KR20230057419A - 인지질 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230057419A
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스콧 이. 레이저위드
조나단 윌리엄 메들리
필립 에이. 모가넬리
데반 나두담비
토마스 피. 스트라톤
페이위엔 왕
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 상기 화합물을 단독으로 또는 추가의 제제와 병용하여 사용하는 방법, 및 상기 화합물의 약제학적 조성물이 개시된다(화학식 I).
[화학식 I]

Description

인지질 화합물 및 이의 용도
상호 참조
본 출원은 2020년 8월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/069,449호, 2020년 10월 15일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/092,386호 및 2021년 2월 19일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/151,509호의 우선권을 주장하고, 이들 출원 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
바이러스 감염, 예를 들어, 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(Pneumoviridae), 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 아레나바이러스과(Arenaviridae), 오르토믹소바이러스(Orthomyxovirus) 및 코로나바이러스과(Coronaviridae) 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법이 필요하다. 본 발명은 이들 및 다른 요구에 대처한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Z1은 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
Z2는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)q-, -O(CR12AR12B)q- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-이며; 여기서,
각각의 R12A는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이거나;
각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
동일한 탄소 상의 R12A 및 R12B는 함께 결합하여 C3-C6 사이클로알킬렌을 형성하고;
R13은 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
R14는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
q는 1 또는 2이며;
R1은 H, C1-C20 알킬, C3-C10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; R1이 H가 아닌 경우, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환되며;
여기서, 각각의 R1A는 독립적으로 C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이거나; 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
Y는 존재하지 않거나, 페닐렌 또는 C3-C6 사이클로알킬렌이고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나; R4 기는 1개의 인접한 탄소 원자의 R4 기와 함께 이중 결합을 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R6은 H 또는 -C(O)C1-C6 알킬이고;
R7은 H 또는 -C(O)C1-C6 알킬이고;
m은 10 내지 21의 정수이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
I. 총론
본 발명은 일반적으로 바이러스, 예를 들어 파라믹소바이러스과, 뉴모바이러스과, 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 아레나바이러스과, 오르토믹소바이러스 및 코로나바이러스과 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법 및 화합물에 관한 것이다.
II. 정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 하기 용어 및 어구는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다:
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 유사하게, 어구 "화학식 (번호)의 화합물"은 그러한 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-C8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, (C1-C3 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예에는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2) 및 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미하며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 알킬기는 산소 원자를 통해 모 분자(parent molecule)에 부착된다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-C8 알콕시), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알콕시) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예에는 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"할로알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 알킬기에서, 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 할로알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-C8 할로알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예에는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴기는 벤젠(예를 들어, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"은 단일 고리를 갖거나, 또는 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함한 다수의 고리를 갖는 포화 또는 부분 포화 사이클릭 알킬기를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다. 일 실시 형태에서, 할로기는 -F 또는 -Cl이다. 다른 실시 형태에서, 할로기는 -F이다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 사이클릭 알킬기를 지칭한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리일 수 있거나, 또는 융합되거나, 가교되거나, 또는 스피로일 수 있는 다수의 고리일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 헤테로사이클릴은 3 내지 20개의 고리 원자(즉, 3 내지 20원 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 원자(즉, 3 내지 12원 헤테로사이클릴), 3 내지 10개의 고리 원자(즉, 3 내지 10원 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 원자(즉, 3 내지 8원 헤테로사이클릴), 4 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, 4 내지 12원 헤테로사이클릴), 4 내지 8개의 고리 원자(즉, 4 내지 8원 헤테로사이클릴) 또는 4 내지 6개의 고리 원자(즉, 4 내지 6원 헤테로사이클릴)를 갖는다. 헤테로사이클릴기의 예에는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 다이옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐이 포함된다. 용어 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴은 하기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함하지 않거나 또는 이와 중첩되지 않는다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 단일 고리, 다수의 고리, 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 원자(즉, C3-12 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예에는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴이 포함된다. 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 같은 아릴을 포함하지 않거나 이와 중첩되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된"(예를 들어, 임의로 치환된 아릴기)은 모든 치환기가 수소이거나 모이어티의 수소 중 하나 이상이 열거된 치환기로 대체될 수 있는 모이어티를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물의 탄소 원자의 원자가는 4인 것으로 의도된다. 일부 화학 구조 표시에서, 탄소 원자가 4의 원자가를 생성하기에 충분한 수의 변수가 부착되어 있지 않은 경우, 4의 원자가를 제공하는 데 필요한 나머지 탄소 치환기는 수소인 것으로 가정해야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는"은 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 그러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 경감시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료"는 치료하는 행위를 지칭하며, 이때 "치료하는"은 바로 위에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 본 명세서에 기재된 조성물이 선택된 투여 경로에 의해 투여될 때 예상되는 생리학적 반응 또는 원하는 생물학적 효과를 제공하기 위해 치료하려는 대상체의 기도 및 폐의 분비물 및 조직에, 또는 대안적으로 혈류에 원하는 약물 수준을 제공하는 데 필요한 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물의 양이다. 정확한 양은 다수의 인자, 예를 들어, 특정 화학식 I의 화합물, 조성물의 특이적 활성, 사용되는 전달 장치, 조성물의 물리적 특성, 이의 의도된 사용뿐만 아니라, 환자 고려사항, 예컨대 질병 상태의 중증도, 환자 협력 등에 좌우될 것이며, 본 명세서에 제공된 정보에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "인접한 탄소"는 서로 직접 부착된 연속적인 탄소 원자를 지칭한다. 예를 들어,
Figure pct00002
에서, C1 및 C2는 인접한 탄소이고, C2 및 C3은 인접한 탄소이고, C3 및 C4는 인접한 탄소이고, C4 및 C5는 인접한 탄소이다. 유사하게,
Figure pct00003
에서, C1 및 C2는 인접한 탄소이고, C2 및 C3은 인접한 탄소이고, C3 및 C4는 인접한 탄소이고, C4 및 C5는 인접한 탄소이고, C5 및 C6은 인접한 탄소이고, C6및 C1은 인접한 탄소이다.
일반적으로 사용되는 특정한 대안적인 화학명이 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기, 2가 "사이클로알킬" 기 등과 같은 2가 기는 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기 또는 알킬릴 기; "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기 또는 아릴릴 기; "사이클로알킬렌" 기 또는 "사이클로알킬레닐" 기 또는 사이클로알킬릴 기로 지칭될 수 있다.
III. 화합물
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서,
Z1은 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
Z2는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)q-, -O(CR12AR12B)q- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-이며; 여기서,
각각의 R12A는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이거나;
각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
동일한 탄소 상의 R12A 및 R12B는 함께 결합하여 C3-C6 사이클로알킬렌을 형성하고;
R13은 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
R14는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
q는 1 또는 2이며;
R1은 H, C1-C20 알킬, C3-C10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; R1이 H가 아닌 경우, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환되며;
여기서, 각각의 R1A는 독립적으로 C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이거나; 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
Y는 존재하지 않거나, 페닐렌 또는 C3-C6 사이클로알킬렌이고;
R3은 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나; R4 기는 1개의 인접한 탄소 원자의 R4 기와 함께 이중 결합을 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R6은 H 또는 -C(O)C1-C6 알킬이고;
R7은 H 또는 -C(O)C1-C6 알킬이고;
m은 10 내지 21의 정수이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는 -CH2-CH2-이다. 일부 실시 형태에서, Z1 및 Z2는 모두 -CH2-CH2-이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 -CH2-CH2-이고, Z2는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 -CH2-CH2-이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00005
,
상기 식에서,
R8은 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R9는 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
w 및 v는 독립적으로 10 내지 21의 정수이고;
u는 0 또는 1이고;
w+u+v는 10 내지 21의 정수이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, u는 0이다. 일부 실시 형태에서, u는 1이다. 일부 실시 형태에서, u는 1이고, R8은 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, R9는 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, u는 1이고, R8은 H, C1-C3 알킬, 할로 또는 C1-C3 할로알킬이고, R9는 H, C1-C3 알킬, 할로 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, u는 1이고, R8은 H, C1-C3 알킬 또는 할로이고, R9는 H, C1-C3 알킬 또는 할로이다. 일부 실시 형태에서, u는 1이고, R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고, R9는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, u는 1이고, R8은 H 또는 메틸이고, R9는 H 또는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, u는 1이고, R8은 H이고, R9는 H이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 화학식 III을 갖는다:
[화학식 III]
Figure pct00006
,
상기 식에서, n은 8 내지 19의 정수이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)q-, -O(CR12AR12B)q- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-이며, 여기서 q는 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)-, -O(CR12AR12B)- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)2-, -O(CR12AR12B)2- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -O(CR12AR12B)q- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-이며, 여기서 q는 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -O(CR12AR12B)- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -O(CR12AR12B)2- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)q-, -O(CR12AR12B)q-이며, 여기서 q는 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)2- 또는 -O(CR12AR12B)2-이다. 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)- 또는 -O(CR12AR12B)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 -(CR12AR12B)q-이며, 여기서 q는 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 -(CR12AR12B)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -(CR12AR12B)2-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O(CR12AR12B)q-이며, 여기서 q는 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O(CR12AR12B)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O(CR12AR12B)2-이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R12A는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고; 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R13은 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고; R14는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R12A는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고; 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R13은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R14는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R12A는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고, 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고, R13은 H 또는 C1-C3 알킬이고, R14는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R12A는 H이고, 각각의 R12B는 H이고, R13은 H이고, R14는 H이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)q- 또는 -O(CR12AR12B)q-이며; 여기서, q는 1 또는 2이고; 각각의 R12A는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고; 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)q- 또는 -O(CR12AR12B)q-이며; 여기서, q는 1 또는 2이고; 각각의 R12A는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)q- 또는 -O(CR12AR12B)q-이며; 여기서, q는 1 또는 2이고; 각각의 R12A는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고; 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)q- 또는 -O(CR12AR12B)q-이며; 여기서, q는 1 또는 2이고; 각각의 R12A는 H이고; 각각의 R12B는 H이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2- 또는 -O(CH2)2-이다.화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 결합, -O-, -OCH2 또는 -CH2CH2이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)q- 또는 -O(CR12AR12B)q-이며; 여기서, q는 1 또는 2이고; 각각의 R12A는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고; 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)q- 또는 -O(CR12AR12B)q-이며; 여기서, q는 1 또는 2이고; 각각의 R12A는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)q- 또는 -O(CR12AR12B)q-이며; 여기서, q는 1 또는 2이고; 각각의 R12A는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고; 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)q- 또는 -O(CR12AR12B)q-이며; 여기서, q는 1 또는 2이고; 각각의 R12A는 H이고; 각각의 R12B는 H이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)- 또는 -O(CR12AR12B)-이며; 여기서, R12A는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고; R12B는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)- 또는 -O(CR12AR12B)-이며, 여기서 R12A는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R12B는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)- 또는 -O(CR12AR12B)-이며, 여기서 R12A는 H 또는 C1-C3 알킬이고, R12B는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)- 또는 -O(CR12AR12B)-이며; 여기서 R12A는 H이고, R12B는 H이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B)2- 또는 -O(CR12AR12B)2-이며; 여기서, 각각의 R12A는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고; 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B) 2- 또는 -O(CR12AR12B) 2-이며, 여기서 각각의 R12A는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B) 2- 또는 -O(CR12AR12B) 2-이며, 여기서 각각의 R12A는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고, 각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -(CR12AR12B) 2- 또는 -O(CR12AR12B) 2-이며; 여기서, 각각의 R12A는 H이고, 각각의 R12B는 H이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -OCH2-,-OCH2-CH2-, -CH2-,-CH2-CH2- 또는 -OCH2-(CH=CH)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -OCH2-, -CH2- 또는 -OCH2-(CH=CH)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -CH2-CH2-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -CH2-이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -OCH2-,-OCH2-CH2- 또는 -OCH2-(CH=CH)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O-, -OCH2- 또는 -OCH2-(CH=CH)-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -O-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -OCH2-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -OCH2-CH2-이다. 일부 실시 형태에서, X는 -OCH2-(CH=CH)-이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X는 결합이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, Y는 페닐렌 또는 C3-C6 사이클로알킬렌이다. 일부 실시 형태에서, Y는
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이다. 일부 실시 형태에서, Y는 페닐렌이다. 일부 실시 형태에서, Y는
Figure pct00009
이다. 일부 실시 형태에서, Y는 C3-C6 사이클로알킬렌이다. 일부 실시 형태에서, Y는 사이클로헥실렌이다. 일부 실시 형태에서, Y는
Figure pct00010
이다. 일부 실시 형태에서, Y는 존재하지 않는다. 일부 실시 형태에서, Y는 존재하지 않거나 페닐렌이다. 일부 실시 형태에서, Y는 존재하지 않거나 C3-C6 사이클로알킬렌이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 화학식 IV를 갖는다:
[화학식 IV]
Figure pct00011
,
상기 식에서, n은 8 내지 19의 정수이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 H이다. 일부 실시 형태에서, R2는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2는 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, R2는 H, 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, R2는 H 또는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R2는 H 또는 에틸이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, n은 11 내지 18의 정수이다. 일부 실시 형태에서, n은 13 내지 18의 정수이다. 일부 실시 형태에서, n은 14 내지 18의 정수이다. 일부 실시 형태에서, n은 15, 16, 17 또는 18이다. 일부 실시 형태에서, n은 15이다. 일부 실시 형태에서, n은 16이다. 일부 실시 형태에서, n은 17이다. 일부 실시 형태에서, n은 18이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 H, C1-C3 알킬, 할로 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 H이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 에틸이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 H이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 에틸이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물은 화학식 V를 갖는다:
[화학식 V]
Figure pct00012
.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물은 화학식 Va를 갖는다:
[화학식 Va]
Figure pct00013
.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물은 화학식 Vb를 갖는다:
[화학식 Vb]
Figure pct00014
.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H이다. 일부 실시 형태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R3은 에틸이다. 일부 실시 형태에서, R3은 사이클로프로필이다.
화학식 V, 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R4는 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R4는 H, C1-C3 알킬, 할로 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R4는 H, C1-C3 알킬 또는 할로이다. 일부 실시 형태에서, R4는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R4는 H, 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, R4는 H이다. 일부 실시 형태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R4는 에틸이다.
화학식 V, 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 H, C1-C3 알킬, 할로 또는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 H, C1-C3 알킬 또는 할로이다. 일부 실시형태에서, R5는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 H, 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, R5는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R5는 독립적으로 H 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, R5는 H이다. 일부 실시 형태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R5는 에틸이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물은 화학식 VI의 화합물이다:
[화학식 VI]
Figure pct00015
.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va 또는 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIa의 화합물이다:
[화학식 VIa]
Figure pct00016
.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Vb 또는 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIb의 화합물이다:
[화학식 VIb]
Figure pct00017
.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C20 알킬, C3-C10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; 여기서, R1이 H가 아닌 경우, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C20 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C20 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C20 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 C6-C10 아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 C6-C10 아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C20 알킬 또는 C6-C10 아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된 C1-C20 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 사이클로헥실, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 1개의 R1A 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 2개의 R1A 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R1A는 독립적으로 C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1A는 독립적으로 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 메톡시, 시아노 또는 CF3이다. 일부 실시 형태에서, 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여 3원 내지 6원 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여 5원 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여, N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 1개의 R1A 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R1은 2개의 R1A 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R1A는 독립적으로 C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R1A는 독립적으로 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 메톡시, 시아노, CHF2 또는 CF3이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R1A는 독립적으로 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 메톡시, 시아노 또는 CF3이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R1A는 독립적으로 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 시아노, CHF2 또는 CF3이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R1A는 독립적으로 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 시아노 또는 CF3이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R1A는 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이고, 존재하는 경우 다른 R1A는 시아노 또는 할로이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 C3-C10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이고, 존재하는 경우, 다른 R1A는 C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이고, 존재하는 경우, 다른 R1A는 시아노 또는 할로이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이고, 존재하는 경우, 다른 R1A는 C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이고, 존재하는 경우, 다른 R1A는 시아노 또는 할로이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 페닐이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이고, 존재하는 경우, 다른 R1A는 C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이고, 존재하는 경우, 다른 R1A는 시아노 또는 할로이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은
Figure pct00018
이며; 각각의 R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이며; 여기서, R1A2, R1A3 및 R1A4 중 적어도 하나는 CN이고, R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5 중 적어도 3개는 H이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5는 독립적으로 H, 할로 또는 시아노이며; 여기서, R1A2, R1A3 및 R1A4 중 적어도 하나는 CN이고, R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5 중 적어도 3개는 H이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 H,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
,
Figure pct00023
, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, 및 -C16H33으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 H,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, 및 -C16H33으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
, -CH3, -C(CH3)3 및 -C(CH3)2CH2CH3.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00030
및
Figure pct00031
.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
및
Figure pct00034
.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00035
Figure pct00036
및
Figure pct00037
.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 화합물은 화학식 VII의 화합물이며:
[화학식 VII]
Figure pct00038
상기 식에서, 각각의 R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이며; 여기서, R1A2, R1A3 및 R1A4 중 적어도 하나는 CN이고, R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5 중 적어도 3개는 H이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va 또는 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIa의 화합물이며:
[화학식 VIIa]
Figure pct00039
상기 식에서, 각각의 R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이며; 여기서, R1A2, R1A3 및 R1A4 중 적어도 하나는 CN이고, R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5 중 적어도 3개는 H이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Vb 또는 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIb의 화합물이며:
[화학식 VIIb]
Figure pct00040
.
상기 식에서, 각각의 R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이며; 여기서, R1A2, R1A3 및 R1A4 중 적어도 하나는 CN이고, R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5 중 적어도 3개는 H이다.
화학식 VII, 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5는 독립적으로 H, 할로 또는 시아노이며; 여기서, R1A2, R1A3 및 R1A4 중 적어도 하나는 CN이고, R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5 중 적어도 3개는 H이다.
화학식 VII, 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 H, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H, 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H이다. 일부 실시 형태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R3은 에틸이다. 일부 실시 형태에서, R3은 사이클로프로필이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VII, 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6 및 R7는 모두 H이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R6 및 R7는 독립적으로 -C(O)C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R6 및 R7는 독립적으로 H 또는 -C(O)C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R6 및 R7는 독립적으로 H 또는 -C(O)CH(CH)2이다. 일부 실시 형태에서, R6은 H이고, R7은 -C(O)C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6은 H이고, R7은 -C(O)C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6은 H이고, R7은 -C(O)CH(CH)2이다. 일부 실시 형태에서, R7은 H이고, R6은 -C(O)C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 H이고, R6은 -C(O)C1-C3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 H이고, R6은 -C(O)CH(CH)2이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00041
,
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
및
Figure pct00057
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VII, 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
, 및
Figure pct00071
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VII, 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물은 실시예 9, 실시예 16, 실시예 23, 실시예 26, 실시예 30, 실시예 31, 실시예 34 내지 실시예 36, 실시예 39, 실시예 50, 실시예 51, 실시예 53, 실시예 54, 실시예 65 내지 실시예 86, 실시예 93 내지 실시예 96, 실시예 98 내지 실시예 109, 실시예 111 내지 실시예 119 및 실시예 124 내지 실시예 130에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VII, 화학식 VIIa 또는 화학식 VIb의 화합물은 실시예 9, 실시예 16, 실시예 23, 실시예 26, 실시예 30, 실시예 31, 실시예 34 내지 실시예 36, 실시예 39, 실시예 50, 실시예 51, 실시예 53, 실시예 65 내지 실시예 71, 실시예 73, 실시예 75 내지 실시예 82, 실시예 84, 실시예 86, 실시예 93 내지 실시예 96, 실시예 98 내지 실시예 103, 실시예 107 내지 실시예 109, 실시예 111 내지 실시예 113, 실시예 116 내지 실시예 119 및 실시예 124 내지 실시예 130에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 언급을 포함한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토류(예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2), 암모늄 및 NR4 +(여기서, R은 본 명세서에 정의됨)로부터 유도되는 염이 포함된다. 질소 원자 또는 아미노 기의 약제학적으로 허용되는 염은 (a) 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로 형성된 산 부가 염(acid addition salt); (b) 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 이세티온산, 락토비온산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 설포살리실산, 글리콜산, 2-하이드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산, 에탄설폰산, 라이신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 아이소류신, 류신 등으로 형성된 염; 및 (c) 원소 음이온, 예를 들어, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 형성된 염을 포함한다. 하이드록시 기의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 양이온, 예컨대 Na+ 및 NR4 +와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상이한 다형체(polymorph) 또는 유사다형체(pseudopolymorph)로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결정질 다형성(crystalline polymorphism)은 상이한 결정 구조로 존재할 수 있는 결정질 화합물의 능력을 의미한다. 결정질 다형성은 결정 패킹(crystal packing)의 차이(패킹 다형성)로부터 생성되거나, 또는 동일한 분자의 상이한 입체형태 이성질체(conformer)들 사이의 패킹의 차이(입체형태 다형성)로부터 생성될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결정질 유사다형성은 상이한 결정 구조로 존재할 수 있는 화합물의 수화물 또는 용매화물의 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹의 차이(패킹 유사다형성)로 인해 존재하거나, 또는 동일한 분자의 상이한 입체형태 이성질체들 사이의 패킹의 차이(입체형태 유사다형성)로 인해 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 비정질 고체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 비정질 고체는 고체 상태의 원자의 위치에 대한 장거리 질서가 없는 고체이다. 이 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 마찬가지로 적용된다. 용매를 포함한 첨가제가 본 발명의 비정질 형태를 생성하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 비정질 형태를 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 화합물의 활성 성분의 염은 약제학적으로 허용될 것이며, 즉, 이들은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되는 염일 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든 그렇지 않든 간에 모든 염은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 조성물은 이의 이온화되지 않은 형태와 쯔비터이온성 형태의 본 발명의 화합물, 및 수화물로서와 같은 화학량론적 양의 물과의 조합을 포함한다는 것이 또한 이해되어야 한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 범주 내의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체는 본 발명에 의해 포함된다는 것에 유의해야 한다. 그러한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb로 예시되는 본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들어 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부한 또는 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말하면, 묘사에서 명백한 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로 제공된다. 라세미 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물 모두뿐만 아니라, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없는 단리되거나 합성된 개별 광학 이성질체는 모두 본 발명의 범주 내에 있다. 라세미 혼합물은, 예를 들어 광학적으로 활성인 보가물(adjunct), 예를 들어 산 또는 염기를 사용하여 형성된 부분입체 이성질체 염을 분리한 후, 광학적으로 활성인 물질로 다시 전환시키는 것과 같은 적절한 기법을 통해 그들의 실질적으로 광학적으로 순수한 개별 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우에, 원하는 광학 이성질체는 원하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여 입체특이적 반응에 의해 합성된다.
본 명세서에 사용되는 "입체화학적"에 대한 정의 및 규약은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]을 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는 데 있어서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들) 주위의 분자들의 절대 배치를 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l, D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 부호를 지정하는 데 사용되며, 이때 S, (-), 또는 1은 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 의미하는 반면, R, (+), 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체가 또한 거울상 이성질체로 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없었던 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 소정의 경우에 호변이성질체성 이성질체로서 존재할 수 있다. 단지 하나의 비편재화된 공명 구조만이 도시되어 있을 수 있지만, 그러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘, 및 테트라졸 시스템에 대해 엔-아민 호변이성질체가 존재할 수 있고, 이들의 모든 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물을 포함하는 본 명세서에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 이의 동위원소로 표지된 형태를 나타내는 것으로 또한 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 가진다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 제한 없이, 2H(중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I가 포함된다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 도입된 것들이다. 그러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구, 반응 속도론 연구, 약물 또는 기질의 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 탄소 원자에 부착된 1개 내지 x개의 수소가 중수소로 대체된 화학식 I의 화합물을 포함하며, 여기서 x는 분자 내의 수소의 개수이다. 그러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타내며, 이에 따라 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화학식 I의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 본 명세서를 고려하여, 그러한 화합물은 당업계에 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련된, 개선된 DMPK(drug metabolism and pharmacokinetics, 약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 비표지 시약 대신에 용이하게 입수가능한 동위원소 표지 시약을 사용하여, 반응도식에 또는 하기에 기재된 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물 내의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
그러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 나타내지 않는 한, 소정 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 그러한 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의미된다.
본 명세서에 기재된 화합물이 하나 초과의 동일한 지정된 기, 예를 들어 "R" 또는 "R1"로 치환될 때는 언제든지, 그러한 기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택된다는 것이 이해될 것이다.
물결선, 는 인접한 하위구조, 기, 모이어티 또는 원자에 대한 공유 결합 부착 부위를 나타낸다.
IV. 약제학적 제제
본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 화합물)은 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제는 부형제, 활택제(glidant), 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제형은 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의해 전달되도록 의도된 경우 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제형은 선택적으로 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 제시된 것들과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 산화방지제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제형의 pH는 약 3 내지 약 11의 범위이지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다. 일부 실시 형태에서, 제형의 pH는 약 2 내지 약 5의 범위이지만, 통상적으로 약 3 내지 4이다.
본 개시 내용의 화합물("활성 성분")이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 그것을 약제학적 제형으로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 사용 및 인간 사용 모두를 위한 본 발명의 제형은 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을, 이를 위한 하나 이상의 허용되는 담체 및 선택적으로 다른 치료용 성분, 특히 본 명세서에 논의된 바와 같은 추가의 치료용 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는, 제형의 나머지 다른 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 생리학적으로 무해하다는 의미에서 "허용되어야" 한다.
제형은 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 편의상 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제공될 수 있으며, 제약 분야에서 알려진 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 전반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인된다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합되게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 회합되게 하고, 이어서 필요하다면, 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
일부 실시 형태에서, 개시된 화합물은 화합물의 경구 투여에 적합한 약동학적 특성(예를 들어, 양호한 경구 생체이용률)을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 제형은 경구 투여에 적합하며, 미리 정해진 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 별개의 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 제시된다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축하거나 성형하여 제조된다. 압축 정제는, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 수분이 제공된 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 선택적으로 그로부터의 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 감염의 경우, 제형은, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w(0.1% w/w, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 증분으로 0.1% 내지 20% 범위로 활성 성분(들)을 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양의 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고 형태로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스를 사용하여 크림 형태로 제형화될 수 있다.
필요에 따라, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 영향을 받는 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 진피 침투 향상제의 예에는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체가 포함된다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 알려진 방식으로 알려진 성분으로부터 구성될 수 있다. 이러한 상은 단지 유화제(달리 에멀젼트(emulgent)로 알려짐)만을 포함할 수 있지만, 이는 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일의, 또는 지방 및 오일 둘 모두의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제가 포함된다. 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 종합하면, 안정화제(들)와 함께 또는 이것 없이 유화제(들)는 이른바 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제형의 유성 분산상을 형성하는 이른바 유화 연고 베이스를 구성한다.
본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 유화 안정제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 추가의 에멀젼트 및 유화 안정제는 Tween® 80을 포함한다.
제형에 적합한 오일 또는 지방은 원하는 미용 특성의 달성에 기초하여 선택된다. 크림은 바람직하게는 튜브나 다른 용기에서 새는 것을 피하기 위한 적절한 농도(consistency)의 기름지지 않고(non-greasy), 얼룩이 생기지 않으면서(non-staining)이고, 세정 가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 1염기성 또는 2염기성 알킬 에스테르, 예컨대 다이-아이소아디페이트, 아이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 다이에스테르, 아이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르들의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 병용하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유가 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구용 제제는 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 현탁화제의 추가의 비제한적인 예는 사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 현탁화제는 설포부틸 에테르 -베타-사이클로덱스트린(SEB-베타-CD), 예를 들어, Captisol®이다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에 기재된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트래거캔스 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제(demulcent), 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대, 1,3-부탄-다이올 중 용액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 게다가, 마찬가지로 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 고장성 염화나트륨 용액이 있다.
단회 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변동될 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여를 위해 의도된 시한-방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변동될 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 하기 위해, 용액 1 밀리리터당 약 3 내지 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 제제는 또한 점안제를 포함하는데, 여기서는 활성 성분이 적절한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된다. 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 그리고 특히 약 1.5% w/w의 농도로 그러한 제형에 존재한다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 착향 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 함유하는 좌제로서 제공될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위, 예컨대 0.5, 1, 30, 35 마이크로미터 등의 입자 크기를 가지며, 이는 폐포낭(alveolar sac)에 도달하도록 비도(nasal passage)를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 건조 분말로서 제형화되고 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 네뷸라이징되는 제형(nebulized formulation)으로서 제형화되고 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 안면 마스크에 의한 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 안면 텐트에 의한 전달을 위해 제형화된다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에, 당업계에 적절한 것으로 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제제를 대상으로 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이알로 제공되며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 증류수만 첨가하면 되는 냉동 건조(동결 건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사액 및 주사 현탁액은 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투여 제형은, 본 명세서에서 상기에 언급된 바와 같은, 활성 성분의 일일 용량 또는 단위 일일 하위용량, 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 것들이다.
상기에 특별히 언급된 성분들에 더하여, 본 발명의 제형은 대상이 되는 제형의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다.
수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이며, 수의학 기술분야에서 달리 불활성이거나 허용되는 고체, 액체 또는 가스상 물질일 수 있으며, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 투여되거나, 임의의 다른 원하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제어 방출 약제학적 제형("제어 방출 제형")을 제공하는 데 사용되며, 여기서는 활성 성분의 방출이, 더 적은 빈도의 투여가 가능하도록 또는 주어진 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선하도록 제어되고 조절된다.
V. 키트
본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VI, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 키트가 또한 본 명세서에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 키트는 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서의 질병 또는 병태의 치료에 있어서 화합물의 사용에 대한 설명서 및/또는 라벨을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 병태는 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 키트는 또한 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서의 질병 또는 병태의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물과 병용되는 하나 이상의 추가의 치료제 및/또는 추가의 치료제의 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에서 제공된 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 수화물 또는 용매화물의 개별 용량 단위를 포함한다. 개별 투여 단위의 예에는 알약, 정제, 캡슐, 사전충전형 주사기 또는 주사기 카트리지, IV 백, 흡입기, 네블라이저 등이 포함될 수 있으며, 각각은 치료적 유효량의 대상 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 단회 투여 단위를 함유할 수 있으며, 다른 실시 형태에서는 다회 투여 단위, 예컨대 명시된 계획 또는 기간 동안에 필요한 투여 단위의 수가 존재한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체; 및 용기를 포함하는 제조 물품이 또한 제공된다. 별개의 실시 형태에서, 제조 물품의 용기는 바이알, 병 앰플, 사전로딩된 주사기, 블리스터 패키지, 통(tin), 캔, 병, 상자 또는 정맥주사 백, 흡입기 또는 네블라이저이다.
VI. 투여
본 발명의 하나 이상의 화합물은 치료하려는 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적절한 경로는 경구, 직장, 흡입, 폐, 국소(협측 및 설하 포함), 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 흡입에 의해 또는 정맥 내로 투여된다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
바이러스 감염의 치료를 위한 본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 바이러스와 접촉할 수 있거나 이미 바이러스 감염으로 앓고 있는 인간에게 언제든지 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염을 앓고 있는 인간과 접촉하게 되거나 바이러스 감염을 앓고 있는 인간과 접촉할 위험이 있는 인간, 예를 들어 의료 제공자에게 예방적으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염에 대해 양성 반응을 나타내지만 아직 바이러스 감염의 증상을 나타내지 않은 인간에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염의 증상의 시작될 때 인간에게 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사건 유도 투여(event driven administration)하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "사건 유도" 또는 "사건 유도 투여"는 (1) 개체를 바이러스에 노출시키게 될(또는 그렇지 않으면 개체가 바이러스 감염에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 전(예를 들어, 사건 2시간, 1일, 2일, 5일, 또는 7일 이상 전);
및/또는 (2) 개체를 바이러스에 노출시키게 될(또는 그렇지 않으면 개체가 바이러스 감염에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건(또는 1회 초과의 반복 사건) 동안; 및/또는 (3) 개체를 바이러스에 노출시키게 될(또는 그렇지 않으면 개체가 바이러스 감염에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 후(또는 일련의 반복 사건의 최종 사건 후)에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 바이러스에 대한 대상체의 노출 전에 수행된다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 바이러스에 대한 대상체의 노출 후에 수행된다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 바이러스에 대한 대상체의 노출 전과 바이러스에 대한 대상체의 노출 후에 수행된다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 개체를 바이러스에 노출시키게 되거나 그렇지 않으면 개체가 바이러스 감염에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전 및/또는 후에, 예를 들어 노출 전 예방법(pre-exposure prophylaxis, PrEP) 및/또는 노출 후 예방법(post-exposure prophylaxis, PEP)으로서 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 노출 전 예방법(PrEP)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 노출 후 예방법(PEP)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스에 대한 대상체의 노출 전에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스에 대한 대상체의 노출 전과 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스에 대한 대상체의 노출 후에 투여된다.
사건 유도 투여 계획(event driven dosing regimen)의 한 예는 바이러스 노출 24시간 내지 2시간 전 이내에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후, 노출 기간 동안 매 24시간마다 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후, 마지막 노출 후에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 투여하고, 24시간 후에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 마지막으로 투여하는 것을 포함한다.
사건 유도 투여 계획의 추가의 예는 바이러스 노출 24시간 전 이내에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 다음, 노출 기간 동안 매일 투여한 후, 마지막 노출 후 대략 24시간 후에 마지막으로 투여하는 것(이는 증가된 용량, 예컨대 2배 용량일 수 있음)을 포함한다.
활성 성분의 유효 용량은 치료되는 질환의 성질, 독성, 화합물이 예방적으로 또는 활동성 바이러스 감염에 대해 사용되고 있는지의 여부, 전달 방법, 및 약제학적 제형에 적어도 의존하며, 통상적인 용량 점증 연구를 사용하여 임상의에 의해 결정될 것이다. 이는 1일 당 체중 1 ㎏ 당 약 0.0001 내지 약 100 mg; 전형적으로 1일 당 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 10 mg; 보다 전형적으로 1일 당 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 5 mg; 가장 전형적으로 1일 당 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 내지 약 0.5 mg일 것으로 예상할 수 있다. 예를 들어, 대략 70 ㎏ 체중의 성인에 대한 일일 후보 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg의 범위일 것이고, 단회 또는 다회 용량의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 임의의 적합한 기간이 고려된다. 예를 들어, 투여는 1일 내지 100일 동안 행해질 수 있으며, 이에는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90일이 포함된다. 투여는 또한 1주 내지 15주 동안 행해질 수 있으며, 이에는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14주가 포함된다. 더 긴 투여 기간이 또한 고려된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 격일로 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 주 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 주 2회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 매일 1회 투여된다. 매일 1회 용량은 필요한 만큼 긴 동안, 예를 들어 최대 5일, 최대 7일, 최대 10일, 최대 15일, 최대 20일, 최대 25일, 최대 한 달 또는 더 긴 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 용량은 최대 20일, 최대 15일, 최대 14일, 최대 13일, 최대 12일, 최대 10일, 최대 8일, 최대 6일, 최대 4일, 최대 3일, 최대 2일 동안 또는 1일 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 약 6 내지 12일 동안, 예를 들어 약 8 내지 10일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 9일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 10일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 약 50 내지 150 mg의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 약 5 내지 12일 동안, 예를 들어 약 10일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 약 100 mg의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 약 5 내지 12일 동안, 예를 들어 약 10일 동안 매일 1회 투여된다.
VII. 사용 방법
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물을 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제 또는 예방제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 바이러스로 감염된 세포를 본 명세서에 개시된 화합물과 접촉시킴으로써 바이러스 폴리머라제를 억제하는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 바이러스 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 바이러스로 감염된 세포를 본 명세서에 개시된 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제와 접촉시킴으로써 바이러스 폴리머라제를 억제하는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 바이러스 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공한다.
바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 용도가 본 명세서에 또한 제공된다. 예를 들어, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 파라믹소바이러스과 바이러스 감염이다. 이와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 파라믹소바이러스과 감염의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 파라믹소바이러스과 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 파라믹소바이러스과 바이러스는 니파(Nipah) 바이러스, 헨드라(Hendra) 바이러스, 홍역, 볼거리 및 파라인플루엔자 바이러스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 파라믹소바이러스과 바이러스는 소수가(Sosuga) 바이러스이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 뉴모바이러스과 바이러스 감염이다. 이와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 뉴모바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 뉴모바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 뉴모바이러스과 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스 및 인간 메타뉴모바이러스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 인간 메타뉴모바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 뉴모바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 뉴모바이러스과 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 인간 메타뉴모바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, RSV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 RSV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 인간은 만성 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 인간은 RSV에 급성 감염된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물을 RSV 복제의 억제를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, RSV 복제의 억제 방법이 제공하며, 상기 투여는 흡입에 의해 행해진다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물을 RSV에 감염된 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, RSV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 피코르나바이러스과 바이러스 감염이다. 이와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 피코르나바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 피코르나바이러스과 바이러스는 포진성 구협염, 무균성 수막염, 일반 감기-유사 증후군(인간 리노바이러스 감염), 비마비성 소아마비-유사 증후군, 유행성 흉막염(유행병에서 일반적으로 발생하는 급성, 열성, 감염성 질환), 수족구 증후군, 소아 및 성인 췌장염 및 심각한 심근염을 포함하는 이질적인 군의 감염을 일으키는 엔테로바이러스이다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 인간 리노바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 엔테로바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 콕삭키(Coxsackie) A 바이러스 감염, 콕삭키 A 바이러스 감염, 엔테로바이러스 D68 감염, 엔테로바이러스 B69 감염, 엔테로바이러스 D70 감염, 엔테로바이러스 A71 감염 및 폴리오바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 인간 리노바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 플라비바이러스과 바이러스 감염이다. 이와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 플라비바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 플라비바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 대표적인 플라비바이러스과 바이러스는 뎅기, 황열, 웨스트 나일, 지카, 일본 뇌염 바이러스 및 C형 간염(HCV)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 뎅기 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 황열 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 웨스트 나일 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 지카 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 일본 뇌염 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 플라비바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 플라비바이러스과 바이러스 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 개시된 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 뎅기 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 황열 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 웨스트 나일 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 지카 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 필로바이러스과 바이러스 감염이다. 이와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 필로바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 필로바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 대표적인 필로바이러스과 바이러스는 에볼라(ebola)(자이르, 분디부교, 수단, 타이 포레스트(Tai forest) 또는 레스턴 변종) 및 마르부르크(marburg)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스 감염은 에볼라 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스 감염은 마르부르크 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 필로바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 필로바이러스과 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스 감염은 에볼라 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스 감염은 마르부르크 바이러스 감염이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염이다. 이와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공한다. 일부 실시 형태에서, 코로나바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 감염, 중동 호흡기 증후군(MERS) 감염, SARS-CoV-2 감염, 기타 인간 코로나바이러스(229E, NL63, OC43, HKU1 또는 WIV1) 감염, 동물원성 코로나바이러스(PEDV 또는 HKU CoV 분리주, 예컨대 HKU3, HKU5 또는 HKU9) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 중동 호흡기 증후군(MERS) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 동물원성 코로나바이러스이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 70%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 90%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 폴리머라제, MERS-CoV 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 95%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 코로나바이러스 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 코로나바이러스 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 코로나바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 감염, 중동 호흡기 증후군(MERS) 감염, SARS-CoV-2 감염, 기타 인간 코로나바이러스(229E, NL63, OC43, HKU1 또는 WIV1) 감염, 동물원성 코로나바이러스(PEDV 또는 HKU CoV 분리주, 예컨대 HKU3, HKU5 또는 HKU9) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 중동 호흡기 증후군(MERS) 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염(COVID19)이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 아레나바이러스과 바이러스 감염이다. 이와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 아레나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 아레나바이러스과 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 아레나바이러스과 바이러스 감염은 라사(Lassa) 감염 또는 주닌(Junin) 감염이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 아레나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 아레나바이러스과 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 아레나바이러스과 바이러스 감염은 라사 감염 또는 주닌 감염이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 오르토믹소바이러스 감염, 예를 들어 인플루엔자 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B 또는 인플루엔자 바이러스 C 감염이다.
일부 실시 형태에서, 바이러스 감염은 나이로바이러스 감염이다. 이와 같이, 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 나이로바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 나이로바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 나이로바이러스 감염은 크리미안-콩고 출혈열(Crimean-Congo hemorrhagic fever) 바이러스 감염이다. 일부 실시 형태에서, 나이로바이러스 감염은 하자라(Hazara) 바이러스 감염이다.
본 명세서에 보다 충분히 기재된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 바이러스 감염에 감염된 개체(예를 들어, 인간)에게 하나 이상의 추가의 치료제(들)와 함께 투여될 수 있다. 추가 치료제(들)는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 본 발명의 화합물의 투여 전 또는 후에 감염된 개체에게 투여될 수 있다.
VIII. 병용 요법
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 병용하여 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다. 임의의 적합한 항바이러스제가 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 5-치환된 2'-데옥시우리딘 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 피로포스페이트 유사체, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 인테그라제 억제제, 침입 억제제, 비사이클릭 구아노신 유사체, 비사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체, HCV NS5A/NS5B 억제제, 인플루엔자 바이러스 억제제, 인터페론, 면역자극제, 올리고뉴클레오티드, 항유사분열 억제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 5-치환된 2'-데옥시우리딘 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 이독수리딘, 트리플루리딘, 브리부딘[BVDU], 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비다라빈, 엔테카비르(ETV), 텔비부딘, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 파비피라비르, 리바비린, 갈리데시비르, β-D-N4-하이드록시시티딘, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피로포스페이트 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포스카르네트 또는 포스포노아세트산이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포스카르네트이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 지도부딘, 디다노신¸ 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 및 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 에트라비린, 릴피비린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 프로테아제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 프로테아제 억제제는 HIV 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 코비시스타트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 프로테아제 억제제는 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 복실라프레비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 파리타프레비르, 시메프레비르, 텔라프레비르, 바니프레비르, 그라조프레비르, 리바비린, 다노프레비르, 팔다프레비르, 베드로프레비르, 소바프레비르, 델데프레비르, 나를라프레비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 복실라프레비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 파리타프레비르, 시메프레비르, 텔라프레비르, 바니프레비르, 그라조프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인테그라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 랄테그라비르, 돌루테그라비르, 엘비테그라비르, 아바카비르, 라미부딘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 엘비테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르, 돌루테그라비르, 및 카보테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 침입 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 도코사놀, 엔푸비르티드, 마라비록, 이발리주맙, 포스템사비르, 레론리맙, 이발리주맙, 포스템사비르, 레론리맙, 팔리비주맙, 호흡기 세포융합 바이러스 면역 글로불린, 정맥내[RSV-IGIV], 수두 대상 포진 면역글로불린[varicella-zoster immunoglobulin, VariZIG], 수두 대상 포진 면역 글로불린[varicella-zoster immune globulin, VZIG], 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비사이클릭 구아노신 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르(발라사이클로비르로도 알려짐), 발간시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 테노포비르, TDF, 엠트리시타빈, 에파비렌즈, 릴피비린, 엘비테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 테노포비르, TDF, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르, 아데포비르 디피복실, TDF, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5A/NS5B 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NS3/4A 프로테아제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NS5A 단백질 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유형의 NS5B 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비-뉴클레오시드 유형의 NS5B 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다클라타스비르, 레디파스비르, 벨파타스비르, 옴비타스비르, 엘바스비르, 소포스부비르, 다사부비르, 리바비린, 아수나프레비르, 시메프레비르, 파리타프레비르, 리토나비르, 엘바스비르, 그라조프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다클라타스비르, 레디파스비르, 벨파타스비르, 옴비타스비르, 엘바스비르, 소포스부비르, 다사부비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인플루엔자 바이러스 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 기질 2 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아만타딘, 리만타딘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴라미니다제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르 옥타노에이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 파비피라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아만타딘, 리만타딘, 아르비돌(우미페노비르), 발록사비르 마르복실, 오셀타미비르, 페라미비르, 인가비린, 라니나미비르 옥타노에이트, 자나미비르, 파비피라비르, 리바비린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아만타딘, 리만타딘, 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르 옥타노에이트, 리바비린, 파비피라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, 인터페론 알파 1b, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, PEG화 인터페론 알파콘 1, PEG화 인터페론 알파 1b, PEG화 인터페론 알파 2a(PegIFNα-2a) 및 PegIFNα-2b로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, 인터페론 알파 1b, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, PEG화 인터페론 알파 2a(PegIFNα-2a) 및 PegIFNα-2b 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, PEG화 인터페론 알파 2a(PegIFNα-2a), PegIFNα-2b, 및 리바비린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PEG화 인터페론 알파-2a, PEG화 인터페론 알파-2b, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 면역자극제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항유사분열 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포미비르센, 포도필록스, 이미퀴모드, 시네카테킨스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 베시포비르, 니타족사니드, REGN2222, 도라비린, 소포스부비르, 벨파타스비르, 다클라타스비르, 아수나프레비르, 베클라부비르, FV100, 및 레테르모비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 RSV 치료제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 리바비린, ALS-8112 또는 프레사토비르이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 ALS-8112 또는 프레사토비르이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피코르나바이러스 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하이단토인, 구아니딘 하이드로클로라이드, l-부티오닌 설폭시민, Py-11, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피코르나바이러스 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 루핀트리비르이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 말라리아 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 클로로퀸이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 아르테메테르, 루메판트린, 아토바쿠온, 프로구아닐, 타페노퀸, 피로나리딘, 아르테수네이트, 아르테니몰, 피페라퀸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 피로나리딘, 아르테수네이트, 할로판트린, 퀴닌 설페이트, 메플로퀸, 솔리트로마이신, 피리메타민, MMV-390048, 페로퀸, 아르테페노멜 메실레이트, 가나플라시드, DSM-265, 시파르가민, 아르테미손, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코로나바이러스 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IFX-1, FM-201, CYNK-001, DPP4-Fc, 란피르나제, 나파모스타트, LB-2, AM-1, 항-비로포린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 에볼라 바이러스 치료제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV(RespiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, 아미오다론, 드로네다론, 베라파밀, 에볼라 회복기 혈장(ECP), TKM-100201, BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3,4-다이올), 파비피라비르(T-705 또는 Avigan으로도 알려짐), T-705 모노포스페이트, T-705 다이포스페이트, T-705 트라이포스페이트, FGI-106(1-N,7-N-비스[3-(다이메틸아미노)프로필]-3,9-다이메틸퀴놀리노[8,7-h]퀴놀론-1,7-다이아민), JK-05, TKM-에볼라, ZMapp, rNAPc2, VRC-EBOADC076-00-VP, OS-2966, MVA-BN Filo, 브린시도포비르, Vaxart 아데노바이러스 벡터 5-기반 에볼라 백신, Ad26-ZEBOV, FiloVax 백신, GOVX-E301, GOVX-E302, 에볼라 바이러스 침입 억제제(NPC1 억제제), rVSV-EBOV, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ZMapp, mAB114, REGEN-EB3, 및 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 소포스부비르, GS-6620, PSI-938, 리바비린, 테고부비르, 라달부비르, MK-0608, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는, 예컨대 GS-9256, 베드로프레비르, 복실라프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NS5A 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 레디파스비르, 벨파타스비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-HBV제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈, 또는 이들의 조합이다. 추가의 항-HBV제의 예에는 알파-하이드록시트로폴론, 암독소비르, 안트로퀴노놀, 베타-하이드록시사이토신 뉴클레오시드, ARB-199, CCC-0975, ccc-R08, 엘부시타빈, 에제티미브, 사이클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로시드), HH-003, 헤팔라티드, JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, 카 슈 닝(Ka Shu Ning), 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, 헤풀란타이(hepulantai), IMB-2613, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, QL-007소포스부비르, 레디파스비르, UB-551, 및 ZH-2N, 및 미국 특허 출원 공개 제20150210682호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016/0122344호(Roche), 국제 특허 출원 공개 WO2015173164호(Roche), WO2016023877호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2015252057A호(Roche), WO16128335A1호(Roche), WO16120186A1호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016237090A호(Roche), WO16107833A1호(Roche), WO16107832A1호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016176899A호(Roche), WO16102438A1호(Roche), WO16012470A1호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016220586A호(Roche), 및 미국 특허 출원 공개 제2015031687A호(Roche)에 개시된 화합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 폴리머라제 억제제이다. HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예에는 아데포비르(HEPSERA®), 엠트리시타빈(EMTRIVA®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(VIREAD®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 테노포비르 엑살리덱스, 베시포비르, 엔테카비르(BARACLUDE®), 엔테카비르 말레에이트, 텔비부딘(TYZEKA®), 필로사이클로비르, 프라데포비르, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜사이클로비르, 푸솔린, 메타카비르, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 캡시드 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 침입 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 침입 억제제, HIV 성숙 억제제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변경제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 징크 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 및 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T, 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 유사 T 세포 요법)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 침입(융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복 역전제, 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이성 항체, 및 "항체-유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 병용 약물이다. HIV 병용 약물의 예에는 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); BIKTARVY®(빅테그라비르, 엠트리시타빈, 및 테노포비르 알라페나미드); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); SYMTUZA®(다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 코비시스타트); SYMFI™(에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트); CIMDU™(라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트); 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르; COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비르 및 리토나비르); TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실; 다피비린 + 레보노르게스트렐, 돌루테그라비르 + 라미부딘, 돌루테그라비르 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 알라페나미드, 엘설파비린 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 디소프록실, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 코비시스타트, ASC-09, AEBL-2, MK-8718, GS-9500, GS-1156, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포스암프레나비르, 포스암프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, TMC-310911 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 인테그라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 아바카비르, 라미부딘, 빅테그라비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르, 엘비테그라비르, 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-다이카페오일퀸산, 3,5-다이카페오일퀸산의 유도체, 아우린트라이카르복실산, 아우린트라이카르복실산의 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, BMS-986197, 카보테그라비르(장시간 작용형 주사용), 다이케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 억제제, 레진(ledgin), M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤다이설폰산, T-169, VM-3500, 카보테그라비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 침입 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 엔푸비르티드, 마라비록, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. HIV 침입 억제제의 추가의 예에는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, DS-003(BMS-599793), gp120 억제제 및 CXCR4 억제제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. CCR5 억제제의 예에는 아플라비록, 비크비록, 마라비록, 세니크리비록, 레론리맙(PRO-140), 아답타비르(RAP-101), 니페비록(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이성 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다. CXCR4 억제제의 예에는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 캡시드 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 이슬라트라비르, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 로바포비르 에탈라페나미드(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-858, VM-2500, KP-1461, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, MK-8583, 네비라핀, 릴피비린, TMC-278LA, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, 엘설파비린 릴프(VM-1500), 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비르 및 리토나비르); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 설페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프로라스틴; 포스암프레나비르; 포스암프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 설페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 설페이트로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 콜리스틴, 발루비신, 이카티반트, 베포타스틴, 에피루비신, 에포프로스테놀, 바프레오티드, 아프레피탄트, 카스포펀진, 퍼페나진, 아타자나비르, 에파비렌즈, 리토나비르, 어사이클로비르, 간사이클로비르, 펜사이클로비르, 프룰리플록사신, 빅테그라비르, 넬피나비르, 테고부비, 넬피나비르, 프라지콴텔, 피타바스타틴, 페람파넬, 에스조피클론, 및 조피클론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 브루톤 티로신 키나제(BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; NCBI 유전자 ID: 695)의 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, 이브루티닙(Imbruvica), M-2951(에보브루티닙), M7583, 티라브루티닙(ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙(CC-292), TAK-020, 베카브루티닙, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315, AZD6738, Calquence, 단바티르센, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티라부르티닙, 이브루티닙, 아칼라부르티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티라부르티닙, 이브루티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티르포스틴 A9(A9)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 KRAS 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 AMG-510, COTI-219, MRTX-1257, ARS-3248, ARS-853, WDB-178, BI-3406, BI-1701963, ARS-1620(G12C), SML-8-73-1(G12C), 화합물 3144(G12D), Kobe0065/2602(Ras GTP), RT11, MRTX-849(G12C) 및 K-Ras(G12D)-선택적 억제성 펩티드 - 이는 KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2), KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)를 포함함 -, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 프로테아좀 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 익사조밉, 카르필조밉, 마리조밉, 보르테조밉, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 카르필조밉이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 백신이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DNA 백신, RNA 백신, 약독화 생백신, 치료용 백신, 예방용 백신, 단백질 기반 백신, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 mRNA-1273이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 INO-4800 또는 INO-4700이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 약독화 RSV 생백신 MEDI-559, RSV에 대한 인간 단일클론 항체 REGN2222, 팔리비주맙, 호흡기 세포융합 바이러스 면역 글로불린, 정맥내[RSV-IGIV], 및 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 백신, 예를 들어 페디아릭스, 엔게릭스-B, 및 레콤비박스 HB이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VZV 백신, 예를 들어 조스타박스 및 바리박스이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HPV 백신, 예를 들어 세르바릭스, 가다실 9, 및 가다실이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인플루엔자 바이러스 백신이다. 예를 들어, (i) 인플루엔자 A에 대한 1가 백신(예를 들어 인플루엔자 A [H5N1] 바이러스 1가 백신 및 인플루엔자 A [H1N1] 2009 바이러스 1가 백신), (ii) 인플루엔자 A 및 B 바이러스에 대한 3가 백신(예를 들어 Afluria, Agriflu, Fluad, Fluarix, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluvirin, 및 Fluzone), 및 (iii) 인플루엔자 A 및 B 바이러스에 대한 4가 백신(FluMist, Fluarix, Fluzone, 및 FluLaval). 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인간 아데노바이러스 백신(예를 들어 아데노바이러스 4형 및 7형 백신, 생백신, 경구용)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 로타바이러스 백신(예를 들어, 로타바이러스 혈청형 G1, G3, G4, 또는 G9에 대한 Rotarix, 및 로타바이러스 혈청형 G1, G2, G3, 또는 G4에 대한 RotaTeq)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 간염 A 바이러스 백신(예를 들어 Havrix 및 Vaqta)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리오바이러스 백신(예를 들어 Kinrix, Quadracel, 및 Ipol)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 황열 바이러스 백신(예를 들어, YF-Vax)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 일본 뇌염 바이러스 백신(예를 들어, Ixiaro 및 JE-Vax)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 홍역 백신(예를 들어, M-M-R II 및 ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 볼거리 백신(예를 들어, M-M-R II 및 ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 풍진 백신(예를 들어, M-M-R II 및 ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 수두 백신(예를 들어, ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 광견병 백신(예를 들어, Imovax 및 RabAvert)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 천연두 바이러스(두창) 백신(ACAM2000)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 E형 간염 바이러스(HEV) 백신(예를 들어, HEV239)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 2019-nCov 백신이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항체, 예를 들어 단일클론 항체이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 Regeneron 항체, Wuxi 항체, Vir Biotechnology 항체, SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 표적화하는 항체, SARS-CoV-2를 중화시킬 수 있는 항체(SARS-CoV-2 중화 항체), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2019-nCov에 대한 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-SARS CoV 항체 CR-3022이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 aPD-1 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 REGN-COV2이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 LY-CoV555이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 재조합 사이토카인 유전자-유래 단백질 주사제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DNA 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 RNA 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 파비피라비르, 라미부딘, 피모디비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 로피나비르, 리토나비르, 인터페론-알파-2b, 리토나비르, 아르비돌, 하이드록사이클로로퀸, 다루나비르 및 코비시스타트, 아비돌 하이드로클로라이드, 오셀타미비르, 리토나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 발록사비르 마르복실, 룩솔리티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 6'-플루오르화 아리스테로마이신 유사체, 어사이클로비르 플렉시머 유사체, 디설피람, 티오퓨린 유사체, ASC09F, GC376, GC813, 페닐아이소세린 유도체, 뉴로이미니다제 억제제 유사체, 피리티오박 유도체, 바나닌 및 5-하이드록시크로몬 유도체, SSYA10-001, 그리피트신, HR2P-M1, HR2P-M2, P21S10, 다이하이드로탄시논 E-64-C 및 E-64-D, OC43-HR2P, MERS-5HB, 229E-HR1P, 229E-HR2P, 레스베라트롤, 1-티아-4-아자스피로[4.5] 데칸-3-온 유도체, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 로페라미드, 재조합 인터페론, 사이클로스포린 A, 알리스포리비르, 이마티닙 메실레이트, 다사티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 라파마이신, 사라카티닙, 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 플루페나진, 티에틸페라진, 프로메타진, 사이클로필린 억제제, K11777, 카모스타트, k22, 테이코플라닌 유도체, 벤조-헤테로사이클릭 아민 유도체 N30, 마이코페놀산, 실베스트롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코로나바이러스에 결합하는 항체, 예를 들어 SARS 또는 MERS에 결합하는 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 2019-nCoV 바이러스 항체이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 덱사메타손이다.
본 발명의 조성물이 또한 다른 활성 성분과 병용하여 사용된다. 2019-nCoV 바이러스 감염의 치료를 위해, 다른 활성 치료제는 바람직하게는 코로나바이러스 감염, 예를 들어 2019-nCoV 바이러스 감염에 대해 활성이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 2019-nCoV 바이러스 감염을 갖는 환자에게 제공되는 일반적 케어와 함께 사용하도록 의도된 것으로, 이러한 일반적 케어에는 비경구 유체(덱스트로스 식염수 및 링거의 락테이트를 포함함) 및 영양제, 항생제(메트로니다졸 및 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손 및 세푸록심을 포함함) 및/또는 항진균 예방제, 열 및 통증 투약제, 항구토제(예컨대, 메토클로프라미드) 및/또는 항설사제, 비타민 및 미네랄 보충제(비타민 K 및 황산아연을 포함함), 항염증제(예컨대, 이부프로펜 또는 스테로이드), 코르티코스테로이드, 예컨대 메틸프레드니솔론, 면역조절 투약제(예를 들어, 인터페론), 2019-nCoV를 표적화하는 다른 소분자 또는 생물학적 항바이러스제(예컨대, 로피나비르/리토나비르, EIDD-1931, 파비피라비르, 리바비린, 중화 항체 등으로 한정되지 않음), 백신, 통증 투약제, 및 환자 집단에서의 다른 일반적인 질병을 위한 투약제, 예컨대 항말라리아제(아르테메테르 및 아르테수네이트-루메판트린 병용 요법을 포함함), 티포이드(퀴놀론 항생제, 예컨대 시프로플록사신, 마크로라이드 항생제, 예컨대 아지트로마이신, 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손, 또는 아미노페니실린, 예컨대 암피실린을 포함함) 또는 시겔라증 항생제가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다이하이드로아르테미시닌/피페라퀸이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 면역조절제이다. 면역-기반 요법의 예에는 톨-유사 수용체 조절제, 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13; 프로그래밍된 세포사 단백질 1(Pd-1) 조절제; 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 조절제; IL-15 조절제; DermaVir; 인터류킨-7; 플라퀘닐(plaquenil)(하이드록사이클로로퀸); 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; 하이드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 미코페놀레이트 모페틸(MMF); 리바비린; 중합체 폴리에틸렌이민(PEI); 게폰(gepon); IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, NKTR-262, NKTR-214, 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, Xmab-24306, RPI-MN, STING 조절제, RIG-I 조절제, NOD2 조절제, SB-9200, 및 IR-103이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 핑골리모드, 레플루노미드, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 탈리도미드이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-6 억제제, 예를 들어 토실리주맙, 사릴루맙, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TNF 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 아달리무맙, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 JAK 억제제이며, 예를 들어 추가의 치료제는 바리시티닙, 필고티닙, 올루미안트, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 염증 억제제, 예를 들어 피르페니돈이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 2차 세균성 폐렴에 대한 항생제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 마크로라이드 항생제(예를 들어, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 및 미코플라스마 뉴모니아이(mycoplasma pneumoniae)), 플루오로퀴놀론(예를 들어 시프로플록사신 및 레보플록사신), 테트라사이클린(예를 들어, 독시사이클린 및 테트라사이클린), 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 폐렴 표준 치료와 병용하여 사용된다(예를 들어, 문헌[Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (1 October)] 참조). 폐렴 치료는 일반적으로 감염을 치유하고 합병증을 예방하는 것을 포함한다. 구체적인 치료는 폐렴의 유형 및 중증도, 개체의 연령 및 전반적인 건강상태를 포함한 여러 인자에 좌우될 것이다. 선택지는 (i) 항생제, (ii) 기침 의약품, 및 (iii) 해열제/통증 완화제(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜(Advil, Motrin IB, 기타) 및 아세트아미노펜(Tylenol, 기타)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 브롬헥신 항기침제이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 치유된 COVID-19 환자로부터의 면역글로불린과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 혈장 수혈과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 줄기 세포와 병용하여 사용된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TLR 효능제이다. TLR 효능제의 예에는 베사톨리모드(GS-9620), GS-986, IR-103, 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 텔라톨리모드, RO-7020531이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 보르테조미드, 플루라제팜, 포나티닙, 소라페닙, 파라메타손, 클로코르톨론, 플루클록사실린, 세르틴돌, 클레비디핀, 아토르바스타틴, 시놀라제팜, 클로파지민, 포사프레피탄트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 카리마이신, 수라민, 트리아자비린, 디피리다몰, 베바시주맙, 메플라주맙, GD31(리조븀), NLRP 인플라마좀 억제제, 또는 α-케토아민이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 재조합 인간 안지오텐신-전환 효소 2(rhACE2)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 바이러스성 매크로파지 염증 단백질(vMIP)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-비로포린 치료제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 BIT-314 또는 BIT-225이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코로나바이러스 E 단백질 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 BIT-009이다. 추가의 치료제의 추가의 예에는 국제 특허 출원 공개 WO-2004112687호, WO-2006135978호, WO-2018145148호 및 WO-2009018609호에 기재된 것들이 포함된다.
또한, 본 발명의 임의의 화합물을 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하기 위해 단일 투여 형태로 하나 이상의 추가의 활성 치료제와 병용할 수 있다. 병용 요법은 동시적 또는 순차적 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 공동투여는 일반적으로, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제가 모두 환자의 체내에 존재하도록 하는, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 동시적 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공동투여는 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량의 투여 전이나 투여 후에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 다른 활성 치료제를 투여한지 수초, 수분, 또는 수시간 이내에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 용량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간)의 기간 후에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 용량을 먼저 투여한 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간)의 기간 후에 본 발명의 화합물의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
병용 요법은 "상승작용" 및 "상승적"을 제공할 수 있는데, 즉, 이러한 효과는, 함께 사용되는 활성 성분이, 화합물을 개별적으로 사용하여 얻어지는 효과의 합보다 더 클 때 달성된다. 활성 성분이 (1) 공동제형화되어, 조합된 제형으로 동시에 투여되거나 전달될 때; (2) 별개의 제형으로서 교대로 또는 병행하여(parallel) 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 계획에 의할 때, 상승적 효과가 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 화합물이, 예를 들어 별개의 정제, 알약 또는 캡슐로, 또는 별개의 주사기로 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여되거나 전달될 때 상승적 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉, 순차적으로 투여되는 반면, 병용 요법에서는, 2개 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 상승적 항-바이러스 효과는 병용물의 개별 화합물에 대해 예측되는 순전히 상가적인 효과보다 더 큰 항-바이러스 효과를 나타낸다.
1. 뉴모바이러스과의 치료를 위한 병용 요법
본 명세서에 제공된 화합물은 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 뉴모바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위해, 다른 활성 치료제는 바람직하게는 뉴모바이러스과 바이러스 감염, 특히 호흡기 세포융합 바이러스 감염 및/또는 메타뉴모바이러스 감염에 대해 활성이다. RSV에 대해 활성인 이들 다른 활성 치료제의 비제한적인 예는 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV(RespiGam®), MEDI-557, A-60444(RSV604로도 알려짐), MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0, ALX-0171 및 이들의 혼합물이다. 호흡기 세포융합 바이러스 감염에 대해 활성인 다른 활성 치료제의 다른 비제한적인 예에는 하기가 포함된다: 호흡기 세포융합 바이러스 단백질 F 억제제, 예컨대 AK-0529; RV-521, ALX-0171, JNJ-53718678, BTA-585, 및 프레사토비르; RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 루미시타빈 및 ALS-8112; 항-RSV G 단백질 항체, 예컨대 항-G-단백질 mAb; 바이러스 복제 억제제, 예컨대 니타족사니드.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 RSV의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 MVA-BN RSV, RSV-F, MEDI-8897, JNJ-64400141, DPX-RSV, SynGEM, GSK-3389245A, GSK-300389-1A, RSV-MEDI 델타M2-2 백신, VRC-RSVRGP084-00VP, Ad35-RSV-FA2, Ad26-RSV-FA2, 및 RSV 융합 당단백질 하위단위 백신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
메타뉴모바이러스 감염에 대해 활성인 다른 활성 치료제의 비제한적인 예에는 하기가 포함된다: 시알리다제 조절제, 예컨대 DAS-181; RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 ALS-8112; 및 메타뉴모바이러스 감염의 치료를 위한 항체, 예컨대 EV-046113.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 메타뉴모바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 mRNA-1653 및 rHMPV-Pa 백신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
2. 피코르나바이러스과의 치료를 위한 병용 요법
본 명세서에 제공된 화합물은 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위해, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 피코르나바이러스과 바이러스 감염, 특히 엔테로바이러스 감염에 대해 활성이다. 이들 다른 활성 치료제의 비제한적인 예는 하기와 같다: 캡시드 결합 억제제, 예컨대 플레코나릴, BTA-798(바펜다비르) 및 Wu, et al.(미국 특허 제7,078,403호) 및 Watson(미국 특허 제7,166,604호)에 의해 개시된 다른 화합물; 융합 시알리다제 단백질, 예컨대 DAS-181; 캡시드 단백질 VP1 억제제, 예컨대 VVX-003 및 AZN-001; 바이러스 프로테아제 억제제, 예컨대 CW-33; 포스파티딜이노시톨 4 키나제 베타 억제제, 예컨대 GSK-480 및 GSK-533; 항-EV71 항체.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 피코르나바이러스과 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 EV71 백신, TAK-021, 및 EV-D68 아데노벡터-기반 백신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
3. 호흡기 감염을 위한 병용 요법
뉴모바이러스과 및 피코르나바이러스과 바이러스의 감염의 다수는 호흡기 감염이다. 따라서, 호흡기 증상 및 감염의 후유증을 치료하는 데 사용되는 추가의 활성 치료제가 본 명세서에 제공된 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 추가의 작용제(agent)는 바람직하게는 경구 또는 직접 흡입에 의해 투여된다. 예를 들어, 바이러스성 호흡기 감염의 치료를 위해 본 명세서에 제공된 화합물과 병용되는 다른 바람직한 추가의 치료제는 기관지확장제 및 코르티코스테로이드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
글루코코르티코이드
1950년에 천식 치료법으로서 먼저 도입된 글루코코르티코이드(문헌[Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950])는 그의 작용 기전이 아직 완전히 이해되지는 않았지만, 이러한 질병에 대한 가장 강력하고 지속적으로 효과적인 치료법으로 남아 있다(문헌[Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985]). 불행하게도, 경구 글루코코르티코이드 요법은 중심성 비만(truncal obesity), 고혈압, 녹내장, 당불내성, 백내장 형성의 가속화, 골 미네랄 손실, 및 심리학적 영향과 같은 바람직하지 않은 심각한 부작용과 관련되어 있으며, 이들 모두는 장기간 치료제로서의 그들의 사용을 제한한다(문헌[Goodman and Gilman, 10th edition, 2001]). 전신 부작용에 대한 해결책은 스테로이드 약물을 염증 부위에 직접 전달하는 것이다. 흡입 코르티코스테로이드(ICS)는 경구 스테로이드의 심각한 유해 효과를 완화시키도록 개발되어 왔다. 본 명세서에 제공된 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 비제한적인 예는 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베클로메타손 다이프로프리오네이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 플루오코르틴-21-부틸레이트, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 부데소니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손, AZD-7594, 시클레소니드; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
항염증제
항염증성 캐스케이드 기전을 통해 작용하는 다른 항염증제가 또한 바이러스성 호흡기 감염의 치료를 위해 본 명세서에 제공된 화합물과 병용되는 추가의 치료제로서 유용하다. 포스포다이에스테라제 억제제(예를 들어, PDE-4, PDE-5, 또는 PDE-7 특이적), 전사 인자 억제제(예를 들어, IKK 억제를 통한 NFκB의 차단), 또는 키나제 억제제(예를 들어, P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR 또는 Syk의 차단)와 같은, "항염증성 신호 전달 조절제"(본 명세서에서 AISTM으로 지칭됨)를 적용하는 것은 염증을 스위치 오프하기 위한 논리적인 접근인데, 그 이유는, 이들 소분자는 제한된 수의 공통 세포내 경로 - 항염증 치료적 개입을 위한 중요한 지점인 신호 전달 경로 - 를 표적화하기 때문이다(문헌[P.J. Barnes, 2006]에 의한 검토 참조). 이들 비제한적인 추가의 치료제는 하기를 포함한다: 5-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-아미드(P38 Map 키나제 억제제 ARRY-797); 3-사이클로프로필메톡시-N-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-4-다이플루오로r메톡시-벤즈아미드(PDE-4 억제제 로플루밀라스트); 4-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에틸]-피리딘 (PDE-4 억제제 CDP-840); N-(3,5-다이클로로-4-피리디닐)-4-(다이플루오로메톡시)-8-[(메틸설포닐)아미노]-1-다이벤조푸란카르복스아미드(PDE-4 억제제 오글레밀라스트); N-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세트아미드(PDE-4 억제제 AWD 12-281); 8-메톡시-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-5-카르복실산(3,5-다이클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아미드(PDE-4 억제제 Sch 351591); 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설피닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (P38 억제제 SB-203850); 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-인-1-올 (P38 억제제 RWJ-67657); 4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-사이클로헥산카르복실산 2-다이에틸아미노-에틸 에스테르 (실로밀라스트의 2-다이에틸-에틸 에스테르 전구약물, PDE-4 억제제); (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-아민(게피티닙, EGFR 억제제); 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드(이마티닙, EGFR 억제제).
β2-아드레날린 수용체 효능제 기관지확장제
포르모테롤, 알부테롤 또는 살메테롤과 같은 흡입된 β2-아드레날린 수용체 효능제 기관지확장제와 본 명세서에 제공된 화합물을 포함하는 병용물이 또한 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 병용물에 적합하지만, 이로 한정되지 않는다.
흡입된 β2-아드레날린 수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤 또는 살메테롤과 ICS의 병용물이 또한 기관지수축 및 염증 모두를 치료하는 데 사용된다(각각 Symbicort® 및 Advair®). 본 명세서에 제공된 화합물과 함께 이들 ICS 및 β2-아드레날린 수용체 효능제 병용물을 포함하는 병용물이 또한 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 병용물에 적합하지만, 이로 한정되지 않는다.
베타 2 아드레날린 수용체 효능제의 다른 예는 베도라드린, 빌란테롤, 인다카테콜, 올로다테롤, 툴로부테롤, 포르모테롤, 아베디테롤, 살부타몰, 아르포르모테롤, 레바부테롤, 페노테롤 및 TD-5471이다.
항콜린제
폐 기관지-수축의 치료 및 예방을 위해, 항콜린제가 잠재적인 사용을 가지며, 이에 따라, 바이러스성 호흡기 감염의 치료를 위해 본 명세서에 제공된 화합물과 병용되는 추가의 치료제로서 유용하다. 이들 항콜린제는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: COPD에서 콜린성 톤(cholinergic tone)의 제어에 있어서 인간에서 치료적 효능을 보여준 무스카린 수용체(특히, M3 아형의 것)의 길항제(문헌[Witek, 1999]); 1-{4-하이드록시-1-[3,3,3-트리스-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드; 3-[3-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-8-아이소프로필-8-메틸-8-아조니아-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (이프라트로퓸-N,N-다이에틸글리시네이트); 1-사이클로헥실-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (솔리페나신); 2-하이드록시메틸-4-메탄설피닐-2-페닐-부티르산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (레바트로페이트); 2-{1-[2-(2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-피롤리딘-3-일}-2,2-다이페닐-아세트아미드(다리페나신); 4-아제판-1-일-2,2-다이페닐-부티르아미드(부제피드); 7-[3-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-9-에틸-9-메틸-3-옥사-9-아조니아-트라이사이클로[3.3.1.02,4]노난 (옥시트로퓸-N,N-다이에틸글리시네이트); 7-[2-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2,2-다이-티오펜-2-일-아세톡시]-9,9-다이메틸-3-옥사-9-아조니아-트라이사이클로[3.3.1.02,4]노난 (티오트로퓸-N,N-다이에틸글리시네이트); 다이메틸아미노-아세트산 2-(3-다이아이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페닐 에스테르 (톨테로딘-N,N-다이메틸글리시네이트); 3-[4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리디늄; 1-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-사이클로옥틸-3-(3-메톡시-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-페닐-프로프-2-인-1-올; 3-[2-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2,2-다이-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(3-페녹시-프로필)-1-아조니아-바이사이클로[2.2.2]옥탄 (아클리디늄-N,N-다이에틸글리시네이트); 또는 (2-다이에틸아미노-아세톡시)-다이-티오펜-2-일-아세트산 1-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르; 레베페나신, 글리코피로늄 브로마이드, 우메클리디늄 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 벤사이클로퀴듐 브로마이드.
점액용해제
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 호흡기 감염의 감염 및 증상 모두를 치료하기 위해 점액용해제와 조합될 수 있다. 점액용해제의 비제한적인 예는 암브록솔이다. 유사하게, 화합물은 호흡기 감염의 감염 및 증상 모두를 치료하기 위해 거담제와 병용될 수 있다. 거담제의 비제한적인 예는 구아이페네신이다.
네뷸라이징된 고장성 식염수가 폐 질병을 갖는 환자에서 소기도(small airway)의 즉각적이고 장기간의 클리어런스를 개선하는 데 사용된다(문헌[Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266]). 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 또한, 특히 바이러스 감염이 세기관지염으로 인해 악화될 때, 네뷸라이징된 고장성 식염수와 병용될 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물과 고장성 식염수의 병용물은 또한 상기에 논의된 임의의 추가의 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약 3% 고장성 식염수가 사용된다.
4. 플라비바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위한 병용 요법
본 명세서에 제공된 화합물 및 조성물은 또한 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 플라비바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위해, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 플라비바이러스과 바이러스 감염에 대해 활성이다.
뎅기 바이러스 감염의 치료를 위해, 다른 활성 치료제의 비제한적인 예는 하기와 같다: 숙주 세포 인자 조절제, 예컨대 GBV-006; 펜레티니드 ABX-220, BRM-211; 알파-글루코시다제 1 억제제, 예컨대 셀고시비르; 혈소판 활성화 인자 수용체(PAFR) 길항제, 예컨대 모디파판트; 카드헤린-5/인자 Ia 조절제, 예컨대 FX-06; NS4B 억제제, 예컨대 JNJ-8359; 바이러스 RNA 스플라이싱 조절제, 예컨대 ABX-202; NS5 폴리머라제 억제제; NS3 프로테아제 억제제; 및 TLR 조절제.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 뎅기의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 TetraVax-DV, Dengvaxia®, DPIV-001, TAK-003, 약독화 뎅기 생백신, 4가 뎅기 백신, 4가 DNA 백신, rDEN2델타30-7169; 및 DENV-1 PIV가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
5. 필로바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위한 병용 요법
본 명세서에 제공된 화합물은 다른 활성 치료제와 병용하여 사용된다. 필로바이러스과 바이러스 감염의 치료를 위해, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 필로바이러스과 바이러스 감염, 특히 마르부르크 바이러스, 에볼라 바이러스 및 쿠에바(Cueva) 바이러스 감염에 대해 활성이다. 이들 다른 활성 치료제의 비제한적인 예는 하기와 같다: 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV (RespiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, 아미오다론, 드로네다론, 베라파밀, 에볼라 회복기 혈장(ECP), TKM-100201, BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3,4-다이올), TKM-에볼라, T-705 모노포스페이트, T-705 다이포스페이트, T-705 트라이포스페이트, FGI-106 (1-N,7-N-비스[3-(다이메틸아미노)프로필]-3,9-다이메틸퀴놀리노[8,7-h]퀴놀론-1,7-다이아민), rNAPc2, OS-2966, 브린시도포비르, 렘데시비르; RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 갈리데시비르, 파비피라비르(T-705 또는 Avigan으로도 알려짐), JK-05; 숙주 세포 인자 조절제, 예컨대 GMV-006; 카드헤린-5/인자 Ia 조절제, 예컨대 FX-06; 및 에볼라 치료를 위한 항체, 예컨대 REGN-3470-3471-3479 및 ZMapp.
에볼라에 대해 활성인 다른 비제한적인 활성 치료제는 알파-글루코시다제 1 억제제, 카텝신 B 억제제, CD29 길항제, 수지상 ICAM-3 그래빙 논인테그린 1 억제제, 에스트로겐 수용체 길항제, 인자 VII 길항제 HLA 클래스 II 항원 조절제, 숙주 세포 인자 조절제, 인터페론 알파 리간드, 중성 알파 글루코시다제 AB 억제제, 니만-픽(Niemann-Pick) C1 단백질 억제제, 핵단백질 억제제, 폴리머라제 보조인자 VP35 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 조직 인자 억제제, TLR-3 효능제, 바이러스 외피 당단백질 억제제, 및 에볼라 바이러스 침입 억제제(NPC1 억제제)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 다른 활성 치료제는 에볼라의 치료 또는 예방을 위한 백신일 수 있으며, 이에는 VRC-EBOADC076-00-VP, 아데노바이러스-기반 에볼라 백신, rVSV-EBOV, rVSVN4CT1-EBOVGP, MVA-BN Filo + Ad26-ZEBOV 계획, INO-4212, VRC-EBODNA023-00-VP, VRC-EBOADC069-00-VP, GamEvac-혼합 백신, SRC VB 벡터, HPIV3/EboGP 백신, MVA-EBOZ, 에볼라 재조합 당단백질 백신, Vaxart 아데노바이러스 벡터 5-기반 에볼라 백신, FiloVax 백신, GOVX-E301, 및 GOVX-E302가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 포스포르아미데이트 모르폴리노 올리고머(PMO)와 병용하여 사용될 수 있는데, 이는 특이적 RNA 서열과의 염기쌍 이중체를 형성함으로써 번역 과정을 방해하도록 설계된 합성 안티센스 올리고뉴클레오티드 유사체이다. PMO의 예에는 AVI-7287, AVI-7288, AVI-7537, AVI-7539, AVI-6002, 및 AVI-6003이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 필로바이러스과 바이러스성 감염증을 갖는 환자에게 제공되는 일반적 케어와 함께 사용하도록 의도된 것으로, 이러한 일반적 케어에는 비경구 유체(덱스트로스 식염수 및 링거의 락테이트를 포함함) 및 영양제, 항생제(메트로니다졸 및 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손 및 세푸록심을 포함함) 및/또는 항진균 예방제, 열 및 통증 투약제, 항구토제(예컨대, 메토클로프라미드) 및/또는 항설사제, 비타민 및 미네랄 보충제(비타민 K 및 황산아연을 포함함), 항염증제(예컨대, 이부프로펜) 통증 투약제, 및 환자 집단에서의 다른 일반적인 질병을 위한 투약제, 예컨대 항말라리아제(아르테메테르 및 아르테수네이트-루메판트린 병용 요법을 포함함), 티포이드(퀴놀론 항생제, 예컨대 시프로플록사신, 마크로라이드 항생제, 예컨대 아지트로마이신, 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손, 또는 아미노페니실린, 예컨대 암피실린을 포함함) 또는 시겔라증 항생제가 포함된다.
IX. 화합물 제조
일부 실시 형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 유용한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함하여 임의의 적절한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 통상적으로 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다.
본 명세서에 제공된 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 교재, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 것과 같은 종래의 보호 기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
실시 형태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제, 본 명세서에서 이들의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고 반응 도식을 통해 궁극적으로 원하는 치환기가 전달되도록 출발 물질을 적절하게 선택하여, 원하는 생성물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 게다가, 당업자는 하기 반응 도식에 나타낸 변환이 특정 펜던트기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 방법은 일반적으로 원하는 생성물로서 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공하지만, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 입체화학은 모든 경우에 확인되지 않았다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에서 특정 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 실질적으로 거울상 이성질적으로(enantiomerically) 또는 부분입체 이성질적으로(disatereomerically) 순수할 수 있더라도, 화합물은 해당 특정 입체중심에서 어떠한 입체화학도 나타내지 않고 그려진다.
본 발명의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응 도식 및 하기 특정 실시예에 기재되어 있다.
X. 실시예
중간체 1-2: (R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필 비스(4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00072
4-니트로페닐 포스포로다이클로리데이트(1.41 g, 5.52 mmol)를 DCM(36 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시키고, DCM(10 mL) 중 1-O-옥타데실-2-O-벤질-sn-글리세롤(중간체 1-1, 2 g, 4.6 mmol)의 별개의 용액을 첨가하였다. 이어서, 트라이에틸아민(1.12 g, 11 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 빙욕을 제거하였다. 1시간 45분 후, 추가의 트라이에틸아민(0.239 g, 2.35 mmol)을 첨가한 후, 4-니트로페놀을 첨가하였다. 반응의 진행을 LC/MS 및 TLC로 모니터링하였다. 반응을 Et2O로 희석하고, 생성된 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 중간체 1-2를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(25 g 로드 카트리지, 120 g Combi 플래시 HP Gold 컬럼, 용리제 램프: 100% 헥산 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.21 - 8.08 (m, 4H), 7.38 - 7.21 (m, 9H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.52 (ddd, J = 10.5, 7.1, 3.2 ㎐, 1H), 4.38 (ddd, J = 10.8, 8.5, 5.5 ㎐, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 30H), 0.90 - 0.80 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 클로로포름-d) δ -19.447.
중간체 1-4: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) (4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00073
중간체 1-2(0.503 g, 0.664 mmol) 및 중간체 1-3(문헌[J. Med. Chem., 2017, 60(5), p. 1648]; 0.2 g, 0.604 mmol)을 THF에 용해시켰다. MgCl2(0.287 g, 3.02 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응을 50℃ 욕에 넣고 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 DIPEA를 적가 방식으로 첨가하였다. 반응의 진행을 LC/MS로 모니터링하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 초음파 처리를 사용하여 생성된 잔류물을 DCM에 넣고, 중간체 1-4를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(12 g 로드 카트리지, 40 g Combi 플래시 HP Gold 컬럼, 용리제 램프: 100% 헥산 내지 100% EtOAc)에 의해 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.53 (dd, J = 6.7, 4.6 ㎐, 1H), 6.01 (brs, 2H), 5.40 (dd, J = 13.8, 6.9 ㎐, 1H), 4.87 (ddd, J = 10.9, 6.9, 4.3 ㎐, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 3H), 4.43 (ddd, J = 10.8, 6.8, 4.0 ㎐, 1H), 4.39 - 2.27 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.36 (td, J = 6.7, 2.2 ㎐, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.33 (d, J = 3.8 ㎐, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 30H), 0.83 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 클로로포름-d) δ -7.275 (s), -7.608 (s).
MS m/z = 949.10 [M+1]
중간체 1-5: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00074
중간체 1-4(0.169 g, 0.178 mmol)를 THF(4 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에 1 N NaOH 수용액(0.0249 g, 0.623 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. NaOH 용액의 첨가가 완료되면 반응을 50℃ 욕에 넣었다. 반응의 진행을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 중간체 1-4가 소모되면 반응을 빙욕에서 냉각시켰다. 반응의 pH가 약 4에 도달할 때까지 2 N HCl 수용액을 첨가하였다. 반응을 농축시키고, 생성된 잔류물을 초음파 처리를 사용하여 DCM에 넣었다. 중간체 1-5를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(12 g 로드 카트리지, 24 g Combi 플래시 HP Gold 컬럼, 용리제 램프: 100% DCM 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, MeOH-d 3 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 5.32 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.00 (dd, J = 6.6, 3.1 ㎐, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 3H), 4.03 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.37 (td, J = 6.5, 1.6 ㎐, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.51 (pent, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 30H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, MeOH-d 3 ) δ 2.852 - -0.151 (brs).
MS m/z = 828.69 [M+1], 1656.24 [2M+1]
중간체 1-6: 트라이에틸암모늄 (R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필 (2-클로로페닐) 포스페이트
Figure pct00075
1,2,4-트라이아졸(1.33 g, 19.3 mmol) 및 트라이에틸아민(2.69 mL, 19.3 mmol)을 0℃에서 아세토니트릴(30 mL) 중의 2-클로로페닐 포스포로다이클로리데이트(1.45 mL, 8.97 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 40분 후, 피리딘(40 mL) 중 중간체 1-1(3.90 g, 8.97 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 천천히 첨가하였다. 5시간 후, 트라이에틸아민(5.0 mL) 및 물(1.5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 25분 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 10분 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다(4회). 합한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 중간체 1-6을 얻었다.
LCMS: 623.3 [M-C6H16N]-.
중간체 1-7: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) (2-클로로페닐) 포스페이트
Figure pct00076
1-(메시틸설포닐)-3-니트로-1H-1,2,4-트라이아졸(4.02 g, 13.6 mmol), 중간체 1-3(3.00 g, 9.05 mmol) 및 1-메틸이미다졸(1.08 mL, 13.6 mmol)을 피리딘 중의 중간체 1-6(5.92 g, 8.15 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 4시간 후, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수를 순차적으로 첨가하였다. 수층을 다이클로로메탄(2 × 400 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 1-7을 얻었다.
LCMS: 938.5.
중간체 1-5의 대체 합성 - ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00077
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 12.8 mL, 13 mmol)을 실온에서 중간체 1-7(4.00 g, 4.26 mmol), 피리딘(5.0 mL), 물(5.0 mL) 및 테트라하이드로푸란(35 mL)의 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 2시간 후에, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액(15 mL) 및 물(10 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 다이클로로메탄 및 물을 순차적으로 첨가하고, 수층의 pH가 3이 될 때까지 염화수소 수용액(2.0 M)을 첨가하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다(4회). 합한 유기층을 염수와 포화 중탄산나트륨 수용액(pH = 8, 2회)의 혼합물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 중간체 1-5를 얻었다. LCMS: 828.5.
실시예 1: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (1)
Figure pct00078
중간체 1-5(0.15 g, 0.181 mmol)를 THF(4 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 진한 수성 HCl(1.25 mL, 14.9 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응을 격렬하게 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 중간체 1-5가 소모된 후, 반응을 농축하였다. 잔류물을 MeOH, DCM 혼합물에 넣고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM에 넣고, 혼합물 1을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(12 g 로드 카트리지, 24 g Combi 플래시 HP Gold 컬럼, 용리제 램프: 100% DCM 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, ACN-d 3 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 5H), 6.96 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.81 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m,1H), (qd, J = 10.5, 4.9 ㎐, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 1.50 (pent, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 30H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
MS m/z = 786.92 [M-1], 1572.67 [2(M-1)]
중간체 2-1: (R)-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로폭시)(tert-부틸)다이메틸실란
Figure pct00079
테트라하이드로푸란(2.0 mL) 중 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올(문헌[
Figure pct00080
T.; Heyn, T.; Mickeleit, M.; Fischer, A.; Reutter, W.; Danker, K. J. Med . Chem . 2005, 48, 6750]의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 수소화나트륨의 격렬하게 교반된 혼합물(광유 중 60%wt 분산액, 46.6 mg, 1.22 mmol)에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 30분 후, 4-(브로모메틸)-1,1'-바이페닐(300 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 21시간 후에, 포화 염화암모늄 수용액(3.0 mL) 및 아세트산에틸(60 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물과 염수의 혼합물(2:1 v:v, 30 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 5% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 2-1을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 7.73 - 7.60 (m, 4H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 30H), 0.97 - 0.83 (m, 12H), 0.09 (s, 6H).
중간체 2-2: (S)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00081
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 756 μL, 760 μmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 중간체 2-1(200 mg, 320 μmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 85분 후에, 포화 염화암모늄 수용액(1.0 mL) 및 다이에틸 에테르(30 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(20 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 2-2를 얻었다.
LCMS: 533.4 [M+Na]+.
중간체 2-3: (R)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로필 비스(4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00082
트라이에틸아민(10.8 μL, 77.8 μmol)을 0℃에서 중간체 2-2(33.1 mg, 64.8 μmol), 4-니트로페닐 포스포로다이클로리데이트(19.9 mg, 77.8 μmol) 및 다이클로로메탄(3.0 mL)의 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 60분 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 30분 후, 4-니트로페닐 포스포로다이클로리데이트(20.0 mg, 78.1 μmol) 및 트라이에틸아민(20.0 μL, 143 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 60분 후, 4-니트로페닐 포스포로다이클로리데이트(60.0 mg, 234 μμmol) 및 트라이에틸아민(50.0 μL, 359 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 70분 후에, 4-니트로페놀(150 mg, 1.08 mmol) 및 트라이에틸아민(200 μL, 1.43 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 50분 후, 다이에틸 에테르(60 mL) 및 시트르산 수용액(10% wt, 10 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 2-3을 얻었다.
LCMS: 855.4 [M+Na]+.
중간체 2-4: (R)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로필 (((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸) (4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00083
중간체 2-3(190 mg, 228 μmol), 중간체 1-3(75.6 mg, 228 μmol), 염화마그네슘(217 mg, 2.28 mmol) 및 테트라하이드로푸란(2.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 50℃로 가열하였다. 5분 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(397 μL, 2.28 mmol)을 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하였다. 60분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시트르산(726 mg), 수산화나트륨 수용액(2.0 M, 4 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 아세트산에틸(60 mL)을 첨가하고, 유기층을 물과 염수의 혼합물(2:1 v:v, 30 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 4.5% 메탄올)로 정제하여, 중간체 2-4를 얻었다.
LCMS: 1025.5.
실시예 2: (R)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로필 (((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00084
수산화나트륨 수용액(2.0 M, 276 μL, 552 μmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.8 mL) 중의 중간체 2-4(162 mg, 158 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하였다. 60분 후, 수산화나트륨 수용액(2.0 M, 150 μL, 300 μmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 150분 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 염화수소 수용액(2.0 M, 400 μL) 및 시트르산(706 mg), 수산화나트륨 수용액(2.0 M, 3.67 mL), 염화수소 수용액(2.0 M, 1.83 mL), 물(5 mL) 및 염수(10 mL)의 혼합물을 순차적으로 첨가하였다. 수층을 다이클로로메탄(3 × 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실온에서 테트라하이드로푸란(2.0 mL)에 용해시키고 격렬하게 교반하였다. 농축한 염화수소(625 μL, 7.5 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 165분 후, 시트르산(706 mg), 수산화나트륨 수용액(2.0 M, 1.83 mL), 물(15 mL), 수산화나트륨 수용액(6.0 M, 250 μL) 및 염수(10 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 수층을 다이클로로메탄과 아세트산에틸의 혼합물(2:5 v:v, 70 mL), 아세트산에틸(2 x 50 mL) 및 테트라하이드로푸란(2 × 50 mL)으로 순차적으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(2-프로판올/물)로 정제하여 화합물 2를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6-메탄올-d 4) δ 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 6.91 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 3H), 4.39 - 3.25 (m, 11H), 1.54 - 0.99 (m, 32H), 0.85 (t, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS: 864.0.
중간체 3-1: (S)-2-(사이클로헥실메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00085
(S)-3-(옥타데실옥시)프로판-1,2-다이올(250 mg, 726 μmol), 사이클로헥산카브알데히드(92.3 μL, 762 μmol), 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(13.8 mg, 72.6 μmol), 무수 황산마그네슘(162 mg, 1.34 mmol) 및 다이클로로메탄(3.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 80분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산칼륨(101 mg, 726 μmol)을 첨가하였다. 10분 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄(8 mL)으로 추출하였다. 합한 여과액을 교반하고, -40℃로 냉각하였다. 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(톨루엔 중 1.0 M, 5.80 mL, 5.8 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 145분에 걸쳐 -10℃로 가온하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 22시간 후, 메탄올(2.0 mL)을 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 물(50 mL) 및 염화수소 수용액(2.0 M, 20 mL)을 순차적으로 첨가하고, 수층을 다이클로로메탄(2 × 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 10% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 3-1을 얻었다.
실시예 3: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(사이클로헥실메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00086
(S)-2-([1,1'-바이페닐]-4-일메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올 대신 (S)-2-(사이클로헥실메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올을 사용하여, 화합물 2와 유사한 방식으로 화합물 3을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6-메탄올-d 4) δ 7.94 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.31 - 3.06 (m, 13H), 1.72 - 1.00 (m, 43H), 0.86 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ -1.13 (s, 1P). LCMS: 794.1.
중간체 4-1: (S)-2-(사이클로헥실메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00087
4-(브로모메틸)-1,1'-바이페닐 대신 2-(브로모메틸)나프탈렌을 사용하여 중간체 2-4와 유사한 방법으로 중간체 4-1을 합성하였다.
실시예 4: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (4)
Figure pct00088
수산화나트륨 수용액(2.0 M, 800 μL, 1.6 mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.8 mL) 중의 중간체 4-1(250 mg, 250 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 56℃로 가열하였다. 186분 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 염화수소 수용액(2.0 M, 800 μL) 및 시트르산(706 mg), 수산화나트륨 수용액(2.0 M, 1.83 mL), 물(5 mL) 및 염수(10 mL)의 혼합물을 순차적으로 첨가하였다. 수층을 2-메틸테트라하이드로푸란(2 × 30 mL)으로 추출하여, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(1.2 mL)에 용해시키고 실온에서 격렬하게 교반하였다. 농축한 염화수소(250 μL, 3.0 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 165분 후, 트라이에틸아민(600 μL)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(2-프로판올/물)로 정제하여, 화합물 4를 트라이에틸암모늄 염으로 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 4H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.00 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 3H), 4.35 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.25 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.07 (dt, J = 11.4, 4.6 ㎐, 1H), 3.92 (hept, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.52 (qd, J = 10.7, 5.1 ㎐, 2H), 3.40 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.22 (q, J = 7.3 ㎐, 6H), 1.60 - 1.18 (m, 41H), 0.97 - 0.86 (m, 3H). LCMS: 838.1.
중간체 5-1: (R)-3-(헥사데실옥시)-2-하이드록시프로필 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00089
(R)-옥시란-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(507 mg, 2.22 mmol) 및 1-헥사데칸올(547 mg, 2.26 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 몇 방울의 트라이플루오로보란 에테레이트로 처리하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 교반하고, 이때 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 헥산으로부터 침전시켜 중간체 5-1을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 7.83 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.21 - 3.90 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.28 (s, 28H), 0.90 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
MS m/z = 471.0
중간체 5-2: (R)-2-(벤질옥시)-3-(헥사데실옥시)프로필 4-메틸벤젠 설포네이트
Figure pct00090
중간체 5-1(216 mg, 0.459 mmol)을 다이옥산(4 mL)에 용해시키고 벤질 2,2,2-트라이클로로에탄이미데이트(0.175 mL, 0.942 mmol), 이어서 몇 방울의 트라이플루오로메탄 설폰산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 이때 추가의 벤질 2,2,2-트라이클로로에탄이미데이트(0.1 mL, 0.538 mol)와 몇 방울의 트라이플루오로메탄 설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이때 추가의 벤질 2,2,2-트라이클로로에탄이미데이트(0.2 mL, 1.08 mmol)와 몇 방울의 트라이플루오로메탄 설폰산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 중간체 5-2를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc:헥산 용리제 램프)로 생성된 잔류물로부터 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 7H), 4.22 (dd, J = 10.4, 4.1 ㎐, 1H), 4.11 (dd, J = 10.4, 5.8 ㎐, 1H), 3.78 (qd, J = 5.5, 4.1 ㎐, 1H), 3.48 (dd, J = 5.3, 4.1 ㎐, 2H), 3.38 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.51 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.29 (s, 28H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 5-3: (S)-2-(벤질옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00091
중간체 5-2(257 mg, 0.458 mmol)를 DMSO(10 mL)에 용해시키고, 아질산나트륨(976 mg, 14.1 mmol)으로 처리한 다음, 18시간 동안 40℃로 가열하고, 이때 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 중간체 5-3을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-25% EtOAc:헥산 용리제 램프)로 생성된 잔류물로부터 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 7.47 - 7.22 (m, 5H), 4.74 (d, J= 11.8 ㎐, 1H), 4.65 (d,J= 11.8 ㎐, 1H), 3.78 (q,J= 6.2 ㎐, 1H), 3.69 (dq,J= 6.4, 4.8 ㎐, 2H), 3.62 (dd,J= 10.0, 4.7 ㎐, 1H), 3.56 (dd,J= 10.0, 5.2 ㎐, 1H), 3.46 (td,J= 6.7, 1.6 ㎐, 2H), 2.22 (d,J= 20.1 ㎐, 1H), 1.59 (p,J = 6.7 ㎐, 2H), 1.28 (s, 28H), 0.94 - 0.87 (m, 3H).
MS m/z = 406.9
중간체 5-4: (R)-2-(벤질옥시)-3-(헥사데실옥시)프로필 비스(4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00092
중간체 5-3(21.0 mg, 0.0516 mmol)을 DCM(2 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.0300 mL, 0.215 mmol) 및 4-니트로페닐 다이클로로포스페이트(46.0 mg, 0.180 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이때 추가의 트라이에틸아민(0.0500 mL, 0.359 mmol) 및 4-니트로페닐 다이클로로포스페이트(100 mg, 0.391 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 트라이에틸아민(0.100 mL, 0.717 mmol) 및 4-니트로페놀(160 mg, 1.15 mmol)을 이어서 첨가하고, 20분 동안 계속 교반하면서, 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 중간체 5-4를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc:헥산 용리제 램프)로 생성된 잔류물로부터 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 8.26 - 8.10 (m, 4H), 7.45 - 7.21 (m, 9H), 4.68 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.45 (ddd, J = 10.8, 8.4, 5.5 ㎐, 1H), 3.86 (ddt, J = 5.0, 3.3, 1.7 ㎐, 1H), 3.60 (dd, J = 10.1, 4.9 ㎐, 1H), 3.54 (dd, J = 10.1, 6.5 ㎐, 1H), 3.44 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.27 (d, J = 2.9 ㎐, 28H), 0.90 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 클로로포름-d) δ . 13.36 (t, J = 7.9 ㎐).
중간체 5-5: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(헥사데실옥시)프로필) (4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00093
중간체 5-4(39.0 mg, 0.0545 mmol) 및 중간체 1-3(19.5 mg, 0.0589 mmol)을 THF(2 mL)에 용해시키고, 염화마그네슘(28.0 mg, 0.294 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 50℃에서 15분 동안 교반하면서, 이때 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.0500 mL, 0.287 mmol)을 첨가하고, 추가로 2시간 동안 50℃에서 계속 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 중간체 5-5를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH:DCM 용리제 램프)로 생성된 잔류물로부터 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 8.00 - 7.81 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 15.2, 9.0 ㎐, 2H), 6.99 (dd, J = 7.6, 4.6 ㎐, 1H), 6.60 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.46 (dd, J = 15.5, 6.9 ㎐, 1H), 4.94 (ddd, J = 11.3, 6.9, 4.3 ㎐, 1H), 4.72 - 4.30 (m, 6H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.55 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.40 (d, J = 3.8 ㎐, 3H), 1.27 (s, 28H), 0.90 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 클로로포름-d) δ . 7.24 (q, J = 7.2 ㎐), -7.60 (q, J = 7.4 ㎐).
MS m/z = 921.6
실시예 5: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(헥사데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (5)
Figure pct00094
중간체 5-5(13.0 mg, 0.0141 mmol)를 THF(1 mL THF)에 용해시키고, 2M NaOH 수용액(0.075 mL, 0.15 mmol)으로 처리하고, 50℃로 가열하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하고, 이때 반응 플라스크를 빙욕에 넣고, 농축한 수성 HCl로 산성화하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하고, 이때 트라이에틸아민을 황색 색조가 지속될 때까지 적정하면서 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 4:1 MeOH:다이옥산에 넣고, 분취용 HPLC(60-100% 물:i-PrOH 용리제 램프)로 화합물 5를 트라이에틸암모늄 염으로서 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 7.91 (s, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 6.90 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 6.4, 4.9 ㎐, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 5.8, 4.1 ㎐, 1H), 3.49 - 3.26 (m, 6H), 3.17 - 3.04 (m, 7H), 1.45 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 34H), 0.89 - 0.81 (m, 3H).
MS m/z = 760.2
실시예 6: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(헵타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00095
1-헥사데칸올 대신 1-헵타데칸올을 사용하여 화합물 5와 유사한 방식으로 화합물 6을 트라이에틸 암모늄 염으로서 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.91 (s, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.18 - 3.12 (m, 13H), 3.09 (q, J = 7.3 ㎐, 6H), 1.45 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 37H), 0.85 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
MS m/z = 774.0.
실시예 7: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(노나데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (7)
Figure pct00096
1-헥사데칸올 대신 1-노나데칸올을 사용하여 화합물 5와 유사한 방식으로 화합물 7을 트라이에틸암모늄 염으로서 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 7.91 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 6.90 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 6.5, 4.9 ㎐, 1H), 3.83 (q, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.72 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.28 (m, 8H), 3.16 - 3.02 (m, 5H), 1.44 (q, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.23 (d, J = 5.8 ㎐, 32H), 1.17 (t, J = 7.3 ㎐, 9H), 0.89 - 0.81 (m, 3H).
MS m/z = 802.2
실시예 8: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(아이코실록시)프로필) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00097
1-헥사데칸올 대신 1-아이코사놀을 사용하여 화합물 5와 유사한 방식으로 화합물 8을 트라이에틸암모늄 염으로서 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 7.91 (s, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 6.90 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 3H), 4.15 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.94 (dd, J = 6.5, 4.9 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.66 - 3.27 (m, 7H), 3.13 (td, J = 3.2, 1.6 ㎐, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.31 - 1.14 (m, 45H), 0.89 - 0.81 (m, 3H).
MS m/z = 816.2
중간체 9-1: (S)-3-(옥타데실옥시)프로판-1,2-다이올 [1-O-옥타데실-sn-글리세롤]
Figure pct00098
벤젠(100 mL) 중 (R)-(-)-2,2-다이메틸-l,3-다이옥솔란-4-메탄올(6.68 g, 50.6 mmol), 분말 수산화칼륨(10 g, 178 mmol) 및 1-브로모옥타데칸(16.9 g, 50.6 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 하에 교반하면서, 공비 증류에 의해 생성된 물을 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 용매의 부피를 절반으로 줄였다. 물(100 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 다이에틸 에테르(3X 100 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 감압 하에 제거하여, 중간체를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.29 (p, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.08 (dd, J = 8.3, 6.4 ㎐, 1H), 3.75 (dd, J = 8.2, 6.4 ㎐, 1H), 3.60 - 3.37 (m, 4H), 1.58 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
메탄올(80 mL) 중 상기 조 중간체(5 g, 13 mmol)의 용액에 2M HCl 용액(13 mL, 26 mmol)을 첨가하고, 용액을 4시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, 유기층을 에테르로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 적은 부피를 얻었고, 생성물을 헥산으로부터 침전시켜, 중간체 9-1을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 4H), 1.59 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.96 - 0.84 (m, 3H).
중간체 9-2: 1-O-옥타데실-3-O-tert-부틸다이메틸실릴-sn-글리세롤
Figure pct00099
피리딘(45 mL), CH2Cl2(5 mL) 및 DMF(5 mL)의 혼합물 중 (S)-3-(옥타데실옥시) 프로판-1,2-다이올(3 g, 8.71 mmol) 및 이미다졸(120 mg, 0.75 mmol)의 용액에 0℃에서 tert-부틸클로로다이메틸실란(1.44 g, 9.58 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 1.72 - 1.48 (m, 2H), 1.27 (s, 30H), 1.01 - 0.83 (m, 12H), 0.11 (d, J = 11.7 ㎐, 6H).
중간체 9-3: (R)-4-(((1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pct00100
NaH(60% 오일 분산액, 143 mg, 3.74 mmol)를 THF(8 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. THF(3 ml) 중 1-O-옥타데실-3-O-tert-부틸다이메틸실릴-sn-글리세롤(350 mg, 0.763 mmol)의 용액을 30초에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후 0℃에서 THF(3 ml) 중 4-(브로모메틸) 벤조니트릴(493 mg, 2.52 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAC로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.86 - 3.34 (m, 6 H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (m, 30H), 0.91 (m, 12H), 0.07 (s, 6H).
중간체 9-4: (S)-4-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pct00101
0℃에서, THF(3.6 mL) 중 실릴 보호된 화합물 9-3(480 mg, 0.836 mmol)의 용액에 THF 중 1M TBAF(1 mL, 1 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이를 물(3 mL)로 희석하여, EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 5 mL), 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-60% 아세트산에틸)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.54 (q, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.81 - 4.62 (m, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 6H), 1.46 (q, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.23 (m, 30H), 0.95 - 0.72 (m, 3H).
중간체 9-5: tert-부틸 (7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((2-클로로페녹시)((R)-2-((4-시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로폭시)포스포릴)옥시)메틸)-4-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)카르바메이트
Figure pct00102
무수 THF(0.4 mL) 중 1,2,4-트라이졸(43 mg, 0.62 mmol) 및 트라이에틸아민(87 uL, 0.62 mmol)의 용액에 THF(0.4 mL) 중 2-클로로페닐 다이클로로포스페이트(76 mg, 0.31mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액에 추가의 THF(1.2 mL), 뉴클레오시드(100 mg, 0.232 mmol) 및 1-메틸이미다졸(26 mg, 0.31 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 후, (S)-4-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴(107 mg, 0.232 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-15% MeOH)로 정제하여, 화합물(136 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.35 - 8.10 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.00 (m, 3H), 5.53 - 5.23 (m, 1H), 5.06 - 4.10 (m, 6H), 3.91 - 3.26 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (s, 30H), 0.89 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 클로로포름-d) δ -6.94 (m).
실시예 9: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (9)
Figure pct00103
상기 중간체(130 mg, 0.122 mmol)를 THF(2.5 mL)에 용해시키고, 0.5 N NaOH(0.9 mL, 3.6 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 중간체가 소비된 후, 혼합물을 0℃에서 1N HCl로 중화하였다. 혼합물을 pH 3 완충 용액 및 염수로 희석하고, DCM 및 MeOH의 혼합물로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 얻었다.
잔류물을 THF(0.6 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 진한 수성 HCl(0.12 mL)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3로 중화하고, MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 증발하여, 잔류물을 얻고, 이를 분취용-HPLC(Gemini 컬럼, H2O 중 50-100% 아이소프로판올)로 정제하여, 화합물 9를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.07-8.21 (d, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.7 ㎐, 2H), 7.53 (dd, J = 10.5, 8.2 ㎐, 2H), 7.31 (dd, J = 7.4, 4.8 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 14.6, 4.8 ㎐, 1H), 4.85 - 4.65 (m, 3H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.37 (m, 5H), 1.62 (s, 4H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 0.16.
실시예 10: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (10)
Figure pct00104
4-시아노벤질 브로마이드 대신 4-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여, 화합물 9와 유사한 방식으로 화합물 10을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.93 (m, 2H, 1 양성자 D2O 교환가능), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.90 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.34 (d, J = 6.1 ㎐, 1H, D2O 교환가능), 4.64 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.05 (m, 2H), 4.06 - 3.78 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 1.43 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.22 (d, J = 7.9 ㎐, 30H), 0.93 - 0.78 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ -1.09.
실시예 11: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-3-(옥타데실옥시)-2-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (11)
Figure pct00105
4-시아노벤질 브로마이드 대신 4-트라이플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용하여 화합물 9와 유사한 방식으로 화합물 11을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.92 (m, 3H, 2 양성자 D2O 교환가능), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.90 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.35 (d, J = 6.0 ㎐, 1H, D2O 교환가능), 4.75 - 4.59 (m, 3H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.21 (m, 30H), 0.93 - 0.79 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ -1.10 (m).
중간체 12-1: (R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필 (2-클로로페닐) 포스페이트 트라이에틸암모늄
Figure pct00106
2-클로로페닐 포스포로다이클로리데이트(2.2 g, 8.97 mmol)를 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이러한 용액에 1,2,4-트라이아졸(1.33 g, 19.3 mmol), 이어서 TEA(2.69 mL, 19.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 실온에서 45분 동안 교반하였다. 교반된 혼합물에 피리딘(40 mL) 중 (S)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시) 프로판-1-올(3.9 g, 8.97 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 TEA(2.69 mL), 이어서 물(1.5 mL)을 첨가하고, 25분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3(20 mL)를 첨가하고, 추가로 10분 동안 교반하고, 추가의 포화 NaHCO3로 희석한 다음, DCM(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수 및 포화 NaHCO3의 1:1:1 혼합물(180 mL)로 세정하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 톨루엔(50 ml × 2)으로 공증발시키고, 고진공 하에 건조하였다. 조 생성물을 5% MeOH/DCM에 용해시키고, 220 g gold 컬럼에 로딩하고, 0-40% MeOH로 용리하고, 생성물을 20% MeOH/DCM에서 용리하여, 2개의 넓은 피크(긴 피크 줄무늬)로서 순수한 분획(TLC/LCMS로 확인함)을 합하고 농축하여, 중간체 12-1을 얻었다.
MS m/z = 625.4 [M+1]
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 6H), 7.15 (td, J = 8.3, 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 6.94 (td, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.26 (m, 6H), 3.04 (qd, J = 7.2, 4.5 ㎐, 5H), 1.43 (q, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.23 (d, J = 2.6 ㎐, 32H), 1.16 (t, J = 7.3 ㎐, 9H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, DMSO-d 6) δ -5.82.
중간체 12-2: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) (2-클로로페닐) 포스페이트
Figure pct00107
중간체 12-1(3.0 g, 9.05 mmol)을 피리딘(80 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1-(메시틸렌-2-설포닐)-3-니트로-1,2,4-트라이아졸(4.02 g, 13.6 mmol), 이어서 중간체 1-3(3.0 g, 9.05 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 NMI(1.12 mL, 13.6 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 빙욕에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 수층을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수의 1:1:1 혼합물로 희석하였다. 수층을 DCM(2 × 400 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축하고, 중간체 12-2를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(220 g, Combi 플래시 HP Gold 컬럼, 용리제 램프: 0-100% EtOAc/헥산)로 단리하였다.
MS m/z = 938.3 [M+1]
중간체 12-3: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) (2-클로로페닐) 포스페이트.
Figure pct00108
중간체 12-2(0.5 g, 0.533 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에 농축한 HCl(3.32 mL, 50.6 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응을 가온하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응을 농축하고, 잔류물을 THF(2 × 30 mL) 및 DCM(2 × 30 mL)으로 공증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 넣고, 중간체 12-3을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(40g Combi 플래시 HP Gold 컬럼, 용리제 램프: 0-40% MeOH/DCM)로 단리하였다.
MS m/z = 898.4 [M+1]
중간체 12-4: (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-(((((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로폭시)(2-클로로페녹시)포스포릴)옥시)메틸)-5-시아노-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트.
중간체 13-4: (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-(((((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로폭시)(2-클로로페녹시)포스포릴)옥시)메틸)-2-시아노테트라하이드로푸란-3,4-다이일 비스(2-메틸프로파노에이트).
Figure pct00109
DCM(10 mL) 중 중간체 12-3(0.5 g, 0.557 mmol), 2-메틸프로판산(98.1 mg, 1.11 mmol), 및 EDCI(0.427 mg, 2.23 mmol)의 혼합물에 DMAP(0.272 mg, 2.23 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.2시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고, 물로 세정한 다음 포화 염화암모늄 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 고진공 하에서 농축하였다. 얻은 조 잔류물은 LCMS로 확인되며 다음 단계에서 사용되는 중간체 12-4 및 중간체 13-4를 함유한다.
중간체 12-4: MS m/z = 968.5 [M+1]
중간체 13-4: MS m/z = 1038.7 [M+1]
실시예 12: (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-(((((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로폭시)(하이드록시)포스포릴)옥시)메틸)-5-시아노-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트 (12)
실시예 13: (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-(((((R)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로폭시)(하이드록시)포스포릴)옥시)메틸)-2-시아노테트라하이드로푸란-3,4-다이일 비스(2-메틸프로파노에이트) (13)
Figure pct00110
중간체 12-4 및 중간체 13-4의 조 혼합물(0.5 g, 0.451 mmol)을 THF(10.2 mL)에 용해시키고, 피리딘(1.25 mL), 이어서 물(1.25 mL)을 첨가하였다. 생성된 투명한 균질 용액에 THF 중 TBAF의 1 M 용액(1.8 mL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응 완료가 확인되면, 반응을 빙욕에서 냉각하고, 포화 NaHCO3 수용액(5 mL)으로 켄칭하였다. 대부분의 휘발성 물질을 제거하기 위해 반응을 농축시키고, DCM과 물로 분배하였다. 교반된 용액에 2N HCl을 적가하여, pH를 약 3으로 조정하고, DCM(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 1회 세정하고(포화 NaHCO3 수용액으로 이의 pH를 8로 조정함), Na2SO4로 건조하고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축하고, 조 생성물을 MeOH/다이옥산/물(약 6:1:0.1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 초음파 처리하여 완전히 용해시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 × 30 mm 컬럼, 60-100% 16분, 아세토니트릴/물 및 100% 아세토니트릴 16분 구배)로 정제하여, 화합물 12 및 화합물 13을 얻었다.
화합물 12
MS m/z = 858.5 [M+1]
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.28 (s, 5H), 6.94 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.27 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 5.9, 4.2 ㎐, 1H), 4.65 (q, J = 4.1 ㎐, 1H), 4.41 (qd, J = 12.3, 4.1 ㎐, 2H), 4.28 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 1H), 3.87 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.22 (m, 1H), 2.80 - 2.48 (m, 3H), 1.48 (d, J = 32.7 ㎐, 2H), 1.39 - 1.04 (m, 38H), 0.93 (dt, J = 23.4, 7.1 ㎐, 3H).
화합물 13
MS m/z = 928.5 [M+1]
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 5H), 6.92 (s, 2H), 6.90 (d, J = 4.8 ㎐,1H), 6.68 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.23 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.46 (dd, J = 6.0, 4.2 ㎐, 1H), 5.08 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.72 - 4.49 (m, 2H), 4.30 (qd, J = 10.9, 4.5 ㎐, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.9, 7.8, 4.2 ㎐, 1H), 4.06 (dq, J = 12.9, 6.7 ㎐, 1H), 3.75 (td, J = 8.7, 8.1, 3.2 ㎐, 2H), 3.65 (dt, J = 11.6, 3.0 ㎐, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 36H), 1.21 - 1.15 (m, 7H), 0.90 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 14-0: (2R)-1-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-옥타데콕시-프로판-2-올
Figure pct00111
다이클로로메탄(2 mL) 중 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드(350 mg, 2.32 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(5 mL) 중 (2S)-3-옥타데콕시프로판-1,2-다이올(500mg, 1.45 mmol) 및 이미다졸(198 mg, 2.90 mmol)의 용액에 0℃에서 1분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후 빙욕을 제거하였다. 3시간 후, 반응을 물(5 mL)로 세정하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피(0-30% 아세트산에틸/헥산)를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 중간체 14-0을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.83 (p, J = 5.4 ㎐, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 1.58 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.27 (m, 30H), 0.91 (m, 12H), 0.09 (s, 6H).
중간체 14-1: tert-부틸-[(2R)-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로폭시]-다이메틸-실란
Figure pct00112
광유 중 수소화나트륨 60% 분산액(53.4 mg, 1.39 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 mL)에 현탁하고, 0℃로 냉각하였다. 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 14-0(320 mg, 0.697 mmol)의 용액을 30초에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 4-(브로모메틸)-1,2-다이플루오로-벤젠(178 uL, 1.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 빙욕을 제거하였다. 16시간 후, TLC(15% 아세트산에틸/헥산)로 반응이 완료된 것으로 판단하였다. 반응을 0℃에서 물(10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피(ELSD 검출을 사용, 0-20% 아세트산에틸/헥산)를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 중간체 14-1을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.25 (dd, J = 7.4, 4.8 ㎐, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.63 (p, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.56 (dd, J = 10.3, 4.2 ㎐, 1H), 3.50 (dd, J = 10.3, 5.8 ㎐, 1H), 3.45 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.58 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.27 (s, 30H), 0.91 (d, J = 5.7 ㎐, 12H), 0.08 (s, 6H).
19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -138.62 - -138.83 (m), -140.54 - -140.77 (m).
중간체 14-2: (2S)-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로판-1-올
Figure pct00113
테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(0.995 mL, 0.995 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 중간체 14-1(194 mg, 0.332 mmol)의 용액에 첨가하였다. 45분 후, 반응을 아세트산에틸(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 물(3 × 5 mL) 및 염수(5 ml)로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피(ELSD를 사용, 0-20% 아세트산에틸/헥산)를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 중간체 14-2를 얻었다.
중간체 14-3: [(2R)-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 비스(4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00114
다이클로로메탄(2 mL) 중 중간체 14-2(143 mg, 0.304 mmol)의 용액을 0℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중 4-니트로페닐 포스포로다이클로리데이트(93.5 mg, 0.365 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트라이에틸아민(106 uL, 0.761 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 욕을 제거하였다. 2시간 후, 4-니트로페놀(59.3 mg, 0.426 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 아세트산에틸(20 mL)로 희석하고, 물(2 × 5 mL) 및 염수(5 mL)로 세정하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 중간체 14-3을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.30 - 8.19 (m, 4H), 8.13 (d, J = 9.1 ㎐, 0.41H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 10.1, 8.1 ㎐, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.55 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.26 (m, 30H), 0.89 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -137.88 (ddd, J = 21.0, 11.1, 8.0 ㎐), -139.15 - -139.37 (m).
31P NMR (162 ㎒, 클로로포름-d) δ -13.10 (t, J = 8.0 ㎐).
중간체 14-4: [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-4-시아노-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-6-일]메틸 [(2R)-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] (4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00115
염화마그네슘(31.3 mg, 0.329 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 중간체 14-3(52.2 mg, 0.0658 mmol) 및 중간체 1-3(20.7 mg, 0.0625 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 잠시 냉각시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.057 mL, 0.329 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 2-메틸테트라하이드로푸란(3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피(0-10% 메탄올/다이클로로메탄)를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 중간체 14-4를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 6.9, 4.6 ㎐, 1H), 6.59 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.85 (m, 2H), 5.48 (dd, J = 9.2, 6.9 ㎐, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (td, J = 6.7, 3.6 ㎐, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.40 (d, J = 3.9 ㎐, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 30H), 0.95 - 0.86 (m, 3H).
MS m/z [M+1] = 985.35
19F NMR (377 ㎒, 클로로포름-d) δ -137.94 - -138.19 (m), -139.46 - -139.82 (m).
31P NMR (162 ㎒, 클로로포름-d) δ -7.15 (p, J = 7.4 ㎐), -7.51 (p, J = 7.4 ㎐).
실시예 14: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3,4-다이플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트(14)
Figure pct00116
수산화나트륨의 용액(1 N, 0.14 mL, 0.14 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 중간체 14-4(34.4 mg, 0.0349 mmol)의 용액에 첨가하고 50℃에서 가열하였다. 2시간 후, 출발 물질이 남았다. 5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL) 및 염산(1 N, 0.3 mL, 0.3 mmol)으로 희석하였다. 수성 상을 2-메틸테트라하이드로푸란(2 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 잔류물에 플래시 크로마토그래피(0-20% 메탄올/다이클로로메탄)을 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-4-시아노-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-6-일]메틸 [(2R)-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트를 얻었다.
MS m/z [M+1] = 864.28
진한 염산(12 N, 0.30 mL, 3.69 mmol)을 [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-4-시아노-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-6-일]메틸 [(2R)-2-[(3,4-다이플루오로페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트(24.5 mg, 0.0295 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 트라이에틸아민(0.51 mL, 3.69 mmol)을 첨가하였다. 메탄올의 최소량을 혼합물에 첨가하여 임의의 고체를 용해시켰다. 용액에 분취용 HPLC(50-100% 아이소프로판올/물, 20분간)를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 아이소프로판올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 1,4-다이옥산(5 mL)에 넣고, 동결건조를 수행하였다. 재정제가 요구되었다. 생성물을 분취용 HPLC(50-100% 아이소프로판올/물, 20분간)를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 아이소프로판올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 1,4-다이옥산(5 mL)에 넣고, 동결건조를 수행하여, 화합물 14를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.13 - 12.04 (m, 0.15H), 8.12 - 7.67 (m, 3H), 7.42 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.74 (m, 2H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 3H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (q, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.27* (m, 2H/7H), 1.45 (p, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.22 (d, J = 7.6 ㎐, 30H), 0.90 - 0.81 (m, 3H). *피크는 물과 중첩된다.
19F NMR (376 ㎒, DMSO-d6) δ -139.77 (dddd, J = 33.5, 25.3, 11.7, 8.2 ㎐), -141.80 (dddt, J = 37.3, 23.1, 11.8, 4.8 ㎐).
31P NMR (162 ㎒, DMSO-d6) δ 0.26 - -0.34 (m).
MS m/z [M+1] = 824.18
실시예 15: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3,5-다이플루오로페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (15)
Figure pct00117
4-(브로모메틸)-1,2-다이플루오로-벤젠 대신 5-(브로모메틸)-1,3-다이플루오로-벤젠을 사용하여 화합물 14와 유사한 방식으로 화합물 15를 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.75 (tt, J = 9.2, 2.5 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
19F NMR (377 ㎒, 메탄올-d4) δ -112.53 (t, J = 8.3 ㎐).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.65.
MS m/z [M+1] = 824.17
실시예 16: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3-시아노-5-플루오로-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (16)
Figure pct00118
4-(브로모메틸)-1,2-다이플루오로-벤젠 대신 5-(브로모메틸)-1-시아노-3-플루오로-벤젠을 사용하여 화합물 14와 유사한 방식으로 화합물 16을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 2.5 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.3, 2.5 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.85 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.78 - 4.60 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 1.7H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
19F NMR (377 ㎒, 메탄올-d4) δ -112.78 (t, J = 8.8 ㎐).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.47.
MS m/z [M+1] = 831.21.
실시예 17: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3-시아노-5-플루오로-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (17)
Figure pct00119
4-(브로모메틸)-1,2-다이플루오로-벤젠 대신 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로-벤젠을 사용하여 화합물 14와 유사한 방식으로 화합물 17을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.2, 2.1 ㎐, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.85 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (td, J = 6.5, 2.4 ㎐, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
19F NMR (377 ㎒, 메탄올-d4) δ -120.49 (td, J = 8.4, 4.9 ㎐).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.26.
MS m/z [M+1] = 840.18
중간체 18-1: (S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올
Figure pct00120
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 옥타데칸-1-올(10.1 g, 37.4 mmol)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨(1.50 g, 39.1 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물에 환류 응축기를 장착하고 80℃로 가열하였다. 2시간 후, tert-부틸-다이메틸-[[(2S)-옥시란-2-일]메톡시]실란(4.70 g, 25.0 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 염화암모늄(50 mL), 물(100 mL) 및 다이에틸 에테르(200 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 10% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 18-1을 얻었다.
중간체 18-2: [(2S)-2-벤질옥시-3-옥타데콕시-프로폭시]-tert-부틸-다이메틸-실란
Figure pct00121
테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 중간체 18-1(300 mg, 650 μmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(6.0 mL) 중 수소화나트륨(50 mg, 1.3 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기로 첨가하였다. 45분 후, 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 브로모메틸벤젠(280 mg, 1.6 mmol)의 용액을 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응을 0℃로 냉각하였다. 물(30 mL), 아세트산에틸(50 mL) 및 염수(20 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸(2 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 18-2를 얻었다.
중간체 18-3: (2R)-2-벤질옥시-3-옥타데콕시-프로판-1-올
Figure pct00122
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 623 μL, 623 μmol)을 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 중간체 18-2(114 mg, 208 μmol)의 교반된 용액에 주사기로 첨가하였다. 45분 후, 아세트산에틸(10 mL) 및 물(10 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(10 mL) 및 염수(5 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 18-3을 얻었다.
중간체 18-4: [(2S)-2-벤질옥시-3-옥타데콕시-프로필] 비스(4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00123
중간체 2-2 대신 중간체 18-3을 사용하여 중간체 2-3과 유사한 방식으로 중간체 18-4를 제조하였다.
중간체 18-5: [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-4-시아노-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-6-일]메틸 [(2S)-2-벤질옥시-3-옥타데콕시-프로필] (4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00124
중간체 2-3 대신 중간체 18-4를 사용하여 중간체 2-4와 유사한 방식으로 중간체 18-5를 제조하였다.
실시예 18: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((S)-2-(벤질옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (18)
Figure pct00125
수산화나트륨 수용액(2.0 M, 62 μL, 130 μmol)을 50℃에서 테트라하이드로푸란(2.0 mL) 중 중간체 18-5(12 mg, 13 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 90분 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물이 pH <1이 될 때까지 진한 염산 몇 방울을 첨가하였다. 16시간 후, 황색 색조가 나타내는 바와 같이 혼합물의 pH가 >7이 될 때까지 트라이에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC(2-프로판올/물)로 정제하여, 트라이에틸아민과의 착물로서 화합물 18을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.28 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.66 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.71 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.39 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.29 (d, J = 7.3 ㎐, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
LCMS: 788.305.
중간체 19-0: (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2,2-다이메틸-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-메틸-6-(프로프-1-엔-2-일)-2-설피도헥사하이드로벤조[d][1,3,2]옥사티아포스폴-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴
Figure pct00126
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(609 μL, 4.07 mmol)을 실온에서 중간체 1-3(1.00 g, 3.02 mmol), (2R,3aR,6S,7aR)-3a-메틸-2-((퍼플루오로페닐)티오)-6-(프로프-1-엔-2-일)헥사하이드로벤조[d][1,3,2]옥사티아포스폴 2-설파이드(1.75 g, 3.92 mmol) 및 아세토니트릴(24.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 2분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 후, 포화 염화암모늄 수용액(10 mL) 및 아세트산에틸(100 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(70 mL)로 세정하고, 수층을 아세트산에틸(40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 중간체 19-0을 얻었다. LCMS: 578.2.
중간체 19-1: (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2,2-다이메틸-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-메틸-2-옥시도-6-(프로프-1-엔-2-일)헥사하이드로벤조[d][1,3,2]옥사티아포스폴-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴
Figure pct00127
이산화셀레늄(316 mg, 2.84 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(23.5 mL) 및 물(8.9 mL) 중 중간체 19-0 (1.57 g, 2.71 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 60분 후, 아세트산에틸(250 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액의 유기층을 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v, 120 mL)로 세정하고, 수층을 아세트산에틸(75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 중간체 19-1을 얻었다. LCMS: 562.2.
중간체 19-2: (S)-2-((3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00128
칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 382 μL, 380 μmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 중 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올(159 mg, 347 μmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 후, 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠(223 mg, 869 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 50분 후, 진한 염산(300 μL, 3.60 mmol) 및 메탄올(0.3 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 60분 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(15 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(30 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 19-2를 얻었다. LCMS: 543.4 [M+Na]+.
실시예 19: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (19)
Figure pct00129
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(10.7 μL, 71.2 μmol)을 실온에서 중간체 19-2(18.5 g, 35.6 μmol), 중간체 19-1(20.0 mg, 35.6 μmol) 및 테트라하이드로푸란(0.7 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하였다. 18분 후, 물(50 μL) 및 진한 염산(300 μL, 3.60 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 120분 후, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(메탄올/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 19를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.97 - 4.68 (m, 3H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.31 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d 4) δ 0.19. LCMS: 872.4 [M-H]-.
실시예 20: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-3-(옥타데실옥시)-2-(티오펜-3-일메톡시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (20)
Figure pct00130
2-(브로모메틸)나프탈렌 대신 3-(브로모메틸)티오펜을 사용하여 화합물 4와 유사한 방식으로 화합물 20을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 4.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.14 (dt, J = 11.5, 4.3 ㎐, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 4H), 3.23 (q, J = 7.3 ㎐, 6H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 39H), 0.94 - 0.86 (m, 3H). LCMS: 794.1.
중간체 21-1: (R)-트라이아이소프로필((2-메틸옥시란-2-일)메톡시)실란
Figure pct00131
클로로트라이아이소프로필실란(5.38 mL, 25.2 mmol)을 0℃에서 (S)-(2-메틸옥시란-2-일)메탄올(1.81 mL, 22.6 mmol), 트라이에틸아민(5.49 mL, 39.4 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(208 mg, 1.70 mmol) 및 다이클로로메탄(30 mL)의 교반된 혼합물에 주사기를 통해 2분에 걸쳐 첨가하였다. 8분 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 20시간 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 다이에틸 에테르(100 mL), 시트르산 수용액(10% wt/v, 10 mL) 및 물(80 mL)의 2상 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물과 포화 중탄산나트륨 수용액의 혼합물(10:1 v:v, 90 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 4% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 21-1을 얻었다. LCMS: 245.2.
중간체 21-2: (R)-2-메틸-1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-올
Figure pct00132
1-옥타데칸올(2.13 g, 7.88 mmol)을 실온에서 2-메틸테트라하이드로푸란(20 mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60% wt 분산액, 311 mg, 8.12 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃로 가열하였다. 80분 후, N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 중간체 21-1(1.47 g, 6.01 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 17시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(10 mL) 및 다이에틸 에테르(500 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 500 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% 다이클로로메탄, 이어서 다이클로로메탄 중의 0 내지 2% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 21-2를 얻었다. LCMS: 515.5.
실시예 21: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-2-메틸-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (21)
Figure pct00133
2-(브로모메틸)나프탈렌 대신 벤질 브로마이드를 사용하고 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올 대신 중간체 21-2를 사용하여 화합물 4와 유사한 방식으로 화합물 21을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.34 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.16 (dt, J = 11.6, 4.2 ㎐, 1H), 4.07 (dt, J = 10.3, 4.1 ㎐, 1H), 3.93 (dd, J = 10.3, 3.9 ㎐, 1H), 3.85 (dd, J = 10.3, 4.1 ㎐, 1H), 3.56 - 3.37 (m, 3H), 3.23 (q, J = 7.3 ㎐, 6H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.08 (m, 42H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 800.3 [M-H]-.
중간체 22-1: (R)-(4-(벤질옥시)-3-((옥타데실옥시)메틸)부틸)벤젠
Figure pct00134
수소화나트륨(광유 중의 60% wt 분산액, 186 mg, 4.64 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아미드(2.5 mL) 중 (R)-2-((벤질옥시)메틸)-4-페닐부탄-1-올(419 mg, 1.55 mmol)(문헌[Muehlman, A.; Lindberg, J.; Classon, B.; Unge, T.; Hallberg, A.; Samuelsson, B. J. Med. Chem. 2001, 44, 3407])의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 40분 후, 1-브로모옥타데칸(1.32 mL, 3.87 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1.0 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 140분 후에, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 16.5시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(5.0 mL) 및 다이에틸 에테르(100 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 100 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 22-1을 얻었다. LCMS: 545.4 [M+Na]+.
중간체 22-2: (S)-2-((옥타데실옥시)메틸)-4-페닐부탄-1-올
Figure pct00135
중간체 22-1(535 mg, 1.02 mmol), 팔라듐(탄소 상의 10% wt., 109 mg, 102 μmol), 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 및 에탄올(3.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 실온에서 수소 기체(풍선) 분위기 하에 두었다. 13시간 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 중간체 22-2를 얻었다. LCMS: 455.4 [M+Na]+.
실시예 22: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((옥타데실옥시)메틸)-4-페닐부틸) 하이드로겐 포스페이트 (22)
Figure pct00136
중간체 2-2 대신 중간체 22-2를 사용하여 화합물 2와 유사한 방식으로 화합물 22를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 7H), 4.82 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.16 (dt, J = 11.5, 4.3 ㎐, 1H), 4.11 - 3.74 (m, 3H), 3.53 - 3.28 (m, 4H), 3.23 (q, J = 7.3 ㎐, 6H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 1.83 (h, J = 6.6 ㎐, 1H), 1.66 (dd, J = 14.3, 7.4 ㎐, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.09 (m, 39H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 784.3 [M-H]-.
중간체 23-1: (S)-2-클로로-4-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pct00137
4-(브로모메틸)-1,1'-바이페닐 대신 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조니트릴을 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 23-1을 합성하였다. LCMS: 516.3 [M+Na]+.
중간체 23-2: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-((3-클로로-4-시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) (2-클로로페닐) 포스페이트
Figure pct00138
2-클로로페닐 포스포로다이클로리데이트(33.3 μL, 206 μmol)를 실온에서 1,2,4-트라이아졸(28.6 mg, 414 μmol), 트라이에틸아민(57.8 μL, 414 μmol) 및 테트라하이드로푸란(0.4 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 40분 후, 중간체 1-3(59.1 mg, 178 μmol), 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 및 1-메틸이미다졸(16.5 μL, 206 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 60분 후, 테트라하이드로푸란(0.7 mL) 중 중간체 23-1(76.7 mg, 155 μmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 1-메틸이미다졸(20 μL, 250 μmol)을 첨가하였다. 15시간 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(30 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 중간체 23-2를 얻었다. LCMS: 997.4.
실시예 23: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-클로로-4-시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (23)
Figure pct00139
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 457 μL, 460 μmol)을 실온에서 중간체 23-2(152 mg, 152 μmol), 피리딘(61.6 μL, 762 μmol), 물(54.9 μL, 3.05 mmol) 및 테트라하이드로푸란(0.1 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 4시간 후, 클로로트라이메틸실란(58.0 μL, 457 μmol) 및 진한 염산(300 μL, 3.60 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 150분 후, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(2-프로판올/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 23을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 3H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (p, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 30H), 0.94 - 0.89 (m, 3H). LCMS: 845.6 [M-H]-.
중간체 24-1: (S)-2-(벤질옥시)-3-((15-메틸헥사데실)옥시)프로판-1-올
Figure pct00140
4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신 벤질 브로마이드를 사용하고, 1-브로모옥타데칸 대신 1-브로모-15-메틸헥사데칸을 사용하여 중간체 9-4와 유사한 방식으로 중간체 24-1을 합성하였다. LCMS: 443.4 [M+Na]+.
실시예 24: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-((15-메틸헥사데실)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (24)
Figure pct00141
중간체 19-2 대신 중간체 24-1을 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 24를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.66 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.17 (dq, J = 12.8, 4.4 ㎐, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.75 (q, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 3H), 1.40 - 1.08 (m, 24H), 0.98 - 0.81 (m, 6H). LCMS: 772.4 [M-H]-.
실시예 25: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (4-(헥사데실옥시)부틸) 하이드로겐 포스페이트 (25)
Figure pct00142
1,3-프로판 다이올 대신 1,4-부탄 다이올을 사용하고, 1-브로모헵타데칸 대신 1-브로모헥사데칸을 사용하여 화합물 55와 유사한 방식으로 화합물 25를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.89 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 4H), 1.72 - 1.44 (m, 6H), 1.29 (s, 27H), 1.00 - 0.81 (m, 3H). LCMS: 668.2.
중간체 26-1: (R)-5-(((1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)아이소프탈로니트릴
Figure pct00143
칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 490 μL, 490 μmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올(150 mg, 327 μmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 5분 후, 테트라하이드로푸란(2.0 mL) 중 5-(요오도메틸)아이소프탈로니트릴(437 mg, 1.63 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 포화 염화암모늄 수용액(10 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(30 ml)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 10% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 26-1을 얻었다. LCMS: 621.5 [M+Na]+.
중간체 26-2: (S)-5-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)아이소프탈로니트릴
Figure pct00144
중간체 2-1 대신 중간체 26-1을 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 26-2를 합성하였다. LCMS: 507.4 [M+Na]+.
중간체 26-3: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((3,5-다이시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 포스페이트
Figure pct00145
중간체 23-1 대신 중간체 26-2를 사용하여 중간체 23-2와 유사한 방식으로 중간체 26-3을 합성하였다. LCMS: 988.4.
실시예 26: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3,5-다이시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (26)
Figure pct00146
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 300 μL, 300 μmol)을 실온에서 중간체 26-3(23.6 mg, 23.9 μmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(29.2 mg, 239 μmol), 물(45.0 μL, 2.50 mmol) 및 테트라하이드로푸란(0.1 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 82분 후, 클로로트라이메틸실란(38.2 μL, 301 μmol) 및 진한 염산(300 μL, 3.60 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 140분 후, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(메탄올/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 26을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.31 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 3H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (p, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 30H), 0.95 - 0.86 (m, 3H). LCMS: 836.4 [M-H]-.
중간체 27-1: tert-부틸다이메틸((2R)-3-(옥타데실옥시)-2-(1-페닐에톡시)프로폭시)실란
Figure pct00147
중간체 5-1 대신 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올을 사용하고, 벤질 2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트 대신 (R)-1-페닐에틸 2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트(WO 2011059021)를 사용하여, 중간체 5-2와 유사한 방식으로 중간체 27-1을 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로서 합성하였다. LCMS: 585.6 [M+Na]+.
중간체 27-2: (2S)-3-(옥타데실옥시)-2-(1-페닐에톡시)프로판-1-올(실리카 겔 상에서 더 빠르게 용리되는 부분입체 이성질체)
중간체 28-1: (2S)-3-(옥타데실옥시)-2-(1-페닐에톡시)프로판-1-올(실리카 겔 상에서 더 느리게 용리되는 부분입체 이성질체)
Figure pct00148
중간체 2-1 대신 중간체 27-1을 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 27-2 및 중간체 28-1을 합성하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 9% 아세트산에틸)로 부분입체 이성질체를 분리하여, 중간체 27-2(더 빠르게 용리되는 부분입체 이성질체) 및 중간체 28-1(더 느리게 용리되는 부분입체 이성질체)을 얻었다. 중간체 27-2: LCMS: 471.4 [M+Na]+. 중간체 28-1: LCMS: 471.4 [M+Na]+.
실시예 27: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((2R)-3-(옥타데실옥시)-2-(1-페닐에톡시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (27)
Figure pct00149
중간체 26-2 대신 중간체 27-2를 사용하여 화합물 26과 유사한 방식으로 화합물 27을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.17 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.43 (m, 5H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.37 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 800.3 [M-H]-.
실시예 28: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((2R)-3-(옥타데실옥시)-2-(1-페닐에톡시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (28)
Figure pct00150
중간체 26-2 대신 중간체 28-1을 사용하여 화합물 26과 유사한 방식으로 화합물 28을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.42 - 3.22 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS: 800.3 [M-H]-.
중간체 29-1: 2,2-다이메틸-5-(페녹시메틸)-1,3-다이옥산
Figure pct00151
메탄설포닐 클로라이드(1.53 mL, 19.8 mmol)를 0℃에서 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일) 메탄올(2.41 g, 16.5 mmol), 트라이에틸아민(3.21 mL, 23.1 mmol) 및 다이클로로메탄(35 mL)의 교반된 혼합물에 주사기를 통해 3분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 다이에틸 에테르(200 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물(100 mL) 중 수성 인산(85% wt/wt, 1.13 mL)의 혼합물 및 물과 포화 중탄산나트륨 수용액의 혼합물(5:1 v:v, 60 mL)로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실온에서 N,N-다이메틸포름아미드(25 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 격렬하게 교반하였다. 페놀(2.47 g, 26.2 mmol) 및 탄산칼륨(6.39 g, 45.9 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하였다. 18.5시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(25 mL) 및 다이에틸 에테르(500 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 500 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 29-1을 얻었다. LCMS: 245.1 [M+Na]+.
중간체 29-2: 2-(페녹시메틸)프로판-1,3-다이올
Figure pct00152
진한 염산(387 μL, 4.64 mmol)을 실온에서 메탄올(12 mL) 및 물(1.2 mL) 중 중간체 29-1(2.69 g, 12.1 mmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 4.5시간 후, 중탄산나트륨(1.02 g, 12.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 10분 후, 아세트산에틸(100 mL) 및 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 29-2를 얻었다. LCMS: 183.0.
중간체 29-3: 3-(옥타데실옥시)-2-(페녹시메틸)프로판-1-올
Figure pct00153
칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 2.63 mL, 2.6 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸포름아미드(6.0 mL) 중 중간체 29-2(400 mg, 2.20 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 5분 후, 1-브로모옥타데칸(732 mg, 2.20 mmol) 및 테트라하이드로푸란(2.0 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 18시간 후, 생성된 혼합물을 40분에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 메탄올(8.0 mL) 및 진한 염산(723 μL, 8.78 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 180분 후, 다이에틸 에테르(125 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 120 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 25% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 29-3을 얻었다. LCMS: 435.1.
실시예 29: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (3-(옥타데실옥시)-2-(페녹시메틸)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (29)
Figure pct00154
중간체 26-2 대신 중간체 29-3을 사용하여, 화합물 26과 유사한 방식으로 화합물 29를 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 0.5H), 7.99 (s, 0.5H), 7.24 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.89 - 6.80 (m, 3H), 4.73 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 5H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 30H), 0.88 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).. LCMS: 786.4 [M-H]-.
중간체 30-1: (S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00155
4-톨루엔설포닐 클로라이드(929 mg, 4.87 mmol)를 0℃에서 중간체 18-1(1.40 g, 3.04 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(848 μL, 4.87 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(37.2 mg, 304 μmol) 및 다이클로로메탄(7.0 mL)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 2분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 170분 후, 4-(다이메틸아미노)피리딘(67.0 mg, 548 μmol)을 첨가하였다. 30분 후, 생성된 혼합물을 65℃로 가열하였다. 17시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르(120 mL), 아세트산에틸(20 mL) 및 염화수소 수용액(2.0 M, 5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(100 mL) 및 물과 포화 중탄산나트륨 수용액의 혼합물(5:1 v:v, 100 mL)로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 다이클로로메탄)로 정제하여, 중간체 30-1을 얻었다. LCMS: 635.4 [M+Na]+.
중간체 30-2: (S)-3-((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00156
tert-오산화 칼륨 용액(톨루엔 중 1.7 M, 461 μL, 783 μmol)을 0℃에서 중간체 30-1(160 mg, 261 μmol), 3-하이드록시벤조니트릴(103 mg, 861 μmol) 및 N-,N-다이메틸포름아미드(0.6 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 55분 후, 생성된 혼합물을 130℃로 가열하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 14시간 후, 다이에틸 에테르(40 mL), 포화 염화암모늄 수용액(10 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 40 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(0.5 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 1.07 mL, 1.1 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 60분 후, 포화 염화암모늄 수용액(10 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(40 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 30-2의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 염기성 알루미나 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 15% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 30-2를 얻었다. LCMS: 468.4 [M+Na]+.
실시예 30: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(3-시아노페녹시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (30)
Figure pct00157
중간체 19-2 대신 중간체 30-2를 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 30을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.3, 7.5 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 10.7, 3.8 ㎐, 1H), 3.63 (dd, J = 10.8, 6.1 ㎐, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS: 797.4 [M-H]-.
실시예 31: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (31)
Figure pct00158
3-하이드록시벤조니트릴 대신 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴을 사용하여 화합물 30과 유사한 방식으로 화합물 31을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 7.14 (dt, J = 10.7, 2.4 ㎐, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 3H), 3.84 - 3.40 (m, 4H), 1.64 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.19 (m, 30H), 1.00 - 0.85 (m, 3H). LCMS: 815.4 [M-H]-.
실시예 32: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-(다이플루오로메틸)벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (32)
Figure pct00159
1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-(브로모메틸)-3-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 32를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.18 - 6.74 (m, 3H), 4.73 - 4.54 (m, 3H), 4.18 (ddt, J = 30.5, 6.1, 3.0 ㎐, 2H), 4.08 - 3.85 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 1.44 (q, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.22 (d, J = 9.8 ㎐, 28H), 0.93 - 0.79 (m, 3H). LCMS: 838.2.
실시예 33: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-(다이플루오로메틸)벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (33)
Figure pct00160
1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-(브로모메틸)-4-(다이플루오로메틸)벤젠을 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 33을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.17 - 6.81 (m, 3H), 4.71 - 4.57 (m, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 5.2, 1.9 ㎐, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.13 (p, J = 1.6 ㎐, 1H), 1.44 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.22 (d, J = 8.0 ㎐, 32H), 0.96 - 0.78 (m, 3H). LCMS: 838.2.
중간체 34-1: (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(헵타데실옥시)프로판-2-올
Figure pct00161
(S)-3-(옥타데실옥시) 프로판-1,2-다이올 대신 (S)-3-(헵타데실옥시) 프로판-1,2-다이올을 사용하여 중간체 9-2와 유사한 방식으로 중간체 34-1을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.82 (q, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.7, 6.3, 1.4 ㎐, 4H), 1.59 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
실시예 34: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노벤질)옥시)-3-(헵타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (34)
Figure pct00162
1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올 대신 중간체 34-1을 사용하여, 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 34를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, CD3OD 적하) δ 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.86 (t, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.66 (t, J = 10.0 ㎐, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (t, J = 3.2 ㎐, 2H), 3.36 (d, J = 13.3 ㎐, 5H), 3.08 (dd, J = 25.4, 13.0 ㎐, 3H), 2.80 (s, 4H), 1.45 (t, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.22 (d, J = 8.1 ㎐, 33H), 0.85 (t, J = 6.5 ㎐, 3H). LCMS: 799.3.
실시예 35: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(헵타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (35)
Figure pct00163
1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴을 사용하고, (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올 대신 중간체 34-1을 사용하여, 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 35를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, CD3OD 적하) δ 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.33 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.45 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.22 (d, J = 9.0 ㎐, 29H), 0.85 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 817.3.
실시예 36: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-시아노벤질)옥시)-3-(헵타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (36)
Figure pct00164
1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올 대신 중간체 34-1을 사용하여, 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 36을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ7.93 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 4.66 (dt, J = 9.0, 3.5 ㎐, 3H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (q, J = 9.5, 7.5 ㎐, 3H), 3.10 (d, J = 24.5 ㎐, 1H), 2.81 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 1.43 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.22 (d, J = 9.3 ㎐, 26H), 0.85 (t, J = 6.1 ㎐, 3H). LCMS: 799.3.
실시예 37: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-3-(헵타데실옥시)-2-((4-메톡시벤질)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (37)
Figure pct00165
1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠을 사용하고, (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올 대신 중간체 34-1을 사용하여, 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 37을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, CD3OD 적하) δ 7.93 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.98 - 6.74 (m, 4H), 4.66 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.49 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 4H), 3.48 - 3.25 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.23 (d, J = 5.5 ㎐, 29H), 0.85 (d, J = 7.5 ㎐, 3H). LCMS: 804.2.
중간체 38-1: (R)-3-(옥타데실옥시)-2-페녹시프로판-1-올
Figure pct00166
트라이페닐포스판(80.0 mg, 0.305 mmol)을 테트라하이드로푸란 THF(2 mL) 중 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올(109 mg, 0.237 mmol), 페놀(41.0 mg, 0.436 mmol) 및 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(0.0750 mL, 0.359 mmol)의 0℃ 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 24시간 동안 교반하며, 이때 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 흡수시키고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 10% 아세트산에틸)로 정제하여, (S)-tert-부틸다이메틸(3-(옥타데실옥시)-2-페녹시프로폭시)실란을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 4.43 (q, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.67 (qd, J = 10.4, 4.9 ㎐, 2H), 3.49 (td, J = 6.5, 1.9 ㎐, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 30H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
테트라하이드로푸란(0.500 mL, 0.500 mmol) 중 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 (S)-tert-부틸다이메틸(3-(옥타데실옥시)-2-페녹시프로폭시)실란의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이때 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 3회 물로 순차적으로 세정한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 38-1을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 6.86 (m, 3H), 4.19 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 5.5, 2.8 ㎐, 2H), 3.62 (qd, J = 9.7, 5.2 ㎐, 2H), 3.51 (td, J = 6.6, 1.8 ㎐, 2H), 1.59 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.96 - 0.85 (m, 3H).
실시예 38: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((S)-3-(옥타데실옥시)-2-페녹시프로필) 하이드로겐 포스페이트 (38)
Figure pct00167
중간체 2-2 대신 중간체 38-1을 사용하여 화합물 2와 유사한 방식으로 화합물 38을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.93 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 10.6 ㎐, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 ㎐, 3H), 4.52 - 3.98 (m, 7H), 3.82 - 3.38 (m, 6H), 3.15 (s, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.27 (d, J = 25.3 ㎐, 44H), 0.91 (d, J = 7.4 ㎐, 3H). LCMS: 774.1.
실시예 39: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (39)
Figure pct00168
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴을 3-(브로모메틸)벤조니트릴로 대체하여, 화합물 16과 유사한 방식으로 화합물 39를 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.41.
LCMS: 813.25 [M+H]+
실시예 40: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-메틸벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (40)
Figure pct00169
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 대신 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠을 사용하여 화합물 16과 유사한 방식으로 화합물 40을 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.57.
LCMS: 802.12 [M+H]+
실시예 41: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (41)
Figure pct00170
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 대신 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 사용하여, 화합물 16과 유사한 방식으로 화합물 41을 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.5, 1.9 ㎐, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.17 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.62.
LCMS: 822.16 [M+H]+
실시예 42: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((2-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (42)
Figure pct00171
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 대신 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 사용하여 화합물 16과 유사한 방식으로 화합물 42를 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.99 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (td, J = 6.6, 2.5 ㎐, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.01.
19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -121.40 (dt, J = 12.1, 6.1 ㎐).
LCMS: 806.19 [M+H]+
실시예 43: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((2,6-다이플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (43)
Figure pct00172
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 대신 2-(브로모메틸)-1,3-다이플루오로벤젠을 사용하여, 화합물 16과 유사한 방식으로 화합물 43을 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 3H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.13 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.93.
19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -117.21 (t, J = 6.9 ㎐).
LCMS: 824.19 [M+H]+
실시예 44: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-메톡시-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (44)
Figure pct00173
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 대신 요오도메탄을 사용하여, 화합물 16과 유사한 방식으로 화합물 44를 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 5H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.09.
LCMS: 712.16 [M+H]+
실시예 45: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (45)
Figure pct00174
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 대신 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠을 사용하여 화합물 16과 유사한 방식으로 화합물 45를 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.28 (td, J = 8.0, 5.7 ㎐, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.94 (td, J = 8.5, 2.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.17.
19F NMR (377 ㎒, 메탄올-d4) δ -116.09 (td, J = 9.3, 5.7 ㎐).
LCMS: 806.20 [M+H]+
중간체 46-1: (R)-tert-부틸다이메틸(2-((2-메틸알릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로폭시) 실란
Figure pct00175
4-(브로모메틸)-1,1'-바이페닐 대신 3-브로모-2-메틸프로펜을 사용하여 중간체 2-1과 유사한 방식으로 중간체 46-1을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 5.1, 1.6 ㎐, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.91 (m, 12H), 0.09 (m, 6H).
중간체 46-2: (S)-2-((2-메틸알릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00176
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 1.05 mL, 1.05 mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 46-1(179 mg, 359 μmol)의 교반된 용액에 주사기로 첨가하였다. 150분 후, 염화암모늄 수용액(25 mL), 다이에틸 에테르(50 mL) 및 물(25 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 25% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 46-2를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.00 (m, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 5.1, 1.6 ㎐, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 1.80 - 1.72 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.28 (s, 30H).
중간체 46-3: (S)-2-아이소부톡시-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00177
중간체 46-2(140 mg, 351 μmol), 팔라듐(탄소 상의 10% wt., 193 mg, 98.0 μmol), 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 및 에탄올(4.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 실온에서 수소 기체(풍선) 분위기 하에 두었다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, 중간체 46-3을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.4, 4.9 ㎐, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 9.1, 6.6 ㎐, 1H), 1.88 (p, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.99 - 0.83 (m, 6H).
중간체 46-4: (R)-2-아이소부톡시-3-(옥타데실옥시)프로필 비스(4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00178
중간체 2-2 대신 중간체 46-3을 사용하여 중간체 2-3과 유사한 방식으로 중간체 46-4를 제조하였다. LCMS: 722.9.
중간체 46-5: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-아이소부톡시-3-(옥타데실옥시)프로필) (4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00179
중간체 2-3 대신 중간체 46-4를 사용하여 중간체 2-4와 유사한 방식으로 중간체 46-5를 제조하였다. LCMS: 915.3.
실시예 46: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-아이소부톡시-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (46)
Figure pct00180
중간체 18-5 대신 중간체 46-5를 사용하여 화합물 18과 유사한 방식으로 화합물 46을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 30H), 0.94 - 0.89 (m, 9H). LCMS: 754.1.
중간체 47-1: (R)-2,2-다이메틸-4-((옥타데실옥시)메틸)-1,3-다이옥솔란
Figure pct00181
아세톤(458 μL, 6.18 mmol)을 실온에서 다이클로로메탄(10 mL) 중 p-톨루엔설폰산 일수화물(11.8 mg, 61.8 μmol) 및 (S)-3-(옥타데실옥시)프로판-1,2-다이올(213 mg, 618 μmol)의 빠르게 교반한 혼합물에 주사기로 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 30분 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 47-1을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 8.3, 6.4 ㎐, 1H), 3.75 (dd, J = 8.2, 6.4 ㎐, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 30H), 0.94 - 0.86 (m, 3H).
중간체 47-2: (S)-2-아이소프로폭시-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00182
다이클로로보란 메틸 설파이드 착물(52 μL, 380 μmol)을 -60℃에서 테트라하이드로푸란(750 μL) 중 중간체 47-1(149 mg, 387 μmol)의 빠르게 교반된 혼합물에 주사기로 첨가하였다. 반응을 15분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 염화암모늄 수용액(10 mL) 및 다이에틸 에테르(10 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(20 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 47-2를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.80 (p, J = 6.1 ㎐, 1H), 3.71 (dd, J = 10.1, 3.4 ㎐, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 9.8, 4.8 ㎐, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.28 (d, J = 1.9 ㎐, 30H), 1.20 (dd, J = 6.1, 0.9 ㎐, 6H), 0.94 - 0.85 (m, 3H).
중간체 47-3: (R)-2-아이소프로폭시-3-(옥타데실옥시)프로필 비스(4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00183
46-3 대신 47-2를 사용하여 46-4와 유사한 방식으로 중간체 47-3을 제조하였다. LCMS: 731.2 [M+Na]+.
중간체 47-4: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-아이소프로폭시-3-(옥타데실옥시)프로필) (4-니트로페닐) 포스페이트
Figure pct00184
46-4 대신 47-3을 사용하여 46-5와 유사한 방식으로 중간체 47-4를 제조하였다. LCMS: 923.4 [M+Na]+.
실시예 47: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-아이소프로폭시-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (47)
Figure pct00185
칼륨 트라이메틸실라놀레이트(9.8 mg, 77 μmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(800 μL) 중 47-4(23.0 mg, 25.5 μmol)의 빠르게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 45분 후, 칼륨 트라이메틸실란올레이트(27 mg, 210 μmol)를 첨가하였다. 45분 후, 진한 염산(200 μL)을 첨가하였다. 90분 후, 황색 색조가 나타내는 바와 같이 혼합물의 pH가 >7이 될 때까지 트라이에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC(2-프로판올/물)로 정제하여, 트라이에틸아민을 포함하는 염으로서 화합물 47을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.82 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 11.2, 4.9 ㎐, 1H), 3.54 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.30 (m, 30H), 1.12 (dd, J = 6.1, 1.7 ㎐, 6H), 0.96 - 0.88 (m, 3H). LCMS: 738.4 [M-H]-.
중간체 48-1: (R)-tert-부틸(2-((3,4-다이클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로폭시) 다이메틸실란
Figure pct00186
수소화나트륨(광유 중 60% wt 분산액, 74 mg, 1.94 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(6 mL) 중 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올(335 mg, 730 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 4-(브로모메틸)-1,2-다이클로로벤젠(438 mg, 1.83 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 물(5 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸(3 × 20 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 염수(25 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 48-1을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.51 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.39 (m, 4H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 30H), 1.00 - 0.84 (m, 12H), 0.08 (s, 6H).
중간체 48-2: (S)-2-((3,4-다이클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00187
테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 0.63 mL, 0.63 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 중간체 48-1(323 mg, 523 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 물을 첨가하고(5 mL), 혼합물을 아세트산에틸(3 × 20 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 염수(25 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 48-2를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 4.66 (q, J = 12.3 ㎐, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 3H), 3.59 (qd, J = 10.0, 5.0 ㎐, 2H), 3.46 (td, J = 6.7, 1.9 ㎐, 2H), 2.11 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 48-3: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((3,4-다이클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 포스페이트
Figure pct00188
2-클로로페닐 포스포로다이클로리데이트(64.6 μL, 392 μmol)를 실온에서 1,2,4-트라이아졸(54.3 mg, 786 μmol), 트라이에틸아민(110 μL, 786 μmol) 및 테트라하이드로푸란(0.6 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 40분 후, 중간체 1-3(97.5 mg, 294 μmol), 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 및 1-메틸이미다졸(31.3 μL, 313 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 60분 후, 테트라하이드로푸란(0.7 mL) 중 중간체 48-2(148 mg, 294 μmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 1-메틸이미다졸(20 μL, 392 μmol)을 첨가하였다. 15시간 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(30 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여, 중간체 48-3을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 7.01 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.61 (dd, J = 10.3, 4.7 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.44 (dd, J = 17.1, 6.8 ㎐, 1H), 4.99 (ddd, J = 9.2, 6.8, 4.0 ㎐, 1H), 4.69 - 4.19 (m, 7H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 1.91 - 1.38 (m, 8H), 1.27 (d, J = 2.7 ㎐, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 48-4: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-((3,4-다이클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00189
수산화나트륨(0.5 N, 715 μL, 357 μmol)을 테트라하이드로푸란(4 mL) 중 48-3(100 mg, 99.3 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 3시간 후, 진한 염산을 첨가하였다(30 μL, 357 μmol). 이어서, 잔류물을 농축하고 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 30% 메탄올)로 정제하여, 중간체 48-4를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.40 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 5.03 (dd, J = 6.5, 3.2 ㎐, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 3H), 4.06 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.56 - 3.34 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.12 (m, 30H), 1.02 - 0.84 (m, 3H).
실시예 48: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3,4-다이클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (48)
Figure pct00190
진한 염산(52.4 μL, 629 μmol)을 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 48-4(47 mg, 52.4 μmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 탄산나트륨(67 mg, 629 μmol), 메탄올(10 mL) 및 황산마그네슘을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 50% 메탄올)로 정제하여, 중간체 48을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.52 - 3.25 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 49-1: (R)-tert-부틸(2-((3-클로로-4-메톡시벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시) 프로폭시)다이메틸실란
Figure pct00191
4-(브로모메틸)-1,1'-바이페닐 대신 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-메톡시-벤젠을 사용하여 중간체 2-1과 유사한 방식으로 중간체 49-1을 제조하였다. LCMS: 635.5 [M+Na]+.
중간체 49-2: (S)-2-((3-클로로-4-메톡시벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00192
중간체 18-2 대신 49-1을 사용하여 중간체 18-3과 유사한 방식으로 중간체 49-2를 제조하였다. LCMS: 522.1 [M+Na]+.
중간체 49-3: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-((3-클로로-4-메톡시벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) (2-클로로페닐) 포스페이트
Figure pct00193
23-1 대신 49-2를 사용하여 23-2와 유사한 방식으로 중간체 49-3을 제조하였다. LCMS: 1024.5 [M+Na]+.
실시예 49: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-클로로-4-메톡시벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (49)
Figure pct00194
테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 25 μL, 25 μmol)를 중간체 49-3, 피리딘(3 μL, 40 μmol), 물(3 μL, 200 μmol) 및 테트라하이드로푸란(100 μL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 4시간 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 추가의 25 μL(25 μmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 16시간 후, 클로로트라이메틸실란(6 μL, 50 μmol) 및 진한 염산(200 μL, 2.40 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(메탄올/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 49를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.59 (d, J = 4.7 ㎐, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.30 (d, J = 10.7 ㎐, 30H), 1.00 - 0.81 (m, 3H). LCMS: 850.5 [M-H]-.
중간체 50-1: (R)-2-(((1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pct00195
4-(브로모메틸)-1,1'-바이페닐 대신 2-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하여 중간체 2-1과 유사한 방식으로 중간체 50-1을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.59 (td, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.71 (tt, J = 5.7, 4.4 ㎐, 1H), 3.60 (qd, J = 10.3, 4.9 ㎐, 2H), 3.46 (td, J = 6.6, 1.6 ㎐, 2H), 1.58 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.27 (s, 30H), 0.91 (d, J = 6.6 ㎐, 12H), 0.09 (s, 6H).
중간체 50-2: (S)-2-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸) 벤조니트릴
Figure pct00196
중간체 18-2 대신 50-1을 사용하여 중간체 18-3과 유사한 방식으로 중간체 50-2를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 7.7, 6.0, 2.8 ㎐, 1H), 4.91 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.86 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.48 (td, J = 6.6, 1.1 ㎐, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 50-3: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((2-시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 포스페이트
Figure pct00197
23-1 대신 50-2를 사용하여 23-2와 유사한 방식으로 중간체 50-3을 제조하였다. LCMS: 963.3.
실시예 50: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((2-시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (50)
Figure pct00198
중간체 49-3 대신 중간체 50-3을 사용하여 49와 유사한 방식으로 화합물 50을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.64 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.98 (qt, J = 11.1, 5.6 ㎐, 2H), 3.83 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.58 (qd, J = 10.6, 5.1 ㎐, 2H), 3.45 (td, J = 6.5, 2.4 ㎐, 1H), 1.54 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.29 (d, J = 7.9 ㎐, 30H), 0.92 (t, J = 6.5 ㎐, 3H). LCMS: 813.2.
중간체 51-1: (R)-2-(((1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure pct00199
4-(브로모메틸)-1,1'-바이페닐 대신 2-(브로모메틸)-4-플루오로-벤조니트릴을 사용하여 중간체 2-1과 유사한 방식으로 중간체 51-1을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.64 (dd, J = 8.6, 5.3 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 9.5, 2.6 ㎐, 1H), 7.06 (td, J = 8.2, 2.6 ㎐, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.77 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.72 (tt, J = 6.2, 4.5 ㎐, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.47 (tt, J = 5.6, 1.9 ㎐, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 30H), 0.96 - 0.84 (m, 12H), 0.09 (s, 6H).
중간체 51-2: (S)-4-플루오로-2-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸) 벤조니트릴
Figure pct00200
중간체 18-2 대신 51-1을 사용하여 중간체 18-3과 유사한 방식으로 중간체 51-2를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 (dd, J = 8.6, 5.3 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.11 (td, J = 8.2, 2.6 ㎐, 1H), 4.90 (d, J = 3.4 ㎐, 2H), 3.85 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.48 (td, J = 6.6, 1.5 ㎐, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.58 (d, J = 14.8 ㎐, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.94 - 0.86 (m, 3H).
실시예 51: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((2-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (51)
Figure pct00201
중간체 19-2 대신 중간체 51-2를 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 51을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 25.2 ㎐, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.61 (d, J = 10.2 ㎐, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.30 (s, 30H), 0.91 (m, 3H). LCMS: 829.5 [M-H]-.
실시예 52: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (52)
Figure pct00202
1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠 대신 5-(브로모메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴을 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 52를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.26 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 ㎐, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.52 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 828.2.
중간체 53-1: (R)-4-(((1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴: NaH(60% 오일 분산액, 88 mg, 2.29 mmol3.5 eq)를 THF(6 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다.
Figure pct00203
THF(2.5 ml) 중 1-O-옥타데실-3-O-tert-부틸다이메틸실릴-sn-글리세롤(300 mg, 0.654 mmol, 1 eq)의 용액을 30초에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 0℃에서 THF(2.5 ml) 중 알킬 브로마이드(560 mg, 2.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)으로 정제하여, 생성물을 얻었다.
중간체 53-2: (S)-3-플루오로-4-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸) 벤조니트릴:
Figure pct00204
0℃에서 THF(3.3 mL) 중 실릴 보호된 화합물(342 mg, 0.578 mmol)의 용액에, THF 중 1M TBAF(1 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이를 물(3 mL)로 희석하여, EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 5 mL), 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-60% 아세트산에틸)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.66 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.92 - 4.73 (m, 2H), 3.90 - 3.66 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.26 (s, 26H), 0.94 - 0.81 (m, 3H).
중간체 53-3: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 포스페이트:
Figure pct00205
무수 THF(0.4 mL) 중 1,2,4-트라이졸(43 mg, 0.62 mmol) 및 트라이에틸아민(87 uL, 0.62 mmol)의 용액에 THF(0.4 mL) 중 2-클로로페닐 다이클로로포스페이트(76 mg, 0.31mmol)의 용액을 첨가하였다 . 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액에 추가의 THF(1.2 mL), 뉴클레오시드(77 mg, 0.232 mmol) 및 1-메틸이미다졸(26 mg, 0.31 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 후, (S)-3-플루오로-4-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴(107 mg, 0.232 mmol)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-15% MeOH)로 정제하여, 화합물을 얻었다.
실시예 53: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트: (53)
Figure pct00206
상기 중간체 53-3(250 mg, 0.255 mmol)을 THF(5 mL)에 용해시키고, 0.5 N NaOH(1.9 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 중간체가 거의 완전히 소비된 후, 혼합물을 0℃에서 4N HCl로 중화하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, Na2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 잔류물을 얻었다.
잔류물을 THF(1.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 진한 수성 HCl(0.3 mL)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3로 중화하고, MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜, 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-40% MeOH)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.63 - 3.35 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (d, 30H), 1.01 - 0.84 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.28. MS: 831.22 (M+1).
중간체 54-1: (R)-4-(((1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)-2-메톡시벤조니트릴:
Figure pct00207
53-1과 유사한 방식으로 중간체 54-1을 합성하였다.
중간체 54-2: (S)-4-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00208
53-2와 유사한 방식으로 중간체 54-2를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.50 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83 - 3.53 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.56 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.26 (s, 30H), 0.88 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 54-3: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 포스페이트:
Figure pct00209
무수 THF(0.4 mL) 중 1,2,4-트라이졸(43 mg, 0.62 mmol) 및 트라이에틸아민(87 uL, 0.62 mmol)의 용액에 THF(0.4 mL) 중 2-클로로페닐 다이클로로포스페이트(76 mg, 0.31mmol)의 용액을 첨가하였다 . 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액에 추가의 THF(1.2 mL), 뉴클레오시드(77 mg, 0.232 mmol) 및 1-메틸이미다졸(26 mg, 0.31 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 후, (S)-4-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)-2-메톡시벤조니트릴(115 mg, 0.235 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-15% MeOH)로 정제하여, 화합물을 얻었다.
실시예 54: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-시아노-3-메톡시벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (54)
Figure pct00210
상기 중간체(222 mg, 0.223 mmol)를 THF(4.5 mL)에 용해시키고, 0.5 N NaOH(1.6 mL)를 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 중간체가 거의 완전히 소비된 후, 혼합물을 0℃에서 4N HCl로 중화하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, Na2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 잔류물을 얻었다.
잔류물을 THF(1.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 진한 수성 HCl(0.3 mL)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3로 중화하고, MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜, 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-40% MeOH)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.65 (d, 3H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.91 (d, 4H), 1.43 (d, 2H), 1.22 (d, 30H), 0.86 (t, 3H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d6) δ -1.11. MS: 843.28 (M+1).
중간체 55-1: 3-(헵타데실옥시)프로판-1-올의 제조:
Figure pct00211
건조 DMF(6 mL) 중 1,3-프로판다이(1.03 g, 13.5 mmol)의 용액에 NaH(60% 오일 분산액; 0.172 g, 4.5 mmol)를 0℃에서 분할하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-브로모헵타데칸(0.958 g, 3 mmol) 및 KI(498 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; AcOEt/헥산, 1:2)로 정제하여, 생성물을 고체로 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.45 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.98 - 0.85 (m, 3H).
중간체 55-2: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 포스페이트:
Figure pct00212
무수 THF(0.4 mL) 중 1,2,4-트라이졸(43 mg, 0.62 mmol) 및 트라이에틸아민(87 uL, 0.62 mmol)의 용액에 THF(0.4 mL) 중 2-클로로페닐 다이클로로포스페이트(76 mg, 0.31mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액에 추가의 THF(1.2 mL), 뉴클레오시드(77 mg, 0.232 mmol) 및 1-메틸이미다졸(26 mg, 0.31 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 후, 3-(헵타데실옥시)프로판-1-올(74 mg, 0.235 mmol)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-15% MeOH)로 정제하여, 화합물을 얻었다.
실시예 55: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (3-(헵타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (55)
Figure pct00213
상기 중간체 55-2(100 mg, 0.122 mmol)를 THF(1.2 mL)에 용해시키고, 1N TBAF(1.5 mL), DMAP(149 mg,1.22 mmol) 및 물(45 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 TMSCl(0.19 mL, 1.47 mmol), 이어서 진한 HCl(1.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-메틸모르폴린(1.98 g)을 첨가하고, MeOH로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC(0.1% TFA를 포함하는 물 중의 60-100% ACN)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 30H), 0.98 - 0.85 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.01. MS 668.24 (M+1).
중간체 56-1: 3-데콕시프로판-1-올:
Figure pct00214
1-브로모데칸을 알킬화제로 사용하여 55-1과 유사한 방식으로 56-1을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 4.36 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 1.63 (p, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.47 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.25 (s, 14H), 0.93 - 0.79 (m, 3H).
중간체 56-2: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) (3-(데실옥시)프로필) 포스페이트:
Figure pct00215
중간체 3-데콕시프로판-1-올을 사용하여 55-2와 유사한 방식으로 중간체 56-2를 합성하였다.
실시예 56: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (3-(데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (56)
Figure pct00216
THF(1 mL) 중 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(61 mg, 0.53 mmol) 및 syn-2-피리딘알독심(0.11 g, 0.88 mmol)을 THF(1.8 mL) 중 56-2(63 mg, 0.088 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 DCM 중 0-50% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다. MS :610.20 (M+1). 상기 생성물을 THF(0.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 진한 수성 HCl(0.1 mL)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3로 중화하고, MeOH로 희석하고, 여과하였다. 용액을 분취용 HPLC와 함께 Gilson 분취용 HPLC(Gemini 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 40 내지 100% CH3CN)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (t, 2H), 1.30 (d, 14H), 0.91 (t, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.18. MS: 570.16 (M+1).
중간체 57-1: 3-도데콕시프로판-1-올의 제조:
Figure pct00217
1-브로모데칸을 알킬화제로 사용하여 55-1과 유사한 방식으로 57-1을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 4.36 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 18H), 0.92 - 0.80 (m, 3H).
중간체 57-2: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) (3-(도데실옥시)프로필) 포스페이트
Figure pct00218
중간체 3-도데콕시프로판-1-올을 사용하여 55-2와 유사한 방식으로 중간체 57-2를 합성하였다.
실시예 57:((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (3-(도데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (57)
Figure pct00219
화합물 56과 유사한 방식으로 화합물 57을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.38 (dt, J = 6.5, 3.4 ㎐, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.29 (s, 18H), 0.99 - 0.84 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.22. MS: 596.18 (M+1).
중간체 58-1: 3-(테트라데실옥시)프로판-1-올의 제조:
Figure pct00220
1-브로모테트라데칸을 알킬화제로 사용하여 55-1과 유사한 방식으로 58-1을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 4.36 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 5H), 1.63 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.47 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.25 (s, 22H), 0.94 - 0.79 (m, 3H).
중간체 58-2: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) (3-(테트라데실옥시)프로필) 포스페이트:
Figure pct00221
중간체 3-(테트라데실옥시)프로판-1-올을 사용하여 55-2와 유사한 방식으로 중간체 58-2를 합성하였다.
실시예 58: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (3-(테트라데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (58)
Figure pct00222
화합물 56과 유사한 방식으로 화합물 58을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.51 m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.30 (s, 22H), 0.98 - 0.86 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.09. MS: 626.19 (M+1).
중간체 59-1: 3-옥타데콕시프로판-1-올의 제조:
Figure pct00223
1-브로모옥타데칸을 알킬화제로 사용하여 55-1과 유사한 방식으로 59-1을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 4.36 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.24 (s, 32H), 0.91 - 0.81 (m, 3H).
중간체 59-2: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) (3-(옥타데실옥시)프로필) 포스페이트:
Figure pct00224
중간체 3-옥타데콕시프로판-1-올을 사용하여 55-2와 유사한 방식으로 중간체 59-2를 합성하였다.
실시예 59: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (59)
Figure pct00225
화합물 56과 유사한 방식으로 화합물 59를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.74 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.46 - 4.01 (m, 7H), 3.52 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.30 (s, 32H), 0.91 (t, J = 6.6 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.81. MS: 682.33 (M+1).
중간체 60-1: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) (3-(헥사데실옥시)프로필) 포스페이트:
Figure pct00226
중간체 3-(헥사데실옥시)프로판-1-올을 사용하여 중간체 55-2와 유사한 방식으로 중간체 60-1을 합성하였다. MS: 804.36 (M+1).
실시예 60: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (3-(헥사데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (60)
Figure pct00227
화합물 56과 유사한 방식으로 화합물 60을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.30 (s, 28H), 0.92 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.11 (t, J = 6.1 ㎐). MS: 654.24 (M+1).
중간체 61-1: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2,3-비스(헥사데실옥시)프로필) (2-클로로페닐) 포스페이트:
Figure pct00228
중간체 (S)-2,3-비스(헥사데실옥시)프로판-1-올을 사용하여 55-2와 유사한 방식으로 중간체 61-1을 합성하였다.
실시예 61: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2,3-비스(헥사데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (61)
Figure pct00229
화합물 56과 유사한 방식으로 화합물 61을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 6.90 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.14 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 1.92 (s, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.23 (m, 52H), 0.85 (t, J = 6.6 ㎐, 6H). 31P NMR (162 ㎒, DMSO-d6) δ -0.36.
실시예 62: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((2,4-다이클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (62)
Figure pct00230
4-(브로모메틸)-1,2-다이클로로벤젠 대신 4-(브로모메틸)-1,3-다이클로로벤젠을 사용하여 화합물 48과 유사한 방식으로 화합물 62를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J = 43.6, 4.6 ㎐, 2H), 4.84 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.36 (t, J = 4.1 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (hept, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.75 (qd, J = 5.4, 3.5 ㎐, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 1.52 (p, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.45.
중간체 63-1: (S)-2-((3-메톡시벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00231
Figure pct00232
4-(브로모메틸)-1,2-다이클로로벤젠 대신 3-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠을 사용하여 중간체 48-2와 유사한 방식으로 중간체 63-1을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.4 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 10.0, 4.4 ㎐, 1H), 3.56 (dd, J = 10.0, 5.1 ㎐, 1H), 3.46 (td, J = 6.7, 1.7 ㎐, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.19 (m, 30H), 0.90 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).=\
실시예 63: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-메톡시벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (63)
Figure pct00233
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(10.6 μL, 71.2 μmol)을 실온에서 63-1(33.1 mg, 71.2 μmol), 중간체 19-1(20.0 mg, 35.6 μmol) 및 테트라하이드로푸란(0.7 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후, 물(50 μL) 및 진한 염산(300 μL, 3.60 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 120분 후, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(메탄올/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 63을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 4.81 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.74 - 3.30 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.45. LCMS: 816.4 [M-H]-.
실시예 64: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((2-클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (64)
Figure pct00234
3-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠 대신 2-(브로모메틸)-1-클로로벤젠을 사용하여 화합물 63과 유사한 방식으로 화합물 64를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.25 (td, J = 7.2, 1.8 ㎐, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.2, 5.5 ㎐, 1H), 3.96 (p, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.28 (m, 4H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 30H), 0.91 (t, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.25. LCMS: 820.4 [M-H]-.
실시예 65: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((2-시아노-6-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (65)
Figure pct00235
3-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠 대신 2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 사용하여 화합물 63과 유사한 방식으로 화합물 65를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.50 (td, J = 8.0, 5.2 ㎐, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.90 - 4.58 (m, 3H), 4.34 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.91 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.80 (p, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 30H), 0.91 (t, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.34. LCMS: 829.4 [M-H]-.
실시예 66: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((5-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (66)
Figure pct00236
3-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠 대신 3-(브로모메틸)-4-플루오로벤조니트릴을 사용하여 화합물 63과 유사한 방식으로 화합물 66을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.4, 4.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.96 - 4.74 (m, 3H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (td, J = 11.7, 11.1, 5.3 ㎐, 1H), 3.98 (qt, J = 11.0, 5.6 ㎐, 2H), 3.83 (q, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 1.77 - 1.52 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -111.48. 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.13. LCMS: 829.4 [M-H]-.
실시예 67: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-시아노-3-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (67)
Figure pct00237
3-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠 대신 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴을 사용하여 화합물 63과 유사한 방식으로 화합물 67을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 6.6 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 3H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (dt, J = 11.5, 4.6 ㎐, 1H), 3.96 (qt, J = 11.1, 5.5 ㎐, 2H), 3.79 (p, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 30H), 0.91 (t, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -110.55. 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.22. LCMS: 829.4 [M-H]-.
실시예 68: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-클로로-5-시아노벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (68)
Figure pct00238
3-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠 대신 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조니트릴을 사용하여 화합물 63과 유사한 방식으로 화합물 68을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.95 - 4.65 (m, 3H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.94 (qt, J = 11.0, 5.5 ㎐, 2H), 3.79 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.61 - 3.30 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -77.60. 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.27. LCMS: 845.4 [M-H]-.
중간체 69-1: (R,Z)-1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-3-(옥타데크-9-엔-1-일옥시)프로판-2-올
Figure pct00239
다이클로로메탄 중 tert-부틸-[[(2R)-옥시란-2-일]메톡시]-다이페닐-실란(1.18 g, 3.78 mmol, 문헌[Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 6919]에 따라 제조됨) 및 올레일 알코올(1.67 g, 5.29 mmol)의 용액에 실온에서 삼플루오르화붕소 다이에틸 에테레이트(47 μL, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 20% 아세트산에틸)로 직접 정제하여, 69-1을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 5.40 - 5.29 (m, 2H), 3.88 (p, J = 5.4 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 4H), 2.06 - 1.96 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.38 - 1.18 (m, 28H), 1.06 (s, 10H), 0.88 (td, J = 6.9, 2.3 ㎐, 6H).
중간체 69-2: (R,Z)-3-(((1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-3-(옥타데크-9-엔-1-일옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00240
수소화나트륨(광유 중 60% wt 분산액, 74 mg, 1.94 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 69-1(1.31 g, 2.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 3-(브로모메틸)-5-플루오로-벤조니트릴(724 mg, 3.38 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 물(20 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 염수(25 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 69-2를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.66 (dt, J = 7.9, 1.3 ㎐, 5H), 7.47 - 7.30 (m, 10H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 5.39 - 5.31 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 5H), 1.62 - 1.49 (m, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 27H), 1.05 (s, 11H), 0.91 - 0.82 (m, 4H).
중간체 69-3: (S,Z)-3-플루오로-5-(((1-하이드록시-3-(옥타데크-9-엔-1-일옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pct00241
테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 4.81 mL, 4.81 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 중간체 69-2(2.31 g, 4.01 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하며, 이때 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 분획을 염수(25 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 69-3을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.46 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 9.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.28 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.01 (q, J = 6.5 ㎐, 4H), 1.57 (p, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 27H), 0.88 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 69-4: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(((Z)-옥타데크-9-엔-1-일)옥시)프로필) 포스페이트
Figure pct00242
2-클로로페닐 포스포로다이클로리데이트(378 μL, 2.30 mmol)를 실온에서 1,2,4-트라이아졸(341 mg, 4.94 mmol), 트라이에틸아민(688 μL, 4.94 mmol), 아세토니트릴(5 mL) 및 피리딘(5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 40분 후, 아세토니트릴(5 mL) 및 피리딘(5 mL) 중 중간체 69-3(1.06 g, 2.30 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴을 즉시 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 교반하였다. 15시간 후, 혼합물을 농축하고, 생성된 생성물에 시트르산(20 mL, 물 중 20% w/w), 수산화나트륨(5 mL, 1 N) 및 아세트산에틸(100 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 추가의 아세트산에틸(2 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수(50 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 15% 메탄올)로 정제하여, 중간체 69-4를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.90 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 7H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 6.9, 4.6 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 7.1, 4.6 ㎐, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 29.5, 6.6 ㎐, 1H), 4.95 (dtd, J = 13.8, 6.9, 3.7 ㎐, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 3H), 4.45 - 4.32 (m, 3H), 4.23 (dtt, J = 11.3, 7.0, 3.3 ㎐, 1H), 4.08 (ddt, J = 10.9, 7.7, 5.5 ㎐, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.16 (d, J = 15.9 ㎐, 3H), 1.97 (p, J = 2.5 ㎐, 14H), 1.70 (d, J = 3.1 ㎐, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.28 (d, J = 9.6 ㎐, 46H), 0.90 (t, J = 6.6 ㎐, 4H).
중간체 69-5: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(((Z)-옥타데크-9-엔-1-일)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00243
테트라하이드로푸란(6 mL) 및 아세토니트릴(3 mL) 중 69-4(1.22 g, 1.25 mmol) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(456 mg, 3.74 mmol)의 용액에 실온에서 물(1.2 mL) 중 세슘 플루오라이드(568 mg, 3.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨(1N, 2.5mL) 및 시트르산(물 중 20% w/w, 12.5 mL)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 2-메틸테트라하이드로푸란과 아세트산에틸(3 × 50 mL)의 3:2 혼합물로 추출하였다. 이어서, 풀링된(pooled) 유기 분획을 염수(50 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 50% 메탄올)로 정제하여, 중간체 69-5를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 5H), 4.82 (d, J = 7.4 ㎐, 5H), 4.60 (s, 5H), 4.20 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 3.27 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.15 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 1.53 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.29 (d, J = 9.2 ㎐, 31H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 69: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(((Z)-옥타데크-9-엔-1-일)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3,4-다이클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (69)
Figure pct00244
진한 염산(1.13 mL, 13.6 mmol)을 테트라하이드로푸란(6 mL) 중 69-5(970 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 반응을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨(1.32 mL) 및 인산(0.175 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 2-메틸테트라하이드로푸란과 아세트산에틸(3 × 50 mL)의 3:2 혼합물로 추출하였다. 이어서, 풀링된 유기 분획을 염수(50 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 50% 메탄올)로 정제하여, 중간체 69를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 5.6, 4.2 ㎐, 2H), 4.82 - 4.65 (m, 3H), 4.36 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.91 (qt, J = 11.0, 5.5 ㎐, 2H), 3.75 (dq, J = 8.0, 4.2, 2.8 ㎐, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.42 (tt, J = 6.2, 3.1 ㎐, 2H), 2.04 (d, J = 5.6 ㎐, 4H), 1.54 (q, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.32 (d, J = 15.4 ㎐, 24H), 0.98 - 0.87 (m, 3H). LCMS: 827.4 [M-H]-.
중간체 70-1: (R)-1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-3-(노나데실옥시)프로판-2-올
Figure pct00245
올레일 알코올 대신 노나데실-1-올을 사용하여 중간체 69-1과 유사한 방식으로 중간체 70-1을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 7.0 ㎐, 4H), 7.40 (dt, J = 14.5, 7.1 ㎐, 6H), 3.88 (p, J = 5.5 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.46 (dt, J = 25.8, 6.2 ㎐, 4H), 1.54 (d, J = 7.0 ㎐, 4H), 1.26 (s, 33H), 1.06 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
중간체 70-2: (R)-3-(((1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-3-(노나데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(S)-2-((2,4-다이클로로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00246
중간체 69-1 대신 중간체 70-1을 사용하여 중간체 69-2와 유사한 방식으로 중간체 70-2를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 - 7.65 (m, 4H), 7.46 - 7.30 (m, 10H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 3H), 1.26 (d, J = 2.7 ㎐, 37H), 1.05 (s, 11H), 0.88 (td, J = 6.9, 2.2 ㎐, 4H).
중간체 70-3: (S)-3-플루오로-5-(((1-하이드록시-3-(노나데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pct00247
중간체 69-2 대신 중간체 70-2를 사용하여 중간체 69-3과 유사한 방식으로 중간체 70-3을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 9.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 2H), 3.82 (ddd, J = 10.1, 6.4, 3.5 ㎐, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.7, 2.2 ㎐, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.2 ㎐, 4H), 1.28 (s, 36H), 0.90 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
중간체 70-4: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(노나데실옥시)프로필) 포스페이트
Figure pct00248
중간체 69-3 대신 중간체 70-3을 사용하여 중간체 69-4와 유사한 방식으로 중간체 70-4를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.90 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 7.18 (dtd, J = 9.5, 6.6, 5.7, 2.8 ㎐, 2H), 6.89 (dd, J = 6.6, 4.6 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 7.1, 4.6 ㎐, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 4.96 (ddd, J = 15.0, 6.6, 3.6 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 7.9 ㎐, 3H), 4.40 (ddd, J = 12.5, 7.7, 5.3 ㎐, 2H), 4.29 (ddt, J = 12.8, 6.9, 3.8 ㎐, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 2.19 (s, 1H), 1.97 (p, J = 2.5 ㎐, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 3H), 1.51 (dt, J = 8.2, 4.1 ㎐, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 3H), 1.27 (d, J = 8.2 ㎐, 33H), 0.90 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
중간체 70-5: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(노나데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00249
중간체 69-4 대신 중간체 70-4를 사용하여 중간체 69-5와 유사한 방식으로 중간체 70-5를 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.41 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.06 (dd, J = 6.6, 3.1 ㎐, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 4H), 4.06 (td, J = 5.4, 1.8 ㎐, 2H), 3.87 (td, J = 5.6, 2.7 ㎐, 2H), 3.71 (p, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.46 (dddt, J = 23.7, 9.5, 6.5, 3.5 ㎐, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.54 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.8 ㎐, 30H), 0.95 - 0.89 (m, 3H).
실시예 70: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(노나데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (70)
Figure pct00250
중간체 69-5 대신 중간체 70-5를 사용하여 실시예 69와 유사한 방식으로 실시예 70을 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.42 (ddt, J = 29.9, 8.3, 2.0 ㎐, 2H), 6.98 (dd, J = 35.4, 4.6 ㎐, 2H), 4.82 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 2H), 4.36 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.89 (qt, J = 11.0, 5.5 ㎐, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 4H), 1.55 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.29 (d, J = 9.7 ㎐, 32H), 0.96 - 0.85 (m, 3H). LCMS: 843.4 [M-H]-.
중간체 71-1: (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-올:
Figure pct00251
피리딘(29 mL), CH2Cl2(6 mL) 및 DMF(6 mL)의 혼합물 중 (S)-3-(헥사데실옥시)프로판-1,2-다이올(5 g, 15.8 mmol) 및 이미다졸(215 mg, 3.16 mmol)의 용액에 0℃에서 tert-부틸클로로다이메틸실란(2.74 g, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 헥산으로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.28 (s, 26H), 0.92 (s, 12H), 0.10 (s, 6H).
중간체 71-2: (R)-3-(((1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)-5-플루오로벤조니트릴:
Figure pct00252
NaH(60% 오일 분산액, 153 mg, 3.98 mmol)를 THF(8 mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. THF(2.5 mL) 중 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-올(350 mg, 0.812 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 0℃에서 THF(2.5 mL) 중 3-(브로모메틸)-5-플루오로-벤조니트릴(570 mg, 2.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.40 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.28 (s, 26H), 0.91 (d, J = 7.0 ㎐, 12H), 0.09 (s, 6H).
중간체 71-3: (S)-3-플루오로-5-(((1-(헥사데실옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴:
Figure pct00253
0℃에서 THF(6 mL) 중 상기 실릴 보호된 화합물(560 mg, 0.99 mmol)의 용액에, THF 중 1M TBAF(2.4 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-60% 아세트산에틸)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.85 - 4.68 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.28 (s, 26H), 1.01 - 0.83 (m, 3H).
중간체 71-4: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로필) 포스페이트
Figure pct00254
무수 THF(0.4 mL) 중 1,2,4-트라이졸(43 mg, 0.62 mmol) 및 트라이에틸아민(87 uL, 0.62 mmol)의 용액에 THF(0.4 mL) 중 2-클로로페닐 다이클로로포스페이트(76 mg, 0.31mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액에 추가의 THF(1.2 mL), (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(78 mg, 0.235 mmol) 및 1-메틸이미다졸(26 mg, 0.31 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 후, (S)-3-플루오로-5-(((1-(헥사데실옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴(106 mg, 0.235 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-15% MeOH)로 정제하여, 화합물을 얻었다.
실시예 71: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (71)
Figure pct00255
단계 1: 상기 중간체 71-4(270 mg, 0.28 mmol)를 THF(5.6 mL)에 용해시키고, 0.5 N NaOH(2.04 mL, 1.02 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 중간체를 거의 완전히 소비한 후, 혼합물을 0℃에서 4N HCl로 중화하였다. 혼합물을 pH3 완충 용액 및 염수로 희석하고, DCM 및 MeOH의 혼합물로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-60% MeOH)로 정제하여, 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 상기 화합물을 THF(0.75 mL)에 용해시켰다. 진한 수성 HCl(0.15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3로 중화하고, MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜, 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-60% MeOH)로 정제하여, 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 4.37 (d, m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 5H), 1.53 (m, 2H), 1.29 (m, 26H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.45. MS: 803.36 (M+1).
중간체 72-1: 4-플루오로-2-아이소프로폭시벤조니트릴
Figure pct00256
다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(431 μL, 2.19 mmol)를 0℃에서 4-플루오로-2-하이드록시벤조니트릴(200 mg, 1.46 mmol), 트라이페닐포스핀(574 mg, 2.19 mmol), 2-프로판올(179 μL, 2.33 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1.5 mL)의 교반된 혼합물에 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 50분 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 8% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 72-1을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.61 - 7.51 (m, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 2H), 4.62 (hept, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 ㎐, 6H).
중간체 72-2: (S)-4-((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)-2-아이소프로폭시벤조니트릴
Figure pct00257
수소화나트륨(광유 중 60% wt 분산액, 18.6 mg, 464 μmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(0.7 mL) 중 (R)-1-(옥타데실옥시)-3-(트라이틸옥시)프로판-2-올(WO2010052718)(109 mg, 186 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 중간체 72-1(66.6 mg, 371 μmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(0.7 mL)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하였다. 55분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 8분 후, 2-프로판올(1.0 mL), 메탄올(1.0 mL), 클로로트라이메틸실란(47.1 μL, 371 μmol) 및 진한 염산(0.2 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하였다. 136분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 40 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 35% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 72-2를 얻었다. LCMS: 504.4.
중간체 72-3: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00258
2-클로로페닐 포스포로다이클로리데이트(564 μL, 3.49 mmol)를 실온에서 1,2,4-트라이아졸(484 mg, 7.01 mmol), 트라이에틸아민(977 μL, 7.01 mmol) 및 테트라하이드로푸란(2.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 2분에 걸쳐 첨가하였다. 50분 후, 중간체 1-3(1.00 g, 3.02 mmol), 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 및 1-메틸이미다졸(278 μL, 3.49 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 130분 후, 물(1.0 mL) 및 아세토니트릴(1.0 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 10분 후, 실리카 겔(12 g) 및 아세토니트릴(50 mL)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 72-3을 얻었다. LCMS: 522.1.
실시예 72: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(4-시아노-3-아이소프로폭시페녹시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (72)
Figure pct00259
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(150 mg, 590 μmol)를 실온에서 중간체 72-2(99.1 mg, 197 μmol), 중간체 72-3(103 mg, 197 μmol), 트라이에틸아민(32.9 μL, 242 μmol), 1-메틸이미다졸(47.0 μL, 590 μmol) 및 다이클로로메탄(2.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 16시간 45분 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 테트라하이드로푸란(0.3 mL), 물(177 μL, 9.83 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(72.1 mg, 590 μmol)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 393 μL, 390 μmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃로 가열하였다. 30분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 5분 후, 클로로트라이메틸실란(49.9 μL, 393 μmol) 및 진한 염산(650 μL, 7.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 3시간 후, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(메탄올/물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 72를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 3H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 10.9, 3.7 ㎐, 1H), 3.63 (dd, J = 10.9, 5.9 ㎐, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.33 - 1.21 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 855.4 [M-H]-.
중간체 73-1: (S)-2-((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00260
중간체 72-1 대신 2-플루오로벤조니트릴을 사용하여 중간체 72-2와 유사한 방식으로 중간체 73-1을 제조하였다. LCMS: 446.4.
실시예 73: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(2-시아노페녹시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (73)
Figure pct00261
중간체 19-2 대신 중간체 73-1을 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 73을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.05 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.27 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 11.1, 3.5 ㎐, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 6.3 ㎐, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS: 797.4 [M-H]-.
실시예 74: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (74)
Figure pct00262
2-플루오로벤조니트릴 대신 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴을 사용하여 화합물 73과 유사한 방식으로 화합물 74를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.02 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 11.0, 3.6 ㎐, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 6.1 ㎐, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 3H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS: 827.4 [M-H]-.
중간체 75-1: (S)-2-((5-브로모피리딘-3-일)메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00263
중간체 72-1 대신 3-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 중간체 72-2와 유사한 방식으로 중간체 75-1을 제조하였다. LCMS: 514.3.
중간체 75-2: (S)-5-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00264
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(17.7 mg, 15.3 μmol)을 중간체 75-1(75.0 mg, 146 μmol), 시안화아연(II)(35.9 mg, 309 μmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(2.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 3시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르(40 mL), 아세트산에틸(20 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액(5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 80 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 75-2를 얻었다. LCMS: 461.4.
실시예 75: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (75)
Figure pct00265
중간체 19-2 대신 중간체 75-2를 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 75를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.77 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.83 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.45 (td, J = 6.6, 2.4 ㎐, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 814.4.
중간체 76-1: (S)-6-((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴
Figure pct00266
수소화나트륨(광유 중 60% wt 분산액, 18.6 mg, 464 μmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(0.7 mL) 중 (R)-1-(옥타데실옥시)-3-(트라이틸옥시)프로판-2-올(WO2010052718)(75.0 mg, 128 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 40분 후, 6-플루오로니코티노니트릴(78.0 mg, 639 μmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(0.7 mL)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃로 가열하였다. 2시간 후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 18.5시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(40 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 40% 아세트산에틸)로 정제하여, (R)-6-((1-(옥타데실옥시)-3-(트라이틸옥시)프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴을 얻고, 이를 다이클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 격렬하게 교반하고, 세륨암모늄질산(실리카 겔 상의 10% wt, 70.1 mg, 12.8 μmol)을 첨가하였다. 44분 후, 세륨암모늄질산(실리카 겔 상의 10% wt, 70.1 mg, 12.8 μmol)을 첨가하였다. 71분 후, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하였다. 70분 후, 물(0.1 mL)을 첨가하였다. 16.5시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 아세트산에틸(50 mL)로 추출하고, 합한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 35% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 76-1을 얻었다. LCMS: 447.4.
실시예 76: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((5-시아노피리딘-2-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (76)
Figure pct00267
중간체 19-2 대신 중간체 76-1을 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 76을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.49 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.4 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.56 (p, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 5H), 3.72 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.10 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 798.2 [M-H]-.
중간체 77-1: (S)-5-((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00268
수소화나트륨(광유 중 60% wt 분산액, 38.3 mg, 958 μmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 중 (R)-1-(옥타데실옥시)-3-(트라이틸옥시)프로판-2-올(WO2010052718)(75.0 mg, 128 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(78.0 mg, 639 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하였다. 70분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포름산(2.0 mL)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 16시간 후, 포화 탄산나트륨 수용액(20 mL) 및 아세트산에틸(60 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(20 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 35% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 77-1을 얻었다. LCMS: 448.3.
실시예 77: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((5-시아노피라진-2-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (77)
Figure pct00269
중간체 19-2 대신 중간체 77-1을 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 77을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.55 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 4H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 799.4 [M-H]-.
중간체 78-1: (R)-5-((1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-일)옥시)피콜리노니트릴
Figure pct00270
수소화나트륨(광유 중 60% wt 분산액, 26.8 mg, 669 μmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(1.4 mL) 중 (R)-1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-올(112 mg, 223 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴(95.3 mg, 780 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하였다. 60분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(2 mL), 다이에틸 에테르(40 mL), 아세트산에틸(20 mL) 및 염수(15 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(20 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 10% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 78-1을 얻었다. LCMS: 603.5.
중간체 78-2: (S)-5-((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)피콜리노니트릴
Figure pct00271
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 446 μL, 450 μmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 중 중간체 78-1(121 mg, 201 μmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 18분 후, 포화 염화암모늄 수용액(3 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(40 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 78-2를 얻었다. LCMS: 447.4.
실시예 78: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (78)
Figure pct00272
중간체 19-2 대신 중간체 78-2를 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 78을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.34 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.9 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 10.9, 3.4 ㎐, 1H), 3.64 (dd, J = 10.9, 6.5 ㎐, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.18 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 798.4 [M-H]-.
중간체 79-1: tert-부틸 (R)-2,2-다이메틸-4-((옥타데실옥시)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00273
수소화나트륨(광유 중 60% wt 분산액, 1.58 g, 40 mmol)을 0℃에서 N,N-다이메틸포름아미드(25 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(3.05 g, 13.2 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 40분 후, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 1-브로모옥타데칸(11.0 g, 33.0 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 58시간 후, 포화 염화암모늄 수용액(25 mL) 및 다이에틸 에테르(450 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 400 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 15% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 79-1을 얻었다. LCMS: 506.4 [M+Na]+.
중간체 79-2: (S)-2-아미노-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00274
염화수소 용액(1,4-다이옥산 중 4.0 M, 9.15 mL, 37 mmol)을 0℃에서 1,4-다이옥산(21.6 mL) 및 물(0.62 mL) 중 중간체 79-1(4.80 g, 9.92 mmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 1분 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 포화 탄산나트륨 수용액(30 mL), 다이에틸 에테르(300 mL) 및 테트라하이드로푸란(300 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물과 염수의 혼합물(1:1 v:v, 2 × 300 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 중간체 79-2를 얻었다. LCMS: 344.3.
중간체 79-3: (S)-5-아미노-1-(1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
Figure pct00275
4-메틸모르폴린(26.6 μL, 242 μmol)을 실온에서 아미노말로니트릴 p-톨루엔설포네이트(61.4 mg, 242 μmol) 및 아세토니트릴(1.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하였다. 9분 후, 오르토포름산 트라이에틸(40.3 μL, 242 μmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 20분 후, 생성된 혼합물을 10분에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 중간체 79-2(75.0 mg, 218 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 15시간 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 9% 메탄올)로 정제하여, 중간체 79-3을 얻었다. LCMS: 435.4.
중간체 79-4: (S)-1-(1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴
Figure pct00276
테트라하이드로푸란(1.0 mL) 중 중간체 79-3(64.9 mg, 149 μmol)의 용액을 70℃에서 아이소아밀 나이트라이트(162 μL, 1.21 mmol) 및 테트라하이드로푸란(0.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 45분에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 첨가하였다. 70분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 9% 메탄올)로 정제하여, 중간체 79-4를 얻었다. LCMS: 420.4.
실시예 79: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(4-시아노-1H-이미다졸-1-일)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (79)
Figure pct00277
중간체 19-2 대신 중간체 79-4를 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 79를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.75 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 3H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.10 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS: 771.4 [M-H]-.
실시예 80: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((6-시아노피리다진-3-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (80)
Figure pct00278
5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴 대신 6-클로로피리다진-2-카르보니트릴을 사용하여 화합물 78과 유사한 방식으로 화합물 80을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.74 - 5.64 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.01 (m, 5H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 30H), 0.88 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 799.4 [M-H]-.
중간체 81-1: (S)-2-아지도-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
Figure pct00279
아지드화나트륨(53.0 mg, 816 μmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아미드(1.0 mL) 중 중간체 30-1(100 mg, 163 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 40 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(0.5 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 326 μL, 330 μmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 90분 후, 포화 염화암모늄 수용액(5 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(40 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 25% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 81-1을 얻었다. LCMS: 392.3 [M+Na]+.
중간체 81-2: (S)-1-(1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르보니트릴
Figure pct00280
중간체 81-1(60.3 mg, 163 μmol), 3-에톡시아크릴로니트릴(200 μL, 1.94 mmol) 및 톨루엔(0.4 mL)의 교반된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 200℃로 가열하였다. 6시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 55% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 81-2를 얻었다. LCMS: 421.3.
실시예 81: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (81)
Figure pct00281
중간체 19-2 대신 중간체 81-2를 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 81을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 3H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.5, 7.4 ㎐, 1H), 3.78 (dd, J = 10.6, 4.4 ㎐, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.11 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS: 774.4.
중간체 82-1: (R)-5-((1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00282
5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴 대신 5-플루오로피리미딘-2-카르보니트릴을 사용하여 화합물 78-1과 유사한 방식으로 중간체 82-1을 제조하였다. LCMS: 604.5.
중간체 82-2: (S)-5-((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00283
Olah's 시약(0.3 mL)을 실온에서 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 중간체 82-1(116 mg, 191 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 106분 후, 주사기를 통해 Olah's 시약(0.3 mL)을 첨가하였다. 180분 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 아세트산에틸(30 mL) 중 실리카 겔의 격렬하게 교반된 현탁액(1.15 g)에 붓고, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 아세트산에틸(30 mL)로 추출하고, 합한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 82-2를 얻었다. LCMS: 447.3.
실시예 82: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((2-시아노피리딘-5-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (82)
Figure pct00284
중간체 19-2 대신 중간체 82-2를 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 82를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.62 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 11.1, 3.1 ㎐, 1H), 3.64 (dd, J = 10.9, 7.2 ㎐, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.15 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS: 799.4 [M-H]-.
실시예 83: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((6-시아노-5-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (83)
Figure pct00285
5-플루오로피리미딘-2-카르보니트릴 대신 5-클로로-3-메톡시피리딘-2-카르보니트릴을 사용하여 화합물 82와 유사한 방식으로 화합물 83을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 5.10 - 4.81 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.30 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). LCMS: 828.4 [M-H]-.
중간체 84-1: (R)-2-((5-시아노피리딘-3-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00286
다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(96.5 μL, 490 μmol)를 0℃에서 (S)-2-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(문헌[Helvetica Chimica Acta 1982, 65, 1059])(150 mg, 301 μmol), 트라이페닐포스핀(128 mg, 489 μmol), 5-하이드록시니코티노니트릴(54.2 mg, 451 μmol) 및 테트라하이드로푸란(3.0 mL)의 교반된 혼합물에 주사기를 통해 2분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 23.5시간 후에, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 25% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 84-1을 얻었다. LCMS: 623.4 [M+Na]+.
중간체 84-2: (S)-5-((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴
Figure pct00287
아질산나트륨(1.04 g, 15.1 mmol)을 실온에서 다이메틸설폭사이드(4.0 mL) 중 중간체 84-1(302 mg, 502 μmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 17시간 26분 후, 물(4.57 mL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 175분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르(100 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 90 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 84-2를 얻었다. LCMS: 447.4.
중간체 84-3: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 (2-클로로페닐) ((R)-2-((5-시아노피리딘-3-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 포스페이트
Figure pct00288
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(103 mg, 403 μmol)를 실온에서 중간체 84-2(90.0 mg, 201 μmol), 중간체 72-3(105 mg, 201 μmol), 트라이에틸아민(33.7 μL, 242 μmol), 1-메틸이미다졸(32.1 μL, 403 μmol) 및 다이클로로메탄(2.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(51.5 mg, 202 μmol) 및 1-메틸이미다졸(16.1 μL, 202 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 90분 후, 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물과 포화 중탄산나트륨 수용액의 혼합물(4:1 v:v, 40 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여, 중간체 84-3을 얻었다. LCMS: 950.4.
실시예 84: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((5-시아노피리딘-3-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (84)
Figure pct00289
테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 404 μL, 404 μmol)을 실온에서 중간체 84-3(192 mg, 202 μmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(74.0 mg, 606 μmol), 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 및 물(182 μL, 10.1 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물 50℃로 가열하였다. 25분 후, 생성된 혼합물을 8분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 클로로트라이메틸실란(51.3 μL, 404 μmol) 및 진한 염산(560 μL, 6.7 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 120분 후, 생성된 혼합물을 역상 분취용 HPLC(메탄올/물 중의 0.1% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여, 화합물 84를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.52 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.34 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.97 - 4.77 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 10.7, 3.4 ㎐, 1H), 3.65 (dd, J = 10.9, 6.8 ㎐, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS: 798.4 [M-H]-.
실시예 85: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(4-시아노-3-에톡시페녹시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (85)
Figure pct00290
중간체 72-1 대신 4-플루오로-2-에톡시벤조니트릴을 사용하여 화합물 72와 유사한 방식으로 화합물 85를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 6H), 3.71 (dd, J = 10.8, 3.7 ㎐, 1H), 3.64 (dd, J = 10.9, 6.0 ㎐, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.39 - 1.17 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 ㎐, 3H). LCMS: 841.4 [M-H]-.
중간체 86-1: (R)-(((2-((옥타데실옥시)메틸)펜트-4-엔-1-일)옥시)메틸)벤젠
Figure pct00291
수소화나트륨(광유 중 60% wt 분산액, 1.22 g, 30.4 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아미드(24.0 mL) 중 (R)-2-((벤질옥시)메틸)펜트-4-엔-1-올(문헌[Tetrahedron Lett. 2011, 52, 5559])(2.09 g, 10.1mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 1-브로모옥타데칸(8.44 g, 25.3 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃로 가열하였다. 14.5시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(10 mL) 및 다이에틸 에테르(500 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 500 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 10% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 86-1을 얻었다. LCMS: 481.4 [M+Na]+.
중간체 86-2: (R)-4-(벤질옥시)-3-((옥타데실옥시)메틸)부타날
Figure pct00292
사산화오스뮴 용액(tert-부탄올 중의 2.5% wt, 1.06 mL, 85 μmol)을 실온에서 중간체 86-1(1.94 g, 4.23 mmol), 4-메틸모르폴린-4-옥사이드(1.86 g, 9.52 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(51.7 mg, 423 μmol), tert--부탄올(16 mL), 테트라하이드로푸란(8.0 mL) 및 물(6.0 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하였다. 60분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아황산나트륨(1.07 g, 8.46 mmol)을 첨가하였다. 60분 후, 시트르산 수용액(10% w/v, 30 mL), 다이에틸 에테르(200 mL) 및 아세트산에틸(50 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(200 mL) 그리고 물과 염수의 혼합물(2:1 v:v, 150 mL)로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(40 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 물(20 mL) 중 과요오드산나트륨(2.26 g, 10.6 mmol)의 용액을 유리 피펫을 통해 2분에 걸쳐 첨가하였다. 120분 후, 아세트산에틸(250 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물과 염수의 혼합물(2:1 v:v, 150 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 10% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 86-2를 얻었다. LCMS: 483.4 [M+Na]+.
중간체 86-3: (R)-(((2-((옥타데실옥시)메틸)부트-3-인-1-일)옥시)메틸)벤젠
Figure pct00293
tert-부틸이미노-트라이(피롤리디노)포스포란(480 μL, 1.57 mmol)을 10℃에서 중간체 86-2(241 mg, 523 μmol), 퍼플루오로-1-부탄설포닐 플루오라이드(141 μL, 785 μmol), N,N-다이메틸포름아미드(1.3 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.2 mL)의 교반된 혼합물에 주사기를 통해 2분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 8시간 20분 후, 시트르산(500 mg), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 40 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 9% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 86-3을 얻었다. LCMS: 465.4 [M+Na]+.
중간체 86-4: (R)-3-(4-(벤질옥시)-3-((옥타데실옥시)메틸)부트-1-인-1-일)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00294
트라이에틸아민(315 μL, 2.26 mmol)을 실온에서 중간체 86-3(50.0 mg, 113 μmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(15.9 mg, 22.6 μmol), 5-플루오로-3-요오도벤조니트릴(35.3 mg, 143 μmol), 요오드화 구리(I)(8.6 mg, 45.2 μmol), N,N-다이메틸포름아미드(0.8 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.2 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 주사기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 110분 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시트르산 수용액(10% wt, 10 mL), 다이에틸 에테르(40 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물(2 × 30 mL)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 12% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 86-4를 얻었다. LCMS: 584.4 [M+Na]+.
중간체 86-5: (S)-3-플루오로-5-(4-하이드록시-3-((옥타데실옥시)메틸)부트-1-인-1-일)벤조니트릴
Figure pct00295
삼염화붕소 용액(다이클로로메탄 중 1.0 M, 162 μL, 160 μmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(1.3 mL) 중 중간체 86-4(45.6 mg, 81.2 μmol)의 교반된 용액에 주사기를 통해 1분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 후, 포화 탄산나트륨 수용액(1.0 mL) 및 아세트산에틸을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 물과 염수의 혼합물(3:1 v:v, 30 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 32% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 86-5를 얻었다. LCMS: 472.4 [M+Na]+.
중간체 86-6: (S)-3-플루오로-5-(4-하이드록시-3-((옥타데실옥시)메틸)부틸)벤조니트릴
Figure pct00296
실온에서 중간체 86-5(46.8 mg, 99.2 μmol), 팔라듐(탄소 상의 10% wt, 36.2 mg, 34.0 μmol), 테트라하이드로푸란(2.0 mL) 및 에탄올(0.5 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물을 수소 기체(풍선) 분위기 하에 두었다. 60분 후, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 아세트산에틸(30 mL)로 추출하고, 합한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 19% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체 86-6을 얻었다. LCMS: 476.4.
실시예 86: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-4-(3-시아노-5-플루오로페닐)-2-((옥타데실옥시)메틸)부틸) 하이드로겐 포스페이트 (86)
Figure pct00297
중간체 19-2 대신 중간체 86-6을 사용하여 화합물 19와 유사한 방식으로 화합물 86을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.35 (m, 4H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.17 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). LCMS: 827.4 [M-H]-.
중간체 87-1: (S)-3-(옥타데실옥시)-2-페녹시프로판-1-올
Figure pct00298
3-하이드록시벤조니트릴 대신 페놀을 사용하여 중간체 30-2와 유사한 방식으로 중간체 87-1을 제조하였다. LCMS: 421.4.
실시예 87: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-3-(옥타데실옥시)-2-페녹시프로필) 하이드로겐 포스페이트 (87)
Figure pct00299
중간체 84-2 대신 중간체 87-1을 사용하여 화합물 84와 유사한 방식으로 화합물 87을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.06 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.58 (p, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).. LCMS: 772.4 [M-H]-.
중간체 88-1: (R)-2-메톡시-6-((1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-일)옥시)피리딘
Figure pct00300
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 (R)-1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-올(205 mg, 0.41 mmol)의 용액에 광유 중 60% 수소화나트륨의 분산액을 0℃에서 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반하며, 이때 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 2-플루오로-6-메톡시피리딘(194 mg, 1.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 중간체 88-1을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc:헥산 용리제 램프)로 생성된 잔류물로부터 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 7.47 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.33 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.34 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.98 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 2H), 3.51 (q, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.59 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.28 (d, J = 3.8 ㎐, 30H), 1.15 - 0.98 (m, 21H), 0.91 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
Figure pct00301
중간체 88-2: (S)-2-((6-메톡시피리딘-2-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-1-올
중간체 88-1(180 mg, 0.296 mmol)을 테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 테트라-N-부틸 암모늄 플루오라이드의 용액(1.0 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 중간체 88-2를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc:헥산 용리제 램프)로 생성된 잔류물로부터 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ. 7.52 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.35 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.26 (p, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.96 (qd, J = 11.8, 4.7 ㎐, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 10.2, 4.8 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J = 10.1, 5.9 ㎐, 1H), 3.51 (td, J = 6.7, 3.0 ㎐, 2H), 1.58 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.90 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
Figure pct00302
실시예 88: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((6-메톡시피리딘-2-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (88)
중간체 88-2(38.1 mg, 0.0818 mmol) 및 중간체 19-1(48.0 mg, 0.0855 mmol)을 테트라하이드로푸란(1 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(0.35 mL) 중 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.035 mL, 0.234 mmol)으로 처리하고, 18시간 동안 교반하며, 이때 물(0.05 mL) 및 진한 염산(0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이때 N-메틸모르폴린(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N,N-다이메틸포름아미드로 희석하고, 주사기 필터를 통과시키고, 분취용 HPLC(65-100% MeOH:물 + 0.1% 트라이플루오로아세트산 용리액 램프)로 실시예 88을 트라이플루오로아세트산 염으로서 단리하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.31 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.20 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.10 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 5.3, 2.4 ㎐, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 30H), 0.90 - 0.78 (m, 3H).
MS m/z = 805.0.
실시예 89: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (89)
Figure pct00303
2-플루오로-6-메톡시피리딘 대신 2-플루오로-5-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 88과 유사한 방식으로 실시예 89를 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 3.1 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.25 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.21 (td, J = 6.0, 3.0 ㎐, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 5.1, 2.2 ㎐, 2H), 3.35 (td, J = 6.6, 1.6 ㎐, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.21 (d, J = 18.8 ㎐, 30H), 0.92 - 0.78 (m, 3H).
MS m/z = 805.0.
실시예 90: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-메톡시피리딘-2-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (90)
Figure pct00304
2-플루오로-6-메톡시피리딘 대신 2-플루오로-4-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 88과 유사한 방식으로 실시예 90을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.92 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.57 (dd, J = 5.9, 2.2 ㎐, 1H), 6.42 - 6.25 (m, 2H), 5.36 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.21 (td, J = 6.0, 3.1 ㎐, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 5.1, 1.8 ㎐, 2H), 3.35 (td, J = 6.6, 2.7 ㎐, 2H), 1.42 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.21 (d, J = 18.2 ㎐, 30H), 0.89 - 0.78 (m, 3H).
MS m/z = 805.1.
실시예 91: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-메톡시피리딘-2-일)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (91)
Figure pct00305
2-플루오로-6-메톡시피리딘 대신 2-플루오로-3-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 88과 유사한 방식으로 실시예 91을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 5.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.43 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.19 (dt, J = 6.0, 3.0 ㎐, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 5.3, 3.0 ㎐, 2H), 3.36 (td, J = 6.7, 2.3 ㎐, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.21 (d, J = 21.2 ㎐, 30H), 0.93 - 0.76 (m, 3H).
MS m/z = 805.0.
실시예 92: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-3-(옥타데실옥시)-2-(퀴놀린-2-일메톡시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (92)
Figure pct00306
2-플루오로-6-메톡시피리딘 대신 2-(브로모메틸)퀴놀린을 사용하여 실시예 88과 유사한 방식으로 실시예 92를 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 11.6, 8.2 ㎐, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.88 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.32 - 1.10 (m, 30H), 0.94 - 0.78 (m, 3H).
MS m/z = 839.3.
실시예 93: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((S)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (93)
Figure pct00307
2-플루오로-6-메톡시피리딘 대신 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴을 사용하고, (R)-1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-올 대신 (S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올을 사용하여, 실시예 88과 유사한 방식으로 실시예 93을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.92 (s, 3H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 6.90 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.67 (q, J = 13.5 ㎐, 3H), 4.21 (dd, J = 6.2, 3.0 ㎐, 1H), 4.14 (dq, J = 6.1, 3.0 ㎐, 1H), 3.95 (ddt, J = 32.4, 11.5, 5.5 ㎐, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 1.45 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.22 (d, J = 11.4 ㎐, 30H), 0.85 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
MS m/z = 831.1.
실시예 94: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-시아노-3-플루오로벤질)옥시)-3-(헵타데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (94)
Figure pct00308
2-플루오로-6-메톡시피리딘 대신 4-(브로모메틸)-2-플루오로-벤조니트릴을 사용하고, (R)-1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-올 대신 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(헵타데실옥시)프로판-2-올을 사용하여, 실시예 88과 유사한 방식으로 실시예 94를 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.92 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.45 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.31 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.65 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.95 (dddd, J = 27.1, 22.4, 11.9, 6.4 ㎐, 4H), 3.71 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.34 (td, J = 6.5, 2.5 ㎐, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.22 (d, J = 10.3 ㎐, 28H), 0.85 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
MS m/z = 817.2.
실시예 95: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노벤질)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (95)
Figure pct00309
2-플루오로-6-메톡시피리딘 대신 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, (R)-1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-올 대신 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-올을 사용하여, 실시예 88과 유사한 방식으로 실시예 95를 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 3H), 4.18 (ddt, J = 30.8, 6.1, 3.0 ㎐, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 4H), 3.70 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.45 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.22 (d, J = 9.0 ㎐, 26H), 0.92 - 0.77 (m, 3H).
MS m/z = 785.1.
실시예 96: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-시아노벤질)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (96)
Figure pct00310
2-플루오로-6-메톡시피리딘 대신 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, (R)-1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-올 대신 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-올을 사용하여, 실시예 88과 유사한 방식으로 실시예 96을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.90 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.31 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.66 (dd, J = 13.3, 4.7 ㎐, 3H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.82 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.44 (dd, J = 5.1, 2.6 ㎐, 2H), 3.33 (td, J = 6.5, 1.8 ㎐, 2H), 1.44 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.22 (d, J = 10.7 ㎐, 26H), 0.85 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
MS m/z = 785.2.
실시예 97: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-3-(헥사데실옥시)-2-((4-메톡시벤질)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (97)
Figure pct00311
2-플루오로-6-메톡시피리딘 대신 1-(브로모메틸)-4-메톡시-벤젠을 사용하고, (R)-1-(옥타데실옥시)-3-((트라이아이소프로필실릴)옥시)프로판-2-올 대신 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(헥사데실옥시)프로판-2-올을 사용하여, 실시예 88과 유사한 방식으로 실시예 97을 합성하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 3H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 4.65 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 6.2, 3.1 ㎐, 1H), 4.13 (ddd, J = 9.1, 6.1, 3.1 ㎐, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 3H), 3.86 (dt, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.46 - 3.25 (m, 6H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 26H), 0.93 - 0.77 (m, 3H).
MS m/z = 790.1.
중간체 98-1: (S)-2-플루오로-5-(((1-하이드록시-3-(옥타데실옥시)프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pct00312
5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 98-1을 제조하였다.
중간체 98-2: [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-4-시아노-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-6-일]메틸 (2-클로로페닐) [(2R)-2-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 포스페이트
Figure pct00313
무수 THF(0.4 mL) 중 1,2,4-트라이졸(43 mg, 0.62 mmol) 및 트라이에틸아민(87 μL, 0.62 mmol)의 용액에 THF(0.4 mL) 중 2-클로로페닐 다이클로로포스페이트(76 mg, 0.31mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액에 추가의 THF(1.2 mL), (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(78 mg, 0.235 mmol) 및 1-메틸이미다졸(26 mg, 0.31 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 후, 중간체 98-1(108 mg, 0.235 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-15% MeOH)로 정제하여, 98-2를 얻었다.
실시예 98: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (98)
Figure pct00314
THF(2 mL) 중 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(108 mg, 0.94 mmol) 및 syn-2-피리딘알독심(0.192 g, 1.57 mmol)을 THF(3 mL) 중 98-2(154 mg, 0.157 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 DCM 중 0-50% MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체를 얻었다. 상기 생성물을 THF(0.75 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 진한 수성 HCl(0.15 mL)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3로 중화하고, MeOH로 희석하고, 여과하였다. 용액을 DCM 중 0-65% MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 98을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.70 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.71 - 4.48 (m, 3H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 4.01 - 3.52 (m, 7H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 30H), 1.01 - 0.77 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.33. MS: 831.33 (M+1).
중간체 99-1: 2-[(1R)-1-[[Tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-옥타데콕시-에톡시]피리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00315
NaH(60% 오일 분산액, 88 mg, 2.3 mmol)를 THF(6 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. THF(2.5 ml) 중 (R)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(옥타데실옥시)프로판-2-올(300 mg, 0.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 0oC에서 THF(2.5 ml) 중 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(362 mg, 2.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(15 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여, 생성물 99-1을 얻었다.
중간체 99-2: 2-[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]피리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00316
0℃에서 THF(3.5 mL) 중 99-1(360 mg, 0.64 mmol)의 용액에, THF 중 1M TBAF(1.54 mL, 1.54 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-60% 아세트산에틸)로 정제하여, 99-2를 얻었다.
실시예 99: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(4-시아노-2-피리딜)옥시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (99)
Figure pct00317
중간체 98-1 대신 중간체 99-2를 사용하여 화합물 98과 유사한 방식으로 화합물 99를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.29 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (t, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.79 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 1.52 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.28 (d, J = 13.7 ㎐, 30H), 1.02 - 0.80 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.59.
MS: 800.18 (M+1).
중간체 100-1: 6-[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00318
6-클로로피리딘-2-카르보니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 99-2와 유사한 방식으로 중간체 100-1을 제조하였다.
실시예 100: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(6-시아노-2-피리딜)옥시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (100)
Figure pct00319
중간체 99-2 대신 중간체 100-1을 사용하여 99와 유사한 방식으로 화합물 100을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 3.93 (m, 3H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.27 (d, J = 20.3 ㎐, 30H), 0.98 - 0.85 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.32.
MS: 800.19 (M+1).
중간체 101-1: 3-플루오로-4-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-테트라데콕시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00320
4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 101-1을 제조하였다.
실시예 101: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-테트라데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (101)
Figure pct00321
중간체 98-1 대신 중간체 101-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 101을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.47 (ddd, J = 18.5, 8.8, 1.5 ㎐, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.35 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.16 (m, 22H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.26.
MS: 775.22 (M+1).
중간체 102-1: 3-플루오로-4-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-펜타데콕시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00322
4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 102-1을 제조하였다.
실시예 102: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-펜타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (102)
Figure pct00323
중간체 98-1 대신 중간체 102-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 102를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.48 (ddd, J = 19.9, 8.8, 1.5 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.58 - 3.35 (m, 4H), 1.50 (q, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 24H), 0.98 - 0.84 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.40.
MS: 789.19 (M+1).
중간체 103-1: 3-클로로-4-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00324
4-(브로모메틸)-3-클로로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 102-1과 유사한 방식으로 중간체 103-1을 제조하였다.
실시예 103: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(2-클로로-4-시아노-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (103)
Figure pct00325
중간체 98-1 대신 중간체 103-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 103을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.78 (m, 3H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (d, J = 8.7 ㎐, 30H), 0.98 - 0.84 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -2.13.
MS: 847.32 (M+1).
중간체 104-1: 3-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]-4-메톡시-벤조니트릴
Figure pct00326
3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 98-1과 유사한 방식으로 중간체 104-1을 제조하였다.
실시예 104: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(5-시아노-2-메톡시-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (104)
Figure pct00327
중간체 98-1 대신 중간체 104-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 104를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.2 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.28 (d, J = 12.2 ㎐, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.76.
MS: 843.34 (M+1).
중간체 105-1: 4-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00328
3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 98-1과 유사한 방식으로 중간체 105-1을 제조하였다.
실시예 105: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[[4-시아노-2-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (105)
Figure pct00329
중간체 98-1 대신 중간체 105-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 105를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.06 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 1.6 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.92 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 1.51 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.28 (d, J = 10.0 ㎐, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -1.94.
MS: 881.22 (M+1).
중간체 106-1: 3-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]-5-메톡시-벤조니트릴
Figure pct00330
3-(브로모메틸)-5-메톡시벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 98-1과 유사한 방식으로 중간체 106-1을 제조하였다.
실시예 106: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3-시아노-5-메톡시-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (106)
Figure pct00331
중간체 98-1 대신 중간체 106-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 106을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.14 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.04 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.54 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.29 (d, J = 9.6 ㎐, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -2.01. MS: 843.34 (M+1).
중간체 107-1: 6-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00332
6-(브로모메틸)피콜리노니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 98-1과 유사한 방식으로 중간체 107-1을 제조하였다.
실시예 107: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(6-시아노-2-피리딜)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (107)
Figure pct00333
중간체 98-1 대신 중간체 107-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 107을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.94 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.5, 1.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.77 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.52 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.29 (d, J = 7.6 ㎐, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.45.
MS: 814.26 (M+1).
중간체 108-1: 2-클로로-5-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00334
5-(브로모메틸)-2-클로로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 98-1과 유사한 방식으로 중간체 108-1을 제조하였다.
실시예 108: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(4-클로로-3-시아노-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (108)
Figure pct00335
중간체 98-1 대신 중간체 108-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 108을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.14 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (m, 3H), 4.51 - 4.00 (m, 6H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.28 (d, J = 4.9 ㎐, 30H), 0.90 (t, J = 6.5 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.78.
MS: 847.3 (M+1).
중간체 109-1: 2-플루오로-5-[[(1S)-1-(헥사데콕시메틸)-2-하이드록시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00336
5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 109-1을 제조하였다.
실시예 109: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3-시아노-4-플루오로-페닐)메톡시]-3-헥사데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (109)
Figure pct00337
중간체 98-1 대신 중간체 109-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 109를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.86 - 7.69 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 2H), 4.15 (m, 7H), 4.00 - 3.72 (m, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 1.55 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.9 ㎐, 26H), 0.85 (m, 3H).31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.22. MS: 803.31 (M+1).
중간체 110-1: (2S)-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로판-1-올
Figure pct00338
1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 110-1을 제조하였다.
실시예 110: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(4-플루오로페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (110)
Figure pct00339
중간체 98-1 대신 중간체 110-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 110을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 30H), 0.98 - 0.84 (m, 3H).31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.61. MS: 806.16 (M+1).
중간체 111-1: 4-[[(1R)-3-헵타데콕시-1-(하이드록시메틸) 프로폭시] 메틸]벤조니트릴
Figure pct00340
4-(브로모메틸)-벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 111-1을 제조하였다.
실시예 111: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(4-시아노페닐)메톡시]-4-헵타데콕시-부틸] 하이드로겐 포스페이트 (111)
Figure pct00341
중간체 98-1 대신 중간체 111-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 111을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.29 (d, J = 8.8 ㎐, 28H), 0.91 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.13. MS: 813.32 (M+1).
중간체 112-1: 3-플루오로-4-[[(1S)-1-(헥사데콕시메틸)-2-하이드록시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00342
4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 112-1을 제조하였다.
실시예 112: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-헥사데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (112)
Figure pct00343
중간체 98-1 대신 중간체 112-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 112를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.47 (ddd, J = 19.5, 8.7, 1.5 ㎐, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.20 - 4.04 (m, H), 3.90 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 26H), 0.96 - 0.86 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.11.
MS: 803.25 (M+1).
중간체 113-1: 2-플루오로-4-[[(1S)-1-(헥사데콕시메틸)-2-하이드록시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00344
4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 113-1을 제조하였다.
실시예 113: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(4-시아노-3-플루오로-페닐)메톡시]-3-헥사데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (113)
Figure pct00345
중간체 98-1 대신 중간체 BM7946을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 113을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 6.7 ㎐, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.72 (q, J = 14.1 ㎐, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 5H), 1.53 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.28 (d, J = 9.1 ㎐, 26H), 0.96 - 0.86 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.01.
MS: 803.25 (M+1).
중간체 114-1: 4-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]-3-메톡시-벤조니트릴
Figure pct00346
3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 114-1을 제조하였다.
실시예 114: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(4-시아노-2-메톡시-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (114)
Figure pct00347
중간체 98-1 대신 중간체 114-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 114를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 1.4 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 4H), 1.51 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.28 (d, J = 11.8 ㎐, 30H), 0.97 - 0.83 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.15.
MS: 843.32 (M+1).
중간체 115-1: 5-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]-2-메톡시-벤조니트릴
Figure pct00348
5-(브로모메틸)-2-메톡시벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 115-1을 제조하였다.
실시예 115: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3-시아노-4-메톡시-페닐)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (115)
Figure pct00349
중간체 98-1 대신 중간체 115-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 115를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 4H), 1.53 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.28 (d, J = 8.4 ㎐, 30H), 0.96 - 0.85 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.76.
MS: 843.34 (M+1).
중간체 116-1: 5-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00350
5-(브로모메틸)피콜리노니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 116-1을 제조하였다.
실시예 116: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(6-시아노-3-피리딜)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (116)
Figure pct00351
중간체 98-1 대신 중간체 116-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 116을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.77 (q, J = 13.7 ㎐, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 4H), 1.52 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.28 (d, J = 9.5 ㎐, 30H), 1.00 - 0.82 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.12.
MS: 814.35 (M+1).
중간체 117-1: 3-플루오로-5-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-테트라데콕시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00352
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 117-1을 제조하였다.
실시예 117: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3-시아노-5-플루오로-페닐)메톡시]-3-테트라데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (117)
Figure pct00353
중간체 98-1 대신 중간체 117-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 117을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.84 - 4.67 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.28 (d, J = 5.9 ㎐, 22H), 0.97 - 0.86 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.0.
MS: 775.26 (M+1).
중간체 118-1: 3-플루오로-5-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-펜타데콕시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00354
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 118-1을 제조하였다.
실시예 118: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3-시아노-5-플루오로-페닐)메톡시]-3-펜타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (118)
Figure pct00355
중간체 98-1 대신 중간체 118-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 118을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.87 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 9.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.91 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 1.54 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 24H), 0.96 - 0.87 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.04.
MS: 789.48 (M+1).
중간체 119-1: 3-플루오로-5-[[(1S)-1-(헥사데콕시메틸)-2-하이드록시-에톡시]메틸]벤조니트릴
Figure pct00356
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 119-1을 제조하였다.
실시예 119: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(3-시아노-5-플루오로-페닐)메톡시]-3-헥사데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (119)
Figure pct00357
중간체 98-1 대신 중간체 119-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 119를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.87 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.45 (dt, J = 9.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.7 ㎐, 26H), 0.97 - 0.85 (m, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ 0.16. MS: 803.21 (M+1).
중간체 120-1: 4-(테트라데실옥시)부탄-1-올
Figure pct00358
건조 DMF(6 mL) 중 부탄-1,4-다이올(1.22 g, 13.5 mmol)의 용액에 NaH(60% 오일 분산액; 172 mg, 45 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-브로모테트라데칸(0.832 g, 3 mmol) 및 KI(498 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; AcOEt/헥산, 1:2)로 정제하여, 120-1을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.67 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.28 (s, 22H), 0.90 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 120: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-테트라데콕시부틸 하이드로겐 포스페이트 (120)
Figure pct00359
중간체 98-1 대신 중간체 120-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 120을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.37 (d, J = 22.9 ㎐, 2H), 4.19 (d, J = 19.3 ㎐, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.55 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.28 (s, 22H), 0.90 (t, J = 6.4 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.82. MS: 640.21 (M+1).
중간체 121-1: 4-헵타데콕시부탄-1-올
Figure pct00360
건조 DMF(6 mL) 중 부탄-1,4-다이올(1.22 g, 13.5 mmol)의 용액에 NaH(60% 오일 분산액; 172 mg, 45 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-브로모헵타데칸(0.958 g, 3 mmol) 및 KI(498 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; AcOEt/헥산, 1:2)로 정제하여, 121-1을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 3.67 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.47 (dt, J = 13.3, 6.0 ㎐, 4H), 2.07 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 7.9, 5.0 ㎐, 4H), 1.59 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 121: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-헵타데콕시부틸 하이드로겐 포스페이트 (121)
Figure pct00361
중간체 121-1을 사용하여 120과 유사한 방식으로 화합물 121을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.36 (d, J = 26.6 ㎐, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.29 (s, 28H), 1.00 - 0.79 (m, 3H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.85.
MS: 682.23 (M+1).
중간체 122-1: (2S)-3-옥타데콕시-2-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-5-일]메톡시]프로판-1-올
Figure pct00362
5-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 122-1을 제조하였다.
실시예 122: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-3-옥타데콕시-2-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-5-일]메톡시]프로필] 하이드로겐 포스페이트 (122)
Figure pct00363
중간체 98-1 대신 중간체 122-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 122를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.42 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 6.93 (m, 3H), 4.75 - 4.47 (m, 2H), 4.44 - 3.95 (m, 6H), 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 3H), 1.56 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.84. MS: 858.21 (M+1).
중간체 123-1: (2S)-3-옥타데콕시-2-[[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메톡시] 프로판-1-올
Figure pct00364
5-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 123-1을 제조하였다.
실시예 123: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-3-옥타데콕시-2-[[6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메톡시]프로필] 하이드로겐 포스페이트 (123)
Figure pct00365
중간체 98-1 대신 중간체 123-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 123을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.66 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 4H), 1.51 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.28 (d, J = 11.5 ㎐, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.69. MS: 857.38 (M+1).
중간체 124-1: 6-[[(1S)-1-(하이드록시메틸)-2-옥타데콕시-에톡시]메틸]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00366
6-(브로모메틸)니코티노니트릴을 알킬화제로 사용하여 중간체 2-2와 유사한 방식으로 중간체 124-1을 제조하였다.
실시예 124: [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 [(2R)-2-[(5-시아노-2-피리딜)메톡시]-3-옥타데콕시-프로필] 하이드로겐 포스페이트 (124)
Figure pct00367
중간체 98-1 대신 중간체 124-1을 사용하여 98과 유사한 방식으로 화합물 124를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.83 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 4H), 1.51 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 ㎐, 3H). 31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -0.45. MS: 814.51 (M+1).
실시예 125: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(아이코실록시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (125)
Figure pct00368
제1 단계에서 노나데칸-1-올 대신 아이코산-1-올을 사용하여 실시예 70과 유사한 방식으로 실시예 125를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 4.80 - 4.75 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.25 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.18 (ddd, J = 11.6, 5.4, 3.1 ㎐, 1H), 4.08 (dt, J = 11.7, 4.6 ㎐, 1H), 3.93 (dq, J = 10.9, 5.4 ㎐, 2H), 3.77 (p, J = 5.6 ㎐, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.44 (td, J = 6.5, 3.3 ㎐, 2H), 1.54 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.29 (d, J = 6.7 ㎐, 34H), 0.95 - 0.87 (m, 3H). LCMS: 857.4 [M-H]-.
실시예 126: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(((E)-옥타데크-9-엔-1-일)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (126)
Figure pct00369
제1 단계에서 노나데칸-1-올 대신 (E)-옥타데크-9-엔-1-올을 사용하여 실시예 70과 유사한 방식으로 실시예 126을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 41.8, 4.6 ㎐, 2H), 5.38 (td, J = 3.7, 1.8 ㎐, 2H), 4.82 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 6.4, 2.9 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.87 (qt, J = 11.0, 5.5 ㎐, 2H), 3.72 (p, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (td, J = 6.6, 3.7 ㎐, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.53 (q, J = 6.5 ㎐, 2H), 1.30 (q, J = 10.1, 8.9 ㎐, 23H), 0.91 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
LCMS: 827.4 [M-H]-.
실시예 127: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-(((E)-옥타데크-9-엔-1-일)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (127)
Figure pct00370
제2 단계에서 3-플루오로-5-브로모메틸-벤조니트릴 대신 3-플루오로-4-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여 실시예 126과 유사한 방식으로 실시예 127을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 5.38 (td, J = 3.7, 1.8 ㎐, 2H), 4.80 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 2H), 4.34 (q, J = 4.1 ㎐, 1H), 4.25 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.07 (dt, J = 11.5, 4.6 ㎐, 1H), 3.91 (qt, J = 11.0, 5.5 ㎐, 2H), 3.77 (p, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 1.97 (d, J = 6.6 ㎐, 4H), 1.51 (p, J = 7.1, 6.6 ㎐, 2H), 1.30 (td, J = 14.5, 11.6, 5.0 ㎐, 25H), 0.95 - 0.80 (m, 3H). LCMS: 827.4 [M-H]-.
실시예 128: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((3-시아노-5-플루오로벤질)옥시)-3-(((Z)-옥타데크-9-엔-1-일)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (128)
Figure pct00371
제1 단계에서 노나데칸-1-올 대신 (Z)-옥타데크-9-엔-1-올을 사용하여 실시예 70과 유사한 방식으로 실시예 128을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 31.2, 4.8 ㎐, 2H), 5.43 - 5.33 (m, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 4H), 4.35 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 3.6 ㎐, 5H), 3.95 (dq, J = 10.8, 5.1 ㎐, 2H), 3.81 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.74 (t, J = 12.5 ㎐, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 5H), 3.22 - 3.15 (m, 4H), 2.05 (d, J = 11.6 ㎐, 0H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.30 (s, 28H), 0.91 (t, J = 6.4 ㎐, 4H). LCMS: 827.4 [M-H]-.
실시예 129: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-(((Z)-옥타데크-9-엔-1-일)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (129)
Figure pct00372
제2 단계에서 3-플루오로-5-브로모메틸-벤조니트릴 대신 3-플루오로-4-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여 실시예 128과 유사한 방식으로 실시예 129를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.09 (s, 3H), 5.41 - 5.32 (m, 2H), 4.79 (s, 3H), 4.35 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.16 (dt, J = 11.5, 3.9 ㎐, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.92 (dp, J = 16.2, 5.0 ㎐, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.15 (p, J = 1.7 ㎐, 1H), 2.02 (d, J = 9.4 ㎐, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 34H), 0.93 - 0.89 (m, 5H). LCMS: 827.4 [M-H]-.
실시예 130: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(((Z)-옥타데크-9-엔-1-일)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (130)
Figure pct00373
제2 단계에서 3-플루오로-5-브로모메틸-벤조니트릴 대신 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 120과 유사한 방식으로 실시예 130을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 5H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.64 (q, J = 11.9 ㎐, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.93 (dq, J = 13.9, 5.3 ㎐, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 5H), 1.54 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 22H), 0.96 - 0.86 (m, 3H). LCMS: 784.4 [M-H]-.
실시예 131: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((R)-2-(벤질옥시)-3-(((E)-옥타데크-9-엔-1-일)옥시)프로필) 하이드로겐 포스페이트 (131)
Figure pct00374
제2 단계에서, 3-플루오로-5-브로모메틸-벤조니트릴 대신 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 127과 유사한 방식으로 실시예 131을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 6.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.42 - 5.33 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 4.9, 3.0 ㎐, 1H), 4.63 (q, J = 11.9 ㎐, 2H), 4.35 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.16 (dt, J = 11.4, 3.8 ㎐, 1H), 4.07 (dt, J = 11.5, 4.5 ㎐, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 11.1, 3.5 ㎐, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (td, J = 6.6, 1.8 ㎐, 2H), 3.15 (p, J = 1.6 ㎐, 1H), 2.01 (d, J = 24.7 ㎐, 4H), 1.65 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 1.54 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.33 (d, J = 16.9 ㎐, 34H), 0.92 (td, J = 6.6, 3.1 ㎐, 4H). LCMS: 784.4 [M-H]-.
실시예 132: RSV-Fluc 항바이러스 검정
정상 인간 기관지 상피(NHBE) 세포 도너 32027을 Lonza(미국 메릴랜드주 워커스빌 소재, Cat # CC-2540)로부터 구매하고, BulletKit에 제공된 모든 보충물과 함께 기관지 상피 세포 성장 배지(BEGM)(Lonza, 미국 메릴랜드주 워커스빌 소재, Cat # CC-3170)에서 배양하였다. 세포를 주당 2회 내지 3회 계대하여 컨플루언스 상태 이하(sub-confluent)의 밀도로 유지하고, 계대 2 내지 4에서 실험에 사용하였다.
P와 M 유전자 사이에 반딧불이 루시퍼라제 리포터(RSV-Fluc, 6.3 × 106의 TCID50/mL)를 함유하는 재조합 호흡기 세포융합 바이러스 균주 A2를 Viratree(미국 노스캐롤라이나주 더럼 소재, Cat# R145)로부터 구매하였다.
NHBE 세포(5 × 103개/웰)를 배양 배지를 포함하는 100 μL 백색 벽/투명 바닥 96-웰 플레이트(Corning)에 시딩하고, 24시간 동안 37℃에서 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 다음 날, 모든 웰에서 DMSO의 최고 농도(>0.1% 최종 부피)로 정규화된 HP D300e 디지털 디스펜서(HP D300e digital dispenser)를 사용하여 DMSO에서 제조된 화합물의 3배 연속 희석액(5 μM로 시작하여 0.002 μM에서 종료)을 웰에 첨가하였다. 이어서, 0.1의 MOI에서 BEGM 배지로 희석된 RSV-Fluc로 세포를 최종 부피 200 μl 배지/웰로 감염시켰다. RSV-Fluc에 대한 화합물 효능을 결정하기 위한 대조군으로서 감염되지 않고 처리되지 않은 웰을 포함하였다. 화합물 및 바이러스를 3일 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션한 후, 100 μL의 배양 상청액을 각 웰에서 제거하고, 100 μL의 ONE-Glo 루시퍼라제 시약(Promega, 미국 위스콘신주 매디슨 소재, Cat# E6110)으로 교체하였다. 플레이트를 10분 동안 25℃에서 흔들어 부드럽게 혼합하고, Envision 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 발광 신호를 측정하였다. 값은 감염되지 않은 DMSO 및 감염된 DMSO 대조군(각각 0% 및 100% 감염)에 대하여 정규화하였다. 비선형 회귀 분석을 적용하여, Microsoft®; Excel® 용 추가 프로그램(add-in)인 XLfit4를 사용하여 발광 신호가 50% 감소(EC50)하는 화합물 농도를 결정하였다. 모든 실험은 각각 2회 반복시험물을 사용하여 2중 반복실험(in duplicate)으로 수행하였다.
실시예 133: SARS-CoV-2 항바이러스 검정
SARS-CoV-2에 대한 화합물의 항바이러스 활성을 문헌[Xue, Xi et al. 2020]에 기재된 바와 같이 평가하였다. 간략하게 말하면, 인간 폐포 상피 세포주(A549)를 10% 소태아 혈청, 1% P/S 및 1% HEPES가 보충된 고-글루코스 DMEM(ThermoFisher Scientific) 중에 유지하였다. 인간 안지오텐신 전환 효소 2(hACE2)를 안정적으로 발현하는 A549-hACE2 세포를 10 ㎍/mL Blasticidin S가 보충된 배양 배지에서 성장시켰다(문헌[Mossel E. C., et al 2005]). 세포를 5% CO2 하에서 37℃에서 성장시켰다. 모든 배양 배지 및 항생제는 ThermoFisher Scientific(미국 매사추세츠주 월섬 소재)로부터 구매하였다. 모든 세포주는 미코플라스마에 대해 음성인 것으로 검사되었다. A549-hACE2 세포(2% FBS를 함유하는 페놀-레드 무함유 배지 중의 웰당 12,000개의 세포)를 불투명한 백색 96웰 플레이트(Corning)로 플레이팅하였다. 다음날, 화합물의 2배 연속 희석액을 DMSO에서 제조하였다. 화합물을 2% FBS를 함유하는 페놀-레드 무함유 배양 배지에서 100배로 추가로 희석하였다. 세포 배양액을 제거하고, 200 μL의 희석된 화합물 용액 및 50 μL의 SARS-CoV2-Nluc 바이러스(MOI 0.025)와 함께 인큐베이션하였다. 감염 후 48시간째에, 50 μL의 나노 루시퍼라제 기질(Promega)을 각 웰에 첨가하였다. Synergy™ Neo2 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 루시퍼라제 신호를 측정하였다. 화합물 처리군의 루시퍼라제 신호를 DMSO 처리군의 루시퍼라제 신호(100%로서 설정됨)에 대해 정규화함으로써 상대 루시퍼라제 신호를 계산하였다. 상대 루시퍼라제 신호(Y 축) 대 화합물 농도의 log10 값(X 축)을 소프트웨어 Prism 8에 플롯팅하였다. EC50(루시퍼라제 신호의 50% 감소를 위한 화합물 농도)을 비선형 회귀 모델(4개의 매개변수)을 사용하여 계산하였다. 기술적 2회 반복시험물을 사용하여 2회의 실험을 수행하였다.
실시예 134: A549 세포독성 분석
다음과 같은 방식으로 A549 세포에서 화합물의 세포독성을 결정하였다. 40 μL 부피의 배양 배지에 5000개의 A549 세포/웰을 시딩하기 전에, 화합물(40 nL)을 384웰 Grenier 플레이트 상에 스폿팅하였다. 플레이트를 5% CO2 하에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 2일 차에, 40 μL의 CellTiter-Glo(Promega)를 첨가하고, 5회 혼합하였다. Envision(PerkinElmer) 상에서 발광에 대해 플레이트를 판독하고, CC50(세포 생존력의 척도로서 발광 신호의 50% 감소를 위한 화합물 농도)을 비선형 회귀 모델(4개의 파라미터)을 사용하여 계산하였다. 기술적 2회 반복시험물을 사용하여 2회의 실험을 수행하였다.
[표 1]
Figure pct00375
[표 1a]
Figure pct00376
[표 2]
Figure pct00377
[표 2a]
Figure pct00378
[표 3]
Figure pct00379
[표 4]
Figure pct00380
실시예 136: 래트 약동학 검정
화합물을 2.5% 다이메틸 설폭사이드; 10% Kolliphor HS-15; 10% Labrasol; 2.5% 프로필렌 글리콜; 75% 물 pH 7에서 수컷 Sprague-Dawley 래트에게 위관 영양법으로 8 mg/㎏으로 경구 투여한다. 혈액 샘플을 K2EDTA를 함유하는 사전 냉각된 수집 튜브로 수집하고, 투여 전에, 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간 및 48시간에 혈장으로 처리한다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장 내 화합물의 농도를 측정한다. 이러한 실험의 결과는 표 2에 제시된다.
원숭이 약동학적 검정: 화합물 1을 10% 에탄올; 39% Kolliphor HS-15; 40% Labrasol; 11% 프로플렌 글리콜, pH 4.14에서 수컷 시노몰구스 원숭이(n=3)에게 위관 영양법으로 10 mg/㎏으로 경구 투여한다. 혈액 샘플을 K2EDTA를 함유하는 사전 냉각된 수집 튜브로 수집하고, 투여 전에, 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 혈장으로 처리한다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장 내 화합물의 농도를 측정한다.
실시예 137: 예시적인 화합물에 대한 래트 폐 포스페이프(모노포스페이트, 다이포스페이트 및 트라이포스페이트) 데이터
폐 조직에서 GS-441524(하기 화합물 A) 및 이의 인산화 대사체(하기 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D)의 측정을 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
Figure pct00381
시험 화합물의 경구 위관영양법 투여 후, GS-441524(A) 및 이의 인산화된 대사물(B, C 및 D)의 농도를 Sprague-Dawley(SD) 래트에서 결정하였다. Covance Laboratories(미국 위스콘신주 매디슨 소재)에서 살아 있는 동안의 단계(in-life phase)에 대한 연구를 수행하였다. 실험 동물 자원 관리원, 실험 동물의 관리 및 사용에 관한 지침서에 따라 동물을 수용하고 취급하였다. 동물 실험 윤리 위원회(IACUC)가 프로토콜을 검토하고 승인하였다. 체중이 대략 0.3 ㎏인 수컷 SD 래트를 연구의 살아 있는 동안 부분에 사용하였다. 동물을 시험 화합물 투여 전 하룻밤 동안 그리고 투여 후 4시간까지 금식시켰다. 동물에게 경구 위관 영양법을 통해 5, 8, 10 또는 20 mg/㎏의 시험 화합물을 투여하였다(그룹당 3마리의 래트). 수성 제형은 에탄올, 다이메틸 설폭사이드, Kolliphor HS-15, Labrasol 및 프로필렌 글리콜을 함유한다. 대략 0.5 그램의 폐 조직 샘플을 각 동물로부터 수집하고 GS-441524 및 이의 인산화된 대사산물의 농도를 결정을 위해 LC/MS/MS로 분석하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 조직 샘플을 균질화하고, 0.1% 수산화칼륨, 67 mM 에틸렌다이아민 테트라아세트산 및 내부 표준물을 함유하는 4배 부피의 70% 메탄올로 추출하였다. 대략 200 μL 분취량의 균질액을 96-웰 여과 플레이트(0.2 μm 폴리프로필렌; Agilent Captiva, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)를 사용하여 여과하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 동일 부피의 1 mM 인산암모늄 완충액(pH 7)으로 재구성하였다. 이어서, 샘플을 Sciex 6500+ LC-MS/MS 기기(미국 캘리포니아주 레드우드 시티 소재) 상에서 분석하였다. 3 mM 포름산암모늄 및 10 mM 다이메틸헥실아민을 함유하는 이동상 및 360 μL/분의 유량으로 9% 내지 50% 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여, 분석물을 2.5 μm 50 × 2.0 mm Phenomenex Luna C18 HST 컬럼(미국 캘리포니아주 토런스 소재) 상에서 용리하였다. Sciex Analyst® 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고 처리하였다. 폐 조직에서 GS-441524 인산화 대사산물(B+C+D)의 총 합계 수준은 GS-441524 모노-, 다이- 및 트라이-포스페이트(각각 B, C 및 D)의 합에서 생성되었다.
Figure pct00382
Figure pct00383
간행물, 특허, 및 특허 문헌을 포함한 모든 참고문헌은 개별적으로 참고로 포함된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명은 다양한 실시 형태 및 기법에 대한 참조를 제공한다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범주 내에 유지되면서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 설명은 청구된 특허 대상의 예시인 것으로 여겨지고, 예시된 특정 실시 형태에 첨부된 청구항을 제한하도록 의도되지 않는다는 이해에 의해 이루어진다.

Claims (119)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00384

    상기 식에서,
    Z1은 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
    Z2는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
    X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)q-, -O(CR12AR12B)q- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-이며; 여기서,
    각각의 R12A는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이거나;
    각각의 R12B는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    동일한 탄소 상의 R12A 및 R12B는 함께 결합하여 C3-C6 사이클로알킬렌을 형성하고;
    R13은 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    R14는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    q는 1 또는 2이며;
    R1은 H, C1-C20 알킬, C3-C10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; R1이 H가 아닌 경우, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환되며;
    여기서, 각각의 R1A는 독립적으로 C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이거나; 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
    R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    Y는 존재하지 않거나, 페닐렌 또는 C3-C6 사이클로알킬렌이고;
    R3은 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이거나; R4 기는 1개의 인접한 탄소 원자의 R4 기와 함께 이중 결합을 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    R6은 H 또는 -C(O)C1-C6 알킬이고;
    R7은 H 또는 -C(O)C1-C6 알킬이고;
    m은 10 내지 21의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 결합, -O-, -(CR12AR12B)q- 또는 -O(CR12AR12B)q-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 결합, -O-, -OCH2 또는 -CH2CH2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 결합인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, X는 -O-, -(CR12AR12B)q-, -O(CR12AR12B)q- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, X는 -O-, -O(CR12AR12B)q- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-, -O(CR12AR12B)- 또는 -OCR12AR12B-(CR13=CR14)-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-, -OCH2- 또는 -OCH2-(CH=CH)-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -OCH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 -CH2-이고, Z2는 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z2 중 적어도 하나는 -CH2-CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00385

    상기 식에서,
    R8은 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    R9는 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    w는 10 내지 21의 정수이고;
    v는 10 내지 21의 정수이고;
    u는 0 또는 1이고;
    w+u+v는 10 내지 21의 정수이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, u는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, u는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00386

    상기 식에서, n은 8 내지 19의 정수이다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 페닐렌 또는 C3-C6 사이클로알킬렌인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 페닐렌인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00387
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 C3-C6 사이클로알킬렌인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제17항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y는
    Figure pct00388
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 존재하지 않는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IV]
    Figure pct00389

    상기 식에서, n은 8 내지 19의 정수이다.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제23항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 V]
    Figure pct00390
    .
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Va를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Va]
    Figure pct00391
    .
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Vb를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Vb]
    Figure pct00392
    .
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 에틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, n은 11 내지 18의 정수인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, n은 16인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 VI]
    Figure pct00393
    .
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VIa를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 VIa]
    Figure pct00394
    .
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VIb를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 VIb]
    Figure pct00395
    .
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 C6-C10 아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴이며; 여기서, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 페닐, 나프틸, 티오페닐, 사이클로헥실, 메틸, 에틸 또는 프로필이며, R1 기는 1개 또는 2개의 R1A 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개의 R1A 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2개의 R1A 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1A는 독립적으로 C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1A는 독립적으로 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 메톡시, 시아노, CHF2 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1A는 독립적으로 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 메톡시, 시아노 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  59. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1A는 독립적으로 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 시아노, CHF2 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  60. 제1항 내지 제56항 및 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1A는 독립적으로 메틸, 페닐, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 시아노 또는 CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1A는 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 시아노인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1A는 시아노인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1A는 시아노이고, 존재하는 경우 다른 R1A는 시아노 또는 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  64. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00396
    이며; 각각의 R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 페닐, 할로, C1-C3 알콕시, 시아노 또는 C1-C3할로알킬이며; 여기서, R1A2, R1A3 및 R1A4 중 적어도 하나는 CN이고, R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5 중 적어도 3개는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  65. 제64항에 있어서, 각각의 R1A1, R1A2, R1A3, R1A4 및 R1A5는 독립적으로 H, 할로 또는 시아노인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  66. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  67. 제1항 내지 제55항 및 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여 3원 내지 6원 사이클로알킬을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  68. 제1항 내지 제55항, 제66항 및 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여 5원 사이클로알킬을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  69. 제1항 내지 제55항 및 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R1A는 함께 결합하여, N, S 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H,
    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399

    Figure pct00400
    Figure pct00401
    , -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3 및 -C16H33으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  71. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H,
    Figure pct00402

    Figure pct00403

    Figure pct00404

    Figure pct00405
    , -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3 및 -C16H33으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  72. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H,
    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    Figure pct00409
    , -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3 및 -C16H33으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  73. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00410

    Figure pct00411
    , -CH3, -C(CH3)3 및 -C(CH3)2CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  74. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00412

    Figure pct00413

    Figure pct00414
    및
    Figure pct00415
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  77. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00416

    Figure pct00417

    Figure pct00418

    Figure pct00419

    Figure pct00420

    Figure pct00421

    Figure pct00422

    Figure pct00423

    Figure pct00424

    Figure pct00425

    Figure pct00426
    및
    Figure pct00427
    .
  78. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00428

    Figure pct00429

    Figure pct00430

    Figure pct00431
    및
    Figure pct00432
    .
  79. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00433

    Figure pct00434

    Figure pct00435

    Figure pct00436

    Figure pct00437

    Figure pct00438

    Figure pct00439

    Figure pct00440

    Figure pct00441

    Figure pct00442
    및
    Figure pct00443
    .
  80. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00444

    Figure pct00445
    및
    Figure pct00446
    .
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형.
  82. 제81항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 피하 투여를 위한 것인, 약제학적 제형.
  83. 제81항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 정맥내 투여를 위한 것인, 약제학적 제형.
  84. 제81항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 경구 투여를 위한 것인, 약제학적 제형.
  85. 제81항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 흡입에 의한 투여를 위한 것인, 약제학적 제형.
  86. 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 경구, 정맥내, 피하 또는 흡입 투여를 통해 상기 인간에게 투여되는, 방법.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 방법은 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 예방제를 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 코로나바이러스(coronavirus) 감염인, 방법.
  90. 제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 동물원성 코로나바이러스 감염인, 방법.
  91. 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS 폴리머라제, MERS 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 70%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  92. 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS 폴리머라제, MERS 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 80%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  93. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS 폴리머라제, MERS 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 90%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  94. 제86항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS 폴리머라제, MERS 폴리머라제 및 SARS-CoV-2로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 폴리머라제와 적어도 95%의 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  95. 제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 229E 바이러스 감염, NL63 바이러스 감염, OC43 바이러스 감염 및 HKU1 바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  96. 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염(COVID-19)인, 방법.
  97. 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 SARS 바이러스 감염인, 방법.
  98. 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 MERS 바이러스 감염인, 방법.
  99. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 뉴모바이러스과(pneumoviridae) 바이러스 감염인, 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스 감염인, 방법.
  101. 제99항에 있어서, 상기 뉴모바이러스과 바이러스 감염은 인간 메타뉴모바이러스 감염인, 방법.
  102. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 피코르나바이러스과(picornaviridae) 바이러스 감염인, 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 엔테로바이러스(enterovirus) 감염인, 방법.
  104. 제102항 또는 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 콕삭키(Coxsackie) A 바이러스 감염, 콕삭키 A 바이러스 감염, 엔테로바이러스 D68 감염, 엔테로바이러스 B69 감염, 엔테로바이러스 D70 감염, 엔테로바이러스 A71 감염 및 폴리오바이러스(poliovirus) 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  105. 제102항에 있어서, 상기 피코르나바이러스과 바이러스 감염은 인간 리노바이러스(rhinovirus) 감염인, 방법.
  106. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 플라비바이러스과(flaviviridae) 바이러스 감염인, 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 플라비바이러스과 바이러스 감염은 뎅기(dengue) 바이러스 감염, 황열 바이러스 감염, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스 감염, 진드기 매개 뇌염, 쿤진(Kunjin) 일본 뇌염, 세인트 루이스(St. Louis) 뇌염, 머레이 밸리(Murray valley) 뇌염, 옴스크(Omsk) 출혈열, 소 바이러스성 설사, 지카(zika) 바이러스 감염 또는 HCV 감염인, 방법.
  108. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 필로바이러스과(filoviridae) 바이러스 감염인, 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 필로바이러스과 바이러스 감염은 에볼라(ebola) 바이러스 감염 또는 마르부르크(Marburg) 바이러스 감염인, 방법.
  110. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus) 감염인, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스 감염인, 방법.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 인플루엔자 A 바이러스 감염 또는 인플루엔자 B 바이러스 감염인, 방법.
  113. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae) 바이러스 감염인, 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스, 니파(nipah) 바이러스, 헨드라(Hendra) 바이러스, 홍역 또는 볼거리 감염인, 방법.
  115. 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  116. 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  117. 제116항에 있어서, 상기 약제는 적어도 하나의 추가의 치료제와 함께 사용되는, 용도.
  118. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 상기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  119. 제118항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 하나의 추가의 치료제와 함께 사용하기 위한 것인, 화합물.
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