢＰ９５９は、Ａｍｇｅｎが開発したエクリズマブバイオシミラーモノクローナル抗体である。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤は抗Ｃ５ｓｉＲＮＡである。抗Ｃ５ｓｉＲＮＡは、Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＥｒｄｉｇｎａ（登録商標）である。Ｅｒｄｉｇｎａ（登録商標）は、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａが開発した抗体である。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はアバンサカプタドペゴル／Ｚｉｍｕｒａ（登録商標）である。アバンサカプタドペゴルは、Ｏｐｔｈｏｔｅｃｈによって開発されたアプタマーである。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＳＯＢＩ００５である。ＳＯＢＩ００５は、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍによって開発されたタンパク質である。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＩＳＵ３０５である。ＩＳＵ３０５は、ＩＳＵ ＡＢＸＩＳによって開発されたモノクローナル抗体である。
一実施形態にて、Ｃ５阻害剤はＲＥＧＮ３９１８である。ＲＥＧＮ３９１８は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎによって開発されたモノクローナル抗体である。
別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｃ５指向性で、Ａｍｇｅｎによって製造及び販売されている、モノクローナル抗体ＡＢＰ９５９と組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｃ５指向性で、Ｅｐｉｒｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造及び販売されている、モノクローナル抗体ＢＯＷｏ８ｏと組み合わせて提供され得る。別の実施形態にて、本明細書に記載の形態または組成物は、補体因子Ｃ５指向性で、Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓによって製造及び販売されている、モノクローナル抗体ＳＢ１２と組み合わせて提供され得る。
Ｃ３阻害剤
本明細書で、Ｃ３阻害剤の有効量を、式Ｉまたは式ＩＩから選択したＣＦＤ阻害剤の有効量と組み合わせてまたは交互に対象に投与することを含む、対象の補体因子Ｄ介在障害を治療するための方法を提供する。特定の実施形態で、Ｄ因子介在性障害はＰＮＨである。
一実施形態で、Ｃ３阻害剤は低分子である。別の実施形態で、Ｃ３阻害剤は、Ｃ３を標的にするポリクローナル抗体である。別の実施形態で、Ｃ３阻害剤は、Ｃ３を標的にするモノクローナル抗体である。更に別の実施形態で、Ｃ３阻害剤はアプタマーである。
Ｃ３阻害剤は当技術分野で既知である。一実施形態で、本発明の形態または組成物は、コンプスタチン及び／またはコンプスタチン類似体と組み合わせてまたは交互に投与される。コンプスタチン及び／またはコンプスタチン類似体は既知であり、Ｃ３の有用な阻害剤であることがわかっている。米国特許第９，０５６，０７６号；同第８，１６８，５８４号；同第９，４２１，２４０号；同第９，２９１，６２２号；同第８，５８０，７３５号；同第９３７１３６５号；同第９，１６９，３０７号；同第８，９４６，１４５号；同第７，９８９，５８９号；同第７，８８８，３２３号；同第６，３１９，８９７号；ならびに米国特許出願公開第２０１６／００６０２９７号；同第２０１６／００１５８１０号；同第２０１６／０２１５０２２号；同第２０１６／０２１５０２０号；同第２０１６／０１９４３５９号；同第２０１４／０３７１１３３号；同第２０１４／０３２３４０７号；同第２０１４／００５０７３９号；同第２０１３／０３２４４８２号；及び同第２０１５／０１５８９１５号を参照のこと。一実施形態で、アミノ酸配列ＩＣＶＶＱＤＷＧＨＨＣＲＴ（配列番号１）を有する、コンプスタチン類似体。別の実施形態にて、Ｃ３阻害剤はコンプスタチン類似体である。一実施形態では、コンプスタチン類似体は、配列Ａｃ−ＩＣＶ（１−ｍＷ）ＱＤＷＧＡＨＲＣＴ（配列番号２）の４（１ＭｅＷ）／ＡＰＬ−１であり、ここで、Ａｃはアセチルであり、１−ｍＷは１−メチルトリプトファンである。別の実施形態にて、コンプスタチン類似体はＣｐ４０／ＡＭＹ−１０１であり、それは、アミノ酸配列ｙＩＣＶ（１ｍＷ）ＱＤＷ−Ｓａｒ−ＡＨＲＣ−ｍＩ（配列番号３）を有し、ここで、ｙはＤ−チロシンであり、１ｍＷは１−メチルトリプトファンであり、Ｓａｒはサルコシンであり、ｍＩはＮ−メチルイソロイシンである。更に別の実施形態で、コンプスタチン類似体はＰＥＧ−Ｃｐ４０であり、それは、アミノ酸配列ＰＥＧ−ｙＩＣＶ（１ｍＷ）ＱＤＷ−Ｓａｒ−ＡＨＲＣ−ｍＩ（配列番号４）を有し、ここで、ＰＥＧはポリエチレングリコール（４０ｋＤａ）であり、ｙはＤ−チロシンであり、１ｍＷは１−メチルトリプトファンであり、Ｓａｒはサルコシンであり、ｍＩはＮ−メチルイソロイシンである。更に別の実施形態では、コンプスタチン類似体は４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ−４である。４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ−４は、Ｐｏｔｅｎｔｉａによって開発された。更に別の実施形態で、コンプスタチン類似体はＡＭＹ−２０１である。ＡＭＹ−２０１は、Ａｍｙｎｄａｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された。
いくつかの実施形態にて、本発明の形態または組成物は、これらに限定されないが、Ｈ１７（モノクローナル抗体、ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ、ＮＪ）；ミロコセプト（ＣＲ１系タンパク質）；ｓＣＲ１（ＣＲ１系タンパク質、Ｃｅｌｌｄｅｘ、Ｈａｍｐｔｏｎ、ＮＪ）；ＴＴ３２（ＣＲ−１系タンパク質、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）；ＨＣ−１４９６（組換えペプチド）；ＣＢ２７８２（酵素、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）；ＡＰＬ−２（ペグ化合成環状ペプチド、Ａｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｒｅｓｔｗｏｏｄ、ＫＹ）；またはこれらの組み合わせを含む、Ｃ３阻害剤と併用できる。
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＨ１７である。Ｈ１７は、ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発中のヒト化モノクローナル抗体である。Ｈ１７は、Ｐａｉｘａｏ−Ｃａｖａｌｃａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１９２（１０）：４８４４−４８５１に記載されている。
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はミロコセプトである。ミロコセプトは、Ｉｎｆｌａｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＣＲ１系タンパク質である。
一実施形態で、Ｃ３阻害剤はｓＣＲ１である。ｓＣＲ１は、Ｃｅｌｌｄｅｘによって開発されたＣＲ１タンパク質の可溶型である。
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＴＴ３２である。ＴＴ３２は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＣＲ１系タンパク質である。
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＨＣ−１４９６である。ＨＣ−１４９６は、ＩｎＣｏｄｅによって開発された組換えペプチドである。
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＣＢ２７８２である。ＣＢ２７８２は、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによって開発されたヒト膜型セリンプロテアーゼ１（ＭＴＳＰ−１）から誘導される、新規なプロテアーゼである。
一実施形態にて、Ｃ３阻害剤はＡＰＬ−２である。ＡＰＬ−２は、Ａｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＡＰＬ−１のペグ化バージョンである。
補体因子Ｂ（ＣＦＢ）阻害剤
本明細書で、本発明の形態または組成物と組み合わせてまたは交互にＣＦＢ阻害剤を投与することを含む、補体因子Ｄ介在性障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態で、Ｄ因子介在性障害はＰＮＨである。ＣＦＢ阻害剤は当技術分野で既知である。いくつかの実施形態にて、本発明の形態または組成物は、これらに限定されないが、抗ＦＢ ＳｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；ＴＡ１０６（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＮｅｗＨａｖｅｎ、ＣＴ）；ＬＮＰ０２３（低分子、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＳＯＭＡマー（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）；ビカシオマブ（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）；ｃｏｍｐｌｉｎ（Ｋａｄａｍｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，ＤＯＩ：１０．４０９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００００２００）を参照）；Ｉｏｎｉｓ−ＦＢ−ＬＲｘ（リガンド結合アンチセンス薬、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、，ＣＡ）；またはこれらの組み合わせを含む、ＣＦＢ阻害剤と組み合わせることができる。別の実施形態で、本発明の化合物と併用できるＣＦＢ阻害剤には、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ第１７／３９５８７号に開示されているものが含まれる。別の実施形態で、本明細書に記載の本発明の化合物と併用できるＣＦＢ阻害剤には、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ第１７／０１４４５８号に開示されているものが含まれる。別の実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤には、米国特許出願公開第２０１６／００２４０７９号、ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ２０１３／１９２３４５号、同第ＷＯ２０１３／１６４８０２号、同第ＷＯ２０１５／０６６２４１号、同第ＷＯ２０１５／００９６１６号（ＮｏｖａｒｔｉｓＡＧに譲渡）に開示されているものが含まれる。
一実施形態にて、ＣＦＢ阻害剤は低分子である。別の実施形態で、ＣＦＢ阻害剤は、ＣＦＢを標的にするポリクローナル抗体である。別の実施形態で、ＣＦＢ阻害剤は、ＣＦＢを標的にするモノクローナル抗体である。更に別の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤はアプタマーである。
一実施形態で、ＣＦＢ阻害剤は、
Figure 2021536511
 である。
別の実施形態で、ＣＦＢ阻害剤は、
Figure 2021536511
 である。
別の実施形態で、ＣＦＢ阻害剤は、
Figure 2021536511
 である。
一実施形態で、ＣＦＢ阻害剤は抗ＦＢｓｉＲＮＡである。抗ＦＢｓｉＲＮＡは、Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された。
一実施形態で、ＣＦＢ阻害剤はＴＡ１０６である。ＴＡ１０６は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたモノクローナル抗体である。
一実施形態で、ＣＦＢ阻害剤はＬＮＰ０２３である。ＬＮＰ０２３は、Ｎｏｖａｒｔｉｓが開発したＣＦＢの低分子阻害剤である。
一実施形態では、ＣＦＢ阻害剤はｃｏｍｐｌｉｎである。ｃｏｍｐｌｉｎは、Ｋａｄａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０ １８４（１２）：７１１６−２４に記載されている、ペプチド阻害剤である。
一実施形態では、ＣＦＢ阻害剤はＩｏｎｉｓ−ＦＢ−ＬＲｘである。Ｉｏｎｉｓ−ＦＢ−ＬＲｘは、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたリガンド結合アンチセンス薬である。
補体成分の汎阻害剤
本明細書で、補体成分の汎阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてまたは交互に投与することを含む、ＰＮＨを治療するための方法が提供される。補体成分の汎阻害剤は当技術分野で既知である。一実施形態で、阻害剤はＦＵＴ−１７５である。
予防的または併用する抗菌療法のための組み合わせ
本発明の一態様で、本明細書に記載の障害のいずれかのための形態または組成物の投与の前に、予防的な抗菌ワクチンの有効量を投与することを含む、それを必要とする宿主を治療するための方法が提供される。本発明の別の態様で、本明細書に記載の障害のいずれかのための形態または組成物の投与後に、有効量の医薬品などの予防的な抗菌薬を投与することを含む、それを必要とする宿主を治療するための方法が提供される。本発明の別の態様で、本明細書に記載の障害のいずれかのための形態または組成物の投与後に、有効量の抗細菌ワクチンを投与することを含む、それを必要とする宿主を治療するための方法が提供される。本発明の別の態様で、本明細書に記載の障害のいずれかの形態または組成物の投与後に、有効量の医薬品などの抗菌薬を投与することを含む、それを必要とする宿主を治療するための方法が提供される。一実施形態で、障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、またはａＨＵＳである。一実施形態では、宿主は、臓器または他の組織または生体液移植を受けている。一実施形態で、宿主にはエクリズマブも投与される。
本発明の一態様で、本明細書に記載の形態または組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与後に、対象に投与される。一実施形態では、補体介在性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３ＧまたはａＨＵＳである。一実施形態では、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。
本発明の一態様で、本明細書に記載の形態または組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与と同時に対象に投与される。一実施形態では、補体介在性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３ＧまたはａＨＵＳである。一実施形態では、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。
本発明の一態様で、本明細書に記載の形態または組成物が対象に投与され、形態の投与期間中に、細菌感染に対するワクチンが対象に投与される。一実施形態では、補体介在性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３ＧまたはａＨＵＳである。一実施形態では、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。
本発明の一態様で、対象は、Ｄ因子阻害剤の投与期間のための抗生物質と組み合わせて本明細書に記載の形態または組成物を投与される。一実施形態では、補体介在性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３ＧまたはａＨＵＳである。一実施形態では、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。
本発明の一態様で、本明細書に記載の形態または組成物は、細菌感染に対するワクチンの予防的投与後に対象に投与され、Ｄ因子阻害剤の投与期間のための抗生物質と併用される。一実施形態で、補体介在性障害は、ＰＮＨまたはａＨＵＳである。一実施形態では、対象は、臓器もしくは他の組織、または生体液移植を受けている。一実施形態で、対象はエクリズマブも投与される。一実施形態で、対象は、本明細書に記載の形態または組成物を受ける前に、髄膜炎菌によって引き起こされる細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、インフルエンザ菌によって引き起こされる細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、インフルエンザ菌は、インフルエンザ菌血清型Ｂ（Ｈｉｂ）である。一実施形態で、対象は、肺炎球菌によって引き起こされる細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、髄膜炎菌、インフルエンザ菌、もしくは肺炎球菌、または髄膜炎菌、インフルエンザ菌もしくは肺炎連鎖球菌の１つ以上の組み合わせによって引き起こされる、細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、髄膜炎菌、インフルエンザ菌、及び肺炎連鎖球菌によって引き起こされる、細菌感染症に対してワクチン接種される。
他の実施形態で、対象は、グラム陰性菌によって引き起こされる、細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、グラム陽性菌から選択される細菌によって引き起こされる、細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態で、対象は、髄膜炎菌、インフルエンザ菌もしくは肺炎球菌、もしくは髄膜炎菌、インフルエンザ菌もしくは肺炎連鎖球菌の１つ以上の組み合わせ、及びこれらに限定されないが、炭疽菌、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、コクシエラ菌、結核菌、チフス菌、コレラ菌、ヒト顆粒球アナプラズマ症の病原菌、ヒト顆粒球性エールリッヒ症の病原菌、ヒト単球エーリキア症の病原菌、イヌエーリキア症原因菌、腺熱リケッチア症原因菌、らい菌、ライム病ボレリアの病原菌、ライム病ボレリアのグラム陰性病原菌、ボレリア・アフゼリ、ボレリア・ガリニ、マイコバクテリウム・ボビス、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、梅毒トレポネーマ、野兎病菌、ペスト菌のうちの１つ以上によって引き起こされる細菌感染に対してワクチン接種される。
一実施形態に、対象は、腸チフスワクチン、生（Ｖｉｖｏｔｉｆ Ｂｅｒｎａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＰａｘＶａｘ）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ、Ｓａｎｏｆｉ）、肺炎球菌２３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ ２３、Ｍｅｒｃｋ）、肺炎球菌７価ワクチン、ＰＣＶ７（Ｐｒｅｖｎａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ）、肺炎球菌１３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ １３、Ｐｆｉｚｅｒ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン（ＡｃｔＨＩＢ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｈｉｂｒｉｘ、ＧＳＫ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｈｂｏｃ）ワクチン（ＨｉｂＴＩＴＥＲ、Ｎｅｕｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｐｒｐ−ｏｍｐ）ワクチン（ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｍｅｒｃｋ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌結合型ワクチン（ＭｅｎＨｉｂｒｉｘ、ＧＳＫ）、ヘモフィルスｂ結合型（ｐｒｐ−ｔ）ワクチン／髄膜炎菌結合型ワクチン／Ｂ型肝炎ワクチン（Ｃｏｍｖａｘ、Ｍｅｒｃｋ）、髄膜炎菌多糖体ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ Ａ／Ｃ／Ｙ／Ｗ−１３５、Ｓａｎｏｆｉ）、髄膜炎菌結合型ワクチン／ジフテリアＣＲＭ１９７結合型（Ｍｅｎｖｅｏ、ＧＳＫ；Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｓａｎｏｆｉ）、髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｂｅｘｓｅｒｏ、ＧＳＫ；ＴｒｕｍｅｎＢａ、Ｐｆｉｚｅｒ）、吸着炭疽ワクチン（Ｂｉｏｔｈｒａｘ、Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、破傷風トキソイド（Ｔｅ Ａｎａｔｏｘａｌ Ｂｅｒｎａ、Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ）、桿菌カルメット及びゲラン、生、膀胱内（ＴｈｅｒａＣｙｓ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｔｉｃｅ ＢＣＧ、Ｏｒｇａｎｏｎ）、コレラワクチン、生、経口（Ｖａｃｈｏｒａ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｄｕｋｏｒａｌ、ＳＢＬ Ｖａｃｃｉｎｅｓ；ＳｈａｎＣｈｏｌ、Ｓｈａｎｔｈａ Ｂｉｏｔｅｃ；Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ、Ｔｒｕｖｅｎ Ｈｅａｌｔｈ）、吸着破傷風トキソイド及びジフテリア（Ｔｄａｐ；Ｄｅｃａｖａｃ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｔｅｎｉｖａｃ、Ｓａｎｏｆｉ；ｔｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｓ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳（ＤＴａｐ；Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ、ＧＳＫ；Ｔｒｉｐｅｄｉａ、Ｓａｎｏｆｉ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ（Ｋｉｎｒｉｘ、ＧＳＫ；Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳破傷風／Ｂ型肝炎／ポリオ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ、ＧＳＫ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ、インフルエンザｂ型（Ｐｅｎｔａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）及び／またはジフテリア及び百日咳（Ｔｄａｐ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ、ＧＳＫ；Ａｄａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、またはこれらの組み合わせから選択される、１つ以上のワクチンでワクチン接種されるが、これらに限定されない。
前述したように、障害を治療するために本発明の化合物を受ける対象は、本明細書に記載のＤ因子阻害剤に加えて、抗生物質を予防的に投与される。一実施形態では、対象は、細菌感染症の発症を低減するために、活性化合物の投与期間中に抗生物質を投与される。本明細書に記載のＤ因子阻害剤との併用投与のための抗生物質は、細菌感染の影響を予防または低減するのに有用な任意の抗生物質であり得る。抗生物質は当技術分野で周知であり、アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ−Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファロチン／セファロチン（Ｋｅｆｌｉｎ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セファマンドール（Ｍａｎｄｏｌ）、セフォキシチン（Ｍｅｆｏｘｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）、セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチゾキシム（Ｃｅｆｉｚ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）、セフタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）、テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、クリンダマイシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）、ダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ）、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、ジリスロマイシン（Ｄｙｎａｂａｃ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）、アズトレオナム（Ａｚａｃｔａｍ）、フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、カルベニシリン（Ｇｅｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン（Ｔｅｇｏｐｅｎ）、ジクロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ（ＰｅＮ−Ｖｅｅ−Ｋ））、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）、アモキシシリン／クラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラン酸（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）バシトラシン、コリスチン（Ｃｏｌｙ−ＭｙｃｉＮ−Ｓ）、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、ＣｉｐｒｏＢａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナリジキシン酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）、マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ−１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ−マイクロＳｕｌｆｏｎ）、シルバースルファジアジン（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ−Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ Ｆｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルアミド、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソクサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキザゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルホンアミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）、デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、Ａｃｈｏｒｏｍｙｃｉｎ Ｖ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）、クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、サイクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｉ．Ｎ．Ｈ．）、ピラジンアミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンビシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸（Ｆｕｃｉｄｉｎ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（Ｔｉｎｄａｍａｘ Ｆａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）及び／またはテイクソバクチン、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
一実施形態にて、対象は、セファロスポリン（例えば、セフトリアキソンまたはセフォタキシム、アンピシリン−スルバクタム、ペニシリンＧ、アンピシリン、クロラムフェニコール、フルオロキノロン、アズトレオナム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、セファゾリン、アジスロマイシン、メロペネム、セフタロリン、チゲサイクリン、クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セフロキサシン、アキセチル、シプロフロキサシン、リファンピン、ミノサイクリン、スピラマイシン及びセフィキシム、またはそれらの２つ以上の組み合わせ）から選択される、予防的抗生物質を投与される。
化合物１及び化合物２の合成
例えば、化合物１は、国際特許ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１５１３０７９５号に開示された手順によって合成することができ、化合物２は、例えば、国際特許ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１７０３５３５３号に開示された手順によって合成することができる。化合物１の代替的合成を以下のスキーム１に示し、化合物２の代替的合成を以下のスキーム２〜７に示す。
化合物１の合成で、中間体９は、ワンポットパラジウム触媒によるＭｉｙａｕｒａホウ素化／Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を介して、中間体６から合成した。４−ブロモ−２−メチルピリミジン（７）をビス（ピナコラート）ジホウ素と反応させて、ボロン酸エステル８を得た。触媒Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２の存在下で、中間体６は、ボロン酸エステル８とのＳｕｚｕｋｉ反応を受けて、結合生成物、中間体９を生成した。同様に、化合物２の合成にて、中間体１２は、Ｍｉｙａｕｒａホウ素化／Ｓｕｚｕｋｉカップリングを使用して、中間体１１から合成された。
このワンポットＭｉｙａｕｒａホウ素化／Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、臭素含有試薬、塩化物含有試薬、ヨウ化物含有試薬、有機トリフレート含有試薬、またはそれらの任意の組み合わせの間で行うことができる。Ｍｏｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，７２，８６７８−８６８８）に記載されているように、反応は、これらに限定されないが、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ１、ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２、ＸＰｈｏｓ、またはＣａｔａＣＸｉｕｍＡを含む、Ｍｏｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．で定義されている、代替のＳｕｚｕｋｉ触媒を用いて行うこともできる。一実施形態で、反応は、Ｓｕｚｕｋｉ触媒ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ１及びＸＰｈｏｓ、またはＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２及びＸＰｈｏｓで実施される。ビス（ピナコラート）ジボロンに加えて、ホウ素化試薬は更に、ピナコルボランまたはビスボロン酸から選択することができるが、これらに限定されない。
スキーム１．化合物１（（２Ｓ、４Ｒ）−１−（２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）形態ＩＩの合成
Figure 2021536511
 工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３）合成：Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（５０．８ｋｇ）を、窒素雰囲気下でガラスライニング反応器内のＤＣＭ（１０００Ｌ）に添加した。反応混合物を０±５℃まで冷却し、温度を０±５℃に維持しながらＮ−メチルイミダゾール（４４．７ｋｇ）を加えた。塩化メタンスルホニル（２９．９７ｋｇ）を反応混合物にゆっくりと加え、続いて２−アミノ−６−ブロモピリジン（２）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、１２時間撹拌した。反応をＨＰＬＣで監視した。反応水（２，０００ｋｇ）を加えた後、反応物を撹拌して、ＤＣＭ層を分離した。水層をもう一度、ＤＣＭ（１０００Ｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、希ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで連続して洗浄した。ＤＣＭ抽出物は蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ、４Ｒ）−２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３）を、ＤＣＭヘプタン混合物を使用して分離して、乾燥させた。収量、７１．７６Ｋｇ（８４．８６％）。
工程２：（２Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４）の合成：溶液４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１６８ｋｇ）中に、窒素雰囲気下の２５±５℃にて中間体３（４０ｋｇ）を加え、反応物を１時間撹拌した。反応物をＨＰＬＣによって監視し、終了後、反応物をＤＣＭ（８００Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を分離して濃縮した。生成物（２Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４）を、ＤＣＭ／ヘプタンを使用して分離し、乾燥させた。収量、２５．８１ｋｇ、８７％。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩（６）の合成：１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−イル）エタン−１−オン（５、３０ｋｇ）を、窒素雰囲気下にて、ＤＭＦ（２１０Ｌ）を含有する反応器に加えて、その後炭酸カリウム（４．０５ｋｇ）を続いて加えた。ｔｅｒｔ−ブチル酢酸ブロモ（３．４２ｋｇ）を、反応混合物に、撹拌しかつ３０±１０℃の温度を維持しながら加えた。添加が完了した後、その反応混合物を５０±５℃で１時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を２５±５℃に冷却し、水（６３０Ｌ）で希釈した。沈殿した固体を濾過して、水（９０Ｌ）で洗浄した。収量、４３．１３ｋｇ、９７．１３％。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩（９）の合成：ビスピンナコラートジボロン（１４．６７ｋｇ）を、窒素雰囲気下にて、ジオキサン（２０６ｋｇ）中の４−ブロモ−２−メチルピリミジン（７、１０ｋｇ）溶液に加え、その後、酢酸カリウム（１７ｋｇ）を続けて添加した。反応混合物を、窒素を使用して脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９４ｋｇ）を加えて、ピリミジンが消費されるまで反応混合物を９０±５℃に加熱した。反応混合物を２５±５℃に冷却し、中間体６（１６．３３ｋｇ）を加え、続いて炭酸カリウム（２０．７ｋｇ）及び水（１６．３３ｋｇ）を加え、反応物を、窒素を使用して脱気した。完了するまで、反応物を再び９０±５℃に加熱した。反応混合物を２５±５℃に冷却し、温度を１０±５℃に維持しながら、酢酸エチル（２６９ｋｇ）及び水（１５０ｋｇ）で希釈した。活性炭（１ｋｇ）を撹拌しながら混合物に加え、次にセライト床を通して濾過した。酢酸エチル層を分離し、５％塩化ナトリウム水溶液、続いて５％Ｌ−システイン溶液で洗浄して、パラジウム関連不純物を除去した。酢酸エチル層を蒸発乾固させた。生成物（９）は、ＭＴＢＥ／ヘプタンから単離された。収量１１．８ｋｇ、５６％。
工程５：２−（３−アセチル−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１０）の合成：１５±５℃のＤＣＭ（４６５ｋｇ）中の中間体９（５０ｋｇ）の撹拌溶液に、は、前記温度を維持しながら、ＴＦＡ（３７４．５ｋｇ）を添加した。反応物を３５±５℃に温め、反応が完了するまで撹拌を続けた。ＤＣＭ及びＴＦＡを、減圧下で蒸留除去した。残留物をＤＣＭ（ｋｇ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌した。二相混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを２〜３に調整した。沈殿した固体を濾過して、水で洗浄して乾燥させた。収量４２．４ｋｇ、定量的。
工程６：化合物１の合成：ＤＭＦ（２７７ｋｇ）中の中間体９（４２ｋｇ）の溶液に、中間体４（３８．７ｋｇ）を加えて、反応物を１０±５℃まで冷やした。反応温度を１０±５℃に維持しながら、カップリング剤ＴＢＴＵ（５６．７ｋｇ）を反応混合物に加え、続いてＤＩＰＥＡ（８６．５ｋｇ）を加えた。反応物を２５±５℃に温め、完了するまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１３４４ｋｇ）で希釈し、水で２度洗浄した（フッ素関連の不純物が存在する場合、反応物をＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄することができる）。無水硫酸ナトリウムをシリカゲルに加え、酢酸エチル層に添加し、濾過した。酢酸エチル層をシリカゲル（４０ｋｇ）のカラムに通し、純粋な画分を収集した。画分を活性炭で処理した後、セライトで濾過した。パラジウム含有量を確認し、１０ｐｐｍを超える場合は、酢酸エチル層をパラジウム除去樹脂（ＳｉｌａｂｏｎｄＴｈｉｏｌ（登録商標））で処理した。酢酸エチルを真空下で蒸発乾固して、残留物をＩＰＡ（結晶種を加えてもよい）及びヘプタンから結晶化して、化合物１形態ＩＩを得た。収量６０ｋｇ、７８％。
実施例２．非晶質化合物１の溶解度評価
非晶質化合物１を、ＦＴ−ラマン分光学、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＩＲオフガス検出（ＴＧＡ−ＩＲ）を備えるＴＧＡ、偏光顕微鏡検査（ＰＬＭ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）及び変調ＤＳＣにより分析した。非晶質化合物１の選択した物理化学的データを、図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄ、図１Ｅ及び図１Ｆに示す。これらの図は、材料がＰＸＲＤ（図１Ｃ）及びＰＬＭ（図１Ｄ）によって非晶質であると判断された、薄茶色の粉末であることを示している。ＤＳＣデータは、３７．３℃及び１１３．４℃で低エネルギーの広い吸熱を示す（図１Ｂ）。ＴＧＡ−ＩＲデータ（図１Ｂ）は、材料に、残留水（２．０％）及びＤＣＭ（１．８％）が含まれていることを示す。非結晶形で実施したＤＶＳ分析は、０〜９０％ＲＨから４．０％の水分取り込みを示す（図１Ｅ）。ＰＸＲＤによるＤＶＳ実験の後、試料は非晶質のままだった。更に、物理的外観の視覚的な変化は見られなかった。１１７．８℃の推定ガラス転移温度が、ｍＤＳＣによって観察された（図１Ｆ）。
結晶化試験のための溶媒選択を容易にするために、非晶質化合物１の溶解度を１４つの溶媒で推定した。化合物１の溶解度は、溶解点または最大体積（１．７ｍＬ）に達するまで、一定量の固体（約１０ｍｇ）に少量の溶媒を投与することにより、室温（ＲＴ；約２３℃）で視覚的に推定した。
溶解度データを表１に示す。これは、非晶質化合物１が、ＤＭＳＯ（＞４５２ｍｇ／ｍＬ）中にて、及びアセトン（１２１〜４８４ｍｇ／ｍＬ）を含む大部分の有機溶剤にて、非常によく溶解することを示す。メタノール（４８〜９６ｍｇ／ｍＬ）にも非常に溶解するが、ヘプタン（＜６ｍｇ／ｍＬ）、ＭＴＢＥ（＜６ｍｇ／ｍＬ）及び水（＜６ｍｇ／ｍＬ）には溶けにくい。
Figure 2021536511
試料は、懸濁液を４０℃と５℃の間で一晩熱サイクルすることによって処理した。溶液を一晩冷凍庫に入れて、核形成を誘導し、続いて室温で１週間かけて蒸発乾固した。結果を表２に示し、更に実施例３で更に説明する。
Figure 2021536511
実施例３．結晶化の評価と結果
結晶化試験では、２４の独自の溶媒系、３つの結晶化モード、及び５℃と４０℃の間の範囲の温度が含まれる。
溶媒の選択
結晶化試験には、合計２４の溶媒系が含まれる。実施例２からの溶解度データを利用して、５〜１００ｍｇ／ｍＬの溶解度を目標とする、純粋な及び二成分溶媒混合物の多様なセットを作成した。該当する場合、結晶化を促進するために様々なレベルの過飽和を達成するために、結晶化の過程で二成分混合物の組成を変化させた。更に、水和物の形成を調べるために水性混合物を使用した。
試料の調製
試料は、回転式撹拌ディスクを含む２ｍＬバイアルに、約１５ｍｇの非晶質化合物１を添加することによって調製した。２５０μＬ〜５００μＬの範囲の体積で溶媒を添加した（実験に依存）。
結晶化モード
結晶化実験は、以下の結晶化モードからなる。
温度を４０℃〜５℃の間で最大３週間循環させながら、懸濁液の結晶化を実施。
清澄化した溶液をＲＴから５℃に冷却した後、７日間保持する。
７〜１４日にわたってＲＴで溶液を蒸発。溶液を、ゆるく蓋をした２ｍＬバイアル内のドラフトチャンバ内でゆっくりと蒸発させた。
生成物の分析
偏光光学顕微鏡法（ＰＬＭ）は、結晶化実験から生成された試料の結晶化度評価の主要な方法として選択された。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を使用して、結晶化度を確認し、固体指紋を取得した。これは、その後、試料をグループに分類するために使用した。
ＰＬＭにおいて、顕微鏡写真は、オリンパスＤＰ７０カメラを備えたオリンパスＢＸ６０偏光顕微鏡を使用して収集した。
ＰＸＲＤ回折図は、Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハ上でＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ回折計を使用して取得した。すべての回折図は、ＣｕＫα（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射線、０．０２°2θ及びＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ（商標）ＲＴＭＳ（リアルタイムマルチストリップ）検出器のステップサイズを使用して収集した。特に記載がない限り、ニッケルフィルターを使用して不要な放射線を減らした。入射ビーム側の構成：固定発散スリット（１／４度）、０．０４ラジアンソラースリット、散乱防止スリット（１／４度）、及び１０ｍｍビームマスク。回折ビーム側の構成：固定発散スリット（１／４度）及び０．０４ラジアンソラースリット。
目的の形態の特性決定
固有の結晶生成物は、試料量が許す限り、ＰＬＭ、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ−ＩＲ及びＦＴ−ラマンを介して特性決定した。
ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍＮｄ：ＹＶＯ４励起レーザー、ＩｎＧａＡｓ及び液体Ｎ２冷却Ｇｅ検出器、及びＭｉｃｒｏＳｔａｇｅを備えたＮｉｃｏｌｅｔＮＸＲ９６５０またはＮＸＲ９６０分光計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を使用して収集した。すべてのスペクトルは、Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーション機能と２レベルのゼロフィリングを使用して、４ｃｍ−１の解像度、６４〜１２８スキャンで取得した。
ＤＳＣは、オートサンプラーと冷蔵冷却システムを備えたＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ１００示差走査熱量計を使用して、４０ｍＬ／分のＮ２パージで実施した。ＤＳＣサーモグラムは、圧着Ａｌパンにて１５℃／分で得られた。
ＴＧＡサーモグラムは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００熱重量分析装置を使用して、ＰｔまたはＡｌパンで１５℃／分にて４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で取得した。
ＴＧＡ−ＩＲは、ガスフローセルとＤＴＧＳ検出器付き外部ＴＧＡ−ＩＲモジュールを備えたＮｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴ−ＩＲ分光計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）に接続されたＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ５０００熱重量分析装置を使用して実施した。ＴＧＡは、ＰｔまたはＡｌパンで６０ｍＬ／分のＮ２流量、１５℃／分の加熱速度で実施した。ＩＲスペクトルは、４ｃｍ−１の解像度と各時点で３２回のスキャンで収集した。
結果
表２及び表３でまとめたように、結晶化実験及び視覚的溶解度実験から得られた固体は、主に非晶質生成物を生成した。形態ＩＩと呼ばれる１つの新しい結晶確認が、５つの実験で観察された。
Figure 2021536511
実施例４．結晶形の調製と特性決定
特定されたすべて化合物１形態の要約を表４に示す。各形態について更に詳述する。各形態のＰＸＲＤパターンのオーバーレイを図２に示す。各形態の最も強い１０つのピークを含むピークテーブルを表５に示す（すべての値は２θ度）。各形態の１０つの最強度ピーク（１＝高強度）が提供される。
Figure 2021536511
Figure 2021536511
化合物１の形態Ａ
形態Ａは、化合物１の賦形剤溶解度実験中にＰＥＧ３００の溶液から沈殿した結晶形である。実施例３の結晶化実験中に形態Ａは観察されなかったが、結晶形態は、ＰＸＲＤ、ＦＴ−ラマン、ＰＬＭ、ＤＳＣ、及びＴＧＡ−ＩＲによって特性決定された。形態Ａの物理化学的なデータを、図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ及び図３Ｄに示す。形態Ｉは、ＰＸＲＤ（図３Ｃ）及びＰＬＭ（図３Ｄ）により結晶質である。ＤＳＣは、６８．６℃で低エネルギーの広い吸熱を示し、ＴＧＡ−ＩＲによって２５℃〜１５０℃で水からの２．４％（０．８当量）の重量損失を観察した（図３Ｂ）。
化合物１の形態ＩＩ（一水和物）
形態ＩＩは、実施例３結晶化実験で観察された一水和物形態である。形態ＩＩの低結晶化試料も、エタノールからの蒸発実験で見つかった。
形態ＩＩは、非晶質化合物１（８２．１ｍｇ）を、回転式撹拌ディスクを含む４ｍＬバイアルに添加することによって調製した。ヘプタン（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）を、２ｍｇの形態ＩＩ種晶（ＣＳ−１９）と一緒に加えた。温度を４０℃と５℃の間で３日間循環させながら、懸濁液を撹拌した。懸濁液を濾過し、次に真空下で２０分間乾燥させた。
形態ＩＩの物理化学的データを、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｄ及び図４Ｅに示す。形態ＩＩは、ＰＬＭ（図４Ｄ）及びＰＸＲＤ（図４Ｃ）から結晶性であり、２．７％の結合水（約０．９当量）を含み、ＤＳＣで４０℃〜１２５℃にて幅広い吸熱で放出される（図４Ｂ）。最終的な融解吸熱は、１５５．３℃で観察される。形態ＩＩを、脱水吸熱を超えて加熱し、室温に戻しても、ＰＸＲＤによる結晶形、またはＴＧＡによる含水量は変化せず、可逆的水和物であることを示す。更に、材料に対して実施されたＤＶＳ分析（図４Ｅ）は、水和物が約２．７〜４．０％の水で存在することを示し、形態ＩＩが可逆的に水和することを示すデータを支持する３０％ＲＨでの臨界ＲＨ工程を示す。
化合物１の形態ＩＩＩ
形態ＩＩＩは、水中で４日間撹拌された形態ＩＩの試料の残留固形物から観察された結晶形態である。形態ＩＩＩは、相対安定性実験（実施例５）でも観察され、形態ＩＩの試料の残留固形物から観察されたバッチ（図５）よりも結晶化度が高くなっている。
形態ＩＩＩの物理化学的データを図６Ａ及び図６Ｂに示す。形態ＩＩＩはＰＸＲＤから結晶性であり（図６Ａ）、４．０％の結合水（約１．３当量）を含み、ＤＳＣで４０℃〜１２５℃にて幅広い吸熱で放出される（図６Ｂ）。最終的な吸熱は１４１．０℃で観察される。１時間７０℃の真空下での乾燥形態ＩＩＩは、結晶形を変化させなかった。
化合物１の形態ＩＶ
形態ＩＶは、ＰＥＧ４００から濾過された、１つの試料中で観察された水和形態である。
形態ＩＶの物理化学的データを図７Ａ及び図７Ｂに示す。形態ＩＶはＰＸＲＤから結晶性であり（図７Ａ）、７．２％の結合水（約２．５当量）を含み、ＤＳＣで７６．８℃にて吸熱によって放出される（図７Ｂ）。形態ＩＶは、ＰＸＲＤによって密封されたバイアル内で少なくとも１０日間物理的に安定している。
化合物１の形態Ｖ
形態Ｖは、形態ＩＶのスケールアップ試行中に観察された水和形態である。
形態Ｖは、非晶質化合物１（３０ｍｇ）をメタノール/１０ｖｏｌ％水（５００μＬ）に２５℃で添加し、１０分間撹拌することによって調製した。清澄化濾過をきれいなＨＰＬＣバイアル内で行った。形態ＩＶの種晶（１ｍｇ）を加え、２５℃で撹拌した。数分後に濁りが生じた。２５℃で３０分間撹拌した後（濃厚な懸濁液）、固体を単離した。
形態Ｖの物理化学的データを図８Ａ及び図８Ｂに示す。形態ＶはＰＸＲＤから結晶性であり（図８Ａ）、１１．１％の水（約４．０当量）と微量のメタノールを含有している。ＤＳＣは、６２．３℃で幅広い吸熱を示す（図８Ｂ）。熱分析データは、水とメタノールが結合しているか残留しているかを明確に示すものではない。形態Ｖに関する更なる実験が必要である（例えば、乾燥）。
化合物１の形態ＶＩ
形態ＶＩは、形態ＩＶのスケールアップ試行中に観察された混合水／アセトン溶媒和物形態である。
形態ＶＩは、非晶質化合物１（３０ｍｇ）をアセトン：水（３：２、５００μＬ）に２５℃で添加し、１０分間撹拌することによって調製した。清澄化濾過を、きれいなＨＰＬＣバイアル内で実行した。形態ＩＶ（１ｍｇ）の種晶を加え、２５℃で撹拌した。数分後に濁りが生じた。
形態ＶＩの物理化学的データを図９Ａ及び図９Ｂに示す。形態ＶＩはＰＸＲＤから結晶性であり（図９Ａ）、１３．８％の結合水とアセトンを含み、それは、ＤＳＣで４４．１℃にて幅広い吸熱で放出される（図９Ｂ）。形態ＶＩのＰＸＲＤパターンは、図１０Ａに示すように形態Ｖに似ている。ＰＸＲＤホルダーに一晩置いた後、形態ＶＩは図１０Ｂに示すように形態Ｖによく似ている。
化合物１の形態ＶＩＩ
形態ＶＩＩは、単結晶分析に提出された試料から観察された、混合水／ＩＰＡ溶媒和形態である。
形態ＶＩＩの物理化学的データを図１１Ａ及び図１１Ｂに示す。形態ＶＩＩはＰＸＲＤにより結晶性であり（図１１Ａ）、ＴＧＡ−ＩＲにより１４．０％の水とＩＰＡを含有する（図１１Ｂ）。形態ＶＩＩのＰＸＲＤパターンは、図１２に示すように形態ＶＩに類似しており、材料が、水とＩＰＡを含む混合溶媒和物である可能性が高いことを示している。
実施例５．化合物１の形態ＩＩ、形態ＩＶ及び形態Ｖの相対的安定性
水和化合物１形態ＩＩ、形態ＩＶ及び形態Ｖの相対的安定性を２５℃で調べ、結果を表６に示す。形態ＩＩは、水分活性値（ａｗ）０．５５（２５℃）以下で安定した水和物であることが示された。形態Ｖはａｗ＝０．７５で安定した水和物であると決定され、形態ＩＩＩはａｗ＝０．９０で安定した水和物であると決定された。形態ＩＩを一貫して得るために、結晶化工程で使用される溶媒混合物の水分活性は、０．５５未満でなければならない。
Figure 2021536511
実施例６．化合物２の形態Ｉの合成
スキーム２．中間体１６の合成
Figure 2021536511
 工程１Ａ：Ｓｕｚｕｋｉカップリング：ブロモメチルピリミジン（１１、１０Ｋｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（２００ｋｇ、２０体積）中に溶解させ、ビスピナコラートジボラン（１４．７Ｋｇ、１当量）及び酢酸カリウム（１７Ｋｇ、３当量）を加えた。反応物をＮ２で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４Ｋｇ、０．０３当量）を加えた。反応物を再び１５分間脱気して、９５±５℃で２時間撹拌した。それから、反応物を２５±５℃まで冷却し、ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（７、９．１５Ｋｇ、０．８当量）、Ｋ２ＣＯ３（２３．９Ｋｇ、３当量）を充填した。反応物を１５分間脱気し、９５±５℃で２時間撹拌した。反応物生成物を２５±５℃に冷却し、ＤＣＭ中の１０％メタノール（２０体積）で希釈し、木炭（０．１ｗ／ｗ）を充填し、３０分間撹拌して、セライト床で濾過した。濾液層を分離し、水層をＤＣＭ（１０体積）中の１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層を水（２０ｗ／ｗ×２回）で洗浄し、有機層を濃縮し、ｎ−ヘプタン（２体積）と共蒸発させた。生成物を、ｎ−ヘプタン（１０体積）と共に４５±５℃で６０分間、次に１０±５℃で更に６０分間撹拌した後、濾過した。濾過層を、Ｎ−ヘプタン（０．７４ｗ／ｗ）及びＮ−ヘプタン（１．９２ｗ／ｗ）の混合物で洗浄して、中間体１２（収量：７．３１Ｋｇ）を得た。
工程２Ａ：ヨウ素化：中間体１２（１１．５Ｋｇ、１当量）をＴＨＦ（９５．７ Ｋｇ、１０ ｖｏｌ）に溶解させ、６０±５℃に加熱して透明な溶液を得た。生成物を０〜５℃に冷却し、ヨウ素（１９．５５Ｋｇ、１．５）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．３５Ｋｇ、２．５当量）をロットごとに加え、反応生成物を室温で１時間撹拌した。反応生成物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１５体積）でクエンチし、１０体積の水を室温で反応生成物に加えた。反応物を８時間撹拌し、得られた固形物を濾過して、中間体１３を得た（収量：１３．４１Ｋｇ、収率７４．７％）。
工程３Ａ：Ｎ−アセチル化：反応フラスコにＤＭＦ（１７４．３Ｋｇ、１４体積）及び中間体１３（１３．２Ｋｇ、１当量）を入れ、反応物を５５℃〜６０℃に加熱して透明な溶液を得た。反応物を２５℃に冷却し、スズ酸エトキシビニル（６１．２５Ｋｇ、４．５当量）を窒素下で加えた。次に、反応物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２前に、Ｎ２雰囲気下で１０〜１５分間脱気した。ＤＣＭ（３．０７Ｋｇ、０．０２当量）を加え、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応生成物を３Ｍ ＨＣｌ（５０ｗ／ｗ）でクエンチし、２時間撹拌した。酢酸エチル（１０体積）を加え、生成物を３０〜３５分間撹拌し、セライト床を通して濾過した。層を分離し、得られた水層を酢酸エチル（５体積）で洗浄し、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水層を更に酢酸エチル（１０体積）で２回洗浄し、合わせた有機層を水（１０体積）で２回洗浄して濃縮した。ｎ−ヘプタン（５体積）を加え、残留物を１時間撹拌した後、濾過して中間体１４を得た（収量：６．２１Ｋｇ、収率６１．８５％）。
工程４Ａ：Ｎ−アルキル化：中間体１４（６．２５Ｋｇ、１当量）をＤＭＦ（５８．３Ｋｇ、７体積）中に取り込み、Ｋ２ＣＯ３（９．６１Ｋｇ、３当量）を２５±５℃で添加した。ｔｅｒｔ−ブチル酢酸ブロモ（５．０Ｋｇ、１．２当量）をゆっくりと加え、反応生成物を５０±５℃で２時間撹拌した。反応生成物を１５±５℃に冷却し、水（２２体積）でクエンチして、２５±５℃で３時間撹拌した。得られた固形物を濾過して、水（５体積）で洗浄した。粗物質をｎ−ヘプタン中の１０％酢酸エチルで精製して、中間体１５を得た（収量：７．１１Ｋｇ、収率８０％）。
工程５Ａ（エステル加水分解）：反応フラスコにＤＣＭ（９３．１Ｋｇ、１０体積）及び中間体１５（７Ｋｇ、１当量）を入れた。反応物を１５±５℃に冷却し、ＴＦＡ（５２．１Ｋｇ、５体積）を１５±５℃でゆっくりと加えた。温度を３５±５℃に上げ、反応物を３５±５℃で2時間撹拌した。ＤＣＭ及びＴＦＡを減圧下で除去し、得られた粗物質をＤＣＭ（１０体積）中に溶解させた。１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０体積）をゆっくりと加えて、ｐＨを７．５〜８に調整した。水層を１時間撹拌し、濃ＨＣｌを使用してｐＨを２〜３に調整した。得られた固形物を濾過し、水（２体積）で洗浄し、５５±５℃で１２時間真空乾燥して、中間体１６を得た（収量：５．１１Ｋｇ、収率８５．５９％）。
スキーム３．中間体２６の合成
Figure 2021536511
 工程１Ｂ：２−ジメトキシエタン（１体積）中のＢＯＣ−ピログルタミン酸メチルエステル（１７、９５Ｋｇ、１当量）溶液に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（９５Ｋｇ、１．０５当量）を加えた。生成物を７５±５℃で４時間撹拌した。終了後、生成物を２５±５℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（５体積）を加えた。生成物を更に０±５℃に冷却し、２〜３時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。粗物質（１８）を、次の工程に使用した。
工程２Ｂ：粗物質（１８）をＩＰＡ（５体積）に溶解させて、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｗ／ｗ、９．５Ｋｇ）をロットごとに添加した。反応物を５５±５℃で１４時間撹拌した。終了後、反応物を２５±５℃に冷却し、濾過して、ＩＰＡで洗浄した。濾過した層を濃縮し、ｎ−ヘプタン（３体積）を加え、溶液を０±５℃に冷却し、１時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、乾燥させて、中間体１９（収量：８７．２Ｋｇ；８６．８％）を得た。
工程３Ｂ：トルエン（１０体積）中の中間体１９（１当量、７５Ｋｇ）の溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中約２０％）（１２３Ｋｇ）を−６０±５℃で添加して、反応物を１時間撹拌した。終了後、メタノール（２．５体積）を加え、続いて水（１０体積）を加えた。水層を酢酸エチル（１０体積）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、濃縮して、８０Ｋｇの粗物質２０を得た。
工程４Ｂ：中間体２０をトルエン（１０体積）中に溶解させ、２，６−ルチジン（１．５当量、４６．６Ｋｇ）を０±５℃で添加した。無水トリフルオロ酢酸（１当量、６１．５Ｋｇ）を０±５℃で添加し、反応混合物を５０±５℃に加熱して撹拌した後、温度を２５±５℃に上げ、水（１０体積）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１０体積）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、濃縮した。粗物質を酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィにより精製して、５３．８Ｋｇの粗物質２１を得た。
工程５Ｂ：中間体２１をＴＨＦ：エタノール（１：１．５、２５体積）中に溶解させ、２５±５℃で水素化ホウ素ナトリウム（５当量、２３．５Ｋｇ＋０．３１４Ｋｇ）をロットごとに加え、続いて塩化リチウム（３当量、２６．５Ｋｇ＋０．３１４Ｋｇ）をロットごとに加えた。反応物を２５±５℃で２時間撹拌した。終了後、生成物を０±５℃まで冷却し、水でクエンチ（１０体積）して濃縮した。生成物を更に水（５体積）で希釈し、酢酸エチルを加えた。生成物をセライト床で濾過し、水層を酢酸エチル（１０体積×１）で洗浄した。合わせた有機層を水（１０体積）及びブライン溶液（５体積）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２２を得た。
工程６Ｂ：中間体２２をＤＣＭ（１０体積）中に溶解させ、反応物を０±５℃に冷却した。ＤＭＡＰ（０．１当量、２．２４Ｋｇ）、ＴＥＡ（２．５当量、６５Ｋｇ）及び塩化ベンゾイル（１．０５当量、３７．４Ｋｇ）を添加し、温度を２５±５℃に上げて２時間撹拌した。終了後、ＤＣＭ（１０体積）と水（１０体積）を加えた。有機物質を水で洗浄して、濃縮した。粗物質を酢酸エチル及びｎ−ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィにより精製して、中間体２３を得た（収量：６３．２Ｋｇ；全収率５１％）。
工程７Ｂ：中間体２３（１当量、６２Ｋｇ）をトルエン（２０体積）中に溶解させ、生成物を−２５℃〜−３０℃に冷却した。トルエン中の１．５Ｍジエチル亜鉛（２．５当量、２６２Ｋｇ）を加え、反応物を２５℃〜−３０℃で３０分間撹拌した。クロロヨードメタン（６当量、１８０Ｋｇ）を加え、反応物を２５℃〜−３０℃で更に３０分間撹拌した。反応生成物の温度を−２±５℃に上げ、４時間撹拌した。完了後、反応生成物を−１０±５℃に冷却し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０体積）でクエンチし、２５±５℃で１０〜１５分間撹拌し、濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブラインで洗浄して、濃縮し、中間体２４を得た。
工程８Ｂ：中間体２４をメタノール中に溶解させ、反応物を０±５℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（１．１当量、３８．５Ｋｇ）溶液を加え、反応物を２５±５℃で２時間撹拌した。終了後、反応物を５±５℃に冷却し、水（１０体積）でクエンチし、８時間撹拌した。メタノールを濃縮し、水層を酢酸エチル（１０×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、濃縮して、中間体２５を得た（収率：３４．９Ｋｇ；全収率８１％）。
工程９Ｂ：中間体２５（１当量、３４．９Ｋｇ）をアセトニトリル（１５４ｋｇ、５体積）中に溶解させ、リン酸一ナトリウム水溶液（水中２．５ｗ／ｗ、８７．２５Ｋｇ）及びＴＥＭＰＯ（０．１２当量、２．４４Ｋｇ）を２５±５℃で添加した。亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．９当量、３６．６５Ｋｇ）及びナトリウムハイポクロリド溶液（０．３６体積、１０．５Ｋｇ）を３５℃以下で同時に添加し、反応物を３５℃未満で８時間撹拌した。終了後、反応物を２０±５℃に冷却し、２０％亜硫酸ナトリウム溶液（４ｗ／ｗ６９．８Ｋｇ）を加えた。２Ｍ ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを９に調整し、生成物をＭＴＢＥ（５体積×２）で洗浄した。２Ｍ ＨＣｌ溶液を使用して水層のｐＨを２〜３に調整し、ＤＣＭ（１０×３）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、ＴＨＦと共蒸留した。粗物質をＴＨＦ（５体積）に溶解し、ＴＨＦ中のベンジルアミン（０．５ｗ／ｗ）を１０±１５℃で加えた。反応物を１２時間撹拌し、次に０±５℃に冷却し、１時間撹拌した。得られた固体を濾過して、ＴＨＦ（５体積）で洗浄した。固体をＤＣＭ（１５体積）に溶解し、１．５ＭＨＣｌ溶液（１０体積×２）で洗浄した。有機層を５％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮して、中間体２６を得た（収量：２１．３２Ｋｇ；５７．５６％）。
スキーム４．中間体３０の合成
Figure 2021536511
 ２−ブロモ−５−メチルピリジン（２７、１Ｗ／Ｗ、１４．０Ｋｇ）をＤＣＭ（１０体積）に加え、反応物を１０分間撹拌した後、３−クロロ過安息香酸（１．８ｗ／ｗ、２５．２Ｋｇ）を加え、反応物を２５±５℃で２時間撹拌した。精製水（２０ｗ／ｗ）を加え、反応塊を濃縮した。水層にＴＨＦ（５体積）、酢酸エチル（５体積）及びｎ−ヘプタン（１０体積）を加え、水層を３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＴＨＦ（５体積）／ｎ−ヘプタン（５体積）の混合物で抽出した。合わせた有機層を精製水（２０ｗ／ｗ及び１０ｗ／ｗ）で洗浄した。チオ硫酸ナトリウム（１０ｗ／ｗ、１４０．０Ｋｇ）を水層に加え、１０分間撹拌した後、塩化ナトリウム（１５ｗ／ｗ、１５０．０Ｋｇ）を加え、溶液を更に１０分間撹拌した。それからＤＣＭ（２０体積）を加え、得られた溶液を１５分間撹拌した。２つの相を分離した後、水層をＤＣＭ（２０体積）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭ（３体積）で洗浄した。
濾液を濃縮し、得られた生成物を２５±５℃でＤＣＭ（１０体積）に溶解させた。次に、溶液を−２５±５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．９７ｗ／ｗ、４１．５８Ｋｇ）をゆっくりと加えた。反応物を１０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．８４ｗ／ｗ、１３７．７６Ｋｇ）を加え、反応物を−２５±５℃で更に２時間撹拌した。終了後、精製水（２０ｗ／ｗ）を−２０±５℃でゆっくりと加え、溶液を２５±５℃で１５分間撹拌した。水層をＤＣＭ（１５体積）で抽出し、有機層を３０％Ｋ２ＣＯ３溶液（精製水１４ｗ／ｗ、Ｋ２ＣＯ３６．０ｗ／ｗ、８４．０Ｋｇ）及びＮａＣｌ溶液（精製水９ｗ／ｗ、ＮａＣｌ１．０ｗ／ｗ、１４．０Ｋｇ）で２５±５℃にて洗浄した。
有機層を濃縮し、得られた固形物を２５±５℃に冷却してから、ＴＦＡ（７．４５ｗ／ｗ、１０４．３Ｋｇ）を添加した。反応物を６５±５℃で６時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５体積）と共蒸発させた。得られた生成物を２５±５℃に冷却し、ＤＣＭ（１０体積）及び２０％Ｋ２ＣＯ３溶液（精製水９．６ｗ／ｗ、Ｋ２ＣＯ３６．０ｗ／ｗ、２．４Ｋｇ）を２５±５℃で添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。水層をＤＣＭ（１０体積）で抽出し、得られた生成物を濃縮し、移動相としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。カートリッジ濾過した生成物画分を濃縮し、カートリッジ濾過したｎ−ヘプタン（０．７体積）と共蒸発させた。得られた固体を２５±５℃に冷却し、カートリッジ濾過したｎ−ヘプタン（０．７３体積）を加えた。溶液を再び７±３℃に冷却し、４０分間撹拌し、濾過し、ｎ−ヘプタン（０．２９体積）で洗浄した。
追加の酸塩基精製手順：
粗物質をＨＣｌ溶液（４．０７ｗ／ｗ精製水、４．７２ｗ／ｗＨＣｌ）に加え、溶液を１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０体積）を加えた。水層をＤＣＭ（５体積）で抽出し、有機層を２．６９ｗ／ｗのＨＣｌ溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３（６．１ｗ／ｗ）を加えて、ｐＨを７〜８に調整した後、ＤＣＭを加えた。得られた水層をＤＣＭ（１０体積×３回）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。
スキーム５．中間体２３の改変された合成
Figure 2021536511
 工程１Ｄ：ジクロロメタン（２００ｍＬ、０．４３４Ｍ、２０体積）中の（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３４、１５ｇ、１３０．２８５ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（６５．９１８ｇ、９０．７９６ｍＬ、６５１．４２６ｍｍｏｌ、５当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．７９６ｇ、６．５１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を５℃に冷却し、塩化ベンゾイル（２１．９７７ｇ、１８．１４７ｍＬ、１５６．３４２ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、更に３０分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し（×１）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を温かいＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）に溶解させ、ヘプタン（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。溶液をゆっくりと室温に冷却し、５℃で１時間撹拌し、濾過して、［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］安息香酸メチル（２８ｇ、１２７．７１４ｍｍｏｌ、収率９８．０２６％）を得た。
工程２Ｄ：ジクロロメタン（２３０ｍＬ、０．４５６Ｍ、１０体積）中の［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル安息香酸（２３ｇ、１０４．９０８ｍｍｏｌ、１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（６．４０８ｇ、５２．４５４ｍｍｏｌ、０．５当量）を５℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３４．３４４ｇ、３６．１５２ｍＬ、１５７．３６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物から溶媒を除去し、ヘプタン（１００ｍＬ）を加えた。溶液を撹拌し、上澄みをデカントした。固体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで洗浄してＤＭＡＰを除去した。ＤＣＭ溶液を蒸発乾固させて、ヘプタン（７０ｍＬ）で粉砕し、固形物を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３５、２０．２ｇ、６３．２５２ｍｍｏｌ、収率９９．０５３％）。
工程３Ｄ及び工程４Ｄ：Ｂｒｅｄｅｒｅｋ試薬を中間体３５（２５ｇ）に２回添加して、水素化条件（５０℃のＩＰＡ中で一晩反応）に曝露された生成物２８．４ｇ（９７％）を得た。これにより、クロマトグラフィ精製後、１１．６ｇ（８７％収率）の中間体３６が得られた。材料は固体であり、必要に応じて結晶化することができる。
工程５Ｄ：テトラヒドロフラン（７５ｍＬ、０．２Ｍ、１５体積）中のｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（３６、５ｇ、１４．９９８ｍｌｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（１．７４８ｇ、１６．４９７ｍＬ、１６．４９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を−７８℃で、アルゴン下で加えた。反応混合物を−７８℃で２０〜３０分間撹拌し、次に−７８℃〜−７０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。反応混合物を−２０℃に温めた。３０％過酸化水素（５．６１２ｇ、５．０５５ｍＬ、４９．４９２ｍｍｏｌ、３．３当量）を加えた後、１５〜２０分かけて更に０℃に温めた。水相をＡｃＯＥｔ／飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回再度抽出し、すべての有機層を合わせ、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、乾燥し、粗生成物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ）を得た。この粗物質を、次の工程に使用した。
工程６Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５．０３ｇ、１４．９９７ｍｍｏｌ、１当量）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０１当量）をトルエン（５０．３ｍＬ、０．２９８Ｍ、１０体積）中で７０℃にて２時間加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．５ｇのオレフィン２３を得た。
スキーム６．中間体３３の合成
Figure 2021536511
 工程１Ｅ：中間体３１（１０ｋｇ）及び中間体３０（７．４ｋｇ）をＤＣＭ／ピリジンに溶解させ、０±５℃に冷却した。反応温度を維持しながら、ホスホロオキシクロリド（７ｋｇ）を混合物に加えた。反応が完了した後、水を注意深く加え、反応物を室温まで温めた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせたＤＣＭ層を希ＨＣｌ及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ヘプタンを加えて蒸発させ、残留物を５％酢酸エチル／ヘプタンで粉砕した。固形物を濾過し、乾燥させて、中間体３２（収量１１．４Ｋｇ）を得た。
工程２Ｅ：中間体３２（５ｋｇ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２１ｋｇ）に加え、反応物を室温で撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く洗浄した。ＤＣＭ層を水で洗浄して、蒸発乾固した。生成物をＤＣＭ／ヘプタンから結晶化して、中間体３３を得た（収量３．８ｋｇ）を得た。
スキーム７．化合物２形態Ｉの合成
Figure 2021536511
 ５±５℃のＤＭＦ中の中間体１６（２．２ｋｇ）及び中間体３３（２．０３ｋｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｋｇ）を加えた。反応温度を５±５℃に維持しながら、ＴＢＴＵ（２．９７ｋｇ）を加えた。反応物を室温に温め、４〜８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、形成された得られた固形物を遠心分離によって収集した。固形物を水で２回洗浄し、次にＤＣＭ中に溶解させ、シリアボンドチオール樹脂及び活性炭で処理して、Ｐｄ系不純物を除去した。樹脂と炭を濾過により除去し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、メタノール／ＤＣＭを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィにより残留物を精製した。純粋な画分を合わせて、蒸発乾固させた。残留物をＩＰＡ／ヘプタンから結晶化して、化合物２形態Ｉ（収量、１．８４ｋｇ）を得た。
実施例７．化合物２の多形性実験
化合物２の多形性の特質を検討するために、一連の実験を行った（表７）。多種多様な溶媒／溶媒系を利用した。
材料を溶解させる試みは失敗した。化合物２は、均一な液相になる前に変色し、それは、分解が起こった可能性があることを示している。
多数の粉砕沈殿（ＣＰ）実験が実施された。水やヘプタンを貧溶媒として使用した場合、溶液から固形物が発生する傾向があった。これらの実験の多くは、特性評価されていない非常に少量の固形物を生成した。形態１と無秩序な材料のみが、実験から生成された。水またはヘプタン以外の溶媒を貧溶媒として使用した場合、実験の大部分は固体を生成しなかった。他のいくつかは材料を生成したが、量が少なすぎて特性評価できなかった。
周囲温度（ＲＴ）溶媒／貧溶媒沈殿実験は、概ね失敗した。溶媒としてテトラヒドロフランを使用し、貧溶媒として水またはヘプタンを使用する一連の実験により、特性評価に十分な固形物が生成された。ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰＡ）を溶媒として使用した場合、溶液は変色した（黄色／茶色／赤色）。形態１または無秩序な化合物２のいずれかが、これらの実験から生成された。試みた他の溶媒の組み合わせの大部分は、固体を含まない溶液を生成した。ただし、これらの溶液を超音波処理すると、多くの固体材料が生成された。これらの超音波処理実験から回収された固形物はすべて、化合物２形態１だった。
材料を生成する蒸発及び徐冷実験は、ほとんどの場合、化合物２形態１だった。唯一の例外は、ガラスを生成する２つの蒸発実験（テトラヒドロフラン及びジクロロメタンから）だった。特性評価の結果、これらは非常に無秩序であることが証明されました。
無秩序な化合物２を周囲温度でメタノール中の水分活性懸濁液に曝露し、形態１を得た。
Figure 2021536511
Figure 2021536511
Figure 2021536511
Figure 2021536511
表７の条件の手順を以下に説明する。
高速蒸発（ＦＥ）：化合物２と目的の溶媒／溶媒系の溶液を調製し、濾過した。固形物を含まない溶液は、すべての溶媒が蒸発し、生成された固形物を収集できるようになるまで、周囲条件に対して開放したままにされた。
高温（ＥＴ）高速蒸発：化合物２と目的の溶媒／溶媒系の溶液を調製し、高温で濾過した。固形物を含まない溶液は、すべての溶媒が蒸発し、生成された固形物を収集できるようになるまで、温度で周囲条件に対して開放したままにされた。
低速蒸発（ＳＥ）：化合物２と目的の溶媒／溶媒系の溶液を調製し、濾過した。試料は、穴のあいたアルミホイルで覆われた。固形物を含まない溶液は、すべての溶媒が蒸発し、生成された固形物を収集できるようになるまで、周囲条件に対して開放したままにされた。
体積減少（ＶＲ）：化合物２と目的の溶媒／溶媒系の飽和溶液を調製した。溶液を濾過し、周囲条件に開放したままにした。試料が完全に乾燥する前に体積減少を停止させ、試料に蓋をして周囲温度のままにした。
徐冷（ＳＣ）：化合物２と目的の溶媒／溶媒系の飽和溶液を高温で調製した。溶液が飽和していることを確認するために温度で一定時間後、試料を温かい収容バイアルに濾過した。熱源を遮断し、試料を周囲温度の方に徐冷したままにした。固形物が生成されなかった場合、試料を準周囲温度に置いた。
周囲温度（ＲＴ）沈殿（Ｐｐｔ）：化合物２と目的の溶媒の飽和溶液を周囲温度で調製した。この溶液を、周囲温度で貧溶媒を含有する容器内に直接濾過した。固形物の即時生成について、試料を監視した。
粉砕沈殿（ＣＰ）：化合物２と目的の溶媒の飽和溶液を高温で調製した。この溶液を、周囲温度で貧溶媒を含有する容器内に直接濾過した。固形物の即時生成について、試料を監視した。
固体蒸気拡散（ＳＶＤ）：化合物２の固体試料は、密閉されたチャンバ内で有機蒸気に曝露された。一定期間後、化合物２の固形物を除去し、特性評価した。
ロータリーエバポレーター（Ｒｏｔｏ−ｖａｐ）：化合物２を含有する濾過溶液を、Ｂｕｃｈｉ ＲｏｔａｖａｐｏｒＲ−１１４に入れた。真空下で体積が減少する間、試料は周囲温度に保たれた。すべての溶媒が試料から除去された後に、固形物を収集した。
可能な形態の実験は、周囲温度、高温（約６０℃）、及び準周囲温度（２℃〜８℃）で実施された（表８）。生成されたすべての材料は、化合物２形態1だった。
Figure 2021536511
実施例８．化合物２形態Ｉ多形体の特性評価
化合物２形態Ｉ多形体の特性を表９に示す。ＸＲＰＤパターンは、材料が結晶性であることを示した。パターンの指数付けに成功し（図１３）、それは、材料が単一の固相であることを示している。材料の熱分析（図１４）は、鋭い吸熱（約２４２℃で開始）に先立つ、約１１８℃での幅広いて弱い発熱特性を示した。１５０℃まではごくわずかな重量減少が検出されたが、吸熱遷移はより実質的な重量減少と一致した。材料の分解は、吸熱イベントの直後に明らかだった。高温加熱顕微鏡データが収集された（図１５Ａ〜図１５Ｎ）。試料の複屈折特性のわずかな変動が約１１６℃で検出されたが、カバーガラスの曇りは約１９０℃で検出された。試料は２５１℃〜２６３℃で溶融した。試料が周囲温度に冷却されたときに試料の変色が認められ、それは、材料が溶融中に分解工程を経た可能性があることを示している。
Figure 2021536511
図１３は、指数付けしたＸＲＰＤパターンである。表１０は、化合物２形態Ｉのデータ測定値を示す。表１１は、ＸＲＰＤの観測されたピークを示し、顕著なピークにはアスタリスクが付いている。
Figure 2021536511
Figure 2021536511
Figure 2021536511
Figure 2021536511
ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計を使用して、Ｏｐｔｉｘの長い高精度焦点ソースを使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して収集された。楕円形に傾斜した多層ミラーを使用して、ＣｕＫαＸ線を、試料を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片を３μｍの厚さのフィルムで挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、及び散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。入射ビームと回折ビーム用のソラースリットを使用して、軸方向の発散による広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍの位置にある走査位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａＣｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ２．２ｂを使用して収集した。各パターンのデータ収集パラメータは、この報告のデータセクションの画像の上に表示される。
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）は、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ２０００示差走査熱量計を使用して実施した。温度校正は、ＮＩＳＴ追跡可能なインジウム金属を使用して実行した。試料をアルミニウム製のＤＳＣパンに入れ、蓋をして、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量したアルミニウムパンは、セルの参照側に配置された。各サーモグラムのデータ収集パラメータ及びパン構成は、この報告のデータセクションの画像に表示される。サーモグラムの方法コードは、開始温度と終了温度、及び加熱速度の略語である。例えば、−３０−２５０−１０は、「−１０℃／分で−３０℃〜２５０℃」を意味する。次の表は、パン構成の各画像で使用されている略語をまとめたものである。
変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）データは、冷蔵冷却システム（ＲＣＳ）を備えたＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ２０００示差走査熱量計で取得した。温度校正は、ＮＩＳＴ追跡可能なインジウム金属を使用して実行した。試料をアルミニウム製ＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。鍋はレーザーピンホールで穴をあけられた蓋で覆われ、蓋は圧着された。秤量した圧着アルミニウムパンを、セルの参照側に配置した。データは、±０．８℃の変調振幅と６０秒の周期を使用して取得した。基礎となる加熱速度は３０℃〜２５０℃で２℃／分である。報告されたガラス転移温度は、逆転熱流量対温度曲線からの段階変化の変曲点から得られる。
熱重量（ＴＧ）ＴＧ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析装置を使用して実行した。温度校正は、ニッケルとＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して実行した。各試料をアルミニウムパンに入れた。試料を密閉封止し、蓋に穴を開けてから、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。各サーモグラムのデータ収集パラメータは、この報告のデータセクションの画像に表示される。サーモグラムの方法コードは、開始温度と終了温度、及び加熱速度の略語である。例えば、２５−３５０−１０は、「−１０℃／分で２５℃〜３５０℃」を意味する。
高温加熱顕微鏡法は、ＳＰＯＴＩｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを備えたＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡に取り付けられたＬｉｎｋａｍホットステージ（ＦＴＩＲ６００）を使用して実行した。温度校正は、ＵＳＰ融点標準を使用して実行した。試料をカバーガラス上に置き、第２のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージを加熱しながら、交差偏光子と一次赤色補償板を使用して各試料を視覚的に観察した。画像はＳＰＯＴソフトウェア（バージョン４．５．９）を使用して記録された。
本明細書は、本発明の実施形態を参照して説明されている。しかしながら、当業者であれば、以下の特許請求の範囲に記載されるように、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることを理解している。したがって、本明細書は、限定的な意味ではなく例示的な意味で見なされるべきであり、そのようなすべての修正は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本明細書は、本発明の実施形態を参照して説明されている。しかしながら、当業者であれば、以下の特許請求の範囲に記載されるように、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることを理解している。したがって、本明細書は、限定的な意味ではなく例示的な意味で見なされるべきであり、そのようなすべての修正は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
Figure 2021536511
５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも５つの２θ値を含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特性決定される、単離された化合物１の結晶形態ＩＩ。
（項目２）
前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも６つの２θ値を含む、項目１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目３）
前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも７つの２θ値を含む、項目１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目４）
前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも８つの２θ値を含む、項目１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目５）
前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも９つの２θ値を含む、項目１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目６）
前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、２θ値を含む、項目１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目７）
前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも５．１±０．２°の２θ値を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目８）
前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも１４．０±０．２°の２θ値を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目９）
前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも１５．４±０．２°の２θ値を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目１０）
図４Ｃの特徴的な２θ値を有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、項目１〜９のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目１１）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で約４０℃〜約１２５±２０℃の吸熱がある、項目１〜１０のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目１２）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で約１５５℃の吸熱がある、項目１〜１０のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目１３）
固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、項目１〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された結晶性形態ＩＩを含む、医薬組成物。
（項目１４）
補体因子Ｄ介在性障害の治療のための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、項目１〜１２のいずれか一項に記載の治療上有効な量の単離された結晶形態ＩＩまたはその医薬組成物を、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中で、投与することを含む、前記方法。
（項目１５）
前記対象がヒトである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
それを必要とする対象の補体因子Ｄ介在性障害の治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、項目１〜１２のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目１７）
前記対象がヒトである、項目１６に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
（項目１８）
それを必要とする対象の補体因子Ｄ介在性障害の治療のための薬剤の製造における、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、項目１〜１２のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩまたはその医薬組成物の使用。
（項目１９）
前記対象がヒトである、項目１８に記載の使用。

Claims (19)

  1. Figure 2021536511
     ５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも５つの２θ値を含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特性決定される、単離された化合物１の結晶形態ＩＩ。
  2. 前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも６つの２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  3. 前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも７つの２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  4. 前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも８つの２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  5. 前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、少なくとも９つの２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  6. 前記ＰＸＲＤパターンが、５．１±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．４±０．２°、１５．６±０．２°、１８．６±０．２°、２０．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２３．４±０．２°から選択された、２θ値を含む、請求項１に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  7. 前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも５．１±０．２°の２θ値を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  8. 前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも１４．０±０．２°の２θ値を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  9. 前記ＰＸＲＤパターンが、少なくとも１５．４±０．２°の２θ値を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  10. 図４Ｃの特徴的な２θ値を有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  11. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で約４０℃〜約１２５±２０℃の吸熱がある、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  12. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で約１５５℃の吸熱がある、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  13. 固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された結晶性形態ＩＩを含む、医薬組成物。
  14. 補体因子Ｄ介在性障害の治療のための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の治療上有効な量の単離された結晶形態ＩＩまたはその医薬組成物を、所望により固形剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中で、投与することを含む、前記方法。
  15. 前記対象がヒトである、請求項１４に記載の方法。
  16. それを必要とする対象の補体因子Ｄ介在性障害の治療で使用するための、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  17. 前記対象がヒトである、請求項１６に記載の単離された結晶形態ＩＩ。
  18. それを必要とする対象の補体因子Ｄ介在性障害の治療のための薬剤の製造における、所望により固体剤形送達のための薬学的に許容される賦形剤中の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の単離された結晶形態ＩＩまたはその医薬組成物の使用。
  19. 前記対象がヒトである、請求項１８に記載の使用。
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