KR20240055745A - 코로나바이러스 억제제 - Google Patents

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KR20240055745A
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이리나 씨. 제이콥슨
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코크리스탈 파마, 아이엔씨.
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Abstract

하기 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib)의 화합물, 및 안전하고 유효한 양의 하기 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 생물학적 샘플 또는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 및 코로나바이러스의 복제를 억제하는 방법, 상기 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스의 양을 감소시키는 방법, 및 환자에서 노로바이러스 및 코로나바이러스를 치료하는 방법에서의 이들의 용도를 제공한다.

Description

코로나바이러스 억제제
본 개시내용은 일반적으로 노로바이러스 및 코로나바이러스 복제의 억제제, 및 이의 치료를 필요로 하는 환자에 억제제를 투여함으로써 노로바이러스 및 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
노로바이러스는 전 세계적으로 비-바이러스성 위장염 발발(outbreak)과 관련된 중요한 장 병원체이다. 노로바이러스는 주로 분변-구강 경로를 통해 사람으로부터 사람으로 발생하지만, 오염된 음식 또는 물을 통해서도 발생한다. 환경에서의 바이러스의 지속성으로 인해 간접적인 오염이 또한 가능하다. 인간 노로바이러스는 노로바이러스 속, 칼시비리다에 과에 속하며, 포지티브-센스, 단일-가닥 RNA 게놈을 갖는 비-외피 바이러스이다. 노로바이러스 균주는 7 개의 그룹으로 분류된다. GI, GII 및 GIV 그룹에 속하는 바이러스는 인간을 감염시키는 반면, GII, GIII, GIV, GV, GVI 및 GVII NoV 그룹은 동물에서 형성되었다.
코로나바이러스는 인간에게 감기부터 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)까지 다양한 질병을 유발하는 일반적인 바이러스 과이다. 코로나바이러스는 또한 동물에게 다양한 질환을 유발할 수 있다. 코로나바이러스는 전자현미경 사진에서 이들의 특징적인 왕관-모양의 외관으로부터 유래된 명칭의 외피의, 양성-가닥 RNA 바이러스이다. 코로나바이러스는 mRNA의 중첩된(nested) 세트를 사용하여 복제하는 바이러스인 니도비랄레스 목 내의 과(family)로서 분류된다. 코로나바이러스 아과(subfamily)는 알파, 베타, 감마 및 델타 코로나바이러스의 4 가지 속으로 추가로 분류된다. 인간 코로나바이러스 (HCoV)는 알파코로나바이러스 (HCoV-229E 및 HCoV-NL63 포함) 및 베타코로나바이러스 (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV) 및 SARS-CoV-2 포함) 중 2 개의 속에 속한다.
2012 년에, 사우디아라비아에서 신종 코로나바이러스가 출현하고, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)로서 알려지게 되었다. MERS-CoV 감염의 보고된 사례의 약 절반이 사망을 초래하였고, 보고된 사례의 대부분은 노년층 내지 중년층 남성에서 발생하였다. 보고된 사례 중 경미한 호흡기 질병을 갖는 대상체는 소수에 불과했다. MERS-CoV의 인간 대 인간 전파는 가능한 것으로 밝혀졌지만, 매우 제한적이다. 2019 년 말 중국 우한에서 다른 신종 코로나바이러스가 출현했다. 이 바이러스는 SARS-CoV-2, 2019-nCoV 또는 우한 코로나바이러스로서 알려져 있으며, 2019 년 말 및 2020 년에 전 세계적인 팬데믹의 원인이다.
이들 바이러스의 광범위한 전파 및 잠재적인 건강 영향을 고려할 때, 노로바이러스 및 코로나바이러스 감염을 치료하기 위한 약물이 필요하다.
요약
본 개시내용은 일반적으로 노로바이러스 및 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법, 노로바이러스 및 코로나바이러스의 복제를 억제하는 방법, 노로바이러스 및 코로나바이러스의 양을 감소시키는 방법, 및 이러한 방법을 위해 사용될 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
, 여기서 각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고; 각각의 R1a는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이거나, 또는 R1a 둘 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로 C3-6카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로 4-8-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이는 임의로 C(O)ORN으로 치환되고; R1b는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고; 각각의 Rx는 독립적으로 할로, C1-6알킬, C3-6카보사이클릴 또는 C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 Ry는 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고; R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-C3-8카보사이클릴 또는 C1-6알킬렌-C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고; R3은 CN, SO3H로 치환된 C1-6알킬렌-O(O)C-C1-6알킬, C1-6알케닐렌-C(O)O-C1-6알킬, PO(OCH2CH2)2로 치환된 C1-6알킬렌-OH, CHO, 또는 -[C(O)]2-NRN-B이되, 여기서 B는 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C3-8카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-12-원 헤테로사이클릴이고, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이 임의로 C1-6알킬로 일-치환되고; R3a는 H 또는 C1-6알킬이고; 그리고 고리 A는 C6-10사이클로알킬, C6-10아릴, 또는 하나의 질소 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴이며, 단, 각각의 R1a가 수소이거나 각각의 R1a가 메틸이고, 고리 A가 페닐이고, m이 0 또는 1이고, Ry가 할로이고, n이 1인 경우, Rx는 클로로 이외의 것이고, 단, 화합물은 다음이 아님: 1,2-디페닐에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 2-(2-(((1,2-디페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰산; 2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 1,2-비스(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(2-(((2-(3-클로로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰산; 2-(2-(((2-(3-클로로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰산; 2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(m-톨릴)프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(m-톨릴)프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 1-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 1-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(디에틸아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; ethyl (E)-4-(2-(((1,2-디페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-5-(2-옥소피롤리딘-3-일)펜트-2-에노에이트; 3-(2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로폭시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-2-옥소-4-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄산; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트; 1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 1,2-비스(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헵탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; (1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; (1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 1,2-비스(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헵탄-2-일)카바메이트; (1-(3-클로로페닐)사이클로헥실)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; (1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)(4-플루오로페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; (1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-에틸-1-페닐부틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-플루오로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; (1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (4-메틸-1-((4-((1-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 2-(3-클로로페닐)-2-에틸-1-(4-플루오로페닐)부틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; 1,2-비스(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; (1-(3-클로로페닐)사이클로프로필) (페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; (1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)(4-플루오로페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; (1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; (1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트; (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 또는 (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트.
또한, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
여기서, 각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고; 각각의 R1a는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이거나, 또는 R1a 둘 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로 C3-6카보사이클릴을 형성하고; R1b는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고; n은 0, 1 또는 2이고; 각각의 Rx는 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고; m은 0, 1 또는 2이고; 각각의 Ry는 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고; R2는 C1-6알킬 또는 C1-6알킬렌-C5-8카보사이클릴이고; 그리고 R3은 CHO 또는 -[C(O)]2-NRN-B이되, 여기서 B가 C1-6알킬, C3-8카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 4-12-원 헤테로사이클릴이고, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이 C1-6알킬로 임의로 일-치환됨.
또한, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
여기서, Rx는 Cl, F, 사이클로프로필 또는 페닐이고; Ry는 F이고; m은 0 또는 1이고; R2는 C4-5 알킬, C3-5할로알킬, CH2C3-6카보사이클릴 또는 벤질이고, 카보사이클릴은 메틸 또는 에틸로 임의로 치환되고; 그리고 R3은 CHO, C(O)C(O)NH2, C(O)C(O)NH사이클로프로필 또는 C(O)C(O)NH에틸이며, 단, Rx가 Cl이고, m이 0이고, R3이 CHO, C(O)C(O)NH2 또는 C(O)C(O)NH사이클로프로필인 경우, R2는 2-메틸-프로필이 아님.
추가로, 안전하고 유효한 양의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 생물학적 샘플 또는 환자에 투여하는 방법을 제공한다.
또한, 본원은 안전하고 유효한 양의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 생물학적 샘플 또는 환자에 투여함으로써 상기 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스의 양을 감소시키는 방법을 제공한다.
추가로, 안전하고 유효한 양의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 방법을 포함하는, 상기 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
또한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스의 복제를 억제 또는 감소시키거나, 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스의 양을 감소시키거나, 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스를 치료하기 위한, 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
추가로, 본원은 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염을 치료하거나, 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스의 양을 감소시키거나, 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스의 복제를 억제하기 위한, 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 바이러스 감염 (예컨대, 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염)을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 및 이들의 용도를 제공한다. 또한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 바이러스의 복제를 억제하고, 생물학적 샘플 또는 환자에서 바이러스의 양을 감소시키고 (바이러스 역가를 감소시키고), 환자에서 바이러스 감염을 치료하기 위한, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도를 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조물의 모든 이성질체 (예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스-트랜스, 입체형태 및 회전) 형태를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 입체형태 이성질체는 이성질체 중 하나만을 구체적으로 나타내지 않는 한, 본 개시내용에 포함된다. 따라서, 본 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스, 입체형태 및 회전 혼합물뿐만 아니라 단일 입체화학적 이성질체가 본 개시내용의 범주 내에 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 화합물은 입체이성질체이다. "입체이성질체"는 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본원에 도시된 화합물의 입체화학은 달리 논의되지 않는 한, 절대적이 아닌 상대적 입체화학을 나타낸다. 본원에 나타낸 바와 같이, 단일 입체이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체는 표시된 입체이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 적어도 50% 초과, 그리고 일부 경우에, 표시된 입체이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 적어도 90% 또는 95%인 화합물을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 내에 있다.
추가적으로, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 묘사된 구조물은 또한 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조물을 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석적 도구 또는 프로브로서 유용하다. 이러한 화합물, 특히 중수소 유사체가 또한 치료적으로 유용할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 이들의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 본원에서 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 둘 모두에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화학명이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 아이덴티티를 결정한다.
화합물
본원은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서
각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R1a는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이거나,
또는 R1a 둘 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로 C3-6카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로 4-8-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이는 임의로 C(O)ORN으로 치환되고;
R1b는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 독립적으로 할로, C1-6알킬, C3-6카보사이클릴 또는 C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ry는 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-C3-8카보사이클릴 또는 C1-6알킬렌-C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 CN, SO3H로 치환된 C1-6알킬렌-O(O)C-C1-6알킬, C1-6알케닐렌-C(O)O-C1-6알킬, PO(OCH2CH2)2로 치환된 C1-6알킬렌-OH, CHO, 또는 -[C(O)]2-NRN-B이되, 여기서 B는 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C3-8카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-12-원 헤테로사이클릴이고, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이 임의로 C1-6알킬로 일-치환되고;
R3a는 H 또는 C1-6알킬이고; 그리고
고리 A는 C6-10사이클로알킬, C6-10아릴, 또는 하나의 질소 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴이며,
단, 각각의 R1a가 수소이거나 각각의 R1a가 메틸이고, 고리 A가 페닐이고, m이 0 또는 1이고, Ry가 할로이고, n이 1인 경우, Rx는 클로로 이외의 것이고,
단, 화합물은 하기가 아님:
1,2-디페닐에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
2-(2-(((1,2-디페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰산;
2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
1,2-비스(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(2-(((2-(3-클로로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰산;
2-(2-(((2-(3-클로로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰산;
2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(m-톨릴)프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(m-톨릴)프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
1-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
(3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
(4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
(3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(디에틸아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
에틸 (E)-4-(2-(((1,2-디페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-5-(2-옥소피롤리딘-3-일)펜트-2-에노에이트;
3-(2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로폭시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-2-옥소-4-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄산;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
1,2-비스(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헵탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
1,2-비스(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헵탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-클로로페닐)사이클로헥실)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)(4-플루오로페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-에틸-1-페닐부틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-플루오로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (4-메틸-1-((4-((1-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
2-(3-클로로페닐)-2-에틸-1-(4-플루오로페닐)부틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
(3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
(3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
1,2-비스(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)(4-플루오로페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 또는
(4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트.
일부 실시양태에서, 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
여기서
각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R1a는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이거나,
또는 R1a 둘 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로 C3-6카보사이클릴을 형성하고;
R1b는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ry는 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬 또는 C1-6알킬렌-C5-8카보사이클릴이고; 그리고
R3은 CHO 또는 -[C(O)]2-NRN-B이되, 여기서 B가 C1-6알킬, C3-8카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 4-12-원 헤테로사이클릴이고, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이 C1-6알킬로 임의로 일-치환됨.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 Cn은 알킬 기가 "n" 개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, C4알킬은 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. C1-6알킬은 전체 범위 (즉, 1 내지 6 개의 탄소 원자)뿐만 아니라 모든 서브그룹 (예컨대, 1-6, 2-6, 1-5, 2-6, 1-4, 2-5, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 개의 탄소 원자)을 포함하는 다수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 구체적인 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, sec-부틸 및 t-부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 그룹은 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로이소부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 할로알킬은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고, 일부 실시양태는 예컨대, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬, 예컨대, C1-6 할로알킬에 관한 것이다.
용어 "카보사이클" (또는 "카보사이클릴")은 고리 원자가 탄소이고 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화의 유닛을 가질 수 있는 비-방향족 모노사이클릭, 융합된, 브릿지된 또는 스피로 고리 시스템을 지칭한다. 카보사이클은 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자, 예컨대, 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 탄소 원자의 갯수는 3 내지 6, 또는 5 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 탄소 원자의 갯수는 6이다. "융합된" 바이사이클릭 고리 시스템은 2 개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2 개의 고리를 포함한다. 브릿지된 바이사이클릭 기는 3 개 또는 4 개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2 개의 고리를 포함한다. "스피로" 바이사이클릭 고리 시스템은 하나의 고리 원자를 공유한다. 구체적인 예는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 카보사이클 고리는 비치환되거나 본원에 기재된 바와 같이 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" (또는 "헤테로사이클릴")은 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하고, 하나 이상 (예컨대, 1 내지 3 개, 또는 1, 2 또는 3 개)의 고리 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자인 4 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭, 융합된, 스피로 또는 브릿지된 고리 시스템을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 5-6 개의 고리 구성원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 5 개의 고리 구성원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 6 개의 고리 구성원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 피페리디닐이다. 헤테로사이클의 예는 퀴누클리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 트리아제파닐, 아조카닐, 디아조카닐, 트리아조카닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사조카닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 티아조카닐, 벤즈이미다졸로닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 모르폴리노 (예를 들어, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노 포함), 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 피롤리딘-2-온, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올라닐, 벤조디티아닐, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-오닐, 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-오닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클 고리는 비치환되거나 본원에 기재된 바와 같이 치환된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 일반적으로 예시되거나 본 개시내용의 특정 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환되거나 비치환된"과 상호교환적으로 사용된다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 앞에 나오든 아니든, 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼을 명시된 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 경우에, 적어도 하나의 RN은 H이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 RN은 C1-6알킬이다. 일부 경우에, 각각의 RN은 H이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 RN은 C1-6알킬, 예컨대, 메틸이다. 일부 경우에, 각각의 RN은 C1-6알킬, 예컨대, 메틸이다.
일부 경우에, 적어도 하나의 R1a는 수소이다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 수소이다.
일부 경우에, 적어도 하나의 R1a는 할로이다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 할로이다. 일부 경우에, 할로는 클로로 또는 플루오로이다. 일부 경우에, 할로는 플루오로이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R1a는 플루오로이다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 플루오로이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R1a는 클로로이다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 클로로이다.
일부 경우에, 적어도 하나의 R1a는 C1-6알킬이다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 C1-6 알킬이다. 일부 경우에, C1-6알킬은 메틸 또는 에틸이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R1a는 메틸 또는 에틸이다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 메틸 또는 에틸이다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 메틸이다.
일부 경우에, 각각의 R1a는 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로 C3-6카보사이클릴을 형성한다. 일부 경우에, C3-6카보사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 경우에, C3-6카보사이클릴은 사이클로프로필이다. 일부 경우에, C3-6카보사이클릴은 사이클로부틸이다. 일부 경우에, C3-6카보사이클릴은 사이클로펜틸이다. 일부 경우에, C3-6카보사이클릴은 사이클로헥실이다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 이들이 부착된 탄소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖고, 임의로 C(O)ORN으로 치환된, 스피로 4-8-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로 피페리디닐을 형성한다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 이들이 부착된 탄소와 함께, 비치환된 피페리디닐을 형성한다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 이들이 부착된 탄소와 함께, C(O)ORN으로 치환된 스피로 피페리디닐을 형성한다. 일부 경우에, 각각의 R1a는 이들이 부착된 탄소와 함께, C(O)O-t-부틸로 치환된 스피로 피페리디닐을 형성한다.
일부 경우에, n은 0 또는 1이다. 일부 경우에, n은 0이다. 일부 경우에, n은 1이다. 일부 경우에, n은 2이다.
일부 경우에, Rx는 메타 또는 파라 위치에 있다. 일부 경우에, Rx는 메타 위치에 있다. 일부 경우에, Rx는 파라 위치에 있다. 일부 경우에, 하나의 Rx는 메타 위치에 있다. 일부 경우에, 하나의 Rx는 파라 위치에 있다. 일부 경우에, 하나의 Rx는 메타 위치에 있고, 다른 Rx는 파라 위치에 있다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 할로이다. 일부 경우에, 각각의 Rx는 할로이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 클로로이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 플루오로이다. 일부 경우에, Rx는 클로로이다. 일부 경우에, Rx는 플루오로이다. 일부 경우에, 각각의 Rx는 플루오로이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 C1-6알킬이다. 일부 경우에, 2 개의 Rx는 C1-6알킬이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 C3-6카보사이클릴 또는 C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 C3-6카보사이클릴이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 사이클로프로필이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 비치환된 C6-10아릴이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 페닐이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Rx는 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 C6-10아릴이다.
일부 경우에, m은 0 또는 1이다. 일부 경우에, m은 0이다. 일부 경우에, m은 1이다. 일부 경우에, m은 2이다.
일부 경우에, Ry는 메타 또는 파라 위치에 있다. 일부 경우에, Ry는 메타 위치에 있다. 일부 경우에, Ry는 파라 위치에 있다. 일부 경우에, 하나의 Ry는 메타 위치에 있다. 일부 경우에, 하나의 Ry는 파라 위치에 있다. 일부 경우에, 하나의 Ry는 메타 위치에 있고, 다른 Ry는 파라 위치에 있다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Ry는 할로이다. 일부 경우에, 각각의 Ry는 할로이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Ry는 클로로이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Ry는 플루오로이다. 일부 경우에, Ry는 클로로이다. 일부 경우에, Ry는 플루오로이다. 일부 경우에, 각각의 Ry는 플루오로이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 Ry는 C1-6알킬이다. 일부 경우에, 2 개의 Ry는 C1-6알킬이다.
일부 경우에, R2는 C1-6알킬이다. 일부 경우에, R2는 이다. 일부 경우에, R2는 C1-6알킬렌-C3-8카보사이클릴이다. 일부 경우에, R2는 C1-6알킬렌-C5-8카보사이클릴이다. 일부 경우에, R2는 C1알킬렌-C5-8카보사이클릴이다. 일부 경우에, R2는 이다. 일부 경우에, R2는 C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-C3-8카보사이클릴 또는 C1-6알킬렌-C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 경우에, R2는 C1-6할로알킬이다. 일부 경우에, R2는 C1-6알킬렌-C6-10아릴이다. 일부 경우에, R2는 벤질이다.
일부 경우에, R3는 CHO이다. 일부 경우에, R3는 -[C(O)]2-NRN-B이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬 또는 C1-6하이드록시알킬이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬이다. 일부 경우에, B는 C1-6하이드록시알킬이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬로 임의로 일-치환된 C3-8카보사이클릴이다. 일부 경우에, B는 비치환된 C3-8카보사이클릴이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬로 일-치환된 C3-8카보사이클릴이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬로 임의로 일-치환된 C3카보사이클릴이다. 일부 경우에, B는 비치환된 C3카보사이클릴이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬로 일-치환된 C3카보사이클릴이다. 일부 경우에, B는 비치환된 C6카보사이클릴이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬로 일-치환된 C6카보사이클릴이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬로 임의로 일-치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-12-원 헤테로사이클릴이다. 일부 경우에, B는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 비치환된 4-12-원 헤테로사이클릴이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬로 일-치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-12-원 헤테로사이클릴이다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬로 임의로 일-치환된 피페리디닐을 포함한다. 일부 경우에, B는 비치환된 피페리디닐을 포함한다. 일부 경우에, B는 C1-6알킬로 일-치환된 피페리디닐을 포함한다. 일부 경우에, B는 메틸로 일-치환된 피페리디닐을 포함한다. 일부 경우에, B는 에틸로 일-치환된 피페리디닐을 포함한다. 일부 경우에, R3은 CN, SO3H로 치환된 C1-6알킬렌-O(O)C-C1-6알킬, C1-6알케닐렌-C(O)O-C1-6알킬, 또는 PO(OCH2CH2)2로 치환된 C1-6알킬렌-OH이다.
일부 경우에, R3a는 H이다. 일부 경우에, R3a는 C1-6알킬이다. 일부 경우에, R3a는 메틸이다.
일부 경우에, 고리 A는 C6-10사이클로알킬이다. 일부 경우에, 고리 A는 사이클로헥실이다. 일부 경우에, 고리 A는 C6-10아릴 또는 하나의 질소 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴이다. 일부 경우에, 고리 A는 C6-10아릴이다. 일부 경우에, 고리 A는 페닐이다. 일부 경우에, 고리 A는 하나의 질소 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴이다. 일부 경우에, 고리 A는 피리디닐이다.
다양한 경우에, 고리 A는 페닐을 포함하고, 각각의 R1a는 F이고, R1b는 H이고, 각각의 RN은 H이고, n은 1이고, Rx는 할로이고, R2는 C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-C3-8카보사이클릴 또는 C1-6알킬렌-C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고; R3은 CN, SO3H로 치환된 C1-6알킬렌-O(O)C-C1-6알킬, C1-6알케닐렌-C(O)O-C1-6알킬, PO(OCH2CH2)2로 치환된 C1-6알킬렌-OH, CHO, 또는 -[C(O)]2-NRN-B이다.
일부 경우에, 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
여기서
Rx는 Cl, F, 사이클로프로필 또는 페닐이고;
Ry는 F이고;
m은 0 또는 1이고;
R2는 C4-5 알킬, C3-5할로알킬, CH2C3-6카보사이클릴 또는 벤질이고, 카보사이클릴은 메틸 또는 에틸로 임의로 치환되고; 그리고
R3은 CHO, C(O)C(O)NH2, C(O)C(O)NH사이클로프로필 또는 C(O)C(O)NH에틸이며,
단, Rx가 Cl이고, m이 0이고, R3이 CHO, C(O)C(O)NH2 또는 C(O)C(O)NH사이클로프로필인 경우, R2는 2-메틸-프로필이 아님.
일부 경우에, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 염의 경우, Rx는 Cl이다. 일부 경우에, m은 0이다. 일부 경우에, m은 1이고, Ry는 F (예컨대, 메타-F)이다.
일부 경우에, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 염의 경우, R2는 2-메틸-프로필, 부틸, 펜틸, 2-메틸-부틸, 3,3-디플루오로프로필, CH2-사이클로프로필, CH2사이클로부틸, CH2사이클로펜틸, CH2-사이클로헥실, CH2-(1-에틸사이클로프로필), CH2-(1-메틸사이클로부틸), CH2-(1-에틸사이클로부틸), CH2-(1-에틸사이클로펜틸) 또는 벤질이다. 일부 경우에, R2는 부틸, 펜틸, 2-메틸-부틸, 3,3-디플루오로프로필, CH2-사이클로프로필, CH2사이클로부틸, CH2사이클로펜틸, CH2-사이클로헥실, CH2-(1-에틸사이클로프로필), CH2-(1-메틸사이클로부틸), CH2-(1-에틸사이클로부틸), CH2-(1-에틸사이클로펜틸) 또는 벤질이다. 일부 경우에, R2는 CH2사이클로헥실이다. 일부 경우에, R2는 부틸 또는 2-메틸-부틸이다. 일부 경우에, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 염의 경우, R3은 CHO이다. 일부 경우에, R3은 C(O)C(O)NH사이클로프로필이다.
고려되는 구체적인 화합물은 다음 표의 화합물을 포함한다. 특정 입체중심을 나타내는 화합물은 적어도 상대적인 입체이성질성을 나타낸다. 특정 입체이성질성을 나타내지 않고 키랄 중심을 갖는 화합물은 해당 키랄 중심에서 입체중심의 혼합물을 나타낸다.
화합물은 표 A 또는 표 B에 나열된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
일부 경우에, 화합물은 화합물 A20 및 A25-A29, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 경우에, 화합물은 A20, A20-1, A20-2, A25-1, A48, A72, A119, A126, A164, A165, A167, A187, A196, A206, A209, A210, A228, A235, A239, A258, A265, A268, A270, A273, A289, A290, A295, A296, A297, A298, A299, A300, A302, A308, A309, A310, A316, A321 및 A325 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물은 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스 복제의 억제제로서 유용할 수 있다. 이들 화합물은 또한 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스의 양 (바이러스 역가)을 감소시키는 데 유용할 수 있다. 이들은 또한 생물학적 샘플 또는 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스에 의해 유발된 감염의 치료적 및 예방적 치료에 유용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염
본원에 기재된 화합물은 유리 형태로, 또는 적절한 경우, 염으로서 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 의학적 목적을 위해 아래에 기재된 화합물을 투여하는 데 유용하기 때문에 특히 관심이 있다. 약학적으로 허용가능하지 않은 염은 제조 공정에서, 단리 및 정제 목적으로, 그리고 일부 경우에, 본 개시내용의 화합물 또는 이들의 중간체의 입체이성질체 형태를 분리하는 데 있어 사용하는 데 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 부작용, 예컨대, 독성, 자극 및 알레르기성 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물의 염을 지칭한다.
약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본원에 참고로 원용된 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 기재하고 있다. 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시츄에서 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 염기성 기 또는 충분히 염기성인 생동등체를 함유하는 경우, 산 부가염은 1) 이의 유리-염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고 2) 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 실제로, 산 부가염이 사용하기에 더 편리한 형태일 수 있고, 염의 사용은 유리 염기성 형태의 사용에 해당한다.
약학적으로 허용가능한, 무-독성 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 이용하여 형성되거나, 당업계에 사용되는 다른 방법, 예컨대, 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 기타 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염 등을 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 카복시 기 또는 충분히 산성인 생동등체를 함유하는 경우, 염기 부가염은 1) 이의 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고 2) 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 실제로, 염기 부가염을 사용하는 것이 더 편리할 수 있으며, 염 형태의 사용은 근본적으로 유리산 형태의 사용에 해당한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속 (예컨대, 소듐, 리튬 및 포타슘), 알칼리 토금속 (예컨대, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화를 구상한다. 이러한 4차화에 의해 수용성, 유용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다.
염기성 부가염은 약학적으로 허용가능한 금속 및 아민 염을 포함한다. 적합한 금속염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄을 포함한다. 일반적으로 소듐 및 포타슘 염이 선호된다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 경우, 반대 이온, 예컨대, 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 적합한 무기 염기 부가염은 소듐 하이드라이드, 소듐 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 칼슘 하이드록시드, 알루미늄 하이드록시드, 리튬 하이드록시드, 마그네슘 하이드록시드 및 징크 하이드록시드 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은 이들의 낮은 독성 및 의료 사용에 대한 용인가능성으로 인해 의약 화학에서 빈번하게 사용되는 아민으로부터 제조된다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민(dietanolamine), 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록시드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에페나민, 데하이드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 및 디사이클로헥실아민 등.
그 자체로는 약학적으로 허용가능하지 않은 다른 산 및 염기가 본원에 기재된 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염을 수득하는 데 있어 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 상이한 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물/조합으로서 존재할 수 있음이 이해되어야 한다. 유리 형태의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물/조합이 또한 고려된다.
약학 조성물
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 아쥬반트 또는 비히클을 추가로 포함하는 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 실시양태에서, 본 개시내용은 위에 기재된 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 실시양태에서, 약학 조성물은 안전하고 유효한 양의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 아쥬반트 또는 비히클을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 투여의 의도된 형태와 관련하여 적합하게 선택되고 통상적인 약학 관행과 일치하는 약학적 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다.
"유효량"은 "치료적 유효량" 및 "예방적 유효량"을 포함한다. 용어 "치료적 유효량"은 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스 바이러스 감염을 치료하고/하거나 호전시키는 데 유효한 양을 지칭한다. 용어 "예방적 유효량"은 노로바이러스 또는 코로나바이러스 바이러스 감염 발발의 가능성 또는 규모를 예방 및/또는 실질적으로 줄이는 데 유효한 양을 지칭한다.
약학적으로 허용가능한 담체는 화합물의 생물학적 활성을 과도하게 억제하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 생체적합성이어야 하며, 예컨대, 무독성, 비-염증성, 비-면역원성이거나 대상체에 투여 시 다른 바람직하지 않은 반응 또는 부작용이 없어야 한다. 표준 약학 제형 기술이 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 원하는 특정 투여형(dosage form)에 적합한, 임의의 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 바인더, 및 윤활제 등을 포함한다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하는 데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 알려진 기술이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이 예컨대, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생산하거나 달리 약학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 구성요소(들)와 해로운 방식으로 상호작용함으로써 본원에 기재된 화합물과 양립할 수 없는 한을 제외하고, 이의 사용은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "부작용"은 요법 (예컨대, 예방제 또는 치료제)의 원치 않은 효과 및 유해 효과를 포함한다. 부작용은 항상 원치는 않지만, 원치 않은 효과가 반드시 유해한 것은 아니다. 요법 (예컨대, 예방제 또는 치료제)으로부터의 유해 효과는 해롭거나 불편하거나 위험할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체로서 역할을 할 수 있는 재료의 일부 예는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질 (예컨대, 인간 혈청 알부민), 완충 물질 (예컨대, 트윈 80, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 포타슘 소르베이트), 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물 (예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 또는 징크 염), 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 양모 지방, 당류, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 기타 무독성 양립성 윤활제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지 않을 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 제형화자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
폐 전달용 제형
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 흡입에 의해 기도를 통해 직접 하기도 (예컨대, 폐)에 투여되도록 조정된다. 흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 흡입성 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있고, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 잘 알려져 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 분말 제형은 전형적으로 활성 화합물을 불활성 고체 분말 희석제, 예컨대, 락토스 또는 전분과 함께 포함한다. 흡입성 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위해 젤라틴 또는 유사 재료의 캡슐 및 카트리지, 또는 적층 알루미늄 호일의 블리스터로 제시될 수 있다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 예컨대, 약 10 mg 내지 약 100 g의 각각의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 부형제 없이 제시될 수 있다.
흡입성 조성물은 유닛 용량 또는 다중-용량 전달을 위해 패키징될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 GB 2242134, 미국 특허 번호 6,632,666, 5,860,419, 5,873,360, 및 5,590,645 (모두가 "Diskus" 장치를 예시함), 또는 GB2i78965, GB2129691, GB2169265, 미국 특허 번호 4,778,054, 4,811,731 및 5,035,237 (이는 "Diskhaler" 장치를 예시함), 또는 EP 69715 ("Turbuhaler" 장치), 또는 GB 2064336 및 미국 특허 번호 4,353,656 ("Rotahaler" 장치)에 기재된 것과 유사한 방식으로 다중-용량 전달을 위해 패키징될 수 있다.
흡입에 의해 폐에 국부 전달하기 위한 스프레이 조성물은 하이드로플루오로알칸, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 및 특히, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물을 비롯한, 적합한 액화 추진제를 사용하여 정량식 흡입기 (MDI)와 같은 가압 팩으로부터 전달되는 수용액 또는 현탁액 또는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액으로서 제시될 수 있다.
흡입에 의한 투여용 의약은 전형적으로 제어된 입자 크기를 갖는다. 기관지계로 흡입하기 위한 최적의 입자 크기는 보통 약 1 내지 약 10 μm이고, 일부 실시양태에서는, 약 2 내지 약 5 μm이다. 약 20 μm 초과의 크기를 갖는 입자는 일반적으로 흡입 시 작은 기도에 도달하기에 너무 크다. 이러한 입자 크기를 달성하기 위해, 활성 성분의 입자는 미세화와 같은 크기 감소 과정을 거칠 수 있다. 원하는 크기 분획은 공기 분류 또는 체질을 통해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정질일 것이다.
비강내 스프레이는 증점제, 완충 염 또는 pH를 조정하기 위한 산 또는 알칼리, 등장성 조정제 또는 항산화제와 같은 약제를 첨가하여 수성 또는 비-수성 비히클과 함께 제형화될 수 있다.
분무에 의한 흡입용 용액은 산 또는 알칼리, 완충 염, 등장성 조정제 또는 항미생물제와 같은 약제를 첨가하여 수성 비히클과 함께 제형화될 수 있다. 이들은 여과 또는 오토클레이브에서 가열하여 멸균되거나, 비-멸균 생성물로서 제시될 수 있다. 네블라이저는 수성 제형으로부터 생성된 미스트로서 에어로졸을 공급한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 보충 활성 성분과 함께 제형화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 건조 분말 흡입기로부터 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 임의로 "Volumatic"® 흡입 챔버와 같은 흡입 챔버와 함께 에어로졸 분배 장치에 의해 투여된다.
담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 본원에 개시된 조성물에서 미생물의 작용을 방지하는 것은 항박테리아제 및/또는 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살 등을 첨가함으로써 달성된다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 조성물의 방출을 제어하는 매트릭스 내에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는
지질, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리무수물, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리아미노산, 폴리에틸렌 옥사이드, 아크릴 말단 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아미드, 폴리에틸렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리포스파젠, 폴리(오르토 에스테르), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 및 이들의 조합, 및 예를 들어, 이들 각각이 그 전체가 본원에 참조로 명시적으로 원용되는, 미국 특허 번호 6,667,371; 6,613,355; 6,596,296; 6,413,536; 5,968,543; 4,079,038; 4,093,709; 4,131,648; 4,138,344; 4,180,646; 4,304,767; 4,946,931에 개시된 것들과 같은 기타 중합체를 포함한다. 이러한 실시양태에서, 매트릭스는 약물을 지속적으로 방출한다.
약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제는 또한 임의의 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및/또는 항진균제, 및 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 약제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 약학 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
약학 조성물은 통상적인 기술에 따라 투여용으로 제형화될 수 있다. 예컨대, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed. 2000) 참고. 예를 들어, 본 개시내용의 비강내 약학 조성물은 에어로졸로서 제형화될 수 있다 (이 용어는 액체 및 건조 분말 에어로졸 둘 모두를 포함함). 액체 입자의 에어로졸은 당업자에게 알려진 바와 같이 압력 구동 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기와 같은 임의의 적합한 수단에 의해 생성될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 번호 4,501,729 참고. (예컨대, 동결건조된, 냉동 건조된 등) 고체 입자의 에어로졸은 마찬가지로 약학 분야에 알려진 기술에 의해 임의의 고체 미립자 의약 에어로졸 생성기를 이용하여 생산될 수 있다. 다른 예로서, 약학 조성물은 약학 조성물의 동결건조된 부분 및 약학 조성물의 용해 용액 부분을 제공하는 주문형 용해성 형태로서 제형화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 용액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 수성 현탁액의 형태이다. 용액 또는 현탁액과 관련하여, 투여형은 지질친화성(lipophilic) 물질의 미셀, 리포솜 (인지질 소포/막) 및/또는 지방산 (예컨대, 팔미트산)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 이것이 투여, 적용 및/또는 전달되는 조직의 상피의 점막에 의해 분비되는 유체에 용해될 수 있고, 이는 유리하게 흡수를 향상시킬 수 있는 용액 또는 현탁액이다.
약학 조성물은 수용액, 비수성 용액, 또는 수용액 및 비수성 용액의 조합일 수 있다. 적합한 수용액은 수성 겔, 수성 현탁액, 수성 미소구체 현탁액, 수성 미소구체 분산액, 수성 리포솜 분산액, 리포솜의 수성 미셀, 수성 마이크로에멀젼, 및 전술한 것의 임의의 조합, 또는 비강의 점막에 의해 분비된 유체에 용해될 수 있는 임의의 다른 수용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 비수성 용액은 비수성 겔, 비수성 현탁액, 비수성 미소구체 현탁액, 비수성 미소구체 분산액, 비수성 리포솜 분산액, 비수성 에멀젼, 비수성 마이크로에멀젼, 및 전술한 것의 임의의 조합, 또는 점막에 의해 분비된 유체에 용해 또는 혼합될 수 있는 임의의 다른 비수성 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
분말 제형의 예는 제한 없이, 단순 분말 혼합물, 미분화 분말, 냉동 건조 분말, 동결건조 분말, 분말 미소구체, 코팅된 분말 미소구체, 리포솜 분산액 및 전술한 것의 임의의 조합을 포함한다. 분말 미소구체는 제한 없이, 전분, 메틸셀룰로스, 크산탄 검, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카보머, 알기네이트 폴리비닐 알콜, 아카시아, 키토산 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 다양한 다당류 및 셀룰로스로부터 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 흡수를 용이하게 하기 위해 점막에 의해 분비되는 유체에 적어도 부분적으로, 또는 심지어 실질적으로 (예컨대, 적어도 80%, 90% 또는 95% 이상) 가용성인 조성물이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 제한 없이, 지방산 (예컨대, 팔미트산), 강글리오시드 (예컨대, GM-1), 인지질 (예컨대, 포스파티딜세린) 및 유화제 (예컨대, 폴리소르베이트 80)를 포함하는, 분비물 내에서 약제의 용해를 증진하는 담체 및/또는 기타 물질과 함께 제형화될 수 있다.
당업자는 비강내 투여 또는 전달의 경우, 투여되는 약학 조성물의 부피가 일반적으로 작기 때문에, 비강 분비물은, 비강에서의 pH의 범위가 5 내지 8 정도로 다양할 수 있기 때문에, 투여된 용량의 pH를 변경할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 변경은 흡수에 이용가능한 이온화되지 않은 약물의 농도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 대표적인 실시양태에서, 약학 조성물은 인 시츄에서 pH를 유지하거나 조절하기 위한 완충액을 추가로 포함한다. 전형적인 완충액은 아스코르베이트, 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트, 및 포스페이트 완충액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 약학 조성물의 pH는 투여 후 점막 조직의 내부 환경이 산성 내지 중성 측에 있도록 선택되며, 이는 (1) 흡수를 위해 활성 화합물을 이온화되지 않은 형태로 제공할 수 있고, (2) 알칼리성 환경에서 발생할 가능성이 높은 병원성 박테리아의 성장을 방지하고, (3) 점막의 자극의 가능성을 감소시킨다.
액체 및 분말 스프레이 또는 에어로졸의 경우, 약학 조성물은 임의의 적합하고 원하는 입자 또는 액적 크기를 갖도록 제형화될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 입자 또는 액적의 대부분 및/또는 평균 크기는 약 1, 2.5, 5, 10, 15 또는 20 미크론 이상 및/또는 약 25, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400 또는 425 미크론 이하 (전술한 것의 모든 조합 포함)의 범위이다. 대부분 및/또는 평균 입자 또는 액적 크기에 대해 적합한 범위의 대표적인 예는 예를 들어, 비강에서 (예컨대, 비강의 상부 3분의 1, 상비도, 후각 영역 및/또는 후각 신경 경로를 표적화하기 위한 부비동 영역에서) 활성 화합물의 안전하고 유효한 양의 침착을 용이하게 하는, 제한 없이, 약 5 내지 100 미크론, 약 10 내지 60 미크론, 약 175 내지 325 미크론, 및 약 220 내지 300 미크론을 포함한다. 일반적으로, 약 5 미크론보다 작은 입자 또는 액적은 기관 또는 심지어 폐에 침착될 것인 반면, 약 50 미크론 이상인 입자 또는 액적은 일반적으로 비강에 도달하지 못하고 코 전방에 침착된다.
국제 특허 공개공보 WO 2005/023335 (Kurve Technology, Inc.)는 본원에 개시된 약학 조성물의 대표적인 실시양태의 실시에 적합한 직경 크기를 갖는 입자 및 액적을 기재하고 있다. 특정 실시양태에서, 입자 또는 액적은 약 5 내지 30 미크론, 약 10 내지 20 미크론, 약 10 내지 17 미크론, 약 10 내지 15 미크론, 약 12 내지 17 미크론, 약 10 내지 15 미크론, 또는 약 10 내지 12 미크론의 평균 직경을 갖는다. 입자는 "실질적으로" 본원에 기재된 바와 같은 평균 직경 또는 크기를 가질 수 있으며, 즉, 입자의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 이상이 표시된 직경 또는 크기 범위에 있다.
약학 조성물은 위에 기재된 바와 같은 액적 크기를 갖는 분무화된 또는 원자화된 액체로서 전달될 수 있다.
비강내 전달의 방법을 포함하는 본 개시내용의 특정 실시양태에 따르면, 예를 들어, 흡수를 향상시키기 위해 비강에서 (예컨대, 비강의 상부 1/3, 상비도, 후각 영역 및/또는 부비동 영역에서) 약학 조성물의 잔류 시간을 연장하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 약학 조성물은 비강에서의 잔류 시간을 향상시키는 약제인, 생체접착성 중합체, 검 (예컨대, 크산탄 검), 키토산 (예컨대, 고도로 정제된 양이온성 다당류), 펙틴 (또는 비강 점막에 도포될 때 겔처럼 증점되거나(thicken) 유화되는 임의의 탄수화물), 미세구체 (예컨대, 전분, 알부민, 덱스트란, 사이클로덱스트린), 젤라틴, 리포솜, 카바머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및/또는 셀룰로스 (예컨대, 메틸 또는 프로필; 하이드록실 또는 카복시; 카복시메틸 또는 하이드록실프로필)로 임의로 제형화될 수 있다. 추가 접근법으로서, 제형의 점도를 증가시키는 것은 또한 약제와 비강 상피의 접촉을 연장시키는 수단을 제공할 수 있다. 약학 조성물은 이들의 점도로 인해 국소 적용에 이점을 제공하는 비강 에멀젼, 연고 또는 겔로서 제형화될 수 있다.
습윤이고 고도로 혈관화된 막은 빠른 흡수를 용이하게 할 수 있으며; 결과적으로, 약학 조성물은 특히 겔-기반 조성물의 경우 적절한 비강내 수분 함량을 보장하기 위해 보습제를 임의로 포함할 수 있다. 적합한 보습제의 예는 글리세린 또는 글리세롤, 미네랄 오일, 식물성 오일, 막 컨디셔너, 수딩제(soothing agent) 및/또는 당 알콜 (예컨대, 자일리톨, 소르비톨; 및/또는 만니톨)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약학 조성물 중 보습제의 농도는 선택된 약제 및 제형에 따라 달라질 것이다.
약학 조성물은 또한 임의로 흡수 증진제, 예컨대, 효소 활성을 억제하고/하거나, 점액 점도 또는 탄력성을 감소시키고/시키거나, 점액섬모 청소율 효과를 감소시키고/시키거나, 밀착 연접을 개방하고/하거나, 활성 화합물을 가용화시키는 약제를 포함할 수 있다. 화학적 증진제는 당업계에 알려져 있으며, 킬레이트제 (예컨대, EDTA), 지방산, 담즙산 염, 계면활성제 및/또는 보존제를 포함한다. 침투에 대한 증진제는 불량한 막 투과성을 나타내고/내거나, 지질친화성(lipophilicity)의 결여를 나타내고/내거나, 아미노펩티다제에 의해 분해되는 화합물을 제형화할 때 특히 유용할 수 있다. 약학 조성물에서의 흡수 증진제의 농도는 선택된 약제 및 제형에 따라 달라질 것이다.
저장 수명을 연장하기 위해, 보존제를 임의로 약학 조성물에 첨가할 수 있다. 적합한 보존제는 벤질 알콜, 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드, 및 전술한 것들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 보존제의 농도는 사용된 보존제, 제형화될 화합물, 및 제형 등에 따라 달라질 것이다. 대표적인 실시양태에서, 보존제는 중량 대비 약 2% 이하의 양으로 존재한다.
본원에 기재된 약학 조성물은 냄새의 감각을 제공하기 위해, 조성물의 흡입을 보조하여, 후각 영역으로의 전달을 촉진하기 위해 및/또는 후각 뉴런에 의한 수송을 촉발하기 위해, 예컨대, EP 0 504 263 B1에 기재된 바와 같이, 취기제를 임의로 함유할 수 있다.
다른 옵션으로서, 조성물은 예컨대, 대상체에 대한 조성물의 맛 및/또는 용인가능성을 향상시키기 위해 향미제를 포함할 수 있다.
폐 투여용 다공성 입자
일부 실시양태에서, 입자는 다공성이므로, 흡입기를 통해 투여될 때 목구멍 뒤쪽에 침착되는 것을 피할 수 있는 적절한 밀도를 갖는다. 상대적으로 큰 입자 크기 및 상대적으로 낮은 밀도의 조합은 폐에서 식세포작용을 피하고, 적절하게 표적화된 전달을 제공하고, 구성요소의 전신 전달을 피하고, 폐에 고농도의 구성요소를 제공한다.
이러한 입자를 제조하고 이러한 입자를 전달하기 위한 대표적인 방법은 예를 들어, "폐 전달용 미립자 조성물"이라는 명칭의 미국 특허 번호 7,384,649, "폐 전달용 미립자 조성물"이라는 명칭의 미국 특허 번호 7,182,961, "흡입 장치 및 방법"이라는 명칭의 미국 특허 번호 7,146,978, "지속 방출 특성을 갖는 흡입용 입자"라는 명칭의 미국 특허 번호 7,048,908, "안정한 스프레이-건조된 단백질 제형"이라는 명칭의 미국 특허 번호 6,956,021, "흡입 장치"라는 명칭의 미국 특허 번호 6,766,799, 및 "흡입 장치 및 방법"이라는 명칭의 미국 특허 번호 6,732,732에 기재되어 있다.
이러한 입자를 개시하는 추가적인 특허로는 "큰 다공성 입자의 스프레이-건조용 제형"이라는 명칭의 미국 특허 번호 7,279,182, "다공성 입자를 형성하기 위한 단순 아미노산의 사용"이라는 명칭의 미국 특허 번호 7,252,840, "흡입 장치 및 방법"이라는 명칭의 미국 특허 번호 7,032,593, "건조 입자를 생산하기 위한 방법 및 장치"라는 명칭의 미국 특허 번호 7,008,644, "큰 다공성 입자를 생산하기 위한 공정 습도의 제어"라는 명칭의 미국 특허 번호 6,848,197 및 "큰 다공성 입자의 스프레이-건조용 제형"이라는 명칭의 미국 특허 번호 6,749,835를 포함한다.
"지속 방출 특성을 갖는 흡입용 입자"라는 명칭의 미국 특허 번호 7,678,364는 a) 치료제, 예방제 또는 진단제와 착물화된 다가 금속 양이온; b) 약학적으로 허용가능한 담체; 및 c) 다가 금속 양이온-함유 구성요소를 포함하는, 안전하고 유효한 양의 건조 분말을 치료, 예방 또는 진단을 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 단계를 포함하는, 폐계(pulmonary system)에 입자를 전달하기 위한 방법을 개시하며, 여기서 건조 분말은 스프레이-건조되고, 약제의 총 중량의 약 10% w/w 이상, 약 0.4 g/cm3 이하의 탭 밀도, 약 5 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 중앙값 기하학적 직경, 및 약 1 내지 약 5 미크론의 공기역학적 직경인, 다가 금속 양이온의 총량을 갖는다.
입자에 존재하는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 양은 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량%의 범위일 수 있지만, 일부 경우에는 심지어 100%만큼 높을 수 있다. 예를 들어, 약 1 내지 약 50%, 예컨대, 약 5 내지 약 30%. 화합물이 입자 전체에 걸쳐 분포되어 있는 입자가 바람직할 수 있다.
일부 실시양태에서, 입자는 위에 기재된 인지질 이외의 계면활성제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "계면활성제"는 2 개의 비혼화성 상 사이의 계면, 예컨대, 물 및 유기 중합체 용액 사이의 계면, 물/공기 계면 또는 유기 용매/공기 계면에 우선적으로 흡수되는 임의의 약제를 지칭한다. 계면활성제는 일반적으로 친수성 모이어티 및 지질친화성 모이어티를 보유하고 있어, 입자에 흡수되면, 이들은 유사하게 코팅된 입자를 끌어당기지 않는 모이어티를 외부 환경에 제시하여 입자 응집을 감소시키는 경향이 있다. 계면활성제는 또한 치료제 또는 진단제의 흡수를 촉진하고 약제의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
본원에 개시된 입자를 제작하는 데 사용될 수 있는 적합한 계면활성제는 헥사데칸올; 지방 알콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 표면 활성 지방산, 예컨대, 팔미트산 또는 올레산; 글리코콜레이트; 서팩틴; 폴록사머; 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대, 소르비탄 트리올레에이트 (Span 85); Tween® 80 및 틸록사폴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
계면활성제는 약 0 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 입자에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이는 약 0.1 내지 약 1.0 중량% 범위의 양으로 입자에 존재할 수 있다.
약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도, 적어도 약 5 μm의 중앙값 직경, 및 약 1 μm 내지 약 5 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 3 μm의 공기역학적 직경을 갖는 입자는 구강인두 영역의 관성에 의한 침착 및 중력 침착을 더 잘 피할 수 있으며, 기도 또는 심폐를 표적화한다. 더 크고 더 다공성인 입자를 사용하는 것은 현재 흡입 요법에 사용되는 것들과 같은 더 작고 더 조밀한 에어로졸 입자보다 더 효율적으로 에어로졸화할 수 있기 때문에 유리하다.
리포솜 전달
본원에 기재된 조성물은 유리하게는 폐로 전달되어, 실제 또는 잠재적인 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염의 부위에서 화합물을 제공한다. 이는 정량 흡입기 또는 기타 폐 전달 장치를 통한 폐 전달에 의해, 그리고 폐의 폐포를 둘러싸는 모세혈관 망(capillary bed)에 입자를 로딩함으로써 수행될 수 있다.
작은 단일라멜라 소포를 포함하는 리포솜과 같은 나노담체는 연장된 약물 방출 및 세포-특이적 표적화된 약물 전달을 포함하여 폐에 약물을 전달하기 위한 다른 기존 접근법에 비해 몇 가지 이점을 보여준다. 나노-크기의 약물 담체는 또한 난용성 약물을 전달하는 데 유리할 수 있으며, 본원에 기재된 특정 화합물은 난용성이다. 추가적인 이점은 제어된 방출, 대사 및 분해로부터의 보호, 감소된 약물 독성, 및 표적화 역량을 제공하는 이들의 능력을 포함한다.
리포솜 (바람직하게는 단일라멜라 소포)은 동적 광 산란에 의해 측정된 바와 같이 200 nm 미만의 크기를 갖고, 바람직하게는 화학적으로 순수한 합성 인지질을 포함하고, 가장 바람직하게는 적어도 16 개의 탄소의 길이의 지방족 측쇄를 갖고, 폐포를 둘러싸는 모세혈관 망에 다량의 이의 화합물을 우선적으로 전달 (즉, 표적화)하기에 충분한, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 소포 직경은 헬륨-네온 100 mW NEC 가스 레이저 및 Malvern K7027 상관기를 사용하는 동적 광 산란에 의해 측정될 수 있으며, 이상적으로는 각각의 크기 결정에 대해 각각 적어도 2 또는 3 회 측정을 수행한다.
표현 "화학적으로 순수한 인지질"은 그로부터 형성된 작은 단일라멜라 소포 (SUV)의 응집을 유발하는 해로운 세제 모이어티 및 불순물이 본질적으로 없고 97% 초과로 순수한 인지질을 정의하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 리포솜은 주로 약 50 내지 약 160 nm의 직경을 갖고, 본질적으로 중성 전하를 가지며, 16 내지 18 개의 탄소 원자의 측쇄 길이를 갖는 인지질을 포함한다. 보다 바람직하게는, 리포솜은 디스테아로일 포스파티딜콜린 (DSPC)으로부터 제조되고, 소포 안정화제로서 콜레스테롤 (가장 바람직하게는 총 지질의 10 내지 50%의 양)을 포함한다.
리포솜이 체온 초과의 (즉, 37℃ 초과의) 녹는점을 갖는 것이 또한 유리할 수 있다. 이러한 이유로, 순수한 인지질, 바람직하게는 포화되고 적어도 16 개의 탄소, 바람직하게는 16 내지 18 개의 탄소의 탄소 쇄 길이를 갖는 인지질을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 디스테아로일포스파티딜 콜린 (DSPC)이 바람직한 인지질이다.
콜레스테롤은 리포솜을 안정화시키는 데 도움이 되며, 리포솜 안정성을 제공하기에 충분한 양으로 첨가되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 리포솜은 페길화된 인지질, 예컨대, DSPEPEG를 추가로 포함한다. 이 방법은 환자의 혈류에 200 nm 미만의 크기의 리포솜 (바람직하게는 단일라멜라 소포)의 양을 도입하는 단계를 포함하며, 바람직하게는 화학적으로 순수한 합성 인지질을 포함하고 가장 바람직하게는 적어도 16 개의 탄소의 길이의 지방족 측쇄를 갖고, 폐포를 둘러싸는 폐의 모세혈관 망에 다량의 화합물을 우선적으로 전달 (즉, 표적화)하기에 충분한, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 함유하는 것을 특징으로 한다.
본원에 기재된 화합물은 다른 항-노로바이러스제 또는 항-코로나바이러스제와 조합될 수 있다. 이러한 추가적인 약제는 또한 리포솜에 존재할 수 있거나, 상이한 리포솜에 존재할 수 있거나, 상이한 경로를 통해 공동-투여될 수 있다.
리포솜은 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 임의로 다른 항-노로바이러스제 또는 항-코로나바이러스제를 포함할 수 있다. 리포솜은 인지질 및 콜레스테롤을 적절한 유기 용매, 예컨대, 클로로포름에 용해시키고, 용매를 증발시켜 지질 필름을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이오노포어를 사용하여 본원에 기재된 화합물을 리포솜에 로딩하는 경우, 이오노포어는 증발 전에 지질 용액에 첨가될 수 있다. 이어서, 건조된 지질 필름을 적절한 수성상, 예컨대, 포스페이트-완충된 식염수 또는 기타 생리학적으로 적절한 용액에서 재수화한다. 수용성 약물 또는 치료제가 수화 용액에 함유될 수 있지만, 원격 로딩을 원하는 경우, 위에 기재된 킬레이트제와 같은 로딩제를 수화 용액에 첨가하여, 리포솜의 내부 수성 공간 내에 캡슐화시킬 수 있다.
수화 용액의 첨가시, 다양한 크기의 리포솜이 자발적으로 형성되고, 수성상의 일부를 캡슐화한다. 그 후, 리포솜 및 현탁 수용액은 미국 특허 번호 4,753,788에 기재된 방법에 따라 압출, 초음파 처리 또는 균질화기를 통한 가공과 같은 전단력을 받게 되어; 지정된 크기 내의 소포를 생산한다.
이어서, 리포솜을 가공하여, 현탁 용액으로부터 바람직하지 않은 화합물, 예를 들어, 캡슐화되지 않은 약물을 제거할 수 있으며, 이는 겔 크로마토그래피 또는 한외여과와 같은 공정을 통해 달성될 수 있다.
표적화된 폐 전달을 위한 건조 분말 에어로졸에서 리포솜의 사용은 예를 들어, Willis et al., Lung, June 2012, 190(3):251-262에 기재되어 있다. 한 가지 이점은 리포솜을 제조하는 데 사용되는 인지질이 내인성 폐 계면활성제와 유사하다는 것이다.
투여의 경로 및 투여량
위에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물은 인간 및 기타 동물에 치료될 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국부적으로 (분말, 연고 또는 점적제에 의한 것과 같이), 협측으로, 또는 정량 흡입기 (MDI)와 같은 흡입기를 사용하는 것과 같은 폐계에 대한 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 경구로, 흡입을 통해, 또는 정맥내로 투여된다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액과 같은 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 순한 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 주사제의 제조에 지방산, 예컨대, 올레산이 사용된다.
주사가능한 제형은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 저속화하는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 무정형 재료의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수의 속도는 이의 용해의 속도에 따라 좌우되며, 이는 결과적으로, 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포집함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 구체적으로 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로, 직강 또는 질강에서 녹아, 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 본원에 기재된 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 바인더, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅 및 약학 제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)만 또는 우선적으로는 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 위에 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학 제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 일반적인 관행과 같이, 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예컨대, 정제 윤활제 및 기타 정제 보조제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)만 또는 우선적으로는 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 국부 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 구성요소는 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요할 수 있는 완충액과 혼합된다. 안과용 제형, 점이제(eardrops) 및 점안액이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로서 고려된다. 추가적으로, 본 개시내용은 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여형은 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제를 또한 사용하여, 피부 전반에 걸쳐 화합물의 플럭스를 증가시킬 수 있다. 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 속도를 제어할 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액과 같은 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 순한 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 주사제의 제조에 유용하며, 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 자연적인 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유도 마찬가지이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장-쇄 알콜 희석제 또는 분산제(dispersant), 예컨대, 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하여 약학적으로 허용가능한 투여형의 제형에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제(dispersing agent)를 함유할 수 있다. 기타 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 기타 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 비제한적으로 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여형으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 약학 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이는 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로, 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 약학 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 국부 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국부적으로 투여될 수 있다. 이들 부위 또는 기관 각각에 대해 적합한 국부 제형이 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국부 적용은 직장 좌약 제형 (위 참고) 또는 적합한 관장 제형으로 이루어질 수 있다. 국부 적용은 경피 패치의 사용을 또한 포함한다.
국부 적용의 경우, 약학 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 구성요소를 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국부 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 구성요소를 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2 옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
안과 용도의 경우, 약학 조성물은 보존제, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하거나 포함하지 않고, 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중 미분화된 현탁액으로서 제형화될 수 있거나, 구체적으로는 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도의 경우, 약학 조성물은 연고, 예컨대, 바셀린으로 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제형의 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 화합물은 유닛 투여형으로 제형화될 수 있다. 용어 "유닛 투여형"은 치료를 받는 대상체를 위한 단위 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 물리적으로 분리된 유닛을 지칭하며, 각각의 유닛은 원하는 치료적 효과를 생산하도록 계산된 소정된 양의 활성 재료를 임의로 적합한 약학적 담체와 공동으로 함유한다. 유닛 투여형은 단일 일일 용량 또는 다중 일일 용량 (예컨대, 1 일당 약 1 내지 4 회 이상) 중 하나일 수 있다. 일일 다중 용량을 사용하는 경우, 유닛 투여형은 각각의 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
치료의 방법
본원은 치료제로서의 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 생물학적 샘플 (예컨대, 감염된 세포 배양물) 또는 인간 (예컨대, 환자의 폐 바이러스 역가)에서 바이러스 역가를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료될 수 있는 바이러스 감염의 비-제한적인 예는 코로나바이러스 감염, 칼리시바이러스 감염 및 피코르나바이러스 감염을 포함한다.
칼리시바이러스 감염의 비-제한적인 예는 노로바이러스 매개된 병태 및 노로바이러스 감염을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "노로바이러스 매개된 병태", "노로바이러스 감염" 및 "노로바이러스"는 노로바이러스로의 감염에 의해 유발된 질환을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
노로바이러스는 포유류에서 위장염을 유발하는 감염성 바이러스이다. 노로바이러스는 GI, GII, GIII, GIV, GV, GVI 및 GVII의 7 개의 유전자군을 포함하는 칼리시비리다에 과의 RNA 바이러스이다. 가장 만연한 인간 유전자군인 유전자군 II는 현재 19 개의 유전자형을 함유하고 있다. 유전자군 I, II 및 IV는 인간을 감염시키는 반면, 유전자군 III은 소 종을 감염시키고, 유전자군 V는 최근 마우스에서 단리되었다. 인간에서 위장염과 가장 연관되어 있는 2 개의 군은 노르워크(Norwalk) 바이러스, 사막 방패(Desert Shield) 바이러스 및 사우스햄튼(Southampton) 바이러스를 포함하는 유전자군 I(GI); 및 브리스톨 바이러스, 로즈데일 바이러스, 토론토 바이러스, 멕시코 바이러스, 하와이 바이러스 및 스노우 마운틴 바이러스를 포함하는 유전자군 II(GII)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 사용된 화합물은 위장염과 연관되어 있는 노로바이러스의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 노로바이러스는 노르워크 바이러스와 연관되어 있다. 일부 실시양태에서, 노로바이러스는 HuNV GGII.4와 연관되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 노로바이러스의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 화합물은 유리 바이러스에 결합하거나 노로바이러스 프로테아제를 억제한다. 일부 경우에, 화합물은 둘 모두 (유리 바이러스 및 프로테아제)를 표적화할 수 있다.
인간에서, 노로바이러스의 일반적인 증상은 메스꺼움, 구토, 수성 설사, 복통, 그리고 일부 경우에는 미각의 상실이다. 노로바이러스는 면역손상된 사람들에게 장기간 감염을 확립할 수 있다. 중증의 경우에, 지속적인 감염은 노로바이러스-연관된 장병증, 장내 융모 위축 및 흡수불량을 야기할 수 있다. 노로바이러스-연관된 위장염은 또한 '겨울 구토 벌레'라고 불린다.
사람은 보통 노로바이러스에 노출된 지 12 내지 48 시간 후에 위장염의 증상이 발달한다. 전신적인 무기력증, 쇠약감, 근육통, 두통, 및 저등급 발열이 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "코로나바이러스 감염"은 코로나바이러스로의 감염에 의해 유발된 질환을 의미한다. 코로나바이러스의 비-제한적인 예는 중증 급성 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스 (SARS), 중동 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스 (MERS) 및 SARS-CoV-2 바이러스 (2019-nCoV 또는 우한 코로나바이러스로서 또한 알려짐)를 포함한다. 코로나바이러스 감염의 비-제한적인 예는 SARS, MERS 및 COVID-19 (즉, 각각 SARS-CoV 감염, MERS-CoV 감염 및 SARS-CoV-2 감염)를 포함한다.
코로나바이러스는 포유류 및 조류에 질환을 유발하는 바이러스의 과이다. 코로나바이러스는 니도비랄레스 목의 코로나비리다에 과의 오르토코로나비리나에 아과에 속한다. 코로나바이러스에는 알파, 베타, 감마, 및 델타로서 알려진 4 개의 주요 속이 있다. 인간에게 영향을 미치는 코로나바이러스는 인간 코로나바이러스 229E (HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 OC43 (HCoV-OC43), 중증 급성 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스 (SARS-CoV), 인간 코로나바이러스 NL63 (HCoV-NL63, 뉴 헤이븐(New Haven) 코로나바이러스), 인간 코로나바이러스 HKU1, 중동 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스 (MERS-CoV, 이전에 신규 코로나바이러스 2012 및 HCoV-EMC로서 알려짐) 및 SARS-CoV-2 (2019-nCoV 및 우한 코로나바이러스로서 또한 알려짐)를 포함한다.
인간에서, 코로나바이러스는 전형적으로 경미한 감기를 포함한 호흡기 감염을 유발하지만, 더 희귀한 형태, 예컨대, SARS, MERS 및 SARS-CoV-2 (2019-20 년 코로나-19 발발의 원인)는 치명적일 수 있다. 증상은 다른 종에서 달라진다: 닭에서는 이들은 상부 호흡기 질환을 유발하고, 소 및 돼지에서는 코로나바이러스가 설사를 유발한다. 인간 코로나바이러스 감염을 예방하거나 치료할 수 있는 백신 또는 항바이러스제는 없다. 코로나바이러스 HCoV-229E, -NL63, -OC43 및 -HKU1은 계속적으로 인간 집단에서 순환하며, 전 세계적으로 성인 및 어린이에게 호흡기 감염을 유발한다.
일부 실시양태에서, 본원에 사용된 화합물은 알파코로나바이러스 또는 베타코로나바이러스의 치료를 위한 것이다. 일부 경우에, 본원에 사용된 화합물은 알파코로나바이러스의 치료를 위한 것이다. 알파코로나바이러스의 비-제한적인 예는 HCoV-229E 및 HCoV-NL63을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 화합물은 베타코로나바이러스의 치료를 위한 것이다. 베타코로나바이러스의 비-제한적인 예는 HCoV-HKU1, HCoV-OC43, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV) 및 SARS-CoV-2이다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 화합물은 SARS, MERS 및 COVID-19와 연관되어 있는 코로나바이러스의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS와 연관되어 있다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 MERS와 연관되어 있다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 COVID-19와 연관되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 코로나바이러스의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 화합물은 유리 바이러스에 결합하거나, 코로나바이러스 프로테아제를 억제한다. 일부 경우에, 화합물은 둘 모두 (유리 바이러스 및 프로테아제)를 표적화할 수 있다.
인간에서, 코로나바이러스의 일반적인 증상은 발열, 기침, 호흡 곤란 및 근육통이다.
피코르나바이러스 감염의 비-제한적인 예는 리노바이러스 매개된 병태 및 리노바이러스 감염을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "리노바이러스 매개된 장애" 및 "리노바이러스 감염"은 리노바이러스로의 감염에 의해 유발된 질환을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
피코르나바이러스는 인간 및 동물 둘 모두를 감염시키고, 무증상 감염이 흔하지만; 중증의 마비 (마비성 소아마비), 무균성 수막염, 간염, 흉막통, 심근염, 피부 발진 및 감기를 유발할 수 있다. 몇몇 의학적으로 중요한 속은 이 과의 구성원, 예컨대, 엔테로바이러스 (폴리오바이러스 (PV), 리노바이러스 및 인간 엔테로바이러스 (예컨대, 콕사키 바이러스) 포함); A형 간염 바이러스 (HAV)를 포함하는 헤파토바이러스; 및 구제역 바이러스 (FMDV)를 포함하는 아프토바이러스이다. 리노바이러스는 인간에서의 감기의 주요 원인으로서 인식되며, A, B 및 C의 3 개의 상이한 종을 포함한다. 전파는 주로 에어로졸 경로에 의해 이루어지며, 바이러스는 코에서 복제된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 피코르나바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 리노바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 리노바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 화합물은 유리 바이러스에 결합하거나 리노바이러스 프로테아제를 억제한다. 일부 경우에, 화합물은 둘 모두 (유리 바이러스 및 프로테아제)를 표적화할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "질환"은 코로나바이러스 감염-관련된 의학적 또는 병리학적 병태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물 (예컨대, 조류, 예컨대, 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유류), 구체적으로 비-영장류 (예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 랫트, 고양이, 개 및 마우스) 및 영장류 (예컨대, 원숭이, 침팬지 및 인간)을 포함하는 "포유류", 그리고 보다 구체적으로 인간을 지칭한다. 일 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물, 예컨대, 농장 동물 (예컨대, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완동물 (예컨대, 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)이다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 "인간"이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플"은 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 대상체로부터 수득된 생검된 재료 또는 이의 추출물; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "감염 다중도" 또는 "MOI"는 감염 표적 (예컨대, 세포)에 대한 감염원 (예컨대, 파지 또는 바이러스)의 비율이다. 예를 들어, 감염성 바이러스 입자가 접종된 세포의 그룹을 언급할 때, 감염 다중도 또는 MOI는 웰에 침착된 감염성 바이러스 입자의 갯수를 해당 웰에 존재하는 표적 세포의 갯수로 나눈 비율이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "노로바이러스의 복제의 억제" 및 "코로나바이러스의 복제의 억제"는 바이러스 복제의 양의 감소 (예컨대, 적어도 10% 감소)를 포함하며, 이는 바이러스 복제의 완전한 저지 (즉, 100% 감소)를 초래하기에 충분할 수 있다. 일부 실시양태에서, 노로바이러스 또는 코로나바이러스 바이러스의 복제는 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 억제된다.
노로바이러스 또는 코로나바이러스 바이러스 복제는 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플 (예컨대, 감염된 세포 배양물) 또는 인간 (예컨대, 환자의 폐 바이러스 역가)에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스 바이러스 역가를 측정할 수 있다. 보다 구체적으로, 세포 기반 검정의 경우, 각각의 경우에 세포를 생체외에서 배양하고, 테스트 약제의 존재 또는 부재 하에 바이러스를 배양물에 첨가하고, 적합한 시간의 길이 후에 바이러스 의존적 엔드포인트를 평가한다. 이러한 검정은 당업계에 알려져 있다. 본 개시내용에 사용될 수 있는 제1 유형의 세포 검정은 감염된 표적 세포의 사멸, 세포변성 효과 (CPE)라고 불리는 과정에 좌우되는데, 여기서 바이러스 감염은 세포 자원의 고갈 및 궁극적인 세포의 용해를 유발한다. 제1 유형의 세포 검정에서, 마이크로타이터 플레이트의 웰에 있는 세포의 적은 분획 (전형적으로 1/10 내지 1/1000)이 감염되고, 바이러스는 48-72 시간에 걸쳐 몇몇 라운드의 복제를 거친 다음, 감염되지 않은 대조군과 비교한 세포 ATP 함량의 감소를 사용하여 세포 사멸의 양을 측정한다. 본 개시내용에 사용될 수 있는 제2 유형의 세포 검정은 감염된 세포에서 바이러스-특이적 RNA 분자의 증식에 좌우되며, RNA 수준은 분지-쇄 DNA 혼성화 방법 (bDNA)을 사용하여 직접 측정된다. 제2 유형의 세포 검정에서, 초기에 마이크로타이터 플레이트의 웰에 있는 적은 수의 세포가 감염되고, 바이러스가 감염된 세포에서 복제되고, 세포의 추가적인 라운드로 확산시킨 다음, 세포가 용해되고, 바이러스 RNA 함량을 측정한다. 이 검정은 보통 18-36 시간 후에 조기에 중단되며, 모든 표적 세포는 여전히 생존가능하다. 바이러스 RNA는 검정 플레이트의 웰에 고정된 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브에 대한 혼성화에 의해 정량화된 다음, 리포터 효소에 연결된 추가적인 프로브와의 혼성화에 의해 신호가 증폭된다.
본원에 사용된 바와 같이, "바이러스 역가 (또는 역가)"는 바이러스 농도의 척도이다. 역가 테스트는 근본적으로 양성 또는 음성으로서만 평가되는 분석적 절차로부터 대략적인 정량적 정보를 수득하기 위해 연속 희석을 사용할 수 있다. 역가는 여전히 양성 판독값을 산출하는 가장 높은 희석 인자에 상응하며; 예를 들어, 처음 8 개의 연속 2배 희석물에서 양성 판독값은 1:256의 역가로 변환된다. 역가를 결정하기 위해, 몇몇 희석물, 예컨대, 10-1, 10-2, 10-3, 10-8이 제조될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 치료적 및 예방적 치료 둘 모두를 지칭한다. 예를 들어, 치료적 치료는 하나 이상의 요법 (예컨대, 하나 이상의 치료제, 예컨대, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물)의 투여로 인해 발생하는, 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 완화, 또는 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염의 하나 이상의 증상 (구체적으로, 하나 이상의 식별가능한 증상)의 호전을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 치료적 치료는 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염의 적어도 하나의 측정가능한 물리적 매개변수의 호전을 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료적 치료는 물리적으로, 예컨대, 식별가능한 증상의 안정화에 의해, 생리학적으로, 예컨대, 물리적 매개변수의 안정화에 의해 또는 둘 모두에 의해, 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염의 진행의 억제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료적 치료는 노로바이러스 또는 코로나바이러스 매개된 감염의 감소 또는 안정화를 포함한다. 지역사회 환경에서 항바이러스 약물을 사용하여, 이미 노로바이러스 또는 코로나바이러스를 갖는 사람들을 치료하여, 증상의 중증도를 감소시키고, 이들이 아픈 일수를 감소시킬 수 있다.
용어 "화학요법"은 의약, 예컨대, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 소분자 약물 ("백신"이 아님)의 사용을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방" 또는 "예방적 사용" 및 "예방적 치료"는 질환을 치료 또는 치유하기보다는 예방하는 것이 목적인 임의의 의료 또는 공중 보건 절차를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방" 및 "예방하는"은 질병에 걸리지 않았지만, 질환을 갖는 사람 근처에 있었거나 있을 수 있는 대상체에서, 주어진 병태를 획득하거나 이가 발달할 위험의 감소, 또는 재발 또는 상기 병태의 감소 또는 억제를 지칭한다. 용어 "화학예방"은 의약, 예컨대, 장애 또는 질환의 예방을 위한 소분자 약물 ("백신"이 아님)의 사용을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 예방적 사용은 심각한 노로바이러스 또는 코로나바이러스 합병증에 걸릴 위험이 높은 많은 사람들이 서로 밀접하게 접촉하여 살고 있는 장소 (예컨대, 병원 병동, 어린이집, 교도소, 요양원 등)에서 감염의 전염 또는 확산을 예방하기 위한, 발발이 검출된 상황에서의 사용을 포함한다. 이는 또한 노로바이러스 또는 코로나바이러스로부터 보호가 필요하지만 (예컨대, 약한 면역계로 인해) 예방접종 후 보호를 받지 못하는 집단, 또는 백신을 이들에게 사용할 수 없는 경우, 또는 부작용으로 인해 백신을 받을 수 없는 경우에 사용하는 것을 포함한다. 이는 또한 예방접종 후 2 주 동안의 사용을 포함하는데, 왜냐하면 해당 기간 동안에 백신이 여전히 효과가 없기 때문이다. 예방적 사용은 또한 노로바이러스 또는 코로나바이러스에 감염될 가능성 및 그와 밀접하게 접촉하는 고-위험자 (예를 들어, 의료 종사자, 요양원 종사자 등)에게 전염될 가능성을 감소시키기 위해, 노로바이러스 또는 코로나바이러스에 의한 질병에 걸리지 않았거나 합병증의 위험이 높은 것으로 간주되지 않는 사람을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 노로바이러스 또는 코로나바이러스 바이러스에 의한 감염으로 인해 발생한 합병증의 소인을 갖는 환자, 구체적으로 인간에 대한 예방적(preventative) 또는 "예방적(prophylactic)" 조치이다. 예방적 사용은 나머지 지역사회 또는 집단 그룹에서의 감염의 확산을 예방하기 위한, "지표 사례" 또는 "발발"이 확인된 상황에서의 사용을 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 감염의 확산을 예방하기 위한, 지역사회 또는 집단 그룹의 구성원, 구체적으로 인간에 대한 "예방적" 조치로서 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 본 개시내용에서, 원하는 생물학적 반응은 노로바이러스 또는 코로나바이러스의 복제를 억제하거나, 노로바이러스 또는 코로나바이러스의 양을 감소시키거나, 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염의 중증도, 지속기간, 진행 또는 발병을 감소 또는 호전시키거나, 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염의 진전을 방지하거나, 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염과 연관된 증상의 재발, 발달, 발병 또는 진행을 예방하거나, 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염에 대해 사용되는 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상 또는 개선시키는 것이다. 대상체에 투여되는 화합물의 양은 투여 방식, 감염의 유형 및 중증도, 및 대상체의 특징, 예컨대, 전반적인 건강상태, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 따라 좌우될 것이다. 당업자는 이들 인자 및 기타 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 다른 항-바이러스제와 공동-투여되는 경우, 예컨대, 항-노로바이러스 또는 항-코로나바이러스 의약과 공동-투여되는 경우, 제2 약제의 "유효량"은 사용되는 약제의 유형에 따라 좌우될 것이다. 승인된 약제에 대한 적합한 투여량은 알려져 있으며, 대상체의 병태, 치료될 질환(들)의 유형 및 사용될 본원에 기재된 화합물의 양에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다. 양이 명백하게 언급되지 않은 경우에, 안전하고 유효한 양이 가정되어야 한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 치료적 또는 예방적 치료를 위해 대략 0.01 내지 100 mg/체중 kg/일의 투여량 범위로 대상체에 투여될 수 있다.
일반적으로, 투여량 양생법은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특이적인 화합물의 활성; 사용된 특이적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별 및 식이; 사용된 특이적인 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 대상체의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 화합물 또는 이의 염, 치료의 지속기간; 사용된 특이적인 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 당업자는 질환의 진행을 치료, 예방, 억제 (완전히 또는 부분적으로) 또는 저지시키는 데 필요한 본원에 기재된 화합물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 화합물 (예컨대, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염)의 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 kg/일, 약 0.1 내지 약 50 mg/체중 kg/일, 또는 약 1 내지 약 25 mg/체중 kg/일의 범위일 수 있다. 일부 경우에, 방법 또는 조성물은 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 염을 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 포함한다. 일부 경우에, 방법 또는 조성물은 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 염을 약 5 mg/kg의 용량으로 포함한다. 일부 경우에, 방법 또는 조성물은 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 염을 약 10 mg/kg의 용량으로 포함한다.
치료적 치료를 위해, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어, 증상 (예컨대, 코막힘, 인후통, 기침, 통증, 피로감, 두통, 및 오한/땀)의 발병의 48 시간 이내 (또는 40 시간 이내, 또는 2 일 미만, 또는 1.5 일 미만, 또는 24 시간 이내)에 환자에 투여될 수 있다. 치료적 치료는 임의의 적합한 지속기간, 예를 들어, 5 일, 7일, 10 일, 14 일 등 동안 지속될 수 있다. 지역사회 발발 동안 예방적 치료를 위해, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어, 지표 사례에서 증상의 발병의 2 일 이내에 환자에 투여될 수 있고, 임의의 적합한 지속기간 동안, 예를 들어, 7 일, 10 일, 14 일, 20 일, 28 일, 35 일, 42 일 등 동안 계속될 수 있다.
병용 요법
본원에 기재된 화합물은 병용 요법, 즉, 다른 항-노로바이러스 또는 항-코로나바이러스 화합물과 함께, 또는 백신과 함께 사용될 수 있다. 병용 요법은 환자가 하나 초과의 형태의 노로바이러스 또는 코로나바이러스 바이러스에 노출될 수 있는 경우 특히 유리할 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 추가적인 적합한 치료제, 예를 들어, 항바이러스제 또는 백신과 조합하여 사용하는 본 개시내용의 방법 또는 약학 조성물에서 안전하고 유효한 양이 달성될 수 있다. "병용 요법"이 사용되는 경우, 안전하고 유효한 양은 제1 양의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제2 양의 추가적인 적합한 치료제 (예컨대, 항바이러스제 또는 백신)를 사용하여 달성될 수 있다.
실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제는 각각 안전하고 유효한 양 (즉, 각각 단독으로 투여되는 경우 치료적으로 효과적인 양)으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가적인 치료제는 각각 단독으로 치료적 효과를 제공하지 않는 양 (치료적 용량 미만(sub-therapeutic dose))으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 안전하고 유효한 양으로 투여될 수 있는 반면, 추가적인 치료제는 치료적 용량 미만으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료적 용량 미만으로 투여될 수 있는 반면, 추가적인 치료제, 예를 들어, 적합한 항바이러스 치료제는 안전하고 유효한 양으로 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조합하여" 또는 "공동-투여"는 하나 초과의 요법 (예컨대, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어의 사용은 요법 (예컨대, 예방제 및/또는 치료제)이 대상체에 투여되는 순서를 제한하지 않는다.
공동투여는 본질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대, 단일 약학 조성물, 예를 들어, 제1 및 제2 양의 고정 비율을 갖는 캡슐 또는 정제로, 또는 각각에 대해 다중의 별도의 캡슐 또는 정제로, 공동투여의 화합물의 제1 및 제2 양의 투여를 포함한다. 또한, 이러한 공동투여는 또한 어느 순서에 있어서도 순차적인 방식으로 각각의 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 본 개시내용은 생물학적 샘플 또는 환자에서 바이러스의 복제를 억제하기 위한 병용 요법의 방법, 또는 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물, 예컨대, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 환자에서 노로바이러스 또는 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 병용 요법의 방법에 관한 것이다. 따라서, 약학 조성물은 또한 항-노로바이러스 또는 코로나바이러스 바이러스 활성을 나타내는 항-바이러스 화합물과 조합하여 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예컨대, 바이러스 복제의 억제제)을 포함하는 것들을 포함한다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물의 사용의 방법은 또한 화학요법과 본원에 개시된 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합, 또는 본 개시내용의 화합물 또는 조성물과 다른 항-바이러스제의 조합을 포함한다.
공동-투여가 제1 양의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제2 양의 추가적의 치료제의 별도 투여를 포함하는 경우, 화합물은 원하는 치료적 효과를 갖기에 충분히 가까운 시간에 투여된다. 예를 들어, 원하는 치료적 효과를 초래할 수 있는 각각의 투여 사이의 기간은 몇 분 내지 몇 시간의 범위일 수 있으며, 각각의 화합물의 특성, 예컨대, 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 제2 치료제는 서로 약 24 시간 이내, 서로 약 16 시간 이내, 서로 약 8 시간 이내, 서로 약 4 시간 이내, 서로 약 1 시간 이내 또는 서로 약 30 분 이내에 임의의 순서로 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 요법 (예컨대, 예방제 또는 치료제, 예컨대, 본 개시내용의 화합물)은 대상체에 제2 요법 (예컨대, 예방제 또는 치료제, 예컨대, 항-바이러스제)의 투여 전에 (예컨대, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 전), 이와 동시에, 또는 후속적으로 (예컨대, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 후) 투여될 수 있다.
제1 양의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제2 양의 추가적인 치료제의 공동-투여의 방법은 향상된 또는 상승작용적인 치료적 효과를 초래할 수 있는 것으로 이해되며, 여기서 조합된 효과는 제1 양의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제2 양의 추가적인 치료제의 별도의 투여로 인해 발생하는 상가 효과보다 더 크다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상승작용적"은 본원에 개시된 화합물 및 다른 요법 (예컨대, 예방제 또는 치료제)의 조합을 지칭하며, 이는 요법의 추정된 상가 효과보다 더 효과적이다. 요법의 조합 (예컨대, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용적 효과는 요법 중 하나 이상의 더 적은 투여량의 사용 및/또는 대상체에 대한 상기 요법의 덜 빈번한 투여를 허용할 수 있다. 더 적은 투여량의 요법 (예컨대, 예방제 또는 치료제)을 활용하고/하거나, 상기 요법을 덜 빈번하게 투여하는 능력은 장애의 예방, 관리 또는 치료에 있어 상기 요법의 효험을 감소시키지 않으면서 대상체에 대한 상기 요법의 투여와 연관된 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 상승작용적 효과는 장애의 예방, 관리 또는 치료에 있어 약제의 개선된 효험을 초래할 수 있다. 마지막으로, 요법의 조합 (예컨대, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용적 효과는 요법 둘 중 어느 하나의 단독 사용과 연관된 유해하거나 원치 않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물을 사용하는 병용 요법이 바이러스 백신과 조합되는 경우, 두 치료제 모두는 각각의 투여 사이의 기간이 더 길어질 수 있도록 (예컨대, 며칠, 몇 주 또는 몇 달) 투여될 수 있다.
상승작용적 효과의 존재는 약물 상호작용을 평가하기 위한 적합한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 적합한 방법은 예를 들어, 시그모이드(Sigmoid)-Emax 방정식 (Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), Loewe 상가성의 방정식 (Loewe, S, and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) 및 중앙값-효과 방정식 (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))을 포함한다. 위에 언급된 각각의 방정식은 실험 데이터와 함께 적용되어, 약물 조합의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 상응하는 그래프를 생성할 수 있다. 위에 언급된 방정식과 연관된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
키랄 분리
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물, 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있으며, 모든 이성질체 형태는 본 개시내용에 포함된다. 키랄 중심을 갖는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성 형태 및 라세미 형태로 존재할 수 있고, 이로 단리될 수 있다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 유용한 특성을 보유하는 본 개시내용의 화합물의 라세미 형태, 광학-활성 형태, 다형성 형태 또는 입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 광학 활성 형태는 예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해, 광학-활성 출발 재료로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리 또는 효소적 분해에 의해 제조될 수 있다. 각각의 화합물을 정제한 다음, 화합물을 유도체화하여, 본원에 기재된 화합물을 형성하거나, 화합물 자체를 정제할 수 있다.
화합물의 광학 활성 형태는 비제한적으로 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해, 광학-활성 출발 재료로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리를 포함하는 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
광학 활성 재료를 수득하는 방법의 예는 적어도 다음을 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리: 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별도의 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우, 즉, 재료가 집합체이고 결정이 시각적으로 구별되는 경우 사용될 수 있다;
ii) 동시 결정화: 개별 거울상이성질체가 라세미체의 용액으로부터 별도로 결정화되는 기술로, 후자가 고체 상태의 집합체인 경우에만 가능하다;
iii) 효소적 분해: 거울상이성질체와 효소의 반응 속도의 차이를 통해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성: 합성의 적어도 하나의 단계에서 효소적 반응을 사용하여 원하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수하거나 농축된 합성 전구체를 수득하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성: 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물에 비대칭성 (즉, 키랄성)을 생산하는 조건 하에서 원하는 거울상이성질체를 비키랄 전구체로부터 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리: 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 라세미 화합물을 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 현재 이들의 보다 뚜렷한 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 나중에 키랄 보조제를 제거하여 원하는 거울상이성질체를 수득하는 것이다;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변형: 라세미체로부터의 부분입체이성질체가 평형화되어 원하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액에서 우세를 산출하거나, 원하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 우선적인 결정화가 평형을 교란시켜 결국 원칙적으로 모든 재료가 원하는 거울상이성질체로부터 결정질 부분입체이성질체로 전환시키는 기술. 이어서, 원하는 거울상이성질체가 부분입체이성질체로부터 방출된다;
viii) 동역학적 분해: 이 기술은 동역학적 조건 하에서 키랄, 비-라세미 시약 또는 촉매와 거울상이성질체의 동일하지 않은 반응 속도로 인한, 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가 분해)의 달성을 지칭한다;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상특이적 합성: 원하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 재료로부터 수득하고 합성의 과정에 걸쳐 입체화학적 무결성이 손상되지 않거나 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피: 라세미체의 거울상이성질체를 고정상과의 상이한 상호작용으로 인해 액체 이동상에서 분리하는 기술 (키랄 HPLC를 통한 것을 포함하나, 이에 제한되지 않음). 고정상은 키랄 재료로 만들어질 수 있거나, 이동상은 상이한 상호작용을 유발하기 위해 추가적인 키랄 재료를 함유할 수 있다;
xi) 키랄 가스 크로마토그래피: 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 컬럼과 가스성 이동상에서의 상이한 상호작용으로 인해, 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 이용한 추출: 하나의 거울상이성질체의 특정 키랄 용매 내로의 우선적인 용해로 인해 거울상이성질체가 분리되는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송: 라세미체를 얇은 막 장벽과 접촉시켜 배치하는 기술. 장벽은 전형적으로 2 개의 혼화성 유체를 분리하는 데, 하나는 라세미체를 함유하며, 구동력, 예컨대, 농도차 또는 압력차는 막 장벽을 가로질러 우선적인 수송을 유발한다. 라세미체의 하나의 거울상이성질체만 통과할 수 있게 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생한다.
비제한적으로 시뮬레이션된 이동층 크로마토그래피를 포함하는 키랄 크로마토그래피가 일 실시양태에서 사용된다. 다양한 키랄 고정상이 상업적으로 이용가능하다.
본 개시내용은 다음의 비-제한적인 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
화합물 합성
실시예 1: Int-7의 합성
Int-7의 제조
에틸 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (3)
에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (2)(16.9 g, 84.03 mmol)를 DMSO (100 mL) 중 구리 분말 (10.58 g, 168.06 mmol)의 현탁액에 N2 하에서 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 1-클로로-3-아이오도벤젠 (10 g, 42.016 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (250 ml) 및 염수 용액 (300 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 잔류물을 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르(Pet ether) R f : 0.2
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4)
THF (20 mL) 중 에틸 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (3)(1 g, 4.273 mmol)의 교반된 용액에 N,O-디메틸 하이드록실아민. 하이드로클로라이드 (0.62 g, 6.41 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -10℃까지 냉각시킨 다음, THF (12.8 mL, 12.82 mmol) 중 이소프로필 마그네슘 클로라이드 1.0 M을 천천히 첨가하고, 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (120 mL)에 이어, 염수 용액 (150 mL)으로 세척한 다음, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 R f : 0.2. LCMS (ESI): m/z 250.10 [M+Na] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-온 (6)
THF (50 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4)(5.5 g, 22.08 mmol)의 교반된 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 (5)(44 mL, 44.17 mmol)를 -30℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물 (150 mL) 및 염수 용액 (150 mL)으로 세척한 다음, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-온 (6)을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 R f : 0.5
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-7)
MeOH (60 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-온 (6)(6 g, 22.55 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드 (2.57 g, 67.66 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 과잉의 메탄올을 감압 하에서 증발시켰다. 이에 1N HCl (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (150 mL) 및 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시킨 다음, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (6)을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 R f : 0.45
실시예 2: 화합물 A20 부분입체이성질체 1 및 2의 합성
A20 부분입체이성질체 1 (A20-1)
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올
화합물 (Int-7)을 SFC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-PK-1) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-PK-2)을 제공하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.5; LCMS (ESI): m/z 558.57 [M+H] +
메틸 (S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로파노에이트 (3)
ACN (35 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (1)(3.5 g, 13.059 mmol)의 교반된 용액에 N, N'-디석신아미딜 카보네이트 (8.35 g, 32.64 mmol)에 이어, 트리에틸아민 (5.4 mL, 39.177 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 RB 플라스크에서, 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로헥실프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2)(5.77 g, 26.118 mmol)를 ACN (35 mL)에 취하고, 트리에틸아민 (5.4 mL, 39.177 mmol mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로파노에이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.55; LCMS (ESI): m/z 502.47 [M+Na] +
(S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판산 (4)
THF (40 mL), 물 (20 mL) 중 메틸 (S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로파노에이트 (3)(4 g, 8.35 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (0.7 g, 16.701 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증류시키고, 잔류물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시킨 다음, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판산 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1; LCMS (ESI): m/z = 953.64 [2M+Na] +
메틸 (S)-2-((S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)
DMF (15 mL) 중 (S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판산 (4)(1.5 g, 3.225 mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl (0.923 g, 4.8375 mmol), HOBt (0.65 g, 4.8375 mmol), DIPEA (1.65 mL, 35.481 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (0.85 g, 3.87 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 빙냉수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 100% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-((S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 634.56 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)
디클로로메탄 (15 mL) 중 메틸 (S)-2-((S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)(1.1 g, 1.7377 mmol)의 교반된 용액에 THF (0.86 mL, 1.7377 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 화합물을 순상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에테르로 배산(triturated)시켜, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4; LCMS (ESI): m/z = 606652 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A20-1)
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)(800 mg, 1.322 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (840 mg, 1.983 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 10% 소듐 티오설페이트 용액 (2 x 100 mL)에 이어, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (2 x 100 mL), 물 (1 x 100 mL), 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A20-1)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55; LCMS (ESI): m/z 604.3 [M+H] +
A20 부분입체이성질체 2 (A20-2)
메틸 (S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로파노에이트 (3)
ACN (35 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (1)(3.2 g, 11.94 mmol)의 교반된 용액에 N, N'-디석신아미딜 카보네이트 (4.6 g, 17.910 mmol)에 이어, 트리에틸아민 (4 mL, 35.82 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 플라스크에서, 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로헥실프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2)(2.65 g, 14.328 mmol)를 ACN (35 mL)에 취하고, 트리에틸아민 (4 mL, 35.82 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로파노에이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.55; LCMS (ESI): m/z 480.2 [M+H] +
(S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판산 (4)
THF (25 mL), 물 (12.5 mL) 중 메틸 (S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로파노에이트 (3)(2.5 g, 5.219 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (0.394 g, 10.7438 mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판산 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1; LCMS (ESI): m/z = 466.14 [M+H] +
메틸 (S)-2-((S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)
DMF (5 mL) 중 (S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판산 (4)(0.5 g, 1.075 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (0.3 g, 1.612 mmol), HOBt (0.21 g, 1.612 mmol), DIPEA (0.46 mL, 3.225 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (0.23 g, 1.29 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 빙냉수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 100% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-((S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 634.3 [M+H] +
(R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)
디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 (S)-2-((S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)(0.35 g, 0.552 mmol)의 교반된 용액에 THF (0.5 mL, 1.1058 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 순상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에테르로 배산시켜, (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4; LCMS (ESI): m/z = 606.3 [M+H] +
(R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A20-2)
EtOAc (60 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)(0.300 g, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.63 g, 1.40 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 산출하고, 이를 역상 컬럼에 의해 정제하여, (1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)(4-플루오로페닐)메틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A20-2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5; LCMS (ESI): m/z 603.23 (M+H) +
실시예 3: 화합물 A25 부분입체이성질체 1 및 2의 합성
메틸 ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류시네이트 (8)
ACN (40 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-7)(3.8 g, 14.179 mmol)의 교반된 용액에 N,N' 디석신아미딜 카보네이트 (5.4 g, 21.268 mmol)에 이어, 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.537 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 플라스크에서, 메틸 L-류시네이트 하이드로클로라이드 (7)(3.89 g, 21.268 mmol)를 ACN (40 mL)에 취하고, 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.537 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 이동상으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용함으로써 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류시네이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 R f : 0.4; LCMS (ESI): m/z 440.39 [M+H] +
((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류신 (9)
THF (25 mL), 물 (25 mL) 중 메틸 ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류시네이트 (8)(2.5 g, 5.694 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (717 mg, 17.084 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 과잉 THF를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (100 mL) 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류신 (9)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 R f : 0.1; LCMS (ESI): m/z 448.30 [M+Na] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10)
DMF (20 mL) 중 ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류신 (9)(2 g, 4.70 mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl (1.34 g, 7.058 mmol), HOBt (0.952 g, 7.058 mmol), DIPEA (2.5 mL, 14.61176 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (1.567 g, 7.058 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출한 다음, 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% MeOH/DCM R f : 0.45; LCMS (ESI): m/z = 594.62 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (11)
디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10)(1 g, 1.686 mmol,)의 교반된 용액에 THF (1.68 mL, 3.372 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출한 다음, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (11)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 R f : 0.35; LCMS (ESI): m/z 566.49 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-1) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-2)
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1)(7 g, 12.38 mmol)를 SFC 정제에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-1) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-2)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 566.52 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-1-A)
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-1)(1.8 g, 3.185 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (4.5 g, 10.83 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화 하이포 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 순상 정제에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-1-A)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 R f : 0.55; LCMS (ESI): m/z 564.2 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (12-PK-1)
DCM (6 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-1-A)(800 mg, 1.42 mmol)의 교반된 용액에, 이에 피리딘 (0.7 mL, 7.1 mmol), 이소시아노사이클로프로판 (114 mg, 1.7 mmol), 및 TFA (80 mg, 0.71 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl (2 x 30 mL)에 이어, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (12-PK-1)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH R f : 0.25; LCMS (ESI): m/z 649.62 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (화합물 A25-1)
에틸 아세테이트 (8 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (12-PK-1)(900 mg, 1.388 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.4 g, 3.47 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하고, 여과액을 하이포 용액 (3 x 40 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (화합물 A25-1)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH R f : 0.3; LCMS (ESI): m/z 647.3 [M+H] +
(R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-2-A)
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-2)(1.9 g, 3.36 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (5.25 g, 11.76 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화 하이포 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 순상 정제에 의해 정제하여, (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-2-A)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 R f : 0.55; LCMS (ESI): m/z 564.3 [M+H] +
(R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (12-PK-2)
DCM (8 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (11-PK-2-A)(1.1 g, 1.95 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (0.8 mL, 9.75 mmol), 이소시아노사이클로프로판 (214 mg, 3.19 mmol), 및 TFA (111 mg, 0.95 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl (2 x 30 mL)에 이어, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (12-PK-2)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH R f : 0.25; LCMS (ESI): m/z 649.62 [M+H] +
(R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (화합물 A25-2)
에틸 아세테이트 (12 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (12-PK-2)(1.1 g (조질), 1.69 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (2.4 g, 5.94 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척한 다음, 여과액을 하이포 용액 (3 x 40 mL)에 이어, 포화 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (화합물 A25-2)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH R f : 0.3; LCMS (ESI): m/z 647.3 [M+H] +
실시예 4: 화합물 A26P 및 A26의 합성
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로판-1-올 (2)
THF (100 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-메틸프로판알(methylpropanal) (Int-3)(10 g, 54.94 mmol)의 교반된 용액에 4-클로로 페닐 마그네슘 브로마이드 (1)(109.89 mL, 109.89 mmol)를 -30℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하고, 셀라이트® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로판-1-올 (2)을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z = 243.18[M-OH] +
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (4)
DCM (100 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로판-1-올 (2)(10 g, 38.46 mmol)(2)의 교반된 용액에 피리딘 (7.6 mL, 96.15 mmol)을 첨가하였다. 다음으로, 메틸 (S)-2-아미노헥사노에이트 (3)(16.25 g, 57.69 mmol) 및 트리포스겐 (5.6 g, 19.23 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (25 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출한 다음, 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬에 의해 정제하고, 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z = 431.12 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산산 (5)
THF (80 mL), 물 (30 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (4)(12 g, 27.84 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (2.28 g, 55.68 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증발시키고, 잔류물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산산 (5)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.1; LCMS (ESI): m/z 440.38 [M+Na] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (6)
DMF (100 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산산 (5)(8 g, 25.23 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (7.23 g, 37.85 mmol), HOBt (5.1 g, 37.85 mmol), DIPEA (19.79 mL, 113.55 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8.36 g, 37.85 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 빙냉수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 100% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4; LCMS (ESI): m/z = 586.55 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (7-PK-1) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (7-PK-2)
THF (100 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (6)(8 g, 13.67 mmol)의 교반된 용액에 THF (13.67 mL, 27.35 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 100% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (7)를 제공하였다.
화합물 (7)을 SFC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (7-PK-1) 및 (R)-(4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (7-PK-2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 558.57 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A26 전구체)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (7-PK-1)(1 g, 1.79 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.14 g, 2.69 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A26 전구체)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 556.3 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (10-PK-1)
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A26 전구체)(450 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (0.5 mL, 5 vol), 이소시아노사이클로프로판 (9)(86.83 mg, 1.29 mmol) 및 TFA (184 mg, 1.62 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl (2 x 20 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 조질의 (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (10-PK-1)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 R f : 0.5; LCMS (ESI): m/z 641.66 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (화합물 A26)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (10 PK-1)(450 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (744 mg, 1.75 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여과액을 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (화합물 A26)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 R f : 0.4; LCMS (ESI): m/z 639.3 [M+H] +
실시예 5: 화합물 A27의 합성
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1 페닐에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (3)
ACN (100 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-7)(10 g, 37.313 mmol)의 교반된 용액에 N,N' 디석신아미딜 카보네이트 (23.9 g, 93.283 mmol)에 이어, 트리에틸아민 (15.8 mL, 111.939 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 플라스크에서, 메틸 (S)-2-아미노헥사노에이트 HCl (2)(16.9 g, 93.283 mmol)을 ACN (60 mL)에 취하고, 트리에틸아민 (15.8 mL, 111.939 mmol)을 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출한 다음, 조합된 유기층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1 페닐에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 440.2 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (4)
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1 페닐에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (3)(10 g, 22.727 mmol) THF (80 mL), 물 (20 mL)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (1.9 g, 45.454 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증발시킨 다음, 잔류물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 60% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1; LCMS (ESI): m/z = 448.2 [M+Na] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)
DMF (30 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (4)(9 g, 21.176 mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl (6.06 g, 31.764 mmol), HOBt (4.3 g, 31.764 mmol), DIPEA (11.3 mL, 65.148 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (7 g, 31.764 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 빙냉수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 100% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 80% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 594.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6)
THF (80 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)(8 g, 13.468 mmol)의 교반된 용액에 THF (14 mL, 26.93 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4; LCMS (ESI): m/z = 566.3 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-1) & (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-2)
화합물 (6)을 SFC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-1) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 566.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (화합물 A27)
에틸 아세테이트 (3 mL)에 용해된 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6)(300 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (674 mg, 1.59 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL), 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (화합물 A27)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 564.3 [M+H]+
실시예 6: 화합물 A28 부분입체이성질체 1 및 2의 합성
메틸 ((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)-L-류시네이트 (3)
DCM (50 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로판-1-올 (1)(12.5 g, 48.07 mmol), 메틸 (S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 HCl (10.47 g, 57.69 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (38 mL, 3 vol)에 이어 트리포스겐 (7.1 g, 24.03 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 2N HCl (50 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 역상-고-성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)(10%ABC:ACN)에 의해 정제하여, 메틸 ((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)-L-류시네이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 454.48 [M+Na] +. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 39% & PK-2 56%
((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)-L-류신 (4)
THF (40 mL), 물 (40 mL) 중 메틸 ((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)-L-류시네이트 (3)(7.2 g, 16.70 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (1.4 g, 33.41 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증발시키고, 잔류물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 3까지 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, ((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)-L-류신 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 100% EtOAc Rf: 0.1; LCMS (ESI): m/z 440.47 [M+Na] +. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 39% & PK-2 60%
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)
((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)-L-류신 (4)(7.2 g, 16.78 mmol) DMF (30 mL)의 교반된 용액에 EDC·HCl (4.8 g, 25.17 mmol), HOBt (3.3 g, 25.17 mmol), DIPEA (8.7 mL, 50.35 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (아민 단편-2)(3.7 g, 20.14 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (10%ABC:ACN)에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 586.62 [M+H] +. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 45% & PK-2 54%
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (6)
DCM (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)(4.4 g, 7.52 mmol)의 교반된 용액에 THF (7.5 mL, 15.04 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.2; LCMS (ESI): m/z 558.9 [M+Na] +. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 46% & PK-2 49%
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (PK-1) & (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (PK-2)
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (6)(4 g, 7.16 mmol)를 SFC를 통해 분리하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (PK-1) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (PK-2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 558.27 [M-OH] -. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 99% 키랄 HPLC 데이터: PK-2 99%
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (7)
디클로로메탄 (15 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (PK-1)(700 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1 g, 2.51 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척한 다음, 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (7)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 556.45 (M+H) +. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 82%
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (9)
DCM (15 mL)에 용해된 (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (7)(550 mg, 0.98 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (0.54 mL, 3 vol) 및 이소시아노사이클로프로판 (8)(0.13 ml, 1.98 mmol)을 순차적으로 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 TFA (0.07 mL, 0.99 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 1N HCl (3 x 15 mL) 및 염수 용액 (3 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.5; LCMS (ESI): m/z 641.5 [M+H]+. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 49% & PK-2 33%
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (화합물 A28 부분입체이성질체 1)
EtOAc (10 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (9)(350 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (463 mg, 1.09 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)에 이어, 하이포 용액 (3 x 20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 RP-HPLC (10%ABC:ACN)에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (화합물 A28 부분입체이성질체 1)를 제공하였다. TLC 시스템:10% 메탄올/디클로로메탄 Rf: 0.4; LCMS (ESI): m/z 639.2 (M+H) +. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 96%
(R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (7a)
디클로로메탄 (15 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (PK-2)(700 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1 g, 2.51 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 mL), 하이포 용액 (3 x 20 mL), 및 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (7a)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5; LCMS (ESI): m/z 556.45 (M+H) +. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 93%
(R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (9a)
DCM (15 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (7a)(520 mg, 0.98 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (0.75 mL, 3 vol) 및 이소시아노사이클로프로판 (8)(0.13 mL, 1.98 mmol)을 순차적으로 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 TFA (0.07 mL, 0.99 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 1N HCl (3 x 15 mL) 및 염수 용액 (3 x 10 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (9a)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.5; LCMS (ESI): m/z 641.5 [M+H]+. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 27% & PK-1 60%
(R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (화합물 A28 부분입체이성질체 2)
EtOAc (15 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (9a)(350 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (463 mg, 1.09 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 mL), 하이포 용액 (3 x 20 mL), 및 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 RP-HPLC (10%ABC: ACN)에 의해 정제하여, (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (화합물 A28 부분입체이성질체 2)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% 메탄올/디클로로메탄 Rf: 0.4; LCMS (ESI): m/z 639.2 (M+H) +. 키랄 HPLC 데이터: PK-1 97%
실시예 7: 화합물 A29의 합성
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산 (2)
THF (30 mL) 및 물 (15 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (1)(1.8 mg, 2.838 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (357.6 mg, 8.516 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증발시키고, 잔류물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시켰다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산 (2)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4; LCMS (ESI): m/z = 620.60 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-시아노-3-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-1l4-티오펜-1-일리덴)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (8)
DCM (30 mL) 중 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산 (2)(1.0 g, 1.612 mmol)의 교반된 용액에 HATU (903.09 mg, 3.225 mmol), DIPEA (0.89 mL, 4.838 mmol) 및 1-(시안메틸)테트라 하이드로-1H-티오펜-1-이움브로마이드 (3)(503.4 mg, 2.419 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 NP에 의해 정제한 다음, 디클로로메탄 중 5% 메탄올에서 용리하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-시아노-3-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-1l4-티오펜-1-일리덴)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 729.61 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)
메탄올 (30 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-시아노-3-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-1l4-티오펜-1-일리덴)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (4)(400 mg, 0.548 mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA (189.13 mg, 1.096 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이에 에틸아민 HCl (5)(1.34 g, 16.454 mL) 및 DIPEA (3.03 mL, 16.454 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 잔류물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (화합물 A29)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3; LCMS (ESI): m/z 675.4 [M+H] +
실시예 8: 화합물 A107 및 A110의 합성
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1 페닐에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (3)
ACN (500 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (1)(50 g, 186.56 mmol)의 교반된 용액에 N,N' 디석신아미딜 카보네이트 (119.4 g, 466.41 mmol)에 이어, Et3N (80.7 mL, 559.74 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 RB 플라스크에서, 메틸 (S)-2-아미노헥사노에이트 (2)(70 g, 171.96 mmol)를 ACN (350 mL)에 용해시키고, Et3N (46 mL, 318.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 재료를 제공하고, 이를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 (200-300 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1 페닐에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 440.13 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (4)
THF (200 mL): 물 (200 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1 페닐에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (3)(40 g, 90.1 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (9.56 g, 227.71 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, aq. 1N HCl로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 재료를 제공하고, 이를 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리함으로써 실리카 겔 (230-300 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 5% MeOH: DCM Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z = 448.26 [M+Na] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)
DMF (100 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (4)(20 g, 47.05 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (13.72 g, 70.4 mmol), HOBt (9.5 g, 70.4 mmol), DIPEA (25 mL, 56.446 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(15.67 g, 70.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에, 빙수 (200 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 빙냉수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 화합물을 제공하였다. 잔류물을 100% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 594.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6)
THF (190 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)(19 g, 32.04 mmol)의 교반된 용액에 THF (32 mL, 64.08 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (250 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 화합물을 제공하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 566.2 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-1) & (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-2)
15 g의 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, ((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-1) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 566.2 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A107)
에틸 아세테이트 (80 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-1)(4 g, 7.064 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (6 g, 14.132 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 100 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 100 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물을 제공하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A107)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 564.3 [M+H] +
(R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A110)
에틸 아세테이트 (40 mL)에 용해된 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (6-PK-2)(6 g, 10.64 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (6 g, 14.132 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 100 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 100 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물을 제공하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A110)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 564.2 [M+H] +
실시예 9: 화합물 A122의 합성
(S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산산 (1-PK-1) & (S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산산 (1-PK-2)
10 g의 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산산 (1)을 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산산 (1-PK-1)(4.2 g, 5.99 mmol) 및 (S)-2-((((R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산산 (1-PK-2)을 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 440.2 [M+Na] +
메틸 (S)-2-((S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (2)
DMF (20 mL) 중 (S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산산 (1-PK-1)(4 g, 9.6 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (2.7 g, 13.8 mmol), HOBt (1.86 g, 13.8 mmol), DIPEA (5 mL, 27.6 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (아민 단편-2')(2.56 g, 13.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (80 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 콤비-플래쉬 (순상)에 의해 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올에서 용리하여, 메틸 (S)-2-((S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐 프로폭시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% EtOAc Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 602.6 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)
DCM (20 mL) 중 메틸 (S)-2-((S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (2)(4 g, 6.83 mmol)의 교반된 용액에 THF (6.8 mL, 13.6 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% MeOH Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 558.3 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A122)
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (1-PK-1)(3.5 g, 6.3 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (5.3 g, 12.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 50 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물을 제공하였다. 화합물을 역상 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A122)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 556.3 [M+H] +
실시예 10: 화합물 A164 및 A165의 합성
2-(3-클로로페닐)-2, 2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-온 (2)
0℃에서 디에틸 에테르 중 (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (1)(Mg로부터 갓 제조됨 (4.3 g, 258.49 mmol), 1-브로모-3-플루오로벤젠 (15 g, 86.16 mmol), 1,2-디브로모에탄 (3 mL)의 교반된 용액에 THF (45 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (15 g, 60.24 mmol)의 용액을 천천히 0℃에서 적가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (500 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 700 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-온 (2)을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3
2-(3-클로로페닐)-2, 2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-올 (3)
THF (100 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-온 (2)(9 g, 31.69 mmol)의 교반된 용액에 소듐보로하이드라이드 (3.59 g, 95.07 mmol)를 천천히 일부분씩(portion wise) 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 감압 하에서 증발시켜, THF를 제거하였다. 그런 다음, 1N HCl (150 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (150 mL), 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-올 (3)을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2, 2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (5):
톨루엔 (30 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-올 (3)(6.4 g, 22.37 mmol)의 교반된 용액에 메틸 (S)-2-이소시아나토헥사노에이트 (9.2 g, 44.75 mmol)에 이어, 트리에틸아민 (9.4 mL, 67.13 mmol)을 실온에서 첨가하고, 100℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 6-7% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 458.4 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2, 2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (6)
THF (50 mL) 및 물 (15 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (5)(9.7 g, 21.22 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (1.7 g, 42.45 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, THF를 제거하였다. 수득된 잔류물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (6)을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z = 424.2 [M-19] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2, 2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (7)
DMF (20 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (6)(4.0 g, 9.02 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (2.58 g, 13.54 mmol), HOBt (1.82 g, 13.54 mmol), DIPEA (4.85 mL, 27.08 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(2.0 g, 10.83 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 빙냉수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 100% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (7)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 612.14[M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2, 2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (8)
디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (7)(2.2 g, 3.60 mmol)의 교반된 용액에 THF (3.6 mL, 7.20 mmol) 중 2M LiBH4를 천천히 0℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 584.8[M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (8-PK-1) & (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (8-PK-2)
2 g의 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (3-PK-1)(1 g, 2.71 mmol) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸 -1-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (3-PK-2)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 584.57 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A164)
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (8)(450 mg, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (981 mg, 2.31 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 조합된 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 DEE/n-펜탄을 이용한 배산에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A164)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 582.76[M+H] +
(R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A165)
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (8)(450 mg, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (981 mg, 2.31 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 조합된 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 DEE/n-펜탄을 이용한 배산에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A165)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 582.7[M+H] +
실시예 11: 화합물 A173의 합성
2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2):
DCM 중 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A77)(700 mg, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노에탄 (1)(1.5 ml, 2 vol)에 이어, 아세트산 (0.2 mL, 3.56 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl (2 x 20 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 재료를 실리카 겔 및 용리액으로서 DCM 중 3% MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-아세테이트-4-옥소-1-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (360 mg, 542.98 mmol)를 제공하고, 이를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 용해시키고 리튬 하이드록시드 (71 mg, 1.62 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 621.70 [M+H] +
2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A173):
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)(0.25 g, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (381 mg, 0.80 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여과액을 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 이를 얻었고, 역상 정제 및 0.1% 수성 포름산 중 50% ACN에 의해 정제하여, 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A173)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 619.3 [M+H] +
실시예 12: 화합물 A220 및 A221의 합성
사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (3)
THF (200 mL) 중 사이클로펜트-1-엔-1-올 (1)(40 g, 476.19 mmol)의 교반된 용액에 THF (153 mL, 428 mmol) 중 1M LiHMDS를 -78℃에서 적가하고, 30 분 동안 동일하게 유지하였다. 그런 다음, THF (200 mL)에 용해된 N-페닐-O-((트리플루오로메틸)설포닐)-N-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)하이드록실아민 (152.9 g, 428.57 mmol)을 -78℃에서 적가하고, RT에서 16 시간 동안 유지하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 것을 2% 에틸 아세테이트/석유-에테르로 용리하는 100-200 실리카 컬럼에 의해 정제하여, 사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 2% 에틸아세에이트/석유-에테르 Rf: 0.6 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)프로파노에이트 (5)
아연 분진 (15.6 g, 182.37 mmol) 및 DMF (200 mL) 중 촉매량의 아이오딘의 교반된 용액에 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (4)(20 g, 60.79 mmol)를 천천히 일부분씩 RT에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 사이클로펜트-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (3)(13.1 g, 60.79 mmol)를 RT에서 첨가하고, 아르곤으로 10 분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, Sphos (496 mg, 1.21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (888 mg, 1.21 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 10 분 동안 다시 탈기시키고, 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (500 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 것을 실리카 (100-200 메쉬) 컬럼에 의해 정제하고, 5% 에틸 아세테이트/석유-에테르로 용리하여, 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)프로파노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 2% 에틸아세에이트/석유-에테르 Rf: 0.4 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로파노에이트 (6)
메탄올 (100 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)프로파노에이트 (5)(10 g, 37.17 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd-C (20% w/w)를 RT에서 첨가하고, 질소 풍선 압력 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 베드를 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켜, 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로파노에이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 4% 에틸아세에이트/석유-에테르 Rf: 0.5 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸프로파노에이트 하이드로클로라이드 (7):
DCM (40 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로파노에이트 (6)(19.1 g, 70.47 mmol)의 교반된 용액에 4M 1,4-디옥산.HCl (76 mL, 4 vol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜, 재료를 제공하고, 이를 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 배산시켜, 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸프로파노에이트 하이드로클로라이드 (7)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.2
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로파노에이트 (8)
아세토니트릴 100 mL 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-7)(22 g, 82.089 mmol)의 교반된 용액에 DSC (42 g, 164.17 mmol)에 이어, 트리에틸 아민 (28.5 mL, 205.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
다른 RB 플라스크에서, 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸프로파노에이트 하이드로클로라이드 (7)(13 g, 62.8 mmol)를 아세토니트릴 (120 mL)에 취하고, 트리에틸아민 (21.8 mL, 75.36 mmol)으로 처리하였다. 그런 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 화합물을 얻었다. 재료를 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로파노에이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 R f : 0.4 LCMS (ESI): m/z 466.27 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로판산 (9)
THF (150 mL), 물 (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로파노에이트 (8)(23 g, 49.67 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (5.2 g, 124.17 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 과잉의 THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, DCM (2 x 500 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (200 mL) 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로판산 (9)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 452.25 [M+H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10)
DMF (170 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로판산 (9)(17 g, 37.69 mmol)의 교반된 용액에 HATU (21.4 g, 56.53 mmol), DIPEA (20 mL, 113.07 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (아민 단편-2)(10 g, 45.23 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (400 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 순상 콤비플래쉬 컬럼에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10)를 제공하였다. TLC 시스템: 5% MeOH/DCM Rf: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 620.34 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (11)
디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로펜틸프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10)(1.5 g, 2.42 mmol)의 교반된 용액에 THF (2.4 mL, 4.84 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 천천히 적가하고, 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (11)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 592.27 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A93)
에틸 아세테이트 (25 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (11)(2.1 g, 3.55 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (2.2 g, 5.32 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 하이포 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A93)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 590.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-3-사이클로펜틸-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (13)
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A93)(4 g, 6.78 mmol)의 교반된 용액에 DCM (40 mL)에 용해시킨 다음, DCM (10 mL) 중 에틸 이소시아나이드 용액 (14.24 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 최대 RT까지 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl (2 x 15 mL)에 이어, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 재료를 제공하고, 이를 역상 컬럼 (C18)에 의해 정제하고, 1% 암모늄 바이카보네이트/아세토니트릴로 용리하여, (6S,9S)-1-(3-클로로페닐)-6-(사이클로펜틸메틸)-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (13)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% MeOH Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 705.33 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-3-사이클로펜틸-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (14)
THF: H2O (30 mL)(4:1) 중 (6S,9S)-1-(3-클로로페닐)-6-(사이클로펜틸메틸)-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (13)(4 g, 14.9 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (939 mg, 22.35 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동시에 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-3-사이클로펜틸-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (14)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 663.50 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A117)
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-3-사이클로펜틸-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (14)(5 g, 7.55 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (6.4 g, 15.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척된 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 하이포 용액 (3 x 50 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL) 및 염수 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 n-펜탄/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A117)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 661.29 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A220) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A221)
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A117)(4 g, 60.4 mmol)를 SFC 키랄 정제에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A220) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로펜틸-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A221)를 제공하였다.
실시예 13: 화합물 A223의 합성
(S)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (5-PK-1) 및 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (5-PK-2):
2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (Int-5)(2.3 g)를 키랄 SFC 정제에 의해 분리하여, (S)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (5-PK-1)(800 mg) 및 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (5-PK-2)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 550.3 [M+H] +
(S)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A223):
EtOAc (10 mL) 중 (S)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (5-PK-1)(260 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (602 mg, 1.42 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18)으로 정제하고, 1% NH4CO3 수용액 중 45%의 ACN을 용리액으로서 사용하여, (S)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 A223을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 LCMS (ESI): m/z = 548.3(M+H) + Rf: 0.5
실시예 14: 화합물 A224의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1)
DCM (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A48)(600 mg, 1.063 mmol)의 교반된 용액에 아세톤시아노히드린 (0.6 mL, 1 vol), Et3N (0.6 mL, 1 vol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 생성물을 얻었다. 이 재료를 n-펜탄 (25 mL)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 591.35 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)
DMSO (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1)(450 mg, 0.762 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 카보네이트 (210 mg, 1.525 mmol)에 이어, 30% H2O2 (0.8 mL, 2 vol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 15 mL)에 이어, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 재료를 얻고, 이를 n-펜탄 (15 mL)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 609.39 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A224)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)(300 mg, 0.492 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (417 mg, 0.985 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 물/아세토니트릴 중 0.1% 암모늄 카보네이트를 완충액으로서 사용함으로써 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A224)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 607.2 [M+H] +
실시예 15: 화합물 A222 및 A226의 합성
에틸 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (3)
에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (2)(28.97 g, 142.857 mmol)를 DMSO (100 mL) 중 구리 분말 (18.52 g, 285.612 mmol)의 현탁액에 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 3-아이오도-1,1'-바이페닐 (20 g, 71.4030 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 200 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 증발시켜, 재료를 얻고, 이를 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 257.06 [M-F] +
2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4)
THF (100 mL) 중 에틸 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (3)(12 g, 43.478 mmol)의 교반된 용액에 N,O-디메틸 하이드록실아민. 하이드로클로라이드 (6.32 g, 65.217 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -10℃까지 냉각시킨 다음, THF (130.434 mL, 130.434 mmol) 중 이소프로필 마그네슘 클로라이드 1.0 M을 천천히 첨가하고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (1 x 100 mL)에 이어, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트 R f : 0.5 LCMS (ESI): m/z 292.10 [M+H] +
1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-온 (6)
THF (100 mL) 중 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸 아세트아미드 (4)(10 g, 34.364 mmol)의 교반된 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (86 mL, 171.821 mmol)를 -10℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (50 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-온 (6)을 제공하고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 R f : 0.4 LCMS (ESI): m/z 255.06 [M-F] +
1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 (7)
THF (130 mL) 중 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-온 (6)(7.4 g, 27.007 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드 (3.062 g, 81.021 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 생성물을 제공하고, 이 생성물을 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 콤비 플래쉬 (순상)를 사용하여 정제하여, 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올을 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 R f : 0.5 LCMS (ESI): m/z 257.09 [M-F] +
메틸 (((1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-류시네이트 (9)
ACN (30 mL) 중 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 (7)(3.2 g, 11.594 mmol)의 교반된 용액에 N,N' 디석신이미딜 카보네이트 (7.42 g, 28.985 mmol)에 이어, Et3N (9.6 mL, 3 vol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 RB 플라스크에서, 메틸 L-류시네이트 하이드로클로라이드 (8)(5.24 g, 28.985 mmol)를 ACN (20 mL)에 취하고, Et3N (9.6 mL, 3 vol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 재료를 얻고, 이를 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 콤비 플래쉬 (순상)에 의해 정제하여, 메틸 (((1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-류시네이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 R f : 0.4 LCMS (ESI): m/z 428.35 [M-F] +
(((1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-류신 (10)
THF (12 mL), 물 (12 mL) 중 메틸 (((1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-류시네이트 (9)(1.2 g, 2.684 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (128.5 mg, 5.369 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 과잉의 THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, ((2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류신 (10)을 제공하였다. TLC 시스템: 10% MeOH/DCM Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 456.31 [M+Na] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-((((1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (11)
DMF (20 mL) 중 ((2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-류신 (10)(800 mg, 1.845 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (528.7 mg, 2.768 mmol), HOBt (373.7 mg, 2.768 mmol), DIPEA (1.02 mL, 5.536 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (아민 단편-2)(411.9 mg, 2.214 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 화합물을 제공하였다. 재료를 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-((((1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (11)를 제공하였다. TLC 시스템:디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 602.31[M+H] +
1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (12)
THF (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-((((1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (11)(500 mg, 0.830 mmol)의 교반된 용액에 THF (0.83 mL, 1.661 mmol 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 3 시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (12)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 574.48 [M+H] +
1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A222)
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (12)(100 mg, 0.174 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (110.8 mg, 0.2614 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 하이포 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 n-펜탄/디에틸 에테르로 배산시켜, 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A222)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +
1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (14)
DCM (5 mL) 중 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A222)(180 mg, 0.314 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노사이클로프로판 (0.06 mL, 0.944 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL, 3 vol)에 이어, TFA (0.006 mL, 0.062 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)에 이어, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (14)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 657.4[M+H] +
1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A226)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (14)(170 mg, 0.258 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (164.67 mg, 0.388 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 하이포 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻었다. 화합물을 역상 (완충액: 0.1 % ABC/CAN)을 사용하여 정제하여, 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-yl((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A226)(15)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 655.4 [M+H] +
실시예 16: 화합물 A227 및 A228의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-5,5-디플루오로-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A163):
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-5,5-디플루오로-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1)(2 g, 3.40 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (2.9 g, 6.81 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 50 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 디에틸 에테르/n-펜탄을 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-5,5-디플루오로-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A163)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 586.2 [M+H]+
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-5,5-디플루오로펜탄아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (3):
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-5,5-디플루오로-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A163)(1.2 g, 2.05 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 (1 ml) 및 사이클로프로필 이소시아나이드 (2)(687 mg, 10.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 40 mL) 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬에 의해 정제하고, 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리액으로서 사용하여, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-5,5-디플루오로 펜탄아미도)-1-(사이클로 프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 713.3 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (4):
THF (8 mL), 물 (4 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-5,5-디플루오로펜탄아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (3)(1 g, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (0.11 g, 2.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, THF를 제거하였다. 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필 아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소 펜탄-2-일)카바메이트 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 671.28 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A179):
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소 펜탄-2-일)카바메이트 (8)(1 g, 1.49 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.2 g, 2.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 칼사이트 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 50 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 n-펜탄/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A179)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 669.2 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디 옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A227) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A228):
화합물 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A179)(800 mg)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A227) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-5,5-디플루오로-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A228)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 647.3 [M+H]+
실시예 17: 화합물 A229의 합성
소듐 (2S,6S,9S)-1-(3-클로로페닐)-6-(사이클로헥실메틸)-1,1-디플루오로-4,7,12-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3,11-디옥사-5,8-디아자테트라데칸-10-설포네이트 (A229)
ACN (4 mL) 중 소듐 (2S)-2-((S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설포네이트 (A141)(200 mg, 0.282 mmol)의 교반된 용액에 프로피온산 무수물 (0.06 g, 0.424 mmol)를 RT에서 첨가하고, 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 펜탄 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (10 mL)로 배산시킨 후, 분취용 HPLC/동결건조하여, 소듐 (2R,6S,9S)-1-(3-클로로페닐)-6-(사이클로헥실메틸)-1,1-디플루오로-4,7,12-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3,11-디옥사-5,8-디아자테트라데칸-10-설포네이트 (A229)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 742.2 [M-Na] +
분취용 HPLC 조건: 컬럼/치수: X BIRDGE C18 (19*250, 5 um) 이동상 A: MILI-Q WATER 이동상 B: 아세토니트릴 구배 (시간/%B): 0/10, 1/10, 9/40, 14.9/40, 15/98, 19.9/98, 20/10, 22/10; 유량: 18 mL/분. 용해도: 아세토니트릴.
실시예 18: 화합물 A230의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4,4-디플루오로-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)부탄-2-일)카바메이트 (A232):
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4,4-디플루오로-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (11)(700 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.29 g, 3.05 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4,4-디플루오로-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)부탄-2-일)카바메이트를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부탄아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (13):
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4,4-디플루오로-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)부탄-2-일)카바메이트 (A232)(550 mg, 0.96 mmol)의 교반된 용액에 DCM (8 mL)에 용해시킨 다음, 이소시아노사이클로 프로판 (13)(200 mg, 2.88 mmol)에 이어, 아세트산 (0.17 mL, 2.88 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (2 x 30 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 화합물을 0.1% 수성 포름산 중 55% CAN을 용리액으로서 사용한 역상 (C18) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부탄아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일아세테이트 (13)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 699 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디플루오로-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (14):
THF (2 mL), 물 (0.4 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부탄아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일아세테이트 (13)(150 mg, 0.107 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (9.9 mg, 0.236 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 환원 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디플루오로-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (14)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.65 LCMS (ESI): m/z 657.41[M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디플루오로-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (A230):
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디플루오로-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (14)(90 mg, 0.132 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (87.2 mg, 0.205 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 n-펜아트네(Penatne)/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디플루오로-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (A230)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.65 LCMS (ESI): m/z 655.2 [M+H] +
실시예 19: 화합물 A231의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-((2-(벤질옥시)에틸)아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)
DCM (6 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A48)(200 mg, 0.3552 mmol)의 교반된 용액에 ((2-이소시아노에톡시)메틸)벤젠 (1)(6 mL, 3 vol), 피리딘 (6 mL, 3 vol) 및 TFA (0.01 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 1N HCl (3 x 20 mL) 수용액에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-((2-(벤질옥시)에틸)아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 743.34[M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-((2-(벤질옥시)에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-((2-(벤질옥시)에틸)아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)(190 mg, 0.2560 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (217 mg, 0.5121 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 25 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-((2-(벤질옥시)에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 741.2 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-((2-하이드록시에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A231)
MeOH (6 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-((2-(벤질옥시)에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)(170 mg, 0.2297 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (34 mg, 20% w/w) 및 트리에틸실란 (80 mg, 0.6891 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 화합물을 얻었다. 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-((2-하이드록시에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A231)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4
분취용 HPLC 조건: 컬럼/치수: KROMOSIL (25*150,)10 um 이동상 A: 물 (aq) 중 10 mM ABC 이동상 B: 10 Mm ABC (1:1) ACN 및 MeOH 구배 (시간/%B): 0/40,1/40,18/98,22/98,22.1/40,25/40 유량: 25 mL/분. 용해도: ACN+THF+ WATER, LCMS (ESI): m/z 651.2 (M+H) +
Int-1-합성: N-(2-(벤질옥시)에틸)포름아미드
RT에서의 트리에틸 오르토포르메이트 (2 g, 10.689 mmol) 중 2-(벤질옥시)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (1A)의 혼합물에. 반응 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여, N-(2-(벤질옥시)에틸)포름아미드 (2A)를 제공하였다. TLC 시스템:디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 180.2 (M+H) +
((2-이소시아노에톡시)메틸)벤젠
DCM (4.5 mL) 중 N-(2-(벤질옥시)에틸)포름아미드 (2A)(1.5 g, 8.379 mmol)의 교반된 용액에, POCl3 (0.5 mL, 6.284 mmol), Et3N (2.1 mL, 20.93 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 15 mL)에 이어, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시켜, ((2-이소시아노에톡시)메틸)벤젠 (Int-1)(10 mL)을 얻었다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 161.99 (M+H) +
실시예 20: 화합물 A232의 합성
디에틸 2-아세타미도-2-(2,2-디플루오로에틸)말로네이트 (2):
THF (1000 mL) 중 디에틸 2-아세타미도말로네이트 (1)(50 g, 230 mmol)의 교반된 용액에 KOtBu (25.8 g, 230 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (74 g, 345 mmol)를 천천히 70℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 0.5N HCl (2X500 mL), 1N aq.NaOH (2X500 mL) 및 염수 용액 (500 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DEE를 사용하여 -20℃에서 재-결정화하여 정제하고, 고체를 여과하여, 디에틸 2-아세타미도-2-(2,2-디플루오로에틸)말로네이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 282.3 [M+H] +
2-아미노-4,4-디플루오로부탄산 하이드로클로라이드 (3):
디에틸 2-아세타미도-2-(2,2-디플루오로에틸)말로네이트 (2)(25 g, 88.9 mmol)에 6N HCl (250 mL)을 RT에서첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 덩어리를 DEE로 세척하고, 수성 층을 감압 하에서 농축시켜, 2-아미노-4,4-디플루오로부탄산 하이드로클로라이드 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 140.15 [M+H] +
메틸 2-아미노-4,4-디플루오로부타노에이트 하이드로클로라이드 (4):
메탄올 (110 mL) 중 2-아미노-4,4-디플루오로부탄산 하이드로클로라이드 (3)(11 g, 63.2 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2 (55 mL)를 천천히 0℃에서 적가하고, RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 직접 농축시켜, 메틸 2-아미노-4,4-디플루오로부타노에이트 하이드로클로라이드 (4)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 154.13 [M+H] +
메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부타노에이트 (5):
THF (66 mL) 및 물 (33 ml) 중 2-아미노-4,4-디플루오로부타노에이트 하이드로클로라이드 (4)(11 g, 58.02 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3 (14.8 g, 175.5 mmol)를 RT에서 첨가한 후, Cbz-Cl (15 g, 87.7 mmol)을 천천히 0℃에서 적가하고, RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (300 mL)로 희석하고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수 용액 (300 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컬럼 및 용리액으로서 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트에서 정제하여, 메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부타노에이트 (5)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 288.1 [M+H] +
메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부타노에이트 (5-PK-1):
15 g의 메틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부타노에이트 (5)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부타노에이트를 제공하였다.
메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로부타노에이트 (Int-1C):
메탄올 (35 mL) 중 질소에 의한 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부타노에이트 (5-PK-1)(3.5 g 12.1 mmol)의 탈기된 용액에 Pd/C (350 mg)를 RT에서 첨가하고, 3 시간 동안 풍선 H2 압력 하에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 덩어리를 규조토 패드를 통해 여과하고, 베드를 메탄올로 세척하고, 수득된 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로부타노에이트 (Int-1C)를 제공하였다.
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부타노에이트 (8)
DCM (50 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-7)(5 g, 18.6 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (15 ml)에 이어, 트리포스겐 (3.3 g, 11.19 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, 30 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디플루오로부타노에이트 (Int-1C)(3.4 g, 22.3 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 1N HCl (10 ml)로 켄칭하고, DCM (200 ml)으로 추출하였다. 유기층을 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액 (200 ml)에 이어, 염수 용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르(pet. ether) 중 5% 에틸 아세테이트를 사용함으로써 순상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부타노에이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS(ESI):m/z 448.07 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부탄산 (9):
THF (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부타노에이트 (8)(2.9 g, 6.4 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (0.8 g, 19.4 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. THF 용매를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부탄산 (9)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 414.22 [M-F] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10):
DMF (26 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부탄산 (9)(2.6 g, 6.0 mmol)에 EDC.HCl (1.72 g, 9 mmol), HOBt (1.37 g, 9 mmol), DIPEA (3.1 mL, 18 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (아민 단편-2)(1.6 g, 7.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 석유에테르 중 95%의 에틸아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10)를 제공하였다. TLC 시스템: 5% MeOH/DCM Rf: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 602.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4,4-디플루오로-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (11):
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4,4-디플루오로부탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10)(2.4 g, 3.9 mmol를, DCM (30 mL)에 첨가하고, LiBH4 (THF 중 2M, 3.98 mL, 7.9 mmol)를 0℃에서 천천히 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18) 및 용리액으로서 0.1% aq.TFA 중 50% ACN에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4,4-디플루오로-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (11)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.35 LCMS (ESI): m/z 574.15 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4,4-디플루오로-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)부탄-2-일)카바메이트 (A232):
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4,4-디플루오로-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (11)(360 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (399 mg, 0.94 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 역상 컬럼 (C18) 크로마토그래피 및 0.1% NH4CO3 수용액 중 45% CAN에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4,4-디플루오로-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)부탄-2-일)카바메이트 (A232)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +
실시예 21: 화합물 A233의 합성
소듐 (2S)-2-((S)-3-사이클로헥실-2-((((R)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설포네이트 (A233)
에틸 아세테이트 (1.2 mL), 에탄올 (1.35 mL), 물 (0.45 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A119, 150 mg, 0.255 mmol)의 교반된 용액에 소듐 바이설페이트 (53 mg; 0.51 mmol)를 RT에서 첨가하고, 45℃ 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수득된 여과액을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 고체 화합물을 아세토니트릴, 디에틸 에테르로 배산시켜, 소듐 (2S)-2-((S)-3-사이클로헥실-2-((((R)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설포네이트 (A233)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z = 667.97 [M-Na] -
실시예 22: 화합물 A234의 합성
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸렌헥사노에이트 (3):
DMF (50 ml) 중 활성화된 아연 (7.75 g, 91.1 mmol)의 현탁액에 촉매량의 아이오딘을 RT에서 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음, 메틸 (R)-2-((tert-부톡시 카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (1)(10 g, 30.3 mmol)를 일부분씩 동일한 온도에서 첨가한 후, 촉매량의 아이오딘을 첨가하고, 60 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 덩어리를 아르곤 풍선으로 15 분 동안 탈기시키고, 2-브로모부트-1-엔 (2)(4.46 g, 33.3 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (442.9 mg, 0.60 mmol) 및 SPHOS (246 mg, 0.60 mmol)를 RT에서 첨가하고, 50℃까지 12 시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수득된 여과액을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 0% EtOAc:석유에테르를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸렌헥사노에이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 280.22 [M+Na] +
메틸 (2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸헥사노에이트 (4):
EtOH (50 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸렌헥사노에이트 (3)(5.0 g, 19.3 mmol)의 탈기된 용액에 Pd/C (1 g, 20% w/w)를 RT에서 첨가하고, 3 시간 동안 H2 풍선 압력 하에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 덩어리를 규조토 패드를 통해 여과하고, 베드를 EtOH (30 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 (2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸헥사노에이트 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 282.23 [M+Na] +
메틸 (2S)-2-아미노-4-메틸헥사노에이트 하이드로클로라이드 (int-5):
DCM (24.5 mL) 중 메틸 (2S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸헥사노에이트 (4)(4.0 g, 18.9 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 (24.5 mL) 중 4M HCl을 0℃에서 첨가하고, RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 (2S)-2-아미노-4-메틸헥사노에이트 하이드로클로라이드 (int-5)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 160.42 [M+H] +
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥사노에이트 (6)
ACN (40 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-7)(8.0 g, 29.8 mmol)의 교반된 용액에 N, N'-디석신아미딜 카보네이트 (19 g, 74.5 mmol)에 이어, 트리에틸아민 (19.4 mL, 150.66 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 RB 플라스크에서, 메틸 (2S)-2-아미노-4-메틸헥사노에이트 하이드로클로라이드 (int-5) ACN (40 mL)을 제공하고, 트리에틸아민 (19.4 ml, 150.66 mmol)을 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥사노에이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸 헥산산 (7):
THF (34 mL) 및 물 (34 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐 에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥사노에이트 (6)(6.8 g, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (1.88 g, 45 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL) 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥산산 (7)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 440.28 [M+H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8):
DMF (25 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥산산 (7)(5.0 g, 11.3 mmol)의 용액에 EDC.HCl (3.2 g, 17.0 mmol), HOBt (2.56 g, 17.0 mmol), DIPEA (4.88 mL, 28 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (아민 단편-2)(3.28 g, 14.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: 5% MeOH/DCM Rf: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 608.41 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9):
DCM (40 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)(4.0 g, 6.58 mmol)의 용액에 LiBH4 (THF 중 2M, 6.58 mL, 13.1 mmol)를 천천히 0℃에서 적가하고, 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 물 중 0.1% FA 중 50% ACN으로 용리하는 역상 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.35 LCMS (ESI): m/z 580.27 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A234):
에틸 아세테이트 (4 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9)(400 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (585 mg, 1.39 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 0.1% NH4CO3 수용액 중 50% ACN을 용리액으로서 사용한 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A234)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 578.3 [M+H] +
실시예 23: 화합물 A235의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A234):
에틸 아세테이트 (7 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9)(0.7 g, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.02 g 2.41 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A234)를 제공하고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 578.3 [M+H] +
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (11):
DCM (4.8 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A234)(0.48 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노사이클로 프로판 (10)(160 mg, 2.49 mmol)에 이어, 아세트산 (0.15 mL, 2.49 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (2 x 30 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 재료를 용리액으로서 물 중 0.1% FA 중 50% ACN을 사용한 역상 콤비 플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (11)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 705.33 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12):
THF (3.1 mL) 및 물 (1.05 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (11 (350 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (31.2 mg, 0.74 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 663.4 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A235):
에틸 아세테이트 (2.5 mL) 중 제공된 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12)(250 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (320.2 mg, 0.75 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-펜아트네(Penatne)/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A235)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.65 LCMS (ESI): m/z 661.3 [M+H] +
실시예 24: 화합물 A236 및 A237의 합성
(3S)-3-((2S)-3-사이클로헥실-2-(((2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (2):
디클로로메탄 (6 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A67)(600 mg, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 (0.18 ml, 3.06 mmol) 및 사이클로프로필 이소시아나이드 (1)(200 mg, 3.06 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 40 mL) 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 역상 콤비-플래쉬 (C18)에 의해 정제하고, 45%의 ACN/물 중 0.1% FA 및 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 용리액으로서 사용하여, (3S)-3-((2S)-3-사이클로헥실-2-(((2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 715.5 (M+H) +
2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-3-사이클로헥실-1-(((2S)-4-(사이클로프로필 아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (3):
THF (3.6 mL), 물 (0.9 mL) 중 (3S)-3-((2S)-3-사이클로헥실-2-(((2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (2)(450 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (52 mg, 1.26 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, THF를 제거하였다. 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-3-사이클로헥실-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 673.92 (M+H) +
2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-4-(사이클로프로필 아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A74):
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-3-사이클로헥실-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (3)(350 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (440 mg, 1.04 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 칼사이트 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 n-펜탄/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-4-(사이클로프로필 아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소 프로판-2-일)카바메이트 (A74)를 제공하였다. TLC 시스템: 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 671.5 [M+H] +
(S)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-4-(사이클로프로필 아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A236) 및 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐 에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A237):
화합물 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A74)(250 mg)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-4-(사이클로프로필 아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A236) 및 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐 에틸 ((S)-3-사이클로헥실-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A237)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 671.3 [M+H] +
실시예 25: 화합물 A234, A235, A236, 및 A237의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A300):
EtOAc (45 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (4)(4.5 g, 7.6 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (6.4 g, 15.2 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 50 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 n-펜탄으로 배산시키고, 여과하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (3-(1-메틸 사이클로부틸)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A300)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 590.3 [M+H] +
(9S)-1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-6-((1-메틸사이클로부틸)메틸)-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (6):
DCM (30 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A300)(3.0 g, 5.01 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노에탄 (5)(1.2 g, 25.45 mmol)(DCM 용액에 갓 제조됨)에 이어, 아세트산 (6 mL)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (2 x 30 mL)에 이어, 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 재료를 물 중 0.1% FA 중 50% ACN 을 용리액으로서 사용한 역상 콤비 플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, (9S)-1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-6-((1-메틸사이클로부틸)메틸)-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 705.3 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (7):
THF (13 mL), 물 (4 mL) 중 제공된 (9S)-1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-6-((1-메틸사이클로부틸)메틸)-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (6)(1.3 g, 1.84 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (92.94 mg, 2.21 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (60 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (7)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 663.45 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A234A):
에틸 아세테이트 (9 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (7)(0.9 g, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.15 g, 2.71 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 100 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 70 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 n-펜탄/Et2O를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A234A)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.65 LCMS (ESI): m/z 661.3 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((R)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-에틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A234), (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((R)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-에틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A235), (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-에틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A236), (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-에틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A237): 0.6 g의 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A234A)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((R)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A234), (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((R)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A235), (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A236) 및 (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸 사이클로부틸)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A237)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 661.3 [M+H] +
실시예 26: 화합물 A238의 합성
(S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산 (1):
-10℃에서 MeOH (30 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(15 g, 52.44 mmol)의 교반된 용액에 80 mL의 물에 용해된 NaOH (8.39, 262.23 mmol)를 첨가하고, 내부 온도의 상승 없이 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜, 잔류물을 얻고 물질을 물 (200 mL)로 희석하고, (최대 pH~2까지) 1N HCl로 0℃에서 산성화시키고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산 (2)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 LCMS (ESI): m/z = 173.011 (M+H) + Rf: 0.5
tert-부틸 ((S)-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (2):
0℃에서 DCM (140 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산 (2)(14 g, 51.47 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 EDCI (10.81 g, 56.61 mmol, 1.1 eq), HOBt (6.94 g, 51.47 mmol, 1.0 eq), N-메틸 모르폴린 (16.95 ml, 154.41 mmol, 3.0 eq)에 이어, N,O-디메틸 하이드록실 아민.HCl (4.99 g, 51.47 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, DCM (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다(convcentrated). DCM 중 0-5% 메탄올을 용리액으로서 사용한 실리카 겔 (100-200) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((S)-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 LCMS (ESI): m/z = 216.092 (M+H) + Rf: 0.5
tert-부틸 ((S)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (4):
THF (5 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (2)(0.5 g, 1.58 mmol))의 교반된 용액에 n-BuLi (8.4 ml, 15.87 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 벤조[d]티아졸 (3)(1.64 ml, 15.87 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, -60 내지 -50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 재료를 DCM 중 0-5% MeOH를 용리액으로서 사용한 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((S)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 412.12 (M+Na) +
(S)-3-((S)-2-아미노-3-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-옥소프로필)피롤리딘-2-one as TFA salt (5):
DCM (5 mL) 중 교반된 tert-부틸 ((S)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (4)(0.5 g, 1.28 mmol)에 TFA (3 mL)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증류시켜, (S)-3-((S)-2-아미노-3-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-옥소프로필)피롤리딘-2-온을 TFA 염 (5)으로서 제공하였다. TLC 시스템: 10% MeOH/DCM Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 290.13 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A238):
0℃에서 DMF (10 mL) 중 (S)-3-((S)-3-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자네일)프로필)피롤리딘-2-온 (3)(0.25 g, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (0.26 g, 0.62 mmol), HBTU (0.23 g, 0.62 mmol, 1.0 eq), DIPEA (0.33 mL, 1.86 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 수득된 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A238)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% MeOH/DCM Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 2697.2 [M+H] +
실시예 27: 화합물 A239의 합성
메틸 ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (2)
DCM (40 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-7)(5 g, 18.65 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (15 mL, 3 vol) 및 메틸 L-페닐알라니네이트 하이드로겐 클로라이드 (1)(6 g, 27.9 mmol)에 이어, 트리포스겐 (8.25 g, 27.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (50 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 496.1 [M+Na] +
((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-페닐알라닌 (3)
THF (20 mL), 물 (20 mL) 중 메틸 ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (2)(2.7 g, 5.7 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (719 g, 1.71 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 용매를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-페닐알라닌 (3)을 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 482.2 [M+Na] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (4)
DMF (10 mL) 중 ((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)-L-페닐알라닌 (3)(2 g, 4.35 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (1.27 g, 6.53 mmol), HOBt (881 mg, 6.53 mmol), DIPEA (2.4 mL, 13.05 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (아민 단편-2)(1.2 g, 6.53 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에, 빙수 (150 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 콤비-플래쉬 (순상)에 의해 정제하고, 화합물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올에서 용리하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-페닐 프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 628.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (5)
THF (17 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (4)(1.7 g, 2.71 mmol)의 교반된 용액에 THF (2.71 mL, 5.42 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 600.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A239)
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (5)(200 mg, 0.3338 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (283 mg, 0.6677 mmol)을 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시켰다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액 층을 포화된 하이포 용액 (3 x 25 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 25 mL) 및 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 화합물을 얻었다. 재료를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 598.2 (M+H) +
실시예 28: 화합물 A240의 합성
(6S,9S)-6-벤질-1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (2)
DCM (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A239)(200 mg, 0.335 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노에탄 (1)(0.7 mL, 0.6700 mmol)에 이어, 아세트산 (0.2 mL, 0.167 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 (3 x 25 mL)에 이어, 염수 (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (6S,9S)-6-벤질-1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 713.85 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (3)
메탄올 (5 mL) 중 (6S,9S)-6-벤질-1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (2) 210 mg, 0.2949 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (25 mg, 0.5898 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 671.3 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A240)
에틸 아세테이트 (6 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (3)(190 mg, 0.2835 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (240 mg, 0.5671 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 현탁액을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 25 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 25 mL) 및 마지막으로 염수 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 화합물을 얻었다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (완충액: 물 중 0.1% ABC/아세토니트릴)를 사용함으로써 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A240)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 669.3 (M+H) +
실시예 29: 화합물 A241의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (2)
DCM (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A239)(200 mg, 0.3349 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (1.2 mL, 6 vol), 이소시아노사이클로프로판 (1)(0.04 mL, 0.6700 mmol)에 이어, TFA (0.01 mL, 0.1675 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl (2 x 20 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 683.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A241)
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (2)(190 mg, 0.278 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (236 mg, 0.5571 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 25 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 화합물을 얻었다. 화합물을 콤비-플래쉬 (역상)로 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A241)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 681.3 (M+H) +
실시예 30: 화합물 A242의 합성
소듐 (2S,6S,9S)-1-(3-클로로페닐)-6-(사이클로헥실메틸)-1,1-디플루오로-4,7,12-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3,11-디옥사-5,8-디아자펜타데칸-10-설포네이트 (A242)
ACN (4 mL) 중 소듐 (2S)-2-((S)-2-((((S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설포네이트 (A141)(200 mg, 0.282 mmol)의 교반된 용액에 부티르산 무수물 (0.06 g, 0.424 mmol)를 RT에서 첨가하고, 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 펜탄 및 디에틸 에테르로 배산시킨 후, 분취용 HPLC/동결건조하여, 소듐 (2S,6S,9S)-1-(3-클로로페닐)-6-(사이클로헥실메틸)-1,1-디플루오로-4,7,12-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3,11-디옥사-5,8-디아자펜타데칸-10-설포네이트 (A242)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 20% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 756.3 [M-Na] +
분취용 HPLC 조건: 컬럼/치수: KROMOSIL PACKED (25*150 mm) 10 um 이동상 A: Miili-Q-물 (aq) 이동상 B: 아세토니트릴 구배 (시간/%B): 0/10, 1/10, 10/40,15.8/40, 15.81/98,23.90/98,24.0/10, 27/10 유량: 24 ml/분. 용해도: ACN+WATER.
실시예 31: 화합물 A243 및 A243A의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온 (3)
THF 중 3-브로모피리딘 (2)(5.0 g, 32.051 mmol)의 교반된 용액에 iPrMgCl.LiCl (50 mL, 64.102 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반시켰다. 2 시간 후, 이어서, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1)(8.0 g, 32.051 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (1 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온 (3)을 제공하였다. TLC 시스템: 0% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 286.1 [M+H2O] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄-1-올 (4)
메탄올 (60 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄-1-온 (3)(6 g, 22.471 mmol)의 교반된 용액에 NaCNBH3 (5.66 g, 89.887 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (1 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄-1-올 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 270.2 [M+H] +
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (6)
ACN (42 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에탄-1-올 (4)(4.2 g, 15.613 mmol)의 교반된 용액에 N,N' 디석신아미딜 카보네이트 (9.99 g, 39.033 mmol)에 이어, Et3N (6.4 mL, 46.839 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. TLC는 비-극성 스폿의 형성을 확인한다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 RB 플라스크에서, 메틸 (S)-2-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드 (5)(5.65 g, 31.226 mmol)를 ACN (56 mL)에 취하고, Et3N (6.4 mL, 46.839 mmol)을 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 이동상으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용함으로써 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 441.19 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (7)
THF (30 mL), 물 (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (6)(4.0 g, 9.090 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (654 mg, 27.272 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 시트르산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (7)을 제공하였다. TLC 시스템: 10% MeOH:DCM Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 427.2 [M+H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)
DMF (16 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (7)(1.6 g, 3.75 mmol)의 교반된 용액에, EDC.HCl (1.081 g, 5.532 mmol), HOBt (0.760 g, 5.632 mmol), DIPEA (1.9 mL, 11.12 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(1.37 g, 7.41 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 콤비-플래쉬 (C-18)에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 595.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9)
MeOH (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)(900 mg, 1.512 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4 (862 mg, 22.689 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 생성물을 제공하고, 이를 디에틸 에테르 (10 mL)로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 567.23 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A243)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9)(350 mg, 0.617 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (523 mg, 1.234 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 칼사이트 패드를 통해 여과하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 콤비-플래쉬 (RP, 완충액: 0.1% ABC/ACN)에 의해 정제하여, 2-(3-사이클로프로필페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A243)를 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 565.2 [M+H] +
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (11)
DCM (3 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A243)(150 mg, 0.265 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노사이클로프로판 (10)(36 mg, 0.530 mmol)에 이어, 아세트산 (0.2 mL, 0.530 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 1N HCl (2 x 20 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (11)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 692.33 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12)
MeOH (4.5 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (11)(150 mg, 0.216 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (60 mg, 0.433 mmol)을 RT에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증류시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 650.7 [M+H]
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A243A)
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12)(100 mg, 0.153 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (130 mg, 0.307 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여과액을 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻었고, 이를 콤비-플래쉬 (C-18, 0.1% ABC/ACN)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A243A)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 648.2 [M+H] +
실시예 32: 화합물 A244의 합성
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (3):
DMF (50 ml) 중 활성화된 아연 (6.07 mg, 3.03 mmol)의 현탁액에 촉매량의 아이오딘을 RT에서 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음, 메틸 (R)-2-((tert-부톡시 카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (1)(1 g, 3.03 mmol)를 일부분씩 동일한 온도에서 첨가한 후, 촉매량의 아이오딘을 첨가하고, 60 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 덩어리를 아르곤 풍선으로 15 분 동안 탈기시키고, 2-브로모프로프-1-엔 (2)(361 mg, 3.39 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (55 mg, 0.060 mmol) 및 SPHOS (24 mg, 0.060 mmol)를 RT에서 첨가하고, 50℃까지 12 시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수득된 여과액을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 10% EtOAc:석유에테르를 용리액으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.6 메틸 (S)-2-아미노-4-메틸펜트-4-에노에이트 (4):
DCM (70 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (4)(7.0 g, 28.6 mmol)의 교반된 용액에 TFA (20 mL)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 (S)-2-아미노-4-메틸펜트-4-에노에이트 (4)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 144.42 [M+H] + TLC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1
메틸(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (5):
THF (8 mL) 및 물 (2 ml) 중 메틸 (S)-2-아미노-4-메틸펜트-4-에노에이트 (4)(500 mg, 3.4 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3 (720 mg, 8.68 mmol)을 RT에서 그리고 Cbz-Cl (880 mg, 5.2 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 재료를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 15% EtOAc/석유에테르를 사용한 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 278.1 [M+H] +
메틸(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트 (6):
DCM (100 mL) 중 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (5)(10 g, 36.1 mmol)의 교반된 용액에 Et2Zn (THF 중 1M, 144 mL, 144.4 mmol)을 천천히 0℃에서 적가하고, 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, CH2I2 (2.8 g, 108.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 1N HCl 용액 (30 mL)으로 0℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 20% 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 292.14 [M+H]+
메틸 (S)-2-아미노-3-(1-메틸사이클로프로필)프로피오네이트 (Int-6A):
EtOH (40 mL) 중 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트 (6)(4 g, 13.7 mmol)의 탈기된 용액에 Pd/C (2 g, 50% w/w)를 RT에서 첨가하고, 3 시간 동안 H2 풍선 압력 하에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 덩어리를 규조토 패드를 통해 여과하고, 베드를 EtOH (30 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 (S)-2-아미노-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트 (Int-6)를 제공하였다 TLC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 158.1 [M+H] +
메틸(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트 (7)
ACN (40 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (공통 Int-7)(6.0 g, 22.3 mmol)의 교반된 용액에 N, N'-디석신아미딜 카보네이트 (8.59 g, 33.5 mmol)에 이어, 트리에틸아민 (12 mL, 89.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 RB 플라스크에서, ACN (40 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트 (Int-6A)(int-5)를 트리에틸아민 (12 ml, 89.5 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 20% 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트 (7)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 452.20 [M+H] +
((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸 사이클로프로필)프로판산 (8):
THF (14 mL) 및 물 (7 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트 (7)(3 g, 6.65 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (558 mg, 13.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수(any.) 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로판산 (8)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 438.2[M+H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (9):
DMF (30 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로판산 (8)(3 g, 6.86 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (1.5 g, 8.2 mmol), HOBt (1.0 g, 8.2 mmol), DIPEA (3.6 mL, 20.5 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(2.2 g, 12.3 mmol)를 동시에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 빙수 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 NP에 의해 정제하고, 화합물을 40% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 606.4 [M+H]+
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (10):
THF (40 mL) 중 제공된 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (9)(2.0 g, 3.30 mmol)의 용액에 LiBH4 (THF 중 2M, 3.3 mL, 6.6 mmol)를 천천히 0℃에서 적가하고, 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 물 중 0.1% FA 중 50% ACN으로 용리하는 역상 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (10)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.35 LCMS (ESI): m/z 578.43 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A244):
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (10)(700 mg, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.02 g, 2.42 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 0.1% NH4CO3 수용액 중 50% ACN을 용리액으로서 사용한 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A244)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 576.3 [M+H] +
실시예 33: 화합물 A245의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A244):
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (11)(700 mg, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.02 g, 2.42 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-메틸사이클로 프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A244)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 576.2 [M+H] +
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로판아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (13):
디클로로메탄 (7 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A244)(700 mg, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 (0.6 ml) 및 사이클로프로필 이소시아나이드 (12)(687 mg, 10.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 40 mL), 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 용리액으로서 0.1% NH4CO3 수용액 중 50% ACN을사용한 역상 콤브 플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로 프로필) 프로판아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (13)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 703.3 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (14):
THF (4 mL), 물 (2 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로판아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (13)(400 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (47 mg, 1.13 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소 프로판-2-일)카바메이트 (14)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 661.7 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A245):
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소 프로판-2-일)카바메이트 (14)(320 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (411 mg, 1.13 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 50 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 n-펜탄/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A245)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 659.3 [M+H] +
실시예 34: 화합물 A246의 합성
메틸(4S,E)-4-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-5-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)펜트-2-에노에이트 (A246)
톨루엔 (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A239)(100 mg, 0.1672 mmol)의 교반된 용액에 메틸 2-(트리페닐-포스파네일리덴)아세테이트 (2)(55.8 mg, 0.1672 mmol)를 첨가하고, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 메틸(4S,E)-4-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-페닐 프로판아미도)-5-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)펜트-2-에노에이트 (A246)를 제공하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 654.3 [M+H] +
실시예 35: 화합물 A247 및 A248의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1)
DCM (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A48)(500 mg, 0.886 mmol)의 교반된 용액에 아세톤시아노히드린 (0.5 mL, 1 vol), Et3N (0.5 mL, 1 vol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 생성물을 얻었다. 이 재료를n-펜탄 (25 mL)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 591.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)
DMSO (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1)(1 g, 0.8474 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (350 mg, 2.54 mmol)에 이어, 30% H2O2 (4 mL, 4 vol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 15 mL)에 이어, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 재료를 얻고, 이를 n-펜탄 (15 mL)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 609.39 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A224)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (2)(640 mg, 1.050 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.113 g, 2.627 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 완충액으로서 물 중 0.1% 암모늄 카보네이트/아세토니트릴을 사용함으로써 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A224)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 607.2 [M+H] +
SFC 정제; 수득된 라세미체 (500 mg)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, 2 개의 이성질체를 얻었다. (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A247). (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A248), A247; LCMS (ESI): m/z 607.3 [M+H] +, A248; LCMS (ESI): m/z 607.3 [M+H] +
실시예 36: 화합물 A249의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A249):
DMF (5 mL) 중 TFA 염으로서 (S)-3-((S)-2-아미노-3-(벤조[d]티아졸-2-일)-3-옥소프로필)피롤리딘-2-온 (1)(0.30 g, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판산 (2)(0.36 g, 0.77 mmol), HBTU (0.29 g, 0.77 mmol) 및 DIPEA (0.42 mL, 2.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A249)를 제공하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 737.2 [M+H] +
실시예 37: 화합물 A250의 합성
(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산 (2)
THF (30 mL) 물 (30 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (1)(5.5 g, 9.25 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (569 mg, 13.88 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (20 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 생성물을 얻었다. 이 재료를 n-펜탄 (50 mL)으로 배산시켜, (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산 (2)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 580.2 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-시아노-3-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-1λ4-티오펜-1-일리덴)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (4)
DCM (15 mL) 중 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐 에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산 (2)(4.8 g, 8.275 mmol)의 교반된 용액에 HATU (4.7 g 12.41 mmol), 1-(시아노메틸)테트라하이드로-1H-티오펜-1-이움 브로마이드 (3)(2 g, 9.93 mmol), DIPEA (4.3 mL, 24.82 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 40 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 석유 에테르 중 에틸아세테이트를 사용함으로써 순상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-시아노-3-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-1l4-티오펜-1-일리덴)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 549.3 [M+H] +
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄산: A250
THF (20 mL) 물 (20 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-시아노-3-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-1l4-티오펜-1-일리덴)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (4)(3.5 g, 5.079 mmol)의 교반된 용액에 옥손 (4.67 g, 15.239 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐 에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄산 (A250)을 제공하였다. 100 mg의 이 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, A250을 제공하였다.
분취용 HPLC 조건: 컬럼/치수: X BRIDGE 페닐 (19*250) 5 μm 이동상 A: 물 중 10 mM ABC 이동상 B: 10 mM ABC 아세토니트릴: MeOH (1:1) 구배 (시간/%B): 0/5, 1/5, 8/35, 13.5/35,13.51/98,19/98,19.01/5, 22/5; 유량: 18 mL/분. 용해도: ACN. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 608.3 [M+H] +
실시예 38: 화합물 A251의 합성
2-(3-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (2):
DCM (400 mL) 중 2-(3-클로로페닐)아세트산 (1)(40 g, 235.29 mmol)의 교반된 용액에 촉매량의 DMF 및 SOCl2 (25.6 mL, 352.94 mmol)를 천천히 0℃에서 적가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 아르곤 분위기의 존재 하에 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (2)를 제공하고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
2-(3-클로로페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (3):
DCM (440 mL) 중 2-(3-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (2)(44 g, 232.76 mmol)의 교반된 용액에 N,O-디메틸 하이드록실 아민.HCl (17.03 g, 279.31 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이에 피리딘 (51 mL, 465.52 mmol)을 천천히 0℃에서 적가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 염수 sol:DCM:DEE(2:1:1)의 혼합물 (160 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 2-(3-클로로페닐)-1-페닐에탄-1-온 (5):
THF (480 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (3)(48 g, 224.65 mmol)의 교반된 용액에 PhMgBr (THF 중 1M, 450 mL, 449.3 mmol)을 천천히 -30℃에서 적가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에르틸(erthyl) 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 NP에 의해 정제하고, 화합물을 1% EtoAc:헥산에서 용리하여, 2-(3-클로로페닐)-1-페닐에탄-1-온 (5)을 제공하였다. TLC 시스템: 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 231.06 [M+H] +
에틸 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부타노에이트 (7):
벤젠:DEE (1:1)(100 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-1-페닐에탄-1-온 (5)(10 g, 43.47 mmol)의 교반된 용액에 아연 (갓 활성화됨, 21.19 g, 326.08 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (19.23 mL, 173.88 mmol)에 이어, I2 (Cat.)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 RT까지 냉각하고, 규조토 베드 상에서 여과하고, DEE (50 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 NP에 의해 정제하고, 화합물을 5% EtoAc:헥산에서 용리하여, 에틸 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부타노에이트 (7)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% EtoAc:헥산 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 301.10 [M-OH] +
4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄산 (8):
THF (60 mL) 및 물 (20 mL) 중 에틸 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부타노에이트 (7)(8.0 g, 25.09 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (1.58 g, 37.73 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 과잉의 THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄산 (8)을 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 288.99 [M-H] +
메틸 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥사노에이트 (10):
DMF (70 mL) 중 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄산 (8)(7 g, 24.04 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (7 g, 36.206 mmol), HOBt (4.9 g, 36.206 mmol), DIPEA (12.6 mL, 72.41 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드 (5.25 g, 28.96 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (140 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 NP에 의해 정제하고, 화합물을 100% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥사노에이트 (10)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 416.15 [M-H]+
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥산산 (11):
THF (45 mL) 및 물 (15 mL) 중 메틸 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥사노에이트 (10)(6 g, 14.36 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (906.47 mg, 21.58 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 과잉의 THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥산산 (11)을 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 402.13 [M-H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (12):
DMF (50 mL) 중 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥산산 (11)(5 g, 12.38 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (3.6 g, 18.57 mmol), HOBt (2.5 g, 18.57 mmol), DIPEA (6.5 mL, 37.14 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2`)(3.3 g, 14.85 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 NP에 의해 정제하고, 화합물을 100% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (12)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 570.56 [M-H]+
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (13):
THF (45 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (12)(3 g, 5.25 mmol)의 교반된 용액에 THF (5.25 mL, 10.507 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (40 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 60% ACN:물을 용리액으로서 사용함으로써 역상 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (13)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 542.19 [M-H]+
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (A251):
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (13)(1.5 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.75 g, 6.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 화합물을 역상 컬럼에 의해 정제하여, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (A251)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 542.2 [M+H]+
실시예 39: 화합물 A254 및 A255의 합성
2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에탄-1-온
디에틸 에테르 (65 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1)(6.5 g, 26.10 mmol)(1)의 교반된 용액에 사이클로헥실마그네슘 브로마이드 (52 mL, 52.20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반시켰다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (1 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에탄-1-온 (3)을 제공하였다. TLC 시스템: 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 313.14 [M+CH3CN) +
2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에탄-1-올 (4)
THF (55 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에탄-1-온 (3)(5.5 g, 20.22 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드 (2.29 g, 60.66 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에탄-1-올 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 297.15 [M+Na) +
메틸 ((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (6)
DCM (70 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에탄-1-올 (4)(7.0 g, 25.54 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (21 mL, 3 vol) 및 메틸 L-페닐알라니네이트 (5)(17.0 g, 51.09 mmol)를 첨가한 후, 트리포스겐 (15.12 g, 51.09 mmol)을 0℃에서 일부분씩 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1N aq HCl (100 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 콤비-플래쉬 (순상)에 의해 정제하여, 메틸 ((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 460.48 [M-F] +
((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)-L-페닐알라닌 (7)
THF (40 mL), 물 (20 mL) 중 메틸 ((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (6)(4.0 g, 8.370 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (1.052 g, 25.05 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 과잉의 THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (50 mL) 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, ((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)-L-페닐알라닌 (7)을 제공하였다. TLC 시스템: 5% MeOH:DCM Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 446.50 [M-F] +
메틸(2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)
DMF (25 mL) 중 ((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)-L-페닐알라닌 (7)(3.8 g, 8.172 mmol)의 교반된 용액에, EDC.HCl (2.341 g, 12.25 mmol), HOBt (1.65 g, 12.25 mmol), DIPEA (4.2 mL, 24.51 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(1.82 g, 9.80 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 콤비-플래쉬 (순상)에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 634.67 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (9)
THF (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)(3.0 g, 4.73 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4 (4.7 mL, 9.47 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 생성물을 제공하고, 이를 디에틸 에테르 (50 mL)로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 606.6 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A254)
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (9)(1.0 g, 1.6528 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.4 g, 3.30 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 콤비-플래쉬 (C-18, 물 중 0.1% 암모늄 바이카보네이트: 아세토니트릴)에 의해 정제한 후, 동결건조하여, 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A254)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 604.3[M+H] +
(6S,9S)-6-벤질-1-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (10)
DCM (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A254)(250 mg, 0.414 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노에탄 (1 mL, 4 vol)을 0℃에서 첨가한 후, 아세트산 (0.05 mL, 0.83 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 10 mL)에 이어, 염수 (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (6S,9S)-6-벤질-1-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (10)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 719.40 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (11)
THF (1.6 mL), 물 (0.8 mL) 중 (6S,9S)-6-벤질-1-(3-클로로페닐)-2-사이클로헥실-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (10)(160 mg, 0.2228 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (28 mg, 0.6685 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (11)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 677.3 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A255)
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (11)(100 mg, 0.147 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (156 mg, 0.37 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 25 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 재료를 제공하고, 이를 Et2O/펜탄 (10 mL)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-1-사이클로헥실-2,2-디플루오로에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A255)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 675.3 (M+H) +
실시예 40: 화합물 A256 및 A257의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에탄-1-온 (3)
THF 중 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 (1)(5.0 g, 25.773 mmol)의 교반된 용액에 iPrMgCl.LiCl (40 mL, 51.546 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반시켰다. 2 시간 후, 이어서, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (2)(6.41 g, 25.773 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (1 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에탄-1-온 (3)을 제공하였다. TLC 시스템: 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 286.02 [M+H2O] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에탄-1-올 (4)
메탄올 (15 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에탄-1-온 (3)(1.5 g, 5.617 mmol)의 교반된 용액에 NaBH3CN (1.41 g, 22.471 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (1 x 40 mL), 염수 (1 x 40 mL) 로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에탄-1-올 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 270.1 [M+H]
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (6)
ACN (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에탄-1-올 (4)(1 g, 3.703 mmol)의 교반된 용액에 N,N' 디석신아미딜 카보네이트 (2.4 g, 9.259 mmol)에 이어, Et3N (1.56 mL, 11.109 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 RB 플라스크에서, 메틸 (S)-2-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드 (5)(1.34 g, 7.407 mmol)를 ACN (10 mL)에 취하고, Et3N (1.56 mL, 11.109 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 재료를 얻고, 이를 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 이동상으로서 사용한 콤비-플래쉬 (순상)에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 441.19 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (7)
THF (13 mL), 물 (5 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥사노에이트 (6)(1.3 g, 2.947 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (142 mg, 5.895 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 과잉의 THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (25 mL) 염수 (25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (7)을 제공하였다. TLC 시스템: 70% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 427.13 [M+H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)
DMF (12 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (7)(1.2 g, 2.810 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (805 mg, 4.215 mmol), HOBt (570 mg, 4.215 mmol), DIPEA (1.5 mL, 8.430 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(750 mg, 3.372 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 콤비-플래쉬 (순상)에 의해 정제하고, 화합물을 80% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 에틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 595.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9)
MeOH (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)(900 mg, 1.512 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4 (862 mg, 22.689 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 생성물을 제공하고, 이를 디에틸 에테르 (10 mL)로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 567.23 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A256)
에틸 아세테이트 (10.5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (9)(350 mg, 0.617 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (523 mg, 1.234 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 칼사이트 패드를 통해 여과하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 콤비-플래쉬 (C-18, 물 중 0.1% ABC/아세토니트릴)에 의해 정제하여, 2-(3-사이클로프로필페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A256)를 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 565.2 [M+H] +
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (11)
DCM (3 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A256)(150 mg, 0.265 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노사이클로프로판 (10)(36 mg, 0.530 mmol)에 이어, 아세트산 (0.2 mL, 0.530 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 1N HCl (2 x 10 mL)에 이어, 염수 (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (11)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 692.33 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12)
MeOH (4.5 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (11)(150 mg, 0.216 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (60 mg, 0.433 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증류시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 650.7 [M+H]
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A257)
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12)(100 mg, 0.153 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (130 mg, 0.307 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여과액을 하이포 용액 (3 x 15 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 콤비-플래쉬 (C-18, 물 중 0.1% ABC, 아세토니트릴)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-4-일)에틸((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A257)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 648.3 [M+H] +
실시예 41: 화합물 A258의 합성
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸렌헥사노에이트 (3):
DMF (50 ml) 중 활성화된 아연 (7.6 g, 91.1 mmol)의 현탁액에 촉매량의 아이오딘을 RT에서 첨가하고, 10 분 동안 교반한 다음, 메틸 (R)-2-((tert-부톡시 카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (1)(10 g, 30.3 mmol)를 일부분씩 동일한 온도에서 첨가한 후, 촉매량의 아이오딘을 첨가하고, 60 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 덩어리를 아르곤 풍선으로 15 분 동안 탈기시키고, 2-브로모부트-1-엔 (2)(4.8 g, 33.3 mmol), Pd2(dppf)Cl2 (440 mg, 0.60 mmol) 및 SPHOS (240 mg, 0.60 mmol)를 RT에서 첨가하고, 50℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수득된 여과액을 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (250 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 10% EtOAc:석유에테르를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸렌헥사노에이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.6 메틸 (S)-2-아미노-4-메틸렌헥사노에이트 (4):
DCM (70 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸렌헥사노에이트 (3)(15.0 g, 58.3 mmol)의 교반된 용액에 TFA (15 mL)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 (S)-2-아미노-4-메틸렌헥사노에이트 (4)를 TFA 염으로서 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1
메틸(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메틸렌헥사노에이트 (5)
THF (60 mL) 및 물 (30 ml) 중 메틸 (S)-2-아미노-4-메틸렌헥사노에이트 (4)(10.0 g, 63.6 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3 (21.37 g, 254.4 mmol)를 RT에서 그리고 Cbz-Cl (11.8 g 69.96 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 용액 (300 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 재료를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 15% EtOAc/석유에테르를 사용한 순상 크로마토그래피 에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메틸렌헥사노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.5
메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로파노에이트 (6)
DCM (110 mL) 중 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-메틸렌헥사노에이트 (5)(11 g, 37.5 mmol)의 교반된 용액에 Et2Zn (THF 중 1M, 150 mL, 150 mmol)을 천천히 0℃에서 적가하고, 10 분 동안 교반하였다. 그 후, CH2I2 (24.8 g, 93.75 mmol)를 천천히 0℃에서 적가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 1N HCl 용액 (30 mL)으로 0℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 석유에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로파노에이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 306.4 [M+H]+
메틸 (S)-2-아미노-3-(1-에틸사이클로프로필)프로파노에이트 (Int-6):
MeOH (29 mL) 중 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로파노에이트 (6)(2.9 g, 9.5 mmol)의 탈기된 용액에 Pd/C (580 mg, 20% w/w)를 RT에서 첨가하고, 3 시간 동안 H2 풍선 압력 하에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 덩어리를 규조토 패드를 통해 여과하고, 베드를 MeOH (50 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 (S)-2-아미노-3-(1-에틸사이클로프로필)프로파노에이트 (Int-6)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로파노에이트 (8)
ACN (20 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (Int-7)(2.0 g, 7.4 mmol)의 교반된 용액에 N, N'-디석신아미딜 카보네이트 (4.76 g, 18.6 mmol)에 이어, 트리에틸아민 (4.9 mL, 37.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 덩어리를 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
다른 RB 플라스크에서, ACN (20 mL) 중 메틸 (S)-2-아미노-3-(1-에틸사이클로프로필)프로파노에이트 (Int-6)(1.53 g, 8.9 mmol)를 트리에틸아민 (4.9 ml, 37.3 mmol)을 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 위에 제조된 반응 덩어리를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 20% 에틸 아세테이트/석유에테르를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로파노에이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 466.17 [M+H] +
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로판산 (9):
THF (12 mL) 및 물 (6 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐 에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로파노에이트 (8)(1.8 g, 3.86 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (487 mg, 11.6 mmol)를 0oC에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수(any.) 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로판산 (9)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 452.2[M+H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10):
DMF (14 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로판산 (9)(1.4 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (0.89 g, 4.6 mmol), HOBt (0.71 g, 4.6 mmol), DIPEA (2.7 mL, 15.5 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(0.89 g, 4.0 mmol)를 동시에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 빙수 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컬럼에 의해 정제하고, 화합물을 석유에테르 중 40% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로판 아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 620.32 [M+H]+
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (11):
DCM (2.6 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10)(260 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4 (THF 중 2M)(0.4 mL, 0.83 mmol)를 천천히 0℃에서 적가하고, 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 물 중 0.1% FA 중 50% ACN으로 용리하는 역상 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (10)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.35 LCMS (ESI): m/z 592.8 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A258):
에틸 아세테이트 (1.3 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-에틸 사이클로프로필)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (10)(130 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (186 mg, 0.43 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 0.1% NH4CO3 수용액 중 50% ACN을 용리액으로서 사용한 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A258)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 590.3 [M+H] +
실시예 42: 화합물 A259의 합성
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (A251):
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (13)(1.5 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.75 g, 6.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (A251)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 542.3 [M+H]+ TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 536.7 [M+H]+
((3S)-3-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥산아미도)-1-(에틸아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (15):
DCM (7.5 mL) 중 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (A251)(750 mg, 1.38 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노에탄 (14)(228 mg, 4.15 mmol)에 이어, 아세트산 (0.32 mL, 5.54 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 60% ACN/물을 사용하여 용리함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 수득된 고체를 펜탄/디에틸 에테르로 배산시켜, ((3S)-3-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)헥산아미도)-1-(에틸아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (15)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 657.31 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (16):
THF (3.75 mL), 물 (1.25 mL) 중 ((3S)-3-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄 아미도)헥산아미도)-1-(에틸아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (15)(500 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (48 mg, 1.14 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 용리액으로서 60% ACN/물을 사용하여 용리함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 수득된 고체를 펜탄/디에틸 에테르로 배산시켜, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (16)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 615.31 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (A259):
에틸 아세테이트 (3.0 mL)에 용해된 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (16)(300 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (310 mg, 0.732 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 n-펜아트네(Penatne)/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-3-페닐부탄아미도)-N-((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (A259)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 613.3 [M+H] +
실시예 43: 화합물 A260의 합성
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로판-1-온 (2):
THF (100 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-1-페닐에탄-1-온 (Int-1)(7 g, 30.43 mmol)의 교반된 용액에 포타시움(potasium) tert-부톡사이드 (8.52 g, 76.07 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 메틸 아이오다이드 (5.6 mL, 91.3 mmol)를 0℃에서 적가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로판-1-온 (2)을 제공하였다. TLC 시스템: 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 259.26 [M+H] +
에틸 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜타노에이트 (4):
벤젠: 디에틸에테레(diethylethere)(1:1, 120 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로판-1-온 (2)(6.0 g 23.71 mmol)의 교반된 용액에 사전 활성화된 아연 (11.5 g, 177.86 mmol), cat. 아이오딘 및 에틸 브로르모아세테이트(brormoacetate) (3)(15.7 g, 94.86 mmol)를 동시에 RT에서 첨가하고, 80℃에서 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸아세에이트 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과액을 1N HCl (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (250 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 에틸 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜타노에이트 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 329.40 [M-OH] -
4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄산 (5):
THF (22.5 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜타노에이트 (4)(4 g, 11.53 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (1.2 g, 28.65 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 과잉의 THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄산 (5)을 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 317.31 [M-H] +
메틸 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)헥사노에이트 (7):
DMF (100 mL) 중 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄산 (5)(5.0 g, 11.6 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (3.3 g, 17.4 mmol), HOBt (2.3 g, 17.4 mmol), DIPEA (4.8 mL, 34.8 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노헥사노에이트 (6)(3.34 g, 15.08 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 빙수 (2 x 100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 NP에 의해 정제하고, 화합물을 석유에테르 중 80% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)헥사노에이트 (7)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 446.54 [M+H]+
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)헥산산 (8):
THF (22.5 mL) 및 물 (4 mL) 중 제공된 메틸 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)헥사노에이트 (7)(6.5 g, 14.57 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (2.44 g, 58.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 과잉의 THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 10% 메탄올/DCM (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)헥산산 (8)을 제공하였다. TLC 시스템: 10% 메탄올/DCM Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 432.52 [M+H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐 펜탄아미도)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (9):
DMF (40 mL) 중 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)헥산산 (8)(2.7 g, 6.26 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (1.8 g, 9.39 mmol), HOBt (1.26 g, 9.39 mmol), DIPEA (3 mL, 18.78 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(2 g, 9.39 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (80 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 NP에 의해 정제하고, 화합물을 100% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)헥산 아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 600.30 [M+H]+
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (10):
DCM (30 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)헥산아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (9)(3 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 THF (5 mL, 10 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (40 mL)으로 0℃에서 켄칭하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고, 100% 에틸 아세테이트를 사용함으로써 순상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (10)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 572.30 [M+H]+
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (A260)
에틸 아세테이트 (15 mL)에 용해된 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (10)(1.0 g, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.48 g, 3.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물을 얻었다. 화합물을 역상 컬럼에 의해 정제하여, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (A260)를 제공하였다. 그로부터의 250 mg의 재료를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 40% ACN/0.1% Aq. NH4CO3로 용리하여, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (A260)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 570.3 [M+H]+
실시예 44: 화합물 A261의 합성
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (A260):
에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해된 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)헥산아미드 (1)(2.0 g, 3.50 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (4.4 g, 10.507 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 40 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물을 얻었다. 화합물을 역상 컬럼에 의해 정제하여, 1-(3-사이클로프로필페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A260)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 570.3 [M+H]+
(3S)-3-((2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)헥산아미도)-1-(에틸아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (3):
DCM (6 mL) 중 1-(3-사이클로프로필페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A260)(0.6 g, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노사이클로프로판 (2)(86 mg, 1.57 mmol (3 ml DCM)에 이어, 아세트산 (0.12 mL, 2.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 5% MeOH/DCM을 사용하여 용리함으로써 순상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 수득된 고체를 펜탄/디에틸 에테르로 배산시켜, (3S)-1-(사이클로프로필아미노)-3-((2S)-2-((((1-(3-사이클로프로필페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸 부탄-2-일)옥시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄 아미도)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 에틸 아세테이트 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 685.32 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (4):
THF (4 mL), 물 (1 mL) 중 (3S)-1-(사이클로프로필아미노)-3-((2S)-2-((((1-(3-사이클로프로필페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸 부탄-2-일)옥시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄 아미도)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (3)(0.5 g, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (61 mg, 1.46 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 환원 하에서 농축시켜, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 643.46 [M+H] +
(2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (A261):
에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해된 (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (4)(350 mg, 0.56 mmol의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (475 mg, 1.12 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물을 얻었다. 잔류물을 n-펜아트네(Penatne)/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, (2S)-2-(4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)-N-((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)헥산아미드 (A261)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 641.3 [M+H] +
실시예 45: 화합물 A262의 합성
메틸 (S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (int-5):
MeOH (90 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판산 (1)(9.0 g, 45 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2 (18 mL)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 재료를 디에티에테르 (50 mL)로 세척하여, 메틸 (S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 214.2 [M+H] +
메틸 (2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로파노에이트 (3)
DCM (50 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-올 (int-7)(5 g, 18.6 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (35 mL, 3 vol)에 이어, 메틸 (S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (5.9 g, 27.98 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이에 트리포스겐 (5.5 g, 18.6 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 5 시간 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 직접 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl (150 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 (2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로파노에이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 508.1 [M+H] +
(2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로판산 (4):
THF (34 mL) 및 물 (17 mL) 중 메틸 (2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로파노에이트 (2)(4 g, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (659 mg, 15.7 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (100 mL) 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로피온산 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 494.09 [M+H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5):
DMF (40 mL) 중 (2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로피온산 (4)(4 g, 8.11 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (1.8 g, 9.73 mmol), HOBt (1.0 g, 9.73 mmol), DIPEA (5.9 mL, 32.44 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((R)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2`)(2.6 g, 14.6 mmol)를 동시에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 빙수 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 NP에 의해 정제하고, 화합물을 40% 에틸 아세테이트에서 용리하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 5% MeOH/DCM Rf: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 662.31 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6):
DCM (30 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-3-(4-클로로페닐)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)(3.0 g, 5.53 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4 (THF 중 2M, 4.5 mL, 9.07 mmol)를 천천히 0℃에서 적가하고, 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 물 중 0.1% FA 중 50% ACN으로 용리하는 역상 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.35 LCMS (ESI): m/z 634.2 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A262):
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)(2.0 g, 3.15 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (2.7 g, 6.3 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 0.1% NH4CO3 수용액 중 50% ACN을 용리액으로서 사용한 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A262)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 632.2 [M+H] +
실시예 46: 화합물 A263의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A262):
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6)(2.0 g, 3.15 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (2.7 g, 6.3 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 0.1% NH4CO3 수용액 중 50% ACN을 용리액으로서 사용한 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A262)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 632.2 [M+H] +
(6S,9S)-6-(4-클로로벤질)-1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (8):
DCM (4 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A262)(800 mg, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노에탄 (7)(DCM (2 vol) 중 용액에 이어, 아세트산 (0.8 mL)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (2 x 30 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 재료를 물 중 0.1% FA 중 50% ACN을 용리액으로서 사용한 역상 콤비 플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, (6S,9S)-6-(4-클로로벤질)-1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 747.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((2S)-4-(에틸 아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (9):
THF (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 (6S,9S)-6-(4-클로로벤질)-1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (8)(200 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (22.7 mg, 0.56 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (9)를 제공하였다 TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 705.4 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A263):
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (9)(180 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (216 mg, 0.511 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-펜아트네(Penatne)/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A263)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.65 LCMS (ESI): m/z 703.2 [M+H] +
실시예 47: 화합물 A266의 합성
1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-온 (3)
디에틸 에테르 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1)(5.0 g, 20.069 mmol)의 교반된 용액에 iPrMgCl (77 mL, 100.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반시켰다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물 (1 x 50 mL), 염수 용액 (1 x 50 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-온 (3)을 제공하였다. TLC 시스템: 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.5 LCMS (ESI): 이온화 없음
1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 (4)
THF (45 mL) 중 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-온 (3)(4.5 g, 19.396 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드 (2.2 g, 58.189 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반시켰다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 1N Aq. HCl (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS (ESI): 이온화 없음
메틸 (((1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (6)
DCM (30 mL) 중 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 (4)(3.0 g, 12.820 mmol), 메틸 L-페닐알라니네이트 (5)(6.092 g, 28.204 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (9 mL, 3 Vol)에 이어, 트리포스겐 (8.30 g, 28.204 mmol)을 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1N aq HCl (50 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (((1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 440.2 [M+H] +
(((1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-페닐알라닌 (7)
THF (30 mL), 물 (10 mL) 중 메틸 (((1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (6)(3.8 g, 8.656 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (623 mg, 25.968 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 과잉의 THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (50 mL) 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (((1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-페닐알라닌 (7)을 제공하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 406.2 [M-F] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-((((1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)
DMF (25 mL) 중 (((1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)-L-페닐알라닌 (7)(2.5 g, 5.882 mmol)의 교반된 용액에, EDC.HCl (1.694 g, 8.823 mmol), HOBt (1.191 g, 8.823 mmol), DIPEA (3.06 mL, 17.646 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (아민 단편-2)(1.567 g, 7.058 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 물 (150 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 콤비-플래쉬 (C-18, 0.1% ABC: 아세토니트릴)에 의해 정제하여, 메틸(2S)-2-((2S)-2-((((1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4LCMS (ESI): m/z 594.3 [M+H] +
1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (9)
THF (22 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-((((1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일)옥시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (8)(2.2 g, 3.709 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4 (5.5 mL, 11.129 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 75 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 재료를 제공하고, 이를 디에틸 에테르 (25 mL)로 배산시켜, 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 566.3 [M+H] +
1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A266)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (9)(500 mg, 0.884 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.1 g, 2.654 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 칼사이트 패드를 통해 여과하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 콤비-플래쉬 (C-18, 0.1% ABC: 아세토니트릴)에 의해 정제하여, 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A266)를 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 564.2 [M+H] +
실시예 48: 화합물 A267 및 A268의 합성
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1-PK-1) & (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1-PK-2)
800 mg의 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1)를 콤비-플래쉬 (C-18, 물 중 0.1% ABC: 아세토니트릴)에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1-PK-1) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1-PK-2)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 567.2 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A267)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 2(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1-PK-1)(250 mg, 0.441 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (563 mg, 1.32 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 Et2O: 펜탄 (1:1, 15 mL)을 사용하여 배산시켜, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A267)를 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 565.2 [M+H] +
(R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A268)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (1-PK-2)(250 mg, 0.441 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (563 mg, 1.32 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 포화된 하이포 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 Et2O: 펜탄 (1:1, 15 mL)을 사용하여 배산시켜, (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-(피리딘-3-일)에틸((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A268)를 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 565.2 [M+H] +
실시예 49: 화합물 A269의 합성
tert-부틸 ((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (1):
-10℃에서 MeOH (30 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (15 g, 52.44 mmol)의 교반된 용액에 NaOH (8.39, 262.23 mmol, 80 mL의 물에 용해됨)를 내부 온도의 상승 없이 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고, (최대 pH~2까지) 1N HCl로 0℃에서 산성화시키고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (200 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (S)-tert-부틸 ((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (1)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z = 271.14 (M-H) +
tert-부틸 ((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (2):
DCM (140 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (1)(14 g, 54.26 mmol)의 교반된 용액에 DMP (34.51 g, 81.39 mmol)를 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, (10% M/DCM)으로 세척하였다. 유기층을 포화된 소듐 티오설페이트 (300 mL) & 포화된 NaHCO3 용액 (300 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 ((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5
tert-부틸 ((2S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (4):
THF (30 mL) 중 벤조[d]옥사졸 (3)(6.97 g, 58.59 mmol)의 교반된 용액에 iPrMgCl.LiCl (THF 중 1.3M, 36.05 ml, 46.87 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 용액을 THF (7 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (2)(1.5 g, 5.85 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 용리액으로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용한 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((2S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (4)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z = 376.61 (M+H) +
tert-부틸 ((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (5):
0℃에서 EtOAc (21 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (4)(0.75 g, 2.00 mmol)의 교반된 용액에 DMP (1.69 g, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, (10% M/DCM)으로 세척하였다. 유기층은 포화된 소듐 티오설페이트 (300 mL) & 포화된 NaHCO3 (300 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 재료를 0-50% (CAN/물)를 사용한 역상 컬럼에 의해 tert-부틸 ((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (5)로 정제하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 396.17 (M+Na+H) +
TFA 염으로서의 (S)-3-((S)-3-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자네일)프로필)피롤리딘-2-온 (6):
DCM (10 mL) 중 교반된 tert-부틸 ((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (5)(0.5 g, 1.34 mmol)에 TFA (3 mL)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 완전히 증류시켜, (S)-3-((S)-3-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자네일)프로필)피롤리딘-2-온을 TFA 염 (6)으로서 제공하였다. TLC 시스템: 10% MeOH/DCM Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 274.12 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A269):
0℃에서 DMF (5 mL) 중 TFA 염으로서의 (S)-3-((S)-3-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자네일)프로필)피롤리딘-2-온 (6)(0.25 g, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산산 (0.28 g, 0.67 mmol), HBTU (0.25 g, 0.67 mmol), DIPEA (0.37 mL, 2.02 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC 및 LCMS에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A269)를 제공하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 681.3 [M+H] +
실시예 50: 화합물 A253 및 A270의 합성
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (1-PK-1) & (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (1-PK-2)
400 mg의 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (1)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (1-PK-1) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (1-PK-2)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z = 600.3 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A253)
에틸 아세테이트 (7 mL) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (1-PK-1)(140 mg, 0.2336 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (298 mg, 0.7009 mmol)을 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시켰다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 포화된 하이포 용액 (2 x 25 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 25 mL) 및 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 화합물을 얻었다. 재료를 n-펜탄/Et2O에 의해 배산시켜, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A253)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 598.2 (M+H) +
(R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A270)
에틸 아세테이트 (6.5 mL) 중 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (1-PK-2)(130 mg, 0.217 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (276 mg, 0.651 mmol)을 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시켰다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액 층을 포화된 하이포 용액 (2 x 25 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 25 mL) 및 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 화합물을 얻었다. 재료를 n-펜탄/Et2O에 의해 배산시켜, (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A270)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 598.3 (M+H) +
실시예 51: 화합물 A271의 합성
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-2-하이드록시-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄산 (1)
THF (30 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐 에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄산 (A250, 1 g, 1.644 mmol)의 교반된 용액에 NaCNBH3 (2.466 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 생성물을 얻었다. 이 재료를 n-펜탄 (15 mL)으로 배산시켜, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-2-하이드록시-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄산 (1)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 15% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 610.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((2 S )-1-(((2 S )-4-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-(( S )-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)
DMF (5 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐 에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-2-하이드록시-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄산 (1)(500 mg, 0.819 mmol)의 교반된 용액에 HATU (467 mg 1.229 mmol), DIPEA (0.43 mL, 2.45 mmol) 및 N, N-디에틸에탄-1,2-디아민 (2)(115 mg, 0.983 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 40℃에서 32 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 10 mL)에 이어, 염수 (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 아세토니트릴 중 물 중 0.1% ABC를 사용함으로써 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 15% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 708.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸((S)-1-(((S)-4-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트-A271
DCM (7.5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-((2-(디에틸 아미노)에틸)아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)(150 mg 0.212 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (134 mg, 0.318 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS에 의한 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화된 Na2S2O3 (2 x 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (2 x 20 mL). 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A271)를 제공하였다.
분취용-HPLC 조건: 컬럼/치수 X BRIDGE PHENYL- (19*250, 5 μm) 이동상 A: 물 중 10 MM ABC; 이동상 B: ACN/MeOH (80:20) 중 5 MM ABC 구배 (시간/%B) 0/30, 1/30,15/65, 19/65, 19.05/98, 24/98, 24.05/30, 27/30. 유량: 16 mL/분; 용해도: 아세토니트릴 +THF+ 물. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LC-MS (ESI): m/z 706.4 [M+H] +
실시예 52: 화합물 A272 및 A273의 합성
(S)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-1) & (R)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-2)
2.5 g (1)의 1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트를 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-1)(1.2 g, 2.0917 mmol, 50% 수율) & (R)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-2)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 574.36 [M+H] +
(S)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A272)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (S)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-1)(500 mg, 0.8715 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (739.34 mg, 1.743 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 후, 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)에 이어, 포화된 하이포 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻었다. 수득된 화합물을 콤비-플래쉬 (C-18, 물 중 0.1% 암모늄 바이카보네이트: 아세토니트릴을 사용하여 정제하여, (S)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A272)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 572.19[M+H] +
(R)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A273)
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (R)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-2)(500 mg, 0.8715 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (739.34 mg, 1.743 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기층을 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)에 이어, 포화된 하이포 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻었다. 수득된 화합물을 콤비-플래쉬 (C-18, 물 중 0.1% 암모늄 바이카보네이트: 아세토니트릴로 정제하여, (R)-1-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A273)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +
실시예 53: 화합물 A274의 합성
(6S,9S)-9-벤질-13-((3-클로로페닐)디플루오로메틸)-14-메틸-4,8,11-트리옥소-6-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-12-옥사-3,7,10-트리아자펜타데칸-5-일 아세테이트 (2)
DCM (5 mL) 중 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A266)(150 mg, 0.2487 mmol)의 교반된 용액에 에틸 이소시아나이드 (1)(7 mL, 4V)를 순차적으로 0℃에서 첨가한 후, 아세트산 (0.04 mL, 0.7462 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 (3 x 10 mL) 용액에 이어, 염수 (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (6S,9S)-9-벤질-13-((3-클로로페닐)디플루오로메틸)-14-메틸-4,8,11-트리옥소-6-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-12-옥사-3,7,10-트리아자펜타데칸-5-일 아세테이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 679.3 [M+H] +
1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (3)
THF (1.6 mL), 물 (1.6 mL) 중 (6S,9S)-9-벤질-13-((3-클로로페닐)디플루오로메틸)-14-메틸-4,8,11-트리옥소-6-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-12-옥사-3,7,10-트리아자펜타데칸-5-일 아세테이트 (2) 160 mg, 0.2228 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (28 mg, 0.6685 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 용매를 감압 하에서 완전히 증발시키고, 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 637.3 (M+H) +
1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A274)
에틸 아세테이트 (7.5 mL) 중 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (3)(150 mg, 0.2218 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (282 mg, 0.6656 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시켰다. TLC에 의한 반응의 완료 후, 현탁액을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과액 층을 포화된 하이포 용액 (3 x 25 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 25 mL) 및 염수 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 Et2O: 펜탄을 사용하여 배산시켜, 1-(3-클로로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-일 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A274)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 635.3 (M+H) +
실시예 54: 화합물 A275 및 A265의 합성
(S)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-1) 및 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필 페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-2):
0.6 g의 2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-1) 및 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-2)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 574.7 [M+H] +
(S)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필페닐)-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A275):
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 (S)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-1)(180 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.2 g, 0.465 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과액을 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 역상 콤비 플래쉬 컬럼 (C-18) 및 물 중 1%암모늄 바이카보네이트 중 55%의 ACN에 의해 정제하여, (S)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필페닐)-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A275)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 572.4 [M+H] +
(R)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필 페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-2):
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1-PK-2)(170 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (189 g, 0.445 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과액을 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 역상 콤비 플래쉬 컬럼 (C-18) 및 물 중 1%암모늄 바이카보네이트 중 55%의 ACN에 의해 정제하여, (R)-2,2-디플루오로-2-(3-이소프로필페닐)-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A265)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 572.3 [M+H] +
실시예 55: 화합물 A276 및 A277의 합성
메틸 ((3-페닐프로폭시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (3)
DCM (60 mL) 중 3-페닐프로판-1-올 (1)(5 g, 36.713 mmol), 메틸 S-페닐알라니네이트 하이드로클로라이드 (8.5 g, 44.055 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (15 mL, 3 vol)에 이어 트리포스겐 (5.4 g, 18.35 mmol)을 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1N aq. HCl (100 mL)로 켄칭한 다음, DCM (2 x 75 mL)으로 추출하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 실리카 겔 (230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 ((3-페닐프로폭시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 R f : 0.5 LCMS (ESI): m/z 342.17 [M+H] +
((3-페닐프로폭시)카보닐)-L-페닐알라닌 (4)
THF (40 mL), 물 (10 mL) 중 메틸 ((3-페닐프로폭시)카보닐)-L-페닐알라니네이트 (3)(5 g, 14.66 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록시드 (701 mg, 29.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (50 mL) 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, ((3-페닐프로폭시)카보닐)-L-페닐알라닌 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 100% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 328.43 [M+H] +
메틸 (S)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-((S)-3-페닐-2-(((3-페닐프로폭시)카보닐)아미노)프로판아미도)프로파노에이트 (5)
DMF (10 mL) 중 ((3-페닐프로폭시)카보닐)-L-페닐알라닌 (4)(2 g, 6.109 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl (1.75 g, 9.163 mmol), HOBt (1.23 g, 9.163 mmol), DIPEA (3.1 mL, 18.327 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (아민 단편-2)(1.63 g, 7.330 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 빙수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 화합물을 제공하였다. 잔류물을 실리카-겔 (230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-((S)-3-페닐-2-(((3-페닐프로폭시)카보닐)아미노)프로판아미도)프로파노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z = 496.29 [M+H] +
3-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (6)
디클로로메탄 (15 mL) 중 메틸 (S)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-((S)-3-페닐-2-(((3-페닐프로폭시)카보닐)아미노)프로판아미도)프로파노에이트 (5)(1 g, 2.017 mmol,)의 교반된 용액에 THF (2.0 mL, 4.035 mmol) 중 2M LiBH4를 0℃에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 3-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 468.3 [M+H] +
3-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A277)
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 3-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (6)(100 mg, 2.147 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (140 mg, 2.577 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 규조토 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이 재료를 물 중 0.1% ABC: 아세토니트릴을 사용함으로써 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A277)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 466.3 [M+H] +
(6S,9S)-9-벤질-4,8,11-트리옥소-6-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-15-페닐-12-옥사-3,7,10-트리아자펜타데칸-5-일 아세테이트 (8)
DCM (4 mL) 중 3-페닐프로필 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A277)(250 mg, 0.536 mmol)의 교반된 용액에 AcOH (0.2 mL, 1.610 mmol), 이소시아노사이클로프로판 (60 mg, 1.072 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, (6S,9S)-9-벤질-4,8,11-트리옥소-6-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-15-페닐-12-옥사-3,7,10-트리아자펜타데칸-5-일 아세테이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 581.3 [M+H] +
3-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (9)
THF: H2O (3 mL:1 mL) 중 (6S,9S)-9-벤질-4,8,11-트리옥소-6-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-15-페닐-12-옥사-3,7,10-트리아자펜타데칸-5-일 아세테이트 (8)(290 mg, 0.499 mmol)의 교반된 용액에, LiOH (18 mg, 0.749 mmol)를, 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 재료를 제공하였다: 이 재료를 물 중 0.1% ABC: 아세토니트릴을 사용함으로써 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 3-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 539.6 [M+H] +
3-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A276)
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 3-페닐프로필 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (9)(100 mg, 0.185 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (157 mg, 0.371 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 세척하고, 여과액을 하이포 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 화합물을 물 중 0.1% ABC: 아세토니트릴을 사용함으로써 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-페닐프로필 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트 (A276)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 537.3 [M+H] +
실시예 56: 화합물 A278의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A278):
0℃에서 DMF (5 mL) 중 (TFA 염)으로서의 (S)-3-((S)-3-(벤조[d]옥사졸-2-일)-3-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자네일)프로필)피롤리딘-2-온 (1)(0.14 g, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실 프로판산 (0.176 g, 0.37 mmol), HBTU (0.143 g, 0.37 mmol, 1 eq), DIPEA (0.62 mL, 1.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-사이클로 헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A278)를 제공하였다. TLC 시스템: 80% EA/석유 에테르 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 721.3 [M+H] +
실시예 57: 화합물 A279의 합성
메틸 (S)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2):
MeOH (50 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로판산 (1)(5.0 g, 21.45 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2 (4.67 mL)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 메틸 (S)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 10% MeOH/DCM Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 247.98 [M+H] +
메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)프로파노에이트 (3):
DCM (30 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로판-1-올 (Int-5)(3.0 g, 11.53 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (9 mL, 115.38 mmol) 및 Cpd-2 (3.9 g, 13.84 mmol)를 첨가한 후, 트리포스겐 (2.73 g, 9.22 mmol)을 일부분씩 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 재료를 실리카 겔 (230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)프로파노에이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 Rf: 0.55
(2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)프로판산 (4):
THF (20 mL) 및 물 (7 mL) 중 메틸 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)프로파노에이트 (3)(2.9 g, 5.44 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (0.34 g, 8.16 mmol)를 RT에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. THF를 감압 하에서 증류시키고, 화합물을 1N HCl 수용액으로 최대 pH ~ 2까지 산성화시키고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)프로판산 (4)을 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 518.26 [M-H] +
메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5):
DMF (2.5 mL) 중 (2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)프로판산 (4)(2.5 g, 4.8 mmol)의 용액에 EDC.HCl (1.38 g, 7.2 mmol), HOBt (0.972 g 7.2 mmol), DIPEA (2.5 mL, 14.4 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (아민 단편-2)(1.28 g, 5.78 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로폭시)카보닐)아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)프로판 아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)를 제공하였다. TLC 시스템: 5% MeOH/DCM Rf: 0.45 LCMS (ESI): m/z = 688.3 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (6):
THF (23 mL) 중 메틸 (2S)-2-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (5)(2.3 g, 3.34 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4 (THF 중 2M, 3.34 mL, 6.69 mmol)를 천천히 0℃에서 적가하고, 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 물 중 0.1% FA 중 60% ACN으로 용리하는 역상 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소 프로판-2-일)카바메이트 (6)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.35 LCMS (ESI): m/z 660.4 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A279):
에틸 아세테이트 (4 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소 프로판-2-일)카바메이트 (6)(400 mg, 0.606 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (386 mg, 0.91 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 0.1% NH4CO3 수용액 중 60% ACN을 용리액으로서 사용한 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A279)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 658.2 [M+H] +
실시예 58: 화합물 A280의 합성
(6S,9S)-14-(3-클로로페닐)-9-(3,4-디클로로벤질)-14-메틸-4,8,11-트리옥소-6-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-13-페닐-12-옥사-3,7,10-트리아자펜타데칸-5-일 아세테이트 (8):
DCM (6 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A279)(0.6 g, 0.913 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노에탄 (7)(150 mg, 2.73 mmol)에 이어, 아세트산 (0.22 mL, 3.65 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 재료의 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (2 x 20 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 재료를 물 중 0.1%FA 중 60% ACN을 용리액으로서 사용한 역상 콤비 플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, (6S,9S)-14-(3-클로로페닐)-9-(3,4-디클로로벤질)-14-메틸-4,8,11-트리옥소-6-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-13-페닐-12-옥사-3,7,10-트리아자펜타데칸-5-일 아세테이트 (8)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 773.42 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(((2S)-4-(에틸 아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (9):
THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (6S,9S)-14-(3-클로로페닐)-9-(3,4-디클로로벤질)-14-메틸-4,8,11-트리옥소-6-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-13-페닐-12-옥사-3,7,10-트리아자펜타데칸-5-일 아세테이트 (8)(400 mg, 0.518 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (32.6 mg, 0.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(((2S)-4-(에틸 아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (9)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 731.6 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A280):
에틸 아세테이트 (2.5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((2S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (9)(230 mg, 0.315 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (200 mg, 0.47 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-펜아트네(Penatne)/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 ((S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A280)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.65 LCMS (ESI): m/z 729.2 [M+H] +
실시예 59: 화합물 A281의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A258):
에틸 아세테이트 (5.8 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (11)(580 mg, 0.98 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (830 mg, 1.96 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A258)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 590.3 [M+H] +
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로판아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (13):
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트 (A258)(500 mg, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 (152.7 mg 2.54 mmol) 및 사이클로프로필 이소시아나이드 (12)(170.5 mg, 2.54 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 40 mL), 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 0.1% NH4CO3 수용액 중 50% ACN을 용리액으로서 사용한 역상 콤브 플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로판 아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (13)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 717.63 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (14):
THF (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)프로판 아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (13)(330 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (29 mg, 0.69 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (14)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 675.58 (M+H) +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A281):
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (14)(300 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (377 mg, 0.88 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 칼사이트 패드를 통해 여과하였다. 수득된 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 50 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 화합물을 n-펜탄/DEE를 이용한 배산에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-(1-에틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (A281)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 673.3 [M+H] +
실시예 60: 중간체 I225의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트
DCM (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (A72)(420 mg, 7.44 mmol)의 교반된 용액에 아세톤시아노히드린 (0.42 mL, 1 vol), Et3N (0.42 mL, 1 vol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 생성물을 얻었다. 이를 n-펜탄 (15 mL)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 591.35 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트
DMSO (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1) 300 mg, 5.07 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 카보네이트 (90 mg, 7.614 mmol)에 이어, 30% H2O2 (0.8 mL, 2 vol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 15 mL)에 이어, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 재료를 얻고, 이를 n-펜탄 (15 mL)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 609.39 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (2)(250 mg, 4.105 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (522 mg, 1.231 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 아세토니트릴 중 0.1% ABC를 완충액으로서 사용함으로써 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (I225)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 607.3 [M+H] +
실시예 61: 화합물 A282 및 A273의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트
DCM (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트 (I225A)(1.0 g, 1.7761 mmol)의 교반된 용액에 아세톤시아노히드린 (1 mL, 1 vol), Et3N (1 mL, 1 vol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 생성물을 얻었다. 이 재료를 n-펜탄 (15 mL)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 591.30 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (2) DMSO (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (1) 1.0 g, 1.6949 mmol)의 교반된 용액에 포타슘 카보네이트 (350 mg, 2.54 mmol)에 이어, 30% H2O2 (4 mL, 4 vol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 15 mL)에 이어, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 재료를 얻었다. 이 재료를 n-펜탄 (15 mL)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 609.30 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트
에틸 아세테이트 (14 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-아미노-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (2)(700 mg, 1.1513 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.46 g, 3.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 규조토 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다 여과액을 포화된 하이포 용액 (3 x 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 20 mL)에 이어, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 아세토니트릴 중 0.1% ABC를 완충액으로서 사용함으로써 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (I225)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 607.2 [M+H] +
(S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A282) & (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A273)
중간체 I225를 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A282)(150 mg, 0.2475 mmol) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (A273)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 607.3 [M+H] +
실시예 62: 화합물 A283 및 A284의 합성
(6S,9S)-6-부틸-1,1-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (2):
DCM (37 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A77)(3.7 g, 6.76 mmol)의 교반된 용액에 DCM (17 mL) 중 이소시아노에탄 (1)(1.1 g, 20.28 mmol)에 이어, 아세트산 (1.62 mL, 27.05 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl (2 x 40 mL)에 이어, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 재료를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 0.1% 암모늄 바이카보네이트 수용액 중 40%의 ACN으로 용리하여, (6S,9S)-6-부틸-1,1-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (2)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 663.41 [M+H] +
2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3):
THF (20 mL), 물 (2 mL) 중 (6S,9S)-6-부틸-1,1-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)-4,7,11-트리옥소-9-(((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-10-일 아세테이트 (2)(2 g, 3.02 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (190 mg, 4.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소 피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 621.64 [M+H] +
2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A173):
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(에틸아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (3)(1 g, 1.61 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.36 g, 3.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 베드를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 수득된 여과액을 하이포 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 수용액 (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 재료를 얻고, 이를 역상 정제 및 0.1% 수성 포름산 중 50% ACN에 의해 정제하여, 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A173)를 제공하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 619.60 [M+H] +
(S)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A283) 및 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A284):
600 mg의 2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A173)를 키랄 SFC에 의해 정제하여, (S)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A283) 및 (R)-2,2-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A284)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z 619.3 [M+H] +
실시예 63: 화합물 A285의 합성
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-(2-옥소-1,2-디하이드로 피리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A292):
DCM (5 mL) 중 2(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-1-하이드록시-3-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (12)(500 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3 (146 mg, 1.739 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (737 mg, 1.739 mmol)을 천천히 일부분씩 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 DEE/펜탄 (50%)으로 배산시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A292)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 574.2 [M+H] +
(3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산 아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (14):
DCM (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-옥소-1-(((S)-1-옥소-3-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트 (A292)(500 mg, 2.61 mmol)의 교반된 용액에 이소시아노사이클로프로판 (13)(0.5 g, 7.85 mmol)에 이어, 아세트산 (0.47 mL, 7.85 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 용리액으로서 0.1% NH4CO3 수용액 중 50% ACN을 사용한 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (14)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 701.66 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (15):
THF (3.0 mL), 물 (1.5 mL) 중 (3S)-3-((2S)-2-(((2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)헥산아미도)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소-4-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (14)(300 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (26.9 mg, 0.64 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 용액 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 환원 하에서 농축시켜, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (15)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 659.61 [M+H] +
2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A285):
DCM (2.5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((2S)-1-(((2S)-4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (15)(250 mg, 0.379 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난 (322 mg, 0.75 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (3 x 30 mL)에 이어, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 재료를 용리액으로서 0.1% NH4CO3 수용액 중 50% ACN을 사용하는 역상 콤비플래쉬 컬럼 (C18)에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 ((S)-1-(((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트 (A285)를 제공하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% 메탄올 Rf: 0.55 LCMS (ESI): m/z 657.3 [M+H]
화합물의 활성의 테스트
생체외 항바이러스 검정
코로나바이러스 항바이러스 검정:
세포-기반 항바이러스 검정: 억제제의 항바이러스 효과를 노르워크 바이러스 레플리콘 보유 세포 (HG23 세포)에서 검사한다. 간략하게, 정지 세포(confluent cell) 및 반-정지 세포를 DMSO (<0.1%) 또는 각각의 화합물 (최대 100 μM)을 함유하는 배지와 함께 48 시간 동안 항온처리한다. 항온처리 후, 전체 RNA를 추출하고, 실시간 정량 RT-PCR (qRT-PCR)로 바이러스 게놈을 정량화한다. EC50 값을 GraphPadPrism 소프트웨어에 의해 결정한다. 노르워크 바이러스 레플리콘 이외에, 억제제의 CPE (세포변성 효과) 항바이러스 활성을 FCoV (고양이 코로나바이러스), MERS-CoV (중동 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스), SARS-CoV (중증 급성 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스), 인간 코로나바이러스 229E, 뮤린 노로바이러스, 및 인간 리노바이러스를 사용하여 결정한다.
바이러스성 프로테아제 검정: 억제제의 항바이러스 활성을 FRET (형광 공명 에너지 전달) 검정에 의해 결정하였다. 정제된 바이러스성 프로테아제를 프로테아제 기질 펩티드 (Edans-DFHLQ/GP-Dabcyl) 및 억제제와 함께 항온처리하고, 형광 신호에 의해 IC50 값을 결정하였다.
SARS2 FRET 프로테아제 검정을 20 mM HEPES-Na pH 7, 120 mM NaCl, 0.4 mM EDTA, 0.01% 트리톤, 5% 글리세롤 및 4 mM DTT에서 수행하였다. 자가-소광 펩티드 기질 5-FAM-TSA VLQ SGF RKK (5TAMRA)-NH2를 Anaspec에 의해 맞춤 합성하였다. 화합물을 4-배 연속 희석으로 20 μM 내지 0.075 nM의 최종 농도로 희석하였다. SARS2 프로테아제를 효소 활성 수준에 따라 30 nM의 최종 농도로 첨가하였고, 펩티드 기질을 1.3 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 검정을 37℃에서 120 분 동안 항온처리하고, Perkin Elmer Envision에서 492 nm에서의 여기 및 518 nm에서의 방출 측정으로 판독하였다.
SARS-CoV-2 프로테아제 억제 검정의 결과는 아래 표 C에 제시되어 있다.
본원에 제공된 모든 참고문헌은 그 전체가 참조로 본원에 원용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 모든 약어, 기호 및 관례는 현대 과학 문헌에 사용된 것들과 일치한다. 예컨대, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997 참고.
본 개시내용은 이의 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 본 개시내용의 범주를 예시하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아니라는 것이 이해되어야 한다. 다른 양태, 이점 및 변형은 다음의 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (75)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

    여기서
    각각의 RN은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이거나,
    또는 R1a 둘 모두는 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로 C3-6카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 스피로 4-8-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 이는 임의로 C(O)ORN으로 치환되고;
    R1b는 수소, 할로, 하이드록실, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 할로, C1-6알킬, C3-6카보사이클릴 또는 C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-C3-8카보사이클릴 또는 C1-6알킬렌-C6-10아릴이되, 여기서 아릴은 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 CN, SO3H로 치환된 C1-6알킬렌-O(O)C-C1-6알킬, C1-6알케닐렌-C(O)O-C1-6알킬, PO(OCH2CH2)2로 치환된 C1-6알킬렌-OH, CHO, 또는 -[C(O)]2-NRN-B이되, 여기서 B는 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C3-8카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-12-원 헤테로사이클릴이고, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이 임의로 C1-6알킬로 일-치환되고;
    R3a는 H 또는 C1-6알킬이고; 그리고
    고리 A는 C6-10사이클로알킬, C6-10아릴, 또는 하나의 질소 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴이며,
    단, 각각의 R1a가 수소이거나 각각의 R1a가 메틸이고, 고리 A가 페닐이고, m이 0 또는 1이고, Ry가 할로이고, n이 1인 경우, Rx는 클로로 이외의 것이고,
    단, 화합물은 하기가 아님:
    1,2-디페닐에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(2-(((1,2-디페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰산;
    2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    1,2-비스(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(2-(((2-(3-클로로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰산;
    2-(2-(((2-(3-클로로페닐)-1-페닐에톡시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰산;
    2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(m-톨릴)프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(m-톨릴)프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헥산-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-페닐에틸 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    1-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헥산-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로헥실-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    1-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로필 (3-사이클로헥실-1-((4-(디에틸아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    에틸 (E)-4-(2-(((1,2-디페닐에톡시)카보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-5-(2-옥소피롤리딘-3-일)펜트-2-에노에이트;
    3-(2-(((2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-일)프로폭시)카보닐)아미노)-3-사이클로헥실프로판아미도)-2-옥소-4-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄산;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (3-사이클로헥실-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)메틸 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    1,2-비스(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)헵탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (3-사이클로헥실-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    1,2-비스(3-클로로페닐)에틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    1,2-비스(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소헵탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-클로로페닐)사이클로헥실)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)(4-플루오로페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-에틸-1-페닐부틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-플루오로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-메틸-1-페닐프로필 (4-메틸-1-((4-((1-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    2-(3-클로로페닐)-2-에틸-1-(4-플루오로페닐)부틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    (3-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    1,2-비스(3-클로로페닐)-2-메틸프로필 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)(4-플루오로페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)(페닐)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트;
    (1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)(페닐)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)메틸 (4-메틸-1-옥소-1-((1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)펜탄-2-일)카바메이트; 또는
    (4-클로로페닐)(1-(3-클로로페닐)사이클로부틸)메틸 (1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 RN이 H인, 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    적어도 하나의 R1a가 수소인, 화합물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 R1a가 할로인, 화합물 또는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    각각의 R1a가 할로인, 화합물 또는 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    할로가 클로로 또는 플루오로인, 화합물 또는 염.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    할로가 플루오로인, 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제7항에 있어서,
    적어도 하나의 R1a가 C1-6알킬인, 화합물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    각각의 R1a가 C1-6 알킬인, 화합물 또는 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    C1-6알킬이 메틸 또는 에틸인, 화합물 또는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 R1a가 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로 C3-6카보사이클릴을 형성하는, 화합물 또는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    C3-6카보사이클릴이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로헥실인, 화합물 또는 염.
  13. 제12항에 있어서,
    C3-6카보사이클릴이 사이클로프로필인, 화합물 또는 염.
  14. 제12항에 있어서,
    C3-6카보사이클릴이 사이클로부틸인, 화합물 또는 염.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 C3-6카보사이클릴이 사이클로헥실인, 화합물 또는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물 또는 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물 또는 염.
  18. 제17항에 있어서,
    Rx가 메타 위치에 있는, 화합물 또는 염.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    Rx가 할로인, 화합물 또는 염.
  20. 제19항에 있어서,
    Rx가 클로로인, 화합물 또는 염.
  21. 제19항에 있어서,
    Rx가 플루오로인, 화합물 또는 염.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2인, 화합물 또는 염.
  23. 제22항에 있어서,
    적어도 하나의 Rx가 할로인, 화합물 또는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물 또는 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물 또는 염.
  26. 제25항에 있어서,
    Ry가 메타 위치에 있는, 화합물 또는 염.
  27. 제25항에 있어서,
    Ry가 파라 위치에 있는, 화합물 또는 염.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ry가 할로인, 화합물 또는 염.
  29. 제28항에 있어서,
    할로가 클로로인, 화합물 또는 염.
  30. 제28항에 있어서,
    할로가 플루오로인, 화합물 또는 염.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 2인, 화합물 또는 염.
  32. 제31항에 있어서,
    하나의 Ry가 메타 위치에 있는, 화합물 또는 염.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    하나의 Ry가 파라 위치에 있는, 화합물 또는 염.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 Ry가 할로인, 화합물 또는 염.
  35. 제34항에 있어서,
    각각의 Ry가 할로인, 화합물 또는 염.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    적어도 하나의 할로가 플루오로인, 화합물 또는 염.
  37. 제36항에 있어서,
    각각의 Ry가 플루오로인, 화합물 또는 염.
  38. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 할로가 클로로인, 화합물 또는 염.
  39. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1-6알킬인, 화합물 또는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 인, 화합물 또는 염.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1-6알킬렌-C5-8카보사이클릴인, 화합물 또는 염.
  42. 제41항에 있어서,
    R2가 인, 화합물 또는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 CHO인, 화합물 또는 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -[C(O)]2-NRN-B인, 화합물 또는 염.
  45. 제44항에 있어서,
    B가 C1-6알킬로 임의로 일-치환된 C3-8카보사이클릴인, 화합물 또는 염.
  46. 제45항에 있어서,
    B가 C1-6알킬로 임의로 일-치환된 C3카보사이클릴인, 화합물 또는 염.
  47. 제44항에 있어서,
    B가 C1-6알킬로 임의로 일-치환된 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-12-원 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 염.
  48. 제47항에 있어서,
    B가 C1-6알킬로 임의로 일-치환된 피페리디닐을 포함하는, 화합물 또는 염.
  49. 제1항에 있어서,
    고리 A가 페닐을 포함하고, 각각의 R1a가 F이고, R1b가 H이고, 각각의 RN이 H이고, n이 1이고, Rx가 할로이고, R2가 C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-C3-8카보사이클릴 또는 C1-6알킬렌-C6-10아릴이되, 여기서 아릴이 OH, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되며; R3이 CN, SO3H로 치환된 C1-6알킬렌-O(O)C-C1-6알킬, C1-6알케닐렌-C(O)O-C1-6알킬, PO(OCH2CH2)2로 치환된 C1-6알킬렌-OH, CHO, 또는 -[C(O)]2-NRN-B인, 화합물 또는 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물 또는 염:

    여기서
    각각의 RN이 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R1a가 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이거나, 또는 R1a 둘 모두가 이들이 부착된 탄소와 함께, 스피로 C3-6카보사이클릴을 형성하고;
    R1b가 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Rx가 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ry가 독립적으로 할로 또는 C1-6알킬이고;
    R2가 C1-6알킬 또는 C1-6알킬렌-C5-8카보사이클릴이고; 그리고
    R3이 CHO 또는 -[C(O)]2-NRN-B이되, 여기서 B가 C1-6알킬, C3-8카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 4-12-원 헤테로사이클릴이고, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이 C1-6알킬로 임의로 일-치환됨.
  51. 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

    여기서
    Rx가 Cl, F, 사이클로프로필 또는 페닐이고;
    Ry가 F이고;
    m이 0 또는 1이고;
    R2가 C4-5 알킬, C3-5할로알킬, CH2C3-6카보사이클릴 또는 벤질이고, 카보사이클릴은 메틸 또는 에틸로 임의로 치환되고; 그리고
    R3이 CHO, C(O)C(O)NH2, C(O)C(O)NH사이클로프로필 또는 C(O)C(O)NH에틸이며,
    단, Rx가 Cl이고, m이 0이고, R3이 CHO, C(O)C(O)NH2 또는 C(O)C(O)NH사이클로프로필인 경우, R2는 2-메틸-프로필이 아님.
  52. 제51항에 있어서,
    R2가 2-메틸-프로필, 부틸, 펜틸, 2-메틸-부틸, 3,3-디플루오로프로필, CH2-사이클로프로필, CH2사이클로부틸, CH2사이클로펜틸, CH2-사이클로헥실, CH2-(1-에틸사이클로프로필), CH2-(1-메틸사이클로부틸), CH2-(1-에틸사이클로부틸), CH2-(1-에틸사이클로펜틸) 또는 벤질인, 화합물 또는 염.
  53. 제52항에 있어서,
    R2가 부틸, 펜틸, 2-메틸-부틸, 3,3-디플루오로프로필, CH2-사이클로프로필, CH2사이클로부틸, CH2사이클로펜틸, CH2-사이클로헥실, CH2-(1-에틸사이클로프로필), CH2-(1-메틸사이클로부틸), CH2-(1-에틸사이클로부틸), CH2-(1-에틸사이클로펜틸) 또는 벤질인, 화합물 또는 염.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rx가 Cl인, 화합물 또는 염.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물 또는 염.
  56. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ry가 F, 더 구체적으로 메타-F인, 화합물 또는 염.
  57. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 CH2사이클로헥실인, 화합물 또는 염.
  58. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 부틸 또는 2-메틸-부틸인, 화합물 또는 염.
  59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 CHO인, 화합물 또는 염.
  60. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C(O)C(O)NH사이클로프로필인, 화합물 또는 염.
  61. 표 A 또는 표 B에 인용된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  62. 제61항에 있어서,
    화합물 A20 및 A25-A29로부터 선택되는, 화합물 또는 염.
  63. 제61항에 있어서,
    A20, A20-1, A20-2, A25-1, A48, A72, A119, A126, A164, A165, A167, A187, A196, A206, A209, A210, A228, A235, A239, A258, A265, A268, A270, A273, A289, A290, A295, A296, A297, A298, A299, A300, A302, A308, A309, A310, A316, A321 및 A325로부터 선택되는, 화합물 또는 염.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 제형.
  65. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 치료량을 숙주에 투여하는 단계를 포함하는, 숙주에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  66. 제65항에 있어서,
    상기 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염, 칼리시바이러스 감염 또는 피코르나바이러스 감염인, 방법.
  67. 제66항에 있어서,
    상기 바이러스 감염이 칼리시바이러스 감염인, 방법.
  68. 제67항에 있어서,
    상기 칼리시바이러스 감염이 노로바이러스 감염인, 방법.
  69. 제66항에 있어서,
    상기 바이러스 감염이 피코르나바이러스 감염인, 방법.
  70. 제69항에 있어서,
    상기 피코르나바이러스 감염이 리노바이러스 감염인, 방법.
  71. 제70항에 있어서,
    상기 리노바이러스 감염이 리노바이러스 A, 리노바이러스 B, 또는 리노바이러스 C 감염인, 방법.
  72. 제66항에 있어서,
    상기 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인, 방법.
  73. 제72항에 있어서,
    상기 코로나바이러스 감염이 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 중동 호흡기 증후군 (MERS), 또는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)인, 방법.
  74. 제72항에 있어서,
    상기 코로나바이러스가 알파코로나바이러스인, 방법.
  75. 제72항에 있어서,
    상기 코로나바이러스가 베타코로나바이러스인, 방법.
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