JP2024109964A - リン脂質化合物及びその使用 - Google Patents

リン脂質化合物及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2024109964A
JP2024109964A JP2024089321A JP2024089321A JP2024109964A JP 2024109964 A JP2024109964 A JP 2024109964A JP 2024089321 A JP2024089321 A JP 2024089321A JP 2024089321 A JP2024089321 A JP 2024089321A JP 2024109964 A JP2024109964 A JP 2024109964A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
therapeutic agent
additional therapeutic
mmol
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024089321A
Other languages
English (en)
Inventor
イー． レザーウィズ スコット
ウィリアム メドレー ジョナサン
エー． モーガネリ フィリップ
ナドゥサンビ デヴァン
ピー． ストラットン トーマス
ワン ペイユアン
Original Assignee
ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド filed Critical ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2024109964A publication Critical patent/JP2024109964A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 ウイルス感染症の治療のための化合物と、当該化合物を単独であるいは追加の薬剤と組み合わせて使用する方法と、当該化合物の医薬組成物と、が開示されるところのものである（式（Ｉ））。本明細書中に詳細に説明されかつ具体的に実証されているとおり、驚くべきことに、本発明によれば、顕著な効果が達成されるのであり、この顕著な効果は、当業者が従来技術から容易に予想することができなかったものである。JPEG2024109964000413.jpg40133【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月２４日に出願された米国特許仮出願第６３／０６９，４４９号、２０２０年１０月１５日に出願された米国特許仮出願第６３／０９２，３８６号、及び２０２１年２月１９日に出願された米国特許仮出願第６３／１５１，５０９号の優先権を主張し、これらの出願の各々は、すべての目的のために、これらの全体が本明細書に組み込まれている。
ウイルス感染症、例えば、パラミクソウイルス科、ニューモウイルス科、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、オルソミクソウイルス、及びコロナウイルス科などのウイルス感染症を治療するための化合物及び方法が必要とされている。本開示は、これらの必要性及び他の必要性に対処する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｚ１は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、
各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、あるいは
同じ炭素上のＲ１２Ａ及びＲ１２Ｂは、一体に結合して、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
ｑは、１又は２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１がＨでない場合、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換され、
各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、あるいは、同じ若しくは隣接する炭素上の２つのＲ１Ａは、一体に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、若しく
は３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｙは、存在しないか、フェニレン又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、あるいはＲ４基は、１個の隣接する炭素原子のＲ４基とともに、二重結合を形成し、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍは１０～２１の整数である）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の一態様では、本開示は、薬学的有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
別の一態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒトに投与することを含む。
別の一態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする。
別の一態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
発明の詳細な説明
Ｉ．概論
本発明は、全般的には、ウイルス感染症、例えば、パラミクソウイルス科ウイルス感染症、ニューモウイルス科ウイルス感染症、ピコルナウイルス科ウイルス感染症、フラビウイルス科ウイルス感染症、フィロウイルス科ウイルス感染症、アレナウイルス科ウイルス感染症、オルソミクソウイルス感染症、及びコロナウイルス科ウイルス感染症の治療又は予防のための方法及び化合物に関する。
ＩＩ．定義
特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、以下の用語及び語句は、以下の意味を有することが意図される。
本明細書で使用される場合、「本開示の化合物」又は「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を意味する。同様に、「式（数）の化合物」という語句は、その式の化合物及びその薬学的に許容される塩を意味する。
「アルキル」は、非分岐状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。例えば、アルキル基は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル）
、又は１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ３アルキル）を有し得る。好適なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、及び２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、上記で定義されたアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合している、式－Ｏ－アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）又は１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）を有し得る。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３又は－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３、又は－ＯＥｔ）、ｔ－ブトキシ（－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、又は－ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」は、アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で交換されている、上記で定義されたアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ２０ハロアルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル）又は１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ３アルキル）を有することができる。好適なハロアルキル基の例としては、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１０個の炭素原子を有し得る。典型的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１
０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロオクチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉを指す。一実施形態では、ハロ基は－Ｆ又は－Ｃｌである。別の一実施形態では、ハロ基は－Ｆである。
「複素環」又は「ヘテロシクリル（複素環式）」は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和環状アルキル基を指す。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、３～２０個の環原子（すなわち、３～２０員ヘテロシクリル）、３～１２個の環原子（すなわち、３～１２員ヘテロシクリル）、３～１０個の環原子（すなわち、３～１０員ヘテロシクリル）、３～８個の環原子（すなわち、３～８員ヘテロシクリル）、４～１２個の環炭素原子（すなわち、４～１２員ヘテロシクリル）、４～８個の環原子（すなわち、４～８員ヘテロシクリル）、又は４～６個の環原子（すなわち、４～６員ヘテロシクリル）を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。複素環又はヘテロシクリルという用語は、以下に定義されるようなヘテロアリールを包含せず、又はヘテロアリールと重複しない。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８個の環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）；及び、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
式Ｉの化合物の特定の部分に関する「任意選択的に置換された」（例えば、任意選択的に置換されたアリール基）という用語は、すべての置換基が水素であるか、又は部分の水素の１つ以上が列挙されているような置換基で交換され得る。
特に明記しない限り、式Ｉの化合物の炭素原子は、４つの価数を有することを意図している。炭素原子が４つの原子価を生成するのに十分な数の変数を有しないいくつかの化学構造表現では、４の原子価を提供するために必要な残りの炭素置換基は水素であると想定されるべきである。
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、特に指示がない限り、そのような用語が適用される障害又は状態、又はそのような障害若しくは状態の１つ以上の症状を逆転、緩和、その進行の阻害、又は予防することを意味する。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、「治療すること」が直前に定義されるように、治療する行為を指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、そのような組成物が選択された投与経路によって投与されるときに予想される生理学的応答又は所望の生物学的効果を与える対象の分泌物並びに気道及び肺の組織に、又は代替的には、治療される対象の血流中に所望のレベルの薬物を提供するために必要とされる、本明細書に使用される式Ｉの化合物の量である。正確な量は、多数の因子、例えば、式Ｉの特定の化合物、組成物の特定の活性、使用される送達デバイス、組成物の物理的特性、その意図される使用、並びに疾患状態の重症度、患者連携などの患者の考慮事項に依存し、本明細書で提供される情報に基づいて当業者によって容易に決定され得る。
本明細書で使用される場合、「隣接する炭素」という用語は、互いに直接結合している連続炭素原子を指す。例えば、
では、Ｃ１及びＣ２が隣接する炭素、Ｃ２及びＣ３が隣接する炭素、Ｃ３及びＣ４が隣接する炭素、Ｃ４及びＣ５が隣接する炭素である。同様に、
では、Ｃ１及びＣ２が隣接炭素、Ｃ２及びＣ３が隣接炭素、Ｃ３及びＣ４が隣接する炭素であり、Ｃ４及びＣ５が隣接炭素、Ｃ５及びＣ６が隣接する炭素、Ｃ６及びＣ１が隣接する炭素である。
特定の一般的に使用される代替的な化学名称を使用する場合もあれば、使用しない場合もある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基、二価「シクロアルキル」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基若しくは「アルキレニル」基、又は「アルキリル」基；「アリーレン」基若しくは「アリーレニル」基、又はアリーリル基；「シクロアルキレン」基若しくは「シクロアルキレニル」基、又はシクロアルキリル基と、それぞれ称されてもよい。
ＩＩＩ．化合物
式Ｉ：
（式中、
Ｚ１は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｚ２は、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、
各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、あるいは
同じ炭素上のＲ１２Ａ及びＲ１２Ｂは、一体に結合して、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレンを形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
ｑは、１又は２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１がＨでない場合、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換され、
各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、あるいは、同じ若しくは隣接する炭素上の２つのＲ１Ａは、一体に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｙは、存在しないか、フェニレン又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、あるいはＲ４基は、１個の隣接する炭素原子のＲ４基とともに、二重結合を形成し、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍは１０～２１の整数である）の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ１は－ＣＨ２－であり、かつＺ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つは、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１及びＺ２の両方が、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、Ｚ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は－ＣＨ２－であり、Ｚ２は－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
（式中、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｗ及びｖは独立して、１０～２１の整数であり、
ｕは０又は１であり、かつ
ｗ＋ｕ＋ｖは、１０～２１の整数である）を有する。
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｕは０である。いくつかの実施形態では、ｕは１である。いくつかの実施形態では、ｕは１であり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｕは１であり、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｕは１であり、Ｒ８はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はハロであり、Ｒ９はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はハロである。いくつかの実施形態では、ｕは１であり、Ｒ８はＨ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ９はＨ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ｕは１であり、Ｒ８は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ９は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、ｕは１であり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、又はＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
（式中、ｎは、８～１９の整数である）を有する。
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、式中、ｑは１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、式中、ｑは、１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である。一部の実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）
－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－である。いくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｘは、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－である。
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４はＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２ＡはＨであり、各Ｒ１２ＢはＨであり、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＨである。
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２ＡはＨであり、各Ｒ１２ＢはＨである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、又は－Ｏ（ＣＨ２）２－である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ２、又は－ＣＨ２ＣＨ２である。
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、式中、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２ＡはＨであり、各Ｒ１２ＢはＨである。
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－であり、式中、Ｒ１２ＡはＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、Ｒ１２ＢはＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－であり、式中、Ｒ１２Ａは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２Ｂは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－であり、式中、Ｒ１２Ａは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ１２Ｂは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－であり、式中、Ｒ１２ＡはＨであり、Ｒ１２ＢはＨである。
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－であり、式中、各Ｒ１２Ａは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－であり、式中、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－であり、式中、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－であり、式中、各Ｒ１２ＡはＨであり、各Ｒ１２ＢはＨである。
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－、又は－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－である。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＯＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＯＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは結合である。
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙはフェニレン又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、
である。いくつかの実施形態では、Ｙは、フェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、
である。いくつかの実施形態では、ＹはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙはシクロへキシレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、
である。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、又はフェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物は、式ＩＶ：
（式中、ｎは、８～１９である）を有する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はエチルである。
式ＩＩＩ又はＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１１～１８の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１３～１８の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１４～１８の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１５、１６、１７、又は１８である。いくつかの実施形態では、ｎは、１５である。いくつかの実施形態では、ｎは、１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、１７である。いくつかの実施形態では、ｎは、１８である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ又はエチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は
、メチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、エチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、エチルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物は、式Ｖ：
を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶの化合物は、式Ｖａ：
を有する式Ｖを有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶの化合物は、式Ｖｂ：
を有する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
式Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルである。
式Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、Ｈ又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、エチルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物は、式ＶＩ：
の化合物である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶＩの化合物は、式ＶＩａ：
の化合物である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖｂ、又はＶＩの化合物は、式ＶＩｂ：
の化合物である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１がＨでない場合、Ｒ１基は、任意選択的に、１つ又は２つのＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつか
の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、シクロヘキシル、メチル、エチル、又はプロピルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は置換されていない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、同じ又は隣接する炭素上の２つのＲ１Ａは、一体に結合して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ又は隣接する炭素上の２つのＲ１Ａは、一体に結合して、３～６員シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、同じ又は隣接する炭素上の２つのＲ１Ａは、一体に結合して、５員シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、同一又は隣接する炭素上の２つのＲ１Ａは、一体に結合して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル環を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つのＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、クロロ、フルオロ、又はシアノである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノであり、他のＲ１Ａは、存在する場合、シアノ又はハロである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノであり、他のＲ１Ａは、存在する場合、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノであり、他のＲ１Ａは、存在する場合、シアノ又はハロである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノであり、他のＲ１Ａは、存在する場合、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノであり、他のＲ１Ａは、存在する場合、シアノ又はハロである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ１基は、１個又は２個のＲ１Ａ基により置換されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノであり、他のＲ１Ａは、存在する場合、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１Ａはシアノであり、他のＲ１Ａは、存在する場合、シアノ又はハロである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
であり、各Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、及びＲ１Ａ４の少なくとも１つはＣＮであり、Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５の少なくとも３つはＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５は、独立して、Ｈ、ハロ又はシアノであり、式中、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、及びＲ１Ａ４の少なくとも１つはＣＮであり、Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５の少なくとも３つはＨである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、及び－Ｃ１６Ｈ３３からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、及び－Ｃ１６Ｈ３３からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、及び－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶｂの化合物は、式ＶＩＩ：
（式中、各Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、及びＲ１Ａ４の少なくとも１つはＣＮであり、Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５の少なくとも３つはＨである）の化合物である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、又はＶＩＩの化合物
は、式ＶＩＩａ：
（式中、各Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、及びＲ１Ａ４の少なくとも１つはＣＮであり、Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５の少なくとも３つはＨである）の化合物である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖｂ、又はＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩｂ：
（式中、各Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、及びＲ１Ａ４の少なくとも１つはＣＮであり、Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５の少なくとも３つはＨである）の化合物である。
式ＶＩＩ、ＶＩＩａ又はＶＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５は、独立して、Ｈ、ハロ又はシアノであり、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、及びＲ１Ａ４の少なくとも１つはＣＮであり、Ｒ１Ａ１、Ｒ１Ａ２、Ｒ１Ａ３、Ｒ１Ａ４、及びＲ１Ａ５の少なくとも３つはＨである。
式ＶＩＩ、ＶＩＩａ、又はＶＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの
実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、又はＶＩＩｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は両方ともＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６及びＲ７は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、－（ＣＯ）ＯＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ）２である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ、又はＶＩｂの化合物は、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ、又はＶＩｂの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ、又はＶＩｂの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、又はＶＩＩｂの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ又はＶＩＩｂの化合物は、実施例９、１６、２３、２６、３０、３１、３４～３６、３９、５０、５１、５３、５４、６５～８６、９３～９６、９８～１０９、１１１～１１９及び１２４～１３０において以下に記載される化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、又はＶＩＩｂの化合物は、実施例９、１６、２３、２６、３０、３１、３４～３６、３９、５０、５１、５３、６５～７１、７３、７５～８２、８４、８６、９３～９６、９８～１０３、１０７～１０９、１１１～１１３、１１６～１１９、及び１２４～１３０において以下に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本明細書に記載の本発明の化合物へのいかなる言及も、その薬学的に許容される塩への言及を同様に含む。本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、及びＭｇ＋２）、アンモニウム並びにＮＲ４ ＋（式中、Ｒは本明細書で定義される）などの適切な塩基に由来する塩が挙げられる。窒素原子又はアミノ基の薬学的に許容される塩としては、（ａ）無機酸
、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などで形成される酸付加塩、（ｂ）例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどの有機酸で形成される塩、（ｃ）塩素、臭素、ヨウ素などの元素アニオンから形成された塩、が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩としては、Ｎａ＋及びＮＲ４ ＋などの好適なカチオンと組み合わせた上記化合物のアニオンが挙げられる。
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物）及びその薬学的に許容される塩は、異なる多形又は擬似多形として存在し得る。本明細書で使用される場合、結晶性多形は、結晶性化合物が異なる結晶構造に存在する能力を意味する。結晶性多形は、結晶充填（パッキング多形）の違い又は同じ分子の異なる配座異性体（立体配座多形）間のパッキングの違いから生じ得る。本明細書で使用される場合、結晶性擬似多形は、化合物の水和物又は溶媒和物が異なる結晶構造に存在する能力を意味する。本発明の擬似多形は、結晶パッキング（パッキング擬似多形）の違いによって、又は同じ分子の異なる配座異性体（立体配座擬似多形）の間のパッキングの違いに起因して存在し得る。本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、又はＩＩＩｃの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩のすべての多形及び擬似多形を含む。
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物）及びその薬学的に許容される塩はまた、非晶質固体として存在し得る。本明細書で使用される場合、非晶質固体は、固体中の原子の位置の長距離秩序がない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下である場合にも適用される。溶媒を含む添加剤を使用して、本発明の非晶質形態を作製することができる。本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物のすべての非晶質形態、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
治療用途のために、本発明の化合物の活性成分の塩は薬学的に許容される。すなわち、それらは薬学的に許容される酸又は塩基に由来する塩である。しかしながら、薬学的に許容されない酸又は塩基の塩にも、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製における用途を見出すことができる。すべての塩は、薬学的に許容される酸又は塩基に由来するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
また、本明細書の組成物は、それらの非イオン化、並びに双性イオン形態における本発明の化合物、並びに水和物中の化学量論量の水との組み合わせを含むことを理解されたい。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂの範囲内の化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物、互変異性体、多形、疑似多形、及びそれらの薬学的に許容される塩は、本発明によって包含されることに留意されたい。そのようなエナンチオマー及びジアステレオマーのすべての混合物は、本発明の範囲内である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂによって例示
される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素又はリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体を含むすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。加えて、本発明の化合物は、任意の又はすべての非対称のキラル原子に濃縮又は分解された光学異性体を含む。換言すると、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体又はラセミ混合物として提供される。ラセミ体とジアステレオマー混合物の両方、並びにそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まない個々の単離又は合成された光学異性体は、すべて本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性補助剤、例えば、酸又は塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離、続いて光学活性物質への逆の変換などの適切な技術により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体から始まる立体特異的反応によって合成される。
本明細書で使用される立体化学的定義及び規則は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、Ｄ及びＬ、又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光光の回転の表示を示すために用いられ、Ｓ、（－）、又は１は、化合物が左旋性である一方で、Ｒ、（＋）、又はｄの接頭辞を有する化合物が右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと称され得、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がない場合に生じ得るラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
本発明の化合物はまた、特定の場合では、互変異性体として存在し得る。１つの非局在化共振構造のみが描写され得るが、そのような形態はすべて本発明の範囲内で企図される。例えば、エン－アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、及びテトラゾール系について存在し得、それらの可能な互変異性体のすべては、本発明の範囲内である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物を含む、本明細書で与えられるあらゆる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物へと組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体があるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の
放射線治療において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｘ個の水素が重水素によって交換され、ｘが分子中の水素の数である、式Ｉの化合物も含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の上昇を呈し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与されると、式Ｉのいかなる化合物の半減期も延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。本開示を考慮して、このような化合物は、当技術分野で既知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発物質を使用することによって合成される。
本開示の重水素標識又は重水素置換治療用化合物は、分布、代謝、及び排泄（distribution,metabolism and excretion、ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（ｄｒｕｇ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、投薬必要量の低減及び／又は治療指数の改善に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
本明細書に記載される化合物が、例えば、「Ｒ」又は「Ｒ」を示す同じ基のうちの１つを超えるものにより置換されている場合は常に、基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、各基は独立して選択されることが理解されよう。
ウェービーライン
は、隣接する部分構造、基、部分、又は原子への共有結合の結合の部位を示す。
ＩＶ．医薬製剤
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ、及びＶＩｂの化合物）は、従来の担体及び賦形剤と共に製剤化され得る。例えば、錠剤は、賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合、概して等張となる。すべての製剤は、任意選択的に、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されているものなどの賦形剤を含有し得る。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物を挙げることができる。製剤のｐＨは、約３～約１１の範囲であるが、通常
は約７～１０である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約２～約５の範囲であるが、通常約３～４である。
本開示の化合物（「活性成分」）を単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提示することが好ましい場合がある。本発明の動物用とヒトの使用の両方の製剤は、そのための１つ以上の許容可能な担体及び任意選択的に他の追加の治療成分、特に本明細書で論じられる追加の治療有効成分とともに、上で定義されるように、少なくとも１つの活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容可能」である必要がある。
製剤は、前述の投与経路に好適なものを含む。製剤は、便利には、単位剤形で提示され得、薬学分野において既知の任意の適切な方法によって調製され得る。技法及び製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、化合物の経口投与に好適な薬物動態特性（例えば、良好な経口バイオアベイラビリティ）を有する。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、経口投与に好適であり、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ、又は錠剤などの別個の単位として提示され、粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、錠剤は、任意選択的に、１つ以上の副成分と共に圧縮又は成形することによって作製される。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動性形態で活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択的にコーティング又はスコアリングされてもよく、任意選択的に、そこから活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化される。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の感染症について、製剤は、例えば、０．０７５～２０％重量／重量（０．１％重量／重量、例えば、０．６％重量／重量、０．７％重量／重量などの増分で０．１％～２０％の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２～１５％重量／重量、及び最も好ましくは０．５～１０％重量／重量の量の活性成分を含有する局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリームに製剤化され得る。
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）などの２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、並びにそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の影響を受けた領域を通して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が含まれる。
本発明のエマルジョンの油性相は、既知の様式で既知の成分から構成され得る。相は、単に乳化剤（別様にエマルジョンとして知られる）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油との混合物、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒に、安定剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
本発明の製剤における使用に好適なエマルジェント及びエマルジョン安定剤としては、ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０、スパン（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。本発明の製剤における使用に好適な更なるエマルジェント及びエマルジョン安定剤には、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０が含まれる。
製剤の好適な油又は脂肪の選択は、所望の審美特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するために好適な稠度を有する、べたつかず、染みにならない、洗浄可能な製品であるべきである。直鎖又は分岐鎖、モノ－又は二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドを使用してもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で使用されても、組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質が使用される。
本発明による医薬製剤は、本発明による化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤及び任意選択での他の治療薬と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図される投与方法に好適な任意の形態であり得る。例えば、経口使用に使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、シロップ、又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質は、単独で、又はワックスと共に用いられ得る。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などの油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性材料を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁剤、並びに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤又は湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物、及びヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含む。水性懸濁液はまた、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ－安息香酸塩などの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有し得る。懸濁剤の更なる非限定的な例としては、シクロデキストリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＥＢ－β－ＣＤ）、例えばＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）である。
油懸濁液は、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油などの植物油中、又は液体パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。上記のような甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な本発明の分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在し得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、オリーブ油又はピーナッツ油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然に存在するガム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル、及びモノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水物、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、又は着色剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの滅菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上述された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無溶剤固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液等張塩化ナトリウム溶液、及び高張塩化ナトリウム溶液がある。
単一剤形を生成するために担体物質と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化することになる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る適切かつ簡便な量の担体物質と配合されたおよそ１～１０００ｍｇの活性物質を含み得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とした水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積を注入できるようにするためには、溶液１ミリリットル当たり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。
眼への局所投与に好適な製剤はまた、有効成分が好適な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解又は懸濁される点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは、０．５～２０％、有利には０．５～１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。
口内での局所投与に好適な製剤には、風味を付けた基礎原料、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性な基礎原料中に活性成分を含むパステル剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐剤として提示され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、吸入によって投与される。いくつかの実施形態では、肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１～５００マイクロメートルの範囲の、例えば０．５、１、３０、３５などの粒子サイズを有し、経鼻経路を通る急速吸入によって、又は肺胞に到達するように口を通る吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、他の治療薬と共に送達され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、乾燥粉末として製剤化及び投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、噴霧製剤として製剤化及び投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、フェイスマスクによる送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、フェイステントによる送達のために製剤化される。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー製剤として提示され得る。
非経口投与に好適な製剤には、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、バクテリオスタット、及び溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注入溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提示され、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書の上記に列挙したような１日用量又は単位１日サブ用量、又はそれらの適切な画分を含有するものである。
具体的に上記した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類に関して当該技術分野において従来の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適なものは、香味剤を含み
得ることを理解されたい。
本発明は更に、そのための獣医学的担体と一緒に定義される、上記の少なくとも１つの活性成分を含む獣医学的組成物を提供する。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的で有用な物質であり、別様には獣医技術において不活性であるか又は許容可能であり、活性成分と適合性がある、固体、液体、又はガス状の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口又は任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本発明の化合物は、本発明の１つ以上の化合物を活性成分として含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用され、この製剤では、活性成分の放出は、より少ない頻度の投与を可能にするか、又は所与の活性成分の薬物動態又は毒性プロファイルを改善するように制御及び調節される。
Ｖ．キット
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、又はＶＩｂの化合物）、それらの薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、それらの立体異性体の混合物、又はそれらの互変異性体を含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキットは、それを必要とする対象（例えば、ヒト）における疾患又は状態の治療における化合物の使用のためのラベル及び／又は使用説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、キットはまた、１つ以上の追加の治療薬、及び／又は、それを必要とする対象（例えば、ヒト）における疾患又は状態の治療において、式Ｉの化合物と組み合わせて、追加の治療薬を使用するための使用説明書を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるキットは、個々の単位服用量の本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、擬似多形、非晶形、水和物、若しくは溶媒和物を含む。個々の投与単位の例としては、丸剤、錠剤、カプセル剤、予め充填されたシリンジ、又は注射器カートリッジ、ＩＶバッグ、吸入器、噴霧器、などが挙げられ、各々が治療有効量の問題の化合物、又は薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、擬似多形、非晶形、水和物、若しくは溶媒和物を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、特定のレジメン又は期間に必要な投与量単位の数など、単一の投与単位及び他の複数の投与単位が存在することができる。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、又は互変異性体と、容器と、を含む製品も提供される。いくつかの実施形態では、製品の容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填された注射器、ブリスターパッケージ、スズ、缶、ボトル、ボックス、静脈内バッグ、吸入器、又は噴霧器であり得る。
ＶＩ．投与
本発明の１つ以上の化合物は、治療されるべき状態に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路には、経口、直腸、吸入、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）などが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、吸入によって又は静脈内に投与される。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。
ウイルス感染の治療のための本発明の方法において、本発明の化合物は、そのウイルスと接触した可能性があるか、又はそのウイルス感染症にすでに罹患しているヒトに、任意の時点で投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染症に罹患しているヒトと接触するか、又はウイルス感染症に罹患しているヒトと接触するリスクのあるヒト、例えば医療提供者に予防的に投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与は、ウイルス感染症について試験陽性であるが、そのウイルス感染症の症状をまだ示さないヒトに対するものであり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与は、ウイルス感染症の症状の開始時にヒトにすることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象への、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の、イベント主導型投与を含む。
本明細書で使用される場合、「イベント主導型」又は「イベント主導型投与」という用語は、（１）個体をそのウイルスに曝露する（又はそうでなければそのウイルスに感染する個体のリスクを増加させる）イベントの前（例えば、イベントの２時間、１日、２日、５日、又は７日以上前）、及び／又は（２）個体をそのウイルスに曝露する（又はそうでなければそのウイルスに感染する個体のリスクを増加させる）イベント（又は２つ以上の繰り返し起こるイベント）中、及び／又は（３）個体をそのウイルスに曝露する（又はそうでなければそのウイルスに感染する個体のリスクを増加させる）イベントの後（又は一連の繰返し起こるイベントの最後のイベントの後）に、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを指す。いくつかの実施形態では、イベント主導型投与は、対象のウイルスへの曝露前に行われる。いくつかの実施形態では、イベント主導型投与は、対象のウイルスへの曝露後に行われる。いくつかの実施形態では、イベント主導型投与は、対象のウイルスへの曝露前、及び対象のウイルスへの曝露後に行われる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、個体をそのウイルスに曝露するイベント、又はそうでなければそのウイルスに感染する個体のリスクを増加させるイベントの前及び／又は後に、例えば、曝露前予防（pre-exposure prophylaxis、ＰｒＥＰ）及
び／又は曝露後予防（post-exposure prophylaxis、ＰＥＰ）として投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、曝露前予防（ＰｒＥＰ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、曝露後予防（ＰＥＰ）を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象のウイルスへの曝露の前に投与される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象のウイルスへの曝露の前と後に投与される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象のウイルスへの曝露の後に投与される。
イベント主導型投与レジメンの例には、そのウイルスの前、２４時間～２時間以内に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与し、続いて、曝露期間中２４時間ごとに式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与し、続いて、最後の曝露後に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を更に投与し、２４時間後に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を最後にもう１回投与することが含まれる。
イベント主導型投与レジメンの更なる例には、そのウイルスへの曝露前、２４時間以内
に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与し、次いで曝露期間中毎日投与し、続いて最後の曝露の約２４時間後に最後の投与（２倍用量などの増加用量であり得る）を行うことが含まれる。
有効用量の活性成分は、少なくとも、治療される状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるのか活動性ウイルス感染症に対して使用されるのか、送達方法、及び医薬製剤に依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。これは、１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には、１日当たり約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には、１日当たり約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には、１日当たり約０．０５～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると予想され得る。例えば、体重およそ７０ｋｇの成人に対する１日候補用量は、１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり、単回又は複数回用量の形態を取り得る。
本発明の化合物の投与に好適ないずれの期間も企図される。例えば、投与は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０日を含む、１日～１００日であり得る。投与はまた、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４週間を含む、１週間～１５週間であり得る。より長い投与期間も企図される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、隔日ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、週に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、週に２回投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物を１日１回投与する。１日１回の用量は、必要に応じて、例えば、最大５日間、最大７日間、最大１０日間、最大１５日間、最大２０日間、最大２５日間、最大１ヶ月以上の間、投与され得る。いくつかの実施形態では、１日１回の用量は、最大２０日間、最大１５日間、最大１４日間、最大１３日間、最大１２日間、最大１０日間、最大８日間、最大６日間、最大４日間、最大３日間、最大２日間、又は１日間投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物は、約６～１２日間、例えば約８～１０日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化合物は、約９日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化合物は、約１０日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、約５０～１５０ｍｇの本明細書に開示される１つ以上の化合物が、約５～１２日間、例えば約１０日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇの本明細書に開示される１つ以上の化合物が、約５～１２日間、例えば約１０日間、１日１回投与される。
ＶＩＩ．使用方法
本開示はまた、ウイルス感染症を治療又は予防を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において行う方法であって、本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、ヒト）におけるウイルス感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症を治療又は予防を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において行う方法であって、本明細書に開示される化合物と、
少なくとも１つの追加の活性治療薬又は予防薬とを対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症を治療又は予防を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において行う方法であって、本明細書に開示される化合物と、少なくとも１つの追加の活性治療薬とを対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のウイルスポリメラーゼを阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を本明細書に開示される化合物と接触させ、それにより、ウイルスポリメラーゼが阻害される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のウイルスポリメラーゼを阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を本明細書に開示される化合物及び少なくとも１つの追加の活性治療薬と接触させ、それにより、ウイルスポリメラーゼが阻害される、方法を提供する。
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、本明細書に開示される化合物の使用もまた提供される。例えば、本明細書では、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、本明細書に開示される化合物の使用が提供される。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において行うための方法を提供し、その方法は、本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む。パラミクソウイルス科ウイルスとしては、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、麻疹、ムンプス、及びパラインフルエンザウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、ソスガウイルスである。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書で提供される化合物をヒトに投与することを含む。ニューモウイルス科ウイルスとしては、呼吸器合胞体ウイルス及びヒトメタニューモウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、本明細書に開示される化合物を提供する。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うための方法を提供し、その方法は、本明細書に提供される化合物をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトは、慢性呼吸器合胞体ウイルス感染症に罹患している。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＲＳＶに急性感染している。
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ複製を阻害する方法であって、それを必要とするヒトに、本明細書に開示される化合物を投与することを含み、投与が吸入によるものである、
方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染に関連するウイルス負荷を低減するための方法を提供し、その方法は、ＲＳＶに感染したヒトに、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本開示の化合物をヒトに投与することを含む。ピコルナウイルス科ウイルスは、ヘルパンギーナ、無菌性髄膜炎、風邪様症候群（ヒトライノウイルス感染症）、非麻痺性ポリオ様症候群、流行性胸膜痛（一般的には流行中に発生する急性、発熱性、感染性疾患）、手足口病、小児及び成人膵炎、並びに重篤な心筋炎を含む、混成群の感染症を引き起こすエンテロウイルスである。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、エンテロウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、コクサッキーＡウイルス感染症、コクサッキーＡウイルス感染症、エンテロウイルスＤ６８感染症、エンテロウイルスＢ６９感染症、エンテロウイルスＤ７０感染症、エンテロウイルスＡ７１感染、及びポリオウイルス感染症からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、化合物を提供する。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はフラビウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書に記載の化合物をヒトに投与することを含む。代表的なフラビウイルス科ウイルスとしては、デング熱、黄熱病、西ナイル、ジカ、日本脳炎ウイルス、及びＣ型肝炎（Hepatitis C、ＨＣＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱病ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、西ナイル熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、日本脳炎ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とするヒトにおけるフラビウイルス科ウイルス感染症の治療のための、本開示の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱病ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、西ナイル熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書は、フィロウイルス科ウイルス感染症
の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書に開示される化合物をヒトに投与することを含む。代表的なフィロウイルス科ウイルスとしては、エボラウイルス（ザイール、ブンディブギョ、スーダン、タイフォレスト（Tai forest）、又はレストン変異株）及びマールブルグウイルスが挙げられるが、これらに限定
されない。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、マールブルグ感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うのに使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、マールブルグ感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書は、コロナウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書で提供される化合物をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、他のヒトコロナウイルス（２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、ＨＫＵ１、又はＷＩＶ１）感染症、人獣共通コロナウイルス（ＰＥＤＶ又はＨＫＵＣｏＶ分離株、例えば、ＨＫＵ３、ＨＫＵ５、又はＨＫＵ９）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、人獣共通コロナウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、コロナウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、他のヒトコロナウイルス（２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、ＨＫＵ１、又はＷＩＶ１）感染症、人獣共通コロナウイルス（ＰＥＤＶ又はＨＫＵＣｏＶ分離株、例えば、ＨＫＵ３、ＨＫＵ５、又はＨＫＵ９）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ１９）である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、アレナウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、アレナウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書に開示の化合物をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科ウイルス感染症は、ラッサ感染症又はフニン感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、アレナウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科ウイルス感染症は、ラッサ感染症又はフニン感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、オルソミクソウイルス感染症、例えばインフルエンザウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、又はインフルエンザウイルスＣ感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ナイロウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ナイロウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書に開示の化合物をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、ナイロウイルス感染はクリミア・コンゴ出血熱ウイルス感染である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ハザーラウイルス感染症である。
本明細書でより十分に記載されるように、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症に感染した個体（例えば、ヒト）に、１つ以上の追加の治療薬とともに投与することができる。追加の治療薬は、本開示の化合物と同時に、又は本開示の化合物の投与前若しくは投与後に、感染した個体に投与することができる。
ＶＩＩＩ．併用療法
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の追加の治療薬又は予防薬と組み合わせて使用することができる。したがって、本明細書では、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行う方法も提供され、その方法は、本明細書に開示される化合物及び治療有効量の１つ以上の追加の治療薬又は予防薬を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示される化合物及び治療有効量の１つ以上の追加の治療剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ウイルス剤を含む。任意の好適な抗ウイルス剤を本明細書に記載の方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、５置換２’－デオキシウリジン類似体、ヌクレオシド類似体、ピロリン酸類似体、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、非環式グアノシン類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ阻害剤、インフルエンザウイルス阻害剤、インターフェロン、免疫刺激剤、オリゴヌクレオチド、有糸分裂阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、５置換２’－デオキシウリジン類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イドクスウリジン、トリフルリジン、ブリブジン［ＢＶＤＵ］、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビダラビン、エンテカビル（entecavir、ＥＴＶ
）、テルビブジン、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（tenofovir disoproxil fumarate、ＴＤＦ）、及びそれらの組み合わせから
なる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ファビピラビル、リバビリン、ガリデシビル、β－Ｄ－Ｎ４－ヒドロキシシチジン、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピロリン酸類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホスカルネット又はホスホノ酢酸である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホスカルネットである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、及びそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、コビシスタット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ボキシラプレビル、アスナプレビル、ボセプレビル、パリタプレビル、シメプレビル、テラプレビル、バニプレビル、グラゾプレビル、リバビリン、ダノプレビル、ファルダプレビル、ベドロプレビル、ソバプレビル、デルデプレビル、ナラプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ボキシラプレビル、アスナプレビル、ボセプレビル、パリタプレビル、シメプレビル、テラプレビル、バニプレビル、グラゾプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インテグラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラルテグラビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、アバカビル、ラミブジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、エルビテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビル、ドルテグラビル、及びカボテグラビル並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビルである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、侵入阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ドコサノール、エンフビルチド、マラビロク、イバリズマブ、フォステムサビル、レロンリマブ、イバリズマブ、フォステムサビル、レロンリマブ、パリビズマブ、呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン、静脈内［ＲＳＶ－ＩＧＩＶ］、水痘帯状疱疹免疫グロブリン［ＶａｒｉＺＩＧ］、水痘帯状疱疹免疫グロブリン［ＶＺＩＧ］、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非環式グアノシン類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル（バラシクロビルとしても知られる）、バルガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビル、アデホビル、アデホビルジピボキシル、テノホビル、ＴＤＦ、エムトリシタビン、エファビレンツ、リルピビリン、エルビテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビル、アデホビル、アデホビルジピボキシル、テノホビル、ＴＤＦ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビル、アデホビルジピボキシル、ＴＤＦ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド／ヌクレオチド型のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非ヌクレオシド型のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダクラタスビル、レジパスビル、ベルパタスビル、オムビタスビル、エルバスビル、ソホスブビル、ダサブビル、リバビリン、アスナプレビル、シメプレビル、パリタプレビル、リトナビル、エルバスビル、グラゾプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダクラタスビル、レジパスビル、ベルパタスビル、オムビタスビル、エルバスビル、ソホスブビル、ダサブビル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インフルエンザウイルス阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、マトリックス２阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アマンタジン、リマンタジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ノイラミニダーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビルオクタノエート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、リバビリン、ファビピラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アマンタジン、リマンタジン、アルビドール（ウミフェノビル）、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル、ペラミビル、インガビリン、ラニナミビルオクタノエート、ザナミビル、ファビピラビル、リバビリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビルオクタノエート、リバビリン、ファビピラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンアルファコン１、インターフェロンアルファ１ｂ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファコン１、ペグ化インターフェロンアルファ１ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰｅｇＩＦＮα－２ａ）、及びＰｅｇＩＦＮα－２ｂからなる群から選択される。実施形態、追加の治療薬は、インターフェロンアルファコン１、インターフ
ェロンアルファ１ｂ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、及びペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰｅｇＩＦＮα－２ａ）、及びＰｅｇＩＦＮα－２ｂからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンアルファコン１、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰｅｇＩＦＮα－２ａ）、ＰｅｇＩＦＮα－２ｂ、及びリバビリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、免疫刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、有糸分裂阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホミビルセン、ポドフィロックス、イミキモド、シネカテキン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ベシフォビル、ニタゾキサニド、ＲＥＧＮ２２２２、ドラビリン、ソホスブビル、ベルパタスビル、ダクラタスビル、アスナプレビル、ベクラブビル、ＦＶ１００、及びレテルモビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＳＶの治療のための薬剤である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、リバビリン、ＡＬＳ－８１１２又はプレサトビルである。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＡＬＳ－８１１２又はプレサトビルである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピコルナウイルスの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒダントイン、塩酸グアニジン、ｌ－ブチオニンスルホキシミン、Ｐｙ－１１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピコルナウイルスポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ルピントリビルである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、マラリアの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、クロロキンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アルテメテル、ルメファントリン、アトバコン、プログアニル、タフェノキン、ピロナリジン、アルテスネート、アルテニモール、ピペラキン、アルテスネート、アモジアキン、ピロナリジン、アルテスネート、ハロファントリン、硫酸キニン、メフロキン、ソリスロマイシン、ピリメタミン、ＭＭＶ－３９００４８、フェロキン、アルテフェノメルメシラート、ガナプラシド、ＤＳＭ－２６５、シパルガミン、アルテミソン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＦＸ－１、ＦＭ－２０１、ＣＹＮＫ－００１、ＤＰＰ４－Ｆｃ、ランピルナーゼ、ナファモスタット、ＬＢ－２、ＡＭ－１、抗ビロポリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エボラウイルスの治療のための薬剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、
ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ｅｂｏｌａ Ｃｏｎｖａｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｌａｓｍａ、ＥＣＰ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３，４－ジオール）、ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガンとしても知られる）、Ｔ－７０５一リン酸、Ｔ－７０５二リン酸、Ｔ－７０５三リン酸、ＦＧＩ－１０６（１－Ｎ，７－Ｎ－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３，９－ジメチルキノリノ［８，７－ｈ］キノロン－１，７－ジアミン）、ＪＫ－０５、ＴＫＭ－エボラ、ＺＭａｐｐ、ｒＮＡＰｃ２、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０７６－００－ＶＰ、ＯＳ－２９６６、ＭＶＡ－ＢＮフィロ、ブリンシドフォビル、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５ベースエボラワクチン、Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶ、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ－Ｅ３０１、ＧＯＶＸ－Ｅ３０２、エボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）、ｒＶＳＶ－ＥＢＯＶ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＺＭａｐｐ、ｍＡＢ１１４、ＲＥＧＥＮ－ＥＢ３、及びそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ソホスブビル、ＧＳ－６６２０、ＰＳＩ－９３８、リバビリン、テゴブビル、ラダルブビル、ＭＫ－０６０８、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＧＳ－９２５６、ベドロプレビル、ボキシラプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＳ５Ａ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レジパスビル、ベルパタスビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＨＢＶ剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン、又はそれらの組み合わせである。追加の抗ＨＢＶ剤の例としては、α－ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β－ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＲＢ－１９９、ＣＣＣ－０９７５、ｃｃｃ－Ｒ０８、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＨＨ－００３、ヘパラチド、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ－２０５（モリキサン、ＢＡＭ－２０５）、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、レバミソール、カ・シュ・ニン（Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ）、アロフェロン、ＷＳ－００７、Ｙ－１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ、ＰＥＧ－ＩＩＦＮｍ、ＫＷ－３、ＢＰ－Ｉｎｔｅｒ－０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ｃＴＰ－５（ｒＴＰ－５）、ＨＳＫ－ＩＩ－２、ＨＥＩＳＣＯ－１０６－１、ＨＥＩＳＣＯ－１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ－００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４－０１、ＩＳＡ－２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ－２１０、ＯＢ－ＡＩ－００４、ＰＦ－０６、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ－００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ－２６１３、ＴＣＭ－８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ－６８６４０１８、ＲＧ－７８３４、ＱＬ－００７ソホスブビル、レジパスビル、ＵＢ－５５１、及びＺＨ－２Ｎ、及び米国特許出願公開第２０１５０２１０６８２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６／０１２２３４４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１５１７３１６４号、同第２０１６０２３８７７号、米国特許出願公開第２０１５２５２０５７（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１２８３３５（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１２０１８６（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２３７０９０（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０７８３３（Ａ１
）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１０７８３２（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６１７６８９９（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０２４３８（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６０１２４７０（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２２０５８６（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、及び同第２０１５０３１６８７（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤である。ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ－１５７、テノフォビルエクサリデックス、ベシフォビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フソリン、メタカビル、ＳＮＣ－０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ－１００９、ＡＲ－ＩＩ－０４－２６、ＨＩＰ－１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、及びＨＳ－１０２３４が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＢＶカプシド阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子調整剤、遺伝子編集剤（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、及び細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの複合薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド阻害剤、免疫に基づく療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶ併用薬である。ＨＩＶ併用薬の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）ビクテグラビル、エムトリシタビン、及びテノホビルアラフェナミド）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタッ
ト、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＳＹＭＴＵＺＡ（登録商標）（ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びコビシスタット）；ＳＹＭＦＩ（商標）（エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）；ＣＩＭＤＵ（商標）（ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリンヒドロクロリド；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ダピビリン＋レボノルゲストレル、ドルテグラビル＋ラミブジン、ドルテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド、エルスルファビリン＋エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシル、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリンヒドロクロリド、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、及びラミブジンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、コビシスタット、ＡＳＣ－０９、ＡＥＢＬ－２、ＭＫ－８７１８、ＧＳ－９５００、ＧＳ－１１５６、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、コビシスタットからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホサンプレナビル、ホサンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、ＴＭＣ－３１０９１１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。例え
ば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、アバカビル、ラミブジン、ビクテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビル、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリン酸、チコリン酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、ＢＭＳ－９８６１９７、カボテグラビル（長時間作用性注射）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＶＭ－３５００、カボテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶ侵入阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エンフビルチド、マラビロク、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ＨＩＶ侵入阻害剤の更なる例としては、セニクリビロク、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４接着阻害剤、ＤＳ－００３（ＢＭＳ－５９９７９３）、ｇｐ１２０阻害剤、及びＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタービル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサフォル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶカプシド阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤である。例えば、追加の治療薬は、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、フォジブジンチドキシル、イスラトラビル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバホビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８、ＶＭ－２５００、ＫＰ－１４６１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤である。例えば、追加の薬剤は、ダピビリン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ＭＫ－８
５８３、ネビラピン、リルピビリン、ＴＭＣ－２７８ＬＡ、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、エルスルファビリンリルプ（ＶＭ－１５００）、それらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリンヒドロクロリド；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサンプレナビル；ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル；及びアバカビル硫酸塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コリスチン、バルビシン、イカチバント、ベポタスチン、エピルビシン、エポプロセトノール、バプレオチド、アプレピタント、カスポファンギン、ペルフェナジン、アタザナビル、エファビレンツ、リトナビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、プルリフロキサシン、ビクテグラビル、ネルフィナビル、テゴブビ、ネルフィナビル、プラジカンテル、ピタバスタチン、ペランパネル、エスゾピクロン、及びゾピクロンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ、ＡＧＭＸ１、ＡＴ、ＡＴＫ、ＢＰＫ、ＩＧＨＤ３、ＩＭＤ１、ＰＳＣＴＫ１、ＸＬＡ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９５）の阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、（Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＢＧＢ－３１１１、ＣＢ９８８、ＨＭ７１２２４、イブルチニ
ブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）、Ｍ－２９５１（エボブルチニブ）、Ｍ７５８３、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＰＲＮ－１００８、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２）、ＴＡＫ－０２０、ベカブルチニブ、ＡＲＱ－５３１、ＳＨＲ－１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＴＡＳ－５３１５、ＡＺＤ６７３８、カルケンス、ダンバトリセン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チラブルチニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チラブルチニブ、イブルチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チルホスチンＡ９（Ａ９）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＫＲＡＳ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＭＧ－５１０、ＣＯＴＩ－２１９、ＭＲＴＸ－１２５７、ＡＲＳ－３２４８、ＡＲＳ－８５３、ＷＤＢ－１７８、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、ＡＲＳ－１６２０（Ｇ１２Ｃ）、ＳＭＬ－８－７３－１（Ｇ１２Ｃ）、化合物３１４４（Ｇ１２Ｄ）、Ｋｏｂｅ００６５／２６０２（Ｒａｓ ＧＴＰ）、ＲＴ１１、ＫＲｐｅｐ－２（Ａｃ－ＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲ－ＮＨ２）、ＫＲｐｅｐ－２ｄ（Ａｃ－ＲＲＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲＲＲ－ＮＨ２）を含む、ＭＲＴＸ－８４９（Ｇ１２Ｃ）及びＫ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）選択的阻害ペプチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プロテアソーム阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、ボルテゾミブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、カルフィルゾミブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ワクチンである。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＤＮＡワクチン、ＲＮＡワクチン、弱毒化生ワクチン、治療用ワクチン、予防ワクチン、タンパク質ベースのワクチン、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ｍＲＮＡ－１２７３である。いくつかの実施形態では追加の治療薬は、ＩＮＯ－４８００又はＩＮＯ－４７００である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、弱毒化生ＲＳＶワクチンＭＥＤＩ－５５９、ＲＳＶに対するヒトモノクローナル抗体ＲＥＧＮ２２２２、パリビズマブ、呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン、静脈内［ＲＳＶ－ＩＧＩＶ］、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＢＶワクチン、例えば、ペディアリクス、エンゲリックスーＢ、及びリコンビバックスＨＢである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＶＺＶワクチン、例えば、ゾスタビックス及びバリバックスである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＰＶワクチン、例えば、子宮頸部、ガーダシル９、及びガーダシルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インフルエンザウイルスワクチンである。例えば、（ｉ）インフルエンザＡの一価ワクチン（例えば、インフルエンザＡ［Ｈ５Ｎ１］ウイルス一価ワクチン及びインフルエンザＡ［Ｈ１Ｎ１］２００９ウイルス一価ワクチン）、（ｉｉ）インフルエンザＡ及びＢウイルス用の三価ワクチン（例えば、アフルリア、アグリフル、フルード、フルアリックス、フルブロック、フルセルバックス、フルラバル、フルビリン、及びフルゾン）、並びに（ｉｉｉ）インフルエンザＡ及びＢウイルスの４価ワクチン（フルミスト、フルアリックス、フルゾン、及びフルラバル）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒトアデノウイルスワクチン（例えば、アデノウイルス４型及び７型ワクチン、生、経口）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ロタウイルスワクチン（例えば、ロタウイルス血清型Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、又はＧ９のためのロタリックス、及びロタウイルス血清型Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４のためのロタテック）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ａ型肝炎ウイルスワクチン（例えば、Ｈａｖｒｉｘ及びＶａｑｔａ）である。いくつかの実施形
態では、追加の治療薬は、ポリオウイルスワクチン（例えば、Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、及びＩｐｏｌ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、黄熱病ウイルスワクチン（例えば、ＹＦ－Ｖａｘ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、日本脳炎ウイルスワクチン（例えば、Ｉｘｉａｒｏ及びＪＥ－Ｖａｘ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、麻疹ワクチン（例えば、Ｍ－Ｍ－ＲＩＩ及びＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、流行性耳下腺炎ワクチン（例えば、Ｍ－Ｍ－ＲＩＩ及びＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ルベラワクチン（例えば、Ｍ－Ｍ－ＲＩＩ及びＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、水痘ワクチン（例えば、ＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、狂犬病ワクチン（例えば、Ｉｍｏｖａｘ及びＲａｂＡｖｅｒｔ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、痘瘡ウイルス（天然痘）ワクチン（ＡＣＡＭ２０００）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）ワクチン（例えば、ＨＥＶ２３９）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、２０１９－ｎＣｏｖワクチンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗体、例えばモノクローナル抗体である。例えば、追加の治療薬は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ抗体、Ｗｕｘｉ抗体、Ｖｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ抗体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質を標的とする抗体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和することができる抗体（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２０１９－ｎＣｏｖに対する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＳＡＲＳ ＣｏＶ抗体ＣＲ－３０２２である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ａＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＬＹ－ＣｏＶ５５５である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、組換えサイトカイン遺伝子由来タンパク質注射である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、リバビリン、ファビピラビル、ラミブジン、ピモジビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ロピナビル、リトナビル、インターフェロン－アルファ－２ｂ、リトナビル、アルビドール、ヒドロキシクロロキン、ダルナビル及びコビシスタット、アビドールヒドロクロリド、オセルタミビル、リトナビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドフマレート、バロキサビルマルボキシル、ルキソリチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、６’－フッ素化アリステマイシン類似体、アシクロビルフレキシマー類似体、ジスルフィラム、チオプリン類似体、ＡＳＣ０９Ｆ、ＧＣ３７６、ＧＣ８１３、フェニルイソセリン誘導体、ニューロイミダーゼ阻害剤類似体、ピリチオバック誘導体、バナニン及び５－ヒドロキシクロモン誘導体、ＳＳＹＡ１０－００１、グリフィスシン、ＨＲ２Ｐ－Ｍ１、ＨＲ２Ｐ－Ｍ２、Ｐ２１Ｓ１０、ジヒドロタンシノンＥ－６４－Ｃ及びＥ－６４－Ｄ、ＯＣ４３－ＨＲ２Ｐ、ＭＥＲＳ－５ＨＢ、２２９Ｅ－ＨＲ１Ｐ、２２９Ｅ－ＨＲ２Ｐ、レスベラトロール、１－チア－４－アザスピロ［４．５］デカン－３－オン誘導体、塩酸ゲムシタビン、ロペラミド、組換えインターフェロン、シクロスポリンＡ、アリスポリビル、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、セルメチ
ニブ、トラメチニブ、ラパマイシン、サラカチニブ、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、フルフェナジン、チエチルペラジン、プロメタジン、シクロフィリン阻害剤、Ｋ１１７７７、カモスタット、ｋ２２、テイコプラニン誘導体、ベンゾ複素環式アミン誘導体Ｎ３０、ミコフェノール酸、シルベストロール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスに結合する抗体、例えば、ＳＡＲＳ又はＭＥＲＳに結合する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、２０１９－ｎＣｏＶのウイルス抗体である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ステロイド、例えばコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、デキサメタゾンである。
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染症の治療のために、好ましくは、他の活性治療薬は、コロナウイルス感染症、例えば２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染症に対して活性である。本発明の化合物及び組成物はまた、非経口流体（デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液を含む）及び栄養素、抗生物質（セフトリアキソン及びセフロキシムなどのメトロニダゾール及びセファロスポリンの抗生物質を含む）及び／又は抗真菌予防薬、発熱及び鎮痛薬、制吐薬（メトクロプラミドなど）及び／又は下痢止め薬、ビタミン及びミネラルサプリメント（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（イブプロフェン又はステロイドなど）、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、免疫調節薬（例えば、インターフェロン）、２０１９－ｎＣｏＶを標的とする他の小分子又は生物学的抗ウイルス剤（非限定的に、ロピナビル／リトナビル、ＥＩＤＤ－１９３１、ファビピラビル、リバビリン、中和抗体など）、ワクチン、鎮痛薬、並びに抗マラリア剤（アルテメテル及びアルテメテル－ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン系抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン系抗生物質、若しくはアンピシリンなどのアミノペニシリン）、又は細菌性赤痢などの患者集団の他の一般的な疾患のための薬物を含む、２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染症を有する患者に提供される一般的なケアを伴う使用を意図している。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ジヒドロアルテミシニン／ピペラキンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、免疫モジュレータである。免疫系治療剤の例には、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、及びｔｌｒ１３などのｔｏｌｌ様受容体モジュレータ；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ－１）モジュレータ；プログラム死リガンド１（Ｐｄ－Ｌ１）モジュレータ；ＩＬ－１５モジュレータ、ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンα；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（polymer polyethyleneimine、ＰＥＩ）；ｇｅｐｏｎ；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ－９８５、ＮＫＴＲ－２５５、ＮＫＴＲ－２６２、ＮＫＴＲ－２１４、ノルムフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、組換えインターロイキン－１５、Ｘｍａｂ－２４３０６、ＲＰＩ－ＭＮ、ＳＴＩＮＧモジュレータ、ＲＩＧ－Ｉモジュレータ、ＮＯＤ２モジュレータ、ＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３
が挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フィンゴリモド、レフルノミド、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サリドマイドである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＬ－６阻害剤、例えば、トシリズマブ、サリルマブ、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＴＮＦ阻害剤である。例えば、追加の治療薬は、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＪＡＫ阻害剤であり、例えば、追加の治療薬は、バリシチニブ、フィルゴチニブ、オルミエント、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、炎症阻害剤、例えばピルフェニドンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、二次細菌性肺炎のための抗生物質である。例えば、追加の治療薬は、マクロライド抗生物質（例えば、アジロマイシン、クラリスロマイシン、及びｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン及びレボフロキサシン）、テトラサイクリン（例えばドキシサイクリン及びテトラサイクリン）、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、肺炎標準治療と組み合わせて使用される（例えば、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ＣＩＤ ２０１１：５３（１ Ｏｃｔｏｂｅｒ）を参照されたい）。肺炎の治療は、概して、感染を治癒し、合併症を防止することを伴う。特定の治療は、肺炎の種類及び重症度、年齢、及び個体の全体的な健康を含むいくつかの因子に依存する。この選択肢には、（ｉ）抗生物質、（ｉｉ）鎮咳薬、及び（ｉｉｉ）解熱剤／鎮痛剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ ＩＢ、その他）、及びアセトアミノフェン（タイレノール、その他））が含まれる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブロムヘキシン鎮咳薬である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、治癒したＣＯＶＩＤ－１９患者由来の免疫グロブリンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、血漿輸血と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、幹細胞と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴＬＲアゴニストである。ＴＬＲアゴニストの例としては、ベサトリモド（ＧＳ－９６２０）、ＧＳ－９８６、ＩＲ－１０３、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、テルラトリモド、ＲＯ－７０２０５３１が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ボルテゾミド、フルラゼパム、ポナチニブ、ソラフェニブ、パラメタゾン、クロコルトロン、フルクロキサシリン、セルチンドール、クリビジピン、アトルバスタチン、シノラゼパム、クロファジミン、ホスアプレピタント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、カリマイシン、スラミン、トリアザビリン、ジピリダモール、ベバシズマブ、メプラズマブ、ＧＤ３１（リゾビウム）、ＮＬＲＰインフラマソーム阻害剤、又はα－ケトアミンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、組換えヒトアンジオテンシン変換酵素２（recombinant human angiotensin-converting enzyme 2、ｒｈＡＣＥ２）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬
は、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質（viral macrophage inflammatory protein、ｖＭＩＰ）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ビロポリン治療薬である。例えば、追加の治療薬は、ＢＩＴ－３１４又はＢＩＴ－２２５である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスＥタンパク質阻害剤である。例えば、追加の治療薬はＢＩＴ－００９である。追加の治療薬の更なる例としては、国際公開第２００４／１１２６８７号、同第２００６／１３５９７８号、同第２０１８／１４５１４８号、及び同第２００９／０１８６０９号に記載されているものが挙げられる。
また、患者への同時又は逐次的投与のために、本開示の任意の化合物を１つ以上の追加の活性治療薬と単一剤形で組み合わせることも可能である。併用療法は、同時又は逐次的レジメンとして投与され得る。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
本開示の化合物と１つ以上の他の活性治療薬との共投与は、概して、治療有効量の本開示の化合物と１つ以上の他の活性治療薬が両方とも患者の体内に存在するような、本開示の化合物と１つ以上の他の活性治療薬との同時投与又は逐次的投与を指す。
共投与は、１つ以上の他の活性治療薬の単位投与量の投与前又は投与後の本発明の化合物の単位投与量の投与、例えば、１つ以上の他の活性治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内の、本発明の化合物の投与を含む。例えば、単位用量の本開示の化合物を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の１つ以上の他の活性治療薬を投与することができる。代替的に、単位用量の１つ以上の他の治療薬を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の本開示の化合物を投与することができる。場合によっては、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ以上の他の活性治療薬の単位用量を投与することが望ましくあり得る。他の実施形態では、１つ以上の他の活性治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、本開示の化合物の単位用量を投与することが望ましくあり得る。
併用療法は、「相乗効果」及び「相乗的」、すなわち、一緒に使用される活性成分が、化合物を別々に使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果を提供することができる。活性成分が、（１）共製剤化され、組み合わされた製剤で同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互又は並列に送達されるか、又は（３）いくつかの他のレジメンによる場合、相乗効果が達成され得る。交互療法で送達される場合、化合物が逐次的に、例えば、別々の錠剤、丸剤、カプセル、又は別々の注射器における異なる注射によって投与又は送達される場合、相乗効果が達成され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効投与量は、逐次的に、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効投与量が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、組み合わせの個々の化合物の予測される純粋な相加効果よりも大きい抗ウイルス効果を示す。
１．ニューモウイルス科の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。ニュ
ーモウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療薬は、ニューモウイルス科ウイルス感染症、特に呼吸器合胞体ウイルス感染症及び／又はメタニューモウイルス感染症に対して活性である。ＲＳＶに対するこれらの他の活性治療薬の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ６０４としても知られる）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、ＡＬＮ－ＲＳＶ０、ＡＬＸ－０１７１、及びそれらの混合物である。呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性な他の活性治療薬の他の非限定的な例としては、ＡＫ－０５２９などの呼吸器合胞体ウイルスタンパク質Ｆ阻害剤；ＲＶ－５２１、ＡＬＸ－０１７１、ＪＮＪ－５３７１８６７８、ＢＴＡ－５８５、及びプレサトビル；ルミシタビン及びＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；抗Ｇタンパク質ｍＡｂなどの抗ＲＳＶ Ｇタンパク質抗体；ニタゾキサニドなどのウイルス複製阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、ＭＶＡ－ＢＮ ＲＳＶ、ＲＳＶ－Ｆ、ＭＥＤＩ－８８９７、ＪＮＪ－６４４００１４１、ＤＰＸ－ＲＳＶ、ＳｙｎＧＥＭ、ＧＳＫ－３３８９２４５Ａ、ＧＳＫ－３００３８９－１Ａ、ＲＳＶ－ＭＥＤＩ δＭ２－２ワクチン、ＶＲＣ－ＲＳＶＲＧＰ０８４－００ＶＰ、Ａｄ３５－ＲＳＶ－ＦＡ２、Ａｄ２６－ＲＳＶ－ＦＡ２、及びＲＳＶ融合糖タンパク質サブユニットワクチンを含むがこれらに限定されない、ＲＳＶの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
メタニューモウイルス感染症に対して活性な他の活性治療薬の非限定的な例としては、ＤＡＳ－１８１などのシアリダーゼモジュレータ；ＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；及びＥＶ－０４６１１３などのメタニューモウイルス感染症の治療のための抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、ｍＲＮＡ－１６５３及びｒＨＭＰＶ－Ｐａワクチンを含むがこれらに限定されないメタニューモウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
２．ピコルナウイルス科の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療薬は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症、特にエンテロウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療薬の非限定的な例は、カプシド結合阻害剤、例えば、プレコナリル、ＢＴＡ－７９８（バペンダビル）、並びにＷｕら（米国特許第７，０７８，４０３号）及びＷａｔｓｏｎ（米国特許第７，１６６，６０４号）によって開示される他の化合物；ＤＡＳ－１８１などの融合シアリダーゼタンパク質；ＶＶＸ－００３及びＡＺＮ－００１などのカプシドタンパク質ＶＰ１阻害剤；ＣＷ－３３などのウイルスプロテアーゼ阻害剤；ＧＳＫ－４８０及びＧＳＫ－５３３などのホスファチジルイノシトール４キナーゼβ阻害剤；抗ＥＶ７１抗体である。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、ＥＶ７１ワクチン、ＴＡＫ－０２１、及びＥＶ－Ｄ６８アデノベクターベースのワクチンを含むがこれらに限定されない、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
３．呼吸器感染症のための併用療法
ニューモウイルス科ウイルス及びピコルナウイルス科ウイルスの感染症の多くは、呼吸器感染症である。したがって、呼吸器症状及び感染症の後遺症を治療するために使用される追加の活性治療薬は、本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用され得る。追加の薬剤は、好ましくは、経口投与されるか、又は直接吸入によって投与される。例えば、
ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる、他の好ましい追加の治療薬としては、気管支拡張薬及びコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
糖質コルチコイド
１９５０年に喘息療法として最初に導入された糖質コルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，２１，２８２－２８７，１９５０）は、依然としてこの疾患に対して最も強力で一貫した効果的な療法であるが、それらの作用機序はまだ完全には理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（１ Ｐｔ）１－１３，１９８５）。残念ながら、経口糖質コルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の加速、骨ミネラル損失、及び心理的効果などの重大な望ましくない副作用と関連しており、それらのすべては、長期治療薬としての使用を制限する（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）。全身的な副作用に対する解決策は、ステロイド薬を炎症の部位に直接送達することである。経口ステロイドの重度の悪影響を軽減するために、吸入コルチコステロイド（inhaled corticosteroid、ＩＣＳ）が開発されている。本明
細書で提供される化合物と組み合わせて使用され得るコルチコステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロプリオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチラート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタソール、フロン酸モメタゾン、フルチカゾン、ＡＺＤ－７５９４、シクレソニド；又はその薬学的に許容される塩である。
抗炎症剤
抗炎症カスケード機序を通じて作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる追加の治療薬として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ－４、ＰＤＥ－５、若しくはＰＤＥ－７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によりＮＦκＢを遮断する）、又はキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ若しくはＳｙｋを遮断する）のような「抗炎症シグナル伝達モジュレータ」（この文書ではＡＩＳＴＭと称される）を適用することは、これらの小分子が限定数の一般的な細胞内経路、すなわち抗炎症治療介入にとって重大なポイントであるシグナル伝達経路を標的とするため、炎症を止めるための論理的アプローチである（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６によるレビューを参照されたい）。これらの非限定的な追加の治療薬としては、５－（２，４－ジフルオロ－フェノキシ）－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２－ジメチルアミノ－エチル）－アミド（Ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ－７９７）；３－シクロプロピルメトキシ－Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－４－ジフルオロメトキシ－ベンズアミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）；４－［２－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－フェニル－エチル］－ピリジン（ＰＤＥ－４阻害剤ＣＤＰ－８４０）；Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ピリジニル）－４－（ジフルオロメトキシ）－８－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）；Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－２－［１－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－オキソ－アセトアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ＡＷＤ １２－２８１）；８－メトキシ－２－トリフルオロメチル－キノリン－５－カルボン酸（３，５－ジクロロ－１－オキシ－ピリジン－４－イル）－アミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｓｃｈ
３５１５９１）；４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メタンスルフィニ
ル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ－２０３８５０）；４－［４－（４－フルオロ－フェニル）－１－（３－フェニル－プロピル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－ブタ－３－イン－１－オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ－６７６５７）；４－シアノ－４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－シクロヘキサンカルボン酸２－ジエチルアミノ－エチルエステル（シロミラスト、ＰＤＥ－４阻害剤の２－ジエチル－エチルエステルプロドラッグ）；（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ゲフィニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；及び４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３－イル－ピリミジン－２－イルアミノ）－フェニル］－ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が挙げられる。
β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬
吸入型β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬、例えば、ホルモテロール、アルブテロール、又はサルメテロールを、本明細書に提供される化合物とともに含む組み合わせもまた、好適であるが非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
ＩＣＳを有するホルモテロール又はサルメテロールなどの吸入β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬の組み合わせもまた、気管支狭窄及び炎症の両方を治療するために使用される（それぞれＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）及びＡｄｖａｉｒ（登録商標））。これらのＩＣＳ及びβ２－アドレナリン受容体アゴニストを本明細書に提供される化合物とともに含む組み合わせもまた、好適であるが、非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
β２アドレナリン受容体アゴニストの他の例は、ベドラドリン、ビランテロール、インダカテロール、オロダテロール、ツロブテロール、ホルモテロール、アベジテロール、サルブタモール、アルホルモテロール、レバルブテロール、フェノテロール、及びＴＤ－５４７１である。
抗コリン薬
肺気管支収縮の治療又は予防のために、抗コリン薬が有用である可能性があり、したがって、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる追加の治療薬として有用である。これらの抗コリン薬としては、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性トーンの制御に対するヒトにおける治療有効性が示されている（Ｗｉｔｅｋ，１９９９）（特にＭ３サブタイプの）ムスカリン受容体のアンタゴニスト；１－｛４－ヒドロキシ－１－［３，３，３－トリス－（４－フルオロ－フェニル）－プロピオニル］－ピロリジン－２－カルボニル｝－ピロリジン－２－カルボン酸（１－メチル－ピペリジン－４－イルメチル）－アミド；３－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－８－イソプロピル－８－メチル－８－アゾニア－ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）；１－シクロヘキシル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（ソリフェナシン）；２－ヒドロキシメチル－４－メタンスルフィニル－２－フェニル－酪酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（レバトロパート）；２－｛１－［２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）－エチル］－ピロリジン－３－イル｝－２，２－ジフェニル－アセトアミド（ダリフェナシン）；４－アゼパン－１－イル－２，２－ジフェニル－ブチルアミド（ブゼピド）；７－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－９－エチル－９－メチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート
）；７－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－９，９－ジメチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ酢酸２－（３－ジイソプロピルアミノ－１－フェニル－プロピル）－４－メチル－フェニルエステル（トルテロジン－Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシネート）；３－［４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］－１－メチル－１－（２－オキソ－２－ピリジン－２－イル－エチル）－ピロリジニウム；１－［１－（３－フルオロ－ベンジル）－ピペリジン－４－イル］－４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－イミダゾリジン－２－オン；１－シクロオクチル－３－（３－メトキシ－１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）－１－フェニル－プロパ－２－イン－１－オール；３－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－１－（３－フェノキシ－プロピル）－１－アゾニア－ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）；又は（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－ジ－チオフェン－２－イル－酢酸１－メチル－１－（２－フェノキシ－エチル）－ピペリジン－４－イルエステル；レベフェナシン、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム、臭化ベンシクロキジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
粘液溶解剤
本明細書に提供される化合物はまた、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために、粘液溶解剤と組み合わされ得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、化合物は、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために去痰薬と組み合わされ得る。去痰薬の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
噴霧性高張生理食塩水は、肺疾患を有する患者における小気道の即時及び長期クリアランスを改善するために使用される（Ｋｕｚｉｋ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７，２６６）。したがって、本明細書に提供される化合物はまた、特に、ウイルス感染症が細気管支炎と併発している場合に、噴霧型の高張生理食塩水と組み合わされ得る。本明細書に提供される化合物と高張生理食塩水との組み合わせはまた、上で考察された追加の薬剤のうちのいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、約３％の高張生理食塩水が使用される。
４．フラビウイルス科ウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。フラビウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療薬は、フラビウイルス科ウイルス感染症に対して活性である。
デング熱ウイルス感染症の治療のために、他の活性治療薬の非限定的な例は、ＧＢＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレータ；フェンレチニド ＡＢＸ－２２０、ＢＲＭ－２１１；セルゴシビルなどのα－グルコシダーゼ１阻害剤；モジパファントなどの血小板活性化因子受容体（platelet activating factor receptor、ＰＡＦＲ）アンタゴニスト；ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレータ；ＪＮＪ－８３５９などのＮＳ４Ｂ阻害剤；ＡＢＸ－２０２などのウイルスＲＮＡスプライシングモジュレータ；ＮＳ５ポリメラーゼ阻害剤；ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；及びＴＬＲモジュレータである。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、ＴｅｔｒａＶａｘ－ＤＶ、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）、ＤＰＩＶ－００１、ＴＡＫ－００３、生弱毒化デングワクチン、四価デング熱ワクチン、四価ＤＮＡワクチン、ｒＤＥＮ２δ３０－７１６９；及びＤＥＮＶ－１ ＰＩＶを含むがこれらに限定されない、デング熱の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
５．フィロウイルス科ウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。フィロウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療薬は、フィロウイルス科ウイルス感染症、特にマールブルグウイルス感染症、エボラウイルス感染症、及びクエバウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療薬の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ｅｂｏｌａ Ｃｏｎｖａｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｌａｓｍａ、ＥＣＰ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３，４－ジオール）、ＴＫＭ－エボラ、Ｔ－７０５一リン酸塩、Ｔ－７０５二リン酸塩、Ｔ－７０５三リン酸塩、ＦＧＩ－１０６（１－Ｎ，７－Ｎ－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３，９－ジメチルキノリノ［８，７－ｈ］キノロン－１，７－ジアミン）、ｒＮＡＰｃ２、ＯＳ－２９６６、ブリンシドフォビル、レムデシビル；ガリデシビル、ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガンとしても知られる）、ＪＫ－０５などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；ＧＭＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレータ；ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレータ；並びにＲＥＧＮ－３４７０－３４７１－３４７９及びＺＭａｐｐなどのエボラの治療のための抗体である。
エボラに対して活性な他の非限定的な活性治療薬としては、α－グルコシダーゼ１阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＤ２９アンタゴニスト、樹状ＩＣＡＭ－３結合ノンインテグリン１阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、第ＶＩＩ因子アンタゴニストＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレータ、宿主細胞因子モジュレータ、インターフェロンαリガンド、中性αグルコシダーゼＡＢ阻害剤、ニーマン－Ｐｉｃｋ Ｃ１タンパク質阻害剤、核タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ共因子ＶＰ３５阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、組織因子阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ウイルスエンベロープ糖タンパク質阻害剤、及びエボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、エボラの治療又は予防のためのワクチンであり得、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０７６－００－ＶＰ、アデノウイルス系エボラワクチン、ｒＶＳＶ－ＥＢＯＶ、ｒＶＳＶＮ４ＣＴ１－ＥＢＯＶＧＰ、ＭＶＡ－ＢＮ Ｆｉｌｏ＋Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶレジメン、ＩＮＯ－４２１２、ＶＲＣ－ＥＢＯＤＮＡ０２３－００－ＶＰ、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０６９－００－ＶＰ、ＧａｍＥｖａｃ－ｃｏｍｂｉワクチン、ＳＲＣ ＶＢベクター、ＨＰＩＶ３／ＥｂｏＧＰワクチン、ＭＶＡ－ＥＢＯＺ、エボラ組換え糖タンパク質ワクチン、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５系エボラワクチン、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ－Ｅ３０１、及びＧＯＶＸ－Ｅ３０２が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物はまた、特定のＲＮＡ配列と塩基対二重鎖を形成することによって翻訳プロセスに干渉するように設計された合成アンチセンスオリゴヌクレオチド類似体である、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマー（phosphoramidate morpholino oligomer、ＰＭＯ）と組み合わせて使用され得る。ＰＭＯの例としては、ＡＶＩ－７
２８７、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＩ－７５３９、ＡＶＩ－６００２及びＡＶＩ－６００３が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物はまた、非経口流体（デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液を含む）及び栄養素、抗生物質（セフトリアキソン及びセフロキシムなどのメトロニダゾール及びセファロスポリン抗生物質を含む）及び／又は抗真菌予防、解熱薬及
び鎮痛薬、制吐薬（メトクロプラミドなど）及び／又は下痢止め薬、ビタミン及びミネラルサプリメント（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（イブプロフェンなど）、鎮痛薬、並びに抗マラリア薬（アルテメテル及びアルテスナート－ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロリド抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン抗生物質、若しくはアンピシリンなどのアミノペニシリンを含む）、又は細菌性赤痢などの患者集団における他の一般的な疾患のための薬剤を含む、フィロウイルス科ウイルス感染症を有する患者に提供される一般的なケアとの併用が意図される。
ＩＸ．化合物の調製
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセス及び中間体を提供する。
本明細書に記載の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手法など当該技術分野で既知の手法のいずれかによって精製することができる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂など任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示の化合物は、シリカゲル及び／又はアルミナクロマトグラフィーによって精製される。
本明細書で提供される化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間、関係する分子のいずれかで感応基又は反応基を保護することが必要である、及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの標準的な研究に記載されている従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野から既知の方法を使用して、都合のよい後続段階で除去され得る。
ここで、実施形態の方法において有用な例示的な化学物質を、本明細書のそれらの全般的な調製のための例示的な合成スキーム及び以下の特定の実施例を参照することによって説明する。当業者であれば、本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に所望される置換基が、必要に応じて保護を伴うか又は伴わずに反応スキームを介して担持されるように、出発物質を好適に選択して、所望の生成物を得ることができることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基と適切に置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるか、又は望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示す変換が、特定のペンダント基の機能性に適合する任意の順序で実行され得ることを理解するであろう。
本開示の方法は、概して、所望の生成物として特定の鏡像異性体又はジアステレオマーを提供するが、鏡像異性体又はジアステレオマーの立体化学は、すべての場合において決定されなかった。鏡像異性体又はジアステレオマーにおける特定の立体中心の立体化学が決定されない場合、化合物が実質的に鏡像異性的に又はジアステレオマー的に純粋であり得る場合でも、その特定の立体中心に立体化学を示すことなく、化合物が引き出される。
本開示の化合物の代表的な合成は、以下のスキーム及び以下の特定の実施例に記載されている。
Ｘ．実施例
中間体１－２：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート
４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１．４１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３６ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－Ｏ－オクタデシル－２－Ｏ－ベンジル－ｓｎ－グリセロール（中間体１－１、２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の別の溶液を添加した。次いで、トリエチルアミン（１．１２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、氷浴を除去した。１時間４５分後、追加のトリエチルアミン（０．２３９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて４－ニトロフェノールを添加した。反応の進行をＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣによって監視した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、中間体１－２をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇの装填カートリッジ、１２０ｇのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ヘキサン～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液勾配）によって単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２１－８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．３８－７．２１（ｍ、９Ｈ）、４．６６－４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７－１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３３－１．１７（ｍ、３０Ｈ）、０．９０－０．８０（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１９．４４７。
中間体１－４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）（４－ニトロフェニル）ホスフェート
中間体１－２（０．５０３ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及び中間体１－３（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０１７，６０（５），ｐ．１６４８；０．２ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解した。ＭｇＣｌ２（０．２８７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応物を５０℃の浴に入れ、１０分間攪拌した。得られた混合物に、ＤＩＰＥＡを滴下して加えた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。反応物を室温に冷却し、濃縮させた。得られた残渣を、超音波処理を用いてＤＣＭに取り、中間体１ー４をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（１２ｇの装填カートリッジ、４０ｇのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％のヘキサン～１００％のＥｔＯＡｃの溶出液勾配）によって単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９３－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８４－７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．１８－７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４－４．４８（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－２．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２５－４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．５５－１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０－１．１４（ｍ、３０Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７．２７５（ｓ）、－７．６０８（ｓ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝９４９．１０［Ｍ＋１］
中間体１－５：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素
中間体１－４（０．１６９ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．０２４９ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を滴下した。ＮａＯＨ溶液の添加が完了したら、反応物を５０℃の浴に入れた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。中間体１－４が消費されたら、反応物を氷浴中で冷却した。ＨＣｌの２Ｎ水溶液を、反応物のｐＨが約４になるまで加えた。反応物を濃縮し、得られた残渣を、超音波処理によりＤＣＭ中に取り込んだ。中間体１－５をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇの装填カートリッジ、２４ｇのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％のＤＣＭ～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出液勾配）によって単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．９３－６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４－４．５１（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７３－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｔｄ、Ｊ＝６．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｐｅｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３６－１．２１（ｍ、３０Ｈ）、０．９２－０．８６（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ３）δ２．８５２－－０．１５１（ｂｒｓ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８２８．６９［Ｍ＋１］、１６５６．２４［２Ｍ＋１］
中間体１－６：トリエチルアンモニウム（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（２－クロロフェニル）ホスフェート
１，２，４－トリアゾール（１．３３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６９ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（１．４５ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で順次添加し、得られた混合物を室温に加温した。４０分後、ピリジン（４０ｍＬ）中の中間体１－１（３．９０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介してゆっくり添加した。５時間後、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を順次添加した。２５分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。１０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水層をジクロロメタンで抽出した（４回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体１－６を得た。
ＬＣＭＳ：６２３．３［Ｍ－Ｃ６Ｈ１６Ｎ］－。
中間体１－７：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）（２－クロロフェニル）ホスフェート
１－（メシチルスルホニル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４．０２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、中間体１－３（３．００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、及び１－メチルイミダゾール（１．０８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン中の中間体１－６（５．９２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で順次添加した。４時間後、得られた混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインを順次添加した。水層をジクロロメタンで抽出し（２×４００ｍＬ）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～１００％酢酸エチル）によって精製して、中間体１－７を得た。
ＬＣＭＳ：９３８．５。
中間体１－５の代替的合成法－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１２．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、中間体１－７（４．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）の攪拌混合物に室温で添加した。２時間後、得られた混合物を０℃に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び水を順次添加し、水層のｐＨが３になるまで塩化水素水溶液（２．０Ｍ）を添加した。水層をジクロロメタンで抽出した（４回）。合わせた有機層を、ブライン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合液（ｐＨ＝８、２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～２０％メタノール）によって精製して、中間体１－５を得た。ＬＣＭＳ：８２８．５。
実施例１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１）。
中間体１－５（０．１５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却した。濃ＨＣｌ水溶液（１．２５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。冷浴を除去し、反応物を激しく攪拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。中間体１－５の消費後、反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ、ＤＣＭの混合物に取り、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに取り、化合物１をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇの装填カートリッジ、２４ｇのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、１００％ ＤＣＭ～２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出液勾配）によって単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＡＣＮ－ｄ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．５４（ｍ、２
Ｈ）、４．３７－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９７－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７２－３．６５（ｍ、１Ｈ）、（ｑｄ、Ｊ＝１０．５、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．３４（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｐｅｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９２－０．８６（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝７８６．９２［Ｍ－１］，１５７２．６７［２（Ｍ－１）］
中間体２－１：（Ｒ）－（２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
Ｒ－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（１５９ｍｇ、３４７μｍｏｌ）（Ｂａｒｔｏｌｍａｓ，Ｔ．；Ｈｅｙｎ，Ｔ．；Ｍｉｃｋｅｌｅｉｔ，Ｍ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ａ．；Ｒｅｕｔｔｅｒ，Ｗ．；Ｋｏｌｂ，Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，６７５０）に記載されている）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を、カニューレを介して、水素化ナトリウム（鉱油中の６０重量％分散液、４６．６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液の激しく攪拌混合物に、０℃で添加した。３０分後、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニル（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に加温した。２１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水とブラインの混合物（２：１ ｖ：ｖ、３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ７．７３－７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５３－７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．８０－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．４７－３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４２－１．１７（ｍ、３０Ｈ）、０．９７－０．８３（ｍ、１２Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
中間体２－２：（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、７５６μＬ、７６０μｍｏｌ）を、室温でテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の中間体２－１（２００ｍｇ、３２０μｍｏｌ）の攪拌溶液にシリンジを介して添加した。８５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）及びジエチルエーテル（３０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～３０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２－２を得た。
ＬＣＭＳ：５３３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２－３：（Ｒ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート
トリエチルアミン（１０．８μＬ、７７．８μｍｏｌ）を、シリンジを介して、中間体２－２（３３．１ｍｇ、６４．８μｍｏｌ）、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（１９．９ｍｇ、７７．８μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３．０ｍＬ）の攪拌混合物に０℃で添加した。６０分後、得られた混合物を室温に加温した。３０分後、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（２０．０ｍｇ、７８．１μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２０．０μＬ、１４３μｍｏｌ）を順次添加した。６０分後、４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（６０．０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０．０μＬ、３５９μｍｏｌ）を順次添加した。７０分後、４－ニトロフェノール（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を順次添加した。５０分後、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）及びクエン酸水溶液（１０重量％、１０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～３０％酢酸エチル）によって精製して、中間体２－３を得た。
ＬＣＭＳ：８５５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２－４：（Ｒ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）（４－ニトロフェニル）ホスフェート
中間体２－３（１９０ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、中間体１－３（７５．６ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、塩化マグネシウム（２１７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）の激しく攪拌混合物を、５０℃に加熱した。５分後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９７μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１分間かけて加えた。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、クエン酸（７２６ｍｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合物を添加した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、有機層を水とブラインの混合物（２：１ ｖ：ｖ、３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～４．５％メタノール）によって精製して、中間体２－４を得た。
ＬＣＭＳ：１０２５．５。
実施例２：（Ｒ）－２－［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）リン酸水素
水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の中間体２－４（１６２ｍｇ、１５８μｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、シリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。６０分後、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１５０μＬ、３００μｍｏｌ）をシリンジで添加した。１５０分後、得られた混合物を室温に冷却した。塩化水素水溶液（２．０Ｍ、４００μＬ）と、クエン酸（７０６ｍｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、３．６７ｍＬ）、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、１．８３ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）の混合物とを、順次添加した。水層をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で激しく攪拌した。濃塩化水素（６２５μＬ、７．５ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。１６５分後、クエン酸（７０６ｍｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．８３ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（６．０Ｍ、２５０μＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）の混合物を添加した
。水層を、ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（２：５ ｖ：ｖ，７０ｍＬ）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（２－プロパノール／水）によって精製して、化合物２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６－メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８－７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．３９－３．２５（ｍ、１１Ｈ）、１．５４－０．９９（ｍ、３２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８６４．０。
中間体３－１：（Ｓ）－２－（シクロへキシルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
激しく攪拌した（Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１，２－ジオール（２５０ｍｇ、７２６μｍｏｌ）、シクロヘキサンカルバルデヒド（９２．３μＬ、７６２μｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１３．８ｍｇ、７２．６μｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（１６２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３．０ｍＬ）の混合物を、６０℃に加熱した。８０分後、得られた混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム（１０１ｍｇ、７２６μｍｏｌ）を添加した。１０分後、得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（８ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を攪拌し、－４０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中１．０Ｍ、５．８０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、得られた混合物を１４５分かけて－１０℃に加温した。得られた混合物を室温に加温した。２２時間後、メタノール（２．０ｍＬ）をシリンジでゆっくり添加した。水（５０ｍＬ）及び塩化水素水溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ）を順次加え、水層をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１０％酢酸エチル）によって精製して、中間体３－１を得た。
実施例３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（シクロへキシルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素
化合物３を、（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメトキシ）－３－（
オクタデシルオキシ）プロパン－１－オールの代わりに（Ｓ）－２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オールを使用して、化合物２と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６－メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１－３．０６（ｍ、１３Ｈ）、１．７２－１．００（ｍ、４３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．１３（ｓ、１Ｐ）。ＬＣＭＳ：７９４．１。
中間体４－１：（Ｓ）－２－（シクロへキシルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
中間体４－１を、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルの代わりに２－（ブロモメチル）ナフタレンを使用して、中間体２－４と同様の方法で合成した。
実施例４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ナフタレン－２－イルメトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４）。
水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、８００μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中の中間体４－１（２５０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、シリンジを介して室温で添加し、得られた混合物を５６℃に加熱した。１８６分後、得られた混合物を室温に冷却した。塩化水素水溶液（２．０Ｍ、８００μＬ）と、クエン酸（７０６ｍｇ）、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．８３ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）の混合物とを順次添加した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）に溶解し、室温で激しく攪拌した。濃塩化水素（２５０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。１６５分後、トリエチルアミン（６００μＬ）をシリンジを介して添加し、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（２－プロパノール／水）によって精製して、化合物４をトリ
エチルアンモニウム塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５２－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７１（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｑｄ、Ｊ＝１０．７、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．６０－１．１８（ｍ、４１Ｈ）、０．９７－０．８６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８３８．１。
中間体５－１：（Ｒ）－３－（ヘキサデシルオキシ）－２－ヒドロキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネート
（Ｒ）－オキシラン－２－イルメチル４－メチルベンゼンスルホネート（５０７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び１－ヘキサデカノール（５４７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、数滴のトリフルオロボランエーテラートで処理した。得られた溶液を１８時間攪拌し、その時点で溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をヘキサンから沈殿させて中間体５－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５５－３．２６（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、２８Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４７１．０
中間体５－２：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート
中間体５－１（２１６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ベンジル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（０．１７５ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて数滴のトリフルオロメタンスルホン酸で処理した。反応混合物を９０分間攪拌し、その時点で追加のベンジル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（０．１ｍＬ、０．５３８ｍｏｌ）及び数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、その時点で追加のベンジル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（０．２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及び数滴のトリフルオロメタンスルホン酸を添加した。反応混合物を９０分間攪拌し、その時点で反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。中間体５－２を、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液勾配）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５－７．２４（ｍ、７Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｑｄ、Ｊ＝５．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、２８Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体５－３：（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－オール
中間体５－２（２５７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（９７６ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４０℃に１８時間加熱し、この時点で反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。中間体５－３を、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した（０～２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液勾配）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。７．４７－７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｑ、Ｊ＝６．４、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝２０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、２８Ｈ）、０．９４－０．８７（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．９
中間体５－４：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロピルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート
中間体５－３（２１．０ｍｇ、０．０５１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０３００ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルジクロロホスフェート（４６．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間攪拌し、その時点で追加のトリエチルアミン（０．０５００ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルジクロロホスフェート（１００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。その後、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェノール（１６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２０分間続け、その時点で反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。中間体５－４を、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液勾配）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。８．２６－８．１０（ｍ、４Ｈ）、７．４５－７．２１（ｍ、９Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４－４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．４、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄｔ、Ｊ＝５．０、３．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２８Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。１３．３６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
中間体５－５：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）（４－ニトロフェニル）ホスフェート
中間体５－４（３９．０ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）及び中間体１－３（１９．５ｍｇ、０．０５８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、塩化マグネシウム（２８．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を５０℃で、１５分間攪拌し、その時点で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５００ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間５０℃で攪拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、中間体５－５を、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した（０～５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶出液勾配）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。８．００－７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、６．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２－４．３０（ｍ、６Ｈ）、４．３１－４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、２８Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。７．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、－７．６０（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝９２１．６
実施例５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５）
中間体５－５（１３．０ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ）に溶解し、ＮａＯＨの２Ｍ水溶液（０．０７５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱した。反応溶液を２時間攪拌し、その時点で、反応フラスコを氷浴中に置き、濃ＨＣｌ水溶液で酸性化した。反応溶液を室温に温め、１８時間攪拌し、その時点でトリエチルアミンを黄色が持続するまで滴定し、その時点で溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、４：１のＭｅＯＨ：ジオキサンに取り、化合物５を、トリエチルアンモニウム塩として、分取ＨＰＬＣによって単離した（６０～１００％水：ｉ－ＰｒＯＨ溶出液勾配）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－４．５１（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９－３．２６（ｍ、６Ｈ）、３．１７－３．０４（ｍ、７Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１－１．１４（ｍ、３４Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝７６０．２
実施例６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（ヘプタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素
化合物６は、１－ヘキサデカノールの代わりに１－ヘプタデカノールを使用して、化合物５と同様の方法で、トリエチルアンモニウム塩として合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－３．１２（ｍ、１３Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２－１．１３（ｍ、３７Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝７７４．０。
実施例７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（ノナデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７）。
化合物７は、１－ヘキサデカノールの代わりに１－ノナデカノールを使用して、化合物５と同様の方法で、トリエチルアンモニウム塩として合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３６－７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４－４．５０（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７－３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４９－３．２８（ｍ、８Ｈ）、３．１６－３．０２（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、９Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８０２．２
実施例８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（イコシルオキシ）プロピル）リン酸水素
化合物８は、１－ヘキサデカノールの代わりに１－イコサノールを使用して、化合物５と同様の方法で、トリエチルアンモニウム塩として合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３５－７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４－４．５１（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６－３．２７（ｍ、７Ｈ）、３．１３（ｔｄ、Ｊ＝３．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１－１．１４（ｍ、４５Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８１６．２
中間体９－１：（Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１，２－ジオール［１－Ｏ－オクタデシル－ｓｎ－グリセロール］
ベンゼン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－（－）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノール（６．６８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、粉末水酸化カリウム（１０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、及び１－ブロモオクタデカン（１６．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、共沸蒸留によって形成された水を除去しながら、還流下で１５時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、次いで溶媒の体積を半分に減少させた。水（１００ｍＬ）を加え、次いで混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去して中間体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．２９（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０－３．３７（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
メタノール（８０ｍＬ）中の上記粗中間体（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＨＣｌ溶液（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、有機層をエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して小さな体積を得、生成物をヘキサンから沈殿させて、中間体９－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．９３－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９６－０．８４（ｍ、３Ｈ）。
中間体９－２：１－Ｏ－オクタデシル－３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－ｓｎ－グリセロール
ピリジン（４５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１，２－ジオール（３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．４４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．９３－３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７３－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．７２－１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、３０Ｈ）、１．０１－０．８３（ｍ、１２Ｈ）、０．１１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、６Ｈ）。
中間体９－３：（Ｒ）－４－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ＮａＨ（６０％の油分散液、１４３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－Ｏ－オクタデシル－３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－ｓｎ－グリセロール（３５０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０秒かけて添加した。０℃で３０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（４９３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７７－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５８－７．４２（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８６－３．３４（ｍ、６Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｍ、１２Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
中間体９－４：（Ｓ）－４－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
０℃のＴＨＦ（３．６ｍＬ）中のシリル保護化合物９－３（４８０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。それを水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、ブラインを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％～６０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１－４．６２（ｍ、３Ｈ）、３．６０－３．３９（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、３０Ｈ）、０．９５－０．７２（ｍ、３Ｈ）。
中間体９－５：ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（（（２－クロロフェノキシ）（（Ｒ）－２－（（４－シアノベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－４－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート
無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の１，２，４－トリアゾール（４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の２－クロロフェニルジクロロホスフェート（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液に、追加のＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ヌクレオシド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、及び１－メチルイミダゾール（２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、（Ｓ）－４－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１０７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、化合物（１３６ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３５－８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．００（ｍ、３Ｈ）、５．５３－５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０６－４．１０（ｍ、６Ｈ）、３．９１－３．２６（ｍ、５Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、３０Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－６．９４（ｍ）。
実施例９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－シアノベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（９）
上記中間体（１３０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、０．５ＮのＮａＯＨ（０．９ｍＬ、３．６当量）を添加した。混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。中間体が消費された後、混合物を０℃で、１ＮのＨＣｌにより中和した。混合物を、ｐＨ３の緩衝溶液及びブラインで希釈し、ＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物で２回抽出した。合わせた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濾過し、蒸発させて、残渣を得た。
残渣を、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を氷浴中で冷却した。濃ＨＣｌ水溶液（０．１２ｍＬ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を３時間激しく攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、Ｈ２Ｏ中５０～１００％のイソプロパノール）により精製して、化合物９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０７－８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．４４－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２９－４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１８－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８５－３．３７（ｍ、５Ｈ）、１．６２（ｓ、４Ｈ）、１．５９－１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４２－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．１６。
実施例１０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１０）
化合物１０を、４－シアノベンジルブロミドの代わりに４－メトキシベンジルブロミドを使用して、化合物９と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｍ、２Ｈ、１ プロトン
Ｄ２Ｏ交換可能）、７．２６－７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．６４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５－４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３０－４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０６－３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０－３．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９３－０．７８（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．０９。
実施例１１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（（４－トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）プロピル）リン酸水素（１１）
化合物１１を、４－シアノベンジルブロミドの代わりに４－トリフルオロメチルベンジルブロミドを使用して、化合物９と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｍ、３Ｈ、２プロトン Ｄ２Ｏ交換可能）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、４．７５－４．５９（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、３０Ｈ）、０．９３－０．７９（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．１０（ｍ）。
中間体１２－１：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（２－クロロフェニル）ホスフェートトリエチルアンモニウム
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（２．２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、１，２，４－トリアゾール（１．３３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２．６９ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。冷却浴を除去し、室温で４５分間攪拌した。攪拌混合物に、ピリジン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール（３．９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、室温で４時間攪拌した。混合物に、ＴＥＡ（２．６９ｍＬ）、続いて水（１．５ｍＬ）を添加し、２５分間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、更に１０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３の１：１：１混合物（１８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、トルエンと共蒸発させ（５０ｍＬ×２）、高真空下で乾燥させた。粗生成物を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、２２０ ｇゴールドカラムに充填し、０～４０％のＭｅＯＨで溶出した。生成物は２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで、２つのブロードピーク（ピークストリーク長）として溶出し、純粋な画分（ＴＬＣ／ＬＣＭＳにより確認）を合わせ、濃縮して中間体１２－１を得
た。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６２５．４［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｔｄ、Ｊ＝８．３、７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８９－３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６９－３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４７－３．２６（ｍ、６Ｈ）、３．０４（ｑｄ、Ｊ＝７．２、４．５Ｈｚ、５Ｈ）、１．４３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、３２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、９Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５．８２。
中間体１２－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）（２－クロロフェニル）ホスフェート。
中間体１２－１（３．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１－（メシチレン－２－スルホニル）－３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール（４．０２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、続いて中間体１－３（３．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にＮＭＩ（１．１２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加することによってクエンチした。水層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインの１：１：１混合物で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し（２×４００ｍＬ）、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを濾過によって除去した。濾液を濃縮し、中間体１２－２をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２２０ｇのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液勾配）によって単離した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝９３８．３［Ｍ＋１］
中間体１２－３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）（２－クロロフェニル）ホスフェート。
中間体１２－２（０．５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に濃ＨＣｌ（３．３２ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して添加した。反応物を加温し、室温で４時間攪拌した。完了したら、反応物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（２×３０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で共蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭに取り、中間体１２－３をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出液勾配）によって単離した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８９８．４［Ｍ＋１］
中間体１２－４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（２－クロロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－５－シアノ－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イルイソブチレート。
中間体１３－４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－（（（（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（２－クロロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、中間体１２－３（０．５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン酸（９８．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．４２７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（０．２７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で１．２時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水、続いて飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させた。得られた粗残渣は、中間体１２－４及び中間体１３－４を含有しており、ＬＣＭＳによって同じにされ、次のステップに使用した。
中間体１２－４：ＭＳ ｍ／ｚ＝９６８．５［Ｍ＋１］
中間体１３－４：ＭＳ ｍ／ｚ＝１０３８．７［Ｍ＋１］
実施例１２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（（（（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）
－５－シアノ－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イルイソブチレート（１２）。
実施例１３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－（（（（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）－２－シアノテトラヒドロフラン－３，４－ジイルビス（２－メチルプロパノエート）（１３）。
中間体１２－４及び中間体１３－４の粗混合物（０．５ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１．２５ｍＬ）、続いて水（１．２５ｍＬ）を添加した。得られた透明な均質溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（１．８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応が完了すると、ＬＣＭＳによって同じにされ、反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。反応物を濃縮して大部分の揮発性物質を除去し、ＤＣＭと水との間で分配した。攪拌溶液に２ＮのＨＣｌを滴下により添加してｐＨを約３になるように調整し、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで一度洗浄し（そのｐＨが８になるように飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で調整した）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを濾過によって除去した。濾液を濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ／ジオキサン／水の混合物（約６：１：０．１ｍＬ）に溶解し、超音波処理して溶解を完了させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、１０ｕＭ、ＮＸ－Ｃ１８、１１０Å２５０×３０ｍｍのカラム、６０～１００％のアセトニトリル／水で１６分、及び１００％アセトニトリルで１６分の勾配）によって精製して、化合物１２及び１３を得た。
化合物１２
ＭＳ ｍ／ｚ＝８５８．５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、５Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑｄ、Ｊ＝１２．３、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８－４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０２－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８７－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝３２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９－１．０４（ｍ、３８Ｈ）、０．９３（ｄｔ、Ｊ＝２３．４、７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１３
ＭＳ ｍ／ｚ＝９２８．５［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３４－７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２－４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｑｄ、Ｊ＝１０．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｑ、Ｊ＝１２．９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｔｄ、Ｊ＝８．７、８．１、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７－３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２４－３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７４－２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５３－１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ、３６Ｈ）、１．２１－１．１５（ｍ、７Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体１４－０：（２Ｒ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－オクタデコキシ（octadecoxy）－プロパン－２－オール
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩化ｔ－ブチルジメチルシリル（３５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（２Ｓ）－３－オクタデコキシプロパン（octadecoxypropane）－１，２－ジオール（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、
及びイミダゾール（１９８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１分間かけて添加した。２時間後、氷浴を除去した。３時間後、反応物を水（５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、中間体１４－０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８３（ｐ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｍ、１２Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
中間体１４－１：ｔｅｒｔ－ブチル－［（２Ｒ）－２－［（３，４－ジフルオロフェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロポキシ］－ジメチル－シラン
鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（５３．４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１４－０の溶液（３２０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を、３０秒間かけて加えた。３０分後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロ－ベンゼン（１７８μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。氷浴を除去した。１６時間後、ＴＬＣ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により反応が完了したと判断した。反応物を、０℃の水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％の酢酸エチル／ヘキサン、ＥＬＳＤ検出を用いる）に供した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、中間体１４－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｐ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、３０Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１２Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１３８．６２－－１３８．８３（ｍ）、－１４０．５４－－１４０．７７（ｍ）。
中間体１４－２：（２Ｓ）－２－［（３，４－ジフルオロフェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロパン－１－オール
テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．９９５ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の中間体１４－１の溶液（１９４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）に添加した。４５分後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％の酢酸エチル／ヘキサン、ＥＬＳＤを用いる）に供した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、中間体１４－２を得た。
中間体１４－３：［（２Ｒ）－２－［（３，４－ジフルオロフェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］ビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体１４－２（１４３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリダート（９３．５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。トリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、浴を除去した。２時間後、４－ニトロフェノール（５９．３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％の酢酸エチル／ヘキサン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、中間体１４－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３０－８．１９（ｍ、４Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、０．４１Ｈ）、７．４６－７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２３－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４－６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６３－４．５１（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、３０Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１３７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．０、１１．１、８．０Ｈｚ）、－１３９．１５－－１３９．３７（ｍ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１３．１０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
中間体１４－４：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチル－６，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３，４－ジフルオロフェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］（４－ニトロフェニル）ホスフェート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、中間体１４－３（５２．２ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ）及び中間体１－３（２０．７ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化マグ
ネシウム（３１．３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１５分間攪拌した。混合物を短時間冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、反応物を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を２－メチルテトラヒドロフランで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のメタノール／ジクロロメタン）に供した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、中間体１４－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１７－７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．５５（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８３－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔｄ、Ｊ＝６．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９５－０．８６（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＝９８５．３５
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－１３７．９４－－１３８．１９（ｍ）、－１３９．４６－－１３９．８２（ｍ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－７．１５（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、－７．５１（ｐ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
実施例１４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１４）
水酸化ナトリウムの溶液（１Ｎ、０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の中間体１４－４（３４．４ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃で加熱した。２時間後、出発物質が残った。５時間後、反応混合物を冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び塩酸（１Ｎ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で希釈した。水相を、２－メチルテトラヒドロフランで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％のメタノール／ジクロロメタン）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチル－６，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３，４－ジフルオロフェニル）メトキシ］－３－オクタデセクオキシ－プロピル］リン酸水素を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＝８６４．２８
濃塩酸（１２Ｎ、０．３０ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチル－６，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３，４－ジフルオロフェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素の溶液（２４．５ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）に添加した。２時間後、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。最少量のメタノールを混合物に添加して、あらゆる固体を溶解させた。溶液を分取ＨＰＬＣ（２０分かけて５０～１００％のイソプロパノール／水）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、イソプロパノールを減圧下で除去した。残渣を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に取り、凍結乾燥に供した。再精製が必要であった。生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分かけて５０～１００％のイソプロパノール／水）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、イソプロパノールを減圧下で除去した。残渣を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥に供して、化合物１４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１３－１２．０４（ｍ、０．１５Ｈ）、８．１２－７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．４２－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１８－７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９４－６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．２７－６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．９２－５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．４８（ｍ、３Ｈ）、４．２４－４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０３－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８９－３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８－３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．５７－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４０－３．２７＊（ｍ、２Ｈ／７Ｈ）、１．４５（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ、３Ｈ）。＊ピークは水と重なる。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３９．７７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝３３．５、２５．３、１１．７、８．２Ｈｚ）、－１４１．８０（ｄｄｄｔ、Ｊ＝３７．３、２３．１、１１．８、４．８Ｈｚ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．２６～－０．３４（ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＝８２４．１８
実施例１５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３，５－ジフルオロフェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１５）
化合物１５を、４－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロ－ベンゼンの代わりに５－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロ－ベンゼンを使用して、化合物１４と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔｔ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２－４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４４－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５－４．１４（ｍ、１Ｈ）、
４．１４－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７７－３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５９－３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２１（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－１１２．５３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．６５。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＝８２４．１７
実施例１６：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－５－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１６）
化合物１６を、５－（ブロモメチル）－１－シアノ－３－フルオロ－ベンゼンを４－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロ－ベンゼンの代わりに使用して、化合物１４と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８－４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４２－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７９－３．６３（ｍ、１．７Ｈ）、３．６２－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６１－１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－１１２．７８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．４７。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＝８３１．２１。
実施例１７：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－５－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１７）。
化合物１７を、４－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロ－ベンゼンの代わりに４－（ブロモメチル）－２－クロロ－１－フルオロ－ベンゼンを使用して、化合物１４と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４１－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７７－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５９－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔｄ、Ｊ＝６．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－１２０．４９（ｔｄ、Ｊ＝８．４、４．９Ｈｚ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．２６。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＝８４０．１８
中間体１８－１：（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のオクタデカン－１－オール（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の激しく攪拌混合物に、０℃で、カニューレによって添加した。反応混合物に還流冷却器を取り付け、８０℃に加熱した。２時間後、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［（２Ｓ－オキシラン－２－イル］メトキシ］シラン（４．７０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。１７時間後、反応混合物を室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）を順次添加した。有機層を抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１８－１を得た。
中間体１８－２：［（２Ｓ－２－ベンジルオキシ－３－オクタデコキシ－プロポキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の中間体１８－１（３００ｍｇ、６５０μｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の激しく攪拌混合物に、０℃で、シリンジによって添加した。４５分後、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のブロモメチルベンゼン（２８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを用いて添加した。反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応物を０℃に冷却した。水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）を順次添加した。水層を、酢酸エチルで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１８－２を得た。
中間体１８－３：（２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－３－オクタデコキシ－プロパン－１－オール
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６２３μＬ、６２３μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の中間体１８－２（１１４ｍｇ、２０８μｍｏｌ）の攪拌溶液に、シリンジによって添加した。４５分後、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１８－３を得た。
中間体１８－４：［（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－３－オクタデコキシ－プロピル］ビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート
中間体１８－４を、中間体２－２の代わりに中間体１８－３を使用して、中間体２－３と同様の方法で調製した。
中間体１８－５：［３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチル－６，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メチル［（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－３－オクタデコキシ－プロピル］（４－ニトロフェニル）ホスフェート。
中間体１８－５を、中間体２－３の代わりに中間体１８－４を使用して、中間体２－４と同様の方法で調製した。
実施例１８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１８）
水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、６２μＬ、１３０μｍｏｌ）を、５０℃で、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の中間体１８－５（１２ｍｇ、１３μｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に添加した。９０分後、得られた混合物を室温に冷却した。得られる混合物のｐＨが１未満になるまで、数滴の濃塩酸を添加した。１６時間後、黄色が持続することによって示されるように、混合物のｐＨが７超となるまで、トリエチルアミンを添加した
。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（２－プロパノール／水）で精製して、化合物１８を、トリメチルアミンとの錯体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２－４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：７８８．３０５。
中間体１９－０：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチル－６－（（（（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－スルフィイドヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホル－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（６０９μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して２分間にわたって、中間体１－３（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ－メチル－２－（（ペルフルオロフェニル）チオ）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホル２－スルフィド（１．７５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２４．０ｍＬ）の激しく攪拌混合物に、室温で添加した。１０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（７０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～１０％のメタノール）によって精製して、中間体１９－０を得た。ＬＣＭＳ：５７８．２。
中間体１９－１：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチル－６－（（（（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ－メチル－２－オキシド－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホル－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル
二酸化セレン（３１６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌した、アセトニトリル（２３．５ｍＬ）及び水（８．９ｍＬ）中の、中間体１９－０（１．５７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。６０分後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液の有機層を、水とブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、１２０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～１０％のメタノール）によって精製して、中間体１９－１を得た。ＬＣＭＳ：５６２．２。
中間体１９－２：（Ｓ）－２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
シリンジを用いて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ、３８２μＬ、３８０μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（１５９ｍｇ、３４７μｍｏｌ）の攪拌した溶液に、０℃で１分かけて添加した。１０分後、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２２３ｍｇ、８６９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に温めた。５０分後、濃塩酸（３００μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．３ｍＬ）を順次添加し、得られた二相混合物を激しく攪拌した。６０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～３０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１９－２を得た。ＬＣＭＳ：５４３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１９）
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１０．７μＬ、７１．２μｍｏｌ）を、シリンジを介して１分間にわたって、中間体１９－２（１８．５ｇ、３５．６μｍｏｌ）、中間体１９－１（２０．０ｍｇ、３５．６μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）の激しく攪拌混合物に、室温で添加した。１８分後、水（５０μＬ）及び濃塩酸（３００μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を順次添加した。１２０分後、得られた混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中、０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物１９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７－４．６８（ｍ、３Ｈ）、４．４０－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３－４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０４－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８６－３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．３１（ｍ、４Ｈ）、１．６３－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．１９。ＬＣＭＳ：８７２．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（チオフェン－３－イルメトキシ）プロピル）リン酸水素（２０）
化合物２０を、２－（ブロモメチル）ナフタレンの代わりに３－（ブロモメチル）チオフェンを使用して、化合物４と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６９－４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９４－３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７４－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．６１－１．
４２（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．１９（ｍ、３９Ｈ）、０．９４－０．８６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９４．１。
中間体２１－１：（Ｒ）－トリイソプロピル（（２－メチルオキシラン－２－イル）メトキシ）シラン
クロロトリイソプロピルシラン（５．３８ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メタノール（１．８１ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４９ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２０８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）の攪拌混合物に、シリンジを介して０℃で２分間かけて加えた。８分後、得られた混合物を室温に加温した。２０時間後、得られた混合物を、０℃のジエチルエーテル（１００ｍＬ）、クエン酸水溶液（１０％ｗｔ／ｖ、１０ｍＬ）、及び水（８０ｍＬ）の二相混合物に注いだ。得られた二相混合物を攪拌し、層を分離した。有機層を、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物（１０：１ ｖ：ｖ、９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～４％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２１－１を得た。ＬＣＭＳ：２４５．２。
中間体２１－２：（Ｒ）－２－メチル－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オール
１－オクタデカノール（２．１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（鉱油中、６０重量％の分散液、３１１ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の激しく攪拌混合物に、室温で添加し、得られた混合物を８５℃に加熱した。８０分後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体２１－１（１．４７ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。１７時間後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％のジクロロメタン、次いでジクロロメタン中、０～２％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２１－２を得た。ＬＣＭＳ：５１５．５。
実施例２１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－２－メチル－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（２１）
化合物２１を、２－（ブロモメチル）ナフタレンの代わりに臭化ベンジルを使用し、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オールの代わりに中間体２１－２を使用して、化合物４と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６－３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．６２－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４５－１．０８（ｍ、４２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８００．３［Ｍ－Ｈ］－。
中間体２２－１：（Ｒ）－（４－（ベンジルオキシ）－３－（（オクタデシルオキシ）メチル）ブチル）ベンゼン
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、１８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌した（Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－フェニルブタン－１－オール（４１９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）（Ｍｕｅｈｌｍａｎ，Ａ．；Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，Ｊ．；Ｃｌａｓｓｏｎ，Ｂ．；Ｕｎｇｅ，Ｔ．；Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ａ．；Ｓａｍｕｌｓｓｏｎ，Ｂ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３４０７）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中溶液に、室温で添加した。４０分後、１－ブロモオクタデカン（１．３２ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を順次添加した。１４０分後、得られた混合物を８０℃に加熱した。１６．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２２－１を得た。ＬＣＭＳ：５４５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２２－２：（Ｓ）－２－（（オクタデシルオキシ）メチル）－４－フェニルブタン－１－オール
中間体２２－１（５３５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、パラジウム（炭素上１０重量％、１０９ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、及びエタノール（３．０ｍＬ）の激しく攪拌混合物を、室温で水素ガスの雰囲気下（バルーン）に置いた。１３時間後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、中間体２２－２を得た。ＬＣＭＳ：４５５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例２２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（オクタデシルオキシ）メチル）－４－フェニルブチル）リン酸水素（２２）
化合物２２を、中間体２－２の代わりに中間体２２－２を使用して、化合物２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．０６（ｍ、７Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１－３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．５３－３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．７３－２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９－１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．０９（ｍ、３９Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７８４．３［Ｍ－Ｈ］－。
中間体２３－１：（Ｓ）－２－クロロ－４－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体２３－１を、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルの代わりに４－（ブロモメチル）－２－クロロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：５１６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２３－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－クロロ－４－シアノベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）（２－クロロフェニル）ホスフェート
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（３３．３μＬ、２０６μｍｏｌ）を、１，２，４－トリアゾール（２８．６ｍｇ、４１４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７．８μＬ、４１４μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）の激しく攪拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。４０分後、中間体１－３（５９．１ｍｇ、１７８μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、及び１－メチルイミダゾール（１６．５μＬ、２０６μｍｏｌ）を、順次添加した。６０分後、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中の中間体２３－１（７６．７ｍｇ、１５５μｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して添加した。１－メチルイミダゾール（２０μＬ、２５０μｍｏｌ）を添加した。１５時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～５％のメタノール）によって精製して、中間体２３－２を得た。ＬＣＭＳ：９９７．４。
実施例２３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－クロロ－４－シアノベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（２３）
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４５７μＬ、４６０μｍｏｌ）を、シリンジを介して、中間体２３－２（１５２ｍｇ、１５２μｍｏｌ）、ピリジン（６１．６μＬ、７６２μｍｏｌ）、水（５４．９μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に、室温で添加した。４時間後、クロロトリメチルシラン（５８．０μＬ、４５７μｍｏｌ）及び濃塩酸（３００μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を順次添加した。１５０分後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（２－プロパノール／水中、０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．６９（ｍ、３Ｈ）、４．３９－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２８－４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１５－４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０６－３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｐ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４－３．４１（ｍ、４Ｈ）、１．６３－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２２（ｍ、３０Ｈ）、０．９４－０．８９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４５．６［Ｍ－Ｈ］－。
中間体２４－１：（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（（１５－メチルヘキサデシル）オキシ）プロパン－１－オール
中間体２４－１を、４－（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに臭化ベンジルを使用し、１－ブロモオクタデカンの代わりに１－ブロモ－１５－メチルヘキサデカンを使用して、中間体９－４と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：４４３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例２４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（１５－メチルヘキサデシル）オキシ）プロピル）リン酸水素（２４）
化合物２４を、中間体１９－２の代わりに中間体２４－１を使用して、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｑ、Ｊ＝１２．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３－４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０１－３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１－３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．６９－１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．４０－１．０８（ｍ、２４Ｈ）、０．９８－０．８１（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：７７２．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（４－（ヘキサデシルオキシ）ブチル）リン酸水素（２５）
化合物２５を、１，３－プロパンジオールの代わりに１，４－ブタンジオールを使用し、１－ブロモヘプタデカンの代わりに１－ブロモヘキサデカンを使用して、化合物５５と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８６－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４７－３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７２－１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、２７Ｈ）、１．００－０．８１（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：６６８．２。
中間体２６－１：（Ｒ）－５－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）イソフタロニトリル
シリンジを用いて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ、４９０μＬ、４９０μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、３２７μｍｏｌ）の攪拌した溶液に、０℃で添加した。５分後、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の５－（ヨードメチル）イソフタロニトリル（４３７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を室温に加温した。１６時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２６－１を得た。ＬＣＭＳ：６２１．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２６－２：（Ｓ）－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）イソフタロニトリル
中間体２６－２を、中間体２－１の代わりに中間体２６－１を使用して、中間体２－２と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：５０７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２６－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）ー３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート
中間体２６－３を、中間体２３－１の代わりに中間体２６－２を使用して、中間体２３－２と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：９８８．４。
実施例２６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３，５－ジシアノベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（２６）
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３００μＬ、３００μｍｏｌ）を、シリンジを介して、中間体２６－３（２３．６ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２９．２ｍｇ、２３９μｍｏｌ）、水（４５．０μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に室温で添加した。８２分後、クロロトリメチルシラン（３８．２μＬ、３０１μｍｏｌ）及び濃塩酸（３００μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を順次添加した。１４０分後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３－４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．３８－４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２５－４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１６－４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０６－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｐ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３－３．４１（ｍ、４Ｈ）、１．６５－１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．２２（ｍ、３０Ｈ）、０．９５－０．８６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８３６．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体２７－１：ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（２Ｒ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（１－フェニルエトキシ）プロポキシ）シラン
中間体２７－１を、中間体５－１の代わりに（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オールを使用し、ベンジル２，２，２－トリクロロアセトイミデートの代わりに（Ｒ）－１－フェニルエチル２，２，２－トリクロロアセトイミデート（ＷＯ２０１１０５９０２１）を使用して、中間体５－２と同様の方法で、ジアステレオマーの１：１混合物として合成した。ＬＣＭＳ：５８５．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２７－２：（２Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（１－フェニルエトキシ）プロパン－１－オール（シリカゲル上で速く溶出するジアステレオマー）
中間体２８－１：（２Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（１－フェニルエトキシ）プロパン－１－オール（シリカゲル上で遅く溶出するジアステレオマー）
中間体２７－２及び中間体２８－１を、中間体２－１の代わりに中間体２７－１を使用して、中間体２－２と同様の方法で合成した。ジアステレオマーをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～９％の酢酸エチル）により分離して、中間体２７－２（速く溶出するジアステレオマー）及び中間体２８－１（遅く溶出するジアステレオマー）を得た。中間体２７－２：ＬＣＭＳ：４７１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。中間体２８－１：ＬＣＭＳ：４７１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例２７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（２Ｒ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（１－フェニルエトキシ）プロピル）リン酸水素（２７）
化合物２７を、中間体２６－２の代わりに中間体２７－２を使用して、化合物２６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４０－７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３－４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．３６－４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６－４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８３－３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．４３（ｍ、５Ｈ）、１．６６－１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７－１．２１（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８００．３［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（２Ｒ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（１－フェニルエトキシ）プロピル）リン酸水素（２８）
化合物２８を、中間体２６－２の代わりに中間体２８－１を使用して、化合物２６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１－４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４１－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１６－４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６２－３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４２－３．２２（ｍ、４Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５－１．２１（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８００．３［Ｍ－Ｈ］－。
中間体２９－１：２，２－ジメチル－５－（フェノキシメチル）－１，３－ジオキサン
塩化メタンスルホニル（１．５３ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を、（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（２．４１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２１ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３５ｍＬ）の攪拌混合物に、シリンジを介して０℃で３分間かけて添加し、得られた混合物を室温に加温した。４時間後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を、水（１００ｍＬ）中のリン酸水溶液（８５％ｗｔ／ｗｔ、１．１３ｍＬ）の混合物及び水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５：１ ｖ：ｖ、６０ｍＬ）の混合物で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（
２５ｍＬ）に室温で溶解し、得られた溶液を激しく攪拌した。フェノール（２．４７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．３９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を９５℃に加熱した。１８．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５００ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２９－１を得た。ＬＣＭＳ：２４５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２９－２：２－（フェノキシメチル）プロパン－１，３－ジオール
濃塩酸（３８７μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の中間体２９－１（２．６９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シリンジを介して添加した。４．５時間後、重炭酸ナトリウム（１．０２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を激しく攪拌した。１０分後、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び無水硫酸マグネシウムを加え、得られた懸濁液をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２９－２を得た。ＬＣＭＳ：１８３．０。
中間体２９－３：３－（オクタデシルオキシ）－２－（フェノキシメチル）プロパン－１－オール
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．６３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１分間かけて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の中間体２９－２（４００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温した。５分後、１－ブロモオクタデカン（７３２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を８０℃に加熱した。１８時間後、得られた混合物を４０分かけて室温まで冷却した。メタノール（８．０ｍＬ）及び濃塩酸（７２３μＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。１８０分後、ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～２５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２９－３を得た。ＬＣＭＳ：４３５．１。
実施例２９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒド
ロフラン－２－イル）メチル（３－（オクタデシルオキシ）－２－（フェノキシメチル）プロピル）リン酸水素（２９）
化合物２９を、中間体２６－２の代わりに中間体２９－３を使用して、化合物２６と同様の方法で、ジアステレオマーの１：１混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．００（ｓ、０．５Ｈ），７．９９（ｓ、０．５Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８９－６．８０（ｍ、３Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１０－３．９１（ｍ、５Ｈ）、３．５７－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７－２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．５７－１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３６－１．１７（ｍ、３０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。．ＬＣＭＳ：７８６．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３０－１：（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート
中間体１８－１（１．４０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８４８μＬ、４．８７ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３７．２ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（７．０ｍＬ）の攪拌混合物に、４－トルエンスルホニルクロリド（９２９ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２分後、得られた混合物を室温に加温した。１７０分後、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６７．０ｍｇ、５４８μｍｏｌ）を添加した。３０分後、得られた混合物を６５℃に加熱した。１７時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及び塩化水素水溶液（２．０Ｍ、５ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（１００ｍＬ）、及び水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物（５：１ ｖ：ｖ、１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～５０％のジクロロメタン）によって精製して、中間体３０－１を得た。ＬＣＭＳ：６３５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体３０－２：（Ｓ）－３－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル
カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド溶液（トルエン中１．７Ｍ、４６１μＬ、７８３μｍｏｌ）を、０℃で、中間体３０－１（１６０ｍｇ、２６１μｍｏｌ）、３－ヒドロキシベンゾニトリル（１０３ｍｇ、８６１μｍｏｌ）、及びＮ－，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）の激しく攪拌混合物に、シリンジを介して１分間かけて添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。５５分後、得られた混合物を１３０℃に加熱した。１時間後、得られた混合物を室温に冷却した。１４時間後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を室温で攪拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．０７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。６０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～３０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３０－２の混合物を得た。混合物を塩基性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１５％酢酸エチル）によって精製して、中間体３０－２を得た。ＬＣＭＳ：４６８．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例３０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（３－シアノフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３０）
化合物３０を、中間体１９－２の代わりに中間体３０－２を使用して、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１２－３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ
ｄ、Ｊ＝１０．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３－３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９７．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（３－シアノ－５－フルオロフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３１）
化合物３１を、３－ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルを使用して、化合物３０と同様の方法で、合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７９－４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２７－４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１４－３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８４－３．４０（ｍ、４Ｈ）、１．６４－１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．１９（ｍ、３０Ｈ）、１．００－０．８５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１５．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３２）
化合物３２を、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゼンを使用して、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１８－６．７４（ｍ、３Ｈ）、４．７３－４．５４（ｍ、３Ｈ）、４．１８（ｄｄｔ、Ｊ＝３０．５、６．１、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８－３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７７－３．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２８Ｈ）
、０．９３－０．７９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８３８．２。
実施例３３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３３）
化合物３３を、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－（ジフルオロメチル）ベンゼンを使用して、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７－６．８１（ｍ、３Ｈ）、４．７１－４．５７（ｍ、３Ｈ）、３．７８－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｐ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３２Ｈ）、０．９６－０．７８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８３８．２。
中間体３４－１：（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヘプタデシルオキシ）プロパン－２－オール
中間体３４－１を、（Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１，２－ジオールの代わりに（Ｓ）－３－（ヘプタデシルオキシ）プロパン－１，２－ジオールを使用して、中間体９－２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８２（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔｄ、Ｊ＝６．７、６．３、１．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。
実施例３４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－３－（ヘプタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３４）
化合物３４を、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３－（ブロモメチル）ベンゾニトリルを使用し、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オールの代わりに中間体３４－１を使用して、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｄｒｏｐ ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．７６－３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、５Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝２５．４、１３．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９９．３。
実施例３５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（ヘプタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３５）
化合物３５を１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを使用し、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オールの代わりに中間体３４－１を使用して、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｄｒｏｐ ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２－４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、３．４７－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１
３（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２９Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１７．３。
実施例３６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－シアノベンジル）オキシ）－３－（ヘプタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３６）
化合物３６を、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－（ブロモメチル）ベンゾニトリルを使用し、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オールの代わりに中間体３４－１を使用して、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、３．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．７７－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｑ、Ｊ＝９．５、７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝２４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２６Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９９．３。
実施例３７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（ヘプタデシルオキシ）－２－（４－メトキシベンジル）オキシ）プロピル）リン酸水素（３７）
化合物３７を、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼンを使用し、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オールの代わりに中間体３４－１を使用して、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｄｒｏｐ ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８－６．７４（ｍ、４Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７８－３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４８－３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２９Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８０４．２。
中間体３８－１：（Ｒ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－フェノキシプロパン－１－オール
トリフェニルホスファン（８０．０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランＴＨＦ（２ｍＬ）中の、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（１０９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、フェノール（４１．０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７５０ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却した溶液に添加した。反応混合物を徐々に室温に温め、２４時間攪拌し、この時点で溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルに吸収させ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１０％の酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（オクタデシルオキシ）－２－フェノキシプロポキシ）シランを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３３－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０３－６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９－３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｑｄ、Ｊ＝１０．４、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔｄ、Ｊ＝６．５、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、３０Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）。
テトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（オクタデシルオキシ）－２－フェノキシプロポキシ）シラン（８４．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、その時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、順次洗浄した。有機層を次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３８－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０４－６．８６（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｑｄ、Ｊ＝９．７、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔｄ、Ｊ＝６．６、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９６－０．８５（ｍ、３Ｈ）。
実施例３８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（フェノキシプロピル）リン酸水素（３８）
化合物３８を、中間体２－２の代わりに中間体３８－１を使用して、化合物２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．５２－３．９８（ｍ、７Ｈ）、３．８２－３．３８（ｍ、６Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、４４Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７７４．１。
実施例３９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３９）
化合物３９を、３－（ブロモメチル）ベンゾニトリルで３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを置き換えて、化合物１６と同様の方法で、ジアステレオマーの１：１混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６－４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．４０－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３－４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７９－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．３
７（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．４１。
ＬＣＭＳ：８１３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－メチルベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４０）
化合物４０を、１－（ブロモメチル）－４－メチルベンゼンで３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを置き換えて、化合物１６と同様の方法で、ジアステレオマーの１：１混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２－４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．４２－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５７－１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４２－１．１７（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．５７。
ＬＣＭＳ：８０２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－クロロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４１）
化合物４１を、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼンで３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを置き換えて、化合物１６と同様の方法で、ジアステレオマーの１：１混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７－４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４２－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９９－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７８－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．５、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９－１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．１７（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．６２。
ＬＣＭＳ：８２２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（２－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４２）
化合物４２を、１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンで３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを置き換えて、化合物１６と同様の方法で、ジアステレオマーの１：１混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５２－７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３０－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６－４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４１－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７９－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６０－３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５１－３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２２（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．０１。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－１２１．４０（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．１Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ：８０６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（２，６－ジフルオロベンジル）オキシ）
－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４３）
化合物４３を、２－（ブロモメチル）－１．３－ジフルオロベンゼンで３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを置き換えて、化合物１６と同様の方法で、ジアステレオマーの１：１混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４１－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０３－６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９６－６．８２（ｍ、３Ｈ）、４．８６－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４１－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３２－４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２３－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８０－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６２－３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９－１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．１３（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．９３。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－１１７．２１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ：８２４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－メトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４４）。
化合物４４を、ヨードメタンで３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを置き換えて、化合物１６と同様の方法で、ジアステレオマーの１：１混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９２－３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７７－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．３７（ｍ、５Ｈ）、１．６１－１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．
４１－１．２２（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．０９。
ＬＣＭＳ：７１２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４５）
化合物４５を、１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼンで３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを置き換えて、化合物１６と同様の方法で、ジアステレオマーの１：１混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２－４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４５－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１－４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７７－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．１８（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．１７。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－１１６．０９（ｔｄ、Ｊ＝９．３、５．７Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ：８０６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４６－１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－（（２－メチルアリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）シラン
中間体４６－１を、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルの代わりに３－ブロ
モ－２－メチルプロペンを使用して、中間体２－１と同様の方法で、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．０２－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８－３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９１（ｍ、１２Ｈ）、０．０９（ｍ、６Ｈ）。
中間体４６－２：（Ｓ）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、攪拌した、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体４６－１（１７９ｍｇ、３５９μｍｏｌ）の溶液に、室温で、シリンジを用いて添加した。１５０分後、塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）、及び水（２５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～２５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．００（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．４１（ｍ、４Ｈ）、１．８０－１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）。
中間体４６－３：（Ｓ）－２－イソブトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
中間体４６－２（１４０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、白金（炭素上１０重量％、１９３ｍｇ、９８．０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、及びエタノール（４．５ｍＬ）の激しく攪拌混合物を、室温で水素ガスの雰囲気下（バルーン）に置いた。１６時間後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮し、中間体４６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８０－３．７２（ｍ
、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９－３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９９－０．８３（ｍ、６Ｈ）。
中間体４６－４：（Ｒ）－２－イソブトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート
中間体４６－４を、中間体２－２の代わりに中間体４６－３を使用して、中間体２－３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：７２２．９。
中間体４６－５：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－イソブトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）（４－ニトロフェニル）ホスフェート
中間体４６－５を、中間体２－３の代わりに中間体４６－４を使用して、中間体２－４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：９１５．３。
実施例４６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－イソブトキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４６）。
化合物４６を、中間体１８－５の代わりに中間体４６－５を使用して、化合物１８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｓ
、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１１－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、３０Ｈ）、０．９４－０．８９（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：７５４．１。
中間体４７－１：（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（オクタデシルオキシ）メチル）－１，３－ジオキソラン
アセトン（４５８μＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を、シリンジによって、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１１．８ｍｇ、６１．８μｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１，２－ジオール（２１３ｍｇ、６１８μｍｏｌ）の急速攪拌混合物に、室温で添加した。９０分後、反応混合物を５０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～３０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４７－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．３３－４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９－３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．６３－１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９４－０．８６（ｍ、３Ｈ）。
中間体４７－２：（Ｓ）－２－イソプロポキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
ジクロロボランメチルスルフィド錯体（５２μＬ、３８０μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７５０μＬ）中の中間体４７－１（１４９ｍｇ、３８７μｍｏｌ）の急速攪拌混合物に、－６０℃で、シリンジによって添加した。反応物を１５分間かけて室温に加温した。１６時間後、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～３０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８０（ｐ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７－３．５６（ｍ、２
Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９－３．４１（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３０Ｈ）、１．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、０．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４－０．８５（ｍ、３Ｈ）。
中間体４７－３：（Ｒ）－２－イソプロポキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピルビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート
中間体４７－３を、中間体４６－３の代わりに中間体４７－２を使用して、中間体４６－４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：７３１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４７－４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－イソプロポキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）（４－ニトロフェニル）ホスフェート
中間体４７－４を、中間体４６－４の代わりに中間体４７－３を使用して、中間体４６－５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：９２３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例４７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－イソプロポキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４７）。
カリウムトリメチルシラノレート（９．８ｍｇ、７７μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８００μＬ）中の４７－４（２３．０ｍｇ、２５．５μｍｏｌ）の急速攪拌混合物に室温で添加した。４５分後、カリウムトリメチルシラノレート（２７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を添加した。４５分後、濃塩酸（２００μＬ）を添加した。９０分後、黄色が持続することによって示されるように、混合物のｐＨが７超となるまで、トリエチルアミンを添加した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（２－プロパノール／水）により精製して、化合物４７をトリエチルアミンとの塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７－３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、３０Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．９６－０．８８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７３８．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４８－１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ジメチルシラン
水素化ナトリウム（鉱油中の６０重量％分散液、７４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（３３５ｍｇ、７３０μｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で添加した。３０分後、４－（ブロモメチル）－１，２－ジクロロベンゼン（４３８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで、懸濁液を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機画分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮に引き続いて、粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．３９（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、１．００－０．８４（ｍ、１２Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
中間体４８－２：（Ｓ）－２－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の中間体４８－１（３２３ｍｇ、５２３μｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で加えた。１時間後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機画分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮に引き続いて、粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～５０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４８－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｑ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３－３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｑｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体４８－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）ー３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（６４．６μＬ、３９２μｍｏｌ）を、１，２，４－トリアゾール（５４．３ｍｇ、７８６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１０μＬ、７８６μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）の激しく攪拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。４０分後、中間体１－３（９７．５ｍｇ、２９４μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、及び１－メチルイミダゾール（３１．３μＬ、３１３μｍｏｌ）を、順次添加した。６０分後、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ
）中の中間体４８－２（１４８ｍｇ、２９４μｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して添加した。１－メチルイミダゾール（２０μＬ、３９２μｍｏｌ）を添加した。１５時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～１０％のメタノール）によって精製して、中間体４８－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２１－７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、６．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．１９（ｍ、７Ｈ）、３．８２－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９１－１．３８（ｍ、８Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体４８－４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）ー３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素
水酸化ナトリウム（０．５Ｎ、７１５μＬ、３５７μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４８－３（１００ｍｇ、９９．３μｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０℃に加熱した。３時間後、濃塩酸を添加した（３０μＬ、３５７μｍｏｌ）。次に残渣を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～３０％のメタノール）によって精製して、中間体４８－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－４．５０（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５－３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７８－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６０－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３８－１．１２（ｍ、３０Ｈ）、１．０２－０．８４（ｍ、３Ｈ）。
実施例４８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４８）
濃塩酸（５２．４μＬ、６２９μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン０．５ｍＬ中の中間体４８－４（４７ｍｇ、５２．４μｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、炭酸ナトリウム（６７ｍｇ、６２９μｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び硫酸マグネシウムを順次添加し、室温で１０分間攪拌した。濾過及び濃縮に引き続いて、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％のメタノール）によって精製して、化合物４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．３９－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４－４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５２－３．２５（ｍ、４Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２５（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体４９－１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－クロロ－４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ジメチルシラン
中間体４９－１を、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルの代わりに４－（ブロモメチル）－２－クロロ－１－メトキシ－ベンゼンを使用して、中間体２－１と同様の方法で、調製した。ＬＣＭＳ：６３５．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４９－２：（Ｓ）－２－（（３－クロロ－４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
中間体４９－２を、中間体１８－２の代わりに４９－１を使用して、中間体１８－３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：５２２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４９－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－クロロ－４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）（２－クロロフェニル）ホスフェート
中間体４９－３を、中間体２３－１の代わりに中間体４９－２を使用して、中間体２３－２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：１０２４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例４９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－クロロ－４－メトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４９）
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２５μＬ、２５μｍｏｌ）を、中間体４９－３、ピリジン（３μＬ、４０μｍｏｌ）、水（３μＬ、２００μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１００μＬ）の、激しく攪拌混合物に、シリンジを介して添加した。４時間後、更に２５μＬ（２５μｍｏｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウムを、シリンジを介して添加した。１６時間後、クロロトリメチルシラン（６μＬ、５０μｍｏｌ）及び濃塩酸（２００μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を、順次添加した。得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中、０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７８－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、３０Ｈ）、１．００－０．８１（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８５０．５［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５０－１：（Ｒ）－２－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体５０－１を、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルの代わりに２－（ブロモメチル）ベンゾニトリルを使用して、中間体２－１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２
Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔｔ、Ｊ＝５．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｑｄ、Ｊ＝１０．３、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｔｄ、Ｊ＝６．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、３０Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
中間体５０－２：（Ｓ）－２－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体５０－２を、中間体１８－２の代わりに５０－１を使用して、中間体１８－３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７２－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６５－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８１－３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７１－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔｄ、Ｊ＝６．６、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体５０－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（２－シアノベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート
中間体５０－３は、中間体２３－１の代わりに中間体５０－２を使用して、中間体２３－２と同様に合成した。ＬＣＭＳ：９６３．３。
実施例５０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（２－シアノベンジル）オキシ）－３－（
オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５０）
化合物５０は、中間体４９－３の代わりに中間体５０－３を使用して、中間体４９と同様に合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３－４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１４－４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｑｔ、Ｊ＝１１．１、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｑｄ、Ｊ＝１０．６、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔｄ、Ｊ＝６．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１３．２。
中間体５１－１：（Ｒ）－２－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロベンゾニトリル
中間体５１－１を、４－（ブロモメチル）－１，１’－ビフェニルの代わりに２－（ブロモメチル）－４－フルオロ－ベンゾニトリルを使用して、中間体２－１と同様の方法で、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔｄ、Ｊ＝８．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔｔ、Ｊ＝６．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔｔ、Ｊ＝５．６、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．１９（ｍ、３０Ｈ）、０．９６－０．８４（ｍ、１２Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
中間体５１－２：（Ｓ）－４－フルオロ－２－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体５１－２を、中間体１８－２の代わりに５１－１を使用して、中間体１８－３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔｄ、Ｊ＝８．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１－３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔｄ、Ｊ＝６．６、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９４－０．８６（ｍ、３Ｈ）。
実施例５１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（２－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５１）。
実施例５１は、化合物１９－２の代わりに中間体５１－２を使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、３０Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２９．５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］
［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）メトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５２）。
化合物５２を、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－（ブロモメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１２－７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３－４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４１－４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４２－３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．１３－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８－１．２４（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２８．２。
中間体５３－１：（Ｒ）－４－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル：
ＮａＨ（６０％油分散液、８８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３．５当量）をＴＨＦ（６ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２．５ ｍｌ）中の１－Ｏ－オクタデシル－３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－ｓｎ－グリセロール（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、３０秒かけて添加した。３０分後に、０℃で、ＴＨＦ中（２．５ｍＬ）の臭化アルキル（５６０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。
中間体５３－２：（Ｓ）－３－フルオロ－４－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル：
０℃の、ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中のシリル保護化合物（３４２ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。それを水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、ブラインを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＸカラムクロマトグラフィーシリカゲル（ヘキサン中、０～６０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、４．９２～４．７３（ｍ、２Ｈ）、３．９０－３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、２６Ｈ）、０．９４－０．８１（ｍ、３Ｈ）。
中間体５３－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ー３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート：
無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の１，２，４－トリアゾール（４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の２－クロロフェニルジクロロホスフェート（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液に、追加のＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ヌクレオシド（７７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、及び１－メチルイミダゾー
ル（２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、順次添加した。１時間後、（Ｓ）－３－フルオロ－４－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１０７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０～１５％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物を得た。
実施例５３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５３）
上記中間体５３－３（２５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０．５ＮのＮａＯＨ（１．９ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。中間体がほぼ消費された後、混合物を０℃で、４ＮのＨＣｌにより中和した。混合物をメタノールで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得た。
残渣を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を氷浴中で冷却した。濃ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を３時間激しく攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～４０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、１Ｈ）、３．６３－３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３０Ｈ）、１．０１－０．８４（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．２８。ＭＳ：８３１．２２（Ｍ＋１）。
中間体５４－１：（Ｒ）－４－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メトキシベンゾニトリル：
中間体５４－１を中間体５３－１と同様の方法で合成した。
中間体５４－２：（Ｓ）－４－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メトキシベンゾニトリル
中間体５４－２を中間体５３－２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２－４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８３－３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、１．５６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、３０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体５４－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ー３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート：
無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の１，２，４－トリアゾール（４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の２－クロロフェニルジクロロホスフェート（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液に、追加のＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ヌクレオシド（７７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、及び１－メチルイミダゾール（２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、順次添加した。１時間後、（Ｓ）－４－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メトキシベンゾニトリル（１１５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０～１５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物を得た。
実施例５４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－シアノ－３－メトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５４）
上記の中間体（２２２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、０．５ＮのＮａＯＨ（１．６ｍＬ）を５０℃で添加した。混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。中間体がほぼ消費された後、混合物を０℃で、４ＮのＨＣｌにより中和した。混合物をメタノールで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得た。
残渣を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を氷浴中で冷却した。濃ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を３時間激しく攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～４０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、３Ｈ）、４．３０－４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．０７－３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、３０Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１．１１。ＭＳ：８４３．２８（Ｍ＋１）。
中間体５５－１：３－（ヘプタデシルオキシ）プロパン－１－オールの調製：
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１，３－プロパンジオール（１．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％油分散液；０．１７２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。１－ブロモヘプタデカン（０．９５８ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）で精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８７－３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９８－０．８５（ｍ、３Ｈ）。
中間体５５－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ー３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート：
無水ＴＨＦ０．４ｍＬ中の、１，２，４－トリゾール（４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の２－クロロフェニルジクロロホスフェート（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液に、追加のＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ヌクレオシド（７７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、及び１－メチルイミダゾール（２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、順次添加した。１時間後、３－（ヘプタデシルオキシ）プロパン－１－オール（７４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０～１５％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物を得た。
実施例５５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（ヘプタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５５）
上記中間体５５－２（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、１ＮのＴＢＡＦ（１．５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及び水（４５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に、ＴＭＳＣ
ｌ（０．１９ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、続いて濃ＨＣｌ（１．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いで、４－メチルモルホリン（１．９８ｇ）を添加し、ＭｅＯＨで希釈した。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中６０～１００％のＡＣＮ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３１－４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２２（ｍ、３０Ｈ）、０．９８－０．８５（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．０１。ＭＳ：６６８．２４（Ｍ＋１）。
中間体５６－１：３－デセオキシプロパン－１－オール：
中間体５６－１を、アルキル化剤として１－ブロモデカンを使用して、中間体５５－１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．３６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９－３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、１４Ｈ）、０．９３－０．７９（ｍ、３Ｈ）。
中間体５６－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（３－（デシルオキシ）プロピル）ホスフェート：
中間体５６－２を、中間体３－デセオキシプロパン－１－オールを使用して、中間体５５－２と同様の方法で合成した。
実施例５６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（デシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５６）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（６１ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）及びｓｙｎ－２－ピリジンアルドキシム（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の５６－２（６３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＭＳ：６１０．２０（Ｍ＋１）。上記の生成物を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を氷浴中で冷却した。濃ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を３時間激しく攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。溶液を、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中４０～１００％のＣＨ３ＣＮ）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、当該生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２１－４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｔ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、１４Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．１８．。ＭＳ：５７０．１６（Ｍ＋１）。
中間体５７－１：３－ドデコシプロパン（ｏｄｅｃｏｘｙｐｒｏｐａｎ）－１－オールの調製：
中間体５７－１を、アルキル化剤として１－ブロモデカンを使用して、中間体５５－１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．３６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８－３．３６（ｍ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、１８Ｈ）、０．９２－０．８０（ｍ、３Ｈ）。
中間体５７－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（３－（ドデシルオキシ）プロピル）ホスフェート
中間体５７－２を、中間体３－ドデコシプロパン－１－オールを使用して、中間体５５－２と同様の方法で合成した。
実施例５７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（ドデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５７）
化合物５７を、化合物５６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９－４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、１８Ｈ）、０．９９－０．８４（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．２２。ＭＳ：５９６．１８（Ｍ＋１）。
中間体５８－１：３－（テトラデシルオキシ）プロパン－１－オールの調製：
中間体５８－１を、アルキル化剤として１－ブロモテトラデカンを使用して、中間体５５－１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．３６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９－３．３５（ｍ、５Ｈ）、１．６３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、２２Ｈ）、０．９４－０．７９（ｍ、３Ｈ）。
中間体５８－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（３－（テトラデシルオキシ）プロピル）ホスフェート：
中間体５８－２を、中間体３－（テトラデシルオキシ）プロパン－１－オールを使用して、中間体５５－２と同様の方法で合成した。
実施例５８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（テトラデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５８）
化合物５８を、化合物５６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５１ ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、２２Ｈ）、０．９８－０．８６（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．０９。ＭＳ：６２６．１９（Ｍ＋１）。
中間体５９－１：３－オクタデコキシプロパン－１－オールの調製：
中間体５９－１を、アルキル化剤として１－ブロモオクタデカンを使用して、中間体５５－１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．３６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８－３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、３２Ｈ）、０．９１－０．８１（ｍ、３Ｈ）。
中間体５９－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート
中間体５９－２を、中間体３－オクタデコキシプロパン－１－オールを使用して、中間体５５－２と同様の方法で合成した。
実施例５９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５９）
化合物５９を、化合物５６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６－４．０１（ｍ、７Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、３２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．８１。ＭＳ：６８２．３３（Ｍ＋１）。
中間体６０－１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）ホスフェート
中間体６０－１を、中間体３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－オールを使用して、中間体５５－２と同様の方法で合成した。ＭＳ：８０４．３６（Ｍ＋１）。
実施例６０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６０）
化合物６０を、化合物５６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、２８Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．１１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。ＭＳ：６５４．２４（Ｍ＋１）。
中間体６１－１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２，３－ビス（ヘキサデシルオキシ）プロピル）（２－クロロフェニル）ホスフェート：
中間体６１－１を、中間体（Ｓ）－２，３－ビス（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－オールを使用して、中間体５５－２と同様の方法で合成した。
実施例６１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２．３－ビス（ヘキサデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６１）
化合物６１を、化合物５６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｓ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｍ、５２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－０．３６。
実施例６２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（２，４－ジクロロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６２）
化合物６２を、４－（ブロモメチル）－１，２－ジクロロベンゼンの代わりに４－（ブロモメチル）－１，３－ジクロロベンゼンを使用して、実施例４８と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝４３．６、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｈｅｐｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｑｄ、Ｊ＝５．４、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｐ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１－１．２１（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．４５。
中間体６３－１：（Ｓ）－２－（（３－メトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
中間体６３－１を、４－（ブロモメチル）－１，２－ジクロロベンゼンの代わりに３－（ブロモメチル）－１－メトキシベンゼンを使用して、中間体４８－２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４－７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９９－６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８１－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５－１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４３－１．１９（ｍ、３０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－メトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６３）
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１０．６μＬ、７１．２μｍｏｌ）を、シリンジを介して１分間にわたって、中間体６３－１（３３．１ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）、中間体１９－１（２０．０ｍｇ、３５．６μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に、室温で添加した。１５分後、水（５０μＬ）及び濃塩酸（３００μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を、順次添加した。１２０分後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物６３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５－６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．８１－６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．７４－３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．５８－１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．４５。ＬＣＭＳ：８１６．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（２－クロロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６４）
化合物６４を、３－（ブロモメチル）－１－メトキシベンゼンの代わりに２－（ブロモメチル）－１－クロロベンゼンを使用して、化合物６３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２－７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．９４－
４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．３７－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｐ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５－３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．２８（ｍ、４Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３５－１．２４（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．２５。ＬＣＭＳ：８２０．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（２－シアノ－６－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６５）
化合物６５を、３－（ブロモメチル）－１－メトキシベンゼンの代わりに２－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリルを使用して、化合物６３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．５８（ｍ、３Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｐ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３８－１．２４（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．３４。ＬＣＭＳ：８２９．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（５－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６６）
化合物６６を、３－（ブロモメチル）－１－メトキシベンゼンの代わりに３－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゾニトリルを使用して、化合物６３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９７－７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９６－４．７４（ｍ、３Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．２２－４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、１１．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｑｔ、Ｊ＝１１．０、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３－３．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７７－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２４（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－１１１．４８。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．１３。ＬＣＭＳ：８２９．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－３－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６７）
化合物６７を、３－（ブロモメチル）－１－メトキシベンゼンの代わりに４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾニトリルを使用して、化合物６３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６－４．７３（ｍ、３Ｈ）、４．３８－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｑｔ、Ｊ＝１１．１、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｐ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３－３．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．２４（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－１１０．５５。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．２２。ＬＣＭＳ：８２９．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－シアノベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６８））
化合物６８を、３－（ブロモメチル）－１－メトキシベンゼンの代わりに３－（ブロモメチル）－５－クロロベンゾニトリルを使用して、化合物６３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．４１－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｑｔ、Ｊ＝１１．０、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１－３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２４（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－７７．６０。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．２７。ＬＣＭＳ：８４５．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体６９－１：（Ｒ，Ｚ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－（オクタデカ－９－エン－１－イルオキシ）プロパン－２－オール
ｔｅｒｔ－ブチル－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（１．１８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１３，１１，６９１９にしたがって調製）及びオレイルアルコール（１．６７ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、室温で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４７μＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して還流させ、一晩攪拌した。次に混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～２０％の酢酸エチル）によって直接精製して、６９－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９－７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４６－７．３７（ｍ、６Ｈ）、５．４０～５．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｐ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５－３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．０６－１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．６０－１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．３８－１．１８（ｍ、２８Ｈ）、１．０６（ｓ、１０Ｈ）、０．８８（ｔｄ、Ｊ＝６．９、２．３Ｈｚ、６Ｈ）。
中間体６９－２：（Ｒ，Ｚ）－３－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－（オクタデカ－９－エン－１－イルオキシ）プロパン－２－イル）オキ
シ）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、７４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の６９－１（１．３１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、添加した。３０分後、３－（ブロモメチル）－５－フルオロ－ベンゾニトリル（７２４ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃に加温し、一晩攪拌した。次いで、懸濁液を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機画分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮に引き続いて、粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～３０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体６９－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、５Ｈ）、７．４７－７．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．３９－５．３１（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５－１．９７（ｍ、５Ｈ）、１．６２－１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．３８－１．２１（ｍ、２７Ｈ）、１．０５（ｓ、１１Ｈ）、０．９１－０．８２（ｍ、４Ｈ）。
中間体６９－３：（Ｓ，Ｚ）－３－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデカ－９－エン－１－イルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４．８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、中間体６９－２（２．３１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を室温に温め、１時間攪拌し、その時点で水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機画分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮に引き続いて、粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～５０％の酢酸エチル）によって精製して
、中間体６９－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９－５．３１（ｍ、２Ｈ）、４．７９－４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８４－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．６３－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．５７（ｐ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０－１．１８（ｍ、２７Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体６９－４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）ー３－（（（Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イル）オキシ）プロピル）ホスフェート
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（３７８μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、１，２，４－トリアゾール（３４１ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６８８μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、及びピリジン（５ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に、室温で添加した。４０分後、アセトニトリル（５ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中の中間体６９－３（１．０６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリルを一度に加え、得られた懸濁液を室温で攪拌した。１５時間後、混合物を濃縮し、得られた生成物にクエン酸（２０ｍＬ、水中２０％ｗ／ｗ）、水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。水相を追加の酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮の後、粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１５％のメタノール）によって精製して、中間体６９－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝２９．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．８、６．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５９－４．４６（ｍ、３Ｈ）、４．４５－４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｄｔｔ、Ｊ＝１１．３、７．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．９、７．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１－３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｐ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１４Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．５４－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、４６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ
＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）。
中間体６９－５：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）ー３－（（（Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イル）オキシ）プロピル）リン酸水素。
室温のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）中の、６９－４（１．２２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４５６ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．２ｍＬ）中のフッ化セシウム（５６８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加温し、２時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２．５ｍＬ）及びクエン酸（水中２０％ ｗ／ｗ、１２．５ｍＬ）を順次添加し、混合物を２－メチルテトラヒドロフラン及び酢酸エチルの３：２混合物で抽出した（３×５０ｍＬ）。プールされた有機画分を、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮に引き続いて、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％のメタノール）によって精製して、６９－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．９１（ｍ、５Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、５Ｈ）、４．６０（ｓ、５Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．５２－３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３１Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（（（Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イル）オキシ）プロピル）リン酸水素（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６９）
濃塩酸（１．１３ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の６９－５（９７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、反応物を、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（１．３２ｍＬ）及びリン酸（０．１７５ｍＬ）でクエンチした。混合物を２－メチルテトラヒドロフラン及び酢酸エチルの３：２混合物で抽出した（３×５０ｍＬ）。プールされた有機画分を、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮に引き続いて、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％のメタノール）によって精製して、化合物６９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１０－７．００（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２－４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑｔ、Ｊ＝１１．０、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄｑ、Ｊ＝８．０、４．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔｔ、Ｊ＝６．２、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．５４（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２４Ｈ）、０．９８－０．８７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２７．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体７０－１：（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－（ノナデシルオキシ）プロパン－２－オール
中間体７０－１を、オレイルアルコールの代わりにノナデシル－１－オールを使用して、中間体６９－１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝１４．５、７．１Ｈｚ、６Ｈ）、３．８８（ｐ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄｔ、Ｊ＝２５．８、６．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．２６（ｓ、３３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体７０－２：（Ｒ）－３－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－（ノナデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル（Ｓ）－２－（（２，４－ジクロロベンジル）オキシ）－３－（オクタ
デシルオキシ）プロパン－１－オール
中間体７０－２を、中間体６９－１の代わりに中間体７０－１を使用して、中間体６９－２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４６－７．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、３７Ｈ）、１．０５（ｓ、１１Ｈ）、０．８８（ｔｄ、Ｊ＝６．９、２．２Ｈｚ、４Ｈ）。
中間体７０－３：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（ノナデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体７０－３を、中間体６９－２の代わりに中間体７０－２を使用して、中間体６９－３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１－４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．４、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７－３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６６－３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．２８（ｓ、３６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体７０－４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）ー３－（ノナデシルオキシ）プロピル）ホスフェート
中間体７０－４を、中間体６９－３の代わりに中間体７０－３を使用して、中間体６９－４と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄｔｄ、Ｊ＝９．５、６．６、５．７、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、５．４３－５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、７．７、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．８、６．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０－３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、１．９７（ｐ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５－１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．２、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３－１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体７０－５：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）ー３－（ノナデシルオキシ）プロピル）リン酸水素
中間体７０－５を、中間体６９－４の代わりに中間体７０－４を使用して、中間体６９－５と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．９５－６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４－４．５２（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｔｄ、Ｊ＝５．４、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｔｄ、Ｊ＝５．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｐ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄｄｔ、Ｊ＝２３．７、９．５、６
．５、３．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９５－０．８９（ｍ、３Ｈ）。
実施例７０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（ノナデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７０）
実施例７０を、中間体６９－５の代わりに中間体７０－５を使用して、実施例６９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｔ、Ｊ＝２９．９、８．３、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝３５．４、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６－４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０－４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｑｔ、Ｊ＝１１．０、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５４－３．３９（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｐ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、３２Ｈ）、０．９６－０．８５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４３．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体７１－１：（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－２－オール：
ピリジン（２９ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１，２－ジオール（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２１５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（２．７４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、次いでヘキサンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８９－３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．４１（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、２６Ｈ）、０．９２（ｓ、１２Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。
中間体７１－２：（Ｒ）－３－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル：
ＮａＨ（６０％油分散液、１５３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－２－オール（３５０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分後、０℃でＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の３－（ブロモメチル）－５－フルオロ－ベンゾニトリル（５７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５７－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７８－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、２６Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１２Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
中間体７１－３：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（（１－（ヘキサデシルオキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル：
０℃の、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記シリル保護化合物（５６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル（ヘキサン中、０～６０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ
、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９２－３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．６８－３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、２６Ｈ）、１．０１－０．８３（ｍ、３Ｈ）。
中間体７１－４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）ー３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）ホスフェート
無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の１，２，４－トリアゾール（４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の２－クロロフェニルジクロロホスフェート（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液に、追加のＴＨＦ（１．２ｍＬ）、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル（７８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、及び１－メチルイミダゾール（２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（（１－（ヘキサデシルオキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１０６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、化合物を得た。
実施例７１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７１）
工程１：上記中間体７１－４（２７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．６ｍＬ）に溶解し、０．５ＮのＮａＯＨ（２．０４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。中間体がほぼ完全に消費された後、混合物を０℃で、４ＮのＨＣｌにより中和した。混合物をｐＨ３の緩衝溶液及びブラインで希釈し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物で２回抽出した。合わせた有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０％～６０％のＭｅＯＨ）によって精製して、化合物を得て、それを次の工程で用いた。
工程２：上記化合物をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）に溶解した。濃ＨＣｌ水溶液（０．１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間激しく攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０～６０％のＭｅＯＨ）により精製して、化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８－４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７８－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．３７（ｍ、５Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．４５。ＭＳ：８０３．３６（Ｍ＋１）。
中間体７２－１：４－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾニトリル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４３１μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５７４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２－プロパノール（１７９μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の攪拌混合物に、０℃でシリンジを介して１分間かけて添加し、得られた混合物を室温に温めた。５０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～８％の酢酸エチル）によって精製して、中間体７２－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６１－７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．７８－６．６０（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ
＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
中間体７２－２：（Ｓ）－４－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－イソプロポキシベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、１８．６ｍｇ、４６４μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オール（国際公開第２０１００５２７１８号）（１０９ｍｇ、１８６μｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、室温で添加した。３０分後、中間体７２－１（６６．６ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。５５分後、得られた混合物を室温に冷却した。８分後、２－プロパノール（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）、クロロトリメチルシラン（４７．１μＬ、３７１μｍｏｌ）、及び濃塩酸（０．２ｍＬ）を順次加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。１３６分後、得られた混合物を室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水で洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～３５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体７２－２を得た。ＬＣＭＳ：５０４．４。
中間体７２－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）リン酸水素
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（５６４μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を、１，２，４－トリアゾール（４８４ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７７μＬ、７．０１ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に、シリンジを介して２分間かけて室温で添加した。５０分後、中間体１－３（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、及び１－メチルイミダゾール（２７８μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を、順次添加した。１３０分後、水（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）を、順次添加した。１０分後、シリカゲル（１２ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を、順次添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体７２－３を得た。ＬＣＭＳ：５２２．１。
実施例７２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－３－（イソプロポキシフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７２）
ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１５０ｍｇ、５９０μｍｏｌ）を、中間体７２－２（９９．１ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、中間体７２－３（１０３ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２．９μＬ、２４２μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４７．０μＬ、５９０μｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に、室温で添加した。１６時間４５分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）、水（１７７μＬ、９．８３ｍｍｏｌ）、及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７２．１ｍｇ、５９０μｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を室温で激しく攪拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３９３μＬ、３９０μｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、得られた混合物を６５℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を室温に冷却した。５分後、クロロトリメチルシラン（４９．９μＬ、３９３μｍｏｌ）及び濃塩酸（６５０μＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、順次添加した。３時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中、０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物７２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８－４．６６（ｍ、３Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０－４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３－３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３－１．２１（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８５５．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体７３－１：（Ｓ）－２－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル
中間体７３－１を、中間体７２－１の代わりに２－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体７２－２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４４６．４。
実施例７３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（２－シアノフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７３）。
化合物７３を、中間体１９－２の代わりに中間体７３－１を使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１－４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１２－３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３７－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９７．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－３－（メトキシフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７４）
化合物７４を、２－フルオロベンゾニトリルの代わりに４－フルオロ－２－メトキシベンゾニトリルを使用して、化合物７３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６－６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．７０－６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２８－４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１９－３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０－３．３８（ｍ、３Ｈ）、１．６９－１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．１９（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２７．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体７５－１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
中間体７５－１を、中間体７２－１の代わりに３－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸を使用して、中間体７２－２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：５１４．３。
中間体７５－２：（Ｓ）－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．７ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）を、中間体７５－１（７５．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（３５．９ｍｇ、３０９μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に室温で添加し、得られた混合物を１００℃に加熱した。３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水で洗浄し（２×８０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～５０％酢酸エチル）によって精製して、中間体７５－２を得た。ＬＣＭＳ：４６１．４。
実施例７５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７５）
化合物７５を、中間体１９－２の代わりに中間体７５－２を使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．７７（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．４０－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２９－４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２２（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１４．４。
中間体７６－１：（Ｓ）－６－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロ
パン－２－イル）オキシ）ニコチノニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、１８．６ｍｇ、４６４μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オール（国際公開第２０１００５２７１８号）（７５．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、室温で添加した。４０分後、６－フルオロニコチノニトリル（７８．０ｍｇ、６３９μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を６５℃に加熱した。２時間後、得られた混合物を８０℃に加熱した。１８．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～４０％の酢酸エチル）によって精製して、（Ｒ）－６－（（１－（オクタデシルオキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ニコチノニトリルを得て、それをジクロロメタンに溶かした。得られた溶液を室温で激しく攪拌し、硝酸セリウムアンモニウム（シリカゲル上１０重量％、７０．１ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を添加した。４４分後、硝酸セリウムアンモニウム（シリカゲル上１０重量％、７０．１ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を添加した。７１分後、得られた混合物を５０℃に加熱した。７０分後、水（０．１ｍＬ）を添加した。１６．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～３５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体７６－１を得た。ＬＣＭＳ：４４７．４。
実施例７６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７６）
化合物７６を、中間体１９－２の代わりに中間体７６－１を使用して、化合物１９と同
様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｐ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、４．３１－４．０４（ｍ、５Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３－３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．１０（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９８．２［Ｍ－Ｈ］－。
中間体７７－１：（Ｓ）－５－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、３８．３ｍｇ、９５８μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オール（国際公開第２０１００５２７１８号）（７５．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、室温で添加した。３０分後、５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（７８．０ｍｇ、６３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。７０分後、得られた混合物を室温に冷却し、ギ酸（２．０ｍＬ）を、５分かけて、シリンジを用いて添加した。１６時間後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～３５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体７７－１を得た。ＬＣＭＳ：４４８．３。
実施例７７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（５－シアノピラジンー２－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７７）
化合物７７を、中間体１９－２の代わりに中間体７７－１を使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．５５（ｄ
、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９－５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．７６－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５７－１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．１９（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９９．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体７８－１：（Ｒ）－５－（（１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピコリノニトリル。
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、２６．８ｍｇ、６６９μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オール（１１２ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の、激しく攪拌した溶液に０℃で添加した。３０分後、５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（９５．３ｍｇ、７８０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体７８－１を得た。ＬＣＭＳ：６０３．５。
中間体７８－２：（Ｓ）－５－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピコリノニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４４６μＬ、４５０μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の中間体７８－１（１２１ｍｇ、２０１μｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でシリンジを介して添加した。１８分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（
２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～４０％酢酸エチル）によって精製して、中間体７８－２を得た。ＬＣＭＳ：４４７．４。
実施例７８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（６－シアノピリジン－３－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７８）
化合物７８を、中間体１９－２の代わりに中間体７８－２を使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１１－３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４３－１．１８（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９８．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体７９－１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（オクタデシルオキシ）メチル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、１．５８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（３．０５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の、激しく攪拌した溶液に０℃で添加した。４０分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１－（ブロモオクタデカン（１１．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加し、得られた混合物を室温に加温した。５８時間後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（４５０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～１５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体７９－１を得た。ＬＣＭＳ：５０６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体７９－２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中、４．０Ｍ、９．１５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２１．６ｍＬ）及び水（０．６２ｍＬ）中の中間体７９－１（４．８０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の、攪拌溶液に、シリンジを介して、０℃で添加した。１分後、得られた混合物を室温に加温した。４時間後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を、順次添加した。有機層を、水とブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、２×３００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体７９－２を得た。ＬＣＭＳ：３４４．３。
中間体７９－３：（Ｓ）－５－アミノ－１－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル
４－メチルモルホリン（２６．６μＬ、２４２μｍｏｌ）を、室温で、アミノマロニトリルｐ－トルエンスルホネート（６１．４ｍｇ、２４２μｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に、シリンジを介して添加した。９分後、オルトギ酸トリエチル（４０．３μＬ、２４２モル）を、シリンジを用いて添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。２０分後、得られた混合物を、室温に、１０分間にわたって冷却し、中間体７９－２（７５．０ｍｇ、２１８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱した。１５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～９％のメタノール）によって精製して、中間体７９－３を得た。ＬＣＭＳ：４３５．４。
中間体７９－４：（Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル
亜硝酸イソアミル（１６２μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の激しく攪拌混合物に、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中、中間体７９－３（６４．９ｍｇ、１４９μｍｏｌ）の溶液を、７０℃で、４５分間にわたって、シリンジポンプを介して添加した。７０分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～９％のメタノール）によって精製して、中間体７９－４を得た。ＬＣＭＳ：４２０．４。
実施例７９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（７９）。
化合物７９を、中間体１９－２の代わりに中間体７９－４を使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７－４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２３－４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．１０－４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０３－３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８２－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４８－３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．１０（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７７１．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（６－シアノピリダジンー３－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（８０）
化合物８０を、５－フルオロピリジン－２－カルボニトリルの代わりに６－クロロピリダジン－２－カルボニトリルを使用して、化合物７８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４－５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２６－４．０１（ｍ、５Ｈ）、３．７６－３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３５－１．１４（ｍ、３０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９９．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体８１－１：（Ｓ）－２－アジド－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
アジ化ナトリウム（５３．０ｍｇ、８１６μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の中間体３０－１（１００ｍｇ、１６３μｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、室温で添加し、得られた混合物を１００℃に加熱した。５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水で洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を室温で攪拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３２６ｍＬ、３３０μｍｏｌ）を、シリンジを用いて添加した。９０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～２５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体８１－１を得た。ＬＣＭＳ：３９２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体８１－２：（Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパ
ン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボニトリル
中間体８１－１（６０．３ｍｇ、１６３μｍｏｌ）、３－エトキシアクリロニトリル（２００μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（０．４ｍＬ）の攪拌混合物を、マイクロ波反応器中で２００℃に加熱した。６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～５５％の酢酸エチル）により精製して、中間体８１－２を得た。ＬＣＭＳ：４２１．３。
実施例８１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（８１）
化合物８１を、中間体１９－２の代わりに中間体８１－２を使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７－４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２５－４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．１０－４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０２－３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９－３．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５３－１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．１１（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７７４．４。
中間体８２－１：（Ｒ）－５－（（１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボニトリル
中間体８２－１を、５－フルオロピリジン－２－カルボニトリルの代わりに５－フルオロピリミジン－２－カルボニトリルを使用して、化合物７８－１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：６０４．５。
中間体８２－２：（Ｓ）－５－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボニトリル
オラー試薬（０．３ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の中間体８２－１（１１６ｍｇ、１９１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の激しく攪拌した溶液に、シリンジを用いて、室温で添加した。１０６分後、オラー試薬（０．３ｍＬ）をシリンジで加えた。１８０分後、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中のシリカゲル（１．１５ｇ）の、激しく攪拌した懸濁液に０℃で注ぎ、得られた混合物をセライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～５０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体８２－２を得た。ＬＣＭＳ：４４７．３。
実施例８２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（２－シアノピリミジンー５－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（８２）
化合物８２を、中間体１９－２の代わりに中間体８２－２を使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．６２（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１０－３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１－３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．１５（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９９．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（６－シアノ－５－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（８３）
化合物８３を、５－フルオロピリミジン－２－カルボニトリルの代わりに５－クロロ－３－メトキシピリジン－２－カルボニトリルを使用して、化合物８２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０－４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ、１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７５－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４２－１．１９（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２８．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体８４－１：（Ｒ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９６．５μＬ、４９０μｍｏｌ）を、（Ｓ）ー２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８２，６５，１０５９）（１５０ｍｇ、３０１μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２８ｍｇ、４８９μｍｏｌ）、５－ヒドロキシニコチノニトリル（５４．２ｍｇ、４５１μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の攪拌混合物に、シリンジを介して２分間かけて０℃で加え、得られた混合物を室温に温めた。２３．５時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～２５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体８４－１を得た。ＬＣＭＳ：６２３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体８４－２：（Ｓ）－５－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ニコチノニトリル
亜硝酸ナトリウム（１．０４ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）中の、中間体８４－１（３０２ｍｇ、５０２μｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に室温で添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。１７時間２６分後、水（４．５７ｍＬ）をシリンジで添加した。１７５分後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水で洗浄し（２×９０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～５０％酢酸エチル）によって精製して、中間体８４－２を得た。ＬＣＭＳ：４４７．４。
中間体８４－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）オキシ）ー３－（オクタデシ
ルオキシ）プロピル）ホスフェート
ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１０３ｍｇ、４０３μｍｏｌ）を、中間体８４－２（９０．０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、中間体７２－３（１０５ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３．７μＬ、２４２μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（３２．１μＬ、４０３μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に、室温で添加した。３０分後、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（５１．５ｍｇ、２０２μｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾール（１６．１μＬ、２０２μｍｏｌ）を、順次添加した。９０分後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を、水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物（４：１ ｖ：ｖ、４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～５％のメタノール）によって精製して、中間体８４－３を得た。ＬＣＭＳ：９５０．４。
実施例８４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（８４）
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４０４μＬ、４０４μｍｏｌ）を、中間体８４－３（１９２ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７４．０ｍｇ、６０６μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、及び水（１８２μＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の、激しく攪拌混合物に、室温で、シリンジによって添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。２５分後、得られた混合物を８分かけて室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（５１．３μＬ、４０４μｍｏｌ）及び濃塩酸（５６０μＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、順次添加した。１２０分後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中、０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物８４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．５
２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９１－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２４－４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１２－４．００（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３－３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２１（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９８．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－３－エトキシフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（８５）
化合物８５を、４－フルオロ－２－エトキシベンゾニトリルを中間体７２－１の代わりに使用して、化合物７２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８－６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３８－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０－４．０１（ｍ、６Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９－１．１７（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４１．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体８６－１：（Ｒ）－（（（２－（（オクタデシルオキシ）メチル）ペンタ－４－エン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、１．２２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）ペンタ－４－エン－１－オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１１，
５２，５５５９）（２．０９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、室温で添加した。３０分後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１－ブロモオクタデカン（８．４４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して３分間かけて添加し、得られた混合物を８５℃に加熱した。１４．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５００ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水で洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体８６－１を得た。ＬＣＭＳ：４８１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体８６－２：（Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（オクタデシルオキシ）メチル）ブタナール
四酸化オスミウム溶液（ｔｅｒｔ－ブタノール中２．５重量％、１．０６ｍＬ、８５μｍｏｌ）を、中間体８６－１（１．９４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン－４－オキシド（１．８６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５１．７ｍｇ、４２３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（１６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）、及び水（６．０ｍＬ）の、激しく攪拌混合物にシリンジを介して、室温で添加した。得られた混合物を７０℃に加熱した。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、亜硫酸ナトリウム（１．０７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。６０分後、クエン酸水溶液（１０％ ｗ／ｖ、３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）、及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水（２００ｍＬ）、及び水とブラインの混合物（２：１ ｖ：ｖ、１５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で激しく攪拌した。水（２０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ガラスピペットを介して２分間かけて添加した。１２０分後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加した。有機層を、水とブラインの混合物（２：１ ｖ：ｖ、１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～１０％酢酸エチル）によって精製して、中間体８６－２を得た。ＬＣＭＳ：４８３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体８６－３：（Ｒ）－（（（２－（（オクタデシルオキシ）メチル）ブタ－３－イン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン
ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ（ピロリジノ）ホスホラン（４８０μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、中間体８６－２（２４１ｍｇ、５２３μｍｏｌ）、ペルフルオロ－１－ブタンスルホニルフルオリド（１４１μＬ、７８５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）の攪拌混合物に、シリンジを介して２分間かけて１０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温した。８時間２０分後、クエン酸（５００ｍｇ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水で洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～９％の酢酸エチル）によって精製して、中間体８６－３を得た。ＬＣＭＳ：４６５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体８６－４：（Ｒ）－３－（４－（ベンジルオキシ）－３－（（オクタデシルオキシ）メチル）ブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
トリエチルアミン（３１５μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を、中間体８６－３（５０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．９ｍｇ、２２．６μｍｏｌ）、５－フルオロ－３－ヨードベンゾニトリル（３５．３ｍｇ、１４３μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８．６ｍｇ、４５．２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）の、激しく攪拌混合物に、シリンジを介して室温で添加した。得られた混合物を８０℃に加熱した。１１０分後、得られた混合物を室温に冷却し、クエン酸水溶液（１０重量％、１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を、順次添加した。有機層を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％～１２％酢酸エチル）によって精製して、中間体８６－４を得た。ＬＣＭＳ：５８４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体８６－５：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３－（（オクタデシルオキシ）メチル）ブタ－１－イン－１－イル）ベンゾニトリル
三塩化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１６２μＬ、１６０μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中の中間体８６－４（４５．６ｍｇ、８１．２μｍｏｌ）の攪拌溶液に、シリンジを用いて、１分かけて０℃にて添加した。１０分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）及び酢酸エチルを、順次添加した。有機層を水とブラインの混合物（３：１ ｖ：ｖ、３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～３２％の酢酸エチル）によって精製して、中間体８６－５を得た。ＬＣＭＳ：４７２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体８６－６：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３－（（オクタデシルオキシ）メチル）ブチル）ベンゾニトリル
中間体８６－５（４６．８ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、パラジウム（炭素上１０重量％、３６．２ｍｇ、３４．０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）の激しく攪拌混合物を、室温で水素ガスの雰囲気下（バルーン）に置いた。６０分後、得られた混合物をセライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１９％の酢酸エチル）によって精製して、中間体８６－６を得た。ＬＣＭＳ：４７６．４。
実施例８６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－４－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－２－（オクタデシルオキシ）メチル）ブチル）リン酸水素（８６）
化合物８６を、中間体１９－２の代わりに中間体８６－６を使用して、化合物１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０－４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．４０－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３１－４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０４－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．８４－２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９８－１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７９－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．１７（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２７．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体８７－１：（Ｓ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－フェノキシプロパン－１－オール
中間体８７－１を、３－ヒドロキシベンゾニトリルの代わりにフェノールを使用して、中間体３０－２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４２１．４。
実施例８７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（フェノキシプロピル）リン酸水素（８７）
化合物８７を、中間体８４－２の代わりに中間体８７－１を使用して、化合物８４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００－６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｐ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２６－４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１５－４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．７４－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６４－１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．２２（ｍ、３０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。．ＬＣＭＳ：７７２．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体８８－１：（Ｒ）－２－メトキシ－６－（（１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリジン
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オール（２０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の分散液を、０℃で添加し、反応物を１０分間攪拌し、その時点でテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシピリジン（１９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間攪拌し、次いで水の添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。中間体８８－１を、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液勾配）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、３０Ｈ）、１．１５－０．９８（ｍ、２１Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体８８－２：（Ｓ）－２－（（６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
中間体８８－１（１８０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。中間体８８－２を、得られた残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液勾配）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ。７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｐ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｑｄ、Ｊ＝１１．８、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔｄ、Ｊ＝６．７、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例８８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（８８）
中間体８８－２（３８．１ｍｇ、０．０８１８ｍｍｏｌ）及び中間体１９－１（４８．０ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（０．３５ｍＬ）中の１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．０３５ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌し、その時点で水（０．０５ｍＬ）及び濃塩酸（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間攪拌し、その時点でＮ－メチルモルホリン（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで希釈し、シリンジフィルターに通し、実施例８８をトリフルオロ酢酸塩として分取ＨＰＬＣ（６５～１００％ＭｅｏＨ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸溶出液勾配）により単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２－３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９－１．１４（ｍ、３０Ｈ）、０．９０－０．７８（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８０５．０。
実施例８９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］
［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（５－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（８９）
実施例８９を、２－フルオロ－６－メトキシピリジンの代わりに２－フルオロ－５－メトキシピリジンを使用して、実施例８８と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔｄ、Ｊ＝６．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６－４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０２－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔｄ、Ｊ＝６．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９－１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９２－０．７８（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８０５．０。
実施例９０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（９０）
実施例９０を、２－フルオロ－６－メトキシピリジンの代わりに２－フルオロ－４－メトキシピリジンを使用して、実施例８８と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２－６．２５（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔｄ、Ｊ＝６．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．０３（ｍ、２Ｈ）、４
．０３－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３０Ｈ）、０．８９－０．７８（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８０５．１。
実施例９１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（９１）
実施例９１を、２－フルオロ－６－メトキシピリジンの代わりに２－フルオロ－３－メトキシピリジンを使用して、実施例８８と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７－６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｔ、Ｊ＝６．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８－１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９３－０．７６（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８０５．０。
実施例９２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（キノリン－２－イルメトキシ）プロピル）リン酸水素（９２）
実施例９２を、２－フルオロ－６－メトキシピリジンの代わりに２ー（ブロモメチル）キノリンを使用して、実施例８８と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、６．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．２９－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１１－３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２－１．１０（ｍ、３０Ｈ）、０．９４－０．７８（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８３９．３。
実施例９３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－２－（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（９３）
実施例９３を、２－フルオロ－６－メトキシピリジンの代わりに３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを使用し、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オールを使用して、実施例８８と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｓ、３Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５９－７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｑ、Ｊ＝６．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄｔ、Ｊ＝３２．４、１１．５、５．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．７７－３．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、３０Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８３１．１。
実施例９４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－３－フルオロベンジル）オキ
シ）－３－（ヘプタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（９４）
実施例９４を、２－フルオロ－６－メトキシピリジンの代わりに４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゾニトリルを使用し、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヘプタデシルオキシ）プロパン－２－オールを使用して、実施例８８と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８９－７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８－４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１８－４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２７．１、２２．４、１１．９、６．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔｄ、Ｊ＝６．５、２．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２８Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８１７．２。
実施例９５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（９５）
実施例９５を、２－フルオロ－６－メトキシピリジンの代わりに３－（ブロモメチル）ベンゾニトリルを使用し、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－２－オールを使用
して、実施例８８と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．７３－４．５４（ｍ、３Ｈ）、４．１８（ｄｄｔ、Ｊ＝３０．８、６．１、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５－３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２６Ｈ）、０．９２－０．７７（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝７８５．１。
実施例９６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－シアノベンジル）オキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（９６）
実施例９６を、２－フルオロ－６－メトキシピリジンの代わりに４－（ブロモメチル）ベンゾニトリルを使用し、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－２－オールを使用して、実施例８８と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．７Ｈｚ、３Ｈ）、４．３０－４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０５－３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔｄ、Ｊ＝６．５、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２６Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝７８５．２。
実施例９７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（ヘキサデシルオキシ）－２－（４－メトキシベンジル）オキシ）プロピル）リン酸水素（９７）
実施例９７を、２－フルオロ－６－メトキシピリジンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－メトキシ－ベンゼンを使用し、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－２－オールを使用して、実施例８８と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．７７（ｍ、３Ｈ）、６．３５－６．２６（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４－４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、６．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６－３．２５（ｍ、６Ｈ）、１．５２－１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３２－１．１５（ｍ、２６Ｈ）、０．９３－０．７７（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝７９０．１。
中間体９８－１：（Ｓ）－２－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体９８－１を、アルキル化剤として５－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
中間体９８－２：［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－４－シアノ－２，２－ジメチル－６，６ａ－ジヒドロ－３ａＨ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］メチル（２－クロロフェニル）［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］ホスフェート。
無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の１，２，４－トリアゾール（４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の２－クロロフェニルジクロロホスフェート（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液に、追加のＴＨＦ（１．２ｍＬ）、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル（７８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、及び１－メチルイミダゾール（２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、中間体９８－１（１０８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０～１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体９８－２を得た。
実施例９８：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（９８）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びｓｙｎ－２－ピリジンアルドキシム（０．１９２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の９８－２（１５４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中、０～５０％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体を得た。上記の生成物を、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を氷浴中で冷却した。濃ＨＣｌ水溶液（０．１５ｍＬ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を３時間激しく攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。溶液を、ＤＣＭ中０～６５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムによって精製して、化合物９８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９－７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．４５
（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、４．７１－４．４８（ｍ、３Ｈ）、４．２３－４．０６（ｍ、４Ｈ）、４．０１－３．５２（ｍ、７Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、３０Ｈ）、１．０１－０．７７（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．３３。ＭＳ：８３１．３３（Ｍ＋１）。
中間体９９－１：２－［（１Ｒ）－１－［［Ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２－オクタデコキシ－エトキシ］ピリジン－４－カルボニトリル。
ＮａＨ（６０％油分散液、８８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬに懸濁させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で３０分後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２－クロロピリジン－４－カルボニトリル（３６２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物９９－１を得た。
中間体９９－２：２－［（１Ｓ）－１－［ヒドロキシメチル］－２－オクタデコキシ－エトキシ］ピリジン－４－カルボニトリル。
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の中間体９９－１（３６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（１．５４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン中、０～６０％酢酸エチルによって精製して）、中間体９９－２を得た。
実施例９９：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－シアノ－２－ピリジル）オキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素９９。
化合物９９を、中間体９８－１の代わりに中間体９９－２を使用して、実施例９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４８－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５５－３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、３０Ｈ）、１．０２－０．８０（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．５９。
ＭＳ：８００．１８（Ｍ＋１）。
中間体１００－１：６－［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］ピリジン－２－カルボニトリル
中間体１００－１を、アルキル化剤として６－クロロピリジン－２－カルボニトリルを使用して、中間体９９－２と同様の方法で調製した。
実施例１００：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（６－シアノ－２－ピリジル）オキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１００）。
中間体９９－２の代わりに中間体１００－１を使用して、化合物９９と同様の方法で化合物１００を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９２－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．００－６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．３２－４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２３－３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．７４－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝２０．３Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９８－０．８５（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．３２。
ＭＳ：８００．１９（Ｍ＋１）。
中間体１０１－１：３－フルオロ－４－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－テトラデコキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル
中間体１０１－１を、アルキル化剤として４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１０１：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－テトラデコキシ－プロピル］リン酸水素（１０１）
化合物１０１を、中間体９８－１の代わりに中間体１０１－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．５、８．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８１－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．１６（ｍ、２２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．２６。
ＭＳ：７７５．２２（Ｍ＋１）。
中間体１０２－１：３－フルオロ－４－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－ペンタデセオキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル。
中間体１０２－１を、アルキル化剤として４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１０２：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－ペンタデセオキシ－プロピル］リン酸水素（１０２）
化合物１０２を、中間体９８－１の代わりに中間体１０２－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．９、８．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９－１．１６（ｍ、２４Ｈ）、０．９８－０．８４（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．４０。
ＭＳ：７８９．１９（Ｍ＋１）。
中間体１０３－１：３－クロロ－４－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル
中間体１０３－１を、アルキル化剤として４－（ブロモメチル）－３－クロロベンゾニトリルを使用して、中間体１０２－１と同様の方法で調製した。
実施例１０３：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（２－クロロ－４－シアノ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１０３）
化合物１０３を、中間体９８－１の代わりに中間体１０３－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、３Ｈ）、４．４１－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１５－４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９８－０．８４（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－２．１３。
ＭＳ：８４７．３２（Ｍ＋１）。
中間体１０４－１：３－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］－４－メトキシ－ベンゾニトリル
中間体１０４－１を、アルキル化剤として３－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゾニトリルを使用して、中間体９８－１と同様の方法で調製した。
実施例１０４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（５－シアノ－２－メトキシ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１０４）
化合物１０４を、中間体９８－１の代わりに中間体１０４－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４３－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２９－４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．７６。
ＭＳ：８４３．３４（Ｍ＋１）。
中間体１０５－１：４－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。
中間体１０５－１を、アルキル化剤として３－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゾニトリルを使用して、中間体９８－１と同様の方法で調製した。
実施例１０５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－シアノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１０５）
化合物１０５を、中間体９８－１の代わりに中間体１０５－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－１．９４。
ＭＳ：８８１．２２（Ｍ＋１）。
中間体１０６－１：３－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］－５－メトキシ－ベンゾニトリル
中間体１０６－１を、アルキル化剤として３－（ブロモメチル）－５－メトキシベンゾニトリルを使用して、中間体９８－１と同様の方法で調製した。
実施例１０６：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－５－メトキシ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１０６）
化合物１０６を、中間体９８－１の代わりに中間体１０６－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２－４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２６－４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－２．０１。ＭＳ：８４３．３４（Ｍ＋１）。
中間体１０７－１：６－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］ピリジン－２－カルボニトリル
中間体１０７－１を、アルキル化剤として６－（ブロモメチル）ピコリノニトリルを使用して、中間体９８－１と同様の方法で調製した。
実施例１０７：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（６－シアノ－２－ピリジル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１０７）
化合物１０７を、中間体９８－１の代わりに中間体１０７－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１７－４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８１－３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．４５。
ＭＳ：８１４．２６（Ｍ＋１）。
中間体１０８－１：２－クロロ－５－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル
中間体１０８－１を、アルキル化剤として５－（ブロモメチル）－２－クロロベンゾニトリルを使用して、中間体９８－１と同様の方法で調製した。
実施例１０８：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－クロロ－３－シアノ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１０８）
化合物１０８を、中間体９８－１の代わりに中間体１０８－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、３Ｈ）、４．５１－４．００（ｍ、６Ｈ）、３．９８－３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．７８。
ＭＳ：８４７．３（Ｍ＋１）。
中間体１０９－１：２－フルオロ－５－［［（１Ｓ）－１－（ヘキサデセオキシメチル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル。
中間体１０９－１を、アルキル化剤として５－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１０９：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－ヘキサデカオキシ－プロピル］リン酸水素（１０９）
化合物１０９を、中間体９８－１の代わりに中間体１０９－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４－７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８６－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５０－７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、７Ｈ）、４．００－３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．７２－３．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２６Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．２２。ＭＳ：８０３．３１（Ｍ＋１）。
中間体１１０－１：（２Ｓ）－２－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロパン－１－オール。
中間体１１０－１を、アルキル化剤として１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼンを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１１０：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１１０）
化合物１１０を、中間体９８－１の代わりに中間体１１０－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０５－６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４３－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３９－１．２０（ｍ、３０Ｈ）、０．９８－０．８４（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．６１。ＭＳ：８０６．１６（Ｍ＋１）。
中間体１１１－１：４－［［（１Ｒ）－３－ヘプタデセオキシ－１－（ヒドロキシメチル）プロポキシ］メチル］ベンゾニトリル。
中間体１１１－１を、アルキル化剤として４－（ブロモメチル）－ベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１１１：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－シアノフェニル）メトキシ］－４－ヘプタデセオキシ－ブチル］リン酸水素（１１１）
化合物１１１を、中間体９８－１の代わりに中間体１１１－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２８Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．１３。ＭＳ：８１３．３２（Ｍ＋１）。
中間体１１２－１：３－フルオロ－４－［［（１Ｓ）－１－（ヘキサデセオキシメチル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル
中間体１１２－１を、アルキル化剤として４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１１２：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－ヘキサデカオキシ－プロピル］リン酸水素（１１２）
化合物１１２を、中間体９８－１の代わりに中間体１１２－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．５、８．７、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．０４（ｍ、Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１－１．１９（ｍ、２６Ｈ）、０．９６－０．８６（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．１１。
ＭＳ：８０３．２５（Ｍ＋１）。
中間体１１３－１：２－フルオロ－４－［［（１Ｓ）－１－（ヘキサデセオキシメチル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル
中間体１１３－１を、アルキル化剤として４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１１３：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－シアノ－３－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－ヘキサデセオキシ－プロピル］リン酸水素（１１３）
化合物１１３を、中間体９８－１の代わりに中間体ＢＭ７９４６を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｑ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２２－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．３６（ｍ、５Ｈ）、１．５３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２６Ｈ）、０．９６－０．８６（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．０１。
ＭＳ：８０３．２５（Ｍ＋１）。
中間体１１４－１：４－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］－３－メトキシ－ベンゾニトリル
中間体１１４－１を、アルキル化剤として３－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で、調製した。
実施例１１４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（４－シアノ－２－メトキシ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１１４）。
化合物１１４を、中間体９８－１の代わりに中間体１１４－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２２－４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０１－３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９－３．３６（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９７－０．８３（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．１５。
ＭＳ：８４３．３２（Ｍ＋１）。
中間体１１５－１：５－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］－２－メトキシ－ベンゾニトリル
中間体１１５－１を、アルキル化剤として５－（ブロモメチル）－２－メトキシベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で、調製した。
実施例１１５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－４－メトキシ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１１５）。
化合物１１５を、中間体９８－１の代わりに中間体１１５－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．３６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９６－０．８５（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．７６。
ＭＳ：８４３．３４（Ｍ＋１）。
中間体１１６－１：５－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］ピリジン－２－カルボニトリル。
中間体１１６－１を、アルキル化剤として５－（ブロモメチル）ピコリノニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１１６：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（６－シアノ－３－ピリジル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１１６）
化合物１１６を、中間体９８－１の代わりに中間体１１６－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｑ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２１－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８１－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．３６（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、３０Ｈ）、１．００－０．８２（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．１２。
ＭＳ：８１４．３５（Ｍ＋１）。
中間体１１７－１：３－フルオロ－５－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－テトラデコキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル。
中間体１１７－１を、アルキル化剤として３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１１７：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－５－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－テトラデコキシ－プロピル］リン酸水素（１１７）
化合物１１７を、中間体９８－１の代わりに中間体１１７－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５１－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．６７（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、４．３１－４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０８－３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２２Ｈ）、０．９７－０．８６（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．０。
ＭＳ：７７５．２６（Ｍ＋１）。
中間体１１８－１：３－フルオロ－５－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－ペンタデセオキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル。
中間体１１８－１を、アルキル化剤として３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１１８：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－５－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－ペンタデセオキシ－プロピル］リン酸水素（１１８）
化合物１１８を、中間体９８－１の代わりに中間体１１８－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝９．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９－４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９７－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５７－３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８－１．２０（ｍ、２４Ｈ）、０．９６－０．８７（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．０４。
ＭＳ：７８９．４８（Ｍ＋１）。
中間体１１９－１：３－フルオロ－５－［［（１Ｓ）－１－（ヘキサデセオキシメチル）－２－ヒドロキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル。
中間体１１９－１を、アルキル化剤として３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で、調製した。
実施例１１９：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－シアノ－５－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－ヘキサデカオキシ－プロピル］リン酸水素（１１９）
化合物１１９を、中間体９８－１の代わりに中間体１１９－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝９．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５－６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７９－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．３６（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２６Ｈ）、０．９７－０．８５（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ０．１６。ＭＳ：８０３．２１（Ｍ＋１）。
中間体１２０－１：４－（テトラデシルオキシ）ブタン－１－オール
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中のブタン－１，４－ジオール（１．２２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％油分散液；１７２ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。１－ブロモテトラデカン（０．８３２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）により精製して、中間体１２０－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）、１．７６－１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．６４－１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、２２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１２０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル（４－（テトラデコキシブチル）リン酸水素（１２０）
化合物１２０を、中間体９８－１の代わりに中間体１２０－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、２２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．８２。ＭＳ：６４０．２１（Ｍ＋１）。
中間体１２１－１：４－ヘプタデセオキシブタン－１－オール
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中のブタン－１，４－ジオール（１．２２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％油分散液；１７２ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。１－ブロモヘプタデカン（０．９５８ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）で処理して、中間体１２１－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．０７－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１２１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル４－（ヘプタデコキシブチル）リン酸水素（１２１）
中間体１２１－１を使用して、化合物１２０と同様の方法で、化合物１２１を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝２６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６－４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６０－１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、２８Ｈ）、１．００－０．７９（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．８５。
ＭＳ：６８２．２３（Ｍ＋１）。
中間体１２２－１：（２Ｓ）－３－オクタデコキシ－２－［［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］メトキシ］プロパン－１－オール
中間体１２２－１を、アルキル化剤として５－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１２２：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－３－オクタデコキシ－２－［［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］メトキシ］プロピル］リン酸水素（１２２）
化合物１２２を、中間体９８－１の代わりに中間体１２２－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、３Ｈ）、４．７５－４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．４４－３．９５（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５５－３．３４（ｍ、３Ｈ）、１．５６－１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．８４。ＭＳ：８５８．２１（Ｍ＋１）。
中間体１２３－１：（２Ｓ）－３－オクタデコキシ－２－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メトキシ］プロパン－１－オール
中間体１２３－１を、アルキル化剤として５－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１２３：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－３－オクタデコキシ－２－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メトキシ］プロピル］リン酸水素（１２３）
化合物１２３を、中間体９８－１の代わりに中間体１２３－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３－４．６３（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２２－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．６９。ＭＳ：８５７．３８（Ｍ＋１）。
中間体１２４－１：６－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］ピリジン－３－カルボニトリル
中間体１２４－１を、アルキル化剤として６－（ブロモメチル）ニコチノニトリルを使用して、中間体２－２と同様の方法で調製した。
実施例１２４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（５－シアノ－２－ピリジル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］リン酸水素（１２４）
化合物１２４を、中間体９８－１の代わりに中間体１２４－１を使用して、化合物９８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２１－４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．００－３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．３７（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１－１．１９（ｍ、３０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ－０．４５。ＭＳ：８１４．５１（Ｍ＋１）。
実施例１２５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（イコシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１２５）
実施例１２５を、第１の工程においてノナデカン－１－オールの代わりにイコサン－１－オールを利用して、実施例７０と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．８０－４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｑ、Ｊ＝１０．９、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｐ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｔｄ、Ｊ＝６．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３４Ｈ）、０．９５－０．８７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８５７．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（（（Ｅ）－オクタデカ－９－エン－１－イル）オキシ）プロピル）リン酸水素（１２６）
実施例１２６を、第１の工程においてノナデカン－１－オールの代わりに（Ｅ）－オクタデカ－９－エン－１－オールを利用して、実施例７０と同様の方法で、調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝４１．８、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｔｄ、Ｊ＝３．７、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６－４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．０３（
ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｑｔ、Ｊ＝１１．０、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｐ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｔｄ、Ｊ＝６．６、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１－１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｑ、Ｊ＝１０．１、８．９Ｈｚ、２３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：８２７．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－（（（Ｅ）－オクタデカ－９－エン－１－イル）オキシ）プロピル）リン酸水素（１２７）
実施例１２７を、第２の工程において３－フルオロ－５－ブロモメチル－ベンゾニトリルの代わりに３－フルオロ－４－ブロモメチル－ベンゾニトリルを使用して、実施例１２６と同様の方法で、製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０８－６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｔｄ、Ｊ＝３．７、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９－４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｑｔ、Ｊ＝１１．０、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｐ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．５１（ｐ、Ｊ＝７．１、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔｄ、Ｊ＝１４．５、１１．６、５．０Ｈｚ、２５Ｈ）、０．９５－０．８０（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２７．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（（（Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イル）オキシ）プロピル）リン酸水素（１２８）
実施例１２８を、第１の工程においてノナデカン－１－オールの代わりに（Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－オールを利用して、実施例７０と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３１．２、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３－５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．８２－４．７６（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．６Ｈｚ、５Ｈ）、３．９５（ｄｑ、Ｊ＝１０．８、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．６５－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４７－３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．２２－３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、０Ｈ）、１．６０－１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、２８Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２７．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－（（（Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イル）オキシ）プロピル）リン酸水素（１２９）
実施例１２９を、第２の工程において３－フルオロ－５－ブロモメチル－ベンゾニトリルの代わりに３－フルオロ－４－ブロモメチル－ベンゾニトリルを用いて、実施例１２８と同様の方法で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、３Ｈ）、５．４１－５．３２（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．
１６（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄｐ、Ｊ＝１６．２、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３－３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５８－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｐ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．５８－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４１－１．２３（ｍ、３４Ｈ）、０．９３－０．８９（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２７．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（（（Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イル）オキシ）プロピル）リン酸水素（１３０）
実施例１３０を、第２の工程において３－フルオロ－５－ブロモメチル－ベンゾニトリルの代わりに臭化ベンジルを用いて、実施例１２０と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２－５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．９６－４．９０（ｍ、５Ｈ）、４．８２－４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｑ、Ｊ＝１３．９、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．４６－３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．９４（ｍ、５Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２－１．２３（ｍ、２２Ｈ）、０．９６－０．８６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７８４．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（（（Ｅ）－オクタデカ－９－エン－１－イル）オキシ）プロピル）リン酸水素（１３１）
実施例１３１を、第２の工程において３－フルオロ－５－ブロモメチル－ベンゾニトリルの代わりに臭化ベンジルを用いて、実施例１２７と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、５．４２－５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７８－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔｄ、Ｊ＝６．６、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｐ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝２４．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、３４Ｈ）、０．９２（ｔｄ、Ｊ＝６．６、３．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：７８４．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３２：ＲＳＶ－Ｆｌｕｃ抗ウイルスアッセイ
正常ヒト気管支上皮（Normal human brochial epithelial、ＮＨＢＥ）細胞ドナー
３２０２７は、Ｌｏｎｚａ社（メリーランド州Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、カタログ番号ＣＣ－２５４０）から購入し、気管支上皮細胞増殖培地（Bronchial Epithelial Cell
Growth Medium、ＢＥＧＭ）（Ｌｏｎｚａ社（メリーランド州Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ）製、カタログ番号ＣＣ－３１７０）中で、ＢｕｌｌｅｔＫｉｔに提供されたすべての補足剤と共に維持した。細胞を週に２～３回継代してサブコンフルエント密度を維持し、継代２～４で実験に使用した。
Ｐ遺伝子とＭ遺伝子との間にホタルルシフェラーゼレポーターを含有する組換え呼吸器合胞体ウイルス株Ａ２（ＲＳＶ－Ｆｌｕｃ、６．３×１０６ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）を、Ｖｉｒａｔｒｅｅ社（ノースカロライナ州Ｄｕｒｈａｍ、カタログ番号Ｒ１４５）から購入した。
ＮＨＢＥ細胞（５×１０３個／ウェル）を、培養培地を有する１００μＬの白色壁／透明底の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種し、３７℃及び５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯ内で調製された化合物の３倍連続希釈液（５μＭで開始し、０．００２μＭで終了）を、ウェルにＨＰ製Ｄ３００ｅデジタルディスペンサを使用して添加し、すべてのウェル中のＤＭＳＯの最高濃度に正規化した（０．１％超の最終体積）。次いで、細胞を、最終体積２００μＬの培地／ウェルについて、ＢＥＧＭ培地で希釈したＲＳＶ－Ｆｌｕｃに０．１のＭＯＩで感染させた。ＲＳＶ－Ｆｌｕｃに対する化合物の有効性を決定するために、非感染及び未処理ウェルを対照として含めた。３７℃及び５％ＣＯ２で３日間、化合物及びウイルスをインキュベートした後、１００μＬの培養上清を各ウェルから除去し、１００μＬのＯＮＥ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社（ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ）製、カタログ番号Ｅ６１１０）で置き換えた。プレートを２５℃で１０分間振動させることによって穏やかに混合し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を使用して発光シグナルを測定した。値は、非感染ＤＭＳＯ対照及び感染ＤＭＳＯ対照（それぞれ０％及び１００％の感染）に対して正規化された。非線形回帰分析を適用して、ＸＬｆｉｔ４ ａｄｄ－ｉｎｆｏｒＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）；Ｅｘｃｅｌ（商標）を使用して、５０％発光シグナルが減少する化合物濃度を決定した（ＥＣ５０）。すべての実験は、それぞれ２つの技術的反復を用いて二連で実施した。
実施例１３３：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルスアッセイ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する化合物の抗ウイルス活性を、Ｘｕｅ，Ｘｉ ｅｔ ａｌ．２０２０に説明されるようにして評価した。簡潔に述べると、ヒト肺胞上皮細胞株（Ａ５４９）を、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｐ／Ｓ、及び１％ＨＥＰＥＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補充した高グルコースＤＭＥＭ中に維持した。ヒトアンジオテンシン変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を安定的に発現するＡ５４９－ｈＡＣＥ２細胞を、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジンＳを補充した培養培地中で増殖させた（Ｍｏｓｓｅｌ，Ｅ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．２００５）。細胞を３７℃で５％ＣＯ２で増殖させた。すべての培養培地及び抗生物質は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（マサチューセッツ州Ｗａｌｔｈａｍ）から購入した。すべての細胞株がマイコプラズマについて陰性であることを試験した。Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞（２％ＦＢＳを含有するフェノール赤色遊離培地でウェルあたり１２，０００細胞）を白色不透明９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に播種した。翌日、化合物の２倍連続希釈物をＤＭＳＯ中で調製した。化合物を、２％ＦＢＳを含有するフェノールレッドを含まない培養培地で更に１００倍に希釈した。細胞培養液を取り出し、２００ｎＬの希釈化合物溶液及び５０μＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２－Ｎｌｕｃウイルス（ＭＯＩ０．０２５）とインキュベートした。感染後４８時間で、５０μＬのナノルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。ルシフェラーゼシグナルは、Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）Ｎｅｏ２マイクロプレートリーダーを使用して測定した。相対ルシフェラーゼシグナルは、化合物処置群のルシフェラーゼシグナルをＤＭＳＯ処置群のもの（１００％として設定）に対して正規化することによって計算した。化合物濃度（Ｘ軸）のｌｏｇ１０値に対する相対ルシフェラーゼシグナル（Ｙ軸）を、ソフトウェアＰｒｉｓｍ ８でプロットした。ＥＣ５０（ルシフェラーゼシグナルの５０％を減少させるための化合物濃度）を、非線形回帰モデル（４つのパラメータ）を使用して計算した。２つの実験を技術的複製で行った。
実施例１３４：Ａ５４９細胞傷害性分析
以下の方法で、化合物の細胞傷害性をＡ５４９細胞において決定した。化合物（４０ｎＬ）を、３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒプレート上にスポットした後、５０００個のＡ５４９細胞／ウェルを４０μＬの培養培地の体積に播種した。プレートを３７℃で４８時間、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、５回混合した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で発光についてプレートを読み取り、ＣＣ５０（細胞生存率の尺度として発光シグナルの５０％を減少させるための化合物濃度）を、非線形回帰モデル（４パラメータ）を使用して計算した。２つの実験を技術的複製で行った。
実施例１３６：ラット薬物動態アッセイ
化合物を、オスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに、胃管栄養により８ｍｇ／ｋｇで経口投与する：２．５％ジメチルスルホキシド；１０％ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ－１５；１０％ Ｌａｂｒａｓｏｌ；２．５％ プロピレングリコール；７５％水ｐＨ ７。血液サンプルを、Ｋ２ＥＤＴＡを含有する予冷した収集チューブに収集し、投与前と、投与後、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、及び４８時間の時点で血漿に処理する。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿中の化合物の濃度を測定する。これらの実験の結果を以下の表２にまとめる。
サル薬物動態アッセイ：化合物１を、雄カニクイザル（ｎ＝３）に１０ｍｇ／ｋｇで胃管栄養法により経口投与する：１０％エタノール；３９％ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ－１５；４０％ Ｌａｂｒａｓｏｌ；１１％プロピレングリコール、ｐＨ ４．１４。血液試料を、Ｋ２ＥＤＴＡを含有する予冷した収集チューブに収集し、投与前と、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、及び２４時間の時点で血漿に処理する。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿中の化合物の濃度を測定する。
実施例１３７：例示的な化合物を用いたラット肺リン酸（一リン酸、二リン酸及び三リン酸）データ。
肺組織中のＧＳ－４４１５２４（下記化合物Ａ）及びそのリン酸化代謝物（下記化合物Ｂ、Ｃ及びＤ）の測定は、以下のプロトコルに従って行った。
ＧＳ－４４１５２４Ａ及びそのリン酸化代謝産物（Ｂ、Ｃ、及びＤ）の濃度を、試験化合物の強制経口投与後のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおいて決定した。研究の生存している期間は、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ）で行った。Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓに従って動物を収容し、取り扱った。プロトコルは、施設動物実験委員会（Institutional Animal Care and Use Committees、ＩＡＣＵＣ）により
レビューされ、承認された。体重約０．３ｋｇの雄のＳＤラットを、研究の生存している部分に対して使用した。動物を、試験化合物の投与前に一晩絶食させ、投与後は最大で４時間まで絶食させた。動物に試験化合物を、５、８、１０又は２０ｍｇ／ｋｇで、強制経口投与により投与した（１群あたり３匹のラット）。水性製剤は、エタノール、ジメチル
スルホキシド、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ－１５、Ｌａｂｒａｓｏｌ、及びプロピレングリコールを含有する。約０．５グラムの肺組織サンプルを各動物から収集し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、ＧＳ－４４１５２４及びそのリン酸化代謝産物の濃度を決定した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、組織試料を均質にし、０．１％水酸化カリウム、６７ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、及び内部標準を含有する４倍量の７０％メタノールで抽出した。約２００μＬのホモジネートのアリコートを、９６ウェルフィルタープレート（０．２μｍポリプロピレン；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃａｐｔｉｖａ社（カリフォルニア州Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ）製）を使用して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、等体積の１ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝７）で再構成した。次いで、試料をＳｃｉｅｘ社（カリフォルニア州Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ）製６５００＋ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ装置で分析した。分析物を、２．５μｍ ５０×２．０ｍｍの、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社（カリフォルニア州Ｔｏｒｒａｎｃｅ）製 Ｌｕｎａ Ｃ１８ ＨＳＴカラム上で、３ｍＭギ酸アンモニウム及び１０ｍＭジメチルヘキシルアミンを含有する移動相と、９％～５０％アセトニトリルの直線勾配とを使用して、３６０μＬ／分の流速で溶出させた。データの取得及び処理は、Ｓｃｉｅｘ社製のＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェアを使用して行った。肺組織におけるＧＳ－４４１５２４リン酸化代謝産物の合計レベル（Ｂ＋Ｃ＋Ｄ）を、ＧＳ－４４１５２４一リン酸、二リン酸及び三リン酸（それぞれＢ、Ｃ及びＤ）の合計から生成した。
刊行物、特許、及び特許文献を含むすべての参考文献は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は様々な実施形態及び技術を参照する。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解されたい。説明は、特許請求される主題の例示と見なされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことを理解して行われる。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：

（式中、
Ｚ １ は、－ＣＨ ２ －又は－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －であり、
Ｚ ２ は、－ＣＨ ２ －又は－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －であり、
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
各Ｒ １２Ａ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル又はフェニルであり、
各Ｒ １２Ｂ は、独立して、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、あるいは
同じ炭素上のＲ １２Ａ 及びＲ １２Ｂ は、一体に結合して、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレンを形成し、
Ｒ １３ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル又はフェニルであり、
Ｒ １４ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル又はフェニルであり、
ｑは、１又は２であり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ １ がＨでない場合、Ｒ １ 基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ １Ａ 基により置換され、
各Ｒ １Ａ は、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、シアノ、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルであり、あるいは、同じ若しくは隣接する炭素上の２つのＲ １Ａ は、一体に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ ２ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｙは、存在しないか、フェニレン又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレンであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであり、
各Ｒ ４ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであり、あるいはＲ ４ 基は、１個の隣接する炭素原子のＲ ４ 基とともに、二重結合を形成し、
各Ｒ ５ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであり、
Ｒ ６ は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ７ は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
ｍは１０～２１の整数である）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２）
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －である、上記項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３）
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ ２ 、又は－ＣＨ ２ ＣＨ ２ である、上記項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４）
Ｘは結合である、上記項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５）
Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－である、上記項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６）
Ｘは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－である、上記項１又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７）
Ｘは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ）－、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－である、上記項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項８）
Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ ２ －、又は－ＯＣＨ ２ －（ＣＨ＝ＣＨ）－である、上記項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項９）
Ｘは－Ｏ－である、上記項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１０）
Ｘは－ＯＣＨ ２ である、上記項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１１）
Ｚ １ は－ＣＨ ２ －であり、かつＺ ２ は－ＣＨ ２ －である、上記項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１２）
Ｚ １ 及びＺ ２ の少なくとも一方は、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －である、上記項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１３）
式ＩＩ：

（式中、
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであり、
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであり、
ｗは１０～２１の整数であり、
ｖは１０～２１の整数であり、
ｕは０又は１であり、かつ
ｗ＋ｕ＋ｖは、１０～２１の整数である）の化合物である、上記項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１４）
ｕは０である、上記項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１５）
ｕは１である、上記項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１６）
前記化合物は、式ＩＩＩ：

（式中、ｎは、８～１９の整数である）を有する、上記項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１７）
Ｙは、フェニレン又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレンである、上記項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１８）
Ｙはフェニレンである、上記項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１９）
Ｙは、

である、上記項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２０）
ＹはＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレンである、上記項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２１）
Ｙは、

である、上記項１～１７及び２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。
（項２２）
Ｙは存在しない、上記項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２３）
前記化合物は、式ＩＶ：

（式中、ｎは、８～１９の整数である）を有する、上記項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２４）
Ｒ ２ はＨである、上記項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２５）
Ｒ ２ はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである、上記項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２６）
Ｒ ２ はメチルである、上記項１～２３及び２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２７）
前記化合物は、式Ｖ：

を有する、上記項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２８）
前記化合物は、式Ｖａ：

を有する、上記項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２９）
前記化合物は、式Ｖｂ：

を有する、上記項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３０）
各Ｒ ５ は、独立して、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである、上記項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３１）
各Ｒ ５ は、独立して、Ｈ、メチル、又はエチルである、上記項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３２）
各Ｒ ５ はＨである、上記項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３３）
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルである、上記項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３４）
Ｒ ３ は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである、上記項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３５）
Ｒ ３ はＨである、上記項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３６）
Ｒ ３ はエチルである、上記項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３７）
Ｒ ３ はシクロプロピルである、上記項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその
薬学的に許容される塩。
（項３８）
各Ｒ ４ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルである、上記項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３９）
各Ｒ ４ は、独立して、Ｈ、メチル、又はエチルである、上記項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４０）
各Ｒ ４ はＨである、上記項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４１）
ｎは、１１～１８の整数である、上記項１～３７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４２）
ｎは１６である、上記項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４３）
前記化合物は、式ＶＩ：

を有する、上記項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４４）
前記化合物は、式ＶＩａ：

を有する、上記項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４５）
前記化合物は、式ＶＩｂ：

を有する、上記項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４６）
Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ １ 基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ １Ａ 基により置換されている、上記項１～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４７）
Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ １ 基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ １Ａ 基により置換されている、上記項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４８）
Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、又はＣ ６ ～Ｃ １０ アリールであり、Ｒ １ 基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ １Ａ 基により置換されている、上記項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項４９）
Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル又はＣ ６ ～Ｃ １０ アリールであり、Ｒ １ 基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ １Ａ 基により置換されている、上記項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５０）
Ｒ １ は、任意選択的に、１個又は２個のＲ １Ａ 基により置換されたＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、上記項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５１）
Ｒ １ は、任意選択的に、１個又は２個のＲ １Ａ 基により置換されたＣ ６ ～Ｃ １０ アリールである、上記項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５２）
Ｒ １ は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、シクロヘキシル、メチル、エチル、又はプロピルであり、Ｒ １ 基は、任意選択的に、１個又は２個のＲ １Ａ 基により置換されている、上記項１～５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５３）
Ｒ １ は置換されていない、上記項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５４）
Ｒ １ は、１個のＲ １Ａ 基により置換されている、上記項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５５）
Ｒ １ は、２個のＲ １Ａ 基により置換されている、上記項１～５２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５６）
各Ｒ １Ａ は、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、シアノ、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルである、上記項１～５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５７）
各Ｒ １Ａ は、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、ＣＨＦ ２ 、又はＣＦ ３ である、上記項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５８）
各Ｒ １Ａ は、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、又はＣＦ ３ である、上記項１～５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項５９）
各Ｒ １Ａ は、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ＣＨＦ ２ 、又はＣＦ ３ である、上記項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６０）
各Ｒ １Ａ は、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、又はＣＦ ３ である、上記項１～５６及び５９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６１）
各Ｒ １Ａ は、独立して、クロロ、フルオロ、又はシアノである、上記項１～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６２）
少なくとも１つのＲ １Ａ はシアノである、上記項１～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６３）
少なくとも１つのＲ １Ａ はシアノであり、他のＲ １Ａ は、存在する場合、シアノ又はハロである、上記項１～６２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６４）
Ｒ １ は、

であり、各Ｒ １Ａ１ 、Ｒ １Ａ２ 、Ｒ １Ａ３ 、Ｒ １Ａ４ 、及びＲ １Ａ５ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、シアノ、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルであり、Ｒ １Ａ２ 、Ｒ １Ａ３ 、及びＲ １Ａ４ の少なくとも１つはＣＮであり、Ｒ １Ａ１ 、Ｒ １Ａ２ 、Ｒ １Ａ３ 、Ｒ １Ａ４ 、及びＲ １Ａ５ の少なくとも３つはＨである、上記項１～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６５）
各Ｒ １Ａ１ 、Ｒ １Ａ２ 、Ｒ １Ａ３ 、Ｒ １Ａ４ 、及びＲ １Ａ５ は、独立して、Ｈ、ハロ、又はシアノである、上記項６４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６６）
同じ又は隣接する炭素上の２つのＲ １Ａ は、一体に結合して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択さ
れる１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリル環を形成する、上記項１～５５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６７）
同じ又は隣接する炭素上の２つのＲ １Ａ は、一体に結合して、３～６員シクロアルキルを形成する、上記項１～５５及び６６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６８）
同じ又は隣接する炭素上の２つのＲ １Ａ は、一体に結合して、５員シクロアルキルを形成する、上記項１～５５、６６、及び６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項６９）
同じ又は隣接する炭素上の２つのＲ １Ａ は、一体に結合して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル環を形成する、上記項１～５５及び６６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７０）
Ｒ １ は、Ｈ、

－ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、及び－Ｃ １６ Ｈ ３３ からなる群から選択される、上記項１～６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７１）
Ｒ １ は、Ｈ、

－ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、及び－Ｃ １６ Ｈ ３３ からなる群から選択される、上記項１～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７２）
Ｒ １ は、Ｈ、

－ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、及び－Ｃ １６ Ｈ ３３ からなる群から選択される、上記項１～６８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７３）
Ｒ １ は、

－ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、及び－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ からなる群から選択される、上記項１～６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７４）
Ｒ １ は、

からなる群から選択される、上記項１～６５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７５）
各Ｒ ６ 及びＲ ７ は、独立して、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである、上記項１～７４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７６）
各Ｒ ６ 及びＲ ７ はＨである、上記項１～７５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７７）

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７８）

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項７９）

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項８０）

からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項８１）
薬学的有効量の、上記項１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と、を含む、医薬製剤。
（項８２）
前記医薬製剤は、皮下投与用である、上記項８１に記載の医薬製剤。
（項８３）
前記医薬製剤は、静脈内投与用である、上記項８１に記載の医薬製剤。
（項８４）
前記医薬製剤は、経口投与用である、上記項８１に記載の医薬製剤。
（項８５）
前記医薬製剤は、吸入投与用である、上記項８１に記載の医薬製剤。
（項８６）
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、上記項１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項８７）
前記医薬製剤は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、又は吸入投与により前記ヒトに投与される、上記項８６に記載の方法。
（項８８）
前記方法は、前記ヒトに、少なくとも１つの追加的治療薬又は予防薬を投与することを含む、上記項８６又は８７に記載の方法。
（項８９）
前記ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である、上記項８６～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項９０）
前記ウイルス感染症は、人獣共通コロナウイルス感染症である、上記項８６～８９のいずれか一項に記載の方法。
（項９１）
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、上記項８６～９０のいずれか
一項に記載の方法。
（項９２）
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、上記項８６～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項９３）
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、上記項８６～９２のいずれか一項に記載の方法。
（項９４）
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、上記項８６～９３のいずれか一項に記載の方法。
（項９５）
前記ウイルス感染症は、２２９Ｅウイルス感染症、ＮＬ６３ウイルス感染症、ＯＣ４３ウイルス感染症、及びＨＫＵ１ウイルス感染症からなる群から選択される、上記項８６～８９のいずれか一項に記載の方法。
（項９６）
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である、上記項８６～９４のいずれか一項に記載の方法。
（項９７）
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳウイルス感染症である、上記項８６～９４のいずれか一項に記載の方法。
（項９８）
前記ウイルス感染症は、ＭＥＲＳウイルス感染症である、上記項８６～９４のいずれか一項に記載の方法。
（項９９）
前記ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルス感染症である、上記項８６～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項１００）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、上記項９９に記載の方法。
（項１０１）
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である、上記項９９に記載の方法。
（項１０２）
前記ウイルス感染症は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症である、上記項８６～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０３）
前記ウイルス感染症は、エンテロウイルス感染症である、上記項１０２に記載の方法。
（項１０４）
前記ウイルス感染症は、コクサッキーＡウイルス感染症、コクサッキーＡウイルス感染症、エンテロウイルスＤ６８感染症、エンテロウイルスＢ６９感染症、エンテロウイルスＤ７０感染症、エンテロウイルスＡ７１感染症、及びポリオウイルス感染症からなる群から選択される、上記項１０２又は１０３に記載の方法。
（項１０５）
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である、上記項
１０２に記載の方法。
（項１０６）
前記ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルス感染症である、上記項８６～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０７）
前記フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、西ナイル熱ウイルス感染症、ダニ媒介性脳炎、クンジン日本脳炎、セントルイス脳炎、マーレーバレー脳炎、オムスク出血熱、ウシウイルス性下痢症、ジカウイルス感染症、又はＨＣＶ感染症である、上記項１０６に記載の方法。
（項１０８）
前記ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルス感染症である、上記項８６～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０９）
前記フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症又はマールブルグウイルス感染症である、上記項１０８に記載の方法。
（項１１０）
前記ウイルス感染症は、オルソミクソウイルス感染症である、上記項８６～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項１１１）
前記ウイルス感染症は、インフルエンザウイルス感染症である、上記項１１０に記載の方法。
（項１１２）
前記ウイルス感染症は、Ａ型インフルエンザウイルス感染症又はＢ型インフルエンザウイルス感染症である、上記項１１０又は１１１に記載の方法。
（項１１３）
前記ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症である、上記項８６～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項１１４）
前記ウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、ニパウイルス感染症、ヘンドラウイルス感染症、麻疹ウイルス感染症、又は流行性耳下腺炎ウイルス感染症である、上記項１１３に記載の方法。
（項１１５）
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造する方法であって、上記項１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする、方法。
（項１１６）
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品の製造のための、上記項１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（項１１７）
前記医薬品は、少なくとも１つの追加の治療薬とともに使用される、上記項１１６に記載の使用。
（項１１８）
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、上記項１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１１９）
前記化合物は、少なくとも１つの追加の治療薬とともに使用される、上記項１１８に記載の化合物。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
JP2024089321A 2020-08-24 2024-05-31 リン脂質化合物及びその使用 Pending JP2024109964A (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063069449P 2020-08-24 2020-08-24
US63/069,449 2020-08-24
US202063092386P 2020-10-15 2020-10-15
US63/092,386 2020-10-15
US202163151509P 2021-02-19 2021-02-19
US63/151,509 2021-02-19
PCT/US2021/047145 WO2022046631A1 (en) 2020-08-24 2021-08-23 Phospholipid compounds and uses thereof
JP2023513115A JP7559223B2 (ja) 2020-08-24 2021-08-23 リン脂質化合物及びその使用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023513115A Division JP7559223B2 (ja) 2020-08-24 2021-08-23 リン脂質化合物及びその使用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024109964A true JP2024109964A (ja) 2024-08-14

Family

ID=77802251

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023513115A Active JP7559223B2 (ja) 2020-08-24 2021-08-23 リン脂質化合物及びその使用
JP2024089321A Pending JP2024109964A (ja) 2020-08-24 2024-05-31 リン脂質化合物及びその使用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023513115A Active JP7559223B2 (ja) 2020-08-24 2021-08-23 リン脂質化合物及びその使用

Country Status (16)

Country Link
US (3) US11773122B2 (ja)
EP (1) EP4200301A1 (ja)
JP (2) JP7559223B2 (ja)
KR (1) KR20230057419A (ja)
CN (1) CN116323630A (ja)
AU (2) AU2021330835B2 (ja)
BR (1) BR112023002951A2 (ja)
CA (1) CA3188373A1 (ja)
CL (1) CL2023000524A1 (ja)
CO (1) CO2023001953A2 (ja)
CR (1) CR20230100A (ja)
DO (1) DOP2023000037A (ja)
IL (1) IL300412A (ja)
MX (1) MX2023002233A (ja)
TW (2) TW202337471A (ja)
WO (1) WO2022046631A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2023002233A (es) 2020-08-24 2023-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos fosfolipidos y usos de estos.
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
EP4355755A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Orally-bioavailable nucleoside analogs
CA3228162A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
CN115251042B (zh) * 2022-09-08 2023-06-02 安徽科技学院 一种家禽精液稀释缓冲液及其制备和家禽精液冷存方法
CN118165034A (zh) * 2022-12-09 2024-06-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 核苷酸类化合物及其组合物及用途

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
EP0262876B1 (en) 1986-09-27 1992-04-29 Toyo Jozo Kabushiki Kaisha Nucleoside-phospholipid conjugate
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
ES2498046T3 (es) 1999-12-03 2014-09-24 The Regents Of The University Of California Compuestos antivirales de éster de fosfonato
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
DE60105424T2 (de) 2000-05-26 2005-09-22 Idenix (Cayman) Ltd. Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
KR101153254B1 (ko) 2003-06-26 2012-07-02 바이오트론 리미티드 항바이러스 화합물 및 방법
WO2006066074A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
NZ596107A (en) 2005-06-24 2013-09-27 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods
CN101827589B (zh) 2007-08-03 2016-08-17 拜伊特朗有限公司 抗丙型肝炎病毒的组合物及方法
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EP3587434A1 (en) 2008-09-23 2020-01-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with click components for conjugation with ligands
KR20110095288A (ko) 2008-11-06 2011-08-24 바스큘라 바이오제닉스 리미티드 산화된 지질 화합물 및 이의 용도
ES2529768T3 (es) 2009-11-11 2015-02-25 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado 8-Azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2014100505A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SI2970346T1 (sl) 2013-03-15 2018-12-31 The Regents Of The University Of California Aciklični diestri nukleozid fosfonata
CA2913206C (en) 2013-06-26 2022-08-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
RS61540B1 (sr) 2013-09-11 2021-04-29 Inst Nat Sante Rech Med Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
EP3099685B1 (en) 2014-01-30 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CA2935811C (en) 2014-03-07 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP3143020B1 (en) 2014-05-13 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP6669675B2 (ja) 2014-06-24 2020-03-18 ヤンセン バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその類似体
CA2952966A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
JP6506836B2 (ja) 2014-08-14 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
AR103222A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina
EP3240537B1 (en) 2014-12-30 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN107109497A (zh) 2014-12-31 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 通过实时PCR从细胞裂解物定量HBV cccDNA的高通量新方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107208102B (zh) 2015-01-27 2021-07-06 豪夫迈·罗氏有限公司 重组hbv cccdna、其产生方法及其用途
JP6435054B2 (ja) 2015-02-11 2018-12-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体
MX2018001073A (es) 2015-08-06 2018-06-12 Chimerix Inc Nucleosidos de pirrolopirimidina y analogos de los mismos utiles como agentes antivirales.
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
WO2017165489A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Emory University Antiviral agents for treating zika and dengue virus infections
MX2019009443A (es) 2017-02-08 2019-12-16 Biotron Ltd Metodos para tratar la influenza.
AU2018235754B2 (en) * 2017-03-14 2021-04-08 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CN111491634A (zh) 2017-07-31 2020-08-04 詹纽瑞治疗公司 有机磷酸酯衍生物
CA3075950A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2019133712A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 Schinazi Raymond F Combined modalities for nucleosides and/or nadph oxidase (nox) inhibitors as myeloid-specific antiviral agents
EP3758495A4 (en) 2018-03-02 2021-12-01 January Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS OF NANOPARTICLES
TWI791193B (zh) * 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN113292565B (zh) 2020-02-24 2023-01-31 浙江森科建设有限公司 核苷类化合物及其制备方法和应用
CN111233929B (zh) 2020-02-28 2023-02-28 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种核苷类似物的氘代物及其制备方法和用途
CN111393243B (zh) 2020-04-22 2022-12-13 深圳市宝安区新材料研究院 一种磷手性核苷类药物的合成方法及该方法得到的药物
CN116264827A (zh) 2020-07-24 2023-06-16 加利福尼亚大学董事会 抗病毒前药、药物制剂和方法
MX2023002233A (es) 2020-08-24 2023-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos fosfolipidos y usos de estos.
CN112010916B (zh) 2020-09-09 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其用途
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN112645982B (zh) 2020-12-22 2023-04-07 苏州正济药业有限公司 一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法
US11795159B2 (en) 2021-05-26 2023-10-24 Purdue Research Foundation Compounds for the treatment of SARS
US11834408B2 (en) 2021-05-28 2023-12-05 Purdue Research Foundation Compounds for the treatment of SARS
EP4355755A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Orally-bioavailable nucleoside analogs
CN115475171A (zh) 2021-06-16 2022-12-16 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种具有抗冠状病毒活性的化合物及其应用
JPWO2022270478A1 (ja) 2021-06-21 2022-12-29
CN115504940A (zh) 2021-06-23 2022-12-23 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其制备方法和制药用途
WO2022268111A1 (zh) 2021-06-25 2022-12-29 前沿生物药业(南京)股份有限公司 抗病毒药物组合物及其制备方法和应用
KR20230001595A (ko) 2021-06-28 2023-01-05 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 트리아지노인돌 유도체를 유효성분으로 하는 항바이러스제
WO2023279031A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treatment of covid-19
WO2023272571A1 (zh) 2021-06-30 2023-01-05 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
WO2023281063A1 (en) 2021-07-08 2023-01-12 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Broad-spectrum antiviral drugs
EP4366831A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023283831A1 (zh) 2021-07-14 2023-01-19 上海药明康德新药开发有限公司 病毒主蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
EP4119145A1 (en) 2021-07-15 2023-01-18 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Compounds for the treatment of covid-19
EP4159211A1 (en) 2021-07-15 2023-04-05 National Center for Global Health and Medicine Compound exhibiting physiological activity such as antiviral activity
WO2023004291A1 (en) 2021-07-19 2023-01-26 Baylor College Of Medicine Coronavirus main protease inhibitors and methods using same
TW202321210A (zh) 2021-07-22 2023-06-01 瑞士商諾華公司 用於治療冠狀病毒相關疾病之化合物及組成物
WO2023003610A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents
KR20230018351A (ko) 2021-07-29 2023-02-07 가톨릭대학교 산학협력단 렘데시비르와 면역조절제 병용투여법을 통한 자가면역류마티스 질환 치료용 조성물
WO2023009187A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents
WO2023008530A1 (ja) 2021-07-30 2023-02-02 富士フイルム富山化学株式会社 新型コロナウイルス感染症治療剤
CN117836272A (zh) 2021-08-02 2024-04-05 北京华益健康药物研究中心 用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶小分子抑制剂及其用途
EP4130001A1 (en) 2021-08-03 2023-02-08 Studiengesellschaft Kohle mbH Process for the direct catalytic glycosylation of arenes
CA3227602A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Irina C. Jacobson Inhibitors for coronaviruses
BR112024002195A2 (pt) 2021-08-06 2024-04-30 Intervet Int Bv USOS DE UM NUCLEOSÍDEO ANTIVIRAL ß-d-N(4)-HIDROXICITIDINA PARA PREVENIR OU TRATAR UMA DOENÇA VIRAL OU PARA INDUZIR UMA RESPOSTA ANTIVIRAL EM UM ANIMAL
CN115703796A (zh) 2021-08-09 2023-02-17 苏州恩泰新材料科技有限公司 一种瑞德西韦重要中间体制备方法
JP2023026155A (ja) 2021-08-13 2023-02-24 国立研究開発法人理化学研究所 感染症治療薬
EP4387735A2 (en) 2021-08-17 2024-06-26 Southwest Research Institute Antiviral drugs targeting the n-terminal domain (ntd) of the coronavirus spike receptor binding domain (rbd)
US11963959B2 (en) 2021-08-17 2024-04-23 Southwest Research Institute Inhibitors for coronavirus
WO2023021092A1 (en) 2021-08-17 2023-02-23 Farahani Ensieh Compounds for treatment of viral infections by neurotropic virus
EP4387980A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
CA3228162A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
CN113648293B (zh) 2021-08-19 2022-07-05 山东达因海洋生物制药股份有限公司 对苯醌和/或对苯醌衍生物在制备抗新型冠状病毒药物中的应用
WO2023023651A1 (en) 2021-08-19 2023-02-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Quinacrine and derivatives thereof for treatment of viral infections
WO2023022231A1 (ja) 2021-08-20 2023-02-23 国立大学法人九州大学 ウイルス感染症を処置または予防するための可逆的共有結合阻害物質
IL310854A (en) 2021-08-20 2024-04-01 Shionogi & Co Nucleoside compounds and their drug derivatives possessing viral growth inhibitory activity
CN115716833A (zh) 2021-08-26 2023-02-28 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种抗病毒核苷类似物的制备方法
CN115960148B (zh) 2021-08-27 2023-12-12 南京知和医药科技有限公司 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途
US20230102656A1 (en) 2021-08-27 2023-03-30 Ut-Battelle, Llc Covalent inhibitors of coronavirus papain-like protease
WO2023034854A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Pardes Biosciences, Inc. Crystalline inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
CN115721661A (zh) 2021-09-01 2023-03-03 常晓宇 嘌呤核苷类药物预防或治疗冠状病毒感染性疾病的用途
CN115745960B (zh) 2021-09-02 2024-08-30 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN115737665A (zh) 2021-09-02 2023-03-07 广州谷森制药有限公司 胞苷衍生物和与其相关的抗病毒用途
WO2023033098A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
AU2022343340A1 (en) 2021-09-07 2024-03-28 Qilu Animal Health Products Co., Ltd. 3clpro protease inhibitor
CN115594734B (zh) 2021-09-09 2023-03-17 广东众生睿创生物科技有限公司 酮酰胺衍生物及其应用
EP4148042A1 (en) 2021-09-10 2023-03-15 Centre National de la Recherche Scientifique Phenoxy-acetyl-thioureido-benzenesulfonamide derivatives, and their uses
WO2023043830A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Clear Creek Bio, Inc. Combination therapies to treat viral infections
JPWO2023042879A1 (ja) 2021-09-17 2023-03-23
WO2023044462A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Cysteine protease inhibitor formulations and method of use thereof
CN115819391A (zh) 2021-09-17 2023-03-21 中国科学院上海药物研究所 一类黄芩素衍生物、其制备方法和用途
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
CN115554303B (zh) 2021-09-18 2024-07-09 上海科技大学 一种三环类化合物、其制备方法及其应用
WO2023044171A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023048151A1 (ja) 2021-09-22 2023-03-30 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する環状ペプチド
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023049643A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 City Of Hope Inhibitors of sars-cov-2
US20230108588A1 (en) 2021-09-27 2023-04-06 The Governors Of The University Of Alberta Rna virus inhibitor compounds and uses thereof
TW202330513A (zh) 2021-09-28 2023-08-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 )抑制劑及其使用方法
WO2023054292A1 (ja) 2021-09-28 2023-04-06 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
GB202114032D0 (en) 2021-09-30 2021-11-17 Univ Strathclyde Antivirals
AU2022357033A1 (en) 2021-09-30 2024-03-21 Hainan Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. Cyano compound, and preparation method therefor and use thereof
EP4159721A1 (en) 2021-09-30 2023-04-05 Qubit Pharmaceuticals Condensed 3,3-difluoro-piperidine derivatives as inhibitors of coronaviruses 3-chymotrypsin-like protease
WO2023054759A1 (ko) 2021-09-30 2023-04-06 한국화학연구원 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물
CN115894587A (zh) 2021-09-30 2023-04-04 知和(山东)大药厂有限公司 一种核苷衍生物的制备及其在抗病毒药物领域中的用途
TW202322799A (zh) 2021-10-06 2023-06-16 美商Ｃ４醫藥公司 冠狀病毒非結構性蛋白3降解化合物
KR20230049329A (ko) 2021-10-06 2023-04-13 (주)스파크바이오파마 피리미도디아제핀계 화합물 및 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 이의 용도
CN115947758A (zh) 2021-10-07 2023-04-11 南京知和医药科技有限公司 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
WO2023063884A2 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Nanyang Technological University Generation of chiral sulfinate esters
CA3235441A1 (en) 2021-10-13 2023-04-20 Clear Creek Bio, Inc. Compounds and methods for treating coronaviruses
CN115710297A (zh) 2021-10-20 2023-02-24 知和(山东)大药厂有限公司 一种新型核苷酸衍生物类及其药物组合物和用途
WO2023078416A1 (zh) 2021-11-04 2023-05-11 深圳安泰维生物医药有限公司 一种异丁酸酯核苷化合物的晶型及制备方法
CN115806570B (zh) 2021-11-15 2023-09-12 南京知和医药科技有限公司 一种拟肽衍生物及其药物组合物和用途
AU2022333823A1 (en) 2021-11-24 2024-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Preparation for oral administration containing triazine derivative
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
CN115518058A (zh) 2021-12-29 2022-12-27 河北医科大学 N-环烷基取代的芳甲胺类化合物在制备抗病毒药物中的用途及结构和制备方法
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
KR20240137021A (ko) 2022-01-19 2024-09-19 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 신형 코로나바이러스 감염증 치료용 의약
CN116925040A (zh) 2022-03-31 2023-10-24 陕西盘龙药业集团股份有限公司 一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs及其制备方法与应用
CN115504964A (zh) 2022-04-12 2022-12-23 海创药业股份有限公司 氘代杂环酮类化合物及其用途
CN115650959B (zh) 2022-05-20 2023-10-20 南京济群医药科技股份有限公司 化合物的制备方法或纯化方法
CN115636817B (zh) 2022-06-20 2023-11-24 山东大学 含三唑环的靛红类衍生物及其制备方法与应用
CN116496266A (zh) 2022-07-08 2023-07-28 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
CN115572298A (zh) 2022-07-22 2023-01-06 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用
CN115466225A (zh) 2022-08-16 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN115521208B (zh) 2022-09-21 2023-09-01 天津科技大学 新型冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂和应用
CN115521316B (zh) 2022-09-23 2024-07-26 深圳安泰维生物医药有限公司 一种核苷类化合物或其中间体的制备方法和核苷类化合物的中间体
CN115521337A (zh) 2022-09-26 2022-12-27 南京康立瑞生物科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的合成方法
CN115894498A (zh) 2022-10-01 2023-04-04 海化生命(厦门)科技有限公司 一种潜在抗病毒药物中间体bl及其合成方法
US11655255B2 (en) 2022-10-17 2023-05-23 Sph No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of phosphorus-stereogenic (P-stereogenic) nucleoside derivative and catalyst used therein
CN115894504A (zh) 2022-10-21 2023-04-04 深圳信立泰药业股份有限公司 一种冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂及其用途
CN115651022A (zh) 2022-10-27 2023-01-31 南京康立瑞生物科技有限公司 一种高纯度瑞德西韦中间体的合成方法
CN115887471B (zh) 2022-11-01 2024-02-13 南开大学 瑞德西韦在制备治疗皮肤纤维化疾病药物中的应用
CN115894443B (zh) 2022-11-17 2024-03-29 上海市重大传染病和生物安全研究院 一种化合物艾奎斯韦及其应用
CN115504968B (zh) 2022-11-21 2023-04-18 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
CN115819423A (zh) 2022-11-29 2023-03-21 武汉大学 一种瑞德西韦或其中间体的protac化合物及其制备方法与抗ev71的应用
CN115850338A (zh) 2022-12-12 2023-03-28 西安交通大学 一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用
CN115947759A (zh) 2022-12-13 2023-04-11 安徽大学 一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法
CN115785080B (zh) 2022-12-16 2024-10-11 陕西盘龙药业集团股份有限公司 一种尿嘧啶母核类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP7559223B2 (ja) 2024-10-01
CR20230100A (es) 2023-04-28
US12030904B2 (en) 2024-07-09
US20240025932A1 (en) 2024-01-25
WO2022046631A1 (en) 2022-03-03
KR20230057419A (ko) 2023-04-28
EP4200301A1 (en) 2023-06-28
CL2023000524A1 (es) 2023-09-29
US20220081455A1 (en) 2022-03-17
AU2024201573A1 (en) 2024-04-04
TW202222323A (zh) 2022-06-16
CN116323630A (zh) 2023-06-23
BR112023002951A2 (pt) 2023-03-21
AU2021330835A1 (en) 2023-03-30
US11773122B2 (en) 2023-10-03
AU2021330835B2 (en) 2023-12-14
IL300412A (en) 2023-04-01
CO2023001953A2 (es) 2023-03-17
US20230250117A1 (en) 2023-08-10
TW202337471A (zh) 2023-10-01
DOP2023000037A (es) 2023-07-09
CA3188373A1 (en) 2022-03-03
TWI807399B (zh) 2023-07-01
MX2023002233A (es) 2023-03-15
JP2023538442A (ja) 2023-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7559223B2 (ja) リン脂質化合物及びその使用
TW202233204A (zh) 用於治療病毒感染之化合物及方法
TWI819321B (zh) 1'-氰基核苷類似物及其用途
TWI811812B (zh) 磷脂化合物及其用途
CN118786127A (zh) 用于治疗病毒感染的化合物和方法
KR20240154646A (ko) 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240822