CN109476657A - 作为抗细菌剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以下化合物

Description

作为抗细菌剂的杂环化合物
本发明涉及新颖的化合物。本发明还涉及此类化合物用于作为药物使用并且进一步用于在治疗细菌性疾病中使用，这些细菌性疾病包括由病原性分枝杆菌(诸如结核分枝杆菌)引起的疾病。此类化合物可以通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶来起作用，其中细胞色素bc1活性的抑制作为主要作用模式。因此，此类化合物主要是抗结核药物。
背景技术
结核分枝杆菌是结核病(TB)的病原体，结核病是一种遍及全世界分布的严重且潜在致命的感染。来自世界卫生组织的估计值指示每年超过800万人感染TB，并且每年200万人死于结核病。在最近十年中，TB病例已经在世界范围增长20％，成为大多数贫穷社区的最重负担。如果这些趋势继续下去，那么TB发病率将在接下来的二十年内增加41％。自从引入一种有效的化学疗法五十年来，TB仍然是位于AIDS之后的造成世界上成人死亡的主要感染原因。使TB流行病复杂化的是多重耐药株的增多趋势，以及致死性的与HIV的共生。HIV阳性并且感染TB的人比HIV阴性的人多30倍地更可能发展活动性TB，并且TB是世界范围每三个患有HIV/AIDS的人中就有一个人死亡的原因。
用于治疗结核病的现有方法均涉及多种药剂的组合。例如，由美国公共卫生署推荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合持续两个月，随后是单独的异烟肼和利福平持续另外的四个月。在感染HIV的患者中，将这些药物继续另外的七个月。对于感染结核分枝杆菌的多重耐药株的患者而言，将药剂，诸如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星以及氧氟沙星，添加至这些组合疗法中。在结核病的临床治疗中既不存在有效的单一药剂，也不存在提供少于六个月持续时间的疗法的可能性的药剂的任何组合。
对于通过实现有助于患者和提供者依从性的方案而改进当前治疗的新药存在高度医学需要。较短的方案以及需要较少监督的那些方案是实现该需要的最佳方式。当一起给予四种药物时，在加强期，或杀菌期过程中，来自治疗的大部分益处出现在前2个月；细菌负担大大减少，并且患者变得不再有传染性。需要4个月至6个月的继续或灭菌期来消除持久性杆菌并使复发的风险最小化。将治疗缩短至2个月或更短的有效灭菌药物将是极其有益的。通过需要较少集中监督而有助于依从性的药物也是被需要的。显然，减少治疗的整个长度和药物给予的频率两者的化合物将提供最大益处。
使TB流行病复杂化的是多重耐药株或MDR-TB的增加的发病率。世界范围内所有病例的高达百分之四被认为是MDR-TB-耐受四药标准(four-drug standard)中的最有效药物异烟肼和利福平的那些。当不治疗时，MDR-TB是致命的，并且通过标准疗法不能得到充分治疗，所以治疗需要多达2年的“二线”药物。这些药物通常是有毒的、昂贵的且稍微有效的。在缺乏有效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者继续传播疾病，用MDR-TB菌株产生新的感染。对于具有新的作用机制的新药存在高度医学需要，该新药可希望对耐药的、特别是MDR菌株展现活性。
如在上文或下文中所使用，术语“耐药”是一个被微生物学的普通技术人员所很好理解的术语。耐药的分枝杆菌是以下分枝杆菌，该分枝杆菌不再易受至少一种先前有效的药物影响；该分枝杆菌已经发展了抵抗被至少一种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药菌株可以将该抵抗能力传递给其子代。所述耐受性可以归因于改变其对一种单一药物或对不同药物的敏感性的细菌细胞中的随机遗传突变。
MDR结核病是归因于至少耐受异烟肼和利福平的细菌(耐受或不耐受其他药物)的耐药结核病的一种具体形式，异烟肼和利福平是目前两种最强大的抗TB药物。因此，无论何时在上文或下文中使用，“耐药”包括多重耐药。
控制TB流行病的另一个因素是潜伏性TB的问题。不管数十年的结核病(TB)防治规划如何，但是仍有约20亿人无症状地被结核分枝杆菌感染。这些个体中约10％在其寿命期间处于发展为活动性TB的风险中。TB的全球流行通过HIV患者由TB的感染以及多重耐药TB菌株(MDR-TB)的出现而激化。潜伏性TB的再活化对于疾病发展而言是一个高风险因素并且导致32％的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行病，需要发现可以杀死休眠性或潜伏性杆菌的新药。休眠性TB可以被再活化，以通过若干因素引起疾病，像通过使用免疫抑制剂而抑制宿主免疫力，这些免疫抑制剂是像针对肿瘤坏死因子α或干扰素-γ的抗体。在HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是两个月-三个月的利福平、吡嗪酰胺方案。该治疗方案的疗效仍不清楚并且此外，治疗的长度在资源受限的环境中是一种重要约束。因此，对于鉴定可以充当带有潜伏性TB杆菌的个体的化学预防剂的新药存在强烈需要。
结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效的免疫应答以及肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞包围的结核分枝杆菌感染的巨噬细胞组成。在6-8周的一段时间后，宿主免疫应答通过以下方式导致被感染细胞死亡：被巨噬细胞包围的某些细胞外杆菌、上皮样细胞和周围淋巴组织层坏死和干酪样物质累积。在健康个体的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，并且认为其以非复制、低代谢状态存在且耐受抗TB药物(例如异烟肼)的杀伤。这些杆菌可以在改变的生理环境中维持甚至持续个体的一生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的这些病例中，这些潜伏性杆菌可以再活化而引起疾病。关于这些顽固性细菌发展的假说之一是人类损害中的病理生理环境，也就是降低的氧张力、营养限制以及酸性pH。已经假定这些因素使得这些细菌对主要的抗分枝杆菌药物显型地有耐药力。
除了管理TB流行病之外，还存在耐受一线抗生素的新兴问题。一些重要的实例包括耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多药耐受沙门氏菌。
耐受抗生素的后果是严重的。由耐受性微生物引起的感染不能对治疗做出反应，造成疾病的延长和更大的死亡风险。治疗失败还导致更长期的传染性，这增加了在社区中活动的感染人数，并且因此使一般人群暴露于接触耐受性菌株感染的风险之中。
医院是世界范围内抗微生物剂耐受性问题的关键构成。高度易感的患者、集中且延长的抗微生物剂的使用和交互感染的组合已经造成高度耐受性的细菌性病原体的感染。
用抗微生物剂自我药疗是引起耐受性的另一主要因素。自我药疗的抗微生物剂可以是不必要的，常是不适当地给予，或可能不包含适当量的活性药物。
患者对推荐治疗的依从性是另一主要问题。患者忘记服药，当他们开始感觉变好时中断了其治疗，或可能不能支付整个疗程，由此创造了微生物适应而非被杀死的理想环境。
因为对多重抗生素出现耐受性，医师面临不存在有效疗法的感染。此类感染的发病率、死亡率和财务成本为世界范围的卫生保健系统强加了增加的负担。
因此，对于治疗细菌性感染，尤其是分枝杆菌感染(包括耐药性和潜伏性分枝杆菌感染)以及还有其他细菌性感染，尤其是由耐受性细菌菌株引起的那些感染的新的化合物存在高度需要。
例如在国际专利申请WO 2011/113606中已经披露了用于治疗结核病的抗感染化合物。这样的文献关注在宿主巨噬细胞内预防结核分枝杆菌增殖的化合物，并且涉及连接(例如通过氨基部分)至例如任选取代的苄基的、具有二环核心的化合物——咪唑并吡啶。
国际专利申请WO 2014/015167也披露了被披露为具有治疗结核病的潜在用途的化合物。此处披露的此类化合物具有作为必需元素的二环(5,5-稠合二环)，其被接头基团(例如氨基基团)取代，所述接头基团本身可附接至另一个二环或芳香族基团。在本文献中的此类化合物不包含一系列的三个以上的环。
Pethe等人在Nature Medicine[自然医学],19,1157-1160(2013)中的杂志文章“Discovery of Q203,a potent clinical candidate for the treatment oftuberculosis[Q203，治疗结核病的有效临床候选药物的发现]”中鉴定了针对结核分枝杆菌进行测试的具体化合物。以下描述了化合物Q203。
这种临床候选药物也披露在杂志文章，J.Medicinal Chemistry[医药化学杂志],2014,57(12),第5293-5305页中。据称在巨噬细胞内，在MIC50为0.28nM下，具有针对MDR结核病的活性，并且具有针对菌株结核分枝杆菌H37Rv的活性。还报道了阳性对照数据(使用已知的抗TB化合物贝达喹啉，异烟肼和莫西沙星)。该文件还建议了基于对突变体的研究的作用模式。假设其通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶起作用，并且细胞色素bc1活性的抑制是主要作用模式。细胞色素bc1是ATP合成所需的电子传递链的必要组分。似乎Q203针对复制和非复制细菌均具有高度活性。
国际专利申请WO 2015/014993还披露了作为具有针对结核分枝杆菌活性的化合物。国际专利申请WO 2013/033070和WO 2013/033167披露了作为激酶调节剂的不同化合物。
本发明的目的是提供用于在治疗细菌性疾病，尤其由病原性细菌例如结核分枝杆菌(包括潜伏性疾病并且包括耐药性结核分枝杆菌菌株)引起的那些疾病中使用的化合物。此类化合物也是新颖的，并且能够通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶而起作用，其中细胞色素bc1活性的抑制被认为是主要的作用方式。
发明内容
现提供了一种用于在结核病的治疗中使用的具有式(I)的化合物
其中
R1代表C1-6烷基或氢；
L1代表接头基团-C(Ra)(Rb)-；
X1代表任选的碳环芳香族接头基团(该接头基团本身可以任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自氟、-OH、-OC1-6烷基和C1-6烷基，其中所述后两个烷基部分本身任选地被一个或多个氟原子取代)；
n1和n2独立地代表0或1(因此，含Xa的环可以是3元、4元或5元、或(当m是2时)是6元)；
Ra和Rb独立地代表氢或C1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)；
Xa代表-C(Ra1)(Rb1)m-或-N(Rc1)-；
m代表1或2；
Ra1和Rb1各自独立地代表氟、氢或C1-6烷基；
Rc1代表氢或C1-6烷基；
Q5代表一个或多个选自以下项的独立取代基：卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基(后者两个烷基部分本身可以任选地被一个或多个卤素，例如氟原子取代)、芳基和杂芳基(后者两个芳香族基团本身可以任选地被选自卤素、C1-6烷基和-OC1-6烷基的一个或多个取代基取代，后者两个烷基部分本身可以被一个或多个氟原子取代)；
环A是含有至少一个杂原子(优选地含有至少一个氮原子)的5元芳香族环；
环B是5或6元环，其可以是芳香族的或非芳香族的，任选地含有一至四个杂原子(优选地选自氮、氧和硫)；
环A和/或环B可以任选地被一个或多个选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素，例如氟原子取代)和/或-OC1-6烷基(其本身任选地被一个或多个氟原子取代)，
或其药学上可接受的盐，
该化合物在此处可以被称为“本发明的化合物”。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。可以通过常规手段，例如，通过将具有式I的化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱、任选地在溶剂中或在该盐不可溶于其中的介质中进行反应，随后使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成此类盐。还可以通过将处于盐形式的本发明的化合物的一种反离子与另一种反离子进行交换，例如使用一种适合的离子交换树脂，来制备多种盐。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意指包括具有式(I)化合物所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
出于本发明的目的，本发明化合物的溶剂化物、前药、N-氧化物和立体异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的相关化合物的术语“前药”包括任何化合物，其在口服或肠胃外给药后，在体内被代谢以形成实验上-可检测的量的化合物，并且是在预定的时间(例如在6和24小时之间的给药间隔(即每天一次至四次))之内。为免生疑问，术语“肠胃外的”给药包括除了口服给药外所有的给药形式。
本发明的化合物的前药可以按以下的方式通过修饰存在于该化合物上的官能团来制备，该方式使得当向哺乳动物受试者给予此类前药时，这些修饰在体内被切割。典型地，通过合成具有前药取代基的母体化合物来完成这些修饰。前药包括本发明的化合物，其中在本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团被结合到在体内可以被切割的任何基团上以分别再生出游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团。
前药的实例包括但不局限于，羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。有关前药的一般信息可以例如在Bundegaard,H.“Design ofProdrugs[前药的设计]”第1-92页,Elesevier[爱思唯尔],New York-Oxford[纽约-牛津](1985)中找到。
本发明的化合物可以包含双键并且因此可以存在为关于每个单独双键的E(异侧)和Z(同侧)几何异构体。位置异构体也可以被包括在本发明的这些化合物中。所有此类异构体(例如，如果本发明的化合物包含一个双键或稠环，则包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围之内(例如，单一的位置异构体和位置异构体的混合物都可以包括在本发明的范围之内)。
本发明的化合物还可以展示出互变异构现象。所有的互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围之内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指的是具有不同能量的结构异构体，这些异构体可经由低能量势垒相互转换。例如，质子互变异构体(也称作质子移变互变异构体)包括经由质子移变产生的相互转换，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括由一些成键电子的重组产生的相互转换。
本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子并且因此可以展示出旋光和/或非对映异构现象。可以使用常规技术，例如，色谱法或分步结晶来分离非对映异构体。可以通过使用常规技术，例如分步结晶或HPLC，对这些化合物的外消旋混合物或其他混合物进行分离来分选不同的立体异构体。可替代地，所希望的旋光异构体可以通过适当的旋光起始材料在不会引起外消旋作用或差向异构作用(epimerisation)的条件(即一种‘手性池’(‘chiral pool’)方法)下的反应；通过衍生化作用(即，拆分，包括动态拆分)适当的起始材料与一种可以在适合的阶段被去除的‘手性助剂’(例如与一种纯手性酸)反应，随后通过常规手段(例如色谱法)分离非对映异构体衍生物；或者通过与一种适当的手性试剂或手性催化剂反应来制备，所有都在本领域普通技术人员已知的条件下。
所有的立体异构体(包括但不局限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体)及其混合物(例如，外消旋混合物)都包含在本发明的范围之内。
在此示出的这些结构中，在任何具体的手性原子的立体化学都未指明的情况下，那么所有的立体异构体都被认为是本发明的化合物并且包括在本发明的化合物中。在立体化学通过表示一个具体构型的实楔形线或虚线被指明的情况下，那么该立体异构体是所指明和定义的。
本发明的这些化合物能以非溶剂化的形式连同与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化的形式存在，并且意在表明本发明包括溶剂化的以及非溶剂化的形式两者。
本发明还包括本发明的同位素标记的化合物，这些同位素标记的化合物与在此列举的那些相同，但是事实上一个或多个原子由具有原子质量或质量数不同于自然中通常发现(或自然中发现的最多的那一个)的原子质量或质量数的原子所代替。在此指明的任何具体的原子或元素的所有同位素都被认为是在本发明的这些化合物的范围之内。可以包含在本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)在化合物中是有用的并且用于底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素是有用的，因为它们使得制备和可检测性变得容易。此外，用更重同位素(诸如氘)(即，2H)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优点(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)并且因此在一些环境下可以是优选的。正电子发射同位素(诸如15O、13N、11C和18F)对于正电子发射断层术(PET)研究是有用的以检查底物受体的占用率。一般可以通过与在方案1和/或下文的实例中描述的那些类似的以下方法、通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物。
除非另外指明，在此定义的C1-q烷基基团(其中q是该范围的上限)可以是直链的，或者，当存在足够数目(即，如果适当的话，最少两个或三个)的碳原子时，可以是支链的和/或环的(这样即形成C3-q-环烷基基团)。此类环烷基基团可以是单环的或二环的并且可以进一步是桥接的。此外，当存在足够数目(即，最少四个)的碳原子时，此类基团还可以是部分环的。此类烷基基团还可以是饱和的，或者当存在足够数目(即，最少两个)的碳原子时，可以是不饱和的(例如，形成C2-q烯基或C2-q炔基基团)。
可以被特别提及的C3-q环烷基基团(其中q是该范围的上限)可以是单环的或二环的烷基基团，该环烷基基团可以进一步是桥接的(这样即形成，例如，稠环系统，诸如三个稠合的环烷基基团)。此类环烷基基团可以是饱和的或包含一个或多个双键的不饱和的(例如，形成环烯基基团)。多个取代基可以附接在该环烷基基团上的任何位点处。此外，在存在足够数目(即，最少四个)的碳原子的情况下，此类环烷基基团还可以是部分环的。
术语“卤素”，当在此使用时，优选包含氟、氯、溴和碘。
杂环基团(当在此提及时)可以包括芳香族的或非芳香族的杂环基团，并且因此包括杂环烷基和杂芳基。同样地，“芳香族或非芳香族5或6元环”可以是在环中具有5或6个成员的杂环基团(以及碳环基团)。
可以被提及的杂环烷基基团包括非芳香族单环和二环的杂环烷基基团，其中在该环系统中的这些原子中的至少一个(例如，一至四个)是除碳外(即一个杂原子)，并且其中在该环系统中的原子的总数在3与20之间(例如，在三和十之间，例如，在3和8之间，诸如5-至8-)。此类杂环烷基基团还可以是桥接的。此外，此类杂环烷基基团可以是饱和的，或包含一个或多个双键和/或三键的不饱和的，从而形成，例如，C2-q杂环烯基(其中q是该范围的上限)。可以被提及的C2-q杂环烷基基团包括7-氮杂二环[2.2.1]庚基、6-氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氮杂二环[3.2.1]-辛基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1,3-二氧戊环基)、二噁烷基(包括1,3-二噁烷基和1,4-二噁烷基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫戊环基(包括1,3-二硫戊环基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基、6-氧杂二环-[3.2.1]辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、非芳香族的吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-丁二烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1,3,5-三噻烷基)、托烷基等。在适当的情况下，杂环烷基基团上的取代基可以位于该环系统中的任何原子(包括杂原子)上。杂环烷基基团的附接点可以是经由该环系统中的任何原子(在适当的情况下)，包括杂原子(诸如氮原子)，或在可以作为该环系统的部分存在的任何稠合的碳环上的原子。杂环烷基基团还可以处于N-或S-氧化的形式。在此提及的杂环烷基可以被确切地指定为单环的或二环的。
可以被提及的芳基基团包括C6-20，诸如C6-12(例如，C6-10)芳基基团。此类基团可以是单环的、二环的或三环的并且具有6与12(例如，6与10)个之间的环碳原子，其中至少一个环是芳香族的。C6-10芳基基团包括苯基、萘基以及类似基团，例如1,2,3,4-四氢萘基。芳基基团的附接点可以是经由该环系统的任何原子。例如，当该芳基基团是多环的时候，该附接点可以是经由原子，包括非芳香族环的原子。然而，当芳基基团是多环(例如，二环或三环)的时候，它们优选地是经由一个芳香族环连接到该分子的其余部分上。在此可以被提及的最优选的芳基基团是“苯基”。
除非另外说明，术语“杂芳基”当在此使用时指的是包含一个或多个杂原子(例如一个至四个杂原子)的芳香族基团，该一个或多个杂原子优选地选自N、O和S。杂芳基基团包括具有5元和20元之间(例如，5元和10元之间)的那些，并且可以是单环的、二环的或三环的，其条件是这些环中至少一个是芳香族的(这样形成，例如，一个单-、二-或三环的杂芳基)。当该杂芳基基团是多环的时，该附接点可以是经由任何原子，包括非芳香族环的原子。然而，当杂芳基基团是多环(例如，二环或三环)的时，它们优选地是经由一个芳香族环连接到该分子的其余部分上。可以被提及的杂芳基包括3,4-二氢-1H-异喹啉基、1,3-二氢异吲哚基、1,3-二氢异吲哚基(例如，3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基；即，经由一个非芳环连接的杂芳基)，或者，优选地，吖啶基、苯并咪唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚基、苯并二氧杂环戊烯基(包括1,3-苯并二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2,1,3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(包括2,1,3-苯并噁二唑基)、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基(包括2,1,3-苯并硒杂二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异硫代色满基(isothiochromanyl)、异噁唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或者，优选地，1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、噻唑基、硫代色满基、硫代乙氧苯基、噻吩基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基)以及类似基团。在适当的情况下，杂芳基基团上的取代基位于该环系统中的任何原子(包括杂原子)上。杂芳基基团的附接点可以是经由该环系统中的任何原子(在适当的情况下)，包括杂原子(诸如氮原子)，或在可以作为该环系统的部分存在的任何稠合的碳环上的原子。杂芳基还可以处于N-或S-氧化的形式。在此提及的杂芳基基团可以被确切地指定为单环的或二环的。当杂芳基基团是其中存在一个非芳香族环的多环时，该非芳香族环可以由一个或多个＝O基团取代。在此可以被提及的最优选的杂芳基基团是包含1、2或3个杂原子(例如优先选自氮、氧和硫)的5元或6元芳香族基团。
可以特别指出地是，该杂芳基基团是单环的或二环的。在指定该杂芳基为二环的情况下，那么它可以由与另一个五、六或七元的环(例如，一个单环的芳基或杂芳基环)稠合的一个五、六或七元的单环(例如，一个单环的杂芳基环)组成。
可以被提及的杂原子包括磷、硅、硼，并且优选地是氧、氮和硫。
当在此处中提到“芳香族”基团时，它们可以是芳基的或杂芳基的。当在此处提及“芳香族接头基团”时，它们可以是如此处所定义的芳基或杂芳基，优选是单环的(但可以是多环的)并且经由该接头基团的任何可能的原子连接到分子的其余部分。然而，当具体涉及碳环芳香族接头基团时，这样的芳香族基团可以不含杂原子，即它们可以是芳基(但不是杂芳基)。
为免生疑问，在此指出一个基团可以由一个或多个取代基(例如，选自C1-6烷基)取代的情况下，那么这些取代基(例如烷基基团)是彼此独立的。即，此类基团可以由相同的取代基(例如相同的烷基取代基)或不同的(例如烷基)取代基取代。
为了避免疑问，必须存在至少一个Q5取代基，且当本文提及Q5时，这代表与它附接的二环上的一个或多个取代基，并且这种取代基可以位于此种二环(即，含有N的5元环和/或含有Xa的环)的任一个(或两个)环上。
在此提及的所有个体特性(例如，优选特征)可以独立地或与在此提及的任何其他特征(包括优选特征)组合地采用(因此，优选特征可以与其他优选特征结合或独立于它们地采用)。
技术人员将理解为本发明主题的本发明的化合物包括稳定的那些。即，本发明的化合物包括足够鲁棒以承受从例如一种反应混合物分离至一个有用纯度的那些。
本发明的化合物的某些(例如优选的)方面包括以下那些方面，其中：
R1代表氢；
Ra和Rb独立地代表氢；
L1代表–CH2-；
当X1存在时，它表示碳环芳香族接头基团例如苯基或二环(碳环)芳香族接头基团(其中该二环中的至少一个环是芳香族的)，例如使得该二环由两个彼此稠合的独立的环组成，其中每个环是5-或6-元的，从而形成6,6-、5,6-或5,5-稠合二环)，因此包括例如苯基、萘基(包括完全芳香族萘基和1,2,3,4-四氢萘基)等的基团，从而形成例如尤其是：
-亚苯基-(尤其是1,4-亚苯基)，例如：
-亚萘基，例如：
X1可以表示的此类接头基团(例如亚苯基)可以任选地被取代(例如被一个或多个选自氟、CH3、CF3、-OCH3和–OCF3的取代基取代)。在一个实施例中，X1可以表示的此类接头基团是未取代的。
可提及的本发明的其他方面(或本发明化合物的其他方面)包括那些，其中：
Xa代表-CH2-，该-CH2-被一个或多个(例如一个或两个)Q5取代基取代(例如在Xa位置处)；
Q5代表卤素(例如氟)或C1-3烷基(任选被一个或多个氟原子取代)。
在本发明的又另一个方面中，提供了本发明的化合物，其中：
在含有Xa的稠合二环上存在一个或两个Q5取代基；
(一个或两个)Q5取代基仅存在于Xa上(且不存在于该稠合二环的其他原子上)。
在本发明的两个不同的方面：
-n1和n2都代表1；
-n1和n2都代表0。
优选的本发明的化合物包含：
环A，其是包含至少一至三个(例如一个或两个)杂原子的，优选地包含至少一个氮原子的芳香族环；
环B更优选地也是优选地含有至少一个氮原子的芳香族环(例如5或尤其是6元芳香族环)。
优选地，本发明化合物的环A如以下所表示：
其他优选的环A部分包括：
可以提及的单环杂芳基基团包括含有一个至四个杂原子(优选地选自氮、氧和硫)的5或6元环。优选的是，本发明的化合物的环B如以下来代表：
其中“SUB”可以是在碳原子上或在可能的情况下在杂原子上(例如在NH上，因此取代H)的相关的任选取代基(或在可能的情况下，可以是多于一个相关的取代基)。
其他优选的“环B”部分包括：
在B环上的优选的取代基(当存在时；例如这些任选的取代基可以不存在或存在一个)包括C1-3烷基(例如，甲基)或卤素(例如，溴或，更优选地，氯)。在B环上其他优选的取代基包括–OC1-6烷基(例如，–OC1-3烷基，例如-OCH3)。
在B环上的优选的取代基(当存在时；例如这些任选的取代基可以不存在或存在一个)包括C1-3烷基(例如，甲基)或卤素(例如，溴或，更优选地，氯)。在A环上的优选的取代基(当存在时；优选地，存在一个或两个取代基)包括C1-3烷基(例如，甲基或乙基)。当L2代表芳香族基团(例如，苯基或吡啶基)并且这些基团被取代时，优选的取代基包括卤素和尤其地–OC1-3烷基(例如，–O-甲基)，其中后者被氟取代，由此形成例如–OCF3基团。
该组合的环系统，即环A和环B可以表示如下：
其中“SUB”代表在所述二环上(即，在环A上和/或在环B上)的一个或多个可能的取代基，并且“Sub”代表在所述二环的N原子上的可能的任选的取代基(在此上下文中未取代的意指“NH”)。
可以提及的其他组合的环A和环B系统包括以下：
提及了本发明的某些化合物(例如前述的)用于在治疗结核病中使用。在此处提及的此类化合物中的某些本身也可以是新颖的。并且在此处提及的此类化合物中的某些作为药剂/药物可以是新颖的(或作为药物组合物/配制品的组分是新颖的)。因此，在本发明的另一些方面中，提供了下列化合物本身或下列用作药物/药剂的化合物(在后一种情况下，此类化合物可以是药物组合物/配制品的组分)：
(I)如前述定义的具有式(I)的化合物，并且其中：
L1代表–CH2-；
Xa代表-CH2-，并且被一个或两个Q5取代基取代(例如在Xa位置处)；
(II)如前述定义的具有式(I)的化合物(例如在上文(I)中)，
并且其中：
Q5代表卤素(例如氟)或C1-3烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)；
(一个或两个)Q5取代基仅存在于Xa上(且不存在于该稠合二环的其他原子上)；
环A和环B一起表示含有至少一个氮原子(并且在主要的实施例中，含有两个环共有的至少一个氮原子)的8或9元二环(环A是5元环并且环B可以是5或6元环，其中两个环均优选地是芳香族的)；
环A和环B上的任选的取代基是卤素、C1-3烷基和-OC1-3烷基；并且
其他的整体(integer)是如在此定义的；和/或
(III)如前述定义的化合物(例如在上文(I)和/或(II))，并且进一步其中环A二环和环B二环如在此定义或更特别地如下来代表：
(或上述的代表中的任何一个)。
药理学
根据本发明的化合物出人意料地显示适于治疗细菌感染，包括分枝杆菌感染，特别是由病原性分枝杆菌，例如结核分枝杆菌(包括其潜伏性和耐药形式)引起的那些疾病。本发明因此还涉及如在上文中所定义的本发明的化合物用作一种药品，特别是用作用于治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药品。
本发明的这些化合物可以通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶来起作用，其中细胞色素bc1活性的抑制是主要作用模式。细胞色素bc1是ATP合成所需的电子传递链的必要组分。
此外，如下文所述，本发明还涉及本发明的化合物、连同其任何药物组合物用于制造用于治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药剂。
因此，在另一个方面中，本发明提供了一种治疗患有细菌感染(包括分枝杆菌感染)或处于此风险的患者的方法，该方法包括向该患者给予治疗有效量的根据本发明的化合物或药物组合物。
本发明的化合物还显示抗耐受性细菌菌株的活性。
无论何时在上文或下文中使用，这些化合物可以治疗细菌感染意指这些化合物可以治疗被一种或多种细菌菌株的感染。
本发明还涉及一种组合物，该组合物包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的、治疗有效量的根据本发明的化合物。根据本发明的这些化合物可以被配制为用于给药目的的不同药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地呈加成盐形式)与药学上可接受的载体合并在紧密混合物中，该载体取决于用于给予所希望的制剂的形式可以采用多种形式。所希望地是，这些药物组合物处于单位剂型，具体地是适用于经口给予或通过注射剂给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物而言，载体通常将包含至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、悬浮剂以及类似物。还包括旨在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
取决于给予的模式，该药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的这种或这些活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
该药物组合物另外可以包含本领域已知的不同其他成分，例如，润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活化剂、防腐剂、香味剂或着色剂。
为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是尤其有利的。如在此使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。这类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离多倍剂。
当然，根据本发明的化合物的每日剂量将随着所采用的化合物、给予模式、所希望的治疗以及所针对的分枝杆菌疾病而变化。然而，一般而言，当根据本发明的化合物以不超过1克(例如，在从10mg/kg至50mg/kg体重的范围内)的每日剂量给予时，将获得令人满意的结果。
考虑到具有式(Ia)或式(Ib)的化合物针对细菌感染是有活性的事实，本发明化合物可以与其他抗细菌剂组合以便有效地对抗细菌感染。
因此，本发明还涉及(a)根据本发明的化合物，以及(b)一种或多种其他抗细菌剂的组合。
本发明还涉及(a)根据本发明的化合物，以及(b)一种或多种其他抗细菌剂的组合，该组合用作药品。
本发明还涉及如上文直接定义的组合或药物组合物用于治疗一种细菌感染的用途。
本发明还可以包括一种药物组合物，该组合物包含一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的一种治疗有效量的(a)根据本发明的一种化合物，以及(b)一种或多种其他抗细菌剂。
当作为一个组合给出时，本领域＝技术人员可以确定(a)根据本发明的化合物以及(b)一种或多种其他抗细菌剂的重量比。如本领域的普通技术人员所熟知的，所述比率以及精确的剂量以及给予的频率取决于根据本发明的具体化合物以及所使用的一种或多种其他抗细菌剂、正治疗的具体病症、正治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给予的时间以及总体身体健康状况、给予模式连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的化合物与另一种抗细菌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1、更尤其从1/5到5/1、甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。
根据本发明的这些化合物以及该一种或多种其他抗细菌剂可以组合在一个单一制剂中或者它们可以被配置为分开的制剂，这样使得它们可以同时地、分开地或顺序地给予。因此，本发明还涉及一种产品，该产品含有(a)根据本发明的一种化合物，以及(b)一种或多种其他抗细菌剂，以作为一个组合的制剂，用于在细菌感染的治疗中同时地、分开地或顺序地使用。
可以与本发明的化合物组合的其他抗细菌剂是例如本领域已知的抗细菌剂。例如，本发明的化合物可以与已知的抗细菌剂组合以干扰结核分枝杆菌的呼吸链，已知的抗细菌剂包括，例如ATP合酶的直接抑制剂(例如贝达喹啉、富马酸贝达喹啉或在现有技术中已经披露的任何其他化合物，例如，在WO 2004/011436中披露的化合物)、ndh2抑制剂(例如氯法齐明)和细胞色素bd抑制剂。可与本发明组合物组合的另外的分枝杆菌剂是例如利福平(＝雷发平)；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；PA-824；地依麦迪(delamanid)；喹诺酮类/氟喹诺酮类，如莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯，例如，如克拉霉素、阿莫西林与克拉维酸；利福霉素；利福布汀；利福喷汀；以及目前正在开发的其他产品(但可能尚未上市；参见例如http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php)。
通用制备
根据本发明的这些化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，其中的每个步骤可以是熟练人员已知的或在此处所描述的。
实验部分
具有式I的化合物可以根据在下文的实例中使用的技术(以及被本领域技术人员所已知的那些方法)进行制备，例如通过使用以下技术。
具有式(I)的化合物可以通过以下反应来制备：
(i)使一种具有式(II)的化合物，
其中这些整体是如前述所定义，或其适合的衍生物，例如羧酸酯衍生物，与具有式(III)的化合物
其中整体是如前述所定义，在酰胺偶联反应条件下，例如在适合的偶联剂(例如1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)或N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯)存在下，任选地在适合的碱(例如，氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基氨基锂(或其变体)和适合的溶剂(例如，四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)存在下，进行反应。可替代地，具有式(IV)的化合物的羧酸基团可以在标准条件下首先被转化为相应的酰氯(例如在POCl3、PCl5、SOCl2或草酰氯存在下)，然后例如在与以上提到的那些相似的条件下，该酰氯与具有式(V)的化合物反应；
(ii)使具有式(IV)的化合物，
其中这些整体如前述所定义，并且LG2代表适合的离去基团，例如碘、溴、氯或硫基团(例如，可以用于偶联的基团类型)，与具有式(V)的化合物，
其中这些整体如前述所定义，在标准条件下，例如任选地在适合的金属催化剂(或其盐或其复合物)例如Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Cu、Cu(OAc)2、CuI、NiCl2等存在下，使用任选的添加剂(例如Ph3P、X-phos等)，在适合的碱(例如t-BuONa等)存在下，在适合的溶剂(例如二噁烷等)中，在本领域普通技术人员已知的反应条件下，进行偶联。
可以提到的其他步骤包括：
-亲核性芳香取代反应
-其他的偶联反应，例如其中化合物包含适合的离去基团(例如前述关于LG2描述的基团(并且可以特别地代表氯、溴或碘))，与另一种化合物，该化合物包含相互相容的“离去基团”或另一个适合的基团(例如-B(OH)2、-B(ORwx)2或–SN(Rwx)3，其中Rwx各自独立地代表C1-6烷基基团，或者，在–B(ORwx)2的情况下，这些对应的Rwx基团可以连接在一起以形成4至6元环基团，从而形成例如频哪醇硼酸酯基团(或者可以代表碘、溴或氯，条件是该“离去基团”是互相相容的))，进行反应，并且其中该反应可以在适合的催化剂系统(例如，金属(或其盐或其复合物)例如Pd、CuI、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3和/或NiCl2(等))和配体(例如PdCl2(dppf).DCM、t-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P等)存在下，在适合的溶剂中并且在本领域的普通技术人员已知的反应条件下进行。
显然在前述和以下反应中，这些反应产物可以从该反应介质中分离出，并且，如果需要的话，根据本领域中通常已知的方法学(诸如，萃取、结晶和色谱)进行进一步纯化。更加显然，以多于一种对映异构体的形式存在的反应产物可以通过已知的技术(具体地是制备型色谱，诸如制备型HPLC、手性色谱)从它们的混合物中分离。还可以通过超临界流体色谱(SCF)获得单独的非对映异构体或单独的对映异构体。
这些起始材料以及中间体是可商购的化合物或根据本领域中通常已知的常规反应程序可以制备的化合物。
实例
化合物1的合成
中间体M的制备
将6-氯-2-乙基咪唑并[3,2-a]吡啶-3-甲酸(CAS[12161242-18-5]，1g，4.45mmol)、4-碘苯甲胺(CAS[39959-59-6]，1.09g，4.67mmol)、EDCI·HCl(1.28g，6.68mmol)、HOBT(0.601g,4.45mmol)和三乙胺(1.24mL，9mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液搅拌并且在45℃加热24小时。将溶液冷却至15℃。过滤收集固体，用水和乙腈洗涤，并干燥固体(真空，45℃，1小时)以给出中间体M(1.2g，55％)。
化合物1的制备
将5-氟八氢环戊烷[c]吡咯(CAS[1554431-13-8]，0.1g，0.604mmol)、中间体M(0.319g，0.725mmol)、Pd(dba)2(0.035g，0.06mmol)、Xphos(0.052g，0.12mmol)和叔丁醇钠(0.29g，3.02mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在N2下在110℃在微波下辐照1h。添加二氯甲烷(50mL)并且将混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并将该滤液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯1/0至0/1)进行纯化。将所希望的部分收集并且浓缩。将残余物用甲醇(10mL)洗涤，干燥(真空，45℃，1小时)，以给出化合物1(0.105g，38％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.52(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.58-7.48(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.67-6.56(m,2H),6.14(br.s.,1H),5.99(br.s.,1H),5.35-5.12(m,1H),4.64(d,J＝5.9Hz,1H),4.58(d,J＝5.4Hz,2H),3.39-3.28(m,2H),3.20(dd,J＝2.2,9.5Hz,2H),2.99-2.98(m,1H),3.08-2.98(m,2H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.43-2.23(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.43-1.32(m,3H)
化合物2、化合物3和化合物4的合成
中间体A’的制备
将4-氟苯甲腈(CAS[1194-02-1]，0.366g，3.02mmol)、5-氟八氢环戊烷[c]吡咯(CAS[1554431-13-8]，0.5g，3.02mmol)和碳酸钾(1.25g，9.06mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在120℃搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并将混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯10/1)，以给出中间体A’(0.43g，59％)。
中间体B’的制备
将中间体A’(0.38g，1.65mmol)在MeOH的7M氨(7M，20mL)中的溶液在15℃用拉尼镍(0.038g)作为催化剂氢化(15psi)16小时。过滤掉催化剂，并且在真空下浓缩滤液以给出中间体B’(0.38g，98％)。
化合物2的制备
将6-乙基-2-咪唑并[2,1b]噻唑-5-甲酸(CAS[1131613-58-5]，0.09g，0.427mmol)、中间体B’(0.1g，0.427mmol)、HATU(0.211g，0.555mmol)和DIPEA(0.166g，1.28mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在25℃搅拌2小时。将混合物经Gemini通过高效液相色谱法以150x25x5μ(洗脱液：0.05％氨水/乙腈21/79)纯化。将这些所希望的级分进行收集并且冻干，以给出粗产物。将粗产物经Boston Green ODS通过高效液相色谱法以150x30x5μ(洗脱液：0.05％盐酸水/乙腈40/60至30/70)进一步纯化。将这些所希望的级分进行收集并且冻干，以给出作为HCl盐的纯的化合物2(0.05g，24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(t,J＝5.8Hz,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(br.s.,2H),5.37-5.14(m,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.53(br.s.,2H),3.37(d,J＝9.8Hz,2H),3.03(q,J＝7.4Hz,4H),2.50(s,3H),2.25-2.08(m,2H),2.06-1.78(m,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物3的制备
因此，化合物3以与化合物2相同的方式从2-乙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸CAS[1529528-99-1]和中间体B’开始制备，产量0.045g，28％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),5.84(br.s.,1H),5.36-5.10(m,1H),4.48(d,J＝5.3Hz,2H),4.22(t,J＝5.7Hz,2H),3.40-3.26(m,2H),3.25-3.12(m,2H),3.09-2.96(m,2H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.67(q,J＝7.5Hz,2H),2.42-2.21(m,2H),1.98-1.83(m,4H),1.81-1.57(m,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)
化合物4的制备
中间体J的制备
将NBS(45.1g，254mmol)和NH4OAc(5.33g，69.2mmol)添加至甲基-3-氧代戊酸酯(CAS[30414-53-0]，30g，231mmol)在甲基叔丁基醚(600mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌48h。过滤混合物并用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下进行浓缩。将该残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯20/1)进行纯化，以给出中间体J(20.0g，产率：35％)。
中间体K的制备
将5-氯-2-氨基吡啶(CAS[5428-89-7]，12.0g，93.0mmol)和中间体J(25.0g，112mmol)在乙醇(60mL)中的溶液回流过夜。将该混合物在真空下浓缩。将该残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将该溶液用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将该残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯3/1)进行纯化，以给出中间体K(700mg，产率：3％)。
中间体L的制备
将中间体K(700mg，2.10mmol)和氢氧化钠(252mg，6.30mmol)在乙醇(2ml)和H2O(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。添加水(20mL)并将该溶液用2M水性盐酸进行酸化至pH约3。将该溶液冻干，以给出粗中间体L(2g)。
化合物4的制备
因此，化合物4以与化合物2相同的方式，从中间体L和中间体B’开始制备，产量0.031g，16％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.52(s,1H),8.5(s,1H),7.2(d,J＝8.4Hz,2H),6.54(d,J＝9.3Hz,2H),6.02(br.s.,1H),5.99(br.s.,1H),4.58(s,2H),3.32(m,2H),3.28(m,2H),2.94(m,4H),2.3-2.4(m,2H),1.6-1.7(m,2H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H)
化合物5的合成
中间体C’的制备
向5,5-二氟八氢环戊[c]吡咯(CAS[1260788-72-4]，0.3g，2.04mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加4-氟苯甲腈(CAS[1194-02-1]，0.245g，2.04mmol)和碳酸钾(0.563g，4.08mmol)。将该混合物在100℃下搅拌10h。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。将这些有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化。将该产物级分进行收集并将该溶剂蒸发，以给出中间体C’(0.16g，32％)。
中间体D’的制备
在N2下，向中间体C’(120mg，0.48mmol)在MeOH(15mL)的4M氨中的溶液中添加拉尼镍(50mg)。将该悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将该混合物在25℃，在H2(15psi)下搅拌10小时。将该悬浮液通过垫过滤并用甲醇(20mL)洗涤该垫。将该合并的滤液在真空中浓缩以给出中间体D’(0.12g，98％)。
化合物5的制备
向2-乙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(CAS[1529528-99-1]，0.226g，0.53mmol，纯度＝45％)在DMF(10mL)中的溶液添加中间体D’(0.12g，0.476mmol)、HATU(217.01mg，0.57mmol)和二异丙基乙胺(0.184g，1.43mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(10mLx3)萃取。将这些有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将该残余物通过高效液相色谱法(沃特斯Xbridge Prep OBD C18150x305μ，25ml/min，流动相：水(含有0.05％NH3.H2O)/乙腈，50/50)进行纯化。将希望的级分进行收集并在真空中蒸发以去除乙腈。将该残余物冻干以给出化合物5，0.055g，27％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),5.83(br.s.,1H),4.50(d,J＝5.3Hz,2H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.43(t,J＝7.7Hz,2H),3.25(dd,J＝2.6,9.7Hz,2H),2.97(br.s.,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),2.52-2.35(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.98-1.85(m,4H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物6
化合物6的合成
中间体E’的制备
将6-甲基咪唑并[2,1-B][1,3]噻唑-5-甲酸(CAS[77628-51-4]，1.96g，10.75mmol)、4-溴苄胺(CAS[3959-07-7]，2.4g，12.9mmol)、EDCI.HCl(1.67g，10.75mmol)、HOBT(1.45g，10.75mmol)和二异丙基乙胺(1.85mL，10.75mmol)在DCM(40mL)和THF(40mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加水和DCM。用疏水玻璃料分离有机层并蒸发。添加EtOH(20mL)并将残余物在室温搅拌30min。滤出沉淀物并在真空下干燥以给出呈浅米色粉末的中间体E’(1.78g，47％)。
化合物6的制备
将中间体E’(0.2g，0.57mmol)、6-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(CAS[1311314-49-4]，0.13g，0.69mmol)、叔丁醇钠(0.16g，1.71mmol)和Xphos(0.033g，0.057mmol)在F(4.2mL)中的混合物在搅拌下用N2流吹扫5min。然后添加Pd(dba)2(0.026g，0.029mmol)并将溶液在100℃加热过夜。将该混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取，将混合物通过短垫过滤，分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干，0.245g。
添加DIPE(25mL)并将残余物研磨并在室温搅拌30min。滤出沉淀物并在60℃在真空下干燥以给出浅米色粉末(0.190g)。
经由反相(固定相：X-Bridge-C18 5μm 30x150mm，流动相：梯度从65％NH4HCO30.5％，35％ACN至25％NH4HCO3 0.5％，75％ACN)进行纯化。收集纯的级分并蒸发以给出0.095g，39％。
将残余物从DIPE中结晶，滤出并且在60℃在真空下进行干燥，得到呈白色粉末的化合物6(0.084g，35％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.05(d,J＝4.4Hz,1H)8.02(t,J＝6.0Hz,1H)7.31(d,J＝4.4Hz,1H)7.16(d,J＝8.5Hz,2H)6.55(d,J＝8.5Hz,2H)4.35(d,J＝5.7Hz,2H)3.62(d,J＝9.5Hz,2H)3.15(br d,J＝9.1Hz,2H)2.47(s,3H)2.17(br s,2H)1.73-1.83(m,1H)
化合物7
化合物7的合成
中间体F’的制备
将6-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(CAS[1311314-49-4]，0.5g，2.67mmol)、4-氟苯甲腈(CAS[1194-02-1]，0.27g，2.22mmol)和碳酸钾(0.46g，3.33mmol)在DMF(4.3mL)中的溶液在110℃下加热18小时。待该溶液冷却至室温。添加水和EtOAc。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱法(不规则SiOH，15μm-35μm，40g，庚烷/EtOAc 70/30)进行纯化。收集纯馏分并蒸发，以给出呈白色粉末的中间体F’(0.214g，38％)。
中间体G’的制备
将在THF(3.39mL，3.39mmol)中的1M氢化铝锂缓慢逐滴添加至中间体F’(0.21g，0.85mmol)在THF(7.9mL)中的溶液中，在冰浴中在5℃下冷却。添加后，将溶液在5℃下搅拌1小时，并然后将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液冷却至0℃，并然后缓慢逐滴添加THF/H2O(90/10)溶液。将混合物通过垫滤出并用EtOAc洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到呈白色粉末的中间体G’(0.215g，94％)。
化合物7的制备
将6-乙基-2-咪唑并[2,1b]噻唑-5-甲酸(CAS[1131613-58-5]，0.11g，0.52mmol)、中间体G’(0.17g，0.63mmol)、EDCI.HCl(0.1g，0.52mmol)、HOBT(0.08g，0.52mmol)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.05mmol)在DCM(3.8mL)和2-MeTHF(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加水和DCM。将该有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱法(不规则SiOH 15μm-35μm，40g，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH从100/0/0至97/3/0.1)进行纯化。蒸发纯的级分以给出0.184g。将残余物从DIPE中结晶，滤出并且在60℃在真空下进行干燥，得到化合物7(0.169g，72％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.01(t,J＝6.0Hz,1H)7.87(d,J＝1.6Hz,1H)7.15(d,J＝8.5Hz,2H)6.55(d,J＝8.8Hz,2H)4.34(d,J＝6.0Hz,2H)3.62(d,J＝9.5Hz,2H)3.14(br d,J＝9.1Hz,2H)2.83(q,J＝7.6Hz,2H)2.41(d,J＝1.3Hz,3H)2.17(br s,2H)1.75-1.84(m,1H)1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
根据在此描述的这些方法来制备以下化合物：
化合物8
表征数据表
分析方法
LCMS
用LCMS(液相色谱质谱法)记录一些化合物的质量。在下文描述了所使用的方法。
通用程序
如相应方法中所指定的，使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、驻留时间)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子是在技术人员的知识内。利用适宜软件进行数据获取。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl……)来说，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关联。
在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“RT”意指室温，“BEH”意指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“HSS”意指高强度二氧化硅，“DAD”意指二极管阵列检测器。
表：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
在下文中，“MSD”为质谱选择性检测器，“DAD”为二极管阵列检测器。
表：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
药理学实例
针对结核分枝杆菌的测试化合物的MIC确定
测试1
在具有7H9培养基的96孔板中制备实验化合物和参比化合物的适当溶液。从处于对数生长期中的培养物取出结核分枝杆菌菌株H37Rv的样品。首先将它们稀释以在600nm波长处获得0.3的光密度，然后以1/100稀释，从而得到每孔大约5x10exp5菌落形成单位的接种物。在37℃下，在塑料袋中孵育这些板以防止蒸发。7天后，将刃天青添加至所有的孔中。两天后，在具有543激发和590nm发射波长的Gemini EM微板读取器上测量荧光，并且(或可以)计算MIC50和/或pIC50值(等等，例如IC50、IC90、pIC90等)。
测试2
用100μl米德尔布鲁克(Middlebrook)(1x)7H9肉汤培养基填充圆底无菌96孔塑料微量滴定板。随后，将额外100μl培养基添加至列2。将化合物的储备溶液(200x最终测试浓度)以2μl体积添加至列2中的一系列复孔中，以便允许评估其对细菌生长的作用。使用多道加样枪在微量滴定板中从列2至列11直接制备连续的2倍稀释液。每3个稀释后更换移液管吸头，以最小化高疏水化合物的移液误差。在每个微量滴定板中都包括具有(列1)和不具有(列12)接种物的未处理的对照样品。将Middlebrook[米德尔布鲁克](1x)7H9肉汤培养基中的100μl体积中的每孔大约10000CFU的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(菌株H37RV)添加至行A至H，列12除外。将相同体积的不具有接种物的肉汤培养基添加至行A至H的列12中。将培养物在潮湿气氛中在37℃下孵育7天(具有开放空气阀和连续通风的培养箱)。在第7天，用肉眼检查该细菌生长。将90％最小抑制浓度(MIC90)确定为无可视化细菌生长的浓度。
测试3：时间杀死测定
在时间杀死测定中，可以使用肉汤稀释法确定化合物的杀菌或抑菌活性。在关于结核分枝杆菌(菌株H37RV)的时间杀死测定中，结核分枝杆菌的起始接种物在米德尔布鲁克(Middlebrook)(1x)7H9肉汤中是106CFU/ml。以0.1至10倍MIC90的浓度使用抗细菌化合物。未接受抗细菌剂的管构成培养物生长对照。将含有微生物和测试化合物的管在37℃孵育。在孵育0、1、4、7、14和21天后，取走样品，以通过在米德尔布鲁克(Middlebrook)7H9培养基中系列稀释(10-1至10-6)并在米德尔布鲁克(Middlebrook)7H11琼脂上铺板(100μl)来确定活菌计数。将这些板在37°下孵育21天并且确定菌落的数目。通过每ml的log10CFU对时间作图，可以构建杀菌曲线。杀菌效果通常被定义为：与未处理的接种物比较，每ml的CFU数目的3-log10减少。通过系列稀释并计数用于铺板的最高稀释度处的菌落来除去药物的潜在的延滞效应(carryover effect)。
测试4(也参见以上测试1；在这个测试中采用不同的结核分枝杆菌菌株)
在具有7H9培养基的96孔板中制备实验化合物和参比化合物的适当溶液。从稳定生长期的培养物中取得结核分枝杆菌菌株EH 4.0(361.269)的样品。首先将它们稀释以在600nm波长处获得0.3的光密度，然后以1/100稀释，从而得到每孔大约5x10exp5菌落形成单位的接种物。在37℃下，在塑料袋中孵育这些板以防止蒸发。7天后，将刃天青添加至所有的孔中。两天后，在具有543nm激发和590nm发射波长的Gemini EM酶标仪上测量荧光，并计算(或可以计算)MIC50和/或pIC50值(等等，例如IC50、IC90、pIC90等)。能以μg/mL在下文记录pIC50值。
结果
例如，当在上述的测试1或测试2中进行测试时，本发明/实例的化合物通常可具有从0.01μg/ml至10μg/ml的IC90值。例如，当在上述的测试1或测试2中进行测试时，本发明/实例的化合物通常可具有从3至10(例如从4.0至9.0，例如从5.0至8.0)的pIC50。
在上述的测试1(在“药理学实例”部分)中测试了实例中的化合物，并且获得了以下结果：
生物学数据表
在上述的测试4(在“药理学实例”部分)中测试了实例中的化合物，并且获得了以下结果：
化合物编号 pIC<sub>50</sub>
化合物1 7.4
化合物6 7
化合物7 7.5
化合物4 6.95
化合物2 7.3
化合物3 7
化合物5 7.1
化合物8 5.95
化合物9 7.8

Claims (17)

1.一种用于在结核病的治疗中使用的具有式(I)的化合物
其中
R1代表C1-6烷基或氢；
L1代表接头基团-C(Ra)(Rb)-；
X1代表任选的碳环芳香族接头基团(该接头基团本身可以任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自氟、-OH、-OC1-6烷基和C1-6烷基，其中所述后两个烷基部分本身任选地被一个或多个氟原子取代)；
n1和n2独立地代表0或1；
Ra和Rb独立地代表氢或C1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)；
Xa代表-C(Ra1)(Rb1)m-或-N(Rc1)-；
m代表1或2；
Ra1和Rb1各自独立地代表氟、氢或C1-6烷基；
Rc1代表氢或C1-6烷基；
Q5代表一个或多个选自以下项的独立取代基：卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基(后者两个烷基部分本身可以任选地被一个或多个卤素，例如氟原子取代)、芳基和杂芳基(后者两个芳香族基团本身可以任选地被选自卤素、C1-6烷基和-OC1-6烷基的一个或多个取代基取代，后者两个烷基部分本身可以被一个或多个氟原子取代)；
环A是含有至少一个杂原子(优选地含有至少一个氮原子)的5元芳香族环；
环B是5或6元环，其可以是芳香族的或非芳香族的，任选地含有一至四个杂原子(优选地选自氮、氧和硫)；
环A和/或环B可以任选地被一个或多个选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素，例如氟原子取代)和/或-OC1-6烷基(其本身任选地被一个或多个氟原子取代)，
或其药学上可接受的盐。
2.一种如权利要求1所述的用于使用的化合物，其中：
R1代表氢；
Ra和Rb独立地代表氢；和/或
L1代表–CH2-。
3.一种如权利要求1或权利要求2中所述的用于使用的化合物，其中当X1代表碳环芳香族接头基团时，该基团是：
-亚苯基-(尤其是1,4-亚苯基)，例如：
-亚萘基，例如：
4.一种如前述权利要求中任一项所述的用于使用的化合物，其中：
Xa代表-CH2-，该-CH2-被一个或多个(例如一个或两个)Q5取代基取代(例如在Xa位置处)；和/或
Q5代表卤素(例如，氟)。
5.如前述权利要求中任一项所述的用于使用的化合物，其中：
环A是如下所代表的：
和/或
环B是如下所代表的：
其中“SUB”和“Sub”代表相关原子(例如碳或氮原子)上的一个或多个可能的取代基。
6.如前述权利要求中任一项所述的用于使用的化合物，其中所述组合的环系统，即环A和环B可以是如下所代表的：
其中“SUB”代表在所述二环上(即，在环A上和/或在环B上)的一个或多个可能的取代基，并且“Sub”代表在所述二环的N原子上的可能的任选的取代基(在此上下文中未取代的意指“NH”)。
7.一种如权利要求1定义的具有式(I)的化合物，但其中：
L1代表–CH2-；
Xa代表-CH2-，并且被一个或两个Q5取代基取代(例如在Xa位置处)。
8.一种如权利要求7所述的化合物，其中：
Q5代表卤素(例如氟)或C1-3烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)；
(一个或两个)Q5取代基仅存在于Xa上(且不存在于该稠合二环的其他原子上)。
9.一种如权利要求7或权利要求8中所述的化合物，其中：
环A和环B一起代表8或9元二环(环A是5-元环并且环B可以是5或6元环，其中两个环优选地都是芳香族的)，该8或9元二环含有至少一个氮原子(并且在一个主要的实施例中，至少一个两个环所共有的氮原子)；
环A和环B上的任选的取代基是卤素、C1-3烷基和-OC1-3烷基；并且
其他的整体是如本文所定义的。
10.一种如权利要求7至9中任一项所定义的化合物，用于用作药物。
11.一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的化合物，该化合物是如在权利要求7-9中任一项所定义的。
12.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物，用于在治疗结核病中使用。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于制造用于治疗结核病的药剂的用途。
14.一种治疗细菌感染的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
15.(a)根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，和(b)一种或多种其他抗结核病剂的组合。
16.一种产品，该产品含有(a)根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，和(b)一种或多种其他抗结核病剂，该产品作为组合的制剂，用于在细菌感染的治疗中同时、单独或连续使用。
17.一种用于制备如权利要求1，或权利要求7-9中所述的具有式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(i)使一种具有式(II)的化合物，
其中这些整体是如在权利要求1中所定义的，或其适合的衍生物，与具有式(III)的化合物进行反应
其中这些整体是如在权利要求1中所定义的；
(ii)使具有式(IV)的化合物，
其中这些整体是如在权利要求1中所定义的，并且LG2代表适合的离去基团，与具有式(V)的化合物进行偶联，
其中这些整体是如在权利要求1中所定义的。
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