CN116323630A - 磷脂化合物及其用途 - Google Patents

磷脂化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116323630A
CN116323630A CN202180051637.1A CN202180051637A CN116323630A CN 116323630 A CN116323630 A CN 116323630A CN 202180051637 A CN202180051637 A CN 202180051637A CN 116323630 A CN116323630 A CN 116323630A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
group
infection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180051637.1A
Other languages
English (en)
Inventor
S·E·拉泽威斯
J·W·梅得利
P·A·摩根纳利
D·那杜珊比
T·P·斯特拉顿
王培源
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN116323630A publication Critical patent/CN116323630A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了用于治疗病毒感染的化合物和单独或与附加药剂组合使用所述化合物的方法以及所述化合物的药物组合物(式(I))。

Description

磷脂化合物及其用途
交叉参考
本申请要求于2020年8月24日提交的美国临时申请号63/069,449、于2020年10月15日提交的美国临时申请号63/092,386和于2021年2月19日提交的美国临时申请号63/151,509的优先权，出于所有目的将这些申请中的每一者全文并入本文中。
背景技术
需要用于治疗病毒感染例如副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、肺病毒科(Pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、正黏液病毒(Orthomyxovirus)和冠状病毒科(Coronaviridae)感染的化合物和方法。本公开解决了上述和其它需求。
发明内容
在一方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0004088484300000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为-CH2-或–CH2-CH2-；
Z2为-CH2-或–CH2-CH2-；
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；其中
每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；
每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；或者
相同碳上的R12A和R12B连接在一起以形成C3-C6亚环烷基；
R13为H、C1-C6烷基或苯基；
R14为H、C1-C6烷基或苯基；
q为1或2；
R1为H，C1-C20烷基，C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代；
其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基；或者其中相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环；
R2为H或C1-C3烷基；
Y不存在、为亚苯基或C3-C6亚环烷基；
R3为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者R4基团与一个相邻碳原子的R4基团一起形成双键；
每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
R6为H或-C(O)C1-C6烷基；
R7为H或-C(O)C1-C6烷基；并且
m为10至21的整数。
在另一方面，本公开提供了一种药物制剂，该药物制剂包含药学有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本公开提供了治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法，其中该方法包括向该人施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的用途。
具体实施方式
I.概述
本发明整体涉及用于治疗或预防病毒感染例如副黏液病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、黄病毒科、丝状病毒科、沙粒病毒科、正黏液病毒和冠状病毒科感染的方法和化合物。
II.定义
除非另有说明，否则如本文所用的以下术语和短语旨在具有以下含义：
如本文所用，“本公开的化合物”或“式I的化合物”意指式I的化合物或其药学上可接受的盐。类似地，短语“式(数)的化合物”意指该式的化合物及其药学上可接受的盐。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。例如，烷基可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。合适的烷基的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)和2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。
“烷氧基”意指具有式-O-的烷基，其中如上文所定义的烷基经由氧原子连接到母体分子。烷氧基的烷基部分可具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷氧基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷氧基)。合适的烷氧基的示例包括但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”是如上文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基的烷基部分可具有1至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8卤代烷基)、1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)或1至3个碳原子(即，C1-C3烷基)。合适的卤代烷基的示例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“芳基”意指通过从母体芳族环系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的芳烃基团。例如，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用的术语“卤代基”是指-F、-Cl、-Br或-I。在一个实施方案中，卤代基为-F或-Cl。在另一个实施方案中，卤代基为-F。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的环状烷基，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。如本文所用，杂环基具有3至20个环原子(即，3至20元杂环基)、3至12个环原子(即，3至12元杂环基)、3至10个环原子(即，3至10元杂环基)、3至8个环原子(即，3至8元杂环基)、4至12个环碳原子(即，4至12元杂环基)、4至8个环原子(即，4至8元杂环基)或4至6个环原子(即，4至6元杂环基)。杂环基的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。术语杂环或杂环基不涵盖如下文所定义的杂芳基或与其重叠。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个环原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个环原子(即，C3-12杂芳基)或3至8个环原子(即，C3-8杂芳基)；以及独立地选自氮、氧和硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
关于式I的化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基)的术语“任选取代的”是指其中所有取代基均是氢或其中所述部分的一个或多个氢可被所列取代基替代的部分。
除非另外指明，否则式I的化合物的碳原子旨在具有四价。如果在一些化学结构表示中，碳原子没有连接足够数量的变量以产生四价，则应假定提供四价所需的剩余碳取代基是氢。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“治疗”意指逆转、减轻或抑制该术语所适用的疾病或病症或此类疾病或病症的一个或多个症状的进展，或者预防该疾病或病症或此类疾病或病症的一个或多个症状。如本文所用，术语“治疗”是指治疗的动作，因为“治疗”就如上文所定义。
如本文所用，术语“治疗有效量”是存在于本文所述的组合物中的式I的化合物的量，该量是在气道和肺的分泌物和组织中提供期望水平的药物所需的，或者另选地，是在通过所选施用途径施用此类组合物时，在待治疗的受试者的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应所需的。精确的量将取决于许多因素，例如式I的特定化合物、组合物的比活性、所采用的递送装置、组合物的物理特性和其预期用途，以及患者的考虑因素诸如疾病的严重程度、患者协作等，并且该精确的量可由本领域技术人员基于本文提供的信息容易地确定。
如本文所用的术语“相邻的碳”是指彼此直接连接的连续碳原子。例如，在
Figure BDA0004088484300000061
中，C1和C2是相邻的碳，C2和C3是相邻的碳，C3和C4是相邻的碳，并且C4和C5是相邻的碳。类似地，在
Figure BDA0004088484300000062
中，C1和C2是相邻的碳，C2和C3是相邻的碳，C3和C4是相邻的碳，并且C4和C5是相邻的碳，C5和C6是相邻的碳，并且C6和C1是相邻的碳。
可使用或可不使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团诸如二价“烷基”、二价“芳基”、二价“环烷基”等也分别可称为“亚烷基”(“alkylene”group或“alkylenyl”group或alkylyl group)；“亚芳基”(“arylene”group或“arylenyl”group或arylyl group)；“亚环烷基”(“cycloalkylene”group或“cycloalkylenyl”group或cycloalkylyl group)。
III.化合物
本文提供了式I的化合物：
Figure BDA0004088484300000063
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为-CH2-或–CH2-CH2-；
Z2为-CH2-或–CH2-CH2-；
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；其中
每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；
每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；或者
相同碳上的R12A和R12B连接在一起以形成C3-C6亚环烷基；
R13为H、C1-C6烷基或苯基；
R14为H、C1-C6烷基或苯基；
q为1或2；
R1为H，C1-C20烷基，C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代；
其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基；或者其中相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环；
R2为H或C1-C3烷基；
Y不存在、为亚苯基或C3-C6亚环烷基；
R3为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者R4基团与一个相邻碳原子的R4基团一起形成双键；
每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
R6为H或-C(O)C1-C6烷基；
R7为H或-C(O)C1-C6烷基；并且
m为10至21的整数。
在式I的化合物的一些实施方案中，Z1为-CH2-，并且Z2为-CH2-。在一些实施方案中，Z1和Z2中的至少一者为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Z1和Z2两者为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Z1为-CH2-CH2-，并且Z2为-CH2-。在一些实施方案中，Z1为-CH2-，并且Z2为-CH2-CH2-。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式II：
Figure BDA0004088484300000081
其中
R8为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
R9为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
w和v独立地为10至21的整数；
u为0或1；并且
w+u+v为10至21的整数。
在式II的化合物的一些实施方案中，u为0。在一些实施方案中，u为1。在一些实施方案中，u为1，R8为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，并且R9为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，u为1，R8为H、C1-C3烷基、卤代基或C1-C3卤代烷基，并且R9为H、C1-C3烷基、卤代基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，u为1，R8为H、C1-C3烷基或卤代基，并且R9为H、C1-C3烷基或卤代基。在一些实施方案中，u为1，R8为H或C1-C3烷基，并且R9为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，u为1，R8为H或甲基，并且R9为H或甲基。在一些实施方案中，u为1，R8为H，并且R9为H。
在一些实施方案中，式I或II的化合物具有式III：
Figure BDA0004088484300000082
其中n为8至19的整数。
在式I、II和III的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。在一些实施方案中，X为-O-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为-O-、-O(CR12AR12B)-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。在一些实施方案中，X为-O-、-O(CR12AR12B)2-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-。在一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)q-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)-。在一些实施方案中，X为-(CR12AR12B)2-。在一些实施方案中，X为-O(CR12AR12B)q-，其中q为1或2。在一些实施方案中，X为-O(CR12AR12B)-。在一些实施方案中，X为-O(CR12AR12B)2-。
在式I、II和III的化合物的一些实施方案中，每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；R13为H、C1-C6烷基或苯基；并且R14为H、C1-C6烷基或苯基。在一些实施方案中，每个R12A独立地为H或C1-C6烷基；每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；R13为H或C1-C6烷基；并且R14为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R12A独立地为H或C1-C3烷基，每个R12B独立地为H或C1-C3烷基，R13为H或C1-C3烷基，并且R14为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R12A为H，每个R12B为H，R13为H，并且R14为H。
在式I、II和III的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H或C1-C6烷基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H或C1-C3烷基；并且每个R12B独立地为H或C1-C3烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A为H；并且每个R12B为H。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-或-O(CH2)2-。在式I的化合物的一些实施方案中，X为化学键、-O-、-OCH2或-CH2CH2。
在式I、II和III的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H或C1-C6烷基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A独立地为H或C1-C3烷基；并且每个R12B独立地为H或C1-C3烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-；其中q为1或2；每个R12A为H；并且每个R12B为H。
在式I、II和III的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-；其中R12A为H、C1-C6烷基或苯基；并且R12B为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-，其中R12A为H或C1-C6烷基，并且R12B为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-，其中R12A为H或C1-C3烷基，并且R12B为H或C1-C3烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)-、-O(CR12AR12B)-；其中R12A为H，并且R12B为H。
在式I、II和III的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-；其中每个R12A独立地为H或C1-C6烷基或苯基；并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-，其中每个R12A独立地为H或C1-C6烷基，并且每个R12B独立地为H或C1-C6烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-，其中每个R12A独立地为H或C1-C3烷基，并且每个R12B独立地为H或C1-C3烷基。在式I的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-(CR12AR12B)2-、-O(CR12AR12B)2-；其中每个R12A为H，并且每个R12B为H。
在式I、II和III的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-OCH2-、-OCH2-CH2-、-CH2-、-CH2-CH2-或-OCH2-(CH＝CH)-。在一些实施方案中，X为-O-、-OCH2-、-CH2-或-OCH2-(CH＝CH)-。在一些实施方案中，X为-O-。在一些实施方案中，X为-CH2-或-CH2-CH2-。在一些实施方案中，X为-CH2-CH2-。在一些实施方案中，X为-CH2-。
在式I、II和III的化合物的一些实施方案中，X为-O-、-OCH2-、-OCH2-CH2-或-OCH2-(CH＝CH)-。在一些实施方案中，X为-O-、-OCH2-或-OCH2-(CH＝CH)-。在一些实施方案中，X为-O-。在一些实施方案中，X为-OCH2-。在一些实施方案中，X为-OCH2-CH2-。在一些实施方案中，X为-OCH2-(CH＝CH)-。
在式I、II或III的化合物的一些实施方案中，X为化学键。在式I、II或III的化合物的一些实施方案中，Y为亚苯基或C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，Y为
Figure BDA0004088484300000111
在一些实施方案中，Y为亚苯基。在一些实施方案中，Y为
Figure BDA0004088484300000112
在一些实施方案中，Y为C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，Y为亚环己基。在一些实施方案中，Y为
Figure BDA0004088484300000113
在一些实施方案中，Y不存在。在一些实施方案中，Y不存在或为亚苯基。在一些实施方案中，Y不存在或为C3-C6亚环烷基。
在一些实施方案中，式I、II或III的化合物具有式IV：
Figure BDA0004088484300000114
其中n为8至19的整数。
在式I、II、III或IV的化合物的一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2为甲基或乙基。在一些实施方案中，R2为甲基。在一些实施方案中，R2为乙基。在一些实施方案中，R2为H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R2为H或甲基。在一些实施方案中，R2为H或乙基。
在式III或IV的化合物的一些实施方案中，n为11至18的整数。在一些实施方案中，n为13至18的整数。在一些实施方案中，n为14至18的整数。在一些实施方案中，n为15、16、17或18。在一些实施方案中，n为15。在一些实施方案中，n为16。在一些实施方案中，n为17。在一些实施方案中，n为18。
在式I、II、III或IV的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为H、C1-C3烷基或卤代基。在一些实施方案中，每个R5独立地为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方案中，每个R5独立地为H或甲基。在一些实施方案中，每个R5独立地为H或乙基。在一些实施方案中，每个R5为H。在一些实施方案中，每个R5为甲基。在一些实施方案中，每个R5为乙基。
在式I、II、III和IV的化合物的一些实施方案中，每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为H、C1-C3烷基或卤代基。在一些实施方案中，每个R4独立地为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为H、甲基或乙基。在一些实施方案中，每个R4为H。在一些实施方案中，每个R4为甲基。在一些实施方案中，每个R4为乙基。
在一些实施方案中，式I、II、III或IV的化合物具有式V：
Figure BDA0004088484300000121
在一些实施方案中，式I、II、III、IV或V的化合物具有式Va：
Figure BDA0004088484300000131
在一些实施方案中，式I、II、III、IV或V的化合物具有式Vb：
Figure BDA0004088484300000132
在式I、II、III、IV、V、Va或Vb的化合物的一些实施方案中，R3为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、丙基或环丙基。在一些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基。在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R3为环丙基。
在式V、Va或Vb的化合物的一些实施方案中，R4为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R4为H、C1-C3烷基、卤代基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R4为H、C1-C3烷基或卤代基。在一些实施方案中，R4为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为乙基。
在式V、Va或Vb的化合物的一些实施方案中，R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R5为H、C1-C3烷基、卤代基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R5为H、C1-C3烷基或卤代基。在一些实施方案中，R5为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R5为H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R5独立地为H或甲基。在一些实施方案中，R5独立地为H或乙基。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为甲基。在一些实施方案中，R5为乙基。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va或Vb的化合物具有式VI的化合物：
Figure BDA0004088484300000141
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va或VI的化合物具有式VIa的化合物：
Figure BDA0004088484300000142
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Vb或VI的化合物具有式VIb的化合物：
Figure BDA0004088484300000143
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1为C1-C20烷基，C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C20烷基，C3-C10环烷基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至6元杂环基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基，C3-C10环烷基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至6元杂环基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C20烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C20烷基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C20烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1为任选地被一个或两个R1A基团取代的C1-C20烷基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个或两个R1A基团取代的C1-C6烷基。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被一个或两个R1A基团取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1为苯基、萘基、噻吩基、环己基、甲基、乙基或丙基。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1未被取代。在一些实施方案中，R1被一个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1被两个R1A基团取代。在一些实施方案中，每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基或CF3。在一些实施方案中，相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环。在一些实施方案中，相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成3至6元环烷基。在一些实施方案中，相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成5元环烷基。在一些实施方案中，相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的4至6元杂环基环。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1被一个R1A基团取代。在一些实施方案中，R1被两个R1A基团取代。在一些实施方案中，每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，每个R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基、CHF2或CF3。在一些实施方案中，每个R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基或CF3。在一些实施方案中，每个R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、氰基、CHF2或CF3。在一些实施方案中，每个R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、氰基或CF3。在一些实施方案中，每个R1A独立地为氯、氟或氰基。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基，并且另一个R1A，如果存在的话，为氰基或卤代基。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1为C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R1基团被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基，并且另一个R1A，如果存在的话，选自由以下项组成的组：C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基，并且另一个R1A，如果存在的话，为氰基或卤代基。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1为C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R1基团被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基，并且另一个R1A，如果存在的话，选自由以下项组成的组：C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基，并且另一个R1A，如果存在的话，为氰基或卤代基。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1为苯基；其中R1基团被一个或两个R1A基团取代。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基，并且另一个R1A，如果存在的话，选自由以下项组成的组：C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，至少一个R1A为氰基，并且另一个R1A，如果存在的话，为氰基或卤代基。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0004088484300000171
每个R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5独立地为H、C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基；其中R1A2、R1A3和R1A4中的至少一者为CN，并且R1A1、R1A2R1A3R1A4和R1A5中的至少三者为H。在一些实施方案中，每个R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5独立地为H、卤代基或氰基；其中R1A2、R1A3和R1A4中的至少一者为CN；并且R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5中的至少三者为H。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1选自由以下项组成的组：H、
Figure BDA0004088484300000172
Figure BDA0004088484300000181
Figure BDA0004088484300000182
-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3和-C16H33。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1选自由以下项组成的组：H、
Figure BDA0004088484300000183
Figure BDA0004088484300000191
Figure BDA0004088484300000192
-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3和C16H33。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004088484300000193
Figure BDA0004088484300000194
Figure BDA0004088484300000201
Figure BDA0004088484300000202
-CH3、-C(CH3)3和-C(CH3)2CH2CH3。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004088484300000203
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004088484300000204
Figure BDA0004088484300000211
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物的一些实施方案中，R1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004088484300000212
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va或Vb的化合物具有式VII的化合物：
Figure BDA0004088484300000221
其中每个R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5独立地为H、C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基；其中R1A2、R1A3和R1A4中的至少一者为CN，并且R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5中的至少三者为H。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va或VII的化合物具有式VIIa的化合物：
Figure BDA0004088484300000222
其中每个R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5独立地为H、C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基；其中R1A2、R1A3和R1A4中的至少一者为CN，并且R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5中的至少三者为H。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Vb或VII的化合物具有式VIIb的化合物：
Figure BDA0004088484300000231
其中每个R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5独立地为H、C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基；其中R1A2、R1A3和R1A4中的至少一者为CN，并且R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5中的至少三者为H。
在式VII、VIIa或VIIb的化合物的一些实施方案中，每个R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5独立地为H、卤代基或氰基；其中R1A2、R1A3和R1A4中的至少一者为CN，并且R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5中的至少三者为H。
在式VII、VIIa或VIIb的化合物的一些实施方案中，R3为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、丙基或环丙基。在一些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基。在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R3为环丙基。
在式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物的一些实施方案中，R6和R7均为H。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地为-C(O)C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地为H或-C(O)C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R6和R7独立地为H或-C(O)CH(CH)2。在一些实施方案中，R6为H，并且R7为-C(O)C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为H，并且R7为-C(O)C1-C3烷基。在一些实施方案中，R6为H，并且R7为-C(O)CH(CH)2。在一些实施方案中，R7为H，并且R6为-C(O)C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为H，并且R6为-C(O)C1-C3烷基。在一些实施方案中，R7为H，并且R6为-C(O)CH(CH)2。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VIa或VIb的化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004088484300000241
Figure BDA0004088484300000242
Figure BDA0004088484300000251
Figure BDA0004088484300000261
Figure BDA0004088484300000262
以及它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VIa或VIb的化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004088484300000263
Figure BDA0004088484300000271
Figure BDA0004088484300000281
Figure BDA0004088484300000291
Figure BDA0004088484300000301
Figure BDA0004088484300000311
Figure BDA0004088484300000321
Figure BDA0004088484300000331
Figure BDA0004088484300000341
Figure BDA0004088484300000351
Figure BDA0004088484300000361
Figure BDA0004088484300000362
或它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VIa或VIb的化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004088484300000363
Figure BDA0004088484300000364
或它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004088484300000365
Figure BDA0004088484300000371
Figure BDA0004088484300000381
Figure BDA0004088484300000391
Figure BDA0004088484300000401
Figure BDA0004088484300000411
Figure BDA0004088484300000421
Figure BDA0004088484300000431
Figure BDA0004088484300000432
或它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的化合物选自由以下项组成的组：以下实施例9、16、23、26、30、31、34至36、39、50、51、53、54、65至86、93至96、98至109、111至119和124至130中描述的化合物。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VIa、VIb、VII、VIIa或VIb的化合物选自由以下项组成的组：以下实施例9、16、23、26、30、31、34至36、39、50、51、53、65至71、73、75至82、84、86、93至96、98至103、107至109、111至113、116至119和124至130中描述的化合物，或它们的药学上可接受的盐。
对本文所述的本发明化合物的任何提及还包括对其药学上可接受的盐的提及。本发明化合物的药学上可接受的盐的示例包括衍生自适当碱诸如碱金属或碱土金属(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、铵和NR4 +(其中R在本文中定义)的盐。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括：(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；(b)与有机酸例如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸酯、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、邻苯甲酸、扁桃体酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等形成的盐；和(c)由元素阴离子例如氯、溴和碘形成的盐。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NR4 +的组合。
本文公开的化合物(例如式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物)及其药学上可接受的盐可作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文所用，结晶多态性意味着结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多态性可由晶体堆积的差异(堆积多态性)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多态性)引起。如本文所用，结晶假多态性意味着化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可由于晶体堆积的差异(堆积假多态性)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多态性)而存在。本发明包括式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物以及它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。
本文公开的化合物(例如式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物)及其药学上可接受的盐还可作为无定形固体存在。如本文所用，无定形固体是固体中原子位置不是长程有序的固体。当晶体尺寸为2纳米或更小时，该定义也适用。添加剂(包括溶剂)可用于产生本发明的无定形形式。本发明包括式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb的化合物以及它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐将是药学上可接受的，即它们将是衍生自药学上可接受的酸或碱的盐。然而，药学上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自药学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
还应当理解，本文的组合物包括本发明的非离子化形式以及两性离子形式的化合物，以及与水合物中的化学计量量的水的组合。
应当注意，本发明涵盖式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的范围内的化合物以及它们的药学上可接受的盐的所有对映体、非对映体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物。此类对映体和非对映体的所有混合物都在本发明的范围内。
以式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb为例的本发明的化合物可具有手性中心，例如手性碳原子或磷原子。因此，本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映体、非对映体和阻转异构体。此外，本发明的化合物包括在任何或所有不对称、手性原子处富集或拆分的光学异构体。换句话讲，从描述中显而易见的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非对映体混合物两者以及分离或合成的单独光学异构体(基本上不含它们的对映体或非对映体配偶体)都在本发明的范围内。通过适当技术将外消旋混合物分离成它们单独的、基本上光学纯的异构体，例如分离与光学活性助剂(例如酸或碱)形成的非对映体盐，随后将非对映体盐转化回光学活性物质。在大多数情况下，期望的光学异构体通过立体特异性反应合成，从期望原料的适当立体异构体开始。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，“McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”(1984年)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel,E和Wilen,S，“Stereochemistry of Organic Compounds”(1994年)John Wiley&Sons,Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l、D和L或(+)和(-)表示化合物的平面偏振光旋转符号，其中S、(-)或1表示化合物是左旋的，而以R、(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体是相同的，不同的是它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可被称为对映体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，缺乏光学活性。
在某些情况下，本发明的化合物也可以互变异构的异构体存在。尽管仅可以描述一种离域共振结构，但所有此类形式都被考虑在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑体系，可以存在烯-胺互变异构体，并且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围内。
本文给出的任何式或结构，包括式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa和VIb化合物，还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3H、13C和14C并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式I的化合物，其中连接到碳原子的1个至x个氢被氘替代，其中x为分子中的氢的数量。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(尤其是人)时延长式I的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。鉴于本公开，此类化合物通过本领域已知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
每当本文所述的化合物被多于一个的相同指定基团(例如“R”或“R”)取代时，应当理解，这些基团可以相同或不同，即每个基团都是独立选择的。
波形线，
Figure BDA0004088484300000471
指示共价键连接到相邻子结构、基团、部分或原子的位置。
IV.药物制剂
本文公开的化合物(例如式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VIa和VIb的化合物)可与常规载体和赋形剂一起配制。例如，片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当旨在通过非口服施用递送时，通常将是等渗的。所有制剂可任选地含有赋形剂，诸如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986年)中所述的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方案中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至4。
虽然本公开的化合物(“活性成分”)可以单独施用，但是优选将它们作为药物制剂提供。本发明的兽用和人用制剂均包括至少一种如上文所定义的活性成分，连同一种或多种其可接受的载体和任选的其它治疗成分，尤其是本文所讨论的那些附加治疗成分。载体必须是“可接受的”，即与制剂的其它成分相容并且对其接受者在生理上无害。
这些制剂包括适于前述施用途径的那些制剂。制剂可方便地以单位剂型提供，并且可通过药学领域已知的任何适当的方法来制备。技术和制剂通常见于“Remington'sPharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来讲，制剂通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地缔合，然后，如果需要，使产品成形来制备。
在一些实施方案中，所公开的化合物具有适于口服施用化合物的药代动力学特性(例如良好的口服生物利用率)。在一些实施方案中，本发明的制剂适于口服施用并且作为离散单位诸如各自包含预先确定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂存在；作为粉末或颗粒存在；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或者作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液存在。活性成分还可作为丸剂、冲剂或糊剂施用。
在一些实施方案中，片剂通过压缩或模制制成，任选地使用一种或多种辅助成分。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末状或颗粒状)的活性成分来制备，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以便提供活性成分从中的缓慢或受控的释放。
对于眼睛或其它外部组织(例如，口腔和皮肤)的感染，将制剂作为含有活性成分的外用软膏或乳膏施用，这些活性成分的量为例如0.075至20％w/w(包括在0.1％和20％之间的范围内的活性成分，增量为0.1％w/w，诸如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选地0.2％w/w至15％w/w，并且最优选地0.5％w/w至10％w/w。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡基质或水混溶性软膏基质一起使用。另选地，活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏。
如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇诸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。外用制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。虽然该相可以仅包括乳化剂(或者称为乳化剂)，但其理想地包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选地包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成乳膏制剂的油性分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括
Figure BDA0004088484300000491
60、
Figure BDA0004088484300000492
80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。适用于本发明制剂的其它乳化剂和乳液稳定剂包括
Figure BDA0004088484300000493
80。
基于实现所需的化妆品特性为制剂选择合适的油或脂肪。乳膏应该优选地是不油腻的、不染色的和可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其它容器泄漏。可使用直链或支链的单烷基酯或二烷基酯，诸如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三种是优选酯。这些酯可单独或组合使用，具体取决于所需特性。另选地，使用高熔点脂质，诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
根据本发明的药物制剂包含根据本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种药剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂还可作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明的水性悬浮液含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或正羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。悬浮剂的其它非限制性示例包括环糊精。在一些实施方案中，悬浮剂为磺丁基醚β-环糊精(SEB-β-CD)，例如
Figure BDA0004088484300000501
可通过将活性成分悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或者悬浮在矿物油(诸如液体石蜡)中配制油性悬浮液。口服悬浮液可含有增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上述的那些甜味剂)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。
适于通过添加水制备水性悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上文所公开的那些例示。还可以存在附加的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油型乳液的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据已知技术使用上述已经提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或者被制备成冻干粉末。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于向人口服施用的缓释制剂可含有大约1mg至1000mg的活性材料，该活性材料与适当且方便量的载体材料配混，该载体材料可以在总组合物的约5％至约95％(重量：重量)之间变化。可制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg的活性成分，以便以约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水溶剂中。活性成分优选地以0.5％至20％，有利地0.5％至10％，并且特别是约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适于在口腔中局部施用的制剂包括含片，该含片中含有调味的活性成分，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；锭剂，该锭剂中含有惰性的活性成分，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于直肠施用的制剂可作为具有合适基质的栓剂存在，该合适基质包括例如可可脂或水杨酸盐。
在一些实施方案中，本文公开的化合物通过吸入施用。在一些实施方案中，适于肺内或鼻内施用的制剂具有例如在0.1微米至500微米的范围内的粒径，诸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等，该制剂通过鼻腔通道的快速吸入或通过吸入口腔以到达肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并且可与其它治疗剂一起递送。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制和给药为干粉。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制和给药为雾化制剂。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制用于通过面罩递送。在一些实施方案中，本文使用的化合物被配制用于通过面罩吸入器递送。
适于阴道施用的制剂可作为子宫托、棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在，除了活性成分外还含有本领域已知的适当载体。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。
制剂存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上所述的活性成分的日剂量或单位日亚剂量或其适当部分的制剂。
应当理解，除了上文特别提及的成分之外，本发明的制剂可包括与所讨论的制剂类型相关的本领域常规的其它试剂，例如那些适于口服施用的试剂可包括调味剂。
本发明进一步提供了包含至少一种如上定义的活性成分及其兽药载体的兽药组合物。
兽药载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，它们在其它方面是惰性的或兽药领域可接受的并且与活性成分相容。这些兽药组合物可口服、经肠胃外或任何其它所需途径施用。
本发明的化合物用于提供含有一种或多种本发明化合物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以允许以较低频率给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。
V.试剂盒
本文还提供了试剂盒，这些试剂盒包括本文公开的化合物(例如式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb的化合物)、其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒可包括使用化合物治疗有需要的受试者(例如人)的疾病或病症的标签和/或说明书。在一些实施方案中，该疾病或病症是病毒感染。
在一些实施方案中，该试剂盒还可包括一种或多种附加治疗剂和/或使用附加治疗剂与式I的化合物组合治疗有需要的受试者(例如人)的疾病或病症的说明书。
在一些实施方案中，本文提供的试剂盒包括单独剂量单位的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。单独剂量单位的示例可包括丸剂、片剂、胶囊、预装注射器或注射筒、IV袋、吸入器、雾化器等，其各自包括治疗有效量的所讨论的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，该试剂盒可含有单个剂量单位，并且在其它实施方案中存在多个剂量单位，诸如指定方案或周期所需的剂量单位数。
还提供了制品，这些制品包括：式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；以及容器。在一些实施方案中，制品的容器是小瓶、罐、安瓿、预装注射器、泡罩包装、罐、听、瓶、盒、静脉内袋、吸入器或雾化器。
VI.施用
通过适合于待治疗病症的任何途径施用本发明的一种或多种化合物。合适的途径包括口服、直肠、吸入、肺部、局部(包括颊面和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在一些实施方案中，本文公开的化合物通过吸入或静脉内施用。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。
在本发明的治疗病毒感染的方法中，本发明的化合物可以在任何时间施用给可能接触病毒或已经患有病毒感染的人。在一些实施方案中，本发明的化合物可以预防性地施用于与患有病毒感染的人接触或处于与患有病毒感染的人接触的风险中的人，例如医疗保健提供者。在一些实施方案中，本发明的化合物的施用可以是向对病毒感染测试为阳性但尚未显示病毒感染症状的人施用。在一些实施方案中，本发明的化合物可以在病毒感染的症状开始时施用于人。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括向受试者事件驱动地施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“事件驱动的”或“事件驱动的施用”是指式I的化合物或其药学上可接受的盐(1)在将使个体暴露于病毒(或将以其它方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件之前(例如在事件之前2小时、1天、2天、5天或7天或更多天)施用；和/或(2)在将使个体暴露于病毒(或将以其它方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件(或多于一个重复事件)期间施用；和/或(3)在将使个体暴露于病毒(或将以其它方式增加个体获得病毒感染的风险)的事件之后(或在一系列重复事件中的最终事件之后)施用。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之前进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之后进行。在一些实施方案中，事件驱动的施用在受试者暴露于病毒之前和暴露于病毒之后进行。
在某些实施方案中，本文公开的方法涉及在将使个体暴露于病毒或以其它方式增加个体获得病毒感染的风险的事件之前和/或之后施用，例如作为暴露前预防(PrEP)和/或作为暴露后预防(PEP)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露前预防(PrEP)。在一些实施方案中，本文公开的方法包括暴露后预防(PEP)。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之前施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之前和之后施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在受试者暴露于病毒之后施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的示例包括在病毒之前24至2小时内施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，随后在暴露期间每24小时施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，随后在最后一次暴露之后进一步施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，并且在24小时后最后一次施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
事件驱动的给药方案的另一示例包括在病毒暴露之前24小时内施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，然后在暴露期间每日施用，随后在最后一次暴露之后大约24小时后最后一次施用(其可以是增加的剂量，诸如双剂量)。
活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性，化合物是预防性地使用还是用于对抗活性病毒感染，递送方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。该剂量可预期为每天约0.0001mg/kg体重至约100mg/kg体重；典型地，为每天约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重；更典型地，为每天约0.01mg/kg体重至约5mg/kg体重；最典型地，为每天约0.05mg/kg体重至约0.5mg/kg体重。例如，体重大约70kg的成年人的日候选剂量范围将为1mg至1000mg，优选地为5mg至500mg，并且可采取单剂量或多剂量的形式。
考虑了用于施用本发明化合物的任何合适的时间段。例如，施用可持续1天至100天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80或90天。施用还可持续1周至15周，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14周。还考虑了更长的施用时间。
在一些实施方案中，每日施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每隔一天施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每周施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每周施用两次本文公开的化合物。
在一些实施方案中，一种或多种本文公开的化合物每天施用一次。每日一次剂量可根据需要施用，例如至多5天、至多7天、至多10天、至多15天、至多20天、至多25天、至多一个月或更长。在一些实施方案中，每日一次剂量施用至多20天、至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多10天、至多8天、至多6天、至多4天、至多3天、至多2天或1天。
在一些实施方案中，本文公开的一种或多种化合物每天给药一次，持续约6天至12天，例如持续约8天至10天。在一些实施方案中，该一种或多种化合物每天施用一次，持续约9天。在一些实施方案中，该一种或多种化合物每天施用一次，持续约10天。在一些实施方案中，每天一次施用约50mg至150mg的一种或多种本文公开的化合物，持续约5至12天，例如持续约10天。在一些实施方案中，每日一次施用约100mg的本文公开的一种或多种化合物，持续约5至12天，例如约10天。
VII.使用方法
本公开还提供了治疗或预防有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物和至少一种附加活性治疗剂或预防剂。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物和至少一种附加活性治疗剂。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的化合物接触，由此抑制病毒聚合酶。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的病毒聚合酶的方法，这些方法包括使感染了病毒的细胞与本文公开的化合物以及至少一种附加活性治疗剂接触，由此抑制病毒聚合酶。
本文还提供了本文公开的化合物用于治疗或预防有需要的受试者的病毒感染的用途。例如，本文提供了本文公开的化合物用于治疗有需要的受试者的病毒感染的用途。
在一些实施方案中，病毒感染是副黏液病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的受试者(例如人)的副黏液病毒科感染的方法，该方法包括向受试者施用本文公开的化合物。副黏液病毒科病毒包括但不限于尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹、腮腺炎和副流感病毒。在一些实施方案中，副黏液病毒科病毒是索素佳病毒。
在一些实施方案中，病毒感染是肺病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的肺病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文提供的化合物。肺病毒科病毒包括但不限于呼吸道合胞病毒和人偏肺病毒。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的化合物，其用于治疗有需要的人的肺病毒科病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的RSV感染的方法，该方法包括向该人施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，人患有慢性呼吸道合胞病毒感染。在一些实施方案中，人急性感染了RSV。
在一些实施方案中，提供了抑制RSV复制的方法，其中该方法包括向有需要的人施用本文公开的化合物，其中施用是通过吸入。
在一些实施方案中，本公开提供了用于降低与RSV感染相关的病毒载量的方法，其中该方法包括向感染RSV的人施用本文公开的化合物。
在一些实施方案中，病毒感染是小核糖核酸病毒科(picornaviridae)病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本公开的化合物。小核糖核酸病毒科病毒是引起包括疱疹性咽峡炎、无菌性脑膜炎、普通感冒样综合征(人鼻病毒感染)、非麻痹性脊髓灰质炎样综合征、流行性胸肌痛(通常发生在流行病中发生的急性、发热、感染性疾病)、手足口综合征、小儿和成人胰腺炎和重症心肌炎在内的异质性感染的肠道病毒。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是肠病毒感染。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染选自由以下项组成的组：柯萨奇A病毒感染、柯萨奇A病毒感染、肠病毒D68感染、肠病毒B69感染、肠病毒D70感染、肠病毒A71感染和脊髓灰质炎病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的小核糖核酸病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是黄病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文所述的化合物。代表性黄病毒科病毒包括但不限于登革热、黄热病、西尼罗病毒、寨卡病毒、日本脑炎病毒和丙型肝炎病毒(HCV)。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是日本脑炎病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的化合物用于治疗有需要的人的黄病毒科病毒感染的用途。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是黄热病病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是西尼罗病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是寨卡病毒感染。在一些实施方案中，黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是丝状病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人的丝状病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。代表性丝状病毒科病毒包括但不限于埃博拉病毒(变种Zaire、Bundibugio、Sudan、Tai Forest或Reston)和马尔堡病毒。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的丝状病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染。在一些实施方案中，丝状病毒科病毒感染是马尔堡病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是冠状病毒感染。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的人的冠状病毒感染的方法，其中该方法包括向该人施用本文提供的化合物。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其它人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染。在一些实施方案中，病毒感染是人畜共患冠状病毒感染，在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARSCoV聚合酶、MERS CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少70％序列同源性的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少80％序列同源性的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少90％序列同源性的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒感染是由与选自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少95％序列同源性的病毒引起的。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的冠状病毒感染的化合物。在一些实施方案中，冠状病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染、中东呼吸道综合征(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其它人冠状病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共患冠状病毒(PEDV或HKU CoV分离株，诸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些实施方案中，病毒感染是严重急性呼吸道综合征(SARS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是中东呼吸道综合征(MERS)感染。在一些实施方案中，病毒感染是SARS-CoV-2感染(COVID19)。
在一些实施方案中，病毒感染是沙粒病毒科病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方案中，沙粒病毒科病毒感染是拉沙病毒感染或胡宁病毒感染。
在一些实施方案中，病毒感染是正黏液病毒感染，例如流感病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染是流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C感染。
在一些实施方案中，病毒感染是内罗病毒感染。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的人的内罗病毒感染的方法，该方法包括向该人施用本文公开的化合物。在一些实施方案中，内罗病毒感染是克里米亚-刚果出血热病毒感染。在一些实施方案中，内罗病毒感染是哈扎拉病毒感染。
如本文更充分描述的，本文描述的化合物可以与一种或多种附加治疗剂一起施用给感染了病毒的个体(例如人)。附加治疗剂可以与本公开的化合物同时或在施用本公开的化合物之前或之后施用给受感染的个体。
VIII.联合疗法
本文所述的化合物还可与一种或多种附加治疗剂或预防剂组合使用。因此，本文还提供了用于治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，其中这些方法包括向受试者施用本文公开的化合物和治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或预防剂。在一些实施方案中，这些方法包括向受试者施用本文公开的化合物和治疗有效量的一种或多种附加治疗剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒剂。任何合适的抗病毒剂可以用于本文所述的方法中。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：5-取代的2'-脱氧尿苷类似物、核苷类似物、焦磷酸盐类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、无环鸟苷类似物、无环核苷膦酸盐类似物、HCVNS5A/NS5B抑制剂、流感病毒抑制剂、干扰素、免疫刺激剂、寡核苷酸、抗有丝分裂抑制剂以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是5-取代的2'-脱氧尿苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：碘尿苷、三氟尿苷、溴夫定[BVDU]以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿糖腺苷、恩替卡韦(ETV)、替米夫定、拉米夫定、阿德福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是法匹拉韦、利巴韦林、加利地韦、β-D-N4-羟基胞苷或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是焦磷酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸或膦酰基乙酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是膦甲酸。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂是齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林、利匹韦林以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他以及它们的组合。在一些实施方案中，抗病毒剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦以及它们的组合。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦、利巴韦林、丹诺瑞韦、法达普韦、维多普韦、索伐普韦、deldeprefir、那拉普韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伏西瑞韦、阿那匹韦、波普瑞韦、帕利瑞韦、西咪匹韦、特拉匹韦、伐尼瑞韦、格佐匹韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷特格韦、度鲁特韦、埃替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、雷特格韦、度鲁特韦、卡博特韦、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、度鲁特韦和卡博特韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：二十二烷醇、恩夫韦肽、马拉韦罗、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、伊巴珠单抗、福替沙韦、leronlimab、帕利珠单抗、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VariZIG]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[VZIG])以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环鸟苷类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦(也称为万乃洛韦)、缬更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF、恩曲他滨、依法韦仑、利匹韦林、埃替拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：西多福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、TDF以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV NS5A/NS5B抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS3/4A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷/核苷酸类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷类型的NS5B聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦、利巴韦林、阿那匹韦、西咪匹韦、帕利瑞韦、利托那韦、艾尔巴韦、格佐匹韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、维帕他韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是基质2抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是神经氨酸苷酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、利巴韦林以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯、利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是干扰素。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α1b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)和PegIFNα-2b。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：干扰素alfacon 1、聚乙二醇化干扰素α2a(PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b和利巴韦林。在一些实施方案中，附加治疗剂是聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是寡核苷酸。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗有丝分裂抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：福米韦生、普达非洛、咪喹莫特、酚瑞净以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：贝西福韦、硝唑尼特、REGN2222、多拉韦林、索非布韦、维帕他韦、达卡他韦、阿那匹韦、贝卡布韦、FV100和莱特莫韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗RSV的药剂。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是利巴韦林、ALS-8112或普瑞托韦。例如，在一些实施方案中，抗病毒剂是ALS-8112或普瑞托韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗小核糖核酸病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：乙内酰脲、盐酸胍、L-丁硫氨酸亚砜亚胺、Py-11以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是小核糖核酸病毒聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是芦平曲韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗疟疾的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是氯喹。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：羟氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托伐醌、氯胍、他非诺喹、咯萘啶、青蒿酯、双氢青蒿素、哌喹、青蒿酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿酯、卤泛曲林、硫酸奎宁、甲氟喹、索利霉素、乙嘧啶、MMV-390048、二茂铁氯喹、甲磺酸青蒿素、ganaplacide、DSM-265、西帕加明、青蒿酮以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗冠状病毒的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶、萘莫司他、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗埃博拉病毒的药剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗(motavizumab)、RSV-IGIV
Figure BDA0004088484300000641
MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲基氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-Ebola、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、溴西多福韦、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)、rVSV-EBOV以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是ZMapp、mAB114、REGEN-EB3以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HCV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：索非布韦、GS-6620、PSI-938、利巴韦林、tegobuvir、拉达布韦(radalbuvir)、MK-0608以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HCV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：诸如GS-9256、维多普韦、伏西瑞韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是NS5A抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷迪帕韦、维帕他韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗HBV剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨或它们的组合。附加抗HBV剂的示例包括但不限于α-羟基托酚酮、氨多索韦、安卓奎诺尔、β-羟基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、HH-003、贺普拉肽、JNJ-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014--01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007、索非布韦、雷迪帕韦、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV聚合酶抑制剂。HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括但不限于阿德福韦
Figure BDA0004088484300000661
恩曲他滨
Figure BDA0004088484300000662
富马酸替诺福韦二吡呋酯
Figure BDA0004088484300000663
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、替诺福韦exalidex、贝西福韦、恩替卡韦
Figure BDA0004088484300000664
马来酸恩替卡韦、替比夫定
Figure BDA0004088484300000665
非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定
Figure BDA0004088484300000666
叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗HIV的药剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、进入抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、无环核苷膦酸盐类似物以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物偶联物、基因修饰剂、基因编辑剂(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)和细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞、CAR-T和工程化T细胞受体、TCR-T、自体T细胞疗法)。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV组合药物。HIV组合药物的示例包括但不限于
Figure BDA0004088484300000671
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004088484300000672
(比卡格韦、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)；
Figure BDA0004088484300000673
(
Figure BDA0004088484300000674
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004088484300000675
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004088484300000676
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
Figure BDA0004088484300000677
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
Figure BDA0004088484300000678
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
Figure BDA0004088484300000679
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；
Figure BDA00040884843000006710
(地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他)；SYMFITM(依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；CIMDUTM(拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
Figure BDA00040884843000006711
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
Figure BDA00040884843000006712
(
Figure BDA00040884843000006713
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
Figure BDA00040884843000006714
(
Figure BDA00040884843000006715
洛匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA00040884843000006716
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；
Figure BDA00040884843000006717
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；达匹韦林+左炔诺孕酮、度鲁特韦+拉米夫定、度鲁特韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺、艾法韦林+恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定，以及富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他、ASC-09、AEBL-2、MK-8718、GS-9500、GS-1156以及它们的组合。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、膦沙那韦、地瑞拉韦、替拉那韦、可比司他。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV整合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：雷特格韦、埃替拉韦、度鲁特韦、阿巴卡韦、拉米夫定、比卡格韦以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是比卡格韦。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：比卡格韦、埃替拉韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比卡格韦、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500、卡博特韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV进入抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：恩夫韦肽、马拉韦罗以及它们的组合。HIV进入抑制剂的其它示例包括但不限于赛尼克韦罗(cenicriviroc)、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4连接抑制剂、DS-003(BMS-599793)、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、leronlimab(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV非核苷逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是无环核苷膦酸盐类似物。在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加治疗剂选自由以下项组成的组：阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、
Figure BDA0004088484300000691
和VIDEX
Figure BDA0004088484300000692
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦(festinavir)、磷夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、islatravir、拉米夫定、叠氮膦(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂。例如，附加药剂选自由以下项组成的组：达匹韦林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、MK-8583、奈韦拉平、利匹韦林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韦林rilp(VM-1500)以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自
Figure BDA0004088484300000693
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004088484300000694
(
Figure BDA0004088484300000695
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004088484300000701
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004088484300000702
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
Figure BDA0004088484300000703
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
Figure BDA0004088484300000704
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
Figure BDA0004088484300000705
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；
Figure BDA0004088484300000706
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；
Figure BDA0004088484300000707
(
Figure BDA0004088484300000708
洛匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA0004088484300000709
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
Figure BDA00040884843000007010
(
Figure BDA00040884843000007011
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
Figure BDA00040884843000007012
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：粘菌素、戊柔比星、艾替班特、贝他斯汀、表柔比星、epoprosetnol、伐普肽、阿瑞匹坦、卡泊芬净、奋乃静、阿扎那韦、依法韦仑、利托那韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、普卢利沙星、比卡格韦、奈非那韦、tegobuvi、奈非那韦、吡喹酮、匹伐他汀、吡仑帕奈、右佐匹克隆和佐匹克隆。
在一些实施方案中，附加治疗剂是Bruton酪氨酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)的抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼(Imbruvica)、M-2951(依武布替尼(evobrutinib))、M7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、TAK-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、阿卡替尼、丹伐特生以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼、阿卡替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：替拉鲁替尼、依鲁替尼以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂A9(A9)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是KRAS抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620(G12C)、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065/2602(Ras GTP)、RT11、MRTX-849(G12C)，以及K-Ras(G12D)选择性抑制肽，包括KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是蛋白酶体抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊沙佐米、卡非佐米、马里佐米、硼替佐米以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是卡非佐米。
在一些实施方案中，附加治疗剂是疫苗。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA疫苗、RNA疫苗、减毒活疫苗、治疗性疫苗、预防性疫苗、基于蛋白质的疫苗或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是mRNA-1273。在一些实施方案中，附加治疗剂是INO-4800或INO-4700。在一些实施方案中，附加治疗剂是减毒活RSV疫苗MEDI-559、抗RSV的人单克隆抗体REGN2222、帕利珠单抗、呼吸道合胞病毒免疫球蛋白、静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白[RSV-IGIV]以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B和recombivax HB。在一些实施方案中，附加治疗剂是VZV疫苗，例如zostavax和varivax。在一些实施方案中，附加治疗剂是HPV疫苗，例如cervarix、gardasil9和gardasil。在一些实施方案中，附加治疗剂是流感病毒疫苗。例如，(i)甲型流感单价疫苗(例如，甲型流感[H5N1]病毒单价疫苗和甲型流感[H1N1]2009病毒单价疫苗)，(ii)甲型和乙型流感病毒三价疫苗(例如，Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin和Fluzone)，以及(iii)甲型和乙型流感病毒四价疫苗(FluMist、Fluarix、Fluzone和FluLaval)。在一些实施方案中，附加治疗剂是人腺病毒疫苗(例如，腺病毒4型和7型疫苗，活的，口服)。在一些实施方案中，附加治疗剂是轮状病毒疫苗(例如，轮状病毒血清型G1、G3、G4或G9的Rotarix和轮状病毒血清型G1、G2、G3或G4的RotaTeq)。在一些实施方案中，附加治疗剂是甲型肝炎病毒疫苗(例如，Havrix和Vaqta)。在一些实施方案中，附加治疗剂是脊髓灰质炎病毒疫苗(例如，Kinrix、Quadracel和Ipol)。在一些实施方案中，附加治疗剂是黄热病病毒疫苗(例如，YF-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是日本脑炎病毒疫苗(例如，Ixiaro和JE-Vax)。在一些实施方案中，附加治疗剂是麻疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是腮腺炎疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是风疹疫苗(例如，M-M-R II和ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是水痘疫苗(例如，ProQuad)。在一些实施方案中，附加治疗剂是狂犬病疫苗(例如，Imovax和RabAvert)。在一些实施方案中，附加治疗剂是天花病毒(天花)疫苗(ACAM2000)。在一些实施方案中，附加治疗剂是戊型肝炎病毒(HEV)疫苗(例如，HEV239)。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCov疫苗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体，例如单克隆抗体。例如，附加治疗剂是选自由以下项组成的组的抗2019-nCov抗体：Regeneron抗体、Wuxi抗体、Vir Biotechnology抗体、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体、可中和SARS-CoV-2的抗体(SARS-CoV-2中和抗体)以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是抗SARS CoV抗体CR-3022。在一些实施方案中，附加治疗剂是aPD-1抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是REGN-COV2。在一些实施方案中，附加治疗剂是LY-CoV555。
在一些实施方案中，附加治疗剂是重组细胞因子基因衍生的蛋白质注射剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂是西多福韦。在一些实施方案中，附加治疗剂是RNA聚合酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：利巴韦林、法匹拉韦、拉米夫定、匹莫迪韦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：洛匹那韦、利托那韦、干扰素α-2b、利托那韦、阿比多尔、羟氯喹、地瑞拉韦和可比司他、盐酸阿比多尔、奥司他韦、litonavir、恩曲他滨、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、巴洛沙韦玛波西酯、鲁索替尼以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：6'-氟化的芒雷素类似物、阿昔洛韦fleximer类似物、双硫仑、硫嘌呤类似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基异丝氨酸衍生物、神经氨酸酶抑制剂类似物、嘧硫草醚衍生物、巴拿宁和5-羟基色酮衍生物、SSYA10-001、griffithsin、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氢丹参酮E-64-C和E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜芦醇、1-噻吩-4-氮杂螺[4.5]癸-3-酮衍生物、盐酸吉西他滨、洛哌丁胺、重组干扰素、环孢素A、阿拉泊韦、甲磺酸伊马替尼、达沙替尼、司美替尼、曲美替尼、雷帕霉素、塞卡替尼、氯丙嗪、三氟丙嗪、氟奋乃静、硫乙拉嗪、异丙嗪、亲环素抑制剂、K11777、卡莫司他、k22、替考拉宁衍生物、苯并杂环胺衍生物N30、霉酚酸、silvestrol以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是与冠状病毒结合的抗体，例如与SARS或MERS结合的抗体。在一些实施方案中，附加治疗剂是2019-nCoV病毒抗体。
在一些实施方案中，附加治疗剂是类固醇，例如皮质类固醇。在一些实施方案中，附加治疗剂是地塞米松。
本发明的组合物还与其它活性成分组合使用。对于2019-nCoV病毒感染的治疗，优选地，其它活性治疗剂具有抗冠状病毒感染的活性，例如抗2019-nCoV病毒感染的活性。本发明的化合物和组合物还旨在用于为患有2019-nCoV病毒感染的患者提供的一般护理，包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬或类固醇)、皮质类固醇诸如甲泼尼龙、免疫调节药物(例如，干扰素)、靶向2019-nCoV的其它小分子或生物制剂抗病毒剂(诸如但不限于洛匹那韦/利托那韦、EIDD-1931、法匹拉韦、利巴韦林、中和抗体等)、疫苗、疼痛药物和用于患者群体中其它常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇联合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。在一些实施方案中，附加治疗剂是双氢青蒿素/哌喹。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫调节剂。基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7；plaquenil(羟氯喹)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、诺弗龙、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、重组白介素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂、SB-9200和IR-103。在一些实施方案中，附加治疗剂是指芬戈莫德、来氟米特或它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂是沙利度胺。
在一些实施方案中，附加治疗剂是IL-6抑制剂，例如托珠单抗、沙利鲁单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNF抑制剂。例如，附加治疗剂是阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是JAK抑制剂，例如附加治疗剂是巴瑞替尼、非戈替尼、巴瑞克替尼或它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是炎症抑制剂，例如吡非尼酮。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于继发性细菌性肺炎的抗生素。例如，附加治疗剂是大环内酯类抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素和肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae))、氟喹诺酮类(例如，环丙沙星和左氧氟沙星)、四环素类(例如，多西环素和四环素)，或它们的组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与肺炎护理标准组合使用(参见例如，Pediatric Community Pneumonia Guidelines，CID 2011:53(10月1日))。肺炎的治疗通常涉及治愈感染和预防并发症。具体治疗将取决于若干因素，包括肺炎的类型和严重程度、个体的年龄和整体健康状况。选项包括：(i)抗生素，(ii)咳嗽药，和(iii)退烧药/止痛药(例如，阿司匹林、布洛芬(Advil、Motrin IB等)和对乙酰氨基酚(泰诺等))。在一些实施方案中，附加治疗剂是溴己新止咳剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与来自治愈的COVID-19患者的免疫球蛋白组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与血浆输注组合使用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与干细胞组合使用。
在一些实施方案中，附加治疗剂是TLR激动剂。TLR激动剂的示例包括但不限于维沙莫德(GS-9620)、GS-986、IR-103、来菲莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、伦他莫德(rintatlimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、可比妥莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、telratolimod.RO-7020531。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：硼替佐米、氟西泮、普纳替尼、索拉非尼、帕拉米松、氯可托龙、氟氯西林、舍吲哚、氯维地平、阿托伐他汀、西诺西泮、氯法齐明、福沙吡坦以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是可利霉素、苏拉明、三氮唑林、双嘧达莫、贝伐单抗、美珀珠单抗、GD31(根瘤菌属)、NLRP炎症小体抑制剂或α-酮胺。在一些实施方案中，附加治疗剂是重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)。在一些实施方案中，附加治疗剂是病毒巨噬细胞炎性蛋白(vMIP)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗病毒孔蛋白治疗剂。例如，附加治疗剂是BIT-314或BIT-225。在一些实施方案中，附加治疗剂是冠状病毒E蛋白抑制剂。例如，附加治疗剂是BIT-009。附加治疗剂的其它示例包括在WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148和WO-2009018609中所述的那些。
还可以将本公开的任何化合物与一种或多种附加活性治疗剂以单一剂型组合，用于同时或顺序施用给患者。联合疗法可作为同时或顺序的方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
本公开的化合物与一种或多种其它活性治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本公开的化合物和一种或多种其它活性治疗剂，使得治疗有效量的本公开的化合物和一种或多种其它活性治疗剂均存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其它活性治疗剂的秒、分钟或小时内施用本发明的化合物。例如，可首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。另选地，可首先施用单位剂量的一种或多种其它治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开的化合物。在一些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数小时(例如，1至12小时)之后施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。在其它情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂，然后在数小时(例如，1至12小时)之后施用单位剂量的本公开的化合物。
联合疗法可提供“增效”和“协同”，即当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果的总和。当活性成分处于以下情形时可获得协同效应：(1)在组合制剂中共同配制和施用或同时递送；(2)作为单独制剂交替或并行递送；或(3)通过一些其它方案。当在交替疗法中递送时，当例如在分开的片剂、丸剂或胶囊中或通过在分开的注射器中的不同注射顺序施用或递送化合物时，可获得协同效应。通常，在交替疗法期间，依次(即，连续)施用有效剂量的每种活性成分，而在联合疗法中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。协同抗病毒效应表示抗病毒效应大于组合中各化合物的预测纯相加效应。
1.用于治疗肺病毒科的联合疗法
本文提供的化合物还与其它活性治疗剂组合使用。对于肺病毒科病毒感染的治疗，优选地，其它活性治疗剂具有抗肺病毒科病毒感染、特别是呼吸道合胞病毒感染和/或偏肺病毒感染的活性。这些具有抗RSV活性的其它活性治疗剂的非限制性示例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维组单抗、RSV-IGIV
Figure BDA0004088484300000771
MEDI-557、A-60444(也称为RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171以及它们的混合物。具有抗呼吸道合胞病毒感染活性的其它活性治疗剂的其它非限制性示例包括呼吸道合胞病毒蛋白F抑制剂，诸如AK-0529；RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585和普瑞托韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如卢米西他滨(lumicitabine)和ALS-8112；抗RSV G蛋白抗体，诸如抗G蛋白mAb；病毒复制抑制剂，诸如硝唑尼特。
在一些实施方案中，其它活性治疗剂可以是用于治疗或预防RSV的疫苗，包括但不限于MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI deltaM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2和RSV融合糖蛋白亚单位疫苗。
对偏肺病毒感染具有活性的其它活性治疗剂的非限制性示例包括唾液酸酶调节剂，诸如DAS-181；RNA聚合酶抑制剂，诸如ALS-8112；以及用于治疗偏肺病毒感染的抗体，诸如EV-046113。
在一些实施方案中，其它活性治疗剂可以是用于治疗或预防偏肺病毒感染的疫苗，包括但不限于mRNA-1653和rHMPV-Pa疫苗。
2.用于治疗小核糖核酸病毒科的联合疗法
本文提供的化合物还与其它活性治疗剂组合使用。对于小核糖核酸病毒科病毒感染的治疗，优选地，其它活性治疗剂具有抗小核糖核酸病毒科病毒感染、特别是肠病毒感染的活性。这些其它活性治疗剂的非限制性示例是衣壳结合抑制剂，诸如普来可那利、BTA-798(伐喷达韦(vapendavir))和Wu等人(US 7,078,403)和Watson(US 7,166,604)公开的其它化合物；融合唾液酸酶蛋白，诸如DAS-181；衣壳蛋白VP1抑制剂，诸如VVX-003和AZN-001；病毒蛋白酶抑制剂，诸如CW-33；磷脂酰肌醇4激酶β抑制剂，诸如GSK-480和GSK-533；抗EV71抗体。
在一些实施方案中，其它活性治疗剂可以是用于治疗或预防小核糖核酸病毒科病毒感染的疫苗，包括但不限于EV71疫苗、TAK-021和基于EV-D68腺病毒载体的疫苗。
3.用于呼吸道感染的联合疗法
许多肺病毒科和小核糖核酸病毒科病毒的感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的附加活性治疗剂可与本文提供的化合物组合使用。所述附加治疗剂优选地口服或通过直接吸入而施用。例如，与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其它优选的附加治疗剂包括但不限于支气管扩张剂和皮质类固醇。
糖皮质激素
1950年首次作为哮喘疗法介绍的糖皮质激素(Carryer，Journal of Allergy，第21卷，第282-287页，1950年)仍然是针对这种疾病最有效且持续有效的疗法，但它们的作用机制尚未完全理解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.，第75卷(1Pt)第1-13页，1985年)。不幸的是，口服糖皮质激素疗法与严重的不良副作用相关联，诸如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、加速白内障形成、骨矿物质丢失和心理影响，所有这些限制了其作为长期治疗剂的用途(Goodman和Gilman，第10版，2001年)。全身副作用的解决方案是将类固醇药物直接递送到炎症部位。吸入性皮质类固醇(ICS)已被开发用于减轻口服类固醇的严重副作用。可与本文提供的化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性示例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、二丙酸倍氯米松、甲泼尼龙、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尼缩松、氟可丁-21-丁酸酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、氟地松、AZD-7594、环索奈德；或其药学上可接受的盐。
抗炎剂
通过抗炎级联机制起作用的其它抗炎剂也可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。应用“抗炎信号转导调节剂”(在本文中称为AISTM)如磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性)、转录因子抑制剂(例如通过IKK抑制阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如阻断P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是切断炎症的一种合乎逻辑的方法，因为这些小分子靶向有限数量的常见细胞内通路(这些信号转导通路是抗炎治疗干预的关键点)(参见P.J.Barnes的综述，2006年)。这些非限制性附加治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38 Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟苯基)-1-(3-苯基丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；以及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。
β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂
包含吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗与本文提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂诸如福莫特罗或沙美特罗与ICS的组合也用于治疗支气管收缩和炎症(分别为
Figure BDA0004088484300000791
和
Figure BDA0004088484300000792
)。包含这些ICS和β2-肾上腺素受体激动剂组合以及本文所提供的化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组合。
β2肾上腺素受体激动剂的其它示例是贝多拉君、维兰特罗、茚达特罗、奥达特罗、妥洛特罗、福莫特罗、阿比替罗、沙丁胺醇、阿福特罗、左旋沙丁胺醇、非诺特罗和TD-5471。
抗胆碱能剂
对于肺支气管收缩的治疗或预防，抗胆碱能剂具有潜在用途，因此可作为附加治疗剂与本文提供的化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染。这些抗胆碱能剂包括但不限于毒蕈碱受体(特别是M3亚型)的拮抗剂，其已被证明在人类中用于控制COPD的胆碱能张力的治疗功效(Witek，1999年)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索非那新)；2-羟甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-氮杂环庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮鎓-三环[3.3.1.02,4]壬烷(氧托品-N,N-二乙基甘氨酸酯)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特罗定-N,N-二甲基甘氨酸酯)；3-[4,4-双-(4-氟苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷(阿地溴铵-N,N-二乙基甘氨酸酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；雷芬那辛、甘罗溴铵、芜地溴铵、噻托溴铵、阿地溴铵、苯环喹溴铵。
粘液溶解剂
本文提供的化合物还可与粘液溶解剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。粘液溶解剂的非限制性示例是氨溴索。类似地，这些化合物可与祛痰剂组合以治疗感染和呼吸道感染的症状。祛痰剂的非限制性示例是愈创甘油醚。
雾化高渗盐水用于改善肺部疾病患者的小气道的即时和长期清除(Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。因此，本文提供的化合物还可以与雾化高渗盐水组合，特别是当病毒感染并发毛细支气管炎时。本文提供的化合物与高渗盐水的组合还可以包含上文所讨论的任何附加药剂。在一些实施方案中，使用约3％高渗盐水。
4.用于治疗黄病毒科病毒感染的联合疗法
本文提供的化合物和组合物还与其它活性治疗剂组合使用。对于黄病毒科病毒感染的治疗，优选地，其它活性治疗剂具有抗黄病毒科病毒感染的活性。
对于登革热病毒感染的治疗，其它活性治疗剂的非限制性示例是宿主细胞因子调节剂，诸如GBV-006；芬维A胺ABX-220、BRM-211；α-葡糖苷酶1抑制剂，诸如西戈斯韦(celgosivir)；血小板活化因子受体(PAFR)拮抗剂，诸如莫地帕泛；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；NS4B抑制剂，诸如JNJ-8359；病毒RNA剪接调节剂，诸如ABX-202；NS5聚合酶抑制剂；NS3蛋白酶抑制剂；以及TLR调节剂。
在一些实施方案中，其它活性治疗剂可以是用于治疗或预防登革热的疫苗，包括但不限于TetraVax-DV、
Figure BDA0004088484300000811
DPIV-001、TAK-003、活减毒登革热疫苗、四价登革热疫苗、四价DNA疫苗、rDEN2delta30-7169和DENV-1PIV。
5.用于治疗丝状病毒科病毒感染的联合疗法
本文提供的化合物还与其它活性治疗剂组合使用。对于丝状病毒科病毒感染的治疗，优选地，其它活性治疗剂具有抗丝状病毒科病毒感染、特别是马尔堡病毒、埃博拉病毒和奎瓦病毒感染的活性。这些其它活性治疗剂的非限制性示例是：利巴韦林、帕利珠单抗、莫维组单抗、RSV-IGIV
Figure BDA0004088484300000812
MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、TKM-Ebola、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲基氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韦、瑞德西韦；RNA聚合酶抑制剂，诸如加利地韦、法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)、JK-05；宿主细胞因子调节剂，诸如GMV-006；钙粘蛋白-5/因子Ia调节剂，诸如FX-06；以及用于治疗埃博拉的抗体，诸如REGN-3470-3471-3479和ZMapp。
其它具有抗埃博拉有活性的非限制性活性治疗剂包括α-葡糖苷酶1抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CD29拮抗剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、雌激素受体拮抗剂、因子VII拮抗剂、HLA II类抗原调节剂、宿主细胞因子调节剂、干扰素α配体、中性α葡糖苷酶AB抑制剂、尼曼-皮克C1蛋白抑制剂、核蛋白抑制剂、聚合酶辅因子VP35抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、组织因子抑制剂、TLR-3激动剂、病毒包膜糖蛋白抑制剂和埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)。
在一些实施方案中，其它活性治疗剂可以是用于治疗或预防埃博拉的疫苗，包括但不限于VRC-EBOADC076-00-VP、基于腺病毒的埃博拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo+Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB载体、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、埃博拉重组糖蛋白疫苗、基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301和GOVX-E302。
本文提供的化合物还可与氨基磷酸酯吗啉代寡聚体(PMO)组合使用，这些寡聚体是设计成通过与特定RNA序列形成碱基对双链体而干扰翻译过程的合成反义寡核苷酸类似物。PMO的示例包括但不限于AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002和AVI-6003。
本文提供的化合物还旨在随着为有丝状病毒科病毒感染的患者提供的一般护理一起使用，这些一般护理包括肠胃外液(包括葡萄糖盐水和林格氏乳酸酯)和营养物、抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，诸如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防药、发热和疼痛药物、止吐药(诸如甲氧氯普胺)和/或止泻药、维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)、抗炎剂(诸如布洛芬)、疼痛药物和用于患者群体中其它常见疾病的药物，诸如抗疟疾剂(包括蒿甲醚和青蒿酯-本芴醇联合疗法)、伤寒疫苗(包括喹诺酮类抗生素诸如环丙沙星，大环内酯类抗生素诸如阿奇霉素，头孢菌素类抗生素诸如头孢曲松，或氨基青霉素诸如氨苄青霉素)或志贺氏菌病疫苗。
IX.化合物制备
在一些实施方案中，本公开提供了可用于制备本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。
在用于制备本文提供的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护在任何所关注分子上的敏感性或反应性基团。这可通过标准著作诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley，New York 2006中描述的常规保护基团来实现。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始物质，使得将通过视情况而定进行或不进行保护的反应方案携带最终所需的取代基以产生所需的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序进行。
本公开的方法通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开化合物的代表性合成描述于以下方案以及随后的特定实施例中。
X.实施例
中间体1-2：(R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基双(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300000841
将4-硝基苯基二氯磷酸酯(1.41g，5.52mmol)溶解于DCM(36mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却，并加入1-O-十八烷基-2-O-苄基-sn-甘油(中间体1-1，2g，4.6mmol)的DCM(10mL)单独溶液。然后以逐滴方式加入三乙胺(1.12g，11mmol)。然后除去冰浴。1小时45分钟后，加入另外的三乙胺(0.239g，2.35mmol)，随后加入4-硝基苯酚。通过LC/MS和TLC监测反应进程。用Et2O稀释反应物，并通过过滤除去所得固体。将滤液浓缩，并将中间体1-2通过硅胶柱色谱法(25g装载筒，120g Combiflash HP Gold柱，洗脱液梯度为100％己烷至30％EtOAc/己烷)分离。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21–8.08(m,4H),7.38–7.21(m,9H),4.66–4.55(m,2H),4.52(ddd,J＝10.5,7.1,3.2Hz,1H),4.38(ddd,J＝10.8,8.5,5.5Hz,1H),3.83–3.76(m,1H),3.57–3.46(m,2H),3.39(t,J＝6.6Hz,2H),1.57–1.46(m,2H),1.33–1.17(m,30H),0.90–0.80(m,3H).
31P NMR(162MHz,氯仿-d)δ-19.447.
中间体1-4：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6- 氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3- (十八烷氧基)丙基)(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300000842
中间体1-2(0.503g，0.664mmol)和中间体1-3(J.Med.Chem.，2017年，第60期第5卷，第1648页；0.2g，0.604mmol)溶解于THF中。在室温下，一次性加入MgCl2(0.287g，3.02mmol)。将反应物置于50℃浴中并搅拌10分钟。向所得混合物中以逐滴方式加入DIPEA。通过LC/MS监测反应进程。将反应物冷却至室温并浓缩。使用超声处理将所得残余物吸收在DCM中，并将中间体1-4通过硅胶柱色谱法(12g装载筒，40g Combiflash HP Gold柱，洗脱液梯度为100％己烷至100％ EtOAc)分离。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93–7.86(m,1H),7.84–7.77(m,2H),7.30–7.18(m,5H),7.18–7.08(m,2H),6.89(t,J＝4.8Hz,1H),6.53(dd,J＝6.7,4.6Hz,1H),6.01(brs,2H),5.40(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),4.87(ddd,J＝10.9,6.9,4.3Hz,1H),4.64–4.48(m,3H),4.43(ddd,J＝10.8,6.8,4.0Hz,1H),4.39–2.27(m,2H),4.25–4.14(m,1H),3.78–3.68(m,1H),3.53–3.40(m,2H),3.36(td,J＝6.7,2.2Hz,2H),1.70(s,3H),1.55–1.42(m,2H),1.33(d,J＝3.8Hz,3H),1.30–1.14(m,30H),0.83(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,氯仿-d)δ-7.275(s),-7.608(s).
MS m/z＝949.10[M+1]
中间体1-5：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6- 氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3- (十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯
Figure BDA0004088484300000851
将中间体1-4(0.169g，0.178mmol)溶解于THF(4mL)中。向该溶液中以逐滴方式加入1N NaOH水溶液(0.0249g，0.623mmol)。完全加入NaOH溶液后，将反应物置于50℃浴中。通过LC/MS监测反应进程。消耗中间体1-4后，将反应物在冰浴中冷却。加入2N HCl水溶液直至反应物pH达到约为4。将反应物浓缩，并用超声处理将所得残余物吸收在DCM中。将中间体1-5通过硅胶柱色谱法(12g装载筒，24g Combiflash HP Gold柱，洗脱液梯度为100％ DCM至20％ MeOH/DCM)分离。
1H NMR(400MHz,MeOH-d3)δ7.86(s,1H),7.35–7.15(m,5H),6.93–6.85(m,2H),5.32(d,J＝6.6Hz,1H),5.00(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),4.64–4.51(m,3H),4.03(t,J＝5.4Hz,2H),3.94–3.83(m,2H),3.73–3.64(m,1H),3.53–3.40(m,2H),3.37(td,J＝6.5,1.6Hz,2H),1.69(s,3H),1.51(pent,J＝6.7Hz,2H),1.39(s,3H),1.36–1.21(m,30H),0.92–0.86(m,3H).
31P NMR(162MHz,MeOH-d3)δ2.852–-0.151(brs).
MS m/z＝828.69[M+1],1656.24[2M+1]
中间体1-6：(R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基(2-氯苯基)磷酸三乙铵
Figure BDA0004088484300000861
在0℃下，将1,2,4-三唑(1.33g，19.3mmol)和三乙胺(2.69mL，19.3mmol)依次加入2-氯苯基二氯磷酸酯(1.45mL，8.97mmol)的乙腈(30mL)搅拌溶液中，并将所得混合物升温至室温。40分钟后，经由插管缓慢加入中间体1-1(3.90g，8.97mmol)的吡啶(40mL)溶液。5小时后，依次加入三乙胺(5.0mL)和水(1.5mL)。25分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。10分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将水层用二氯甲烷(4次)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体1-6。
LCMS:623.3[M-C6H16N]-.
中间体1-7：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6- 氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3- (十八烷氧基)丙基)(2-氯苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300000871
在室温下，将1-(三甲基苯磺酰基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(4.02g，13.6mmol)、中间体1-3(3.00g，9.05mmol)和1-甲基咪唑(1.08mL，13.6mmol)依次加入到中间体1-6(5.92g，8.15mmol)的吡啶搅拌溶液中。4小时后，将所得混合物冷却至0℃，并依次加入饱和碳酸氢钠水溶液和盐水。将水层用二氯甲烷(2×400mL)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体1-7。
LCMS:938.5.
中间体1-5—((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-(苄氧基)- 3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯的替代合成
Figure BDA0004088484300000872
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃溶液中，12.8mL，13mmol)加入到中间体1-7(4.00g，4.26mmol)、吡啶(5.0mL)、水(5.0mL)和四氢呋喃(35mL)的搅拌混合物中。2小时后，将所得混合物冷却至0℃。依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和水(10mL)，并将所得混合物减压浓缩。依次加入二氯甲烷和水，并加入氯化氢水溶液(2.0M)直至水层的pH为3。将水层用二氯甲烷(4次)萃取。将合并的有机层用盐水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(pH＝8，2次)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至20％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体1-5。LCMS:828.5.
实施例1：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(1)
Figure BDA0004088484300000881
将中间体1-5(0.15g，0.181mmol)溶解于THF(4mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却。以逐滴方式加入浓HCl水溶液(1.25mL，14.9mmol)。除去冷浴，剧烈搅拌反应物。通过LC/MS监测反应进程。消耗中间体1-5后，将反应物浓缩。将残余物吸收在MeOH、DCM混合物中，并浓缩。将所得残余物吸收在DCM中，并将化合物1通过硅胶柱色谱法(12g装载筒，24gCombiflash HP Gold柱，洗脱液梯度为100％ DCM至20％MeOH/DCM)分离。
1H NMR(400MHz,ACN-d3)δ7.85(s,1H),7.35–7.17(m,5H),6.96(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.81(d,J＝5.3Hz,1H),4.66–4.54(m,2H),4.37–4.31(m,1H),4.22(t,J＝5.5Hz,1H),4.18–4.01(m,2H),3.97–3.82(m,2H),3.72–3.65(m,1H),(qd,J＝10.5,4.9Hz,2H),3.41–3.34(m,2H),1.50(pent,J＝7.0Hz,2H),1.37–1.20(m,30H),0.92–0.86(m,3H).
MS m/z＝786.92[M-1],1572.67[2(M-1)]
中间体2-1：(R)-(2-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(叔丁 基)二甲基硅烷
Figure BDA0004088484300000891
在0℃下，经由插管将(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(159mg，347μmol)(
Figure BDA0004088484300000892
T.；Heyn,T.；Mickeleit,M.；Fischer,A.；Reutter,W.；Danker,K.J.Med.Chem.，2005年，第48卷第6750页)的四氢呋喃(2.0mL)溶液加入到氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，46.6mg，1.22mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的剧烈搅拌混合物中。30分钟后，加入4-(溴甲基)-1,1'-联苯(300mg，1.22mmol)，并将所得混合物升温至室温。21小时后，依次加入饱和氯化铵水溶液(3.0mL)和乙酸乙酯(60mL)。将有机层用水和盐水的混合物(2:1v:v，30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至5％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体2-1。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.73–7.60(m,4H),7.53–7.42(m,4H),7.42–7.35(m,1H),4.71(s,2H),3.80–3.65(m,2H),3.64–3.47(m,3H),3.47–3.39(m,2H),1.62–1.46(m,2H),1.42–1.17(m,30H),0.97–0.83(m,12H),0.09(s,6H).
中间体2-2：(S)-2-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300000893
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，756μL，760μmol)加入到中间体2-1(200mg，320μmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的搅拌溶液中。85分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(1.0mL)和乙醚(30mL)。将有机层用水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至30％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体2-2。
LCMS:533.4[M+Na]+.
中间体2-3：(R)-2-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基双(4-硝基 苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300000901
在0℃下，经由注射器将三乙胺(10.8μL，77.8μmol)加入到中间体2-2(33.1mg，64.8μmol)、4-硝基苯基二氯磷酸酯(19.9mg，77.8μmol)和二氯甲烷(3.0mL)的搅拌混合物中。60分钟后，将所得混合物升温至室温。30分钟后，依次加入4-硝基苯基二氯磷酸酯(20.0mg，78.1μmol)和三乙胺(20.0μL，143μmol)。60分钟后，依次加入4-硝基苯基二氯磷酸酯(60.0mg，234μmol)和三乙胺(50.0μL，359μmol)。70分钟后，依次加入4-硝基苯酚(150mg，1.08mmol)和三乙胺(200μL，1.43mmol)。50分钟后，依次加入乙醚(60mL)和柠檬酸水溶液(10重量％，10mL)。将有机层用水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至30％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体2-3。
LCMS:855.4[M+Na]+.
中间体2-4：(R)-2-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基(((3aR,4R, 6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并 [3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基)(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300000911
将中间体2-3(190mg，228μmol)、中间体1-3(75.6mg，228μmol)、氯化镁(217mg，2.28mmol)和四氢呋喃(2.5mL)的剧烈搅拌混合物加热至50℃。5分钟后，在1分钟内经由注射器加入N,N-二异丙基乙胺(397μL，2.28mmol)。60分钟后，将所得混合物冷却至室温，并加入柠檬酸(726mg)、氢氧化钠水溶液(2.0M，4mL)和水(10mL)的混合物。加入乙酸乙酯(60mL)，并将有机层用水和盐水的混合物(2:1v:v，30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至4.5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体2-4。
LCMS:1025.5.
实施例2：(R)-2-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基(((2R,3S,4R, 5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲 基)磷酸氢酯
Figure BDA0004088484300000912
室温下，经由注射器将氢氧化钠水溶液(2.0M，276μL，552μmol)加入到中间体2-4(162mg，158μmol)于四氢呋喃(1.8mL)中的剧烈搅拌溶液中，并将所得混合物加热至50℃。60分钟后，经由注射器加入氢氧化钠水溶液(2.0M，150μL，300μmol)。150分钟后，将所得混合物冷却至室温。依次加入氯化氢水溶液(2.0M，400μL)以及柠檬酸(706mg)、氢氧化钠水溶液(2.0M，3.67mL)、氯化氢水溶液(2.0M，1.83mL)、水(5mL)和盐水(10mL)的混合物。将水层用二氯甲烷(3×30mL)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(2.0mL)中并在室温下剧烈搅拌。经由注射器加入浓氯化氢(625μL，7.5mmol)。165分钟后，加入柠檬酸(706mg)、氢氧化钠水溶液(2.0M，1.83mL)、水(15mL)、氢氧化钠水溶液(6.0M，250μL)和盐水(10mL)的混合物。将水层依次用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(2:5v:v，70mL)、乙酸乙酯(2×50mL)和四氢呋喃(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(2-丙醇/水)纯化，得到化合物2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6-甲醇-d4)δ7.92(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.48–7.28(m,5H),6.91(d,J＝4.5Hz,1H),6.85(d,J＝4.8Hz,1H),4.68–4.52(m,3H),4.39–3.25(m,11H),1.54–0.99(m,32H),0.85(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:864.0.
中间体3-1：(S)-2-(环己基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300000921
将(S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇(250mg，726μmol)、环己烷甲醛(92.3μL，762μmol)、4-甲基苯磺酸一水合物(13.8mg，72.6μmol)、无水硫酸镁(162mg，1.34mmol)和二氯甲烷(3.0mL)的剧烈搅拌混合物加热至60℃。80分钟后，将所得混合物冷却至室温，并加入碳酸钾(101mg，726μmol)。10分钟后，将所得混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用二氯甲烷(8mL)萃取。将合并的滤液搅拌并冷却至-40℃。经由注射器加入二异丁基氢化铝溶液(1.0M于甲苯中，5.80mL，5.8mmol)，并在145分钟内将所得混合物升温至-10℃。将所得混合物升温至室温。22小时后，经由注射器缓慢加入甲醇(2.0mL)。依次加入水(50mL)和氯化氢水溶液(2.0M，20mL)，并将水层用二氯甲烷(2×60mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体3-1。
实施例3：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(环己基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸 氢酯
Figure BDA0004088484300000931
化合物3以类似于化合物2的方式使用(S)-2-(环己基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇代替(S)-2-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6-甲醇-d4)δ7.94(s,1H),6.93(d,J＝4.5Hz,1H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),4.65(d,J＝4.9Hz,1H),4.31–3.06(m,13H),1.72–1.00(m,43H),0.86(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-1.13(s,1P).LCMS:794.1.
中间体4-1：(S)-2-(环己基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300000941
中间体4-1以类似于中间体2-4的方式使用2-(溴甲基)萘代替4-(溴甲基)-1,1'-联苯进行合成。
实施例4：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸 氢酯(4)
Figure BDA0004088484300000942
在室温下，经由注射器将氢氧化钠水溶液(2.0M，800μL，1.6mmol)加入到中间体4-1(250mg，250μmol)于四氢呋喃(1.8mL)中的剧烈搅拌溶液中，并将所得混合物加热至56℃。186分钟后，将所得混合物冷却至室温。依次加入氯化氢水溶液(2.0M，800μL)以及柠檬酸(706mg)、氢氧化钠水溶液(2.0M，1.83mL)、水(5mL)和盐水(10mL)的混合物。将水层用2-甲基四氢呋喃(2×30mL)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(1.2mL)中并在室温下剧烈搅拌。经由注射器加入浓氯化氢(250μL，3.0mmol)。165分钟后，经由注射器加入三乙胺(600μL)，并将所得混合物通过反相制备型HPLC(2-丙醇/水)纯化，得到化合物4，为三乙铵盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.84–7.75(m,4H),7.52–7.40(m,3H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),4.86–4.71(m,3H),4.35(t,J＝4.5Hz,1H),4.25(t,J＝5.4Hz,1H),4.23–4.11(m,1H),4.07(dt,J＝11.4,4.6Hz,1H),3.92(hept,J＝5.4Hz,2H),3.83–3.75(m,1H),3.52(qd,J＝10.7,5.1Hz,2H),3.40(t,J＝6.5Hz,2H),3.22(q,J＝7.3Hz,6H),1.60–1.18(m,41H),0.97–0.86(m,3H).LCMS:838.1.
中间体5-1：(R)-3-(十六烷氧基)-2-羟丙基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0004088484300000951
将(R)-环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(507mg，2.22mmol)和1-十六烷醇(547mg，2.26mmol)溶解于DCM(10mL)中，并用数滴三氟硼烷醚合物处理。将所得溶液搅拌18小时，此时减压除去溶剂，并将所得残余物用己烷沉淀，得到中间体5-1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.21–3.90(m,2H),3.55–3.26(m,3H),2.48(s,3H),1.53(s,3H),1.28(s,28H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H).
MS m/z＝471.0
中间体5-2：(R)-2-(苄氧基)-3-(十六烷氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0004088484300000952
将中间体5-1(216mg，0.459mmol)溶解于二噁烷(4mL)中，用2,2,2-三氯乙酰亚胺酸苄酯(0.175mL，0.942mmol)处理，随后用数滴三氟甲烷磺酸处理。将反应混合物搅拌90分钟，此时加入另外的2,2,2-三氯乙酰亚胺酸苄酯(0.1mL，0.538mol)和数滴三氟甲烷磺酸。将反应混合物搅拌18小时，此时加入另外的2,2,2-三氯乙酰亚胺酸苄酯(0.2mL，1.08mmol)和数滴三氟甲烷磺酸。将反应混合物搅拌90分钟，此时将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将中间体5-2通过硅胶柱色谱法(洗脱液梯度为0-20％ EtOAc:己烷)从所得残余物中分离。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.45–7.24(m,7H),4.22(dd,J＝10.4,4.1Hz,1H),4.11(dd,J＝10.4,5.8Hz,1H),3.78(qd,J＝5.5,4.1Hz,1H),3.48(dd,J＝5.3,4.1Hz,2H),3.38(t,J＝6.7Hz,2H),2.46(s,3H),1.51(t,J＝6.7Hz,2H),1.29(s,28H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体5-3：(S)-2-(苄氧基)-3-(十六烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300000961
将中间体5-2(257mg，0.458mmol)溶解于DMSO(10mL)中并用亚硝酸钠(976mg，14.1mmol)处理，然后加热至40℃达18小时，此时将反应混合物用水稀释，萃取至二氯甲烷，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将中间体5-3通过硅胶柱色谱法(洗脱液梯度为0-25％EtOAc:己烷)从所得残余物中分离。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.7.47–7.22(m,5H),4.74(d,J＝11.8Hz,1H),4.65(d,J＝11.8Hz,1H),3.78(q,J＝6.2Hz,1H),3.69(dq,J＝6.4,4.8Hz,2H),3.62(dd,J＝10.0,4.7Hz,1H),3.56(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),3.46(td,J＝6.7,1.6Hz,2H),2.22(d,J＝20.1Hz,1H),1.59(p,J＝6.7Hz,2H),1.28(s,28H),0.94–0.87(m,3H).
MS m/z＝406.9
中间体5-4：(R)-2-(苄氧基)-3-(十六烷氧基)丙基双(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300000962
将中间体5-3(21.0mg，0.0516mmol)溶解于DCM(2mL)中并用三乙胺(0.0300mL，0.215mmol)和4-硝基苯基二氯磷酸酯(46.0mg，0.180mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，此时加入另外的三乙胺(0.0500mL，0.359mmol)和4-硝基苯基二氯磷酸酯(100mg，0.391mmol)，并继续搅拌1小时。依次加入三乙胺(0.100mL，0.717mmol)和4-硝基苯酚(160mg，1.15mmol)，并继续搅拌20分钟，此时将反应混合物用乙醚稀释，并过滤以除去固体，并减压蒸发滤液。将中间体5-4通过硅胶柱色谱法(洗脱液梯度为0-20％EtOAc:己烷)从所得残余物中分离。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.8.26–8.10(m,4H),7.45–7.21(m,9H),4.68(d,J＝11.5Hz,1H),4.64–4.53(m,2H),4.45(ddd,J＝10.8,8.4,5.5Hz,1H),3.86(ddt,J＝5.0,3.3,1.7Hz,1H),3.60(dd,J＝10.1,4.9Hz,1H),3.54(dd,J＝10.1,6.5Hz,1H),3.44(t,J＝6.7Hz,2H),1.56(t,J＝7.0Hz,2H),1.27(d,J＝2.9Hz,28H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).
31P NMR(162MHz,氯仿-d)δ.13.36(t,J＝7.9Hz).
中间体5-5：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6- 氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)((R)-2-(苄氧基)-3-(十 六烷氧基)丙基)(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300000971
将中间体5-4(39.0mg，0.0545mmol)和中间体1-3(19.5mg，0.0589mmol)溶解于THF(2mL)中，并用氯化镁(28.0mg，0.294mmol)处理。将所得溶液在50℃下搅拌15分钟，此时加入N,N-二异丙基乙胺(0.0500mL，0.287mmol)，并在50℃下再继续搅拌2小时。减压除去溶剂，并将中间体5-5通过硅胶柱色谱法(洗脱液梯度为0-5％ MeOH:DCM)从所得残余物中分离。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.8.00–7.81(m,3H),7.37–7.26(m,5H),7.19(dd,J＝15.2,9.0Hz,2H),6.99(dd,J＝7.6,4.6Hz,1H),6.60(t,J＝4.9Hz,1H),5.77(s,2H),5.46(dd,J＝15.5,6.9Hz,1H),4.94(ddd,J＝11.3,6.9,4.3Hz,1H),4.72–4.30(m,6H),4.31–4.19(m,1H),3.86–3.72(m,1H),3.61–3.45(m,2H),3.42(t,J＝6.7Hz,2H),1.77(s,3H),1.55(t,J＝6.9Hz,2H),1.40(d,J＝3.8Hz,3H),1.27(s,28H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,氯仿-d)δ.7.24(q,J＝7.2Hz),-7.60(q,J＝7.4Hz).
MS m/z＝921.6
实施例5：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3-(十六烷氧基)丙基)磷酸氢酯(5)
Figure BDA0004088484300000981
将中间体5-5(13.0mg，0.0141mmol)溶解于THF(1mL THF)中，用2M NaOH水溶液(0.075mL，0.15mmol)处理，并加热至50℃。将反应溶液搅拌2小时，此时将反应烧瓶置于冰浴中并用浓HCl水溶液进行酸化。将反应溶液升温至室温并搅拌18小时，此时滴定三乙胺直至持续呈黄色，此时减压除去溶剂。将所得残余物吸收在4:1MeOH:二噁烷中，并将化合物5通过制备型HPLC(洗脱液梯度为60％-100％水:i-PrOH)分离为三乙铵盐。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.7.91(s,1H),7.35–7.19(m,5H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.85(d,J＝4.6Hz,1H),4.65–4.51(m,3H),3.95(dd,J＝6.4,4.9Hz,1H),3.75(s,2H),3.64(dd,J＝5.8,4.1Hz,1H),3.49–3.26(m,6H),3.17–3.04(m,7H),1.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.31–1.14(m,34H),0.89–0.81(m,3H).
MS m/z＝760.2
实施例6：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3-(十七烷氧基)丙基)磷酸氢酯
Figure BDA0004088484300000991
以类似于化合物5的方式使用1-十七烷醇代替1-十六烷醇，将化合物6合成为三乙铵盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.35–7.18(m,5H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),6.84(d,J＝4.4Hz,1H),4.57(d,J＝7.5Hz,1H),4.18–3.12(m,13H),3.09(q,J＝7.3Hz,6H),1.45(p,J＝6.9Hz,2H),1.32–1.13(m,37H),0.85(t,J＝6.6Hz,3H).
MS m/z＝774.0.
实施例7：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3-(十九烷氧基)丙基)磷酸氢酯(7)
Figure BDA0004088484300000992
以类似于化合物5的方式使用1-十九烷醇代替1-十六烷醇，将化合物7合成为三乙铵盐。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.7.91(s,1H),7.36–7.20(m,5H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),4.64–4.50(m,3H),3.94(dd,J＝6.5,4.9Hz,1H),3.83(q,J＝5.9Hz,1H),3.72(t,J＝5.7Hz,2H),3.67–3.59(m,1H),3.49–3.28(m,8H),3.16–3.02(m,5H),1.44(q,J＝6.7Hz,2H),1.23(d,J＝5.8Hz,32H),1.17(t,J＝7.3Hz,9H),0.89–0.81(m,3H).
MS m/z＝802.2
实施例8：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3-(二十烷氧基)丙基)磷酸氢酯
Figure BDA0004088484300001001
以类似于化合物5的方式使用1-二十烷醇代替1-十六烷醇，将化合物8合成为三乙铵盐。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.7.91(s,1H),7.35–7.18(m,5H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.85(d,J＝4.5Hz,1H),4.64–4.51(m,3H),4.15(t,J＝5.2Hz,1H),3.94(dd,J＝6.5,4.9Hz,1H),3.85(d,J＝5.7Hz,1H),3.74(d,J＝6.1Hz,2H),3.66–3.27(m,7H),3.13(td,J＝3.2,1.6Hz,2H),3.08(t,J＝7.3Hz,3H),1.31–1.14(m,45H),0.89–0.81(m,3H).
MS m/z＝816.2
中间体9-1：(S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇[1-O-十八烷基-sn-甘油]
Figure BDA0004088484300001002
将(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(6.68g，50.6mmol)、粉末状氢氧化钾(10g，178mmol)和1-溴十八烷(16.9g，50.6mmol)于苯(100mL)中的混合物在回流下搅拌15小时，同时通过共沸蒸馏除去形成的水。然后将反应混合物冷却至室温，过滤，然后将溶剂的体积减少至一半。加入水(100mL)，然后将混合物用乙醚(3×100mL)萃取，将合并的有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，然后减压除去溶剂，得到中间体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.29(p,J＝6.0Hz,1H),4.08(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),3.75(dd,J＝8.2,6.4Hz,1H),3.60–3.37(m,4H),1.58(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.27(s,30H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
向上述粗中间体(5g，13mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入2M HCl溶液(13mL，26mmol)，并将溶液加热至回流达4小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，将有机层用乙醚萃取，经Na2SO4干燥并真空除去溶剂以得到小体积，将产物从己烷中沉淀，得到中间体9-1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.93–3.84(m,1H),3.79–3.64(m,2H),3.61–3.42(m,4H),1.59(q,J＝6.9Hz,2H),1.28(s,30H),0.96–0.84(m,3H).
中间体9-2：1-O-十八烷基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-sn-甘油
Figure BDA0004088484300001011
在0℃下，向(S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇(3g，8.71mmol)和咪唑(120mg，0.75mmol)于吡啶(45mL)、CH2Cl2(5mL)和DMF(5mL)的混合物中的溶液中加入叔丁基氯二甲基硅烷(1.44g，9.58mmol)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用CH2Cl2萃取，并经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速色谱法(0-30％ EtOAc于己烷中)纯化，得到产物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.93–3.77(m,1H),3.73–3.60(m,2H),3.53–3.38(m,4H),1.72–1.48(m,2H),1.27(s,30H),1.01–0.83(m,12H),0.11(d,J＝11.7Hz,6H).
中间体9-3：(R)-4-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2- 基)氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0004088484300001012
将NaH(60％油状分散体，143mg，3.74mmol)悬浮于THF(8ml)中并冷却至0℃。在30秒内加入1-O-十八烷基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-sn-甘油(350mg，0.763mmol)的THF(3ml)溶液。30分钟后，在0℃下，加入4-(溴甲基)苄腈(493mg，2.52mmol)的THF(3ml)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用水(15ml)淬灭。将混合物用EtOAC萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-30％ EtOAc于己烷中)纯化，得到产物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77–7.58(m,2H),7.58–7.42(m,2H),4.79(s,1H),4.50(m,2H),3.86–3.34(m,6H),1.58(m,2H),1.27(m,30H),0.91(m,12H),0.07(s,6H).
中间体9-4：(S)-4-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0004088484300001021
在0℃下，向甲硅烷基受保护的化合物9-3(480mg，0.836mmol)的THF(3.6mL)溶液中加入1M TBAF的THF(1mL，1mmol)溶液并搅拌1小时。将其用水(3mL)稀释，并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×5mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，0-60％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(q,J＝8.1Hz,2H),4.81–4.62(m,3H),3.60–3.39(m,6H),1.46(q,J＝6.7Hz,2H),1.23(m,30H),0.95–0.72(m,3H).
中间体9-5：(7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((2-氯苯氧基)((R)-2-((4-氰基苄基)氧 基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)磷酰基)氧基)甲基)-4-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d] [1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004088484300001031
向1,2,4-三唑(43mg，0.62mmol)和三乙胺(87μL，0.62mmol)的无水THF(0.4mL)溶液中加入2-氯苯基二氯磷酸酯(76mg，0.31mmol)的THF(0.4mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。向滤液中依次加入另外的THF(1.2mL)、核苷(100mg，0.232mmol)和1-甲基咪唑(26mg，0.31mmol)。1小时后，将(S)-4-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苄腈(107mg，0.232mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物通过硅胶快速色谱法(0-15％ MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到化合物(136mg，55％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35–8.10(m,1H),7.65(d,2H),7.58(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.46–7.31(m,2H),7.23–7.00(m,3H),5.53–5.23(m,1H),5.06–4.10(m,6H),3.91–3.26(m,5H),1.77(m,2H),1.59(s,6H),1.47(s,9H),1.27(s,30H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,氯仿-d)δ-6.94(m).
实施例9：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) 磷酸氢酯(9)
Figure BDA0004088484300001032
将上述中间体(130mg，0.122mmol)溶解于THF(2.5mL)中，并加入0.5N NaOH(0.9mL，3.6当量)。将混合物在50℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。消耗中间体后，在0℃下用1N HCl中和混合物。将混合物用缓冲溶液(pH 3)和盐水稀释，并用DCM和MeOH的混合物萃取两次。将合并的有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物。
将残余物溶解于THF(0.6mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却。加入浓HCl水溶液(0.12mL)。除去冷浴，将反应物剧烈搅拌3小时。将混合物用Na2CO3中和，用MeOH稀释，并过滤。将滤液蒸发，得到残余物，将其通过制备型HPLC(Gemini柱，50％-100％异丙醇于H2O中)纯化，得到化合物9。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07-8.21(d,1H),7.63(dd,J＝8.2,1.7Hz,2H),7.53(dd,J＝10.5,8.2Hz,2H),7.31(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),7.21(dd,J＝14.6,4.8Hz,1H),4.85–4.65(m,3H),4.44–4.31(m,1H),4.29–4.18(m,2H),4.18–3.86(m,4H),3.85–3.37(m,5H),1.62(s,4H),1.59–1.48(m,2H),1.42–1.20(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.16.
实施例10：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙 基)磷酸氢酯(10)
Figure BDA0004088484300001041
化合物10以类似于化合物9的方式使用4-甲氧基苄基溴代替4-氰基苄基溴进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(m,2H,1proton D2O exchangeable),7.26–7.18(m,2H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.85(m,3H),6.34(d,J＝6.1Hz,1H,D2O exchangeable),4.64(t,J＝5.3Hz,1H),4.55–4.41(m,2H),4.30–4.05(m,2H),4.06–3.78(m,5H),3.72(s,3H),3.70–3.59(m,1H),1.43(t,J＝6.9Hz,2H),1.22(d,J＝7.9Hz,30H),0.93–0.78(m,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-1.09.
实施例11：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(十八烷氧基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氧基) 丙基)磷酸氢酯(11)
Figure BDA0004088484300001051
化合物11以类似于化合物9的方式使用4-三氟甲基苄基溴代替4-氰基苄基溴进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(m,3H,2proton D2O exchangeable),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),6.35(d,J＝6.0Hz,1H,D2O exchangeable),4.75–4.59(m,3H),4.17(m,2H),3.94(m,4H),3.70(m,1H),3.44(m,4H),1.42(m,2H),1.21(m,30H),0.93–0.79(m,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-1.10(m).
中间体12-1：(R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基(2-氯苯基)磷酸三乙铵
Figure BDA0004088484300001061
将2-氯苯基二氯磷酸酯(2.2g，8.97mmol)溶解于乙腈(30mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入1,2,4-三唑(1.33g，19.3mmol)，随后缓慢加入TEA(2.69mL，19.3mmol)。除去冷浴并在室温下搅拌45分钟。向搅拌的混合物中缓慢加入(S)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇(3.9g，8.97mmol)的吡啶(40mL)溶液，并在室温下搅拌4小时。向混合物中加入TEA(2.69mL)，随后加入水(1.5mL)，搅拌25分钟，然后加入饱和NaHCO3(20mL)再搅拌10分钟。用更多的饱和NaHCO3稀释，然后用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水和饱和NaHCO3(180mL)的1:1:1混合物洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，与甲苯(50ml×2)共蒸发，并在高真空下干燥。将粗产物溶解于5％MeOH/DCM中，装载到220g gold柱上，用0-40％ MeOH洗脱，将产物用20％ MeOH/DCM洗脱，呈两个宽峰(长条状峰)，将纯级分(通过TLC/LCMS检查)合并，并浓缩，得到中间体12-1。
MS m/z＝625.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.62(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.39–7.22(m,6H),7.15(td,J＝8.3,7.8,1.7Hz,1H),6.94(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),4.56(d,J＝2.4Hz,2H),4.17–4.05(m,1H),3.89–3.74(m,2H),3.69–3.59(m,1H),3.47–3.26(m,6H),3.04(qd,J＝7.2,4.5Hz,5H),1.43(q,J＝6.6Hz,2H),1.23(d,J＝2.6Hz,32H),1.16(t,J＝7.3Hz,9H),0.90–0.81(m,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-5.82.
中间体12-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-(苄氧基)- 3-(十八烷氧基)丙基)(2-氯苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001071
将中间体12-1(3.0g，9.05mmol)溶解于吡啶(80mL)中。向该溶液中加入1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1,2,4-三唑(4.02g，13.6mmol)，随后加入中间体1-3(3.0g，9.05mmol)。向该溶液中加入NMI(1.12mL，13.6mmol)，并将反应物在室温下搅拌4小时。将反应物在冰浴中冷却，并通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液进行淬灭。将水层用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水的1:1:1混合物稀释。将水层用DCM(2×400mL)萃取，并将合并的有机物经Na2SO4干燥，将其通过过滤除去。将滤液浓缩，并将中间体12-2通过硅胶柱色谱法(220g，Combi flash HP Gold柱，洗脱液梯度为0-100％ EtOAc/己烷)分离。
MS m/z＝938.3[M+1]
中间体12-3：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5- 氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)(2-氯苯 基)磷酸酯。
Figure BDA0004088484300001072
将中间体12-2(0.5g，0.533mmol)溶解于THF(20mL)中。在0℃下，向该溶液中逐滴加入浓HCl(3.32mL，50.6mmol)。将反应物升温并在室温下搅拌4小时以上。完成后，将反应物浓缩，并将残余物与THF(2×30mL)和DCM(2×30mL)共蒸发。将所得残余物吸收在DCM中，并将中间体12-3通过硅胶柱色谱法(40g Combi flash HP Gold柱，洗脱液梯度为0-40％MeOH/DCM)分离。
MS m/z＝898.4[M+1]
中间体12-4：(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(((((R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(2-氯苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-氰基-4-羟基四氢呋喃-3-基异丁酸酯。
中间体13-4：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-(((((R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(2-氯苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)。
Figure BDA0004088484300001081
向中间体12-3(0.5g，0.557mmol)、2-甲基丙酸(98.1mg，1.11mmol)和EDCI(0.427mg，2.23mmol)于DCM(10mL)中的混合物中一次性加入DMAP(0.272mg，2.23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.2小时。将反应物用DCM稀释，并用水洗涤，随后用饱和氯化铵溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并在高真空下干燥。所获得的粗残余物含有通过LCMS确认的中间体12-4和中间体13-4，并用于下一步骤。
中间体12-4：MS m/z＝968.5[M+1]
中间体13-4：MS m/z＝1038.7[M+1]
实施例12：(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(((((R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-5-氰基-4-羟基四氢呋喃-3-基异丁酸酯(12)
实施例13：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-(((((R)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)(13)
Figure BDA0004088484300001091
将中间体12-4和中间体13-4的粗混合物(0.5g，0.451mmol)溶解于THF(10.2mL)中，并加入吡啶(1.25mL)，随后加入水(1.25mL)。向所得澄清均匀溶液中加入TBAF于THF(1.8mL，0.43mmol)中的1M溶液。将反应物在室温下搅拌超过3小时。通过LCMS确认反应完成后，将反应物在冰浴中冷却，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将反应物浓缩以除去大部分挥发物，并将其分配在DCM与水之间。向搅拌的溶液中逐滴加入2N HCl以调节pH约为3，并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(用饱和NaHCO3水溶液将其pH调节至8)洗涤一次，并经Na2SO4干燥，将其通过过滤除去。将滤液浓缩，并将粗产物溶解于MeOH/二噁烷/水(约为6:1:0.1mL)的混合物中，进行超声处理以完全溶解，过滤并通过制备型HPLC纯化(Gemini，10μM，NX-C18，
Figure BDA0004088484300001092
250mm×30mm柱，梯度为60％-100％，16分钟，乙腈/水，以及100％乙腈16分钟，得到化合物12和13。
化合物12
MS m/z＝858.5[M+1]
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),7.28(s,5H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),6.64(d,J＝4.7Hz,1H),6.27(d,J＝5.9Hz,1H),5.61(s,2H),5.53(dd,J＝5.9,4.2Hz,1H),4.65(q,J＝4.1Hz,1H),4.41(qd,J＝12.3,4.1Hz,2H),4.28–4.03(m,1H),4.02–3.84(m,1H),3.87–3.59(m,2H),3.58–3.22(m,1H),2.80–2.48(m,3H),1.48(d,J＝32.7Hz,2H),1.39–1.04(m,38H),0.93(dt,J＝23.4,7.1Hz,3H).
化合物13
MS m/z＝928.5[M+1]
1H NMR(400MHz,氯仿d)δ7.87(s,1H),7.34–7.17(m,5H),6.92(s,2H),6.90(d,J＝4.8Hz,1H),6.68(d,J＝4.7Hz,1H),6.23(d,J＝6.0Hz,1H),5.46(dd,J＝6.0,4.2Hz,1H),5.08(t,J＝2.8Hz,1H),4.72–4.49(m,2H),4.30(qd,J＝10.9,4.5Hz,1H),4.19(ddd,J＝11.9,7.8,4.2Hz,1H),4.06(dq,J＝12.9,6.7Hz,1H),3.75(td,J＝8.7,8.1,3.2Hz,2H),3.65(dt,J＝11.6,3.0Hz,1H),3.57–3.41(m,1H),3.40–3.25(m,1H),3.24–3.13(m,1H),2.74–2.58(m,2H),1.53–1.35(m,3H),1.32–1.21(m,36H),1.21–1.15(m,7H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体14-0：(2R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-十八烷氧基-丙-2-醇
Figure BDA0004088484300001101
在0℃下，在1分钟内将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(350mg，2.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入到(2S)-3-十八烷氧基丙烷-1,2-二醇(500mg，1.45mmol)和咪唑(198mg，2.90mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。2小时后，除去冰浴。3小时后，将反应物用水(5mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(10mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷)。将含有产物的级分合并，并减压除去溶剂，得到中间体14-0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.83(p,J＝5.4Hz,1H),3.74–3.62(m,2H),3.50–3.42(m,4H),1.58(q,J＝7.0Hz,2H),1.27(m,30H),0.91(m,12H),0.09(s,6H).
中间体14-1：叔丁基-[(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙氧 基]-二甲基-硅烷
Figure BDA0004088484300001111
将氢化钠于矿物油(53.4mg，1.39mmol)中的60％分散体悬浮于四氢呋喃(5mL)中并冷却至0℃。在30秒内加入14-0(320mg，0.697mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。30分钟后，加入4-(溴甲基)-1,2-二氟-苯(178μL，1.39mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。除去冰浴。16小时后，通过TLC(15％乙酸乙酯/己烷)判断反应完成。在0℃下，将反应物用水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/己烷，使用ELSD检测)。将含有产物的级分合并，并减压除去溶剂，得到中间体14-1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),7.18–7.03(m,2H),4.67(s,2H),3.71(d,J＝6.0Hz,2H),3.63(p,J＝5.3Hz,1H),3.56(dd,J＝10.3,4.2Hz,1H),3.50(dd,J＝10.3,5.8Hz,1H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.58(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(s,30H),0.91(d,J＝5.7Hz,12H),0.08(s,6H).
19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-138.62–-138.83(m),-140.54–-140.77(m).
中间体14-2：(2S)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001112
将四丁基氟化铵的四氢呋喃(0.995mL，0.995mmol)溶液加入到中间体14-1(194mg，0.332mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。45分钟后，将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机相用水(3×5mL)和盐水(5ml)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(0-20％乙酸乙酯/己烷，使用ELSD)。将含有产物的级分合并，并减压除去溶剂，得到中间体14-2。
中间体14-3：[(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]双(4-硝基 苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001121
在0℃下，将中间体14-2(143mg，0.304mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入到4-硝基苯基二氯磷酸酯(93.5mg，0.365mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。加入三乙胺(106μL，0.761mmol)。5分钟后，除去浴。2小时后，加入4-硝基苯酚(59.3mg，0.426mmol)。1小时后，将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。对残余物进行快速色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)。将含有产物的级分合并，并减压除去溶剂，得到中间体14-3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30–8.19(m,4H),8.13(d,J＝9.1Hz,0.41H),7.46–7.35(m,4H),7.23–7.14(m,1H),7.10(dt,J＝10.1,8.1Hz,1H),7.04–6.95(m,1H),4.63–4.51(m,3H),4.42(m,1H),3.83(m,1H),3.55(m,2H),3.43(t,J＝6.6Hz,2H),1.55(q,J＝6.8Hz,2H),1.26(m,30H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H).
19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-137.88(ddd,J＝21.0,11.1,8.0Hz),-139.15–-139.37(m).
31P NMR(162MHz,氯仿-d)δ-13.10(t,J＝8.0Hz).
中间体14-4：[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基 [(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基](4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001131
将氯化镁(31.3mg，0.329mmol)加入到中间体14-3(52.2mg，0.0658mmol)和中间体1-3(20.7mg，0.0625mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将混合物在50℃下搅拌15分钟。将混合物短暂冷却，并加入N,N-二异丙基乙胺(0.057mL，0.329mmol)。2小时后，将反应物用水(5mL)和盐水(5mL)淬灭。将混合物用2-甲基四氢呋喃(3×10mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)。将含有产物的级分合并，并减压除去溶剂，得到中间体14-4。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.31–7.18(m,3H),7.17–7.00(m,3H),6.98(dd,J＝6.9,4.6Hz,1H),6.59(t,J＝4.6Hz,1H),5.85(m,2H),5.48(dd,J＝9.2,6.9Hz,1H),4.95(m,1H),4.65–4.55(m,3H),4.52(m,1H),4.48–4.42(m,1H),4.42–4.31(m,1H),4.25(m,1H),3.83–3.71(m,1H),3.50(m,2H),3.42(td,J＝6.7,3.6Hz,2H),1.76(s,3H),1.54(q,J＝6.8Hz,2H),1.40(d,J＝3.9Hz,3H),1.37–1.20(m,30H),0.95–0.86(m,3H).
MS m/z[M+1]＝985.35
19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-137.94–-138.19(m),-139.46–-139.82(m).
31P NMR(162MHz,氯仿-d)δ-7.15(p,J＝7.4Hz),-7.51(p,J＝7.4Hz).
实施例14：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3,4-二氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙 基)磷酸氢酯(14)
Figure BDA0004088484300001141
将氢氧化钠溶液(1N，0.14mL，0.14mmol)加入到中间体14-4(34.4mg，0.0349mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，并在50℃下加热。2小时后，残留原料。5小时后，将反应混合物冷却，并用2-甲基四氢呋喃(10mL)和盐酸(1N，0.3mL，0.3mmol)稀释。将水相用2-甲基四氢呋喃(2×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤并经硫酸钠干燥。对残余物进行快速色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。将含有产物的级分合并，并减压除去溶剂，得到[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基[(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氢酯。
MS m/z[M+1]＝864.28
将浓盐酸(12N，0.30mL，3.69mmol)加入到[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基[(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氢酯溶液(24.5mg，0.0295mmol)中。2小时后，加入三乙胺(0.51mL，3.69mmol)。将最少量的甲醇加入到混合物中，以溶解任何固体。使溶液经受制备型HPLC(50％-100％异丙醇/水，20分钟内)。将含有产物的级分合并，并减压除去异丙醇。将残余物吸收在1,4-二噁烷(5mL)中，并对其进行冻干。需要再纯化。使产物经受制备型HPLC(50％-100％异丙醇/水，20分钟内)。将含有产物的级分合并，并减压除去异丙醇。将残余物吸收在1,4-二噁烷(5mL)中，并对其进行冻干，得到化合物14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13–12.04(m,0.15H),8.12–7.67(m,3H),7.42–7.24(m,2H),7.18–7.10(m,1H),6.94–6.74(m,2H),6.27–6.20(m,1H),5.92–5.83(m,1H),4.67–4.48(m,3H),4.24–4.10(m,1H),4.03–3.89(m,1H),3.89–3.77(m,1H),3.72(q,J＝4.9Hz,1H),3.68–3.57(m,3H),3.57–3.40(m,2H),3.40–3.27*(m,2H/7H),1.45(p,J＝6.7Hz,2H),1.22(d,J＝7.6Hz,30H),0.90–0.81(m,3H).*峰值与水重叠。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-139.77(dddd,J＝33.5,25.3,11.7,8.2Hz),-141.80(dddt,J＝37.3,23.1,11.8,4.8Hz).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ0.26–-0.34(m).
MS m/z[M+1]＝824.18
实施例15：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3,5-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基- 丙基]磷酸氢酯(15)
Figure BDA0004088484300001151
化合物15以类似于化合物14的方式使用5-(溴甲基)-1,3-二氟-苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氟-苯进行合成。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.96–6.91(m,2H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),6.75(tt,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.84(d,J＝5.4Hz,1H),4.72–4.55(m,2H),4.44–4.36(m,1H),4.27(t,J＝5.5Hz,1H),4.25–4.14(m,1H),4.14–4.04(m,1H),3.97–3.84(m,2H),3.77–3.66(m,2H),3.59–3.43(m,2H),3.43–3.37(m,2H),1.59–1.48(m,2H),1.40–1.21(m,30H),0.91(t,J＝6.6Hz,3H).
19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-112.53(t,J＝8.3Hz).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.65.
MS m/z[M+1]＝824.17
实施例16：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(16)
Figure BDA0004088484300001161
化合物16以类似于化合物14的方式使用5-(溴甲基)-1-氰基-3-氟-苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氟-苯进行合成。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.52(s,1H),7.44(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),4.85(d,J＝5.5Hz,1H),4.78–4.60(m,2H),4.42–4.33(m,1H),4.27(t,J＝5.5Hz,1H),4.22–4.13(m,1H),4.13–4.03(m,1H),4.00–3.83(m,2H),3.79–3.63(m,1.7H),3.62–3.44(m,2H),3.44–3.35(m,2H),1.61–1.48(m,2H),1.40–1.20(m,30H),0.91(t,J＝6.6Hz,3H).
19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-112.78(t,J＝8.8Hz).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.47.
MS m/z[M+1]＝831.21.
实施例17：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(17)
Figure BDA0004088484300001171
化合物17以类似于化合物14的方式使用4-(溴甲基)-2-氯-1-氟-苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氟-苯进行合成。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.44(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.85(d,J＝5.4Hz,1H),4.68–4.50(m,2H),4.41–4.34(m,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.24–4.13(m,1H),4.13–4.03(m,1H),3.97–3.83(m,2H),3.77–3.62(m,2H),3.59–3.42(m,2H),3.39(td,J＝6.5,2.4Hz,2H),1.59–1.47(m,2H),1.39–1.20(m,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-120.49(td,J＝8.4,4.9Hz).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.26.
MS m/z[M+1]＝840.18
中间体18-1：(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇
Figure BDA0004088484300001172
在0℃下，通过插管将十八烷-1-醇(10.1g，37.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入到氢化钠(1.50g，39.1mmol)的剧烈搅拌混合物中。使反应混合物配备有回流冷凝器，并加热至80℃。2小时后，通过注射器加入叔丁基-二甲基-[[(2S)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]硅烷(4.70g，25.0mmol)。17小时后，将反应混合物冷却至室温。依次加入饱和氯化铵水溶液(50mL)、水(100mL)和乙醚(200mL)。将有机层用水萃取，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体18-1。
中间体18-2：[(2S)-2-苄氧基-3-十八烷氧基-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷
Figure BDA0004088484300001181
在0℃下，通过注射器将中间体18-1(300mg，650μmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液加入到氢化钠(50mg，1.3mmol)于四氢呋喃(6.0mL)中的剧烈搅拌混合物中。45分钟后，通过注射器加入溴甲基苯(280mg，1.6mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液。将反应混合物升温至室温。16小时后，将反应物冷却至0℃。依次加入水(30mL)、乙酸乙酯(50mL)和盐水(20mL)。将水层用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)冲洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体18-2。
中间体18-3：(2R)-2-苄氧基-3-十八烷氧基-丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001182
通过注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，623μL，623μmol)加入到中间体18-2(114mg，208μmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的搅拌溶液中。45分钟后，依次加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)。将有机层用水(10mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体18-3。
中间体18-4：[(2S)-2-苄氧基-3-十八烷氧基-丙基]双(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001191
中间体18-4以类似于中间体2-3的方式使用中间体18-3代替中间体2-2进行制备。
中间体18-5：[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基 [(2S)-2-苄氧基-3-十八烷氧基-丙基](4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001192
中间体18-5以类似于中间体2-4的方式使用中间体18-4代替中间体2-3进行制备。
实施例18：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((S)-2-(苄氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯 (18)
Figure BDA0004088484300001201
在50℃下，将氢氧化钠水溶液(2.0M，62μL，130μmol)加入到中间体18-5(12mg，13μmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的剧烈搅拌溶液中。90分钟后，将所得混合物冷却至室温。加入数滴浓盐酸，直至所得混合物具有pH<1。16小时后，加入三乙胺直至混合物具有pH>7，如持续呈黄色所示。将混合物通过反相制备型HPLC(2-丙醇/水)纯化，得到与三乙胺形成络合物的化合物18。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,2H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.83(d,J＝5.2Hz,2H),4.66(d,J＝11.8Hz,1H),4.62–4.52(m,2H),4.34(s,1H),4.26(t,J＝5.3Hz,1H),4.17–3.98(m,2H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),3.71(d,J＝6.2Hz,1H),3.47–3.42(m,1H),3.39(d,J＝2.1Hz,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,2H),1.29(d,J＝7.3Hz,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).
LCMS:788.305.
中间体19-0：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2, 2-二甲基-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-磺酰六氢苯并[d][1,3, 2]噁噻磷醇-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈
Figure BDA0004088484300001202
在室温下，在2分钟内经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(609μL，4.07mmol)加入到中间体1-3(1.00g，3.02mmol)、(2R,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]噁噻磷酰2-硫化物(1.75g，3.92mmol)和乙腈(24.0mL)的剧烈搅拌混合物中。10分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(100mL)。将有机层用水(70mL)洗涤，并将水层用乙酸乙酯(40mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体19-0。LCMS:578.2.
中间体19-1：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-2-氧代-6-(丙-1-烯-2-基)六氢苯并[d][1,3,2]噁噻磷醇-2-基)氧基)甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈
Figure BDA0004088484300001211
在室温下将二氧化硒(316mg，2.84mmol)加入到中间体19-0(1.57g，2.71mmol)于乙腈(23.5mL)和水(8.9mL)中的剧烈搅拌溶液中。60分钟后，加入乙酸乙酯(250mL)，并将所得悬浮液通过硅藻土过滤。滤液的有机层用水和盐水的混合物(1:1v:v，120mL)洗涤，并将水层用乙酸乙酯(75mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体19-1。LCMS:562.2.
中间体19-2：(S)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001221
在0℃下，在1分钟内经由注射器将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾溶液(1.0M于四氢呋喃中，382μL，380μmol)加入到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(159mg，347μmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的搅拌溶液中。10分钟后，加入1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(223mg，869μmol)，并将所得混合物升温至室温。50分钟后，依次加入浓盐酸(300μL，3.60mmol)和甲醇(0.3mL)，并剧烈搅拌所得双相混合物。60分钟后，依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至30％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体19-2。LCMS:543.4[M+Na]+.
实施例19：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-(十八烷 氧基)丙基)磷酸氢酯(19)
Figure BDA0004088484300001222
在室温下，在1分钟内经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.7μL，71.2μmol)加入到中间体19-2(18.5g，35.6μmol)、中间体19-1(20.0mg，35.6μmol)和四氢呋喃(0.7mL)的剧烈搅拌混合物中。18分钟后，依次加入水(50μL)和浓盐酸(300μL，3.60mmol)。120分钟后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物19。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝9.3Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.97–4.68(m,3H),4.40–4.31(m,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,1H),4.23–4.15(m,1H),4.14–4.05(m,1H),4.04–3.90(m,2H),3.86–3.79(m,1H),3.63–3.31(m,4H),1.63–1.49(m,2H),1.40–1.20(m,30H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.19.LCMS:872.4[M-H]-.
实施例20：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(十八烷氧基)-2-(噻吩-3-基甲氧基)丙基)磷 酸氢酯(20)
Figure BDA0004088484300001231
化合物20以类似于化合物4的方式使用3-(溴甲基)噻吩代替2-(溴甲基)萘进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(s,1H),7.34–7.27(m,2H),7.07(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.04(d,J＝4.6Hz,1H),6.96(d,J＝4.6Hz,1H),4.83–4.79(m,1H),4.69–4.57(m,2H),4.39–4.31(m,1H),4.26(t,J＝5.4Hz,1H),4.14(dt,J＝11.5,4.3Hz,1H),4.09–4.02(m,1H),3.94–3.79(m,2H),3.74–3.65(m,1H),3.56–3.36(m,4H),3.23(q,J＝7.3Hz,6H),1.61–1.42(m,2H),1.38–1.19(m,39H),0.94–0.86(m,3H).LCMS:794.1.
中间体21-1：(R)-三异丙基((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲氧基)硅烷
Figure BDA0004088484300001232
在0℃下，在2分钟内经由注射器将三异丙基氯硅烷(5.38mL，25.2mmol)加入到(S)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇(1.81mL，22.6mmol)、三乙胺(5.49mL，39.4mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(208mg，1.70mmol)和二氯甲烷(30mL)的搅拌混合物中。8分钟后，将所得混合物升温至室温。20小时后，将所得混合物倒入0℃的乙醚(100mL)、柠檬酸水溶液(10％wt/v，10mL)和水(80mL)的双相混合物中。搅拌所得混合物，并将各层分离。将有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(10:1v:v，90mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至4％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体21-1。LCMS:245.2.
中间体21-2：(R)-2-甲基-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2- 醇
Figure BDA0004088484300001241
在室温下，将1-十八烷醇(2.13g，7.88mmol)加入到氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，311mg，8.12mmol)于2-甲基四氢呋喃(20mL)中的剧烈搅拌混合物中，并将所得混合物加热至85℃。80分钟后，经由插管加入中间体21-1(1.47g，6.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，并将所得混合物加热至90℃。17小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和氯化铵水溶液(10ml)和乙醚(500mL)。将有机层用水(2×500mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至100％二氯甲烷于己烷中，然后0至2％乙酸乙酯于二氯甲烷中)纯化，得到中间体21-2。LCMS:515.5.
实施例21：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-2-甲基-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸 氢酯(21)
Figure BDA0004088484300001251
化合物21以类似于化合物4的方式使用苄基溴代替2-(溴甲基)萘以及使用中间体21-2代替(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(s,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H),7.29–7.23(m,2H),7.23–7.16(m,1H),7.07(d,J＝4.7Hz,1H),7.03(d,J＝4.7Hz,1H),4.80(d,J＝5.3Hz,1H),4.56(s,2H),4.34(d,J＝4.8Hz,1H),4.26(t,J＝5.4Hz,1H),4.16(dt,J＝11.6,4.2Hz,1H),4.07(dt,J＝10.3,4.1Hz,1H),3.93(dd,J＝10.3,3.9Hz,1H),3.85(dd,J＝10.3,4.1Hz,1H),3.56–3.37(m,3H),3.23(q,J＝7.3Hz,6H),1.62–1.49(m,2H),1.45–1.08(m,42H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:800.3[M-H]-.
中间体22-1：(R)-(4-(苄氧基)-3-((十八烷氧基)甲基)丁基)苯
Figure BDA0004088484300001252
在室温下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，186mg，4.64mmol)加入到(R)-2-((苄氧基)甲基)-4-苯基丁-1-醇(419mg，1.55mmol)(Muehlman，A.；Lindberg,J.；Classon,B.；Unge,T.；Hallberg,A.；Samuelsson,B.J.Med.Chem.，2001年，第44卷，第3407页)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的剧烈搅拌溶液中。40分钟后，依次加入1-溴十八烷(1.32mL，3.87mmol)和四氢呋喃(1.0mL)。140分钟后，将所得混合物加热至80℃。16.5小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和氯化铵水溶液(5.0mL)和乙醚(100mL)。将有机层用水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体22-1。LCMS:545.4[M+Na]+.
中间体22-2：(S)-2-((十八烷氧基)甲基)-4-苯基丁-1-醇
Figure BDA0004088484300001261
在室温下，将中间体22-1(535mg，1.02mmol)、钯(10重量％于碳上，109mg，102μmol)、四氢呋喃(3.0mL)和乙醇(3.0mL)的剧烈搅拌混合物置于氢气气氛(球囊)下。13小时后，将所得混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到中间体22-2。LCMS:455.4[M+Na]+.
实施例22：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((十八烷氧基)甲基)-4-苯基丁基)磷酸氢酯 (22)
Figure BDA0004088484300001262
化合物22以类似于化合物2的方式使用中间体22-2代替中间体2-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.27–7.06(m,7H),4.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.37(d,J＝4.6Hz,1H),4.28(t,J＝5.4Hz,1H),4.16(dt,J＝11.5,4.3Hz,1H),4.11–3.74(m,3H),3.53–3.28(m,4H),3.23(q,J＝7.3Hz,6H),2.73–2.53(m,2H),1.83(h,J＝6.6Hz,1H),1.66(dd,J＝14.3,7.4Hz,2H),1.59–1.41(m,2H),1.41–1.09(m,39H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:784.3[M-H]-.
中间体23-1：(S)-2-氯-4-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0004088484300001271
中间体23-1以类似于中间体2-2的方式使用4-(溴甲基)-2-氯苄腈代替4-(溴甲基)-1,1'-联苯进行合成。LCMS:516.3[M+Na]+.
中间体23-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-((3-氯-4- 氰基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)(2-氯苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001272
在室温下，经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(33.3μL，206μmol)加入到1,2,4-三唑(28.6mg，414μmol)、三乙胺(57.8μL，414μmol)和四氢呋喃(0.4mL)的剧烈搅拌混合物中。40分钟后，依次加入中间体1-3(59.1mg，178μmol)、四氢呋喃(0.5mL)和1-甲基咪唑(16.5μL，206μmol)。60分钟后，经由插管加入中间体23-1(76.7mg，155μmol)的四氢呋喃(0.7mL)溶液。加入1-甲基咪唑(20μL，250μmol)。15小时后，依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体23-2。LCMS:997.4.
实施例23：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氯-4-氰基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(23)
Figure BDA0004088484300001281
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，457μL，460μmol)加入到中间体23-2(152mg，152μmol)、吡啶(61.6μL，762μmol)、水(54.9μL，3.05mmol)和四氢呋喃(0.1mL)的剧烈搅拌混合物中。4小时后，依次加入三甲基氯硅烷(58.0μL，457μmol)和浓盐酸(300μL，3.60mmol)。150分钟后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于2-丙醇/水中)纯化，得到化合物23。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.91–4.69(m,3H),4.39–4.31(m,1H),4.28–4.16(m,2H),4.15–4.06(m,1H),4.06–3.91(m,2H),3.81(p,J＝5.2Hz,1H),3.64–3.41(m,4H),1.63–1.49(m,2H),1.39–1.22(m,30H),0.94–0.89(m,3H).LCMS:845.6[M-H]-.
中间体24-1：(S)-2-(苄氧基)-3-((15-甲基十六烷基)氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001282
中间体24-1以类似于中间体9-4的方式使用苄基溴代替4-(溴甲基)苄腈以及使用1-溴-15-甲基十六烷代替1-溴十八烷进行合成。LCMS:443.4[M+Na]+.
实施例24：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3-((15-甲基十六烷基)氧基)丙基) 磷酸氢酯(24)
Figure BDA0004088484300001291
化合物24以类似于化合物19的方式使用中间体24-1代替中间体19-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(s,1H),7.36–7.32(m,2H),7.32–7.26(m,2H),7.26–7.19(m,2H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.66(d,J＝11.9Hz,1H),4.61(d,J＝11.9Hz,1H),4.39–4.31(m,1H),4.26(t,J＝5.4Hz,1H),4.17(dq,J＝12.8,4.4Hz,1H),4.13–4.02(m,1H),4.01–3.86(m,2H),3.75(q,J＝5.2Hz,1H),3.61–3.38(m,4H),1.69–1.47(m,3H),1.40–1.08(m,24H),0.98–0.81(m,6H).LCMS:772.4[M-H]-.
实施例25：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(4-(十六烷氧基)丁基)磷酸氢酯(25)
Figure BDA0004088484300001292
化合物25以类似于化合物55的方式使用1,4-丁二醇代替1,3-丙二醇以及使用1-溴十六烷代替1-溴十七烷进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(s,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.93(d,J＝4.6Hz,1H),4.95–4.83(m,1H),4.38(t,J＝4.4Hz,1H),4.28(t,J＝5.4Hz,1H),4.19–3.96(m,2H),3.86–3.73(m,2H),3.47–3.34(m,4H),1.72–1.44(m,6H),1.29(s,27H),1.00–0.81(m,3H).LCMS:668.2.
中间体26-1：(R)-5-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙- 2-基)氧基)甲基)间苯二甲腈
Figure BDA0004088484300001301
在0℃下，经由注射器将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾溶液(1.0M于四氢呋喃中，490μL，490μmol)加入到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(150mg，327μmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的搅拌溶液中。5分钟后，经由注射器加入5-(碘甲基)间苯二甲腈(437mg，1.63mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液，并将所得混合物升温至室温。16小时后，依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体26-1。LCMS:621.5[M+Na]+.
中间体26-2：(S)-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)间苯二甲腈
Figure BDA0004088484300001302
中间体26-2以类似于中间体2-2的方式使用中间体26-1代替中间体2-1进行合成。LCMS:507.4[M+Na]+.
中间体26-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((3,5-二氰基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001311
中间体26-3以类似于中间体23-2的方式使用中间体26-2代替中间体23-1进行合成。LCMS:988.4.
实施例26：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3,5-二氰基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙 基)磷酸氢酯(26)
Figure BDA0004088484300001312
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，300μL，300μmol)加入到中间体26-3(23.6mg，23.9μmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(29.2mg，239μmol)、水(45.0μL，2.50mmol)和四氢呋喃(0.1mL)的剧烈搅拌混合物中。82分钟后，依次加入三甲基氯硅烷(38.2μL，301μmol)和浓盐酸(300μL，3.60mmol)。140分钟后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物26。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),8.01(s,3H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.93–4.70(m,3H),4.38–4.28(m,1H),4.25–4.16(m,2H),4.16–4.05(m,1H),4.06–3.90(m,2H),3.82(p,J＝5.0Hz,1H),3.63–3.41(m,4H),1.65–1.51(m,2H),1.38–1.22(m,30H),0.95–0.86(m,3H).LCMS:836.4[M-H]-.
中间体27-1：叔丁基二甲基((2R)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙氧基)硅 烷
Figure BDA0004088484300001321
中间体27-1以类似于中间体5-2的方式使用(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇代替中间体5-1以及使用(R)-1-苯基乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯(WO 2011059021)代替苄基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯，合成为非对映体的1:1混合物。LCMS:585.6[M+Na]+.
中间体27-2：(2S)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙-1-醇(在硅胶上较快洗 脱的非对映体)
中间体28-1：(2S)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙-1-醇(在硅胶上较慢洗 脱的非对映体)
Figure BDA0004088484300001322
中间体27-2和中间体28-1以类似于中间体2-2的方式使用中间体27-1代替中间体2-1进行合成。将非对映体通过硅胶快速柱色谱法(0至9％乙酸乙酯于己烷中)分离，得到中间体27-2(较快洗脱的非对映体)和中间体28-1(较慢洗脱的非对映体)。中间体27-2：LCMS:471.4[M+Na]+。中间体28-1：LCMS:471.4[M+Na]+。
实施例27：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((2R)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙基)磷酸 氢酯(27)
Figure BDA0004088484300001331
化合物27以类似于化合物26的方式使用中间体27-2代替中间体26-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.40–7.19(m,6H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.83–4.69(m,2H),4.36–4.28(m,1H),4.22(t,J＝5.4Hz,1H),4.16–4.05(m,1H),4.05–3.94(m,1H),3.83–3.76(m,2H),3.75–3.43(m,5H),1.66–1.50(m,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.37–1.21(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:800.3[M-H]-.
实施例28：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((2R)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙基)磷酸 氢酯(28)
Figure BDA0004088484300001332
化合物28以类似于化合物26的方式使用中间体28-1代替中间体26-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.40–7.34(m,2H),7.34–7.28(m,3H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.21(d,J＝4.8Hz,1H),4.81–4.70(m,2H),4.41–4.33(m,1H),4.30–4.16(m,2H),4.16–4.06(m,1H),4.05–3.85(m,2H),3.62–3.53(m,1H),3.42–3.22(m,4H),1.51–1.40(m,2H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H),1.35–1.21(m,30H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:800.3[M-H]-.
中间体29-1：2,2-二甲基-5-(苯氧基甲基)-1,3-二噁烷
Figure BDA0004088484300001341
在0℃下，在3分钟内经由注射器将甲磺酰氯(1.53mL，19.8mmol)加入到(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(2.41g，16.5mmol)、三乙胺(3.21mL，23.1mmol)和二氯甲烷(35mL)的搅拌混合物中，并将所得混合物升温至室温。4小时后，加入乙醚(200mL)。将有机层依次用磷酸水溶液(85％wt/wt，1.13mL)于水(100mL)中的混合物以及水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(5:1v:v，60mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在室温下，将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，并剧烈搅拌所得溶液。依次加入苯酚(2.47g，26.2mmol)和碳酸钾(6.39g，45.9mmol)，并将所得混合物加热至95℃。18.5小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和氯化铵水溶液(25mL)和乙醚(500mL)。将有机层用水(2×500mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体29-1。LCMS:245.1[M+Na]+.
中间体29-2：2-(苯氧基甲基)丙烷-1,3-二醇
Figure BDA0004088484300001342
在室温下，经由注射器将浓盐酸(387μL，4.64mmol)加入到中间体29-1(2.69g，12.1mmol)于甲醇(12mL)和水(1.2mL)中的搅拌溶液中。4.5小时后，加入碳酸氢钠(1.02g，12.1mmol)，并剧烈搅拌所得混合物。10分钟后，加入乙酸乙酯(100mL)和无水硫酸镁，并通过硅藻土过滤所得悬浮液。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体29-2。LCMS:183.0.
中间体29-3：3-(十八烷氧基)-2-(苯氧基甲基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001351
在0℃下，在1分钟内经由注射器将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾溶液(1.0M于四氢呋喃中，2.63mL，2.6mmol)加入到中间体29-2(400mg，2.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的剧烈搅拌溶液中，并将所得混合物升温至室温。5分钟后，依次加入1-溴十八烷(732mg，2.20mmol)和四氢呋喃(2.0mL)，并将所得混合物加热至80℃。18小时后，在40分钟内将所得混合物冷却至室温。依次加入甲醇(8.0mL)和浓盐酸(723μL，8.78mmol)。180分钟后，依次加入乙醚(125mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×120mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体29-3。LCMS:435.1.
实施例29：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(3-(十八烷氧基)-2-(苯氧基甲基)丙基)磷酸氢酯 (29)
Figure BDA0004088484300001361
化合物29以类似于化合物26的方式使用中间体29-3代替中间体26-2，合成为非对映体的1:1混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,0.5H),7.99(s,0.5H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),7.22–7.14(m,3H),6.89–6.80(m,3H),4.73(d,J＝5.1Hz,1H),4.35–4.26(m,1H),4.22(t,J＝5.5Hz,1H),4.19–4.09(m,1H),4.10–3.91(m,5H),3.57–3.48(m,2H),3.39(t,J＝6.4Hz,2H),2.37–2.22(m,1H),1.57–1.45(m,2H),1.36–1.17(m,30H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H)..LCMS:786.4[M-H]-.
中间体30-1：(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基4- 甲基苯磺酸酯
Figure BDA0004088484300001362
在0℃下，将4-甲苯磺酰氯(929mg，4.87mmol)加入到中间体18-1(1.40g，3.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(848μL，4.87mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(37.2mg，304μmol)和二氯甲烷(7.0mL)的搅拌混合物中。2分钟后，将所得混合物升温至室温。170分钟后，加入4-(二甲基氨基)吡啶(67.0mg，548μmol)。30分钟后，将所得混合物加热至65℃。17小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙醚(120mL)、乙酸乙酯(20mL)和氯化氢水溶液(2.0M，5mL)。将有机层依次用水(100mL)以及水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(5:1v:v，100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％二氯甲烷于己烷中)纯化，得到中间体30-1。LCMS:635.4[M+Na]+.
中间体30-2：(S)-3-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)苄腈
Figure BDA0004088484300001371
在0℃下，在1分钟内经由注射器将叔戊醇钾溶液(1.7M于甲苯中，461μL，783μmol)加入到中间体30-1(160mg，261μmol)、3-羟基苄腈(103mg，861μmol)和N-,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)的剧烈搅拌混合物中，并将所得混合物加热至90℃。55分钟后，将所得混合物加热至130℃。1小时后，将所得混合物冷却至室温。14小时后，依次加入乙醚(40mL)、饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(0.5mL)中，并将所得溶液在室温下搅拌。经由注射器加入四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，1.07mL，1.1mmol)。60分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至30％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体30-2的混合物。将混合物通过碱性氧化铝快速柱色谱法(0至15％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体30-2。LCMS:468.4[M+Na]+.
实施例30：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(3-氰基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸 氢酯(30)
Figure BDA0004088484300001381
化合物30以类似于化合物19的方式使用中间体30-2代替中间体19-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.40(dd,J＝9.3,7.5Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),7.29(d,J＝4.7Hz,1H),7.25(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.73–4.62(m,1H),4.39–4.30(m,1H),4.24(t,J＝5.4Hz,1H),4.22–4.12(m,1H),4.12–3.97(m,3H),3.70(dd,J＝10.7,3.8Hz,1H),3.63(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H),3.53–3.41(m,2H),1.58–1.46(m,2H),1.40–1.20(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:797.4[M-H]-.
实施例31：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) 磷酸氢酯(31)
Figure BDA0004088484300001382
化合物31以类似于化合物30的方式使用3-氟-5-羟基苄腈代替3-羟基苄腈进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.33(d,J＝4.7Hz,1H),7.20(d,J＝4.3Hz,2H),7.14(dt,J＝10.7,2.4Hz,1H),7.09–7.03(m,1H),4.79–4.68(m,2H),4.39–4.32(m,1H),4.27–4.14(m,2H),4.14–3.92(m,3H),3.84–3.40(m,4H),1.64–1.45(m,2H),1.44–1.19(m,30H),1.00–0.85(m,3H).LCMS:815.4[M-H]-.
实施例32：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-(二氟甲基)苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(32)
Figure BDA0004088484300001391
化合物32以类似于化合物19的方式使用1-(溴甲基)-3-(二氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.53–7.41(m,4H),7.18–6.74(m,3H),4.73–4.54(m,3H),4.18(ddt,J＝30.5,6.1,3.0Hz,2H),4.08–3.85(m,4H),3.77–3.66(m,1H),1.44(q,J＝6.7Hz,2H),1.22(d,J＝9.8Hz,28H),0.93–0.79(m,3H).LCMS:838.2.
实施例33：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-(二氟甲基)苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(33)
Figure BDA0004088484300001392
化合物33以类似于化合物19的方式使用1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.17–6.81(m,3H),4.71–4.57(m,3H),3.78–3.64(m,1H),3.44(dd,J＝5.2,1.9Hz,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.13(p,J＝1.6Hz,1H),1.44(t,J＝6.8Hz,2H),1.22(d,J＝8.0Hz,32H),0.96–0.78(m,3H).LCMS:838.2.
中间体34-1：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙-2-醇
Figure BDA0004088484300001401
中间体34-1以类似于中间体9-2的方式使用(S)-3-(十七烷氧基)丙烷-1,2-二醇代替(S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇进行合成。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.82(q,J＝5.3Hz,1H),3.72–3.61(m,2H),3.47(td,J＝6.7,6.3,1.4Hz,4H),1.59(t,J＝7.1Hz,2H),1.28(s,30H),0.92(s,9H),0.10(s,6H).
实施例34：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基苄基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙基) 磷酸氢酯(34)
Figure BDA0004088484300001402
化合物34以类似于化合物19的方式使用3-(溴甲基)苄腈代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯以及使用中间体34-1代替(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,drop CD3OD)δ7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝4.5Hz,1H),6.86(t,J＝3.5Hz,1H),4.66(t,J＝10.0Hz,4H),4.23(s,2H),3.76–3.55(m,4H),3.44(t,J＝3.2Hz,2H),3.36(d,J＝13.3Hz,5H),3.08(dd,J＝25.4,13.0Hz,3H),2.80(s,4H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝8.1Hz,33H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H).LCMS:799.3.
实施例35：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十七烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(35)
Figure BDA0004088484300001411
化合物35以类似于化合物19的方式使用3-(溴甲基)-5-氟苄腈代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯以及使用中间体34-1代替(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,drop CD3OD)δ7.92(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝9.7Hz,1H),6.91(d,J＝4.8Hz,1H),6.84(d,J＝3.5Hz,1H),4.72–4.56(m,2H),3.71(s,1H),3.47–3.38(m,2H),3.33(d,J＝7.2Hz,2H),3.13(s,2H),1.45(t,J＝6.9Hz,2H),1.22(d,J＝9.0Hz,29H),0.85(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:817.3.
实施例36：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基苄基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙基) 磷酸氢酯(36)
Figure BDA0004088484300001421
化合物36以类似于化合物19的方式使用4-(溴甲基)苄腈代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯以及使用中间体34-1代替(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,2H),6.91(d,J＝3.4Hz,1H),6.85(d,J＝3.7Hz,1H),4.66(dt,J＝9.0,3.5Hz,3H),3.77–3.66(m,1H),3.62(d,J＝12.3Hz,1H),3.49–3.40(m,2H),3.35(q,J＝9.5,7.5Hz,3H),3.10(d,J＝24.5Hz,1H),2.81(d,J＝2.7Hz,1H),1.43(d,J＝7.3Hz,2H),1.22(d,J＝9.3Hz,26H),0.85(t,J＝6.1Hz,3H).LCMS:799.3.
实施例37：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(十七烷氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)丙 基)磷酸氢酯(37)
Figure BDA0004088484300001422
化合物37以类似于化合物19的方式使用1-(溴甲基)-4-甲氧基苯代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯以及使用中间体34-1代替(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,drop CD3OD)δ7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),6.98–6.74(m,4H),4.66(d,J＝4.6Hz,1H),4.49(d,J＝4.8Hz,2H),4.22(s,2H),3.78–3.55(m,4H),3.48–3.25(m,4H),3.13(s,2H),1.43(s,2H),1.23(d,J＝5.5Hz,29H),0.85(d,J＝7.5Hz,3H).LCMS:804.2.
中间体38-1：(R)-3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001431
将三苯基膦(80.0mg，0.305mmol)加入到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(109mg，0.237mmol)、苯酚(41.0mg，0.436mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.0750mL，0.359mmol)于四氢呋喃(2mL)即THF中的0℃冷却溶液中。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌24小时，此时减压除去溶剂，并将粗产物吸附到硅胶上，将该粗产物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到(S)-叔丁基二甲基(3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙氧基)硅烷。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33–7.22(m,2H),7.03–6.90(m,3H),4.43(q,J＝5.1Hz,1H),3.89–3.79(m,2H),3.67(qd,J＝10.4,4.9Hz,2H),3.49(td,J＝6.5,1.9Hz,2H),1.63–1.53(m,2H),1.27(s,30H),0.90(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H).
将四正丁基氟化铵于四氢呋喃(0.500mL，0.500mmol)中的1M溶液加入到(S)-叔丁基二甲基(3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙氧基)硅烷(84.0mg，0.157mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌一小时，此时将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用3*水洗涤，随后饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体38-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38–7.29(m,2H),7.04–6.86(m,3H),4.19(s,1H),4.05(dd,J＝5.5,2.8Hz,2H),3.62(qd,J＝9.7,5.2Hz,2H),3.51(td,J＝6.6,1.8Hz,2H),1.59(d,J＝12.7Hz,2H),1.28(s,30H),0.96–0.85(m,3H).
实施例38：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((S)-3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙基)磷酸氢酯(38)
Figure BDA0004088484300001441
化合物38以类似于化合物2的方式使用中间体38-1代替中间体2-2进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝10.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,3H),4.52–3.98(m,7H),3.82–3.38(m,6H),3.15(s,1H),1.51(s,2H),1.27(d,J＝25.3Hz,44H),0.91(d,J＝7.4Hz,3H).LCMS:774.1.
实施例39：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) 磷酸氢酯(39)
Figure BDA0004088484300001442
化合物39以类似于化合物16的方式用3-(溴甲基)苄腈代替3-(溴甲基)-5-氟苄腈，合成为非对映体的1:1混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),6.93(d,J＝4.6Hz,1H),4.83(d,J＝5.4Hz,1H),4.76–4.62(m,2H),4.40–4.33(m,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,1H),4.23–4.14(m,1H),4.14–4.05(m,1H),4.00–3.85(m,2H),3.79–3.70(m,1H),3.57–3.44(m,2H),3.44–3.37(m,2H),3.18(q,J＝7.3Hz,2H),1.59–1.49(m,2H),1.39–1.20(m,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.41.
LCMS:813.25[M+H]+
实施例40：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-甲基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) 磷酸氢酯(40)
Figure BDA0004088484300001451
化合物40以类似于化合物16的方式用1-(溴甲基)-4-甲基苯代替3-(溴甲基)-5-氟苄腈，合成为非对映体的1:1混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),7.07(d,J＝7.7Hz,2H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.83(d,J＝5.3Hz,1H),4.62–4.52(m,2H),4.42–4.35(m,1H),4.27(t,J＝5.5Hz,1H),4.24–4.13(m,1H),4.13–4.04(m,1H),3.98–3.85(m,2H),3.76–3.66(m,1H),3.58–3.42(m,2H),3.38(t,J＝6.6Hz,2H),2.29(s,3H),1.57–1.45(m,2H),1.42–1.17(m,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.57.
LCMS:802.12[M+H]+
实施例41：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氯苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷 酸氢酯(41)
Figure BDA0004088484300001461
化合物41以类似于化合物16的方式用1-(溴甲基)-4-氯苯代替3-(溴甲基)-5-氟苄腈，合成为非对映体的1:1混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.84(d,J＝5.4Hz,1H),4.67–4.53(m,2H),4.42–4.34(m,1H),4.27(t,J＝5.5Hz,1H),4.23–4.13(m,1H),4.13–4.03(m,1H),3.99–3.83(m,2H),3.78–3.64(m,1H),3.57–3.42(m,2H),3.38(t,J＝6.5,1.9Hz,2H),1.59–1.46(m,2H),1.41–1.17(m,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.62.
LCMS:822.16[M+H]+
实施例42：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((2-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷 酸氢酯(42)
Figure BDA0004088484300001471
化合物42以类似于化合物16的方式用1-(溴甲基)-2-氟苯代替3-(溴甲基)-5-氟苄腈，合成为非对映体的1:1混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.52–7.45(m,1H),7.30–7.22(m,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.07–7.01(m,1H),6.99(d,J＝4.4Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.84(d,J＝5.3Hz,1H),4.76–4.67(m,2H),4.41–4.33(m,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.19–4.11(m,1H),4.11–4.04(m,1H),3.98–3.86(m,2H),3.79–3.62(m,2H),3.60–3.51(m,1H),3.51–3.43(m,1H),3.39(td,J＝6.6,2.5Hz,2H),1.58–1.47(m,2H),1.39–1.22(m,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.01.
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-121.40(dt,J＝12.1,6.1Hz).
LCMS:806.19[M+H]+
实施例43：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((2,6-二氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙 基)磷酸氢酯(43)
Figure BDA0004088484300001472
化合物43以类似于化合物16的方式用2-(溴甲基)-1,3-二氟苯代替3-(溴甲基)-5-氟苄腈，合成为非对映体的1:1混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.41–7.27(m,1H),7.03–6.97(m,1H),6.96–6.82(m,3H),4.86–4.82(m,1H),4.69(s,2H),4.41–4.35(m,1H),4.32–4.25(m,1H),4.23–4.13(m,1H),4.13–4.03(m,1H),3.97–3.84(m,2H),3.80–3.63(m,2H),3.62–3.49(m,1H),3.49–3.42(m,1H),3.38(t,J＝6.6Hz,1H),1.59–1.40(m,2H),1.40–1.13(m,30H),0.91(t,J＝6.6Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.93.
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-117.21(t,J＝6.9Hz).
LCMS:824.19[M+H]+
实施例44：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-甲氧基-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(44)
Figure BDA0004088484300001481
化合物44以类似于化合物16的方式用碘甲烷代替3-(溴甲基)-5-氟苄腈，合成为非对映体的1:1混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),6.92(d,J＝4.6Hz,1H),4.88–4.79(m,1H),4.42–4.35(m,1H),4.28(t,J＝5.3Hz,1H),4.24–4.11(m,1H),4.11–4.02(m,1H),3.92–3.76(m,2H),3.77–3.63(m,1H),3.63–3.45(m,2H),3.44–3.37(m,5H),1.61–1.48(m,2H),1.41–1.22(m,30H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.09.
LCMS:712.16[M+H]+
实施例45：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷 酸氢酯(45)
Figure BDA0004088484300001491
化合物45以类似于化合物16的方式用1-(溴甲基)-3-氟苯代替3-(溴甲基)-5-氟苄腈，合成为非对映体的1:1混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.28(td,J＝8.0,5.7Hz,1H),7.15–7.05(m,2H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.94(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.84(d,J＝5.4Hz,1H),4.72–4.54(m,2H),4.45–4.33(m,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.21–4.12(m,1H),4.12–4.04(m,1H),3.98–3.84(m,2H),3.77–3.64(m,1H),3.55–3.44(m,2H),3.44–3.36(m,2H),1.59–1.47(m,2H),1.40–1.18(m,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.17.
19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-116.09(td,J＝9.3,5.7Hz).
LCMS:806.20[M+H]+
中间体46-1：(R)-叔丁基二甲基(2-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧 基)硅烷
Figure BDA0004088484300001492
中间体46-1以类似于中间体2-1的方式使用3-溴-2-甲基丙烯代替4-(溴甲基)-1,1'-联苯进行制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.02–4.98(m,1H),4.89(m,1H),4.06(s,2H),3.69(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),3.58–3.51(m,2H),3.50–3.40(m,4H),1.77(s,3H),1.56(m,2H),1.28(s,30H),0.91(m,12H),0.09(m,6H).
中间体46-2：(S)-2-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001501
在室温下，通过注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，1.05mL，1.05mmol)加入到46-1(179mg，359μmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中。150分钟后，依次加入氯化铵水溶液(25mL)、乙醚(50mL)和水(25mL)。将有机层用水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(0至25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体46-2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.00(m,1H),4.92–4.86(m,1H),4.06(s,2H),3.69(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),3.55(m,2H),3.52–3.41(m,4H),1.80–1.72(s,3H),1.57(m,2H),1.28(s,30H).
中间体46-3：(S)-2-异丁氧基-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001502
在室温下，将中间体46-2(140mg，351μmol)、铂(10重量％于碳上，193mg，98.0μmol)、四氢呋喃(1.5mL)和乙醇(4.5mL)的剧烈搅拌混合物置于氢气气氛(球囊)下。16小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，得到中间体46-3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.80–3.72(m,1H),3.65(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),3.59–3.38(m,4H),3.31(dd,J＝9.1,6.6Hz,1H),1.88(p,J＝6.7Hz,1H),1.63–1.52(m,2H),1.28(s,30H),0.99–0.83(m,6H).
中间体46-4：(R)-2-异丁氧基-3-(十八烷氧基)丙基双(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001511
中间体46-4以类似于中间体2-3的方式使用46-3代替中间体2-2进行制备。LCMS:722.9.
中间体46-5：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-异丁氧基- 3-(十八烷氧基)丙基)(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001512
中间体46-5以类似于中间体2-4的方式使用46-4代替中间体2-3进行制备。LCMS:915.3.
实施例46：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-异丁氧基-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯 (46)
Figure BDA0004088484300001521
化合物46以类似于化合物18的方式使用46-5代替中间体18-5进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.01(d,J＝4.6Hz,1H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),5.08(m,1H),4.59(s,1H),4.27(t,J＝5.3Hz,1H),4.20–4.11(m,1H),4.11–3.97(m,1H),3.82(t,J＝5.5Hz,2H),3.74–3.63(m,2H),3.41(m,2H),3.23(m,2H),2.31(m,2H),1.54(m,2H),1.32(m,30H),0.94–0.89(m,9H).LCMS:754.1.
中间体47-1：(R)-2,2-二甲基-4-((十八烷氧基)甲基)-1,3-二氧戊环
Figure BDA0004088484300001522
在室温下，通过注射器将丙酮(458μL，6.18mmol)加入到对甲苯磺酸一水合物(11.8mg，61.8μmol)和(S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇(213mg，618μmol)于二氯甲烷(10mL)中的快速搅拌混合物中。90分钟后，将反应混合物加热至50℃。30分钟后，将反应物冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(0至30％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体47-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.33–4.23(m,1H),4.08(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),3.75(dd,J＝8.2,6.4Hz,1H),3.59–3.38(m,4H),1.63–1.50(m,2H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.28(s,30H),0.94–0.86(m,3H).
中间体47-2：(S)-2-异丙氧基-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001531
在-60℃下，通过注射器将二氯硼烷甲硫醚络合物(52μL，380μmol)加入到中间体47-1(149mg，387μmol)于四氢呋喃(750μL)中的快速搅拌混合物中。在15分钟内将反应物升温至室温。16小时后，依次加入氯化铵水溶液(10mL)和乙醚(10mL)。将有机层用水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(0至30％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体47-2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.80(p,J＝6.1Hz,1H),3.71(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),3.67–3.56(m,2H),3.52(dd,J＝9.8,4.8Hz,1H),3.49–3.41(m,3H),1.58(m,2H),1.28(d,J＝1.9Hz,30H),1.20(dd,J＝6.1,0.9Hz,6H),0.94–0.85(m,3H).
中间体47-3：(R)-2-异丙氧基-3-(十八烷氧基)丙基双(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001532
中间体47-3以类似于46-4的方式使用47-2代替46-3进行制备。LCMS:731.2[M+Na]+.
中间体47-4：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-异丙氧基- 3-(十八烷氧基)丙基)(4-硝基苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001541
中间体47-4以类似于46-5的方式使用47-3代替46-4进行制备。LCMS:923.4[M+Na]+.
实施例47：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-异丙氧基-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯 (47)
Figure BDA0004088484300001542
在室温下，将三甲基硅醇钾(9.8mg，77μmol)加入到47-4(23.0mg，25.5μmol)于四氢呋喃(800μL)中的快速搅拌混合物中。45分钟后，加入三甲基硅醇钾(27mg，210μmol)。45分钟后，加入浓盐酸(200μL)。90分钟后，加入三乙胺直至混合物具有pH>7，如持续呈黄色所示。将混合物通过反相制备型HPLC(2-丙醇/水)纯化，得到与三乙胺形成盐的化合物47。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(s,1H),7.11(s,2H),4.82(d,J＝5.3Hz,1H),4.36(d,J＝4.7Hz,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.22–4.13(m,1H),4.12–4.03(m,1H),3.86–3.74(m,3H),3.74–3.63(m,1H),3.59(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),3.54(d,J＝6.0Hz,1H),3.47–3.39(m,2H),1.56(m,2H),1.30(m,30H),1.12(dd,J＝6.1,1.7Hz,6H),0.96–0.88(m,3H).LCMS:738.4[M-H]-.
中间体48-1：(R)-叔丁基(2-((3,4-二氯苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)二 甲基硅烷
Figure BDA0004088484300001551
在0℃下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，74mg，1.94mmol)加入到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(335mg，730μmol)于四氢呋喃(6mL)中的搅拌溶液中。30分钟后，加入4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(438mg，1.83mmol)，将所得混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将悬浮液冷却至0℃，用水(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。然后将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体48-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.68(s,2H),3.71(d,J＝5.9Hz,2H),3.67–3.60(m,1H),3.60–3.39(m,4H),1.66–1.49(m,2H),1.39–1.20(m,30H),1.00–0.84(m,12H),0.08(s,6H).
中间体48-2：(S)-2-((3,4-二氯苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001561
在0℃下，将四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，0.63mL，0.63mmol)加入到中间体48-1(323mg，523μmol)于四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中。1小时后，加入水(5mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。然后将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体48-2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.66(q,J＝12.3Hz,2H),3.83–3.64(m,3H),3.59(qd,J＝10.0,5.0Hz,2H),3.46(td,J＝6.7,1.9Hz,2H),2.11(t,J＝6.0Hz,1H),1.65–1.55(m,2H),1.28(s,30H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体48-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((3,4-二氯苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001562
在室温下，经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(64.6μL，392μmol)加入到1,2,4-三唑(54.3mg，786μmol)、三乙胺(110μL，786μmol)和四氢呋喃(0.6mL)的剧烈搅拌混合物中。40分钟后，依次加入中间体1-3(97.5mg，294μmol)、四氢呋喃(0.5mL)和1-甲基咪唑(31.3μL，313μmol)。60分钟后，经由插管加入中间体48-2(148mg，294μmol)的四氢呋喃(0.7mL)溶液。加入1-甲基咪唑(20μL，392μmol)。15小时后，依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体48-3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.45–7.34(m,4H),7.21–7.06(m,3H),7.01(t,J＝4.6Hz,1H),6.61(dd,J＝10.3,4.7Hz,1H),5.62(s,2H),5.44(dd,J＝17.1,6.8Hz,1H),4.99(ddd,J＝9.2,6.8,4.0Hz,1H),4.69–4.19(m,7H),3.82–3.73(m,1H),3.53–3.46(m,2H),3.45–3.37(m,2H),1.91–1.38(m,8H),1.27(d,J＝2.7Hz,30H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体48-4：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-((3,4-二 氯苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯
Figure BDA0004088484300001571
将氢氧化钠(0.5N，715μL，357μmol)加入到48-3(100mg，99.3μmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，并将混合物加热至50℃。3小时后，加入浓盐酸(30μL，357μmol)。然后将残余物浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(0至30％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体48-4。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.93(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),5.40(d,J＝6.4Hz,1H),5.03(dd,J＝6.5,3.2Hz,1H),4.65–4.50(m,3H),4.06(d,J＝5.7Hz,2H),3.95–3.84(m,2H),3.78–3.66(m,1H),3.56–3.34(m,4H),1.72(s,3H),1.60–1.47(m,2H),1.42(s,3H),1.38–1.12(m,30H),1.02–0.84(m,3H).
实施例48：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3,4-二氯苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙 基)磷酸氢酯(48)
Figure BDA0004088484300001581
将浓盐酸(52.4μL，629μmol)加入到48-4(47mg，52.4μmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中。3小时后，依次加入碳酸钠(67mg，629μmol)、甲醇(10mL)和硫酸镁，并在室温下搅拌10分钟。然后过滤并浓缩，将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到化合物48。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.1Hz,1H),6.96(d,J＝4.5Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.95–4.75(m,1H),4.60(s,2H),4.39–4.33(m,1H),4.20(t,J＝5.8Hz,2H),4.14–4.08(m,1H),4.05–3.86(m,2H),3.76–3.68(m,1H),3.52–3.25(m,4H),1.57–1.50(m,2H),1.39–1.25(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体49-1：(R)-叔丁基(2-((3-氯-4-甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧 基)二甲基硅烷
Figure BDA0004088484300001591
中间体49-1以类似于中间体2-1的方式使用4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基-苯代替4-(溴甲基)-1,1'-联苯进行制备。LCMS:635.5[M+Na]+.
中间体49-2：(S)-2-((3-氯-4-甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001592
中间体49-2以类似于中间体18-3的方式使用49-1代替中间体18-2进行制备。LCMS:522.1[M+Na]+.
中间体49-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-((3-氯-4- 甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)(2-氯苯基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001601
中间体49-3以类似于23-2的方式使用49-2代替23-1进行制备。LCMS:1024.5[M+Na]+.
实施例49：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氯-4-甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧 基)丙基)磷酸氢酯(49)
Figure BDA0004088484300001602
经由注射器将四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，25μL，25μmol)加入到中间体49-3、吡啶(3μL，40μmol)、水(3μL，200μmol)和四氢呋喃(100μL)的剧烈搅拌混合物中。4小时后，经由注射器再加入25μL(25μmol)四丁基氟化铵。16小时后，依次加入三甲基氯硅烷(6μL，50μmol)和浓盐酸(200μL，2.40mmol)。将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物49。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(d,J＝4.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),5.19(s,1H),4.59(d,J＝4.7Hz,2H),4.56(s,1H),4.51(s,1H),4.48(s,1H),4.35(s,2H),4.26(t,J＝5.4Hz,1H),4.08(s,1H),3.87(s,3H),3.78–3.63(m,2H),3.59(s,1H),1.53(s,2H),1.30(d,J＝10.7Hz,30H),1.00–0.81(m,3H).LCMS:850.5[M-H]-.
中间体50-1：(R)-2-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙- 2-基)氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0004088484300001611
中间体50-1以类似于中间体2-1的方式使用2-(溴甲基)苄腈代替4-(溴甲基)-1,1'-联苯进行制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.93(s,2H),3.77(d,J＝5.4Hz,2H),3.71(tt,J＝5.7,4.4Hz,1H),3.60(qd,J＝10.3,4.9Hz,2H),3.46(td,J＝6.6,1.6Hz,2H),1.58(q,J＝7.1Hz,2H),1.27(s,30H),0.91(d,J＝6.6Hz,12H),0.09(s,6H).
中间体50-2：(S)-2-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0004088484300001612
中间体50-2以类似于中间体18-3的方式使用50-1代替中间体18-2进行制备。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72–7.66(m,1H),7.65–7.57(m,2H),7.42(ddd,J＝7.7,6.0,2.8Hz,1H),4.91(d,J＝12.2Hz,1H),4.86(d,J＝12.2Hz,1H),3.90–3.81(m,1H),3.81–3.72(m,2H),3.71–3.58(m,2H),3.48(td,J＝6.6,1.1Hz,2H),1.67–1.49(m,2H),1.28(s,30H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体50-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((2-氰基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001621
中间体50-3以类似于23-2的方式使用50-2代替23-1进行制备。LCMS:963.3.
实施例50：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((2-氰基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) 磷酸氢酯(50)
Figure BDA0004088484300001622
化合物50以类似于49的方式使用中间体50-3代替49-3进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.38(m,1H),7.37–7.26(m,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.1Hz,2H),4.64(d,J＝11.5Hz,1H),4.35(s,2H),4.26(t,J＝5.4Hz,1H),4.23–4.14(m,1H),4.14–4.06(m,1H),3.98(qt,J＝11.1,5.6Hz,2H),3.83(t,J＝5.1Hz,1H),3.58(qd,J＝10.6,5.1Hz,2H),3.45(td,J＝6.5,2.4Hz,1H),1.54(t,J＝7.0Hz,2H),1.29(d,J＝7.9Hz,30H),0.92(t,J＝6.5Hz,3H).LCMS:813.2.
中间体51-1：(R)-2-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙- 2-基)氧基)甲基)-4-氟苄腈
Figure BDA0004088484300001631
中间体51-1以类似于中间体2-1的方式使用2-(溴甲基)-4-氟-苄腈代替4-(溴甲基)-1,1'-联苯进行制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.52(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.06(td,J＝8.2,2.6Hz,1H),4.94(s,2H),3.77(d,J＝4.9Hz,2H),3.72(tt,J＝6.2,4.5Hz,1H),3.63–3.54(m,2H),3.47(tt,J＝5.6,1.9Hz,2H),1.65–1.52(m,2H),1.40–1.19(m,30H),0.96–0.84(m,12H),0.09(s,6H).
中间体51-2：(S)-4-氟-2-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0004088484300001641
中间体51-2以类似于中间体18-3的方式使用51-1代替中间体18-2进行制备。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.11(td,J＝8.2,2.6Hz,1H),4.90(d,J＝3.4Hz,2H),3.85(d,J＝9.0Hz,1H),3.81–3.72(m,2H),3.70–3.59(m,2H),3.48(td,J＝6.6,1.5Hz,2H),2.22(s,1H),1.58(d,J＝14.8Hz,2H),1.28(s,30H),0.94–0.86(m,3H).
实施例51：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((2-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(51)
Figure BDA0004088484300001642
化合物51以类似于化合物19的方式使用51-2代替19-2进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.73(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝25.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.90(m,1H),4.36(s,2H),4.28(s,2H),4.14(s,1H),3.89(s,2H),3.78(s,1H),3.71(s,4H),3.61(d,J＝10.2Hz,2H),1.56(m,2H),1.30(s,30H),0.91(m,3H).LCMS:829.5[M-H]-.
实施例52：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲氧基)-3-(十八烷 氧基)丙基)磷酸氢酯(52)
Figure BDA0004088484300001651
化合物52以类似于化合物19的方式使用5-(溴甲基)-2,3-二氢-1H-茚代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.18(s,1H),7.12–7.04(m,2H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.80(d,J＝5.3Hz,2H),4.63–4.50(m,2H),4.41–4.31(m,2H),4.26(t,J＝5.3Hz,1H),4.17–4.02(m,2H),3.92–3.83(m,2H),3.76–3.66(m,1H),3.42–3.36(m,2H),2.86(t,J＝7.4Hz,4H),2.13–1.96(m,2H),1.52(t,J＝6.8Hz,2H),1.38–1.24(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:828.2.
中间体53-1：(R)-4-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙- 2-基)氧基)甲基)-3-氟苄腈：
Figure BDA0004088484300001652
将NaH(60％油状分散体，88mg，2.29mmol，3.5当量)悬浮于THF(6ml)中并冷却至0℃。在30秒内加入1-O-十八烷基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-sn-甘油(300mg，0.654mmol，1当量)的THF(2.5ml)溶液。30分钟后，在0℃下加入烷基溴(560mg，2.62mmol)的THF(2.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用水(15mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-30％ EtOAc于己烷中)纯化，得到产物。
中间体53-2：(S)-3-氟-4-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苄腈：
Figure BDA0004088484300001661
在0℃下，向甲硅烷基受保护的化合物(342mg，0.578mmol)的THF(3.3mL)溶液中加入1M TBAF的THF(1mL，1mmol)溶液并搅拌1小时。将其用水(3mL)稀释，并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×5mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(0-60％乙酸乙酯于己烷中)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(t,1H),7.47(dd,1H),7.34(dd,1H),4.92–4.73(m,2H),3.90–3.66(m,3H),3.61(m,2H),3.45(m,2H),2.21(s,1H),1.57(m,2H),1.26(s,26H),0.94–0.81(m,3H).
中间体53-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯：
Figure BDA0004088484300001671
向1,2,4-三唑(43mg，0.62mmol)和三乙胺(87μL，0.62mmol)的无水THF(0.4mL)溶液中加入2-氯苯基二氯磷酸酯(76mg，0.31mmol)的THF(0.4mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。向滤液中依次加入另外的THF(1.2mL)、核苷(77mg，0.232mmol)和1-甲基咪唑(26mg，0.31mmol)。1小时后，将(S)-3-氟-4-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苄腈(107mg，0.232mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌过夜。将溶剂除去，并将残余物通过硅胶快速色谱法(0-15％ MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到化合物。
实施例53：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(53)
Figure BDA0004088484300001672
将上述中间体53-3(250mg，0.255mmol)溶解于THF(5mL)中，并在0℃下加入0.5NNaOH(1.9mL)。将混合物在50℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。几乎完全消耗中间体后，在0℃下用4N HCl中和混合物。将混合物用甲醇稀释，并加入Na2SO4。将混合物过滤并将滤液蒸发，得到残余物。
将残余物溶解于THF(1.5mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却。加入浓HCl水溶液(0.3mL)。除去冷浴，将反应物剧烈搅拌3小时。将混合物用Na2CO3中和，用MeOH稀释，并过滤。将滤液蒸发得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(0-40％ MeOH于DCM中)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(s,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.39(m,2H),7.04(d,J＝4.7Hz,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),4.85–4.72(m,2H),4.36(m,1H),4.27(m,1H),4.18(m,1H),4.09(m,1H),3.92(m,1H),3.78(t,1H),3.63–3.35(m,4H),1.51(m,2H),1.28(d,30H),1.01–0.84(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.28.MS:831.22(M+1).
中间体54-1：(R)-4-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙- 2-基)氧基)甲基)-2-甲氧基苄腈：
Figure BDA0004088484300001681
中间体54-1以类似于53-1的方式进行合成。
中间体54-2：(S)-4-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-2-甲氧基 苄腈
Figure BDA0004088484300001682
中间体54-2以类似于53-2的方式进行合成。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.82–4.63(m,2H),3.94(s,3H),3.83–3.53(m,4H),3.45(m,2H),2.25(s,1H),1.56(q,J＝6.9Hz,2H),1.26(s,30H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体54-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯：
Figure BDA0004088484300001691
向1,2,4-三唑(43mg，0.62mmol)和三乙胺(87μL，0.62mmol)的无水THF(0.4mL)溶液中加入2-氯苯基二氯磷酸酯(76mg，0.31mmol)的THF(0.4mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。向滤液中依次加入另外的THF(1.2mL)、核苷(77mg，0.232mmol)和1-甲基咪唑(26mg，0.31mmol)。1小时后，将(S)-4-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-2-甲氧基苄腈(115mg，0.235mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌过夜。将溶剂除去，并将残余物通过硅胶快速色谱法(0-15％MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到化合物。
实施例54：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-3-甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧 基)丙基)磷酸氢酯(54)
Figure BDA0004088484300001701
将上述中间体(222mg，0.223mmol)溶解于THF(4.5mL)中，并在50℃下加入0.5NNaOH(1.6mL)。将混合物在50℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。几乎完全消耗中间体后，在0℃下用4N HCl中和混合物。将混合物用甲醇稀释，并加入Na2SO4。将混合物过滤并将滤液蒸发，得到残余物。
将残余物溶解于THF(1.5mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却。加入浓HCl水溶液(0.3mL)。除去冷浴，将反应物剧烈搅拌3小时。将混合物用Na2CO3中和，用MeOH稀释，并过滤。将滤液蒸发得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(0-40％ MeOH于DCM中)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝4.6Hz,1H),6.85(d,1H),4.65(d,3H),4.30–4.09(m,2H),4.07–3.96(m,2H),3.91(d,4H),1.43(d,2H),1.22(d,30H),0.86(t,3H).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-1.11.MS:843.28(M+1).
中间体55-1：3-(十七烷氧基)丙-1-醇的制备：
Figure BDA0004088484300001702
在0℃下，向1,3-丙二醇(1.03g，13.5mmol)的无水DMF(6mL)溶液中分批加入NaH(60％油状分散体；0.172g，4.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入1-溴十七烷(0.958g，3mmol)和KI(498mg，3mmol)，并将混合物在95℃下加热4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，并用DCM萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶；AcOEt/己烷，1:2)纯化，得到产物，为固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.87–3.77(m,2H),3.64(t,J＝5.7Hz,2H),3.45(t,J＝6.6Hz,2H),1.86(m,2H),1.65–1.51(m,2H),1.28(s,30H),0.98–0.85(m,3H).
中间体55-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯：
Figure BDA0004088484300001711
向1,2,4-三唑(43mg，0.62mmol)和三乙胺(87μL，0.62mmol)的无水THF(0.4mL)溶液中加入2-氯苯基二氯磷酸酯(76mg，0.31mmol)的THF(0.4mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。向滤液中依次加入另外的THF(1.2mL)、核苷(77mg，0.232mmol)和1-甲基咪唑(26mg，0.31mmol)。1小时后，将3-(十七烷氧基)丙-1-醇(74mg，0.235mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌过夜。将溶剂除去，并将残余物通过硅胶快速色谱法(0-15％ MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到化合物。
实施例55：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(3-(十七烷氧基)丙基)磷酸氢酯(55)
Figure BDA0004088484300001712
将上述中间体55-2(100mg，0.122mmol)溶解于THF(1.2mL)中，并加入1N TBAF(1.5mL)、DMAP(149mg，1.22mmol)和水(45mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入TMSCl(0.19mL，1.47mmol)，随后加入浓HCl(1.4mL)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后加入4-甲基吗啉(1.98g)，并用MeOH稀释。将混合物过滤，并通过HPLC(含0.1％ TFA的60％-100％ ACN水溶液)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(s,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.44–4.34(m,1H),4.31–4.19(m,2H),4.14(m,1H),4.00(m,2H),3.51(t,2H),3.42(m,2H),1.88(m,2H),1.55(m,2H),1.40–1.22(m,30H),0.98–0.85(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.01.MS 668.24(M+1).
中间体56-1：3-癸氧基丙-1-醇：
Figure BDA0004088484300001721
56-1以类似于55-1的方式使用1-溴癸烷作为烷化剂进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(t,J＝5.1Hz,1H),3.49–3.35(m,4H),1.63(p,J＝6.4Hz,2H),1.47(t,J＝6.7Hz,2H),1.25(s,14H),0.93–0.79(m,3H).
中间体56-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(3-(癸 氧基)丙基)磷酸酯：
Figure BDA0004088484300001722
中间体56-2以类似于55-2的方式使用中间体3-癸氧基丙-1-醇进行合成。
实施例56：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(3-(癸氧基)丙基)磷酸氢酯(56)
Figure BDA0004088484300001731
将1,1,3,3-四甲基胍(61mg，0.53mmol)和顺-2-吡啶醛肟(0.11g，0.88mmol)的THF(1mL)溶液加入到56-2(63mg，0.088mmol)的THF(1.8mL)溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法用0-50％ MeOH的DCM溶液纯化，得到产物。MS:610.20(M+1).将上述产物溶解于THF(0.5mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却。加入浓HCl水溶液(0.1mL)。除去冷浴，将反应物剧烈搅拌3小时。将混合物用Na2CO3中和，用MeOH稀释，并过滤。将溶液通过制备型HPLC用Gilson制备型HPLC(Gemini柱，40％-100％ CH3CN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(m,1H),4.38(m,1H),4.24(m,2H),4.21–4.08(m,1H),3.98(m,2H),3.51(m,2H),3.41(m,2H),1.87(m,2H),1.54(t,2H),1.30(d,14H),0.91(t,3H).31PNMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.18.MS:570.16(M+1).
中间体57-1：制备3-十二烷氧基丙-1-醇：
Figure BDA0004088484300001732
中间体57-1以类似于55-1的方式使用1-溴癸烷作为烷化剂进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(t,J＝5.1Hz,1H),3.48–3.36(m,6H),1.63(m,2H),1.47(m,2H),1.25(s,18H),0.92–0.80(m,3H).
中间体57-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(3-(十 二烷氧基)丙基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001741
中间体57-2以类似于55-2的方式使用中间体3-十二烷氧基丙-1-醇进行合成。
实施例57：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(3-(十二烷氧基)丙基)磷酸氢酯(57)
Figure BDA0004088484300001742
化合物57以类似于化合物56的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(dt,J＝6.5,3.4Hz,1H),4.29–4.20(m,2H),4.13(m,1H),3.98(m,2H),3.51(m,2H),3.41(m,2H),1.87(m,2H),1.53(m,2H),1.29(s,18H),0.99–0.84(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.22.MS:596.18(M+1).
中间体58-1：制备3-(十四烷氧基)丙-1-醇：
Figure BDA0004088484300001743
中间体58-1以类似于55-1的方式使用1-溴十四烷作为烷化剂进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(t,J＝5.2Hz,1H),3.49–3.35(m,5H),1.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.47(t,J＝6.7Hz,2H),1.25(s,22H),0.94–0.79(m,3H).
中间体58-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(3-(十 四烷氧基)丙基)磷酸酯：
Figure BDA0004088484300001751
中间体58-2以类似于55-2的方式使用中间体3-(十四烷氧基)丙-1-醇进行合成。
实施例58：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(3-(十四烷氧基)丙基)磷酸氢酯(58)
Figure BDA0004088484300001752
化合物58以类似于化合物56的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.43–4.32(m,1H),4.24(m,2H),4.13(m,1H),3.99(m,2H),3.51m,2H),3.41(m,2H),1.87(m,2H),1.54(m,2H),1.30(s,22H),0.98–0.86(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.09.MS:626.19(M+1).
中间体59-1：制备3-十八烷氧基丙-1-醇：
Figure BDA0004088484300001753
中间体59-1以类似于55-1的方式使用1-溴十八烷作为烷化剂进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(t,J＝5.1Hz,1H),3.48–3.36(m,4H),3.30(s,2H),1.63(m,2H),1.47(m,2H),1.24(s,32H),0.91–0.81(m,3H).
中间体59-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(3-(十 八烷氧基)丙基)磷酸酯：
Figure BDA0004088484300001761
中间体59-2以类似于55-2的方式使用中间体3-十八烷氧基丙-1-醇进行合成。
实施例59：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(59)
Figure BDA0004088484300001762
化合物59以类似于化合物56的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(s,1H),7.48(d,J＝4.4Hz,1H),7.19(d,J＝4.6Hz,1H),4.74(d,J＝4.8Hz,1H),4.46–4.01(m,7H),3.52(m,2H),3.42(m,2H),1.91(m,2H),1.55(m,2H),1.30(s,32H),0.91(t,J＝6.6Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.81.MS:682.33(M+1).
中间体60-1：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)(3-(十 六烷氧基)丙基)磷酸酯：
Figure BDA0004088484300001771
中间体60-1以类似于中间55-2的方式使用中间体3-(十六烷氧基)丙-1-醇进行合成。MS:804.36(M+1).
实施例60：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基(3-(十六烷氧基)丙基)磷酸氢酯(60)
Figure BDA0004088484300001772
化合物60以类似于化合物56的方式进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(s,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.77(m,1H),4.38(m,1H),4.30–4.18(m,2H),4.14(m,1H),4.00(m,2H),3.51(m,2H),3.42(m,2H),1.87(m,2H),1.54(m,2H),1.30(s,28H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.11(t,J＝6.1Hz).MS:654.24(M+1).
中间体61-1：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2,3-双(十六 烷氧基)丙基)(2-氯苯基)磷酸酯：
Figure BDA0004088484300001773
中间体61-1以类似于55-2的方式使用中间体(S)-2,3-双(十六烷氧基)丙-1-醇进行合成。
实施例61：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2,3-双(十六烷氧基)丙基)磷酸氢酯(61)
Figure BDA0004088484300001781
化合物61以类似于化合物56的方式进行合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.91(s,2H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.14(d,J＝5.7Hz,1H),4.59(m,1H),4.12(m,1H),3.93(m,1H),3.81(m,1H),3.66–3.51(m,1H),3.42(m,4H),1.92(s,4H),1.43(m,4H),1.23(m,52H),0.85(t,J＝6.6Hz,6H).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-0.36.
实施例62：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙 基)磷酸氢酯(62)
Figure BDA0004088484300001782
化合物62以类似于实施例48的方式使用4-(溴甲基)-1,3-二氯苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氯苯进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.94(dd,J＝43.6,4.6Hz,2H),4.84(d,J＝5.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.36(t,J＝4.1Hz,1H),4.28(t,J＝5.3Hz,1H),4.19–3.99(m,2H),3.88(hept,J＝5.6Hz,2H),3.75(qd,J＝5.4,3.5Hz,1H),3.58–3.45(m,2H),3.43–3.37(m,2H),1.52(p,J＝6.5Hz,2H),1.31–1.21(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.45.
中间体63-1：(S)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001791
中间体63-1以类似于中间体48-2的方式使用3-(溴甲基)-1-甲氧基苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氯苯进行合成。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34–7.23(m,1H),6.99–6.90(m,2H),6.86(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.72(d,J＝11.9Hz,1H),4.63(d,J＝12.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.81–3.75(m,1H),3.74–3.65(m,2H),3.62(dd,J＝10.0,4.4Hz,1H),3.56(dd,J＝10.0,5.1Hz,1H),3.46(td,J＝6.7,1.7Hz,2H),1.65–1.50(m,2H),1.43–1.19(m,30H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H).＝\
实施例63：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙 基)磷酸氢酯(63)
Figure BDA0004088484300001792
在室温下，在1分钟内经由注射器将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.6μL，71.2μmol)加入到中间体63-1(33.1mg，71.2μmol)、中间体19-1(20.0mg，35.6μmol)和四氢呋喃(0.7mL)的剧烈搅拌混合物中。15分钟后，依次加入水(50μL)和浓盐酸(300μL，3.60mmol)。120分钟后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物63。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),6.95–6.91(m,1H),6.91–6.84(m,2H),6.81–6.75(m,1H),4.81(d,J＝5.3Hz,1H),4.69–4.51(m,2H),4.38–4.32(m,1H),4.26(t,J＝5.3Hz,1H),4.19–4.00(m,2H),3.92–3.85(m,1H),3.78(s,2H),3.74–3.30(m,4H),1.58–1.48(m,2H),1.40–1.20(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.45.LCMS:816.4[M-H]-.
实施例64：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((2-氯苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷 酸氢酯(64)
Figure BDA0004088484300001801
化合物64以类似于化合物63的方式使用2-(溴甲基)-1-氯苯代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.57(d,J＝7.1Hz,1H),7.33(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.25(td,J＝7.2,1.8Hz,2H),7.22–7.10(m,2H),4.94–4.78(m,1H),4.74(s,2H),4.37–4.32(m,1H),4.28(t,J＝5.4Hz,1H),4.22–4.12(m,1H),4.09(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.96(p,J＝5.5Hz,2H),3.85–3.76(m,1H),3.63–3.28(m,4H),1.59–1.49(m,2H),1.35–1.24(m,30H),0.91(t,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.25.LCMS:820.4[M-H]-.
实施例65：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((2-氰基-6-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(65)
Figure BDA0004088484300001811
化合物65以类似于化合物63的方式使用2-(溴甲基)-3-氟苄腈代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.56(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.50(td,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),4.90–4.58(m,3H),4.34(t,J＝4.4Hz,1H),4.28(t,J＝5.4Hz,1H),4.19–4.02(m,2H),3.91(t,J＝5.5Hz,2H),3.80(p,J＝5.3Hz,1H),3.62–3.48(m,2H),3.46–3.39(m,2H),1.54–1.42(m,2H),1.38–1.24(m,30H),0.91(t,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.34.LCMS:829.4[M-H]-.
实施例66：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(66)
Figure BDA0004088484300001812
化合物66以类似于化合物63的方式使用3-(溴甲基)-4-氟苄腈代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.97–7.88(m,1H),7.68(ddd,J＝7.4,4.8,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.23–7.20(m,1H),4.96–4.74(m,3H),4.38–4.32(m,1H),4.30–4.22(m,1H),4.22–4.17(m,1H),4.11(td,J＝11.7,11.1,5.3Hz,1H),3.98(qt,J＝11.0,5.6Hz,2H),3.83(q,J＝5.1Hz,1H),3.63–3.40(m,4H),1.77–1.52(m,2H),1.39–1.24(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-111.48.31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.13.LCMS:829.4[M-H]-.
实施例67：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-3-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(67)
Figure BDA0004088484300001821
化合物67以类似于63的方式使用4-(溴甲基)-2-氟苄腈代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.65(dd,J＝8.0,6.6Hz,1H),7.39(d,J＝10.3Hz,1H),7.36–7.31(m,1H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.96–4.73(m,3H),4.38–4.33(m,1H),4.24(t,J＝5.6Hz,1H),4.22–4.16(m,1H),4.09(dt,J＝11.5,4.6Hz,1H),3.96(qt,J＝11.1,5.5Hz,2H),3.79(p,J＝5.2Hz,1H),3.63–3.40(m,4H),1.59–1.51(m,2H),1.41–1.24(m,30H),0.91(t,3H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-110.55.31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.22.LCMS:829.4[M-H]-.
实施例68：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氯-5-氰基苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(68)
Figure BDA0004088484300001831
化合物68以类似于化合物63的方式使用3-(溴甲基)-5-氯苄腈代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(s,1H),7.70(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.20(d,J＝4.7Hz,1H),7.16(d,J＝4.7Hz,1H),4.95–4.65(m,3H),4.41–4.33(m,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,1H),4.22–4.16(m,1H),4.13–4.04(m,1H),3.94(qt,J＝11.0,5.5Hz,2H),3.79(d,J＝5.4Hz,2H),3.61–3.30(m,4H),1.62–1.52(m,2H),1.39–1.24(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.60.31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.27.LCMS:845.4[M-H]-.
中间体69-1：(R,Z)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(十八碳-9-烯-1-基氧 基)丙-2-醇
Figure BDA0004088484300001832
在室温下，向叔丁基-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲氧基]-二苯基-硅烷(1.18g，3.78mmol，根据Org.Biomol.Chem.，2013年，第11卷，第6919页制备)和油醇(1.67g，5.29mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟化硼乙醚合物(47μL，0.378mmol)。将混合物加热至回流并搅拌过夜。然后混合物浓缩并通过快速柱色谱法(0至20％乙酸乙酯于己烷中)直接纯化，得到69-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69–7.62(m,4H),7.46–7.37(m,6H),5.40–5.29(m,2H),3.88(p,J＝5.4Hz,1H),3.71(d,J＝5.4Hz,2H),3.55–3.40(m,4H),2.06–1.96(m,4H),1.60–1.47(m,3H),1.38–1.18(m,28H),1.06(s,10H),0.88(td,J＝6.9,2.3Hz,6H).
中间体69-2：(R,Z)-3-(((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(十八碳-9-烯- 1-基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苄腈
Figure BDA0004088484300001841
在0℃下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，74mg，1.94mmol)加入到69-1(1.31g，2.25mmol)于四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中。30分钟后，加入3-(溴甲基)-5-氟-苄腈(724mg，3.38mmol)，将所得混合物升温至55℃并搅拌过夜。然后将悬浮液冷却至0℃，用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。然后将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至30％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体69-2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(dt,J＝7.9,1.3Hz,5H),7.47–7.30(m,10H),7.26–7.20(m,3H),5.39–5.31(m,2H),4.64(s,2H),3.75(d,J＝5.2Hz,2H),3.70–3.64(m,1H),3.63–3.51(m,2H),3.42(t,J＝6.7Hz,2H),2.05–1.97(m,5H),1.62–1.49(m,4H),1.38–1.21(m,27H),1.05(s,11H),0.91–0.82(m,4H).
中间体69-3：(S,Z)-3-氟-5-(((1-羟基-3-(十八碳-9-烯-1-基氧基)丙-2-基)氧 基)甲基)苄腈
Figure BDA0004088484300001851
在0℃下，将四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，4.81mL，4.81mmol)加入到中间体69-2(2.31g，4.01mmol)于四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物升温至室温并搅拌1小时，此时加入水(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。然后将合并的有机级分用盐水(25mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体69-3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(s,1H),7.36(dt,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.28(t,J＝1.8Hz,1H),5.39–5.31(m,2H),4.79–4.65(m,2H),3.84–3.74(m,1H),3.74–3.66(m,3H),3.63–3.52(m,2H),3.46–3.38(m,2H),2.01(q,J＝6.5Hz,4H),1.57(p,J＝6.7Hz,2H),1.40–1.18(m,27H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体69-4：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(((Z)-十八碳-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001852
在室温下，经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(378μL，2.30mmol)加入到1,2,4-三唑(341mg，4.94mmol)、三乙胺(688μL，4.94mmol)、乙腈(5mL)和吡啶(5mL)的剧烈搅拌混合物中。40分钟后，加入中间体69-3(1.06g，2.30mmol)的乙腈(5mL)和吡啶(5mL)溶液，并在室温下搅拌1小时。然后立即加入(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈，并将所得悬浮液在室温下搅拌。15小时后，将混合物浓缩，并向所得产物中加入柠檬酸(20mL，20％w/w于水中)、氢氧化钠(5mL，1N)和乙酸乙酯(100mL)。将水相用另外的乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至15％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体69-4。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.52–7.32(m,7H),7.22–7.15(m,2H),6.89(dd,J＝6.9,4.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.1,4.6Hz,1H),6.37(s,2H),5.48(s,1H),5.36(dd,J＝29.5,6.6Hz,1H),4.95(dtd,J＝13.8,6.9,3.7Hz,1H),4.66–4.59(m,1H),4.59–4.46(m,3H),4.45–4.32(m,3H),4.23(dtt,J＝11.3,7.0,3.3Hz,1H),4.08(ddt,J＝10.9,7.7,5.5Hz,1H),3.61–3.53(m,2H),2.16(d,J＝15.9Hz,3H),1.97(p,J＝2.5Hz,14H),1.70(d,J＝3.1Hz,4H),1.54–1.42(m,1H),1.28(d,J＝9.6Hz,46H),0.90(t,J＝6.6Hz,4H).
中间体69-5：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-((3-氰基- 5-氟苄基)氧基)-3-(((Z)-十八碳-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氢酯
Figure BDA0004088484300001861
在室温下，向69-4(1.22g，1.25mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(456mg，3.74mmol)的四氢呋喃(6mL)和乙腈(3mL)溶液中加入氟化铯(568mg，3.74mmol)的水(1.2mL)溶液。将混合物升温至80℃并搅拌2小时。然后依次加入氢氧化钠(1N，2.5mL)和柠檬酸(20％w/w于水中，12.5mL)，并将混合物用2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的3:2混合物(3×50mL)萃取。然后将混合的有机级分用盐水(50mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到69-5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.1Hz,1H),6.96(d,J＝4.5Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.95–4.91(m,5H),4.82(d,J＝7.4Hz,5H),4.60(s,5H),4.20(t,J＝5.8Hz,2H),4.12(s,1H),3.94(s,1H),3.72(s,1H),3.52–3.47(m,3H),3.44–3.36(m,3H),3.27(d,J＝7.9Hz,1H),3.15(d,J＝2.1Hz,2H),1.53(d,J＝7.3Hz,2H),1.29(d,J＝9.2Hz,31H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例69：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(((Z)-十八碳- 9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氢酯((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪- 7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3,4-二氯苄基)氧基)-3-(十八 烷氧基)丙基)磷酸氢酯(69)
Figure BDA0004088484300001871
将浓盐酸(1.13mL，13.6mmol)加入到69-5(970mg，1.13mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中。3小时后，将反应物冷却至0℃，并用氢氧化钠(1.32mL)和磷酸(0.175mL)淬灭。将混合物用2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯的3:2混合物(3×50mL)萃取。然后将混合的有机级分用盐水(50mL)洗涤，并经硫酸镁干燥。然后过滤并浓缩，将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到化合物69。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(s,1H),7.54(s,1H),7.49–7.34(m,2H),7.10–7.00(m,2H),5.35(dd,J＝5.6,4.2Hz,2H),4.82–4.65(m,3H),4.36(d,J＝4.9Hz,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),4.12–4.05(m,1H),3.91(qt,J＝11.0,5.5Hz,2H),3.75(dq,J＝8.0,4.2,2.8Hz,1H),3.56–3.48(m,2H),3.42(tt,J＝6.2,3.1Hz,2H),2.04(d,J＝5.6Hz,4H),1.54(q,J＝6.7Hz,2H),1.32(d,J＝15.4Hz,24H),0.98–0.87(m,3H).LCMS:827.4[M-H]-.
中间体70-1：(R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(十九烷氧基)丙-2-醇
Figure BDA0004088484300001881
中间体70-1以类似于中间体69-1的方式使用十九烷基-1-醇代替油醇进行合成。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝7.0Hz,4H),7.40(dt,J＝14.5,7.1Hz,6H),3.88(p,J＝5.5Hz,1H),3.71(d,J＝5.4Hz,2H),3.46(dt,J＝25.8,6.2Hz,4H),1.54(d,J＝7.0Hz,4H),1.26(s,33H),1.06(s,9H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).
中间体70-2：(R)-3-(((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(十九烷氧基)丙- 2-基)氧基)甲基)-5-氟苄腈(S)-2-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001882
中间体70-2以类似于中间体69-2的方式使用中间体70-1代替中间体69-1进行合成。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69–7.65(m,4H),7.46–7.30(m,10H),7.25–7.21(m,1H),4.64(s,2H),3.75(d,J＝5.2Hz,2H),3.70–3.64(m,1H),3.62–3.50(m,2H),3.42(t,J＝6.7Hz,2H),1.61–1.50(m,3H),1.26(d,J＝2.7Hz,37H),1.05(s,11H),0.88(td,J＝6.9,2.2Hz,4H).
中间体70-3：(S)-3-氟-5-(((1-羟基-3-(十九烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0004088484300001891
中间体70-3以类似于中间体69-3的方式使用中间体70-2代替中间体69-2进行合成。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(s,1H),7.38(dt,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.30(t,J＝1.9Hz,1H),4.81–4.69(m,2H),3.82(ddd,J＝10.1,6.4,3.5Hz,1H),3.77–3.68(m,2H),3.66–3.57(m,2H),3.47(td,J＝6.7,2.2Hz,2H),2.12–2.03(m,1H),1.59(d,J＝6.2Hz,4H),1.28(s,36H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体70-4：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十九烷氧基)丙基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001901
中间体70-4以类似于中间体69-4的方式使用中间体70-3代替中间体69-3进行合成。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝4.5Hz,1H),7.46–7.32(m,4H),7.18(dtd,J＝9.5,6.6,5.7,2.8Hz,2H),6.89(dd,J＝6.6,4.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.1,4.6Hz,1H),6.39(s,2H),5.43–5.29(m,1H),4.96(ddd,J＝15.0,6.6,3.6Hz,1H),4.61(d,J＝7.9Hz,3H),4.40(ddd,J＝12.5,7.7,5.3Hz,2H),4.29(ddt,J＝12.8,6.9,3.8Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),3.78–3.73(m,1H),3.50–3.34(m,4H),2.19(s,1H),1.97(p,J＝2.5Hz,2H),1.75–1.69(m,3H),1.51(dt,J＝8.2,4.1Hz,2H),1.43–1.35(m,3H),1.27(d,J＝8.2Hz,33H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H).
中间体70-5：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基((R)-2-((3-氰基- 5-氟苄基)氧基)-3-(十九烷氧基)丙基)磷酸氢酯
Figure BDA0004088484300001902
中间体70-5以类似于中间体69-5的方式使用中间体70-4代替中间体69-4进行合成。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.54(s,1H),7.50–7.34(m,2H),6.95–6.86(m,2H),5.41(d,J＝6.5Hz,1H),5.06(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),4.74–4.52(m,4H),4.06(td,J＝5.4,1.8Hz,2H),3.87(td,J＝5.6,2.7Hz,2H),3.71(p,J＝5.2Hz,1H),3.46(dddt,J＝23.7,9.5,6.5,3.5Hz,4H),1.72(s,3H),1.54(q,J＝6.8Hz,2H),1.43(s,3H),1.29(d,J＝7.8Hz,30H),0.95–0.89(m,3H).
实施例70：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十九烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(70)
Figure BDA0004088484300001911
实施例70以类似于实施例69的方式使用中间体70-5代替中间体69-5进行合成。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.54(d,J＝1.3Hz,1H),7.42(ddt,J＝29.9,8.3,2.0Hz,2H),6.98(dd,J＝35.4,4.6Hz,2H),4.82(d,J＝5.3Hz,1H),4.76–4.62(m,2H),4.36(d,J＝4.8Hz,1H),4.26(t,J＝5.4Hz,1H),4.20–4.04(m,2H),3.89(qt,J＝11.0,5.5Hz,2H),3.79–3.70(m,1H),3.54–3.39(m,4H),1.55(p,J＝6.6Hz,2H),1.29(d,J＝9.7Hz,32H),0.96–0.85(m,3H).LCMS:843.4[M-H]-.
中间体71-1：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇：
Figure BDA0004088484300001912
在0℃下，向(S)-3-(十六烷氧基)丙烷-1,2-二醇(5g，15.8mmol)和咪唑(215mg，3.16mmol)于吡啶(29mL)、CH2Cl2(6mL)和DMF(6mL)的混合物中的溶液中加入叔丁基氯二甲基硅烷(2.74g，18.2mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水稀释，然后用己烷萃取，并经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将残余物通过快速色谱法(0-30％ EtOAc于己烷中)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.89–3.78(m,1H),3.67(m,2H),3.53–3.41(m,4H),1.59(m,2H),1.28(s,26H),0.92(s,12H),0.10(s,6H).
中间体71-2：(R)-3-(((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙- 2-基)氧基)甲基)-5-氟苄腈：
Figure BDA0004088484300001921
将NaH(60％油状分散体，153mg，3.98mmol)悬浮于THF(8mL)中并冷却至0℃。加入(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇(350mg，0.812mmol)的THF(2.5mL)溶液。30分钟后，在0℃下，加入3-(溴甲基)-5-氟-苄腈(570mg，2.6mmol)的THF(2.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用水(15mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-30％EtOAc于己烷中)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57–7.47(m,1H),7.45–7.37(m,1H),7.33(m,1H),4.76(s,1H),4.46(s,2H),3.78–3.63(m,2H),3.61–3.40(m,4H),1.58(m,2H),1.28(s,26H),0.91(d,J＝7.0Hz,12H),0.09(s,6H).
中间体71-3：(S)-3-氟-5-(((1-(十六烷氧基)-3-羟基丙-2-基)氧基)甲基)苄腈：
Figure BDA0004088484300001931
在0℃下，向上述甲硅烷基受保护的化合物(560mg，0.99mmol)的THF(6mL)溶液中加入1M TBAF的THF(2.4mL，2.4mmol)溶液并搅拌1小时。将其用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(0-60％乙酸乙酯于己烷中)纯化残余物，得到产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(s,1H),7.38(d,J＝9.4Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),4.85–4.68(m,2H),3.92–3.68(m,3H),3.68–3.56(m,3H),3.47(m,2H),1.56(m,2H),1.28(s,26H),1.01–0.83(m,3H).
中间体71-4：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300001932
向1,2,4-三唑(43mg，0.62mmol)和三乙胺(87μL，0.62mmol)的无水THF(0.4mL)溶液中加入2-氯苯基二氯磷酸酯(76mg，0.31mmol)的THF(0.4mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。向滤液中依次加入另外的THF(1.2mL)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈(78mg，0.235mmol)和1-甲基咪唑(26mg，0.31mmol)。1小时后，将(S)-3-氟-5-(((1-(十六烷氧基)-3-羟基丙-2-基)氧基)甲基)苄腈(106mg，0.235mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物通过硅胶快速色谱法(0-15％ MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到化合物。
实施例71：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙基)磷酸氢酯(71)
Figure BDA0004088484300001941
步骤1：将上述中间体71-4(270mg，0.28mmol)溶解于THF(5.6mL)中，并在0℃下加入0.5N NaOH(2.04mL，1.02mmol)。将混合物在50℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。几乎完全消耗中间体后，在0℃下用4N HCl中和混合物。将混合物用缓冲溶液(pH3)和盐水稀释，用DCM和MeOH的混合物萃取两次。将合并的有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱法(0-60％MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到用于下一步骤的化合物。
步骤2：将上述化合物溶解于THF(0.75mL)中。加入浓HCl水溶液(0.15mL)。将反应混合物剧烈搅拌3小时。将混合物用Na2CO3中和，用MeOH稀释并过滤。将滤液蒸发得到残余物，将该残余物通过硅胶快速色谱法(0-60％ MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.50–7.43(m,1H),7.38(m,1H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),4.78–4.58(m,2H),4.37(d,m,1H),4.27(m,1H),4.20–4.00(m,2H),3.88(m,2H),3.78–3.69(m,1H),3.55–3.37(m,5H),1.53(m,2H),1.29(m,26H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.45.MS:803.36(M+1).
中间体72-1：4-氟-2-异丙氧基苄腈
Figure BDA0004088484300001951
在0℃下，在1分钟内经由注射器将偶氮二甲酸二异丙酯(431μL，2.19mmol)加入到4-氟-2-羟基苄腈(200mg，1.46mmol)、三苯基膦(574mg，2.19mmol)、2-丙醇(179μL，2.33mmol)和四氢呋喃(1.5mL)的搅拌混合物中，并将所得混合物升温至室温。50分钟后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至8％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体72-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61–7.51(m,1H),6.78–6.60(m,2H),4.62(hept,J＝6.1Hz,1H),1.44(d,J＝6.1Hz,6H).
中间体72-2：(S)-4-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)-2-异丙氧基苄腈
Figure BDA0004088484300001952
在室温下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，18.6mg，464μmol)加入到(R)-1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-醇(WO2010052718)(109mg，186μmol)于四氢呋喃(0.7mL)中的剧烈搅拌溶液中。30分钟后，依次加入中间体72-1(66.6mg，371μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)，并将所得混合物加热至70℃。55分钟后，将所得混合物冷却至室温。8分钟后，依次加入2-丙醇(1.0mL)、甲醇(1.0mL)、三甲基氯硅烷(47.1μL，371μmol)和浓盐酸(0.2mL)，并将所得混合物加热至50℃。136分钟后，将所得混合物冷却至室温。依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至35％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体72-2。LCMS:504.4.
中间体72-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)磷酸氢 酯
Figure BDA0004088484300001961
在室温下，在2分钟内经由注射器将2-氯苯基二氯磷酸酯(564μL，3.49mmol)加入到1,2,4-三唑(484mg，7.01mmol)、三乙胺(977μL，7.01mmol)和四氢呋喃(2.0mL)的剧烈搅拌混合物中。50分钟后，依次加入中间体1-3(1.00g，3.02mmol)、四氢呋喃(3.0mL)、1-甲基咪唑(278μL，3.49mmol)。130分钟后，依次加入水(1.0mL)和乙腈(1.0mL)。10分钟后，依次加入硅胶(12g)和乙腈(50mL)，并将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到中间体72-3。LCMS:522.1.
实施例72：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-3-异丙氧基苯氧基)-3-(十八烷氧 基)丙基)磷酸氢酯(72)
Figure BDA0004088484300001971
在室温下，将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(150mg，590μmol)加入到中间体72-2(99.1mg，197μmol)、中间体72-3(103mg，197μmol)、三乙胺(32.9μL，242μmol)、1-甲基咪唑(47.0μL，590μmol)和二氯甲烷(2.0mL)的剧烈搅拌混合物中。16小时45分钟后，将所得混合物减压浓缩。依次加入四氢呋喃(0.3mL)、水(177μL，9.83mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(72.1mg，590μmol)，并在室温下剧烈搅拌所得混合物。经由注射器加入四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，393μL，390μmol)，并将所得混合物加热至65℃。30分钟后，将所得混合物冷却至室温。5分钟后，依次加入三甲基氯硅烷(49.9μL，393μmol)和浓盐酸(650μL，7.8mmol)。3小时后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物72。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.78–4.66(m,3H),4.38–4.32(m,1H),4.22(t,J＝5.5Hz,1H),4.20–4.14(m,1H),4.10–4.01(m,3H),3.71(dd,J＝10.9,3.7Hz,1H),3.63(dd,J＝10.9,5.9Hz,1H),3.53–3.39(m,2H),1.59–1.47(m,2H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H),1.33–1.21(m,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:855.4[M-H]-.
中间体73-1：(S)-2-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)苄腈
Figure BDA0004088484300001981
中间体73-1以类似于中间体72-2的方式使用2-氟苄腈代替中间体72-1进行制备。LCMS:446.4.
实施例73：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(2-氰基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸 氢酯(73)
Figure BDA0004088484300001982
化合物73以类似于化合物19的方式使用中间体73-1代替中间体19-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),7.60–7.51(m,2H),7.33–7.28(m,1H),7.27(d,J＝4.7Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),4.81–4.74(m,2H),4.34(s,1H),4.26(t,J＝5.3Hz,1H),4.21–4.13(m,1H),4.12–3.99(m,3H),3.74(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.67(dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),3.54–3.40(m,2H),1.54–1.44(m,2H),1.37–1.20(m,30H),0.91(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:797.4[M-H]-.
实施例74：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(74)
Figure BDA0004088484300001991
化合物74以类似于化合物73的方式使用4-氟-2-甲氧基苄腈代替2-氟苄腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(s,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.7Hz,1H),6.76–6.72(m,1H),6.70–6.63(m,1H),4.81–4.66(m,1H),4.39–4.31(m,1H),4.28–4.19(m,1H),4.19–3.74(m,4H),3.90(s,3H),3.69(dd,J＝11.0,3.6Hz,1H),3.62(dd,J＝10.9,6.1Hz,1H),3.60–3.38(m,3H),1.69–1.46(m,2H),1.39–1.19(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:827.4[M-H]-.
中间体75-1：(S)-2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300001992
中间体75-1以类似于中间体72-2的方式使用3-溴-5-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替中间体72-1进行制备。LCMS:514.3.
中间体75-2：(S)-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0004088484300002001
在室温下，将四(三苯基膦)钯(0)(17.7mg，15.3μmol)加入到中间体75-1(75.0mg，146μmol)、氰化锌(II)(35.9mg，309μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)的剧烈搅拌混合物中，并将所得混合物加热至100℃。3小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙醚(40mL)、乙酸乙酯(20mL)、碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和碳酸钠水溶液(5mL)。将有机层用水(2×80mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体75-2。LCMS:461.4.
实施例75：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八烷氧 基)丙基)磷酸氢酯(75)
Figure BDA0004088484300002002
化合物75以类似于化合物19的方式使用中间体75-2代替中间体19-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(s,2H),8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.28(d,J＝4.7Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.95–4.83(m,1H),4.80–4.72(m,2H),4.40–4.30(m,1H),4.29–4.14(m,2H),4.14–4.05(m,1H),4.05–3.88(m,2H),3.83(t,J＝5.3Hz,1H),3.62–3.52(m,2H),3.45(td,J＝6.6,2.4Hz,2H),1.65–1.49(m,2H),1.40–1.22(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:814.4.
中间体76-1：(S)-6-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)烟腈
Figure BDA0004088484300002011
在室温下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，18.6mg，464μmol)加入到(R)-1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-醇(WO2010052718)(75.0mg，128μmol)于四氢呋喃(0.7mL)中的剧烈搅拌溶液中。40分钟后，依次加入6-氟烟腈(78.0mg，639μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)，并将所得混合物加热至65℃。2小时后，将所得混合物加热至80℃。18.5小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至40％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到(R)-6-((1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-基)氧基)烟腈，将其溶解于二氯甲烷中。将所得溶液在室温下剧烈搅拌，并加入硝酸铈铵(10重量％于硅胶上，70.1mg，12.8μmol)。44分钟后，加入硝酸铈铵(10重量％于硅胶上，70.1mg，12.8μmol)。71分钟后，将所得混合物加热至50℃。70分钟后，加入水(0.1mL)。16.5小时后，将所得混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯(50mL)萃取，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至35％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体76-1。LCMS:447.4.
实施例76：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-氰基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(76)
Figure BDA0004088484300002021
化合物76以类似于化合物19的方式使用中间体76-1代替中间体19-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.94(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(p,J＝5.1Hz,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,1H),4.35(s,1H),4.31–4.04(m,5H),3.72(d,J＝5.2Hz,2H),3.53–3.41(m,2H),1.58–1.42(m,2H),1.39–1.10(m,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:798.2[M-H]-.
中间体77-1：(S)-5-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0004088484300002022
在室温下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，38.3mg，958μmol)加入到(R)-1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-醇(WO2010052718)(75.0mg，128μmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的剧烈搅拌溶液中。30分钟后，加入5-氯吡嗪-2-甲腈(78.0mg，639μmol)，并将所得混合物加热至70℃。70分钟后，将所得混合物冷却至室温，并在5分钟内经由注射器加入甲酸(2.0mL)。16小时后，依次加入饱和碳酸钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(60mL)。将有机层用水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至35％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体77-1。LCMS:448.3.
实施例77：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-氰基吡嗪-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(77)
Figure BDA0004088484300002031
化合物77以类似于化合物19的方式使用中间体77-1代替中间体19-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝1.3Hz,1H),8.28(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.26(d,J＝4.7Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),5.59–5.50(m,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.32(m,1H),4.22(t,J＝5.4Hz,1H),4.19–3.99(m,4H),3.76–3.63(m,2H),3.50–3.41(m,2H),1.57–1.44(m,2H),1.40–1.19(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:799.4[M-H]-.
中间体78-1：(R)-5-((1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-基) 氧基)吡啶腈
Figure BDA0004088484300002032
在0℃下，，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，26.8mg，669μmol)加入到(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇(112mg，223μmol)于四氢呋喃(1.4mL)中的剧烈搅拌溶液中。30分钟后，加入5-氟吡啶-2-甲腈(95.3mg，780μmol)，并将所得混合物加热至70℃。60分钟后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和氯化铵水溶液(2mL)、乙醚(40mL)、乙酸乙酯(20mL)和盐水(15mL)。将有机层用水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体78-1。LCMS:603.5.
中间体78-2：(S)-5-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)吡啶腈
Figure BDA0004088484300002041
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，446μL，450μmol)加入到中间体78-1(121mg，201μmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的搅拌溶液中。18分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(3mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至40％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体78-2。LCMS:447.4.
实施例78：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(78)
Figure BDA0004088484300002051
化合物78以类似于化合物19的方式使用中间体78-2代替中间体19-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.96–4.78(m,1H),4.74(d,J＝5.3Hz,1H),4.38–4.31(m,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.19–4.12(m,1H),4.11–3.97(m,3H),3.72(dd,J＝10.9,3.4Hz,1H),3.64(dd,J＝10.9,6.5Hz,1H),3.49–3.40(m,2H),1.56–1.43(m,2H),1.43–1.18(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:798.4[M-H]-.
中间体79-1：(R)-2,2-二甲基-4-((十八烷氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004088484300002052
在0℃下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，1.58g，40mmol)加入到(R)-4-(羟甲基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯(3.05g，13.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的剧烈搅拌溶液中。40分钟后，经由注射器加入1-溴十八烷(11.0g，33.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将所得混合物升温至室温。58小时后，依次加入饱和氯化铵水溶液(25mL)和乙醚(450mL)。将有机层用水(2×400mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至15％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体79-1。LCMS:506.4[M+Na]+.
中间体79-2：(S)-2-氨基-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300002061
在0℃下，经由注射器将氯化氢溶液(4.0M于1,4-二噁烷中，9.15mL，37mmol)加入到中间体79-1(4.80g，9.92mmol)于1,4-二噁烷(21.6mL)和水(0.62mL)中的搅拌溶液中。1分钟后，将所得混合物升温至室温。4小时后，依次加入饱和碳酸钠水溶液(30mL)、乙醚(300mL)和四氢呋喃(300mL)。将有机层用水和盐水的混合物(1:1v:v，2×300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体79-2。LCMS:344.3.
中间体79-3：(S)-5-氨基-1-(1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈
Figure BDA0004088484300002062
在室温下，经由注射器将4-甲基吗啉(26.6μL，242μmol)加入到氨基丙二腈对甲苯磺酸盐(61.4mg，242μmol)和乙腈(1.0mL)的剧烈搅拌混合物中。9分钟后，经由注射器加入原甲酸三乙酯(40.3μL，242μmol)，并将所得混合物加热至90℃。20分钟后，在10分钟内将所得混合物冷却至室温，并加入中间体79-2(75.0mg，218μmol)。将所得混合物加热至80℃。15小时后，将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0至9％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体79-3。LCMS:435.4.
中间体79-4：(S)-1-(1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈
Figure BDA0004088484300002071
在70℃下，在45分钟内经由注射器泵将中间体79-3(64.9mg，149μmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液加入到亚硝酸异戊酯(162μL，1.21mmol)和四氢呋喃(0.5mL)的剧烈搅拌混合物中。70分钟后，将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至9％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体79-4。LCMS:420.4.
实施例79：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-1H-咪唑-1-基)-3-(十八烷氧基)丙 基)磷酸氢酯(79)
Figure BDA0004088484300002072
化合物79以类似于化合物19的方式使用中间体79-4代替中间体19-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.75(d,J＝5.3Hz,1H),4.67–4.56(m,1H),4.40–4.26(m,1H),4.23–4.11(m,3H),4.10–4.03(m,1H),4.03–3.94(m,1H),3.82–3.70(m,2H),3.48–3.38(m,2H),1.58–1.42(m,2H),1.41–1.10(m,30H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:771.4[M-H]-.
实施例80：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((6-氰基哒嗪-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(80)
Figure BDA0004088484300002081
化合物80以类似于化合物78的方式使用6-氯哒嗪-2-甲腈代替5-氟吡啶-2-甲腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),5.74–5.64(m,1H),4.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),4.26–4.01(m,5H),3.76–3.71(m,2H),3.53–3.37(m,2H),1.58–1.40(m,2H),1.35–1.14(m,30H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:799.4[M-H]-.
中间体81-1：(S)-2-叠氮基-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
Figure BDA0004088484300002091
在室温下，将叠氮化钠(53.0mg，816μmol)加入到中间体30-1(100mg，163μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的剧烈搅拌溶液中，并将所得混合物加热至100℃。5小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(0.5mL)中，并将所得溶液在室温下搅拌。经由注射器加入四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃中，326μL，330μmol)。90分钟后，依次加入饱和氯化铵水溶液(5mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体81-1。LCMS:392.3[M+Na]+.
中间体81-2：(S)-1-(1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure BDA0004088484300002092
将中间体81-1(60.3mg，163μmol)、3-乙氧基丙烯腈(200μL，1.94mmol)和甲苯(0.4mL)的搅拌混合物在微波反应器中加热至200℃。6小时后，将所得混合物冷却至室温，并通过硅胶快速柱色谱法(0至55％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体81-2。LCMS:421.3.
实施例81：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(十八烷氧 基)丙基)磷酸氢酯(81)
Figure BDA0004088484300002101
化合物81以类似于化合物19的方式使用中间体81-2代替中间体19-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(s,1H),8.07(s,1H),7.27(d,J＝4.7Hz,1H),7.14(d,J＝4.7Hz,1H),5.11–4.98(m,1H),4.79(d,J＝5.4Hz,1H),4.37–4.29(m,1H),4.25–4.16(m,3H),4.10–4.02(m,1H),4.02–3.92(m,1H),3.85(dd,J＝10.5,7.4Hz,1H),3.78(dd,J＝10.6,4.4Hz,1H),3.49–3.35(m,2H),1.53–1.41(m,2H),1.40–1.11(m,30H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:774.4.
中间体82-1：(R)-5-((1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-基) 氧基)嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0004088484300002102
中间体82-1以类似于化合物78-1的方式使用5-氟嘧啶-2-甲腈代替5-氟吡啶-2-甲腈进行制备。LCMS:604.5.
中间体82-2：(S)-5-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0004088484300002111
在室温下，经由注射器将Olah试剂(0.3mL)加入到中间体82-1(116mg，191μmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的剧烈搅拌溶液中。106分钟后，经由注射器加入Olah试剂(0.3mL)。180分钟后，在0℃下将所得混合物倒入硅胶(1.15g)于乙酸乙酯(30mL)中的剧烈搅拌悬浮液中，并将所得混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯(30mL)萃取，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体82-2。LCMS:447.3.
实施例82：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((2-氰基吡啶-5-基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(82)
Figure BDA0004088484300002112
化合物82以类似于化合物19的方式使用中间体82-2代替中间体19-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(s,2H),8.08(s,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),5.04–4.92(m,1H),4.75(d,J＝5.2Hz,1H),4.41–4.30(m,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.19–4.11(m,1H),4.10–3.99(m,3H),3.73(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),3.64(dd,J＝10.9,7.2Hz,1H),3.51–3.37(m,2H),1.54–1.41(m,2H),1.39–1.15(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:799.4[M-H]-.
实施例83：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((6-氰基-5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3-(十 八烷氧基)丙基)磷酸氢酯(83)
Figure BDA0004088484300002121
化合物83以类似于化合物82的方式使用5-氯-3-甲氧基吡啶-2-甲腈代替5-氟嘧啶-2-甲腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.17–7.13(m,1H),7.10(d,J＝4.7Hz,1H),5.10–4.81(m,1H),4.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.33(m,1H),4.23(t,J＝5.5Hz,1H),4.19–4.10(m,1H),4.09–3.94(m,3H),3.97(s,3H),3.75–3.67(m,1H),3.67–3.56(m,1H),3.55–3.30(m,2H),1.56–1.45(m,2H),1.42–1.19(m,30H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:828.4[M-H]-.
中间体84-1：(R)-2-((5-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基4-甲基苯磺 酸酯
Figure BDA0004088484300002131
在0℃下，在2分钟内经由注射器将偶氮二甲酸二异丙酯(96.5μL，490μmol)加入(S)-2-羟基-3-(十八烷氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(Helvetica Chimica Acta，1982年，第65卷，第1059页)(150mg，301μmol)、三苯基膦(128mg，489μmol)、5-羟基烟腈(54.2mg，451μmol)和四氢呋喃(3.0mL)的搅拌混合物中，并将所得混合物升温至室温。23.5小时后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体84-1。LCMS:623.4[M+Na]+.
中间体84-2：(S)-5-((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)烟腈
Figure BDA0004088484300002132
在室温下，将亚硝酸钠(1.04g，15.1mmol)加入到中间体84-1(302mg，502μmol)于二甲基亚砜(4.0mL)中的剧烈搅拌溶液中，并将所得混合物加热至60℃。17小时26分钟后，经由注射器加入水(4.57mL)。175分钟后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入乙醚(100mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×90mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体84-2。LCMS:447.4.
中间体84-3：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基(2-氯苯基)((R)- 2-((5-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸酯
Figure BDA0004088484300002141
在室温下，将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(103mg，403μmol)加入到中间体84-2(90.0mg，201μmol)、中间体72-3(105mg，201μmol)、三乙胺(33.7μL，242μmol)、1-甲基咪唑(32.1μL，403μmol)和二氯甲烷(2.0mL)的剧烈搅拌混合物中。30分钟后，依次加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(51.5mg，202μmol)和1-甲基咪唑(16.1μL，202μmol)。90分钟后，依次加入乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(4:1v:v，40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到中间体84-3。LCMS:950.4.
实施例84：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(84)
Figure BDA0004088484300002151
在室温下，经由注射器将四丁基氟化铵溶液(1.0M于四氢呋喃溶液中，404μl，404μmol)加入到中间体84-3(192mg，202μmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(74.0mg，606μmol)、四氢呋喃(0.5mL)和水(182μL，10.1mmol)的剧烈搅拌混合物中，并将所得混合物加热至50℃。25分钟后，在8分钟内将所得混合物冷却至室温。依次加入三甲基氯硅烷(51.3μL，404μmol)和浓盐酸(560μL，6.7mmol)。120分钟后，将所得混合物通过反相制备型HPLC(0.1％三氟乙酸于甲醇/水中)纯化，得到化合物84。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.91–7.84(m,1H),7.34(d,J＝4.7Hz,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.97–4.77(m,1H),4.75(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.31(m,1H),4.24–4.13(m,2H),4.12–4.00(m,3H),3.73(dd,J＝10.7,3.4Hz,1H),3.65(dd,J＝10.9,6.8Hz,1H),3.53–3.36(m,2H),1.58–1.43(m,2H),1.40–1.21(m,30H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:798.4[M-H]-.
实施例85：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-3-乙氧基苯氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(85)
Figure BDA0004088484300002152
化合物85以类似于化合物72的方式使用4-氟-2-乙氧基苄腈代替中间体72-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.2Hz,1H),6.68–6.61(m,1H),4.81–4.72(m,2H),4.38–4.31(m,1H),4.23(t,J＝5.5Hz,1H),4.20–4.01(m,6H),3.71(dd,J＝10.8,3.7Hz,1H),3.64(dd,J＝10.9,6.0Hz,1H),3.54–3.39(m,2H),1.58–1.47(m,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H),1.39–1.17(m,30H),0.92(t,J＝6.6Hz,3H).LCMS:841.4[M-H]-.
中间体86-1：(R)-(((2-((十八烷氧基)甲基)戊-4-烯-1-基)氧基)甲基)苯
Figure BDA0004088484300002161
在室温下，将氢化钠(60重量％分散体于矿物油中，1.22g，30.4mmol)加入到(R)-2-((苄氧基)甲基)戊-4-烯-1-醇(Tetrahedron Lett.，2011年，第52卷，第5559页)(2.09g，10.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(24.0mL)中的剧烈搅拌溶液中。30分钟后，在3分钟内经由插管加入1-溴十八烷(8.44g，25.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，并将所得混合物加热至85℃。14.5小时后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙醚(500mL)。将有机层用水(2×500mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体86-1。LCMS:481.4[M+Na]+.
中间体86-2：(R)-4-(苄氧基)-3-((十八烷氧基)甲基)丁醛
Figure BDA0004088484300002171
在室温下，经由注射器将四氧化锇溶液(2.5重量％于叔丁醇中，1.06mL，85μmol)加入到中间体86-1(1.94g，4.23mmol)、4-甲基吗啉-4-氧化物(1.86g，9.52mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(51.7mg，423μmol)、叔丁醇(16mL)、四氢呋喃(8.0mL)和水(6.0mL)的剧烈搅拌混合物中，并将所得混合物加热至70℃。60分钟后，将所得混合物冷却至室温，并加入亚硫酸钠(1.07g，8.46mmol)。60分钟后，依次加入柠檬酸水溶液(10％w/v，30mL)、乙醚(200mL)和乙酸乙酯(50mL)。将有机层依次用水(200mL)以及水和盐水的混合物(2:1v:v，150mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(40mL)中，并将所得混合物在室温下剧烈搅拌。在2分钟内经由玻璃移液管加入高碘酸钠(2.26g，10.6mmol)的水(20mL)溶液。120分钟后，加入乙酸乙酯(250mL)。将有机层用水和盐水的混合物(2:1v:v，150mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至10％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体86-2。LCMS:483.4[M+Na]+.
中间体86-3：(R)-(((2-((十八烷氧基)甲基)丁-3-炔-1-基)氧基)甲基)苯
Figure BDA0004088484300002172
在10℃下，在2分钟内经由注射器将叔丁基亚氨基-三(吡咯烷基)磷烷(480μL，1.57mmol)加入到中间体86-2(241mg，523μmol)、全氟-1-丁烷磺酰氟(141μL，785μmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)和四氢呋喃(0.2mL)的搅拌混合物中，并将所得混合物升温至室温。8小时20分钟后，依次加入柠檬酸(500mg)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至9％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体86-3。LCMS:465.4[M+Na]+.
中间体86-4：(R)-3-(4-(苄氧基)-3-((十八烷氧基)甲基)丁-1-炔-1-基)-5-氟苄 腈
Figure BDA0004088484300002181
在室温下，经由注射器将三乙胺(315μL，2.26mmol)加入到中间体86-3(50.0mg，113μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(15.9mg，22.6μmol)、5-氟-3-碘苄腈(35.3mg，143μmol)、碘化铜(I)(8.6mg，45.2μmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和四氢呋喃(0.2mL)的剧烈搅拌混合物中，并将所得混合物加热至80℃。110分钟后，将所得混合物冷却至室温，并依次加入柠檬酸水溶液(10重量％，10mL)、乙醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层用水(2×30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至12％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体86-4。LCMS:584.4[M+Na]+.
中间体86-5：(S)-3-氟-5-(4-羟基-3-((十八烷氧基)甲基)丁-1-炔-1-基)苄腈
Figure BDA0004088484300002191
在0℃下，在1分钟内经由注射器将三氯化硼溶液(1.0M于二氯甲烷中，162μL，160μmol)加入到中间体86-4(45.6mg，81.2μmol)于四氢呋喃(1.3mL)中的搅拌溶液中。10分钟后，依次加入饱和碳酸钠水溶液(1.0mL)和乙酸乙酯。将有机层用水和盐水的混合物(3:1v:v，30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至32％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体86-5。LCMS:472.4[M+Na]+.
中间体86-6：(S)-3-氟-5-(4-羟基-3-((十八烷氧基)甲基)丁基)苄腈
Figure BDA0004088484300002192
在室温下，将中间体86-5(46.8mg，99.2μmol)、钯(10重量％于碳上，36.2mg，34.0μmol)、四氢呋喃(2.0mL)和乙醇(0.5mL)的剧烈搅拌混合物置于氢气气氛(球囊)下。60分钟后，将所得混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯(30mL)萃取，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(0至19％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到中间体86-6。LCMS:476.4.
实施例86：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-4-(3-氰基-5-氟苯基)-2-((十八烷氧基)甲基) 丁基)磷酸氢酯(86)
Figure BDA0004088484300002201
化合物86以类似于化合物19的方式使用中间体86-6代替中间体19-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(s,1H),7.40(s,1H),7.38–7.29(m,3H),7.21(d,J＝4.8Hz,1H),4.80–4.69(m,2H),4.40–4.32(m,1H),4.31–4.18(m,1H),4.18–4.04(m,1H),4.04–3.90(m,2H),3.76–3.35(m,4H),2.84–2.67(m,2H),1.98–1.84(m,1H),1.79–1.66(m,2H),1.66–1.49(m,2H),1.48–1.17(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).LCMS:827.4[M-H]-.
中间体87-1：(S)-3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙-1-醇
Figure BDA0004088484300002202
中间体87-1以类似于中间体30-2的方式使用苯酚代替3-羟基苄腈进行制备。LCMS:421.4.
实施例87：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙基)磷酸氢酯(87)
Figure BDA0004088484300002211
化合物87以类似于化合物84的方式使用中间体87-1代替中间体84-2进行制备。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(s,1H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),4.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.58(p,J＝5.1Hz,1H),4.42–4.32(m,1H),4.26–4.18(m,2H),4.15–4.03(m,3H),3.74–3.60(m,2H),3.53–3.43(m,2H),1.64–1.48(m,2H),1.41–1.22(m,30H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H)..LCMS:772.4[M-H]-.
中间体88-1：(R)-2-甲氧基-6-((1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基) 丙-2-基)氧基)吡啶
Figure BDA0004088484300002212
向(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇(205mg，0.41mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入60％氢化钠于矿物油中的分散体(45mg，1.2mmol)，并将反应物搅拌10分钟，此时加入2-氟-6-甲氧基吡啶(194mg，1.53mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。将反应混合物在60℃下搅拌18小时，然后通过加入水淬灭。将反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将中间体88-1通过硅胶柱色谱法(洗脱液梯度为0-20％ EtOAc:己烷)从所得残余物中分离。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.7.47(t,J＝7.8Hz,1H),6.33(d,J＝7.9Hz,1H),6.29(d,J＝7.9Hz,1H),5.34(t,J＝5.1Hz,1H),3.98(d,J＝5.4Hz,2H),3.90(s,3H),3.78(dd,J＝7.6,4.9Hz,2H),3.51(q,J＝6.3Hz,2H),1.59(t,J＝7.0Hz,2H),1.28(d,J＝3.8Hz,30H),1.15–0.98(m,21H),0.91(t,J＝6.6Hz,3H).
Figure BDA0004088484300002221
中间体88-2：(S)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
将中间体88-1(180mg，0.296mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)中，用四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，1.0mL，1.0mmol)处理，并将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将中间体88-2通过硅胶柱色谱法(洗脱液梯度为0-50％ EtOAc:己烷)从所得残余物中分离。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ.7.52(t,J＝7.9Hz,1H),6.38(d,J＝7.9Hz,1H),6.35(d,J＝7.9Hz,1H),5.26(p,J＝5.1Hz,1H),3.96(qd,J＝11.8,4.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.79(dd,J＝10.2,4.8Hz,1H),3.72(dd,J＝10.1,5.9Hz,1H),3.51(td,J＝6.7,3.0Hz,2H),1.58(q,J＝6.9Hz,2H),1.28(s,30H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H).
Figure BDA0004088484300002222
实施例88：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧 基)丙基)磷酸氢酯(88)
将中间体88-2(38.1mg，0.0818mmol)和中间体19-1(48.0mg，0.0855mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.035mL，0.234mmol)的四氢呋喃(0.35mL)溶液处理并搅拌18小时，此时加入水(0.05mL)和浓盐酸(0.4mL)。将反应混合物搅拌4小时，此时加入N-甲基吗啉(0.5mL)，将反应混合物用N,N-二甲基甲酰胺稀释并通过注射器式过滤器，并将实施例88通过制备型HPLC(洗脱液梯度为65％-100％ MeOH:水+0.1％三氟乙酸)分离为三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝4.6Hz,1H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.37(s,1H),6.35(s,1H),5.31(t,J＝5.0Hz,1H),4.64(d,J＝4.9Hz,1H),4.20(d,J＝7.3Hz,1H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),4.02–3.87(m,2H),3.80(s,3H),3.59(dd,J＝5.3,2.4Hz,2H),1.42(d,J＝6.9Hz,2H),1.29–1.14(m,30H),0.90–0.78(m,3H).
MS m/z＝805.0.
实施例89：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧 基)丙基)磷酸氢酯(89)
Figure BDA0004088484300002231
实施例89以类似于实施例88的方式使用2-氟-5-甲氧基吡啶代替2-氟-6-甲氧基吡啶进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.81(d,J＝3.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),5.25(t,J＝4.9Hz,1H),4.65(d,J＝4.9Hz,1H),4.21(td,J＝6.0,3.0Hz,1H),4.16–4.04(m,2H),4.02–3.90(m,2H),3.76(s,3H),3.56(dd,J＝5.1,2.2Hz,2H),3.35(td,J＝6.6,1.6Hz,2H),1.49–1.33(m,2H),1.21(d,J＝18.8Hz,30H),0.92–0.78(m,3H).
MS m/z＝805.0.
实施例90：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧 基)丙基)磷酸氢酯(90)
Figure BDA0004088484300002241
实施例90以类似于实施例88的方式使用2-氟-4-甲氧基吡啶代替2-氟-6-甲氧基吡啶进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝6.7Hz,2H),6.91(d,J＝4.5Hz,1H),6.83(d,J＝4.5Hz,1H),6.57(dd,J＝5.9,2.2Hz,1H),6.42–6.25(m,2H),5.36(t,J＝4.9Hz,1H),4.65(d,J＝4.9Hz,1H),4.21(td,J＝6.0,3.1Hz,1H),4.17–4.03(m,2H),4.03–3.85(m,2H),3.77(s,3H),3.56(dd,J＝5.1,1.8Hz,2H),3.35(td,J＝6.6,2.7Hz,2H),1.42(t,J＝6.6Hz,2H),1.21(d,J＝18.2Hz,30H),0.89–0.78(m,3H).
MS m/z＝805.1.
实施例91：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧 基)丙基)磷酸氢酯(91)
Figure BDA0004088484300002251
实施例91以类似于实施例88的方式使用2-氟-3-甲氧基吡啶代替2-氟-6-甲氧基吡啶进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.66(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.97–6.88(m,2H),6.82(d,J＝4.5Hz,1H),6.30(s,1H),5.43(t,J＝4.9Hz,1H),4.64(d,J＝4.9Hz,1H),4.19(dt,J＝6.0,3.0Hz,1H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),4.03–3.85(m,2H),3.76(s,3H),3.58(dd,J＝5.3,3.0Hz,2H),3.36(td,J＝6.7,2.3Hz,2H),1.48–1.35(m,2H),1.21(d,J＝21.2Hz,30H),0.93–0.76(m,3H).
MS m/z＝805.0.
实施例92：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(十八烷氧基)-2-(喹啉-2-基甲氧基)丙基)磷 酸氢酯(92)
Figure BDA0004088484300002252
实施例92以类似于实施例88的方式使用2-(溴甲基)喹啉代替2-氟-6-甲氧基吡啶进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝11.6,8.2Hz,2H),7.93(s,1H),7.76(ddd,J＝8.5,6.8,1.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝4.5Hz,1H),6.85(d,J＝4.6Hz,1H),6.31(s,1H),4.88(d,J＝2.4Hz,2H),4.66(s,1H),4.29–4.11(m,1H),4.11–3.90(m,4H),3.82(t,J＝5.0Hz,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,2H),1.32–1.10(m,30H),0.94–0.78(m,3H).
MS m/z＝839.3.
实施例93：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((S)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十八烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(93)
Figure BDA0004088484300002261
实施例93以类似于实施例88的方式使用3-(溴甲基)-5-氟苄腈代替2-氟-6-甲氧基吡啶以及使用(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,3H),7.73(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.59–7.49(m,1H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(s,1H),4.67(q,J＝13.5Hz,3H),4.21(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H),4.14(dq,J＝6.1,3.0Hz,1H),3.95(ddt,J＝32.4,11.5,5.5Hz,4H),3.77–3.67(m,1H),1.45(t,J＝6.7Hz,2H),1.22(d,J＝11.4Hz,30H),0.85(t,J＝6.6Hz,3H).
MS m/z＝831.1.
实施例94：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-3-氟苄基)氧基)-3-(十七烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(94)
Figure BDA0004088484300002271
实施例94以类似于实施例88的方式使用4-(溴甲基)-2-氟-苄腈代替2-氟-6-甲氧基吡啶以及使用(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.89–7.81(m,1H),7.45(d,J＝10.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝4.5Hz,1H),6.83(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),4.65(d,J＝3.8Hz,1H),4.28–4.18(m,1H),4.18–4.09(m,1H),3.95(dddd,J＝27.1,22.4,11.9,6.4Hz,4H),3.71(t,J＝4.9Hz,1H),3.47–3.41(m,2H),3.34(td,J＝6.5,2.5Hz,3H),1.44(s,2H),1.22(d,J＝10.3Hz,28H),0.85(t,J＝6.6Hz,3H).
MS m/z＝817.2.
实施例95：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基苄基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙基) 磷酸氢酯(95)
Figure BDA0004088484300002272
实施例95以类似于实施例88的方式使用3-(溴甲基)苄腈代替2-氟-6-甲氧基吡啶以及使用(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.75–7.70(m,1H),7.69–7.61(m,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝4.5Hz,1H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),6.32(s,1H),4.73–4.54(m,3H),4.18(ddt,J＝30.8,6.1,3.0Hz,2H),4.05–3.85(m,4H),3.70(t,J＝4.9Hz,1H),3.47–3.40(m,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),1.45(t,J＝6.7Hz,2H),1.22(d,J＝9.0Hz,26H),0.92–0.77(m,3H).
MS m/z＝785.1.
实施例96：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基苄基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙基) 磷酸氢酯(96)
Figure BDA0004088484300002281
实施例96以类似于实施例88的方式使用4-(溴甲基)苄腈代替2-氟-6-甲氧基吡啶以及使用(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝4.5Hz,1H),6.84(d,J＝4.5Hz,1H),6.31(d,J＝5.9Hz,1H),4.66(dd,J＝13.3,4.7Hz,3H),4.30–4.08(m,2H),4.05–3.82(m,4H),3.70(t,J＝5.0Hz,1H),3.44(dd,J＝5.1,2.6Hz,2H),3.33(td,J＝6.5,1.8Hz,2H),1.44(t,J＝6.7Hz,2H),1.22(d,J＝10.7Hz,26H),0.85(t,J＝6.7Hz,3H).
MS m/z＝785.2.
实施例97：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-3-(十六烷氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)丙 基)磷酸氢酯(97)
Figure BDA0004088484300002291
实施例97以类似于实施例88的方式使用1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯代替2-氟-6-甲氧基吡啶以及使用(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝4.5Hz,1H),6.88–6.77(m,3H),6.35–6.26(m,1H),4.65(d,J＝4.7Hz,1H),4.54–4.40(m,2H),4.21(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),4.13(ddd,J＝9.1,6.1,3.1Hz,1H),4.07–3.89(m,3H),3.86(dt,J＝11.2,6.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.64(t,J＝5.0Hz,1H),3.46–3.25(m,6H),1.52–1.37(m,2H),1.32–1.15(m,26H),0.93–0.77(m,3H).
MS m/z＝790.1.
中间体98-1：(S)-2-氟-5-(((1-羟基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0004088484300002301
中间体98-1以类似于中间体2-2的方式使用5-(溴甲基)-2-氟苄腈作为烷化剂进行制备。
中间体98-2：[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)- 4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲基(2-氯 苯基)[(2R)-2-[(3-氰基-4-氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸酯
Figure BDA0004088484300002302
向1,2,4-三唑(43mg，0.62mmol)和三乙胺(87μL，0.62mmol)的无水THF(0.4mL)溶液中加入2-氯苯基二氯磷酸酯(76mg，0.31mmol)的THF(0.4mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，然后过滤。向滤液中依次加入另外的THF(1.2mL)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈(78mg，0.235mmol)和1-甲基咪唑(26mg，0.31mmol)。1小时后，将中间体98-1(108mg，0.235mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将残余物通过硅胶快速色谱法(0-15％MeOH于CH2Cl2中)纯化，得到98-2。
实施例98：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氰基-4-氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(98)
Figure BDA0004088484300002311
将1,1,3,3-四甲基胍(108mg，0.94mmol)和顺-2-吡啶醛肟(0.192g，1.57mmol)的THF(2mL)溶液加入到98-2(154mg，0.157mmol)的THF(3mL)溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法用0-50％ MeOH的DCM溶液纯化，得到中间体。将上述产物溶解于THF(0.75mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却。加入浓HCl水溶液(0.15mL)。除去冷浴，将反应物剧烈搅拌3小时。将混合物用Na2CO3中和，用MeOH稀释，并过滤。将溶液通过硅胶柱用0-65％ MeOH的DCM溶液纯化，得到化合物98。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.70(m,3H),7.45(m,1H),6.91(m,1H),6.83(m,1H),6.16(s,1H),4.71–4.48(m,3H),4.23–4.06(m,4H),4.01–3.52(m,7H),1.44(m,2H),1.22(m,30H),1.01–0.77(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.33.MS:831.33(M+1).
中间体99-1：2-[(1R)-1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-十八烷氧基- 乙氧基]吡啶-4-甲腈
Figure BDA0004088484300002312
将NaH(60％油状分散体，88mg，2.3mmol)悬浮于THF(6ml)中并冷却至0℃。加入(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(300mg，0.65mmol)的THF(2.5ml)溶液。30分钟后，在0℃下加入2-氯吡啶-4-甲腈(362mg，2.6mmol)的THF(2.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用水(15ml)淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(0-30％ EtOAc于己烷中)纯化，得到产物99-1。
中间体99-2：2-[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]吡啶-4-甲腈
Figure BDA0004088484300002321
在0℃下，向99-1(360mg，0.64mmol)的THF(3.5mL)溶液中加入1M TBAF的THF(1.54mL，1.54mmol)溶液并搅拌1小时。将其用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(0-60％乙酸乙酯于己烷中)纯化残余物，得到99-2。
实施例99：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(4-氰基-2-吡啶基)氧基]-3-十八烷氧基- 丙基]磷酸氢酯(99)
Figure BDA0004088484300002322
化合物99以类似于实施例98的方式使用中间体99-2代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.21–7.16(m,2H),7.14(t,J＝1.1Hz,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.55(m,2H),4.48–4.31(m,1H),4.25(m,2H),4.14(m,1H),3.69(m,2H),3.55–3.42(m,2H),1.52(q,J＝6.8Hz,2H),1.28(d,J＝13.7Hz,30H),1.02–0.80(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.59.
MS:800.18(M+1).
中间体100-1：6-[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]吡啶-2-甲腈
Figure BDA0004088484300002331
中间体100-1以类似于中间体99-2的方式使用6-氯吡啶-2-甲腈烷化剂进行制备。
实施例100：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(6-氰基-2-吡啶基)氧基]-3-十八烷氧基- 丙基]磷酸氢酯(100)
Figure BDA0004088484300002332
化合物100以类似于99的方式使用中间体100-1代替99-2进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92–7.84(m,1H),7.78(m,1H),7.40(m,1H),7.12–7.03(m,1H),7.00–6.84(m,2H),4.89(m,1H),4.38(m,2H),4.32–4.24(m,2H),4.23–3.93(m,3H),3.74–3.60(m,2H),3.52–3.37(m,2H),1.49(m,2H),1.27(d,J＝20.3Hz,30H),0.98–0.85(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.32.
MS:800.19(M+1).
中间体101-1：3-氟-4-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十四烷氧基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002341
中间体101-1以类似于中间体2-2的方式使用4-(溴甲基)-3-氟苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例101：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-十四烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(101)
Figure BDA0004088484300002342
化合物101以类似于98的方式使用中间体101-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(ddd,J＝18.5,8.8,1.5Hz,2H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.87(d,J＝4.6Hz,1H),4.84(d,J＝5.3Hz,1H),4.76(s,2H),4.35(t,J＝4.4Hz,1H),4.26(t,J＝5.5Hz,1H),4.22–4.03(m,2H),3.90(m,2H),3.81–3.71(m,1H),3.57–3.44(m,2H),3.39(m,2H),1.50(m,2H),1.41–1.16(m,22H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.26.
MS:775.22(M+1).
中间体102-1：3-氟-4-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十五烷氧基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002351
中间体102-1以类似于中间体2-2的方式使用4-(溴甲基)-3-氟苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例102：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-十五烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(102)
Figure BDA0004088484300002352
化合物102以类似于98的方式使用中间体102-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(ddd,J＝19.9,8.8,1.5Hz,2H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.87(d,J＝4.5Hz,1H),4.84(d,J＝5.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.35(m,1H),4.26(m,1H),4.20–4.02(m,2H),3.89(m,2H),3.75(m,1H),3.58–3.35(m,4H),1.50(q,J＝6.6Hz,2H),1.39–1.16(m,24H),0.98–0.84(m,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.40.
MS:789.19(M+1).
中间体103-1：3-氯-4-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002361
中间体103-1以类似于中间体102-1的方式使用4-(溴甲基)-3-氯苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例103：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(2-氯-4-氰基-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(103)
Figure BDA0004088484300002362
化合物103以类似于98的方式使用中间体103-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.96(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.78(m,3H),4.41–4.32(m,1H),4.30–4.16(m,2H),4.15–4.06(m,1H),3.96(m,2H),3.79(m,1H),3.51(m,2H),3.42(m,1H),1.52(m,2H),1.29(d,J＝8.7Hz,30H),0.98–0.84(m,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-2.13.
MS:847.32(M+1).
中间体104-1：3-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-4-甲氧基-苄 腈
Figure BDA0004088484300002371
中间体104-1以类似于中间体98-1的方式使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例104：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(5-氰基-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-3-十八 烷氧基-丙基]磷酸氢酯(104)
Figure BDA0004088484300002372
化合物104以类似于98的方式使用中间体104-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.64(m,2H),4.43–4.34(m,1H),4.29–4.15(m,2H),4.11(m,1H),3.95(m,3H),3.89(s,3H),3.73(m,1H),3.51(m,2H),3.41(m,2H),1.54(t,J＝7.0Hz,2H),1.28(d,J＝12.2Hz,30H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.76.
MS:843.34(M+1).
中间体105-1：4-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-3-(三氟甲 基)苄腈
Figure BDA0004088484300002381
中间体105-1以类似于中间体98-1的方式使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苯腈烷化剂进行制备。
实施例105：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3- 十八烷氧基-丙基]磷酸氢酯(105)
Figure BDA0004088484300002382
化合物105以类似于98的方式使用中间体105-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.85(s,1H),6.96(d,J＝4.5Hz,1H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.92(m,3H),4.36(m,1H),4.33–4.04(m,3H),3.94(m,2H),3.79(m,1H),3.57–3.46(m,2H),3.45–3.38(m,2H),1.51(t,J＝6.9Hz,2H),1.28(d,J＝10.0Hz,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-1.94.
MS:881.22(M+1).
中间体106-1：3-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苄 腈
Figure BDA0004088484300002391
中间体106-1以类似于中间体98-1的方式使用3-(溴甲基)-5-甲氧基苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例106：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氰基-5-甲氧基-苯基)甲氧基]-3-十八 烷氧基-丙基]磷酸氢酯(106)
Figure BDA0004088484300002392
化合物106以类似于98的方式使用中间体106-1代替中间体98-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.27(s,1H),7.20(t,J＝1.9Hz,1H),7.14(t,J＝1.8Hz,1H),6.96(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.72–4.52(m,3H),4.36(m,1H),4.26–4.04(m,3H),3.93(m,2H),3.84(s,3H),3.72(m,1H),3.49(m,2H),3.41(m,2H),1.54(t,J＝6.9Hz,2H),1.29(d,J＝9.6Hz,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-2.01.MS:843.34(M+1).
中间体107-1：6-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]吡啶-2-甲腈
Figure BDA0004088484300002401
中间体107-1以类似于中间体98-1的方式使用6-(溴甲基)吡啶腈作为烷化剂进行制备。
实施例107：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(6-氰基-2-吡啶基)甲氧基]-3-十八烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(107)
Figure BDA0004088484300002402
化合物107以类似于98的方式使用中间体107-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(t,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.71(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.77(m,3H),4.36(m,1H),4.28(m,1H),4.17–4.01(m,2H),3.90(m,2H),3.81–3.72(m,1H),3.57–3.45(m,2H),3.41(m,2H),1.52(t,J＝6.8Hz,2H),1.29(d,J＝7.6Hz,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.45.
MS:814.26(M+1).
中间体108-1：2-氯-5-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002411
中间体108-1以类似于中间体98-1的方式使用5-(溴甲基)-2-氯苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例108：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(4-氯-3-氰基-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(108)
Figure BDA0004088484300002412
化合物108以类似于98的方式使用中间体108-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(d,J＝6.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.15(s,1H),4.72(m,3H),4.51–4.00(m,6H),3.98–3.78(m,1H),3.59(m,2H),3.46(m,2H),1.56(s,3H),1.28(d,J＝4.9Hz,30H),0.90(t,J＝6.5Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.78.
MS:847.3(M+1).
中间体109-1：2-氟-5-[[(1S)-1-(十六烷氧基甲基)-2-羟基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002421
中间体109-1以类似于中间体2-2的方式使用5-(溴甲基)-2-氟苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例109：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氰基-4-氟-苯基)甲氧基]-3-十六烷氧基-丙基]磷酸氢酯(109)
Figure BDA0004088484300002422
化合物109以类似于98的方式使用中间体109-1代替中间体98-1进行制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.88(m,2H),7.86–7.69(m,1H),7.50–7.41(m,1H),6.92(m,1H),6.85(m,1H),4.71–4.56(m,2H),4.15(m,7H),4.00–3.72(m,3H),3.72–3.58(m,2H),1.55–1.34(m,2H),1.22(d,J＝7.9Hz,26H),0.85(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.22.MS:803.31(M+1).
中间体110-1：(2S)-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙-1-醇
Figure BDA0004088484300002431
中间体110-1以类似于中间体2-2的方式使用1-(溴甲基)-4-氟苯作为烷化剂进行制备。
实施例110：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基] 磷酸氢酯(110)
Figure BDA0004088484300002432
化合物110以类似于98的方式使用中间体110-1代替中间体98-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.38–7.31(m,2H),7.05–6.95(m,3H),6.92(d,J＝4.6Hz,1H),4.65–4.53(m,2H),4.43–4.33(m,1H),4.25(m,1H),4.17(m,1H),4.09(m,1H),3.91(m,2H),3.76–3.65(m,2H),3.57–3.35(m,4H),1.51(m,2H),1.39–1.20(m,30H),0.98–0.84(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.61.MS:806.16(M+1).
中间体111-1：4-[[(1R)-3-十七烷氧基-1-(羟甲基)丙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002441
中间体111-1以类似于中间体2-2的方式使用4-(溴甲基)-苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例111：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(4-氰基苯基)甲氧基]-4-十七烷氧基-丁 基]磷酸氢酯(111)
Figure BDA0004088484300002442
化合物111以类似于98的方式使用中间体111-1代替中间体98-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.89(m,1H),4.75(m,1H),4.56(m,1H),4.40–4.33(m,1H),4.26(m,1H),4.12(m,1H),3.93(m,1H),3.81(m,2H),3.72(m,2H),3.54–3.42(m,2H),1.73(m,2H),1.55–1.44(m,2H),1.29(d,J＝8.8Hz,28H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.13.MS:813.32(M+1).
中间体112-1：3-氟-4-[[(1S)-1-(十六烷氧基甲基)-2-羟基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002451
中间体112-1以类似于中间体2-2的方式使用4-(溴甲基)-3-氟苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例112：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-十六烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(112)
Figure BDA0004088484300002452
化合物112以类似于98的方式使用中间体112-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(ddd,J＝19.5,8.7,1.5Hz,2H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.89(m,1H),4.77(s,2H),4.37(m,1H),4.28(m,1H),4.20–4.04(m,H),3.90(m,2H),3.75(m,1H),3.57–3.35(m,4H),1.50(d,J＝6.8Hz,2H),1.41–1.19(m,26H),0.96–0.86(m,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.11.
MS:803.25(M+1).
中间体113-1：2-氟-4-[[(1S)-1-(十六烷氧基甲基)-2-羟基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002461
中间体113-1以类似于中间体2-2的方式使用4-(溴甲基)-2-氟苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例113：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(4-氰基-3-氟-苯基)甲氧基]-3-十六烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(113)
Figure BDA0004088484300002462
化合物113以类似于98的方式使用中间体BM7946代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.65(dd,J＝8.0,6.7Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.31(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.72(q,J＝14.1Hz,2H),4.37(m,1H),4.27(m,1H),4.22–4.02(m,2H),3.88(m,2H),3.71(m,1H),3.55–3.36(m,5H),1.53(t,J＝6.8Hz,2H),1.28(d,J＝9.1Hz,26H),0.96–0.86(m,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.01.
MS:803.25(M+1).
中间体114-1：4-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-3-甲氧基-苄 腈
Figure BDA0004088484300002471
中间体114-1以类似于中间体2-2的方式使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例114：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(4-氰基-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-3-十八 烷氧基-丙基]磷酸氢酯(114)
Figure BDA0004088484300002472
化合物114以类似于98的方式使用中间体114-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.21(d,J＝1.4Hz,1H),6.97(d,J＝4.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.37(m,1H),4.28(m,1H),4.22–4.01(m,2H),4.01–3.89(m,2H),3.86(s,3H),3.79–3.68(m,1H),3.59–3.36(m,4H),1.51(t,J＝7.0Hz,2H),1.28(d,J＝11.8Hz,30H),0.97–0.83(m,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.15.
MS:843.32(M+1).
中间体115-1：5-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-2-甲氧基-苄 腈
Figure BDA0004088484300002481
中间体115-1以类似于中间体2-2的方式使用5-(溴甲基)-2-甲氧基苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例115：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氰基-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-3-十八 烷氧基-丙基]磷酸氢酯(115)
Figure BDA0004088484300002482
化合物115以类似于98的方式使用中间体115-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.57(m,2H),7.12–7.05(m,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.91(d,J＝4.6Hz,1H),4.65–4.50(m,2H),4.38(d,J＝4.6Hz,1H),4.28(t,J＝5.4Hz,1H),4.22–4.03(m,2H),3.93(s,3H),3.88(m,2H),3.75–3.66(m,1H),3.55–3.36(m,4H),1.53(t,J＝6.8Hz,2H),1.28(d,J＝8.4Hz,30H),0.96–0.85(m,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.76.
MS:843.34(M+1).
中间体116-1：5-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]吡啶-2-甲腈
Figure BDA0004088484300002491
中间体116-1以类似于中间体2-2的方式使用5-(溴甲基)吡啶腈作为烷化剂进行制备。
实施例116：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(6-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-3-十八烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(116)
Figure BDA0004088484300002492
化合物116以类似于98的方式使用中间体116-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝4.6Hz,1H),4.77(q,J＝13.7Hz,2H),4.37(m,1H),4.28(m,1H),4.21–4.02(m,2H),3.90(m,2H),3.81–3.70(m,1H),3.56–3.36(m,4H),1.52(t,J＝6.9Hz,2H),1.28(d,J＝9.5Hz,30H),1.00–0.82(m,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.12.
MS:814.35(M+1).
中间体117-1：3-氟-5-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十四烷氧基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002501
中间体117-1以类似于中间体2-2的方式使用3-(溴甲基)-5-氟苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例117：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十四烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(117)
Figure BDA0004088484300002502
化合物117以类似于98的方式使用中间体117-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.55(s,1H),7.51–7.43(m,1H),7.38(dt,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝4.7Hz,1H),7.16(d,J＝4.7Hz,1H),4.84–4.67(m,3H),4.36(s,1H),4.31–4.19(m,2H),4.13(m,1H),4.08–3.91(m,2H),3.80(m,1H),3.65–3.51(m,2H),3.44(m,2H),1.55(m,2H),1.28(d,J＝5.9Hz,22H),0.97–0.86(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.0.
MS:775.26(M+1).
中间体118-1：3-氟-5-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十五烷氧基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002511
中间体118-1以类似于中间体2-2的方式使用3-(溴甲基)-5-氟苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例118：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十五烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(118)
Figure BDA0004088484300002512
化合物118以类似于98的方式使用中间体118-1代替中间体98-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(dt,J＝9.5,1.7Hz,1H),7.42–7.34(m,1H),6.98(d,J＝4.7Hz,1H),6.91(t,J＝4.9Hz,1H),4.79–4.61(m,2H),4.37(m,1H),4.28(m,1H),4.12(m,2H),3.97–3.80(m,2H),3.76–3.68(m,1H),3.57–3.35(m,4H),1.54(t,J＝7.0Hz,2H),1.38–1.20(m,24H),0.96–0.87(m,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.04.
MS:789.48(M+1).
中间体119-1：3-氟-5-[[(1S)-1-(十六烷氧基甲基)-2-羟基-乙氧基]甲基]苄腈
Figure BDA0004088484300002521
中间体119-1以类似于中间体2-2的方式使用3-(溴甲基)-5-氟苄腈作为烷化剂进行制备。
实施例119：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十六烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(119)
Figure BDA0004088484300002522
化合物119以类似于98的方式使用中间体119-1代替中间体98-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(d,J＝1.4Hz,1H),7.45(dt,J＝9.5,1.7Hz,1H),7.38(m,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.95–6.85(m,1H),4.77–4.62(m,2H),4.37(t,J＝4.4Hz,1H),4.28(m,1H),4.11(m,2H),3.89(m,2H),3.79–3.67(m,1H),3.56–3.36(m,4H),1.54(m,2H),1.28(d,J＝7.7Hz,26H),0.97–0.85(m,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ0.16.MS:803.21(M+1).
中间体120-1：4-(十四烷氧基)丁-1-醇
Figure BDA0004088484300002531
在0℃下，向丁烷-1,4-二醇(1.22g，13.5mmol)的无水DMF(6mL)溶液中加入NaH(60％油状分散体；172mg，45mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入1-溴十四烷(0.832g，3mmol)和KI(498mg，3mmol)，并将混合物在95℃下加热4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，并用DCM萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶；AcOEt/己烷，1:2)，得到120-1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.67(m,2H),3.47(m,4H),1.76–1.66(m,4H),1.64–1.54(m,2H),1.28(s,22H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例120：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基4-十四烷氧基丁基磷酸氢酯(120)
Figure BDA0004088484300002532
化合物120以类似于98的方式使用中间体120-1代替中间体98-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),7.52(s,1H),7.16(s,1H),4.75(m,1H),4.37(d,J＝22.9Hz,2H),4.19(d,J＝19.3Hz,2H),4.04(s,2H),3.44(m,4H),1.69(m,4H),1.55(t,J＝6.2Hz,2H),1.28(s,22H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.82.MS:640.21(M+1).
中间体121-1：4-十七烷氧基丁-1-醇
Figure BDA0004088484300002533
在0℃下，向丁烷-1,4-二醇(1.22g，13.5mmol)的无水DMF(6mL)溶液中加入NaH(60％油状分散体；172mg，45mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入1-溴十七烷(0.958g，3mmol)和KI(498mg，3mmol)，并将混合物在95℃下加热4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，并用DCM萃取。将萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶；AcOEt/己烷，1:2)，得到121-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.67(t,J＝5.5Hz,2H),3.47(dt,J＝13.3,6.0Hz,4H),2.07–1.78(m,2H),1.70(dd,J＝7.9,5.0Hz,4H),1.59(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(s,30H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例121：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基4-十七烷氧基丁基磷酸氢酯(121)
Figure BDA0004088484300002541
化合物121以类似于120的方式使用中间体121-1进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),7.52(s,1H),7.16(s,1H),4.75(m,1H),4.36(d,J＝26.6Hz,2H),4.26–4.12(m,2H),4.04(m,2H),3.44(m,4H),1.69(m,4H),1.60–1.46(m,2H),1.29(s,28H),1.00–0.79(m,3H).
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.85.
MS:682.23(M+1).
中间体122-1：(2S)-3-十八烷氧基-2-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲氧基]丙-1- 醇
Figure BDA0004088484300002542
中间体122-1以类似于中间体2-2的方式使用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶作为烷化剂进行制备。
实施例122：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-3-十八烷氧基-2-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基] 甲氧基]丙基]磷酸氢酯(122)
Figure BDA0004088484300002551
化合物122以类似于98的方式使用中间体122-1代替中间体98-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(d,J＝9.3Hz,1H),7.87(d,J＝10.5Hz,1H),6.93(m,3H),4.75–4.47(m,2H),4.44–3.95(m,6H),3.67(m,2H),3.55–3.34(m,3H),1.56–1.38(m,2H),1.25(m,30H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.84.MS:858.21(M+1).
中间体123-1：(2S)-3-十八烷氧基-2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]丙-1- 醇
Figure BDA0004088484300002552
中间体123-1以类似于中间体2-2的方式使用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶作为烷化剂进行制备。
实施例123：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-3-十八烷氧基-2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基] 甲氧基]丙基]磷酸氢酯(123)
Figure BDA0004088484300002561
化合物123以类似于98的方式使用中间体123-1代替中间体98-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),4.83–4.63(m,3H),4.37(m,1H),4.26(m,1H),4.22–4.02(m,2H),3.91(m,2H),3.77(m,1H),3.56–3.35(m,4H),1.51(t,J＝6.9Hz,2H),1.28(d,J＝11.5Hz,30H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.69.MS:857.38(M+1).
中间体124-1：6-[[(1S)-1-(羟甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004088484300002562
中间体124-1以类似于中间体2-2的方式使用6-(溴甲基)烟腈作为烷化剂进行制备。
实施例124：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(5-氰基-2-吡啶基)甲氧基]-3-十八烷氧 基-丙基]磷酸氢酯(124)
Figure BDA0004088484300002571
化合物124以类似于98的方式使用中间体124-1代替中间体98-1进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(d,J＝4.6Hz,1H),6.88(d,J＝4.6Hz,1H),4.83(m,3H),4.36(m,1H),4.26(m,1H),4.21–4.01(m,2H),4.00–3.84(m,2H),3.78(m,1H),3.61–3.37(m,4H),1.51(t,J＝6.6Hz,2H),1.41–1.19(m,30H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-0.45.MS:814.51(M+1).
实施例125：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(二十烷氧基) 丙基)磷酸氢酯(125)
Figure BDA0004088484300002572
实施例125以类似于实施例70的方式在第一步骤中使用二十碳-1-醇代替十九碳-1-醇进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝9.4Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),7.21–7.13(m,2H),4.80–4.75(m,2H),4.70(s,1H),4.35(d,J＝5.0Hz,1H),4.25(d,J＝5.5Hz,1H),4.18(ddd,J＝11.6,5.4,3.1Hz,1H),4.08(dt,J＝11.7,4.6Hz,1H),3.93(dq,J＝10.9,5.4Hz,2H),3.77(p,J＝5.6Hz,1H),3.59–3.48(m,2H),3.44(td,J＝6.5,3.3Hz,2H),1.54(q,J＝6.8Hz,2H),1.29(d,J＝6.7Hz,34H),0.95–0.87(m,3H).LCMS:857.4[M-H]-.
实施例126：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(((E)-十八碳- 9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氢酯(126)
Figure BDA0004088484300002581
实施例126以类似于实施例70的方式在第一步骤中使用(E)-十八碳-9-烯-1-醇代替十九碳-1-醇进行制备。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.53(s,1H),7.48–7.36(m,2H),6.96(dd,J＝41.8,4.6Hz,2H),5.38(td,J＝3.7,1.8Hz,2H),4.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.76–4.61(m,2H),4.35(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),4.26(t,J＝5.4Hz,1H),4.17–4.03(m,2H),3.87(qt,J＝11.0,5.5Hz,2H),3.72(p,J＝5.3Hz,2H),3.54–3.45(m,2H),3.41(td,J＝6.6,3.7Hz,2H),2.01–1.92(m,4H),1.53(q,J＝6.5Hz,2H),1.30(q,J＝10.1,8.9Hz,23H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).
LCMS:827.4[M-H]-.
实施例127：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(((E)-十八碳- 9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氢酯(127)
Figure BDA0004088484300002591
实施例127以类似于实施例126的方式在第二步骤中使用3-氟-4-溴甲基-苄腈代替3-氟-5-溴甲基-苄腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(s,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.54–7.40(m,2H),7.08–6.98(m,2H),5.38(td,J＝3.7,1.8Hz,2H),4.80(d,J＝5.3Hz,1H),4.79–4.77(m,2H),4.34(q,J＝4.1Hz,1H),4.25(t,J＝5.4Hz,1H),4.19–4.12(m,1H),4.07(dt,J＝11.5,4.6Hz,1H),3.91(qt,J＝11.0,5.5Hz,2H),3.77(p,J＝5.2Hz,1H),3.57–3.46(m,2H),3.46–3.37(m,2H),1.97(d,J＝6.6Hz,4H),1.51(p,J＝7.1,6.6Hz,2H),1.30(td,J＝14.5,11.6,5.0Hz,25H),0.95–0.80(m,3H).LCMS:827.4[M-H]-.
实施例128：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(((Z)-十八碳- 9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氢酯(128)
Figure BDA0004088484300002601
实施例128以类似于实施例70的方式在第一步骤中使用(Z)-十八碳-9-烯-1-醇代替十九碳-1-醇进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),7.20(dd,J＝31.2,4.8Hz,2H),5.43–5.33(m,2H),4.82–4.76(m,4H),4.35(d,J＝4.5Hz,1H),4.25(t,J＝5.5Hz,1H),4.09(dd,J＝13.2,3.6Hz,5H),3.95(dq,J＝10.8,5.1Hz,2H),3.81(t,J＝5.1Hz,1H),3.74(t,J＝12.5Hz,4H),3.65–3.50(m,2H),3.47–3.41(m,5H),3.22–3.15(m,4H),2.05(d,J＝11.6Hz,0H),1.60–1.44(m,2H),1.30(s,28H),0.91(t,J＝6.4Hz,4H).LCMS:827.4[M-H]-.
实施例129：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-(((Z)-十八碳- 9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氢酯(129)
Figure BDA0004088484300002602
实施例129以类似于实施例128的方式在第二步骤中使用3-氟-4-溴甲基-苄腈代替3-氟-5-溴甲基-苄腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(s,1H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.52–7.44(m,3H),7.09(s,3H),5.41–5.32(m,2H),4.79(s,3H),4.35(d,J＝4.7Hz,1H),4.26(t,J＝5.4Hz,1H),4.16(dt,J＝11.5,3.9Hz,1H),4.12–4.03(m,1H),3.92(dp,J＝16.2,5.0Hz,2H),3.83–3.74(m,1H),3.58–3.48(m,2H),3.46–3.41(m,2H),3.15(p,J＝1.7Hz,1H),2.02(d,J＝9.4Hz,4H),1.58–1.47(m,2H),1.41–1.23(m,34H),0.93–0.89(m,5H).LCMS:827.4[M-H]-.
实施例130：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3-(((Z)-十八碳-9-烯-1-基)氧基) 丙基)磷酸氢酯(130)
Figure BDA0004088484300002611
实施例130以类似于实施例120的方式在第二步骤中使用苄基溴代替3-氟-5-溴甲基-苄腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.36–7.32(m,2H),7.32–7.26(m,2H),7.26–7.18(m,2H),7.15(d,J＝4.7Hz,1H),5.42–5.33(m,2H),4.96–4.90(m,5H),4.82–4.76(m,2H),4.64(q,J＝11.9Hz,2H),4.40–4.32(m,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.22–4.13(m,1H),4.11–4.04(m,1H),3.93(dq,J＝13.9,5.3Hz,2H),3.80–3.70(m,1H),3.60–3.47(m,3H),3.46–3.39(m,2H),2.08–1.94(m,5H),1.54(t,J＝6.9Hz,2H),1.42–1.23(m,22H),0.96–0.86(m,3H).LCMS:784.4[M-H]-.
实施例131：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄氧基)-3-(((E)-十八碳-9-烯-1-基)氧基) 丙基)磷酸氢酯(131)
Figure BDA0004088484300002621
实施例131以类似于实施例127的方式在第二步骤中使用苄基溴代替3-氟-5-溴甲基-苄腈进行制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(s,1H),7.36–7.32(m,2H),7.31–7.26(m,2H),7.24(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),7.11(s,2H),5.42–5.33(m,2H),4.80(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),4.63(q,J＝11.9Hz,2H),4.35(d,J＝4.8Hz,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.16(dt,J＝11.4,3.8Hz,1H),4.07(dt,J＝11.5,4.5Hz,1H),3.96–3.85(m,1H),3.78–3.69(m,1H),3.55(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.51–3.46(m,1H),3.41(td,J＝6.6,1.8Hz,2H),3.15(p,J＝1.6Hz,1H),2.01(d,J＝24.7Hz,4H),1.65(d,J＝2.9Hz,1H),1.54(t,J＝6.9Hz,2H),1.33(d,J＝16.9Hz,34H),0.92(td,J＝6.6,3.1Hz,4H).LCMS:784.4[M-H]-.
实施例132：RSV-Fluc抗病毒测定
正常人支气管上皮(NHBE)细胞(供体32027)购自Lonza(Walkersville,MD，目录号CC-2540)，并被维持在具有BulletKit中提供的所有补充剂的支气管上皮细胞生长培养基(BEGM)(Lonza,Walkersville,MD，目录号CC-3170)中。细胞每周传代2至3次以维持亚汇合密度，并在第2至4次传代时用于实验。
在P基因与M基因之间含有荧火虫荧光素酶报告基因的重组呼吸道合胞病毒株A2(RSV-Fluc，6.3×106TCID50/mL)购自Viratree(Durham，NC，目录号R145)。
将NHBE细胞(5×103个/孔)接种在具有培养基的100μL白壁/透明底96孔板(Corning)中，并在37℃和5％ CO2下孵育24小时。第二天，使用HP D300e数字分配器将制备于DMSO中的化合物的三倍连续稀释液(始于5μM且止于0.002μM)加入到孔中，其中归一化至所有孔中DMSO的最高浓度(>0.1％最终体积)。然后将细胞用以MOI＝0.1由BEGM培养基稀释的RSV-Fluc感染，最终体积为200μl培养基/孔。包括未感染的孔和未处理的孔作为对照，以确定化合物对RSV-Fluc的功效。在37℃和5％CO2下与化合物和病毒一起孵育三天后，从每个孔中移出100μL培养上清液并用100μL ONE-Glo荧光素酶试剂(Promega,Madison,WI，目录号E6110)替换。通过在25℃下摇动10分钟将板轻轻混合，并使用Envision酶标仪(PerkinElmer)测量发光信号。将值归一化为未感染和感染的DMSO对照(分别为0％和100％感染)。使用
Figure BDA0004088484300002631
的XLfit4插件来应用非线性回归分析，以确定降低50％发光信号时的化合物浓度(EC50)。将所有实验重复进行两次，每次重复伴随两次技术重复。
实施例133：SARS-CoV-2抗病毒测定
如Xue,Xi等人所述来评价化合物对SARS-CoV-2的抗病毒活性。2020.简而言之，将人肺泡上皮细胞系(A549)维持在补充有10％胎牛血清、1％P/S和1％HEPES(ThermoFisherScientific)的高葡萄糖DMEM中。稳定表达人血管紧张素转化酶2(hACE2)的A549-hACE2细胞在补充有10μg/mL杀稻瘟菌素S(Mossel E.C.,等人，2005)的培养基中生长。细胞在37℃和5％CO2下生长。所有培养基和抗生素均购自ThermoFisher Scientific(Waltham,MA)。所有细胞系的支原体检测均为阴性。将A549-hACE2细胞(每孔12,000个细胞，在含有2％FBS的无酚红培养基中)铺板到白色不透明96孔板(Corning)中。第二天，在DMSO中制备化合物的2倍连续稀释液。在含有2％FBS的无酚红培养基中，将化合物进一步稀释100倍。取出细胞培养液，并与200nL稀释的化合物溶液和50μL SARS-CoV2-Nluc病毒(MOI 0.025)一起孵育。在感染后48小时，向每个孔中加入50μL纳米荧光素酶底物(Promega)。使用SynergyTMNeo2微孔板酶标仪测量荧光素酶信号。通过将化合物处理组的荧光素酶信号归一化为DMSO处理组的荧光素酶信号(设定为100％)来计算相对荧光素酶信号。在软件Prism 8中绘制相对荧光素酶信号(Y轴)对化合物浓度的log10值(X轴)。使用非线性回归模型(四个参数)计算EC50(荧光素酶信号减少50％的化合物浓度)。使用技术平行测定进行两次实验。
实施例134：A549细胞毒性分析
以下列方式在A549细胞中测定化合物的细胞毒性。将化合物(40nL)点样到384孔Grenier板上，然后在体积为40μL的培养基中接种5000个A549细胞/孔。将板在37℃和5％CO2下孵育48小时。第2天，加入40μL CellTiter-Glo(Promega)并混合5次。在Envision(PerkinElmer)上读取板的发光，并使用非线性回归模型(四个参数)计算CC50(发光信号减少50％的化合物浓度，作为细胞活力的量度)。使用技术平行测定进行两次实验。
表1：化合物1至18的抗病毒和细胞毒性数据
Figure BDA0004088484300002641
表1a.化合物1至18的MT4CC50数据
Figure BDA0004088484300002642
Figure BDA0004088484300002651
表2：其它示例性化合物的抗病毒数据
Figure BDA0004088484300002652
Figure BDA0004088484300002661
表2a：化合物19至72的MT4CC50和SARS-CoV-2 EC50数据
Figure BDA0004088484300002662
Figure BDA0004088484300002671
表3：示例性化合物的SARS-CoV-2抗病毒和A549 CC50数据
Figure BDA0004088484300002672
表4：化合物73至132的抗病毒和细胞毒性数据
Figure BDA0004088484300002673
Figure BDA0004088484300002681
Figure BDA0004088484300002691
实施例136：大鼠药代动力学测定
通过管饲法将溶解于以下试剂中的化合物以8mg/kg口服剂量给予雄性Sprague-Dawley大鼠：2.5％二甲基亚砜；10％泊洛沙姆(Kolliphor)HS-15；10％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)；2.5％丙二醇；75％水，pH为7。将血样收集到含有K2EDTA的预冷收集管中，并在给药前、给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24和48小时处理成血浆。使用LC-MS/MS方法测量化合物在血浆中的浓度。该实验的结果呈现于下表2中。
猴药代动力学测定：通过管饲法将溶解于以下试剂中的化合物1以10mg/kg口服剂量给予雄性食蟹猴(n＝3)：10％乙醇；39％泊洛沙姆HS-15；40％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；11％丙二醇，pH为4.14。将血样收集到含有K2EDTA的预冷收集管中，并在给药前、给药后0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时处理成血浆。使用LC-MS/MS方法测量化合物在血浆中的浓度。
实施例137：经示例性化合物处理的大鼠肺磷酸盐(单磷酸盐、二磷酸盐和三磷酸 盐)数据
肺组织中的GS-441524(下述化合物A)及其磷酸化代谢物(下述化合物B、C和D)的测量根据下述方案进行。
Figure BDA0004088484300002701
GS-441524(A)及其磷酸化代谢物(B、C和D)的浓度在经口服管饲法施用测试化合物后的Sprague-Dawley(SD)大鼠中进行测定。在科文斯实验室(Madison，WI)进行研究的活体阶段。根据实验室动物的护理和使用指南，实验室动物资源研究所饲养和处理动物。通过机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查和批准方案。体重大约0.3kg的雄性SD大鼠用于该研究的活体部分。将动物在测试化合物施用前禁食过夜并在给药后禁食至多4小时。经由口服管饲法向动物施用5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的测试化合物(每组3只大鼠)。制剂水溶液含有乙醇、二甲亚砜、泊洛沙姆HS-15,、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和丙二醇。从每只动物收集大约0.5克肺组织样品并通过LC/MS/MS进行分析，以确定GS-441524及其磷酸化代谢物的浓度。对于LC-MS/MS分析，将组织样品均匀化并用4倍体积的含有0.1％氢氧化钾、67mM乙二胺四乙酸和内标的70％甲醇萃取。将大约200μL等分试样的匀浆使用96孔过滤板(0.2μm聚丙烯；Agilent Captiva，Santa Clara，CA)过滤。将滤液蒸发至干，并用等体积的1mM磷酸铵缓冲液(pH 7)重构。然后在Sciex 6500+LC-MS/MS仪器(Redwood City，CA)上分析样品。分析物在2.5μm，50mm×2.0mm，Phenomenex Luna C18 HST柱(Torrance，CA)上使用以下条件进行洗脱：含有3mM甲酸铵和10mM二甲基己胺的流动相，并且线性梯度为9％至50％乙腈，流速为360μL/分钟。使用Sciex
Figure BDA0004088484300002711
软件完成数据采集和处理。肺组织中GS-441524磷酸化代谢物(B+C+D)的总和水平由GS-441524单磷酸盐、二磷酸盐和三磷酸盐(分别为B、C和D)的总和产生。
Figure BDA0004088484300002712
Figure BDA0004088484300002721
所有参考文献，包括出版物、专利和专利文献均以引用方式并入本文，如同以引用方式单独并入。本公开提供了对各种实施方案和技术的参考。然而，应当理解，可在保持在本公开的精神和范围内的同时进行许多变化和修改。通过理解其被认为是所要求保护的主题的例证来进行描述，并且不旨在将所附权利要求限制于所例示的具体实施方案。

Claims (119)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0004088484290000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1为-CH2-或–CH2-CH2-；
Z2为-CH2-或–CH2-CH2-；
X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-；其中
每个R12A独立地为H、C1-C6烷基或苯基；
每个R12B独立地为H或C1-C6烷基；或者
相同碳上的R12A和R12B连接在一起以形成C3-C6亚环烷基；
R13为H、C1-C6烷基或苯基；
R14为H、C1-C6烷基或苯基；并且
q为1或2；
R1为H，C1-C20烷基，C3-C10环烷基，含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中当R1不为H时，R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代；
其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基；或者其中相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环；
R2为H或C1-C3烷基；
Y不存在、为亚苯基或C3-C6亚环烷基；
R3为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；或者R4基团与一个相邻碳原子的R4基团一起形成双键；
每个R5独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
R6为H或-C(O)C1-C6烷基；
R7为H或-C(O)C1-C6烷基；并且
m为10至21的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为化学键、-O-、-(CR12AR12B)q-或-O(CR12AR12B)q-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为化学键、-O-、-OCH2或-CH2CH2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为化学键。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。
6.根据权利要求1或5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-O-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-O-、-O(CR12AR12B)-或-OCR12AR12B-(CR13＝CR14)-。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-O-、-OCH2-或-OCH2-(CH＝CH)-。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-O-。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-OCH2-。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为-CH2-并且Z2为-CH2-。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1和Z2中的至少一者为-CH2-CH2-。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式II：
Figure FDA0004088484290000031
其中
R8为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
R9为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
w为10至21的整数；
v为10至21的整数；
u为0或1；并且
w+u+v为10至21的整数。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为0。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中u为1。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式III：
Figure FDA0004088484290000041
其中n为8至19的整数。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为亚苯基或C3-C6亚环烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为亚苯基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
Figure FDA0004088484290000042
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为C3-C6亚环烷基。
21.根据权利要求1至17和20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
Figure FDA0004088484290000043
22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y不存在。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IV：
Figure FDA0004088484290000044
其中n为8至19的整数。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C3烷基。
26.根据权利要求1至23和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式V：
Figure FDA0004088484290000051
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Va：
Figure FDA0004088484290000052
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Vb：
Figure FDA0004088484290000053
Figure FDA0004088484290000061
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地为H或C1-C3烷基。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5独立地为H、甲基或乙基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5为H。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为乙基。
37.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为环丙基。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，每个R4独立地为H、C1-C3烷基、卤代基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地为H、甲基或乙基。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4为H。
41.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为11至18的整数。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为16。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式VI：
Figure FDA0004088484290000071
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式VIa：
Figure FDA0004088484290000072
45.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式VIb：
Figure FDA0004088484290000073
46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至6元杂环基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。
48.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。
49.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基或C6-C10芳基；其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。
50.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被一个或两个R1A基团取代的C1-C6烷基。
51.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被一个或两个R1A基团取代的C6-C10芳基。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基、萘基、噻吩基、环己基、甲基、乙基或丙基，其中R1基团任选地被一个或两个R1A基团取代。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1未被取代。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被一个R1A基团取代。
55.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被两个R1A基团取代。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基、CHF2或CF3。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基或CF3。
59.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、氰基、CHF2或CF3。
60.根据权利要求1至56和59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、氰基或CF3。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地为氯、氟或氰基。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R1A为氰基。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R1A为氰基，并且另一个R1A，如果存在的话，为氰基或卤代基。
64.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
Figure FDA0004088484290000091
每个R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5独立地为H、C1-C3烷基、苯基、卤代基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3卤代烷基；其中R1A2、R1A3和R1A4中的至少一者为CN，并且R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5中的至少三者为H。
65.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，每个R1A1、R1A2、R1A3、R1A4和R1A5独立地为H、卤代基或氰基。
66.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的3至6元环烷基或4至6元杂环基环。
67.根据权利要求1至55和66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成3至6元环烷基。
68.根据权利要求1至55、66和67中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成5元环烷基。
69.根据权利要求1至55和66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中相同或相邻碳上的两个R1A连接在一起以形成含有一个、两个或三个选自N、S和O的杂原子的4至6元杂环基环。
70.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下项组成的组：H、
Figure FDA0004088484290000101
Figure FDA0004088484290000102
Figure FDA0004088484290000111
Figure FDA0004088484290000112
-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3和-C16H33。
71.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下项组成的组：H、
Figure FDA0004088484290000113
Figure FDA0004088484290000114
Figure FDA0004088484290000121
Figure FDA0004088484290000122
-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3和-C16H33。
72.根据权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下项组成的组：H、
Figure FDA0004088484290000123
Figure FDA0004088484290000131
Figure FDA0004088484290000132
-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3和-C16H33。
73.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004088484290000141
Figure FDA0004088484290000142
-CH3、-C(CH3)3和-C(CH3)2CH2CH3。
74.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004088484290000143
Figure FDA0004088484290000144
Figure FDA0004088484290000151
75.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6和R7独立地为H或C1-C3烷基。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6和R7为H。
77.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004088484290000152
Figure FDA0004088484290000161
Figure FDA0004088484290000171
Figure FDA0004088484290000181
Figure FDA0004088484290000191
Figure FDA0004088484290000201
Figure FDA0004088484290000211
Figure FDA0004088484290000221
Figure FDA0004088484290000231
Figure FDA0004088484290000241
Figure FDA0004088484290000251
Figure FDA0004088484290000261
或它们的药学上可接受的盐。
78.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004088484290000262
Figure FDA0004088484290000271
Figure FDA0004088484290000281
Figure FDA0004088484290000282
或它们的药学上可接受的盐。
79.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004088484290000291
Figure FDA0004088484290000301
Figure FDA0004088484290000311
Figure FDA0004088484290000321
Figure FDA0004088484290000331
Figure FDA0004088484290000341
Figure FDA0004088484290000351
Figure FDA0004088484290000361
Figure FDA0004088484290000371
Figure FDA0004088484290000372
或它们的药学上可接受的盐。
80.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004088484290000381
Figure FDA0004088484290000382
或它们的药学上可接受的盐。
81.一种药物制剂，所述药物制剂包含药学有效量的根据权利要求1至80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
82.根据权利要求81所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于皮下施用。
83.根据权利要求81所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于静脉内施用。
84.根据权利要求81所述的药物制剂，其中所述药物制剂用于口服施用。
85.根据权利要求81所述的药物制剂，其中所述药物制剂通过吸入施用。
86.一种治疗或预防有需要的人的病毒感染的方法，其中所述方法包括向所述人施用根据权利要求1至80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述药物制剂经由口服、静脉内、皮下或吸入施用来施用于所述人。
88.根据权利要求86或87所述的方法，其中所述方法包括向所述人施用至少一种附加治疗剂或预防剂。
89.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
90.根据权利要求86至89中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是人畜共患冠状病毒感染。
91.根据权利要求86至90中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自由SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少70％序列同源性的病毒引起。
92.根据权利要求86至91中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自由SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少80％序列同源性的病毒引起。
93.根据权利要求86至92中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自由SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少90％序列同源性的病毒引起。
94.根据权利要求86至93中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由与选自由SARS聚合酶、MERS聚合酶和SARS-CoV-2组成的组的病毒聚合酶具有至少95％序列同源性的病毒引起。
95.根据权利要求86至89中任一项所述的方法，其中所述病毒感染选自由以下项组成的组：229E病毒感染、NL63病毒感染、OC43病毒感染和HKU1病毒感染。
96.根据权利要求86至94中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS-CoV-2感染(COVID-19)。
97.根据权利要求86至94中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS病毒感染。
98.根据权利要求86至94中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是MERS病毒感染。
99.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是肺病毒科病毒感染。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是呼吸道合胞病毒感染。
101.根据权利要求99所述的方法，其中所述肺病毒科病毒感染是人偏肺病毒感染。
102.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是小核糖核酸病毒科病毒感染。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述病毒感染是肠病毒感染。
104.根据权利要求102或103所述的方法，其中所述病毒感染选自由以下项组成的组：柯萨奇A病毒感染、柯萨奇A病毒感染、肠病毒D68感染、肠病毒B69感染、肠病毒D70感染、肠病毒A71感染和脊髓灰质炎病毒感染。
105.根据权利要求102所述的方法，其中所述小核糖核酸病毒科病毒感染是人鼻病毒感染。
106.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是黄病毒科病毒感染。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述黄病毒科病毒感染是登革热病毒感染、黄热病病毒感染、西尼罗病毒感染、蜱传脑炎、昆津日本脑炎、圣路易脑炎、墨累山谷脑炎、鄂木斯克出血热、牛病毒性腹泻、寨卡病毒感染或HCV感染。
108.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是丝状病毒科病毒感染。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述丝状病毒科病毒感染是埃博拉病毒感染或马尔堡病毒感染。
110.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是正黏液病毒感染。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述病毒感染是流感病毒感染。
112.根据权利要求110或111所述的方法，其中所述病毒感染是流感A病毒感染或流感B病毒感染。
113.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是副黏液病毒科病毒感染。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述病毒感染是人副流感病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、麻疹或腮腺炎感染。
115.一种制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的方法，其特征在于，使用根据权利要求1至80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
116.根据权利要求1至80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防有需要的人的病毒感染的药物的用途。
117.根据权利要求116所述的用途，其中所述药物与至少一种附加治疗剂一起使用。
118.根据权利要求1至80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防有需要的人的病毒感染。
119.根据权利要求118所述的化合物，其中所述化合物与至少一种附加治疗剂一起使用。
CN202180051637.1A 2020-08-24 2021-08-23 磷脂化合物及其用途 Pending CN116323630A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063069449P 2020-08-24 2020-08-24
US63/069,449 2020-08-24
US202063092386P 2020-10-15 2020-10-15
US63/092,386 2020-10-15
US202163151509P 2021-02-19 2021-02-19
US63/151,509 2021-02-19
PCT/US2021/047145 WO2022046631A1 (en) 2020-08-24 2021-08-23 Phospholipid compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116323630A true CN116323630A (zh) 2023-06-23

Family

ID=77802251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180051637.1A Pending CN116323630A (zh) 2020-08-24 2021-08-23 磷脂化合物及其用途

Country Status (16)

Country Link
US (3) US11773122B2 (zh)
EP (1) EP4200301A1 (zh)
JP (2) JP7559223B2 (zh)
KR (1) KR20230057419A (zh)
CN (1) CN116323630A (zh)
AU (2) AU2021330835B2 (zh)
BR (1) BR112023002951A2 (zh)
CA (1) CA3188373A1 (zh)
CL (1) CL2023000524A1 (zh)
CO (1) CO2023001953A2 (zh)
CR (1) CR20230100A (zh)
DO (1) DOP2023000037A (zh)
IL (1) IL300412A (zh)
MX (1) MX2023002233A (zh)
TW (2) TW202337471A (zh)
WO (1) WO2022046631A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3188373A1 (en) 2020-08-24 2022-03-03 Scott E. Lazerwith Phospholipid compounds and uses thereof
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TW202317144A (zh) 2021-06-14 2023-05-01 美商維納拓爾斯製藥公司 口服生物可利用的核苷類似物
US12116380B2 (en) 2021-08-18 2024-10-15 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
CN115251042B (zh) * 2022-09-08 2023-06-02 安徽科技学院 一种家禽精液稀释缓冲液及其制备和家禽精液冷存方法
WO2024120464A1 (zh) * 2022-12-09 2024-06-13 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 核苷酸类似物及其组合物及用途

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
DE3778626D1 (de) 1986-09-27 1992-06-04 Toyo Jozo Kk Nukleosid-phospholipid-konjugat.
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
CA2393410C (en) 1999-12-03 2011-10-11 Karl Y. Hostetler Phosphonate compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
ATE275406T1 (de) 2000-05-26 2004-09-15 Idenix Cayman Ltd Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
NZ544671A (en) 2003-06-26 2009-02-28 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods
EP1831235B1 (en) 2004-12-16 2013-02-20 The Regents of The University of California Lung-targeted drugs
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
PL2826770T3 (pl) 2005-06-24 2019-02-28 Biotron Limited Przeciwwirusowe związki acyloguanidynowe
PL2194976T3 (pl) 2007-08-03 2016-06-30 Biotron Ltd Kompozycje antywirusowe przeciwko zapaleniu wątroby typu C zawierające 5-(1-metylopirazol-4-ilo)-2-naftoiloguanidynę i 2'-C-metyloadenozynę lub 2'-C-metylocytydynę
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
CA2737661C (en) 2008-09-23 2019-08-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
CN102271517B (zh) 2008-11-06 2015-04-08 脉管生物生长有限公司 氧化的脂质化合物和其用途
BR112012011310A2 (pt) 2009-11-11 2016-04-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co compostos derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida, seu medicamento, seu agente terapêutico e seu uso
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
SG11201402826YA (en) 2011-12-22 2014-12-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
MA37942B1 (fr) 2012-09-10 2020-01-31 Hoffmann La Roche Hétéroaryldihydropyrimidines d'acide 6-aminé pour le traitement et la prophylaxie d'une infection par le virus de l'hépatite b
SG11201504554UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
LT2970346T (lt) 2013-03-15 2018-11-26 The Regents Of The University Of California Acikliniai nukleozido fosfonato diesteriai
TW201542578A (zh) 2013-06-26 2015-11-16 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
EP3711762A1 (en) 2013-09-11 2020-09-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A farnesoid x receptor agonsits foruse and pharmaceutical compositions for the treatment of chronic hepatitis b virus infection
SG10201804835VA (en) 2013-10-11 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG11201605970QA (en) 2014-01-30 2016-08-30 Hoffmann La Roche Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
DK3114128T3 (en) 2014-03-07 2019-03-25 Hoffmann La Roche New 6-fused heteroaryld dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
WO2015173164A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2015200219A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
TN2016000566A1 (en) 2014-06-24 2018-04-04 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
EP3180319B1 (en) 2014-08-14 2018-10-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
CN107108610B (zh) 2014-12-30 2019-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防肝炎b病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶化合物
EP3240913A1 (en) 2014-12-31 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
WO2016120186A1 (en) 2015-01-27 2016-08-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
CN107207505B (zh) 2015-02-11 2018-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物
CN108026136A (zh) 2015-08-06 2018-05-11 奇默里克斯公司 作为有用的抗病毒剂的吡咯并嘧啶核苷及其类似物
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
WO2017165489A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Emory University Antiviral agents for treating zika and dengue virus infections
US10918623B2 (en) 2017-02-08 2021-02-16 Biotron Limited Methods of treating influenza
EP4331677A3 (en) 2017-03-14 2024-05-29 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CA3071612A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 January Therapeutics, Inc. Organophosphate derivatives
AU2018332540B2 (en) 2017-09-18 2023-10-05 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA3087192A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 Raymond F. Schinazi Combined modalities for nucleosides and/or nadph oxidase (nox) inhibitors as myeloid-specific antiviral agents
JP2021516227A (ja) 2018-03-02 2021-07-01 ジャニュアリー セラピューティクス，インク． ナノ粒子組成物
TWI791193B (zh) * 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN113292565B (zh) 2020-02-24 2023-01-31 浙江森科建设有限公司 核苷类化合物及其制备方法和应用
CN111233929B (zh) 2020-02-28 2023-02-28 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种核苷类似物的氘代物及其制备方法和用途
CN111393243B (zh) 2020-04-22 2022-12-13 深圳市宝安区新材料研究院 一种磷手性核苷类药物的合成方法及该方法得到的药物
AU2021312946A1 (en) 2020-07-24 2023-03-09 The Regents Of The University Of California Antiviral prodrugs, pharmaceutical formulations, and methods
CA3188373A1 (en) 2020-08-24 2022-03-03 Scott E. Lazerwith Phospholipid compounds and uses thereof
CN112010916B (zh) 2020-09-09 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其用途
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN112645982B (zh) 2020-12-22 2023-04-07 苏州正济药业有限公司 一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法
US11795159B2 (en) 2021-05-26 2023-10-24 Purdue Research Foundation Compounds for the treatment of SARS
US11834408B2 (en) 2021-05-28 2023-12-05 Purdue Research Foundation Compounds for the treatment of SARS
TW202317144A (zh) 2021-06-14 2023-05-01 美商維納拓爾斯製藥公司 口服生物可利用的核苷類似物
CN115475171A (zh) 2021-06-16 2022-12-16 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种具有抗冠状病毒活性的化合物及其应用
JPWO2022270478A1 (zh) 2021-06-21 2022-12-29
CN115504940A (zh) 2021-06-23 2022-12-23 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其制备方法和制药用途
WO2022268111A1 (zh) 2021-06-25 2022-12-29 前沿生物药业(南京)股份有限公司 抗病毒药物组合物及其制备方法和应用
KR20230001595A (ko) 2021-06-28 2023-01-05 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 트리아지노인돌 유도체를 유효성분으로 하는 항바이러스제
US20240293384A1 (en) 2021-06-29 2024-09-05 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treatment of covid-19
WO2023272571A1 (zh) 2021-06-30 2023-01-05 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
WO2023281063A1 (en) 2021-07-08 2023-01-12 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Broad-spectrum antiviral drugs
AU2022306289A1 (en) 2021-07-09 2024-01-18 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023283831A1 (zh) 2021-07-14 2023-01-19 上海药明康德新药开发有限公司 病毒主蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
EP4119145A1 (en) 2021-07-15 2023-01-18 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Compounds for the treatment of covid-19
US20240246951A1 (en) 2021-07-15 2024-07-25 National Center For Global Health And Medicine Compound having biological activity such as antiviral activity
WO2023004291A1 (en) 2021-07-19 2023-01-26 Baylor College Of Medicine Coronavirus main protease inhibitors and methods using same
TW202321210A (zh) 2021-07-22 2023-06-01 瑞士商諾華公司 用於治療冠狀病毒相關疾病之化合物及組成物
WO2023003610A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents
WO2023009187A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents
KR20230018351A (ko) 2021-07-29 2023-02-07 가톨릭대학교 산학협력단 렘데시비르와 면역조절제 병용투여법을 통한 자가면역류마티스 질환 치료용 조성물
US20240325386A1 (en) 2021-07-30 2024-10-03 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Therapeutic agent for covid-19
CN117836272A (zh) 2021-08-02 2024-04-05 北京华益健康药物研究中心 用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶小分子抑制剂及其用途
KR20240055745A (ko) 2021-08-03 2024-04-29 코크리스탈 파마, 아이엔씨. 코로나바이러스 억제제
EP4130001A1 (en) 2021-08-03 2023-02-08 Studiengesellschaft Kohle mbH Process for the direct catalytic glycosylation of arenes
WO2023012329A1 (en) 2021-08-06 2023-02-09 Intervet International B.V. Method of treating veterinary viral diseases
CN115703796A (zh) 2021-08-09 2023-02-17 苏州恩泰新材料科技有限公司 一种瑞德西韦重要中间体制备方法
JP2023026155A (ja) 2021-08-13 2023-02-24 国立研究開発法人理化学研究所 感染症治療薬
JP2024530904A (ja) 2021-08-17 2024-08-27 サウスウエスト リサーチ インスティテュート コロナウイルススパイク受容体結合ドメイン（ｒｂｄ）のｎ末端ドメイン（ｎｔｄ）を標的にする抗ウイルス薬
US11963959B2 (en) 2021-08-17 2024-04-23 Southwest Research Institute Inhibitors for coronavirus
EP4387625A1 (en) 2021-08-17 2024-06-26 Farahani, Ensieh Compounds for treatment of viral infections by neurotropic virus
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
US12116380B2 (en) * 2021-08-18 2024-10-15 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
EP4387980A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023023651A1 (en) 2021-08-19 2023-02-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Quinacrine and derivatives thereof for treatment of viral infections
CN113648293B (zh) 2021-08-19 2022-07-05 山东达因海洋生物制药股份有限公司 对苯醌和/或对苯醌衍生物在制备抗新型冠状病毒药物中的应用
WO2023022231A1 (ja) 2021-08-20 2023-02-23 国立大学法人九州大学 ウイルス感染症を処置または予防するための可逆的共有結合阻害物質
MX2024002116A (es) 2021-08-20 2024-03-06 Shionogi & Co Derivados de nucleosido y profarmacos de los mismos que tienen accion inhibidora del crecimiento viral.
CN115716833A (zh) 2021-08-26 2023-02-28 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种抗病毒核苷类似物的制备方法
US20230102656A1 (en) 2021-08-27 2023-03-30 Ut-Battelle, Llc Covalent inhibitors of coronavirus papain-like protease
WO2023025319A1 (zh) 2021-08-27 2023-03-02 南京知和医药科技有限公司 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途
TW202328093A (zh) 2021-08-31 2023-07-16 美商帕迪斯生物科學公司 半胱胺酸蛋白酶的結晶抑制劑及其使用的方法
CN115721661A (zh) 2021-09-01 2023-03-03 常晓宇 嘌呤核苷类药物预防或治疗冠状病毒感染性疾病的用途
CN115737665A (zh) 2021-09-02 2023-03-07 广州谷森制药有限公司 胞苷衍生物和与其相关的抗病毒用途
CN115745960B (zh) 2021-09-02 2024-08-30 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2023033098A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN118076593A (zh) 2021-09-07 2024-05-24 上海齐鲁制药研究中心有限公司 3CLpro蛋白酶抑制剂
CN116375794A (zh) 2021-09-09 2023-07-04 广东众生睿创生物科技有限公司 酮酰胺衍生物及其应用
EP4148042A1 (en) 2021-09-10 2023-03-15 Centre National de la Recherche Scientifique Phenoxy-acetyl-thioureido-benzenesulfonamide derivatives, and their uses
WO2023043830A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Clear Creek Bio, Inc. Combination therapies to treat viral infections
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023042879A1 (ja) 2021-09-17 2023-03-23 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2023044462A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Cysteine protease inhibitor formulations and method of use thereof
CN115819391A (zh) 2021-09-17 2023-03-21 中国科学院上海药物研究所 一类黄芩素衍生物、其制备方法和用途
CN115554303B (zh) 2021-09-18 2024-07-09 上海科技大学 一种三环类化合物、其制备方法及其应用
WO2023044171A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023048151A1 (ja) 2021-09-22 2023-03-30 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する環状ペプチド
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023049643A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 City Of Hope Inhibitors of sars-cov-2
US20230108588A1 (en) 2021-09-27 2023-04-06 The Governors Of The University Of Alberta Rna virus inhibitor compounds and uses thereof
TW202330513A (zh) 2021-09-28 2023-08-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 )抑制劑及其使用方法
TW202320793A (zh) 2021-09-28 2023-06-01 日商塩野義製藥股份有限公司 含有三嗪衍生物之醫藥組合物
EP4159721A1 (en) 2021-09-30 2023-04-05 Qubit Pharmaceuticals Condensed 3,3-difluoro-piperidine derivatives as inhibitors of coronaviruses 3-chymotrypsin-like protease
GB202114032D0 (en) 2021-09-30 2021-11-17 Univ Strathclyde Antivirals
WO2023054759A1 (ko) 2021-09-30 2023-04-06 한국화학연구원 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물
CN115894587A (zh) 2021-09-30 2023-04-04 知和(山东)大药厂有限公司 一种核苷衍生物的制备及其在抗病毒药物领域中的用途
TW202328145A (zh) 2021-09-30 2023-07-16 中國科學院上海藥物研究所 氰基化合物、其製備方法及用途
KR20230049329A (ko) 2021-10-06 2023-04-13 (주)스파크바이오파마 피리미도디아제핀계 화합물 및 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 이의 용도
TW202322799A (zh) 2021-10-06 2023-06-16 美商Ｃ４醫藥公司 冠狀病毒非結構性蛋白3降解化合物
WO2023056936A1 (zh) 2021-10-07 2023-04-13 南京知和医药科技有限公司 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
WO2023063884A2 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Nanyang Technological University Generation of chiral sulfinate esters
TW202330469A (zh) 2021-10-13 2023-08-01 美商清溪生化股份有限公司 用於治療冠狀病毒之化合物及方法
CN115710297A (zh) 2021-10-20 2023-02-24 知和(山东)大药厂有限公司 一种新型核苷酸衍生物类及其药物组合物和用途
AU2022382054A1 (en) 2021-11-04 2024-05-30 Shenzhen Antiv Pharma Co., Ltd. Crystal form of isobutyrate nucleoside compound, and preparation method
CN115806570B (zh) 2021-11-15 2023-09-12 南京知和医药科技有限公司 一种拟肽衍生物及其药物组合物和用途
AU2022333823A1 (en) 2021-11-24 2024-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Preparation for oral administration containing triazine derivative
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
CN115518058A (zh) 2021-12-29 2022-12-27 河北医科大学 N-环烷基取代的芳甲胺类化合物在制备抗病毒药物中的用途及结构和制备方法
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
TW202339757A (zh) 2022-01-19 2023-10-16 日商塩野義製藥股份有限公司 新型冠狀病毒感染症治療用醫藥
CN116925040A (zh) 2022-03-31 2023-10-24 陕西盘龙药业集团股份有限公司 一种靶向冠状病毒3CL蛋白酶的PROTACs及其制备方法与应用
CN115504964A (zh) 2022-04-12 2022-12-23 海创药业股份有限公司 氘代杂环酮类化合物及其用途
CN115650959B (zh) 2022-05-20 2023-10-20 南京济群医药科技股份有限公司 化合物的制备方法或纯化方法
CN115636817B (zh) 2022-06-20 2023-11-24 山东大学 含三唑环的靛红类衍生物及其制备方法与应用
CN116496266A (zh) 2022-07-08 2023-07-28 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
CN115572298A (zh) 2022-07-22 2023-01-06 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用
CN115466225A (zh) 2022-08-16 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN115521208B (zh) 2022-09-21 2023-09-01 天津科技大学 新型冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂和应用
CN115521316B (zh) 2022-09-23 2024-07-26 深圳安泰维生物医药有限公司 一种核苷类化合物或其中间体的制备方法和核苷类化合物的中间体
CN115521337A (zh) 2022-09-26 2022-12-27 南京康立瑞生物科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的合成方法
CN115894498A (zh) 2022-10-01 2023-04-04 海化生命(厦门)科技有限公司 一种潜在抗病毒药物中间体bl及其合成方法
US11655255B2 (en) 2022-10-17 2023-05-23 Sph No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of phosphorus-stereogenic (P-stereogenic) nucleoside derivative and catalyst used therein
CN115894504A (zh) 2022-10-21 2023-04-04 深圳信立泰药业股份有限公司 一种冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂及其用途
CN115651022A (zh) 2022-10-27 2023-01-31 南京康立瑞生物科技有限公司 一种高纯度瑞德西韦中间体的合成方法
CN115887471B (zh) 2022-11-01 2024-02-13 南开大学 瑞德西韦在制备治疗皮肤纤维化疾病药物中的应用
CN115894443B (zh) 2022-11-17 2024-03-29 上海市重大传染病和生物安全研究院 一种化合物艾奎斯韦及其应用
CN115504968B (zh) 2022-11-21 2023-04-18 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
CN115819423A (zh) 2022-11-29 2023-03-21 武汉大学 一种瑞德西韦或其中间体的protac化合物及其制备方法与抗ev71的应用
CN115850338A (zh) 2022-12-12 2023-03-28 西安交通大学 一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用
CN115947759A (zh) 2022-12-13 2023-04-11 安徽大学 一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法
CN115785080B (zh) 2022-12-16 2024-10-11 陕西盘龙药业集团股份有限公司 一种尿嘧啶母核类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022046631A1 (en) 2022-03-03
CA3188373A1 (en) 2022-03-03
JP2023538442A (ja) 2023-09-07
AU2021330835B2 (en) 2023-12-14
CR20230100A (es) 2023-04-28
US20240025932A1 (en) 2024-01-25
TW202337471A (zh) 2023-10-01
EP4200301A1 (en) 2023-06-28
KR20230057419A (ko) 2023-04-28
JP2024109964A (ja) 2024-08-14
TWI807399B (zh) 2023-07-01
BR112023002951A2 (pt) 2023-03-21
IL300412A (en) 2023-04-01
AU2024201573A1 (en) 2024-04-04
US12030904B2 (en) 2024-07-09
CL2023000524A1 (es) 2023-09-29
DOP2023000037A (es) 2023-07-09
US11773122B2 (en) 2023-10-03
US20220081455A1 (en) 2022-03-17
MX2023002233A (es) 2023-03-15
US20230250117A1 (en) 2023-08-10
CO2023001953A2 (es) 2023-03-17
TW202222323A (zh) 2022-06-16
JP7559223B2 (ja) 2024-10-01
AU2021330835A1 (en) 2023-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI819321B (zh) 1&#39;-氰基核苷類似物及其用途
TWI807399B (zh) 磷脂化合物及其用途
TWI811812B (zh) 磷脂化合物及其用途
CA3228162A1 (en) Phospholipid compounds and methods of making and using the same
KR20240154647A (ko) 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
CN118786127A (zh) 用于治疗病毒感染的化合物和方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40095995

Country of ref document: HK