CN114466848A - 抗细菌化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以下化合物(I),其中整体如说明书所定义,并且其中这些化合物可以用作药物,例如用于在结核病的治疗中使用(例如组合使用)。
Description
本发明涉及新颖的化合物。本发明还涉及这样的化合物,这些化合物用作药物并且进一步用于在治疗细菌性疾病中使用,这些细菌性疾病包括由病原性分枝杆菌(如结核分枝杆菌)引起的疾病。这样的化合物可通过靶向呼吸链,从而阻断分枝杆菌的所有能量生产来起作用。靶向分枝杆菌的电子传递链有几种方式,例如通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶。本特定发明集中于呼吸链的细胞色素bd靶标,其可能是主要作用模式。因此,这样的化合物主要是抗结核药物,并且特别地,当与另一种结核病药物(例如电子传递链的不同靶标的另一种抑制剂)组合时,可以作为抗结核药物。
背景技术
结核分枝杆菌是结核病(TB)的病原体,结核病是一种遍及全世界分布的严重且潜在致命的感染。来自世界卫生组织的估计值指出每年超过800万人感染TB,并且每年200万人死于结核病。在最近十年中,TB病例已经在世界范围增长20%,成为大多数贫穷社区的最重负担。如果这些趋势继续下去,那么TB发病率将在接下来的二十年内增加41%。自从引入有效的化学疗法五十年来,TB仍然是位于AIDS之后的造成世界上成人死亡的主要传染性原因。使TB流行病复杂化的是多重耐药菌株的增多趋势,以及致死性的与HIV的共生。HIV阳性并且感染TB的人比HIV阴性的人多30倍地发展活动性TB的可能性,并且TB是世界范围每三个患有HIV/AIDS的人中就有一个人死亡的原因。
用于治疗结核病的现有方法均涉及多种药剂的组合。例如,由美国公共卫生局推荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合持续两个月,随后是单独的异烟肼和利福平持续另外的四个月。在感染HIV的患者中,将这些药物继续使用另外的七个月。对于感染结核分枝杆菌的多重耐药菌株的患者而言,将药剂(例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星以及氧氟沙星)添加至组合疗法中。在结核病的临床治疗中既不存在有效的单一药剂,也不存在提供少于六个月持续时间的疗法的可能性的药剂的任何组合。
对于通过实现有助于患者和提供者依从性的方案而改善当前治疗的新药存在高度医学需要。较短的方案以及需要较少监督的那些方案是实现该需要的最佳方式。当一起给予四种药物时,在加强期,或杀菌期过程中,来自治疗的大部分益处出现在前2个月;细菌负担大大减少,并且患者变得不再有传染性。需要4个月至6个月的继续或灭菌期来消除持久性杆菌并使复发的风险最小化。将治疗缩短至2个月或更短的有效灭菌药物会是极为有益的。通过需要较少集中监督来有助于依从性的药物也是需要的。显然,减少治疗的整个长度和药物施用的频率两者的化合物会提供最大益处。
使TB流行病复杂化的是多重耐药菌株或MDR-TB的增加的发病率。世界范围内所有病例中高达百分之四被认为是MDR-TB-耐受四药标准(four-drug standard)中的最有效药物异烟肼和利福平的那些。当不治疗时,MDR-TB是致命的,并且通过标准疗法不能得到充分治疗,所以治疗需要多达2年的“二线”药物。这些药物通常是有毒的、昂贵的且略微有效的。在缺乏有效疗法的情况下,传染性MDR-TB患者继续传播疾病,用MDR-TB菌株产生新的感染。对于具有新的作用机制的新药存在高度医学需要,该新药可能对耐药的、特别是MDR菌株展现活性。
如在上文或下文中所使用,术语“耐药”是一个被微生物学的技术人员所很好理解的术语。耐药的分枝杆菌是以下分枝杆菌,该分枝杆菌不再易受至少一种先前有效的药物影响;该分枝杆菌已经发展了抵抗被至少一种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药菌株可以将抵抗能力传递给其子代。所述耐受性可以归因于改变其对单一药物或对不同药物的敏感性的细菌细胞中的随机遗传突变。
MDR结核病是归因于至少耐受异烟肼和利福平的细菌(耐受或不耐受其他药物)的耐药结核病的一种具体形式,异烟肼和利福平是目前两种最强大的抗TB药物。因此,无论何时在上文或下文中使用,“耐药”包括多重耐药。
控制TB流行病的另一个因素是潜伏性TB的问题。不管数十年的结核病(TB)防治规划如何,但是仍有约20亿人无症状地被结核分枝杆菌感染。这些个体中约10%在其寿命期间处于发展为活动性TB的风险中。TB的全球流行通过HIV患者由TB的感染以及多重耐药TB菌株(MDR-TB)的出现而激化。潜伏性TB的再活化对于疾病发展而言是一个高风险因素并且导致32%的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行病,需要发现可以杀伤休眠性或潜伏性杆菌的新药。休眠性TB可以被再活化,以通过几种因素引起疾病,像通过使用免疫抑制剂而抑制宿主免疫力,这些免疫抑制剂是像针对肿瘤坏死因子α或干扰素-γ的抗体。在HIV阳性患者的情况下,可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是两个月-三个月的利福平、吡嗪酰胺方案。该治疗方案的功效仍不清楚,并且此外,治疗的长度在资源受限的环境中是一种重要约束。因此,对于鉴定可以充当带有潜伏性TB杆菌的个体的化学预防剂的新药存在强烈需要。
结核杆菌通过吸入进入健康个体;它们被肺的肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效的免疫应答以及肉芽肿的形成,肉芽肿由被T细胞包围的结核分枝杆菌感染的巨噬细胞组成。在6-8周的一段时间后,宿主免疫应答通过以下方式导致被感染细胞死亡:被巨噬细胞包围的某些细胞外杆菌、上皮样细胞和周围淋巴组织层坏死和干酪样物质累积。在健康个体的情况下,大部分分枝杆菌在这些环境中被杀伤,但小部分杆菌仍存活,并且认为其以非复制、低代谢状态存在且耐受抗TB药物(例如异烟肼)杀伤。这些杆菌可以在改变的生理环境中维持甚至持续个体的一生,而不显示疾病的任何临床症状。然而,在10%的这些病例中,这些潜伏性杆菌可以再活化而引起疾病。关于这些顽固性细菌发展的假说之一是人类损害中的病理生理环境,也就是降低的氧张力、营养限制以及酸性pH。已经假定这些因素使得这些细菌对主要的抗分枝杆菌药物显型地有耐药力。
除了管理TB流行病之外,还存在耐受一线抗生素的新兴问题。一些重要的实例包括耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多药耐受沙门氏菌。
耐受抗生素的后果是严重的。由耐受性微生物引起的感染不能对治疗做出反应,造成疾病的延长和更大的死亡风险。治疗失败还导致更长期的传染性,这增加了在社区中活动的感染人数,并且因此使一般人群暴露于接触耐受性菌株感染的风险之中。
医院是世界范围内抗微生物剂耐受性问题的关键构成。高度易感的患者、集中且延长的抗微生物剂的使用和交叉感染的组合已经造成高度耐受性的细菌性病原体的感染。
用抗微生物剂自行药物治疗是引起耐受性的另一主要因素。自我药疗的抗微生物剂可以是不必要的,常是不适当地给药,或可能不包含适当量的活性药物。
患者对推荐治疗的依从性是另一主要问题。患者忘记服药,当他们开始感觉变好时中断了其治疗,或可能负担不起整个疗程,由此创造了微生物适应而非被杀伤的理想环境。
因为对多重抗生素出现耐受性,医师面临不存在有效疗法的感染。这样的感染的发病率、死亡率和财务成本为世界范围的卫生保健系统强加了增加的负担。
因此,对于治疗细菌性感染,尤其是分枝杆菌感染(包括耐药性和潜伏性分枝杆菌感染)以及还有其他细菌性感染,尤其是由耐受性细菌菌株引起的那些感染的新的化合物存在高度需要。
靶向分枝杆菌的电子传递链有几种方式,例如通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶。与许多细菌不同,结核分枝杆菌依赖于呼吸来合成适当量的ATP。因此,靶向分枝杆菌的电子传递链,从而阻断分枝杆菌的能量生产被认为是提供对抗分枝杆菌的有效方案的潜在有效方式。已知的靶标是ATP合酶抑制剂,例如贝达喹啉(以销售);细胞色素bc抑制剂,其实例包括如以下所述的化合物Q203:期刊文章:Nature Medicine[自然医学],19,1157-1160(2013),由Pethe等人“Discovery of Q203,a potent clinical candidate forthe treatment of tuberculosis[Q203的发现,一种治疗肺结核的有效的临床候选药物]”,以及专利申请,例如国际专利申请WO 2017/001660、WO 2017/001661、WO 2017/216281和WO 2017/216283。
此外,Arora等人的期刊文章:Antimicrob.Agents Chemother[抗微生物药剂与化学疗法],2014,6962-6965描述了靶向结核分枝杆菌中的呼吸bc1复合物的化合物,并且在这种情况下细胞色素bd氧化酶的缺失产生了超敏感的突变体。Kalia等人的期刊文章:PANS[美国科学院院报](早期版本),2017,“Exploiting the synthetic lethality betweenterminal respiratory oxidases to kill Mycobacterium tuberculosis and clearhost infection[利用末端呼吸氧化酶之间的合成杀伤作用杀伤结核分枝杆菌和清除宿主感染]”中披露了靶向呼吸链的多种结核病化合物的各种数据。例如,显示了在编码细胞色素bd氧化酶的基因(CydAB)的基因缺失后,化合物Q203(已知的bc抑制剂;参见上文)可以完全抑制分枝杆菌并且变得具有杀菌性。类似地,Berney等人的期刊文章:MBio[分子生物学],2014年7月15日;5(4)“A Mycobacterium tuberculosis cytochrome bd oxidasemutant is hypersensitive to bedaquiline[结核分枝杆菌细胞色素bd氧化酶突变体对贝达喹啉高灵敏]”显示了当bd失活时,贝达喹啉的活性加强。
一种已知的细胞色素bd抑制剂是Aurachin D,其是具有相当长侧链的喹诺酮。细胞色素bd本身并不是需氧生长所必需的,但在不同细菌菌株中细胞色素bd被上调并保护免受各种胁迫,例如如Giuffrè等人的期刊文章:Biochimica et Biophysica Acta[生物化学与生物物理学报]1837(2014)1178-1187中所描述的。因此,细胞色素bd抑制剂的单一疗法不一定预期能抑制分枝杆菌生长,但与分枝杆菌的电子传递链的靶标的另一种抑制剂的组合则可以抑制分枝杆菌生长。
国际专利申请WO 2012/069856和WO 2017/103615描述了各种化合物,后一申请描述了作为细胞色素bd抑制剂的化合物,并且指出披露了包含一种或多种电子传递链抑制剂和细胞色素bd抑制剂的治疗组合产品。具体地,化合物CK-2-63被描述为显示各种抑制剂活性数据的细胞色素bd抑制剂,并且还披露了包括CK-2-63和分枝杆菌细胞色素bcc抑制剂(例如AWE-402,此文献中指出其在结构上与细胞色素bcc抑制剂Q203有关)的组合的组合数据。指出了这样的双重组合导致分枝杆菌杀伤的增加。还描述了贝达喹啉(已知的ATP合酶抑制剂)和CK-2-63的组合,并且指出CK-2-63显示了在低浓度时贝达喹啉活性增强。还显示了贝达喹啉、AWE-402(bc抑制剂;参见上文)和CK-2-63的三重组合的数据。
本特定发明集中于呼吸链的细胞色素bd靶标的新颖化合物。需要新的可替代的/改善的化合物,这些化合物可以经测试用于组合使用/可以组合使用。
发明内容
现在提供了具有式(I)的化合物
其中
R1代表C1-6烷基、-Br、氢或-C(O)N(Rq1)Rq2;
Rq1和Rq2独立地代表氢或C1-6烷基,或者可以连接到一起以形成任选地被一个或多个C1-3烷基取代基取代的3-6元碳环;
Sub代表一个或多个任选的取代基,这些取代基选自卤代、-CN、C1-6烷基和-O-C1-6烷基(其中后两个烷基部分任选地被一个或多个氟原子取代);
两个“X”环一起代表9元二环杂芳基环(由6元芳香族环与另一个5元芳香族环稠合组成),该二环杂芳基环含有一到四个杂原子(例如选自氮、氧和硫),并且该二环任选地被一个或多个取代基取代,这些取代基选自卤代和C1-6烷基(本身任选地被一个或多个氟原子取代);
L1代表任选的接头基团,并且因此可以是直接键、-O-、-OCH2-、-C(Rx1)(Rx2)-或-C(O)-N(H)-CH2-;
Rx1和Rx2独立地代表氢或C1-3烷基;
Z1代表以下部分中的任一个:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)全氟C1-3烷基(例如-CF3);
(vi)-F、-Br、-Cl或-CN;
环A代表含有至少一个杂原子(优选含有至少一个氮原子)的5元芳香族环,并且该环任选地被一个或多个独立地选自Rf的取代基取代;
环B代表含有至少一个杂原子(优选含有至少一个氮原子)的6元芳香族环,并且该环任选地被一个或多个独立地选自Rg的取代基取代;
Yb代表-CH2或NH,并且Rh代表6元含N和Yb的环上的一个或多个取代基(这些Rh取代基还可以存在于Yb上);
Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地代表氢或选自B1的取代基;
每个Rf、每个Rg和每个Rh(其都是任选的取代基),当存在时,独立地代表选自B1的取代基;
每个B1独立地代表选自以下的取代基:
(i)卤代;
(ii)-Rd1;
(iii)-ORe1;
(iv)-C(O)N(Re2)Re3;
(v)-SF5;
(vi)-N(Re4)S(O)2Re5;
Rd1代表任选地被一个或多个卤代(例如氟)原子取代的C1-6烷基;
Re1、Re2、Re3、Re4和Re5各自独立地代表氢或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐,
这些化合物在本文可以被称为“本发明的化合物”。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规手段,例如,通过将具有式I的化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱、任选地在溶剂中或在该盐不可溶于其中的介质中进行反应,随后使用标准技术(例如,在真空中,通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成。盐还可以通过例如使用适合的离子交换树脂将呈盐形式的本发明的化合物的反离子与另一种反离子进行交换来制备。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意指包括具有式(I)的化合物所能形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用适当的酸处理碱形式来获得。适当的酸包括例如无机酸,如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸;或有机酸,例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
出于本发明的目的,本发明的化合物的溶剂化物、前药、N-氧化物和立体异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的相关化合物的术语“前药”包括任何化合物,其在口服或肠胃外施用后,在体内被代谢以形成实验上-可检测的量的化合物,并且是在预定的时间(例如在6和24小时之间的给药间隔(即每天一次至四次))之内。为避免疑义,术语“肠胃外”施用包括除了口服施用外所有的施用形式。
本发明的化合物的前药可以按以下的方式通过修饰存在于该化合物上的官能团来制备,该方式使得当向哺乳动物受试者施用这样的前药时,这些修饰在体内被切割。通常,通过合成具有前药取代基的母体化合物来完成这些修饰。前药包括本发明的化合物,其中在本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团被结合到在体内可以被切割的任何基团上以分别再生出游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团。
前药的实例包括但不限于,羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。有关前药的一般信息可以例如在Bundegaard,H.“Design ofProdrugs[前药的设计]”第l-92页,纽约牛津爱思唯尔出版社(Elesevier,New York-Oxford)(1985)中找到。
本发明的化合物可以包含双键并且因此可以存在为关于每个单独双键的E(异侧)和Z(同侧)几何异构体。位置异构体也可以被包括在本发明的这些化合物中。所有这样的异构体(例如,如果本发明的化合物包含一个双键或稠环,则包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围之内(例如,单一的位置异构体和位置异构体的混合物都可以包括在本发明的范围之内)。
本发明的化合物还可以展示出互变异构现象。所有的互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围之内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指的是具有不同能量的结构异构体,这些异构体可经由低能量势垒相互转换。例如,质子互变异构体(也称作质子移变互变异构体)包括经由质子移变产生的相互转换,例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括由一些成键电子的重组产生的相互转换。
本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子并且因此可以展示出旋光和/或非对映异构现象。可以使用常规技术,例如,色谱法或分步结晶来分离非对映异构体。可以通过使用常规技术,例如分步结晶或HPLC,对这些化合物的外消旋混合物或其他混合物进行分离来分选不同的立体异构体。可替代地,所希望的旋光异构体可以通过适当的旋光起始材料在不会引起外消旋作用或差向异构作用(epimerisation)的条件(即‘手性池’(‘chiral pool’)方法)下的反应;通过衍生化作用(即,拆分,包括动态拆分)适当的起始材料与可以在合适的阶段被去除的‘手性助剂’(例如与纯手性酸)反应,随后通过常规手段(例如色谱法)分离非对映异构体衍生物;或者通过与适当的手性试剂或手性催化剂反应来制备,所有都在技术人员已知的条件下。
所有的立体异构体(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体)及其混合物(例如,外消旋混合物)都包含在本发明的范围之内。
本文示出的这些结构中,在任何具体的手性原子的立体化学都未指明的情况下,那么所有的立体异构体都被认为是本发明的化合物并且包括在本发明的化合物中。在立体化学通过表示具体构型的实楔形线或虚线被指明的情况下,那么该立体异构体是所指明和定义的。
本发明的化合物能以非溶剂化的形式连同与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化的形式存在,并且意在表明本发明包括溶剂化的以及非溶剂化的形式两者。
本发明还包括本发明的同位素标记的化合物,这些同位素标记的化合物与本文列举的那些相同,但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中通常发现(或自然中发现的最多的那一个)的原子质量或质量数的原子所替换。如在本文中指明的任何具体的原子或元素的所有同位素都被认为是在本发明的这些化合物的范围之内。可掺入本发明的化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素,例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如,用3H和14C标记的那些)在化合物中是有用的并且用于底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-l4(14C)同位素是有用的,因为它们易于制备和检测。此外,用更重同位素(例如氘)(即,2H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优点(例如,增加的体内半衰期或降低的剂量需求)并且因此在一些环境下可以是优选的。正电子发射同位素(例如15O、13N、11C和18F)可用于正电子发射断层术(PET)研究以检查底物受体占用率。一般可以通过与在说明书/或在下文的实例中披露的那些类似的以下程序、通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物。
除非另外指明,否则本文定义的C1-q烷基基团(其中q是该范围的上限)可以是直链的,或者,当存在足够数目(即,如果适当的话,最少两个或三个)的碳原子时,可以是支链的和/或环的(从而形成C3-q-环烷基基团)。这样的环烷基基团可以是单环的或二环的并且可以进一步是桥接的。此外,当存在足够数目(即,最少四个)的碳原子时,这样的基团还可以是部分环的。这样的烷基基团还可以是饱和的,或者当存在足够数目(即,最少两个)的碳原子时,可以是不饱和的(例如,形成C2-q烯基或C2-q炔基基团)。
可以被特别提及的C3-q环烷基基团(其中q是该范围的上限)可以是单环的或二环的烷基基团,该环烷基基团可以进一步是桥接的(从而形成,例如,稠环系统,例如三个稠合的环烷基基团)。这样的环烷基基团可以是饱和的或含有一个或多个双键的不饱和的(例如,形成环烯基基团)。多个取代基可以附接在环烷基基团上的任何位点处。此外,在存在足够数目(即,最少四个)的情况下,这样的环烷基基团还可以是部分环的。
当在本文中使用时,术语“卤代”优选包含氟、氯、溴和碘。
当本文提到时,杂环基团可以包括芳香族的或非芳香族的杂环基团,并且因此涵盖杂环烷基和杂芳基。同样地,“芳香族或非芳香族5或6元环”可以是在环中具有5或6个成员的杂环基团(以及碳环基团)。
可以被提及的杂环烷基基团包括非芳香族单环和二环的杂环烷基基团,其中在该环系统中的这些原子中的至少一个(例如,一至四个)不是碳(即杂原子),并且其中在该环系统中的原子的总数在3与20之间(例如,在三和十之间,例如,在3和8之间,例如5-至8-)。这样的杂环烷基基团还可以是桥接的。此外,这样的杂环烷基基团可以是饱和的,或包含一个或多个双键和/或三键的不饱和的,从而形成,例如,C2-q杂环烯基(其中q是该范围的上限)基团。可以被提及的C2-q杂环烷基基团包括7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.2.1]-辛烷基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1,3-二氧戊环基)、二噁烷基(包括1,3-二噁烷基和1,4-二噁烷基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫戊环基(包括1,3-二硫戊环基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂二环-[3.2.1]辛烷基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、非芳香族的吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-丁二烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1,3,5-三噻烷基)、托烷基等。在适当的情况下,杂环烷基基团上的取代基可以位于该环系统中的任何原子(包括杂原子)上。杂环烷基基团的附接点可以是经由该环系统中的任何原子(在适当的情况下),包括杂原子(例如氮原子),或在可以作为该环系统的部分存在的任何稠合的碳环上的原子。杂环烷基基团还可以处于N-或S-氧化的形式。本文中提及的杂环烷基可以被确切地指定为单环的或二环的。
芳香族基团可以是芳基或杂芳基。可以被提及的芳基基团包括C6-20,例如C6-12(例如,C6-10)芳基基团。这样的基团可以是单环的、二环的或三环的并且具有6与12(例如,6与10)个之间的环碳原子,其中至少一个环是芳香族的。C6-10芳基基团包括苯基、萘基等基团,例如1,2,3,4-四氢萘基。芳基基团的附接点可以是经由该环系统的任何原子。例如,当该芳基基团是多环的时候,该附接点可以是经由原子,包括非芳香族环的原子。然而,当芳基基团是多环(例如,二环或三环)的时候,它们优选地是经由一个芳香族环连接到该分子的其余部分上。本文中可以提及的最优选的芳基基团是“苯基”。
除非另外指明,否则术语“杂芳基”当在本文中使用时是指包含一个或多个杂原子(例如一个至四个杂原子)的芳香族基团,该一个或多个杂原子优选地选自N、O和S。杂芳基包括具有5和20元之间(例如,5和10元之间)的那些,并且可以是单环的、二环的或三环的,其条件是这些环中至少一个是芳香族的(从而形成,例如,一个单-、二-或三环的杂芳香族基团)。当该杂芳基基团是多环的时,该附接点可以是经由任何原子,包括非芳香族环的原子。然而,当杂芳基基团是多环(例如,二环或三环)的时,它们优选地是经由一个芳香族环连接到该分子的其余部分上。可以被提及的杂芳基包括3,4-二氢-1H-异喹啉基、1,3-二氢异吲哚基、1,3-二氢异吲哚基(例如,3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基;即,经由一个非芳环连接的杂芳基),或者,优选地是,吖啶基、苯并咪唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚基、苯并二氧杂环戊烯基(包括1,3-苯并二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2,1,3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(包括2,1,3-苯并噁二唑基)、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基(包括2,1,3-苯并硒杂二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异硫代色满基(isothiochromanyl)、异噁唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或者,优选地是,1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、噻唑基、硫代色满基、硫代乙氧苯基、噻吩基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基)等基团。在适当的情况下,杂芳基基团上的取代基位于该环系统中的任何原子(包括杂原子)上。杂芳基基团的附接点可以是经由该环系统中的任何原子(在适当的情况下),包括杂原子(例如氮原子),或在可以作为该环系统的部分存在的任何稠合的碳环上的原子。杂芳基基团还可以处于N-或S-氧化的形式。本文中提及的杂芳基基团可以被确切地指定为单环的或二环的。当杂芳基基团是其中存在一个非芳香族环的多环时,该非芳香族环可以由一个或多个=O基团取代。本文中可以提及的最优选的杂芳基基团是含有1、2或3个杂原子(例如优选地选自氮、氧和硫)的5元或6元芳香族基团。
可以特别指出地是,该杂芳基基团是单环的或二环的。在指定该杂芳基为二环的情况下,那么它可以由一个五、六或七元的单环(例如,单环的杂芳基环)与另一个五、六或七元的环(例如,单环的芳基或杂芳基环)稠合组成。
可以被提及的杂原子包括磷、硅、硼,并且优选地是氧、氮和硫。
当本文提到“芳香族”基团时,它们可以是芳基或杂芳基。当本文提到“芳香族接头基团”时,它们可以是如本文所定义的芳基或杂芳基,优选是单环的(但可以是多环的)并且经由该接头基团的任何可能的原子附接到分子的其余部分。然而,当具体涉及碳环芳香族接头基团时,这样的芳香族基团可以不含杂原子,即它们可以是芳基(但不是杂芳基)。
为避免疑义,本文指出一个基团可以由一个或多个取代基(例如,选自C1-6烷基)取代的情况下,那么这些取代基(例如烷基基团)是彼此独立的。即,这样的基团可以由相同的取代基(例如相同的烷基取代基)或不同的(例如烷基)取代基取代。
本文中提及的所有个体特征(例如,优选特征)可以独立地或与本文中提及的任何其他特征(包括优选特征)组合地采用(因此,优选特征可以与其他优选特征结合或独立于它们地采用)。
技术人员将理解为作为本发明主题的本发明的化合物包括稳定的那些。即,本发明的化合物包括足够鲁棒以承受从例如反应混合物分离至有用纯度的那些。
本发明的优选化合物包括如下那些,其中:
当R1代表-C(O)N(Rq1)Rq2时,Rq1和Rq2独立地代表氢或C1-3烷基(从而形成例如-C(O)N(H)CH3或-C(O)N(CH3)2);
R1,在实施例中,代表氢、C1-6烷基或-C(O)N(Rq1)Rq2;
Rq1和Rq2中的一个代表C1-3烷基(例如甲基)并且另一个代表氢或C1-3烷基(例如甲基);
R1,在另一实施例中,代表C1-6烷基,例如C1-3烷基如甲基;
Sub不存在,即相关的芳香族环/苯环上没有其他的取代基,或者代表一个或两个取代基,这些取代基选自卤代(例如氟和/或氯)和-OC1-3烷基(例如-OCH3)。
本发明的化合物含有由“X”环代表的9元二环杂芳香族基团。
在实施例中,本发明的其他化合物包括以下那些,其中这样的二环:
含有至少一个氮原子(在实施例中,在环接点处);和/或
含有总计一个、两个、三个或四个杂原子;和/或
除了被L1取代,任选地进一步被一个或两个(例如一个)其他的取代基取代,该取代基选自C1-3烷基和-OC1-3烷基(其中后两个烷基部分各自任选地被氟取代,从而形成例如-CF3、-OCF3或-OCH3取代基)。
在本发明的实施例中,本发明的化合物是如下那些,其中“X”环(二环杂芳基基团)由如下文所定义的子式(IA)代表(其中,应当理解的是将遵守化合价规则,例如其中提到C,那么可能需要附接到C的H),其中:
X1和X2中的一个代表N(即在环接点处有必需的氮)并且另一个代表C;
其他整体X3、X4和X5可以代表C(或CH)或杂原子(例如N、O和/或S);和/或
X3、X4和X5中的零个、任一个或两个代表杂原子(例如N、O和/或S)并且另一个代表C(或CH)。
本发明的化合物中的“X”环(9元二环杂芳基基团)可以描述如下(其中左手边的环会进一步与必要的喹啉酮或式(I)结合并且右手边的环会进一步与式(I)的L1基团结合):
在另一实施例中,本发明的优选的化合物包括以下那些,其中在如上描述的子式(IA)中:
X1、X2、X3、X4和X5中的任三个代表杂原子(例如氮)并且另外两个代表C(或CH);
X1和X2中的一个代表N(即在环接点处有必需的氮)并且另一个代表C;
X3、X4和X5中的零个、任一个或任两个代表N杂原子并且其余的代表C(或CH);和/或
X描述的9元二环杂芳基基团如上式所定义,
并且其中在以上所有情况中,应当理解的是需要遵守化合价规则。
本发明的其他优选的化合物包括以下那些,其中:
L1代表直接键、-O-、-OCH2-、-C(Rx1)(Rx2)-或-C(O)-N(H)-CH2-;
Rx1和Rx2独立地代表氢;例如:
L1可以具体地代表直接键、-O-、OCH2-或-CH2-(或者,在更具体的实施例中,代表直接键、-O-或-CH2-;尤其是直接键或-CH2-)。
在本发明的实施例中,Z1代表:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)全氟C1-3烷基(例如-CF3);或
(vi)-F、-Br、-Cl或-CN;
并且因此存在本发明的六个实施例,并且在一方面,Z1代表(i)、(ii)或(iii)(例如Z1代表(i)或(ii)),并且在另一方面,Z1代表(iv)并且,在单独的实施例中,Z1代表(v)或(vi)(例如Z1代表(v))。因此,在实施例中,Z1代表芳香族环(即上文(i)、(ii)或(iii)),例如(i)或(ii)。
在另一实施例中,本发明的化合物包括以下那些,其中:
当环A存在时,它代表5元芳香族环;它含有一个、两个或三个优选地选自氮、氧和硫的杂原子;在另一实施例中,这样的环任选地被一个或两个独立地选自Rf的取代基取代;
当环B存在时,它代表含有一个氮原子的6元芳香族环;并且,在另一实施例中,这样的环任选地被一个或两个独立地选自Rg的取代基取代;
Yb代表-CH2或NH,并且Rh代表6元含N和Yb的环上的一个或两个取代基(这些Rh取代基还可以存在于Yb上);
Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地代表氢或选自B1的取代基;
Rf、Rg和Rh各自独立地代表选自B1的取代基。
在实施例中,当环A存在时(即Z1代表(ii)),这样的芳香族5元(被任选取代的)环可以:(i)含有一个硫原子(从而形成噻吩基);(ii)含有一个氮原子和一个硫原子(从而形成例如,噻唑基);(iii)含有两个氮原子(从而形成例如吡唑基);(iv)含有两个氮原子和一个硫原子;(v)含有两个氮原子和一个氧原子;(vi)含有三个氮原子。
在实施例中,当环B存在时(即Z1代表(iii)),这样的芳香族6元环可以含有一个氮原子,从而形成吡啶基基团(例如3-吡啶基基团)。
在实施例中,本发明的另外优选的化合物包括以下那些,其中:
Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的零个,但是优选地一个或两个(例如一个)代表B1并且其余的代表氢;和/或
Rb、Rc和Rd(优选Rc)中的一个代表B1并且其余的代表氢。
在另一实施例中,本发明的又另外优选的化合物包括以下那些,其中:
B1代表选自以下的取代基:
(i)氟;
(ii)-ORe1;
(iii)任选地被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基;
(iv)-C(O)N(Re2)Re3;
(v)-N(Re4)S(O)2Re5;
(vi)-SF5;
Re2和Re4独立地代表氢;
Re1、Re3和Re5各自独立地代表(例如任选地)被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基(例如甲基)。
在本发明的另一实施例中,B1代表取代基,该取代基选自卤代(例如氟)、C1-3烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)和-ORe1(其中Re1代表C1-3烷基,其任选地被一个或多个氟原子取代,从而形成例如-OCF3)。在具体实施例中,B1选自氟、-CH3、-CF3、-CH2CF3和-OCF3。
药理学
根据本发明的化合物出人意料地显示适于治疗细菌感染,包括分枝杆菌感染,特别是由病原性分枝杆菌,例如结核分枝杆菌(包括其潜伏性和耐药形式)引起的那些疾病。本发明因此还涉及如在上文中所定义的本发明的化合物,这些化合物用作药品,特别是用作用于治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药品。
本发明的这样的化合物可以通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶来起作用,其中细胞色素bd活性的抑制是主要作用模式。这样的bd抑制可以具有杀伤分枝杆菌的作用(并且因此直接具有抗结核病作用)。然而,由于细胞色素bd不是需氧生长所必需的,bd抑制与分枝杆菌的电子传递链的靶标的另一种抑制剂的组合可能具有最显著的作用。可以通过在酶测定中进行测试来测试这样的化合物的细胞色素bd活性,并且也可以在细菌感染(例如分枝杆菌感染)的治疗中通过测试例如这样的化合物单独或组合(如本文提到的,例如与分枝杆菌的电子传递链的(不同)靶标的一种或多种其他抑制剂组合;这样的其他不同的靶标可能更多地涉及需氧生长)的杀伤动力学来测试其活性。
细胞色素bd是电子传递链的组分,并因此可能例如单独或尤其是与分枝杆菌的电子传递链的靶标的一种或多种其他抑制剂一起参与ATP合成。
此外,本发明还涉及本发明的化合物、连同其任何药物组合物(如下文所描述)用于制造用于治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药物的用途(例如当本发明的化合物与分枝杆菌的电子传递链的靶标的另一种抑制剂组合使用时)。
因此,在另一个方面,本发明提供了一种治疗患有或有风险患有细菌感染(包括分枝杆菌感染)的患者的方法,该方法包括向该患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或药物组合物(例如治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物,其与分枝杆菌的电子传递链的靶标的一种或多种其他抑制剂组合)。
本发明的化合物还显示针对耐受性细菌菌株的活性(例如单独或与分枝杆菌的电子传递链的靶标的另一种抑制剂组合)。
无论何时在上文或下文中使用,这些化合物可以(单独或组合)治疗细菌感染意指这些化合物可以治疗一种或多种细菌菌株的感染。
本发明还涉及一种组合物,该组合物包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物。根据本发明的化合物可以被配制为用于施用目的的不同药物形式。可引用通常用于全身性施用药物的所有组合物作为适当的组合物。为制备本发明的药物组合物,将有效量的任选地呈加成盐形式的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体组合于紧密混合物中,该载体可采用众多种形式,这取决于施用所希望的制剂形式。所希望地是,这些药物组合物处于单位剂型,特别地是适用于口服施用或通过注射剂施用的单位剂型。例如,在制备呈口服剂型的组合物时,可采用任何常见药物介质,在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下,例如采用水、二醇、油、醇等;或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中,固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易施用,片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型,在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物而言,载体通常将至少在很大程度上包含无菌水,但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。例如可制备可注射溶液,其中载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液,在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括旨在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
取决于施用的模式,药物组合物将优选地包括按重量计从0.05%至99%、更优选地按重量计从0.1%至70%、甚至更优选地按重量计从0.1%至50%的一种或多种活性成分,以及按重量计从1%至99.95%、更优选地按重量计从30%至99.9%、甚至更优选地按重量计从50%至99.9%的药学上可接受的载体,所有的百分数都基于组合物的总重量。
药物组合物另外可以包含本领域已知的不同其他成分,例如,润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、香味剂或着色剂。
为了易于施用和剂量的均一性,将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如本文所使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单位,每个单位含有预定量的活性成分,该预定量的活性成分经计算会与所希望的药物载体相结合而产生所需治疗效果。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等剂型,及其分离多倍剂(segregated multiple)。
当然,根据本发明的化合物的每日剂量将随着所采用的化合物、施用模式、所希望的治疗以及所针对的分枝杆菌疾病而变化。然而,一般而言,当根据本发明的化合物以不超过1克(例如,在从10mg/kg至50mg/kg体重的范围内)的每日剂量施用时,将获得令人满意的结果。
考虑到本发明的化合物针对细菌感染是有用的事实,本发明的化合物可以与其他抗细菌剂组合以便有效地对抗细菌感染。在指出化合物针对细菌感染可能是有用的情况下,我们意指那些化合物本身可能具有活性,或者那些化合物在组合(如本文所述,例如与分枝杆菌的电子传递链的一种或多种其他抑制剂组合)时通过增强活性或提供协同组合是有效的,例如,如下文实验中所述。
因此,本发明还涉及(a)根据本发明的化合物、和(b)一种或多种其他抗细菌剂(例如分枝杆菌的电子传递链的一种或多种其他抑制剂,例如细胞色素bc抑制剂、ATP合酶抑制剂、NDH2抑制剂和/或甲基萘醌合成通路的抑制剂,如MenG抑制剂)的组合。本发明还涉及用于作为药物使用的化合物或组合。
本发明还涉及如上文直接定义的组合或药物组合物用于治疗细菌感染的用途。
本发明还包含一种药物组合物,该药物组合物包含药学上可接受的载体,和作为活性成分的、治疗有效量的(a)根据本发明的化合物和(b)一种或多种其他抗细菌剂(例如分枝杆菌的电子传递链的一种或多种其他抑制剂,例如细胞色素bc抑制剂、ATP合酶抑制剂、NDH2抑制剂和/或甲基萘醌合成通路的抑制剂,如MenG抑制剂)。
当作为一个组合给出时,本领域技术人员可以确定(a)根据本发明的化合物以及(b)一种或多种其他抗细菌剂的重量比。如本领域技术人员所熟知的,所述比率以及精确的剂量以及施用的频率取决于根据本发明的具体化合物以及所使用的一种或多种其他抗细菌剂、正治疗的具体病症、正治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用的时间以及总体身体健康状况、施用模式连同个体可以服用的其他药物。此外,显而易见的是,有效日用量可以降低或提高,这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。本发明的化合物与另一种抗细菌剂的特别重量比可以在从1/10到10/1、更特别从1/5到5/1、甚至更特别从1/3到3/1的范围内。
根据本发明的化合物以及一种或多种其他抗细菌剂可以组合在一个单一制剂中或者它们可以被配制为分开的制剂,这样使得它们可以同时地、分开地或顺序地施用。因此,本发明还涉及一种产品,该产品含有(a)根据本发明的化合物、和(b)一种或多种其他抗细菌剂(例如分枝杆菌的电子传递链的一种或多种其他抑制剂,例如细胞色素bc抑制剂、ATP合酶抑制剂、NDH2抑制剂和/或甲基萘醌合成通路的抑制剂,如MenG抑制剂),该产品作为组合制剂用于在细菌感染的治疗中同时、单独或连续使用。
可以与本发明的化合物组合的其他抗细菌剂是例如本领域已知的抗细菌剂。例如,本发明的化合物可以与已知的抗细菌剂组合以干扰结核分枝杆菌的呼吸链,已知的抗细菌剂包括,例如ATP合酶的直接抑制剂(例如贝达喹啉、富马酸贝达喹啉或在现有技术中已经披露的任何其他化合物,例如在WO 2004/011436中披露的化合物)、ndh2抑制剂(例如氯法齐明)和细胞色素bd抑制剂。可与本发明的化合物组合的额外的分枝杆菌剂是例如利福平(=雷发平);异烟肼;吡嗪酰胺;阿米卡星;乙硫异烟胺;乙胺丁醇;链霉素;对氨基水杨酸;环丝氨酸;卷曲霉素;卡那霉素;氨硫脲;PA-824;德拉马尼;喹诺酮类/氟喹诺酮类,例如像莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星;大环内酯,例如像克拉霉素、阿莫西林与克拉维酸;利福霉素;利福布汀;利福喷汀;以及目前正在开发的其他产品(但可能尚未上市;参见例如http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php)。特别地,并且如本文所提及的,本发明的化合物可以与分枝杆菌的电子传递链的一种或多种其他抑制剂(例如细胞色素bc抑制剂、ATP合酶抑制剂、NDH2抑制剂和/或甲基萘醌合成通路的抑制剂,如MenG抑制剂)组合。考虑到本发明的化合物可以作为细胞色素bd抑制剂并且因此靶向分枝杆菌的电子传递链(从而阻断分枝杆菌的能量生产),本发明的化合物(细胞色素bd抑制剂)与电子传递链的一种或多种其他抑制剂组合被认为是提供对抗分枝杆菌的有效方案的潜在有效方式。即使本发明的化合物(细胞色素bd抑制剂)单独对抗分枝杆菌可能是没有效的,但是与一种或多种其他抑制剂组合可以提供有效方案,在该方案中该组合的一种或多种组分的活性被增强和/或这样的组合更有效地(例如协同地)发挥作用。
通用制备
根据本发明的化合物通常可以通过一系列步骤进行制备,其中的每个步骤可以是技术人员已知的或在本文所描述的。
实验部分
具有式I的化合物可以根据在下文的实例中使用的技术(以及本领域技术人员所已知的那些方法)进行制备,例如通过使用以下技术。
具有式(I)的化合物可以通过以下来制备:
(i)转化具有式(II)的化合物,
其中整体如上文所定义,该转化通过与适当的试剂如BBr3或NaSCH3反应(例如,如实例中所述)进行;
(ii)使具有式(III)的化合物,
其中整体如上文所定义,与具有式(IV)的化合物,
其中整体如上文所定义,例如,在试剂如ZrCl4、PTSA等的存在下,任选地在溶剂如醇(例如丁醇)的存在下,在合适的反应条件(这些条件可进一步描述于实例中)下进行反应。
显然在前述和以下反应中,反应产物可以从反应介质中分离出,并且,如果必要的话,根据本领域中通常已知的方法学(例如,萃取、结晶和色谱法)进行进一步纯化。更加显然,以多于一种对映异构体的形式存在的反应产物可以通过已知的技术(特别地是制备型色谱法,例如制备型HPLC、手性色谱法)从它们的混合物中分离。还可以通过超临界流体色谱法(SCF)获得单独的非对映异构体或单独的对映异构体。
起始材料以及中间体是可商购的化合物或根据本领域中通常已知的常规反应程序可以制备的化合物。
实验
中间体AA-2的合成
中间体BA-1的制备
在室温,向4-羟基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(CAS[1873-59-2],2.00g,11.4mmol)和K2CO3(3.15g,22.8mmol)在丙酮(150mL)中的溶液中添加硫酸二甲酯(1.30mL,13.7mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4h,然后允许其冷却回室温。将反应混合物浓缩至干燥,用水研磨并通过在玻璃料上过滤收集白色固体,用水洗涤,并在50℃真空干燥,以得到呈米色固体的中间体BA-1(1.76g,82%)。
中间体BA-2的制备
将BA-1(3.08g,14.2mmol)和POCl3(13.2mL,141mmol)的混合物在60℃搅拌1h,然后允许其冷却回室温并在减压下浓缩。
将残余物小心地用冰水(300mL)淬灭并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。
将残余物(米色固体,5g)通过硅胶快速色谱法(IR-50SI/200G柱,环己烷/DCM 95:5至0:100,45min)纯化。收集产物级分,蒸发溶剂,并将产物在高真空下干燥,以得到呈白色固体的中间体BA-2,2.38g(81%)。
化合物1
中间体A1的制备
在氮气气氛下,在0℃,将5-溴-2-甲基-吡啶(CAS[3430-13-5],840mg,4.88mmol)和3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS[148438-00-0],2.15g,9.77mmol)在THF(2.2mL)中的混合物冷却。然后在0℃逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基锂在THF中的1M溶液(CAS[4039-32-1],14.7mL,14.7mmol),并将反应混合物在室温搅拌18h。将乙酸乙酯和水添加至溶液中,然后将有机相用水(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶快速色谱法(IR-50SI/F0120,环己烷/EtOAc从100:0至90:10)纯化,以给出呈黄色固体的中间体A1,1.04g(58%)。
中间体A2的制备
将MSH(18.6mL,最高3.07mmol)的粗溶液冷却至0℃,然后在0℃逐滴添加中间体A1(745mg,2.07mmol)在DCM(7.2mL)中的溶液。允许反应混合物加温至室温并搅拌19h。将反应混合物过滤,然后将滤液用水(25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(2x 25mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥以得到黄色油状物。将粗残余物通过硅胶快速色谱法(IR-50SI/F0040,环己烷/EtOAc从100/0至95/5)纯化,以给出呈黄色固体的中间体A2,0.29g(39%)。
(2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺)(=MSH)在CH2Cl2中的新鲜溶液的制备:
在0℃搅拌O-(2-均三甲苯磺酰)乙酰羟肟酸乙酯(CAS[38202-27-6],1.22g,4.28mmol)在1,4-二噁烷(9.8mL)中的溶液。逐滴添加高氯酸(70%,0.554mL,6.43mmol)并允许混合物加温至室温并搅拌15min,然后倾倒入冰水中并搅拌2h。将沉淀物通过过滤收集,用水洗涤并溶解于CH2Cl2(100mL)中。将溶液经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至26mL的体积。考虑到定量的产率,将MSH在CH2Cl2中的新鲜制备的粗溶液(浓度为最高0.165M)原样用于胺化。MSH溶液的浓度在不同的实验中可能会有所不同。
中间体A3的制备
将中间体A2(287mg,0.804mmol)、双(频哪醇)二硼(CAS[73183-34-3],245mg,0.964mmol)、乙酸钾(197mg,2.01mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(58.8mg,0.080mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的氮气气氛吹扫的混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物通过过滤,将滤饼用EtOAc(20mL)冲洗并将滤液浓缩至干燥,以得到呈黑色油状物的中间体A3,0.53g(纯度60%,定量)。将产物用于下一步骤。
中间体A4的制备
将在1,4-二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)的混合物中的BA-2(111mg,0.536mmol)、中间体A3(533mg,最高0.804mmol)和磷酸钾单水合物(370mg,1.61mmol)的混合物用氩气吹扫,然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(39.2mg,0.054mmol),并将混合物再次用氩气吹扫并在100℃搅拌2h。将反应混合物通过过滤,将滤饼用EtOAc(20mL)冲洗并将滤液浓缩至干燥,以得到黑色油状物。将粗油通过硅胶快速色谱法(IR-50SI/F0025,环己烷/EtOAc从100/0至80/20)纯化,以给出呈黄色固体的中间体A4,0.22g,90%。
化合物1的制备
在室温,向中间体A4(217mg,0.483mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液中添加甲硫醇钠(169mg,2.41mmol)并将所得混合物在80℃搅拌1h。将反应混合物用水(10mL)淬灭,将水层在玻璃料上过滤并将收集的固体用水洗涤,以在真空干燥后给出黄色固体,0.28g。将该固体通过硅胶快速色谱法(IR-50SI/F0025,DCM/MeOH从100/0至96/4)纯化,以给出黄色固体,0.13g。
将固体用DCM和MeOH 90/10的混合物研磨,将混合物浓缩至干燥以给出黄色固体。然后将该固体溶解于回流EtOAc(80mL,搅拌15min)中并浓缩至干燥以给出白色固体,将其在60℃在高真空下干燥,以给出呈白色固体的化合物1,0.118g(56%)。
mp:243.7℃(DSC 1 Mettler Toledo 5℃/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.71(s,1H),9.11(s,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H,),7.99(s,1H),7.89(d,J=9.1Hz,1H),7.68-7.57(m,3H),7.45-7.40(m,2H),7.35-7.30(m,2H),2.00(s,3H)。
化合物2
中间体BA-2的合成
中间体BA-1的制备
在室温,向4-羟基-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(CAS[1873-59-2],2.00g,11.4mmol)和K2CO3(3.15g,22.8mmol)在丙酮(150mL)中的溶液中添加硫酸二甲酯(1.30mL,13.7mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4h,然后允许其冷却回室温。将反应混合物浓缩至干燥,用水研磨并通过在玻璃料上过滤收集白色固体,用水洗涤,并在50℃真空干燥,以得到呈米色固体的中间体BA-1(1.76g,82%)。
中间体BA-2的制备
将中间体BA-1(1.45g,7.66mmol)和POCl3(7.14mL,76.6mmol)的混合物在60℃搅拌1h。允许所得混合物冷却回室温,与获得自0.264mmol的中间体ZZ-1的另一种反应混合物合并,并浓缩至干燥。将残余物小心地用冰水淬灭并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将粗残余物通过硅胶快速色谱法(IR50SI,环己烷/CH2Cl2从95:5至40:60)纯化,以得到呈白色固体的中间体BA-2(1.34g,81%)。
中间体BB-2的合成
中间体BB-1的制备
将中间体BA-2(3.00g,14.4mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(CAS[97674-02-7],6.35mL,18.8mmol)在甲苯(60mL)中的溶液用氩气吹扫,添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.507g,0.722mmol)并将混合物用氩气再次吹扫并在110℃搅拌14h。将反应混合物在减压下浓缩至大约15mL,然后添加MeOH(60mL)和12M HCl水溶液(15mL)并将混合物在50℃搅拌3.5h。将MeOH在减压下去除,并添加3M水性NaOH直到pH达到约7。将水层用CH2Cl2萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶快速色谱法(IR50SI,环己烷/EtOAc 95:5)纯化,以得到呈白色固体的中间体BB-1(2.09g,64%)。
化合物BB-2的制备
向中间体BB-1(2.09g,9.20mmol)在AcOH(40mL)中的溶液中依次添加在乙酸中的HBr 33wt.%(6.50mL,37.1mmol)和溴(0.498mL,9.66mmol)并将混合物在室温搅拌4h。将反应混合物浓缩至干燥,然后将残余物用CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液吸收,并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干燥。粗产物中间体BB-2被认为是定量的并以原样用于下一步骤中(2.84g,含有最高9.20mmol)。
中间体BC-1的合成
化合物BC-1的制备
将在1,4-二噁烷(7mL)和水(1.75mL)的混合物中的中间体BA-2(1.00g,4.82mmol)、2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(CAS[827614-64-2],1.27g,5.78mmol)、K3PO4.H2O(3.33g,14.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.352g,0.482mmol)的氩气吹扫的混合物在100℃搅拌3h,然后允许其冷却回室温。将反应混合物在垫上过滤,将该垫用EtOAc冲洗并且将滤液用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将粗残余物通过硅胶快速色谱法(IR50SI,CH2Cl2/MeOH从100:0至94:6)纯化,以得到呈棕色固体的中间体BC-1(1.14g,89%)。
化合物2
中间体BK-1的制备
在氩气气氛下,在0℃,向4-(三氟甲氧基)苯乙酸(CAS[4315-07-5],2.00g,9.09mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.0352mL,0.454mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(0.846mL,9.99mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h,然后浓缩至干燥,以得到呈黄色液体的中间体BK-1(2.09g,96%)。
中间体BK-2的制备
在氩气气氛下,在0℃,向中间体BK-1(2.09g,8.76mmol)在THF(5mL)和MeCN(5mL)的混合物中的溶液中逐滴添加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2M于Et2O中)(8.76mL,17.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h,然后在减压下浓缩至干燥。将粗混合物溶解于AcOH(35mL)中,冷却至0℃并逐滴添加48wt.%水性HBr(1.67ml,14.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h,用3M NaOH水溶液淬灭直到pH达到约7。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将粗残余物通过硅胶快速色谱法(IR50SI,环己烷/CH2Cl2从100:0至70:30)纯化,以得到呈棕色液体的中间体BK-2(1.58g,59%)。
中间体BK-3的制备
将中间体BC-1(0.250g,0.942mmol)、中间体BK-2(0.509g,0.942mmol)和NaHCO3(0.158g,1.89mmol)在EtOH(9mL)中的混合物在80℃搅拌17h,然后允许其冷却回室温。然后将反应混合物浓缩至干燥并将残余物吸收于CH2Cl2中并用水洗涤。然后将水层用CH2Cl2萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶快速色谱法(IR50SI,CH2Cl2/MeOH从100:0至96:4)纯化,以得到呈棕色泡沫状物的中间体BK-3(0.293g,67%)。
化合物2的制备
将中间体BK-3(0.266g,0.574mmol)和NaSMe(0.201g,2.87mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在80℃搅拌1h,然后允许其冷却回室温。然后将反应混合物用乙酸异丙酯稀释并用水、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。然后将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将粗残余物通过硅胶快速色谱法(IR50SI,CH2Cl2/MeOH从100:0至95:5)纯化,以得到呈米色固体的化合物2(0.174g,67%)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)δppm 11.64(s,1H),8.84(dd,J=1.7,0.9Hz,1H),8.13(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.37(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),7.34-7.28(m,3H),4.13(s,2H),1.95(s,3H)。
化合物3
中间体BL-1的制备
将溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮(CAS[237386-01-5],2.00g,7.07mmol)和5-溴-2-甲基吡啶(CAS[3430-13-5],1.58g,9.19mmol)在丙酮(20ml)中的混合物在90℃搅拌12h。将形成的固体通过过滤收集并在Et3N(4.92ml,35.3mmol)和MeCN(40ml)中稀释。将所得黄色溶液在60℃搅拌12h,然后浓缩至干燥。将残余物溶解于二氯甲烷中,用饱和水性NaHCO3洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥,以得到呈黄色固体的中间体BL-1(0.882g,35%)。产物以原样用于下一步骤中。
中间体BL-2和BL-3的制备
将中间体BL-1(441mg,1.24mmol)、双(频哪醇)二硼(377mg,1.49mmol)、KOAc(304mg,3.10mmol)和Pd(dppf)Cl2(90.6mg,0.124mmol)在1,4-二噁烷(18ml)中的氩气吹扫的混合物在100℃搅拌7h。将混合物通过过滤,将滤饼用EtOAc冲洗并将滤液浓缩至干燥,以得到呈黑色油状物的粗中间体BL-2(840mg)。将此粗中间体BL-2(840mg)与中间体BA-2(110mg,0.531mmol)和K3PO4.H2O(367mg,1.59mmol)在1,4-二噁烷(18ml)和水(1ml)中的混合物用氩气吹扫,然后添加Pd(dppf)Cl2(38.9mg,0.053mmol),将混合物用氩气再次吹扫并100℃搅拌4h。将反应混合物通过垫过滤,将该垫用EtOAc冲洗并将滤液用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶快速色谱法(IR-50SI,环己烷/EtOAc,从100/0至90/10梯度)纯化,以给出呈淡黄色固体的中间体BL-3(82.1mg)。
化合物3的制备
在氩气气氛下,将BBr3在CH2Cl2中的1M溶液(0.892ml,0.892mmol)逐滴添加至冷却至-78℃的中间体BL-3(80.0mg,0.178mmol)在CH2Cl2(3.8ml)中的溶液中,并允许所得混合物加温回室温并将其搅拌4.5h,然后用水淬灭并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。将残余物与在第二次实验(反应时间6h,从75.1mg(0.167mmol)BL-3起始)中以类似方式获得的另外的化合物合并,并通过反相快速色谱法(IR-50C18;水/MeCN从70/30至0/100)纯化,在MeOH中研磨并真空干燥(50℃),以得到呈黄色固体的化合物3(22.3mg,合并产率:15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(s,1H),8.57(s,1H),8.21(d,J=1.3Hz,1H),8.13(dd,J=8.1Hz,1Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.72(s,1H),7.66-7.53(m,4H),7.33-7.29(m,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(dd,J=9.1Hz,1.5Hz,1H),2.00(s,3H)。
化合物4
中间体BM-1的制备
在氮气气氛下,在-78℃,向2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(CAS[214958-29-9],537mg,2.45mmol)在无水THF(10.7mL)中的悬浮液中添加CuBr●SMe2(20.1mg,0.098mmol)和乙基溴化镁在THF(3.67mL,3.67mmol)中的1M溶液。然后将反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物用水进行水解1h。将水相用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并蒸发至干燥,以给出棕色固体,将该棕色固体通过硅胶快速色谱法(不规则SiOH,15-40μm,40g,Grace,干法加载(二氧化硅),流动相梯度:从DCM 100%至DCM90%,MeOH 10%,经15CV)纯化,以给出呈橙色固体的中间体BM-1(0.360g,59%)。
化合物4的制备
在氮气下,在130℃,将中间体BM-1(209mg,1.10mmol)、2-(2-氨基苯基)-4,4-二甲基-2-噁唑啉(CAS[63478-10-4],302mg,1.21mmol)和对甲苯磺酸一水合物(83mg,0.44mmol)在正丁醇(3mL)中的溶液搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物吸收于EtOAc中并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并且蒸发至干燥以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法(不规则SiOH,15-40μm,40g,Grace,干法加载(二氧化硅),流动相梯度:从DCM 100%至DCM 90%,MeOH 10%,经15CV)纯化,以给出黄色固体。
将固体与另一批次合并,在Et2O中研磨,将上清液用移液管去除,以给出灰白色固体,将该灰白色固体溶解于EtOH中并在真空下缓慢浓缩至干燥,以给出呈灰白色固体的化合物4(0.124g,合并产率16%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(br s,1H)8.90(s,1H)8.52(s,1H)8.15(d,J=8.0Hz,1H)8.03(d,J=7.3Hz,2H)7.77(d,J=9.1Hz,1H)7.65(t,J=7.7Hz,1H)7.60(d,J=8.2Hz,1H)7.42-7.51(m,3H)7.30-7.39(m,2H)1.99(s,3H)。
化合物5
中间体BN-1的制备
将5-溴-2-氨基吡啶(CAS[1072-97-5],1.8g,10.4mmol)、2-溴-1-(3-三氟甲氧基苯基)乙酮(CAS[237386-01-5],3g,10.6mmol)和NaHCO3(1.2g,14.3mmol)在乙醇(14mL)中的混合物回流17h。在冷却至室温后,添加水并将固体过滤。将沉淀物用水和乙醇洗涤,然后在真空下干燥,以给出呈浅棕色固体的中间体BN-1(3.22g,87%)。
中间体BN-2的制备
在密封管中,将dppf(160mg,0.289mmol)在无水DMF(14mL)中的混合物用氮气吹扫2分钟,然后添加Pd2(dba)3(130mg,0.142mmol)、Zn(CN)2(200mg,1.70mmol)和中间体BN-1(1g,2.8mmol)并将混合物在100℃加热2h。将混合物滤出并且将饼用EtOAc洗涤。将滤液在真空中蒸发以得到固体,将该固体通过硅胶快速色谱法(不规则SiOH,15-40μm,50g,Merck,干法加载流动相梯度:从庚烷90%、EtOAc 10%至庚烷55%、EtOAc 45%,经12CV)纯化,以得到呈黄色固体的中间体BN-2(0.795g,94%)。
中间体BN-3的制备
在密封管中,在-78℃,在氮气下,将CuBr●SMe2(40mg,0.195mmol)和B(3.2mL,3.2mmol)添加至中间体BN-2(745mg,2.46mmol)在无水Me-THF(7.5mL)中的悬浮液中。然后将反应混合物加温至室温并搅拌2h。添加1M HCl水溶液并将混合物在室温搅拌15分钟。添加水和CH2Cl2,将各层分离并将水层用CH2Cl2萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥,滤出并在真空中蒸发以得到固体,将该固体通过硅胶快速色谱法(不规则SiOH,15-40μm,50g,Merck,干法加载流动相梯度:从庚烷85%、EtOAc 15%至庚烷50%、EtOAc50%,经12CV)纯化,以给出呈黄色固体的中间体BN-3(0.531g,65%)。
化合物5的制备
在氮气下,在130℃,将中间体BN-3(225mg,0.673mmol)、2-(2-氨基苯基)-4,4-二甲基-2-噁唑啉(CAS[63478-10-4],155mg,0.815mmol)和氯化锆(IV)(60mg,0.257mmol)在正丁醇(3mL)中的溶液搅拌过夜。将反应混合物与其他批次合并,并通过垫过滤。将滤液在真空中蒸发。将残余胶状物溶于EtOAc中,然后用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥,滤出并在真空中蒸发,以给出棕色胶状物。将胶状物通过硅胶快速色谱法(不规则SiOH,15-40μm,50g,Merck,干法加载流动相梯度:从庚烷100%至庚烷25%,EtOAc75%,经12CV)纯化,以得到淡黄色胶状物,将该胶状物在Et2O/DCM(9:1)中研磨并超声处理,经玻璃料过滤,然后在高真空下干燥(50℃,16h)以给出灰白色固体。将固体与EtOH共蒸发(两次),在iPr2O中研磨,然后在高真空下干燥,以给呈白色固体的化合物5(0.103g,合并产率14%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.75(br s,1H)8.92(s,1H)8.65(s,1H)8.15(brd,J=8.2Hz,1H)8.06(br d,J=7.9Hz,1H)8.00(br s,1H)7.80(d,J=9.1Hz,1H)7.57-7.68(m,3H)7.48(br d,J=9.5Hz,1H)7.30-7.38(m,2H)1.98(s,3H)
化合物6
中间体BO-1的制备
因此,以与中间体BN-3相同的方式,从2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(CAS[1972643-35-8],770mg,2.54mmol)起始制备中间体BO-1,产生0.394g,产率:46%。
化合物6的制备
因此,以与化合物5相同的方式,从中间体BO-1(394mg,1.18mmol)和2-(2-氨基苯基)-4,4-二甲基-2-噁唑啉(CAS[63478-10-4],270mg,1.42mmol)起始制备化合物6,产生0.103g,产率:20%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.73(s,1H)8.92(s,1H)8.57(s,1H)8.15(d,J=8.5Hz,3H)7.78(d,J=9.1Hz,1H)7.65(t,J=7.7Hz,1H)7.59(d,J=8.1Hz,1H)7.44-7.50(m,3H)7.33(t,J=7.5Hz,1H)1.99(s,3H)
化合物7
化合物BP-1的制备
将密封管加载1-(6-氨基吡啶-3-基)丙-1-酮([1355218-29-9],50mg,0.33mmol)、NaHCO3(56mg,0.67mmol)、乙腈(0.59mL)、3-氧代戊酸乙酯(0.048mL,0.330mmol)、和三氯溴甲烷(0.066mL,0.670mmol)。将管密封,并将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物用水(5mL)稀释,并将水层用EtOAc(5x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并在真空中去除溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(GraceResolv,4g,SiOH 25-40μM,在上干法加载,庚烷:乙酸乙酯;40:60)纯化,产生呈灰白色固体的中间体BP-1,24.6mg,27%产率。
中间体BP-2的制备
在rt,向中间体BP-1(44.3mg,0.16mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加NaOH(3N溶液,0.16mL,0.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌直至完成,用HCl(3N溶液,0.16mL,0.48mmol)淬灭并在真空中去除溶剂。将粗产物中间体BP-2(39.8mg,0.16mmol)不经纯化而用于下一步骤。
中间体BP-3的制备
向中间体BP-2(39.8mg,0.16mmol)和HATU(67.5mg,0.18mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.083mL,0.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min,然后添加4-(三氟甲氧基)苄胺(0.027mL,0.18mmol)。将反应混合物搅拌过夜并用EtOAc(20mL)稀释。将有机层用盐水(5x 10mL)洗涤,干燥(MgSO4)并在真空中去除溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(GraceResolv,4g,SiOH 25-40μM,在上干法加载,庚烷:乙酸乙酯;60:40)纯化产生呈棕色固体的中间体BP-3,62.8g,93%产率(被HATU衍生物污染,并以原样用于下一步骤)。
化合物7的制备
在室温,向2-(2-氨基苯基)-4,4-二甲基-2-噁唑啉(CAS[63478-10-4],25.9mg,0.14mmol)和中间体BP-3(62.8mg,0.15mmol)在正丁醇(0.32mL)中的溶液中添加PTSA(14.1mg,0.082mmol)。将反应混合物在140℃加热16h。通过硅胶快速柱色谱法(GraceResolv,SiOH 25-40μM,在上干法加载,CH2Cl2:MeOH:AcOH;95:5:0.1)纯化和随后的研磨(MeCN:EtOH;8:2)产生了呈无色固体的化合物7,28mg,33%(超过3个步骤)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(br s,1H),9.21(s,1H),8.56(t,J=5.8Hz,1H),8.14(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.56-7.61(m,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.30-7.36(m,3H),4.56(d,J=5.7Hz,2H),3.06(q,J=7.5Hz,2H),1.95(s,3H),1.31(t,J=7.6Hz,3H);19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δppm-56.84(s,1F)。
还根据本文描述的方法来制备以下化合物:
化合物8
缩写
K2CO3 碳酸钾
CH2Cl2 二氯甲烷
DCM 二氯甲烷
Na2SO4 硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
THF 四氢呋喃
EtOAc 乙酸乙酯
MSH O-均三甲苯磺酰羟胺
MeOH 甲醇
Et2O 二乙醚
NH4Cl 氯化铵
EtOH 乙醇
H2 氢气
POCl3 磷酰氯
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂
DMF 二甲基甲酰胺
分析方法
反应
如果不要求其他气体气氛,通常在氩气气氛下在无水溶剂中进行。
NMR
在Bruker 400MHz光谱仪上进行。
熔点
用DSC在Mettler-Toledo DSC1仪器(使用40μL铝标准盘,以空气为吹扫气体并使用-10℃和350℃之间的热梯度)或在熔点测定仪Buchi M-560上确定,两者均应用指定的加热速率。
针对快速色谱法,通常使用以下固定相(因特奇美拉公司(Interchim)):
硅胶IR-50SI(不规则,50μm),硅胶PF-15SIHP(球形,15μm)或者C18反相硅胶IR-50C18(不规则,50μm)。
LCMS
用LCMS(液相色谱质谱法)记录一些化合物的质量。在下文描述了所使用的方法。
通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话,包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定,那么报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子化的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下,指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说,报告的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
在下文中,可使用以下缩写:“SQD”意指单四极检测器,“RT”意指室温,“BEH”意指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体,“HSS”意指高强度二氧化硅,“DAD”意指二极管阵列检测器,“MSD”意指质量选择性检测器。
表:LCMS方法代码(以mL/min表示流量;以℃表示柱温(T);以分钟表示运行时间)。
当化合物是在LCMS方法中给出不同峰的异构体的混合物时,仅在LCMS表中给出主要成分的保留时间。
表征数据表
药理学实例
在以下描述的测试中,可以测试本发明/实例的各个化合物(或含有这样的化合物的组合,例如本发明/实例的细胞色素bd抑制剂与分枝杆菌的电子传递链的(不同)靶标的一种或多种其他抑制剂组合,如本文所述)。例如,在测试1至4中,可以测试组合(例如测试细胞色素bd化合物与已知的细胞色素bc抑制剂(例如Q203和化合物X)的组合)。当使用对照细胞色素bd化合物时,则采用CK-2-63。
可以根据J.Medicinal Chemistry[医药化学杂志],2014,57(12),pp 5293-5305,以及在WO 2011/113606(参见化合物289“6-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺”)中的程序来制备化合物Q203(细胞色素bc1抑制剂)。
化合物X是6-氯-2-乙基-N-({4-[2-(三氟甲烷磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]苯基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺,其被描述为WO 2017/001660的化合物154,并且可以根据其中描述的程序制备。
CK-2-63可以根据WO 2017/103615中披露的程序制备(参见其中提及WO 2012/2069856的实验和披露内容,其中针对“3-甲基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮”提供了实验程序)。
针对结核分枝杆菌的MIC测定:测试1
将测试化合物和参考化合物溶解于DMSO中并将1μl的溶液以200x的最终浓度每孔点样到96孔板中。第1列和第12列保留,不添加化合物,并将从第2列到第11列的化合物浓度稀释3倍。预先制备并滴定了表达绿色荧光蛋白(GFP)的结核分枝杆菌菌株EH4.0的冷冻储液。为了制备接种物,将1小瓶冷冻细菌储液解冻至室温并在7H9肉汤中稀释至5x10exp5菌落形成单位/ml。除第12列外,以200μl接种物(对应于1x10exp5菌落形成单位)/孔转移到全板中。将200μl 7H9肉汤转移到第12列的孔中。在37℃,在塑料袋中孵育板以防止蒸发。7天后,在具有485激发波长和538nm发射波长的Gemini EM微板读取器上测量荧光,并且计算(或可以计算)IC50和/或pIC50值(等等,例如IC50、IC90、pIC90等)。
针对结核分枝杆菌的MIC测定:测试2
在具有7H9培养基的96孔板中制备实验化合物和参考化合物的适当溶液。从处于对数生长期中的培养物取出结核分枝杆菌菌株H37Rv的样品。首先将它们稀释以在600nm波长处获得0.3的光密度,然后以1/100稀释,从而得到每ml大约5x10exp5菌落形成单位的接种物。除第12列外,以100μl接种物(对应于5x10exp4菌落形成单位)/孔转移到全板中。在37℃,在塑料袋中孵育板以防止蒸发。7天后,将刃天青添加至所有的孔中。两天后,在具有543激发波长和590nm发射波长的Gemini EM微板读取器上测量荧光,并且计算(或可以计算)MIC50和/或pIC50值(等等,例如IC50、IC90、pIC90等)。
时间杀伤动力学测定:测试3
在时间杀伤动力学测定中,可以使用肉汤稀释法确定化合物的杀菌或抑菌活性。在该测定中,结核分枝杆菌(菌株H37Rv和H37Ra)的起始接种物在米德布鲁克(Middlebrook)(1x)7H9肉汤中为106CFU/ml。测试了测试化合物(cyt bd抑制剂)与浓度范围分别为10-30μM至0.9-0.3μM的cyt bc抑制剂(例如Q203或化合物X)的组合。未接受抗细菌剂的管构成培养物生长对照。将含有微生物和测试化合物的管在37℃孵育。在孵育0、1、4、7、14和21天后,取出样品,以通过在米德尔布鲁克7H9培养基中系列稀释(100至10-6)并在米德尔布鲁克7H11琼脂上铺板(100μl)来确定活菌计数。将板在37℃孵育21天,并确定菌落数。通过每ml的log10 CFU对时间作图,可以构建杀菌曲线。细胞色素bc抑制剂和细胞色素bd抑制剂(单独或组合)的杀菌作用通常定义为与第0天相比的2-log10减少(每毫升CFU减少)。通过在琼脂板中使用0.4%木炭,以及通过系列稀释和计数可能用于铺板的最高稀释度处的菌落来限制药物的潜在的延滞效应。
表型测定以确定结核分枝杆菌的O2消耗速率:测试4
本测定的目标是在抑制cyt bc1和cyt bd之后,使用细胞外通量技术来评估结核分枝杆菌(Mtb)的O2消耗速率。cyt bc1的抑制(例如使用已知的抑制剂,如Q203或化合物X)迫使杆菌利用能量效率较低的末端氧化酶cyt bd。cyt bd的抑制会造成O2消耗的显著降低。在经由添加解偶联剂CCCP造成的膜电位破坏条件下,O2消耗的持续降低会显示出cytbd抑制剂的功效。
使用Agilent Seahorse XFe96测量Mtb(菌株H37Ra)杆菌的氧气消耗速率(OCR),该杆菌以每孔5x106个杆菌粘附在包被了Cell-Tak(BD生物科学公司)的XF细胞培养微板(安捷伦公司(Agilent))的底部。在测定之前,将Mtb杆菌在液体培养基中培养两天至约0.7-0.9的OD600,使用了补充有10%和0,02%泰洛沙泊(Tyloxapol)的7H9。使用的测定培养基是仅补充有0.2%葡萄糖的无缓冲的7H9。针对此测定,将化合物X(最终浓度为0.9μM,化合物X)用于抑制cyt bc1抑制剂和cyt bd抑制剂,而将CK-2-63(最终浓度为10μM)用作阳性对照。以1μM的最终浓度,使用解偶联剂CCCP。
通常,在通过传感器盒的药物端口A自动添加化合物X之前进行四次基础OCR测量,之后再进行七次OCR测量,以便有足够的时间抑制cyt bc1。接着,添加(药物端口B)cyt bd测试化合物(最终浓度为10μM)以及阳性对照和阴性对照(具有0.4%最终DMSO浓度的测定培养基),随后进行七次OCR测量。最后,添加CCCP,随后进行三次OCR测量,此过程进行两次(药物端口C和D)。在八个重复孔中进行对照的测量,并在每种条件下的六个重复孔中进行测定化合物的测量。对于阳性对照和阴性对照,对化合物对cyt bd的持续抑制进行评分。
进一步的表型测定:使用细胞色素bc敲除的TB菌株以及针对结核分枝杆菌的MIC
测定:测试5
在具有7H9培养基的384孔板中制备实验化合物和参考化合物的适当溶液。从处于对数生长期中的培养物中取出结核分枝杆菌菌株H37RvΔctaE-ΔqcrCAB(Nat Commun[自 然通讯]10,4970,2019,https://doi.org/10.1038/s41467-019-12956-2)的样品。首先将它们稀释以在600nm波长处获得0.4的光密度,然后以1/150稀释,从而得到每ml大约5x10exp5菌落形成单位的接种物。除第23-24列外,以30μl接种物(对应于5x10exp5菌落形成单位)/孔转移到全板中。在37℃,在特别潮湿的培养箱中,在塑料袋中孵育板以防止蒸发。10天后,在具有Photometric 620/8激发滤光片的EnVision 2105多模式微板读取器上测量620nm处的光密度波长,并且计算(或可以计算)MIC50和/或pIC50值(等等,例如IC50、IC90、pIC90等)。
药理学结果
生物学数据-实例A
本发明/实例的化合物(或组合,例如本发明/实例的化合物与电子传递链的靶标的一种或多种其他的抑制剂组合)例如在测试1至3中的任一项中进行测试时,可以显示活性。
生物学数据-实例B
在上述的测试4(在“药理学实例”部分;O2消耗速率测试),与化合物X-已知的细胞色素bc抑制剂(如上所述)一起,测试了实例中的化合物,并且获得了以下结果:
实例 | (i)cyt bd抑制剂后的%OCR | (ii)cccp后的%OCR |
1 | 62.4 | 93.2 |
2 | 111.8 | 112.0 |
3 | 98.5;98.0 | 196.1;131.0 |
4 | 83.4 | 144.1 |
5 | 80.8 | 159.3 |
6 | 104.1 | 177.3 |
7 | 90.7 | 110.6 |
8 | 62.42 | 93.125 |
生物学数据-实例C
在上述的测试3(杀伤动力学)中测试了实例中的化合物,获得的结果表示为与第0天相比每毫升CFU的log减少。
生物学数据-实例D
在上述的测试5中重新测试了实例中的化合物,并且获得了以下结果:
化合物编号 | pIC<sub>50</sub> |
4 | <4.000 |
5 | <4.000 |
2 | 4.037 |
3 | <4.000 |
1 | 4.556 |
进一步的数据
本发明/实例的化合物可具有与体外效力、体外杀伤动力学(即杀菌作用)、PK性质、食物效应、安全性/毒性(包括肝毒性、凝血、5-LO加氧酶)、代谢稳定性、Ames II阴性、MNT阴性、水基溶解度(和配制能力)和/或心血管效应(例如对动物,例如麻醉的豚鼠)相关的优点。以下生成/计算的数据可以使用标准的方法/测定,例如在文献中可获得的或者供应商可以进行的方法/测定(例如微粒体稳定性测定-Cyprotex公司、线粒体毒性(Glu/Gal)测定-Cyprotex公司、以及文献CYP鸡尾酒抑制测定)获得。
线粒体毒性数据:
其他化合物的评分如下:
化合物1:阳性
化合物2:阳性
化合物3:阴性
化合物7:阴性
发现本发明/实例的某些化合物可能是有利的,因为未观察到线粒体毒性警告(例如在Glu/Gal测定中)。
因此,本发明/实例的化合物可以具有以下优点:
-未观察到体外心脏毒性(例如由于CVS结果或由于Glu/Gal测定结果,例如低线粒体毒性(在Glu/Gal测定中<3表明无线粒体毒性警告);和/或
-未观察到活性代谢物(例如,GSH)形成;
例如,与其他化合物(例如现有技术的化合物)相比。
Claims (20)
1.一种具有式(I)的化合物
其中
R1代表C1-6烷基、-Br、氢或-C(O)N(Rq1)Rq2;
Rq1和Rq2独立地代表氢或C1-6烷基,或者可以连接到一起以形成任选地被一个或多个C1-3烷基取代基取代的3-6元碳环;
Sub代表一个或多个任选的取代基,这些取代基选自卤代、-CN、C1-6烷基和-O-C1-6烷基(其中后两个烷基部分任选地被一个或多个氟原子取代);
两个“X”环一起代表9元二环杂芳基环(由6元芳香族环与另一个5元芳香族环稠合组成),该二环杂芳基环含有一到四个杂原子(例如选自氮、氧和硫),并且该二环任选地被一个或多个取代基取代,这些取代基选自卤代和C1-6烷基(本身任选地被一个或多个氟原子取代);
L1代表任选的接头基团,并且因此可以是直接键、-O-、-OCH2-、-C(Rx1)(Rx2)-或-C(O)-N(H)-CH2-;
Rx1和Rx2独立地代表氢或C1-3烷基;
Z1代表以下部分中的任一个:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)全氟C1-3烷基(例如-CF3);
(vi)-F、-Br、-Cl或-CN;
环A代表含有至少一个杂原子(优选含有至少一个氮原子)的5元芳香族环,并且该环任选地被一个或多个独立地选自Rf的取代基取代;
环B代表含有至少一个杂原子(优选含有至少一个氮原子)的6元芳香族环,并且该环任选地被一个或多个独立地选自Rg的取代基取代;
Yb代表-CH2或NH,并且Rh代表6元含N和Yb的环上的一个或多个取代基(这些Rh取代基还可以存在于Yb上);
Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地代表氢或选自B1的取代基;
每个Rf、每个Rg和每个Rh(其都是任选的取代基),当存在时,独立地代表选自B1的取代基;
每个B1独立地代表选自以下的取代基:
(i)卤代;
(ii)-Rd1;
(iii)-ORe1;
(iv)-C(O)N(Re2)Re3;
(v)-SF5;
(vi)-N(Re4)S(O)2Re5;
Rd1代表任选地被一个或多个卤代(例如氟)原子取代的C1-6烷基;
Re1、Re2、Re3、Re4和Re5各自独立地代表氢或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物,其中R1代表C1-3烷基,例如甲基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中这些“X”环:
含有至少一个氮原子(在实施例中,在环接点处);和/或
含有总计一个、两个、三个或四个杂原子。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物,其中:
L1代表直接键、-O-、-OCH2-、-C(Rx1)(Rx2)-或-C(O)-N(H)-CH2-;
Rx1和Rx2独立地代表氢。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物,其中:
Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的零个,但是优选地一个或两个(例如一个)代表B1并且其余的代表氢;和/或
Rb、Rc和Rd(优选Rc)中的一个代表B1并且其余的代表氢。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物,其中B1代表选自以下的取代基:
(i)氟;
(ii)-ORe1;
(iii)被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基;
(iv)-C(O)N(Re2)Re3;
(v)-N(Re4)S(O)2Re5;
(vi)-SF5。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物,其中:
Re2和Re4独立地代表氢;
Re1、Re3和Re5各自独立地代表任选地被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基(例如甲基)。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物,用作药物。
10.一种药物组合物,该药物组合物包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所定义的化合物。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物,用于在治疗结核病中使用。
12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物用于制造用于治疗结核病的药物的用途。
13.一种治疗结核病的方法,该方法包括施用治疗有效量/有用量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物。
14.一种(a)如权利要求1至8中任一项所述的化合物,和(b)一种或多种其他抗结核病剂(例如分枝杆菌的电子传递链的一种或多种其他抑制剂,例如细胞色素bc抑制剂、ATP合酶抑制剂、NDH2抑制剂和/或甲基萘醌合成通路的抑制剂,如MenG抑制剂)的组合。
15.一种产品,该产品含有(a)如权利要求1至8中任一项所述的化合物、和(b)一种或多种其他抗结核病剂(例如分枝杆菌的电子传递链的一种或多种其他抑制剂,例如细胞色素bc抑制剂、ATP合酶抑制剂、NDH2抑制剂和/或甲基萘醌合成通路的抑制剂,如MenG抑制剂),该产品作为组合制剂用于在细菌感染的治疗中同时、单独或连续使用。
16.如权利要求14或权利要求15所述的组合或产品,该组合或产品用于在治疗结核病中使用。
17.如权利要求14或权利要求15所述的组合或产品用于制造用于治疗结核病的药物的用途。
18.一种治疗结核病的方法,该方法包括施用治疗有效量的如权利要求14或权利要求15所述的组合或产品。
19.如权利要求1-8中任一项所述的化合物,当组合使用时,该化合物用于增强另一种抗结核病剂(如权利要求14或权利要求15中所定义)的活性。
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WO2012069856A1 (en) * | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Liverpool School Of Tropical Medicine | Antimalarial compounds |
WO2015014993A2 (en) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Institut Pasteur Korea | Anti-infective compounds |
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NILSEN, AARON等: "Discovery, Synthesis, and Optimization of Antimalarial 4(1H)-Quinolone-3-Diarylethers", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 57, no. 9, pages 3818 - 3834, XP055597560, DOI: 10.1021/jm500147k * |
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