JP2022519924A - 補体媒介性障害の治療のための医薬化合物 - Google Patents

補体媒介性障害の治療のための医薬化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、補体Ｃ１媒介性障害を含む、補体媒介性障害などの医学的障害を治療するための医薬化合物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月２２日付けで出願された米国特許仮出願第６２／８２２，５５３号及び２０１９年１２月２０日付けで出願された米国特許仮出願第６２／９５１，６６９号の利益を主張するものである。これらの出願のそれぞれの全体は、全ての目的において、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、補体Ｃ１媒介性障害を含む、補体媒介性障害などの医学的障害を治療するための医薬化合物が提供される。
補体系は、自然免疫系の一部であり、これは、宿主の生涯にわたる変化には適応しないが、適応免疫系によって動員され、使用される。例えば、補体系は、抗体及び食細胞が病原体を除去する能力を支援または補完する。この精巧な調節経路により、宿主細胞を破壊から保護する一方で、病原体への迅速な反応が可能になる。３０種以上のタンパク質及びタンパク質断片が、補体系を構成する。これらのタンパク質は、オプソニン作用（抗原の食作用を増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘引）、細胞溶解（外来細胞の膜の破裂）、及び凝集（病原体のクラスター化及び相互結合）を介して作用する。
補体系は、３つの経路、古典経路、副経路及びレクチン経路を有する。古典経路は、抗体アイソタイプＩｇＧ及びＩｇＭを含む抗体抗原複合体によって誘発される。抗体抗原複合体は、Ｃ１に結合し、これにより、Ｃ４及びＣ２の分解が開始してＣ３転換酵素が生成され、次いで、これがＣ３をＣ３ａ及びＣ３ｂに切断する。Ｃ３ａは、そのＣ３ａ受容体と相互作用して白血球を動員させ、一方、Ｃ３ｂは、Ｃ３転換酵素に結合してＣ５転換酵素を形成する。Ｃ５転換酵素は、Ｃ５をＣ５ａ及びＣ５ｂに分解する。Ｃ３ａと同様に、Ｃ５ａは、そのＣ５ａ受容体と相互作用して白血球を動員させ、一方、Ｃ５ｂは、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ８と相互作用し、これらのタンパク質が一緒になって円柱状の膜侵襲複合体（ＭＡＣ）を形成し、これが細胞に膨潤及び破裂をもたらす。これらの免疫応答は、Ｃ１が抗体抗原複合体に結合できないようにすることによって阻害することができる。
補体系の機能不全によって媒介される様々な重篤疾患を考えると、補体系を阻害することを、それを必要とする患者において行うための薬学的に許容される化合物、方法、組成物及び製造の方法を提供する明らかな医学的必要性がある。
したがって、本発明の目的は、補体系の機能不全から生じるまたは補体系の機能不全によって増幅される障害を治療するための化合物及びその使用ならびに組成物を提供することである。本発明の別の目的は、Ｃ１ｓ（補体１エステラーゼ）を阻害し、それにより当該酵素によって媒介される障害を治療することができる、化合物、使用、組成物、組み合わせ及び製造のプロセスを提供することである。
本開示は、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体を含む。一実施形態において、本明細書に記載される化合物またはその塩もしくは組成物は、炎症性もしくは免疫性の状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、例えば、補体古典経路を含む正常な補体活性に細胞が関与もしくは応答する能力に悪影響を与える細胞の障害もしくは異常、または手術もしくは他の医療処置もしくは医薬品もしくはバイオ医薬品の投与、輸血、もしくは他の同種の組織もしくは体液の投与などの医学的治療に対する望ましくない補体媒介性応答を治療するために使用される。
これらの化合物は、それを必要とする宿主、典型的にはヒトにおける医学的状態を治療するために使用することができる。活性化合物は、補体Ｃ１ｓを阻害することによって、補体古典経路の阻害剤として作用し得る。一実施形態において、以下でより詳細に記載するように、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の投与を含む、補体活性によって媒介される障害の治療のための方法が提供される。
一実施形態において、障害は補体古典経路に関連しており、化合物は古典経路を阻害する。更に別の実施形態において、障害は、補体副カスケード経路に関連している。更なる実施形態において、障害は、補体レクチン経路に関連している。あるいは、活性化合物またはその塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載される障害を治療する補体カスケードとは異なる作用機序を介して作用し得る。別の実施形態において、活性化合物、及び／またはその塩もしくはプロドラッグは、これらの経路の組み合わせを阻害する。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物のうちの１つを使用する治療時における細菌感染症の可能性を低減するために、予防的な抗生物質またはワクチンの投与を含む、補体系によって媒介される障害を有する宿主、典型的にはヒトを治療するための方法が提供される。特定の実施形態において、宿主、典型的にはヒトには、本明細書に記載の化合物のうちの１つによる治療前、治療中、または治療後に、予防ワクチンが投与される。特定の実施形態において、宿主、典型的にはヒトには、本明細書に記載の化合物のうちの１つによる治療前、治療中、または治療後に、予防的抗生物質が投与される。いくつかの実施形態において、感染症は、特に子どもにおける、髄膜炎菌感染症（例えば、敗血症及び／または髄膜炎）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ感染症、または莢膜のある生物、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅもしくはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓインフルエンザｂ型（Ｈｉｂ）に起因する感染症である。他の実施形態において、ワクチンまたは抗生物質は、補体系の阻害に起因する感染症、または補体系の阻害に伴う感染症に罹患した後に、患者に投与される。
本開示の一態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸ：
Figure 2022519924000001
Figure 2022519924000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体が提供され、
式中、
各ｎは、独立して、１、２、または３であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、または３であり、
Figure 2022519924000003
は、単結合または二重結合のいずれかであり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ２）、またはＣ（Ｏ）であり、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、及びＮ（Ｒ３０）から選択され、
Ｘ２は、結合、Ｎ（Ｒ３０）、及び－Ｏ－Ｎ（Ｒ３０）－から選択され、
Ｘ３は、Ｎ及びＣ（Ｒ１７）から選択され、
Ｘ４は、Ｎ及びＣ（Ｒ１８）から選択され、
ここで、Ｘ３及びＸ４は、一方のみがＮであり得、
Ｘ５は、ＣまたはＳｉであり、
Ｘ６は、
Figure 2022519924000004
から選択され、
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３０）、及びＣＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１基及びＲ２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＳＲ３０、及び－ＯＲ３０から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＳＲ３０、及び－ＯＲ３０から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、代わりに結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成し、例えば、この実施形態において、
Figure 2022519924000005
は、
Figure 2022519924000006
であり得、
各Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択され、ここで、Ｒ５基及びＲ６基は、互いに隣接する炭素上にある場合、炭素－炭素二重結合によって任意選択により置き換えられてもよく、例えば、
Figure 2022519924000007
は、任意選択により
Figure 2022519924000008
を含み、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、水素及びハロゲン以外のＲ７基、Ｒ８基、Ｒ９基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、及びＲ１２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるか、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2022519924000009
またはカルボニルを形成し得るか、
あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2022519924000010
またはカルボニルを形成し得るか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2022519924000011
またはカルボニルを形成し得るか、
あるいは、Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成するか、
あるいは、Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成するか、
あるいは、Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成し、例えば、
Figure 2022519924000012
は、任意選択により
Figure 2022519924000013
または
Figure 2022519924000014
であり得、
各Ｒ１３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－アリール、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるか、
あるいは、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、ハロゲン、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－アリール、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６基のそれぞれは、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ１７及びＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合している炭素と一緒になって、二重結合を形成し、
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１０二環式炭素環、Ｃ４～Ｃ６複素環、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３、及び
Figure 2022519924000015
から独立して選択され、
Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリール、－Ｏ－アリール、ヘテロアリール、または－Ｏ－ヘテロアリールから選択され、Ｒ２１基のそれぞれは、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
各Ｒ３０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びＣ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
各Ｒ３１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３２、－ＳＲ３２、－Ｎ（Ｒ３２）２、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ３２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３３は、水素、グアニジン、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ６Ｈ５－ＯＲ３０；－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－ＳｅＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
ここで、式Ｉ及び式ＩＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000016
、またはカルボニルを形成する；
ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000017
、またはカルボニルを形成する；
ｈ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000018
、またはカルボニルを形成する；
ｉ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０またはＲ１２は、水素ではない；
ｊ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ８またはＲ１０は、水素ではない；
ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
ｌ．Ｘ６は、
Figure 2022519924000019
から選択される；
ｍ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、ＣＮ、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
ｎ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する。
一実施形態において、式の化合物ＩＸは、
Figure 2022519924000020
またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態において、式の化合物ＩＸは、
Figure 2022519924000021
またはその薬学的に許容される塩である。
代替的な実施形態において、式の化合物ＩＸは、
Figure 2022519924000022
またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様において、本開示の化合物は、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｘ、ＸＩ、もしくはＸＩＩ：
Figure 2022519924000023
で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体であり、
式中、
Ｒ２２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｒ２３及び二環式シクロアルキル－Ｒ２３から選択され、Ｒ２２のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ２３は、水素、糖、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１から選択され、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりであり、
ここで、式Ｘ及び式ＸＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000024
、またはカルボニルを形成する；
ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000025
、またはカルボニルを形成する；
ｈ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
ｉ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000026
、またはカルボニルを形成する；
ｊ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
ｌ．Ｒ２２は、少なくとも３つのＯＲ３０基で置換される；
ｍ．Ｒ２３は、糖である；
ｎ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、ＣＮ、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
ｏ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する。
一実施形態において、Ｒ２３は、水素、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１から選択される。
一実施形態において、式Ｘの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000027
一実施形態において、Ｒ２３は、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１から選択される。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの化合物は、
Figure 2022519924000028
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体から選択される。
代替的な実施形態において、式ＸＩＩの化合物は、
Figure 2022519924000029
またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様において、本開示の化合物は、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式ＸＩＩＩ：
Figure 2022519924000030
で表される化合物、
または薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはその単離された異性体であり、
式中、
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３０）、及びＣＲ５Ｒ６から選択され、
ｏは、０、１、または２であり、
各Ｒ２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ２５基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるか、あるいは、
各Ｒ２５は、水素、ＳＦ５、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ２５基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ２６は、
Figure 2022519924000031
から選択されるか、
あるいは、Ｒ２６は、
Figure 2022519924000032
から選択され、
Ｒ２７は、
Figure 2022519924000033
から選択されるか、
あるいは、Ｒ２７は、
Figure 2022519924000034
であり、
Ｒ３４は、
Figure 2022519924000035
から選択され、
Ｘ１１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
Ｘ１２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
ここで、他の各変数は、本明細書に定義されるとおりである。
別の態様において、本開示の化合物は、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式ＸＩＶ：
Figure 2022519924000036
で表される化合物、
または薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはその単離された異性体であり、
ここで、変数は、本明細書に定義されるとおりであり、式ＸＩＶの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
ａ．Ｘ１は、ＯまたはＮ（Ｒ３０）である；
ｂ．Ｒ１４は、水素ではない；
ｃ．Ｒ１は、水素ではない；
ｄ．Ｒ２は、水素ではない；
ｅ．Ｒ３は、水素ではない；あるいは
ｆ．Ｒ４は、水素ではない。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、
Figure 2022519924000037
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体から選択される。
別の態様において、本開示の化合物は、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式ＸＶ：
Figure 2022519924000038
で表される化合物、
または薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはその単離された異性体であり、
式中、
各Ｘ８及びＸ９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３０、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ５Ｒ６及びＣＨ２から独立して選択され、ここで、Ｘ８及びＸ９は、両方とも同じ基ではあり得ず、他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである。
代替的な実施形態において、
Figure 2022519924000039
は、
Figure 2022519924000040
で置き換えられ、例えば、この実施形態において、式
Figure 2022519924000041
の化合物は、
Figure 2022519924000042
で置き換えることができる。
別の態様において、本開示の化合物は、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、もしくはＸＶＩＩＩ：
Figure 2022519924000043
Figure 2022519924000044
で表される化合物、
または薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはその単離された異性体であり、
式中、
Ｘ１０は、
Figure 2022519924000045
から選択され、
Ｒ３５は、Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたはＣ３～Ｃ１０ハロアルキルから選択され、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである。
別の態様において、本開示の化合物は、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式ＸＩＸもしくは式ＸＸ：
Figure 2022519924000046
で表される化合物、
または薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくはその単離された異性体であり、
式中、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、及びヘテロアリールから選択され、水素及びハロゲン以外のＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである。
代替的な実施形態において、Ｒ２９は、水素である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物または塩を、薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物もまた開示される。
したがって、本開示は、少なくとも以下の特徴を含む：
ａ．任意選択により薬学的に許容される組成物中の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体；
ｂ．脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全などの脂肪肝に起因する状態；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）に対するサイトカイン応答または炎症性反応；遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）、慢性免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）、寒冷凝集素症、寒冷凝集素症候群、温式自己免疫性溶血性貧血、クリオグロブリン血症、水疱性類天疱瘡、分類不能型免疫不全症、内毒素血症、敗血症、多臓器機能不全症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、急性腎障害、腎移植、移植片拒絶反応、抗体関連拒絶反応、移植後臓器機能障害、末期腎疾患、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼科疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患または心血管疾患；中枢神経系または末梢神経系の障害、虚血再灌流障害または卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及び脊髄損傷（ＳＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脱髄性髄鞘破壊性疾患、脱髄性白質萎縮性疾患、及び神経炎症障害の発症を含むがこれらに限定されない障害の治療または予防における使用のための、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体；
ｃ．薬学的に許容される担体中の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の、薬学的に許容される組成物；
ｄ．補体経路、例えば、古典補体経路によって媒介される障害の治療または予防における使用のための、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体；
ｅ．脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全などの脂肪肝に起因する状態；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）に対するサイトカイン応答または炎症性反応；遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）、慢性免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）、寒冷凝集素症、寒冷凝集素症候群、温式自己免疫性溶血性貧血、クリオグロブリン血症、水疱性類天疱瘡、分類不能型免疫不全症、内毒素血症、敗血症、多臓器機能不全症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、急性腎障害、腎移植、移植片拒絶反応、抗体関連拒絶反応、移植後臓器機能障害、末期腎疾患、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性、他の眼科疾患（例えば、地図状萎縮）、呼吸器疾患または心血管疾患；中枢神経系または末梢神経系の障害、虚血再灌流障害または卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及び脊髄損傷（ＳＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脱髄性髄鞘破壊性疾患、脱髄性白質萎縮性疾患、及び神経炎症障害の発症を含むがこれらに限定されない障害の治療または予防のための薬剤の製造における、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、本明細書に記載される本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の使用；
ｆ．本開示の化合物または活性化合物の実施形態が製造において使用されることを特徴とする、障害を治療もしくは予防するための、または一般的に古典補体経路によって媒介される障害を治療もしくは予防するための治療的使用を意図した薬剤を製造するためのプロセス；
ｇ．実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０または９５％）である本明細書に記載される本開示の化合物またはその塩；
ｈ．炎症性もしくは免疫性の状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常な補体活性に細胞が関与もしくは応答する能力に悪影響を与える細胞の障害もしくは異常、または手術もしくは他の医療処置もしくは医薬品もしくはバイオ医薬品の投与、輸血、もしくは他の同種の組織もしくは体液の投与などの医学的治療に対する望ましくない補体媒介性応答の治療における使用のための、任意選択により薬学的に許容される組成物を形成する担体中の、本明細書に記載される本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体。
ｉ．上記（ａ）～（ｈ）のそれぞれについて、または本明細書中で、部分の各集合体及びそれから作製される各活性化合物またはその使用は、そのような記載がスペースの都合上のものに過ぎず、そのような表示に対する属または亜属のみを説明することを意図するものではないことから、それらが具体的かつ個別に開示されているものとみなし、考えるものとする。
用語
化合物は、標準的な命名法を使用して記載される。別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。
本明細書に記載される式のいずれの化合物も、別段の指定がない限り、または文脈によって除外されない限り、それぞれが具体的に記載されているかのように、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、及び回転異性体などの他の異性体を含む。
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、数量の制限を示すものではなく、言及される項目が少なくとも１つ存在することを示す。「または（もしくは）」という用語は、「及び／または」を意味する。値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指定がない限り、単にその範囲内に含まれる各個別の値に個別に言及する簡潔な方法として機能することのみが意図されており、各個別の値は、あたかも本明細書において個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点は、その範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指定がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、好適な順序で実施され得る。例または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、別段の主張がない限り、本発明の範囲を制限するものではない。
本開示は、少なくとも１つの望ましい原子の同位体置換を、その同位体の天然存在度を超える量で含む、すなわち、濃縮されている、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸの化合物を含む。
本発明の化合物に組み込まれてもよい同位体の例としては、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６ＣＩ、及び１２５Ｉが挙げられる。一実施形態において、同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技術、または患者の放射線治療において使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識された本開示の化合物及びそのプロドラッグは、一般に、以下に記載されるスキームまたは実施例及び調製方法に開示される手順を実施し、非同位体標識された試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えることによって、調製され得る。
一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体、例えば、重水素（２Ｈ）及びトリチウム（３Ｈ）が、記載される構造中の所望の結果を達成する任意の場所に任意選択により使用され得る。代替的または付加的に、炭素の同位体、例えば、１３Ｃ及び１４Ｃが使用され得る。一実施形態において、同位体置換は、分子上の１つ以上の位置で水素を重水素に置き換えて、薬物の効能、例えば、薬力学、薬物動態学、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、などを改善する。例えば、重水素は、代謝中の結合開裂位置（α－重水素速度論的同位体効果）または結合開裂部位の隣もしくは近傍（β－重水素速度論的同位体効果）の炭素に結合され得る。
同位体置換、例えば、重水素置換は、部分的または完全であり得る。部分的な重水素置換とは、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。特定の実施形態において、同位体は、目的の任意の位置で同位体が８０、８５、９０、９５または９９％以上濃縮されている。一実施形態において、重水素は、所望の位置で８０、８５、９０、９５または９９％濃縮されている。特段の記載がない限り、任意の点での濃縮は、天然存在度を超えるものであり、一実施形態において、ヒトにおいて、検出可能な薬物の特性を変更するのに十分である。
一実施形態において、水素原子の重水素原子への置換は、本開示のいずれの式でも生じ得る。一実施形態において、水素原子の重水素原子への置換は、任意のＲ基内で生じる。一実施形態において、Ｒ基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ２００、及びＲ２０１のいずれかから選択される。例えば、Ｒ基のいずれかが、例えば置換を介して、メチル、エチル、またはメトキシであるか、またはそれらを含む場合、アルキル残基は重水素化されていてもよい（非限定的な実施形態において、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ、またはＯＣＤ３など）。特定の他の実施形態において、Ｒ基は、「’」または「ａ」の指定を有し、これは、一実施形態において、重水素化され得る。特定の他の実施形態において、中心コア環の２つの置換基が結合してシクロプロピル環を形成する場合、非置換のメチレン炭素が重水素化され得る。
本開示の化合物は、溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態において、本開示は、活性化合物の溶媒和形態を含む。「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の一般的な有機溶媒である。「水和物」という用語は、本開示の化合物と水とを含む分子複合体を指す。本開示による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯを含む。溶媒和物は、液体形態であっても、または固体形態であってもよい。
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して結合される。
本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、指定される原子の通常の原子価を超えず、得られる化合物が安定である限りにおいて、指定される原子または基上の任意の１つ以上の水素が、示される基から選択される部分で置き換えられることを意味する。例えば、置換基がオキソ（つまり、＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。例えば、オキソで置換されたピリジル基はピリドンである。置換基及び／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。
安定な活性化合物とは、単離されてもよく、少なくとも１か月の貯蔵寿命を有する剤形に製剤化され得る化合物を指す。活性化合物の安定した製造中間体または前駆体は、それが反応または他の使用に必要な期間内に分解しない場合、安定している。安定した部分または置換基は、使用に必要な期間内に分解、反応、または崩壊しないものである。不安定な部分の非限定的な例は、当業者に一般的に知られ、識別可能であるように、不安定な配置でヘテロ原子に結合しているものである。
任意の好適な基は、安定な分子を形成し、本開示の所望の目的を満たす「置換された」または「任意選択により置換された」位置に存在し得、例えば、ハロゲン（独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（Ｃ２～Ｃ６アルカノイル基など）；カルボキサミド；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、例えば、フェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合を有するものを含むチオアルキル；アルキルスルフィニル；１つ以上のスルホニル結合を有するものを含むアルキルスルホニル基；アリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど、各環は置換または非置換のいずれかである）；例えば、１～３個の単独もしくは縮合した環及び６～約１４もしくは１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルが例示的なアリールアルキル基である）；例えば、１～３個の単独もしくは縮合した環を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシが例示的なアリールアルコキシ基である）；または１つ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を含む１～３個の単独もしくは縮合した環を有する飽和もしくは部分不飽和の複素環、もしくは１つ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を含む１～３個の単独もしくは縮合した環を有するヘテロアリール、例えば、クマリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ピリジン、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、フラン、ピロール、チエニル、チアゾール、トリアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、及びピロリジンが挙げられるが、これらに限定されない。そのような基は、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノで更に置換され得る。特定の実施形態において、「任意選択により置換される」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｃ１～Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイルを含むアルカノイル、（モノ及びジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、エステル、カルバメート、尿素、スルホンアミド、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロシクロ）、Ｃ１～Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、Ｂ（ＯＨ）２、ホスフェート、ホスホネ－ト及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基を含む。
「アルキル」は、分岐状または直鎖状の飽和炭化水素基である。一実施形態において、アルキルは、１～約１２個の炭素原子、より一般的には１～約６個の炭素原子または１～約４個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルキルは、１～約８個の炭素原子を含有する。特定の実施形態において、アルキルは、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５またはＣ１～Ｃ６である。本明細書で使用される特定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各メンバーを有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルという用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意味することが意図されている。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルという用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、または４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意味することが意図されている。本明細書中でＣ０～Ｃｎアルキルを別の基、例えば、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、または－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）と組み合わせて使用する場合、示された基、この場合ではシクロアルキルは、単一の共有結合（Ｃ０アルキル）で直接結合するか、またはアルキル鎖、この場合では１、２、３、もしくは４個の炭素原子で結合する。アルキル基はまた、－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）のように、ヘテロ原子などの他の基を介して結合され得る。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、２，３－ジメチルブタン、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、任意選択により、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
「ａｌｋ」を含む用語が使用される場合、文脈によって明確に除外されない限り、「シクロアルキル」または「炭素環」もその定義の一部とみなされ得ることを理解されたい。例えば、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルケンロキシ、ハロアルキルなどの用語は、文脈によって明確に除外されない限り、全て、アルキルの環状形態を含むものとみなされ得る。
「アルケニル」は、鎖に沿った安定点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する分岐状または直鎖状の脂肪族炭化水素基である。非限定的な例は、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ５アルケニル及びＣ２～Ｃ４アルケニルである。本明細書で使用される特定の範囲は、アルキル部分について上に記載されるように独立した種として記載される範囲の各メンバーを有するアルケニル基を示す。アルケニルの例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、任意選択により、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
「アルキニル」は、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する分岐状または直鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、Ｃ２～Ｃ８アルキニルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルである。本明細書中で使用する特定の範囲は、アルキル部分について上述したように、その範囲の独立した種として説明される各メンバーを有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、任意選択により、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
「ハロアルキル」は、最大許容数のハロゲン原子までの１つ以上のハロゲン原子で置換された分岐状及び直鎖状の両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２－フルオロエチル、及びペンタ－フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキル基は、任意選択により、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのいずれかを示す。
「アリール」は、１つ以上の芳香環に炭素のみを含有する芳香族基を示す。一実施形態において、アリール基は、１～３個の単独または縮合した環を含有し、環員としてヘテロ原子を含まない６～１４または１８個の環原子である。指示される場合、そのようなアリール基は、炭素または非炭素の原子または基で更に置換され得る。そのような置換は、Ｎ、Ｏ、Ｂ、Ｐ、Ｓｉ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を任意選択で含有する４～７員または５～７員の飽和または部分不飽和の環状基への融合を含み得、例えば、３，４－メチレンジオキシフェニル基を形成する。アリール基としては、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルを含むフェニル及びナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基は、ペンダント基である。ペンダント環の例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。アリール基は、任意選択により、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
「複素環」という用語は、飽和及び部分飽和のヘテロ原子含有環ラジカルを指し、ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択され得る。「複素環」という用語は、単環式３～１２員環系、及び二環式５～１６員環系を含む（縮合、架橋、またはスピロ、二環式環系を含み得る）。－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、または－Ｓ－Ｓ－の部分を含有する環は、含まれない。飽和複素環基の例としては、１～４個の窒素原子を含有する４～７員の飽和単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、及びピラゾリジニル］；１～２個の酸素原子及び１～３個の窒素原子を含有する４～６員の飽和単環式基［例えば、モルホリニル］；１～２個の硫黄原子及び１～３個の窒素原子を含有する３～６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分飽和及び飽和の複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２－ジヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザ－フルオレニル、５，６，７－トリヒドロ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１λ’－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「二環式複素環」には、複素環式ラジカルがアリールラジカルと縮合しており、結合点が複素環である基が含まれる。「二環式複素環」はまた、炭素環ラジカルと縮合した複素環式ラジカルを含む。例えば、１～５個の窒素原子を含有する部分不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリン、イソインドリン、１～２個の酸素原子及び１～３個の窒素原子を含有する部分不飽和縮合複素環式基、１～２個の硫黄原子及び１～３個の窒素原子を含有する部分不飽和縮合複素環式基、ならびに１～２個の酸素原子または硫黄原子を含有する飽和縮合複素環式基の全てが包含される。複素環基は、任意選択により、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
二環式複素環の非限定的な例としては、
Figure 2022519924000047
が挙げられる。
文脈から別段の指摘がない限り、または文脈から明らかでない限り、「二環式複素環」という用語は、シス及びトランスのジアステレオマーが含まれる。キラル二環式複素環の非限定的な例としては、
Figure 2022519924000048
が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、及びＰから選択される（そして典型的にはＮ、Ｏ、及びＳから選択される）１～３個の、またはいくつかの実施形態では１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、安定した単環式、二環式、または多環式芳香環、あるいは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、またはＰから選択される１～３個の、またはいくつかの実施形態では１～２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５、６、または７員の芳香環を含有する、安定した二環式または三環式系を指す。一実施形態において、唯一のヘテロ原子は、窒素である。一実施形態において、唯一のヘテロ原子は、酸素である。一実施形態において、唯一のヘテロ原子は、硫黄である。単環式ヘテロアリール基は、典型的に、５個または６個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロアリール基は、８～１０員のヘテロアリール基であり、すなわち、１つの５、６、または７員の芳香環が第２の芳香環または非芳香族環に縮合しており、結合点が芳香環である、８個または１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。一実施形態において、ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数は、２以下である。別の実施形態において、芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の総数は、１以下である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば、２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル、及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意選択により、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
「剤形」とは、活性薬剤の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、液剤、乳剤、インプラント、粒子、球体、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、吸入用形態、経皮用形態、頬側用、舌下用、局所用、ゲル剤、粘膜用などが挙げられる。「剤形」はまた、インプラント、例えば、光学的インプラントを含み得る。
「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性薬剤と、薬学的に許容される担体などの少なくとも１つの他の物質とを含む、組成物である。「医薬品の組み合わせ」は、少なくとも２つの活性薬剤の組み合わせであり、これらの活性薬剤は、単一の剤形に組み合わされてもよいし、本明細書に記載される任意の障害を治療するためにこれらの活性薬剤が一緒に使用される説明書とともに別個の剤形で一緒に提供されてもよい。
「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体であって、親化合物が、その無機及び有機の薬学的に許容される酸または塩基の付加塩を作製することによって改変されているものである。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製され得る。そのような反応は、典型的に、水もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で実施される。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が典型的である。本発明の化合物の塩は、化合物及び化合物塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、ヒトの摂取が許容される塩、例えば、無機酸または有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１～４－ＣＯＯＨなどの有機酸から調製される塩、または同じ対イオンを生成する異なる酸を使用するものが挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ｐ．１４１８（１９８５）に見出され得る。
本開示による医薬組成物／組み合わせに適用される「担体」という用語は、活性化合物とともに提供される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、区別なく使用され得、また、一般的に安全であり、ヒトの摂取に関して許容可能であり、宿主への投与、一般的にはヒトへの投与に生物学的にも他の形でも不適切ではない、医薬組成物／組み合わせを調製するのに有用な賦形剤を意味する。一実施形態において、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。一実施形態において、哺乳動物での使用、特にヒトでの使用に許容可能な賦形剤が使用される。
「患者」または「宿主」または「対象」は、限定するものではないが、古典補体経路の調節または本明細書に記載される化合物の１つで治療可能な状態を含む、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療または予防を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。典型的に、宿主は、ヒトである。「患者」または「宿主」または「対象」はまた、例えば、哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、トリなどを指す。
本明細書中で使用される「プロドラッグ」は、宿主にｉｎ ｖｉｖｏで投与された場合に親薬物に変換される化合物を意味する。本明細書中で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書中に記載される化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強または親薬物の薬学的もしくは薬物動態学的特性の改善、薬物のｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長を含む、任意の所望の効果を達成するために使用することができる。プロドラッグ戦略は、親薬物のｉｎ ｖｉｖｏ生成の条件を調節することにおいて、選択肢を提供する。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、脱離可能な基、または脱離可能な基の部分の共有結合、例えば、限定するものではないが、特に、アシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホロアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシもしくはスルホン誘導体、カルボニル化、または無水物が挙げられる。
「化合物を少なくとも１つの更なる活性薬剤とともに提供する」とは、例えば、一実施形態において、化合物及び更なる活性薬剤（複数可）が、単一の投与剤形で同時に提供されること、別個の投与剤形で併用で提供されること、または別個の投与剤形で提供されることを意味し得る。一実施形態において、化合物の投与は、化合物と少なくとも１つの更なる活性薬剤の両方が患者の血流中に存在する時間内で一定の時間量を置いてなされる。特定の実施形態において、化合物及び更なる活性薬剤は、同じ医療従事者によって患者に処方される必要はない。特定の実施形態において、１つ以上の更なる活性薬剤は、処方箋を必要としない。化合物または少なくとも１つの更なる活性薬剤の投与は、任意の適切な経路、例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、経口液剤、吸入、注射、坐剤、非経口、舌下、頬側、静脈内、大動脈内、経皮、高分子制御送達、非高分子制御送達、ナノもしくはマイクロ粒子、リポソーム、及び／または局所接触を介してなされ得る。一実施形態において、併用療法の形態における投与のための説明書が薬物ラベルで提供される。
本開示の医薬組成物／組み合わせの「治療上有効な量」とは、宿主に投与されたときに、症状の緩和または疾患自体の軽減もしくは減退などの治療上の利益を提供するのに有効な量を意味する。一実施形態において、治療上有効な量は、患者の血液、血清、または組織における溶血の検出可能レベルが顕著に増加するのを防ぐか、または顕著に低減させるのに十分な量である。
Ｎ－オキシド
特定の実施形態において、活性化合物のいずれも、そのＮ－オキシド形態で、それを必要とする患者に提供することができる。一実施形態において、活性化合物または活性化合物の前駆体のＮ－オキシドは、製造スキームで使用される。更に別の実施形態において、Ｎ－オキシドは、本明細書中の活性化合物のうちの１つの投与の代謝産物であり、独立した活性を有し得る。Ｎ－オキシドは、目的の化合物を酸化剤、例えば、好適なペルオキシ酸またはペルオキシドと処理してＮ－オキシド化合物を生成することによって形成することができる。例えば、ヘテロアリール基、例えば、ピリジル基を、レニウム系触媒の存在下、穏やかな反応条件下で過炭酸ナトリウムなどの酸化剤により処理することで、Ｎ－オキシド化合物が生成され得る。当業者であれば、化学反応を実施するには、適切な保護基が必要となる場合があることを理解するであろう。Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，“Ｒｈｅｎｉｕｍ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｏ Ｎ－Ｏｘｉｄｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ ａｓ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｏｕｒｃｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２２６１－２６６３，２００６を参照されたい。
本開示の他の態様において、硫黄を含む活性化合物はいずれも、スルホキシドまたはスルホン形態で、それを必要とする患者に提供することができる。異なる実施形態において、活性化合物または活性化合物の前駆体のうちの１つのスルホキシドまたはスルホンは、製造スキームで使用される。本明細書に記載される選択された化合物中の硫黄原子を、既知の方法を使用して酸化することで、スルホキシド
Figure 2022519924000049
またはスルホン
Figure 2022519924000050
が形成され得る。例えば、化合物１，３，５－トリアゾ－２，４，６－トリホスホリン－２，２，４，４，６，６－テトラクロリド（ＴＡＰＣ）は、スルフィドをスルホキシドに酸化するのに効率的な促進剤である。Ｂａｈｒａｍｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“ＴＡＰＣ－Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ”，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７５，６２０８－６２１３（２０１０）を参照されたい。炭化タンタルによって触媒される３０％水素ペルオキシドによるスルフィドの酸化は、スルホキシドを高収率でもたらす。Ｋｉｒｉｈａｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｎｔａｌｕｍ Ｃａｒｂｉｄｅ ｏｒ Ｎｉｏｂｉｕｍ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ：Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｏｎｅｓ”，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１５５７－１５６１（２０１０）を参照されたい。スルフィドは、例えば、触媒として炭化ニオビウムを使用してスルホンに酸化することができる。Ｋｉｒｉｈａｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｎｔａｌｕｍ Ｃａｒｄｉｄｅ ｏｒ Ｎｉｏｂｉｕｍ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆｉｄｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ：Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｏｎｅｓ”，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１５５７－１５６１（２０１０）を参照されたい。尿素－過酸化水素付加化合物は、スルフィドからスルホンへの酸化のための安定した安価かつ取り扱いが容易な試薬である。Ｖａｒｍａ，Ｒ．Ｓ．ａｎｄ Ｎａｉｃｋｅｒ，Ｋ．Ｐ．，“Ｔｈｅ Ｕｒｅａ－Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ：Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ Ｋｅｔｏｎｅｓ（Ｄａｋｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ），Ｎｉｔｒｉｌｅｓ，Ｓｕｌｆｉｄｅｓ，ａｎｄ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ”，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１，１８９－１９１（１９９９）を参照されたい。当業者であれば、硫黄原子を酸化して所望の化合物を生成する際に、窒素などの他のヘテロ原子を保護し、次いで、脱保護する必要があり得ることを認識するであろう。
「アルキル」の実施形態
一実施形態において、「アルキル」とは、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、またはＣ１～Ｃ２アルキルである。
一実施形態において、「アルキル」は、１個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、２個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、６個の炭素を有する。
「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、及びイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル、及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例として、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の更なる非限定的な例としては、ネオペンチル、３－ペンチル、及び活性ペンチルが挙げられる。
「ハロアルキル」の実施形態
一実施形態において、「ハロアルキル」は、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルである。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例として：
Figure 2022519924000051
が挙げられる。
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として：
Figure 2022519924000052
が挙げられる。
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として：
Figure 2022519924000053
が挙げられる。
「ハロアルキル」の更なる非限定的な例として：
Figure 2022519924000054
が挙げられる。
「アリール」の実施形態
一実施形態において、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
一実施形態において、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
一実施形態において、「アリール」は、「置換アリール」である。
「ヘテロアリール」の実施形態
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１、２、または３個の窒素原子を含む５員の芳香族基である。
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、及びチアトリアゾールが挙げられる。
５員の「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000055
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１、２、または３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基である（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、及びピラジニル）。
１または２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000056
Figure 2022519924000057
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１または２個の原子を含有する９員の二環式芳香族基である。
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールが挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000058
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000059
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000060
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つまたは２つの原子を含む１０員の二環式芳香族基である。
二環式である「ヘテロアリール」基の非限定的な例として、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、及びナフチリジンが挙げられる。
二環式である「ヘテロアリール」基の更なる非限定的な例として、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000061
代替的な実施形態において、ヘテロアリールは、テトラゾールである。
「シクロアルキル」の実施形態
一実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ６～Ｃ８シクロアルキルである。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。
「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロデシルが挙げられる。
「複素環」の実施形態
一実施形態において、「複素環」とは、１個の窒素と、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
一実施形態において、「複素環」とは、１個の窒素と、１つの酸素と、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
一実施形態において、「複素環」とは、２個の窒素と、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
一実施形態において、「複素環」とは、１個の酸素と、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
一実施形態において、「複素環」とは、１個の硫黄と、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する環状環を指す。
「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン、及びチエタンが挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例としては、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン、及びイミダゾリジンが挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン、及び１，３－オキサチオランが挙げられる。
「複素環」の更なる非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
「複素環」の非限定的な例として、以下も挙げられる：
Figure 2022519924000062
「複素環」の更なる非限定的な例として、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000063
「複素環」の更なる非限定的な例として、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000064
「複素環」の非限定的な例として、以下も挙げられる：
Figure 2022519924000065
「複素環」の非限定的な例として、以下も挙げられる：
Figure 2022519924000066
「複素環」の更なる非限定的な例として、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000067
「複素環」の更なる非限定的な例として、以下が挙げられる：
Figure 2022519924000068
「糖」の実施形態
一実施形態において、「糖」とは、式Ｃ３Ｈ５Ｏ３、Ｃ４Ｈ７Ｏ４、Ｃ５Ｈ９Ｏ５、Ｃ６Ｈ１１Ｏ６、Ｃ７Ｈ１３Ｏ７、またはＣ８Ｈ１５Ｏ８の化合物を指す。
糖の非限定的な例としては、
Figure 2022519924000069
が挙げられる。
本発明の更なる実施形態：
一実施形態において、
Figure 2022519924000070
は、以下から選択される：
Figure 2022519924000071
Figure 2022519924000072
一実施形態において、
Figure 2022519924000073
は、以下から選択される：
Figure 2022519924000074
一実施形態において、Ｒ２２は、
Figure 2022519924000075
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２２は、
Figure 2022519924000076
から選択される。
一実施形態において、
Figure 2022519924000077
は、
Figure 2022519924000078
から選択される。
一実施形態において、
Figure 2022519924000079
は、
Figure 2022519924000080
Figure 2022519924000081
から選択される。
一実施形態において、
Figure 2022519924000082
は、
Figure 2022519924000083
から選択される。
別の実施形態において、
Figure 2022519924000084
は、
Figure 2022519924000085
から選択される。
別の実施形態において、
Figure 2022519924000086
は、
Figure 2022519924000087
から選択される。
別の実施形態において、
Figure 2022519924000088
は、
Figure 2022519924000089
である。
別の実施形態において、
Figure 2022519924000090
は、
Figure 2022519924000091
である。
一実施形態において、Ｒ２６は、
Figure 2022519924000092
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２７は、
Figure 2022519924000093
から選択される。
一実施形態において、
Figure 2022519924000094
は、
Figure 2022519924000095
から選択される。
一実施形態において、Ｒ２１は、以下から選択される：
Figure 2022519924000096
一態様において、以下から選択される式Ｉの化合物が提供される：
Figure 2022519924000097
Figure 2022519924000098
Figure 2022519924000099
一態様において、以下から選択される式Ｉの化合物が提供される：
Figure 2022519924000100
Figure 2022519924000101
一態様において、以下から選択される式Ｉの化合物が提供される：
Figure 2022519924000102
Figure 2022519924000103
Figure 2022519924000104
一態様において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000105
Figure 2022519924000106
Figure 2022519924000107
一態様において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000108
Figure 2022519924000109
一態様において、以下から選択される式Ｉの化合物が提供される：
Figure 2022519924000110
Figure 2022519924000111
一態様において、以下から選択される式Ｉの化合物が提供される：
Figure 2022519924000112
Figure 2022519924000113
Figure 2022519924000114
一態様において、以下から選択される式Ｉの化合物が提供される：
Figure 2022519924000115
Figure 2022519924000116
Figure 2022519924000117
一態様において、以下から選択される式Ｉの化合物が提供される：
Figure 2022519924000118
Figure 2022519924000119
一態様において、以下から選択される式Ｉの化合物が提供される：
Figure 2022519924000120
Figure 2022519924000121
一態様において、以下から選択される式ＩＶの化合物が提供される：
Figure 2022519924000122
Figure 2022519924000123
Figure 2022519924000124
一態様において、以下から選択される式Ｖの化合物が提供される：
Figure 2022519924000125
Figure 2022519924000126
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｉの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000127
Figure 2022519924000128
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体（ここで、全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｉの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000129
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体（ここで、全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｉの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000130
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Ｒ２００は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）から選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｉの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000131
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Figure 2022519924000132
は、３～６員の炭素環式環、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式環から選択され；例えば、
Figure 2022519924000133
 から選択され得、
代替的な実施形態において、
Figure 2022519924000134
は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｉの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000135
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Figure 2022519924000136
は、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環であり、例えば、一実施形態において、
Figure 2022519924000137
は、
Figure 2022519924000138
、
Figure 2022519924000139
から選択され得、
この態様において、Ｒ８及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｉの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000140
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Figure 2022519924000141
は、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環であり、例えば、一実施形態において、
この態様において、Ｒ１０及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
代替的な実施形態において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000142
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Figure 2022519924000143
は、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環であり、ここで、
Figure 2022519924000144
は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｘの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000145
Figure 2022519924000146
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体（ここで、全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｘの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000147
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体（ここで、全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｘの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000148
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Ｒ２００は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）から選択され、全ての他の変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｘの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000149
Figure 2022519924000150
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Figure 2022519924000151
は、３～６員の炭素環式環、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式環から選択され、
代替的な実施形態において、
Figure 2022519924000152
は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｘの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000153
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Figure 2022519924000154
は、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環であり、
この態様において、Ｒ８及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式Ｘの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000155
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Figure 2022519924000156
は、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環であり、例えば、一実施形態において、
この態様において、Ｒ１０及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、水素ではなく、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
代替的な実施形態において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000157
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Figure 2022519924000158
は、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環であり、ここで、
Figure 2022519924000159
は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される１、２、３、または４つの置換基で置換され、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
一実施形態において、３～８員の炭素環は、４～８員の炭素環である。別の実施形態において、３～８員の炭素環は、４～８員の炭素環である。
一実施形態において、Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成する。
一実施形態において、Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成する。
一実施形態において、
Figure 2022519924000160
は、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環である。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式ＸＩＶの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000161
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体（ここで、全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
別の態様において、任意選択により薬学的に許容される担体中の、式ＸＩＶの化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000162
Figure 2022519924000163
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
Ｒ２０１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ハロゲン以外のＲ２０１基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＣＣ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
他の全ての変数は、本明細書に定義されるとおりである）。
本開示の特定の態様において、Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロパンを形成する。
一実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000164
Figure 2022519924000165
またはその薬学的に許容される塩。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000166
Figure 2022519924000167
Figure 2022519924000168

またはその薬学的に許容される塩。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000169
Figure 2022519924000170
、
またはその薬学的に許容される塩。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000171
Figure 2022519924000172
またはその薬学的に許容される塩
（式中、各Ｒ４０は、独立して、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される）。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000173
またはその薬学的に許容される塩。
特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000174
またはその薬学的に許容される塩。
更なる実施形態
１．（実施形態１）特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000175
Figure 2022519924000176
Figure 2022519924000177
Figure 2022519924000178
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
各ｎは、独立して、１、２、または３であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、または３であり、
ｏは、０、１、または２であり、
Figure 2022519924000179
は、単結合または二重結合のいずれかであり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ２）、またはＣ（Ｏ）であり、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、及びＮ（Ｒ３０）から選択され、
Ｘ２は、結合、Ｎ（Ｒ３０）、及び－Ｏ－Ｎ（Ｒ３０）－から選択され、
Ｘ３は、Ｎ及びＣ（Ｒ１７）から選択され、
Ｘ４は、Ｎ及びＣ（Ｒ１８）から選択され、
ここで、Ｘ３及びＸ４は、一方のみがＮであり得、
Ｘ５は、ＣまたはＳｉであり、
Ｘ６は、
Figure 2022519924000180
から選択され、
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３０）、及びＣＲ５Ｒ６から選択され、
各Ｘ８及びＸ９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３０、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ５Ｒ６及びＣＨ２から独立して選択され、ここで、Ｘ８及びＸ９は、両方とも同じ基ではあり得ず、
Ｘ１０は、
Figure 2022519924000181
から選択され、
Ｘ１１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
Ｘ１２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１基及びＲ２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＳＲ３０、及び－ＯＲ３０から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、代わりに結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成し、
各Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択され、ここで、Ｒ５基及びＲ６基は、互いに隣接する炭素上にある場合、炭素－炭素二重結合によって任意選択により置き換えられてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、水素及びハロゲン以外のＲ７基、Ｒ８基、Ｒ９基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、及びＲ１２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるか、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2022519924000182
またはカルボニルを形成し得るか、
あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2022519924000183
またはカルボニルを形成し得るか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2022519924000184
またはカルボニルを形成し得るか、
あるいは、Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成するか、
あるいは、Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成するか、
あるいは、Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成し、
各Ｒ１３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、ハロゲン、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－アリール、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６基のそれぞれは、ＳＦ５、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ１７及びＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合している炭素と一緒になって、二重結合を形成し、
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１０二環式炭素環、Ｃ４～Ｃ６複素環、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３、及び
Figure 2022519924000185
から独立して選択され、
Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリール、－Ｏ－アリール、ヘテロアリール、または－Ｏ－ヘテロアリールから選択され、Ｒ２１基のそれぞれは、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ２２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｒ２３及び二環式シクロアルキル－Ｒ２３から選択され、Ｒ２２のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ２３は、水素、糖、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１から選択され、
各Ｒ２５は、水素、ＳＦ５、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ２５基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ２６は、
Figure 2022519924000186
から選択され、
Ｒ２７は、
Figure 2022519924000187
Figure 2022519924000188
から選択され、
Ｒ２９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、及びヘテロアリールから選択され、水素及びハロゲン以外のＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
各Ｒ３０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びＣ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
各Ｒ３１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３２、－ＳＲ３２、－Ｎ（Ｒ３２）２、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ３２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３３は、水素、グアニジン、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ６Ｈ５－ＯＲ３０；－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－ＳｅＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
Ｒ３４は、
Figure 2022519924000189
から選択され、
Ｒ３５は、Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたはＣ３～Ｃ１０ハロアルキルから選択され、
ここで、式Ｉ及び式ＩＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000190
、またはカルボニルを形成する；
ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000191
、またはカルボニルを形成する；
ｈ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000192
、またはカルボニルを形成する；
ｉ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ８またはＲ１０は、水素ではない；
ｊ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０またはＲ１２は、水素ではない；
ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
ｌ．Ｘ６は、
Figure 2022519924000193
から選択される；
ｍ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、ＣＮ、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
ｎ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する；
ここで、式Ｘ及び式ＸＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000194
、またはカルボニルを形成する；
ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000195
、またはカルボニルを形成する；
ｈ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
ｉ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000196
、またはカルボニルを形成する；
ｊ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
ｌ．Ｒ２２は、少なくとも３つのＯＲ３０基で置換される；
ｍ．Ｒ２３は、糖である；
ｎ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、ＣＮ、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
ｏ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する；
ここで、式ＸＩＶの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
ａ．Ｘ１は、ＯまたはＮ（Ｒ３０）である；
ｂ．Ｒ１４は、水素ではない；
ｃ．Ｒ１は、水素ではない；
ｄ．Ｒ２は、水素ではない；
ｅ．Ｒ３は、水素ではないか、あるいは、
ｆ．Ｒ４は、水素ではない）。
２．化合物が、
Figure 2022519924000197
から選択される、実施形態１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体。
３．化合物が、式：
Figure 2022519924000198
で表される、実施形態１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体。
４．式：
Figure 2022519924000199
 で表される、実施形態１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体。
５．以下から選択される、実施形態１に記載の化合物：
Figure 2022519924000200
Figure 2022519924000201
Figure 2022519924000202
Figure 2022519924000203
Figure 2022519924000204
（式中、
Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１及びＲ２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－アリール、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される）。
６．特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000205
Figure 2022519924000206
Figure 2022519924000207
またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
（式中、
各ｎは、独立して、１、２、または３であり、
各ｍは、独立して、０、１、２、または３であり、
ｏは、０、１、または２であり、

Figure 2022519924000208
は、単結合または二重結合のいずれかであり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ２）、またはＣ（Ｏ）であり、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、及びＮ（Ｒ３０）から選択され、
Ｘ２は、結合、Ｎ（Ｒ３０）、及び－Ｏ－Ｎ（Ｒ３０）－から選択され、
Ｘ３は、Ｎ及びＣ（Ｒ１７）から選択され、
Ｘ４は、Ｎ及びＣ（Ｒ１８）から選択され、
ここで、Ｘ３及びＸ４は、一方のみがＮであり得、
Ｘ５は、ＣまたはＳｉであり、
Ｘ６は、
Figure 2022519924000209
から選択され、
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３０）、及びＣＲ５Ｒ６から選択され、
各Ｘ８及びＸ９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３０、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ５Ｒ６及びＣＨ２から独立して選択され、ここで、Ｘ８及びＸ９は、両方とも同じ基ではあり得ず、
Ｘ１１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
Ｘ１２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１基及びＲ２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＳＲ３０、及び－ＯＲ３０から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、代わりに結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成し、
各Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択され、ここで、Ｒ５基及びＲ６基は、互いに隣接する炭素上にある場合、炭素－炭素二重結合によって任意選択により置き換えられてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、水素及びハロゲン以外のＲ７基、Ｒ８基、Ｒ９基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、及びＲ１２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるか、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、
３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2022519924000210
またはカルボニルを形成し得るか、
あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2022519924000211
またはカルボニルを形成し得るか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2022519924000212
またはカルボニルを形成し得るか、
あるいは、Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成すか、
あるいは、Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成するか、
あるいは、Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成し、
各Ｒ１３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－アリール、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ１７及びＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合している炭素と一緒になって、二重結合を形成し、
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１０二環式炭素環、Ｃ４～Ｃ６複素環、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３、及び
Figure 2022519924000213
から独立して選択され、
Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｒ２３及び二環式シクロアルキル－Ｒ２３から選択され、Ｒ２２のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ２３は、水素、糖、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１から選択され、
各Ｒ２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１及びＲ２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
Ｒ２６は、
Figure 2022519924000214

Figure 2022519924000215
から選択され、
Ｒ２７は、
Figure 2022519924000216
から選択され、
各Ｒ３０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びＣ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
各Ｒ３１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３２、－ＳＲ３２、－Ｎ（Ｒ３２）２、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ３２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３３は、水素、グアニジン、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ６Ｈ５－ＯＲ３０；－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－ＳｅＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
ここで、式Ｉ及び式ＩＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000217
、またはカルボニルを形成する；
ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000218
、またはカルボニルを形成する；
ｈ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000219
、またはカルボニルを形成する；
ｉ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、４～
８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０またはＲ１２は、水素ではない；
ｊ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、４～
８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ８またはＲ１０は、水素ではない；
ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
ｌ．Ｘ６は、
Figure 2022519924000220
から選択される；
ｍ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
ｎ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する；
ここで、式Ｘ及び式ＸＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000221
、またはカルボニルを形成する；
ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000222
、またはカルボニルを形成する；
ｈ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、４～
８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
ｉ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
Figure 2022519924000223
、またはカルボニルを形成する；
ｊ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
ｌ．Ｒ２２は、少なくとも３つのＯＲ３０基で置換される；
ｍ．Ｒ２３は、糖である；
ｎ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
ｏ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する；
ここで、式ＸＩＶの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
ａ．Ｘ１は、ＯまたはＮ（Ｒ３０）である；
ｂ．Ｒ１４は、水素ではない；
ｃ．Ｒ１は、水素ではない；
ｄ．Ｒ２は、水素ではない；
ｅ．Ｒ３は、水素ではない；あるいは
ｆ．Ｒ４は、水素ではない）。
７．ｎが１である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
８．各ｍが、独立して、０または１である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
９．ＺがＣ（Ｏ）である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｘ１がＳである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｘ２が結合である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｘ３がＣ（Ｒ１７）である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．Ｘ４がＮである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１４．Ｘ５がＣである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１５．Ｘ６が
Figure 2022519924000224
である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
１６．Ｘ７がＯである、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｘ７がＣＲ５Ｒ６である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｘ７がＳである、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ｘ７がＮ（Ｒ３０）である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ｘ８がＣＨであり、Ｘ９がＮである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｘ８がＣＨであり、Ｘ９がＮである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｘ１１及びＸ１２が両方ともＣＨである、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２３．Ｘ１１及びＸ１２の一方がＣＨであり、他方がＮである、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２５．Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｒ１及びＲ２が両方とも水素である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシルである、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｒ３及びＲ４が、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｒ５及びＲ６が両方とも水素である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｒ７が水素である、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｒ９が水素である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３３．Ｒ７及びＲ１１が、結合して、１つの炭素架橋を形成する、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
３４．Ｒ７及びＲ１１が、結合して、２つの炭素架橋を形成する、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
３５．Ｒ１１が水素である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３６．Ｒ９及びＲ１１が、結合して、４～８員の炭素環を形成する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３７．Ｒ９及びＲ１１が、結合して、シクロプロピル環を形成する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３８．Ｒ１０が水素である、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の化合物。
３９．Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１から選択される、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物。
４０．Ｒ１０が、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物。
４１．Ｒ９及びＲ１０が、結合して、スピロ環を形成する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
４２．Ｒ９及びＲ１０が、結合して、５員の複素環式スピロ環を形成する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
４３．Ｒ９及びＲ１０が、結合して、５員の炭素環式スピロ環を形成する、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
４４．Ｒ１０がメチルである、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物。
４５．Ｒ１２が水素である、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
４６．Ｒ８が水素である、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物。
４７．Ｒ１３が水素である、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の化合物。
４８．Ｒ１３がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の化合物。
４９．Ｒ１４がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
５０．Ｒ１４が水素である、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
５１．Ｒ１４がハロゲンである、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
５２．Ｒ１４がハロアルキルである、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
５３．Ｒ１４がＯＲ３０である、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
５４．Ｒ１４が－Ｏ－フェニルである、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
５５．Ｒ１５がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
５６．Ｒ１５が水素である、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
５７．Ｒ１５がハロゲンである、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
５８．Ｒ１５がハロアルキルである、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
５９．Ｒ１５がＯＲ３０である、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
６０．Ｒ１５が－Ｏ－フェニルである、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
６１．Ｒ１６がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の化合物。
６２．Ｒ１６が水素である、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の化合物。
６３．Ｒ１６がハロゲンである、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の化合物。
６４．Ｒ１６がハロアルキルである、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の化合物。
６５．Ｒ１６がＯＲ３０である、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の化合物。
６６．Ｒ１６が－Ｏ－フェニルである、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の化合物。
６７．Ｒ１７が水素である、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の化合物。
６８．Ｒ１８が水素である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物。
６９．Ｒ１９が水素である、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物。
７０．Ｒ１９が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１０二環式炭素環、Ｃ４～Ｃ６複素環、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３、及び
Figure 2022519924000225
から選択される、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物。
７１．Ｒ２０が水素である、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の化合物。
７２．Ｒ２０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１０二環式炭素環、Ｃ４～Ｃ６複素環、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３、及び
Figure 2022519924000226
から選択される、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の化合物。
７３．Ｒ２０が－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３である、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の化合物。
７４．Ｒ２１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の化合物。
７５．Ｒ２１が－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の化合物。
７６．Ｒ２１が、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるフェニルである、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の化合物。
７７．Ｒ２１が、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の化合物。
７８．Ｒ２１が置換されていない、実施形態７６～７７のいずれか１つに記載の化合物。
７９．Ｒ２１が、少なくとも１つのハロゲン基で置換されている、実施形態７６～７７のいずれか１つに記載の化合物。
８０．Ｒ２１が、少なくとも１つのＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されている、実施形態７６～７７のいずれか１つに記載の化合物。
８１．Ｒ２１が、１つのフルオロ基で置換されている、実施形態７６～７７のいずれか１つに記載の化合物。
８２．Ｒ２１が、１つのメチル基で置換されている、実施形態７６～７７のいずれか１つに記載の化合物。
８３．Ｒ２２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｒ２３である、実施形態１～８２のいずれか１つに記載の化合物。
８４．Ｒ２２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される－Ｃ３～Ｃ６アルキル－Ｒ２３である、実施形態１～８２のいずれか１つに記載の化合物。
８５．Ｒ２２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される二環式シクロアルキル－Ｒ２３である、実施形態１～８２のいずれか１つに記載の化合物。
８６．Ｒ２３が水素である、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の化合物。
８７．Ｒ２３が糖である、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の化合物。
８８．Ｒ２３が－ＯＲ３０である、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の化合物。
８９．Ｒ２３が、ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１である、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の化合物。
９０．Ｒ２５がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の化合物。
９１．Ｒ２５が水素である、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の化合物。
９２．Ｒ２５がハロゲンである、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の化合物。
９３．Ｒ２５がハロアルキルである、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の化合物。
９４．Ｒ２５がＯＲ３０である、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の化合物。
９５．Ｒ２５が－Ｏ－フェニルである、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の化合物。
９６．Ｒ２５がＳＦ５である、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の化合物。
９７．Ｒ２６が
Figure 2022519924000227
である、実施形態１～９６のいずれか１つに記載の化合物。
９８．Ｒ２６が、
Figure 2022519924000228
から選択される、実施形態１～９６のいずれか１つに記載の化合物。
９９．Ｒ２６が
Figure 2022519924000229
である、実施形態１～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１００．Ｒ２６が
Figure 2022519924000230
である、実施形態１～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０１．Ｒ２６が
Figure 2022519924000231
である、実施形態１～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０２．Ｒ２６が

Figure 2022519924000232
から選択される、実施形態１～９６のいずれか１つに記載の化合物。
１０３．Ｒ２７が
Figure 2022519924000233
である、実施形態１～１０２のいずれか１つに記載の化合物。
１０４．Ｒ２７が
Figure 2022519924000234
である、実施形態１～１０２のいずれか１つに記載の化合物。
１０５．Ｒ２７が
Figure 2022519924000235
である、実施形態１～１０２のいずれか１つに記載の化合物。
１０６．Ｒ３０が水素である、実施形態１～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１０７．Ｒ３０がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１０８．Ｒ３０がメチルである、実施形態１～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１０９．Ｒ３０がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１１０．Ｒ３０がＣＦ３である、実施形態１～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１１１．Ｒ３０がＣ（Ｏ）Ｒ３１である、実施形態１～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１１２．Ｒ３１が水素である、実施形態１～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
１１３．Ｒ３１がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
１１４．Ｒ３１がメチルである、実施形態１～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
１１５．Ｒ３１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
１１６．Ｒ３１がＣＦ３である、実施形態１～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
１１７．Ｒ３１が－ＯＲ３２である、実施形態１～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
１１８．Ｒ３１が－Ｎ（Ｒ３２）２である、実施形態１～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
１１９．Ｒ３２が水素である、実施形態１～１１８のいずれか１つに記載の化合物。
１２０．Ｒ３２がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～１１８のいずれか１つに記載の化合物。
１２１．Ｒ３３が水素である、実施形態１～１２０のいずれか１つに記載の化合物。
１２２．Ｒ３３が、水素、グアニジン、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ６Ｈ５－ＯＲ３０、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－ＳｅＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択される、実施形態１～１２０のいずれか１つに記載の化合物。
１２３．Ｒ３３がグアニジンである、実施形態１～１２０のいずれか１つに記載の化合物。
１２４．Ｒ３３が、水素、グアニジン、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ６Ｈ５－ＯＲ３０、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－ＳｅＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択される、実施形態１～１２０のいずれか１つに記載の化合物。
１２５．化合物が、式：
Figure 2022519924000236
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１２６．化合物が、式：
Figure 2022519924000237
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１２７．化合物が、式：
Figure 2022519924000238
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１２８．化合物が、式：
Figure 2022519924000239
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１２９．化合物が、式：
Figure 2022519924000240
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３０．化合物が、式：
Figure 2022519924000241
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３１．化合物が、式：
Figure 2022519924000242
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３２．化合物が、式：
Figure 2022519924000243
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３３．化合物が、式：
Figure 2022519924000244
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３４．化合物が、式：
Figure 2022519924000245
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３５．化合物が、式：
Figure 2022519924000246
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３６．化合物が、式：
Figure 2022519924000247
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３７．化合物が、式：
Figure 2022519924000248
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３８．化合物が、式：
Figure 2022519924000249
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３９．化合物が、式：
Figure 2022519924000250
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４０．化合物が、式：
Figure 2022519924000251
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４１．化合物が、式：
Figure 2022519924000252
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４２．化合物が、式：
Figure 2022519924000253
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４３．化合物が、式：
Figure 2022519924000254
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４４．化合物が、式：
Figure 2022519924000255
で表される、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４５．特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000256
Figure 2022519924000257
Figure 2022519924000258
またはその薬学的に許容される塩。
１４６．特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000259
Figure 2022519924000260
Figure 2022519924000261
Figure 2022519924000262
Figure 2022519924000263
Figure 2022519924000264
またはその薬学的に許容される塩。
１４７．特定の実施形態において、本開示の化合物は、以下から選択される：
Figure 2022519924000265
Figure 2022519924000266
Figure 2022519924000267
またはその薬学的に許容される塩。
１４８．特定の実施形態において、実施形態１～１４７に記載の化合物のいずれか１つと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物が提供される。
１４９．特定の実施形態において、補体媒介性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
１５０．対象がヒトである、実施形態１４９に記載の方法。
１５１．障害がＣ１ｓによって媒介される、実施形態１４９または１５０に記載の方法。
１５２．障害がＣ３腎糸球体症である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５３．障害が眼科障害である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５４．障害が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５５．障害が発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５６．障害がＣ３糸球体腎炎である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５７．障害がデンスデポジット病である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５８．障害が血管性浮腫である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１５９．障害が遺伝性血管性浮腫である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１６０．障害が自己免疫性溶血性貧血である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１６１．障害が寒冷凝集素症である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１６２．障害が移植片拒絶反応である、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１６３．障害が、遺伝性血管性浮腫１型、遺伝性血管性浮腫２型、外傷、炎症、敗血症、多臓器機能不全症候群、内毒素血症、末期腎疾患、腎不全、移植後臓器機能障害、虚血再灌流障害、視神経脊髄炎、分類不能型免疫不全症、抗体関連拒絶反応、移植片拒絶反応、喘息、アレルギー喘息、血管神経性浮腫、急性ＡＣＥ誘発性血管性浮腫、腎移植、及び急性腎障害から選択される、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
１６４．特定の実施形態において、補体媒介性障害の治療における使用のための実施形態１～１４７のいずれか１つに記載のその薬学的に許容される塩の化合物または実施形態１４８に記載の医薬組成物が提供される。
１６５．対象がヒトである、実施形態１６４に記載の使用のための化合物または組成物。
１６６．障害がＣ１ｓによって媒介される、実施形態１６４または１６５に記載の使用のための化合物または組成物。
１６７．障害がＣ３腎糸球体症である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１６８．障害が眼科障害である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１６９．障害が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７０．障害が発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７１．障害がＣ３糸球体腎炎である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７２．障害がデンスデポジット病である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７３．障害が血管性浮腫である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７４．障害が遺伝性血管性浮腫である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７５．障害が自己免疫性溶血性貧血である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７６．障害が寒冷凝集素症である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７７．障害が移植片拒絶反応である、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７８．障害が、遺伝性血管性浮腫１型、遺伝性血管性浮腫２型、外傷、炎症、敗血症、多臓器機能不全症候群、内毒素血症、末期腎疾患、腎不全、移植後臓器機能障害、虚血再灌流障害、視神経脊髄炎、分類不能型免疫不全症、抗体関連拒絶反応、移植片拒絶反応、喘息、アレルギー喘息、血管神経性浮腫、急性ＡＣＥ誘発性血管性浮腫、腎移植、及び急性腎障害から選択される、実施形態１６４～１６６のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
１７９．特定の実施形態において、補体媒介性障害の治療のための薬剤の製造における実施形態１～１４７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
１８０．対象がヒトである、実施形態１７９に記載の使用。
１８１．障害がＣ１ｓによって媒介される、実施形態１７９または１８０に記載の使用。
１８２．障害がＣ３腎糸球体症である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１８３．障害が眼科障害である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１８４．障害が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１８５．障害が発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１８６．障害がＣ３糸球体腎炎である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１８７．障害がデンスデポジット病である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１８８．障害が血管性浮腫である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１８９．障害が遺伝性血管性浮腫である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１９０．障害が自己免疫性溶血性貧血である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１９１．障害が寒冷凝集素症である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１９２．障害が移植片拒絶反応である、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
１９３．障害が、遺伝性血管性浮腫１型、遺伝性血管性浮腫２型、外傷、炎症、敗血症、多臓器機能不全症候群、内毒素血症、末期腎疾患、腎不全、移植後臓器機能障害、虚血再灌流障害、視神経脊髄炎、分類不能型免疫不全症、抗体関連拒絶反応、移植片拒絶反応、喘息、アレルギー喘息、血管神経性浮腫、急性ＡＣＥ誘発性血管性浮腫、腎移植、及び急性腎障害から選択される、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の使用。
医薬調製物
本明細書に記載される活性化合物は、それを必要とする宿主に純化学物質として投与することができるが、より典型的には、そのような治療を必要とする宿主、典型的にはヒトにとって有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体を含む医薬組成物として投与される。したがって、一実施形態において、本開示は、本明細書に記載される使用のいずれかのための、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、化合物または塩を唯一の活性薬剤として、あるいは、代替的な実施形態において、化合物及び少なくとも１つの追加の活性薬剤を含有し得る。
有効量の本明細書に記載される活性化合物、または別の活性薬剤と組み合わせて、もしくは交互に、もしくは先行して、併用して、もしくは続けて用いられる本明細書に記載される活性化合物は、（ａ）炎症性障害、自己免疫を含む免疫障害もしくは補体関連障害を含む、補体経路によって媒介される障害の進行を阻害する、（ｂ）炎症性障害、自己免疫を含む免疫障害もしくは補体関連障害の退行をもたらす、（ｃ）炎症性障害、自己免疫を含む免疫障害もしくは補体関連障害の治癒をもたらす、または炎症性障害、自己免疫を含む免疫障害もしくは補体関連障害の発症を阻害もしくは予防するのに十分な量で使用され得る。したがって、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、患者に投与されたときに臨床上の利益をもたらすのに十分な量の活性薬剤を提供する。
それを必要とする宿主、典型的にはヒトに送達される本明細書に記載される活性化合物または医薬組成物の正確な量は、医療提供者によって決定され、所望の臨床上の利益を達成する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、単位剤形中に、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意選択により約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇの追加の活性薬剤とを含有する剤形である。例は、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１２５０、１３００、１４００、１５００、または１６００ｍｇの活性化合物、またはその塩、Ｎ－オキシド、同位体類似体、もしくはプロドラッグを含む剤形である。一実施形態において、剤形は、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、または１６００ｍｇの活性化合物、Ｎ－オキシド、同位体類似体、プロドラッグ、またはその塩を有する。剤形中の活性化合物の量は、塩を考慮せずに算出される。剤形は、必要に応じて、例えば、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、１日おきに１回（Ｑ２ｄ）、２日おきに１回（Ｑ３ｄ）、または本明細書に記載される障害の治療をもたらす任意の投薬スケジュールで投与することができる。
本明細書で開示されるまたは本明細書に記載されるように使用される化合物は、経口的、局所的、非経口的、吸入もしくはスプレーによって、舌下的に、眼インプラントを含むインプラントを介して、経皮的に、頬側投与を介して、経直腸、眼科用液剤として、眼内注射剤を含む注射剤、静脈内、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、髄腔内、もしくは経直腸、または他の手段によって、従来の薬学的に許容される担体を含有する投与単位製剤で投与され得る。眼内送達については、化合物は、所望に応じて、例えば、液剤、懸濁剤、または他の製剤として、硝子体内、実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、脈絡膜、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲、もしくは涙管注射を介して、または粘液、ムチン、もしくは粘膜関門を通して、即時放出もしくは制御放出の様式で、または眼内デバイス、注射、もしくは局部投与製剤、例えば、点眼剤として提供される溶液もしくは懸濁液で投与され得る。
医薬組成物は、任意の薬学的に有用な形態、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、ジェルカプセル、丸剤、マイクロ粒子、ナノ粒子、注射液もしくは輸液、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、吸入製剤、医療装置、坐剤、頬側もしくは舌下製剤、非経口製剤、または眼科用液剤もしくは懸濁剤として製剤化され得る。錠剤及びカプセル剤などの一部の剤形は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に分割される。
本明細書で企図される投与に好適な医薬組成物、及びそのような組成物を製造する方法は、当該技術分野において知られている。既知の技術の例としては、例えば、米国特許第４，９８３，５９３号、同第５，０１３，５５７号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５７６，０２５号、同第５，７２３，２６９号、同第５，８５８，４１１号、同第６，２５４，８８９号、同第６，３０３，１４８号、同第６，３９５，３０２号、同第６，４９７，９０３号、同第７，０６０，２９６号、同第７，０７８，０５７号、同第７，４０４，８２８号、同第８，２０２，９１２号、同第８，２５７，７４１号、同第８，２６３，１２８号、同第８，３３７，８９９号、同第８，４３１，１５９号、同第９，０２８，８７０号、同第９，０６０，９３８号、同第９，２１１，２６１号、同第９，２６５，７３１号、同第９，３５８，４７８号、及び同第９，３８７，２５２号が挙げられ、これらは、参照により本明細書に援用される。
本明細書において企図される医薬組成物は、任意選択により担体を含み得る。担体は、治療される患者への投与に適したものにするために、十分に高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。担体は、不活性であり得、またはそれ自体が薬学上の利点を有し得る。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量あたりの投与のための実用的な物質の量を提供するのに十分な量である。担体の種類には、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、風味剤、滑剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤、及び湿潤剤が含まれるが、これらに限定されない。一部の担体は、２つ以上の種類に列挙されることがあり、例えば、植物油は、いくつかの製剤では滑沢剤として使用され、他の製剤では希釈剤として使用され得る。例示的な薬学的に許容される担体としては、糖、デンプン、セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、及び植物油が挙げられる。
他のマトリックス材料、充填剤、または希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、及びデンプンが挙げられる。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。
薬物錯化剤または可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸、及びシクロデキストリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。
結合剤の例としては、メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ならびにグアーガム及びトラガカントなどのガムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。
ｐＨ調整剤の例としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸などの酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの塩基、及び酸と当該酸の塩の混合物を一般的に含む緩衝液が挙げられる。医薬組成物中には、本開示の化合物の活性を実質的に妨げない任意選択の他の活性薬剤が含まれてもよい。
特定の実施形態において、投与のための医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物または塩を更に含み、任意選択により、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪族アルコール；ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（ＳＰＡＮ（登録商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル－アミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００－ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００－モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成及び／または天然洗剤；デオキシコール酸塩；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤；グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ－カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、及びラクチトール、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３－ジオキサン－２オン））、ポリ酸無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えば、ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－ｃｏ－グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えば、ポリ（（β－ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリウレア、ポリスチレン、及びポリアミン、ポリリシン、ポリリシン－ＰＥＧコポリマー、及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）－ＰＥＧコポリマー、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られている）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の１つ以上を含む。
いくつかの実施形態において、医薬調製物は、限定するものではないが、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３－ジオキサン－２オン））；ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートを含む、記載される化合物の制御送達用のポリマーを含み得る。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、及び／または多糖由来の非環式ポリアセタールで修飾され得る。例えば、Ｐａｐｉｓｏｖ，２００１，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，７８６：３０１を参照されたい。これは、参照により本明細書に援用される。
本開示の化合物は、粒子として製剤化され得る。一実施形態において、粒子は、マイクロ粒子であるか、またはマイクロ粒子を含む。代替的な実施形態において、粒子は、ナノ粒子であるか、またはナノ粒子を含む。
追加の代替的な実施形態において、粒子を調製するための一般的技術には、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、位相反転、コアセルベーション、及び低温キャスティングが含まれるが、これらに限定されない。粒子製剤化の好適な方法は、本明細書に簡潔に記載される。ｐＨ調整剤、崩壊剤、防腐剤、及び抗酸化剤を含む薬学的に許容される賦形剤は、任意選択により、粒子形成中に粒子に組み込むことができる。
一実施形態において、粒子は、溶媒蒸発法によって得られる。この方法では、本明細書に記載される化合物（またはポリマーマトリックス及び本明細書に記載される１つ以上の化合物）を、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中に溶解する。次いで、本明細書に記載される化合物を含有する有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）などの界面活性剤を含有する水溶液中に懸濁する。得られたエマルジョンを、有機溶媒の大部分が蒸発し、固体のナノ粒子またはマイクロ粒子になるまで攪拌する。得られたナノ粒子またはマイクロ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器で一晩乾燥させる（真空下で、加熱ありまたはなしで）。この方法によって、異なるサイズ及び形態のナノ粒子を得ることができる。
特定のポリ無水物などの不安定なポリマーを含有する医薬組成物は、水が存在することにより、製造プロセス中に劣化する場合がある。これらのポリマーの場合、完全にまたは実質的に無水の有機溶媒中で実施される方法を使用して、粒子を作製してもよい。
溶媒除去もまた、加水分解に不安定な化合物から粒子を調製するために使用することができる。この方法では、化合物（またはポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中に分散または溶解する。次いで、この混合物を有機油（シリコン油など）中で攪拌することによって懸濁し、エマルジョンを形成する。エマルジョンから固体粒子を形成させ、その後、これを上清から分離することができる。この技術で生産された球体の外部形態は、薬物の同一性に大きく依存する。
一実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、溶媒除去によって形成された粒子として、それを必要とする患者に投与される。別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物と、本明細書に定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、溶媒除去によって形成される粒子を提供する。別の実施形態において、溶媒除去によって形成される粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬剤とを含む。更なる実施形態において、溶媒除去によって形成される粒子は、本開示の化合物、追加の治療薬剤、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態において、溶媒除去によって形成される記載される粒子のいずれかを錠剤に製剤化し、次いで、コーティングして、コーティングされた錠剤を形成することができる。代替的な実施形態において、溶媒除去から形成される粒子は錠剤に製剤化されるが、錠剤はコーティングされない。
一実施形態において、粒子は、噴霧乾燥によって得られる。この方法では、化合物（またはポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）を、塩化メチレンなどの有機溶媒中に溶解する。溶液を、圧縮ガスの流れによって駆動される微粉化ノズルを通して圧送し、結果として生じるエアロゾルを、加熱した空気サイクロン中に浮遊させ、溶媒を微小液滴から蒸発させて粒子を形成する。この方法を使用して、マイクロ粒子及びナノ粒子を得ることができる。
一実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として、それを必要とする患者に投与される。別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物と、本明細書に定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態において、ＳＤＤは、本開示の化合物と、追加の治療薬剤とを含む。更なる実施形態において、ＳＤＤは、本開示の化合物、追加の治療薬剤、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態において、記載される噴霧乾燥分散体のいずれかをコーティングして、コーティングされた錠剤を形成することができる。代替的な実施形態において、噴霧乾燥分散体は、錠剤に製剤化されるが、錠剤はコーティングされない。
粒子は、位相反転法を使用して、本明細書に記載される活性化合物から形成することができる。この方法では、化合物（またはポリマーマトリックス及び１つ以上の活性化合物）を、好適な溶媒中に溶解し、その溶液を強い非溶媒中に注ぐことで、化合物から好都合な条件下でマイクロ粒子またはナノ粒子が自然に生じる。この方法を使用することで、広範なサイズのナノ粒子、例えば、典型的には狭い粒径分布を有する、ナノ粒子からマイクロ粒子を含む粒子を作製することができる。
一実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、位相反転によって形成される粒子として、それを必要とする患者に投与される。別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物と、本明細書に定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、位相反転によって形成される粒子を提供する。別の実施形態において、位相反転によって形成される粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬剤とを含む。更なる実施形態において、位相反転によって形成される粒子は、本開示の化合物、追加の治療薬剤、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態において、位相反転によって形成される記載される粒子のいずれかを錠剤に製剤化し、次いで、コーティングして、コーティングされた錠剤を形成することができる。代替的な実施形態において、位相反転によって形成される粒子は錠剤に製剤化されるが、錠剤はコーティングされない。
コアセルベーションを使用する粒子形成の技術は、当該技術分野において知られており、例えば、ＧＢ－Ｂ－９２９４０６、ＧＢ－Ｂ－９２９４０１、ならびに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号、及び同第４，４６０，５６３号に記載されている。コアセルベーションは、化合物（またはポリマーマトリックス及び１つ以上の化合物）溶液の２つの不混和性液相への分離を伴う。１つの相は、高濃度の化合物を含有する高密度コアセルベート相であり、第２の相は、低濃度の化合物を含有する。高密度コアセルベート相内で、化合物は、ナノスケールまたはマイクロスケールの液滴を形成し、それが硬化して粒子になる。コアセルベーションは、温度変化、非溶媒の添加もしくはマイクロ塩の添加（単純コアセルベーション）、またはポリマー間複合体を形成する別のポリマーの添加によって（複合コアセルベーション）、誘導され得る。
一実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、コアセルベーションによって形成される粒子として、それを必要とする患者に投与される。別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物と、本明細書に定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、コアセルベーションによって形成される粒子を提供する。別の実施形態において、コアセルベーションによって形成される粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬剤とを含む。更なる実施形態において、コアセルベーションによって形成される粒子は、本開示の化合物、追加の治療薬剤、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態において、コアセルベーションによって形成される記載される粒子のいずれかを錠剤に製剤化し、次いで、コーティングして、コーティングされた錠剤を形成することができる。代替的な実施形態において、コアセルベーションから形成される粒子は錠剤に製剤化されるが、錠剤はコーティングされない。
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Ｇｏｍｂｏｔｚ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法では、化合物を溶媒中に溶解する。次いで、この混合物を、薬液の凝固点より低い温度で、液体の非溶媒を含有する容器に噴霧し、化合物の液滴を凍結させる。化合物の液滴及び非溶媒を温めると、液滴中の溶媒が融解して非溶媒に抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
一実施形態において、本開示の化合物は、低温キャスティングによって形成される粒子として、それを必要とする患者に投与される。別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物と、本明細書に定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、低温キャスティングによって形成される粒子を提供する。別の実施形態において、低温キャスティングによって形成される粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬剤とを含む。更なる実施形態において、低温キャスティングによって形成される粒子は、本開示の化合物、追加の治療薬剤、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の実施形態において、低温キャスティングによって形成される記載される粒子のいずれかを錠剤に製剤化し、次いで、コーティングして、コーティングされた錠剤を形成することができる。代替的な実施形態において、低温キャスティングから形成される粒子は錠剤に製剤化されるが、錠剤はコーティングされない。
本開示の一態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物は、例えば、送達の利便性及び／または持続放出送達のために、ナノ粒子中に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用により、溶解性、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特徴、及び／または免疫原性などの基本的な物理的特性を変えることが可能となる。がん、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー、及び感染症の治療のために、多くのナノ粒子ベースの治療薬及び診断薬が開発されてきた。これらのナノスケールの薬剤は、より効果的及び／またはより便利な投与経路を提供し、治療毒性を低下させ、製品のライフサイクルを延長し、最終的には医療費を削減し得る。治療用送達系として、ナノ粒子は、標的化送達及び制御放出を可能にする。
更に、ナノ粒子ベースの化合物送達を使用すると、化合物を持続速度で放出させることにより投与頻度を下げたり、標的化された方法で薬物を送達して全身性副作用を最小限に抑えたり、または併用療法のために２つ以上の薬物を同時に送達して相乗効果を生み出して薬剤耐性を抑制することができる。多くのナノテクノロジーベースの治療製品が臨床用途のために承認されている。これらの製品のなかでも、リポソーム薬及びポリマーベースのコンジュゲートが製品の大きな割合を占めている。Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｔｈｅｒ．，８３（５）：７６１－７６９，２００８を参照されたい。
ナノ粒子を作製するための方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｍｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ（ＳＬＮ）ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ－ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ，Ｅｕｒ．Ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，５０：１６１－１７７，２０００；Ｃｏｎｓｉｅｎ ｅｔ ａｌ．にに対するＵＳ８，６９１，７５０；Ｋａｎｗａｒに対するＷＯ２０１２／１４５８０１；Ａｒｍｅｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．に対するＵＳ８，５８０，３１１；Ｐｅｔｒｏｓ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ ＤｅＳｉｍｏｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｖｏｌ．９：６１５－６２７，２０１０；ＵＳ８，４６５，７７５；ＵＳ８，４４４，８９９；ＵＳ８，４２０，１２４；ＵＳ８，２６３，１２９；ＵＳ８，１５８，７２８；８，２６８，４４６；Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｓｍａｌｌ，１：４８；Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，３０：５４５；及びＴｒｉｎｄａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．，１３：３８４３を参照されたい。これらの全ては、参照により本明細書に援用される。追加の方法は、文献に記載されている（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ，Ｅｄ．，“Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６：２７５；ならびにＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．，３５：７５５；米国特許第５，５７８，３２５号及び同第６，００７，８４５号；Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ－ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ－ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．５（６）：８４３－８５３（２０１０））、Ｇｒｅｆ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５，５４３，１５８号、またはＶｏｎ Ａｎｄｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．による国際公開ＷＯ２００９／０５１８３７；Ｚａｕｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，３０：９７；ならびにＫａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，６：７；（ＰＥＩ；Ｂｏｕｓｓｉｆ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９５，９２：７２９７）、ならびにポリ（アミドアミン）デンドリマー（Ｋｕｋｏｗｓｋａ－Ｌａｔａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９３：４８９７；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，７：７０３；ならびにＨａｅｎｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：３７２；Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；Ｂａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０；Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２２：３２５０；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３；ならびにＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３：３３９９参照）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－Ｌ－リシン）（Ｂａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０）、ポリ（セリンエステル）（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３：３３９９）、ポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；及びＬｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３）、及びポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；及びＬｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３；米国特許第６，１２３，７２７号；米国特許第５，８０４，１７８号；米国特許第５，７７０，４１７号；米国特許第５，７３６，３７２号；米国特許第５，７１６，４０４号；米国特許第６，０９５，１４８号；米国特許第５，８３７，７５２号；米国特許第５，９０２，５９９号；米国特許第５，６９６，１７５号；米国特許第５，５１４，３７８号；米国特許第５，５１２，６００号；米国特許第５，３９９，６６５号；米国特許第５，０１９，３７９号；米国特許第５，０１０，１６７号；米国特許第４，８０６，６２１号；米国特許第４，６３８，０４５号；及び米国特許第４，９４６，９２９号；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：９４８０；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：２４６０；Ｌａｎｇｅｒ，２０００，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３３：９４；Ｌａｎｇｅｒ，１９９９，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，６２：７；ならびにＵｈｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９９：３１８１；Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔｓ，Ｅｄ．ｂｙ Ｇｏｅｔｈａｌｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８０；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｏｄｉａｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４；Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌｌｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，１９８１；Ｄｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ，３９０：３８６；ならびに米国特許第６，５０６，５７７号、同第６，６３２，９２２号、同第６，６８６，４４６号、及び同第６，８１８，７３２号；Ｃ．Ａｓｔｅｔｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＬＧＡ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３，ｐｐ．２４７－２８９（２００６）；Ｋ．Ａｖｇｏｕｓｔａｋｉｓ “Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ）ａｎｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ－Ｃｏ－Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １：３２１－３３３（２００４）；Ｃ．Ｒｅｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｎａｎｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：８－２１（２００６）；Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ－ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ－ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．５（６）：８４３－８５３（２０１０）；ならびにＵｎｇｅｒに対する米国特許第６，６３２，６７１号（２００３年１０月１４日）が挙げられ、これら全ては、参照により本明細書に援用される。
一実施形態において、ポリマー粒子は、約０．１ｎｍ～約１００００ｎｍ、約１ｎｍ～約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ～１０００ｎｍ、約１～１００ｎｍ、約１～１０ｎｍ、約１～５０ｎｍ、約１００ｎｍ～８００ｎｍ、約４００ｎｍ～６００ｎｍ、または約５００ｎｍである。一実施形態において、微粒子は、約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ、または２０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ナノ粒子、例えば、ポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子、または他のナノ粒子に使用されるポリマーに共有結合され得る。
本開示による医薬組成物は、経口投与用に製剤化され得る。これらの組成物は、所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば、０．１～９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、通常は、少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５ｗｔ．％～約５０ｗｔ．％または約５ｗｔ．％～約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
直腸投与に好適な医薬組成物は、典型的に、単位用量の坐剤として提示される。これらは、活性化合物を１つ以上の従来の固体担体、例えば、カカオ脂と混合し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製され得る。
皮膚への局所塗布に好適な医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油の形態をとる。使用され得る担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤、及びこれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。
経皮投与に好適な医薬組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触したままであるように適合させた別個のパッチとして提示されてもよい。経皮投与に好適な医薬組成物は、イオントフォレシスによっても送達され得（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（６）：３１８（１９８６）参照）、典型的に、任意選択的に緩衝された活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態において、生物学的組織、特に、皮膚を通過させて、またはその中に薬物を送達するために、マイクロニードルパッチまたはデバイスが提供される。マイクロニードルパッチまたはデバイスは、皮膚または他の組織障壁を通過させて、またはその中に、臨床的に適切な速度で薬物を送達することができ、当該組織への損傷、疼痛、または刺激は、ほとんどまたは全くない。
肺への投与に好適な医薬組成物は、広範な受動的呼気駆動及び能動的動力駆動の単回／複数回投与のドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸送達に最も一般的に使用される装置には、ネブライザー、定量吸入器、及びドライパウダー吸入器が含まれる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む、いくつかの種類のネブライザーが利用可能である。好適な肺送達装置の選択は、薬物及びその製剤の性質、作用部位、ならびに肺の病態生理学などのパラメーターに依存する。
吸入薬物送達の装置及び方法の更なる非限定的な例としては、例えば、ＵＳ７，３８３，８３７（タイトル「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ」）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＷＯ／２００６／０３３５８４（タイトル「Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ」）（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＳＡ）；ＷＯ／２００５／０４４１８６（タイトル「Ｉｎｈａｌａｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ Ｄｅｓｉｃｃａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｍｅ」）（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ ａｎｄ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＵＳ９，０９５，６７０（タイトル「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ」）、ＵＳ８，２０５，６１１（タイトル「Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ」）（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ ＡＢ）；ＷＯ／２０１３／０３８１７０（タイトル「Ｉｎｈａｌｅｒ」）（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ ＡＢ ａｎｄ Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｔｄ．）；ＵＳ／２０１４／０３５２６９０（タイトル「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｙｓｔｅｍ」）、ＵＳ８，９１０，６２５及びＵＳ／２０１５／０１６５１３７（タイトル「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ」）（Ｖｅｃｔｕｒａ ＧｍｂＨ）；ＵＳ６，９４８，４９６（タイトル「Ｉｎｈａｌｅｒｓ」）、ＵＳ／２００５／０１５２８４９（タイトル「Ｐｏｗｄｅｒｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ａｎｔｉ－ａｄｈｅｒｅｎｔ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ」）、ＵＳ６，５８２，６７８、ＵＳ８，１３７，６５７、ＵＳ／２００３／０２０２９４４、及びＵＳ／２０１０／０３３０１８８（タイトル「Ｃａｒｒｉｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ」）、ＵＳ６，２２１，３３８（タイトル「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ」）、ＵＳ６，９８９，１５５（タイトル「Ｐｏｗｄｅｒｓ」）、ＵＳ／２００７／００４３０３０（タイトル「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ Ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ」）、ＵＳ７，８４５，３４９（タイトル「Ｉｎｈａｌｅｒ」）、ＵＳ／２０１２／０１１４７０９及びＵＳ８，１０１，１６０（タイトル「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ」）、ＵＳ／２０１３／０２８７８５４（タイトル「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ」）、ＵＳ／２０１４／００３７７３７及びＵＳ８，５８０，３０６（タイトル「Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」）、ＵＳ／２０１５／０１７４３４３（タイトル「Ｍｉｘｉｎｇ Ｃｈａｎｎｅｌ ｆｏｒ ａｎ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ」）、ＵＳ７，７４４，８５５及びＵＳ／２０１０／０２８５１４２（タイトル「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」）、ＵＳ７，５４１，０２２、ＵＳ／２００９／０２６９４１２、及びＵＳ／２０１５／００５０３５０（タイトル「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ」）（Ｖｅｃｔｕｒａ Ｌｉｍｉｔｅｄ）が挙げられる。
眼への薬物送達のための方法及び装置は多くのものが当該技術分野において知られている。非限定的な例は、次の特許及び特許出願に記載されている（参照により本明細書に完全に援用される）：ＵＳ８，１９２，４０８（タイトル「Ｏｃｕｌａｒ ｔｒｏｃａｒ ａｓｓｅｍｂｌｙ」）（Ｐｓｉｖｉｄａ Ｕｓ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ７，５８５，５１７（タイトル「Ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ｍａｃｕｓｉｇｈｔ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ５，７１０，１８２及びＵＳ５，７９５，９１３（タイトル「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」）（Ｓａｎｔｅｎ ＯＹ）；ＵＳ８，６６３，６３９（タイトル「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」）、ＵＳ８，４８６，９６０（タイトル「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」）、ＵＳ８，３６７，０９７及びＵＳ８，９２７，００５（タイトル「Ｌｉｑｕｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」）、ＵＳ７，４５５，８５５（タイトル「Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ」）（Ｓａｎｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；ＷＯ／２０１１／０５０３６５（タイトル「Ｃｏｎｆｏｒｍａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｈｉｅｌｄ Ｆｏｒ Ｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ」）及びＷＯ／２００９／１４５８４２（タイトル「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ」）（Ｆｏｒｓｉｇｈｔ Ｌａｂｓ，ＬＬＣ）；ＵＳ９，０６６，７７９及びＵＳ８，６２３，３９５（タイトル「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｅｖｉｃｅ」）、ＷＯ／２０１４／１６０８８４（タイトル「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」）、ＵＳ８，３９９，００６、ＵＳ８，２７７，８３０、ＵＳ８，７９５，７１２、ＵＳ８，８０８，７２７、ＵＳ８，２９８，５７８、及びＷＯ／２０１０／０８８５４８（タイトル「Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１４／１５２９５９及びＵＳ２０１４０２７６４８２（タイトル「Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｌｏｗ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｏｒｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍｐｌａｎｔ」）、ＵＳ８，９０５，９６３及びＵＳ９，０３３，９１１（タイトル「Ｉｎｊｅｃｔｏｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１５／０５７５５４（タイトル「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｏｒ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｍｕｃｕｓ」）、ＵＳ８，７１５，７１２及びＵＳ８，９３９，９４８（タイトル「Ｏｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔ ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２０１３／１１６０６１（タイトル「Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｍｏｖａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅｓ」）、ＷＯ／２０１４／０６６７７５（タイトル「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｙｅ」）、ＷＯ／２０１５／０８５２３４及びＷＯ／２０１２／０１９１７６（タイトル「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ」）、ＷＯ／２０１２／０６５００６（タイトル「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ｐｏｒｏｕｓ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１０／１４１７２９（タイトル「Ａｎｔｅｒｉｏｒ Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１１／０５０３２７（タイトル「Ｃｏｒｎｅａｌ Ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ」）、ＷＯ／２０１３／０２２８０１（タイトル「Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ」）、ＷＯ／２０１２／０１９０４７（タイトル「Ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、ＷＯ／２０１２／０６８５４９（タイトル「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｌａｎｔｅｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ」）、ＷＯ／２０１２／０１９１３９（タイトル「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ」）、ＷＯ／２０１３／０４０４２６（タイトル「Ｏｃｕｌａｒ Ｉｎｓｅｒｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２０１２／０１９１３６（タイトル「Ｉｎｊｅｃｔｏｒ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）、及びＷＯ／２０１３／０４０２４７（タイトル「Ｆｌｕｉｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」）（ＦｏｒＳｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４，Ｉｎｃ．）。
活性化合物を送達する方法の更なる非限定的な例は、ＷＯ／２０１５／０８５２５１（タイトル「Ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ｏｃｕｌａｒ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ」）（Ｅｎｖｉｓｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ／２０１１／００８７３７（タイトル「Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２０１３／０８２１１１（タイトル「Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｏｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」）、ＷＯ／２００９／１３２２６５（タイトル「Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｗｅｔｔｉｎｇ ｔｅｍｐｌａｔｅｓ」）、ＷＯ／２０１０／０９９３２１（タイトル「Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２００８／１００３０４（タイトル「Ｐｏｌｙｍｅｒ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｈａｖｉｎｇ ｈｉｇｈ ｆｉｄｅｌｉｔｙ ｏｒｄｅｒ，ｓｉｚｅ，ａｎｄ ｓｈａｐｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」）、ＷＯ／２００７／０２４３２３（タイトル「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ，ｓｙｓｔｅｍｓ，ａｎｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ」）（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ａｎｄ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ ａｔ Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ）；ＷＯ／２０１０／００９０８７（タイトル「Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｙｅ」）、（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．及びＥｙｅｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）及びＷＯ／２００９／１３２２０６（タイトル「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｃａｒｇｏ」）、ＷＯ／２００７／１３３８０８（タイトル「Ｎａｎｏ－ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」）、ＷＯ／２００７／０５６５６１（タイトル「Ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅ，ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ」）、ＷＯ／２０１０／０６５７４８（タイトル「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｅｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ」）、及び ＷＯ／２００７／０８１８７６（タイトル「Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ／ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ」）（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）に提供されている。
眼への薬物送達のための方法及び装置の更なる非限定的な例としては、例えば、ＷＯ２０１１／１０６７０２及びＵＳ８，８８９，１９３（タイトル「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ａｎ ｅｙｅ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ」）、ＷＯ２０１３／１３８３４３及びＵＳ８，９６２，５７７（タイトル「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ＨＩＦ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」）、ＷＯ／２０１３／１３８３４６及びＵＳ２０１３／０２７２９９４（タイトル「Ｎｏｎ－Ｌｉｎｅａｒ Ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ」）、ＷＯ２００５／０７２７１０及びＵＳ８，９５７，０３４（タイトル「Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ Ｒａｐｉｄｌｙ Ｍｏｖｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｕｃｕｓ Ｂａｒｒｉｅｒｓ」）、ＷＯ２００８／０３０５５７、ＵＳ２０１０／０２１５５８０、ＵＳ２０１３／０１６４３４３（タイトル「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｕｃｏｕｓ」）、ＷＯ２０１２／０６１７０３、ＵＳ２０１２／０１２１７１８、及びＵＳ２０１３／０２３６５５６（タイトル「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｒｅｌａｔｉｎｇ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ」）、ＷＯ２０１２／０３９９７９及びＵＳ２０１３／０１８３２４４（タイトル「Ｒａｐｉｄ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｌａｒｇｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｂｒａｉｎ」）、ＷＯ２０１２／１０９３６３及びＵＳ２０１３／０３２３３１３（タイトル「Ｍｕｃｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｇｅｎｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ」）、ＷＯ２０１３／０９０８０４及びＵＳ２０１４／０３２９９１３（タイトル「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｏｒ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」）、ＷＯ２０１３／１１００２８（タイトル「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ」）、ＷＯ２０１３／１６６４９８及びＵＳ２０１５／００８６４８４（タイトル「Ｌｉｐｉｄ－ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ ｒａｐｉｄ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｕｃｕｓ ｌｉｎｉｎｇｓ」）（Ｔｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；ＷＯ２０１３／１６６３８５（タイトル「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｓｈｏｗｉｎｇ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」）、ＵＳ２０１３／０３２３１７９（タイトル「Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｈａｔ Ａｉｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｕｃｕｓ」）（Ｔｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｋａｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ／２０１５／０６６４４４（タイトル「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ／ｏｒ ｏｔｈｅｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」）、ＷＯ／２０１４／０２０２１０及びＷＯ／２０１３／１６６４０８（タイトル「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｓｈｏｗｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」）（Ｋａｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ９，０２２，９７０（タイトル「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｄｏｓａｇｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｅｖｉｃｅ」）、ＷＯ／２０１１／１５３３４９（タイトル「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｐｂｏ－ｐｅｏ－ｐｂｏ ｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」）、ＷＯ／２０１１／１４０２０３（タイトル「Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」）、ＷＯ／２０１１／０６８９５５（タイトル「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｅｍｕｌｓｉｏｎ」、ＷＯ／２０１１／０３７９０８（タイトル「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｆｏｒ」）、ＵＳ２００７／０１４９５９３（タイトル「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ（ＲＴＫｉ）Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｙｅ」）、ならびにＵＳ８，６３２，８０９（タイトル「Ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍａｔｒｉｘ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
薬物送達の装置及び方法の更なる非限定的な例としては、例えば、ＵＳ２００９／０２０３７０９（タイトル「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ＵＳ２００５／０００９９１０（タイトル「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｔｏ ｔｈｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｐａｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ ｖｉａ ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｏｒ ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｐｒｏｄｒｕｇ）、ＵＳ２０１３００７１３４９（タイトル「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、ＵＳ８，４８１，０６９（タイトル「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）、ＵＳ８，４６５，７７８（タイトル「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）、ＵＳ８，４０９，６０７（タイトル「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｉｍｐｌａｎｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ）、ＵＳ８，５１２，７３８ ａｎｄ ＵＳ２０１４／００３１４０８（タイトル「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｍｐｌａｎｔｓ）、ＵＳ２０１４／０２９４９８６（タイトル「Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｒｅｌｅａｓｅ）、ＵＳ８，９１１，７６８（タイトル「Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｗｉｔｈ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ」）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ６，４９５，１６４（タイトル「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ｈａｖｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ」）（Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ２０１４／０４７４３９（タイトル「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｆｉｌｌｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌ」）（Ａｋｉｎａ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ２０１０／１３２６６４（タイトル「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＳＡ）；ＵＳ２０１２／００５２０４１（タイトル「Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｒｕｇｌｏａｄｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ」）（Ｔｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ２０１４／０１７８４７５、ＵＳ２０１４／０２４８３５８、及びＵＳ２０１４０２４９１５８（タイトル「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ」）（ＢＩＮＤ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ５，８６９，１０３（タイトル「Ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ｄａｎｂｉｏｓｙｓｔ ＵＫ Ｌｔｄ．）；ＵＳ８６２８８０１（タイトル「Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ Ｎａｖａｒｒａ）；ＵＳ２０１４／０１０７０２５（タイトル「Ｏｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ」）（Ｊａｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；ＵＳ６，２８７，５８８（タイトル「Ａｇｅｎｔ ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ ａｎｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｇｅｌ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ）、ＵＳ６，５８９，５４９（タイトル「Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ」）（Ｍａｃｒｏｍｅｄ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ６，００７，８４５及びＵＳ５，５７８，３２５（タイトル「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」）（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ＵＳ２００４／０２３４６１１、ＵＳ２００８／０３０５１７２、ＵＳ２０１２／０２６９８９４、及びＵＳ２０１３０１２２０６４（タイトル「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｅｐｏｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｏｒ ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ａｇ）；ＵＳ６，４１３，５３９（タイトル「Ｂｌｏｃｋ ｐｏｌｙｍｅｒ」）（Ｐｏｌｙ－Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ２００７／００７１７５６（タイトル「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ ａｇｅｎｔ ｔｏ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」）（Ｐｅｙｍａｎ）；ＵＳ２００８０１６６４１１（タイトル「Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｅｐｏｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」）（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）；ＵＳ６，７０６，２８９（タイトル「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」）（ＰＲ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ならびにＵＳ８，６６３，６７４（タイトル「Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）が挙げられる。
選択される障害の治療のための活性化合物の使用
一態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、炎症性もしくは免疫性の状態である医学的障害、補体関連障害または補体副経路関連障害を含む補体カスケード（機能不全カスケードを含む）によって媒介される障害、正常な補体活性に細胞が関与もしくは応答する能力に悪影響を与える細胞の障害もしくは異常、または手術もしくは他の医療処置もしくは医薬品もしくはバイオ医薬品の投与、輸血、もしくは他の同種の組織もしくは体液の投与などの医学的治療に対する望ましくない補体媒介性応答を治療するために使用される。
補体媒介性疾患または障害は、補体の量または活性が個体に疾患または障害を引き起こすような疾患または障害である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植片拒絶、血管疾患、及び血管炎疾患からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、感染症である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、炎症性疾患である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、血液疾患である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、虚血再灌流障害である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、眼疾患である。いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、腎疾患である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、移植片拒絶である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、抗体媒介性の移植片拒絶である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、血管疾患である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、血管炎障害である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患は、神経変性疾患である。
いくつかの実施形態において、補体媒介性障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、タウオパチーである。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、補体活性化が関与する中枢神経系（ＣＮＳ）または末梢神経系障害の医学的障害を治療するために使用される。実施形態において、ＣＮＳ障害は、虚血再灌流障害または脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及び脊髄損傷（ＳＣＩ）を含むがこれらに限定されない、後天性の脳損傷または脊髄損傷である。
実施形態において、障害は、神経変性障害である。実施形態において、障害は、神経炎症障害である。
特定の態様において、本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、アルツハイマー病（ＡＤ）を治療するために使用される。ＡＤは、アミロイド－β（Ａβ）プラークと、異常にリン酸化されたタウを含む神経原線維変化の２つの顕著な特徴がある。最近の研究では、補体がＡＤの発症に関与していることが示されており、例えば、ゲノムワイド関連研究では、補体タンパク質のクラステリン（ＣＬＵ）及びＣＲ１（ＣＲ１）をコードする遺伝子に遅発性ＡＤのリスクと関連する一塩基多型（ＳＮＰ）が同定されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４ Ｍａｒｃｈ ２０１９を参照されたい。また、バイオマーカー研究では、血漿及び／またはＣＳＦ中の補体タンパク質及び活性化産物が、ＡＤと対照とを分け、ＡＤへの進行リスクを予測することが特定されている。（同上）
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ピック病、孤発性前頭側頭型認知症及び１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ならびに亜急性硬化性全脳炎を含むがこれらに限定されない、前頭側頭型認知症の特定の形態を治療するために使用される。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するために使用される。多発性硬化症（ＭＳ）は、北欧白人集団の若年成人における神経障害のうちで最も一般的な原因であり、およそ４００人に１人に生涯リスクがある。ＭＳ患者の脳内では、Ｃ３が沈着していることがわかっている。Ｔ細胞クローン（ＴＣＣ）は、主にプラーク内及び隣接する白質内の毛細血管内皮細胞と関連していることがわかっている。ミエリン破壊が活発な領域には、Ｃ活性化が局在しており、そのような領域にはＴＣＣが排他的に堆積している。Ｃ３ｄは、低悪性度の活動性脱髄を伴うプラーク内において、破壊されたミエリンの短いセグメントと関連して沈着することが示されており、疾患の進行及び急性炎症に対するＣの寄与の証拠を提供している。Ｉｎｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９ Ｆｅｂ；１５５（２）：１２８－３９を参照されたい。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を治療するために使用される。視神経脊髄炎（ＮＭＯ）は、主に、視神経及び脊髄に影響する炎症性脱髄性疾患である。従来はＭＳの変種とみなされていたが、最近、表現型によるサブタイプ分類と、新たに開発された疾患のバイオマーカーであるＮＭＯ免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）との組み合わせを使用する新しい基準に従って再定義された（ＮＭＯに対して５８～７６％の感度及び８５～９９％の特異性と報告されている）。ＮＭＯ患者は、健康な対照よりも高レベルのＣ３ａ及び抗Ｃ１ｑ抗体を有する。Ｃ３ａレベルは、疾患活動性、神経障害及びアクアポリン－４ＩｇＧと相関していた。Ｎｙｔｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ １５；２７４（１－２）：１８５－９１．
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するために使用される。ＡＬＳは、上位及び下位（α）運動ニューロンの進行性喪失によって引き起こされ、その結果、末梢神経系の神経筋接合部の変性、進行性の筋力低下、萎縮、痙縮、呼吸不全、そして最終的には麻痺及び死に至る。最近の研究では、ＡＬＳの死後組織の運動皮質及び脊髄におけるＣ１ｑタンパク質の増加；病理学の分野におけるＣ３活性化フラグメント及びＴＣＣ；ＡＬＳ運動皮質及び脊髄における変性ニューロン及びグリアのＣ４ｄ及びＴＣＣ染色、ならびに病理学の領域におけるＣ５ａＲ１の上方制御が示されている。Ｃ３ｄ及びＣ４ｄは、脊髄及び運動皮質のＣＲ４陽性ミクログリアに囲まれたオリゴデンドログリア及び変性神経突起に認められており、Ｃ１ｑ、Ｃ３、及びＴＣＣは、疾患の初期段階でさえもＡＬＳドナーの肋間筋の運動終板に存在することが示されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４ Ｍａｒｃｈ ２０１９を参照されたい。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、パーキンソン病（ＰＤ）を治療するために使用される。ＰＤは、黒質のドーパミン作動性ニューロンの喪失及びα－シヌクレインタンパク質の沈着を特徴とし、当該疾患の病理学的特徴であるレビー小体を形成する。患者は、安静時振戦、動作緩慢、及び硬直を示す。パーキンソン病のα－シヌクレイン及びレビー小体には補体活性化が関連しており、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、α－シヌクレインの全長タンパク質ではなく、疾患に関連するスプライスバリアントであるα－シヌクレイン１１２が補体の活性化を引き起こすことが示されている。ｉｎ ｖｉｖｏでは、レビー小体におけるＣ３ｄ、Ｃ４ｄ、Ｃ７及びＣ９局在が報告されている。より最近では、レビー小体及びメラニン化ニューロンにおけるｉＣ３ｂ及びＣ９の沈着が報告されており、ｉＣ３ｂ免疫反応性は、通常の加齢とともに増加し、年齢が一致する対照に比べてＰＤにおいて更に上昇することが示されている。更に、ＣＳＦにおけるＣ３／Ａβ４２またはＦＨ／Ａβ４２の比率とパーキンソン病の運動及び認知症状の重症度との間の相関関係が示されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４ Ｍａｒｃｈ ２０１９を参照されたい。いくつかの実施形態において、治療される対象は、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）に罹患している。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ハンチントン病（ＨＤ）を治療するために使用される。ＨＤは、進行性の運動症状、精神障害、及び認知症を特徴とする常染色体優性の遺伝性神経変性疾患である。ＨＤは、ＨＴＴ遺伝子のエクソン１内の３塩基対（ＣＡＧ）リピートの拡張（正常範囲８～３９リピートに対して３９～１２１リピート）によって引き起こされ、これがタンパク質のＮ末端のポリグルタミン配列に翻訳される。これにより、ポリグルタミンの長さに依存した誤った折り畳みと、線条体及び皮質（層３、５、及び６）でのハンチンチンタンパク質の蓄積が起こり、続いてこれらの領域でニューロンが失われ、これは海馬にまで広がる。ＨＤの尾状核及び線条体におけるニューロン、星状膠細胞、及びミエリン鞘は、Ｃ１ｑ、Ｃ４、Ｃ３ならびにｉＣ３ｂ及びＴＣＣのネオエピトープに対して免疫反応性であることが示されている。ＨＤ線条体では、初期補体成分Ｃ１ｑ（ｃ－鎖）、Ｃ１ｒ、Ｃ３、及びＣ４、補体制御因子Ｃ１ＩＮＨ、クラステリン、ＭＣＰ、ＤＡＦ及びＣＤ５９、ならびに補体受容体Ｃ３ａ及びＣ５ａをコードするｍＲＮＡの発現が上昇していることが示されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４ Ｍａｒｃｈ ２０１９を参照されたい。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、嗜銀顆粒性認知症、イギリス型アミロイドアンギオパチー、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハレルフォルデン・スパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型老年認知症、多発梗塞性認知症、虚血性脳卒中、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、及び脳卒中を治療するために使用される。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、遺伝性運動感覚ニューロパチー（ＨＭＳＮ）を治療するために使用される。
いくつかの実施形態において、遺伝性感覚性ニューロパチーは、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病である。
いくつかの実施形態において、ＨＳＭＮは、シャルコー・マリー・トゥース病１Ａ型または１Ｂ型である。
いくつかの実施形態において、ＨＳＭＮは、シャルコー・マリー・トゥース病２型である。
いくつかの実施形態において、ＨＳＭＮは、デジェリン・ソッタス病（シャルコー・マリー・トゥース３型）である。
いくつかの実施形態において、ＨＳＭＮは、レフサム病である。
いくつかの実施形態において、ＨＳＭＮは、錐体型の特徴を備えたシャルコー・マリー・トゥースである。いくつかの実施形態において、ＨＳＭＮは、シャルコー・マリー・トゥース６型である。いくつかの実施形態において、ＨＳＭＮは、ＨＭＳＮ＋網膜色素変性症である。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、チャーグ・ストラウス症候群を治療するために使用される。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を治療するために使用される。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＣＮＳ障害を伴う重症筋無力症を治療するために使用される。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、レビー小体型認知症を治療するために使用される。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、プリオン病に罹患している個体を治療するために使用される。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ベーチェット病を治療するために使用される。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、先天性筋無力症を治療するために使用される。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）を治療するために使用される。
特定の態様において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ギラン・バレー症候群を治療するために使用される。
特定の態様において、治療されるＣＮＳ障害は、脱髄性疾患、例えば、限定するものではないが、脱髄性髄鞘破壊性疾患及び脱髄性白質萎縮性疾患である。
特定の態様において、治療される障害は、脱髄性骨髄破壊性疾患であり、例えば、限定するものではないが、多発性硬化症、視神経脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、急性散在性脳脊髄炎、抗ＭＯＧ自己免疫脳脊髄炎、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、免疫介在性脳脊髄炎、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、マクドナルド陽性多発性硬化症、急性出血性白質脳炎、ラスムッセン脳炎、マールブルグ多発性硬化症、偽腫脹性及び腫脹性多発性硬化症、バロー同心円硬化症、びまん性髄鞘破壊性硬化症、孤発性硬化症、空洞性病変を伴う多発性硬化症、脊髄皮質型多発性硬化症（ＭＣＭＳ）、非典型的視神経骨髄型多発性硬化症、純粋な骨髄型多発性硬化症、ＨＬＡＤＲＢ３＊０２：０２多発性硬化症、自己免疫ＧＦＡＰアストロサイトパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、ギラン・バレー症候群、進行性炎症性ニューロパチー、ルイス・サムナー症候群、中枢末梢連合脱髄症（ＣＣＰＤ）、ビッカースタッフ脳幹脳炎、フィッシャー症候群、三叉神経痛、ＮＭＤＡＲ抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、原発性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、ＯＰＡ１変異型多発性硬化症、ＫＩＲ４．１多発性硬化症、アクアポリン関連多発性硬化症、慢性脳脊髄静脈不全（ＣＣＳＶＩまたはＣＣＶＩ）、びまん性硬化症、ならびにシルダー病が挙げられる。
特定の態様において、治療される障害は、脱髄性白質萎縮性疾患であり、例えば、限定するものではないが、脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、橋外髄鞘崩壊症、脊髄癆、進行性多巣性白質脳症、白質消失を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後部白質脳症症候群、皮質下嚢胞を持つ大頭型白質脳症、皮質下嚢胞を持つ大頭型白質脳症１、高血圧性白質脳症、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、カナヴァン病、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、脳腱黄色腫症、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、及びレフサム病が挙げられる。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、閉塞性血栓血管炎としても知られているバージャー病を治療するために使用される。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、巨細胞性動脈炎を治療するために使用される。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、レイノー病を治療するために使用される。
特定の態様において、治療される障害は、末梢神経系の脱髄疾患、例えば、限定するものではないが、ギラン・バレー症候群及びその慢性対応疾患、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、抗ＭＡＧ末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病及びその対応疾患、遺伝性圧脆弱性、銅欠乏関連状態（末梢神経障害、ミエロパシー、及びまれに視神経症）、ならびに進行性炎症性ニューロパチーである。
特定の態様において、治療される障害は、神経炎症障害である。特定の実施形態において、治療される障害には、頭蓋動脈炎；巨細胞動脈炎；ホームズ・アーディー症候群；封入体筋炎（ＩＢＭ）；髄膜炎；傍腫瘍性神経症候群、例えば、限定するものではないが、ランバート・イートン筋無力症症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎（脳及び脊髄の炎症）、重症筋無力症、小脳変性症、辺縁系及び／または脳幹脳炎、神経性筋強直症、ならびにオプソクローヌス（眼球運動を含む）及び感覚性ニューロパチー；多発性筋炎；横断性脊髄炎；側頭動脈炎を含む血管炎；クモ膜炎；キンズボーン症候群もしくはオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）；またはＳａｉｎｔ Ｖｉｔｕｓ Ｄａｎｃｅもしくはシデナム舞踏病（ＳＤ）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、横断性脊髄炎を治療するために使用される。
特定の態様において、治療される障害は、末梢神経障害である。いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、単神経障害である。いくつかの実施形態において、神経障害は、多発性神経障害である。いくつかの実施形態において、多発性神経障害は、遠位軸索障害、糖尿病性神経障害、脱髄性多発神経障害、小径線維末梢神経障害、多発性単神経炎、多発性神経炎、自律神経障害、または神経炎である。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、自己免疫血管疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、自己免疫血管疾患は、血管炎である。いくつかの実施形態において、血管炎には、自己免疫炎症性血管炎、皮膚小血管血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、ベーチェット病、川崎病、バージャー病、及び「限局型」多発血管炎性肉芽腫症血管炎が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、動脈炎を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、動脈炎には、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、及び結節性多発動脈炎が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、糸球体腎炎の治療のための方法が提供される。いくつかの実施形態において、糸球体腎炎は、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）である。いくつかの実施形態において、ＭＰＧＮは、ＭＰＧＮ Ｉ型である。いくつかの実施形態において、ＭＰＧＮは、ＭＰＧＮ ＩＩ型である。いくつかの実施形態において、ＭＰＧＮは、ＭＰＧＮ ＩＩＩ型である。いくつかの実施形態において、ＭＰＧＮは、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３Ｇ）である。いくつかの実施形態において、ＭＰＧＮは、デンスデポジット病（ＤＤＤ）である。いくつかの実施形態において、ＭＰＧＮは、Ｃ４沈着障害である。
いくつかの実施形態において、糸球体腎炎は、ＩＣ－ＭＰＧＮである。いくつかの実施形態において、糸球体腎炎は、膜性糸球体腎炎である。いくつかの実施形態において、糸球体腎炎は、ＩｇＡ腎症である。いくつかの実施形態において、糸球体腎炎は、感染後糸球体腎炎である。いくつかの実施形態において、糸球体腎炎は、急速進行性糸球体腎炎、例えば、Ｉ型（グッドパスチャー症候群）、ＩＩ型、またはＩＩＩ型の急速進行性糸球体腎炎である。
いくつかの実施形態において、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の宿主への投与を含む、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の治療のための方法が提供される。
いくつかの実施形態において、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の宿主への投与を含む、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の治療のための方法が提供される。ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子の突然変異は、遺伝性血管性浮腫Ｉ型及びＩＩ型を生じる。遺伝性血管性浮腫は、重度の腫脹（血管性浮腫）のエピソードが繰り返されることを特徴とする障害である。腫脹が発生する身体の最も一般的な領域は、手足、顔、腸管、及び気道である。ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子は、炎症を制御するのに重要なＣ１阻害剤タンパク質の生成を指示する。Ｃ１阻害剤は、炎症を促進する特定のタンパク質の活性を遮断する。遺伝性血管性浮腫Ｉ型を引き起こす突然変異では、Ｃ１阻害剤の血中レベルが低下し、ＩＩ型を引き起こす突然変異では、異常に機能するＣ１阻害剤が産生される。機能性Ｃ１阻害剤が適正なレベルで存在しないと、過剰な量のブラジキニンと呼ばれるタンパク質断片（ペプチド）が生成される。ブラジキニンは、血管壁を通って体組織に漏出する体液を増加させることによって、炎症を促進する。体組織内に体液が過剰に蓄積すると、遺伝性血管性浮腫Ｉ型及びＩＩ型を有する個体でみられる腫脹エピソードが生じる。
いくつかの実施形態において、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の宿主への投与を含む、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）の治療のための方法が提供される。ＣＡＤは、補体古典経路のＣ１活性化によって引き起こされる重篤な可能性のある急性かつ慢性の結果を伴う、まれな自己免疫性溶血性状態である。
いくつかの実施形態において、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の宿主への投与を含む、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療のための方法が提供される。非典型溶血性尿毒症症候群は、主に腎機能に影響する疾患である。非典型溶血性尿毒症症候群は、年齢を問わず発生し得、腎臓の小さな血管中に異常な血餅（血栓）を形成させる。これらの血栓により、血流が制限または遮断されると、深刻な医学的問題を引き起こす場合がある。非典型溶血性尿毒症症候群は、異常な凝固に関連する３つの主要な特徴である、溶血性貧血、血小板減少症、及び腎不全を特徴とする。
別の実施形態において、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の投与を含む、宿主におけるウェット型またはドライ型の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療のための方法が提供される。別の実施形態において、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の投与を含む、宿主におけるリウマチ様関節炎の治療のための方法が提供される。
別の実施形態において、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体の投与を含む、宿主における多発性硬化症の治療のための方法が提供される。
任意選択により薬学的に許容される組成物中の、本明細書で開示される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体はまた、第２の医薬品の副作用の緩和または低減に使用するために、第２の医薬品と組み合わせて（同じまたは異なる剤形で）または交互で投与するのに有用である。
例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物は、養子細胞移入療法と組み合わせて使用して、かかる療法に伴う炎症性反応、例えば、サイトカイン応答症候群などのサイトカイン媒介性応答を低減することができる。
いくつかの実施形態において、養子細胞移入療法は、血液系または固形腫瘍、例えば、Ｂ細胞関連血液癌を治療するためにキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）または樹状細胞を使用することである。
いくつかの実施形態において、血液系または固形腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、膵癌、膠芽腫、またはＣＤ１９を発現するがんである。
いくつかの実施形態において、養子細胞移入療法は、非改変のＴ細胞療法であり、ここで、Ｔ細胞は、１つ以上のウイルス抗原または腫瘍抗原に対して活性化及び／または拡大されている。いくつかの実施形態において、関連する炎症性反応は、サイトカイン媒介性応答である。
いくつかの実施形態において、第２の医薬品は、タンパク質を発現するように形質転換された細胞であり、ここで、宿主における当該タンパク質は、変異しているか、そうでなければ、機能が損なわれている。いくつかの実施形態において、形質転換細胞は、ＣＲＩＳＰＲ遺伝子を含む。
眼、肺、胃腸、または他の障害を治療するために、任意選択により薬学的に許容される組成物中の、有効量の活性化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、もしくは単離された異性体を宿主に投与することを含む、別の実施形態が提供される。
本明細書に記載される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸ）のいずれも、硝子体内、実質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、強膜、角膜周囲、及び涙管注射を介して、または粘液、ムチン、もしくは粘膜関門を通して、即時放出もしくは制御放出の様式を含む、任意の所望の投与形態で眼に投与することができる。特定の実施形態において、活性化合物は、親油性アシル基などの親油基を含み、ポリ乳酸、ポリラクチド－コ－グリコリド、ポリグリコリドもしくは他の分解性ポリマー、またはこれらの組み合わせなどの高分子薬物送達系、あるいは別の種類の眼内送達用親油性材料で眼に送達される。いくつかの実施形態において、親油性活性分子は、眼液よりもポリマーまたは他の送達系形態に溶解しやすい。
本開示の他の実施形態において、本明細書で提供される活性化合物は、補体によって媒介される宿主の障害を治療または予防するために使用され得る。例として、本開示は、抗体抗原相互作用、免疫もしくは自己免疫障害の要素、または虚血性障害によって誘発される補体関連障害を治療または予防するための方法を含む。本開示はまた、補体古典的経路によって媒介または影響を受ける、炎症性反応または自己免疫応答を含む免疫応答を減少させるための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、障害は、脂肪肝ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変及び肝不全などの脂肪肝に起因する状態から選択される。本開示のいくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって、宿主における脂肪性肝疾患を治療するための方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、手術もしくは他の医療処置の前、またはその間に、免疫応答を調節するために使用される。非限定的な一例は、急性または慢性移植片対宿主病に関連する使用であり、これは、臓器移植、同種異系組織移植の結果として起こる一般的な合併症であり、輸血の結果として起こる場合もある。
いくつかの実施形態において、本開示は、皮膚筋炎を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、筋萎縮性側索硬化症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
別の実施形態において、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって、宿主における医薬品または生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法またはモノクローナル抗体療法）に対するサイトカイン応答または炎症性反応の治療または予防のための方法が提供される。様々な種類のサイトカイン応答または炎症性反応が生物学的製剤の投与などの多数の要因に応じて生じ得る。
いくつかの実施形態において、サイトカイン応答または炎症性反応は、サイトカイン放出症候群である。いくつかの実施形態において、サイトカイン応答または炎症性反応は、腫瘍崩壊症候群である（これもまた、サイトカイン放出をもたらす）。サイトカイン放出症候群の症状は、発熱、頭痛、及び皮膚発疹から気管支痙攣、低血圧、更には心停止にまで及ぶ。重度のサイトカイン放出症候群は、サイトカインストームと称され、致命的であり得る。
致命的なサイトカインストームは、いくつかのモノクローナル抗体治療剤の注入に応答することが観察されている。Ａｂｒａｍｏｗｉｃｚ Ｄ，ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２，ａｎｄ ｇａｍｍａ－ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ａｆｔｅｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＯＫＴ３ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｋｉｄｎｅｙ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ”Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９８９）４７（４）：６０６－８；Ｃｈａｔｅｎｏｕｄ Ｌ，ｅｔ ａｌ．“Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ＯＫＴ３ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ”Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９０）４９（４）：６９７－７０２；及びＬｉｍ ＬＣ，Ｋｏｈ ＬＰ，ａｎｄ Ｔａｎ Ｐ．“Ｆａｔａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉ－ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ａ ７１－ｙｅａｒ－ｏｌｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ”Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．（１９９９）１７（６）：１９６２－３を参照されたい。
また、本明細書において、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を受けている患者における有害な免疫応答を媒介するための、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物の使用も企図される。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞が、がん細胞の表面上にある特定の抗原を標的にして結合するように誘導されたものである。例えば、ＢｉＴＥであるブリナツモマブ（Ａｍｇｅｎ）は、フィラデルフィア染色体陰性の再発性または難治性の急性リンパ芽球性白血病の二次療法として最近認可されている。ブリナツモマブは、４週間サイクルで持続静脈内注入によって投与される。ＢｉＴＥ剤の使用は、サイトカイン放出症候群を含む有害な免疫応答と関連付けられている。ＡＣＴと関連したＣＲＳで最も顕著に上昇するサイトカインには、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、及びＩＦＮ－γが含まれる（Ｋｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｃｅｌｌ－ｅｎｇａｇｉｎｇ ＣＤ１９／ＣＤ３－ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＢｉＴＥ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ． Ｂｌｏｏｄ（２０１２）１１９：６２２６－６２３３）。
別の実施形態において、障害は、上強膜炎、特発性上強膜炎、前強膜炎、または後強膜炎である。いくつかの実施形態において、障害は、特発性前部ブドウ膜炎、ＨＬＡ－Ｂ２７関連ブドウ膜炎、単純ヘルペス角結膜炎、ポスナー・シュロスマン症候群、フックス虹彩異色性毛様体炎、またはサイトメガロウイルス前部ブドウ膜炎である。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＩＣ－ＭＰＧＮを治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、非典型溶血性症候群（ａＨＵＳ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、リウマチ様関節炎を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、多発性硬化症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、重症筋無力症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する。
更に別の実施形態において、本開示は、以下に記載される障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することによって行う方法を提供する：硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核、またはライム病；網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒、またはトキソプラズマ症；視神経網膜炎、ウイルス性網膜炎、または急性網膜壊死；水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、扁平苔癬、またはデング関連疾患（例えば、デング出血熱）；仮面症候群、接触皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫、または座瘡。
更なる実施形態において、障害は、急性心筋梗塞、動脈瘤、心肺バイパス、拡張型心筋症、心肺バイパス手術時の補体活性化、冠動脈疾患、ステント留置もしくは経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄；抗体媒介性の移植片拒絶反応、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー、同種移植、液性及び血管性移植片拒絶反応、移植片機能不全、移植片対宿主病、グレーブス病、薬物副作用、または慢性移植片血管障害；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、Ｘ線撮影造影剤アレルギー、閉塞性細気管支炎、または間質性肺炎；パーキンソニズム認知症複合、散発性前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、前頭側頭葉変性症、神経原線維変化型老年認知症、脳アミロイド血管症、脳血管の障害、特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、嗜銀顆粒性認知症、ボクサー認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、または多発梗塞性認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、多発限局性運動性末梢神経炎（ＭＭＮ）、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経再生、及び石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病から選択される。
いくつかの実施形態において、障害は、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、皮膚筋炎水疱性類天疱瘡、強皮症、強皮皮膚筋炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、凍瘡状エリテマトーデス、またはエリテマトーデス－扁平苔癬オーバーラップ症候群；クリオグロブリン血症性血管炎、腸間膜／腸血管障害、末梢血管障害、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群、または免疫複合体性血管炎；血管性浮腫、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群、鎌状赤血球症、血小板不応状態、赤血球円柱、または典型もしくは感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；血尿、出血性ショック、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、高窒素血症、血管炎及び／またはリンパ管炎、回転性粥腫切除術、または遅発性溶血性輸血反応；イギリス型アミロイドアンギオパチー、バージャー病、水疱性類天疱瘡、Ｃ１ｑ腎症、がん、及び劇症型抗リン脂質症候群から選択される。
別の実施形態において、障害は、ウェット型（滲出型）ＡＭＤ、ドライ型（非滲出型）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能の喪失、失明（視力または視野の喪失を含む）、ＡＭＤによる失明、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能不全、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児網膜症、病的近視、またはＲＰＥ変性；偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、光受容細胞喪失、扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症、または眼ドルーゼンの形成；慢性蕁麻疹、チャーグ・ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管症、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症、または後天性表皮水疱症；本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素－ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、または異常尿沈渣；肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ウイルス感染症、より一般的には、例えばＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ、またはＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅから選択されるもの；Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、志賀毒素Ｅ．ｃｏｌｉ関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、及び連鎖球菌感染後糸球体腎炎から選択される。
更なる実施形態において、障害は、高脂血症、高血圧、低アルブミン血症、血液量減少性ショック、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低フォスファターゼ症、血液量減少性ショック、特発性肺炎症候群、または特発性肺線維症；封入体筋炎、腸管虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性慢性関節炎、川崎病（動脈炎）、または脂質尿症；膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、顕微鏡的多発性血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、進行性皮質下グリオーシス、蛋白尿、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下、または腎血管障害；多臓器不全、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病Ｃ型、慢性脱髄疾患、または進行性核上性麻痺；脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、Ｉ型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）、またはウェゲナー肉芽腫症；フォン・ヒッペル・リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、硬性ドルーゼン、軟性ドルーゼン、色素クランピング、ならびに光受容体及び／または網膜色素上皮（ＲＰＥ）喪失から選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、オード甲状腺炎、自己免疫性腸症、セリアック病、橋本脳症、抗リン脂質症候群（ＡＰＬＳ）（ヒューズ症候群）、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群症候群（カナル・スミス症候群）、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症（ダーカム病）、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬物誘発性ループス、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ（ヘンチ・ローゼンバーグ症候群）、パリー・ロンバーグ症候群、パーソナージュ・ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎（マイエンブルグ・アルテル・ユーリンガー症候群）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、ニューロミオトニア（アイザックス病）、傍腫瘍性変性症、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、間質性膀胱炎、自己免疫性膵炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、斑状強皮症、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群（ドレスラー症候群）、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症（スザック症候群）、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群（ＡＰＳ）Ｉ型、自己免疫性多内分泌腺症候群（ＡＰＳ）ＩＩ型、自己免疫性多内分泌腺症候群（ＡＰＳ）ＩＩＩ型、散在性硬化症（多発性硬化症、パターンＩＩ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、若年性リウマチ様関節炎、付着部炎関連関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、自己免疫肝炎またはルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）、原発性硬化性胆管炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性ループス（未分化結合組織病（ＵＣＴＤ））、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート受容体脳炎、バロー同心円性硬化症（シルダー病）、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート・イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群、小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、進行性炎症性ニューロパチー、むずむず脚症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発性筋炎、及び眼の虚血再灌流障害から選択される障害の治療または予防に有用である。
本明細書に開示される組成物及び方法に従って治療され得る眼障害の例としては、アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性角膜炎、細菌性角結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス内皮ジストロフィー、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防及び治療、自己免疫ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（トキソプラズマ症を含む）、汎ブドウ膜炎、硝子体または網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防及び治療、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
更なる実施形態において、障害は、緑内障、糖尿病性網膜症、水疱性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、及び表皮水疱症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞症、及び網膜中心静脈閉塞症（ＣＶＲＯ）から選択される。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患は、眼科疾患（早期または新生血管加齢黄斑変性及び地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、リウマチ様関節炎を含む）、呼吸器疾患、及び心血管疾患を含む。他の実施形態において、本開示の化合物は、肥満及び他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝と関連する疾患及び障害の治療における使用に好適である。
本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物によって治療または予防され得る障害には、遺伝性血管性浮腫、毛細血管漏出症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、神経障害、ギラン・バレー症候群、中枢神経系の疾患及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、またはバラキア・シモンズ症候群；敗血症の炎症作用、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ－２療法時のインターロイキン－２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性ループス、またはエリテマトーデス；虚血／再灌流障害（Ｉ／Ｒ障害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、アテローム性動脈硬化症、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質症候群、自己免疫性心臓病、虚血再灌流障害、肥満、または糖尿病；アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば、血液透析、インプラントにおけるもの）、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、移植、乾癬、熱傷、火傷もしくは凍傷を含む熱損傷、または圧搾損傷；喘息、アレルギー、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸困難症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、不活性塵及び無機物（例えば、ケイ素、炭塵、ベリリウム、及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、及び塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎、及び免疫複合体関連炎症も含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主における鎌状赤血球の治療方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主における免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、または特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）の治療方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主におけるＡＮＣＡ血管炎の治療方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主におけるＩｇＡ腎症の治療方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主における急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）の治療方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主におけるループス腎炎の治療方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される有効量の活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与を含む、宿主における出血性デング熱の治療方法が提供される。
更なる代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、自己免疫障害の治療に使用される。補体経路は、微生物及び損傷細胞を身体から取り除く抗体及び食細胞の能力を高める。それは自然免疫系の一部であり、健康な個体にとっては不可欠なプロセスである。補体経路が阻害されると、身体の免疫系の応答が低下する。したがって、本開示の目的は、自己免疫障害を治療することであり、有効な用量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することによって行うことである。
いくつかの実施形態において、自己免疫障害は、補体系の活性によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、自己免疫障害は、補体副経路の活性によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、自己免疫障害は、補体古典経路の活性によって引き起こされる。別の実施形態において、自己免疫障害は、Ｔリンパ球の過剰増殖またはサイトカインの過剰産生などの、補体系に直接関連しない作用機序によって引き起こされる。
自己免疫疾患の非限定的な例としては、ループス、同種移植片拒絶反応、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病及び橋本甲状腺炎等）、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、及び終末回腸炎を含む）、糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、リウマチ様関節炎、サルコイドーシス、及び強皮症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ループスの治療に使用される。ループスの非限定的な例としては、エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス、及びエリテマトーデス－扁平苔癬オーバーラップ症候群が挙げられる。
エリテマトーデスは、全身性障害及び皮膚障害の両方を含む疾患の全般的なカテゴリーである。全身性型の疾患は、皮膚症状だけでなく全身症状も有し得る。しかしながら、全身性の症状を伴わずに皮膚症状のみである疾患の形態も存在する。例えば、ＳＬＥは、主に女性に発生する病因不明の炎症性障害であり、関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、脾腫、ならびにＣＮＳ障害及び進行性腎不全を特徴とする。大半の患者（９８％超）の血清が、抗ＤＮＡ抗体を含む、抗核抗体を含有している。高力価の抗ＤＮＡ抗体は、本質的にＳＬＥに特異的である。この疾患に対する従来の治療は、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の投与であった。
皮膚ループスには、慢性皮膚ループス（円板状エリテマトーデスまたはＤＬＥとしても知られる）、亜急性皮膚ループス、及び急性皮膚ループスの３つの形態がある。ＤＬＥは、主に皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害であり、紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張及び萎縮を示す、境界が明瞭な斑及びプラークを有する。この病態は、日光曝露によって引き起こされることが多く、初期の病変は、紅斑様、円形の落屑性丘疹であり、これは直径が５ｍｍ～１０ｍｍであり、毛孔性角栓を示す。ＤＬＥ病変は、最も一般的には、頬、鼻、頭皮及び耳に現れるが、体幹上部、四肢伸側及び口腔粘膜にわたって全身性である場合もある。治療せずに放置した場合、中心病変は萎縮し、傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥにはみられない。
糖尿病は、１型または２型のいずれかの糖尿病を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、１型糖尿病の患者を治療するのに有効な量で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、２型糖尿病の患者を治療するのに有効な量で提供される。
１型糖尿病は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と戦うための体のシステム（免疫系）が、体の一部を攻撃した場合に発生する。次いで、１型糖尿病の場合、膵臓がインスリンをほとんどまたは全く産生しない。
いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、移植片拒絶を含む。いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、抗体媒介性の移植片拒絶である。
特定の態様において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、がんを含むがこれらに限定されない増殖性障害を治療するために使用される。本明細書に記載される活性化合物またはその塩の投与に好適な標的がんには、エストロゲン受容体陽性癌、ＨＥＲネガティブ進行性乳癌、後期転移性乳癌、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膠芽腫、難治性固形腫瘍、網膜芽細胞腫陽性乳癌ならびに網膜芽細胞腫陽性子宮内膜癌、膣癌及び卵巣癌及び肺癌及び気管支癌、結腸の腺癌、直腸の腺癌、中枢神経系胚細胞腫瘍、奇形腫、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、家族性精巣胚細胞腫瘍、ＨＥＲ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、男性乳癌、卵巣未熟奇形腫、卵巣成熟奇形腫、卵巣単胚葉性及び高度限定型奇形腫、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発性乳癌、再発性結腸癌、再発性性腺外胚細胞腫瘍、再発性性腺外非セミノーマ胚細胞腫瘍、再発性性腺外セミノーマ、再発性悪性精巣胚細胞腫瘍、再発性黒色腫、再発性卵巣胚細胞腫瘍、再発性直腸癌、ステージＩＩＩの性腺外非セミノーマ胚細胞腫瘍、ステージＩＩＩの性腺外セミノーマ、ステージＩＩＩの悪性精巣胚細胞腫瘍、ステージＩＩＩの卵巣胚細胞腫瘍、ステージＩＶの乳癌、ステージＩＶの結腸癌、ステージＩＶの性腺外非セミノーマ胚細胞腫瘍、ステージＩＶの性腺外セミノーマ、ステージＩＶの黒色腫、ステージＩＶの卵巣胚細胞腫瘍、ステージＩＶの直腸癌、精巣未熟奇形腫、精巣成熟奇形腫が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、標的がんには、エストロゲン受容体陽性乳癌、ＨＥＲ２陰性進行性乳癌、後期転移性乳癌、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、膠芽腫、難治性固形腫瘍、網膜芽細胞腫陽性乳癌ならびに網膜芽細胞腫陽性子宮内膜癌、膣癌及び卵巣癌及び肺癌及び気管支癌、転移性大腸癌、ＣＤＫ４変異もしくは増殖を伴う転移性黒色腫、またはシスプラチン抵抗性切除不能胚細胞腫瘍、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸の癌、膣の癌、外陰の癌、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、線維肉腫、粘液肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ、ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌；類表皮癌、悪性皮膚付属器腫瘍、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、副腎腫、胆管癌、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性細胞癌、異型性グリオーマ；多形膠芽腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン腫、神経線維肉腫、副甲状腺癌、甲状腺の髄様癌、気管支カルチノイド、褐色細胞腫、島細胞癌、悪性カルチノイド、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物、葉状嚢胞肉腫、唾液癌、胸腺癌、膀胱癌、及びウィルムス腫瘍、血液障害または血液悪性腫瘍、例えば、限定するものではないが、骨髄障害、リンパ障害、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、脂肪細胞障害、及び骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、なかでも、Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞リンパ腫、例えば、限定するものではないが、末梢Ｔ細胞リンパ腫；未分化大細胞型リンパ腫、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞型リンパ腫、または原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫、及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、実質臓器または骨髄移植後に現れるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞性大顆粒リンパ性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；アグレッシブＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染症関連）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；または皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫が含まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、リンパ腫またはリンパ球性もしくは骨髄球性増殖障害もしくは増殖異常を有する宿主、例えば、ヒトを治療するために使用され得る。例えば、本明細書に記載される方法は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫を有する宿主に投与することができる。例えば、宿主は、非ホジキンリンパ腫、例えば、限定されないが：ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ性白血病／小型リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γδＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；またはワルデンストレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、例えば、限定されないが：結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球減少型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；または結節性リンパ球優位型ＨＬ、特定のＢ細胞リンパ腫または増殖性障害、例えば、限定されないが：多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞リンパ球性リンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出液リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；脾臓リンパ腫／白血病、分類不能型；脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病－バリアント型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖疾患、例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病；形質細胞骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ；加齢性エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；縦隔（胸腺）原発性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；皮膚原発性ＤＬＢＣＬ、下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；キャッスルマン病；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫との中間の特徴を有する分類不能型のＢ細胞リンパ腫；または、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有する分類不能型のＢ細胞リンパ腫、白血病、例えば、リンパ球性もしくは骨髄性起源の急性もしくは慢性白血病、例えば、限定されないが：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；大顆粒リンパ球性白血病；または成人Ｔ細胞慢性白血病を有し得る。いくつかの実施形態において、患者は、急性骨髄性白血病、例えば、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟を伴う／伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント型［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（好酸球増加症を伴うＭ４またはＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核芽球性白血病（Ｍ７）、小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、子宮頸癌及び特定の頭頸部癌などのＨＰＶ陽性悪性腫瘍、バーキットリンパ腫などのＭＹＣ増幅腫瘍、及び三重陰性乳癌；特定のクラスの肉腫、特定のクラスの非小細胞肺癌、特定のクラスのメラノーマ、特定のクラスの膵臓癌、特定のクラスの白血病、特定のクラスのリンパ腫、特定のクラスの脳癌、特定のクラスの結腸癌、特定のクラス前立腺癌、特定のクラスの卵巣癌、特定のクラスの子宮癌、特定のクラスの甲状腺癌及び他の内分泌組織癌、特定のクラスの唾液腺癌、特定のクラスの胸腺癌、特定のクラスの腎臓癌、特定のクラスの膀胱癌、ならびに特定のクラスの精巣癌を有する。
特定の態様において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩は、臓器もしくは血液製剤を保存またはその損傷を予防するために使用することができる。例えば、本明細書に記載される活性化合物またはその塩は、移植のために採取した臓器、組織、細胞製剤、または血液製剤への損傷を予防するために使用することができる。いくつかの実施形態において、臓器は、心臓、腎臓、膵臓、肺、肝臓、または腸である。いくつかの実施形態において、組織は、角膜、骨、腱、筋肉、心臓弁、神経、動脈もしくは静脈、または皮膚に由来する。いくつかの実施形態において、血液製剤は、全血、血漿、赤血球または網状赤血球である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、個体における補体媒介性疾患または障害の少なくとも１つの症状の発生を予防または遅らせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、個体における補体媒介性疾患または障害の少なくとも１つの症状を低減または排除する。症状の例としては、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、腎疾患、移植片拒絶、眼疾患、血管疾患、または血管炎障害に関連する症状が挙げられるが、これらに限定されない。症状は、神経系症状、例えば、認知機能障害、記憶障害、運動機能の低下などであり得る。症状はまた、個体の細胞、組織、または体液中のＣ１ｓタンパク質の活性であり得る。症状は、個体の細胞、組織、または体液中の補体活性化の程度であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を個体に投与することは、個体の細胞、組織、または体液中の補体活性化を調節する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物の個体への投与は、個体の細胞、組織、または体液中の補体活性化を阻害する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体における補体活性化を、本明細書に記載される化合物による治療前の個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて阻害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、赤血球へのＣ３沈着を低減し、例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ＲＢＣへのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着を低減する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、補体媒介性赤血球溶解を阻害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、血小板へのＣ３沈着を低減し、例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、血小板へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着を低減する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することにより、（ａ）補体活性化の減少、（ｂ）認知機能の改善、（ｃ）ニューロン喪失の減少、（ｄ）ニューロンのホスホタウレベルの低下、（ｅ）グリア細胞の活性化の減少、（ｆ）リンパ球浸潤の減少、（ｇ）マクロファージ浸潤の減少、（ｈ）抗体沈着の減少、（ｉ）グリア細胞喪失の減少、（ｊ）オリゴデンドロサイト喪失の減少、（ｋ）樹状細胞浸潤の減少、（ｌ）好中球浸潤の減少、（ｍ）赤血球溶解の減少、（ｎ）赤血球食作用の減少、（ｏ）血小板食作用の減少、（ｐ）血小板溶解の減少、（ｑ）移植片の生存率の改善、（ｒ）マクロファージを介した食作用の減少、（ｓ）視力の改善、（ｔ）運動制御の改善、（ｕ）血栓形成の改善、（ｖ）凝固の改善、（ｗ）腎機能の改善、（ｘ）抗体を介した補体活性化の低下、（ｙ）自己抗体を介した補体活性化の低下、（ｚ）貧血の改善、（ａａ）脱髄の減少、（ａｂ）好酸球増加症の軽減、（ａｃ）赤血球へのＣ３沈着の減少（例えば、ＲＢＣへのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の減少）、及び（ａｄ）血小板へのＣ３沈着の減少（例えば、血小板へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の減少）、及び（ａｅ）アナフィラトキシン毒素産生の減少、（ａｆ）自己抗体を介した水疱形成の減少、（ａｇ）自己抗体誘発性掻痒の減少、（ａｈ）自己抗体誘発性エリテマトーデスの減少、（ａｉ）自己抗体を介した皮膚びらんの減少、（ａｊ）輸血反応による赤血球破壊の減少、（ａｋ）同種抗体による赤血球溶解の減少、（ａｌ）輸血反応による溶血の減少、（ａｍ）同種抗体を介した血小板溶解の減少、（ａｎ）輸血反応による血小板溶解の減少、（ａｏ）肥満細胞の活性化の低下、（ａｐ）肥満細胞のヒスタミン放出の減少、（ａｑ）血管透過性の低下、（ａｒ）浮腫の減少、（ａｓ）移植片内皮への補体沈着の減少、（ａｔ）移植片内皮におけるアナフィラトキシン生成の減少、（ａｕ）真皮－表皮接合部の分離の減少、（ａｖ）真皮－表皮接合部におけるアナフィラトキシンの生成の減少、（ａｗ）移植片内皮における同種抗体媒介補体活性化の減少、（ａｘ）抗体を介した神経筋接合部の喪失の減少、（ａｙ）神経筋接合部での補体活性化の低下、（ａｚ）神経筋接合部でのアナフィラトキシン生成の減少、（ｂａ）神経筋接合部での補体沈着の減少、（ｂｂ）麻痺の減少、（ｂｃ）しびれの減少、（ｂｄ）膀胱制御の増加、（ｂｅ）排便制御の増加、（ｂｆ）自己抗体に関連する死亡率の低下、及び（ｂｇ）自己抗体に関連する罹患率の低下、からなる群より選択される転帰が生じる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、当該活性化合物による治療前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、次の転帰：（ａ）補体活性化、（ｂ）認知機能の低下、（ｃ）ニューロン喪失、（ｄ）ニューロンのホスホタウレベル、（ｅ）グリア細胞の活性化、（ｆ）リンパ球浸潤、（ｇ）マクロファージ浸潤、（ｈ）抗体沈着、（ｉ）グリア細胞喪失、（ｊ）オリゴデンドロサイト喪失、（ｋ）樹状細胞浸潤、（ｌ）好中球浸潤、（ｍ）赤血球溶解、（ｎ）赤血球の食作用、（ｏ）血小板食作用、（ｐ）血小板溶解、（ｑ）移植片拒絶反応、（ｒ）マクロファージを介した食作用、（ｓ）視力喪失、（ｔ）抗体を介した補体活性化、（ｕ）自己抗体を介した補体活性化、（ｖ）脱髄、（ｗ）好酸球増加症のうちの１つ以上の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超える減少を達成する効果がある。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、当該活性化合物による治療前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、次の転帰：ａ）認知機能、ｂ）移植片の生存率、ｃ）視力、ｄ）運動制御、ｅ）血栓形成、ｆ）凝固、ｇ）腎機能、及びｈ）ヘマトクリット（赤血球数）のうちの１つ以上の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超える改善を達成する効果がある。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を個体に投与することは、個体における補体活性化を減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物またはその塩は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体における補体活性化を、当該活性化合物またはその塩による治療前の個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することは、個体における認知機能を改善させる。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体における認知機能を、当該活性化合物による治療前の個体における認知機能と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて改善させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を投与することは、個体における認知機能の低下速度を低下させる。例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物またはその塩は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体における認知機能の低下速度を、当該活性化合物またはその塩による治療前の個体における認知機能の低下速度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を個体に投与することは、個体におけるニューロン喪失を減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物またはその塩は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体におけるニューロン喪失を、当該活性化合物による治療前の個体におけるニューロン喪失と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を個体に投与することは、個体におけるホスホタウレベルを低下させる。例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物またはその塩は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体におけるホスホタウレベルを、当該活性化合物またはその塩による治療前の個体におけるホスホタウレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を個体に投与することは、個体におけるグリア細胞の活性化を減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物またはその塩は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体におけるグリア活性化を、当該活性化合物またはその塩による治療前の個体におけるグリア細胞の活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。いくつかの実施形態において、グリア細胞は、星状膠細胞またはミクログリアである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を個体に投与することは、個体におけるリンパ球浸潤を減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物またはその塩は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体におけるリンパ球浸潤を、当該活性化合物またはその塩による治療前の個体におけるリンパ球浸潤と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を個体に投与することは、個体におけるマクロファージ浸潤を減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物またはその塩は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体におけるマクロファージ浸潤を、当該活性化合物またはその塩による治療前の個体におけるマクロファージ浸潤と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を個体に投与することは、個体における抗体沈着を減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物またはその塩は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体における抗体沈着を、当該活性化合物またはその塩による治療前の個体における抗体沈着と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を個体に投与することは、個体におけるアナフィラトキシン（例えば、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ）産生を減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、活性化合物またはその塩は、補体媒介性疾患または障害を有する個体に単剤療法または併用療法として１以上の用量で投与された場合、個体におけるアナフィラトキシン産生を、当該活性化合物またはその塩による治療前の個体におけるアナフィラトキシン産生のレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための、本開示の活性化合物もしくはその塩、または本開示の活性化合物もしくはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための、本開示の活性化合物またはその塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための、本開示の活性化合物またはその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用を提供する。
併用療法
本開示の一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、例えば、本明細書に列挙される障害の治療のための有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤と組み合わせて、もしくは交互に、もしくは先行して、併用して、もしくは続けて提供され得る。そのような併用療法のための第２の活性薬剤の非限定的な例は、以下に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、少なくとも１つの追加の補体系の阻害剤または異なる生物学的作用機序を有する第２の活性化合物と組み合わせてまたは交互に提供され得る。以下の記述及び本明細書全般において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を指す用語のいずれかが使用される場合には、特段の記載がない限り、または本文と矛盾しない限り、薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは組成物が含まれるものとみなされることを理解すべきである。
非限定的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、プロテアーゼ阻害剤、可溶性補体制御剤、治療用抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト、化学療法剤、またはｓｉＲＮＡとともに提供され得る。
他の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、例えば、限定するものではないが、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、セルトリズマブ（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、またはエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））などの受容体融合タンパク質と組み合わせてまたは交互に投与される。いくつかの実施形態において、併用療法のための薬剤は、上記のいずれかの薬剤のバイオシミラー、例えば、限定するものではないが、ＲＥＭＩＳＭＡ（登録商標）（インフリキシマブバイオシミラー）、ＦＬＩＸＡＢＩ（登録商標）（インフリキシマブバイオシミラー）、ＡＭＧＥＶＩＴＡ（登録商標）（アダリムマブバイオシミラー）、ＩＭＲＡＬＤＩ（登録商標）（アダリムマブバイオシミラー）、ＣＹＴＥＬＺＯ（登録商標）（アダリムマブバイオシミラー）、ＢＥＮＥＰＡＬＩ（登録商標）（エタネルセプトバイオシミラー）、及びＥＲＥＬＺＩ（登録商標）（エタネルセプトバイオシミラー）である。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、抗ＣＤ２０抗体、例えば、限定するものではないが、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、オクレリズマブ（ＯＣＲＥＶＵＳ（登録商標））、またはベルツズマブと組み合わせてまたは交互に投与することができる。いくつかの実施形態において、併用療法のための薬剤は、上記のいずれかの薬剤のバイオシミラー、例えば、限定するものではないが、ＴＲＵＸＩＭＡ（登録商標）（リツキシマブバイオシミラー）である。
代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、抗ＩＬ６抗体、例えば、限定するものではないが、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））、シルツキシマブ（ＳＹＬＶＡＮＴ（登録商標））、サリルマブ（ＫＥＶＺＡＲＡ（登録商標））、シルクマブ、クラザキズマブ、ボバリリズマブ、オロキズマブ、及びＷＢＰ２１６（ＭＥＤＩ５１１７）と組み合わせてまたは交互に投与することができる。いくつかの実施形態において、併用療法のための薬剤は、上記のいずれかの薬剤のバイオシミラー、例えば、限定するものではないが、ＢＡＴ１８０６（トシリズマブバイオシミラー）である。
代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、ＩＬ１７阻害剤、例えば、限定するものではないが、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、イキセキズマブ（ＴＡＬＴＺ（登録商標））、ブロダルマブ（ＳＩＬＩＱ（登録商標））、ビメキズマブ、ＡＬＸ－０７６１、ＣＪＭ１１２、ＣＮＴＯ６７８５、ＬＹ３０７４８２８、ＳＣＨ－９００１１７、及びＭＳＢ００１０８４１と組み合わせてまたは交互に投与することができる。いくつかの実施形態において、併用療法のための薬剤は、上記のいずれかの薬剤のバイオシミラーである。
代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、ｐ４０（ＩＬ１２／ＩＬ２３）阻害剤、例えば、限定するものではないが、ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））及びブリアキヌマブ（ＡＢＴ８７４）と組み合わせてまたは交互に投与することができる。いくつかの実施形態において、併用療法のための薬剤は、上記のいずれかの薬剤のバイオシミラー、例えば、限定するものではないが、ＦＹＢ２０２（ウステキヌマブバイオシミラー）及びＮｅｕｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブバイオシミラー）である。
代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、ＩＬ２３阻害剤、例えば、限定するものではないが、リサンキズマブ（ＳＫＹＲＩＺＩ（登録商標））、チルドラキズマブ（ＩＬＵＭＹＡ（登録商標））、グセルクマブ（ＴＲＥＭＦＹＡ（登録商標））、ミラキズマブ及びブラジクマブと組み合わせてまたは交互に投与することができる。いくつかの実施形態において、併用療法のための薬剤は、上記のいずれかの薬剤のバイオシミラーである。
代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、抗インターフェロンα抗体、例えば、限定するものではないが、シファリムマブ、アニフロルマブ、及びロンタリズマブと組み合わせてまたは交互に投与することができる。いくつかの実施形態において、併用療法のための薬剤は、上記のいずれかの薬剤のバイオシミラーである。
代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、キナーゼ阻害剤、例えば、限定するものではないが、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、例えば、限定するものではないが、トファシチニブ（ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標））と組み合わせてまたは交互に投与することができる。代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、例えば、限定するものではないが、バラシチニブ（ＯＬＵＭＩＡＮＴ（登録商標））及びルキソリチニブ（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標））と組み合わせてまたは交互に投与することができる。
代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、限定するものではないが、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＮｏｖａｒｔｉｓ）；ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）；ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＰｆｉｚｅｒ）；ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）及びｚｉｖ－アフリベルセプト（ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））と組み合わせてまたは交互に投与することができる。
代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、限定するものではないが、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、パゾパニブ、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、ポナチニブ（ＩＮＣＬＵＳＩＧ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、カボザンチニブ（ＡＢＯＭＥＴＹＸ（登録商標）、ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標））、ベンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））、ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））、レンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標））、セディラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（登録商標））、アネコルタン酢酸エステル、乳酸スクアラミン、及びコルチコステロイドと組み合わせてまたは交互に投与することができる。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてまたは交互に投与することができる。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、抗ＰＤ－１または抗ＰＤＬ１抗体、例えば、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＳＨＲ－１２－１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ．）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、及びＫＮ０３５、または抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ）が挙げられる。
本明細書に記載される活性化合物と組み合わせて使用することができる活性薬剤の非限定的な例は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
プロテアーゼ阻害剤：血漿由来Ｃ１－ＩＮＨ濃縮物、例えば、ＣＥＴＯＲ（登録商標）（Ｓａｎｑｕｉｎ）、ＢＥＲＩＮＥＲＴ－Ｐ（登録商標）（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｌｅｖ Ｐｈａｒｍａ）、ＨＡＥＧＡＲＤＡ（登録商標）（ＣＳＬ Ｂｅｒｉｎｇ）、ＣＩＮＲＹＺＥ（登録商標）；組み換えヒトＣ１－阻害剤、例えばＲＨＵＣＩＮ（登録商標）；リトナビル（ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）、Ａｂｂｖｉｅ，Ｉｎｃ．）；
可溶性補体制御剤：可溶性補体受容体１（ＴＰ１０）（Ａｖａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ｓＣＲ１－ｓＬｅｘ／ＴＰ－２０（Ａｖａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＭＬＮ－２２２２／ＣＡＢ－２（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ミロコセプト（Ｉｎｆｌａｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
治療用抗体：エクリズマブ／ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ペキセリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラブリズマブ／ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＢＣＤ－１４８（Ｂｉｏｃａｄ）；ＡＢＰ－９５９（Ａｍｇｅｎ）；ＳＢ－１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｓｉｓ）；オファツムマブ（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）；ＴＮＸ－２３４（Ｔａｎｏｘ）；ＴＮＸ－５５８（Ｔａｎｏｘ）；ＴＡ１０６（Ｔａｌｉｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ニュートラツマブ（Ｇ２ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）；抗プロパージン（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＨｕＭａｘ－ＣＤ３８（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）；ＷＯ２０１８／１４０９５６の抗プロパージン化合物（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
補体成分阻害剤：コンプスタチン／ＰＯＴ－４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１，ＡＰＬ－２（Ａｐｅｌｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１，ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；エクリズマブ／ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ペキセリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラブリズマブ／ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
多標的キナーゼ阻害剤：ソラフェニブトシル酸塩（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））；ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））；アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））；；ニンテダニブ（ＯＦＥＶ（登録商標））；パゾパニブＨＣｌ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ）；ギルテリチニブ（ＸＯＳＰＡＴＡ（登録商標））；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；ティボザニブ（ＦＯＴＩＶＤＡ（登録商標））；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、Ｏｒａｎｔｉｎｉｂ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ（ＢＡＹ ５７－９３５２）；ＰＰ１２１；ＫＲＮ ６３３；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；センノシドＢ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；
抗Ｈ因子または抗Ｂ因子剤：抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）ＣＦＢ及びＣＦＤ用ＳＯＭＡｍｅｒ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６、ＮＭ８０７４（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）及びＡＭＹ－３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）；
補体Ｃ３またはＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的化分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）ミロコセプト（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ；抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗ＭＡＳＰ３、抗Ｃ１ｓ、及び抗Ｃ１ｎ分子：ＣＩＮＲＹＺＥ（登録商標）（Ｔａｋｅｄａ）；ＴＮＴ００３（Ｂｉｏｖｅｒａｔｉｖ／Ｓａｎｏｆｉ）；ＢＩＶＶ００９（ｆｋａ ＴＮＴ００９；Ｂｉｏｖｅｒａｔｉｖ／Ｓａｎｏｆｉ）；ＢＩＶＶ０２０（Ｂｉｏｖｅｒａｔｉｖ／Ｓａｎｏｆｉ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；
Ｂ因子及びＢｂ因子阻害剤：ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘ（Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；例えば、Ａｌｌｅｒｇａｎに対する米国特許公開第２０１９００７１４９２号、Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現Ｓａｎｏｆｉ）に対する国際公開第ＷＯ２０１７１７６６５１号、米国特許第９，２４３，０７０号（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＮＭ８０７４（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）に記載されるもの；及び以下に更に記載されるもの；
血漿カリクレイン阻害剤：ＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）及びＴＡＫＨＺＹＲＯ（登録商標）；
ブラジキニン受容体アンタゴニスト：ＦＩＲＡＺＹＲ（登録商標）；
以下に更に記載されるＤ因子阻害剤、
受容体アゴニスト：ＰＭＸ－５３（Ｐｅｐｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）；ＪＰＥ－１３７（Ｊｅｒｉｎｉ）；ＪＳＭ－７７１７（Ｊｅｒｉｎｉ）；
その他：組み換えヒトＭＢＬ（ｒｈＭＢＬ；Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；イミド及びグルタルイミド誘導体、例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド；本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物と組み合わせてまたは交互に使用され得る更なる非限定的な例としては、以下が挙げられる。
Figure 2022519924000268
Figure 2022519924000269
Figure 2022519924000270
Figure 2022519924000271
いくつかの実施形態において、併用療法のための薬剤は、上記のいずれかの薬剤のバイオシミラーである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、投与されたプロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害する化合物とともに提供され得る。いくつかの実施形態において、化合物または塩は、リトナビルとともに提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、終末補体阻害剤、例えば、補体Ｃ５阻害剤またはＣ５転換酵素阻害剤と組み合わせて提供され得る。別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、補体因子Ｃ５を指向し、Ａｌｅｘｉｏｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによってＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）という商品名で製造及び上市されているモノクローナル抗体である、エクリズマブと組み合わせて提供され得る。エクリズマブは、米国ＦＤＡから、ＰＮＨ及びａＨＵＳの治療について承認を受けている。別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、補体因子Ｃ５を指向し、Ａｌｅｘｉｏｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによってＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）という商品名で製造及び上市されているモノクローナル抗体である、レブリズマブと組み合わせて提供され得る。レブリズマブは、米国ＦＤＡから、ＰＮＨの治療について承認を受けている。追加のＣ５及びＣ５転換酵素阻害剤には、セムジシラン（Ａｌｎｙｌａｍ）；プロゼリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；ＢＣＤ－１４８（Ｂｉｏｃａｄ）；ＡＢＰ－９５９（Ａｍｇｅｎ）；ＳＢ－１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；ＬＦＧ３１６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；カバーシン（ノマコパン；Ａｋａｒｉ））；ジルコプラン（Ｒａ Ｐｈａｒｍａ）；クロバリマブ（ＳＫＹ５９；Ｒｏｃｈｅ／Ｃｈｕｇａｉ）；及びムボディナ（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、抗炎症薬、抗菌剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、眼圧降圧薬またはこれらの組み合わせと組み合わせて提供される。そのような薬剤の例としては、アミカシン、アネコルタン酢酸エステル、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アンホテリシンＢ、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロルトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、デサメタゾン、エコナゾール、セフタジジム、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、ペガプタニブ、白金類似体、ポリミシンＢ、プロパミジンイセチオネート、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）剤、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ抗体断片、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォヴィル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメタロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス、抗ＰＤＧＦＲ分子、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
本開示のいくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせてまたは交互に提供され得る。非限定的な例である免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンまたはアスコマイシン、例えば、シクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（登録商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えば、リダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、例えば、フィンゴリモドまたはその類似体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥＯＫＴ３（登録商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（登録商標）、サイモグロブリン（登録商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（登録商標）、ＣＴＬＡＩ－Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））、ミゾルビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺＡＳＭ９８１（ピメクロリムス、ＥＬＩＤＥｌ（登録商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ＩｍｍｕｎｅｘによりＥＮＢＲＥＬ（登録商標）として販売）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプトエファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリラート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）、セクキブマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、リサンキズマブ、シファリムマブ、アスピリン及びイブプロフェンであり得る。
抗炎症性剤の例としては、メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、酢酸フルオロメタロン、フルオロメタロンアルコール、エタボン酸ロテプレドノール、メドリソン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルビプロフェン、ナプロキサン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナプロキセン／エソメプラゾール（Ｖｉｍｏｖｏ）、及びジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ならびにこれらの組み合わせから選択される１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、オメガ３脂肪酸またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストと組み合わせてまたは交互に投与される。オメガ３脂肪酸は、ＤＧＡＴを阻害することによって、またペルオキシソーム及びミトコンドリアのベータ酸化を刺激することによって、血清トリグリセリドを低下させることが知られている。エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の２つのオメガ３脂肪酸は、ＰＰＡＲ－α及びＰＰＡＲ－γの両方に対して高い親和性を有することが見出されている。魚油などの海洋油は、脂質代謝を調節することが判明しているＥＰＡ及びＤＨＡの優れた供給源である。オメガ３脂肪酸は、心血管疾患の危険因子、特に軽度の高血圧、高トリグリセリド血症、及び凝固第ＶＩＩ因子リン脂質複合体活性に有益な効果があることが見出されている。オメガ３脂肪酸は、血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬコレステロールを上昇させ、収縮期及び拡張期の血圧及び拍数を低下させ、血液凝固第ＶＩＩ因子ーリン脂質複合体の活性を低下させる。更に、オメガ３脂肪酸は、いかなる重大な副作用を生じることなく、良好な忍容性を示すようである。このようなオメガ３脂肪酸の一形態は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する魚油に由来するオメガ３長鎖多不飽和脂肪の濃縮物であり、ＯＭＡＣＯＲ（登録商標）という商品名で販売されている。このようなオメガ３脂肪酸の形態は、例えば、米国特許第５，５０２，０７７号、同第５，６５６，６６７号及び同第５，６９８，５９４号に記載されており、これらの開示は、参照により本明細書に援用される。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、レチノイド、ステロイド、及び甲状腺ホルモン受容体に関連する核内ホルモン受容体スーパーファミリーのリガンド活性化転写因子のメンバーである。異なる遺伝子の産物であり、一般にＰＰＡＲ－アルファ、ＰＰＡＲ－ベータ／デルタ（または単にデルタ）及びＰＰＡＲ－ガンマと呼ばれる３つの異なるＰＰＡＲサブタイプがある。ペルオキシソーム活性を刺激する薬剤の一般的なクラスは、ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト及びＰＰＡＲ－デルタアゴニストとして公知である。いくつかの薬剤は、アルファ／ガンマアゴニストなどのＰＰＡＲアゴニストの組み合わせであり、他のいくつかの薬剤は、二重のアゴニスト／アンタゴニスト活性を有する。フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート、及びゲムフィブロジルなどのフィブラートは、ＰＰＡＲ－αアゴニストであり、トリグリセリドが豊富なリポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増大させ、アテローム形成性高密度ＬＤＬを減少させるために患者に使用される。フィブラートは、典型的に、そのような患者に経口投与される。フェノフィブレートまたは２－［４－（４－クロロベンゾイル）フェノキシ］－２－メチル－プロパン酸，１－メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させるその有効性のために医学有効成分として長年知られている。
いくつかの実施形態において、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。抗ＶＥＧＦ剤の非限定的な例としては、アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＮｏｖａｒｔｉｓ）；ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）；ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＰｆｉｚｅｒ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））；アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））；パゾパニブ；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））；ポナチニブ（ＩＮＣＬＵＳＩＧ（登録商標））；レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標））；ベンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））；ラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標））；レンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標））；ｚｉｖ－アフリベルセプト（ＺＡＬＴＲＡＰ（セディラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（登録商標））；アネコルタン酢酸エステル、乳酸スクアラミン、及びコルチコステロイド、例えば、限定するものではないが、トリアムシノロンアセトニドが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、補体Ｃ５阻害剤、例えば、本明細書及び併用療法に可能な治療剤の非限定的な例と題する上記の表に記載される補体Ｃ５阻害剤、例えば、限定するものではないが、エクリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラブリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＬＦＧ３１６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ）；セムジシラン、セムジシラン／ＡＬＮ－ＣＣ５（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＡＲＣ１００５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；カバーシン（Ａｋａｒｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ムボディン（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＲＡ１０１３４８（Ｒａ Ｐｈａｒｍａ）；ＳＯＢＩ００２（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）；ＳＯＭＡｍｅｒ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；Ｅｒｄｉｇｎａ（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＡＲＣ１９０５（Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ）；ＭＥＤＩ７８１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ＮＯＸ－Ｄ１９（Ｎｏｘｘｏｎ）；ＩＦＸ－１、ＣａＣＰ２９（ＩｎｆｌａＲｘ）；ＰＭＸ５３、ＰＭＸ２０５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｔｅｖａ）；ＣＣＸ１６８（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）；ＡＤＣ－１００４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）；及び抗Ｃ５ａＲ－１５１、ＮＮ８２０９；抗Ｃ５ａＲ－２１５、ＮＮ８２１０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；プロゼリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；ＢＣＤ－１４８（Ｂｉｏｃａｄ）；ＡＢＰ－９５９（Ａｍｇｅｎ）；ＳＢ－１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；ジルコプラン（Ｒａ Ｐｈａｒｍａ）；及びクロバリマブ（ＳＫＹ５９；Ｒｏｃｈｅ／Ｃｈｕｇａｌ）と組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、抗プロパリジン剤、例えば、限定するものではないが、ＮＭ９４０１（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）を含む上記の抗プロパリジン剤と組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、補体Ｃ３阻害剤、例えば、上記の補体Ｃ３阻害剤、例えば、限定するものではないが、コンプスタチンまたはコンプスタチン類似体、例えば、コンプスタチン／ＰＯＴ－４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１，ＡＰＬ－２（Ａｐｅｌｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１，ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）補体Ｃ３またはＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的化分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカチオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）ミロコセプト（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；及びＣＲＩｇ／ＣＦＨと組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）ＣＦＢ及びＣＦＤのＳＯＭＡｍｅｒ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ－３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）から選択される抗Ｈ因子または抗Ｂ因子剤と組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓまたは抗ＣＲ３分子、例えば、限定するものではないが、シンライズ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ）と組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、本明細書に記載される多標的キナーゼ 阻害剤、例えば、限定するものではないが、ソラフェニブトシル酸塩（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））；ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））；アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））；；ニンテダニブ（ＯＦＥＶ（登録商標））；パゾパニブＨＣｌ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ）；ギルテリチニブ（ＸＯＳＰＡＴＡ（登録商標））；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；ティボザニブ（ＦＯＴＩＶＤＡ（登録商標））；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、Ｏｒａｎｔｉｎｉｂ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ（ＢＡＹ ５７－９３５２）；ＰＰ１２１；ＫＲＮ ６３３；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；センノシドＢ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジルと組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、補体Ｃ５阻害剤、例えば、本明細書及び併用療法に可能な治療剤の非限定的な例と題する上記の表に記載される補体Ｃ５阻害剤、例えば、限定するものではないが、エクリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラブリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＬＦＧ３１６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ）；セムジシラン、セムジシラン／ＡＬＮ－ＣＣ５（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＡＲＣ１００５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；カバーシン（Ａｋａｒｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ムボディン（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＲＡ１０１３４８（Ｒａ Ｐｈａｒｍａ）；ＳＯＢＩ００２（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）；ＳＯＭＡｍｅｒ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；Ｅｒｄｉｇｎａ（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＡＲＣ１９０５（Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ）；ＭＥＤＩ７８１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ＮＯＸ－Ｄ１９（Ｎｏｘｘｏｎ）；ＩＦＸ－１、ＣａＣＰ２９（ＩｎｆｌａＲｘ）；ＰＭＸ５３、ＰＭＸ２０５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｔｅｖａ）；ＣＣＸ１６８（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）；ＡＤＣ－１００４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）；及び抗Ｃ５ａＲ－１５１、ＮＮ８２０９；抗Ｃ５ａＲ－２１５、ＮＮ８２１０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；プロゼリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；ＢＣＤ－１４８（Ｂｉｏｃａｄ）；ＡＢＰ－９５９（Ａｍｇｅｎ）；ＳＢ－１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；ジルコプラン（Ｒａ Ｐｈａｒｍａ）；及びクロバリマブ（ＳＫＹ５９；Ｒｏｃｈｅ／Ｃｈｕｇａｌ）と組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、抗プロパージン剤、例えば、限定するものではないが、ＮＭ９４０１（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）を含む上記の抗プロパージン剤と組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、補体Ｃ３阻害剤、例えば、上記の補体Ｃ３阻害剤、例えば、限定するものではないが、コンプスタチンまたはコンプスタチン類似体、例えば、コンプスタチン／ＰＯＴ－４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１，ＡＰＬ－２（Ａｐｅｌｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１，ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）補体Ｃ３またはＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的化分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカチオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）ミロコセプト（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；及びＣＲＩｇ／ＣＦＨと組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘ（Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）ＣＦＢ及びＣＦＤのＳＯＭＡｍｅｒ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ－３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）から選択される抗Ｈ因子または抗Ｂ因子剤と組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ、または抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定するものではないが、シンライズ（登録商標）（Ｔａｋｅｄａ）；ベリナート（登録商標）（Ｂｅｒｉｎｇ ＣＳＬ）、ルコネスト（登録商標）（Ｐｈａｒｍｉｎｇ）、ハエガルダ（登録商標）（Ｂｅｒｉｎｇ ＣＳＬ）；ＴＮＴ００３（Ｂｉｏｖｅｒａｔｉｖ／Ｓａｎｏｆｉ）；ＢＩＶＶ００９（Ｂｉｏｖｅｒａｔｉｖ／Ｓａｎｏｆｉ）；ＢＩＶＶ０２０（Ｂｉｏｖｅｒａｔｉｖ／Ｓａｎｏｆｉ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ）と組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、本明細書に記載される多標的キナーゼ阻害剤、例えば、限定するものではないが、ソラフェニブトシル酸塩（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））；ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））；アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））；；ニンテダニブ（ＯＦＥＶ（登録商標））；パゾパニブＨＣｌ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ）；ギルテリチニブ（ＸＯＳＰＡＴＡ（登録商標））；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；ティボザニブ（ＦＯＴＩＶＤＡ（登録商標））；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、Ｏｒａｎｔｉｎｉｂ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ（ＢＡＹ ５７－９３５２）；ＰＰ１２１；ＫＲＮ ６３３；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；センノシドＢ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジルと組み合わせて投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、追加の補体系の阻害剤または異なる生物学的作用機序を有する別の活性化合物とともに投与することによって行う方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、エクリズマブまたはラブリズマブと組み合わせてまたは交互に投与することによって行う方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、ＣＰ４０と組み合わせてまたは交互に投与することによって行う方法を提供する。
いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、ＰＥＧ化ＣＰ４０である。ＣＰ４０は、Ｃ３ｂに対して強い結合親和性を示し、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）赤血球の溶血を阻害するペプチド阻害剤である。いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、補体成分阻害剤、例えば、限定するものではないが、コンプスタチン／ＰＯＴ－４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１、ＡＰＬ－２（Ａｐｅｌｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１，ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、限定するものではないが、ソラフェニブトシル酸塩；イマチニブメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）；スニチニブリンゴ酸塩；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；ティボザニブ（ＡＶ－９５１）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、Ｏｒａｎｔｉｎｉｂ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）乳酸；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子または抗Ｂ因子剤、例えば、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）ＣＦＢ及びＣＦＤのＳＯＭＡｍｅｒｓ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ－３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）；補体Ｃ３またはＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的化分子、例えば、限定するものではないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５，Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカチオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）ミロコセプト（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１、または抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定するものではないが、シンライズ（Ｔａｋｅｄａ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；ならびにＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、本開示は、リウマチ様関節炎を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を含む有効量の組成物を、追加の補体系の阻害剤または異なる作用機序を介して機能する活性薬剤と組み合わせてまたは交互に投与することによって行う方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、リウマチ様関節炎を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、メトトレキサートと組み合わせてまたは交互に投与することによって行う方法を提供する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、以下から選択される少なくとも１つの更なる治療薬剤と組み合わせてまたは交互に投与される：アスピリン（ＡＮＡＣＩＮ（登録商標）、ＡＳＣＲＩＰＴＩＮ（登録商標）、ＢＡＹＥＲ ＡＳＰＩＲＩＮ（登録商標）、ＥＣＯＴＲＩＮ（登録商標））及びサルサレート（ＭＯＮＯ－ＧＥＳＩＣ（登録商標）、ＳＡＬＧＥＳＩＣ（登録商標））を含むサリチル酸；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ジクロフェナク（ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、ケトプロフェン（ＯＲＵＤＩＳ（登録商標））、ナプロキセン（ＡＬＥＶＥ（登録商標）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、インドメタシン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、及びメロキシカム（ＭＯＢＩＣ（登録商標））を含むシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ－１及びＣＯＸ－２）酵素の非選択的阻害剤；セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））を含む選択的シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤；アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、ＮＥＯＲＡＬ（登録商標））、金塩（ＲＩＤＡＵＲＡ（登録商標）、ＳＯＬＧＡＮＡＬ（登録商標）、ＡＵＲＯＬＡＴＥ（登録商標）、ＭＹＯＣＨＲＹＳＩＮＥ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（登録商標））、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標））、ペニシラミン（ＣＵＰＲＩＭＩＮＥ（登録商標））、及びスルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））を含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、及びアナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））を含む生物製剤；ベタメタゾン（ＣＥＬＥＳＴＯＮＥ（登録商標）ＳＯＬＵＳＰＡＮ（登録商標））、コルチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標））、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＳＯＬＵＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、ＤＥＰＯＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標））、プレドニゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標））、及びトリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）を含むコルチコステロイド；オーラノフィン（ＲＩＤＡＵＲＡ（登録商標））を含む金塩；オーロチオグルコース（ＳＯＬＧＡＮＡＬ（登録商標））；Ａｕｒｏｌａｔｅ；Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ；またはこれらの任意の組み合わせ。
いくつかの実施形態において、本開示は、多発性硬化症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、追加の補体系の阻害剤または異なる作用機序を介して機能する活性薬剤と組み合わせてまたは交互に投与することによって行う方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、多発性硬化症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、コルチコステロイドと組み合わせてまたは交互に投与することによって行う方法を提供する。
コルチコステロイドの例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール、及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、例えば、ＡＵＢＡＧＩＯ（登録商標）（テリフルノミド）、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）（インターフェロンベータ－１ａ）、ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）（インターフェロンベータ－１ｂ）、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）（グラチラマー酢酸塩）、ＥＸＴＡＶＩＡ（登録商標）（インターフェロンベータ－１ｂ）、ＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）（フィンゴリモド）、ＬＥＭＴＲＡＤＡ（登録商標）（アレムツズマブ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、ＰＬＥＧＲＩＤＹ（登録商標）（ペグインターフェロンベータ－１ａ）、ＲＥＢＩＦ（登録商標）（インターフェロンベータ－１ａ）、ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ（登録商標）（フマル酸ジメチル）、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ナタリズマブ）、ＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（メチルプレドニゾロン）、高用量経口ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）（プレドニゾン）、Ｈ．Ｐ．ＡＣＴＨＡＲ ＧＥＬ（登録商標）（ＡＣＴＨ）、またはこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの抗多発性硬化症薬と組み合わせられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、別の医薬品との組み合わせにおいて、当該医薬品の副作用を緩和または低減するのに有用である。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、養子細胞移入療法と併用して使用し、そのような療法に伴う関連の炎症性反応、例えば、サイトカイン放出症候群などのサイトカイン媒介性応答を低減し得る。いくつかの実施形態において、養子細胞移植療法は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）の使用を含む。いくつかの実施形態において、養子細胞移植療法は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）または樹状細胞を使用して、血液腫瘍または固形腫瘍、例えば、Ｂ細胞関連血液癌を治療することを含む。いくつかの実施形態において、血液腫瘍または固形腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、またはＣＤ１９を発現するがんである。
追加の代替的な実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳｓ、ＳＴＥＣ－ＨＵＳ、ＡＮＣＡ－血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３腎糸球体症、例えば、ＤＤＤもしくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎、または移植拒絶反応の治療のために、エクリズマブまたはラブリズマブとの組み合わせで提供され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ－ＨＵＳ、ＡＮＣＡ－血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３腎糸球体症、例えば、ＤＤＤもしくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎、抗アクアポリン－４（ＡＱＰ４）抗体陽性の成人における視神経脊髄炎スペクトラム障害、重症筋無力症、全身性重症筋無力症、または移植拒絶反応の治療のために、コンプスタチンまたはコンプスタチン誘導体との組み合わせで提供され得る。いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、補体成分阻害剤、例えば、限定するものではないが、コンプスタチン／ＰＯＴ－４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１，ＡＰＬ－２（Ａｐｅｌｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、限定するものではないが、ソラフェニブトシル酸塩；イマチニブメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）；スニチニブリンゴ酸塩；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８，ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；ティボザニブ（ＡＶ－９５１）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、Ｏｒａｎｔｉｎｉｂ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）乳酸；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子または抗Ｂ因子剤、例えば、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）ＣＦＢ及びＣＦＤのＳＯＭＡｍｅｒｓ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ－３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）；補体Ｃ３またはＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的化分子、例えば、限定するものではないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５，Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカチオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）ミロコセプト（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１、または抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定するものではないが、シンライズ（Ｔａｋｅｄａ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；ならびにＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、補体媒介性障害の治療のために、リツキサンとの組み合わせで提供され得る。いくつかの実施形態において、補体媒介性障害は、例えば、リウマチ様関節炎、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）、及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。いくつかの実施形態において、障害は、ループスである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物を、補体媒介性障害の治療のためのシクロホスファミドと組み合わせて提供してもよい。いくつかの実施形態において、この障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態において、補体媒介性障害は、例えば、リウマチ様関節炎、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）、及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。いくつかの実施形態において、障害は、ループスである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ループスの治療のために、従来のＤＬＥ治療薬と組み合わせて、それを必要とする対象に投与される。
従来のＤＬＥ治療薬の例として、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノリド、吉草酸ベタメタゾン、またはジプロピオン酸ベタメタゾンなどの局所用コルチコステロイド軟膏またはクリームが挙げられる。耐性プラークには皮内コルチコステロイドを注射してもよい。他の潜在的なＤＬＥ治療には、ピメクロリムスクリームまたはタクロリムス軟膏などのカルシニューリン阻害剤が挙げられる。特に耐性のある症例は、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）などの全身性抗マラリア薬で治療され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ループスの治療のためにメトトレキサートと組み合わせて提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ループスを治療するためにアザチオプリンと組み合わせて提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ループスを治療するために非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ループスを治療するためにコルチコステロイドと組み合わせて提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ループスを治療するためにベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）と組み合わせて提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ループスを治療するためにヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）と組み合わせて提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ループスを治療するためにシファリムマブと組み合わせて提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、補体媒介性障害の治療のために、ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）と組み合わせて提供され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、補体媒介性障害の治療のために、ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）と組み合わせて提供され得る。いくつかの実施形態において、補体媒介性障害は、例えば、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）またはａＨＵＳである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、医薬品または生物学的製剤（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法またはモノクローナル抗体療法などの養子Ｔ細胞療法（ＡＣＴ））の投与に対するサイトカイン応答または炎症性反応を治療または予防するために、抗炎症剤、免疫抑制剤または抗サイトカイン剤と組み合わせて提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール、及びメチルプレドニゾロン、及び／または例えばＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３及びＴＧＦβを標的とする抗サイトカイン化合物と組み合わせて提供され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、プロトピック、エファリズマブ、アレファセプト、アナキンラ、シルツキシマブ、セキュキブマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ、及びトシリズマブ、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない抗サイトカイン阻害剤と組み合わせて提供され得る。
追加の抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（複数可）（ＮＳＡＩＤ）；サイトカイン抑制性抗炎症薬（複数可）（ＣＳＡＩＤ）；ＣＤＰ－５７１／ＢＡＹ－１０－３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｂａｙｅｒ）；ｃＡ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα 抗体；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；７５ ｋｄＴＮＦＲ－ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ ｋＤ ＴＮＦ受容体－ＩｇＧ融合タンパク質；Ｉｍｍｕｎｅｘ）；５５ ｋｄＴＮＦ－ＩｇＧ（５５ ｋＤ ＴＮＦ受容体－ＩｇＧ融合タンパク質；Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）；ＩＤＥＣ－ＣＥ９．１／ＳＢ ２１０３９６（非枯渇性霊長類化抗ＣＤ４抗体；ＩＤＥＣ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＤＡＢ ４８６－ＩＬ－２及び／またはＤＡＢ ３８９－ＩＬ－２（ＩＬ－２融合タンパク質；Ｓｅｒａｇｅｎ）；抗Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ－２Ｒα；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ／Ｒｏｃｈｅ）；ＩＬ－４（抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ－１０（ＳＣＨ ５２０００；組み換えＩＬ－１０、抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ－４；ＩＬ－１０及び／またはＩＬ－４アゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）；ＩＬ－１ＲＡ（ＩＬ－１ 受容体アンタゴニスト；Ｓｙｎｅｒｇｅｎ／Ａｍｇｅｎ）；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）／Ａｍｇｅｎ）；ＴＮＦ－ｂｐ／ｓ－ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼＩＶ型阻害剤）；ＭＫ－９６６（ＣＯＸ－２阻害剤）；イロプロスト、レフルノミド（抗炎症及びサイトカイン阻害）；トラネキサム酸（プラスミノゲン活性化阻害剤）；Ｔ－６１４（サイトカイン阻害剤）；プロスタグランジンＥ１；テニダップ（非ステロイド性抗炎症薬）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）；スルファサラジン；アザチオプリン；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイキン－１β転換酵素阻害剤）；ｚａｐ－７０及び／またはｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ－７０またはｌｃｋ阻害剤）；ＴＮＦ－転換酵素阻害剤；抗ＩＬ－１２抗体；抗ＩＬ－１８抗体；インターロイキン－１１；インターロイキン－１３；インターロイキン－１７阻害剤；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロホスファミド；抗胸腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５－毒素；経口投与ペプチド及びコラーゲン；ロベンザリット二ナトリウム；サイトカイン調節剤（ＣＲＡＢ）ＨＰ２２８及びＨＰ４６６（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ＩＣＡＭ－１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ ２３０２；Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；Ｔ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；プレドニゾン；オルゴテイン；ポリ硫酸グリコサミノグリカン；ミノサイクリン；抗ＩＬ２Ｒ抗体；海産及び植物性脂質（魚及び植物種子の脂肪酸）；オーラノフィン；フェニルブタゾン；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；静脈内免疫グロブリン；ジレウトン；アザリビン；ミコフェノール酸（ＲＳ－６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ－５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミプリロース（テラフェクチン）；クラドリビン（２－クロロデオキシアデノシン）が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、医薬品または生物学的製剤の投与に対するサイトカイン応答または炎症性反応を治療または予防するために、コルチコステロイドと組み合わせて提供され得る。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、医薬品または生物学的製剤の投与に対するサイトカイン応答または炎症性反応を治療または予防するために、エタネルセプトと組み合わせて提供され得る。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、医薬品または生物学的製剤の投与に対するサイトカイン応答または炎症性反応を治療または予防するために、トシリズマブと組み合わせて提供され得る。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、医薬品または生物学的製剤の投与に対するサイトカイン応答または炎症性反応を治療または予防するために、エタネルセプト及びトシリズマブと組み合わせて提供され得る。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、医薬品または生物学的製剤の投与に対するサイトカイン応答または炎症性反応を治療または予防するために、インフリキシマブと組み合わせて提供され得る。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、医薬品または生物学的製剤の投与に対するサイトカイン応答または炎症性反応を治療または予防するために、ゴリムマブと組み合わせて提供され得る。
具体的な一実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ＮＭＯの治療のために、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸エステル、リツキシマブ、メトトレキサート、経口コルチコステロイド、ミトキサントロン、トシリズマブ、もしくはエクリズマブもしくはラブリズマブなどのＣ５阻害剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて提供され得る。
具体的な一実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、パーキンソン病の治療のために、カルビドパ－レボドパ、ドーパミンアゴニスト、例えば、限定するものではないが、プラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ）及びロチゴチン（Ｎｅｕｐｒｏ、パッチとして投与）、アポモルヒネ（Ａｐｏｋｙｎ）、ＭＡＯ Ｂ阻害剤、例えば、セレギリン（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、Ｚｅｌａｐａｒ）、ラサギリン（Ａｚｉｌｅｃｔ）及びサフィナミド（Ｘａｄａｇｏ）、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えば、エンタカポン（Ｃｏｍｔａｎ）及びトルカポン（Ｔａｓｍａｒ）、抗コリン作用薬、例えば、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ）もしくはトリヘキシフェニジル、もしくはアマンタジン、またはこれらの組み合わせと組み合わせて提供され得る。
具体的な一実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、アルツハイマー病の治療のために、コリンエステラーゼ阻害剤、ナメンダ、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ）、及びクエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、ビタミンＥ、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、もしくはベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、またはこれらの組み合わせと組み合わせて提供され得る。
具体的な一実施形態において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、ＡＬＳの治療のために、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ）、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ）、またはこれらの組み合わせと組み合わせて提供され得る。
一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、がんの治療のための免疫調節剤、限定するものではないが、チェックポイント阻害剤、例えば、非限定的な例として、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化ＶドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド、または他の阻害剤と組み合わせて提供され得る。特定の態様において、免疫調節剤は、モノクローナル抗体などの抗体である。
本明細書に記載される方法に使用される免疫チェックポイント阻害剤には、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、及びＴ細胞活性化ＶドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１受容体に結合することによってＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、その結果、免疫抑制を阻害する、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）ＳＨＲ－１２－１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ．）から選択されるＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ホジキンリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、または卵巣癌の治療のために有効量で投与される、ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。ニボルマブは、ＦＤＡから、転移性黒色腫、非小細胞肺癌、及び腎細胞癌の使用について承認を受けている。
この実施形態の別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、または尿路上皮癌の治療のために有効量で投与される、ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））である。
この実施形態の追加の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または転移性黒色腫の治療のために有効量で投与される、ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤ピジリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、その結果、免疫抑制を阻害する、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－Ｌ１阻害剤には、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ．）、及びＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０との間の相互作用を遮断して免疫抑制を阻害する。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、転移性膀胱癌、転移性黒色腫、転移性非小細胞肺癌、または転移性腎細胞癌の治療のために有効量で投与される、ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））である。
この実施形態の別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、非小細胞肺癌または膀胱癌の治療のために有効量で投与される、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。
本実施形態の更に別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１陽性固形腫瘍の治療のために有効量で投与される、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤の更なる例は、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）であるが、この阻害剤の臨床試験は、２０１５時点で中断されている。
一態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４に結合し、免疫抑制を阻害する、ＣＴＬＡ－４免疫チェックポイント阻害剤である。ＣＴＬＡ－４阻害剤には、イピリムマブ、トレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４免疫チェックポイント阻害剤は、転移性黒色腫、アジュバント黒色腫、または非小細胞肺癌の治療のために有効量で投与される、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である。
別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３免疫チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ－３免疫チェックポイント阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ｑｕｉｂｂ）、ＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＰＤ－１とＬＡＧ－３のデュアル阻害剤ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。この実施形態の更に別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ－３免疫チェックポイント阻害剤である。具体的なＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）が含まれるが、これらに限定されない。
がんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせて使用される他の免疫チェックポイント阻害剤には、ＭＧＡ２１７などのＢ７－Ｈ３／ＣＤ２７６免疫チェックポイント阻害剤、インドキシモド及びＩＮＣＢ０２４３６０などのインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）免疫チェックポイント阻害剤、リリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５）などのキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）免疫チェックポイント阻害剤、癌胎児性抗原細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／または－５）が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体は、ＷＯ２０１０／１２５５７１、ＷＯ２０１３／０８２３６６及びＷＯ２０１４／０２２３３２に記載されており、例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７、及び５Ｆ４；またはその組み換え形態、例えば、ＵＳ２００４／００４７８５８、米国特許第７，１３２，２５５号及びＷＯ９９／０５２５５２に記載されるものである。他の実施形態において、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２；５（９）．ｐｉｉ：ｅ１２５２９（ＤＯＩ：１０：１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２１１４６）に記載されるように、ＣＥＡＣＡＭ－５に結合するか、例えば、ＷＯ２０１３／０５４３３１及びＵＳ２０１４／０２７１６１８に記載されるように、ＣＥＡＣＡＭ－１及びＣＥＡＣＡＭ－５と交差反応する。更に他のチェックポイント阻害剤は、例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｂ ａｎｄ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ（ＢＴＬＡ）ｈａｖｅ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｂ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｔ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｗｈｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｉｎ ａ ｃｉｓ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｔｒａｎｓ，ｆｏｒｍａｔ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｓｔｉｍｕｌｕｓ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ｊａｎ；１６３（１）：７７－８７に記載されるように、Ｂリンパ球及びＴリンパ球アテニュエーター分子（ＢＴＬＡ）を指向する分子であり得る。
本明細書で企図されるように、本明細書に記載される活性化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口剤形で投与され、がん治療のための任意の標準的な化学療法剤の治療様式と組み合わせることができる。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、細胞成長を阻害する。いくつかの実施形態において、投与される化学療法剤は、ＤＮＡ傷害性化学療法剤である。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ傷害性化学療法剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ複合体結合剤、チオール酸アルキル化剤、グアニンアルキル化剤、チューブリン結合剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、抗がん酵素、ＲＡＣ１阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、オキシアゾホスホリン化合物、シレンギチド、カンプトテシンまたはホモカンプトテシンなどのインテグリン阻害剤、抗葉酸または葉酸代謝拮抗物質である。
いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、ラパチニブである。
いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、アレクチニブである。
いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、ＭＥＫ阻害剤である。
いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、アンドロゲン受容体リガンドである。
いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、ＢＴＫ阻害剤である。
いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＲＡＦ阻害剤である。
いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、ＲＡＦ阻害剤である。いくつかの実施形態において、更なる治療薬剤は、レゴラフェニブである。
いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブ、セルメチニブ、Ｃｌ－０４０、ＰＤ－３２５９０１、ＰＤ０３５９０１、またはＴＡＫ－７３３である。
別の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、トラマテニブ、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＰＤ９８０５９、ピマセルチブ、ＢＩＸ０２１８８、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ３１８０８８、ＳＬ－３２７、レファメチニブ、ミリセチン、ＢＩ－８４７３２５、コビメチニブ、ＡＰＳ－２－７９ ＨＣｌ、またはＧＤＣ－０６２３である。
いくつかの実施形態において、ＲＡＦ阻害剤は、ＰＬＸ－４７２０、ダブラフェニブ、ＧＤＣ－０８７９、リフラフェニブ、ＣＣＴ１９６９６９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ ６２８、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ ３３６３７２、ソラフェニブ、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ－６３２、ＣＥＰ－３２４９６、エンコラフェニブ、ＰＬＸ７９０４、ＬＹ３００９１２０、ＲＯ５１２６７６６、またはＭＬＮ２４８０である。
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、ＣＣ－２９２、ＣＮＸ－７７４、ＲＮ４８６、ＬＦＭ－Ａ１３、ＯＮＯ－４０５９、イブルチニブ、アカラブルチニブ、またはＣＧＩ７４６である。
いくつかの実施形態において、アンドロゲン受容体リガンドは、ＭＫ－２８６６、アパルタミド、アンダリン、ボルデノン、テストステロンエナント酸エステル、ジヒドロテストステロン、ガレルトン、デヒドロエピアンドロステロン、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、エピアンドロステロン、ＡＺＤ３５１４、スピロノラクトン、クロロマジノン酢酸エステル、ＯＤＭ－２０１、ＥＰＩ－００１である。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、カテルチニブ、ＡＧ－４９０、ＣＰ－７２４７１４、ダコミチニブ、ＷＺ４００２、サピチニブ、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＧ－１４７８、ＰＤ１５３０３５ ＨＣｌ、ペリチニブ、ＡＣ４８０、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２６１１３、ＯＳＩ－４２０、ＷＺ３１４６、ＷＺ８０４０、ＡＳＴ－１３０６、ロシレチニブ、ゲニステン、バルリチニブ、イコチニブ、ＴＡＫ－２８５、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ダフネチン、ＰＤ１６８３９３、チルホスチン９、ＣＮＸ－２００６、ＡＧ－１８、セツキシマブ、ナザルチニブ、ＮＳＣ２２８１５５、ＡＺ５１０４、ポジオチニブ、ＡＺＤ３７５９、リフィラフェニブ、オルムチニブ、エルロチニブ、ナコチニブ、ＥＡＩ０４５、またはＣＬ－３８７７８５である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物活性化合物は、がんの治療のためのＤＮＡ傷害性化学療法剤と組み合わせられる。本明細書で使用される場合、「ＤＮＡ傷害性」化学療法または化学療法剤という用語は、望ましくない細胞、例えば、がん細胞の成長または増殖を低減または排除する細胞増殖抑制性剤または細胞傷害性剤（すなわち、化合物）による治療を指し、ここで、当該薬剤の細胞傷害性作用は、核酸のインターカレーションもしくは結合、ＤＮＡもしくはＲＮＡのアルキル化、ＲＮＡもしくはＤＮＡの合成阻害、別の核酸関連活性（例えば、タンパク質合成）の阻害、または任意の他の細胞傷害性作用のうちの１つ以上の結果であり得る。そのような化合物には、細胞を殺傷することができるＤＮＡ傷害性化合物が含まれるが、これらに限定されない。「ＤＮＡ傷害性」化学療法剤には、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレーター、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡまたはＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡベースの類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、及びテロマーＤＮＡ結合化合物が含まれるが、これらに限定されない。
例えば、アルキル化剤には、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレデパ、及びウレデパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミンなどのエチレンイミン及びメチルメラニン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；ならびにカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレアが含まれる。
他のＤＮＡ傷害性化学療法剤には、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、及びストレプトゾシンが含まれる。化学療法剤の代謝拮抗物質には、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、フルダラビンリン酸エステル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、アザチオプリン、アシクロビル、アデニンβ－１－Ｄ－アラビノシド、アメソプテリン、アミノプテリン、２－アミノプリン、アフィジコリン、８－アザグアニン、アザセリン、６－アザウラシル、２’－アジド－２’－デオキシヌクレオシド、５－ブロモデオキシシチジン、シトシンβ－１－Ｄ－アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５－フルオロデオキシシチジン、５－フルオロデオキシウリジン、及びヒドロキシウレアが含まれる。
本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る化学療法剤のタンパク質合成阻害剤には、アブリン、アウリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フルオリド、５－フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニリルメチレン二リン酸及びグアニリルイミド二リン酸、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン、ならびにＯ－メチルトレオニンが含まれる。更なるタンパク質合成阻害剤には、モデシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、ピューロマイシン、リシン、志賀毒素、ショードマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン、及びトリメトプリムが含まれる。
本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得るＤＮＡ合成の阻害剤には、硫酸ジメチル、窒素及び硫黄マスタードなどのアルキル化剤；アクリジン色素、アクチノマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、二ヨウ化プロピジウムインターツイニングなどのインターカレート剤；ならびにジスタマイシン及びネトロプシンなどの他の薬剤が含まれる。ＤＮＡ傷害性化合物としては、イリノテカン、テニポシド、クーママイシン、ナリジクス酸、ノボビオシン、及びオキソリン酸などのトポイソメラーゼ阻害剤；コルセミド、ミトキサントロン、コルヒチン、ビンブラスチン、及びビンクリスチンを含む細胞分割阻害剤；ならびにアクチノマイシンＤ、α－アマニチン及び他の真菌アマトキシン、コルジセピン（３´－デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンゾイミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシン、及びストレプトリジギンを含むＲＮＡ合成阻害剤も使用することができる。
いくつかの実施形態において、がんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る化学療法剤は、カンプトテシン、もしくはエトポシドなどのＤＮＡ複合体結合剤；ニトロソウレア、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＡＣＮＵ、もしくはフォテスムスチンなどのチオール酸アルキル化剤；テモゾロミドなどのグアニンアルキル化剤、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリンＢなどのハリコンドリン、ドラスタチン１０及びドラスタチン１５などのドラスタチン、ヘミアステリンＡ及びヘミアステリンＢなどのヘミアステリン、コルヒチン、コンブレスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモライドなどのチューブリン結合剤；シタラビンなどのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；アスパラギナーゼなどの抗がん酵素；６－チオグアニンなどのＲａｃ１阻害剤；カペシタビンもしくは５－ＦＵなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；シトキサンなどのオキシアゾホスホリン化合物；シレンジタイドなどのインテグリン阻害剤；プララトレキサートなどの葉酸拮抗物質；ペメトレキセドなどの葉酸代謝拮抗物質；またはジフロモテカンなどのカンプトテシンもしくはホモカンプトテシンである。
いくつかの実施形態において、トポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型阻害剤である。別の実施形態において、トポイソメラーゼ阻害剤は、ＩＩ型阻害剤である。
がんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る他のＤＮＡ傷害性化学療法剤には、シスプラチン、過酸化水素、カルボプラチン、プロカルバジン、イホスファミド、ブレオマイシン、プリカマイシン、タキソール、トランス白金、チオテパ、オキサリプラチンなど、及び同様に作用するタイプの薬剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ傷害性化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、及びエトポシドからなる群から選択される。
本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る他の好適な化学療法剤には、放射性分子、毒素（細胞毒素または細胞傷害性剤とも呼ばれ、細胞の生存に悪影響を与えるあらゆる剤を含む）、薬剤、及び化学療法化合物を含有するリポソームまたは他の小胞が含まれるが、これらに限定されない。一般的な抗がん医薬品には、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、リポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ－Ｃ、またはＣｙｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））またはＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼまたはＯｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰまたはＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、プレドニゾン、及びデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）が含まれる。追加の好適な化学療法剤の例としては、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、アルキル化剤、アントラマイシン（ＡＭＣ））、有糸分裂阻害剤、ｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生（膀胱内）、ブレオマイシン硫酸塩、カリケアミシン、サイトカラシンＢ、ダクチノマイシン（旧アクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、ダウノルビシンクエン酸塩、デニロイキンジフチトクス、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｌ－アスパラギナーゼ、Ｅｒｗｉｎｉａ Ｌ－アスパラギナーゼ、エトポシドシトロボラム因子、リン酸エトポシド、ゲムシタビンＨＣｌ、イダルビシンＨＣｌ、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣｌ、メルファランＨＣｌ、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ポリフェプロサン２０に含めたカルムスチンインプラント、プロカルバジンＨＣｌ、ストレプトゾトシン、テニポシド、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、バルルビシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、及びビノレルビン酒石酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示とともに使用される追加の細胞傷害性化学療法剤には、エピルビシン、アブラキサン、タキソテール、エポチロン、タフルポシド、ビスモデギブ、アザシチジン、ドキシフルリジン、ビンデシン、及びビノレルビンが含まれる。
いくつかの実施形態において、がんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る化学療法剤は、ＤＮＡ複合体結合剤である。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、チューブリンは、チューブリン結合剤である。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、アルキル化剤である。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、チオール酸アルキル化剤である。
がんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る更なる化学療法剤には、２－メトキシエストラジオールｒ２ＭＥ２、フィナスネート、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ－５２２）、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１－ＤＭ１、アチプリモド、サキナビルメシル酸塩、リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、プリチデプシン、Ｐ２７６－００、ティピファルニブ、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、シムバスタチン、及びセレコキシブが含まれ得る。本開示に有用な化学療法剤には、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標））、ロミデプシン（ＩＳＴＯＤＡＸ（登録商標））、ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン（ＶＥＳＡＮＯＩＤ（登録商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（ＦＯＬＯＴＹＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、Ｚｉｖ－アフリベルセプト（ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））が含まれるが、これらに限定されない。
がんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る更なる化学療法剤には、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンまたはアスコマイシン、例えば、シクロスポリンＡ（Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えば、リダフォロリムス、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２のデュアル阻害剤、例えば、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、例えば、フィンゴリモドまたはその類似体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））、ＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３（登録商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（登録商標）、サイモグロブリン（登録商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミドＡｒａｖａ（登録商標）、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、ミゾリビン、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（登録商標））、アバタセプト、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ＩｍｍｕｎｅＸｃｉｔｅによりＥＮＢＲＥＬ（登録商標）として販売）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリラート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標））ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標））、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））及びポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（商標））アミホスチン、メシル酸ドラセトロン、ドロナビノール、エポエチン－α、エチドロン酸、フィルグラスチム、フルコナゾール、ゴセレリン酢酸塩、グラミシジンＤ、グラニセトロン、ロイコボリンカルシウム、リドカイン、メスナ、オンダンセトロンＨＣｌ、ピロカルピンＨＣｌ、ポルフィマーナトリウム、バタラニブ、１－デヒドロテストステロン、アロプリノールナトリウム、ベタメタゾン、リン酸ナトリウム及びベタメタゾン酢酸エステル、ロイコボリンカルシウム、コンジュゲートされたエストロゲン、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、フルタミド、フォリン酸、グルココルチコイド、リュープロレリン酢酸塩、レバミゾールＨＣｌ、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、ニルタミド、オクトレオチド酢酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、プロカイン、プロプラノロール、テストラクトン、テトラカイン、トレミフェンクエン酸塩、及びサルグラモスチムが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、がんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストリオール、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、もしくはトレミフェンなどのエストロゲン受容体リガンド；ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン、もしくはシメチジンなどのアンドロゲン受容体リガンド；レトロゾール、アナストロゾール、もしくはエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤；プレドニゾンなどの抗炎症薬；アロプリノールなどのオキシダーゼ阻害剤；抗がん抗体；抗がんモノクローナル抗体；ルカツムマブもしくはダセツズマブなどのＣＤ４０に対する抗体；リツキシマブなどのＣＤ２０に対する抗体；アレムツズマブなどのＣＤ５２に結合する抗体；ヴォロシキシマブもしくはナタリズマブなどのインテグリンに結合する抗体；トシリズマブなどのインターロイキン－６受容体に対する抗体；アルデスロイキンなどのインターロイキン－２模倣薬；フィギツムマブのようなＩＧＦ１を標的とする抗体；マパツムマブなどのＤＲ４を標的とする抗体；レクサツムマブまたはデュラネルミンなどのＴＲＡＩＬ－Ｒ２を標的とする抗体；アタシセプトなどの融合タンパク質；アタシセプトなどのＢ細胞阻害剤；カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、もしくはマリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；タネスピマイシンなどのＨＳＰ９０阻害剤；ボリノスタット、ベリノスタットもしくはパノビノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤；タルマピモドなどのＭＡＰＫリガンド；エンザスタウリンなどのＰＫＣ阻害剤；トラスツズマブ、ラパチニブ、もしくはペルツズマブなどのＨＥＲ２受容体リガンド；ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、もしくはバンデタニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ロミデプシンなどの天然産物；ベキサロテン、トレチノイン、もしくはアリトレチノインなどのレチノイド；スニチニブ、レゴラフェニブ、もしくはパゾパニブなどの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤；またはｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブもしくはドビチニブなどのＶＥＧＦ阻害剤である。
がんの治療、特に、乳房、卵巣、子宮内膜、または子宮癌などの女性生殖系の異常な組織の治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る更なる化学療法剤には、エストロゲン阻害剤が含まれ、限定するものではないが、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節剤）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤）、完全エストロゲン受容体分解剤、または別の形態の部分的もしくは完全エストロゲンアンタゴニストが含まれる。ラロキシフェン及びタモキシフェンのような部分的抗エストロゲンは、いくつかのエストロゲン様作用を保持しており、それらには、子宮を成長させるエストロゲン様の刺激があり、更には、いくつかの場合において、実際に腫瘍成長を刺激する乳癌進行中のエストロゲン様作用がある。
対照的に、完全抗エストロゲンのフルベストラントは、子宮におけるエストロゲン様作用がなく、タモキシフェン抵抗性腫瘍に効果的である。抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａに譲渡されたＷＯ２０１４／１９１７６、ＷＯ２０１３／０９０９２１、Ｏｌｅｍａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡されたＷＯ２０１４／２０３１２９、ＷＯ２０１４／２０３１３２、及びＵＳ２０１３／０１７８４４５、ならびに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号、及び同第８，７０３，８１０号、ならびにＵＳ２０１５／０００５２８６、ＷＯ２０１４／２０５１３６、及びＷＯ２０１４／２０５１３８に提供されている。
抗エストロゲン化合物の更なる非限定的な例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストリオール、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、及びフルベストラントなどのＳＥＲＭＳ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン、及びレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；ならびにリュープロレリン、セトロレリクス、アリルエストレノール、クロロマジノン酢酸エステル、デルマジノンアセテート、ジドロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、酢酸メゲストロール、ノメゲストロールアセテート、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、及びスピロノラクトンなどの抗ゴナドトロピン薬が挙げられる。
がんの治療、特に、前立腺癌または精巣癌などの男性生殖系の異常な組織の治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る更なる化学療法剤には、限定するものではないが、アンドロゲン（テストステロンなど）阻害剤が含まれ、限定するものではないが、選択的アンドロゲン受容体調節剤、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、または別の形態の部分的もしくは完全アンドロゲンアンタゴニストが含まれる。
いくつかの実施形態において、前立腺癌または精巣癌は、アンドロゲン抵抗性である。抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、ＷＯ２０１１／１５６５１８ならびに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提供されている。抗アンドロゲン化合物の更なる非限定的な例としては、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、アビラテロン酢酸エステル、及びシメチジンが挙げられる。
がんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る化学療法剤には、キナーゼ阻害剤、例えば、限定するものではないが、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、または脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、またはこれらの組み合わせが含まれ得る。
ＰＩ３ｋ阻害剤は、よく知られている。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６、デュベリシブ、ＧＳ－９８２０、ＧＤＣ－００３２（２－［４－［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ－１１１７（（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル水素（Ｓ）－メチルホスホネート；またはメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ－７１９（（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ－２２１（（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］－ピリミジン－４－オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２－メチル－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ－１９３（（Ｒ）－２－（（１－（７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ－１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ－９８２０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モヒドロキシプロパン－１－オン）、ＧＳ－１１０１（５－フルオロ－３－フェニル－２－（［Ｓ）］－１－［９Ｈ－プリン－６－イルアミノ］－プロピル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン）、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ－（４－（Ｎ－（３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０－６９４６（２－アミノ－Ｎ－（７－メトキシ－８－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナズ）、ＡＳ２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＣＺ２４８３２（５－（２－アミノ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド）、ブパルリシブ（５－［２，６－ジ（４－モルホリニル）－４－ピリミジニル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンアミン）、ＧＤＣ－０９４１（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）－１－ピペラジニル］メチル］－４－（４－モルホリニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ－０９８０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＲＧ７４２２）としても知られる）、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１４－（カルボキシメチル）－８－（３－グアニジノプロピル）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－１－（４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリノ－４－イウム）－２－オキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－オエート）、ＰＦ－０５２１２３８４（Ｎ－［４－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］ウレア）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２－メチル－２－｛４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル｝プロパンニトリル）、ＸＬ－７６５（Ｎ－（３－（Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）、及びＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）－６－［［ビス（プロパ－２－エニル）アミノ］メチリデン］－５－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－９ａ，１１ａ－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－２，３，３ａ，９，１０，１１－ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン－１０－イル］アセテート（ソノリシブとしても知られる））、及びＷＯ２０１４／０７１１０９に記載の構造が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害剤は、よく知られている。ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）、ＡＶＬ－１０１及びＡＶＬ－２９１／２９２（Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（米国特許公開第２０１１／０１１７０７３号参照；その全体が本明細書に援用される）などのジアニリノピリミジンベース阻害剤、ダサチニブ（［Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ）チアゾール－５－カルボキサミド］、ＬＦＭ－Ａ１３（アルファ－シアノ－ベータ－ヒドロキシ－ベータ－メチル－Ｎ－（２，５－イブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ－０８３４（［Ｒ－Ｎ－（３－（６－（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニルアミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド］、ＣＧＩ－５６０ ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（８－（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ－１７４６（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－（４－メチル－６－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ－７７４（４－（４－（（４－（（３－アクリルアミドフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７－ベンジル－１－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６（５Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０８３４（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０８３７（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＨＭ－７１２２４、ＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ－４０５９（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＴ０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ－４７（１－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）、及びＲＮ４８６（６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）、ＢＧＢ－３１１１、ならびにＢＴＫ活性を阻害可能な他の分子、例えば、Ａｋｉｎｌｅｙｅ ｅｔ ａｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１３，６：５９（その全体が参照により本明細書に援用される）に開示されているＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
Ｓｙｋ阻害剤は、よく知られており、例えば、セルデュラチニブ（４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、エントスプレチニブ（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン）、フォスタマチニブ（［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチルリン酸二水素塩）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ ６１－３６０６（２－（７－（３，４－ジメトキシフェニル）－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－ニコチンアミド・ＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－シクロヘキシルアミノ］－４－（５，６－ジメチル－ピリジン－２－イルアミノ）－ピリダジン－３－カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ；４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ－（４－メチル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（ｐ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＰ２（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＰＲＴ－０６０３１８（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－４－（ｍ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＲＴ－０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’－（（５－フルオロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３－エチル－４－メチルピリジン）、Ｒ４０６（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン）、ＹＭ１９３３０６（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照）、７－アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ－２７３１９（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照；その全体が本明細書に援用される）、化合物Ｄ（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照；その全体が本明細書に援用される）、ＰＲＴ０６０３１８（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照；その全体が本明細書に援用される）、ルテオリン（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照；その全体が本明細書に援用される）、アピゲニン（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照；その全体が本明細書に援用される）、クェルセチン（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照；その全体が本明細書に援用される）、フィセチン（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照；その全体が本明細書に援用される）、ミリセチン（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照；その全体が本明細書に援用される）、モリン（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（ＳＹＫ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３６１４－３６４３参照；その全体が本明細書に援用される）が挙げられる。
がんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る化学療法剤はまた、Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）タンパク質阻害剤であり得る。ＢＣＬ－２阻害剤は、当該技術分野において知られており、例えば、ＡＢＴ－１９９（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［［３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ－７３７（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ－２６３（（Ｒ）－４－（４－（（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５－０７０（オバトクラックスメシル酸塩、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２－メトキシ－アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４－（４，９－ジオキソ－４，９－ジヒドロナフト［２，３－ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－フェニルエステル）、ポゴシン、エチル＝２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート、ニロチニブ－ｄ３、ＴＷ－３７（Ｎ－［４－［［２－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［［２－（１－メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴシポロン（ＡｐｏＧ２）、またはＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。
本明細書で企図される方法に使用されるがんの治療のために本明細書に記載される活性化合物と組み合わせられ得る追加の化学療法剤には、ミダゾラム、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、またはこれらの組み合わせ）、ＲＡＦ阻害剤、アポトーシス化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、例えば、限定するものではないが、ＭＫ－２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン、（ＫＲＸ－０４０１）、ＧＤＣ－００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ－０４６９１５０２、及びミルテホシン、もしくはＦＬＴ－３阻害剤、例えば、限定するものではないが、Ｐ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ－２０７６、及びＫＷ－２４４９、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ／ＧＳＫｌ１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－ｌ（２Ｈ－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡｌ１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパオキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２イル）メチル）ベンズアミド）、またはＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。ＲＡＳ阻害剤の例としては、レオリシン及びｓｉＧ１２ＤＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３、及びＬＤＫ３７８が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＳＰ阻害剤には、ゲルダナマイシンまたは１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが含まれるが、これらに限定されない。
既知のＥＲＫ阻害剤には、ＳＣＨ７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＴＸ－１１ｅ（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＤＥＬ－２２３７９、ウリキセルチニブ（ＢＶＤ－５２３、ＶＲＴ７５２２７１）、ＧＤＣ－０９９４、ＦＲ １８０２０４、ＸＭＤ８－９２、及びＥＲＫ５－ＩＮ－１が含まれる。
Ｒａｆ阻害剤はよく知られており、例えば、ベムラフィニブ（Ｎ－［３－［［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－プロパンスルホンアミド）、ソラフェニブトシル酸塩（４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド；４－メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２（４－メチル－３－（１－メチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ－２６５（１－メチル－５－［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾｌ－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール－２－アミン）、２－ブロモアルジシン（２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］アゼピン－４，８－ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２－クロロ－５－（２－フェニル－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾｌ－４－イル）フェノール）、及びソラフェニブＮ－オキシド（４－［４－［［［［４－クロロ－３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２ピリジンカルボキサミド１－オキシド）が挙げられる。
本開示に有用な既知のトポイソメラーゼＩ阻害剤には、（Ｓ）－１０－［（ジメチルアミノ）メチル］－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン一塩酸塩（トポテカン）、（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４－（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（カンプトテシン）、（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ（デ）ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２－ｂ）キノリン－１０，１３－ジオン（エキサテカン）、（７－（４－メチルピペラジノメチレン）－１０，１１－エチレンジオキシ－２０（Ｓ）－カンプトテシン（ルルトテカン）、または（Ｓ）－４，１１－ジエチル－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］－インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル－［１，４’ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（イリノテカン）、（Ｒ）－５－エチル－９，１０－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロオキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１５（１Ｈ，１３Ｈ）－ジオン（ジフロモテカン）、（４Ｓ）－１１－（（Ｅ）－（（１，１－ジメチルエトキシ）イミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２－ｂ）キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（ギマテカン）、（Ｓ）－８－エチル－８－ヒドロキシ－１５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１１，１４－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９，１２（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ルルトテカン）、（４Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１１－［２－［（１－メチルエチル）アミノ］エチル］－１Ｈ－ピラノ［３，４：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（ベロテカン）、６－（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２，１０－ジヒドロキシ－１２－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１２，１３－ジヒドロ－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン（エドテカリン）、８，９－ジメトキシ－５－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル）－２，３－メチレンジオキシ－５Ｈ－ジベンゾ（ｃ，ｈ）（１，６）ナフチリジン－６－オン（トポベイル）、ベンゾ［６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１（１３Ｈ）－オン（ロセッタシン）、（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１１－（２－（トリメチルシリル）エチル）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（コシテカン）、テトラキス｛（４Ｓ）－９－［（［１，４’－ビピペリジニル］－１’－カルボニル）オキシ］－４，１１－ジエチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル｝Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－｛メタンテトライルテトラキス［メチレンポリ（オキシエチレン）オキシ（１－オキソエチレン）］｝テトラグリシネートテトラヒドロクロリド（エチリノテカンペゴル）、１０－ヒドロキシ－カンプトテシン（ＨＯＣＰＴ）、９－ニトロカンプトテシン（ルビテカン）、ＳＮ３８（７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン）、及び１０－ヒドロキシ－９－ニトロカンプトテシン（ＣＰＴ１０９）、（Ｒ）－９－クロロ－５－エチル－５－ヒドロキシ－１０－メチル－１２－（（４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロオキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１５（１Ｈ，１３Ｈ）－ジオン（エルモテカン）が含まれる。
Ｃ５阻害剤の組み合わせ
有効量のＣ５阻害剤を、有効量の本明細書に記載される活性化合物と組み合わせてまたは交互に対象に投与することを含む、対象の補体媒介性障害を治療するための方法が本明細書で提供される。
Ｃ５阻害剤は、当該技術分野において知られている。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的とするモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ、例えば、米国特許第９，３５２，０３５号参照）、またはそのバイオシミラー分子である。いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ、例えば、米国特許第９，３７１，３７７号；同第９，０７９，９４９号及び同第９，６３３，５７４号参照）、またはそのバイオシミラーである。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、組み換えヒトミニボディ、例えば、Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）（モノクローナル抗体、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｅｒｇａｍｏ，Ｉｔａｌｙ；米国特許第７，９９９，０８１号参照）；カバーシン（ノマコパン、Ａｋａｒｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ；例えば、Ｐｅｎａｂａｄ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ，２０１２，２３（１２）：１３２４－６参照）；ＬＦＧ３１６（モノクローナル抗体、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓ，Ｐｌａｎｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；米国特許第８，２４１，６２８号及び同第８，８８３，１５８号参照）；ＡＲＣ－１９０５（ペグ化ＲＮＡアプタマー、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９，５３７－５５０参照）；ＲＡ１０１３４８及びジルコプラン（大環状ペプチド、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；ＳＯＢＩ００２（アフィボディ、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）；セムジシラン（Ｓｉ－ＲＮＡ、Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；ＡＲＣ１００５（アプタマー、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｂａｇｓｖａｅｒｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）；ＳＯＭＡｍｅｒｓ（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏ）；ＳＳＬ７（細菌タンパク質毒素、例えば、Ｌａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１－６参照）；ＭＥＤＩ７８１４（モノクローナル抗体、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）；アウリントリカルボン酸；アウリントリカルボン酸誘導体（Ａｕｒｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ、米国特許出願公開２０１３／００３５９２参照）；クロバイマブ（ＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９；抗Ｃ５リサイクリング抗体、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＡＬＸＮ１２１０及びＡＬＸＮ５５００（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）；ＴＴ３０（融合タンパク質、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）；ＲＥＧＮ３９１８（モノクローナル抗体、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）；ＡＢＰ９５９（エクリズマブバイオシミラー、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）；ＢＣＤ－１４８（Ｂｉｏｃａｄ）；ならびにＳＢ－１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；またはこれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、組み換えヒトミニボディ、例えば、Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）である。Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）は、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ及びＢｉｏｔｅｃｈによって開発された完全ヒト組み換え抗体Ｃ５である。Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）は、米国特許第７，９９９，０８１号に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、カバーシン（ｃｏｖｅｒｓｉｎ）である。カバーシンは、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ ｍｏｕｂａｔａダニの唾液中から発見されたタンパク質に由来する組み換えタンパク質であり、現在、Ａｋａｒｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが組み換えタンパク質として開発している（ノマコパンとしても知られる）。カバーシンは、Ｐｅｎａｂａｄ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ ２０１２，２３（１２）：１３２４－６に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、テシドルマブ／ＬＦＧ３１６である。テシドルマブは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓによって開発されたモノクローナル抗体である。テシドルマブは、米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＡＲＣ－１９０５である。ＡＲＣ－１９０５は、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈによって開発されたペグ化ＲＮＡアプタマーである。ＡＲＣ－１９０５は、Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９：５３７－５５０に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＲＡ１０１３４８である。ＲＡ１０１３４８は、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された大環状ペプチドである。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＲＡ１０１４９５である。ジルコプランとしても知られているＲＡ１０１４９５は、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された大環状ペプチドである。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＳＯＢＩ００２である。ＳＯＢＩ００２は、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍによって開発されたアフィボディである。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＡＲＣ１００５である。ＡＲＣ１００５は、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋによって開発されたアプタマーである。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５のＳＯＭＡｍｅｒである。ＳＯＭＡｍｅｒは、ＳｏｍａＬｏｇｉｃによって開発されたアプタマーである。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＳＳＬ７である。ＳＳＬ７は、Ｌａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１－６に記載されている細菌性タンパク質毒素である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＭＥＤＩ７８１４である。ＭＥＤＩ７８１４は、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって開発されたモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、オーリントリカルボン酸である。別の実施形態において、Ｃ５阻害剤は、オーリントリカルボン酸誘導体である。これらのオーリン誘導体は、ＡｕｒｉｎＢｉｏｔｅｃｈによって開発され、米国特許出願番号２０１３／００３５９２に更に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９である。ＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９は、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された抗Ｃ５リサイクリング抗体である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））である。別の実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＡＬＸＮ５５００である。ラブリズマブ及びＡＬＸＮ５５００は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＴＴ３０である。ＴＴ３０は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによってライセンス供与されている融合タンパク質である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＡＢＰ９５９である。ＡＢＰ９５９は、Ａｍｇｅｎによって開発されたエクリザマブバイオシミラーモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、抗Ｃ５ ｓｉＲＮＡセムジシランである。抗Ｃ５ ｓｉＲＮＡは、Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、Ｅｒｄｉｇｎａ（登録商標）である。Ｅｒｄｉｇｎａ（登録商標）は、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａによって開発された抗体である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、アバシンカプタドペゴル／Ｚｉｍｕｒａ（登録商標）である。アバシンカプタドペゴルは、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈによって開発されたアプタマーである。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＳＯＢＩ００５である。ＳＯＢＩ００５は、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍによって開発されたタンパク質である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＩＳＵ３０５である。ＩＳＵ３０５は、ＩＳＵ ＡＢＸＩＳによって開発されたモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＲＥＧＮ３９１８である。ＲＥＧＮ３９１８は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎによって開発されたモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＢＣＤ－１４８である。ＢＣＤは、Ｂｉｏｃａｄによって開発されているエクリズマブバイオシミラーである。
いくつかの実施形態において、Ｃ５阻害剤は、ＳＢ－１２である。ＳＢ－１２は、Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって開発されているエクリズマブバイオシミラーである。
Ｃ３阻害剤の組み合わせ
有効量のＣ３阻害剤を、有効量の本明細書に記載される活性化合物と組み合わせてまたは交互に対象に投与することを含む、対象の補体媒介性障害を治療するための方法が本明細書で提供される。
Ｃ３阻害剤は、当該技術分野において知られている。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、コンプスタチン及び／またはコンプスタチン類似体と組み合わせてまたは交互に投与される。コンプスタチン及びコンパスチン類似体は、よく知られており、Ｃ３の有用な阻害剤であることが見出されており、米国特許第９，０５６，０７６号、同第８，１６８，５８４号、同第９，４２１，２４０号、同第９，２９１，６２２号、同第８，５８０，７３５号、同第９３７１３６５号、同第９，１６９，３０７号、同第８，９４６，１４５号、同第７，９８９，５８９号、同第７，８８８，３２３号、同第６，３１９，８９７号、ならびに米国特許出願第２０１６／００６０２９７号、同第２０１６／００１５８１０号、同第２０１６／０２１５０２２号、同第２０１６／０２１５０２０号、同第２０１６／０１９４３５９号、同第２０１４／０３７１１３３号、同第２０１４／０３２３４０７号、同第２０１４／００５０７３９号、同第２０１３／０３２４４８２号、及び同第２０１５／０１５８９１５号を参照されたい。
いくつかの実施形態において、アミノ酸配列ＩＣＶＶＱＤＷＧＨＨＣＲＴ（配列番号１）を有するコンプスタチン類似体。
別の実施形態において、Ｃ３阻害剤はコンプスタチン類似体である。いくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、配列Ａｃ－ＩＣＶ（１－ｍＷ）ＱＤＷＧＡＨＲＣＴ（配列番号２）の４（１ＭｅＷ）／ＡＰＬ－１であり、ここで、Ａｃは、アセチルであり、１－ｍＷは、１－メチルトリプトファンである。
別の実施形態において、コンプスタチン類似体は、アミノ酸配列ｙＩＣＶ（１ｍＷ）ＱＤＷ－Ｓａｒ－ＡＨＲＣ－ｍＩ（配列番号３）を有するＣｐ４０／ＡＭＹ－１０１であり、ここで、ｙは、Ｄ－チロシンであり、１ｍＷは、１－メチルトリプトファンであり、Ｓａｒは、サルコシンであり、ｍＩは、Ｎ－メチルイソロイシンである。
更に別の実施形態において、コンプスタチン類似体は、アミノ酸配列ＰＥＧ－ｙＩＣＶ（１ｍＷ）ＱＤＷ－Ｓａｒ－ＡＨＲＣ－ｍＩ（配列番号４）を有するＰＥＧ－Ｃｐ４０であり、ここで、ＰＥＧは、ポリエチレングリコール（４０ｋＤａ）であり、ｙは、Ｄ－チロシンであり、１ｍＷは、１－メチルトリプトファンであり、Ｓａｒは、サルコシンであり、ｍＩは、Ｎ－メチルイソロイシンである。
更に別の実施形態において、コンプスタチン類似体は、４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ－４である。４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ－４は、Ｐｏｔｅｎｔｉａによって開発された。
更に別の実施形態において、コンプスタチン類似体は、ＡＭＹ－２０１である。ＡＭＹ－２０１は、Ａｍｙｎｄａｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、限定するものではないが、Ｈ１７（モノクローナル抗体、ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ，ＮＪ）；ミロコセプト（ＣＲ１ベースのタンパク質）；ｓＣＲ１（ＣＲ１ベースのタンパク質、Ｃｅｌｌｄｅｘ，Ｈａｍｐｔｏｎ，ＮＪ）；ＴＴ３２（ＣＲ－１ベースのタンパク質、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）；ＨＣ－１４９６（組み換えペプチド）；ＣＢ ２７８２（酵素、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）；ＡＰＬ－２（ＰＥＧ化合成環状ペプチド、Ａｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｒｅｓｔｗｏｏｄ，ＫＹ）；またはこれらの組み合わせを含む、Ｃ３阻害剤と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、Ｃ３阻害剤は、Ｈ１７である。Ｈ１７は、ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発中のヒト化モノクローナル抗体である。Ｈ１７は、Ｐａｉｘａｏ－Ｃａｖａｌｃａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１９２（１０）：４８４４－４８５１に記載されている。
いくつかの実施形態において、Ｃ３阻害剤はミロコセプトである。ミロコセプトは、Ｉｎｆｌａｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＣＲ１ベースのタンパク質である。
いくつかの実施形態において、Ｃ３阻害剤は、ｓＣＲ１である。ｓＣＲ１は、Ｃｅｌｌｄｅｘによって開発されたＣＲ１タンパク質の可溶型である。
いくつかの実施形態において、Ｃ３阻害剤はＴＴ３２である。ＴＴ３２は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによってライセンス供与されているＣＲ－１ベースのタンパク質である。
いくつかの実施形態において、Ｃ３阻害剤はＨＣ－１４９６である。ＨＣ－１４９６は、ＩｎＣｏｄｅによって開発された組み換えペプチドである。
いくつかの実施形態において、Ｃ３阻害剤はＣＢ２７８２である。ＣＢ２７８２は、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによって開発されたヒト膜型セリンプロテアーゼ１（ＭＴＳＰ－１）に由来する新規プロテアーゼである。
いくつかの実施形態において、Ｃ３阻害剤はＡＰＬ－２である。ＡＰＬ－２は、Ａｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＡＰＬ－１のペグ化バージョンである。
補体因子Ｂ（ＣＦＢ）阻害剤の組み合わせ
ＣＦＢ阻害剤を本開示の活性化合物と組み合わせてまたは交互に投与することを含む、補体媒介性障害を治療するための方法が本明細書で提供される。ＣＦＢ阻害剤は、当該技術分野において知られている。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、限定するものではないが、抗ＦＢ ＳｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；ＴＡ１０６（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）；ＬＮＰ０２３（小分子、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＳＯＭＡｍｅｒ（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）；ビカチオマブ（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）；コンプリン（Ｋａｄａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，ＤＯＩ：１０．４０９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００００２００参照）；Ｉｏｎｉｓ－ＦＢ－ＬＲｘ（リガンドコンジュゲートアンチセンス薬、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）；またはこれらの組み合わせを含む、ＣＦＢ阻害剤と組み合わせることができる。
別の実施形態において、本開示の化合物と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤は、ＰＣＴ／ＵＳ１７／３９５８７に開示されているものが挙げられる。
別の実施形態において、本明細書に記載される本開示の化合物と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤は、ＰＣＴ／ＵＳ１７／０１４４５８に開示されているものが挙げられる。
別の実施形態において、本明細書に記載される本開示の化合物と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６／００２４０７９号、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１３／１９２３４５、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１３／１６４８０２、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１５／０６６２４１、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１５／００９６１６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧに譲渡）に開示されているものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＣＦＢ阻害剤は、
Figure 2022519924000272
である。
別の実施形態において、ＣＦＢ阻害剤は、
Figure 2022519924000273
である。
別の実施形態において、ＣＦＢ阻害剤は、
Figure 2022519924000274
である。
いくつかの実施形態において、ＣＦＢ阻害剤は、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡである。抗ＦＢ ｓｉＲＮＡは、Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された。
いくつかの実施形態において、ＣＦＢ阻害剤は、ＴＡ１０６である。ＴＡ１０６は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、ＣＦＢ阻害剤は、ＬＮＰ０２３である。ＬＮＰ０２３は、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって開発されたＣＦＢの小分子阻害剤である。
いくつかの実施形態において、ＣＦＢ阻害剤は、コンプリン（ｃｏｍｐｌｉｎ）である。コンプリンは、Ｋａｄａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０ １８４（１２）：７１１６－２４に記載されているペプチド阻害剤である。
いくつかの実施形態において、ＣＦＢ阻害剤は、ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘである。ＩＯＮＩＳ－ＦＢ－ＬＲｘは、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された。
補体因子Ｄ（ＣＦＤ）阻害剤の組み合わせ
ＣＦＤ阻害剤を本開示の活性化合物と組み合わせてまたは交互に投与することを含む、補体媒介性障害を治療するための方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社による「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ，ｃｏａｇｕｌａｔｅ ａｎｄ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」というタイトルの米国特許第６，６５３，３４０号に記載されているものが使用され得、これには、Ｄ因子の強力な阻害剤である縮合二環式環化合物が記載されている。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社による「Ｉｎｄｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｒ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」というタイトルのＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０９３１０１号に記載されているものが使用され得る。別の実施形態において、ＮｏｖａｒｔｉｓのＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１３／１６４８０２号、同第ＷＯ２０１３／１９２３４５号、同第ＷＯ２０１４／００２０５１号、同第ＷＯ２０１４／００２０５２号、同第ＷＯ２０１４／００２０５３号、同第ＷＯ２０１４／００２０５４号、同第ＷＯ２０１４／００２０５７号、同第ＷＯ２０１４／００２０５８号、同第ＷＯ２０１４／００２０５９号、同第ＷＯ２０１４／００５１５０号、同第ＷＯ２０１４／００９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１４３６３８号、同第ＷＯ２０１５／００９６１６号、同第ＷＯ２０１５／００９９７７号、または同第ＷＯ２０１５／０６６２４１号に記載されているｆＤ阻害剤が使用され得る。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社による「Ｏｐｅｎ ｃｈａｉｎ ｐｒｏｌｙｌ ｕｒｅａ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ」というタイトルのＰＣＴ特許公開第ＷＯ２００４／０４５５１８号に記載されているものが使用され得る。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｉｎｃ．社による「Ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」というタイトルのＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９９／０４８４９２号に記載されているものが使用され得る。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｂ．Ｖ．及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．ＬＴＤ．による「ＣＣＫ ａｎｄ／ｏｒ ｇａｓｔｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ」というタイトルのＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９３／０２００９９号に記載されているものが使用され得る。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって開発されたモノクローナル抗体ＦＣＦＤ４５１５Ｓである。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、Ｆｕｔｈａｎ）である。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、ＳｏｍａＬｏｇｉｃによって開発されたＤ因子に対するアプタマー（ＳＯＭＡｍｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ｒｏｃｈｅによって開発されたモノクローナル抗体ランパリズマブである。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ｖｉｔｒｉｓａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって開発されたＤ因子に対するアプタマーである。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたｆＤ阻害剤である。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、ＰＣＴ／ＵＳ１７／０１４４５８に開示されている薬物を含む。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社による「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ」というタイトルのＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９５／０２９６９７号に記載されているものが使用され得る。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物と組み合わせて使用されるｆＤ阻害剤は、Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＷＯ２０１５／１３０７８４；ＷＯ２０１５／１３０７９５；ＷＯ２０１５／１３０８０６；ＷＯ２０１５／１３０８３０；ＷＯ２０１５／１３０８３８；ＷＯ２０１５／１３０８４２；ＷＯ２０１５／１３０８４５；ＷＯ２０１５／１３０８５４；ＷＯ２０１６／０４４２４３；ＷＯ２０１７／０３５３４８；ＷＯ２０１７／０３５３４９；ＷＯ２０１７／０３５３５１；ＷＯ２０１７／０３５３５２；ＷＯ２０１７／０３５３５３；ＷＯ２０１７／０３５３５５；ＷＯ２０１７／０３５３５７；ＷＯ２０１７／０３５３６０；ＷＯ２０１７／０３５３６１；ＷＯ２０１７／０３５３６２；ＷＯ２０１７／０３５４０１；ＷＯ２０１７／０３５４０５；ＷＯ２０１７／０３５４０８；ＷＯ２０１７／０３５４０９；ＷＯ２０１７／０３５４１１；ＷＯ２０１７／０３５４１３；ＷＯ２０１７／０３５４１５；ＷＯ２０１７／０３５４１７；ＷＯ２０１７／０３５４１８；ＷＯ２０１８／１６０８８９；ＷＯ２０１８／１６０８９１；ＷＯ２０１８／１６０８９２；ＷＯ２０１９／０２８２８４；ＷＯ２０１９／０２８２８４；ＷＯ２０１９／２２７１０２；ＷＯ２０２０／０４１３０１；ＷＯ２０２０／０５１５３２；またはＷＯ２０２０／０５１５３８に記載されているものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、式
Figure 2022519924000275
の化合物またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。
ＸＦは、Ｎ及びＣＨから選択され、
各Ｒ１Ｆは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、及びハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）から独立して選択され、
Ｒ２Ｆは、水素及びＣ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル）から選択され、
Ｒ３Ｆは、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）から選択され、
Ｒ４Ｆは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、及びハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）から選択され、
Ｒ５Ｆは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、またはフルオロ）、－アルキル－ＯＨ、及びシアノから選択され、
Ｒ３２Ｆは、
Figure 2022519924000276
から選択される）。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、以下から選択される：
Figure 2022519924000277
Figure 2022519924000278
Figure 2022519924000279
またはその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、ｆＤ阻害剤は、以下から選択される：
Figure 2022519924000280
またはその薬学的に許容される塩。
補体成分の汎阻害剤
補体成分の汎阻害剤を本開示の化合物と組み合わせてまたは交互に投与することを含む、補体媒介性障害を治療するための方法が本明細書で提供される。補体成分の汎阻害剤は、当該技術分野において知られている。いくつかの実施形態において、阻害剤は、ＦＵＴ－１７５である。
予防的または同時抗菌療法の組み合わせ
本開示の一態様において、本明細書に記載される障害のいずれかに対する活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与の前に、有効量の予防的抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療するための方法が提供される。本開示の別の態様において、本明細書に記載される障害のいずれかに対する活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与の前に、有効量の予防的抗菌薬、例えば、調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療するための方法が提供される。本開示の一態様において、本明細書に記載される障害のいずれかに対する活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与の後に、有効量の抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療するための方法が提供される。本開示の別の態様において、本明細書に記載される障害のいずれかに対する活性化合物またはその塩もしくは組成物の投与の後に、有効量の抗菌薬、例えば、調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療するための方法が提供される。一実施形態において、障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、またはａＨＵＳである。一実施形態において、宿主は、臓器または他の組織もしくは体液の移植を受けている。一実施形態において、宿主は、Ｃ５阻害剤、例えば、エクリズマブも投与される。
本開示の一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、細菌感染症に対するワクチンの予防的投与に続いて同時に宿主に投与される。いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植片拒絶、血管疾患、及び血管炎疾患からなる群から選択される。一実施形態において、補体媒介性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、またはａＨＵＳである。一実施形態において、この対象は、臓器または他の組織または生体液の移植を受けている。一実施形態において、対象は、エクリズマブも投与される。
本開示の一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、細菌感染症に対するワクチンの予防的投与と併用で対象に投与される。いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植片拒絶、血管疾患、及び血管炎疾患からなる群から選択される。一実施形態において、補体媒介性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、またはａＨＵＳである。一実施形態において、この対象は、臓器または他の組織または生体液の移植を受けている。一実施形態において、対象は、エクリズマブも投与される。
本開示の一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物が対象に投与され、当該化合物または塩の投与期間にわたって、細菌感染症に対するワクチンが対象に投与される。いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植片拒絶、血管疾患、及び血管炎疾患からなる群から選択される。一実施形態において、補体媒介性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、またはａＨＵＳである。一実施形態において、この対象は、臓器または他の組織または生体液の移植を受けている。一実施形態において、対象は、エクリズマブも投与される。
本開示の一態様において、対象には、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物が、活性化合物投与の期間中、抗生物質化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植片拒絶、血管疾患、及び血管炎疾患からなる群から選択される。一実施形態において、補体媒介性障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、またはａＨＵＳである。一実施形態において、この対象は、臓器または他の組織または生体液の移植を受けている。一実施形態において、対象は、エクリズマブも投与される。
本開示の一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物は、細菌感染症に対するワクチンの予防的投与に続いて、また活性化合物投与中、抗生物質化合物と組み合わせて対象に投与される。いくつかの実施形態において、補体媒介性疾患または障害は、自己免疫疾患、がん、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植片拒絶、血管疾患、及び血管炎疾患からなる群から選択される。一実施形態において、補体媒介性障害は、ＰＮＨまたはａＨＵＳである。一実施形態において、この対象は、臓器または他の組織または生体液の移植を受けている。一実施形態において、対象は、エクリズマブも投与される。一実施形態において、対象は、本明細書に記載される活性化合物またはその塩もしくは組成物が投与される前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓによって引き起こされる細菌感染に対してワクチン接種される。一実施形態において、対象は、細菌のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって引き起こされる細菌感染症に対してワクチン接種される。一実施形態において、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅは、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ血清型Ｂ（Ｈｉｂ）である。
一実施形態において、対象は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる細菌感染症に対してワクチン接種される。
一実施形態において、対象は、細菌のＮｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、もしくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、またはＮｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、もしくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの１つ以上の組み合わせによって引き起こされる細菌感染症に対してワクチン接種される。
一実施形態において、対象は、細菌のＮｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる細菌感染症に対してワクチン接種される。
他の実施形態において、対象は、グラム陰性菌から選択される細菌によって引き起こされる細菌感染症に対してワクチン接種される。
一実施形態において、対象は、グラム陽性細菌から選択される細菌によって引き起こされる細菌感染症に対してワクチン接種される。
一実施形態において、対象は、細菌Ｎｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、もしくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｎｅｍｏｎｉａｅ、またはＮｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、もしくはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの１つ以上と、限定するものではないが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ａｎａｐｌａｓｍａ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｅｗｉｎｇｉｉ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃａｎｉｓ、Ｎｅｏｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｅｎｎｅｔｓｕ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｍａｙｏｎｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ａｆｚｅｌｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｇａｒｉｎｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、及びＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓのうちの１つ以上の組み合わせによって引き起こされる細菌感染症に対してワクチン接種される。
一実施形態において、対象は、限定するものではないが、腸チフス生ワクチン、（Ｖｉｖｏｔｉｆ Ｂｅｒｎａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＰａｘＶａｘ）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ、Ｓａｎｏｆｉ）、肺炎球菌２３多価ワクチンＰＣＶ１３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ２３、Ｍｅｒｃｋ）、肺炎球菌７価ワクチンＰＣＶ７（Ｐｒｅｖｎａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ）、肺炎球菌１３価ワクチンＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ １３、Ｐｆｉｚｅｒ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｔ）ワクチン（ＡｃｔＨＩＢ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｈｉｂｒｉｘ、ＧＳＫ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｈｂｏｃ）ワクチン（ＨｉｂＴＩＴＥＲ、Ｎｅｕｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｏｍｐ）ワクチン（ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｍｅｒｃｋ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン（ＭｅｎＨｉｂｒｉｘ、ＧＳＫ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／Ｂ型肝炎ワクチン（Ｃｏｍｖａｘ、Ｍｅｒｃｋ）、髄膜炎菌多糖ワクチン（ＭｅｎｏｍｕｎｅＡ／Ｃ／Ｙ／Ｗ－１３５、Ｓａｎｏｆｉ）、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／ジフテリアＣＲＭ１９７コンジュゲート（Ｍｅｎｖｅｏ、ＧＳＫ；Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｓａｎｏｆｉ）、髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｂｅｘｓｅｒｏ、ＧＳＫ；Ｔｒｕｍｅｎｂａ、Ｐｆｉｚｅｒ）、吸着炭疽ワクチン（Ｂｉｏｔｈｒａｘ、Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、破傷風トキソイド（Ｔｅ Ａｎａｔｏｘａｌ Ｂｅｒｎａ、Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ）、カルメット・ゲラン桿菌生（膀胱内）（ＴｈｅｒａＣｙｓ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｔｉｃｅ ＢＣＧ、Ｏｒｇａｎｏｎ）、コレラ生ワクチン（経口）（Ｖａｃｈｏｒａ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｄｕｋｏｒａｌ、ＳＢＬワクチン；ＳｈａｎＣｈｏｌ、Ｓｈａｎｔｈａ Ｂｉｏｔｅｃ；Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ、Ｔｒｕｖｅｎ Ｈｅａｌｔｈ）、吸着破傷風トキソイド及びジフテリア（Ｔｄａｐ；Ｄｅｃａｖａｃ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｔｅｎｉｖａｃ、Ｓａｎｏｆｉ；ｔｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｓ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳（ＤＴａｐ；Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｉｎｆａｎｒｉｘ、ＧＳＫ；Ｔｒｉｐｅｄｉａ、Ｓａｎｏｆｉ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ（Ｋｉｎｒｉｘ、ＧＳＫ；Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳破傷風／Ｂ型肝炎／ポリオ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ、ＧＳＫ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ、ヘモフィルス・インフルエンザＢ型（Ｐｅｎｔａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、及び／またはジフテリア及び百日咳（Ｔｄａｐ；Ｂｏｏｓｔｒｉｘ、ＧＳＫ；Ａｄａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、またはこれらの組み合わせから選択される１つ以上のワクチンでワクチン接種される。
上記のように、障害を治療するために本開示の化合物を投与される対象は、本明細書に記載される化合物に加えて抗生物質化合物が予防的に投与される。
一実施形態において、対象は、細菌感染症の発症を低減するために、活性化合物の投与中、抗生物質化合物が投与される。
本明細書に記載される化合物と同時投与される抗生物質化合物は、細菌感染症の予防または影響の低減に有用な任意の抗生物質であり得る。抗生物質は、当該技術分野においてよく知られており、アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ－Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファロチン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ／ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）（Ｋｅｆｌｉｎ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セファマンドール（Ｍａｎｄｏｌ）、セフォキシチン（Ｍｅｆｏｘｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）、セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチゾキシム（Ｃｅｆｉｚｏｘ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）、セフタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）、テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、クリンダマイシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）、ダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ）、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、ジリスロマイシン（Ｄｙｎａｂａｃ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）、アズトレオナム（Ａｚａｃｔａｍ）、フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、カルベニシリン（Ｇｅｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン（Ｔｅｇｏｐｅｎ）、ジクロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ（Ｐｅｎ－Ｖｅｅ－Ｋ）、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）、アモキシシリン／クラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラン酸（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）、バシトラシン、コリスチン（Ｃｏｌｙ－Ｍｙｃｉｎ－Ｓ）、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、Ｃｉｐｒｏｂａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナリジクス酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）、マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ－１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ－Ｓｕｌｆｏｎ）、スルファジアジン銀（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ－Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（ＴｈｉｏｓｕｌｆｉｌＦｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルアミド、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ－ＳＭＸ）（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルホンアミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）、デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、ＡｃｈｒｏｍｙｃｉｎＶ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）、クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、サイクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｉ．Ｎ．Ｈ．）、ピラジナミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸（Ｆｕｃｉｄｉｎ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（ＴｉｎｄａｍａｘＦａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）、及び／またはテイクソバクチン、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、対象は、セファロスポリン、例えば、セフトリアキソンもしくはセフォタキシム、アンピシリン－スルバクタム、ペニシリンＧ、アンピシリン、クロラムフェニコール、フルオロキノロン、アズトレオナム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、セファゾリン、アジスロマイシン、メロペネム、セフタロリン、チゲサイクリン、クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セフロキシム、アキセチル、シプロフロキサシン、リファンピン、ミノサイクリン、スピラマイシン、及びセフィキシム、またはこれらの２つ以上の組み合わせから選択される予防的抗生物質が投与される。
本開示の化合物の調製プロセス
略語
Figure 2022519924000281
Figure 2022519924000282
Figure 2022519924000283
Figure 2022519924000284
一般的な方法
全ての非水反応は、無水溶媒を使用して、乾燥アルゴンまたは窒素ガスの雰囲気下で実施した。反応の進行及び標的化合物の純度は、本明細書で開示される２つの液体クロマトグラフィー（ＬＣ）の方法ＡまたはＢのうちの一方を使用して決定した。出発材料、中間体、及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析法を含む標準的な分析技術によって確認した。
ＬＣ法Ａ
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＦＡ
流量：０．８ｍＬ／分
グラジエント：１５％Ｂで０．２４分、グラジエント（１５～８５％Ｂ）３．５分、次いで８５％Ｂで０．５分。
検出：ＵＶ（２１０～４１０ｎｍ）及びＭＳ（ＥＳ＋モードでＳＱ）
ＬＣ法Ｂ
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＡＨＴ
カラム：Ａｔｈｅｎａ、Ｃ１８－ＷＰ、５０×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝９０／１０／０．０５；溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝１０／９０／０．０５
流量：３ｍＬ／分
グラジエント：３０％Ｂで０．４分、グラジエント（３０～１００％Ｂ）３．４分、次いで１００％Ｂで０．８分
検出：ＵＶ（２２０／２５４ｎｍ）
実施例１．本開示の化合物の非限定的な合成例
以下のスキームは、本開示の化合物を作製する方法の非限定的な例である。当業者であれば、他の方法で類似体を作製するために、または化合物を調製するために、様々な変更を行うことができることを認識するであろう。
スキーム１．（８Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－７－（２－｛［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－ホルムアミド｝アセチル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物１）の合成
Figure 2022519924000285
ステップ１：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸（０．３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（８．０ｍＬ、０．１Ｍ、４４体積）中の４－（４－メチルフェノキシ）安息香酸（０．１８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に室温で加えた。次に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した。９０分の攪拌後、グリシン（０．０６１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、｛［４－（４－メチルフェノキシ）－フェニル］ホルムアミド｝酢酸（２２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率９．６％）を単離した。
ステップ２及びステップ３：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０１６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）及び｛［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］ホルムアミド｝酢酸（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）を反応容器中で合わせ、容器中を排気し、アルゴンを充填した。混合物をＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．０４２Ｍ、８３体積）中に取り、ヒューニッヒ塩基（０．０２２ｇ、０．０２９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。琥珀色の溶液ＬＣＭＳによって評価した。エステルへの変換をＬＣＭＳによって確認した。室温で１５分攪拌した後、（８Ｓ）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボン酸（０．００７ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。その時点で、ＬＣＭＳは、所望の結合生成物への変換を示した。
この攪拌混合物に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０１６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド二塩酸塩（０．０１０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）を一度にまとめて加えた。３０分後、ＬＣＭＳにより、アミジン生成物への変換が確認された。混合物を逆相ＨＰＬＣによって直ちに精製して、（８Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－７－（２－｛［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］ホルムアミド｝アセチル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（４．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ － ４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
スキーム２．（８Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物２）の合成
Figure 2022519924000286
ステップ１：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸（３．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（９３ｍＬ、０．１Ｍ、４６体積）中のｐ－フェノキシ安息香酸（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に室温で加えた。次に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｇ、４．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した後、２－アミノ酢酸メチル（０．８３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して茶色の粗製残渣を得、これをセライトに吸収させ、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル＝２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセテート（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
メチル＝２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセテート（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５０ｍＬ、０．１３Ｍ、２８当量）中に取り、水酸化リチウム１Ｍ水溶液（０．３０ｇ、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳは、酸への定量的な変換を示した。次いで、ＭｅＯＨ中ＨＣｌをｐＨが酸性になるまで添加して、混合物を酸性化した。混合物を濃縮して乾燥固体にし、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間激しく攪拌した。ＥｔＯＡｃをデカントし、このプロセスをもう１回繰り返した。合わせた有機上澄み液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］酢酸（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
ステップ２及びステップ３：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０１０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］酢酸（７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応容器中で合わせ、排気し、アルゴンを充填した。混合物をＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．０２６Ｍ、１４０体積）中に取り、ヒューニッヒ塩基（０．０１３ｇ、０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。琥珀色の溶液ＬＣＭＳによって評価した。ＬＣＭＳにより、エステルへの変換が確認された。室温で１５分攪拌した後、（８Ｓ）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボン酸（０．００４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の結合生成物への変換を示した。
その後、同じ反応容器に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０１０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド二塩酸塩（０．００６０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度にまとめて加えた。３０分後のＬＣＭＳは、アミジン生成物への変換を示した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、（８Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（７．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．７４ － ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ － ４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
スキーム３．化合物３～化合物１５の合成
Figure 2022519924000287
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．０当量）及び［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］酢酸（１．０当量）を反応容器中で合わせ、排気し、アルゴンを充填した。混合物をＤＭＦ（１４０体積）中に取り、ヒューニッヒ塩基（４．０当量）を加えた。室温で６０分攪拌した後、対応するアミノ酸（１．０当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。この攪拌期間後、同じ反応容器に、別のアリコートの１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．０当量）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド二塩酸塩（１．０当量）を一度にまとめて加えた。３０分の攪拌後、混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、アミジン生成物を得た。
Figure 2022519924000288
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－２－メチル－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－２－メチル－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸を使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．３， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６６ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000289
（４Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－３－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，３－チアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物４）：（４Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－３－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，３－チアゾリジン－４－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸にチオプロリンを使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０４ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｑ， Ｊ ＝ １６．０， １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000290
（２Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）－ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５）：（２Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）－ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸にＤ－プロリンを使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２８ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８－ ２．０１ （ｍ ４Ｈ）．
Figure 2022519924000291
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－メチリデン－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－メチリデン－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸にメチリデンピロリジン－２－カルボン酸を使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ０Ｈ）， ４．７４ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Figure 2022519924000292
Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキサミド（化合物７）：Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボン酸を使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９１ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Figure 2022519924000293
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－５－メチル－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物８）：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－５－メチル－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸 を使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．７， ７．７， １．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６４ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000294
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－５－メチル－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物９）：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－５－メチル－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸を使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， １１．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．７８ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000295
Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－５－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（化合物１０）：Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－５－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミドは、スキーム３に従って調製することができる。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５２ － ８．５０ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ － ７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２ － ４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ） ０．８５ － ０．７０ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000296
Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－６－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキサミド（化合物１１）：Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－６－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボン酸を使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６６ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － １．８８ （ｍ， ７Ｈ）．
Figure 2022519924000297
（３Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザスピロ［４．４］ノナン－３－カルボキサミド（化合物１２）：（３Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザスピロ［４．４］ノナン－３－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に２－アザスピロ［４．４］ノナン－３－カルボン酸を使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．５２ （ｍ， ８Ｈ）．
Figure 2022519924000298
（３Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキサミド（化合物１３）：（３Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザスピロ［４．５］デカン－３－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に２－アザスピロ［４．５］デカン－３－カルボン酸を使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６， １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ － １．２９ （ｍ， １０Ｈ）．
Figure 2022519924000299
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝アジリジン－２－カルボキサミド（化合物１４）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝アジリジン－２－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸にリチオ＝（２Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートを使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６４ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000300
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－オキソ－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１５）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－オキソ－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に４－オキソプロリンを使用して、スキーム３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０６ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）．
スキーム４．化合物１６～化合物２７の合成
Figure 2022519924000301
ＤＭＦ（１４０体積）（過剰のヒューニッヒ塩基を含有）中のｉｎ ｓｉｔｕ生成ＧｌｙＰｒｏペプチド（Ｓ４中間体）の攪拌混合物に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸（１．０当量）及びアミン求核試薬（１．０当量）を一度にまとめて加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、適切なフラクションを濃縮した後、所望の結合生成物を得た。
Figure 2022519924000302
（８Ｓ）－Ｎ－（３－カルバミミドイルプロピル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物１６）：（８Ｓ）－Ｎ－（３－カルバミミドイルプロピル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬に４－アミノブタンイミドアミド二塩酸塩を使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．９４ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９６ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022519924000303
（８Ｓ）－Ｎ－（４－カルバミミドイルブチル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物１７）：（８Ｓ）－Ｎ－（４－カルバミミドイルブチル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬に４－アミノペンタンイミドアミド二塩酸塩を使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ７．７， １．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ － １．２５ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000304
（８Ｓ）－Ｎ－［（３－カルバミミドイルフェニル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物１８）：（８Ｓ）－Ｎ－［（３－カルバミミドイルフェニル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬に３－（アミノメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド二塩酸塩を使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９２ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６８ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000305
（８Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルフェニル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物１９）：（８Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルフェニル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬に４－（アミノメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド二塩酸塩を使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000306
（８Ｓ）－Ｎ－［（３－アセトアミドフェニル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物２０）：（８Ｓ）－Ｎ－［（３－アセトアミドフェニル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬にＮ－［３－（アミノメチル）フェニル］アセトアミド塩酸塩を使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ － ６．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000307
（８Ｓ）－Ｎ－［（４－アセトアミドフェニル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物２１）：（８Ｓ）－Ｎ－［（４－アセトアミドフェニル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬にＮ－［４－（アミノメチル）フェニル］アセトアミドを使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．９３ － ７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ － ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ － ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ － ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０４ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000308
Ｎ－｛２－［（８Ｓ）－８－｛［（１Ｓ）－４－カルバムイミドアミド－１－カルバモイルブチル］カルバモイル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］－２－オキソエチル｝－４－フェノキシベンズアミド（化合物２２）：Ｎ－｛２－［（８Ｓ）－８－｛［（１Ｓ）－４－カルバムイミドアミド－１－カルバモイルブチル］カルバモイル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］－２－オキソエチル｝－４－フェノキシベンズアミドを、アミン求核試薬に（２Ｓ）－２－アミノ－５－カルバムイミドアミドペンタンアミド二塩酸塩を使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ３．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022519924000309
（８Ｓ）－Ｎ－［２－（４－アミノフェニル）エチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物２３）：（８Ｓ）－Ｎ－［２－（４－アミノフェニル）エチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬に４－（２－アミノエチル）アニリンを使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000310
（８Ｓ）－Ｎ－［２－（２－アミノピリジン－４－イル）エチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物２４）：（８Ｓ）－Ｎ－［２－（２－アミノピリジン－４－イル）エチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬に４－（２－アミノエチル）ピリジン－２－アミンを使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000311
（８Ｓ）－Ｎ－（４－アミノブチル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物２５）：（８Ｓ）－Ｎ－（４－アミノブチル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬にプトレシンを使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０４ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000312
（８Ｓ）－Ｎ－（５－アミノペンチル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物２６）：（８Ｓ）－Ｎ－（５－アミノペンチル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬にカダベリンを使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１－ ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．１， １３．２， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ２７．５， １４．１， ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．８， ９．０， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Figure 2022519924000313
（８Ｓ）－Ｎ－（６－アミノヘキシル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物２７）：（８Ｓ）－Ｎ－（６－アミノヘキシル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミドを、アミン求核試薬に１，６－ジアミノヘキサンを使用して、スキーム４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５，Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５，Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ － １．３６ （ｍ， ４Ｈ）．
スキーム５．化合物３０～化合物３３の合成。
Figure 2022519924000314
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．０当量）及び［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］酢酸（１．０当量）を反応容器中で合わせ、容器中を排気し、混合物にＡｒガスを充填した。混合物をＤＭＦ（１４０体積）中に取り、ヒューニッヒ塩基（４．０当量）を加えた。室温で６０分攪拌した後、対応するアミノ酸（１．０当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。この攪拌期間後、同じ反応容器に、別のアリコートの１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．０当量）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド二塩酸塩（１．０当量）を一度にまとめて加えた。３０分の攪拌後、混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、適切なフラクションを濃縮して、所望のアミジン生成物を得た。
Figure 2022519924000315
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－メチル－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３０）：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－メチル－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチルピロリジン－２－カルボン酸を使用して、スキーム５に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000316
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－ヒドロキシ－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３１）：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－ヒドロキシ－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸を使用して、スキーム５に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．３１ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６５ － ４．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．１， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000317
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３２）：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－２－カルボン酸を使用して、スキーム５に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022519924000318
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３）：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－４－メトキシ－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、中心となるアミノ酸に（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシピロリジン－２－カルボン酸を使用して、スキーム５に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７１ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２．本開示の化合物の更なる非限定的な合成例
スキーム６．Ｎ－（２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）カルバモイル）－４－メトキシシクロペンチル）－２－オキソエチル）－４－フェノキシベンズアミド（化合物３４）の合成
Figure 2022519924000319
Figure 2022519924000320
ステップ１において、中間体１（２５ｇ）を、ＭｅＯＨ中のＴｏｓＯＨを使用した開環条件に供して、中間体２（１３ｇ）を得た。ステップ２において、中間体２（５ｇ）をＫＭＮＯ４の存在下で中間体３に酸化して中間体３（６．５）を得、ステップ３において、これを無水酢酸及び酢酸ナトリウムと還流させて中間体４を得た。ステップ４において、中間体４を水素化条件に供してヒドロキシル化合物５を得、次いで、ステップ５において、これを光延反応条件により４－ニトロ安息香酸にカップリングして中間体６を得る。ステップ６において、ニトロベンジル基をＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３の使用により除去して中間体７を得、ステップ７において、これをメチル化して中間体８を得る。ステップ８において、中間体８を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中のＬｉＯＨを使用する加水分解に供して、ラセミ体の中間体９を得る。ステップ９において、中間体８を（ＣＯＣｌ）２の使用により酸塩化物に変換し、次いで、ジアゾケトン形成とそれに続くブロモメチルケトン形成に供して、ラセミ体の中間体１０を得る。ステップ１０において、中間体１０をＮａＮ３と反応させて中間体１１を得、ステップ１１において、アジド中間体１１を水素化によりアミン含有中間体１２に変換する。ステップ１２において、中間体１２を４－フェノキシ安息香酸にカップリングして中間体１３を得、ステップ１３において、これを加水分解条件に供して中間体１４を得る。次いで、ステップ１４において、中間体１４を５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミドにカップリングして化合物３４を得る。
スキーム７．Ｎ－（２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）カルバモイル）－４－メトキシシクロペンチル）－２－オキソエチル）－４－フェノキシベンズアミド（化合物３５）の合成
Figure 2022519924000321
ステップ１において、ラセミ体の中間体１を、リン酸緩衝液中のブタ肝臓酵素を使用する立体選択的加水分解に供して、中間体２を得る。ステップ２において、中間体２を加水分解条件の使用により中間体３に還元し、ステップ３において、中間体３を無水酢酸の使用により中間体４に環化する。ステップ４において、中間体４を（ＣＯＣｌ）２の使用により酸塩化物に変換し、次いで、ジアゾケトン形成とそれに続くブロモメチルケトン形成に供して、中間体５を得る。ステップ５において、中間体５をＮａＮ３と反応させて中間体６を得る。ステップ６において、中間体６をアンバーリスト１５を使用する開環条件に供し、ステップ７において、中間体７を光延反応条件により４－ニトロ安息香酸にカップリングして中間体８を得る。ステップ８において、ニトロベンジル基をＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３の使用により除去して中間体９を得、ステップ９において、これをメチル化して中間体１０を得る。ステップ１０において、アジド中間体１０を水素化によりアミン含有中間体１１に変換する。ステップ１１において、中間体１１を４－フェノキシ安息香酸にカップリングして中間体１２を得、ステップ１２において、これを加水分解条件に供して中間体１３を得る。次いで、ステップ１３において、中間体１３を５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミドにカップリングして化合物３５を得る。
スキーム８．（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（２－（４－フェノキシベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３６）の合成
Figure 2022519924000322
ステップ１において、化合物を１クロロギ酸４－ニトロフェニルにカップリングして中間体２を得、ステップ２において、中間体２をＬ－プロリン酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて中間体３を得る。ステップ３において、中間体３をヒドロキシルアミンの存在下で中間体４に変換して中間体４を得る。ステップ４において、中間体４を４－フェノキシ安息香酸にカップリングして中間体５を得、ステップ５において、これをＴＦＡを使用する加水分解条件に供して中間体６を得る。次いで、ステップ６において、中間体６を５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミドにカップリングして化合物３６を得る。
スキーム９：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（４－（４－フェノキシフェニル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７）の合成
Figure 2022519924000323
ステップ１：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の出発物質１（０．４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にボランメチルスルフィド溶液（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、中間体２（０．２０ｇ、収率５２．１％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体２（０．２ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、１／５の体積に濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、中間体３（０．１８ｇ、収率９４．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３７（１３ｍｇ、収率１１．３％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， １７．９， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．１， ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７７ － １．４９ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１０：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）メトキシ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３８）の合成
Figure 2022519924000324
ステップ１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の出発物質１（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ．）の溶液をＢＨ３－ＴＨＦ溶液（４．６７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）に０℃で加えた。混合物を同じ温度で２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴加し、混合物を更に０．５時間攪拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、中間体２（８００ｍｇ、収率８６．０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０－７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ２：２０℃の水（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．１５ｇ、５３．９４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＢｕ４ＮＨＳＯ４（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を投入し、続いて、中間体２（３６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで、５℃まで冷却した。２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２９ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で洗浄して、中間体３（３６０ｍｇ、収率６４％）を無色の油状物として得た。
ステップ３：ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ．）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体４（１００ｍｇ、収率６１％）を黄色の油状物として得た。
ステップ４：ＤＣＭ中の中間体４（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（２５０．３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物にＨＯＢｔ（５３０．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩを加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（３５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を一晩攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、中間体５（１００ｍｇ、収率３５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１９．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で（ＲＴ）加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、１／５の体積に濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体６（６０ｍｇ、収率６３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いて、５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３８（２２．８ｍｇ、収率３２．９％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６３－４．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１１：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（２－（３－メチル－４－フェノキシベンズアミド）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３９）の合成
Figure 2022519924000325
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の出発物質１（２．０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）及びフェノール（１．６３ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、中間体２（２．３ｇ、収率７４．９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：水（２７ｍＬ）中のリン酸一ナトリウム（３．６１ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸（１．２８ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中の中間体２（０．９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。水（２７ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．１ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）によって精製して、中間体３（０．９５ｇ、収率９８．２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体３（５１５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ酢酸メチル塩酸塩（５６７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（７８０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１：１）によって精製して、中間体４（５１０ｍｇ、収率７５．４％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３００ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（５１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（３５８ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体５（４８５ｍｇ、収率９９．８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（３０３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体６（２１７ｍｇ、収率９７．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３９７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体６（２１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１１５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体７（１５０ｍｇ、収率７１．４％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体７（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３９（６．２ｍｇ、収率５．７％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５－８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－４．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ５２０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１２：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（４－（４－フェノキシフェニル）ペンタ－４－エノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４０）の合成
Figure 2022519924000326
ステップ１：ＤＭＦ中の出発物質１（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン酸メチル塩酸塩（１．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（５．０９ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．２０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製して、中間体２（１．７ｇ、収率６０．３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物にｎ－ブチルリチウム（０．４９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を０℃で滴加した。反応物を０℃で１時間攪拌した後、－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を２５℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出）によって精製して、中間体３（８０ｍｇ、収率４０．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１６．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体４（３５ｍｇ、収率７３．８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＤＭＦ中の中間体４（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１６．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（５１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４０（５ｍｇ、収率１０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３－４．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４２－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．８７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１３：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（２－（４－フェノキシ－３－プロピルベンズアミド）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４１）の合成
Figure 2022519924000327
Figure 2022519924000328
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の出発物質１（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２．０３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）によって精製して、中間体２（１．８７ｇ、収率８６．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体２（１．８７ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）及びフェノール（１．０６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（２．１３ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、中間体３（２．６ｇ、収率９８．９％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ブチルリチウム（１．１３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。中間体３（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を攪拌中の反応混合物に滴加し、Ｎ２雰囲気下にて０℃で１．５時間攪拌した。混合物を０℃の氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）によって精製して、中間体４（６７ｍｇ、収率３２．１％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：酢酸エチル（３ｍＬ）中の中間体４（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＰｔＯ２（２３ｍｇ、３５重量％）に０℃で加え、混合物をＮｓ雰囲気下にて３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体５（６４ｍｇ、収率９４．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体５（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ジエチルで２回洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体６（３０ｍｇ、収率４８．８％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体６（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ酢酸メチル塩酸塩（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）によって精製して、中間体７（３８ｍｇ、収率９７．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３２８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体７（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏ及び水で洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体８（３６ｍｇ、収率９７．３％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体８（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を室温でＮ２雰囲気下にて１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、中間体９（４８ｍｇ、収率９８．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体９（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体１０（３６ｍｇ、収率７８．３％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１０（３６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４１（２．０ｍｇ、収率４．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５－８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－１．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１４：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（（３－ペンチル－４－フェノキシベンゾイル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４２）の合成
Figure 2022519924000329
ステップ１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ－ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ブチルリチウム（２．８３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、中間体１（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を攪拌中の反応混合物に滴加した。混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で１．５時間攪拌した後、０℃の氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）によって精製して、中間体２（２８６ｍｇ、収率４９．５％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：酢酸エチル（８ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（３５ｍｇ、３５重量％）を０℃で加え、混合物をＮ２雰囲気下にて３回脱気した。混合物をＨ２バルーン下にて室温で３０分間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体３（１００ｍｇ、収率９９．３％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体３（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体４（６０ｍｇ、収率８８．０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＤＭＦ中の中間体４（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、グリシン酸メチル塩酸塩（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１で溶出）によって精製して、中間体５（７２ｍｇ、収率９６．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体５（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体６（６０ｍｇ、収率８８．０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ中の中間体６（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン酸メチル塩酸塩（４３．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製して、中間体７（６０ｍｇ、収率７３．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体７（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１６．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体８（４８ｍｇ、収率８４．３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＤＭＦ中の中間体８（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４２（１８ｍｇ、収率２４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１－０．８４ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５７６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１５：（Ｓ）－１－（（３－ブチル－４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４３）の合成
Figure 2022519924000330
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリフェニルプロピルホスホニウムブロミド（９６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物にｎ－ブチルリチウム（１．４６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後、混合物を２５℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出）によって精製して、中間体２（２２０ｍｇ、収率５０．１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体２（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体３（１２０ｍｇ、収率９７．３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ中の中間体３（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、グリシン酸メチル塩酸塩（８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。添加後、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１で溶出）によって精製して、中間体４（１４０ｍｇ、収率９２．１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の中間体４（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（４０ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で３０分間攪拌した後、濾過し、濾液を濃縮乾固して、中間体５（１３５ｍｇ、収率９６．６％）を黄色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体５（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体６（５５ｍｇ、収率９３．２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ中の中間体６（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン酸メチル塩酸塩（４１．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。添加後、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＡＯｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製して、中間体７（６０ｍｇ、収率８０．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体７（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１６．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体８（５５ｍｇ、収率９２．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＤＭＦ中の中間体４（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＡＯｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４３（１８ｍｇ、収率２４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０＝１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５６２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１６：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（３－（１－（４－フェノキシフェニル）シクロプロピル）プロパノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４４）の合成
Figure 2022519924000331
Figure 2022519924000332
ステップ１：無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の出発物質１（７４０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（３８９ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散）をＮ２雰囲気下にて０℃で数回に分けて加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，２－ジブロモエタン（９９８ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下にて２５℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１で溶出）によって精製して、中間体２（６１８ｇ、収率７４．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：トルエン（１０ｍＬ）中の中間体２（６１８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（３．５ｍＬ、１．５Ｍ、５．２５ｍｍｏｌ）を－６５℃で滴加した。混合物を室温で３０分間攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１で溶出）によって精製して、中間体３（６００ｍｇ、収率９５．８％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：トルエン中の中間体３（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（５２６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１で溶出）によって精製して、中間体４（２６８ｍｇ、収率７２．４％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：酢酸エチル（５ｍＬ）中の中間体４（２６８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（８０ｍｇ、１０重量％）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で４時間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体５（１５０ｍｇ、収率５５．６％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体５（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を３０℃で３０分間攪拌した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体６（１３０ｍｇ、収率９６．０％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体６（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩（７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（２９７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～１：１）によって精製して、中間体７（１５０ｍｇ、収率６８．８％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体７（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を３０℃で３０分間攪拌した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体８（１３０ｍｇ、収率９０．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体８（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４４（２．３ｍｇ、収率１．３１％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１＝７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５９－４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８４－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１７：（Ｒ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－３，３－ジメチル－１－（（３－メチル－４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－１，３－アザシロリジン－５－カルボキサミド（化合物４５）の合成
Figure 2022519924000333
ステップ１：Ｎ２雰囲気下の－７８℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の出発物質１（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びビス（クロロメチル）ジメチルシラン（６３６ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の混合物にｎ－ＢｕＬｉ（２．２１ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を－７８℃で滴加した。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６０：１）によって精製して、中間体２（５００ｍｇ、収率６０．４％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２：０℃のＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中の中間体２（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ＨＣｌ水溶液（１．３ｍＬ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃で３時間攪拌した後、濃縮乾固して、中間体３（４００ｍｇ、収率９９．６％）を黄色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ２１０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（６１．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃で一晩攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１７９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で３時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６０：１）によって精製して、中間体４（８５ｍｇ、収率７５．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）中の中間体４（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した後、濃縮乾固して、中間体５（５６ｍｇ、収率９９．２％）を薄黄色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び化合物６（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１～３：１で溶出によって精製して、中間体７（８６ｍｇ、収率７２．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ４４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体７（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２４．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮乾固し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回で洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体８（７５ｍｇ、収率９０．１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ： ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体８（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び化合物９（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４５（１２ｍｇ、収率１２．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４－１．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３－１．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ５６４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１８：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－２－（２－（３－メチル－４－フェノキシベンズアミド）アセチル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－３－カルボキサミド（化合物４６）の合成
Figure 2022519924000334
Figure 2022519924000335
ステップ１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の出発物質１（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＬＨＭＤＳ（６．１７ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を－７０℃で滴加した。反応混合物をこの温度で１時間攪拌した後、３－ブロモプロパ－１－エン（０．５２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した後、酢酸（５ｍＬの水中１．２ｍＬ）でクエンチし希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、中間体２（１ｇ、収率８１．０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：グラブスＩ触媒（５７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にてＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体２（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＮ２下で３回脱気し、室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、中間体３（７００ｍｇ、収率７６％）を茶色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、中間体４（２６５ｍｇ、収率８２．６％）を茶色の半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：中間体４（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物にＢＨ３－ＴＨＦ（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加した。混合物をＮ２雰囲気下にて６０℃で１２時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、中間体５（１３０ｍｇ、収率７５．２％）を茶色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：中間体５（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体６（８０ｍｇ、収率９１％）を茶色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体６（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２－（３－メチル－４－フェノキシベンズアミド）酢酸（１１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１）によって精製して、中間体７（１００ｍｇ、収率７２．３％）を茶色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４６５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体７（１００ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体８（１００ｍｇ、収率９５％）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体８（２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（１４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（５１ｍｇ、０．１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４６（１０ｍｇ、収率１５．２％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１９：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－７－（２－（３－メチル－４－フェノキシベンズアミド）アセチル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物４７）の合成
Figure 2022519924000336
ステップ１：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の出発物質１（０．２７６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に化合物２（２６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．６２４ｇ、０．８ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７３６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５３：４７）によって精製して、中間体３（０．２６６ｇ、収率６６．８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：トルエン（５ｍＬ）中の中間体３（０．２１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＯエタン１，２－ジオール（０．４ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＰＴＳＡ（４４．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、中間体４（７５ｍｇ、収率３０．２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体４（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した後、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体５（８５ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体５（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（０．０６４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（０．０６７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、化合物４７（２０．３ｍｇ、収率１８．２９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．９， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９－４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３１．１， １６．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－１．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ５７８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２０：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（２－（３－メチル－４－フェノキシベンズアミド）アセチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４８）の合成
Figure 2022519924000337
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の出発物質１（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２－アミノ酢酸メチル（０．２１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（０．２１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、中間体２（０．１８６ｇ、収率９８．９４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：中間体２（０．１８６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）中に０℃で溶解した。得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮乾固して、中間体２（２１３ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び中間体３（０．１１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（０．０７３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．０４３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、化合物４８（１２．８ｍｇ、収率１１．１％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．７， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３５．０， １８．０， ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０９－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．２６－１．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２５．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ５４６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２１：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチアゾール－２－イル）メチル）－７－（（３－メチル－４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物４９）の合成
Figure 2022519924000338
Figure 2022519924000339
ステップ１：ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の出発物質１（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－アミノ－３－メルカプトプロパン酸メチル（２．７５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物をトリエチルアミン（２５８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応物を６５℃で一晩攪拌した後、氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～４：１）によって精製して、中間体２（２．８７ｇ、収率８２．０％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７５／１７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体２（２．８３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＢＵ（１．７７ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）、続いて、ブロモトリクロロメタン（２．３２ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）によって精製して、中間体３（２．２ｇ、収率７８．６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体３（１．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液をＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）に加え、密封管中、室温で攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、中間体４（８３０ｍｇ、収率８７．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４（８３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７０４ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡＡ（７３２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で５時間攪拌した後、氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）によって精製して、中間体５（７５０ｍｇ、収率９７．２％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体５（６７０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４８６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～１０：１）によって精製して、中間体６（６５０ｍｇ、収率８５．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体６（５５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液にラニーニッケル（３００ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下にて３０℃で１６時間攪拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、中間体７（５１７ｍｇ、収率９９．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の中間体７（５１７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮乾固して、化合物８（３１７ｍｇ、収率１００％）を白色の固形物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体９（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボン酸メチル塩酸塩（１５４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（１８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２７３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１：１）によって精製して、中間体１０（１３０ｍｇ、収率５４．４％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１０（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ及び水で洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体１１（１２０ｍｇ、収率９５．２％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び化合物８（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４９（１３．５ｍｇ、収率１７．２％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９５－８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７－８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１－４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０４－３．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ５７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２２：（Ｓ）－Ｎ－（（４－シアノチオフェン－２－イル）メチル）－７－（２－（４－フェノキシベンズアミド）アセチル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物５０）の合成
Figure 2022519924000340
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の出発物質１（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２－（４－フェノキシベンズアミド）酢酸（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物、次いで、混合物をＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製して、中間体２（１３０ｍｇ、収率７５．２％）を茶色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、１／５の体積に濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体３（１００ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３（３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２－（５－（アミノメチル）チオフェン－３－イル）アセトニトリル（１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（４９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５０（４ｍｇ、収率２１．９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４６－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５－６．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．８， １４．２， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３６．６， １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．５， ２５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２３：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルオキサゾール－２－イル）メチル）－７－（２－（３－メチル－４－フェノキシベンズアミド）アセチル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物５１）の合成
Figure 2022519924000341
Figure 2022519924000342
ステップ１：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の出発物質１（１．１２６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｙＢＯＰ（４．０１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（３．３６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１０分間攪拌した後、化合物２０（１．０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体２（５５０ｍｇ、収率５６．５２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の中間体２（５５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＡＳＴ（０．４ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下にて－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で１時間攪拌した後、室温まで温め、飽和炭酸水素塩溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体３（２５４ｍｇ、収率４９．４２％）を薄黄色の油状物として得た。これを更に精製することなく直ちに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２５９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の中間体３（２５４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液をＢｒＣＣｌ３（０．７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した後、ＤＢＵ（１．１３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、氷冷したＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、中間体４（１３０ｍｇ、収率６０．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：メタノール（２ｍＬ）中の中間体４（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をヒドロキシルアミン（１ｍＬ、水中５０％）に加え、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体５（１３２ｍｇ、収率９４．２８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５（１３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．０８３ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体６（１４６ｍｇ、収率１００％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２２４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体６（０．１４６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．１１３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を２５℃で３時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、中間体７（０．０９８ｇ、収率５８．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体７（０．０９８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にラニーニッケル（０．１ｇ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下にて３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で１時間攪拌した後、濾過し、濾液を濃縮乾固して、中間体８（１２４ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。これを次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：中間体８（１２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中に０℃で溶解した。混合物を２５℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮乾固して、化合物９（７５ｍｇ、収率１００％）を茶色の固体として得、これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１０（０．０５５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び化合物９（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．０８０ｇ、０．１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＯＢｔ（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．０４３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した後、（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３：１）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３：１）によって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、化合物５１（３．９ｍｇ、収率５．６％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ １Ｈｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， １１．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２４：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（４－オキソ－４－（４－フェノキシフェニル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５２）
Figure 2022519924000343
Figure 2022519924000344
ステップ１：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の出発物質１（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ４（２．９９ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、中間体２（９．５ｇ、収率９４．１％）を無色の油状物として得た。
ステップ２：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の中間体２（４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物をシアン化亜鉛（３．２ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を３回脱気し、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）によって精製して、中間体３（２．８ｇ、収率９６．９％）を無色の油状物として得た。
ステップ３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体３（２．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物に四臭化炭素（７．３３ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．７９ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製して、掲題の中間体４（２．６ｇ、収率６４．４％）を白色固体として得た。
ステップ４：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のイミノジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．６５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、７７６ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加え、混合物を０℃で２０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４（２．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下にて２５℃で更に１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）によって精製して、中間体５（５．６ｇ、収率９８．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の中間体５（５．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．８７ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出）によって精製して、中間体６（５．７ｇ、収率９３．１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の中間体６（３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液にラニーニッケル（６００ｍｇ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物をＨ２バルーン下にて３０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、中間体７（２．８ｇ、収率９７．６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＨＣｌ／ジオキサン（４５ｍＬ）中の中間体７（２．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮乾固して、化合物８（１．８ｇ、収率１００％）を白色固体として得、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物９（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の溶液を塩化アルミニウム（１５．６４ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）及びジヒドロフラン－２，５－ジオン（１１．７８ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）に０℃で滴加し、反応物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を１８％ＨＣｌ（１００ｍＬ）冷水溶液中に注ぎ、混合物を更に３０分間攪拌した。混合物を濾過して、化合物１０（２０ｇ、収率７６．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＤＭＦ中の中間体１０（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン酸メチル塩酸塩（３６６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（５０６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（７６４ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）に０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）によって精製して、中間体１１（４５０ｍｇ、収率７９．８％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体１１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体１２（９０ｍｇ、収率９４．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１１：ＤＭＦ中の中間体１２（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５２（３０ｍｇ、収率２４．４％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－ ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２５：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（４－（４－フェノキシフェニル）ブタノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５３）
Figure 2022519924000345
Figure 2022519924000346
ステップ１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の出発物質１（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（４．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びトリエトキシシラン（６．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、反応物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）によって精製して、中間体２（８５０ｍｇ、収率８９．８％）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＤＭＦ中の中間体２（８５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン酸メチル塩酸塩（８２１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）に０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出によって精製して、中間体３（９５０ｍｇ、収率７８．４％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体３（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体４（７０ｍｇ、収率９０．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＤＭＦ中の中間体４（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＡＯｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５３（３３ｍｇ、収率３４．０％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．８５ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２６：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（４－オキソ－４－（４－フェノキシフェニル）ブチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５４）
Figure 2022519924000347
ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の出発物質１（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液をＥＤＣＩ（１．４１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．７５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２．３９ｇ、３．２３ｍＬ、１８．４９ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。次いで、（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（０．７１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を氷冷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：３）によって精製して、中間体２（０．８ｇ、収率５６．６８％）を黄色の半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の中間体２（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液をＢＨ３－ＴＨＦ溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）に０℃で滴加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を氷冷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）によって精製して、中間体３（０．１４ｇ、収率７２．３％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をデスマーチンペルヨージナン（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に０℃で数回に分けて加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を氷冷したＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：３）によって精製して、中間体４（８８ｍｇ、収率６０．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３６８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中の中間体４（８８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで２回で洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体５（８５ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体５（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．１０ｇ、０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５４（１５ｍｇ、収率１９．６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ －７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ －７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ －７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ －７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ －６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ －２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ －２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ －１．７７ （ｍ， ５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２７：（Ｓ）－Ｎ－（（４－（アミノメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５５）
Figure 2022519924000348
Figure 2022519924000349
ステップ１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の出発物質１（５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）及び２－アミノ酢酸メチル（３．１１９ｇ、３５．０１ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（８．９５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．７３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１５．０８ｇ、２０．３８ｍＬ、１１６．７０ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、中間体２（５．３ｇ、収率７９．６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）：２８６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の中間体２（５．３ｇ、１８．５７７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（３．９ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体３（５．１ｇ、収率９９．２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（０．７１４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（１．４１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｇ、３．２１ｍＬ、１８．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、中間体５（０．８ｇ、収率５７．１％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体５（０．８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、化合物６（０．７８、収率９８．９％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３６９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体７（０．７８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．３１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体８（０．８ｇ、収率９９．９９％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １９２／１９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体８（０．８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物にシアン化亜鉛（０．４８７ｇ、４．１４４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４７９ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で５時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５３：４７）で精製して、中間体９（０．５８ｇ、収率９８．９％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体９（０．２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（０．２６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＰＰＡ（０．４７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を２５℃で５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、中間体１０（０．２８ｇ、収率９９．９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １６５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１０（０．２９６ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）を０℃で加え、混合物をＮ２雰囲気下にて３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、中間体１１（０．１８ｇ、収率７１．８％）を白色の半固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物６（０．２３８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び中間体１１（０．１３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（０．２４８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、化合物１２（０．１８ｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１２（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にラニーニッケル（０．１ｇ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下にて３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で１時間攪拌した後、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５５（１１ｍｇ、収率６．０６％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ６．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ４．７０ － ４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２８：（Ｓ）－１－（（４－ベンジルベンゾイル）グリシル）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５６）
Figure 2022519924000350
Figure 2022519924000351
ステップ１：ＴＦＡ（５ｍＬ）中の出発物質１（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物にトリエトキシシラン（０．１８３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した後、氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、中間体２（０．２１ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２（０．２６７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．１４７ｇ、３．５０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、中間体３（０．１５ｇ、収率５８．３％）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３６７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（０．１３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（０．１５７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０８３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．２６４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５６（１１ｍｇ、収率５．３４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ５０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２９：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－（２－フェニルプロパン－２－イル）ベンゾイル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５７）
Figure 2022519924000352
ステップ１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の出発物質１（１．３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及び２－アミノ酢酸メチル（０．７６８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（２．２０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．１６５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（３．７１ｇ、５．０１ｍＬ、２８．７３ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５３：４７）によって精製して、中間体２（１．４３ｇ、収率８３．５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：四塩化チタンの溶液（２ｍＬ、２．０１８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を－３０℃まで冷却し、２Ｍジメチル亜鉛溶液（１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物をＮ２雰囲気下にて－３０℃で３０分間攪拌した後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下にて－３０℃で３０分間及び室温で１．５時間攪拌した。混合物をドライアイスメタノール溶液に注ぎ、混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、中間体３（０．１３ｇ、収率６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２ （Ｍ＋Ｈ） ＋．
ステップ３：メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体４（７５ｍｇ、収率８７．３％）を明るい白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体４（０．１１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びピロリジン－２－カルボン酸メチル（０．０７７ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の混合物をＥＤＣＩ（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．２５６ｇ、０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、中間体５（１００ｍｇ、収率６１．７％）を薄黄色の半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５（０．１ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体６（８４ｍｇ、収率８６．９％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体６（０．０９６ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（０．１１２ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．１５７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、化合物５７（２ｍｇ、収率１．６２％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．７９ （ｍ， ０Ｈ）， ７．７８ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ９．１， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３０：（２Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－（１－フェニルエチル）ベンゾイル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５８）
Figure 2022519924000353
Figure 2022519924000354
ステップ１：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の出発物質１（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、中間体２（０．４５ｇ、収率８４．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．５３５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ブチルリチウム（１．２ｍＬ、１．９３１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で加え、混合物を－７８℃でＮ２雰囲気下にて３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体２（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を上記溶液に滴加した。混合物をＮ２雰囲気下にて－７８℃で１．５時間攪拌した後、氷水でクエンチし、ＥｔＡＯｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、中間体３（９０ｍｇ、収率４５．４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３（９０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％）を加え、混合物をＮ２雰囲気下にて３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、中間体４（０．１ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体５（８５ｍｇ、収率９０．３％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体５（０．１０２ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ酢酸メチル（０．０６ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（０．１７３ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、中間体７（８６ｍｇ、収率６４．２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体７（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のｖ（０．０７１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体８（９０ｍｇ、収率９４．５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体８（９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（６７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（０．１３３ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、中間体９（０．１ｇ、収率７３．３％）を薄黄色の半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体９（０．１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体１０（９８ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１０（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（０．０８９ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＯＢｔ（０．０５２ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．０９９ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．１６６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、化合物５８（３２ｍｇ、収率２４．１％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， ６．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３１：（Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（２－（４－フェノキシベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５９）
Figure 2022519924000355
Figure 2022519924000356
ステップ１：ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の出発物質１（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液にカルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（３．６９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、中間体２（３．５ｍｇ、収率６３．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体２（３．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶出）によって精製して、中間体３（３．０ｇ、収率７８．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ピリジン（３０ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１で溶出）によって精製して、中間体４（１４０ｍｇ、収率８０．５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体４（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び４－フェノキシ安息香酸（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＢＴＵ（２３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）によって精製して、中間体５（１５０ｍｇ、収率５７．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体５（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を濃縮乾固して、中間体６（１２０ｍｇ、収率９２．９％）を黄色の油状物として得、これを精製することなく直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ中の中間体６（４０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５９（５．５ｍｇ、収率６．５％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３２：（２Ｓ）－Ｎ－（（４－（１－アミノエチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６０）
Figure 2022519924000357
Figure 2022519924000358
ステップ１：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の出発物質１（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び２－エトキシプロパ－１－エン（８５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０９．１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱気し、窒素雰囲気下にて７０℃で３時間攪拌した。混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）水溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１で溶出）によって精製して、中間体２（１０８ｍｇ、収率５０．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＰＰＡ（３３８．６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１８７．３７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で５時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体３（１５０ｍｇ、収率６１．２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体３（１５０ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）を加え、混合物を室温でＨ２雰囲気下にて３０分間攪拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、化合物４（１５４ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４（１５４．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（２－（４－フェノキシベンズアミド）アセチル）ピロリジン－２－カルボン酸（１９４．８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２６３．２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１０３．３７４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（１７５．９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１で溶出）によって精製して、中間体６（１００ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体６（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１６時間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６０（５ｍｇ、収率１０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ），７．３２ （ｍ，１Ｈ） ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｍ， ２Ｈ） ４．５２－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ），４．２８－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３３：Ｎ－（２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）カルバモイル）－４－メトキシシクロペンチル）－２－オキソエチル）－４－フェノキシベンズアミド（化合物６１）及びＮ－（２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）カルバモイル）－４－メトキシシクロペンチル）－２－オキソエチル）－４－フェノキシベンズアミド（化合物３４）
Figure 2022519924000359
Figure 2022519924000360
ステップ１：メタノール（２５０ｍＬ）中の出発物質１（２５．０ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）の溶液にｐ－トルエンスルホン酸（１．４１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を ＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～２５：１）によって精製して、中間体２（１３．２ｇ、収率４０．５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：水（１８０ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（１９．５７ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアセトン（１０８ｍＬ）中の中間体２（８．１８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を３０℃で３．５時間攪拌した。反応の完了後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。濃ＨＣｌ水溶液を反応混合物が無色に変化するまで加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３（１０．０ｇ、収率９２．４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：無水酢酸（５０ｍＬ）中の中間体３（１０．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸ナトリウム（７．７８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃で更に３時間攪拌した。反応の完了後、混合物を冷却し、５℃で一晩保存した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を水中に溶解し、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約９に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡＣで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、中間体４（６．４ｇ、収率８３．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体４（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（９４５ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１時間攪拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで２回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～８：１）によって精製して、中間体５（４．３ｇ、収率８５．１％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体５（４．３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びｐ－ニトロ安息香酸（４．２７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物にＰＰｈ３（６．６９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．１６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１）によって精製して、中間体６（５．８ｇ、収率７７．６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：メタノール（６０ｍＬ）中の中間体６（５．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸リチウム（４．８８ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）によって精製して、中間体７（３．１２ｇ、収率９３．５％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体７（３．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びフルオロホウ酸（３．３７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物に（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（３．５０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で３０分間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～６：１）によって精製して、中間体８（１．５２ｇ、収率４５．９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：メタノール（１０ｍＬ）中の中間体８（１．５２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（２３５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、中間体９（６００ｍｇ、収率４２．４％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体９（６００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化オキサリルド（９４２ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、続いて、ジメチルホルムアミド（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（７．１３ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を０℃で滴加し、混合物を０℃で一晩攪拌した。ＨＢｒ－ＡｃＯＨ溶液（１．１６ｍＬ、３３％）を混合物に加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で０．５時間攪拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体１０（５８０ｍｇ、収率７０．２％）を黄色の油状物として得た。これを次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７９／２８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：アセトン（６ｍＬ）中の中間体１０（５８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアジ化ナトリウム（４０７ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１０：１）によって精製して、中間体１１（３３０ｍｇ、収率６５．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１１：ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の中間体１１（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ、１０重量％）を０℃で加え、混合物をＮ２雰囲気下にて３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１２（２０５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４－フェノキシベンゾイルクロリド（６６４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（４９２ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：アセトン＝２：１）によって精製して、中間体１３（１６０ｍｇ、収率４０．８％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１３：ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体１３（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（８２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、中間体１４（１５０ｍｇ、収率９７．５％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１４：ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の中間体１４（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物にプロピルホスホン酸無水物（２４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びＳＦＣによって精製して、化合物６１（１２．０ｍｇ、収率５．９％）及び化合物３４（１３．２ｍｇ、収率６．５％）を白色固体として得た。化合物６１ １Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３５ （Ｍ＋Ｈ）＋． 化合物３４ １Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３１ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３４：Ｎ－（２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）カルバモイル）－４－メトキシシクロペンチル）－２－オキソエチル）－４－フェノキシベンズアミド（３５）及びＮ－（２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）カルバモイル）－４－メトキシシクロペンチル）－２－オキソエチル）－４－フェノキシベンズアミド（化合物６２）の合成
Figure 2022519924000361
Figure 2022519924000362
ステップ１：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－４－オキソシクロペンタン－１，２－ジカルボン酸ジメチル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に６Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）水溶液を加え、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体２（２．６ｇ、収率６０．４％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７１ （Ｍ－Ｈ）－．
ステップ２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体２（２．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５０ｍｇ、触媒量）を加え、続いて、臭化ベンジル（５．７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶出）によって精製して、中間体３（２．５ｇ、収率４６．９％）を白色固体として得た。
ステップ３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３（２．５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２９５ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加え、混合物をこの温度で３時間攪拌した。混合物を氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１で溶出）によって精製して、中間体４（２．５ｇ、収率１００％）を黄色のシロップとして得た。
ステップ４：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体４（２．５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％）を加え、混合物をＮ２下にて３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、中間体５（１．１ｇ、収率８９％）を黄色の固体として得、これを次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７３ （Ｍ－Ｈ）－．
ステップ５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸エチル（８２０ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固して、粗生成物を得、これをシリカゲルシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１で溶出）によって精製して、中間体６（０．９２ｇ、収率９３．５％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５５ （Ｍ－Ｈ）－．
ステップ６：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体６（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物をＫ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。反応物を２５℃で１６時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出）によって精製して、中間体７（９１０ｍｇ、収率５５．８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ベンジルアルコール（１５ｍＬ）中の中間体７（９１０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、４Ｍ）を０℃で加えた。反応物を４５℃で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって精製して、中間体８（８３５ｍｇ、収率５６．２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体８（８３５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びフルオロホウ酸（６６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）に０℃で滴加し、混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で３０分間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、中間体９（６２０ｍｇ、収率７０．５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体９（６２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を加えた。混合物をＨ２バルーン下にて０℃で１時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、中間体１０（４００ｍｇ、収率９４．３％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１０：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体１０（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（６２５ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（４．７３ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）を０℃で加え、混合物を同温度で一晩攪拌した。臭化水素（０．７７ｍＬ、３３％）を混合物に加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で０．５時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、中間体１１（３４０ｍｇ、収率６２．１％）を黄色の油状物として得た。これを次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７９／２８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体１１（３４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（２３８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水及びＥｔＯＡｃで２回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、中間体１２（２４０ｍｇ、収率８１．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１２：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１２（２４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を０℃で加え、混合物を３回脱気し、Ｈ２バルーン下にて室温で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を更に精製することなく、直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１３：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－２－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（１４）４－フェノキシベンゾイルクロリド（６９３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体１３（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、ＤＩＰＥＡ（５１４ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、中間体１４（１６０ｍｇ、収率３９．１％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１４：ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体１４（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（８２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を０℃の１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体１５（１３０ｍｇ、収率８４．０％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ１５：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体１５（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物にプロピルホスホン酸無水物（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＳＦＣによって精製して、化合物３５（９．５ｍｇ、収率５．４％）及び化合物６２（１１．４ｍｇ、収率６．５％）を白色固体として得た。化合物３５：１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．１３ （ｍ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）．化合物６２：１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３５：（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（（４－（Ｎ’－シアノカルバミミドイル）チオフェン－２－イル）メチル）－７－（２－（４－フェノキシベンズアミド）アセチル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物６３）の合成
Figure 2022519924000363
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の出発物質１（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２－（４－フェノキシベンズアミド）酢酸（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製して、中間体２（１３０ｍｇ、収率７５．２％）を茶色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、５分の１の体積に濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、化合物３（１００ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（２９．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（９０．３７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）によって精製して、中間体５（４０ｍｇ、収率７４．１％）を茶色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：１，４－ジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ、２６．１３ｍｍｏｌ）中の中間体５（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体６（４０ｍｇ、収率９３％）を茶色の固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １８１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体６（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び化合物３（９３．９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（８４．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０．７２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６３（４ｍｇ、収率２１．９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．８， １０．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．１， １３．１， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３６： Ｓ）－Ｎ－（（４－アミノチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチル）－７－（（３－メチル－４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物６４）の合成
Figure 2022519924000364
ステップ１：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の出発物質１（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２．７８ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を－７８℃で滴加し、混合物をＮ２雰囲気下にて同温度で２０分間攪拌した。ＤＭＦ（５３１ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１）によって精製して、中間体２（２６０ｍｇ、収率８９．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体２（２２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（６３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した後、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～５：１）によって精製して、中間体３（２２０ｍｇ、収率９８．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２００ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：トルエン／ジオキサン（８ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）中の中間体３（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＰＰＡ（３３８．６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１８７．３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、中間体４（１９０ｍｇ、収率７６．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体４（１９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（４４５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）によって精製して、中間体５（１５０ｍｇ、収率５９．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の中間体５（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で一晩攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）によって精製して、中間体６（５０ｍｇ、収率２４．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：トルエン（３ｍＬ）中の中間体６（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で一晩攪拌した後、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、中間体７（４５ｍｇ、収率６８．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の中間体７（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮乾固して、中間体８（１５ｍｇ、収率９８．７％）をピンク色の固体として得、これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体８（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び化合物９（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、化合物６４（５．８ｍｇ、収率１２．１％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．８， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６０２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３７：（Ｓ）－Ｎ－（２－（グアニジノオキシ）エチル）－７－（２－（４－フェノキシベンズアミド）アセチル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物６５）の合成
Figure 2022519924000365
ステップ１：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の出発物質１（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチレン）カルバメート（４２３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、中間体２（２００ｍｇ、収率８１．０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５ｍＬ、２６．１３ｍｍｏｌ）中の中間体２（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、次いで、２時間以内に２５℃まで温めた。混合物を減圧下で濃縮乾固して、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物３（１１０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物３（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び１－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６５（３ｍｇ、収率２１．３％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３８：（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（（４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバミミドイル）チオフェン－２－イル）メチル）－７－（２－（４－フェノキシベンズアミド）アセチル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物６６）の合成
Figure 2022519924000366
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＮＨ２ＯＨ（１ｍＬ）中の出発物質１（１５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した後、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６６（２ｍｇ、収率２１．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ２０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．８， １０．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３９：化合物６７～化合物８６の合成。
Figure 2022519924000367
ステップ１：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１当量）を、ジメチル－ホルムアミド（０．１Ｍ）中の化合物１（１当量）の攪拌溶液に室温で加えた。次に、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。混合物を室温で６０分間攪拌した。次いで、グリシルプロリン（１当量）を一度に加えた。この混合物を室温で更に１時間攪拌した。
ステップ２：ＤＭＦ中のカップリングしたＧｌｙ－Ｐｒｏペプチドの混合物を１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１当量）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩（１当量）に一度にまとめて加え、続いて、１ｍＬのＤＭＦを加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望の最終生成物への変換を確認する。混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、通常、白色または無色の固体である、所望の最終化合物を得た。
Figure 2022519924000368
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［２－（４－フェノキシブタンアミド）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６７）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［２－（４－フェノキシブタンアミド）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミドを、４－フェノキシ－酪酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， ０Ｈ）， ７．４６ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６３ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ） ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２２．１， ６．１， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000369
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［２－（５－フェノキシペンタンアミド）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６８）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［２－（５－フェノキシペンタンアミド）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミドを、５－フェノキシペンタン酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ － ６．８７ （ｍ，， ３Ｈ）， ４．６２ － ４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．１， ８．０， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｈ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000370
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）ブタンアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６９）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）ブタンアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、４－（ジメチルアミノ）ブタン酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Figure 2022519924000371
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［５－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７０）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［５－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、４－（ジメチルアミノ）ペンタン酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000372
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［６－（ジメチルアミノ）ヘキサンアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７１）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［６－（ジメチルアミノ）ヘキサンアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、４－（ジメチルアミノ）ヘキサン酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．８ Ｈｚ， ５Ｈ）．
Figure 2022519924000373
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－プロピルフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７２）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－プロピルフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、４－プロピル安息香酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ － ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．１， １３．５， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， ．０５Ｈ）， １．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ － １．１５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ０．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000374
（２Ｓ）－１－｛２－［（４－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７３）：（２Ｓ）－１－｛２－［（４－ブチルフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミドを、４－ブチル安息香酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８７ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．６４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．１５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ０．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000375
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－ペンチルフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７４）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－ペンチルフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、４－ペンチル安息香酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ － ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ７．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ － １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．０５ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000376
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－ヘキシルフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７５）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－ヘキシルフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、４－ヘキシル安息香酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ － ３．９０． （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．６６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ － １．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．０１ － ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000377
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－エトキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７６）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－エトキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、ｐ－エトキシ安息香酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ －７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．３， ５．１ Ｈｚ， ０．６５Ｈ）， ２．１４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， ０．３５Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000378
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－プロポキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７７）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－｛２－［（４－プロポキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミドを、ｐ－プロポキシ安息香酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．３， ５．１ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ２．１４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， １．８４ （ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000379
（２Ｓ）－１－｛２－［（４－ブトキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７８）：（２Ｓ）－１－｛２－［（４－ブトキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキサミドを、ｐ－ブトキシ安息香酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．２， ５．１ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ２．０６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．０， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ０．４Ｈ）， １．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．３， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000380
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－｛［４－（ペンチルオキシ）フェニル］ホルムアミド｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物７９）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－｛［４－（ペンチルオキシ）フェニル］ホルムアミド｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを、４－（ペントキシ）安息香酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６－ ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， ０．７Ｈ）， ２．０６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．５， ５．７， ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ０．３Ｈ）， １．８８ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2022519924000381
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［２－（５－フェニルペンタンアミド）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８０）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［２－（５－フェニルペンタンアミド）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミドを、５－フェニル吉草酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２ － ４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｈ， Ｊ ＝ ６．４， ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｐ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000382
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［２－（６－フェニルヘキサンアミド）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８１）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［２－（６－フェニルヘキサンアミド）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミドを、６－フェニルカプロン酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， ８．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022519924000383
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－ヘキサンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８２）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－ヘキサンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを、ヘキサン酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１７ （ｍ， ２．７Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， ０．３Ｈ）， １．６３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２８ （ｍ， ５Ｈ）， １．０５ － ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000384
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－ヘプタンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８３）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－ヘプタンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを、ヘプタン酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６， ８．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．１５ （ｍ， ２．７Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， ０．３Ｈ）， １．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ － １．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ － ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000385
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－オクタンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８４）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－オクタンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを、カプリル酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．１， ８．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．１２ （ｍ， ２．７Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．７ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， １．６３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２８ （ｍ， ８Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000386
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－ノナンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８５）：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－ノナンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを、ノナン酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１７ （ｍ， ２．６５Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６．６ Ｈｚ， ０．３５Ｈ），１．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022519924000387
（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－デカンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８６：（２Ｓ）－Ｎ－［（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－１－（２－デカンアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを、カプリン酸を使用して、スキーム３９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ２．７Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， ．０３Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．０５ － ０．８８ （ｍ， ４Ｈ）．
スキーム４０．（ベンジル＝（２－（（Ｓ）－８－（（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）－２－オキソエチル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２，３，４，５－テトラキス（ベンジルオキシ）ヘキシル）カルバメート（化合物８７）の合成
Figure 2022519924000388
ステップ１：ピリジン（５０ｍＬ）中の中間体１（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下にて７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、８グラムの粗製中間体２を無色の油状物として得、次のステップに直接使用した。
ステップ２：０℃のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の上記粗製中間体２の攪拌溶液にＮａＨ（５５％鉱油分散、１０．２ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物をＮ２雰囲気下にて１時間攪拌した。得られた混合物を０℃まで冷却した後、ＢｎＢｒ（２３．７５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＩ（ＴＢＡＩ）（１．２３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）で溶解し、混合物を水（２×５００ｍＬ）及びブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１５：１）によって精製して、中間体３（８．３ｇ、２ステップでの収率５５％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５５４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：室温のＴＨＦ及び３６～３８％ＨＣＨＯ（２．５：１、６５ｍＬ）中の中間体３（３．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２３ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２０：１）によって精製して、中間体４（２．９ｇ、収率８８％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：中間体４（１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びグリシン酸メチル（１７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２０：１）によって精製して、中間体５（６２０ｍｇ、収率５５％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体５（６２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液にカルボノクロリド酸ベンジル（１７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、０．５ｍＬのＤＩＰＥＡを０℃で加えた。反応物を１時間で室温まで温め、更に６時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）によって精製して、中間体６（７００ｍｇ、収率９３％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体６（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、１／５の体積に濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、中間体７（２３０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ７１８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体７（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボン酸メチル塩酸塩（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２７３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１：１）によって精製して、化合物８（３００ｍｇ、収率１００％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ８８７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＴＨＦ中の中間体８（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、１／５の体積に濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、中間体９（１００ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ８７３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体９（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミド（９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物８７（４０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．１８ （ｍ， ２５Ｈ）， ５．０７ － ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ － ４．２１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．９７ － ３．５１ （ｍ， １４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， １．２０ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １０１０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム４１．ベンジル＝（２－（（Ｓ）－８－（（（４－カルバミミドイルチアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）－２－オキソエチル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２，３，４，５－テトラキス（ベンジルオキシ）ヘキシル）カルバメート（化合物８９）の合成
Figure 2022519924000389
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２－（アミノメチル）チアゾール－４－カルボキシミドアミド（９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物８９（２５ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２２ （ｍ， ２５Ｈ）， ５．０７ － ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．２３ （ｍ， １４Ｈ）， ４．０４ － ３．４９ （ｍ， １８Ｈ）， ２．３８ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４７．１， ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： １０１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム４２．（８Ｓ）－Ｎ－（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物９１）の合成
Figure 2022519924000390
ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体１（５ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（８．９４ｇ、２７．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン雰囲気下にて０℃で加えた。ＢｎＢｒ（２．６１ｍＬ、２１．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、反応物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固体を得た。固体をヘキサンでトリチュレートして、中間体２（６．５ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、収率９７．７６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体２（６．５ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（１３．６９ｍＬ、１７８．８６ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた。反応物を３時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）；８０ｇカラム；溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；１００％Ａ～３０％Ｂによる精製により、中間体３（４．５６ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、収率９６．８３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ジメチル－ホルムアミド（５ｍＬ）中の４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］酢酸、３ａ（０．３１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、中間体３ ０．３３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．７９ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．６４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。水（２ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過して、（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率８６．０％）の中間体４を茶色の固体として得た。この固体を更に精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：酢酸エチル（１０ｍＬ）中の中間体４（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．２１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。フラスコを排気し、次いで、水素ガスをバルーンで再充填した。反応物を水素下にて室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、セライトパッドに通して濾過し、次いで、濃縮乾固して、中間体５（０．４ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、収率９６．９１％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体７（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＺｎＣＮ（（１．０１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．４８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を１２５℃まで加熱し、１．５時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、茶色の油状物を得た。ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）；４０ｇカラム、溶媒Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、１００％Ａ～３％Ｂによる精製により、中間体８（０．８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率８２．６８％）を茶色の粘着性油状物として得た。
ステップ６：エタノール（５ｍＬ）中の中間体８（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．１２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物にＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。２つの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）；１２ｇカラム；溶媒Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、１００％Ａ～５％Ｂによる精製により、中間体９（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率８７．１６％）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体９（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に酢酸（０．１ｍＬ）及び５０重量％アルミナ担持ニッケル触媒（０．０４６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。フラスコを排気し、次いで、水素ガスをバルーンで再充填した。反応物を３０℃で２時間攪拌し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮して、中間体１０（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率４７．９８％）を黄色の固体として得た。更に精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４ｍＬ、４Ｍ）中の中間体１０（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、化合物６（５０ｍｇ、収率９５％）を黄色の固体として、得これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ９：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５（０．０４ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物（６）（０．０１８ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物にＨＡＴＵ（０．０５４ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣを使用して直接精製して、化合物９１（１０ｍｇ、収率１０．０％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９９ （ｂｓ，１Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （１， ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６８ （４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ，２Ｈ） ４．３７ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ），３．９５－３．８０ （ｍ，２Ｈ）， ３．７７－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３－２．３５（ｍ， ２Ｈ）２．１０－２．０６（ｍ， １Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５５０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム４３．（８Ｓ）－Ｎ－［（５－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－７－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物９２）の合成
Figure 2022519924000391
ステップ１：ジメチル－ホルムアミド（１５ｍＬ）中の中間体１（２．８ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、１当量）、ＺｎＣＮ（１．６９ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．０６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を加熱し、アルゴン下にて１２５℃で３時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、茶色の油状物を得た。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）；８０ｇカラム、溶媒Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、１００％溶媒Ａ～５％Ｂによる精製により、中間体２（１．８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、収率７８．８２％）を茶色の固体として得た。
ステップ２：エタノール（２５ｍＬ）中の中間体２（２．２ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１当量）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．６４ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物にＮ－エチルジイソプロピルアミン（４．８４ｍＬ、２７．７０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。２つの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）；８０ｇカラム；溶媒Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、１００％Ａ～５％Ｂによる精製により、中間体３（１．５８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率６３．０８％）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体３（１．２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に酢酸（０．２５ｍＬ）及び５０重量％アルミナ担持ニッケル触媒（０．５２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。フラスコを排気し、次いで、水素ガスをバルーンで再充填した。反応物を３０℃で１６時間攪拌し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮して、中間体４（１．０９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率９７．４１％）を黄色の固体として得た。更に精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）中の中間体４（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して、中間体６（６０ｍｇ、収率９８．７％）を黄色の固体として得、これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物５（０．０２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）、５、及び中間体６（０．０１３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．４８当量）の混合物に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．７６当量）、ＨＯＢｔ（０．０１２ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．４８当量）を加え、次いで、氷浴温度に冷却した。Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（０．０２４ｇ、０．０３３ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣを直接使用して精製して、１ｍｇの化合物９２を得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５６４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム４４．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（４－シアノチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物９３）の合成
Figure 2022519924000392
ステップ１：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（２．５ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＨＮ２（０．４１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、２Ｍ）をＮ２雰囲気下にて０℃で滴加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＨでクエンチし、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～３：１）によって精製して、中間体２（１００ｍｇ、収率９４．５％）を色の薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）中の中間体２（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をエーテルで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して、中間体３（７５ｍｇ、収率９９．９％）を無色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び化合物３ａ（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて、ＥＤＣＩ（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）によって精製して、中間体４（１２０ｍｇ、収率７５．１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体４（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、中間体５（１１５ｍｇ、収率９９．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中の中間体６（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体７（２００ｍｇ、収率９８．０％）を黄色の固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １３９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物５（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び中間体７（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物９３（２．３ｍｇ、収率１．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム４５．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（４－（（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシカルバミミドイル）チオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物９４）の合成
Figure 2022519924000393
ステップ１：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）中の中間体１（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ中に溶解し、再び真空下で濃縮乾固して、中間体２（１６７ｍｇ、収率９９．８％）を黄色の固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体２（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び化合物３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物９４（５．３ｍｇ、収率７．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５４８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム４６．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（（４－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェノキシ）ベンゾイル）グリシル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物９５）の合成
Figure 2022519924000394
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（２６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に化合物１ａ（２７３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３を室温で加えた。混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、中間体２（１２２ｍｇ、収率２９．２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体２（１２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体３（１００ｍｇ、収率８５．１％）を黄色の固体として得た。粗生成物を更に精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び化合物３ａ（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、中間体４（８０ｍｇ、収率６６．７％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体４（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体５（７５ｍｇ、収率９６．２％）を黄色の固体として得た。粗生成物を更に精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３９８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体５（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び化合物５ａ（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、中間体６（８０ｍｇ、収率８０．０％）を白色の半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体６（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、中間体７（５２ｍｇ、収率６６．７％）を白色の半固形物として得た。粗生成物を更に精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ５２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体７（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び化合物７ａ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９４：６）によって精製して、化合物９５（１２ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。生成物を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、化合物９５（１．４ｍｇ、収率２．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ４．６０ － ４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム４７．（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－２－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド（９６）の合成
Figure 2022519924000395
Figure 2022519924000396
ステップ１：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＨＮ２をＮ２雰囲気下にて０℃で滴加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を氷酢酸でクエンチし、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）によって精製して、中間体２（５１７ｍｇ、収率９７．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２００ （Ｍ－５６＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体２（５１７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体３（３１４ｍｇ、収率９９．９％）を黄色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３（１３９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び化合物３ａ（２４３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）、続いて、ＨＯＢｔ（１８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を３５℃で２．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）によって精製して、中間体４（２００ｍｇ、収率５４．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体４（１９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体５（１７１ｍｇ、収率９０．８％）を白色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び化合物５ａ（１１８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を３５℃で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）によって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、化合物９６（１．２ｍｇ、収率１．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な方法
試薬は全て民間の供給元から入手し、精製することなく使用した。クロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ＋機器を使用して、Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｇｏｌｄカラムを用いて実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ ＳＩＬ Ｇ－２５ ＵＶ２５４プレートで実施した。展開したクロマトグラムの可視化は、紫外線下またはＣＡＭもしくはＫＭｎＯ４で染色することによって行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＶＡＲＩＡＮ ４００ ＭＨｚスペクトロメーターで記録した。化学シフトは、δ値で報告し、残留溶媒のシグナルに対して内部参照されている。データは、次のように記録される：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。生成物の相対純度及び質量は、Ａｇｉｌｅｎｔ多波長検出器及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０四重極型ＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステムにおいて、次の条件：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Å、５０×３．０ｍｍ、２．６μｍを使用するＬＣ／ＭＳによって確認した。移動相Ａ：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．１％ギ酸ＡＣＮ。流量：１．０ｍｌ／分。温度：４０℃。分析時間：５分。特段の記載がない限り、グラジエント：０～４．５分、１０％Ｂ～９５％Ｂ。最終化合物の純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステムにおいて、次の条件：カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Å、１５０×４．６ｍｍ、５μｍを使用して、２２０及び２５４ｎｍで決定し、２５４ｎｍで報告した。移動相Ａ：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．１％ギ酸ＡＣＮ。流量：１．０ｍｌ／分。温度：４０℃。分析時間：３０分。グラジエント：０～２１分、１０％～９０％Ｂ。最終純度は、２５４ｎｍで報告した。逆相精製は、Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ－ＭＳシステムにおいて、次の条件を使用して実施した。カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ。移動相Ａ：１０ｎＭギ酸アンモニウム／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ。流量：４０．０ｍｌ／分。温度：ＲＴ。分析時間：９分。グラジエント：３５％～５５％ＢまたはＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ機器で、特に明記しない限り、次の条件：カラム：Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８、１２ｇ；移動相Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＡＮを使用。流量：１２ｍｌ／分。グラジエント：１８分で１０～５０％Ｂ。
５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミドジヒドロクロリドの合成は、別途記載されている。
方法Ａ
スキーム４８．（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボキサミドヒドロフォルメート（化合物９７）の合成
Figure 2022519924000397
ステップ１：磁気攪拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に室温で溶解した中間体１（２ｇ、９．３３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（５．３３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びグリシンエチルエステル（１．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を導入した。ＤＩＰＥＡ（６．０３ｇ、８．１３ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ、５当量）を同温度で滴加し、攪拌した。ＬＣ－ＭＳによって出発物質の消失を確認した後、反応物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で０℃で希釈し、ペレット状の水酸化ナトリウム（４．４７ｇ、１８７ｍｍｏｌ、２０当量）を攪拌混合物に加えた。ＬＣ－ＭＳによって出発物質の消失を確認した後、反応物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロロホルム及びエタノール（９５：５）の混合物中に懸濁し、再結晶させて、化合物２（２．２１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、収率８７．３％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋、２７１．１．
ステップ２：２８ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（１．７ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解した中間体３（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．３当量）を導入した。次いで、臭化ベンジル（７６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、ＬＣ－ＭＳ分析が出発物質の完全な変換を示すまで、反応物を室温で攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（９０：１０～６０：４０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体４（１２７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、収率９７．２％）を白色固体として得た）。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８１．２．
ステップ３パート１：磁気攪拌子を備えた２０ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（３ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解した２－中間体４（１５７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１当量）を導入し、混合物を０℃まで冷却した。ＨＣｌ（１１７ｍｇ、０．０７９ｍＬ、１．０２９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ、２．５当量）を滴加し、混合物を０℃で一晩攪拌すると、この時点で、ＬＣ－ＭＳ分析は出発物質の完全な変換を示した。混合物を減圧下で濃縮し、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３パート２：攪拌子を備えた２０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．２０１Ｍ、１７．７体積）中に溶解した中間体４（１１３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物２（０．１３１ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、１．２当量）を導入した。次いで、ＨＡＴＵ（０．２２９ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、最後にＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ、５当量）を溶液に滴加した。溶液は、瞬時に明るい黄色になった。反応物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ－ＭＳでモニタリングして、反応が完了すると、反応物は、深い茶色に変化していた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン／ｉＰｒＯＨ（１００：０～２０：８０）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物の中間体５（１２８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率５９．６％）を固体として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３４．２．
ステップ４パート１：磁気攪拌子を備えた８ｍＬバイアルに、ＭｅＯＨ（２ｍＬ、０．１２Ｍ、１５．６体積）中に溶解した中間体５（１２８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１当量）を導入した。混合物を窒素のバブリングによって脱気し、Ｐｄ／Ｃ（０．２３９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。最後に、反応混合物を水素雰囲気下に置き、ＬＣ－ＭＳ分析が出発物質の完全な変換を示すまで攪拌した。混合物を窒素のバブリングによって脱気し、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２Ｓ，４Ｓ）－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－４－フェニルピロリジン－２－カルボン酸（８２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率７７．１％）を更に精製することなく後続のステップで使用した）。ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４４５．２．
ステップ４パート２：攪拌子を備えた２０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．１３５Ｍ、１６．７体積）中に溶解した（２Ｓ，４Ｓ）－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－４－フェニルピロリジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）、５－（アミノメチル）チオフェン－３－カルボキシミドアミドＨＣｌ塩（１１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を導入し、最後に、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｇ、０．０５９ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ、５当量）を溶液に滴加した。反応物をＬＣ－ＭＳによってモニタリングし、全ての出発物質が消費されたら、粗製混合物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１００：０～５０：５０）を使用する逆相クロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で除去し、固体をギ酸／ジオキサン溶液でトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥させて、化合物９７（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２６．０％、純度９４．３％、Ｒｔ＝７．５６分）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ Ｈ ８．５４ （１Ｈ， ｓ）， ５．９９－５．９１ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１ （１Ｈ， ｓ）， ４．２７ （１Ｈ， ｓ）， ４．２０ （１Ｈ， ｓ）， ４．１８ （２Ｈ， ｓ）， ４．１６－４．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５ （１Ｈ， ｓ）， ３．６６－３．６４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１ （１Ｈ， ｓ）， ３．６０ （１Ｈ， ｓ）， ３．５８ （１Ｈ， ｓ）， ２．８７ （５Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ２．２２ （１Ｈ， ｓ）， ２．１１－２．０４ （２Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．３、Ｒｔ＝２．６５分。
スキーム４９．（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（化合物９８）の合成
Figure 2022519924000398
ステップ１：０℃のＤＭＦ（０．７０６ｍＬ、０．５Ｍ、７．０６体積）中の中間体１（０．１ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いて、臭化ベンジル（０．０７８ｇ、０．０５５ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた不均一な混合物を２３℃で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトを懸濁液に加え、混合物をセライト上で濾過した。シリカゲルを加えてドライパックを調製して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を０～２５％酢酸エチル／ヘキサンのシリカゲルで精製して、中間体２（０．１２８ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、収率９７．１％）を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ： ３９６、Ｒｔ＝３．０分。
ステップ２パート１：０℃のジオキサン（０．２２５ｍＬ、０．７１９Ｍ、３体積）中の中間体２（０．０７５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にジオキサン（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、２０当量）中の塩酸の４Ｍ溶液を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去して、ベンジル＝（２Ｓ，４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（０．０７１ｇ、粗製）を無色の油状物として得、これを精製することなく、次のステップに直接使用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ２７４、Ｒｔ＝１．２分。
ステップ２パート２：０℃のＤＭＦ（０．３５ｍＬ）中の化合物３（０．０６５ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、１．２当量）及び上記で得られたベンジル＝（２Ｓ，４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（０．０７１ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＨＡＴＵ（０．１１５ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、０．１７５ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた混合物を０℃で攪拌した。水を加えて反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル中に取り、水層を分離し、有機層を水で２回で洗浄した。合わせた水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを混合物に加え、得られた揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、固体残渣を０～１００％酢酸エチル／ヘキサンのＩｓｃｏでクロマトグラフ処理して、ベンジル中間体４（０．０９４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率８８．８％）を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ５２７、Ｒｔ＝３．９５分。
ステップ３パート１：エタノール（１．７８ｍＬ、０．１Ｍ、１９．０体積）中の中間体４（０．０９４ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を脱気した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（０．０１９ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、溶液をもう一度バブリングによって脱気した。次いで、水素バルーンを加え、溶液を３０秒間直接バブリングした。得られた懸濁液を２３℃で１時間攪拌した。混合物を窒素で脱気し、ＤＣＭで希釈し、セライトを加え、混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ、次いで、ＥｔＯＨですすいだ。揮発性物質を減圧下で除去して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）－ホルムアミド］アセチル｝－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸（０．０８５ｇ、粗製）を無色の固体として得、これを精製することなく、次のステップに直接使用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ４３７、Ｒｔ＝３．２分。
ステップ３パート２：０℃の（２Ｓ，４Ｒ）－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸（０．０４２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、２当量）を含むバイアルにＤＭＦ（０．９６２ｍＬ、０．１Ｍ、２２．９体積）を加えた。４５分後、化合物５（２６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて、４－メチルモルホリン（０．０４９ｇ、０．０５３ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。水を加えて反応物をクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＨＣｌ１０％を加え、混合物をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機層をブライン、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、固体残渣を逆相３０～６０％アセトニトリル／水のＢｉｏｔａｇｅでクロマトグラフ処理し、凍結乾燥した。次いで、綿毛様の白色固体をメタノール中に溶解し、メタノール中のＨＣｌを加えた。揮発性物質を減圧下で除去し、固体を高真空下で乾燥させて、化合物９８（０．００６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１０．９％、純度９５．８％、Ｒｔ＝７．４２分）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ９．１３ （ｓ， １ Ｈ）；８．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）；８．２２－８．２６ （ｍ， １ Ｈ）；７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）；７．３８－７．５０ （ｍ， ３ Ｈ）；７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；６．９８－７．０６ （ｍ， ４ Ｈ）；４．５９－４．６７ （ｍ， ３ Ｈ）；３．７１－４．２４ （ｍ， ４ Ｈ）；３．２８－３．４０ （ｍ， １ Ｈ）；２．６５－２．８１ （ｍ， １ Ｈ）；２．２１－２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）． ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ５７４、Ｒｔ＝２．５４分。
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－２－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキサミド（化合物９９）
Figure 2022519924000399
純度＞９９．０％、Ｒｔ＝６．８３分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０－８．２３ （ｍ， １ Ｈ）；７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）；７．３９－７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）；７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．２， ８．０ Ｈｚ， ４ Ｈ）；４．６３ （ｓ， １ Ｈ）；４．５６ （ｓ， ３ Ｈ）；４．４９ （ｓ， １ Ｈ）；４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １ Ｈ）；４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）；３．９８ （ｓ， １ Ｈ）；２．７３ （ｓ， １ Ｈ）；２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １ Ｈ）；１．８５ （ｓ， ３ Ｈ）；１．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３２．２、Ｒｔ＝２．３５分。
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（化合物１００）
Figure 2022519924000400
純度＞９９．０％、Ｒｔ＝７．３１分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ９．１３－９．１３ （ｍ， １ Ｈ）；８．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；８．１９－８．２４ （ｍ， １ Ｈ）；７．８２－７．８５ （ｍ， ２ Ｈ）；７．３８－７．４９ （ｍ， ３ Ｈ）；７．１８－７．２２ （ｍ， １ Ｈ）；７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．２， ８．２ Ｈｚ， ４ Ｈ）；４．５２－４．６５ （ｍ， ３ Ｈ）；３．９７－４．３３ （ｍ， ３ Ｈ）；３．６９－３．７５ （ｍ， １ Ｈ）；３．４３－３．４９ （ｍ， １ Ｈ）；２．５７－２．６４ （ｍ， １ Ｈ）；２．００－２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）． ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．２、Ｒｔ＝２．４９分。
方法Ｂ
スキーム５０．（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－４－（ジフルオロメトキシ）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０１）の合成
Figure 2022519924000401
ステップ１：磁気攪拌子を備えた５０ｍＬコニカル底プラスチックフラスコにアルゴン雰囲気下にて中間体１（０．１５０ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、１当量）ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を導入した。混合物を０℃まで冷却し、ジエチルエーテル中のジアゾメタン（０．４Ｍ）の溶液を、プラスチックピペットを使用して明るい黄色が持続するまで加えた。反応物を－１０℃で更に３０分間攪拌し、次いで、アルゴンを反応物中に３０分間以上バブリングした。最後に、反応物をガラス丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下で除去した。中間体２を更に精製することなく使用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ： ３１８．２．
ステップ２：０℃のＤＣＭ（０．５ｍＬ、０．５３Ｍ、６．４体積）中の中間体２（７８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（０．５０７ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ、２５当量）を加えた。反応物を２０時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを加え、反応物を濃縮し、これを２回以上繰り返した。反応物を高真空下に１６時間置き、次のステップにそのまま使用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ：１９６．０、Ｒｔ＝０．２７分。グラジエント：０～１分 ２％Ｂ；１～４．５分、２～９５％Ｂ。
ステップ３：０℃のＤＭＦ（２ｍＬ、０．１１３Ｍ、３２．０体積）中の中間体３（０．０８３ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に化合物４（０．０８１ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、１．１１当量）、続いて、ＨＡＴＵ（０．１３３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、ＤＩＰＥＡ（０．１４１ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ、３当量）を滴加した。反応物を攪拌しながら一晩、室温まで温めた。反応物に水、次いで、ＥＡ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン／水（１／１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＥＡ／ヘキサンのグラジエント（０～１００％）を使用するＲｅｄｉｓｅｐゴールドカラム（１２ｇ）で精製した。合わせたチューブをＤＣＭ／ＤＣＭ－ＭｅＯＨ１０％（０～４０％）のグラジエントを使用するＲｅｄｉｓｅｐゴールドカラム（１２ｇ）で再精製した。中間体５（０．０４０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ４４９．０、Ｒｔ＝３．７７分。
ステップ４パート１：０℃のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の中間体５（０．０４０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。これを一晩かけて２０時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０．１０７ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。トルエンを加え、反応物を減圧下で濃縮した。これをトルエンで２回以上繰り返し、この物質を精製することなく次のステップに直接使用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ４３４．９、Ｒｔ＝３．５４分。
ステップ４パート２：０℃のＤＭＦ（０．８ｍＬ、０．１１１Ｍ、２０．８体積）中の（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ジフルオロメトキシ）－１－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝ピロリジン－２－カルボン酸（０．０３８ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）にＥＤＣ（０．０３４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、２当量）及びＨＯＢＴ（０．０２４ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ、２当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。これを１０分間攪拌した。化合物６（０．０２４ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応物を１６時間攪拌した。反応物に水、続いて、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン／水（１／１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を逆相で精製して、凍結乾燥後に化合物１０１（０．００７ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１５．５％、純度９６．９％、Ｒｔ＝６．６９分）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：回転異性体δ ８．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；８．２４及び８．２０ （ｓ， １ Ｈ）；７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）；７．５１及び７．４２ （ｓ， １ Ｈ）；７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）；７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）；６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）；６．５０及び６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；４．９９ （ｓ， １ Ｈ）；４．５７ （ｍ， ３ Ｈ）；４．０７－４．２３ （ｍ， ２ Ｈ）；３．８５－３．９８ （ｍ， ２ Ｈ）；３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．７ Ｈｚ， ０．２ Ｈ）；２．５９－２．６５及び２．４３－２．４９ （ｍ， １ Ｈ）；２．３２－２．３８及び２．１８－２．２５ （ｍ， １ Ｈ）．（ｍ）、及び３．５５－３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）；２．７０及び２．５５－２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）；２．０８及び２．０４ （ｓ， ３ Ｈ）． ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ５７２．２、Ｒｔ＝２．４２分。
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）オクタヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロフォルメート（化合物１０２）
Figure 2022519924000402
純度９７．３％、Ｒｔ＝７．６２分。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．５４ （１Ｈ， ｓ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．４３－７．３９ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．０２ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．６， ８．２ Ｈｚ）， ４．６３－４．５３ （２Ｈ， ｍ）， ４．４４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ４．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ）， ４．１４－４．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５ （１Ｈ， ｓ）， ２．２１－２．０２ （３Ｈ， ｍ）， １．７７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ）， １．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ）， １．５５－１．２８ （７Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６０．２、Ｒｔ＝２．３４分。
方法Ｃ．
スキーム５１．（４Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－４－（４－フルオロフェノキシ）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（化合物１０３）の合成
Figure 2022519924000403
ステップ１：磁気攪拌子を備えた５０ｍＬコニカル底プラスチックフラスコにアルゴン雰囲気下にて中間体１（０．１５０ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、１当量）ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を導入した。混合物を０℃まで冷却し、ジエチルエーテル中のジアゾメタン（０．４Ｍ）の溶液を、プラスチックピペットを使用して明るい黄色が持続するまで加えた。反応物を－１０℃で更に３０分間攪拌し、次いで、アルゴンを反応物中に３０分間以上バブリングした。最後に、反応物をガラス丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を更に精製することなく使用した。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ： ３６２．１、Ｒｔ＝３．５７分。
ステップ２：０℃のジオキサン（１ｍＬ、０．２３１Ｍ、１２．８体積）中の中間体２（０．０７８ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にジオキサン（０．１７３ｍＬ、０．６９２ｍｍｏｌ、３当量）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。これを２０時間攪拌した。反応物を濃縮し、次のステップにそのまま使用した。
ステップ３：０℃のＤＭＦ（２ｍＬ、０．１１３Ｍ、３２．０体積）中の中間体３（０．０６２ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に化合物４（０．０６８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．１１当量）、続いて、ＨＡＴＵ（０．１１１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、ＤＩＰＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ、３当量）を滴加した。反応物を攪拌しながら一晩、室温まで温めた。反応物に水、続いて、酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン／水（１／１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＥＡ／ヘキサンのグラジエント（０～１００％）を使用するＲｅｄｉｓｅｐゴールドカラム（１２ｇ）で精製した。合わせたチューンをＤＣＭ中のＭｅＯＨ／ＤＣＭ１０％（０～４０％）のグラジエントを使用するＲｅｄｉｓｅｐゴールドカラム（１２ｇ）で再び精製した。中間体５（０．０６６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を得た。ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ４９３．２、Ｒｔ＝３．６１分。
ステップ４パート１：０℃のＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の中間体５（０．０６３ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．００６ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。これを一晩かけて２０時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（０．１４２ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を濃縮した。トルエンを物質に加え、溶媒を減圧下で除去した。これを２回以上繰り返した。この物質を高真空下に３時間置き、これを更に精製することなく、次のステップに使用した。
ステップ４パート２：０℃のＤＭＦ（１ｍＬ、０．１２９Ｍ、１６．２０７体積）中の中間体５（０．０６２ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＥＤＣ（０．０３７ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。これを１０分間攪拌し、次いで、化合物６（０．０３５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、反応物を１６時間攪拌した。反応物に水、続いて、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン／水（１／１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をｂｉｏｔａｇｅを使用する逆相で精製し、凍結乾燥した。この物質をＤＣＭ中に溶解した。４Ｎジオキサンを加え、混合物を濃縮した。固体を減圧下で乾燥させて、化合物１０３（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率８．８％、純度９２．９％、Ｒｔ＝７．５８分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：回転異性体８．９７及び， ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；８．２１及び８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；７．８６及び７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）；７．３９－７．４９ （ｍ， ３ Ｈ）；７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）；６．９２－７．０２ （ｍ， ４ Ｈ）；６．６８－６．７６ （ｍ， ２ Ｈ）；５．０７ （ｓ， １ Ｈ）；４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；４．６０－４．６４ （ｍ， １ Ｈ）；４．５７及び４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）；４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；４．０５ （ｍ， ４Ｈ）；３．５５－３．９０ （ｍ， ３ Ｈ）；２．４９ （ｍ， ２ Ｈ）． ． ＨＰＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ６１６．３、Ｒｔ＝２．５９分。
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－４－（ｍ－トリルオキシ）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０４）
Figure 2022519924000404
純度９８．５％、Ｒｔ＝７．３９分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：回転異性体δ ８．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；８．２１及び８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）；７．８５及び７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）；７．３７－７．４８ （ｍ， ３ Ｈ）；７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）；７．０１－７．０６ （ｍ， ２ Ｈ）；６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）；６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；６．４９－６．５７ （ｍ， ２ Ｈ）；５．１１ （ｓ， １ Ｈ）；４．５５－４．７３ （ｍ， ３ Ｈ）；４．２８－４．３２ （ｍ， １ Ｈ）；３．９８－４．０９ （ｍ， ３ Ｈ）；２．４５－２．６０ （ｍ， ２ Ｈ）；２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）． ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１２．３、Ｒｔ＝２．６７分。
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）－４－（ｏ－トリルオキシ）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（化合物１０５）
Figure 2022519924000405
純度＞９９％、Ｒｔ＝８．１４分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：回転異性体δ ９．０１及び８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）；８．１６及び８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；７．８５及び７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）；７．３６－７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）；７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；７．０１－７．１４ （ｍ， ４ Ｈ）；６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）；６．８１－６．８６ （ｍ， ２ Ｈ）；５．１１及び５．００ （ｓ， １ Ｈ）；４．６８－４．７５ （ｍ， ２ Ｈ）；４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ）及び４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）；３．９６－４．１４ （ｍ， ３ Ｈ）；３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ）， ３．７３ （ｍ）， ３．６５ （ｍ）、及び３．５５－３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）；２．７０及び ２．５５－２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）；２．０８及び２．０４ （ｓ， ３ Ｈ）． ＨＰＬＣ－ＭＳ （ｍ／ｚ） （ＥＳＩ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１２．３、Ｒｔ＝２．６５分。
スキーム５２。（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（４－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）－１－（（４－フェノキシベンゾイル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０６）の合成
Figure 2022519924000406
ステップ１：ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中の中間体１（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＨＮ２（０．５ｍＬ、２Ｍ、１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で滴加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を氷酢酸でクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）によって精製して、中間体２（１１１ｍｇ、収率７８．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２（１１１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ中に再溶解した。混合物を再び減圧下で濃縮して、残余のＴＦＡを除去し、真空下で乾燥させて、中間体３（７１ｍｇ、収率９８．６％）を黄色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３（７１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び（４－フェノキシベンゾイル）グリシン（１０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下にて０℃でＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を加え、続いて、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で１２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）によって精製して、中間体４（１３８ｍｇ、収率７９．８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、中間体５（７０ｍｇ、収率７２．９％）を白色固体として得た。これを更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び化合物６（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下にて０℃でＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で１６時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）によって精製し、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、化合物１０６（１．８ｍｇ、収率３．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２８ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５５６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム５３．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（５－カルバミミドイルチオフェン－２－イル）メチル］－５－メチル－２－｛２－［（４－フェノキシフェニル）ホルムアミド］アセチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１０７）の合成。
Figure 2022519924000407
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体１（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）及び５－アミノチオフェン－３－カルボキシミドアミド（２）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物にＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（０．０３２ｍＬ、０．０１８３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣを使用して直接精製して、化合物１０７（１６ｍｇ、収率６２．０％）を粘着性の白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （１， ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７（ｄ， Ｊ ＝８．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６－３．６４ （ｍ，１Ｈ） ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ），２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝１３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８－１．２６（ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３．本開示の化合物の非限定的な例
表１は、例示的な補体経路と特性データを示す。実施例４のアッセイを使用して、化合物のＩＣ５０を決定した。他の標準的な補体アッセイも利用可能である。３つの＊＊＊は、ＩＣ５０が１００ナノモル未満の化合物を示すために使用し、２つの＊＊は、ＩＣ５０が１００ナノモルを超え１ミクロモル未満の化合物を示し、１つの＊は、ＩＣ５０が１ミクロモルを超える化合物を示す。
表１．本開示の化合物の非限定的な例
Figure 2022519924000408
Figure 2022519924000409
Figure 2022519924000410
Figure 2022519924000411
Figure 2022519924000412
Figure 2022519924000413
Figure 2022519924000414
Figure 2022519924000415
Figure 2022519924000416
Figure 2022519924000417
Figure 2022519924000418
Figure 2022519924000419
Figure 2022519924000420
表２．本開示の化合物の更なる非限定的な例
Figure 2022519924000421
Figure 2022519924000422
Figure 2022519924000423
Figure 2022519924000424
Figure 2022519924000425
Figure 2022519924000426
Figure 2022519924000427
Figure 2022519924000428
Figure 2022519924000429
Figure 2022519924000430
Figure 2022519924000431
Figure 2022519924000432
Figure 2022519924000433
Figure 2022519924000434
Figure 2022519924000435
Figure 2022519924000436
Figure 2022519924000437
Figure 2022519924000438
Figure 2022519924000439
表３．本開示の化合物の更なる非限定的な例
Figure 2022519924000440
Figure 2022519924000441
Figure 2022519924000442
Figure 2022519924000443
Figure 2022519924000444
Figure 2022519924000445
Figure 2022519924000446
本開示の更なる化合物には、以下が含まれる：
Figure 2022519924000447
Figure 2022519924000448
Figure 2022519924000449
Figure 2022519924000450
実施例４．ヒトＣ１酵素アッセイ
最終濃度１．１６ｎＭのヒト補体Ｃ１ｓ酵素（ヒト血清から精製、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５中、様々な濃度の試験化合物と室温で５分間インキュベートした。合成基質Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＳＢｚｌ及びＤＴＮＢ（エルマン試薬）を、それぞれ最終濃度１００μＭになるよう加えた。４０５ｎｍ（Ａ４０５）での吸光度は、マイクロプレート分光光度計を使用して、３０秒間隔で３０分間記録する。ＩＣ５０値は、補体Ｃ１ｓ反応速度と試験化合物濃度との相関として非線形回帰により算出する。
実施例５．溶血アッセイ
溶血アッセイについては、Ｄｏｄｄｓ，Ａ．Ｗ．ａｎｄ Ｓｉｍ，Ｒ．Ｂ．（１９９７）；Ｍｏｒｇａｎ， Ｂ．Ｐ．（２０００）に先に記載されている。アッセイに先立ち、抗体感作ヒツジ赤血球（ＥＡ）の１００％溶解を達成するのに必要な正常ヒト血清（ＮＨＳ）の最適な濃度を滴定によって決定する。ＥＡは、ウサギＩｇＭ抗ヒツジ赤血球抗体が表面に結合したヒツジ赤血球である。このアッセイにおいて、ＮＨＳ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）をＧＶＢ＋＋Ｂｕｆｆｅｒ（０．１％ゼラチン、５ｍＭ Ｖｅｒｏｎａｌ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２５％ＮａＮ３、ｐＨ７．３、０．１５ｍＭ塩化カルシウム及び０．５ｍＭ塩化マグネシウム、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で希釈し、様々な濃度の試験化合物と室温で２分間インキュベートする。ＧＶＢ＋＋中に新たに懸濁したＥＡ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、最終濃度が１×１０８細胞／ｍＬになるように加え、反応物を３７℃で６０分間インキュベートした。陽性対照反応（１００％溶解）は、ＮＨＳ及びＥＡを含むが試験化合物を含まないＧＶＢ＋＋からなり、陰性対照反応（０％溶解）は、ＥＡのみを含むＧＶＢ＋＋からなる。サンプルを２０００ｇで３分間遠心分離し、上清を収集する。マイクロプレート分光光度計を使用して、４０５ｎｍ（Ａ４０５）での吸光度を記録する。ＩＣ５０値を溶血のパーセンテージから試験化合物の濃度との相関として非線形回帰により算出する。
本明細書について、様々な特定の実施形態を参照して記載してきた。しかしながら、当業者であれば、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲から逸脱することなく、様々な改変及び変更を行うことができることを認識するであろう。したがって、本明細書は、制限的な意味ではなく、例示的な意味で捉えられるものとし、そのような全ての改変は、特許請求される発明の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (193)

  1. Figure 2022519924000451
    Figure 2022519924000452
    Figure 2022519924000453
    Figure 2022519924000454
    Figure 2022519924000455
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
    （式中、
    各ｎは、独立して、１、２、または３であり、
    各ｍは、独立して、０、１、２、または３であり、
    ｏは、０、１、または２であり、
    Figure 2022519924000456
    は、単結合または二重結合のいずれかであり、
    Ｚは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ２）、またはＣ（Ｏ）であり、
    Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、及びＮ（Ｒ３０）から選択され、
    Ｘ２は、結合、Ｎ（Ｒ３０）、及び－Ｏ－Ｎ（Ｒ３０）－から選択され、
    Ｘ３は、Ｎ及びＣ（Ｒ１７）から選択され、
    Ｘ４は、Ｎ及びＣ（Ｒ１８）から選択され、
    ここで、Ｘ３及びＸ４は、一方のみがＮであり得、
    Ｘ５は、ＣまたはＳｉであり、
    Ｘ６は、
    Figure 2022519924000457
    Figure 2022519924000458
    から選択され、
    Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３０）、及びＣＲ５Ｒ６から選択され、
    各Ｘ８及びＸ９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３０、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ５Ｒ６及びＣＨ２から独立して選択され、ここで、Ｘ８及びＸ９は、両方とも同じ基ではあり得ず、
    Ｘ１０は、
    Figure 2022519924000459
    から選択され、
    Ｘ１１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
    Ｘ１２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１基及びＲ２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ３及びＲ４は、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＳＲ３０、及び－ＯＲ３０から独立して選択されるか、
    あるいは、Ｒ３及びＲ４は、代わりに結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成し、
    各Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択され、ここで、Ｒ５基及びＲ６基は、互いに隣接する炭素上にある場合、炭素－炭素二重結合によって任意選択により置き換えられてもよく、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、水素及びハロゲン以外のＲ７基、Ｒ８基、Ｒ９基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、及びＲ１２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるか、
    あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
    あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、
    Figure 2022519924000460
    またはカルボニルを形成し得るか、
    あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
    あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
    Figure 2022519924000461
    またはカルボニルを形成し得るか、
    あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
    あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、
    Figure 2022519924000462
    またはカルボニルを形成し得るか、
    あるいは、Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成するか、
    あるいは、Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成するか、
    あるいは、Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成し、
    各Ｒ１３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、ハロゲン、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－アリール、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６基のそれぞれは、ＳＦ５、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ１７及びＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択されるか、
    あるいは、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合している炭素と一緒になって、二重結合を形成し、
    Ｒ１９及びＲ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１０二環式炭素環、Ｃ４～Ｃ６複素環、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３、及び
    Figure 2022519924000463
    から独立して選択され、
    Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリール、－Ｏ－アリール、ヘテロアリール、または－Ｏ－ヘテロアリールから選択され、Ｒ２１基のそれぞれは、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ２２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｒ２３及び二環式シクロアルキル－Ｒ２３から選択され、Ｒ２２のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ２３は、水素、糖、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、及び－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１から選択され、
    各Ｒ２５は、水素、ＳＦ５、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ２５基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ２６は、
    Figure 2022519924000464
    から選択され、
    Ｒ２７は、
    Figure 2022519924000465
    から選択され、
    Ｒ２９は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、及びヘテロアリールから選択され、水素及びハロゲン以外のＲ２９基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    各Ｒ３０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びＣ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
    各Ｒ３１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３２、－ＳＲ３２、－Ｎ（Ｒ３２）２、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、
    各Ｒ３２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、
    各Ｒ３３は、水素、グアニジン、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ６Ｈ５－ＯＲ３０；－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－ＳｅＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
    Ｒ３４は、
    Figure 2022519924000466
    から選択され、
    Ｒ３５は、Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたはＣ３～Ｃ１０ハロアルキルから選択され、ここで、式Ｉ及び式ＩＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
    ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
    ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
    ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
    ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
    ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
    ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000467
    、またはカルボニルを形成する；
    ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000468
    、またはカルボニルを形成する；
    ｈ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000469
    、またはカルボニルを形成する；
    ｉ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ８またはＲ１０は、水素ではない；
    ｊ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０またはＲ１２は、水素ではない；
    ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
    ｌ．Ｘ６は、
    Figure 2022519924000470
    から選択される；
    ｍ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、ＣＮ、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
    ｎ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する；
    ここで、式Ｘ及び式ＸＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
    ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
    ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
    ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
    ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
    ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
    ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000471
    、またはカルボニルを形成する；
    ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000472
    、またはカルボニルを形成する；
    ｈ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
    ｉ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000473
    、またはカルボニルを形成する；
    ｊ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、３～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
    ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
    ｌ．Ｒ２２は、少なくとも３つのＯＲ３０基で置換される；
    ｍ．Ｒ２３は、糖である；
    ｎ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、ＣＮ、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
    ｏ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する；
    ここで、式ＸＩＶの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
    ａ．Ｘ１は、ＯまたはＮ（Ｒ３０）である；
    ｂ．Ｒ１４は、水素ではない；
    ｃ．Ｒ１は、水素ではない；
    ｄ．Ｒ２は、水素ではない；
    ｅ．Ｒ３は、水素ではない；あるいは
    ｆ．Ｒ４は、水素ではない）。
  2. 前記化合物が、
    Figure 2022519924000474
    から選択される請求項１に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体。
  3. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000475
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体。
  4. 式：
    Figure 2022519924000476
    で表される、請求項１に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体。
  5. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022519924000477
    Figure 2022519924000478
    Figure 2022519924000479
    Figure 2022519924000480
    （式中、
    Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    各Ｒ２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１及びＲ２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－アリール、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される）。
  6. Figure 2022519924000481
    Figure 2022519924000482
    Figure 2022519924000483
    Figure 2022519924000484
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、もしくは単離された異性体
    （式中、
    各ｎは、独立して、１、２、または３であり、
    各ｍは、独立して、０、１、２、または３であり、
    ｏは、０、１、または２であり、
    Figure 2022519924000485
    は、単結合または二重結合のいずれかであり、
    Ｚは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ２）、またはＣ（Ｏ）であり、
    Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、及びＮ（Ｒ３０）から選択され、
    Ｘ２は、結合、Ｎ（Ｒ３０）、及び－Ｏ－Ｎ（Ｒ３０）－から選択され、
    Ｘ３は、Ｎ及びＣ（Ｒ１７）から選択され、
    Ｘ４は、Ｎ及びＣ（Ｒ１８）から選択され、
    ここで、Ｘ３及びＸ４は、一方のみがＮであり得、
    Ｘ５は、ＣまたはＳｉであり、
    Ｘ６は、
    Figure 2022519924000486
    から選択され、
    Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３０）、及びＣＲ５Ｒ６から選択され、
    各Ｘ８及びＸ９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３０、ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ５Ｒ６及びＣＨ２から独立して選択され、ここで、Ｘ８及びＸ９は、両方とも同じ基ではあり得ず、
    Ｘ１１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され、
    Ｘ１２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され、
    Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１基及びＲ２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＳＲ３０、及び－ＯＲ３０から独立して選択されるか、
    あるいは、Ｒ３及びＲ４は、代わりに結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成し、
    各Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択され、ここで、Ｒ５基及びＲ６基は、互いに隣接する炭素上にある場合、炭素－炭素二重結合によって任意選択により置き換えられてもよく、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、水素及びハロゲン以外のＲ７基、Ｒ８基、Ｒ９基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、及びＲ１２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるか、
    あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
    あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、
    Figure 2022519924000487
    またはカルボニルを形成し得るか、
    あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
    あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、
    Figure 2022519924000488
    またはカルボニルを形成し得るか、
    あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環を形成し得るか、
    あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、
    Figure 2022519924000489
    またはカルボニルを形成し得るか、
    あるいは、Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成するか、
    あるいは、Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成するか、
    あるいは、Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成し、
    各Ｒ１３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－アリール、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ１７及びＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から独立して選択されるか、
    あるいは、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合している炭素と一緒になって、二重結合を形成し、
    Ｒ１９及びＲ２０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１０二環式炭素環、Ｃ４～Ｃ６複素環、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３、及び
    Figure 2022519924000490
    から独立して選択され、
    Ｒ２１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２２は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｒ２３、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｒ２３及び二環式シクロアルキル－Ｒ２３から選択され、Ｒ２２のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ２３は、水素、糖、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１から選択され、
    各Ｒ２５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択され、水素、ハロゲン、シアノ、及びニトロ以外のＲ１及びＲ２基のそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換され、
    Ｒ２６は、
    Figure 2022519924000491
    から選択され、
    Ｒ２７は、
    Figure 2022519924000492
    Figure 2022519924000493
    から選択され、
    各Ｒ３０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びＣ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
    各Ｒ３１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３２、－ＳＲ３２、－Ｎ（Ｒ３２）２、複素環、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、
    各Ｒ３２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、
    各Ｒ３３は、水素、グアニジン、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ６Ｈ５－ＯＲ３０；－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－ＳｅＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択され、
    ここで、式Ｉ及び式ＩＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
    ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
    ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
    ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
    ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
    ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
    ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000494
    、またはカルボニルを形成する；
    ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000495
    、またはカルボニルを形成する；
    ｈ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000496
    、またはカルボニルを形成する；
    ｉ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０またはＲ１２は、水素ではない；
    ｊ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ８またはＲ１０は、水素ではない；
    ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
    ｌ．Ｘ６は、
    Figure 2022519924000497
    から選択される；
    ｍ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
    ｎ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジアゾールを形成する；
    ここで、式Ｘ及び式ＸＩの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
    ａ．Ｘ３はＣ（Ｒ１７）であり、Ｘ４はＣ（Ｒ１８）である；
    ｂ．Ｒ１７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及び－Ｎ（Ｒ３０）２から選択される；
    ｃ．Ｘ５は、Ｓｉである；
    ｄ．Ｚは、Ｃ（ＣＨ２）である；
    ｅ．Ｚは、ＣＨ２である；
    ｆ．Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000498
    、またはカルボニルを形成する；
    ｇ．Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000499
    、またはカルボニルを形成する；
    ｈ．Ｒ９及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
    ｉ．Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員の炭素環式スピロ環、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～６員の複素環式スピロ環、
    Figure 2022519924000500
    、またはカルボニルを形成する；
    ｊ．Ｒ７及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、４～８員の炭素環、またはＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～８員の複素環を形成し、Ｒ１０は、水素ではない；
    ｋ．Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合している原子と一緒になって、１または２つの炭素架橋を形成する；
    ｌ．Ｒ２２は、少なくとも３つのＯＲ３０基で置換される；
    ｍ．Ｒ２３は、糖である；
    ｎ．Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は、－ＳＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｒ３１である；あるいは
    ｏ．Ｒ３及びＲ４は、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジゾールを形成する；
    ここで、式ＸＩＶの化合物については、以下のうちの少なくとも１つが満たされる：
    ａ．Ｘ１は、ＯまたはＮ（Ｒ３０）である；
    ｂ．Ｒ１４は、水素ではない；
    ｃ．Ｒ１は、水素ではない；
    ｄ．Ｒ２は、水素ではない；
    ｅ．Ｒ３は、水素ではない；あるいは
    ｆ．Ｒ４は、水素ではない）。
  7. ｎが１である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 各ｍが、独立して、０または１である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ＺがＣ（Ｏ）である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｘ１がＳである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｘ２が結合である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｘ３がＣ（Ｒ１７）である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｘ４がＮである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｘ５がＣである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｘ６が
    Figure 2022519924000501
    である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｘ７がＯである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｘ７がＣＲ５Ｒ６である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｘ７がＳである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｘ７がＮ（Ｒ３０）である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｘ８がＣＨであり、Ｘ９がＮである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｘ８がＣＨであり、Ｘ９がＮである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｘ１１及びＸ１２が両方ともＣＨである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｘ１１及びＸ１２の一方がＣＨであり、他方がＮである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１及びＲ２が両方とも水素である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ３及びＲ４が、結合して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、及びオキソから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択により置換されるオキサジゾールを形成する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ５及びＲ６が両方とも水素である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ７が水素である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ９が水素である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ７及びＲ１１が、結合して、１つの炭素架橋を形成する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ７及びＲ１１が、結合して、２つの炭素架橋を形成する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ１１が水素である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ９及びＲ１１が、結合して、４～８員の炭素環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ９及びＲ１１が、結合して、シクロプロピル環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ１０が水素である、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１から選択される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ１０が、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ９及びＲ１０が、結合して、スピロ環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ９及びＲ１０が、結合して、５員の複素環式スピロ環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ９及びＲ１０が、結合して、５員の炭素環式スピロ環を形成する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ１０がメチルである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ１２が水素である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ８が水素である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ１３が水素である、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｒ１３がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒ１４がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ１４が水素である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ１４がハロゲンである、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ１４がハロアルキルである、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ｒ１４がＯＲ３０である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  54. Ｒ１４が－Ｏ－フェニルである、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  55. Ｒ１５がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. Ｒ１５が水素である、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  57. Ｒ１５がハロゲンである、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  58. Ｒ１５がハロアルキルである、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  59. Ｒ１５がＯＲ３０である、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  60. Ｒ１５が－Ｏ－フェニルである、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  61. Ｒ１６がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. Ｒ１６が水素である、請求項１～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  63. Ｒ１６がハロゲンである、請求項１～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  64. Ｒ１６がハロアルキルである、請求項１～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  65. Ｒ１６がＯＲ３０である、請求項１～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  66. Ｒ１６が－Ｏ－フェニルである、請求項１～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  67. Ｒ１７が水素である、請求項１～６６のいずれか１項に記載の化合物。
  68. Ｒ１８が水素である、請求項１～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. Ｒ１９が水素である、請求項１～６８のいずれか１項に記載の化合物。
  70. Ｒ１９が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１０二環式炭素環、Ｃ４～Ｃ６複素環、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３、及び
    Figure 2022519924000502
    から選択される、請求項１～６８のいずれか１項に記載の化合物。
  71. Ｒ２０が水素である、請求項１～７０のいずれか１項に記載の化合物。
  72. Ｒ２０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ１０二環式炭素環、Ｃ４～Ｃ６複素環、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３、及び
    Figure 2022519924000503
    から選択される、請求項１～７０のいずれか１項に記載の化合物。
  73. Ｒ２０が－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３３である、請求項１～７０のいずれか１項に記載の化合物。
  74. Ｒ２１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～７３のいずれか１項に記載の化合物。
  75. Ｒ２１が－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～７３のいずれか１項に記載の化合物。
  76. Ｒ２１が、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるフェニルである、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の化合物。
  77. Ｒ２１が、ＳＦ５、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の化合物。
  78. Ｒ２１が置換されていない、請求項７６または７７に記載の化合物。
  79. Ｒ２１が、少なくとも１つのハロゲン基で置換されている、請求項７６または７７に記載の化合物。
  80. Ｒ２１が、少なくとも１つのＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されている、請求項７６または７７に記載の化合物。
  81. Ｒ２１が、１つのフルオロ基で置換されている、請求項７６または７７に記載の化合物。
  82. Ｒ２１が、１つのメチル基で置換されている、請求項７６または７７に記載の化合物。
  83. Ｒ２２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｒ２３である、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物。
  84. Ｒ２２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される－Ｃ３～Ｃ６アルキル－Ｒ２３である、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物。
  85. Ｒ２２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、複素環、アリール、ヘテロアリール、シアノ、及びニトロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で任意選択により置換される二環式シクロアルキル－Ｒ２３である、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物。
  86. Ｒ２３が水素である、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  87. Ｒ２３が糖である、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  88. Ｒ２３が－ＯＲ３０である、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  89. Ｒ２３が、ＳＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１である、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  90. Ｒ２５がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  91. Ｒ２５が水素である、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  92. Ｒ２５がハロゲンである、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  93. Ｒ２５がハロアルキルである、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  94. Ｒ２５がＯＲ３０である、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  95. Ｒ２５が－Ｏ－フェニルである、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  96. Ｒ２５がＳＦ５である、請求項１～８９のいずれか１項に記載の化合物。
  97. Ｒ２６が
    Figure 2022519924000504
    である、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物。
  98. Ｒ２６が、
    Figure 2022519924000505
    から選択される、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物。
  99. Ｒ２６が
    Figure 2022519924000506
    である、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物。
  100. Ｒ２６が
    Figure 2022519924000507
    である、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物。
  101. Ｒ２６が
    Figure 2022519924000508
    である、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物。
  102. Ｒ２６が、
    Figure 2022519924000509
    Figure 2022519924000510
    から選択される、請求項１～９６のいずれか１項に記載の化合物。
  103. Ｒ２７が
    Figure 2022519924000511
    である、請求項１～１０２のいずれか１項に記載の化合物。
  104. Ｒ２７が
    Figure 2022519924000512
    である、請求項１～１０２のいずれか１項に記載の化合物。
  105. Ｒ２７が
    Figure 2022519924000513
    である、請求項１～１０２のいずれか１項に記載の化合物。
  106. Ｒ３０が水素である、請求項１～１０５のいずれか１項に記載の化合物。
  107. Ｒ３０がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１０５のいずれか１項に記載の化合物。
  108. Ｒ３０がメチルである、請求項１～１０５のいずれか１項に記載の化合物。
  109. Ｒ３０がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～１０５のいずれか１項に記載の化合物。
  110. Ｒ３０がＣＦ３である、請求項１～１０５のいずれか１項に記載の化合物。
  111. Ｒ３０がＣ（Ｏ）Ｒ３１である、請求項１～１０５のいずれか１項に記載の化合物。
  112. Ｒ３１が水素である、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  113. Ｒ３１がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  114. Ｒ３１がメチルである、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  115. Ｒ３１がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  116. Ｒ３１がＣＦ３である、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  117. Ｒ３１が－ＯＲ３２である、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  118. Ｒ３１が－Ｎ（Ｒ３２）２である、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  119. Ｒ３２が水素である、請求項１～１１８のいずれか１項に記載の化合物。
  120. Ｒ３２がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１１８のいずれか１項に記載の化合物。
  121. Ｒ３３が水素である、請求項１～１２０のいずれか１項に記載の化合物。
  122. Ｒ３３が、水素、グアニジン、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ６Ｈ５－ＯＲ３０、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－ＳｅＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択される、請求項１～１２０のいずれか１項に記載の化合物。
  123. Ｒ３３がグアニジンである、請求項１～１２０のいずれか１項に記載の化合物。
  124. Ｒ３３が、水素、グアニジン、ヘテロアリール、アリール、－Ｃ６Ｈ５－ＯＲ３０、－ＯＲ３０、－ＳＲ３０、－ＳｅＲ３０、－Ｎ（Ｒ３０）２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３１から独立して選択される、請求項１～１２０のいずれか１項に記載の化合物。
  125. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000514
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  126. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000515
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  127. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000516
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  128. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000517
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  129. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000518
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  130. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000519
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  131. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000520
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  132. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000521
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  133. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000522
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  134. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000523
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  135. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000524
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  136. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000525
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  137. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000526
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  138. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000527
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  139. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000528
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  140. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000529
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  141. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000530
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  142. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000531
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  143. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000532
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  144. 前記化合物が、式：
    Figure 2022519924000533
    で表される、請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  145. Figure 2022519924000534
    Figure 2022519924000535
    Figure 2022519924000536
    から選択される化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  146. Figure 2022519924000537
    Figure 2022519924000538
    Figure 2022519924000539
    Figure 2022519924000540
    Figure 2022519924000541
    Figure 2022519924000542
    から選択される化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  147. Figure 2022519924000543
    Figure 2022519924000544
    Figure 2022519924000545
    から選択される化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  148. 請求項１～１４７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  149. 補体媒介性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の請求項１～１４８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその医薬組成物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  150. 前記対象がヒトである、請求項１４９に記載の方法。
  151. 前記障害がＣ１ｓによって媒介される、請求項１４９または１５０に記載の方法。
  152. 前記障害がＣ３腎糸球体症である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  153. 前記障害が眼科障害である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  154. 前記障害が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  155. 前記障害が発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  156. 前記障害がＣ３糸球体腎炎である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  157. 前記障害がデンスデポジット病である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  158. 前記障害が血管性浮腫である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  159. 前記障害が遺伝性血管性浮腫である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  160. 前記障害が自己免疫性溶血性貧血である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  161. 前記障害が寒冷凝集素症である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  162. 前記障害が移植片拒絶反応である、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  163. 前記障害が、遺伝性血管性浮腫１型、遺伝性血管性浮腫２型、外傷、炎症、敗血症、多臓器機能不全症候群、内毒素血症、末期腎疾患、腎不全、移植後臓器機能障害、虚血再灌流障害、視神経脊髄炎、分類不能型免疫不全症、抗体関連拒絶反応、移植片拒絶反応、喘息、アレルギー喘息、血管神経性浮腫、急性ＡＣＥ誘発性血管性浮腫、腎移植、及び急性腎障害から選択される、請求項１４９～１５１のいずれか１項に記載の方法。
  164. 補体媒介性障害の治療における使用のための請求項１～１４７のいずれか１項に記載のその薬学的に許容される塩の化合物または請求項１４８に記載の医薬組成物。
  165. 前記対象がヒトである、請求項１６４に記載の使用のための化合物または組成物。
  166. 前記障害がＣ１ｓによって媒介される、請求項１６４または１６５に記載の使用のための化合物または組成物。
  167. 前記障害がＣ３腎糸球体症である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  168. 前記障害が眼科障害である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  169. 前記障害が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  170. 前記障害が発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  171. 前記障害がＣ３糸球体腎炎である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  172. 前記障害がデンスデポジット病である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  173. 前記障害が血管性浮腫である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  174. 前記障害が遺伝性血管性浮腫である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  175. 前記障害が自己免疫性溶血性貧血である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  176. 前記障害が寒冷凝集素症である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  177. 前記障害が移植片拒絶反応である、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  178. 前記障害が、遺伝性血管性浮腫１型、遺伝性血管性浮腫２型、外傷、炎症、敗血症、多臓器機能不全症候群、内毒素血症、末期腎疾患、腎不全、移植後臓器機能障害、虚血再灌流障害、視神経脊髄炎、分類不能型免疫不全症、抗体関連拒絶反応、移植片拒絶反応、喘息、アレルギー喘息、血管神経性浮腫、急性ＡＣＥ誘発性血管性浮腫、腎移植、及び急性腎障害から選択される、請求項１６４～１６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物または組成物。
  179. 補体媒介性障害の治療のための薬剤の製造における請求項１～１４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  180. 前記対象がヒトである、請求項１７９に記載の使用。
  181. 前記障害がＣ１ｓによって媒介される、請求項１７９または１８０に記載の使用。
  182. 前記障害がＣ３腎糸球体症である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  183. 前記障害が眼科障害である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  184. 前記障害が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  185. 前記障害が発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  186. 前記障害がＣ３糸球体腎炎である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  187. 前記障害がデンスデポジット病である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  188. 前記障害が血管性浮腫である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  189. 前記障害が遺伝性血管性浮腫である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  190. 前記障害が自己免疫性溶血性貧血である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  191. 前記障害が寒冷凝集素症である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  192. 前記障害が移植片拒絶反応である、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
  193. 前記障害が、遺伝性血管性浮腫１型、遺伝性血管性浮腫２型、外傷、炎症、敗血症、多臓器機能不全症候群、内毒素血症、末期腎疾患、腎不全、移植後臓器機能障害、虚血再灌流障害、視神経脊髄炎、分類不能型免疫不全症、抗体関連拒絶反応、移植片拒絶反応、喘息、アレルギー喘息、血管神経性浮腫、急性ＡＣＥ誘発性血管性浮腫、腎移植、及び急性腎障害から選択される、請求項１７９～１８１のいずれか１項に記載の使用。
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