CN115737665A - 胞苷衍生物和与其相关的抗病毒用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及胞苷衍生物，以及与其相关的组合物和方法。在某些实施方案中，本发明涉及病毒感染的治疗或预防，所述病毒感染特别是人冠状病毒、新冠病毒(SARS‑CoV‑2)、SARS冠状病毒和MERS冠状病毒感染。在实施方案中，提供了具有下式I及式II结构的化合物：
Figure DDA0003242695420000011
或其药学上可接受的盐或生理上可接受的盐，其中R1～R7如文中所定义。

Description

胞苷衍生物和与其相关的抗病毒用途
技术领域
本发明涉及胞苷衍生物，以及与其相关的组合物和方法。在某些实施方案中，本发明涉及病毒感染的治疗或预防，所述病毒感染特别是人冠状病毒、新冠病毒(SARS-CoV-2)、SARS 冠状病毒和MERS冠状病毒感染。
背景技术
人体内的冠状病毒最早于1960年代在英国被分离出来，病毒因其表面皇冠状的突起物而得名。它可能与人、猪、猫、狗、鼠和鸡的呼吸系统感染相关。SARS病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，为β属B亚群冠状病毒。病毒粒子多呈圆形，有囊膜，外周有冠状排列的纤突,分布于细胞浆中，呈圆形，病毒直径在80～120nm之间。SARS是一种起病急、传播快、病死率高的传染病，被传染的病人多数都与患者直接或间接接触，或生活在流行区内。
人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法。
Stuyver等人报告发现了β-D-N(4)-羟基胞苷(NHC)具有抗瘟病毒和抗肝炎病毒的活性。 Antimicrob Agents Chemother,2003,47(1):244-54。Constantini等人报告评估了2'-C-MeC、 2'-F-2'-C-MeC和NHC对诺沃克病毒的疗效。还参见Purohit等人，J Med Chem,2012,55(22): 9988-9997；Ivanov等人，Collection of Czechoslovak Chem Commun,2006,71(7):1099-1106；和Fox等人，JACS,1959,81:178-87。
鉴于以上，需要用于病毒感染的新化合物和治疗方法。本文公开的化合物和方法解决了这些需求。
发明内容
本发明涉及某些胞苷衍生物、组合、药物组合物和与其相关的方法。
在某些实施方案中，本发明涉及具有式I的化合物，
Figure BDA0003242695410000011
或其药学上可接受的盐、衍生物或前药其药学上可接受的盐或生理上可接受的盐，其中R1～R7为“氢”同位素(包括同位素“氕”和“氘”)的组合。
在某些实施方案中，本发明涉及具有式II的化合物，
Figure BDA0003242695410000021
或其药学上可接受的盐或生理上可接受的盐，其中R1～R7为“氢”同位素(包括同位素“氕”和“氘”)的组合。
在各个不同的实施方案中，所述化合物具有以下表1中所示的结构之一。
表1代表性化合物
Figure BDA0003242695410000022
Figure BDA0003242695410000031
Figure BDA0003242695410000041
Figure BDA0003242695410000051
Figure BDA0003242695410000061
Figure BDA0003242695410000071
在某些实施方案中，本发明考虑了包含药学上可接受的赋形剂和本文公开的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂或含水缓冲剂，例如盐水或磷酸盐缓冲剂的形式。
在某些实施方案中，公开的药物组合物可包含本文公开的化合物和推进剂。在某些实施方案中，推进剂是气溶胶化推进剂，例如压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氢氟烷烃(HFA)、1,1,1,2-四氟乙烷、l,1,l,2,3,3,3-七氟丙烷或其组合。
在某些实施方案中，本发明考虑了包含本文所述的化合物或药物组合物的加压容器或非加压容器。在某些实施方案中，容器是手动泵喷雾器、吸入器、计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器、振动筛网喷雾器、喷射喷雾器或超声波喷雾器。
在某些实施方案中，化合物或药物组合物口服施用、静脉内施用或通过肺部，即肺部施用。
在某些实施方案中，本发明涉及本文所述的化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途，所述病毒感染例如为人冠状病毒、新冠病毒(SARS-CoV-2)、SARS冠状病毒和MERS冠状病毒感染。
在某些实施方案中，本发明涉及通过在形成本文公开的化合物的条件下混合本文公开的起始材料和试剂来制备化合物的方法。
上述新型氘代胞苷衍生物化合物的结构修饰和设计，实现了更有优势的理化性质，包括更合适的pKa和更好的化学稳定性，用于治疗冠状病毒的感染。
以下详细的说明都仅是示例性和解释性的，而非限制性的。
以下实施例，除非另外指出，否则使用的所有溶剂和试剂都是商购得到并且以原样使用。
以下描述的程序可用于合成化合物1～44。
本文采用了以下缩写:
MeCN：乙腈
MTBE：甲基叔丁基醚
DMAP：4-二甲氨基吡啶
附图说明
图1为用化合物25治疗SARS-CoV激发：肺出血。
图2为用化合物25治疗SARS MA15病毒肺滴度。
图3为肺出血评分。
具体实施方式
实施例1：
代表性路线
化合物1的合成
Figure BDA0003242695410000081
1)化合物B的合成
Figure BDA0003242695410000091
化学式:C16H21DN2O7
分子量:355.37
在1L圆底烧瓶中装入A(25g，102.00mmol)和丙酮(700mL)。将所得浆液在室温下搅拌，并添加硫酸(0.27mL，5.12mmol)，继续搅拌18h。用100mL的三甲胺淬灭反应，无需进一步纯化用于下一步。
在1L圆底烧瓶中装入来自先前反应的反应混合物。然后添加三乙胺(71.09mL，510.08 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.62g，5.1mmol)。使用冰浴冷却烧瓶，然后缓慢添加2-甲基丙酰基2-丙酸甲酯(17.75g，112.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。减压下浓缩反应混合物，并将残留物溶解在600mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠盐水溶液x2、水 x2和盐水x2洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到澄清的无色油。粗产物无需纯化用于下一步。
2)化合物C的合成
Figure BDA0003242695410000092
化学式：C18H22DN5O6
分子量：406.42
在1L圆底烧瓶中装入上一步粗产物(36g，101.30mmol)和MeCN(406.37mL)。搅拌反应混合物直至所有起始原料溶解。然后，添加1,2,4-三唑(50.52g，731.46mmol)，随后添加三乙胺(113.28mL，812.73mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至所有固体溶解。然后使用冰浴将反应液冷却至0℃。缓慢添加三氯氧磷(24.44mL，152.39mmol)。将形成的浆液在氩气下搅拌，同时缓慢加热至室温。然后搅拌反应直至通过TLC显示完全反应。然后添加100mL水淬灭反应。然后浆液变成深色溶液，过滤，并在减压下浓缩。产物通过硅胶层析纯化(2x330g柱)。收集所有含产物的级分，并减压浓缩。
3)化合物D的合成
Figure BDA0003242695410000093
化学式：C16H22DN3O7
分子量：370.38
在500mL圆底烧瓶中装入前一步骤的产物(11.8g，29.03mmol)和异丙醇(150mL)。在室温下搅拌反应混合物直至所有固体溶解。然后，添加羟胺(1.34mL，43.66mmol)，并在环境温度下继续搅拌。当反应完成(HPLC)时，在环境温度下高真空除去一些溶剂。在 45℃下减压除去残留的溶剂。将得到的残留物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到油。在室温下静置形成的晶体。通过过滤收集晶体，用乙醚x3洗涤，真空干燥，得到白色固体产物。
4)化合物1的合成
Figure BDA0003242695410000101
化学式：C13H18DN3O7
分子量：330.32
在200mL圆底烧瓶中装入前一步骤的产物(6.5g，17.55mmol)和甲酸(100mL，2085.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC监测反应进程。将反应混合物在42℃下减压浓缩，得到澄清的浅粉色油。然后，添加30mL乙醇。然后在减压下除去溶剂。将MTBE(50mL)添加到固体中并加热。然后，添加异丙醇并继续加入直到所有固体物质溶解(5mL)。然后将溶液冷却并在室温下静置。约1h后开始形成固体。通过过滤收集固体，用MTBE洗涤，并在真空中干燥，得到白色固体，为化合物1。减压下浓缩滤液，得到黏性固体，将其加热溶解在少量异丙醇中。室温下放置溶液过夜。通过过滤收集在烧瓶中形成的固体，用异丙醇和MTBE冲洗，在真空中干燥，得到另一批目标产物。
通过加热至70℃将化合物1(25g)溶解在250mL异丙醇中，得到澄清溶液。将温热的溶液精制过滤，并将滤液转移至具有顶置式搅拌器的2L三颈烧瓶中。将其温热至70℃，并将MTBE (250mL)缓慢添加到烧瓶中。接近透明溶液，并在搅拌下缓慢冷却至室温18小时。将形成的化合物1固体过滤并用MTBE洗涤，在50℃真空下干燥18小时。浓缩滤液，通过加热重新溶解在50mL异丙醇和40mL MTBE中得到澄清溶液，并使其在室温下静置得到第二批化合物1。
C13H18DN3O7,Ms m/z:[M+H+]331.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.19(2H,s)，4.01～4.09(2H，m)，2.59～2.64(1H，m)，1.17～1.18(6H，m)。
实施例2：
化合物2的合成
Figure BDA0003242695410000102
化学式：C13H17D2N3O7
分子量：331.32
化合物2可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H17D2N3O7,Ms m/z:[M+H+]332.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.18(2H,s)，3.91～4.02(2H，m)，2.59～2.64(1H，m)， 1.17～1.18(6H，m)。
实施例3：
化合物3的合成
Figure BDA0003242695410000103
化学式：C13H16D3N3O7
分子量：332.33
化合物3可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H16D3N3O7,Ms m/z:[M+H+]333.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.01～4.10(2H，m)，2.59～2.64(1H，m)，1.17～1.18(6H，m)。
实施例4：
化合物4的合成
Figure BDA0003242695410000111
化学式：C13H15D4N3O7
分子量：333.33
化合物4可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H15D4N3O7,Ms m/z:[M+H+]334.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，3.91～4.02(2H，m)，2.59～2.64(1H，m)，1.17～1.18 (6H，m)。
实施例5：
化合物5的合成
Figure BDA0003242695410000112
化学式：C13H15D4N3O7
分子量：333.33
化合物5可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H15D4N3O7,Ms m/z:[M+H+]334.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.18(2H,s)，2.59～2.64(1H，m)，1.17～1.18(6H，m)。
实施例6：
化合物6的合成
Figure BDA0003242695410000113
化学式：C13H13D6N3O7
分子量：335.35
化合物6可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H13D6N3O7,Ms m/z:[M+H+]336.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，2.59～2.64(1H，m)，1.17～1.19(6H，m)。
实施例7：
化合物7的合成
Figure BDA0003242695410000114
化学式：C13H17D2N3O7
分子量：331.32
化合物7可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H17D2N3O7,Ms m/z:[M+H+]332.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4)，4.19(2H,s)，4.01～4.09(2H，m)，1.14(6H，s)。
实施例8：
化合物8的合成
Figure BDA0003242695410000121
化学式：C13H15D4N3O7
分子量：333.33
化合物8可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H15D4N3O7,Ms m/z:[M+H+]334.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.01～4.09(2H，m)，1.14(6H， s)。
实施例9：
化合物9的合成
Figure BDA0003242695410000122
化学式：C13H16D3N3O7
分子量：332.33
化合物9可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H16D3N3O7,Ms m/z:[M+H+]333.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.18(2H,s)，4.01～4.10(2H，m)，1.14(6H，s)。
实施例10：
化合物10的合成
Figure BDA0003242695410000123
化学式：C13H14D5N3O7
分子量：334.34
化合物10可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H14D5N3O7,Ms m/z:[M+H+]335.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.01～4.09(2H，m)，1.14(6H，s)。
实施例11：
化合物11的合成
Figure BDA0003242695410000124
化学式：C13H14D5N3O7
分子量：334.34
化合物11可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H14D5N3O7,Ms m/z:[M+H+]335.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(2H,s)，1.15(6H，s)。
实施例12：
化合物12的合成
Figure BDA0003242695410000131
化学式：C13H12D7N3O7
分子量：336.35
化合物12可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H12D7N3O7,Ms m/z:[M+H+]337.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，1.12(6H，s)。
实施例13：
化合物13的合成
Figure BDA0003242695410000132
化学式：C13H12D7N3O7
分子量：336.35
化合物13可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H12D7N3O7,Ms m/z:[M+H+]337.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(2H,s)，4.01～4.09(2H，m)，2.51(1H，s)。
实施例14：
化合物14的合成
Figure BDA0003242695410000133
化学式：C13H10D9N3O7
分子量：338.36
化合物14可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H10D9N3O7,Ms m/z:[M+H+]339.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.01～4.08(2H，m)，2.51(1H， s)。
实施例15：
化合物15的合成
Figure BDA0003242695410000134
化学式：C13H11D8N3O7
分子量：337.36
化合物15可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H11D8N3O7,Ms m/z:[M+H+]338.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(2H,s)，4.01～4.08(2H，m)，2.51(1H，s)。
实施例16：
化合物16的合成
Figure BDA0003242695410000141
化学式：C13H9D10N3O7
分子量：339.37
化合物16可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H9D10N3O7,Ms m/z:[M+H+]340.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.01～4.08(2H，m)，2.47(1H，s)。
实施例17：
化合物17的合成
Figure BDA0003242695410000142
化学式：C13H9D10N3O7
分子量：339.37
化合物17可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H9D10N3O7,Ms m/z:[M+H+]340.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.80(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.14(2H,s)，2.47(1H，s)。
实施例18：
化合物18的合成
Figure BDA0003242695410000143
化学式：C13H7D12N3O7
分子量：341.38
化合物18可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H7D12N3O7,Ms m/z:[M+H+]342.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.80(1H,d, J＝8.4Hz)，5.55(1H,d,J＝8.4Hz)，4.05(1H,s)。
实施例19：
化合物19的合成
Figure BDA0003242695410000144
化学式：C13H11D8N3O7
分子量：337.36
化合物19可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H11D8N3O7,Ms m/z:[M+H+]338.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(2H,s)，4.01～4.09(2H，m)。
实施例20：
化合物20的合成
Figure BDA0003242695410000151
化学式：C13H9D10N3O7
分子量：339.37
化合物20可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H9D10N3O7,Ms m/z:[M+H+]340.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.89(1H,d, J＝8.4Hz)，5.80(1H,d,J＝4.8Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.00～4.09(2H，m)。
实施例21：
化合物21的合成
Figure BDA0003242695410000152
化学式：C13H10D9N3O7
分子量：338.36
化合物21可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H10D9N3O7,Ms m/z:[M+H+]339.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(2H,s)，4.01～4.09(2H，m)。
实施例22：
化合物22的合成
Figure BDA0003242695410000153
化学式：C13H8D11N3O7
分子量：340.38
化合物22可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H8D11N3O7,Ms m/z:[M+H+]341.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.01～4.08(2H，m)。
实施例23：
化合物23的合成
Figure BDA0003242695410000154
化学式：C13H8D11N3O7
分子量：340.38
化合物23可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H8D11N3O7,Ms m/z:[M+H+]341.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(2H,s)。
实施例24：
化合物24的合成
Figure BDA0003242695410000161
化学式：C13H6D13N3O7
分子量：342.39
化合物24可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H6D13N3O7,Ms m/z:[M+H+]343.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例25：
化合物25的合成
Figure BDA0003242695410000162
化学式：C13H18DN3O7
分子量：330.32
化合物25可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H18DN3O7,Ms m/z:[M+H+]331.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d,J＝8.4 Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.18(1H,d，J＝3.6Hz)，4.11(1H,m)， 4.06～4.09(2H，m)，2.59～2.64(1H，m)，1.17～1.18(6H，m)。
实施例26：
化合物26的合成
Figure BDA0003242695410000163
化学式：C13H17D2N3O7
分子量：331.32
化合物26可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H17D2N3O7,Ms m/z:[M+H+]332.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.18(1H,d，J＝3.6Hz)，4.10(1H,m)，4.06～4.09(2H，m)，2.55～2.64(1H，m) , 1.17～1.18(6H，m)。
实施例27：
化合物27的合成
Figure 1
化学式：C13H17D2N3O7
分子量：331.32
化合物27可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H17D2N3O7,Ms m/z:[M+H+]332.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.12(1H,s)，4.05～4.10(2H，m)，2.55～2.64(1H，m)，1.17～1.18(6H，m)。
实施例28：
化合物28的合成
Figure BDA0003242695410000171
化学式：C13H16D3N3O7
分子量：332.33
化合物28可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H16D3N3O7,Ms m/z:[M+H+]333.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.12(1H,s)，4.03～4.07(2H，m)，2.55～2.64(1H，m)， 1.17～1.18(6H，m)。
实施例29：
化合物29的合成
Figure BDA0003242695410000172
化学式：C13H14D5N3O7
分子量：334.34
化合物29可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H14D5N3O7,Ms m/z:[M+H+]335.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.12(1H,s)，2.55～2.64(1H，m)，1.17～1.18(6H，m)。
实施例30：
化合物30的合成
Figure BDA0003242695410000173
化学式：C13H17D2N3O7
分子量：331.32
化合物30可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H17D2N3O7,Ms m/z:[M+H+]332.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.18(1H,d，J＝3.6Hz)，4.11(1H,m)，4.06～4.09(2H，m)，1.10(6H，s)。
实施例31：
化合物31的合成
Figure BDA0003242695410000174
化学式：C13H16D3N3O7
分子量：332.33
化合物31可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H16D3N3O7,Ms m/z:[M+H+]333.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.18(1H,d，J＝3.6Hz)，4.11(1H,m)，4.06～4.09(2H，m)，1.10(6H，s)。
实施例32：
化合物32的合成
Figure BDA0003242695410000181
化学式：C13H16D3N3O7
分子量：332.33
化合物32可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H16D3N3O7,Ms m/z:[M+H+]333.1；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(1H,s)，4.06～4.09(2H，m)，1.10(6H，s)。
实施例33：
化合物33的合成
Figure BDA0003242695410000182
化学式：C13H15D4N3O7
分子量：333.33
化合物33可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H15D4N3O7,Ms m/z:[M+H+]334.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(1H,s)，4.02～4.06(2H，m)，1.10(6H，s)。
实施例34：
化合物34的合成
Figure BDA0003242695410000183
化学式：C13H13D6N3O7
分子量：335.35
化合物34可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H13D6N3O7,Ms m/z:[M+H+]336.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.89(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.13(1H,s)，1.10(6H，s)。
实施例35：
化合物35的合成
Figure BDA0003242695410000184
化学式：C13H12D7N3O7
分子量：336.35 化合物35可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H12D7N3O7,Ms m/z:[M+H+]337.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.16(1H,d，J＝3.6Hz)，4.11(1H,m)，4.01～4.08(2H，m)，2.51(1H，s)。
实施例36：
化合物36的合成
Figure BDA0003242695410000191
化学式：C13H11D8N3O7
分子量：337.36
化合物36可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H11D8N3O7,Ms m/z:[M+H+]338.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.16(1H,d，J＝3.6Hz)，4.11(1H,m)，4.01～4.08(2H，m)，2.51(1H，s)。
实施例37：
化合物37的合成
Figure BDA0003242695410000192
化学式：C13H11D8N3O7
分子量：337.36
化合物37可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H11D8N3O7,Ms m/z:[M+H+]338.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.90(1H,d, J＝8.4Hz)，5.80(1H,d,J＝4.8Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.16(1H,s)，3.95～4.01(2H，m)，2.50(1H，s)。
实施例38：
化合物38的合成
Figure BDA0003242695410000193
化学式：C13H10D9N3O7
分子量：338.36
化合物38可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H10D9N3O7,Ms m/z:[M+H+]339.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.88(1H,d, J＝8.4Hz)，5.60(1H,d,J＝8.4Hz)，4.16(1H,s)，3.93～3.96(2H，m)，2.50(1H，s)。
实施例39：
化合物39的合成
Figure BDA0003242695410000194
化学式：C13H8D11N3O7
分子量：340.38
化合物39可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H8D11N3O7,Ms m/z:[M+H+]341.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.82(1H,d, J＝8.4Hz)，5.55(1H,d,J＝8.4Hz)，4.16(1H,s)，2.48(1H，s)。
实施例40：
化合物40的合成
Figure BDA0003242695410000201
化学式：C13H11D8N3O7
分子量：337.36
化合物40可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H11D8N3O7,Ms m/z:[M+H+]338.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.91(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.61(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(1H,d，J＝3.6)，4.11(1H,m)，4.01～4.08(2H，m)。
实施例41：
化合物41的合成
Figure BDA0003242695410000202
化学式：C13H10D9N3O7
分子量：338.36
化合物41可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H10D9N3O7,Ms m/z:[M+H+]339.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.89(1H,d, J＝8.4Hz)，5.58(1H,d,J＝8.4Hz)，4.15(1H,d，J＝3.6Hz)，4.11(1H,m)，4.01～4.08(2H，m)。
实施例42：
化合物42的合成
Figure BDA0003242695410000203
化学式：C13H10D9N3O7
分子量：338.36
化合物42可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H10D9N3O7,Ms m/z:[M+H+]339.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.89(1H,d, J＝8.4Hz)，5.81(1H,d,J＝4.8Hz)，5.58(1H,d,J＝8.4Hz)，4.11(1H,s)，4.01～4.08(2H， m)。
实施例43：
化合物43的合成
Figure BDA0003242695410000204
化学式：C13H9D10N3O7
分子量：339.37
化合物43可根据实施例1描述的代表性路线合成。
C13H9D10N3O7,Ms m/z:[M+H+]340.2；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:ppm 6.89(1H,d, J＝8.4Hz)，5.58(1H,d,J＝8.4Hz)，4.11(1H,s)，3.93～4.02(2H，m)。
实施例44：
化合物25对SARS冠状病毒和MERS冠状病毒、人冠状病毒活性
Figure BDA0003242695410000211
实施例45:
在SARS感染的小鼠模型中评估化合物25治疗时间的方案
6至8周龄的雌性和雄性小鼠在BSL3中适应五天后，将小鼠随机分配至治疗组，雌雄各半，并用耳号打孔器标记。用于这些研究的病毒储备液来自小鼠适应性SARS-CoV MA15(MA15)感染性菌株的克隆。用来自SARS MA15的病毒基因组RNA对Vero E6细胞进行电穿孔后，当单层细胞的CPE>80％时，收集上清液。将所得储备液在Vero E6细胞上传代两次，以产生滴度为6.3×107pf U/mL的工作储备液。将每只小鼠的右下肺叶收集到含有玻璃珠和1mL PBS的2mL螺帽管中。将该样品在-80℃下冷冻直至进行空斑试验。在进行空斑试验前24小时，以5×105个细胞/孔/2mL接种Vero E6细胞的6孔板。将细胞在37℃,5％CO2中孵育24小时。试验当天，使用组织匀浆仪将肺均化，通过10000×g的离心作用使肺化物澄清，在PBS中连续稀释，添加到Vero E6的细胞单层中，并在37℃和5％CO2中孵育1小时，将细胞用含有0.8％琼脂糖的培养基覆盖。两天后，将单层细胞用中性红活性染色剂染色，以实现空斑可视化。列举每种病毒稀释的空斑数量，以产生每个肺叶的空斑形成单位(PFU/肺叶)。本研究使用了相同数量的6至8周龄的雄鼠和雌鼠。将小鼠随机分配至每个治疗组。被 SARS-CoV感染的组由10只小鼠(5只雄性/5只雌性)组成。化合物25或载剂对照每天两次 (BID)灌胃(I.G.)给药。进行病毒组测试时，在-2小时、+12小时、+24小时或+48小时开始给药。在Ohpi时用在PBS中稀释的0.05mL的SARS-CoV MA15菌株的lx104空斑形成单位(PFU) 鼻内感染之前，将小鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪的混合物麻醉。每天进行小鼠称重，并且通过全身体积描记法(每个治疗组4只雌性)测定一部分小鼠以确定肺功能。在5dpi处死后，用肺出血评分评估肺。然后取出组织进行病毒肺滴度和病理学检查。收集大的左肺叶进行病理学检查，收集右下肺叶进行病毒滴度检查。每天通过全身体积描记法监测肺功能。在感染之前选择了旨在进行该分析的小鼠。简略地，在体积描记中适应30分钟之后，每2秒记录11个参数的数据，持续5分钟。所有统计数据分析均在Graphpad Prism 7中进行。每个终点的统计显著性通过特定的统计测试确定。对于每个测试，P值<0.05被认为是显著的。对于起始体重百分比和全身体积描记，进行了two-way ANOVA和Dunnet的多重比较测试。对于肺出血和病毒肺滴度，使用Kruskall-Wallace多重比较测试进行了one-way ANOVA。
用化合物25治疗性治疗感染SARS的小鼠。可以在图1和图2分别发现治疗对肺出血评分和肺病毒滴度的影响。
实施例46:
在MERS感染的小鼠模型中评估化合物25治疗性治疗的方案
6至8周龄的雌性和雄性小鼠在BSL3中适应五天后，将小鼠随机分配至治疗组，雌雄各半，并用耳号打孔器标记。用于这些研究的病毒储备液来自在实验室中产生的小鼠适应性 MERS-CoVp35C4(MERS)菌株的空斑纯化分离株。空斑纯化后，病毒在Vero CC81细胞上传代两次。所得储备液滴度为l.lx108PFU/mL。将每只小鼠的右下肺叶收集到含有玻璃珠和1mL PBS的2mL螺帽管中。将该样品在-80℃下冷冻直至进行空斑试验。在进行空斑试验前24小时，以5×105个细胞/孔/2mL接种Vero CC81细胞的6孔板。将细胞在37℃,5％CO2中孵育24小时。试验当天，使用组织匀浆仪将肺均化，通过10000xg的离心作用使肺化物澄清，在PBS中连续稀释，添加到Vero CC81的细胞单层中，并在37℃和5％CO2中孵育l小时，将细胞用含有0.8％琼脂糖的培养基覆盖。三天后，将单层细胞用中性红活性染色剂染色，以帮助空斑可视化。列举每种病毒稀释的空斑数量，以产生每个肺叶的空斑形成单位(PFU/肺叶)。将6至8周龄的小鼠的等效数量随机分配到每个治疗组中用于这些研究。每组由10只小鼠组成(雌雄各5只)。化合物25或载剂对照每天两次(BID)经灌胃(I.G.)给药。在做病毒测试时，在-2小时、+12小时、+24小时或+48小时开始给药。在Ohpi时用在PBS中稀释的0.05mL的MERS菌株的5×104空斑形成单位(PFU)鼻内感染之前，将小鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪的混合物麻醉。每天对所有小鼠称重，并且每天通过全身体积描记法(每个治疗组4只雌性)测定一部分小鼠以确定肺功能。在5dpi处死后，用肺出血评分评估肺。然后取出组织进行病毒肺滴度和病理学检查。收集大的左肺叶进行病理学检查，收集右下肺叶进行病毒滴度检查。每天通过全身体积描记法监测肺功能。在感染之前选择了旨在进行该分析的小鼠。简略地，在体积描记中适应30分钟之后，每2秒记录11个参数的数据，持续5分钟。
所有统计数据分析均在Graphpad Prism 7中进行。每个终点的统计显著性通过特定的统计测试确定。对于每个测试，P值<0.05被认为是显著的。对于起始体重百分比和全身体积描记，进行了two-way ANOVA和Dunnet的多重比较测试。对于肺出血，使用Kruskall-Wallace 多重比较测试进行了one-way ANOVA。用化合物25治疗感染MERS的小鼠，可以在图3中发现治疗对肺出血评分的影响。
实施例47:
体外抗SARS-CoV-2病毒实验
细胞铺板:将Vero E6细胞以3×105个细胞/孔接种到12孔板中，加入10％FBS的DMEM培养基，并置于37℃、5％CO2培养箱培养过夜。药物作用：去除12孔板中Vero细胞的培养基，用PBS缓冲液清洗VeroE6细胞；加到50μL/孔细胞固定液中，置于37℃、5％CO2培养箱中孵育1小时，设置50μL/孔培养基作为对照。病毒感染细胞：用SARS-CoV-2病毒感染细胞2小时，去除感染的病毒、药物混合液,加入10％FBS的DMEM培养基，置于37℃、5％CO2培养箱中培养2～3天。PCR测定：收集培养基的上清液，置于56℃培养箱保留30min，用 HPRNA提取试剂盒抽提病毒RNA，用病毒核酸检测试剂盒按照说明书进行PCR反应，通过 PCR仪器显示的CT值计算2-ΔCT值病毒复制抑制率的计算公式为:(1-2-ΔCT)×100％，其中， 2-ΔCT值为药物组与对照组(单宁酸)的相对病毒复制率，结果见表2。
表2药物组与对照组病毒复制率结果
Figure BDA0003242695410000232
Figure BDA0003242695410000241
实施例48:
本实施例为靶向SARS-CoV-2病毒MPr蛋白酶活性抑制检测
检测原理:3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease)，即主要蛋白酶(MPrO, 也称为3CLpro)，由ORF1编码(定位于nsp5)，位于复制酶基因中心区域,是新型冠状病毒RNA 复制时的一个关键蛋白质。其作用机制为:新冠病毒入侵细胞后，会利用宿主细胞合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽(ppla和pplab)。复制酶多肽需进一步被剪切成多个蛋白(如 RdRp、helicase等)，进一步组装成用于病毒启动自身遗传物质复制所需的复制转录机器。MPr 在复制酶多肽上存在至少11个切割位点，只有当复制酶多肽上这些位点被正常切割后，组装成复制转录机器,启动病毒复制。鉴于MPrO蛋白酶在病毒复制过程中至关重要,且人体中并无类似的蛋白质，因此主蛋白酶MPr成为一个抗新冠病毒的潜在关键药靶。利用荧光共振能量转移方法评价胞苷衍生物对SARS-CoV-2-MPo蛋白酶的抑制活性。
具体检测方法:整个酶促反应体系的体积为120μL，蛋白酶的终浓度为30nM，底物终浓度为20μM，反应体系的缓冲液包括50mM Tris、pH 7.3 1mM EDTA。在96孔板中加入SARS-CoV-2-MPo蛋白酶和不同浓度的胞苷衍生物，30℃孵育10min，加入底物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为340nm和405nm。测试时间为10min，每隔30s读一次荧光值。最终结果取前2min的读值拟合反应速率，并与对照组(DMSO)比较，计算抑制率。以Graghpad prism 7作图,计算SARS-CoV-2病毒胞苷衍生物对应时间点IC50值，具体数值见表3。
表3：SARS-CoV-2病毒二杨梅素基二硒醚的IC50值
IC50(μg/mL) IC50(μM)
化合物25 0.738±0.0516μg/mL 0.810±0.0659μM
实施例49:
对于含胞苷衍生物的口服片剂制备方法(以化合物26为例)
口服片剂所用的药用载体有调节剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、添加剂、助流剂、润滑剂、膜衣材料、增塑剂、着色剂等。
Figure BDA0003242695410000242
Figure BDA0003242695410000251
操作方法：
按上述配方将化合物26分别磨粉过筛,然后与填充剂、崩解剂以及经磨粉过筛处理的调节剂、添加剂混合均匀,加入10％的淀粉浆在搅拌机中制成软材,软材在摇摆机上制成湿粒,置烘箱中干燥,再与润滑剂混合均匀,压制成片芯。片芯用欧巴代包制薄膜衣片。
对于含胞苷衍生物的胶囊剂制备方法(以化合物26为例)
胶囊剂所用的药用载体有填充剂、粘合剂、崩解剂、添加剂、润滑剂等。
组分 作用 含量(mg/粒)
化合物26 药物成分 200
乳糖一水合物 填充剂 82
预胶化淀粉 填充剂、粘合剂 38
羧甲基淀粉钠 崩解剂 12.5
硬脂酸镁 润滑剂 1.5
操作方法：
按上述配方将化合物26和各辅料分别磨粉过筛，与填充剂、粘合剂和崩解剂等以一定比例混合均匀，加入干法制粒机中压制成条带，后经破碎机破碎制成颗粒。颗粒与适量润滑剂和崩解剂混合均匀后填充胶囊。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对公开专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式I的化合物，
Figure FDA0003242695400000011
或其药学上可接受的盐或生理上可接受的盐，其中
R1～R7为“氢”同位素(包括同位素“氕”和“氘”)的组合。
2.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式II的化合物，
Figure FDA0003242695400000012
或其药学上可接受的盐或生理上可接受的盐，其中
R1～R7为“氢”同位素(包括同位素“氕”和“氘”)的组合。
3.根据权利要求1～2中任一项所述的药物组合物，前述药物组合物选自表1中的化合物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其还包含推进剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述推进剂是压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氢氟烷烃(HFA)、1,1,1,2-四氟乙烷、l,1,l,2,3,3,3-七氟丙烷或其组合。
6.一种加压容器，其包含根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的容器，其是手动泵喷雾器、吸入器、计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器、振动筛网喷雾器、喷射喷雾器或超声波喷雾器。
8.一种治疗或预防病毒感染的用途，其包括向需要其的对象施用有效量的根据权利要求1～3中任一项所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述病毒感染是人冠状病毒、新冠病毒(SARS-CoV-2)、SARS冠状病毒和MERS冠状病毒。
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