KR20240069793A - 보체 인자 d 억제제로서의 화합물, 이의 약학 조성물 및 용도 - Google Patents
보체 인자 d 억제제로서의 화합물, 이의 약학 조성물 및 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240069793A KR20240069793A KR1020247013828A KR20247013828A KR20240069793A KR 20240069793 A KR20240069793 A KR 20240069793A KR 1020247013828 A KR1020247013828 A KR 1020247013828A KR 20247013828 A KR20247013828 A KR 20247013828A KR 20240069793 A KR20240069793 A KR 20240069793A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- independently
- synthesis
- azaspiro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 516
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 title claims abstract description 25
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 26
- -1 6-azaspiro[2.5]octyl Chemical group 0.000 claims description 119
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 59
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 14
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims description 14
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010018370 Glomerulonephritis membranoproliferative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 4
- 229940076722 Complement factor D inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016323 C3 glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 2
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004180 corneal endothelial dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022401 dense deposit disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 324
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 246
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 246
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 205
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 173
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 170
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 132
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 59
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 58
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 57
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 52
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 51
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 46
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 42
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 25
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 19
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 11
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 11
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 9
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 8
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 3
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940055944 soliris Drugs 0.000 description 3
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11CCCC1 PSNDWZOXFDKLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.4]nonane Chemical group C1CCCC21CNCC2 NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032957 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710098483 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100034622 Complement factor B Human genes 0.000 description 2
- 102100035436 Complement factor D Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029067 Neuromyelitis optica spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 108010021848 cyclosomatostatin Proteins 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012267 terminal ileitis Diseases 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFRYVRNCDXULEX-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanylphenyl)-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFRYVRNCDXULEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MMFJAHRSPCTHBT-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-fluorophenyl)methanamine Chemical group NCC1=CC(F)=CC(Br)=C1 MMFJAHRSPCTHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIFGGABIJBWRMG-FMQUCBEESA-N (4-chlorophenyl)methyl (ne)-n-[(4-chlorophenyl)methoxycarbonylimino]carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)\N=N\C(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UIFGGABIJBWRMG-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUHNRCPWPMJXQN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1CC(O)=O TUHNRCPWPMJXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZCWKASVDIAOH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1CC(O)=O WGZCWKASVDIAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCHACXHZLHDOE-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.5]nonane;hydrochloride Chemical group Cl.C1NCC11CCCCC1 XNCHACXHZLHDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZIOUJPPUCIXBS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane Chemical group C1N(C)CC21CCNCC2 HZIOUJPPUCIXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1OCC11CCNCC1 RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXXNXISRXFPBK-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1OCCC21CCNCC2 OXXXNXISRXFPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRQSWYPRFTEFE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-9-azaspiro[5.5]undecane Chemical group C1CCOCC21CCNCC2 WTRQSWYPRFTEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYOOHTXASHKGPV-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane;hydrochloride Chemical group Cl.C1C2CCC1CNC2 LYOOHTXASHKGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKCYKISVUIVZCS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzonitrile Chemical group FC1=CC=C(C#N)C=C1Br JKCYKISVUIVZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJGVTIXCHOYDJW-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecane Chemical group C1CNCCC21CCOCC2 NJGVTIXCHOYDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYZGGWWHUGYDR-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1CB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MQYZGGWWHUGYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRNFYHDRLBLJL-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane Chemical compound C1CC11OCCNC1 ZKRNFYHDRLBLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLSELNUPJKIPT-UHFFFAOYSA-N 6-azaspiro[3.4]octane;hydrochloride Chemical group Cl.C1CCC21CNCC2 KQLSELNUPJKIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGDUKPISDZPDY-UHFFFAOYSA-N 6-azoniaspiro[2.5]octane;chloride Chemical compound Cl.C1CC11CCNCC1 IDGDUKPISDZPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHMQGDCUCSDHX-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane Chemical group C1NCC11COCC1 BDHMQGDCUCSDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXZWHXOMYFCTNL-UHFFFAOYSA-N 7-azaspiro[3.5]nonane;hydrochloride Chemical group Cl.C1CCC21CCNCC2 CXZWHXOMYFCTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTLAKIFUNGWIM-UHFFFAOYSA-N 8-azaspiro[4.5]decane;hydrochloride Chemical group Cl.C1CCCC21CCNCC2 DRTLAKIFUNGWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 1
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 1
- 108010078015 Complement C3b Proteins 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 102000009112 Mannose-Binding Lectin Human genes 0.000 description 1
- 108010087870 Mannose-Binding Lectin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N Methyl (2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1O BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JWUXJYZVKZKLTJ-UHFFFAOYSA-N Triacetonamine Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)N1 JWUXJYZVKZKLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000002720 complement component C5 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028646 regulation of complement activation Effects 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
Abstract
보체 인자 D 억제제로서의 화합물, 이의 약학 조성물 및 용도를 개시하고, 구체적으로 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물을 개시하며, 상기 화합물은 보체 인자 D에 대해 우수한 억제 활성을 가지고 우수한 약동학 및 약효 활성을 가진다.
Description
본 출원은 출원일자가 2021년 9월 30일인 중국 특허출원 2021111658382 및 출원일자가 2022년 9월 22일인 중국 특허출원 2022111607012의 우선권을 주장한다. 본 발명은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 약물 분야에 관한 것이며, 구체적으로 보체 인자 D의 활성을 억제할 수 있는 화합물, 이의 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다.
보체는 인간과 척추동물의 혈청, 조직액 및 세포막 표면에 널리 존재하는 단백질로서, 면역 및 염증 반응을 매개하고 대부분이 당단백질이며 간세포, 대식세포 및 장점막 상피 세포 등 다양한 세포에서 생성된다. 보체는 항체가 세포용해 효과를 구현하기 위한 필요한 보충 조건이므로 보체라고 명명하였으나 실제로는 특이적 및 비특이적 면역을 매개한다. 보체 체계의 세 가지 활성화 경로는 고전적 경로, 만난 결합 렉틴 경로(MBL) 및 대체(우회) 경로를 포함한다. 보체 인자 D는 보체 우회 경로 계단식 활성화에서 초기적 및 핵심적인 역할을 한다. 우회 보체 경로의 활성화는 C3 내의 티오에스테르 결합의 자발적인 가수분해에 의해 C3(H2O)을 생성하여 유도되며, C3(H2O)이 인자 B와 결합하여 C3(H2O) B 복합체를 형성한다. 보체 인자 D의 작용은 C3(H2O) B 복합체 내의 인자 B를 절단하여 Ba 및 Bb를 형성하는 것이다. Bb는 C3b와 결합하여 C3 전환효소를 형성하는 것 외에도 사전 활성화된 B 림프구의 증식에도 참여하는 반면 Ba는 이의 증식을 억제한다. D 인자는 지방에서 높은 수준으로 발현되며 포도당 수송을 자극하고 지방 세포에서 트리글리세리드의 축적을 촉진하고 지방 분해를 억제할 수 있다.
보체 체계의 조절 장애는 IgA 신장병(IgAN), 루푸스 신장염(LN) 및 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)의 병원성 메커니즘에 모두 중요한 역할을 하고, IgAN, LN의 신장 병리학 검출에서 보체 성분과 면역 적합 물질의 침착을 흔히 볼 수 있으며, 보체는 PNH 용혈을 유발하는 직접적인 원인이고 C5aR은 보체 체계 손상의 증폭에 관여하고 CFB 및 CFD는 보체 우회 경로의 핵심 구성 요소이며 보체 활성화의 조절에 직접 관여한다. 따라서 C5aR, CFB, CFD는 IgAN, LN 및 PNH의 발병 메커니즘과 밀접한 관련이 있다.
발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)은 희귀하고 생명을 위협하는 혈액 질환으로서, 보체에 의해 유발된 용혈, 혈전 형성 및 골수 기능 손상을 특징으로 하며, 빈혈, 피로 및 다른 쇠약 증상을 유발하고 이러한 증상은 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미친다 . 현재 PNH에 대한 시판 중인 약물은 주로 단일클론 항체 약물인 솔리리스(Soliris) 및 울토미리스(Ultomiris)이다. 여기서 솔리리스는 2007년 처음 시판 승인을 받았으며, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS), 전신 중증근육무력증(gMG), 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD) 등 다양한 초희귀질환에 대한 승인을 받았다. 울토미리스는 솔리리스의 업그레이드 버전 제품으로, 2018년 말에 처음 시판 승인을 받은 2세대 지속성 C5 보체 억제제이며 승인된 적응증으로는 PNH, aHUS를 포함한다. 현재의 항-C5 표준 치료법을 사용하여 치료를 수행함에도 불구하고, 많은 PNH 환자가 여전히 빈혈이 있고 수혈에 의존한다.
현재 시중에는 보체 인자 D에 대한 소분자 억제제가 없으며, 표적은 보체 대체 경로이고 보체에 의해 유발된 신장 질환(CDRD)의 주요 동인이므로 상기 질환의 치료에 대해 생물학적 활성이 좋은 소분자 억제제를 개발하는 것은 긍정적인 의미를 갖는다.
본 발명은 기존 보체 인자 D의 소분자 억제제의 종류가 적은 기술적 과제를 해결하기 위해 보체 인자 D의 억제제로서의 화합물, 이의 약학 조성물 및 용도를 제공한다. 상기 화합물은 보체 인자 D에 대해 우수한 억제 활성을 가지며 우수한 약동학 및 약효 활성을 가진다.
본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 전구약물)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용매화물을 제공하며,
(I)
상기 식에서,
R1은 H, D, C1-6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 C1-6알킬이고; 각 R1-1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-6알콕시 또는 -NH2이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6알킬이고; 각 R2-1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-6알콕시 또는 -NH2이고;
R4는 H 또는 할로겐이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R6은 C7-12사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 R6-1에 의해 치환된 C7-12사이클로알킬, "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬"이고;
R6-1 및 R6-2는 각각 독립적으로 하이드록실, 옥소(=O), 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시, C3-6사이클로알킬 또는 -(CH2)p-C3-6사이클로알킬이고; p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R6, R6-1 및 R6-2에서 상기 사이클로알킬은 독립적으로 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
R6에서 상기 헤테로사이클로알킬은 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
R8은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R9-1에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
각 R9-1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH 또는 -NH2이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 0, 1, 2 또는 3이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, D 또는 할로겐이거나, Ra 및 Rb는 함께 연결되어 C3-6사이클로알킬렌을 형성하고, 형성된 사이클로알킬렌은 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이며;
R10은 -COOH 또는 -C(=O)ORc이고;
Rc는 C1-6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 Rc-1에 의해 치환된 C1-6알킬이고; 각 Rc-1은 독립적으로 할로겐, -OH 또는 -C(=O)OC(CH3)3이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 화합물은 식(I-1)으로 표시되는 구조를 가지며,
(I-1)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rd, L, m 및 n은 본 발명 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 화합물은 식(I-2)으로 표시되는 구조를 가지며,
(I-2)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L, m 및 n은 본 발명 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 화합물은 식(I-3)으로 표시되는 구조를 가지며,
(I-3)
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L 및 n은 본 발명 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 화합물은 식(I-4)으로 표시되는 구조를 가지며,
(I-4)
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L, m 및 n은 본 발명 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며; ""로 표시된 탄소 원자가 카이랄 탄소 원자인 경우 이는 R 배열, S 배열 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 전구약물)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용매화물 중 특정 기는 하기에 정의된 바와 같고, 언급되지 않은 기는 본 발명의 어느 한 형태에 서술한 바와 같다(이하 "본 발명의 어느 한 형태에 있어서"라고 함).
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6알킬이고; 각 R2-1은 독립적으로 할로겐 또는 -OH이고, 상기 할로겐은 바람직하게는 F이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-3알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1에 의해 치환된 C1-3알킬이고; 각 R2-1은 독립적으로 할로겐 또는 -OH이고, 상기 할로겐은 바람직하게는 F이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, m은 0 또는 1이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고, 여기서 상기 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬은 6-아자스피로[2.5]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸, 2-아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 7-아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데실, 2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데실, 3,9-디아자스피로[5.5]운데실 또는 3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고, 여기서 상기 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬은 6-아자스피로[2.5]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸, 2-아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 7-아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데실, 2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데실, 3,9-디아자스피로[5.5]운데실, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 3-아자스피로[5,5]운데실, 8-아자스피로[4.5]데실 또는 1-옥사-6-아자스피로[3,4] 옥틸이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, 상기 할로겐은 바람직하게는 F이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 각 R6-2는 독립적으로 하이드록실 또는 C1-6알킬이고, 상기 C1-6알킬은 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 각 R6-2는 독립적으로 하이드록실 또는 C1-3알킬이고, 바람직하게는, 각 R6-2는 독립적으로 하이드록실, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R8은 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R9는 H 또는 할로겐이고, 상기 할로겐은 바람직하게는 F이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, n은 0 또는 1이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, q는 1이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R10은 -COOH이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬"이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 가교 고리 또는 스피로 고리이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 가교 고리 또는 스피로 고리이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이고;
R2 및 R3 각각 독립적으로 H, C1-3알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1에 의해 치환된 C1-3알킬이고; 각 R2-1은 독립적으로 할로겐 또는 -OH이고;
R4는 H 또는 할로겐이고; m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
각 R6-2는 독립적으로 하이드록실 또는 C1-3알킬이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 할로겐이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고, q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1, R2, R3, R5, R7, R6-1, R6-2, R8, R9, Rc 및 Rd에서, 상기 각 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1-1, R2-1, R5, R7, R6-1 및 R6-2에서, 상기 각 알콕시는 독립적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1-1, R2, R3, R2-1, R4, R5, R7, R6-1, R6-2, R8, R9, R9-1, Ra, Rb, Rc-1 및 Rd에서, 상기 각 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고, 바람직하게는 F이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R6에서, 상기 각 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1 또는 2개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 가교 고리 또는 스피로 고리이며; 바람직하게는, 상기 헤테로사이클로알킬은 N 원자를 통해 모체와 연결되고; 상기 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R6은 이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R2는 H이고, R3은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2F 또는 -CF2H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O, S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고;
각 R6-2는 독립적으로 하이드록실 또는 C1-3알킬이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H이고;
R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O, S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬"이고;
R6-2는 하이드록실이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd이고; Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O, S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬"이고;
각 R6-2는 독립적으로 C1-3알킬이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O, S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬"이고;
각 R6-2는 독립적으로 하이드록실 또는 C1-3알킬이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H이고;
R6은 또는 1개의 R6-2에 의해 치환된 하기의 기: 이며;
R6-2는 하이드록실이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd이고; Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 또는 1개의 R6-2에 의해 치환된 하기의 기: 이며;
R6-2는 메틸이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 또는 1개의 R6-2에 의해 치환된 하기의 기: 이며;
R6-2는 하이드록실 또는 메틸이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 F이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나에서 선택된다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나에서 선택된다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
본 발명은 하기 단계를 포함하는 식(I)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 더 제공한다.
(1) 식 II-3으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 식 II-4로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
(2) 식 II-4로 표시되는 화합물을 가수분해하여 식(I)로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
상기 식에서, R10은 -COOH，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rc, X, L, m 및 n은 본 발명 중 어느 한 형태에 정의된 바와 같고, 상기 탈보호 반응 및 가수분해 반응의 조건 및 조작은 당업계에서 이러한 반응에 통상적으로 사용되는 조건 및 조작일 수 있으며, 바람직하게는, R1은 H이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함하며,
상기 식에서, R10은 -COOH，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rc, X, L, m 및 n은 본 발명 중 어느 한 형태에 정의된 바와 같고, 상기 반응의 조건 및 조작은 당업계에서 이러한 반응에 통상적으로 사용되는 조건 및 조작일 수 있으며; 바람직하게는, R1은 H이다.
본 발명은 식 II-3 또는 식 II-4로 표시되는 화합물을 더 제공하며,
또는
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, L, Rc, m 및 n은 본 발명 중 어느 한 형태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 식 II-3 또는 식 II-4로 표시되는 화합물에서 R1은 H이다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 어느 하나의 화합물을 더 제공한다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
본 발명은,
(1) 전술한 것 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 전구약물)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용매화물; 및
(2) 약학적으로 허용 가능한 담체;
를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 보체 인자 D에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서의 전술한 것 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 전구약물)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용매화물, 또는 전술한 것 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 필요한 개체에게 치료 유효량의 물질 X 또는 전술한 것 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 보체 인자 D에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 더 제공하며, 상기 물질 X는 전술한 것 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 전구약물)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용매화물이다. 바람직하게는, 상기 개체는 본 발명에 따른 환자이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 보체 인자 D에 의해 매개되는 질환은 혈액 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 면역 질환, 중추신경계 질환, 호흡기 질환, 비뇨생식기 질환 또는 안구 질환을 포함한다. 바람직하게는, 상기 보체 인자 D에 의해 매개되는 질환은 혈액 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 면역 질환, 중추신경계 질환, 안구 질환 등이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 보체 인자 D에 의해 매개되는 질환은 한랭 응집소병, 치명적인 항인지질 증후군, 용혈성 빈혈, 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염(AAV), 온난항체형 자가면역 용혈성 빈혈, 발작성 야간 혈색소뇨증, IgA 신장병, 루푸스 신장염, 비정형 용혈성 요독 증후군, 막증식성 사구체신염(MPGN), 고밀도 침착병, C3 사구체신염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장병, 전신성 루푸스 또는 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증, 장기 이식 거부 반응, 중증 근육무력증, 알츠하이머병, 호흡곤란 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 코로나바이러스 감염(예를 들어 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 SARS-CoV-2 감염), 황반 변성, 연령관련 황반변성(AMD), 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 맥락막 혈관신생(CNV), 포도막염, 베체트 포도막염, 증식성 당뇨망막병증, 비증식성 당뇨망막병증, 녹내장, 고혈압성 망막병증, 각막 신생혈관 질환, 각막 이식 후 거부반응, 각막 이영양증, 자가면역 안구건조증, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 환경성 안구건조증, 푹스(Fuchs) 각막 내피 이영양증, 망막 정맥 폐쇄 또는 수술 후 염증이다.
본 발명의 다른 형태에 있어서, 상기 면역 질환은 루푸스, 동종이식 거부반응, 자가면역 갑상선 질환(예를 들어 그레이브스병(Graves disease) 및 하시모토 갑상선염(Hashimoto's disease)), 자가면역 포도막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염, 국소성 장염, 육아종성 장염, 회장 말단염, 국소성 회장염 및 말단 회장염을 포함), 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 유육종증 및 경피증 등이다.
추가로, 상기 보체 인자 D에 의해 매개되는 질환으로는 발작성 야간 혈색소뇨증, IgA 신장병, 루푸스 신장염, 비정형 용혈성 요독 증후군, 장기 이식 거부 반응, 중증 근육무력증, 시신경척수염, 막증식성 사구체신염, 고밀도 침착병, 한랭응집소병 및 치명적인 항인지질증후군, C3 사구체신염 및 국소 분절성 사구체 경화증, 황반 변성, 연령관련 황반변성(AMD), 황반부종, 당뇨병성 황반부종 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 보체 인자 D 억제제 약물의 제조에 있어서의 전술한 것 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체 또는 이의 전구약물)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나(전술한 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용매화물, 또는 전술한 것 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
상기 용도에 있어서, 상기 보체 인자 D 억제제 약물은 포유동물 생체 내에 사용할 수 있고, 주로 실험적 용도로 생체 외에도 사용할 수 있으며, 예를 들어 비교를 제공하기 위한 표준 시료 또는 대조군 시료로 사용하거나, 보체 인자 D의 억제 효과를 신속하게 검출하기 위해 당업계의 통상적인 방법에 따라 키트로 제조한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
당업자는 당업계에 사용되는 관례에 따라 본 발명에 서술된 기의 구조식에 사용된 ""는 상응하는 기가 해당 부위를 통해 화합물 중 다른 단편, 기와 연결하는 것을 지칭함을 이해할 수 있다.
본문에서 사용된 치환기 앞에는 단일 하이픈 "-"을 붙일 수 있는데 명명된 치환기가 단일 결합을 통해 모체 부분과 연결됨을 나타낸다. 본 발명에 나열된 연결기의 결합 방향을 명시하지 않은 경우, 이의 결합 방향은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 염, 용매, 보조재 등 일반적으로 독성이 없고, 안전하며, 환자가 사용하기에 적합한 것을 지칭한다. 상기 "환자"는 바람직하게는 포유동물이고, 더 바람직하게는 인간이다. 용어 "포유동물"은 모든 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물이 상대적으로 독성이 없고 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와 제조하여 수득된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 약학적으로 허용 가능한 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 아연염, 비스무트염, 암모늄염, 디에탄올아민염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 약학적으로 허용 가능한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 수득할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 무기산을 포함하며, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 인산, 아인산, 황산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 유기산을 포함하며, 상기 유기산은 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 살리실산, 타르타르산, 메탄술폰산, 이소니코틴산, 산성 구연산, 올레산, 탄닌산, 판토텐산, 타르타르산수소, 아스코르브산, 젠티식산, 푸마르산, 글루콘산, 당산, 포름산, 에탄술폰산, 파모산(즉 4,4'-메틸렌-비스(3-하이드록시-2-나프토산)), 아미노산(예를 들어, 글루탐산, 아르기닌) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 및 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 자세한 내용은 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1 내지 19 (1977), 또는, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)를 참조할 수 있다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물이 화학량론적 또는 비화학량론적 용매와 결합하여 형성되는 물질을 지칭한다. 용매화물의 용매 분자는 정렬되거나 정렬되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물" 중 "약학적으로 허용 가능한 염" 및 "용매화물"은 본 발명의 화합물이, 1, 상대적으로 독성이 없고 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와 제조한 것, 2, 화학량론적 또는 비화학량론적 용매와 결합하여 형성되는 물질을 지칭한다. 상기 "약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물"은 본 발명의 화합물의 염산염 일수화물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화합물의 정의에서 임의의 변량(예를 들어 R1-1)이 여러 번 나타나는 경우, 해당 변량의 각 위치에 나타나는 정의는 나머지 위치에 나타나는 정의와 무관하며 이들의 의미는 서로 독립적이고 영향을 주지 않는다. 따라서 특정 기가 1개, 2개 또는 3개의 R1-1 기에 의해 치환되는 경우, 즉 해당 기가 최대 3개의 R1-1에 의해 치환될 수 있고 해당 위치의 R1-1의 정의는 나머지 위치의 R1-1의 정의는 서로 독립적이다. 이 외에 치환기 및/또는 변량의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "A원"에서 A는 정수이며 일반적으로 고리를 형성하는 원자의 수가 A인 것을 나타낸다. 예를 들어 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬의 예이고 사이클로프로필은 3원 사이클로알킬의 예이며 페닐은 6-원 아릴의 예 등이다.
용어 "A 내지 B원"에서 A 및 B는 정수이며 고리를 형성하는 원자의 수가 A 내지 B의 범위임을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘을 지칭한다.
용어 "알킬"은 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시 형태에 있어서, 상기 알킬은 C1-6알킬이고, 예를 들어 C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬 등이며, 다른 일부 실시 형태에 있어서. 상기 알킬은 C1-3알킬이다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 이의 유사한 알킬을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는 RX가 상기에 정의된 바와 같은 알킬인 -O-RX 기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 지정된 고리 탄소 원자 수(예를 들어 C3-6, C7-12)를 가지며 고리 원자가 탄소 원자로만 구성된 포화된 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리의 고리형 기를 지칭한다. 모노사이클릭알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬렌"은 지정된 고리 탄소 원자 수(예를 들어 C3-6, C7-12)를 가지며 고리 원자가 탄소 원자로만 구성된 포화된 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리의 고리형 알칸에서 두 개의 수소가 제거되어 형성된 기를 지칭하며, 제거된 두 개의 수소는 동일한 원자에 있을 수도 있고 상이한 원자에 있을 수도 있다. 모노사이클로알킬렌은 사이클로프로필렌(예를 들어 또는 ), 사이클로부틸렌(예를 들어 , 또는 ), 사이클로펜틸렌(예를 들어 , 또는 ), 사이클로헥실렌(예를 들어 , , 또는 ) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 지정된 고리 원자 수(예를 들어 7 내지 12개의 고리 원자)를 가지고 이의 고리 원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택되는 최소 1개의 헤테로 원자를 포함하는 포화 고리형 기를 지칭하며, 이는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리계이다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬에서 헤테로 원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이다. 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자 및 헤테로 원자는 선택적으로 산화되어 옥소 또는 황화물 기 또는 다른 산화 결합(예를 들어, C(=O), S(=O), S(=O)2 또는 N산화물 등)을 형성할 수 있거나, 질소 원자는 4차 암모늄화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 고리 형성 탄소 원자 또는 고리 형성 헤테로 원자를 통해 화합물의 다른 단편, 기와 연결될 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬은 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1 또는 2개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬이고; 다른 일부 실시 형태에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬은 헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1 또는 2개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다. 헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로푸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 6-아자스피로[2.5]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸, 2-아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 7-아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데실, 2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데실, 3,9-디아자스피로[5.5]운데실, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 3-아자스피로[5,5]운데실, 8-아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-6-아자스피로[3,4]옥틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 의약품의 생산 및 처방전의 조제에 사용되는 부형제 및 첨가제를 지칭하며, 유효성분을 제외한 약물 제제에 포함되어 있는 모든 물질을 지칭한다. General notice of the Chinese Pharmacopoeia(2015 Edition) Volume IV, 또는, Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)를 참조할 수 있다.
용어 "치료"는 치료적 요법을 지칭한다. 구체적인 질환과 관련된 경우, 치료는 (1) 질환 또는 질병의 하나 또는 복수의 생물학적 표현을 완화시키는 것, (2) (a) 질환을 유발하거나 일으키는 생물학적 연쇄의 하나 또는 복수의 지점 또는 (b) 질환의 하나 또는 복수의 생물학적 표현을 방해하는 것, (3) 질환과 관련된 하나 또는 복수의 증상, 영향 또는 부작용, 또는 질환 또는 이의 치료와 관련된 하나 또는 복수의 증상, 영향 또는 부작용을 개선시키는 것, 또는 (4) 질환 또는 질환의 하나 또는 복수의 생물학적 표현의 발달을 늦추는 것을 지칭한다.
용어 "예방"은 질환 또는 장애를 얻거나 발병할 위험의 감소를 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 환자에게 투여할 때 본문에 서술된 질환 또는 질병을 효과적으로 치료하거나 예방하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료하고자 하는 환자의 연령에 따라 달라지지만 당업자가 필요에 따라 조절할 수 있다.
상기 각 바람직한 조건은 당업계의 통상적인 지식을 위반하지 않는 기초에서 본 발명의 각각의 바람직한 실시예를 얻기 위하여 임의로 조합할 수 있다.
본 발명에서 사용된 시약 및 원료는 모두 시판되고 있다.
본 발명의 긍정적인 진보 효과는: 본 발명의 화합물이 보체 인자 D에 대해 우수한 억제 활성(C3b에 대한 실시예 화합물의 IC50 값이 0.01 내지 100nM임)을 가지고 토끼 적혈구 용혈에 대해 우수한 억제 효과(토끼 적혈구 용혈 IC50 값이 0.1 내지 500nM임)를 가지며 우수한 약동학 및 약효 활성을 가진다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명이 상기 실시예의 범위에 한정되는 것이 아니다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건에 따르거나 제품 설명서에 따라 선택된다.
하기 구체적인 실험 설명에 사용된 명사(달리 명시되지 않는 한)는 각각 하기의 시약 또는 조작을 나타낸다.
(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트; B2Pin2: 비스(피나콜라토)디보론; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DCM: 디클로로메탄; DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민; Et3N: 트리에틸아민; EA: 에틸 아세테이트; IV: 정맥 주사; KOAc: 아세트산칼륨; MeOH: 메탄올; MeCN: 아세토니트릴; PPh3: 트리페닐포스핀; Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐; Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐; PO: 경구 투여; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; X-Phos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐.
<제조 실시예>
실시예 1, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 001)의 합성
1.1 화합물 001-1의 합성
001-a(11.16g, 60mmol), 트리에틸아민(11.00g, 108mmol) 및 디클로로메탄(120mL)을 500mL의 반응 플라스크에 가하고, 빙욕 하에 상기 반응계에 디-tert-부틸 디카르보네이트(15.71g, 72mmol)를 가하고 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 감압 농축한 다음 500mL의 분액 깔때기로 옮기고 150mL의 에틸 아세테이트 및 200mL의 물을 가하고 분액을 추출하고 유기상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트＝10/1(v/v))로 정제하여 화합물 001-1을 수득하며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
1.2 화합물 001-2의 합성
단계 1.1에서 수득된 화합물 001-1(18.02g, 60mmol), 비스(피나콜라토)디보론(18.28g, 72mmol), 아세트산칼륨(11.78g, 120mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(4.40g, 6mmol) 및 1,4-다이옥세인(120mL)을 500mL의 반응 플라스크에 순차적으로 가하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 수득된 반응 용액을 80℃의 오일 배스에서 4시간 동안 가열하면서 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하고 여액을 감압 농축한 후, 150mL의 에틸 아세테이트 및 200mL의 물을 가하고 분액을 추출하고 유기상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트＝8/1(v/v))로 정제하여 화합물 001-2를 수득하며 직접 다음 단계에 사용할 수 있었다. LC/MS(ESI+)m/z: [M+H-t-Bu]+=278.15.
1.3 화합물 001-3의 합성
001-b(5.00g, 18.8mmol), 001-c(3.12g, 18.8mmol) 및 트리페닐포스핀(9.87g, 37.6mmol)을 디클로로메탄(70mL)에 순차적으로 용해시키고, 빙욕 하에 상기 반응계에 비스(4-클로로벤질)아조디카르복실레이트(13.7g, 37.6mmol)의 디클로로메탄(70mL) 용액을 적가하고, 적가가 끝난 후 0℃에서 2시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트＝20/1 내지 10/1(v/v))로 정제하여 화합물 001-3을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=414.90.
1.4 화합물 001-4의 합성
001-3(2.00g, 4.8mmol), 001-2(1.30g, 3.9mmol), 탄산칼륨(1.30g, 9.6mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.35g, 0.48mmol)을 1,4-다이옥세인/물(30mL/3mL)에 순차적으로 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환한 후 반응 용액을 80℃의 조건에서 2시간 동안 반응시킨 후 여과하고 여액을 물(30mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 합병한 후의 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트＝10/1 내지 5/1(v/v))로 정제하여 화합물 001-4를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H-Boc]+=439.95.
1.5 화합물 001-5의 합성
001-4(4.3g, 7.96mmol), 6-아자스피로[2.5]옥탄염산염(화합물 001-d, 1.4g, 9.55mmol), 탄산칼륨(3.3g, 23.87mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(400mg, 10wt%) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(400mg, 10wt%)을 1,4-다이옥세인(50mL)에 순차적으로 용해시키고 질소 가스로 3회 치환하고 반응 용액을 90℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 001-5를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =571.15.
1.6 화합물 001-6의 합성
001-5(3.5g, 6.1mmol)를 디클로로메탄(27mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(9mL)을 가하고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH=8로 조절한 후 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하여 화합물 001-6(3.2g, 조질의 생성물)을 수득하며, 직접 다음 단계에 사용할 수 있었다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =471.10.
1.7 화합물 001의 합성
001-6(3.1g, 6.5mmol) 및 수산화나트륨(1.05g, 26.3mmol)을 테트라하이드로푸란(10mL), 메탄올(5mL) 및 물(5mL)에 가하고 반응 용액을 60℃의 조건에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한 후 동결건조시켜 표적 화합물 001을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (s, 0.59H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.48 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 0.35 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =457.10.
실시예 2, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 002)의 합성
화합물 002의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 7-아자스피로[3.5]노난의 염산염(002-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (br.s, 0.6H), 7.82-7.92 (m, 1H), 7.5 (dd, J = 7.6, 20.0 Hz, 1H), 7. 40 (br.s, 0.6H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.99-7.12 (m, 4H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 5.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.15 (t, J = 5.2 Hz, 4H),1.83-1.88 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 4H), 1.64-1.66 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =471.10.
실시예 3, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 003)의 합성
화합물 003의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 6-아자스피로[3.4]옥탄의 염산염(003-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.51 (s, 1H), 7.98 (d, J = 114.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 48.4, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.91 - 6.67 (m, 3H), 6.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 23.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 4H), 2.06 - 2.00 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =457.05.
실시예 4, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 004)의 합성
화합물 004의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 5-아자스피로[2.5]옥탄의 염산염(004-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H);
LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =457.10.
실시예 5, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 005)의 합성
화합물 005의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 2-아자스피로[3.5]노난의 염산염(005-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.54 (s, 0.25H), 7.98 (d, J = 104.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 44.8, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 25.2 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 134 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.38 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.42 (d, J = 26.4 Hz, 6H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =471.10.
실시예 6, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 006)의 합성
화합물 006의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄의 염산염(006-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.76 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 6.89 (m, 5H), 6.84 - 6.73 (m, 2H), 5.11 (d, J = 54.4 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 184.4 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.55 (s, 2H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =457.05.
실시예 7, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-2'-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 007)의 합성
7.1 화합물 007-1의 합성
007-a(1.0g, 5mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고 질소 가스의 보호 하에 1M 보란의 테트라하이드로푸란 용액(20mL, 20mmol)을 천천히 적가하고 적가가 완료된 후 반응 용액을 승온시켜 60℃의 조건에서 5시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액을 메탄올(20mL)을 천천히 적가하여 퀀칭시킨 다음 1M 희염산(10mL)을 가하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고 수상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=8 내지 10으로 조절하고 수상을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하여 화합물 007-1(조질의 생성물)을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =204.00.
7.2 화합물 007-2의 합성
007-1(600mg, 조질의 생성물), 디-tert-부틸 디카르보네이트(704mg, 3.23mmol) 및 트리에틸아민(594mg, 5.88mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고 반응 용액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=8/1)로 정제하여 화합물 007-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =236.00.
7.3 화합물 007-3의 합성
007-2(600mg, 1.97mmol), 비스(피나콜라토)디보론(601mg, 2.37mmol), 아세트산칼륨(387mg, 3.95mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(144mg, 0.2mmol)을 1,4-다이옥세인(5mL)에 가하고 질소 가스로 3회 치환하고 반응 용액을 100℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=12/1)로 정제하여 화합물 007-3을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H-t-Bu]+ =296.05.
7.4 화합물 007-4의 합성
007-3(510mg, 1.45mmol)，001-3(721mg, 1.74mmol), 탄산칼륨(401mg, 2.90mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(106mg, 0.145mmol)을 1,4-다이옥세인(5mL) 및 물(1mL)에 순차적으로 가하고 반응 용액을 100℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물(10mL)을 가하고 에틸 아세테이트(15mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 화합물 007-4를 수득하였다.
7.5 화합물 007의 합성
화합물 007의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 중간체를 001-4에서 007-4로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.49 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 5.10 (d, J = 49.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.26 (s, 2H), 1.46 (dd, J = 13.2, 8 Hz, 4H), 0.33 (d, J = 4.8 Hz, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =475.05.
실시예 8, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5'-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 008)의 합성
화합물 008의 합성은 화합물 007의 합성 방법을 참조하며 여기서 중간체를 007-1에서 3-플루오로-5-브로모벤질아민(008-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.46 (s, 1H), 7.74 (d, J = 29.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 40.4 Hz, 2H), 7.28 - 6.94 (m, 5H), 6.94 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (d, J = 36.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.31 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 1.48 (s, 4H), 0.34 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =475.10.
실시예 9, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(화합물 009)의 합성
9.1 화합물 009-1의 합성
009-a(1.0g, 5.42mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고 탄산세슘(2.6g, 8.1mmol) 및 아이오딘화메틸(1.16g, 8.1mmol)을 가하고 25℃의 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 009-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =199.10.
9.2 화합물 009-2의 합성
질소 가스의 보호 하에 009-1(1.0g, 5.04mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고 반응계의 온도를 -20℃로 낮추고 삼브롬화붕소(20mmol, 15.12mmol)를 천천히 적가하고 적가가 완료된 후 상기 온도를 유지하면서 2시간 동안 반응시켰다. -20℃에서 메탄올(6mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시키고 물을 가하고 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 009-2를 수득하였다.
9.3 화합물 009-3의 합성
009-b(1.45g, 4.42mmol) 및 009-2(740mg, 4.02mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고 탄산칼륨(1.12g, 8.04mmol)을 가하고 실온 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 009-3을 수득하였다.
9.4 화합물 009-4의 합성
009-3(750mg, 1.74mmol) 및 001-2(578mg, 1.74mmol), 탄산칼륨(480mg, 3.48mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(127mg, 0.174mmol)을 1,4-다이옥세인(20mL) 및 물(2mL)에 순차적으로 가하고 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물을 가하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 009-4를 수득하였다.
9.5 화합물 009의 합성
화합물 009의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-4에서 009-4로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.49 (s, 1H), 7.88 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.07 (m, 4H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 1H), 5.17 (d, J = 44.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.31 (s, 4H), 3.28 (s, 1H), 1.49 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 0.35 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =475.05.
실시예 10, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(화합물 010)의 합성
화합물 010의 합성은 화합물 009의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 2-메톡시-4-플루오로페닐아세트산(009-a)에서 5-플루오로-2-메톡시페닐아세트산(010-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 5.15 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.29 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.49-1.48 (m, 4H), 0.35 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =475.05.
실시예 11, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 011)의 합성
화합물 011의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난의 염산염(011-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04-7.08 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.36 (d, J = 4.0 Hz, 4H)), 3.77 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.90 (t, J = 5.6 Hz, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =473.05.
실시예 12, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 012)의 합성
화합물 012의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난의 염산염(012-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.53 (s, 1H), 7.85-8.01 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 4H), 6.91-6.74 (m, 2H), 5.15 (d, J = 32.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J =8.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.37 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =473.05.
실시예 13, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 013)의 합성
13.1 화합물 013-1의 합성
001-4(400mg, 0.881mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 013-a(174mg, 0.940mmol), 탄산세슘(1g, 3.4mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(140mg, 0.088mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(90mg, 0.088mmol) 및 1,4-다이옥세인(5mL)을 순차적으로 가하고 질소 가스로 3회 치환하고 반응 용액을 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 화합물 013-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =599.15.
13.2 화합물 013-2의 합성
013-1(200mg, 340μmol)을 메탄올(3mL) 및 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시키고 0℃에서 수소화붕소나트륨(68mg, 680μmol)을 배치로 가하고 반응 용액을 0℃의 조건에서 0.5시간 동안 계속하여 반응시켰다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액(5mL)을 가하여 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하여 013-2(조질의 생성물)를 수득하며, 직접 다음 단계에 사용할 수 있었다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =601.10.
13.3 화합물 013의 합성
화합물 013의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 중간체를 001-5에서 013-2로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.77 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.18,s, 1H), 7.13(m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.00(m, 1H) ，6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.12 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.12(m, 4H), 2.45 (m,2H), 2.12 (m, 2H), 1.57 (d, J = 4.5 Hz,4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =487.10.
실시예 14, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 014)의 합성
화합물 014의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 중간체를 001-d에서 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸의 염산염(014-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.08(m, 3H)， 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 12.0Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.76(m, 4H)，3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 1.74 (t, J =12.0Hz, 2H), 1.64 (t, J = 12.0 Hz, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =487.15.
실시예 15, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 015) 트리플루오로아세테이트의 합성
15.1 화합물 015-1의 합성
015-a(86mg, 0.4mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고 실온에서 반응계에 트리플루오로아세트산(2mL)에 가하고 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 화합물 015-1(조질의 생성물)을 수득하며, 직접 다음 단계에 사용할 수 있었다.
15.2 화합물 015의 트리플루오로아세테이트의 합성
화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 중간체를 001-d에서 015-1로 대체하면 되고 제조 방법은 트리플루오로아세트산 조건에서 동결건조시켜 화합물 015의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.20 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H ), 2.02-1.96 (m, 2H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =459.05.
실시예 16, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 016) 트리플루오로아세테이트의 합성
화합물 016의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 중간체를 001-d에서 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄의 염산염(016-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.54 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (t, J = 16.0Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.83(m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 0.77 (m, 2H), 0.69 (m, 2H);
LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =459.05.
실시예 17, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 017)의 합성
화합물 017의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 중간체를 001-d에서 2-아자스피로[3.4]옥탄의 염산염(017-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.37 (s, 2H), 1.80 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.57-1.60 (m, 4H);
LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =457.05.
실시예 18, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 018)의 합성
18.1 화합물 018-1의 합성
018-a(3.5g, 10.6mmol)를 테트라하이드로푸란(35mL)에 용해시키고 실온에서 1M 보란의 테트라하이드로푸란 용액(52.5mL, 53.1mmol)을 적가하고 적가가 완료된 후 반응 용액을 80℃의 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 메탄올로 퀀칭시키고 반응 용액을 감압 농축하고 잔류물에 1N의 희염산(10mL)을 가하고 실온에서 10분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하였다. 수상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 알칼리성으로 조절한 다음 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하여 화합물 018-1(조질의 생성물)을 수득하며, 직접 다음 단계에 사용할 수 있었다.
18.2 화합물 018-2의 합성
018-1(1.7g, 5.4mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.0g, 6.5mmol), 아세트산칼륨(1.5g, 9.2mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(500mg, 460μmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 순차적으로 가하고 질소 가스로 3회 치환한 후 반응 용액을 80℃의 조건에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(30mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 화합물 018-2를 수득하였다.
18.3 화합물 018의 합성
화합물 018의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 중간체를 001-2에서 018-2로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.48 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (t, J = 4.0Hz, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.75 - 3.84 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.96(m, 2H), 3.29 (s, 4H), 1.49 (s, 4H), 0.35 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =487.05.
실시예 19, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-5'-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 019)의 합성
19.1 화합물 019-1의 합성
019-a(3.0g, 14.8mmol)를 디클로로메탄(25mL)에 용해시키고 019-b(1.8g, 14.8mmol) 및 탄산세슘(4.8g, 14.8mmol)을 가하고 25℃의 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(30mL)을 가하고 에틸 아세테이트(15mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 019-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =305.90.
19.2 화합물 019-2의 합성
질소 가스의 보호 하에 비닐마그네슘브로마이드(16.7mL, 16.7mmol) 및 디메틸아연 시약(16.7mL, 16.7mmol)을 혼합하고 실온에서 0.5시간 동안 반응시키고 반응계의 온도를 -78℃로 낮추고 019-1(3.0g, 9.81mmol)을 천천히 적가하고 적가가 완료된 후 상기 온도를 유지하면서 2시간 동안 반응시켰다. -78℃에서 포화 염화암모늄 수용액(26mL)을 적가하여 반응을 퀀칭시킨 후 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 019-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =333.90.
19.3 화합물 019-3의 합성
019-2(2.5g, 7.5mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고 4N의 염산(5mL, 7.5mmol)을 가하고 실온 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 농축하고 여기에 디클로로메탄(20mL)을 가한 다음 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.07g, 14.08mmol)를 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 019-3을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H-t-Bu]+ =273.90.
19.4 화합물 019-4의 합성
질소 가스의 보호 하에 019-3(2.5g, 7.58mmol)을 사염화탄소(20mL), 아세토니트릴(20mL) 및 물(30mL)의 혼합 반응계에 용해시킨 다음 과아이오딘산 나트륨(3.4g, 15.9mmol) 및 삼염화루테늄(158mg, 0.758mmol)을 가하고 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 2/1)로 정제하여 화합물 019-4를 수득하였다.
19.5 화합물 019-5의 합성
019-4(130mg, 0.432mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 질소 가스의 보호 하에 1M의 보란 테트라하이드로푸란 용액(1.5mL, 0.864mmol)을 가하고 반응 용액을 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 메탄올(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 019-5를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H-t-Bu]+ =277.95.
19.6 화합물 019-6의 합성
001-3(1.0g, 2.42mmol), 001-d(320mg, 2.16mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(240mg, 0.24mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(120mg, 0.24mmol) 및 탄산세슘(1.6g, 4.84mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 순차적으로 가하고 질소 가스로 3회 치환하고 반응 용액을 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 019-6을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =443.95.
19.7 화합물 019-7의 합성
019-6(170mg, 2.7mmol), 비스(피나콜라토)디보론(822mg, 3.24mmol)，아세트산칼륨(540mg, 5.4mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(240mg, 300μmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 순차적으로 가하고 질소 가스로 3회 치환하고 반응 용액을 100℃의 조건에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물(10mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 화합물 019-7을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =492.10.
19.8 화합물 019-8의 합성
019-7(50mg, 0.045mmol), 019-5(38mg, 0.054mmol), 탄산칼륨(30mg, 0.09mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(8.5mg, 0.05mmol)을 1,4-다이옥세인(4mL) 및 물(1mL)에 가하고 질소 가스로 3회 치환하고 반응 용액을 100℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 019-8을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =619.10.
19.9 화합물 019-9의 합성
019-8(35mg, 0.057mmol)을 디클로로메탄(5mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)에 용해시키고 실온 조건에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(6mL)을 가하여 pH=7 내지 8로 조절하고 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하였다. 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하여 화합물 019-9(조질의 생성물)를 수득하며, 직접 다음 단계에 사용할 수 있었다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =519.10.
19.10 화합물 019의 합성
019-9(22mg, 0.067mmol) 및 수산화나트륨(11mg, 0.27mmol)을 테트라하이드로푸란(1mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(1mL)의 혼합 용액에 용해시키고 60℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한 후 동결건조시켜 표적 화합물 019를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 4H), 1.50 - 1.46 (m, 4H), 0.35 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =505.05.
실시예 20, (R)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-2'-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥틸-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 020-A 또는 020-B) 및 (S)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-2'-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 020-B 또는 020-A)의 합성
20.1 화합물 020-1의 합성
020-a(2g, 5.6mmol) 및 염산하이드록실아민(4.5g, 37.6mmol)을 피리딘(10mL)에 용해시키고 반응 용액을 45℃의 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 1N의 염산으로 pH=2로 조절하고 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하였다. 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하여 화합물 020-1(조질의 생성물)을 수득하며, 직접 다음 단계에 사용할 수 있었다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =234.10.
20.2 화합물 020-2의 합성
020-1(1.16g, 0.22mmol) 및 아연분말(2g, 2.2mmol)을 메탄올(10mL)에 가하고 6N의 염산(10mL)을 적가하고 반응 용액을 70℃의 조건에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액(20mL)으로 pH=8로 조절하고 반응 용액을 여과하고 케이크를 물(10mL)로 헹군 후 여액을 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 합병한 후의 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하여 화합물 020-2(조질의 생성물)를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =220.00.
20.3 화합물 020-3의 합성
화합물 020-3의 합성 방법은 실시예 1의 화합물 001-1의 합성 방법을 참조하였다.
20.4 화합물 020-4의 합성
화합물 020-4의 합성 방법은 실시예 1의 화합물 001-2의 합성 방법을 참조하였다.
20.5 화합물 020-5 내지 020-7의 합성
화합물 020-5 내지 020-7의 합성 방법은 실시예 1의 화합물 001-4 내지 001-6의 합성 방법을 참조하였다.
20.6 화합물 020-A 및 020-B의 합성
020-7(75mg, 150μmol) 및 수산화나트륨(300mg, 3.1mmol)을 테트라하이드로푸란(3mL), 메탄올(0.5mL) 및 물(1mL)의 혼합 용액에 용해시키고 반응 용액을 60℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고 동결 건조시켜 화합물 020을 수득하며, 화합물 020을 카이랄 분할(AD-H 컬럼, n-헥산: [(에탄올:메탄올=3:1)]=6:4 등용매 용리)하여 표적 화합물 020-A(머무름 시간=7.640min) 및 020-B(머무름 시간=13.087min)를 수득하였다.
화합물 020-A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.53(m, 1H), 7.35(t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24(m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.57 (s, 2H),3.29 (m 4H), 1.47 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 0.34 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =489.10.
화합물 020-B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.53(m, 1H), 7.35(t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24(m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.57 (s, 2H),3.29 (m 4H), 1.47 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 0.34 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =489.10.
실시예 21, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-2'-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시) -4-플루오로페닐)아세트산(화합물 021)의 합성
화합물 021의 합성은 화합물 007의 합성 방법을 참조하며 여기서 중간체를 001-3에서 009-3으로 대체하면 된다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (s, 1H), 7.45 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (dd, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (td, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.28 (t, J = 5.2Hz, 4H), 1.46 (t, J = 5.2Hz, 4H), 0.34 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =493.05.
실시예 22, 2-(2-((5'-(아미노메틸)-2'-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 022)의 합성
화합물 022의 합성은 화합물 007의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 007-a에서 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴(022-a)로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (m, 6H), 6.83 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.28 (s, 4H), 1.48 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 0.35 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =475.05.
실시예 23, 2-(2-((3-(2-(아미노메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤질)옥시)페닐)아세트산(화합물 023)의 합성
23.1 화합물 023-1의 합성
트리아세톤아민(12.9g, 91.2mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 50mL의 건조된 테트라하이드로푸란을 가하고 질소 가스로 보호하고 0℃에서 n-부틸리튬(57mL, 91.2mmol)을 천천히 적가하고 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 다음 온도를 -78℃로 낮추고 023-a(10g, 76mmol)를 천천히 적가하고 온도를 -65℃보다 낮게 유지하며 10분 동안 반응시킨 다음 N,N-디메틸포름아미드(16.7g, 228.1mmol)를 적가하고 온도를 -65℃보다 낮게 유지하며 10분 동안 반응시킨 다음 빙초산(6.85g, 114mmol), 아세트산 무수물(11.6g, 114mmol)을 적가한 후 0℃로 승온시키고 물(100mL)을 가하고 pH=8로 조절하며, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-1을 수득하였다.
23.2 화합물 023-2의 합성
023-1(8.4g, 52.7mmol) 및 023-b(7.66g, 63.2mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 디클로로메탄(50mL) 및 탄산세슘(34.3g, 105.3mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(100mL)을 가하고 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+)m/z: [M+H]+=262.95.
23.3 화합물 023-3의 합성
023-2(8.0g, 30.45mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 메탄올(60mL)을 가하고 질소 가스로 보호하고 상기 반응계에 수소화붕소나트륨(4.61g, 121.80mmol)을 천천히 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 농축한 후 에틸 아세테이트(50mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 가하고 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-3을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=265.05.
23.4 화합물 023-4의 합성
023-c(10g, 46.1mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 N,N-디메틸포름아미드(50mL), 탄산세슘(45g, 138.2mmol) 및 아이오딘화메틸(16.4g, 115.2mmol)을 가하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-4를 수득하였다.
23.5 화합물 023-5의 합성
023-4(5g, 20.4mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 001-d(3.68g, 23mmol), 탄산세슘(20g, 61.21mmol), 1,4-다이옥세인(30mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(200mg, 2.04mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(100mg, 2.04mmol)을 가하고 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 농축하며 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-5를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =276.05.
23.6 화합물 023-6의 합성
023-5(6.0g, 14.5mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 디클로로메탄(30mL)을 가하고 0℃에서 삼브롬화붕소(7.28g, 29.1mmol)를 천천히 적가하고, 적가가 완료된 후 반응 용액을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 메탄올(30mL)을 가하여 반응을 천천히 퀀칭시킨 후 물(30mL)을 가하고 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-6을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =262.05.
23.7 화합물 023-7의 합성
023-6(2.4g, 10mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 디클로로메탄(30mL)을 가하고 피리딘(870mg, 6.26mmol)을 가하고 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(3.4g, 12mmol)을 적가하고, 적가가 완료된 후 반응 용액을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(30mL)을 가하고 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-7을 수득하였다.
23.8 화합물 023-8의 합성
023-7(1.7g, 4.32mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 1,4-다이옥세인(50mL), 비스(피나콜라토)디보론(1.7g, 6.5mmol), 아세트산칼륨(1.3g, 13mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(323mg, 0.44mmol)을 가하고 질소 가스로 보호하고 반응 용액을 80℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-8을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =372.00.
23.9 화합물 023-9의 합성
023-8(1.5g, 4.05mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 023-3(962mg, 5.3mmol), 1,4-다이옥세인(30mL) 및 물(5mL)을 가한 다음 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(356mg, 0.405mmol) 및 탄산칼륨(1.68g, 12.12mmol)을 가하고 질소 가스로 보호하고 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-9를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =474.00.
23.10 화합물 023-10의 합성
023-9(1.7g, 3.59mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 테트라하이드로푸란(15mL)을 가하고 온도를 0℃로 낮추고 수소화알루미늄리튬(408mg, 10.77mmol)을 천천히 가하고 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하고 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-10을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =446.00.
23.11 화합물 023-11의 합성
023-10(700mg, 1.57mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 001-c(313mg, 1.89mmol), 트리페닐포스핀(824mg, 3.14mmol) 및 디클로로메탄(10mL)을 가하고 질소 가스로 보호하고, 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(635mg, 3.14mmol)를 천천히 적가하고, 적가가 완료된 후 실온으로 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 023-11을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =594.00.
23.12 화합물 023-12의 합성
023-11(400mg, 1.674mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 디클로로메탄(2mL), 염화수소의 1,4-다이옥세인 용액(4N, 2mL)을 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하여 화합물 023-12(조질의 생성물)를 수득하며, 직접 다음 단계에 사용할 수 있었다.
23.13 화합물 023의 합성
023-12(300mg, 0.613mmol) 및 수산화나트륨(246mg, 1.84mmol)을 메탄올(2mL) 및 물(2mL)에 순차적으로 가하고 60℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제한 후 동결건조시켜 표적 화합물 023을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.69 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 4H), 1.51 - 1.44 (m, 4H), 0.35 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =476.00.
실시예 24, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-2'-플루오로-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 024) 트리플루오로아세테이트의 합성
24.1 화합물 024-1의 합성
021-1(407mg, 1.51mmol), 탄산칼륨(626mg, 4.53mmol), 001-3(1.13g, 2.72mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(110mg, 0.15mmol), 1,4-다이옥세인(9mL) 및 물(1mL)을 50mL의 반응 플라스크에 가하고 질소 가스로 3회 치환한 후 반응 용액을 110℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 반응 용액을 여과하고 여액에 물(60mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 화합물 024-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+)m/z: [M+H-Boc]+=457.90.
24.2 화합물 024-2의 합성
024-1(303mg, 0.54mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(156mg, 1.63mmol), 011-a(121mg, 0.705mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(50mg, 54.3μmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(45mg, 108.5μmol) 및 톨루엔(10mL)을 50mL의 반응 플라스크에 가하고 질소 가스로 3회 치환한 후 반응 용액을 110℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 0.5M의 희염산으로 pH=2로 조절하고 여과하고 여액에 물(60mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 024-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+)m/z: [M+H]+=591.05.
24.3 화합물 024의 트리플루오로아세테이트의 합성
024-2(59mg, 0.1mmol) 및 디클로로메탄(2mL)을 플라스크에 넣고 실온에서 반응계에 트리플루오로아세트산(0.4mL)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고 동결 건조시켜 화합물 024의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25 (s, 2H), 7.57 (dt, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.04-7.0 (m, 3H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 4.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.17 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.89 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 2H ); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =491.05.
실시예 25, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-2'-플루오로-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(화합물 025)의 합성
25.1 화합물 025-1의 합성
질소 가스의 보호 하에 010-3(300mg, 0.69mmol) 및 021-1(244mg, 0.69mmol), 탄산칼륨(192mg, 1.39mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(52mg, 0.07mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL) 및 물(1mL)에 용해시켜 수득된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물을 가하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 025-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+)m/z: [M+H-Boc]+=475.85.
25.2 화합물 025-2의 합성
025-1(300mg, 0.52mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 011-a(110mg, 0.52mmol), 탄산세슘(680mg, 2.08mmol), 1,4-다이옥세인(10mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(80mg, 0.06mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(150mg, 0.06mmol)을 가하고 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 025-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+)m/z: [M+H]+=623.00.
25.3 화합물 025의 합성
화합물 025의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 1.90 - 1.87 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =509.05.
실시예 26, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-4-플루오로-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 026)의 합성
26.1 화합물 026-1의 합성
026-a(3.0g, 13.7mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 황산(10mL)을 가하고 0℃에서 N-요오도숙신이미드(2.5g, 14.4mmol)를 천천히 가한 후 실온으로 승온시키고 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물에 부어 고체가 석출되며 여과하고 고체를 건조시켜 화합물 026-1을 수득하였다.
26.2 화합물 026-2의 합성
026-1(3.6g, 10.44mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 테트라하이드로푸란(20mL)을 가하고, 질소 가스로 보호하고, 0℃에서 보란 테트라하이드로푸란(31.3mL, 31.30mmol, 1M)을 천천히 적가하고 10분 동안 반응시킨 후 온도를 60℃로 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 메탄올(20mL)을 천천히 적가하여 반응을 퀀칭시켰다. 퀀칭이 완료된 후 반응 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)하여 화합물 026-2를 수득하였다.
26.3 화합물 026-3의 합성
026-2(1g, 3.02mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 001-c(551mg, 3.02mmol), 디클로로메탄(20mL) 및 트리페닐포스핀(1.6g, 6.04mmol)을 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.2g, 6.04mmol)를 천천히 적가한 후 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)하여 화합물 026-3을 수득하였다. LC/MS(ESI+)m/z: [M+H]+=480.75.
26.4 화합물 026-4의 합성
질소 가스의 보호 하에 026-3(540mg, 1.13mmol) 및 001-2(376mg, 1.13mmol), 탄산칼륨(312mg, 2.25mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(83mg, 0.113mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL) 및 물(1mL)에 용해시키고 100℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물을 가하고 에틸 아세테이트(10mL×3)를 추출하고 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)하여 화합물 026-4를 수득하였다. LC/MS(ESI+)m/z: [M+H]+=459.90.
26.5 화합물 026-5의 합성
026-4(400mg, 0.72mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 011-a(110mg, 0.72mmol), 탄산세슘(480mg, 1.4mmol), 1,4-다이옥세인(10mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(66mg, 0.07mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(32mg, 0.07mmol)을 가하고 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액에 물(20mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)하여 화합물 026-5를 수득하였다. LC/MS(ESI+)m/z: [M+H]+=605.10.
26.6 화합물 026의 합성
화합물 026의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.14 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.07-1.86 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =491.05.
실시예 27, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-6-플루오로-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 027)의 합성
27.1 화합물 027-1의 합성
027-a(2.0g, 7.4mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고 N-브로모숙신이미드(1.31g, 7.4mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(120mg, 0.74mmol)을 가하고 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 027-1을 수득하였다.
27.2 화합물 027-2의 합성
027-1(1.8g, 5.19mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고 탄산칼륨(1.43g, 10.38mmol) 및 메틸 o-하이드록시페닐아세테이트(905.5mg, 5.45mmol)를 가하고 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 여액을 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 027-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=432.8.
27.3 화합물 027-3의 합성
027-2(1.0g, 2.3mmol)를 반응 플라스크에 넣고 탄산칼륨(640mg, 4.6mmol), 001-2(0.77g, 2.3mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(100mg, 10wt%), 1,4-다이옥세인(10mL) 및 물(1mL)을 가하였다. 질소 가스의 보호 하에 90℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 027-3을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+= 558.1.
27.4 화합물 027-4의 합성
027-3(120mg, 0.21mmol)을 1,4-다이옥세인(5mL)에 용해시키고 011-a(48.7mg, 0.25mmol), 탄산세슘(210mg, 0.64mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(12mg, 10wt%) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(12mg, 10wt%)을 가하고 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액을 여과하고 여액을 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 027-4를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=605.1.
27.5 화합물 027의 합성
화합물 027의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.98 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7. 43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.95 (t, J = 5.6 Hz, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =491.0.
실시예 28, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-3-플루오로페닐)아세트산(화합물 028)의 합성
28.1 화합물 028-1의 합성
아연분말(4.7g, 71.86mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 테트라하이드로푸란(10mL)을 가하고 질소 가스의 보호 하에 트리메틸클로로실란(390mg, 3.59mmol)을 가하고 50℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후 028-a(6.0g, 35.93mmol)를 천천히 적가하였다. 70℃에서 2시간 동안 반응시켜 화합물 028-1의 용액을 수득하며 직접 다음 단계에 사용하였다.
28.2 화합물 028-2의 합성
028-b(2.0g, 9.75mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 테트라하이드로푸란(10mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.0g, 0.98mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(500mg, 0.95mmol)을 가하고 질소 가스의 보호 하에 단계 28.1에서 수득된 화합물 028-1의 용액(12mL)을 천천히 적가하며 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 가하여 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)하여 화합물 028-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=213.10.
28.3 화합물 028-3의 합성
028-2(1.8g, 8.5mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 디클로로메탄(20mL)을 가하고, 질소 가스로 보호하고, 0℃에서 삼브롬화붕소(18mL, 17.0mmol)를 천천히 적가하고 10분 동안 반응시킨 후 실온으로 옮기고 10분 동안 계속하여 반응시켰다. 에탄올(10mL)을 천천히 적가하여 반응을 퀀칭시키고 물(10mL)을 가하여 희석하고 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)하여 화합물 028-3을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=199.10.
28.4 화합물 028-4의 합성
028-3(0.75g, 3.65mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 009-b(1.2g，3.65mmol), 탄산칼륨(1.1g, 7.3mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(20mL)를 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)하여 화합물 028-4를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+= 446.75.
28.5 화합물 028의 합성
화합물 028의 합성은 화합물 027의 합성 방법을 참조하며 이의 합성 단계에서 027-2를 028-4로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =491.05.
실시예 29, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 029)의 합성
화합물 029의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 이의 단계에서 원료를 001-d에서 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(029-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 4H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 4.0 Hz, J = 7.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 4H), 1.69 - 1.62 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =501.10.
실시예 30, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 030)의 합성
화합물 030의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 이의 단계에서 원료를 001-d에서 2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(030-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 8H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =501.15.
실시예 31, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 031)의 합성
화합물 031의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(031-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 59.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 30.0, 8 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 6.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 32.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.83 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.38 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =459.05.
실시예 32, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 032)의 합성
화합물 032의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난(032-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.67 - 11.47 (m, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.23 (d, J = 36.8 Hz, 4H), 2.87 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.90 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =486.05.
실시예 33, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 033) 트리플루오로아세테이트의 합성
33.1 화합물 033-1의 합성
001-4(216mg, 0.4mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(77mg, 0.8mmol), 033-a(122mg, 0.48mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(37mg, 40μmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(33mg, 80μmol) 및 톨루엔(4mL)을 50mL의 반응 플라스크에 가하고 질소 가스로 3회 치환한 후 반응 용액을 110℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 0.5M의 희염산으로 pH=2로 조절하고 여과하고 여액에 물(60mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 033-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=700.10.
33.2 화합물 033의 트리플루오로아세테이트의 합성
033-1(78mg, 0.11mmol) 및 디클로로메탄(2mL)을 플라스크에 넣고 실온에서 반응계에 4-플루오로벤젠보론산(31mg, 0.22mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하여 질소산화물을 제거한 후 반응계에 트리플루오로아세트산(0.2mL)을 가하고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 농축하고 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 033의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (s, 2H), 8.26 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 4H ), 3.09 (s, 4H), 1.64 (d, J = 5.6 Hz, 8H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =500.10.
실시예 34, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-5-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 034)의 합성
화합물 034의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 2-아자스피로[4.4]노난(034-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =471.10.
실시예 35, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 035-A 또는 035-B) 및 (R)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 035-B 또는 035-A)의 합성
35.1 화합물 035-1의 합성
035-a(500mg, 2.5mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 디-tert-부틸 디카르보네이트(599.95mg, 2.75mmol), 트리에틸아민(505.77mg, 5mmol) 및 디클로로메탄(5mL)을 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1~15/1)로 정제하여 화합물 035-1을 수득하며, 직접 다음 단계에 사용하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H-tBu]+ =244.0.
35.2 화합물 035-2의 합성
035-1(7.50g, 24.98mmol), 비스(피나콜라토)디보론(7.61g, 29.98mmol), 아세트산칼륨(4.90g, 49.97mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.75g, 2.50mmol)을 1,4-다이옥세인(80mL)에 용해시키고 질소 가스로 3회 치환하고 85℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액에 물(80mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)하여 화합물 035-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H-tBu]+ =292.05.
35.3 화합물 035-3의 합성
001-3(3.2g, 7.74mmol), 035-2(1.42g, 6.45mmol), 탄산칼륨(1.78g, 12.89mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.7g, 0.64mmol)을 1,4-다이옥세인 및 물의 혼합 용액(40mL, 1,4-다이옥세인/물=4/1)에 용해시키고 질소 가스로 3회 치환하고 80℃의 조건에서 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=8/1 내지 3/1)하여 화합물 035-3을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H-Boc]+ =453.95.
35.4 화합물 035-4의 합성
035-3(0.2g, 0.36mmol), 016-a(65mg, 0.43mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(20mg, 0.04mmol)，2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(20mg, 0.04mmol) 및 탄산세슘(0.5g, 1.44mmol)을 1,4-다이옥세인(3mL)에 용해시키고 질소 가스로 3회 치환하고 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액을 물(15mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)하여 화합물 035-4를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =587.15.
35.5 화합물 035-A 및 035-B의 합성
화합물 035의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다. 035를 추가로 초임계 유체 크로마토그래피(방법: AD-3-IPA+CAN(DEA)-40-3 mL-35 T)로 카이랄 분할하여 035-A(머무름 시간 Rt=1.097min) 및 035-B(머무름 시간 Rt=1.773min)를 수득하였다.
035-A(머무름 시간 Rt=1.097min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.43 - 3.26 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 - 0.61 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =473.05.
035-B(머무름 시간 Rt=1.773min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (dt, J = 4.0, 3.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 17.8, 12.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 - 0.65 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =473.05.
실시예 36, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 036-A 또는 036-B) 및 (R)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 036-B 또는 036-A)의 합성
36.1 화합물 036-1의 합성
035-3(0.1g, 0.18mmol), 014-a(36mg, 0.19mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(10mg, 0.02mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(10mg, 0.02mmol) 및 탄산세슘(0.3g, 0.91mmol)을 1,4-다이옥세인(3mL)에 용해시키고 질소 가스로 3회 치환하고 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액에 물(10mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하였다. 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)하여 화합물 036-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =615.10.
36.2 화합물 036-A 및 036-B의 합성
화합물 036의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다. 화합물 036을 추가로 초임계 유체 크로마토그래피(방법: OD-MeOH(DEA)-40-3 mL-35 T)로 카이랄 분할하여 036-A(머무름 시간 Rt=0.912min) 및 036-B(머무름 시간 Rt=1.354min)를 수득하였다.
036-A(머무름 시간 Rt=0.912min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.27 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 18.2, 10.8 Hz, 2H), 3.26 (ddt, J = 18.2, 12.0, 6.0 Hz, 4H), 1.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =501.10.
036-B(머무름 시간 Rt=1.354min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 4H), 1.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =501.10.
실시예 37, 2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 037)의 합성
37.1 화합물 037-1의 합성
035-3(0.5g, 0.90mmol), 001-d(160mg, 1.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(50mg, 0.09mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(25mg, 0.09mmol) 및 탄산세슘(0.6g, 3.61mmol)을 1,4-다이옥세인(5mL)에 용해시키고 질소 가스로 3회 치환하고 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액에 물(15mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)하여 화합물 037-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =585.15.
37.2 화합물 037의 합성
화합물 037의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 0.37 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =471.05.
실시예 38, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 038-A 또는 038-B) 및 (R)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 038-B 또는 038-A)의 합성
38.1 화합물 038-1의 합성
035-3(300mg, 0.54mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 029-a(93mg, 0.60mmol), 탄산세슘(705mg, 2.16mmol), 1,4-다이옥세인(3mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(49mg, 0.05mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(25mg, 0.05mmol)을 가하였다. 질소 가스로 치환한 후 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액에 물(10mL)을 가하여 희석한 후 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 038-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =629.15.
38.2 화합물 038-A 및 038-B의 합성
화합물 038의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다. 화합물 038을 추가로 초임계 유체 크로마토그래피(방법: OD-EtOH(DEA)-40-3 mL-35 T)로 카이랄 분할하여 038-A(머무름 시간 Rt=1.079min) 및 038-B(머무름 시간 Rt=1.627min)를 수득하였다.
038-A(머무름 시간 Rt=1.079min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 1.64 (s, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =515.05.
038-B(머무름 시간 Rt=1.627min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =515.05.
실시예 39, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 039-A 또는 039-B) 및 (R)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 039-B 또는 039-A)의 합성
39.1 화합물 039-1의 합성
035-3(300mg, 0.54mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣은 후 030-a(93mg, 0.60mmol), 탄산세슘(705mg, 2.16mmol), 1,4-다이옥세인(3mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(49mg, 0.05mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(25mg, 0.05mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스로 치환한 후 반응 용액을 100℃에서 5시간 동안 반응시킨 후 물(10mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 039-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =629.15.
39.2 화합물 039-A 및 039-B의 합성
화합물 039의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다. 화합물 039을 추가로 초임계 유체 크로마토그래피(방법: OD-MeOH(DEA)-40-3 mL-35 T)로 카이랄 분할하여 039-A(머무름 시간 Rt=0.935min) 및 039-B(머무름 시간 Rt=1.302min)를 수득하였다.
039-A(머무름 시간 Rt=0.935min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.40 (s, 2H)，3.27 - 3.25 (m, 4H), 1.58 - 1.54 (m, 11H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =515.05.
039-B(머무름 시간 Rt=1.302min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 8H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =515.05.
실시예 40, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 040-A 또는 040-B) 및 (R)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 040-B 또는 040-A)의 합성
40.1 화합물 040-1의 합성
035-3(300mg, 0.54mmol)을 취하여 1,4-다이옥세인(5mL)에 용해시키고 031-a(67mg, 0.60mmol), 탄산세슘(706mg, 2.16mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(30mg, 10wt%) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(30mg, 10wt%)을 가하고 반응 용액을 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 2시간 동안 반응시키고 여과하고 여액을 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 040-1을 수득하였다.
40.2 화합물 040-A 및 040-B의 합성
화합물 040의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다. 화합물 040을 추가로 초임계 유체 크로마토그래피(방법: Cellulose-2-3- MeOH+CAN(DEA)-50-3 mL-35 T)로 카이랄 분할하여 040-A(머무름 시간 Rt=1.272min) 및 040-B(머무름 시간 Rt=1.982min)를 수득하였다.
040-A(머무름 시간 Rt=1.272min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 18.0, 10.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.37 (dd, J = 28.2, 15.0 Hz, 4H), 2.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =473.10.
040-B(머무름 시간 Rt=1.982min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 16.8, 9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.37 (dt, J = 24.8, 12.3 Hz, 4H), 2.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 4.8 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =473.10.
실시예 41, 2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 041)의 합성
41.1 화합물 041-1의 합성
035-3(0.5g, 0.90mmol), 041-a(175mg, 0.58mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(50mg, 0.09mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(25mg, 0.09mmol) 및 탄산세슘(1.2g, 3.6mmol)을 1,4-다이옥세인(5mL)에 용해시키고 질소 가스로 3회 치환하고 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(15mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)하여 화합물 041-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =587.10.
41.2 화합물 041의 합성
화합물 041의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.95 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 16.0, 7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.54 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 40.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 4H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.12 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =473.10.
실시예 42, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 042-A 또는 042-B)의 합성 및 (R)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 042-B 또는 042-A)의 합성
42.1 화합물 042-1의 합성
035-3(500mg, 0.9mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 011-a(130mg, 0.99mmol), 탄산세슘(1.2g, 3.6mmol), 1,4-다이옥세인(5mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(100mg, 0.056mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(60mg, 0.056mmol)을 가하고 반응 용액을 100℃에서 24시간 동안 반응시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 화합물 042-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =601.05.
42.2 화합물 042-A 및 042-B의 합성
화합물 042의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다. 042를 추가로 초임계 유체 크로마토그래피(방법: OD-MeOH(DEA)-40-3 mL-35 T)로 카이랄 분할하여 042-A(머무름 시간 Rt=0.913min) 및 042-B(머무름 시간 Rt=1.444min)를 수득하였다.
042-A(머무름 시간 Rt=0.913min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.11( m, 2H), 7.09(s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.36 (s, 4H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.19(m, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.49 (d, J = 4.0 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =487.10.
042-B(머무름 시간 Rt=1.444min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.27 (8.10 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.09 m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.20 - 3.17 (m, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.43 (d, J = 8.0 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =487.10.
실시예 43, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 043-A 또는 043-B)의 합성 및 (R)-2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-5-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 043-B 또는 043-A)의 합성
43.1 화합물 043-1의 합성
035-3(600mg, 1.08mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 012-a(160mg, 1.2mmol), 탄산세슘(1.4g, 4.32mmol), 1,4-다이옥세인(3mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(100mg, 0.11mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(50mg, 0.11mmol)을 가하고 질소 가스의 보호 하에 반응 용액을 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액에 물(10mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 043-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =601.10.
43.2 화합물 043-A 및 043-B의 합성
화합물 043의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다. 043을 추가로 초임계 유체 크로마토그래피로 카이랄 분할하여 043-A(머무름 시간 Rt=1.54min) 및 043-B(머무름 시간 Rt=2.386min)를 수득하였다.
043-A(머무름 시간 Rt=1.54min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.25 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 1.49 (d, J = 8.0 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =487.10.
043-B(머무름 시간 Rt=2.386min):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.00-7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.16-6.97 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 1.49 (d, J = 8.0 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =487.10.
실시예 44, 2-(2-((3'-(1-아미노-2-플루오로에틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 044)의 합성
44.1 화합물 044-1의 합성
044-a(4g, 20.1mmol)를 디클로로메탄(25mL)에 용해시키고 0℃에서 브로민(1.2mL, 20.1mmol)을 가하고 반응 용액을 0℃의 조건에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 포화 아황산나트륨 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고 여과하고 고체를 건조시켜 화합물 044-1을 수득하였다.
44.2 화합물 044-2의 합성
불화아연(1.12g, 10.8mol), 불화칼륨(315mg, 5.04mol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물(2.55g, 7.2mol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 환류시킨 후 044-1(3.0g, 10.8mol)을 5mL의 아세토니트릴에 용해시키고 상기 반응계에 천천히 적가하고 80℃의 조건에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 044-2를 수득하였다.
44.3 화합물 044-3의 합성
질소 가스의 보호 하에 티타늄 테트라이소프로폭사이드(2.6g, 9.22mol)를 044-2(2.4g, 4.61mol)의 암모니아메탄올 용액(1N, 20mL)에 적가하고 25℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 다음 수소화붕소나트륨(262.3mg, 6.91mol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 6N의 염산을 가하여 pH=2로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하고 수상에 6N의 수산화나트륨 용액을 가하여 pH=10으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하여 화합물 044-3의 조질의 생성물을 수득하며, 직접 다음 단계에 사용할 수 있었다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =218.00.
44.4 화합물 044의 합성
화합물 044의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 합성 단계의 001-a를 044-3으로, 001-d를 011-a로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.75 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 - 4.72 (m, 3H), 4.36 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 4H), 1.94 - 1.90 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =505.05.
실시예 45, 2-(2-((3'-(아미노메틸)-6-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 045)의 합성
45.1 화합물 045-1의 합성
027-3(100mg, 0.17mmol)을 취하여 1,4-다이옥세인(5mL)에 용해시키고 001-d(31.7mg, 0.21mmol), 탄산세슘 (166mg, 0.51mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(10mg, 10wt%) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(10mg, 10wt%)을 가하고 반응 용액을 질소 가스의 보호 하에 100℃에서 2시간 동안 반응시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 045-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =589.10.
45.2 화합물 045의 합성
화합물 045의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40-7.40(m, 2H), 7.28-7.12(m, 1H), 7.07-7.05(m, 3H),6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.6Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 1.50 (s, 4H), 0.31 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =475.10.
실시예 46, (S)-2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 046)의 합성
화합물 046의 합성은 화합물 018의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 001-d에서 8-아자스피로[4.5]데칸의 염산염(046-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.05 (d, J = 63.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 46.0, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 20.4, 7.4 Hz, 1H), 7.19 - 6.89 (m, 5H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 16.8, 11.3 Hz, 4H), 1.71 - 1.48 (m, 8H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =515.15.
실시예 47, (R)-2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 047-A) 트리플루오로아세테이트의 합성 및 (S)-2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(3-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 047-B) 트리플루오로아세테이트의 합성
47.1 화합물 047-1의 합성
047-a(1g, 3.03mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 테트라하이드로푸란(5mL)을 가하고 빙수욕으로 온도를 0℃로 낮추고 보란의 테트라하이드로푸란 착물(1M, 9.1mL, 9.1mmol)을 천천히 가하고 첨가가 완료된 후 0℃로 유지하면서 3시간 동안 반응시켰다. 메탄올(10mL)을 천천히 적가하여 반응을 퀀칭시키고 퀀칭이 완료된 후 반응 용액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 047-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H-tBu]+ =260.00.
47.2 화합물 047-2의 합성
047-1(700mg, 2.21mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 2,2-디메톡시프로판(461mg, 4.43mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물(21mg, 0.11mmol) 및 톨루엔(5mL)을 가하고 50℃로 승온시키고 15시간 동안 반응시켰다. 반응계를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=8로 조절하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 047-2를 수득하였다.
47.3 화합물 047-3의 합성
047-2(400mg, 1.12mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 비스(피나콜라토)디보론(314mg, 1.24mmol), 아세트산칼륨(221mg, 2.25mmol), [[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(80mg, 0.11mmol) 및 1,4-다이옥세인(5mL)을 가하였다. 질소 가스로 3회 치환한 후 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 직접 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 047-3을 수득하였다.
47.4 화합물 047-4의 합성
001-3(400mg, 0.96mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고 047-3(389mg, 0.96mmol), 탄산칼륨(267mg, 1.93mmol), 1,4-다이옥세인(5mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(111mg, 0.09mmol)을 가하고 질소 가스로 3회 치환한 후 100℃로 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 합병한 후의 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 047-4를 수득하였다.
47.5 화합물 047-5의 합성
047-4(150mg, 0.25mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 047-c(51mg, 0.27mmol), 탄산세슘(320mg, 0.98mmol), 1,4-다이옥세인(2mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(22mg, 0.02mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(12mg, 0.02mmol)을 가하고 질소 가스로 3회 치환하고 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응 용액에 물(10mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 047-5를 수득하였다.
47.6 화합물 047-A의 트리플루오로아세테이트의 합성
화합물 047-A의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다. 제조 과정에서 트리플루오로아세트산의 조건을 사용하며 최종적으로 화합물 047-A의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 1.55 (s, 4H), 1.40 (d, J = 14.4 Hz, 10H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =529.10.
47.7 화합물 047-B의 트리플루오로아세테이트의 합성
화합물 047-B의 합성은 화합물 047-A의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 047-a(R 배열)에서 (S)-2-(3-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산(S 배열)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 1.56 (s, 4H), 1.41 (d, J = 13.8 Hz, 10H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =529.10.
실시예 48, (R)-2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 048-A)의 합성 및 (S)-2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 048-B)의 합성
48.1 화합물 048-A의 합성
화합물 048-A의 합성은 실시예 47의 화합물 047-A의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 047-c에서 2-아자스피로[3.4]옥탄(048-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.22 - 5.01 (m, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =487.10.
48.2 화합물 048-B의 합성
화합물 048-B의 합성은 048-A의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 047-4(R 배열)에서 S 배열로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：9.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 4H), 6.95 - 6.73 (m, 2H), 6.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.21 - 5.04 (m, 2H), 4.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 5H), 3.58 (s, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.82 (s, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =487.10.
실시예 49, (R)-2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 049-A)의 합성 및 (S)-2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-5-(2-아자스피로[4.4]노난-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 049-B)의 합성
49.1 화합물 049-A의 합성
화합물 049-A의 합성은 실시예 47의 화합물 047-A의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 047-c에서 2-아자스피로[4.4]노난(049-a)으로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 42.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 35.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.97 - 6.73 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 2H), 4.70 - 4.51 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 1.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =501.10.
49.2 화합물 049-B의 합성
화합물 049-B의 합성은 049-A의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 047-4(R 배열)에서 S 배열로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：9.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 64.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 44.4, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.47 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.56 (m, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =501.10.
실시예 50, 2-(2-((3'-(1-아미노-2-플루오로에틸)-2'-플루오로-5-(1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 050)의 합성
50.1 화합물 050-1의 합성
020-a(2.0g, 9.2mmol)를 취하여 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고 -78℃에서 질소 가스 보호 하에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1M, 10.1mL, 10.1mmol)를 가하고 1시간 동안 반응시킨 후 -78℃에서 트리메틸클로로실란(1.08g, 10.1mmol)을 가하고 실온으로 천천히 승온시키고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고 아세토니트릴(20mL), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(4.7g, 11.4mmol)를 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(15mL)으로 천천히 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 050-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=234.1.
50.2 화합물 050-2의 합성
050-1(600mg, 5.19mmol)을 취하여 암모니아의 에탄올 용액(2M, 3.8mL)에 용해시키고 티타늄 테트라이소프로판올레이트(1.08g, 3.8mmol)를 가하고 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 다음 수소화붕소나트륨(116mg, 3.06mmol)을 가하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(5mL)으로 천천히 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 050-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=236.1.
50.3 화합물 050의 합성
화합물 050의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 합성 단계의 001-a를 050-2로, 001-d를 041-a로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-8.15 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.71 (m, 3H), 6.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.52-4.38 (m, 5H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H),3.3 (s, 2H), 3.2 (s, 2H), 2.76-2.48 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.16-1.97 (m, 1H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =509.10.
실시예 51, 2-(2-((3'-(1-아미노-3-하이드록시프로필)-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 051)의 합성
51.1 화합물 051-1의 합성
051-a(5g, 2.7mmol), 051-b(2.8g，2.7mmol) 및 아세트산암모늄(4.2g, 5.4mmol)을 에탄올(100mL)에 순차적으로 용해시키고 반응 용액을 80℃의 조건에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 에탄올로 헹구고 케이크를 감압 건조시켜 화합물 051-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=246.00.
51.2 화합물 051-2의 합성
051-1(3.7g, 15.2mmol)을 테트라하이드로푸란(70mL)에 용해시키고 질소 가스로 치환하고 0℃에서 보란 테트라하이드로푸란(10mL)을 적가하고 반응 용액을 45℃의 조건에서 5시간 동안 반응시켰다. 메탄올을 천천히 적가하여 퀀칭시키고 반응 용액을 감압 농축하고 물(50mL)을 가한 다음 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합병한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄/메탄올=5/1)하여 화합물 051-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=230.00.
51.3 화합물 051의 합성
화합물 050의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 합성 단계의 001-a를 051-2로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J =8.0Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 4H), 0.35 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =501.10.
실시예 52, 2-(2-((3'-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-2'-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 052)의 합성
52.1 화합물 052-1의 합성
052-a(3.0g, 18.9mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고 탄산세슘(12.4g, 37.8mmol) 및 023-b(2.3g, 18.9mmol)를 가하고 반응 용액을 25℃의 조건에서 2시간 동안 반응시키고 물(50mL)을 가하여 희석하고 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)하여 화합물 052-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =262.00.
52.2 화합물 052-2의 합성
052-1(4.5g, 25mmol)을 톨루엔(30mL) 용액에 용해시키고 비스[(피나콜라토)보릴]메탄(10g, 37.3mmol), 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠(1.11g, 2.5mmol), 브롬화제일구리(360mg, 2.5mmol) 및 리튬 tert-부톡사이드(6g, 74.5mmol)를 가하고 반응 용액을 질소 가스의 보호 하에 50℃에서 밤새 반응시킨 후 물(30mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)하여 화합물 052-2를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=404.05.
52.3 화합물 052-3의 합성
052-2(4.2g, 20mmol)를 톨루엔(20mL)에 용해시키고 과붕소산나트륨 4수화물(11.2g, 40mmol)을 가하고 반응 용액을 실온의 조건에서 2시간 동안 반응시킨 후 물(50mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)하여 화합물 052-3을 수득하였다.
52.4 화합물 052-4의 합성
질소 가스의 보호 하에 052-3(2.0g, 6.8mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(2.6g, 10.2mmol), 아세트산칼륨(1.36g, 13.6mmol) 및 [[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(460mg, 0.68mmol)을 1,4-다이옥세인(20mL)에 용해시키고 반응 용액을 100℃의 조건에서 2시간 반응시킨 후 물(20mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 052-4를 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+=386.05.
52.5 화합물 052의 합성
화합물 052의 합성은 화합물 001의 합성 방법을 참조하며 001-2를 052-4로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48 (s, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05- 7.00(m, 3H), 6.90 (t, J =8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.40 - 3.22 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 0.35 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =505.10.
실시예 53, 2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-2'-플루오로-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 053)의 합성
53.1 화합물 053-1의 합성
020-5(300mg, 0.52mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고 011-a(99mg, 0.58mmol), 탄산세슘(683mg, 2.1mmol), 1,4-다이옥세인(3mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(48mg, 0.05mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(25mg, 0.05mmol)을 가하였다. 질소 가스로 치환한 후 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 물(10mL)을 가하여 희석하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수(10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 053-1을 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =619.05.
53.2 화합물 053의 합성
화합물 053의 합성은 실시예 1의 단계 1.6 및 1.7의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 3H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 28.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 1.93 - 1.84 (m, 4H), 1.32 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =505.10.
실시예 54, 2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-2'-플루오로-5-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 054)의 합성
화합물 054의 합성은 화합물 053의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 011-a에서 012-a로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.12 (s, 1H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 3H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 40.4 Hz, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 4H), 1.31 (dd, J = 21.4, 6.7 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =505.10.
실시예 55, 2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-2'-플루오로-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 055)의 합성
화합물 055의 합성은 화합물 053의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 011-a에서 029-a로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.54 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 6.82 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.29 (d, J = 4.0 Hz, 3H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =533.10.
실시예 56, 2-(2-((3'-(1-아미노에틸)-2'-플루오로-5-(2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(화합물 056)의 합성
화합물 056의 합성은 화합물 053의 합성 방법을 참조하며 여기서 원료를 011-a에서 030-a로 대체하면 된다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.38 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J =16.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.90 (t, J =16.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 4H); LC/MS(ESI+) m/z: [M+H]+ =533.10.
<생물학적 활성 시험 분석>
1. 보체 인자 D 억제 활성(C3b 방법) 체외 스크리닝 실험
1.1 실험 재료 및 기기
V 바닥 플레이트(AXYGEN), DMSO(Sigma), MicroVue Bb Plus ELISA 키트(Quidel), 보체 인자 C3b(인자 C3b라고 함, Complement tech), 보체 인자 B(인자 B라고 함, Complement tech), 보체 인자 D(인자 D라고 함, Complement tech), EDTA(Macklin), GVBo(Complement tech), EGTA(Aladdin), MgCl2(Aladdin), NaOH(Sinopharm), 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, SpectraMax i3x), 마이크로플레이트 항온진탕기(Thermo, MB100-2A), 피펫건(Gilson).
1.2 실험 전 준비
1.2.1 Mg-EGTA의 조제
0.1M의 Mg-EGTA: 3.8g의 EGTA, 0.9521g의 MgCl2, 0.7g의 NaOH를 취하여, NaOH로 pH를 7.5로 조절하고 증류수로 100mL로 보충하고, 0.2μm의 멸균 필터로 여과하고 개별포장하여 4℃에 보관하였다.
1.2.2 작업 용액의 조제
완충액(Buffer): 0.1M의 Mg-EGTA 용액을 GVBo 완충액으로 10mM로 10배 희석하고;
인자 B 작업 용액: 1mg/mL의 인자 B 용액(10.75μM)을 완충액(Buffer)으로 1.6μM로 6.7배 희석하고;
인자 C3b 작업 용액: 1mg/mL의 인자 C3b 용액(5.68μM)을 완충액(Buffer)으로 1.12μM로 5배 희석하며;
인자 D 작업 용액: 0.1mg/mL의 인자 D 용액(4.17μM)을 완충액(Buffer)으로 3.2nM로 1303배 희석하였다.
참고: a, 상기 희석 배수는 참고용일 뿐이며 시약에 표시된 실제 농도에 따라 조절하며;
b, 인자 B: 93KDa, 인자 D: 24KDa, 인자 C3b: 176KDa.
1.2.3 정지 용액의 조제
정지 용액: 적당량의 EDTA 분말을 취하여 일정량의 GVBo 완충액으로 용해시키고 NaOH로 pH를 7.5로 조절하고 투명해질 때까지 교반하고 10mM의 용액으로 조제하였다.
1.2.4 화합물의 조제
화합물 모액: 40mM의 화합물 용액을 DMSO로 1mM의 모액으로 희석하고 1mM의 모액을 DMSO로 8개의 포인트로 3배 희석하여 각 농도의 화합물 모액으로 조제하며;
화합물의 작업 용액: 완충액(Buffer)으로 250배 희석하여 각 농도의 화합물 용액을 수득하였다.
1.3 실험 단계
V 바닥 플레이트에서 실험군은 10μL의 인자 D 용액 및 10μL의 화합물 용액을 가하고, 음성 대조군은 10μL의 인자 D 용액 및 0.4%의 DMSO가 포함된 완충액(Buffer)을 가하고, 블랭크 대조군은 0.2%의 DMSO가 포함된 20μL의 완충액(Buffer)을 가하고, 37℃에서 15분 동안 배양하며; 인자 B 작업 용액 및 인자 C3b 작업 용액을 1:1로 균일하게 혼합하고 각 웰에 20μL의 혼합물을 가하고 37℃에서 30분 동안 배양하며, 40μL의 정지 용액을 가하여 반응을 중지시키고, MicroVue Bb Plus ELISA 키트를 사용하여 생성물 Bb의 생성량을 검출하였다.
1.4 ELISA 검출
1.4.1 필요한 마이크로플레이트 웰을 꺼내 실온으로 되돌리고 나머지는 다시 포장하여 4℃에 보관하고;
1.4.2 300μL의 1×세척 완충액(Wash Buffer)으로 2회 세척하고 첫 번째 세척을 위해 25℃에서 1분 동안 배양하며;
1.4.3 시료를 보체 표본 희석제(Complement Specimen Diluent)로 8배 희석하고 각 웰에 100μL의 시료를 가하고 25℃에서 30분 동안 배양하고;
1.4.4 웰의 액체를 버리고 300μL의 1×세척 완충액(Wash Buffer)으로 5회 세척하고 첫 번째 세척을 위해 실온에서 1분 동안 배양하며;
1.4.5 각 웰에 50μL의 Bb Plus Conjugate를 가하고 25℃에서 30분 동안 배양하고;
1.4.6 웰의 액체를 버리고 300μL의 1×세척 완충액(Wash Buffer)으로 5회 세척하고 첫 번째 세척을 위해 실온에서 1분 동안 배양하며;
1.4.7 각 웰에 100μL의 화합물의 작업 용액(Substrate Solution)을 가하고 25℃에서 15분 동안 배양하고;
1.4.8 각 웰에 100μL의 정지 용액(Stop Solution)을 가하고 30분 이내에 450nm에서의 흡광도를 검출하였다.
1.5 데이터 분석
1.5.1 각 약물 농도의 억제율:
PC군은 0% 억제율을 나타내고, NC군은 100% 억제율을 나타낸다.
1.5.2 신호 대 배경 비율(S/B)의 계산:
PC군의 OD 평균 값/NC군의 OD 평균 값은 신호 창의 크기를 나타낸다.
1.5.3 Z'인자:
계산 공식:
Z'인자는 0.4보다 커야 한다.
1.5.4 화합물 IC50:
IC50: 반수 최대 억제 농도이며, 화합물이 보체 인자 D의 효소 활성의 50%를 억제하는 농도를 나타내며;
데이터를 수집하여 억제율과 화합물 농도의 log 값을 계산하고 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 보체 인자 D에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성은 표 1에 나타낸 바와 같다.
실험 결론: 본 발명의 화합물은 보체 인자 D에 대해 우수한 억제 효과를 가지는 것으로 나타났다.
2. 토끼 적혈구 용혈 방법으로 우회 경로에 대한 화합물의 억제 활성 실험 평가
2.1 실험 재료 및 기기
정상 인간 혈청(Normal Human Serum), NHS(건강한 사람에게서 채취), 정상 인간 혈장(Normal Human Plasma), NHP(Shanghai Yuduo), 96웰 효소 플레이트(Jet Biofil), 일본 큰귀 흰토끼(Wuhan WQJX), 알시버 용액(Alsever's solution, Procell), 원심분리기(Thermo, PICO17), 항온진탕기(Shanghai Fuma), 탈색진탕기(Beijing Liuyi), 세포 계수기(Invitrogen, Counter Countess II)(GVBo, EGTA, MgCl2, NaOH, 마이크로플레이트 리더, 마이크로플레이트 항온진탕기, 피펫건 등은 실험 1과 동일함).
2.2 작업 용액의 조제
48%NHP: 100%NHP를 완충액(Buffer)으로 48%로 희석하고;
26.4%NPS: 100%NHS를 완충액(Buffer)으로 26.4%로 희석하고;
토끼 적혈구 현탁액: 토끼 귀의 가장자리 정맥에서 혈액을 채취하여 1:1의 비율로 알시버 용액으로 항응고하고, 개별포장되어 4℃에서 보관하며 4주 동안 보관할 수 있었다. 사용 전 500g에서 5분 동안 원심분리하여 알시버 용액을 버리고 동일한 체적의 완충액(Buffer)으로 3회 세척한 후 500g에서 5분 동안 원심분리하고 최종적으로 완충액(Buffer)으로 밀도를 6×108개/mL로 조절하였다.
2.3 실험 단계
96웰 마이크로플레이트에서 실험군은 50μL의 48%NHP 또는 26.4%NHS 및 50μL의 화합물 용액을 가하고; 음성 대조군은 50μL의 48%NHP 또는 26.4%NHS 및 0.2%의 DMSO가 포함된 50μL의 완충액(Buffer)을 가하고; 블랭크 대조군은 48%의 비활성화된 50μL의 NHP 또는 26.4%의 비활성화된 NHS 및 0.2%의 DMSO가 포함된 완충액(Buffer)을 가하고; H2O군은 100μL의 이중 증류수를 가하며; 37℃에서 15분 동안 배양하고; 각 웰에 20μL의 토끼 적혈구 현탁액을 가하고 37℃의 진탕기에서 30분 동안 배양하며; 2000g(3380rpm)에서 5분 동안 원심분리하고 100μL의 상청을 새로운 96웰 마이크로플레이트에 옮기고 415nm에서의 흡광도를 검출하였다.
2.4 데이터 분석
2.4.1 각 약물 농도의 용혈 백분율:
PC군은 100% 용혈을 나타내고, NC군은 0% 용혈을 나타내었다.
2.4.2 신호 대 배경 비율(S/B)의 계산:
PC군의 OD 평균 값/NC군의 OD 평균 값은 신호 창의 크기를 나타내었다.
2.4.3 Z'인자:
계산 공식:
2.4.4 화합물 IC50:
IC50: 반수 최대 억제 농도. 데이터를 수집하여 용혈 백분율과 화합물 농도의 log 값을 계산하고 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 토끼 적혈구 용혈에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성은 표 2에 나타낸 바와 같다.
실험 결론: 본 발명의 화합물은 토끼 적혈구 용혈에 대해 우수한 억제 효과를 가지는 것으로 나타났다.
3. 본 발명의 화합물의 체내 약동학 연구
SPF 등급 SD 랫트를 적응성 가축화 이후에 각각 단일 위내 투여 또는 꼬리 정맥 볼루스 주사하는 투여 방법을 통해 1 또는 3mg/kg의 본 발명의 화합물을 투여하였다. 투여 후 특정 시점에 혈장을 수집하고 LC-MS/MS(AB SCIEX Qtrap4500)를 통해 혈장 내 화합물 농도를 검출하였다. 소프트웨어를 사용하여 각 화합물의 PK 매개변수를 계산하며 동물 체내에서 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 나타내었다. 본 발명의 화합물의 PK 매개변수는 표 3에 나타낸 바와 같다.
실험 결론: 본 발명의 화합물은 비교적 낮은 투여량에서 비교적 높은 체내 노출량 및 비교적 높은 경구 투여 생체이용률을 얻을 수 있으며, 전반적인 약동학적 특성이 비교적 우수하였다.
이상으로 본 발명의 예시적인 실시 형태에 대해 설명하였다. 다만, 본 출원의 보호범위는 전술한 예시적인 실시 형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 요지 및 원칙 내에서 당업자에 의해 이루어진 임의의 수정, 동등 교체, 개선 등은 모두 본 출원의 청구범위에 의해 한정된 보호범위 내에 포함되어야 한다.
Claims (20)
- 하기 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물:
(I)
상기 식에서,
R1은 H, D, C1-6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R1-1에 의해 치환된 C1-6알킬이고; 각 R1-1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-6알콕시 또는 -NH2이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6알킬이고; 각 R2-1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-6알콕시 또는 -NH2이고;
R4는 H 또는 할로겐이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R6은 C7-12사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 R6-1에 의해 치환된 C7-12사이클로알킬, "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬"이고;
R6-1 및 R6-2는 각각 독립적으로 하이드록실, 옥소(=O), 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시, C3-6사이클로알킬 또는 -(CH2)p-C3-6사이클로알킬이고; p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R6, R6-1 및 R6-2에서 상기 사이클로알킬은 독립적으로 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
R6에서 상기 헤테로사이클로알킬은 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
R8은 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;
R9는 H, 할로겐, C1-6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R9-1에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
각 R9-1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH 또는 -NH2이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 0, 1, 2 또는 3이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, D 또는 할로겐이거나, Ra 및 Rb는 함께 연결되어 C3-6사이클로알킬렌을 형성하고, 형성된 사이클로알킬렌은 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이며;
R10은 -COOH 또는 -C(=O)ORc이고;
Rc는 C1-6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 Rc-1에 의해 치환된 C1-6알킬이고; 각 Rc-1은 독립적으로 할로겐, -OH 또는 -C(=O)OC(CH3)3이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H, 할로겐 또는 C1-6알킬이다. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이,
(1) R1은 H인 조건;
(2) R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-3알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1에 의해 치환된 C1-3알킬이고; 각 R2-1은 독립적으로 할로겐 또는 -OH이고, 상기 할로겐은 바람직하게는 F인 조건;
(3) m은 0 또는 1인 조건;
(4) R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고, 상기 할로겐은 바람직하게는 F인 조건;
(5) R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 가교 고리 또는 스피로 고리이고; 바람직하게는, 상기 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬은 6-아자스피로[2.5]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸, 2-아자스피로[4.4]노닐, 2-아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 7-아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데실, 2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데실, 3,9-디아자스피로[5.5]운데실, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 3-아자스피로[5,5]운데실, 8-아자스피로[4.5]데실 또는 1-옥사-6-아자스피로[3,4]옥틸인 조건;
(6) 각 R6-2는 독립적으로 하이드록실 또는 C1-3알킬이고, 바람직하게는, 각 R6-2는 독립적으로 하이드록실, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필인 조건;
(7) R8은 H인 조건;
(8) R9는 H 또는 할로겐이고, 상기 할로겐은 바람직하게는 F인 조건;
(9) n은 0 또는 1인 조건;
(10) q는 1인 조건;
(11) Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H인 조건;
(12) R10은 -COOH인 조건; 및
(13) Rd는 H인 조건
중 하나 또는 복수를 만족하는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물. - 제1항에 있어서,
R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 가교 고리 또는 스피로 고리이고; 바람직하게는, R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬"인 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물. - 제1항에 있어서,
R1은 H이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1-3알킬 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1에 의해 치환된 C1-3알킬이고; 각 R2-1은 독립적으로 할로겐 또는 -OH이고;
R4는 H 또는 할로겐이고; m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
각 R6-2는 독립적으로 하이드록실 또는 C1-3알킬이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 할로겐이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고, q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H인 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이,
(1) R1, R2, R3, R5, R7, R6-1, R6-2, R8, R9, Rc 및 Rd에서, 상기 각 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 조건;
(2) R1-1, R2-1, R5, R7, R6-1 및 R6-2에서, 상기 각 알콕시는 독립적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시인 조건;
(3) R1-1, R2, R3, R2-1, R4, R5, R7, R6-1, R6-2, R8, R9, R9-1, Ra, Rb, Rc-1 및 Rd에서, 상기 각 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이고, 바람직하게는 F인 조건; 및
(4) R6에서, 각 상기 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1 또는 2개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 가교 고리 또는 스피로 고리이며; 바람직하게는, 상기 헤테로사이클로알킬은 N 원자를 통해 모체와 연결되고; 상기 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 인 조건
중 하나 또는 복수를 만족하는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이,
(1) R2는 H이고, R3은 H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2F 또는 -CF2H인 조건; 및
(2) R6은 인 조건
중 하나 또는 복수를 만족하는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이,
(1) R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O, S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬"이고;
각 R6-2는 독립적으로 하이드록실 또는 C1-3알킬이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H인 조건;
(2) R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 "헤테로 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬" 또는 1, 2 또는 3개의 R6-2에 의해 치환된 "헤테로 원자가 N, O, S에서 선택되는 1가지, 2가지 또는 3가지이고 헤테로 원자의 수가 1, 2 또는 3개인 8원 내지 10원 헤테로사이클로알킬"이고;
각 R6-2는 독립적으로 하이드록실 또는 C1-3알킬이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H인 조건;
(3) R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 할로겐이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 이거나, 1개의 R6-2에 의해 치환된 하기의 기: 이며;
R6-2는 하이드록실 또는 메틸이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H인 조건; 및
(4) R1은 H이고;
R2는 H이고, R3은 H, -CH3 또는 -CH2F이고;
R4는 H 또는 F이고, m은 0 또는 1이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R6은 이고;
R8은 H이고;
R9는 H 또는 F이고; n은 0 또는 1이고;
L은 -(CRaRb)q-이고; q는 1이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H이고;
R10은 -COOH이고;
X는 CRd 또는 N이고; Rd는 H인 조건
중 어느 하나를 만족하는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이 식(I-1)으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물:
(I-1)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rd, L, m 및 n은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이 식(I-2)으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물:
(I-2)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L, m 및 n은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이 식(I-3)으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물
(I-3)
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L 및 n은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이 식(I-4)으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물:
(I-4)
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, L, m 및 n은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며; ""로 표시된 탄소 원자가 카이랄 탄소 원자인 경우 이는 R 배열, S 배열 또는 이들의 혼합물을 나타낸다. - 제1항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이 하기 화합물 중 어느 하나에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 . - 제12항에 있어서,
상기 식(I)로 표시되는 화합물이 하기 화합물 중 어느 하나에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 . - (1) 하기 식 II-3으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 하기 식 II-4로 표시되는 화합물을 수득하는 단계:
; 및
(2) 하기 식 II-4로 표시되는 화합물을 가수분해하여 하기 식(I)로 표시되는 화합물을 수득하는 단계:
를 포함하되,
R10은 -COOH이고，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rc, X, L, m 및 n은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며; 바람직하게는, R1은 H인 것을 특징으로 하는, 식(I)로 표시되는 화합물의 제조 방법. - 하기 식 II-3 또는 하기 식 II-4로 표시되는 화합물:
또는
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, L, Rc, m 및 n은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며; 바람직하게는, R1은 H이다. - 하기 식으로 표시되는 어느 하나의 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 . - (1) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물; 및
(2) 약학적으로 허용 가능한 담체;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 혈액 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 면역 질환, 중추신경계 질환, 호흡기 질환, 비뇨생식기 질환 또는 안구 질환인 보체 인자 D에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물, 또는 제17항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 제18항에 있어서,
상기 보체 인자 D에 의해 매개되는 질환은 한랭 응집소병, 치명적인 항인지질 증후군, 용혈성 빈혈, 항호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염(AAV), 온난항체형 자가면역 용혈성 빈혈, 발작성 야간 혈색소뇨증, IgA 신장병, 루푸스 신장염, 비정형 용혈성 요독 증후군, 막증식성 사구체신염(MPGN), 고밀도 침착병, C3 사구체신염, 국소 분절성 사구체 경화증, 당뇨병성 신장병, 전신성 루푸스 또는 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증, 장기 이식 거부 반응, 중증 근육무력증, 알츠하이머병, 호흡곤란 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 코로나바이러스 감염(예를 들어 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 SARS-CoV-2 감염), 황반 변성, 연령관련 황반변성(AMD), 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 맥락막 혈관신생(CNV), 포도막염, 베체트 포도막염, 증식성 당뇨망막병증, 비증식성 당뇨망막병증, 녹내장, 고혈압성 망막병증, 각막 신생혈관 질환, 각막 이식 후 거부반응, 각막 이영양증, 자가면역 안구건조증, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 환경성 안구건조증, 푹스(Fuchs) 각막 내피 이영양증, 망막 정맥 폐쇄 또는 수술 후 염증인 것을 특징으로 하는, 용도. - 보체 인자 D 억제제 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 전구약물, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 용매화물, 또는 제17항에 따른 약학 조성물의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111165838.2 | 2021-09-30 | ||
| CN202211160701.2 | 2022-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240069793A true KR20240069793A (ko) | 2024-05-20 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI713809B (zh) | Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途 | |
| TWI766882B (zh) | 新穎化合物類 | |
| RU2632907C2 (ru) | Дейтерированные диаминопиримидиновые соединения и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения | |
| JP5925394B2 (ja) | 抗レトロウイルス剤としての（ヘテロ）アリールアセトアミド誘導体 | |
| CN114728968A (zh) | 稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| TW201811788A (zh) | 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物 | |
| KR20210121168A (ko) | 복소환식 화합물인 벤조피리돈 및 그 사용 | |
| CN108516958B (zh) | 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用 | |
| CN112778276A (zh) | 作为shp2抑制剂的化合物及其应用 | |
| KR102059333B1 (ko) | 6원 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물 | |
| TW201841919A (zh) | 作為抗病毒劑之稠合吲唑吡啶酮化合物 | |
| TW201718493A (zh) | 作為magl抑制劑的胺基甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯衍生物及胺基甲酸1,1,1-三氟-4-羥基丁烷-2-基酯衍生物 | |
| CN112543755A (zh) | 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN111434655A (zh) | 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法 | |
| KR102603729B1 (ko) | Jak 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 및 이의 용도 | |
| CN111094288A (zh) | 具有mgat-2抑制活性的稠合环衍生物 | |
| TW201643144A (zh) | ９員縮合環衍生物 | |
| WO2020192652A1 (zh) | 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用 | |
| CN113754654A (zh) | 咪唑并吡啶类化合物及其用途 | |
| US20220372031A1 (en) | Novel tricyclic aromatic heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition and application thereof | |
| AU2011258389A1 (en) | Substituted-6-methylnicotinamides as mGluR5 positive allosteric modulators | |
| US11471436B2 (en) | Dihydronaphthalene derivative | |
| EP3383851B1 (en) | Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity | |
| US20220370429A1 (en) | Aromatic heterocyclic compound having tricyclic structure, and preparation method therefor and application thereof | |
| KR20240069793A (ko) | 보체 인자 d 억제제로서의 화합물, 이의 약학 조성물 및 용도 |