KR20200071752A - Pad 억제제로서의 이미다조-피리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본원에는 화학식 I, II 및 III의 헤테로사이클릭 화합물이, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질과 함께 기술되어 있다. 본원에 기술된 화합물과, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 대사물질은 PAD4 억제제이고, 다수의 장애, 예컨대 류머티즘성 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 피부 홍반성 낭창, 궤양성 장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 다발성 경화증 및 건선을 치료하는데 유용할 수 있다. 화학식 I, II 및 III의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 대사물질과, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법도 또한 기술되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00255

[화학식 II]
Figure pct00256

[화학식 III]

Description

PAD 억제제로서의 이미다조-피리딘 화합물
본 개시는 PAD4 효소를 억제하는 화학식 I, II 및 III의 이미다조-피리딘 화합물과, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
앞서 보인 상기 화학식 I, II 및 III의 헤테로사이클릭 화합물과, 이러한 화합물의 제조에 유용한 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학 조성물, 및 이러한 화합물의 제조에 유용한 대사물질의 제조를 위한 방법도 또한 본원에 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물은 PAD 과의 PAD4 효소를 억제하고, 세포 분열 또는 염증과 연관된 여러 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
PAD(단백질 아르기닌 디이미나아제; Protein Arginine Deiminase)는 살아있는 조직에서 시트룰린화(citrullination) 과정을 허용하는 효소의 과로 이루어져 있다(J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). PAD 과는 PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 및 PAD6과 같은 개별 효소로 이루어져 있다. PAD 과의 효소는 인간의 체내에서 일어나는 여러 생리학적 및 병리학적 과정에 영향을 미치고 이를 조절하므로 중요하다.
이러한 효소의 수준 증가는, 여러 가지 상태이상(ailment), 예컨대 세포 분화(K. Nakashima et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 27786-27792), 줄기세포 전분화능(M. A. Christophorou et al., Nature, 2014, 507, 104-108), 세포자살(G. Y. Liu, Apoptosis, 2006, 11, 183-196), 호중구의 세포외 트랩(Neutrophil Extracellular Trap; NET) 형성(Y. Wang et al., J. Cell Biol., 2009, 184, 205-213), 전사 조절(P. Li et al., Mol. Cell Biol., 2008, 28, 4745-4758), 자가포식에 있어서의 항원 처리(J. M. Ireland et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 2625-2632), 염증(D. Makrygiannakis et al., Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1219-1222), 피부 각질화(E. Candi et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005, 6, 328-340), 다발성경화증에 있어서 탈수초화(F. G. Mastronardi et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11387-11396), 케모카인 조절(T. Loos et al., Blood, 2008, 112, 2648-2656), 척추손상회복(S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355, 205-214), 그리고 여러 가지 세포내 보통의 과정에 연루되어 있다. PAD 효소 수준 증가는 시트룰린화 과정 속도의 증가로 이어져 상기 언급된 상태이상의 직접적인 원인이 된다.
이들 효소는 시트룰린화를 촉매화할뿐 아니라, 시트룰린화된 단백질을 인지하는 자가항체(autoantibody)를 생산하기도 한다. PAD 활성의 결과로 말미암는 시트룰린의 도입은 단백질의 구조와 기능 둘 다를 변화시킨다. PAD는 생리적 활성 수준에서 다수의 세포 신호전달 경로, 예컨대 세포분화, 세포자살 및 유전자 전사를 조절한다(Gyorgy et al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2006, 38, 1662-1677). 그러므로 이러한 효소는 상기 언급된 질환들의 발병에 중요한 역할을 담당한다.
PAD4는 또한 호중구 세포외 트랩(NET)의 형성, 더욱 구체적으로 자살성 트랩 형성(NETosis) 중 일어나는 히스톤 시트룰린화에 연루되어 있는 것으로 공지되어 있다(J. Cedervall, A. -K. Olsson, Oncoscience, 2015, 2(11), 900-901). 그러므로 PAD4 효소는, 호중구 세포외 트랩(NET)의 비정상 수준에 의해 특징지어지는 질환과 연계되어 있다. 자살성 트랩 형성에 있어 PAD4의 제안된 역할은 류머티즘성 관절염(RA)과 관련되어 있는데, 그 이유는 NET는 PAD4가 부재할 때에는 형성되지 않고, PAD4는 아마도 RA 호중구의 병리학적 상태 때문에 RA 관절에서 세포 외부로 방출되기 때문일 것이다. 따라서 NET가 많은 질환에 연루되어 있다는 사실로 말미암아, PAD 억제제 약물은 유의미한 치료적 잠재성을 제공할 것이다.
몇몇 PAD 억제제 화합물의 예들로서는, 공지되어 있고, PAD4 및 기타 PAD 이소자임을 비가역적으로 불활성화하는 기작 기반 억제제(mechanism-based inhibitor)로서 작용하는, 클로로-아미딘, 플루오로-클로리딘 및 이것들의 관련 유사체가 있다(H. D. Lewis et al., Nature Chemical Biology, 2015, 11, 189-191). 이러한 화합물은 류머티즘성 관절염(RA)에 대해 이용된다. 윤활 조직에서 검출되는 PAD4는 다수의 관절 단백질의 시트룰린화에 관여하는 것으로 확인되었다. 이처럼 시트룰린화된 단백질 기질은 질환의 발병에 관여하는 항 시트룰린화 항체를 생산한다(Y. Kochi et al., Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 512-515).
PAD4 효소 활성을 억제하는 화합물은 또한 다수의 상태이상에 있어 병리학적 활성을 감소시키는 것으로 공지되어 있으므로, 이러한 화합물은 손상과 질환의 발병시 사용될 수 있다. 이러한 방식으로 PAD4 억제제는 상태이상, 특히 NET와 관련된 상태이상의 치료에 더 넓은 응용 가능성을 가진다.
US20050159334에는, 적합한 PAD 억제제를 투여함으로써 RA를 치료하는 것이 개시되어 있으며, 이에 따르면 PAD 억제제 화합물은 RA를 치료하는데 직접 연루되어 있는 것으로 보인다.
PAD 억제제 화합물, 예컨대 클로로-아미딘은 다수의 동물 질환 모델, 예컨대 콜라겐 유도성 관절염(V. C. Willis et al., J. Immunol., 2011, 186(7), 4396-4404), 덱스트란황산나트륨(DSS) 유도성 실험 대장염(A. A. Chumanevich et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2011, 300(6), G929-G938), 낭창 성향(lupus-prone) MRL/lpr 마우스 죽상경화증 및 동맥혈전증(J. S. Knight et al., Circ. Res., 2014, 114(6), 947-956), 척추손상회복(S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355(2), 205-214), 그리고 실험적 자가면역 뇌수막염(EAE) 모델에서 자체의 효능을 입증하기 위해 널리 연구되어 왔다.
RA와 유사하게, 암 치료에 있어 PAD4 억제제를 사용하는 것(J. L. Slack et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2011, 68(4), 709-720)도 또한 앞서 연구된 바 있다. PAD4 억제제도 역시 증식을 막아주는 역할을 가지는 것으로 제안되었다. PAD4는, 히스톤내 세포주기 정지 및 세포자살의 유도에 연루된 p53-표적 유전자, 예컨대 p21의 프로모터에서 아르기닌 잔기를 탈이민화한다(P. Li et al., Molecular & Cell Biology, 2008, 28(15), 4745-4758).
전술된 바와 같이 PAD4 억제 화합물은 그 유용성이 크다. 그러므로 PAD 억제를 가속화하는 화학 단의 동정이 필요하다. 그러나 조절장애 PAD 활성이 연루된 기타 다수의 상태이상에서 PAD 억제제를 이용하는 것은 여전히 탐구될 필요가 있다. PAD4 매개 장애를 치료하는 신규 PAD4 억제제 화합물의 동정 및 개발은 예를 들자면 류머티즘성 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 피부 홍반성 낭창, 궤양성 장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 다발성 경화증 및 건선과 같은 질환을 효율적으로 치료하는데 절실히 필요하다.
본 개시는 하기 화학식 I의 화합물을 개시하고 있다:
[화학식 I]
Figure pct00004
[식 중,
X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며;
B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11은 수소이고; R12는 C1-6 알킬아미노와, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭(bicyclic) 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨].
본 개시는 또한 하기 화학식 II의 화합물을 기술하고 있다:
[화학식 II]
Figure pct00005
[식 중,
X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되며; D는 N 또는 CR3으로부터 선택되고; E는 N 또는 CR6으로부터 선택되며; F는 존재하지 않거나, N 및 CR7로부터 선택되며; G는 존재하지 않거나, N 및 CR8로부터 선택되고; H는 존재하지 않거나, N 및 CR9로부터 선택되고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-9 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨].
본 개시는 추가로 하기 화학식 III의 화합물을 기술하고 있다:
[화학식 III]
Figure pct00006
[식 중,
X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-9 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨].
본 개시는 추가로 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물과, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이의 대사물질을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
본 개시는 추가로 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를, 선택적으로는 기타 약학 조성물 1개 이상과 함께 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다.
본 개시는 추가로 본 개시의 화합물 유효량만큼으로 세포내 PAD 과 1가지 이상을 억제하기 위한 방법을 개시하고 있다.
본 개시는 PAD 1가지 이상에 의해 매개되는 병태를 치료하는 방법으로서, PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태를 앓고 있는 대상체, 즉 이러한 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 본 개시의 약학 조성물 치료적 유효량만큼을, 임상상 유관한 기타 제제 또는 생물 제제와 함께 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 개시하고 있다.
본 개시는 추가로 류머티즘성 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 궤양성 장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 낭창 및 건선을 치료하는데 사용되는 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을 개시하고 있다.
본 개시의 특허 대상의 이러한 특징, 양태 및 이점과 기타 특징, 양태 및 이점은 하기 발명의 설명을 참고로 하였을 때 더 잘 이해될 것이다. 상기 "과제의 해결수단"은 간단한 형태의 개념 선별군을 소개하기 위해 제공된것이다. 상기 "과제의 해결수단"은 본 개시의 핵심적인 특징 또는 본질적인 특징을 식별하고자 하는 것이 아닐뿐더러, 특허 대상의 범위를 한정하는데 사용되고자 하는 것도 아니다.
당업자들은, 특별히 기술된 바를 제외하고 본 개시에 변형 및 수정이 가하여짐을 인지할 것이다. 본 개시는 이러한 변형 및 수정 모두를 포함함이 이해되어야 할 것이다. 본 개시는 또한 본 명세서에 개별적으로나 총괄적으로 언급되었거나 명시된 이러한 단계, 특징, 조성물 및 화합물 모두와, 이러한 단계 또는 특징 중 임의의 것 또는 그 이상의 것의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다.
정의
편의를 도모하기 위해 본 개시를 자세히 기술하기에 앞서 발명의 설명과 실시예에 사용된 임의의 용어들을 여기에 모아두었다. 이러한 정의들은 본 개시의 나머지 부분에 비추어 해독되고, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이해되어야 할 것이다. 본원에 사용된 용어들은 당업자들에 의해 인지되고 당업자들에게 공지된 의미를 가지지만, 편의와 완성도를 위해 특정의 용어와 이의 의미는 이하에 제시되어 있다.
관사인 "하나의", "한" 및 "본"은, 관사가 문법상 가리키는 대상 1가지, 또는 1가지 이상(즉 적어도 1가지)을 지칭하는데 사용된다.
내용 중 달리 요구되지 않는 한, 발명의 설명과 이의 뒤를 따르는 특허청구의 범위 전반에 걸쳐서, "~를 포함하다(comprise)" 및 변형어, 예컨대 "~를 포함한다(comprises)" 및 "~를 포함하는(comprising)"이란 단어는, 진술된 정수 또는 단계, 또는 정수들의 군을 포함하되, 기타 임의의 정수 또는 단계, 또는 정수들이나 단계들의 군을 배제하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
"~를 포함하는(including)"이란 용어는, "~를 포함하되, 그에 한정되는 것은 아닌"을 의미하는 것으로 사용된다. "~를 포함하는" 및 "~를 포함하되, 그에 한정되는 것은 아닌"은 호환되어 사용된다.
여기에서 및 본 개시에 걸쳐 제시된 구조의 화학식에서, 특별히 다르게 진술되지 않는 한 하기 용어들이 그 의미를 나타내고 있다.
게다가, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 자체의 유도체, 유사체, 입체이성체, 부분입체이성체, 기하학적 이성체, 다형체, 용매화물, 공결정, 중간체, 대사물질, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 조성물일 수 있다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질은 또한 "본 개시의 화합물"이라 지칭될 수 있다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 따른 화합물은 비대칭 중심(키랄 중심이라고도 지칭됨)을 1개 이상 함유하므로, 각각의 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 기타 입체이성체 형태, 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 알킬기와 같은 치환기 중에 존재할 수 있다. 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III, 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 구조는 임의의 입체이성체 및 이의 모든 혼합물을 포함하도록 의도된다. 그러므로 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 따르는 화합물로서, 키랄 중심을 1개 이상 포함하는 화합물은 라세미 혼합물 및 라세미체를 비롯한 라세미 변형체, 거울상이성체 증량 혼합물 또는 거울상이성체상 순수한 개별 입체이성체로서 사용될 수 있다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 따르는 화합물로서, 비대칭 중심을 1개 이상 함유하는 화합물의 개별 입체이성체는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 예를 들어 이러한 분석은 (1) 부분입체이성체 염, 복합체 또는 기타 유도체의 생성; (2) 입체이성체 특이 시약과의 선택적 반응, 예컨대 효소에 의한 산화 또는 환원; 또는 (3) 키랄 환경, 예컨대 키랄 지지체, 예컨대 키랄 리간드가 결합된 실리케이트에서, 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 가스-액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 원하는 입체이성체가 전술된 분리 방법 중 하나에 의해 또 다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 원하는 형태를 유리시키기 위해서는 추가의 단계가 필요함이 이해될 것이다.
대안적으로 특정의 입체이성체는, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭적 합성법에 의하거나, 또는 비대칭적 변형에 의해 하나의 거울상이성체를 또 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본원에서 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물과 이의 염을 지칭하는 대상은 유리 염기 또는 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염으로서의 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물들도 포괄하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 그러므로 일 구현예에서, 본 개시는 유리 염기로서의 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물과 이의 염에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 개시는 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 따르는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 제조될 수 있음이 이해될 것이다. 정말로 본 발명의 임의의 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 따르는 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염은 이것들 각각의 유리 염기보다 바람직할 수 있는데, 그 이유는 이러한 염은 분자에 더 큰 안정성 또는 가용성을 부여하고, 그로 말미암아 투여형으로의 제제화가 촉진되기 때문이다. 그러므로 본 발명은 추가로 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
"거울상이성체 과잉률(enantiomeric excess; ee)"은 하나의 거울상이성체가 다른 거울상이성체에 비하여 과량으로 존재할 때를 백분율로 나타낸 것이다. 라세미 변형에 있어서, 두 거울상이성체는 동일한 양으로 존재하므로, 거울상이성체 과잉률은 제로이다(0% ee). 그러나 만일 하나의 거울상이성체가 증량되어, 생성물의 95%를 차지하게 되면, 거울상이성체 과잉률은 90% ee(증량된 거울상이성체 양(95%) - 다른 거울상이성체 양(5%))가 될 것이다.
"거울상이성체 증량"이란, 어떤 생성물의 거울상이성체 과잉률(ee)이 0보다 큰 경우를 지칭한다. 예를 들어 '거울상이성체 증량'이란, 어떤 생성물의 거울상이성체 과잉률이 50% ee 이상, 75% ee 이상, 그리고 90% ee 이상인 경우를 지칭한다. "거울상이성체상 순수한"이란, 어떤 생성물의 거울상이성체 과잉률이 99% 이상인 경우를 지칭한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 모든 용매화물(수화물 포함), 복합체, 다형체, 전구약물, 방사능 표지된 유도체 및 입체이성체와, 이의 염이 '본 발명의 화합물'의 범위 안에 포함된다.
본 발명의 화합물은 고체 형태 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 고체 상태일 때 결정질 형태 또는 비결정질 형태로서 존재할 수 있거나, 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 당업자는, 결정질 형태인 본 발명의 화합물에 대해서 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 즉 결정화가 진행되는 동안 용매 분자가 결정 격자 안에 혼입된 용매화물이 생성될 수 있음을 이해할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로필알코올, N,N-디메틸설폭사이드(DMSO), 아세트산, 에탄올아민 및 아세트산에틸을 포함할 수 있거나, 또는 용매화물은 결정 격자 안에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 결정 격자 안에 혼입된 용매가 물인 용매화물은, 통상 "수화물"이라 지칭된다. 수화물은 화학양론적 수화물뿐 아니라, 가변적 양만큼의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 용매화물 모두를 포함한다.
결정질 형태로서 존재하는 본 발명의 임의의 화합물의 다양한 용매화물을 비롯한 본 발명의 임의의 화합물은 다형성(즉 상이한 결정 구조를 취하는 능력)을 보일 수 있음도 또한 이해될 것이다. 이처럼 상이한 결정질 형태는 통상 '다형체'라 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 다형체를 포함한다. 다형체들은 화학 조성이 동일하지만, 팩킹(packing), 기하학적 배열 및 기타 결정질 고체 상태를 묘사하는 특성은 상이하다. 따라서 다형체는 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성이 상이할 수 있다. 다형체는 통상적으로 상이한 용융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴(단 이러한 것들은 동정에 사용될 수 있음)을 보인다. 상이한 다형체는, 예컨대 화합물을 제조할 때 적용 또는 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변경하거나 조정함으로써 생성될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어 온도, 압력 또는 용매의 변화 또는 변경은 다형체를 만들어낼 수 있다. 더욱이 하나의 다형체는 임의의 조건 하에서 자발적으로 다른 다형체로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 원자 1개 이상이, 자연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 치환된다는 사실을 제외하고는, 화학식 I, II 및 III의 화합물 및 이의 염과 동일한 것으로서, 동위원소로 표지화된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로서는 수소, 탄소, 질소, 산소 및 플루오르의 동위원소, 예컨대 3H,　11C,　14C 및 18F를 포함한다.
"공결정"이란 용어는, 용매화물도, 단순한 염도 아닌 상이한 분자 및/또는 이온 화합물 2개 이상이 일반적으로 화학양론적 비율을 이루며 포함된 결정질의 단일 상 물질인 고체를 지칭한다.
어떤 기와 관련하여 "치환된"이란 용어는, 해당 기 안에 있는 구성원 원자에 부착된 수소 원자가 치환된 것을 나타낸다. '치환된'이란 용어는, 이러한 치환이, 치환된 원자와 치환기의 허용 원자가에 따르고, 치환으로 말미암아 안정적인 화합물(즉 변형, 예컨대 재배열, 고리화 또는 제거를 자발적으로 수행하지 않는 화합물)이 생성된다는 것에 대한 암묵적 제공을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 임의의 구현예에서, 이러한 치환이 원자의 허용 원자가에 따르는 한, 1개의 원자는 1개를 초과하는 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 치환된 기 또는 선택적으로 치환된 기에 적합한 치환기가 본원에 정의되어 있다.
"다형체"란 용어는, 동일한 분자의 결정 형태를 지칭하는데, 상이한 다형체는 결정 격자 내 분자들의 배열 또는 입체형상으로 말미암아 상이한 물리적 특성들, 예컨대 용융 온도, 융합열, 용해도, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼을 가질 수 있다.
"전구 약물"이란 용어는, 투여되었을 때 대사 과정에 의해 화학적 전환이 진행된 후에 활성을 띠는 약학 성분이 되는, 화학식 I, II 및 III의 화합물의 전구체를 지칭한다. 일반적으로 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 용이하게 전환될 수 있는, 본 발명의 화합물의 기능성 유도체일 것이다.
"알킬"이란 용어는, 특정한 수만큼의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 비제한적 예를 들자면, C1-6 알킬이란, 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 직선형 기이거나 분지쇄형 기일 수 있다. 대표적 분지쇄형 알킬기는 분지를 1개, 2개 또는 3개 가진다. 바람직한 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"C(O) 알킬"이란 용어는, 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C(O)C1-6 알킬이란, 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 C(O) 알킬기는 -C(O)CH3 - 및 -C(O)CH2CH3 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"SO2 알킬"이란 용어는, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 SO2C1 -6 알킬이란, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 SO2 알킬기로서는 -SO2CH3 - 및 -SO2CH2CH3 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"란 용어는, 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 알콕시란, 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 알콕시기로서는 -OCH3(메톡시) 및 -OC2H5(에톡시) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬아미노"란 용어는, 아미노 또는 알킬 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 알킬아미노란, 아미노 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 알킬아미노기로서는 -NHCH3- 및 -N(CH3)2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"C(O)NR"이란 용어는, 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노기를 지칭한다. 바람직한 C(O)NR기로서는 C(O)NCH3 및 C(O)NCH2CH3 등을 포함한다.
"SO2NR"이란 용어는, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노기를 지칭한다. 바람직한 SO2NR기로서는 SO2NCH3 및 SO2NCH2CH3 등을 포함한다.
"C(O) 알킬아미노"란 용어는, 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노기를 지칭한다. 예를 들어 C(O)C1-6 알킬아미노란, 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬아미노기를 지칭한다. 바람직한 C(O) 알킬아미노기로서는 -C(O)NHCH3 - 및 -C(O)N(CH3)2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"SO2 알킬아미노"란 용어는, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노기를 지칭한다. 예를 들어 SO2C1 -6 알킬아미노란, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬아미노기를 지칭한다. 바람직한 SO2 알킬아미노기로서는 -SO2NHCH3- 및 -SO2N(CH3)2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아실아미노"란 용어는, 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 아실기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 아실아미노란, 아미노 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 아실기를 지칭한다. 바람직한 아실아미노기로서는 -(CO)NHCH3 - 및 -(CO)N (CH3)2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로알킬"이란 용어는, 할로겐을 함유하고, 알킬 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 할로알킬이란, 할로 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 할로알킬기로서는 -CH2--Cl- 및 -CHCl2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"C(O) 할로알킬"이란 용어는, 카보닐 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C(O)C1-6 할로알킬이란, 카보닐 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 할로알킬기를 지칭한다. 바람직한 C(O) 할로알킬기로서는 -(CO)CH2--Cl- 및 -C(O)CHCl2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"SO2 할로알킬"이란 용어는, 설포닐 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기를 지칭한다. 예를 들어 SO2C1 -6 할로알킬이란, 설포닐 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 할로알킬기를 지칭한다. 바람직한 SO2 할로알킬기로서는 -SO2CH2--Cl 및 -SO2CHCl2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로알콕시"란 용어는, 산소 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 할로알콕시란, 할로 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알콕시기를 지칭한다. 바람직한 할로알콕시기로서는 -OCH2--Cl 및 -OCHCl2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로겐"이란 용어는, 할로겐 라디칼, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. "할로알킬"이란, 앞서 본원에 정의된 바와 같은 알킬기로서, 수소 원자 적어도 1개가 할로겐 라디칼로 치환된 알킬기를 지칭한다. "C1-6 할로알킬"이란, 수소 원자 적어도 1개가 할로겐 라디칼로 치환된 C1-6 알킬기를 지칭한다. '할로알킬'의 예로서는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 특정 수만큼의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 비제한적 예를 들자면, C3-6 사이클로알킬이란, 구성원 원자를 3개 ~ 6개 가지거나, 구성원 원자를 3개 가지는 사이클로알킬기를 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬기로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 기 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"SO2C3 -6 사이클로알킬"이란 용어는, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 지칭한다. 예를 들어 SO2C3 -6 사이클로알킬이란, 설포닐 결합을 통하여 분자의 나머지에 결합된 탄소 원자를 3개 ~ 6개 가지는 사이클로알킬기를 지칭한다. 바람직한 SO2 사이클로알킬기로서는 -SO2C3 사이클로알킬 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴"이란 용어는, 특정한 수만큼의 탄소 원자를 가지는 방향족 고리를 지칭한다. 예를 들어 C5-6 아릴이란, 구성원 원자를 5개 또는 6개 가지거나, 구성원 원자를 6개 가지는 아릴기를 지칭한다. 바람직한 아릴기로서는 페닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"C(O) 아릴"이란 용어는 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 예를 들어 C(O)C5-6 아릴이란, 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 5개 ~ 6개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 C(O) 아릴기로서는 -C(O)C6H5 - 및 -C(O)C5H5 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"SO2 아릴"이란 용어는, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 예를 들어 SO2C5 -6 아릴이란, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 5개 ~ 6개 가지는 아릴기를 지칭한다. 바람직한 SO2 아릴기로서는 -SO2C6H5 - 및 -SO2C5H5 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 고리 내에 헤테로원자를 1개 ~ 3개 함유하는 방향족 고리를 지칭한다. "헤테로아릴"기는, 만일 본원에 치환기 1개 또는 1개 이상으로 치환될 수 있다고 정의된다면 그와 같이 치환될 수 있다. "C1-6 헤테로아릴" 고리는 구성원 원자로서 탄소를 1개 또는 6개 가진다. "헤테로아릴"로서는 피리디닐, 테트라졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. "헤테로원자"란, 질소, 황 또는 산소 원자, 예를 들어 질소 원자 또는 산소 원자를 지칭한다.
"C(O) 헤테로아릴"이란 용어는, 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 지칭한다. 예를 들어 C(O)C1-6 헤테로아릴이란, 카보닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 C(O) 헤테로아릴기로서는 -C(O) 피리디닐- 및 -C(O) 피라졸릴 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"SO2 헤테로아릴"이란 용어는, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 예를 들어 SO2C1 -6 헤테로아릴이란, 설포닐 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지는 아릴기를 지칭한다. 바람직한 SO2 헤테로아릴기로서는 -SO2 피리디닐 및 -SO2 피라졸릴 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릴"이란 용어는, 헤테로원자 1개 또는 2개를 포함하는 고리 구성원을 5개, 6개 또는 7개 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 지방족 고리, 또는 헤테로원자 1개 또는 2개를 포함하는 고리 구성원을 5개, 6개 또는 7개 함유하는 포화 또는 불포화 비사이클릭 지방족 고리를 지칭한다. 임의의 구현예에서, '헤테로사이클릴'기는 포화되어 있다. 다른 구현예에서, '헤테로사이클릴'기는 불포화되어 있다. 헤테로원자를 1개를 초과하여 함유하는 '헤테로사이클릴'기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. '헤테로사이클릴'기는 본원에 정의된 바와 같은 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있다. '헤테로사이클릴'로서는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 아자비사이클로[3.1.0]헥사닐을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 어구는, 화합물, 물질, 조성물 및 투여형이 건전한 의학적 판단 범위 안에서 과도한 독성, 자극 또는 기타 문제 또는 합병증을 일으키지 않고 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용되기 적합한 경우를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는, 표제 화합물의 원하는 생물 활성을 보유하고, 원치않는 독성학적 영향을 최소한으로 보이는 염을 지칭한다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제가 이루어지는 동안 현장에서 제조될 수 있거나, 또는 정제된 화합물(유리 염기 형태)을 적합한 산과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들어 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 기타 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조시 중간체로서 사용하기 위한, 약학 분야 이외에서 허용 가능한 짝이온 및 이와 연관된 용매를 포함하는 염과 용매화물은 본 발명의 범위 안에 있다. 그러므로 본 발명의 일 구현예는 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물과 이의 염을 포함한다. 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 따르는 화합물은 염기성 작용기를 함유하므로, 적합한 산으로 처리될 때 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 생성할 수 있다. 적합한 산으로서는 약학적으로 허용 가능한 무기산 및 약학적으로 허용 가능한 유기산을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로서 대표적인 것은 염화수소산염, 브롬화수소산염, 질산염, 메틸질산염, 황산염, 이황산염, 설팜산염, 인산염, 아세트산염, 하이드록시아세트산염, 페닐 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 이소부티르산염, 발레르산염, 말레산염, 하이드록시말레산염, 아크릴산염, 푸마르산염, 말산염, 주석산염, 시트르산염, 살리실산염, 글리콜산염, 젖산염, 헵탄산염, 프탈산염, 옥살산염, 숙신산염, 벤조산염, o-아세톡시벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 나프토산염, 하이드록시나프토산염, 맨델산염, 탄닌산염, 포름산염, 스테아르산염, 아스코르브산염, 팔미트산염, 올레산염, 피루브산염, 파모산염, 말론산염, 라우르산염, 글루타르산염, 글루탐산염, 에스톨레이트, 메탄설폰산염(메실레이트), 에탄설폰산염(에실레이트), 2-하이드록시에탄설폰산염, 벤젠설폰산염(베실레이트), 아미노벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염(토실레이트) 및 나프탈렌-2-설폰산염을 포함한다.
"PAD 억제제" 또는 "PAD의 억제제"란 용어는, 더욱 구체적으로는 자살성 트랩 형성 동안에 일어나는 히스톤 시트룰린화에서 호중구 세포외 트랩(NET)과 상호작용할 수 있는 화합물을 동정하는데 사용된다. PAD4 효소 활성을 억제하는 것이란, 시트룰린화 과정을 통하여 시트룰린이 생성되는 것을 억제하기 위해 PAD4 효소의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게 이러한 억제는 PAD4 효소에 특이적이다.
일단 어떤 용어가 기술되면, 본 특허 전반에 걸쳐 그 용어에는 동일한 의미가 적용된다.
전술된 바와 같은 PAD4 억제 화합물의 광범위한 유용성에도 불구, PAD 억제를 촉진하는 화학 단의 동정은 여전히 문제로 남아있다. 예를 들어 류머티즘성 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 피부 홍반성 낭창, 궤양성 장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 다발성 경화증 및 건선과 같은 질환을 치료하기 위해, PAD4 매개 장애를 치료하는 신규 PAD4 억제제 화합물의 동정 및 개발이 절실히 요구된다.
본 개시의 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00007
[식 중,
X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며;
B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11은 수소이고; R12는 C1-6 알킬아미노와, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나, R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨].
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11은 수소이고; R12는 C1-6 알킬아미노와, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 및 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 및 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11은 수소이고; R12는 C1-6 알킬아미노와, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11은 수소이고; R12는 C1-6 알킬아미노와, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 및 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 또는 C1-10 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-4 헤테로사이클릴, C1-4 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-4 헤테로아릴, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴, SO2C1 -4 헤테로아릴, C1-4 아실아미노 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-4 헤테로사이클릴, C1-4 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11은 수소이고; R12는 C1-4 알킬아미노와, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 및 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-4 헤테로사이클릴, C1-4 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-4 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴, SO2C1 -4 헤테로아릴, C1-4 아실아미노 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-4 헤테로사이클릴, C1-4 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11은 수소이고; R12는 C1-4 알킬아미노와, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴 또는 C(O)C1-6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴 및 이의 조합으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-4 헤테로사이클릴, C1-4 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-4 헤테로아릴, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴, SO2C1 -4 헤테로아릴, C1-4 아실아미노 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-4 헤테로사이클릴, C1-4 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11은 수소이고; R12는 C1-4 알킬아미노와, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 및 하이드록실, 그리고 이의 조합으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴, SO2C1 -6 헤테로아릴, C1-4 아실아미노 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴, SO2C1 -6 헤테로아릴, C1-4 아실아미노 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴, SO2C1 -6 헤테로아릴, C1-4 아실아미노 또는 C1-4 알킬로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 및 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 및 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴, SO2C1 -6 헤테로아릴, C1-4 아실아미노 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 또는 C1-2 알킬아미노로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1 알킬, C1 알콕시, C3 사이클로알킬 또는 C6 아릴로부터 선택되되, 단 C1 알킬 및 C1 알콕시는 C1 알킬 및 C1 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 또는 C1-2 알킬아미노로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 및 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노 및 -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 및 C1 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1 알킬, C1 알콕시, C3 사이클로알킬 및 C6 아릴로부터 선택되되, 단 C1 알킬 및 C1 알콕시는 C1 알킬 및 C1 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노 및 -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1 알킬, C1 알콕시, C3 사이클로알킬 또는 C6 아릴로부터 선택되되, 단 C1 알킬 및 C1 알콕시는 C1 알킬 및 C1 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노 및 -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1 알킬, C1 알콕시, C3 사이클로알킬 또는 C6 아릴로부터 선택되되, 단 C1 알킬 및 C1 알콕시는 C1 알킬 및 C1 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1 알킬, C1 알콕시, C3 사이클로알킬 또는 C6 아릴로부터 선택되되, 단 C1 알킬 및 C1 알콕시는 C1 알킬 및 C1 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1 알킬, C1 알콕시, C3 사이클로알킬 또는 C6 아릴로부터 선택되되, 단 C1 알킬 및 C1 알콕시는 C1 알킬 및 C1 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노 및 -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1 알킬, C1 알콕시, C3 사이클로알킬 또는 C6 아릴로부터 선택되되, 단 C1 알킬 및 C1 알콕시는 C1 알킬 및 C1 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 6원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 6원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴과, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1 알킬, C1 알콕시, C3 사이클로알킬 또는 C6 아릴로부터 선택되되, 단 C1 알킬 및 C1 알콕시는 C1 알킬 및 C1 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 6원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 6원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노로 선택적으로 치환되고; R13은 인돌이되, 단 인돌은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O이고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-2 알킬아미노 및 NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴과, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O이고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-2 알킬아미노 및 NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴과, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O이고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-2 알킬아미노 및 NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O이고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-2 알킬아미노 및 NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴과, 5원 ~ 9원 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-2 알킬아미노 및 NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 및 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O이고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-2 알킬아미노 또는 NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴과, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 S이고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-2 알킬아미노 및 NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴과, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, 하기 화학식 II의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00008
[식 중,
X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되며; D는 N 또는 CR3으로부터 선택되고; E는 N 또는 CR6으로부터 선택되며; F는 존재하지 않거나, N 및 CR7로부터 선택되며; G는 존재하지 않거나, N 및 CR8로부터 선택되고; H는 존재하지 않거나, N 및 CR9로부터 선택되고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-9 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨].
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되며; D는 N 또는 CR3으로부터 선택되고; E는 N 또는 CR6으로부터 선택되며; F는 존재하지 않거나, N 및 CR7로부터 선택되며; G는 존재하지 않거나, N 및 CR8로부터 선택되고; H는 존재하지 않거나, N 및 CR9로부터 선택되고; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; E는 N 또는 CR6로부터 선택되며; F는 존재하지 않거나, CR7이며; G는 존재하지 않거나, CR8이고; H는 존재하지 않거나, CR9이며; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 할로겐, C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 C5-6 아릴로부터 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 또는 C1-2 알킬아미노로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 CR1이고; B는 CR2이며; D는 CR3이고; E는 N 또는 CR6으로부터 선택되며; F는 존재하지 않거나, CR7이고; G는 존재하지 않거나, CR8이며; H는 존재하지 않거나, CR9이고; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 할로겐, C1 알킬 또는 C1 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소, C1 알킬, C1 알콕시, C3 사이클로알킬 또는 C6 아릴로부터 선택되되, 단 C1 알킬 및 C1 알콕시는 C1 알킬 및 C1 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노 및 NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, 하기 화학식 III의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00009
[식 중,
X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-9 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨].
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; R4 및 R5 는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-9 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 독립적으로 선택되며; R4 및 R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-4 알킬, SO2C1 -4 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -4 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서, X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C5-6 아릴로부터 독립적으로 선택되며; R4 및 R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-4 알킬아미노 및 NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 III의 화합물이 제공된다.
본 개시의 구현예에서,
1) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
2) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
3) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-벤질-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
4) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
5) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
6) (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-에틸-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
7) (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
8) (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
9) (2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)(헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)메타논,
10) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
11) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
12) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
13) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
14) (R)-4-((2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조니트릴,
15) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
16) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
17) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
18) (R)-4-((2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
19) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
20) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
21) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
22) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-5-페닐-1H-피롤-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
23) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
24) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
25) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
26) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-벤질-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
27) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3,5-디메틸-2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
28) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
29) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
30) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
31) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(2-에틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
32) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
33) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-사이클로프로필-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
34) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
35) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
36) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
37) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(푸란-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
38) (R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
39) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
40) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
41) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
42) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
43) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
44) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
45) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메탄티온,
46) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
47) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
48) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
49) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
50) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염,
51) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-메톡시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
52) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염,
53) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
54) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
55) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5,6-디플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
56) (R,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)부트-2-엔아미드,
57) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
58) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염,
59) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리다진-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
60) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
61) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
62) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
63) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
64) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
65) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
66) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-메톡시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
67) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
68) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
69) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
70) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
71) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
72) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
73) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
74) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
75) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
76) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
77) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
78) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염,
79) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
80) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
81) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-(하이드록시메틸)벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
82) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-이소부틸-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
83) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논,
84) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 및
85) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논, 그리고
86) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질이 제공된다.
구현예에서, 본 개시는 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질을 제조하는 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 본 개시는
Figure pct00010
에서와 같이, R13CH(O) 및 R4CH2NO2를, 화학식 IVA 또는 화학식 IV로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 대사물질을 제조하는 방법에 관한 것인데, 단 여기서 R13CH(O)의 R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 및 C1-6 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; 화학식 IVA 및 IV의 A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R4CH2NO2의 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; 화학식 I의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되며; D는 N 또는 CR3으로부터 선택되고; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11은 수소이며; R12는 C1-6 알킬아미노, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리-로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴과 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 및 C1-6 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 개시는
Figure pct00011
에서와 같이, 화학식 V 및 R4CH2NO2를 화학식 IVA 또는 화학식 IV로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질을 제조하는 방법에 관한 것인데, 단 여기서 화학식 IVA 및 IV의 A는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되며; D는 N 또는 CR3로부터 선택되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R4CH2NO2의 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; 화학식 V의 E는 N, C5-6 아릴 또는 CR6으로부터 선택되고; F는 존재하지 않거나, N 및 CR7로부터 선택되고; G는 존재하지 않거나, N 및 CR8로부터 선택되며; H는 존재하지 않거나, N 및 CR9로부터 선택되고; R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; 화학식 II의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되며; D는 N 또는 CR3로부터 선택되고; E는 N 또는 CR6으로부터 선택되며; F는 존재하지 않거나, N 및 CR7로부터 선택되고; G는 존재하지 않거나, N 및 CR8로부터 선택되며; H는 존재하지 않거나, N 및 CR9로부터 선택되고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 개시는
Figure pct00012
에서와 같이, 화학식 VII 및 R4CH2NO2를, 화학식 VIA 또는 화학식 VI으로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질을 제조하는 방법에 관한 것인데, 단 여기서 화학식 VIA 및 화학식 VI의 R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; 화학식 VII의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10, 및 R4CH2NO2의 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; 화학식 III의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1 -6 알킬, SO2C1 -6 할로알킬, SO2C3 -6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1 -6 알킬아미노, SO2C5 -6 아릴 또는 SO2C1 -6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시는 청구항 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 선택적으로는 기타 약학 조성물 1가지 이상과 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것인데, 이 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸 및 현탁액으로부터 선택되는 형태를 가진다.
본 개시의 구현예에서는 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 단 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 염기, 예컨대 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn으로부터 유도된 염; 유기 염기의 염, 예컨대 N, N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 디사이클로헥실아민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민, 구아니딘, 디에탄올아민, α-페닐에틸아민, 피페리딘, 모폴린, 피리딘, 하이드록시에틸피롤리딘, 하이드록시에틸피페리딘, 암모늄, 치환 암모늄 염 및 알루미늄 염 등으로부터 선택된다. 염은 또한 아미노산 염, 예컨대 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌 및 구아니딘도 포함한다. 염은 적당한 경우, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 하이드로할로겐화물, 아세트산염, 주석산염, 말레산염, 시트르산염, 숙신산염, 팔모에이트, 메탄설폰산염, 토실레이트, 벤조산염, 살리실산염, 하이드록시나프토산염, 벤젠설폰산염, 아스코르브산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염인, 산 부가염을 포함할 수 있다.
본 개시의 구현예에서, 세포내 PAD 1가지 이상을 억제하기 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
구현예에서, 본 개시는 선택적으로는 기타 약학 조성물 1개 이상과 함께, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 유효량만큼과 약학적으로 허용 가능한 담체로 세포내 PAD 과 1가지 이상을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 본 개시는 PAD 1가지 이상에 의해 매개되는 병태를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태가 발병한 대상체에, 선택적으로는 기타 약학 조성물 1개 이상과 함께, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 치료적 유효량만큼과 약학적으로 허용 가능한 담체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 구현예에서, 류머티즘성 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 궤양성 장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 낭창 및 건선을 치료하기 위해 사용되는, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물이 제공된다.
구현예에서, 본 개시는 기타 임상적으로 유관한 제제 또는 생물 제제와 함께, PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태를 치료하거나; 또는 류머티즘성 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 궤양성 장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 낭창 및 건선을 치료 및/또는 예방하기 위한, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
구현예에서, 본 개시는 기타 임상적으로 유관한 제제 또는 생물 제제와 함께, PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태를 치료하기 위하거나; 또는 산 유도성 폐 손상, 호흡곤란증후군, 알레르기원 유도성 천식, 알레르기성 기관지폐, 미숙아의 만성 폐질환, 만성폐색성폐질환, 장염, 낭포성 섬유증, 통풍관절염, 염증성 장질환, 염증성 폐질환, 염증성 통증, 연소성 류머티즘성 관절염, 신장 질환, 기생충 감염에 의한 신장 손상, 신장이식거부 예방, 폐손상, 낭창, 낭창성 신염, 다발성 경화증, 근위축증, 비알레르기원 유도성 천식, 골관절염, 치주염, 복막의 자궁내막증, 건선, 폐질환, 폐섬유증, 화농성 불임 관절염(pyogenic sterile arthritis), 신장병, 류머티스 질환, 류머티즘성 관절염, 패혈증, 중증 통증 및 궤양성 장염을 치료 및/또는 예방하기 위한, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
구현예에서, 본 개시는 PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태인 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태가 발병한 대상체에 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 치료적 유효량만큼과, 약학적으로 허용 가능한 담체를, 선택적으로 기타 약학 조성물 1개 이상과 함께 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 본 개시는 류머티즘성 관절염을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 기타 임상적으로 유관한 제제 또는 생물 제제와, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합, 그리고 약학적으로 허용 가능한 담체를, 류머티즘성 관절염 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 본 개시는 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 기타 임상적으로 유관한 제제 또는 생물 제제와, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합, 그리고 약학적으로 허용 가능한 담체를, 암 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
본원에 사용된 바와 같이, 이러한 방법들에 사용된 기호 및 관례, 반응식 및 실시예는 현대 과학 문헌, 예컨대 "Journal of the American Chemical Society"에서 사용된 기호 및 관례, 반응식 및 실시예와 일치한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질들은 상업적 공급처로부터 입수되었으며, 추가의 정제를 거치지 않고 사용되었다. 특히 하기 축약어들은 실시예와 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
축약어:
AcOH 아세트산
BOC2O 디-tert-부틸 디카보네이트
nBuLi n-부틸리튬
BuOH 부탄올
Bz 벤질
Cbz 카복시벤질
cHex 사이클로헥산
Cs2CO3 탄산세슘
DCM/CH2Cl2 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카복실산염
디옥산 1,4-디옥산
디PEA N, N-디이소프로필에틸아민
DMSO 설폭시화디메틸
DMF N,N-디메틸포름아미드
Et3N 트리에틸아민
에테르 디에틸에테르
EtOAc 아세트산에틸
HATU o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알코올
K2CO3　 탄산칼륨
KOH 수산화칼륨
LiOH 수산화리튬
LCMS 또는 LC/MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
MeOH 메탄올
min 분
Na2SO4　 황산나트륨
NaHCO3　 중탄산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
팔라듐 테트라키스 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀
Pd/C 탄소상 팔라듐
PTSA p-톨루엔설폰산
rb 둥근 바닥(플라스크)
r.t/rt. 실온
Rt 정제 시간
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF/thf 테트라하이드로푸란
TLC/tic 박막 크로마토그래피
TMEDA 테트라메틸 에틸렌디아민
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
EDC.HCl 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염화수소산염
하기 실시예들은 본 개시의 화합물의 합성, 활성 및 응용예에 대한 세부사항을 제공한다. 하기 사항들은 단지 대표적인 것일 뿐, 본 발명은 이러한 실시예들에 제시된 세부사항에 의해 한정되는 것은 아님이 이해되어야 할 것이다.
본 발명의 화합물은 표준적 화학 방법을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이전에 정의된 변인 임의의 것은 달리 명시되지 않는 한 계속해서 앞서 정의된 의미를 가질 것이다. 예시적인 일반 합성 방법은 하기 반응식들에 제시되었으며, 본 발명의 기타 화합물을 제조하기 위해 용이하게 수정될 수 있다.
화학식 I, II 및 III의 화합물(모든 기는 앞서 정의된 바와 같음)을 제조하는 것에 관한 하기 반응식 1에 보인 바와 같은 방법도 또한 제공된다.
실시예 1
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을 합성하기 위한 일반적 절차
[반응식 1]
Figure pct00013
화학식 I, II 및 III의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
단계 1: 표준 조건 하에서 N,O-디메틸하이드록실아민 염화수소산염, 트리에틸아민, HOBt 및 EDC.HCl을 사용하여, 화합물 1을 화합물 2로 전환시키는 단계(반응 조건 a).
단계 2: 화합물 2를 브롬화에틸마그네슘으로 처리하여, 중간체 3을 제조하는 단계(반응 조건 b).
단계 3: 삼브롬화페닐트리메틸암모늄을 사용하여, 중간체 3을 화합물 4로 전환시키는 단계(반응 조건 c).
단계 4: 화합물 4를 메틸 2-아미노이소니코틴산염 또는 에틸 2-클로로-6-메틸이소니코틴산염 및 NaHCO3으로 처리하여, 중간체 5를 생성시키는 단계(반응 조건 d).
단계 5: 치환 브롬화물(브로모메틸 사이클로프로판) 및 Cs2CO3를 반응시켜, 중간체 5를 화합물 6으로 전환시키는 단계(반응 조건 e).
단계 6: 반응 조건 f 하에서 화합물 6을 가수분해하여, 화합물 7을 생성시키는 단계.
단계 7: 화합물 7과 치환 카밤산염, 예컨대 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일 카밤산염을 커플링(coupling)시켜, 화합물 8을 생성시키는 단계(반응 조건 g).
단계 8: Boc 탈보호에 의해 화합물 8을 최종 화합물 9로 전환시키는 단계(반응 조건 h).
일반적인 고려사항 및 분석 방법:
반응 과정에 사용된 화합물은 달리 언급되지 않는 한 상업적으로 입수 가능하였으며, Combi-Blocks(인도)로부터 구입하였다. Varian 400 MHz 분광기로 NMR 데이터를 얻었다. 모든 화합물을 1H NMR뿐 아니라, 질량 분광분석법(MS-ESI, 전기분무 이온화 질량 분광분석법)으로 특성규명하였다. 모든 1H 화학 이동은 백만당부(ppm)로 보고하였으며, TMS 또는 잔여 중수소화 DMSO(용매)를 기준으로 측정하였다. Waters사의 질량분광기 상에서 MS(ESI) 측정을 수행하였다. 제공된 화합물의 수율은 단리된 화합물의 것을 지칭한다.
이하에 제공된 실시예들은 단지 예시를 위해 제공된 것일 뿐이므로, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
또한 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 군은 전술된 바와 같은 일반적인 절차를 이용하여 제조하였다.
화합물 1: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 (화합물 1)의 합성
[반응식 2]
Figure pct00014
단계 1: N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(2)의 제조
Figure pct00015
0℃에서 DCM(500 mL) 중 1H-인돌-2-카복실산(1, 25 g, 155.5 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 염화수소산염(30.26 g, 310.2 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민(107 mL, 775.6 mmol) 및 HOBt(36.7 g, 232.9 mmol)을 첨가한 다음, EDC.HCl(44.4 g, 232.6 mmol)을 첨가하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 DCM을 첨가하였다. DCN층이 분리되었으며, 이를 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 감압 하에 농축하였다. 이로부터 생성된 미정제물에 디에틸에테르(200 mL)를 첨가하고 나서, 30분 동안 교반한 다음, 여과한 결과, 백색의 고체가 생성되었다. 이 고체를 EtOAc에 용해하고 나서, 셀라이트층을 통과시킨 다음, 증발시킨 결과, 표제 화합물(2)(27 g, 수율: 87%)이 회백색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C11H12N2O2에 대한 질량 산정치 204.23; m/z 실측치, 205.1[M+H]+.
단계 2: 1-(1H-인돌-2-일)프로판-1-온(3)의 제조
Figure pct00016
0℃에서 THF(200 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(2, 10 g, 49.01 mmol)의 교반 용액에, 브롬화에틸마그네슘 3M 용액(49 mL, 147 mmol)을 적가하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NH4Cl(100 mL) 용액으로 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 유기층이 분리되었으며, 이를 염수로 세척한 다음, 황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)로 정제한 결과, 표제 화합물(3)(53%, 4.5 g, 수율: 53%)이 회백색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C11H11NO에 대한 질량 산정치, 173.22; m/z 실측치, 174.1 [M+H]+.
단계 3: 2-브로모-1-(3-브로모-1H-인돌-2-일)프로판-1-온(4)의 제조
Figure pct00017
THF(50 mL) 중 1-(1H-인돌-2-일)프로판-1-온(3, 2.5 g, 14.45 mmol)의 교반 용액에, 삼브롬화페닐트리메틸암모늄(16.3 g, 43.35 mmol)을 첨가한 다음, 이를 16시간 동안 환류하에 교반하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 나서, 여기에 물(25 mL)을 첨가한 다음, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3(20 mL) 용액으로 세척하고 나서, 염수(20 mL)로 세척한 다음, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물(4)(4 g, 수율: 86%)이 갈색의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C11H9Br2NO에 대한 질량 산정치, 331.01; m/z 실측치, 333.9 [M+2H]+.
단계 4: 메틸 2-(3-브로모-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(5)의 제조
Figure pct00018
EtOH(20 mL) 중 2-브로모-1-(3-브로모-1H-인돌-2-일)프로판-1-온(4, 2 g, 5.24 mmol) 및 메틸 2-아미노이소니코틴산염(0.92 g, 5.24 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3(1.52 g, 26.2 mmol)를 첨가한 다음, 90℃의 밀봉 튜브에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 d). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 여기에 물(50 mL)을 첨가하고 나서 EtOAc로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 이 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 25% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 표제 생성물(5)(0.45 g, 수율: 20.5%)이 갈색의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C18H14BrN3O2에 대한 질량 산정치, 384.23; m/z 실측치, 385.0 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(6)의 제조
Figure pct00019
DMF(8 mL) 중 메틸 2-(3-브로모-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(5, 0.4 g, 1.01 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(0.98 g, 3.01 mmol)를 첨가한 다음, (브로모메틸)사이클로프로판(0.24 mL, 1.51 mmol)을 첨가하고 나서, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 e). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 후, 여기에 물(20 mL)을 첨가하고 나서, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 이 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 25% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 표제 생성물(6)(0.42 g, 수율: 90%)이 갈색의 검으로서 생성되었다. MS(ESI): C22H20BrN3O2에 대한 질량 산정치, 438.33; m/z 실측치, 440.1 [M+2H]+.
단계 6: 2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(7)의 제조
Figure pct00020
MeOH(10 mL) 중 메틸 2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(6, 0.42 g, 0.98 mmol)의 교반 용액에 5N NaOH 용액(0.2 mL, 4.51 mmol)을 첨가한 다음, 환류하에 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 f). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 후, 증발 건조하였다. 생성된 미정제물을 물(10 mL)에 용해하고 나서, 시트르산 포화 용액을 사용하여 산성화한 다음, 화합물을 EtOAc로 추출하였다(2 x 30 mL). 유기층이 분리되었는데, 이를 염수 용액(10 mL)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4에서 건조한 다음, 진공 하에 증발시킨 결과, 생성물(7)(0.34 g, 수율: 83%)이 갈색의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C21H18BrN3O2에 대한 질량 산정치, 424.30; m/z 실측치, 426.1(M+2H)+.
단계 7: Tert-부틸(R)-(1-(2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(8)의 제조
Figure pct00021
rt에서 DCM(10 mL) 중 tert-부틸(R)-피페리딘-3-일-l2-아잔카복실산염(0.018 g, 0.09 mmol) 및 2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(7, 0.04 g, 0.09 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.037 mL, 0.27 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(T3P, 아세트산에틸 용매 중 50%)(0.05 mL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다(반응 조건 g). 이를 DCM으로 희석한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층이 분리되었으며, 이를 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에 증발시킨 결과, 미정제물이 생성되었다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% 메탄올 사용)로 정제한 결과, 원하던 생성물(8)(0.035 g, 수율: 82.5%)이 생성되었다. MS(ESI): C31H36BrN5O3에 대한 질량 산정치, 605.0; m/z 실측치 606.3 [M+H]+.
단계 8: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 1)의 제조
Figure pct00022
0℃에서 DCM(10 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐) 피페리딘-3-일)카밤산염(8, 0.035 g, 0.005 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가한 다음, 이를 rt에서 2시간 동안 교반하였다(반응 조건 h). 반응이 종료된 후 용매를 증발시켰다. 미정제물을 물(10 mL)에 용해한 다음, NaHCO3 포화 용액으로 중화시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 이 미정제물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 3% ~ 5% 메탄올 사용)로 정제한 결과, 원하던 생성물(화합물 1)(0.012 g, 수율: 60%)이 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.45(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.49(d, J = 8 Hz, 1H), 7.29(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49(bs, 1H), 4.17(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99(bs, 1H), 1.97(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.31(m, 1H), 1.26(s, 3H), 1.00(m, 1H), 0.87-0.84(m, 2H), 0.26-0.25(m, 2H), 0.04(m, 2H). MS(ESI): C26H28BrN5O에 대한 질량 산정치, 506.1; m/z 실측치 508.3 [M+2H]+.
화합물 2:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 2)의 합성
상기 반응식 2에 개략적으로 나타낸 절차를 이용하여 중간체 8을 합성하였다.
[반응식 3]
Figure pct00023
단계 1: Tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(10)의 제조
Figure pct00024
MeOH(6 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(8, 0.07 g, 0.33 mmol)의 교반 용액에 아연 분말(0.1 g, 3.33 mmol)을 첨가한 다음, 수산화암모늄(2 mL)을 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 i). 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 나서, 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 증발시켰다. 이 미정제 생성물에 물(10 mL)을 첨가하고 나서, DCM(30 mL)으로 추출하였다. 유기층이 분리되었는데, 이를 황산나트륨으로 건조하고 나서 중발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% ~ 6% MeOH 사용)로 정제한 결과, 생성물(10)(0.03 g, 수율: 35%)이 회백색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C31H37N5O3에 대한 질량 산정치, 527.29; m/z 실측치, 528.3(M+H)+.
단계 2: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 2)의 제조
Figure pct00025
1,4-디옥산(1 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(10, 0.03 g, 0.05 mmol)의 교반 용액에 디옥산(0.5 mL) 중 4M HCl을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다(반응 조건 j). 반응 혼합물을 증발시켜, 물(5 mL)에 용해한 다음, NaHCO3 포화 용액을 사용하여 염기화하였다. 화합물을 EtOAc로 추출하였다(2 x 15 mL). 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% ~ 8% MeOH 사용)로 정제한 결과, 생성물(화합물 2)(0.005 g, 수율: 20%)이 갈색의 고체로서 생성되었다.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57(t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16-7.14(m, 2H), 7.06-6.99(m, 2H), 6.64(s, 1H), 4.46(d, J = 6.8 Hz , 2H), 2.91(s, 3H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.00-1.95(m, 3H), 1.69-1.55(m, 2H), 1.43-1.35(m, 2H), 1.10(m, 1H), 0.83-0.81(m, 2H), 0.27-0.25(m, 2H), 0.15-0.13(m, 2H). MS(ESI): C26H29N5O에 대한 질량 산정치, 427.55; m/z 실측치, 428.3 [M+H]+.
상기 화합물 2에 대해 예시된 바와 같은 상기 절차를 이용하여 이하 화합물들(화합물 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 45, 46, 48 및 49)을 합성하였다.
화합물 3:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-벤질-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00026
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.40(d, J = 6.8 Hz , 1H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.37(d, J = 7.6 Hz , 1H), 7.16-7.02(m, 5H), 6.95-6.93(m, 3H), 6.75(s, 1H), 5.89(s, 2H), 2.97-2.88(m, 2H), 2.69-2.59(m, 3H), 2.58-2.50(m, 3H), 1.82-1.75(m, 1H), 1.66-1.59(m, 1H), 1.33-1.25(m, 1H), 1.21-1.15(m, 3H). MS(ESI): C29H29N5O에 대한 질량 산정치, 463.59; m/z 실측치, 464.2(M+H)+.
화합물 4:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00027
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58(d, J = 8Hz, 1H), 7.51(d, J = 8 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06(t, J = 8 Hz, 1H), 7.00(d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 4.54(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01(bs, 1H), 2.84(bs, 2H), 2.65(s, 3H), 1.99-1.97(m, 2H), 1.88(bs, 1H), 1.69(bs, 1H), 1.45(bs, 2H), 1.33-1.31(m, 2H), 1.32(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(ESI): C24H27N5O에 대한 질량 산정치, 401.22; m/z 실측치, 402.2 [M+H]+.
화합물 5:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 5)의 합성
상기 반응식 2의 중간체 6에 대해 개략적으로 기술된 절차를 이용하여 중간체 1을 합성하였다.
[반응식 4]
Figure pct00028
단계 6: 메틸 2-(1-에틸-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2)의 제조
Figure pct00029
디옥산:물(8:2, 10 mL) 중 메틸 2-(3-브로모-1-에틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(1, 0.27 g, 0.65 mmol)의 교반 용액에 페닐보론산(0.12 g, 0.98 mmol), K2CO3(0.27 g, 1.96 mmol), Pd(PPh3)4(0.04 g, 0.03 mmol)을 첨가하고 나서, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 셀라이트로 여과하고 나서, 디옥산을 증발시켰다. 생성된 미정제 생성물에 물(10 mL)을 첨가한 후, 시트르산 포화 용액을 사용하여 산성화한 다음, 화합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(10 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 표제 화합물(2)(0.22 g, 수율: 78%)이 갈색의 젤리로서 생성되었다. MS(ESI): C26H23N3O2에 대한 질량 산정치, 409.49; m/z 실측치, 410.2(M+H)+.
화합물 1에 대해 예시된 바와 같은 절차를 이용하여 화합물 5와 화합물 6에 대한 추가 단계들을 수행하였다.
화합물 5:
Figure pct00030
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.26(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71-7.66(m, 2H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.24(m, 3H), 7.20-7.16(m, 2H), 7.13-7.11(m, 2H), 6.95-6.93-7.01(m, 1H), 4.30-4.28(m, 2H), 3.65-3.62(m, 2H), 3.02-2.98(m, 2H), 3.27-3.23(m, 1H), 1.85(s, 3H), 1.69-1.65(m, 1H), 1.47-1.44(m, 1H), 1.26-1.24(m, 5H), 1.18-1.15(m, 2H). MS(ESI): C30H31N5O에 대한 질량 산정치, 477.61; m/z 실측치, 478.3(M+H)+.
화합물 6:
(R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-에틸-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00031
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.25(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81-7.78(m, 1H), 7.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.24(m, 3H), 7.19-7.13(m, 4H), 7.06-7.01(m, 1H), 4.31-4.28(m, 2H), 3.65-3.62(m, 2H), 3.51-3.47(m, 2H), 3.27-3.23(m, 1H), 1.96-1.94(m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.65-1.62(m, 1H), 1.26-1.24(m, 3H), 1.18-1.15(m, 1H). MS(ESI): C29H29N5O에 대한 질량 산정치, 463.59; m/z 실측치, 464.2(M+H)+.
화합물 7:
(R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00032
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.17(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.03(m, 2H), 6.64(s, 1H), 4.58-4.53(m, 2H), 3.67-3.63(m, 2H), 3.55-3.49(m, 2H), 3.27(br s, 2H), 3.10-2.99(m, 2H), 2.88-2.81(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.99-1.95(m, 1H), 1.22(t, J = 6.8 Hz ,1H). MS(ESI): C23H25N5O에 대한 질량 산정치, 387.49; m/z 실측치, 388.2(M+H)+.
화합물 8:
(R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00033
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77-6.73(m, 1H), 7.57(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18-7.14(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.65(s, 1H), 4.49(d, J = 6.8 Hz , 2H), 3.67-3.60(m, 2H), 3.57-3.50(m, 2H), 3.23-3.19(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.96-1.89(m, 1H), 1.65-1.60(m, 1H), 1.23-1.15(m, 2H), 1.09(m, 1H), 0.26-0.25(m, 2H), 0.15-0.13(m, 2H). MS(ESI): C25H27N5O에 대한 질량 산정치, 413.53; m/z 실측치, 414.2(M+H)+.
화합물 9:
(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)(헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)메타논
Figure pct00034
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(t, J = 6.8 Hz , 2H), 7.18-7.14(m, 1H), 7.06-6.99(m, 2H), 6.64(s, 1H), 4.48(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.72(m, 2H), 3.44-3.40(m, 2H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.01-1.97(m, 2H), 1.85-1.81(m, 1H), 1.67-1.61(m, 1H), 1.21-1.19(m, 3H), 1.10-1.05(m, 1H), 0.27-0.25(m, 2H), 0.15-0.13(m, 2H). MS(ESI): C28H31N5O2에 대한 질량 산정치, 469.59; m/z 실측치, 470.3(M+H)+.
화합물 10:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00035
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.40(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 2H), 7.63(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.07(m, 2H), 6.98-6.96(m, 1H), 6.90-6.88(m, 2H), 6.78(s, 1H), 5.95(s, 2H), 4.19-4.11(m, 1H), 3.65-3.61(m, 2H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.80-2.79(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.66-1.63(m, 1H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.31-1.29(m, 1H), 1.21-1.18(m, 1H). MS(ESI): C28H28N6O에 대한 질량 산정치, 464.57; m/z 실측치, 465.3(M+H)+.
화합물 11:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00036
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.56(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.14(m, 1H), 7.06-7.00(m, 1H), 6.98-6.95(m, 1H), 6.65(s, 1H), 4.52(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19-4.11(m, 1H), 3.65-3.62(m, 2H), 3.48-3.41(m, 1H), 3.07-3.01(m, 2H), 2.78-2.75(m, 2H), 2.67-2.63(m, 2H), 2.61(s, 3H), 1.99-1.95(m, 2H), 1.70-1.67(m, 1H), 1.1.65-1.61(m, 1H), 1.28-1.21(m, 1H), 1.18-1.11(m, 4H), 1.03-1.00(m, 2H). MS(ESI): C28H33N5O2에 대한 질량 산정치, 471.61; m/z 실측치, 472.3(M+H)+.
화합물 12:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00037
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.40(s, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.41-7.39(m, 2H), 7.11-7.07(m, 1H), 7.05-7.01(m, 1H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.92-6.90(m, 2H), 6.72-6.70(m, 2H), 5.80(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.83-2.81(m, 2H), 2.68-2.65(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.06-2.01(m, 2H), 1.88-1.85(m, 1H), 1.68-1.65(m, 1H), 1.44-1.41(m, 1H), 1.21-1.18(m, 2H). MS(ESI): C30H31N5O2에 대한 질량 산정치, 493.61; m/z 실측치, 494.3(M+H)+.
화합물 13:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00038
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.40(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.40(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12-7.08(m, 1H), 7.02-6.98(m, 6H), 6.75(s, 1H), 5.86(s, 2H), 4.05-4.01(m, 1H), 3.57-3.51(m, 1H), 2.97-2.94(m, 1H), 2.78-2.71(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.84-1.81(m, 1H), 1.67-1.61(m, 1H), 1.44-1.41(m, 1H), 1.25-1.21(m, 2H). MS(ESI): C29H28FN5O에 대한 질량 산정치, 481.58; m/z 실측치, 482.2(M+H)+.
화합물 14:
(R)-4-((2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00039
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.59(m, 4H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.12(m, 2H), 7.08-7.05(m, 2H), 6.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 5.99(s, 2H), 2.93-2.89(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.99-1.97(m, 1H), 1.88-1.85(m, 1H), 1.68-1.65(m, 1H), 1.45-1.41(m, 3H), 1.33-1.29(m, 1H), 1.22-1.19(m, 2H). MS(ESI): C30H28N6O에 대한 질량 산정치, 488.60; m/z 실측치, 489.2(M+H)+.
화합물 15:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00040
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.37-7.35(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.13-7.07(m, 2H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.78(s, 1H), 5.93(s, 2H), 4.19-4.11(m, 1H), 3.65-3.61(m, 2H), 2.98-2.95(m, 1H), 2.70-2.67(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.85-1.83(m, 1H), 1.66-1.63(m, 1H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.27-1.21(m, 2H). MS(ESI): C28H28N6O에 대한 질량 산정치, 464.23; m/z 실측치, 465.2(M+H)+.
화합물 16:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00041
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42-8.38(m, 2H), 7.62(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15-7.05(m, 3H), 7.04-6.95(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96(s, 2H), 4.19-4.11(m, 1H), 3.55-3.49(m, 1H), 2.97-2.95(m, 2H), 2.79-2.73(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.87-1.82(m, 1H), 1.66-1.63(m, 1H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.28-1.22(m, 2H). MS(ESI): C28H28N6O에 대한 질량 산정치, 464.23; m/z 실측치, 465.2(M+H)+.
화합물 17:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00042
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 -7.61(m, 3H), 7.24(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 5.85-5.80(m, 2H), 4.1(bs, 1H), 3.60(bs, 1H), 3.00(bs, 1H), 2.66 - 2.63(m, 4H), 1.88 - 1.83(m, 2H), 1.67(bs, 2H), 1.46(bs, 1H), 1.27 - 1.22(m, 2H). MS(ESI): C24H24F3N5O에 대한 질량 산정치, 455.49; m/z 실측치, 456.2(M+H)+.
화합물 18:
(R)-4-((2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00043
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.47(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.98(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 5.87(d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 5.65(s, 1H), 4.19-4.11(m, 1H), 3.65-3.61(m, 1H), 3.24(s, 3H), 2.97-2.93(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.64-2.61(m, 2H), 1.86-1.83(m, 2H), 1.66-1.63(m, 2H), 1.44-1.41(m, 1H), 1.24-1.19(m, 1H). MS(ESI): C29H30N6O2에 대한 질량 산정치, 494.24; m/z 실측치, 495.4(M+H)+.
화합물 19:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)-3-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00044
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.38(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.45-7.36(m, 2H), 6.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02-3.99(m, 1H), 3.49-3.45(m, 1H), 3.03-2.97(m, 3H), 2.69-2.60(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.14-2.08(m, 1H), 1.88-1.83(m, 1H), 1.69-1.61(m, 1H), 1.46-1.39(m, 1H), 1.31-1.26(m, 2H), 1.19-1.12(m, 3H). MS(ESI): C24H26N4OS에 대한 질량 산정치, 418.56; m/z 실측치, 419.2(M+H)+.
화합물 20:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 20)의 합성
[반응식 5]
Figure pct00045
단계 1: 에틸 2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2)의 제조
Figure pct00046
DMF(10 mL) 중 1H-인돌-2-카발데히드(1, 0.5 g, 3.44 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.42 g, 10.3 mmol)을 첨가한 다음, 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(0.84 g, 4.13 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 파쇄한 얼음에 부었더니, 침전물이 생성되었다. 이 침전물을 소결 깔대기로 여과한 후, 진공에서 건조한 결과, 표제 화합물(2)(0.86 g, 수율: 93.4%)이 베이지색 고체로서 생성되었다, MS(ESI): C16H12ClNO에 대한 질량 산정치, 269.73; m/z 실측치 270.1(M+H)+.
단계 2: 에틸 2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(3)의 제조
Figure pct00047
DMF 중 1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-카발데히드(2, 0.38 g, 1.44 mmol) 및 에틸 2-아미노이소니코틴산염(0.2 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에 니트로에탄(1.1 g, 14.3 mmol)을 첨가하고 나서, FeCl3(0.04 g, 0.28 mmol)를 첨가한 후, 대기 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 아세트산에틸로 희석하여, 진공하에 증발시킨 결과, 미정제 화합물이 생성되었다. 이 미정제물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리물로서 헥산 중 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 생성물(3)(0.07 g, 수율: 10.9%)이 연황색 젤리형 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C26H22ClN3O2에 대한 질량 산정치, 443.93; m/z 실측치, 444.1(M+H)+.
단계 3: 2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(4)의 제조
Figure pct00048
에탄올(5 mL) 중 에틸 2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(3, 0.08 g, 0.18 mmol)의 교반 용액에 5N 수산화나트륨 용액(0.18 mL, 9.0 mmol)을 첨가한 다음, 이를 80℃에서 1시간 동안 가열하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 증발시켜 건조하였다. 생성된 미정제 생성물을 물(10 mL)에 용해하고 나서, 시트르산 포화 용액으로 산성화한 다음, 디클로로메탄(40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공하에 증발시킨 결과, 생성물(4)(0.06 g, 수율: 80.3%)이 무색의 젤리형 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C24H18ClN3O2에 대한 질량 산정치, 415.88; m/z 실측치, 416.1(M+H)+.
단계 4: Tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(5)의 제조
Figure pct00049
DCM(3 mL) 중 2-(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(4, 0.06 g, 0.144 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸(R)-피페리딘-3-일카밤산염(0.043 g, 0.216 mmol), Et3N(0.06 mL, 0.432 mmol) 및 아세트산에틸 중 T3P 50% 용액(0.068 mL, 0.216 mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하였다(반응 조건 d). 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸(25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조한 다음, 진공하에 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산중 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 생성물(5)(0.09 g, 수율: 61%)이 회백색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C34H36ClN5O3에 대한 질량 산정치, 598.14; m/z 실측치, 599.2(M+H) +.
단계 5: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(6, 화합물 20)의 제조
Figure pct00050
DCM(3 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(5, 0.05 g, 0.083 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다(반응 조건 e). 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액을 사용하여 염기화한 다음, MeOH/DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 7% MeOH 사용)에 의해 정제한 결과, 표제 화합물(0.007 g, 수율: 26.8%)(6, 화합물 20)이 갈색의 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 -7.59(m, 2H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.00(m, 2H), 6.99 - 6.98(m, 3H), 6.76(s, 1H), 5.91(s, 2H), 4.12(bs, 1H), 3.6(bs, 1H), 3.00(bs, 1H), 2.79(bs, 1H), 2.65 - 2.63(m, 1H), 1.88 - 1.84(m, 2H), 1.68(bs, 2H), 1.46 - 1.43(m, 2H), 1.28 - 1.12(m, 3H). MS(ESI): C29H28ClN5O에 대한 질량 산정치, 498.03; m/z 실측치, 499.2(M+H)+.
화합물 20에 대해 예시된 바와 같은 상기 절차를 이용하여 이하 화합물들(화합물 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 39, 40, 43, 44 및 47)을 합성하였다.
화합물 21:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00051
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.39(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 -7.59(m, 2H), 7.37(d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 - 7.05(m, 4H), 7.14(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.89(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.52 - 6.48(m, 1H), 5.97(s, 2H), 4.10(bs, 1H), 2.99(bs, 1H), 2.80(bs, 2H), 2.62(s, 3H), 1.88(bs, 2H), 1.68(bs, 1H), 1.46 1.68(bs, 1H), 1.31- 1.21(m, 3H). MS(ESI): C29H28FN5O에 대한 질량 산정치, 481.58; m/z 실측치, 482.4(M+H)+.
화합물 22:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-5-페닐-1H-피롤-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00052
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.35(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.46 - 7.44(m, 4H), 7.36 - 7.34(m, 1H), 6.95(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.30(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.21(d, J = 3.6 Hz, 1H ), 4.40 - 4.38(m, 2H), 3.05(bs, 1H), 2.73(bs, 2H), 2.57(s, 3H), 1.88 - 1.84(m, 2H), 1.68(bs, 2H), 1.46(bs, 1H), 1.28 - 1.22(m, 3H), 0.90 - 0.83(m, 3H). MS(ESI): C26H29N5O에 대한 질량 산정치, 427.55; m/z 실측치, 428.3(M+H)+.
화합물 23:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00053
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.99(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.15(bs, 2H), 4.46(d, J = 6.8Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.08 - 2.92(m, 3H), 2.61(s, 3H), 1.97 - 1.88(m, 2H), 1.71(bs, 1H), 1.48 - 1.36(bs, 3H), 1.09(m, 1H), 0.26(d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.13(d, J = 4 Hz, 2H). MS(ESI): C27H31N5O2에 대한 질량 산정치, 457.58; m/z 실측치, 458.58(M+H).
화합물 24:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00054
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28-8.25(m, 1H), 7.98(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.13-7.11(m, 1H), 7.01-6.99(m, 1H), 6.67(s, 1H), 4.71-4.65(m, 2H), 4.24-4.21(m, 1H), 3.55-3.49(m, 1H), 3.00-2.96(m, 1H), 2.69-2.66(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.21-2.19(m, 2H), 1.87-1.83(m, 2H), 1.68-1.65(m, 1H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.35-1.33(m, 1H), 1.26-1.24(m, 3H). MS(ESI): C23H26N6O에 대한 질량 산정치, 402.22; m/z 실측치, 403.1(M+H)+.
화합물 25:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00055
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.57(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.16(t, J =7.6 Hz, 1H), 7.04(t, J =7.6 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.53(s, 1H), 4.33(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09-4.04(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.65-2.61(m, 2H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.67-1.64(m, 1H), 1.43-1.39(m, 1H), 1.27-1.24(m, 2H), 1.21-1.19(m, 2H), 1.06-1.02(m, 1H), 0.27-0.25(m, 2H), 0.11-0.09(m, 2H). MS(ESI): C27H31N5O에 대한 질량 산정치, 441.25; m/z 실측치, 442.3(M+H)+.
화합물 26:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-벤질-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00056
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.19-7.09(m, 5H), 6.94(d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.66(s, 2H), 5.75(s, 2H), 4.19-4.14(m, 1H), 3.75-3.71(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.89(s, 3H), 1.89-1.87(m, 2H), 1.86-1.85(m, 2H), 1.67-1.64(m, 1H), 1.43-1.39(m, 2H), 1.27-1.24(m, 2H). MS(ESI): C30H31N5O에 대한 질량 산정치, 477.25; m/z 실측치, 478.5(M+H)+.
화합물 27:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3,5-디메틸-2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00057
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.40(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 7.37-7.35(m, 2H), 7.15-7.10(m, 4H), 6.67-6.64(m, 2H), 5.80(s, 2H), 3.75-3.71(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.65-2.61(m, 1H), 2.01-1.98(m, 1H), 1.97-1.94(m, 2H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.43-1.39(m, 2H), 1.27-1.24(m, 2H). MS(ESI): C29H30N6O에 대한 질량 산정치, 478.25; m/z 실측치, 479.2(M+H)+.
화합물 28:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00058
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.44(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.9(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92-6.88(m, 1H), 6.54(s, 1H), 4.46(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.83(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.99-1.95(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.07(m, 1H), 0.27-0.25(m, 2H), 0.14-013(m, 2H). MS(ESI): C26H28FN5O에 대한 질량 산정치, 445.23; m/z 실측치, 446.2(M+H)+.
화합물 29:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00059
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.57(m, 2H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.03-6.98(m, 2H), 6.64(s, 1H), 4.48(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21-4.11(m, 2H), 3.63-3.60(m, 1H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.78-2.74(m, 1H), 2.65(s, 3H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.71-1.68(m, 3H), 1.46-1.43(m, 1H), 1.28-1.25(m, 1H), 1.09-1.03(m, 1H), 0.27-0.25(m, 2H), 0.14-0.11(m, 2H). MS(ESI): C26H28FN5O에 대한 질량 산정치, 445.23; m/z 실측치, 446.2(M+H)+.
화합물 30:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00060
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.42(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.96-6.93(m, 2H), 6.60(s, 1H), 4.65(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21-4.11(m, 2H), 3.01-2.98(m, 1H), 2.79-2.77(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.65(s, 3H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.69-1.66(m, 1H), 1.46-1.43(m, 1H), 1.32-1.27(m, 2H), 0.89-0.85(m, 1H), 0.15-0.14(m, 2H), 0.24 -0.25(m, 2H). MS(ESI): C27H31N5O에 대한 질량 산정치, 441.25; m/z 실측치, 442.4(M+H)+.
화합물 31:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(2-에틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 31)의 합성
[반응식 8]
Figure pct00061
단계 1: 에틸 2-(2-브로모프로판아미도)이소니코틴산염
Figure pct00062
DCM(20 mL) 중 에틸 2-아미노이소니코틴산염(1, 2 g, 12.0 mmol)의 교반 용액에 2-브로모프로판산(2.2 g, 14.4 mmol), Et3N(3.3 mL, 24.1 mmol) 및 아세트산에틸 중 T3P 50% 용액(12.1 mL, 18.1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가한 다음, 화합물을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 진공하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% ~ 30% EtOAc 사용)에 의해 미정제 생성물을 정제한 결과, 생성물(2.3 g, 수율: 64%)이 황색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C11H13BrN2O3에 대한 질량 산정치, 301.14; m/z 실측치, 303.0(M+2H)+.
단계 2: 에틸 2-하이드록시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염
Figure pct00063
EtOH(20 mL) 중 에틸 2-(2-브로모프로판아미도)이소니코틴산염(2, 1 g, 3.33 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(1.37 g, 9.99 mmol)를 첨가하고 나서, 이를 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하여, 디에틸에테르로 분쇄한 후 건조한 결과, 미정제 생성물(1.0 g, 수율: 80%)이 갈색의 젤리형 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C11H12N2O3에 대한 질량 산정치 220.08; m/z 실측치, 221.1(M+H)+.
단계 3: 에틸 2-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염
Figure pct00064
1,2-디클로로에탄(20 mL) 중 에틸 2-하이드록시-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(4, 1.0 g, 5.45 mmol)의 교반 용액에 POBr3(4.6 g, 16.3 mmol)를 첨가하고 나서, 이를 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, Na2CO3 포화 용액(50 mL)으로 급랭시키고 나서, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 진공하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% ~ 40% EtOAc 사용)에 의해 정제한 결과, 생성물(0.2 g, 수율: 21%)이 갈색의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C11H11BrN2O2에 대한 질량 산정치, 283.13; m/z 실측치, 285.0(M+2H)+.
단계 4: 에틸 2-(2-에틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염
Figure pct00065
디옥산(5 mL) 중 에틸 2-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(5, 0.2 g, 0.70 mmol)의 교반 용액에 (2-에틸페닐)보론산(0.16 g, 1.06 mmol), K2CO3(0.3 g, 2.12 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03 g, 0.03 mmol)를 참가한 다음, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 나서, 용매를 증발시켰다. 생성된 미정제 생성물에 물(10 mL)을 첨가하였고, 화합물을 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 진공하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 25% ~ 30% EtOAc 사용)에 의해 정제한 결과, 생성물(0.15 g, 수율: 71%)이 갈색의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C19H20N2O2에 대한 질량 산정치, 308.15; m/z 실측치, 309.1(M+H)+.
화합물 31에 대한 나머지 단계들은 화합물 20에 대해 예시한 바와 같은 절차를 이용하여 수행하였다.
Figure pct00066
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.34(d, J = 6.8 Hz, 1H,), 7.57(s, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.24(m, 2H), 6.96(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01-3.98(m, 2H), 3.66-3.61(m, 1H), 3.49-3.41(m, 1H), 3.02-2.97(m, 1H), 2.83-2.79(m, 2H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.88-1.82(m, 1H), 1.69-1.62(m, 1H), 1.48-1.42(m, 1H), 1.33-1.29(m, 1H), 1.21-1.19(m, 1H), 1.02-0.98(m, 3H). MS(ESI): C22H26N4O에 대한 질량 산정치, 362.21; m/z 실측치, 363.2(M+H)+.
화합물 32:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 32)의 합성
[반응식 7]
Figure pct00067
단계 1: 메틸 2-요오도-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염
Figure pct00068
1,2-디클로로벤젠(20 mL) 중 메틸 2-아미노이소니코틴산염(1, 1 g, 6.5 mmol) 및 페닐 아세틸렌(0.79 mL, 7.8 mmol)의 교반 용액에 요오드(1.6 g, 6.5 mol) 및 구리(II) 아세트산염(0.1 g, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 강철 밤(steel bomb)내 반응 혼합물에 5 kg/cm2 산소를 충전한 다음, 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시킨 결과, 물(50 mL)에 용해된 상태의 잔류물이 생성되었다. 이를 아세트산에틸로 추출(2 x 20 mL)하고 나서, 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음, 여과한 후, 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 생성물을 구배 컬럼 크로마토그래피(용리물로서 20% EtOAc/헥산 사용)에 의해 정제한 결과, 원하던 생성물(0.3 g, 수율: 12.2%)이 연황색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C15H11IN2O2에 대한 질량 산정치, 377.99; m/z 실측치, 380.0 [M+H] +.
단계 2: 메틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염
Figure pct00069
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 2-요오도-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2, 0.17 g, 0.44 mmol) 및 (1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론산(0.17 g, 0.66 mmol)의 용액에 탄산나트륨(0.13 g, 1.3 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 가스로 20분 동안 퍼징(purging)하였다. 그 다음, 여기에 Pd(PPh3)4(0.015 g, 0.002 mmol)를 첨가한 후, 5분 동안 퍼징을 이어나갔다. 이후, 밀봉 튜브 내에서 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기층을 NH4Cl 포화 용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과한 다음, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 구배 컬럼 크로마토그래피(용리물로서 20% EtOAc/헥산 사용)에 의해 정제한 결과, 원하던 생성물(0.1 g, 수율: 53.5%)이 연황색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C28H25N3O4에 대한 질량 산정치, 467.18; m/z 실측치, 468.3 [M+H] +.
단계 3: 메틸 2-(1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염
Figure pct00070
0℃에서 DCM(2 mL) 중 메틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(3, 0.08 g, 0.1 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(0.04 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 수성 중탄산나트륨을 사용하여 중화하였다. 그 다음, 수성상을 DCM으로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음, 농축한 결과, 원하던 생성물(4; 0.06 g, 수율: 99%)이 연황색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C23H17N3O2에 대한 질량 산정치, 367.13; m/z 실측치, 368.3 [M+H] +.
단계 4: 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염
Figure pct00071
DMF(10 mL) 중 메틸 2-(1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(4, 0.06 g, 0.16 mmol) 용액에 탄산세슘(0.025 g, 0.19 mmol)을 첨가하고 나서, (브로모 메틸)사이클로프로판(0.025 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 나서, EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 감압하에 농축한 결과, 연황색 고체(5; 0.06 g, 수율: 88.9%)가 생성되었다. MS(ESI): C27H23N3O2에 대한 질량 산정치, 421.8; m/z 실측치, 422.3 [M+H] +.
단계 5: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산
Figure pct00072
에탄올(20 mL) 중 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(5, 0.06 g, 0.14 mmol) 용액에 5M 수산화나트륨 용액(0.14 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 증발 건조하였다. 그 다음, 미정제 생성물을 물에 용해하고 나서, 시트르산으로 중화한 결과, 생성물이 침전되었다. 혼합물을 여과한 결과, 원하던 생성물(6; 0.04 g, 수율: 70.2%)이 회백색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C26H21N3O2에 대한 질량 산정치, 407.16; m/z 실측치, 408.3 [M+H] +.
단계 6: Tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염
Figure pct00073
rt에서 DCM(10 mL) 중 tert-부틸(R)-피페리딘-3-일-l2-아잔카복실산염(0.02 g, 0.1 mmol) 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(6, 0.04 g, 0.09 mmol) 용액에 트리에틸아민(0.04 mL, 0.2 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(T3P, 아세트산에틸 중 50%)(0.67 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 DCM으로 희석한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층이 분리되었는데, 이를 황산나트륨으로 건조하고 나서, 감압하에 증발시킨 결과, 미정제물이 생성되었다. 이 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% 메탄올 사용)에 의해 정제한 결과, 원하던 생성물(7; 0.04 g, 수율: 69.2%)이 생성되었다. MS(ESI): C36H39N5O3에 대한 질량 산정치, 589.3; m/z 실측치, 590.3 [M+H] +.
단계 7: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 32)
Figure pct00074
0℃에서 DCM(10 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(7, 0.04 g, 0.06 mmol) 교반 용액에 TFA(0.02 mL, 0.3 mmol)를 첨가한 다음, 이를 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 증발시켰다. 미정제물을 물(10 mL)에 용해한 다음, NaHCO3 포화 용액으로 중화한 결과, 미정제물이 생성되었다. 이 미정제 생성물을 구배 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% 메탄올 사용) → 예비 HPLC 컬럼(Inertsil ODS 3V(250mm x 4.6mm x 5mic) 이동 상(A): 수중 0.1% 암모니아, 이동 상(B): 아세토니트릴, 유속: 1.0 mL/분)에 의해 정제한 결과, 원하던 생성물(0.02g, 수율: 68.9%)이 회백색 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.21(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.52(m, 6H), 7.39(d, J = 8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.94(m, 2H), 6.19(s, 1H), 4.46(d, J = 8 Hz, 2H), 2.78(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.30(m, 2H), 1.12(m, 2H), 0.30(d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.16(d, J = 3.6 Hz, 2H). MS(ESI): C31H31N5O에 대한 질량 산정치, 489.25; m/z 실측치, 490.3 [M+H]+.
이하 화합물들(화합물 33 및 34)은 화합물 32에 대해 상기 예시된 바와 같은 절차를 이용하여 합성하였다.
화합물 33:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-사이클로프로필-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00075
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.55(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05(t, J = 8 Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 4.47(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.9(bs, 2H), 3.03(bs, 1H), 2.85(m, 2H), 2.12-2.08(m, 1H), 2.01-1.95(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.73-1.69(m, 1H), 1.45-1.44(m, 2H), 1.08-1.06(m, 2H), 0.85-0.81(m, 1H), 0.39(d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.21(d, J = 8 Hz, 2H), 0.01(d, J = 4.4 Hz, 2H). MS(ESI): C28H31N5O에 대한 질량 산정치, 453.25; m/z 실측치, 454.3 [M+H]+.
화합물 34:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00076
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.52(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.59(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.02(m, 2H), 6.47(s, 1H), 4.87(s, 2H), 4.47(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.8(m, 3H), 3.04(bs, 1H), 2.96-2.92(m, 3H), 2.81(s, 1H), 2.01-1.95(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.73-1.69(m, 2H), 1.45-1.44(m, 2H), 0.21(d, J = 8 Hz, 2H), 0.01(d, J = 4.4 Hz, 2H). MS(ESI): C27H31N5O2에 대한 질량 산정치, 457.25; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+.
화합물 35:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00077
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.18(m, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.80-6.76(m, 3H), 5.91(s, 2H), 4.05-4.01(m, 1H), 3.49-3.45(m, 1H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.73-2.71(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.86-1.83(m, 2H), 1.67-1.61(m, 1H), 1.44-1.41(m, 1H), 1.26-1.21(m, 2H). MS(ESI): C29H28FN5O에 대한 질량 산정치, 481.23; m/z 실측치, 482.2(M+H)+.
화합물 36:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00078
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.13-7.11(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.76(d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 5.85(s, 2H), 4.22-4.16(m, 1H), 3.66-3.61(m, 1H), 2.97-2.95(m, 1H), 2.64-2.61(m, 5H), 1.84-1.81(m, 2H), 1.66-1.59(m, 2H), 1.44-1.42(m, 2H). MS(ESI): C27H27N5OS에 대한 질량 산정치, 469.19; m/z 실측치, 470.2(M+H)+.
화합물 37: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(푸란-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00079
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.15(s, 1H), 5.67(s, 2H), 4.22-4.16(m, 1H), 3.57-3.55(m, 1H), 3.02-2.99(m, 1H), 2.76-2.73(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.84-1.81(m, 2H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.30-1.28(m, 1H), 1.21-1.18(m, 1H). MS(ESI): C27H27N5O2에 대한 질량 산정치, 453.22; m/z 실측치, 454.2(M+H)+.
화합물 38:
(R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-인돌-2-일)-3 메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00080
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.61-7.57(m, 2H), 7.32-7.30(m, 2H), 7.11-7.08(m, 2H), 6.98-6.95(m, 4H), 6.74(s, 1H), 6.48-6.45(m, 1H), 4.22-4.18(m, 1H), 3.59-3.55(m, 1H), 2.97-2.94(m, 1H), 2.72-2.70(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.88-1.86(m, 4H), 1.68-1.65(m, 2H), 1.44-1.41(m, 1H), 1.27-1.25(m, 2H). MS(ESI): C30H30FN5O에 대한 질량 산정치, 495.24; m/z 실측치, 496.2(M+H)+.
화합물 39:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00081
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.36(d, J =7.2 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.5-7.750(m, 1H), 7.33(d, J =9.6 Hz, 1H), 7.02-6.97(m, 2H), 6.62(s, 1H), 4.7-4.46(m, 2H), 4.20(m, 2H), 2.65(s, 4H), 1.84(m, 2H), 1.69(m, 1H), 1.41(m, 1H), 1.29-1.13(m, 7H). MS(ESI): C24H26FN5O에 대한 질량 산정치, 419.2; m/z 실측치 420.2(M+H)+.
화합물 40:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00082
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.44(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.11(m, 1H), 7.01(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 4.50(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.88(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.48-1.45(m, 1H), 1.31-1.28(m, 1H), 1.10(m, 1H), 0.27(m, 2H), 0.15(m, 2H). MS(ESI): C26H28FN5O에 대한 질량 산정치, 445.2; m/z 실측치, 446(M+H)+.
화합물 41:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00083
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.0(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.11(m, 1H), 7.01(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 3.02(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.68(m, 2H), 1.47-1.45(m, 2H), 1.1-1.22(m, 3H). MS(ESI): C27H28N6OS에 대한 질량 산정치, 484.2; m/z 실측치, 485.2(M+H)+.
화합물 42:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00084
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.03(m, 3H), 6.69(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.67-6.64(m, 1H), 6.51(s, 2H), 5.86(s, 2H), 4.71-4.67(m, 1H), 4.22-4.19(m, 1H), 3.55(s, 3H), 3.09-2.99(m, 1H), 2.91-2.88(m, 2H), 2.63(s, 3H), 1.89-1.86(m, 1H), 1.68-1.65(m, 1H), 1.48-1.41(m, 2H), 1.21-1.18(m, 2H). MS(ESI): C30H31N5O2에 대한 질량 산정치, 493.25; m/z 실측치, 494.2(M+H)+.
화합물 43:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00085
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.45(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28(bs, 1H), 6.71(bs, 1H), 6.65(s, 1H), 4.49(bs, 2H), 3.16(bs, 3H), 2.06 -1.89(m, 2H), 1.53(bs, 2H), 1.31 - 1.28(m, 5H), 1.09(bs, 1H), 0.83(bs, 2H), 0.28(bs, 2H), 0.15(bs, 2H). MS(ESI): C26H28BrN5O에 대한 질량 산정치, 506.45; m/z 실측치, 508.1 [M+H]2+.
화합물 44:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00086
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(d, J = 8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H),7.08-7.02(m, 2H), 6.74(s, 1H), 4.80(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.0(bs, 2H), 2.98(m, 3H), 2.61(s, 3H), 1.89(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.48-1.46(m, 2H), 1.22(m, 1H), 1.02(m, 1H), 0.20-0.18(m, 2H), -0.08(m, 2H). MS(ESI): C26H28ClN5O에 대한 질량 산정치, 461.20; m/z 실측치, 462.1(M+H)+.
화합물 45:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메탄티온의 합성
화합물 45는 이하에 제공된 단계에 따라서 화합물 13으로 제조하였다.
[반응식 8]
Figure pct00087
톨루엔(2 mL) 중 (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 13, 0.05 g, 0.11 mmol) 교반 용액에 로슨(Lawesson) 시약(0.06 g, 0.15 mmol)을 첨가한 다음, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 나서, 여기에 포화 NaHCO3(10 mL)를 첨가한 다음, EtOAc(30 mL)로 화합물을 추출하였다. 유기 추출물을 염수 용액(10 mL)으로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% ~ 6% MeOH 사용) → 예비 HPLC(분석 조건: 컬럼:Inertsil ODS 3V(250mm x 4.6mm x 5mic), 이동 상(A) : 수중 0.1% 아세트산암모늄, 이동상(B): ACN, 유속: 1.0 mL/분, Rt: 14.43)로 정제한 결과, 생성물(화합물 45)(0.015 g, 수율: 29%)이 황색 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.36(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61-7.59(m, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.12-7.00(m, 6H), 6.92-6.90(m, 1H), 6.74(s, 1H), 5.86(s, 2H), 5.08-4.90(m, 2H), 3.84-3.76(m, 1H), 3.45-3.42(m, 1H), 3.10-3.05(m, 1H), 2.84-2.81(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.85-1.81(m, 2H), 1.67-1.59(m, 2H), 1.32-1.29(m, 1H). MS(ESI): C29H28FN5S에 대한 질량 산정치, 497.20; m/z 실측치, 498.1(M+H)+.
화합물 46:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00088
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.59(d, J = 8 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20(t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 4.12(m, 1H), 3.96(s, 3H), 2.65(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.68(m, 2H), 1.47(m, 1H), 1.26-1.22(m, 4H), 0.88-0.84(m, 2H). MS(ESI): C23H25N5O에 대한 질량 산정치, 387.20; m/z 실측치 388.2(M+H)+.
화합물 47:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00089
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(d, J = 8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.74(s, 1H), 4.80(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.0(bs, 2H), 3.95(s, 3H), 2.98(m, 3H), 2.61(s, 3H), 1.89(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.48-1.46(m, 2H), 1.22(m, 1H), 1.02(m, 1H), 0.20-0.18(m, 2H), -0.08(m, 2H). MS(ESI): C27H31N5O2에 대한 질량 산정치, 457.2; m/z 실측치, 458.1(M+H)+.
화합물 48:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00090
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62-7.58(m, 2H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.00(s, 2H), 4.22-4.16(m, 1H), 3.66-3.61(m, 1H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.64-2.63(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.01-1.95(m, 1H), 1.84-1.81(m, 2H), 1.66-1.59(m, 2H), 1.44-1.42(m, 1H), 1.22-1.20(m, 1H). MS(ESI): C28H30N6OS에 대한 질량 산정치, 498.22; m/z 실측치, 499.2(M+H)+.
화합물 49:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00091
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.58(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.17(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.74(s, 1H), 6.07(s, 2H), 4.66-4.61(m, 1H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.05-3.01(m, 1H), 2.94-2.91(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.90-1.87(m, 1H), 1.70-1.67(m, 1H), 1.49-1.45(m, 1H), 1.37-1.33(m, 1H), 1.26-1.21(m, 2H). MS(ESI): C27H28N6OS에 대한 질량 산정치, 484.20; m/z 실측치 485.1(M+H)+.
화합물 50:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염(화합물 50)의 합성
[반응식 9]
Figure pct00092
단계 1: 에틸-3-메틸-2-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2)의 합성
Figure pct00093
니트로에탄(60 mL) 중 에틸-2-아미노이소니코틴산염(1, 6.0 g, 36.11 mmol) 및 1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(11.3 g, 40.44 mmol) 교반 용액에 염화철(0.55 g, 3.37 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응이 종료된 후, 여기에 얼음 냉각수를 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 나서, 감압하에 농축한 결과, 미정제물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(12.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 헥산 중 0% ~ 30% 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 원하던 분획들을 감압하에서 농축한 결과, 에틸-3-메틸-2-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2 a]피리딘-7-카복실산염(2)이 황색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 3.4 g(35%). MS(ESI): 459.22; m/z 실측치: 460.39 [M+H]+1.
단계 2: 에틸-2-(1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(3)의 합성
Figure pct00094
0℃에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 에틸-3-메틸-2-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2 a]피리딘-7-카복실산염(2, 3.40 g 7.40 mmol)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 1M 테트라 부틸 암모늄 플루오르화물을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 60℃에서 환류시켰다. 반응이 종료된 후, 얼음 냉각수를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였으며, 감압하에 농축한 결과, 미정제물이 생성되었다. 이 미정제물을 CombiFlash(12.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 헥산 중 30% 아세트산에틸)에 의해 정제한 결과, 에틸-2-(1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(3)이 황색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 2.2 g(93%), MS(ESI): 319.11; m/z 실측치, 320.34 [M+H]+.
단계 3: 에틸-2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(4)의 합성
Figure pct00095
rt에서 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 에틸-2-(1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(3, 2.20 g, 6.89 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(6.72 g, 20.68 mmol)을 첨가하였다. 여기에 1-(클로로메틸)-3-메톡시벤젠(1.20 g, 20.68 mmol)을 첨가한 다음, rt에서 약 10분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응이 종료한 후, 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 아세트산에틸로 희석하였다(50 mL x 3). 유기상을 물과 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축한 결과, 미정제 화합물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(12.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리액: 헥산 중 30% ~ 50% 아세트산에틸)로 정제한 결과, 에틸-2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(4)이 황색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 1.2 g(40%). MS(ESI): 439.50; m/z 실측치, 440.04 [M+H]+1.
단계 4: 2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(5)의 합성
Figure pct00096
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 에틸-2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(1.20 g, 2.73 mmol)의 교반 용액에 메탄올(4 mL) 및 5N 수산화나트륨 용액(4 mL)을 첨가하고 나서, 생성된 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후, 0℃에서 시트르산으로 산성화하였다(pH 2 ~ 3). 미정제물을 디클로로메탄으로 추출한 후(30 mL x 2), 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(5)이 연황색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.850 g(78%). MS(ESI): 412; m/z 실측치, 413 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(6)의 합성
Figure pct00097
0℃에서 디클로로메탄(20 mL) 중 2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(5, 0.85 g, 2.06 mmol)의 교반 용액에 50% 아세트산에틸 중 프로필 인산 무수물(2.1 mL, 6.80 mmol), 트리에틸아민(0.8 mL, 6.18 mmol) 및 tert-부틸(R)-피페리딘-3-일카밤산염(0.49 g, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 반응 혼합물을 급랭시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다(20 mL x 2). 합한 유기층들을 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과한 후, 감압하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(40.0 g Redisep 컬럼 사용, 용리액: 헥산 중 30% ~ 50% 아세트산에틸)에 의해 정제한 결과, tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(6)이 갈색의 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.640 g(86%). MS(ESI): 594.30; m/z 실측치, 595.41[M+H]+1.
단계 6: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염(화합물 50)의 합성
Figure pct00098
0℃에서 디클로로메탄(60 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(0.64 g, 1.08 mmol) 혼합물 교반 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 미정제물을 최소 부피의 물에 용해한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액(20 mL)으로 염기화하여, 디클로로메탄으로 추출하였다(50 mL x 2). 유기층을 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 역 예비 HPLC에 의해 정제한 결과, (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염이 연한 황색의 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.49 g(93%).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.49(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.63( d, J =7.6 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.04 Hz, 1H)), 7.15-7.07(m, 4H), 6.80(s, 1H), 6.69(d J = 8.2 Hz, 1H), 6.53(s, 2H), 5.83(s, 2H), 4.11(bs, 2H), 3.57(s, 3H), 3.27(bs, 3H), 2.65(s, 3H), 1.98(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.58(m, 2H). MS(ESI): C30H31N5O2에 대한 질량 산정치, 494.11; m/z 실측치, 495.07 [M+H]+1.
이하 화합물들은 화합물 50에 대해 예시된 바와 같은 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
화합물 51:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-메톡시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00099
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 7.08 Hz, 1H), 8.33(d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36(d J = 7.81 Hz, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.98(d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.01 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 5.92(bs, 2H), 4.27-4.10(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.56(bs, 1H), 2.98-2.95(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.71-1.67(m, 3H), 1.44-1.42(m, 1H), 1.27-1.23(m, 1H). MS(ESI): C29H30N6O2에 대한 질량 산정치, 494.43; m/z 실측치, 495.07 [M+H]+.
화합물 52:
( R )-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염
Figure pct00100
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.51(d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.49(d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.10(d, J = 6.56 Hz, 1H), 6.94(t, J = 8.04 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 4.45(d, J = 6.64 Hz, 2H), 3.29(s, 4H), 2.64(s, 3H), 2.01(s, 1H), 1.75(s, 1H), 1.60(s, 2H), 1.06(s, 1H), 0.28(d, J = 7.48 Hz, 2H), 0.15(d, J = 3.88 Hz, 2H). MS(ESI): C26H28FN5O에 대한 질량 산정치, 445; m/z 실측치, 446.45[M+H]+.
화합물 53:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00101
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d , J = 6.9 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.08(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.94(m, 2H), 6.76(s, 1H), 6.67(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.53-6.51(m, 2H), 5.87(s, 2H), 4.30-4.08(m, 1H), 3.57(s, 4H), 2.98(s, 1H), 2.80(s, 1H), 2.64(s, 5H), 2.01(bs, 1H), 1.85-1.83(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.26-1.23(s, 1H). MS(ESI): C30H30FN5O2에 대한 질량 산정치, 511.51; m/z 실측치 512.67 [M+1]+1.
화합물 54:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00102
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.63-7.60(m, 2H), 7.31(d, J = 10.04 Hz, 1H), 7.03-6.99(m, 5H), 6.93(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.86(s, 2H), 4.25-4.10(m, 1H), 3.56(m, 1H), 2.98(bs, 1H), 2.82(m, 1H), 2.62(m, 5H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.69(bs, 2H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.24-1.22(m, 1H). MS(ESI): C29H27F2N5O에 대한 질량 산정치, 499.22; m/z 실측치, 500.37 [M+H]+.
화합물 55:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5,6-디플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00103
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.08(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99(d, J = 6.76 1H), 6.77(s, 1H), 6.69(d, J =7.56 2H), 6.50(m, 2H), 5.86(s, 2H), 4.24-4.01(bs, 2H), 3.56(s, 3H), 2.97(bs, 2H), 2.62(m, 4H), 1.82(m, 1H), 1.69(m, 2H), 1.43(d, J = 9.08, 1H), 1.23-1.09(m, 2H). MS(ESI): C30H29F2N5O2에 대한 질량 산정치, 529.59; m/z 실측치, 530.29[M+H]+1.
화합물 56:
(R,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)부트-2-엔아미드의 합성
[반응식 10]
Figure pct00104
0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산(0.103 g, 0.623 mmol)의 교반 용액에 50% 아세트산에틸 중 프로필 포스폰산 무수물(0.85 mL, 1.33 mmol), 트리에틸아민(0.18 mL, 1.28 mmol) 및 (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(0.200 g, 0.415 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 반응 혼합물을 급랭시켰으며, 디클로로메탄으로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기층들을 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였으며, 감압하에서 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제한 결과, (R,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)부트-2-엔아미드가 회백색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.12 g(49%).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.40(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.62(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.11(m, 1H), 7.06-6.99(m, 6H), 6.76(s, 1H), 6.55-6.43(m, 1H ), 6.06(d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.88(s, 2H), 4.13-3.68(m, 3H), 3.11-2.94(m, 4H), 2.63(s, 3H), 2.11(s, 6H), 1.87(d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.79(m, 1H), 1.53-1.51(m, 2H). MS(ESI): C35H37FN6O2에 대한 질량 산정치, 592.30; m/z 실측치 593.4 [M+H]+1.
화합물 57:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 57)의 합성
[반응식 11]
Figure pct00105
단계 1: 에틸-3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2)
Figure pct00106
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 에틸-2-(1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(1, 0.3 g, 0.94 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(1.5 g, 4.7 mmol) 및 2-(클로로메틸)피라진(0.15 g, 1.13 mmol)을 첨가한 다음, 이를 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료한 후, 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 아세트산에틸로 희석하였다(10 mL x 3). 유기상을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 농축한 결과, 미정제 화합물이 생성되었다. 이 미정제물을 CombiFlash(12 g RediSep 사용, 용리액: 헥산 중 50% ~ 70% 아세트산에틸)에 의해 정제한 결과, 에틸 3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2)이 연갈색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.108 g(28%). MS(ESI): 411.17; m/z 실측치, 412.21.
단계 2: 3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(3)의 합성
Figure pct00107
테트라하이드로푸란(4 mL) 중 에틸3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2, 0.108 g, 0.267 mmol)의 교반 용액에 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL) 중 5N 수산화나트륨 용액을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응이 종료한 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰으며, 0℃에서 시트르산으로 산성화하였다(pH 2 ~ 3). 미정제물을 디클로로메탄으로 추출한 후(50 mL x 2), 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(3)이 회백색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.10 g(99%). MS(ESI): 383.14; m/z 실측치, 382.11 [M-H]-1.
단계 3: tert-부틸(R)-(1-(3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(4)의 합성
Figure pct00108
0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(3, 0.10 g, 0.261 mmol)의 교반 용액에 50% 아세트산에틸 중 프로필 포스폰산 무수물(0.50 mL, 0.83 mmol), 트리에틸아민(0.11 mL, 0.80 mmol) 및 tert-부틸(R)-피페리딘-3-일카밤산염(0.06 g, 0.313 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다(5 mL x 2). 합한 유기층들을 염수로 세정하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(4.0 g RediSep 사용, 용리액: 디클로로메탄 중 1% ~ 5% 메탄올)에 의해 정제한 결과, tert-부틸(R)-(1-(3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(4)이 회백색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.07 g(47%). MS(ESI): 565.28; m/z 실측치, 566.18 [M+H]+1.
단계 4: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(화합물 57)의 합성
Figure pct00109
0℃에서 디클로로메탄(2.0 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(4, 0.07 g, 0.123 mmol) 혼합물의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 미정제물을 최소 부피의 물에 용해하였으며, 중탄산나트륨 포화 용액(20 mL)으로 염기화하여, 디클로로메탄으로 추출하였다(10 mL x 2). 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였으며, 농축한 결과, (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논이 백색의 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.05 g(87%).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.49(s, 1H), 8.43-8.40(m, 2H), 8.15(s, 1H), 7.64(d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.47(d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.16-7.07(m, 2H), 6.99(d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.05(s, 2H), 4.26-4.09(m, 2H), 3.59-3.51(m, 2H), 3.00(bs, 2H), 2.64(s, 3H), 1.85(bs, 1H), 1.68(bs, 1H), 1.46-1.43(m, 1H), 1.35-1.23(m, 2H). MS(ESI): C27H27N7O에 대한 질량 산정치, 465.23; m/z 실측치, 466.17[M+H]+1.
이하 화합물들은 화합물 57에 대해 예시된 바와 같은 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
화합물 58:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염
Figure pct00110
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.99(s, 1H), 8.54(s, 2H), 8.48(d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20- 7.16(m, 1H), 7.13-7.09(m, 1H), 7.05(d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 5.93(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.29(m, 3H), 2.67(s, 3H), 1.99(s, 2H), 1.74(s, 1H), 1.58(m, 2H), 1.23(s, 1H). MS(ESI): C27H27N7O에 대한 질량 산정치, 465.11; m/z 실측치, 466.07 [M+H]+1.
화합물 59:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리다진-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00111
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.06(d, J = 4.76 Hz, 1H), 8.43(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64(d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 7.43(d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.31 Hz, 1H), 7.13-7.07(m, 2H), 7.00(d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.17(s, 2H), 4.25-4.08(s, 1H), 3.54(bs, 1H), 2.96(bs, 1H), 2.66(s, 3H), 1.88-1.83(m, 4H), 1.70(m, 2H), 1.44-1.41(m, 1H), 1.28-1.23(m, 1H). MS(ESI): C27H27N7O에 대한 질량 산정치, 465.34; m/z 실측치, 466.67 [M+H]+1.
화합물 60:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00112
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.45(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.59(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.02(m, 2H), 6.65(s, 1H), 4.45(d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18(m, 2H), 3.12(bs, 2H), 2.63(s, 3H), 1.98-1.95(m, 2H), 1.73(m, 1H), 1.53(m, 2H), 1.23(s, 2H), 0.84(m, 1H), 0.64(d, J = 6.4 Hz, 6H). MS(ESI): C26H31N5O에 대한 질량 산정치, 429.31; m/z 실측치, 430.24 [M+H]+.
화합물 61:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00113
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57(t, J = 7.56 Hz, 2H), 7.17(t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.07-7.00(m, 2H), 6.63(s, 1H), 4.67(d, J = 6.76 Hz, 2H), 4.30-4.14(m, 1H), 3.63(bs, 1H), 3.01(bs, 2H), 2.72(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.59-2.55(m, 1H), 1.87(d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.70-1.62(m, 6H), 1.53-1.48(m, 4H), 1.35-1.23(m, 1H). MS(ESI): C27H31N5O에 대한 질량 산정치, 441.25; m/z 실측치, 442.27 [M+H]+1.
화합물 62:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00114
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.39(d, J = 6.92 Hz, 1H), 8.14(d, J = 4.44 Hz, 1H), 7.61-7.54(m, 3H), 7.44(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.13-7.09(m, 1H ), 7.07-7.03(m, 1H), 6.97(d, J = 6.04 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.09(s, 2H), 4.25-4.07(m, 1H), 3.57(bs, 1H), 2.98(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.85(d, J = 9.68 Hz, 1H), 1.69-1.58(m, 2H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.23(m, 2H). MS(ESI): C27H31N5O에 대한 질량 산정치, 482.22; m/z 실측치, 483.30 [M+H]+1.
화합물 63:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00115
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.13(d, J = 2.72 Hz, 1H), 7.63-7.60(m, 1H), 7.38(d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.19-7.16(dd, J = 2.8 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 7.00(d, J = 6.24 Hz, 1H), 6.77(s, 1H ), 6.70(d, J = 8.64 Hz, 2H), 5.90(s, 2H), 4.26-4.01(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.58(m, 1H), 2.96(bs, 2H), 2.65(s, 3H), 1.85-1.69(m, 4H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.26-1.23(m, 1H). MS(ESI): C29H30N6O2에 대한 질량 산정치, 494.23; m/z 실측치, 495.29 [M+H]+1.
화합물 64:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00116
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.60-7.54(m, 2H), 7.18(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.72(t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.28-4.12(m, 1H), 3.58(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07(s, 3H), 2.98-2.74(m, 2H), 2.64(s, 5H), 1.86-1.84(m, 1H), 1.72(m, 2H), 1.47-1.44(m, 1H), 1.29-1.24(m, 1H). MS(ESI): C25H29N5O2에 대한 질량 산정치, 431.23; m/z 실측치, 432.27[M+H]+1.
화합물 65:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논의 합성
[반응식 12]
Figure pct00117
0℃에서 디클로로메탄(4 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(4, 0.20 g, 0.30 mmol)의 교반 용액에 삼브롬화붕소(디클로로메탄 중 1M 용액)(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 삼브롬화붕소를 제거하였다. 미정제 생성물을 최소 부피만큼의 물에 용해한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액(20 mL)으로 염기화하였으며, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다(20 mL x 2). 유기층을 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 생성물을 예비 HPLC로 정제한 결과, (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논이 회백색 고체로서 생성되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.45(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.66(s, 1H), 5.24(bs, 1H), 4.56(t, J = 5.80 Hz, 2H), 4.25-4.06(m, 1H), 3.69(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07(bs, 1H), 2.80(bs, 2H), 2.64(s, 3H), 1.87(s, 4H), 1.75-1.72(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.32(m, 1H). MS(ESI): C24H27N5O2에 대한 질량 산정치, 417.22; m/z 실측치, 418.39 [M+H]+1.
화합물 66:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-메톡시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00118
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.35(s, 2H), 7.55(s, 2H), 6.90(s, 4H), 6.74(s, 3H), 5.94(s, 2H), 4.21-4.05(m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.97(bs, 2H), 2.63-2.49(m, 4H), 1.84(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.44(bs, 1H), 1.24(m, 2H). MS(ESI): C29H30N6O2에 대한 질량 산정치, 494.22; m/z 실측치, 495.07 [M+H]+1.
화합물 67:
( R )-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00119
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.46(d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.99(d, J = 6.56 Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 4.54(d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.28-4.08(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.63(m, 1H), 3.00(bs, 2H), 2.67(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.85(d, J = 9.80 Hz, 1H), 1.71(bs, 2H), 1.45(d, J = 10.08 Hz, 2H), 1.23-1.20(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS(ESI): C25H29N5O2에 대한 질량 산정치, 431.23; m/z 실측치, 432.32 [M+H]+.
화합물 68:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00120
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.36(s, 3H), 7.65(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.28(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.84(m, 5H), 5.95(s, 2H), 4.21-4.10(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.97(bs, 2H), 2.64(s, 3H), 1.83(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.23(s, 2H). MS(ESI): C28H27FN6O에 대한 질량 산정치, 482; m/z 실측치, 483.33 [M+H]+.
화합물 69:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00121
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.34(d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 7.63(t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.39-7.36(m, 2H), 7.23-7.19(m, 1H), 7.02(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94(t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 5.92(s, 2H), 4.08(bs, 2H), 3.5(bs, 1H), 3.02(bs, 1H), 2.85(bs, 2H), 2.63(s, 3H), 1.88-1.87(m, 1H), 1.69(bs, 1H), 1.48-1.45(m, 1H), 1.35-1.33(m, 1H), 1.22(s, 1H). MS(ESI): C28H27FN6O에 대한 질량 산정치, 482.22; m/z 실측치, 483.14[M+H]+1.
화합물 70:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00122
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.63-7.60(m, 2H), 7.29(d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.08(t, J = 8.12 Hz, 1H), 6.99(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.92(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.69(d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.53(s, 2H), 5.85(s, 2H), 4.26-4.08(m, 1H), 3.56(s, 4H), 2.98(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.84-1.83(m, 2H), 1.71-1.70(m, 2H), 1.46-1.42(m, 1H), 1.23(s, 3H). MS(ESI): C30H30FN5O2에 대한 질량 산정치, 511.24; m/z 실측치, 512.38[M+H]+1.
화합물 71:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00123
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.62-7.58(m, 2H), 7.29(d, J = 10.24 Hz, 1H), 7.00(d, J = 6.72 Hz, 1H), 6.94-6.88(m, 3H), 6.75-6.72(m, 3H), 5.79(s, 2H), 4.27-4.08(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.98(bs, 2H), 2.63(m, 5H), 1.85-1.73(m, 4H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.25-1.22(m, 1H). MS(ESI): C30H30FN5O2에 대한 질량 산정치, 511.24; m/z 실측치, 512.25[M+H]+1.
화합물 72:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00124
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.62-7.57(m, 2H), 7.42(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00(d, J = 6.52 Hz, 1H), 6.92(t, J = 8.24 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 4.54(d, J = 7.04 Hz, 2H), 4.28-4.03(m, 2H), 3.60(bs, 1H), 3.00(bs, 2H), 2.80(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.68-1.56(m, 2H), 1.46-1.44(m, 1H), 1.23-1.19(s, 4H). MS(ESI): C24H26FN5O에 대한 질량 산정치, 419.21; m/z 실측치, 420.31 [M+H]+1.
화합물 73:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00125
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.43(d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.00(d, J = 6.16 Hz, 1H), 6.91(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 4.41(d, J = 7.28 Hz, 2H), 4.27-4.11(m, 1H), 3.00(bs, 2H), 2.83-2.66(m, 2H), 2.62(s, 3H), 1.93-1.92(m, 1H), 1.88(s, 2H), 1.75-1.72(m, 2H), 1.47-1.45(m, 1H), 1.28-1.25(m, 1H), 0.64(d, J = 6.64 Hz, 6H). MS(ESI): C26H30FN5O에 대한 질량 산정치, 447.24; m/z 실측치, 448.45 [M+H]+1.
화합물 74:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00126
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.37(d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.36-7.42(m, 2H), 6.99-6.96(m, 2H), 6.91(d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.82(s, 1H), 5.97(s, 2H), 4.24-4.08(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.38(m, 1H), 2.96(bs, 1H), 2.65(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.41(m, 1H), 1.23(m, 2H). MS(ESI): C28H27FN6O에 대한 질량 산정치, 482.21; m/z 실측치, 483.21[M+H]+1.
화합물 75:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00127
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.44(d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.36(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01-6.91(m, 4H), 6.74-6.72(m, 3H), 5.82(s, 2H), 4.27-4.10(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.97(bs, 2H), 2.79(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.83(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.45-1.43(m, 1H), 1.27-1.24(m, 1H). MS(ESI): C30H30FN5O2에 대한 질량 산정치, 511.32; m/z 실측치, 512.32 [M+H]+1.
화합물 76:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00128
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.44-7.37(m, 2H), 7.03-7.37(m, 6H), 6.77(s, 1H), 5.88(s, 2H), 4.27-4.09(m, 1H), 3.60(bs, 1H), 2.98(bs, 1H), 2.83(bs, 1H), 2.64(s, 3H), 1.85-1.83(m, 1H), 1.69(bs, 3H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.31-1.20(m, 2H). MS(ESI): C29H27F2N5O에 대한 질량 산정치, 499.22; m/z 실측치, 500.38 [M+H]+1.
화합물 77:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00129
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.16(d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.08(t, J = 7.68 Hz, 1H), 6.99-6.97(m, 3H), 6.89(s, 1H), 6.73-6.70(m, 2H), 6.15(s, 2H), 4.26-4.09(m, 2H), 2.98(bs, 2H), 2.66(m, 1H), 2.59(s, 3H), 1.88(s, 2H), 1.83(m, 1H), 1.75-1.65(m, 1H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.28-1.23(m, 1H). MS(ESI): C29H27ClFN5O에 대한 질량 산정치, 515.19; m/z 실측치, 516.18 [M+H]+1.
화합물 78:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염의 합성
[반응식 13]
Figure pct00130
단계 1: tert -부틸(R)-(1-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(2)의 합성
Figure pct00131
rt에서 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(1, 0.50 g, 1.05 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(1.7 g, 5.28 mmol) 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(0.22 mL, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(200 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과한 후, 감압하에 농축하였다. 미정제물을 CombiFlash(12.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 헥산 중 70% 아세트산에틸)에 의해 정제한 결과, tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(2)이 갈색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.13 g(26%), MS(ESI): 537; m/z 실측치 538.32 [M+1]+1.
단계 2: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염(화합물 78)의 합성
Figure pct00132
0℃에서 디클로로메탄(2.0 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(2, 0.13 g, 0.24 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 미정제물을 최소 부피만큼의 물에 용해하고 나서, 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기화한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 미정제물이 생성되었다. 미정제물을 예비 HPLC에 의해 정제한 결과, (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염이 백색의 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.007 g(7%).
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.50(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.64-7.60(m, 2H), 7.23(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 -7.07(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.47(t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.05(t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.29(m, 4H), 2.68(s, 3H), 2.58(s, 1H), 2.00(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.60-1.59(m, 2H). MS(ESI): C24H25F2N5O에 대한 질량 산정치, 437.23; m/z 실측치, 438.27 [M+1]+1.
이하 화합물 79-82는 화합물 78에 대해 예시된 바와 같은 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
화합물 79:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00133
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.44(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.62(t, J = 7.96 Hz, 2H), 7.53(t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 2H), 7.00(d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.84-6.80(m, 2H), 5.97(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.65(bs, 1H), 3.12(bs, 2H), 2.96(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.90-1.87(m, 1H), 1.69(bs, 1H), 1.48-1.46(m, 1H), 1.36-1.23(m, 1H). MS(ESI): C28H27FN6O에 대한 질량 산정치, 482; m/z 실측치, 483.30 [M+1]+1.
화합물 80:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00134
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.41(d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-6.96(m, 6H), 6.73(d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 5.85(s, 2H), 4.29-4.08(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.00(bs, 2H), 2.71(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.8-1.84(m, 2H), 1.68(bs, 2H), 1.45-1.43(m, 1H), 1.27-1.23(m, 1H). MS(ESI): C30H30FN5O2에 대한 질량 산정치, 511; m/z 실측치 512.35 [M+1]+.
화합물 81:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-(하이드록시메틸)벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00135
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.61(s, 2H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.03(m, 4H), 6.99(d, J = 6.72 Hz, 1H), 6.91(d, J = 7.88 Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 5.89(s, 2H), 5.02(t, J = 5.44 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.09(bs, 1H), 3.59(bs, 1H), 3.00-2.95(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.17-1.99(m, 2H), 1.83(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.26-1.24(m, 1H). MS(ESI): C30H31N5O2에 대한 질량 산정치, 493.25; m/z 실측치, 494.39 [M+H]+1.
화합물 82:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-이소부틸-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00136
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.40(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.46(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04(s ,1H), 6.98(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 4.41(d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11(bs, 1H), 3.82(s, 3H), 3.61(bs, 1H), 2.98(bs, 1H), 2.66(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.88(m, 3H), 1.75-1.70(m, 1H), 1.47-1.44(m, 1H), 1.29-1.24(m, 1H), 0.64(d, J = 6.6 Hz, 6H). MS(ESI): C27H33N5O2에 대한 질량 산정치, 459.59; m/z 실측치, 460.41[M+H]+1.
화합물 83:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00137
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.44(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.02(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78-6.75(m, 1H), 6.70(s, 1H), 6.45(t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.03(t, J = 14.5 Hz, 2H), 4.17(bs, 1H), 3.83(s, 3H), 3.04(bs, 1H), 2.81(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.90(m, 4H), 1.75-1.70(m, 1H), 1.48-1.46(m, 1H), 1.32-1.01(m, 1H). MS(ESI): C25H27F2N5O2에 대한 질량 산정치, 467.52; m/z 실측치, 468.17 [M+H]+1.
화합물 84:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00138
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.42(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58-7.55(m, 1H), 7.36-7.33(dd, J = 2.3 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.03-6.99(m, 2H), 6.64(s, 1H), 4.44(d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28-4.11(m, 1H), 3.60(bs, 1H), 2.99-2.78(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.87-1.73(m, 4H), 1.47-1.44(m, 1H), 1.29-1.23(m, 1H), 0.63(d, J = 6.6 Hz, 6H). MS(ESI): C26H30FN5O에 대한 질량 산정치, 447.24; m/z 실측치, 448.39[M+H]+1.
화합물 85:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
Figure pct00139
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13(t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.06(t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.01-6.96(m, 3H), 6.76(s, 1H ), 6.49(bs, 1H), 5.83(s, 2H), 4.29-4.10(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.98(bs, 2H), 2.63(s, 3H), 1.82(m, 1H), 1.66(m, 3H), 1.45(m, 1H), 1.23(m, 3H). MS(ESI): C26H30FN5O에 대한 질량 산정치, 511.24; m/z 실측치, 512.48[M+H]+1.
화합물 86:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논
[반응식 14]
Figure pct00140
단계 1: 에틸-2-요오도-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2)의 합성
Figure pct00141
1,2-디클로로벤젠(100 mL) 중 메틸-2-아미노이소니코틴산염(1, 5.0 g, 30.0 mmol) 및 3-메톡시프로프-1-인(2.53 g, 36.1 mmol)의 교반 용액에 요오드(7.63 g, 30.0 mol) 및 구리(II) 아세트산염(0.54 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 강철 밤 내 반응 혼합물에 5 kg/cm2의 산소를 충전한 다음, 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 100 ~ 200 메쉬 크기의 실리카 겔에 직접 통과시킨 다음, 용리물로서 헥산(2000 mL) → 헥산 중 20% 아세트산에틸을 용리한 결과, 에틸 2-요오도-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2)이 백색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 7.40 g(68.1%). MS(ESI): 질량 360.15; m/z 실측치, 361.01 [M+H] +1.
단계 2: 에틸-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(3)의 합성
Figure pct00142
1,4-디옥산(40 mL) 및 물(8 mL) 중 에틸-2-요오도-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(2, 0.8 g, 2.22 mmol) 및 (1-(tert-부톡시카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)보론산(0.97 g, 3.33 mmol)의 용액에 인산칼륨(1.4 g, 6.66 mmol)을 첨가하고 나서, 20분 동안 이 혼합물에 아르곤 가스를 퍼징하였다. 그 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.12 g, 0.11 mmol)을 첨가한 후, 5분 동안 퍼징을 이어나갔다. 밀봉 튜브에서 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 물(100 mL)을 첨가한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(200 mL x 2). 유기층을 염화암모늄 포화 용액, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 나서, 감압하에 농축하였다. 미정제물을 CombiFlash(40.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 헥산 중 30% ~ 40% 아세트산에틸)로 정제한 결과, 에틸-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(3)이 유질의 액체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.8 g(80%). MS(ESI): 질량 479.21; m/z 실측치, 480.19 [M+H] +1.
단계 3: 에틸-2-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(4)의 합성
Figure pct00143
0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중 에틸-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(3, 0.8 g, 1.64 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(8.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 진공하에 농축하고 나서, 수성 중탄산나트륨을 사용하여 중화시켰다. 그 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 에틸-2-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(4)이 연황색 고체로서 생성되었다. 수득량: 0.55 g. MS(ESI): 질량 379.15; m/z 실측치, 380.24 [M+H]+1.
단계 4: 에틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(5)의 합성
Figure pct00144
N,N, 디메틸포름아미드(10 mL) 중 에틸-2-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(4, 0.5 g, 1.32 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(1.23 g, 3.95 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(0.21 g, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 아세트산에틸로 희석하였다(100 mL x 3). 유기상을 물, 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 농축한 결과, 미정제 화합물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(40.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 헥산 중 10% ~ 15% 아세트산에틸)로 정제한 결과, 에틸-2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(5)이 황색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.30 g(52%). MS(ESI): 433.20; m/z 실측치, 434.14 [M+H]+1.
단계 5: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(6)의 합성
Figure pct00145
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 에틸-2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산염(5, 0.30 g, 0.629 mmol)의 교반 용액에 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고 나서, 생성된 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후, 0℃에서 시트르산으로 산성화하였다(pH 2 ~ 3). 미정제물을 디클로로메탄으로 추출하고 나서(10 mL x 2), 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(6)이 황색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.20 g(71%). MS(ESI): 405.17; m/z 실측치, 404.12 [M-H]-1.
단계 6: tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(7)의 합성
Figure pct00146
0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산(6, 0.20 g, 0.508 mmol)의 교반 용액에 50% 아세트산에틸 중 프로필 포스폰산 무수물(1.2 mL, 1.62 mmol), 트리에틸아민(0.22 mL, 1.57 mmol) 및 tert-부틸(R)-피페리딘-3-일카밤산염(0.122 g, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 반응 혼합물을 급랭시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다(20 mL x 2). 합한 유기층들을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(12.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 디클로로메탄 중 2% ~ 5% 메탄올)로 정제한 결과, tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(7)이 회백색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.14 g(48%). MS(ESI): 587.31; m/z 실측치, 588.27 [M+H]+1.
단계 7: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(실시예 86)의 합성
Figure pct00147
0℃에서 디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸(R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)카밤산염(7, 0.14 g, 0.24 mmol) 혼합물의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 미정제물을 최소 부피만큼의 물에 용해하고 나서, 중탄산나트륨 포화 용액(20 mL)으로 염기화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다(20 mL x 2). 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 다음, 역 예비 크로마토그래피로 정제한 결과, (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논이 황색의 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 0.03 g(30%).
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.54(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.48(d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.1(s, 1H), 7.03(d, J = 7.21 Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 4.88(s, 2H), 4.49(d, J = 6.64 Hz, 2H), 4.28-4.09(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.76-3.53(m, 1H), 3.34-3.32(m, 4H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.65(s, 1H), 1.83(m, 1H), 1.72(bs, 2H), 1.47-1.44(m, 1H), 1.26-1.23(m, 1H), 1.09(m, 1H), 0.27(d, J = 7.64 Hz, 2H), 0.15(d, J = 3.96 Hz, 2H). MS(ESI): C28H33N5O3에 대한 질량 산정치, 487.26; m/z 실측치, 488.41 [M+H]+1.
중간체의 합성
2-브로모-1-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)프로판-1-온(화합물 19에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00148
단계 1: 메틸 3-에틸벤조[b]티오펜-2-카복실산염(2)의 제조
Figure pct00149
rt에서 THF(50 mL) 중 NaH 현탁액(오일 중 60%, 1.7 g, 42.7 mmol)에 메틸 2-머캅토아세트산염(4.1 g, 39.4 mmol)을 첨가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 반응물에 THF 중 1-(2-플루오로페닐)프로판-1-온(1, 5.0 g, 32.8 mmol) 용액을 첨가한 다음, 16시간 동안 환류시켰다(반응 조건 a). TLC(2:8 EtOAc:헥산)에서 출발 물질과 생성물은 매우 유사하게 되었으므로, LCMS에 의해 반응의 종료를 모니터링하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, EtOAc(100 mL)로 희석한 후, 1N NaOH(20 mL) 및 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압하에 농축하였다. 얻어진 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 생성물(2)(4.0 g, 수율: 57.14%)이 갈색의 오일로서 생성되었다. MS(ESI): C12H12O2S에 대한 질량 산정치, 220.06; m/z 실측치, 221.1(M+H)+.
단계 2: 3-에틸벤조[b]티오펜-2-카복실산(3)의 제조
Figure pct00150
0℃에서 THF:MeOH:H2O(8:2:1, 40 mL) 중 메틸 3-에틸벤조[b]티오펜-2-카복실산염(2, 4.0 g, 18.1 mmol)의 용액에 LiOH(1.7 g, 72.7 mmol)를 첨가한 다음, rt에서 3시간 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 증발시킨 후, 물(20 mL)에 용해하고 나서, 시트르산 포화 용액을 사용하여 산성화하였다. 생성된 백색의 침전물을 여과로 수집한 다음, 건조한 결과, 생성물(3)(2.7 g, 수율: 73%)이 생성되었다. MS(ESI): C11H10O2S에 대한 질량 산정치, 206.04; m/z 실측치, 207.1(M+H)+.
단계 3: 3-에틸-N-메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카복사미드(4)의 제조
Figure pct00151
0℃에서 DCM(30 mL) 중 3-에틸벤조[b]티오펜-2-카복실산(3, 2.5 g, 12.1 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 염화수소산염(1.8 g, 18.2 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(8.4 mL, 60.6 mmol) → HOBt(2.4 g, 18.2 mmol) → EDC.HCl(2.8 g, 18.2 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다(반응 조건 c). 이 반응 혼합물에 물(50 ml)을 첨가하였더니, DCM층이 분리되었다. 유기층을 염수 용액(20 mL)으로 세척하였으며, 건조 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% ~ 25% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 생성물(4)(2.15 g, 수율: 72%)이 회백색 고체로서 새성되었다. MS(ESI): C13H15NO2S에 대한 질량 산정치, 249.08; m/z 실측치, 250.2 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)프로판-1-온(5)의 제조
Figure pct00152
0℃에서 THF(20 mL) 중 3-에틸-N-메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카복사미드(4, 2.1 g, 8.43 mmol)의 교반 용액에 브롬화에틸마그네슘(8.4 mL, 25.3 mmol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 d). 0℃에서 NH4Cl 포화 용액(10 mL)으로 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시킨 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물(5)(1.7g, 수율: 92%)이 갈색 오일로서 생성되었다. MS(ESI): C13H14OS에 대한 질량 산정치, 218.08; m/z 실측치, 219.1 [M+H]+.
단계 5: 2-브로모-1-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)프로판-1-온(6)의 제조
Figure pct00153
THF(5 mL) 중 1-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)프로판-1-온(5, 0.5 g, 2.29 mmol)의 교반 용액에 삼브롬화트리메틸페닐암모늄(0.95 g, 2.52 mmol)을 첨가한 다음, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다(반응 조건 e). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 후, 여기에 물(20 mL)을 첨가하였으며, 화합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0% ~ 25% EtOAc 사용)에 의해 정제한 결과, 생성물(6)(0.6 g, 수율: 88%)이 연황색 젤리형 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C13H13BrOS에 대한 질량 산정치, 295.99; m/z 실측치, 297.0(M+H)+.
(단계 4 이후) 나머지 단계들은 화합물 1에 대해 제시된 단계들과 유사하였다.
1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 20에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00154
DMF(10 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카발데히드(1, 0.5 g, 3.44 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.42 g, 10.3 mmol)을 첨가한 다음, 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(0.84 g, 4.13 mmol)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 물로 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(30 mL x 2). 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구매 컬럼 크로마토그래피(헥산중 10% ~ 15% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 생성물(2)(0.86 g, 수율: 93.4%)이 회백색 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 9.9(s, 1H), 7.79(d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.39-7.36(m, 1H), 7.31(d, J = 8 Hz, 2H), 7.18-7.14(m, 1H), 7.06(d, J = 8 Hz, 2H), 5.8(s, 2H). MS(ESI): C16H12ClNO에 대한 질량 산정치, 269.73; m/z 실측치, 270.1(M+H)+.
이하 화합물은 1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 20에 대한 중간체)에 대해 예시된 바와 같은 상기 절차를 이용하여 합성하였다.
1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 21에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00155
DMF(15 mL) 중 1H-인돌-2-카발데히드(1, 1 g, 6.89 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.85 g, 20.6 mmol)을 첨가한 다음, 1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠(1.19 g, 8.26 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 파쇄하여 두었던 얼음에 부은 다음, 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공하에 증발시킨 결과, 미정제물이 생성되었다. 미정제물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸 및 헥산 사용)로 정제한 결과, 1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카발데히드(2)(수득량(수율):1.8g, 96.5%)가 회색의 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 9.90(s, 1H), 7.81(d, J = 8 Hz, 1H), 7.58-7.54(m, 2H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.28-7.15(m, 3H), 7.01-6.97(m, 1H), 6.55-6.51(m, 1H), 5.88(s, 2H). MS(ESI): C16H12FNO에 대한 질량 산정치, 253.09; m/z 실측치, 254.0(M+H)+.
1-에틸-5-페닐-1H-피롤-2-카발데히드(화합물 22에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00156
단계 1: 5-브로모-1-에틸-1H-피롤-2-카발데히드(2)의 제조
Figure pct00157
DMF(15 mL) 중 5-브로모-1H-피롤-2-카발데히드(1, 1 g, 5.7 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(3.14 g, 22 mmol) → 요오드화에틸(1.33 g, 8.6 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공하에 증발시킨 결과, 미정제물이 생성되었다. 미정제물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리물로서 헥산중 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 표제 화합물(0.9 g, 수율: 77.58%)(2)이 오렌지색 액체로서 생성되었다. MS(ESI): C7H8BrNO에 대한 질량 산정치, 202.05; m/z 실측치 204.0(M+2H)+.
단계 2: 1-에틸-5-페닐-1H-피롤-2-카발데히드(3)의 제조
Figure pct00158
밀봉 튜브 내 1,4-디옥산 중 5-브로모-1-에틸-1H-피롤-2-카발데히드(2, 0.9g, 4.45 mmol)의 교반 용액에 페닐보론산(0.8 g, 6.67 mmol) → 탄산칼륨(1.84 g, 13.3 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물에 질소를 퍼징하였다. 수분간 퍼징한 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄(0.18g, 0.22 mmol)의 복합체를 첨가하고 나서, 12시간 동안 80℃로 가열하였다(반응 조건 b). 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트층으로 여과한 다음, 여과물을 증발 건조한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 이 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 12% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 표제 화합물(3)(0.52 g, 수율: 59.09%)이 연황색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C13H13NO에 대한 질량 산정치, 199.25; m/z 실측치 200.0(M+H)+.
1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 23에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00159
단계 1: N,6-디메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(3)의 제조
Figure pct00160
DCM(20 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카복실산(1, 3 g, 15.69 mmol)의 교반 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 염화수소산염(2, 3 g, 31.38 mmol)을 첨가한 다음, 하이드록시벤조트리아졸(3.6 g, 23.5 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염화수소산염(4.5 g, 23.5 mmol) 및 TEA(11.3 mL, 120.7 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 물로 반응 혼합물을 급랭시켰으며, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 25% ~ 30% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 생성물(3)(수율(수득량): 75%, 0.86 g)이 베이지색 고체로 생성되었다. MS(ESI): C12H14N2O3에 대한 질량 산정치, 234.10; m/z 실측치, 235(M+H)+.
단계 2: 6-메톡시-1H-인돌-2-카발데히드(4)의 제조
Figure pct00161
냉각 조건하에 THF(20 mL) 중 N,6-디메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(3, 2 g, 8.54 mmol)의 교반 용액에 THF 중 LAH 1M 용액(12.8 mL, 12.75 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 염화암모늄으로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5% ~ 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 생성물(4)(수율(수득량): 60%, 0.9 g)이 백색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C10H9NO2에 대한 질량 산정치, 175.06; m/z 실측치, 176.1(M+H)+.
단계 3: 1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카발데히드(6)의 제조
Figure pct00162
DMF(5 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카발데히드(4, 0.28 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.1 g, 8 mmol) → (브로모메틸)사이클로프로판(5, 0.23 mL, 1.72 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 물로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(20 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5% ~ 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 생성물(6)(수율(수득량): 63%, 0.23 g)이 갈색 액체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 9.72(s, 1H), 7.62(d, J = 8 Hz, 1H), 7.3(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.78(d, J = 8 Hz, 1H), 4.43(d, J = 8 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 1.26-1.21(m, 1H), 0.40-0.38(m, 4H). MS(ESI): C14H15NO2에 대한 질량 산정치, 229.1; m/z 실측치, 230.2(M+H)+.
1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카발데히드(화합물 24에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00163
단계 1: 에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산염(3)의 제조
Figure pct00164
DMSO(100 mL) 중 2-브로모니코틴알데히드(1, 10.0 g, 53.7 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(35.0 g, 107 mmol), CuI(1.05 g, 5.37 mmol), 그 다음 에틸-2- 이소시아노아세트산염(2, 7.9 mL, 69.8 mmol)을 첨가한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 셀라이트로 여과하였다. 여기에 물(100 mL)을 첨가한 다음, 화합물을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 진공하에 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% ~ 50% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 생성물(3)(4.5 g, 수율: 45%)이 갈색의 젤리형 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C10H10N2O2에 대한 질량 산정치, 190.20; m/z 실측치 191.0(M+H)+.
단계 2: 1-(tert-부틸) 2-에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-디카복실산염(4)의 제조
Figure pct00165
THF(50 mL) 중 에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산염(3, 34.5 g, 23.6 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(6.5 mL, 47.3 mmol)을 첨가한 다음, Boc 무수물(3.6 g, 35.5 mmol)을 첨가하고 나서, rt에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고 나서, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 진공하에 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 생성물(4)(5.5 g, 수율: 81%)이 갈색의 검으로서 생성되었다. MS(ESI): C15H18N2O4에 대한 질량 산정치, 290.32; m/z 실측치, 291.1(M+H)+.
단계 3: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(5)의 제조
Figure pct00166
THF(40 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-디카복실산염(4, 5.5 g, 18.9 mmol)의 교반 용액에 물(10 mL) 중 LiOH(3.9 g, 94.8 mmol)를 첨가한 다음, rt에서 4시간 동안 교반하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 증발시키고 나서, 최소량만큼의 물에 용해하였다. 산성이 될 때까지 여기에 시트르산 포화 용액을 첨가한 후, 생성된 침전물을 여과로 수집한 다음, 건조한 결과, 생성물(5)(2.5 g, 수율: 81%)이 백색의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C8H6N2O2에 대한 질량 산정치,162.04; m/z 실측치, 163.1(M+H)+.
단계 4: N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드(7)의 제조
Figure pct00167
0℃에서 DCM(50 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(5, 2.5 g, 15.4 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 염화수소산염(6, 1.8 g, 18.5 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(10.6 mL, 77.1 mmol), HOBt(3.54 g, 23.14 mmol), 그 다음 EDC.HCl(4.42 g, 23.18 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 d). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 셀라이트로 여과하고 나서, 여과물을 증발시켰다. 미정제물에 물(10 mL)을 첨가하였으며, 화합물을 DCM(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% ~ 4% MeOH 사용)로 정제한 결과, 생성물(7)(2.6 g, 수율: 82%)이 회백색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C10H11N3O2에 대한 질량 산정치, 205.09; m/z 실측치 206.1(M+H)+.
단계 5: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카발데히드(8)의 제조
Figure pct00168
-78℃에서 THF(10 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드(7, 0.5 g, 2.43 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M LAH(3.6 mL, 3.65 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다(반응 조건 e). 반응 혼합물을 Na2CO3 포화 용액으로 염기화한 다음, DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). NH4Cl(10 mL) 포화 용액으로 반응물을 급랭시킨 다음, 화합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산중 25% ~ 30% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 화합물(8)(0.3g, 수율: 85%)이 백색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C8H6N2O에 대한 질량 산정치, 146.15; m/z 실측치, 147.1(M+H)+.
단계 6: 1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카발데히드(9)의 제조
Figure pct00169
DMF(10 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카발데히드(8, 0.3 g, 2.19 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.91 g, 6.57 mmol) → 요오드화에틸(0.5 g, 3.28 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 f). 반응 혼합물에 물(15 mL)을 첨가하고 나서, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산중 15% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 화합물(9)(0.34 g, 수율: 95%)이 무색의 오일로서 생성되었다. MS(ESI): C10H10N2O에 대한 질량 산정치, 174.08; m/z 실측치, 175.2(M+H)+.
1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 25에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00170
rt에서 DMF(20 mL) 중 1H-인돌-2-카발데히드(1, 1 g, 6.89 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.8 g, 20.67 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(0.678 mL, 7.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% ~ 7% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카발데히드(2)(1 g, 수율: 76%)가 황색의 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 9.88(s, 1H), 7.75(d, J = 8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 4.45(d, J = 8 Hz, 2H), 1.24-1.14(m, 1H), 0.39-0.35(m, 4H). MS(ESI): C13H13NO에 대한 질량 산정치, 199.1; m/z 실측치, 200.1(M+H) +.
1-벤질-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 26에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00171
rt에서 DMF(20 mL) 중 1H-인돌-2-카발데히드(1, 1 g, 6.89 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.8 g, 20.68 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠(1.2 g, 7.58 mmol)을 첨가하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% ~ 7% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 1-벤질-1H-인돌-2-카발데히드(2)(0.5 g, 수율: 33%)가 점성의 액체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 9.92(s, 1H), 7.78(d, J = 8 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.05(d, J = 4 Hz, 2H), 5.82(s, 2H). MS(ESI): C16H13NO에 대한 질량 산정치, 235.10; m/z 실측치, 236.1(M+H)+.
1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 27에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00172
rt에서 DMF(20 mL) 중 1H-인돌-2-카발데히드(1, 1 g, 6.89 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(6.7g, 20.68 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘(1.1g, 6.89 mmol)을 첨가하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% ~ 7% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카발데히드(2)(0.8 g, 수율: 50%)가 황색 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 9.92(s, 1H), 8.45(d, J = 4 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8 Hz, 1H), 7.66(m, 1H), 7.56(d, J = 12 Hz, 2H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 6.88(d, J = 8 Hz, 1H), 5.89(s, 2H). MS(ESI): C16H12ClNO에 대한 질량 산정치, 269.73; m/z 실측치, 270.1(M+H)+.
1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 28에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00173
단계 1: 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)의 제조
Figure pct00174
0℃에서 DMF(50 mL) 중 나트륨 수소화물(0.88 g, 22.2 mmol)의 용액에 DMF 중 6-플루오로-1H-인돌(1, 3.0 g, 22.2 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 DMF 중 염화벤젠설포닐(2.86 mL, 22.2 mmol)을 첨가한 후, N2 대기하에 rt에서 2시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물에 얼음 냉각수(50 mL)를 첨가하고 나서, 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 얼음 냉각수로 세척한 결과, 백색의 고체(2)(6.0 g, 98.19%)가 생성되었다.
단계 2: 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)(화합물 52, 54, 68, 69, 70, 71, 72 및 73에 대한 중간체)의 제조
Figure pct00175
-78℃에서 무수 THF(60 mL) 중 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2, 6.0 g, 22.0 mmol)의 용액에 THF 중 2M 리튬 디이소프로필아미드(10.9 mL g, 22.0 mmol)를 첨가한 후, 5분 ~ 8분 동안 교반하고 나서, -78℃에서 무수 DMF(2.5 mL, 33.0 mmol)를 첨가한 다음, N2 대기 하에 -78℃에서 10분 동안 교반하였다(반응 조건 b). 이 반응 혼합물에 수성 염화암모늄(20 mL)을 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 용액과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 황색 고체(3)(6.0 g, 90.90%)가 생성되었다. MS(ESI): m/z 304.2(M+H)+.
단계 3: 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(4)의 제조
Figure pct00176
rt에서 THF(50 mL) 중 6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3, 1 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 TBAF(THF 중 1M)(9.15 mL, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% ~ 25% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(4)(0.45 g, 수율: 90%)가 점성의 고체로 생성되었다. MS(ESI): C9H6FNO에 대한 질량 산정치, 163 m/z; 실측치, 164(M+H)+.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(5)의 제조
Figure pct00177
DMF(10 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(4, 0.5 g, 3.44 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.42 g, 10.3 mmol) → (브로모메틸)사이클로프로판(0.84 g, 4.13 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다(반응 조건 d). 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(30 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10% ~ 15% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 생성물(5)(수율: 93.4%, 0.86 g)이 유백색(half white) 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 9.81(s, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.25(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8 Hz, 1H), 6.97-6.91(m, 1H), 4.43(d, J = 8 Hz, 2H), 1.32-1.25(m, 1H), 0.5-0.45(m, 2H), 0.42-0.38(m, 2H). MS(ESI): C13H12FNO에 대한 질량 산정치, 217.09; m/z 실측치, 218.0(M+H)+.
1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 29에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00178
단계 1: 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(3)의 제조
Figure pct00179
0℃에서 DMF(10 mL) 중 나트륨 수소화물(0.06 g, 15 mmol)의 용액에 DMF 중 5-플루오로-1H-인돌(1, 0.2 g, 15 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하고 나서, 0℃에서 DMF 중 염화벤젠설포닐(2, 0.26 g, 15 mmol) 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 N2 대기하에 rt에서 2시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물에 얼음 냉각수(50 mL)를 첨가한 후, 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 얼음 냉각수로 세척한 결과, 갈색 고체(3)(0.25 g, 수율: 62.50%)가 생성되었다. MS(ESI) m/z 275.0(M+H)+.
단계 2: 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(4)(화합물 53, 74, 75, 76 및 84에 대한 중간체)의 제조
Figure pct00180
-78℃에서 무수 THF(50 mL) 중 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(3, 0.250 g, 1.0 mmol)의 용액에 THF 중 1M 리튬 디이소프로필아미드(0.5 mL g, 1.0 mmol)를 첨가하고 나서, -78℃에서 무수 DMF(0.11 mL, 1.5 mmol)를 첨가한 다음, N2 대기하에 -78℃에서 10분 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물에 수성 염화암모늄(20 mL)을 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 용액과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하여, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 갈색의 고체(4)(0.150 g, 수율: 54.54%)가 생성되었다. MS(ESI) m/z 304.1(M+H)+.
단계 3: 5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(5)의 제조
Figure pct00181
rt에서 THF(50 mL) 중 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(4, 1.85 g, 6.105 mmol)의 교반 용액에 TBAF(THF 중 1M)(9.15 mL, 9.158 mmol)를 첨가하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% ~ 25% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(5)(0.65 g, 수율: 65%)가 점성의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C9H6FNO에 대한 질량 산정치, 163.15; m/z 실측치, 162.0 [M-H]-.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(7)의 제조
Figure pct00182
rt에서 DMF(50 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(5, 0.65 g, 3.98 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.64 g, 11.94 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(6, 0.58 mL, 5.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다(반응 조건 d). 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% ~ 7% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(7)(0.76 g, 수율: 88%)가 점성의 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.90(s, 1H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.55-7.52(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 4.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23-1.16(m, 1H), 0.41-0.32(m, 4H). MS(ESI): C13H12FNO에 대한 질량 산정치, 217.24: m/z 실측치, 218.1 [M+H]+.
1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 30에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00183
단계 1: 7-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)의 제조
Figure pct00184
0℃에서 DMF(10 mL) 중 나트륨 수소화물(0.92 g, 23 mmol)의 용액에 DMF 중 7-메틸-1H-인돌(1, 3.0 g, 23 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 DMF 중 염화벤젠설포닐(2.96 mL, 23 mmol)을 첨가한 후, N2 대기하에 rt에서 2시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물에 얼음 냉각수(50 mL)를 첨가한 다음, 침전물을 여과로 걸러내고 나서, 얼음 냉각수로 세척한 결과, 갈색의 고체(2)(5.30 g, 85.50%)가 생성되었다. MS(ESI) m/z 272.1(M+H)+.
단계 2: 7-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)의 제조
Figure pct00185
-78℃에서 무수 THF(50 mL) 중 7-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2, 5.3 g, 20.0 mmol)의 용액에 THF 중 1.5M 리튬 디이소프로필아미드(13.0 mL, 20.0 mmol)를 첨가한 다음, 5분 ~ 8분 동안 교반하고 나서, -78℃에서 무수 DMF(2.33 mL, 30.0 mmol)를 첨가한 후, N2 대기하에 -78℃에서 10분 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물에 수성 염화암모늄(20 mL)을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 용액과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 빨간색의 점성 액체(3)(5.0 g, 85.47%)가 생성되었다. MS(ESI) m/z 300.2(M+H)+.
단계 3: 7-메틸-1H-인돌-2-카발데히드(4)의 제조
Figure pct00186
THF(20 mL) 중 7-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3, 2 g, 6.68 mmol)의 교반 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오르화물의 1M 용액(10 mL, 10.2 mmol)을 첨가하여, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 후, 물(20 mL)을 첨가하고 나서, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 진공하에 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 생성물(4)(0.8 g, 수율: 58%)이 갈색의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C10H9NO에 대한 질량 산정치, 159.07; m/z 실측치 160.1(M+H)+.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카발데히드(5)의 제조
Figure pct00187
rt에서 DMF(20 mL) 중 7-메틸-1H-인돌-2-카발데히드(4, 0.85 g, 5.345 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.21 g, 16.035 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(4a, 0.78 mL, 8.018 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다(반응 조건 d). 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% ~ 7% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카발데히드(5)(0.52 g, 수율: 45%)가 점성의 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.82(s, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.13(d , J = 6.8 Hz, 1H), 6.26(m, 1H), 4.83(d , J = 6.8 Hz, 2H), 2.77(s , 3H), 1.15-1.10(m, 1H), 0.41-0.33(m, 4H). MS(ESI): C14H15NO에 대한 질량 산정치, 213.28; m/z 실측치, 214.1 [M+H]+.
3-(클로로메틸)티오펜(화합물 36에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00188
단계 1: 티오펜-3-일메탄올(2)의 제조
Figure pct00189
0℃에서 MeOH(10 mL) 중 티오펜-3-카발데히드(1, 1 g, 8.92 mmol)의 교반 용액에 NaBH4(0.5 g, 13.3 mmol)를 일부씩 첨가한 다음, rt에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 얼음으로 반응 혼합물을 급랭시킨 후, MeOH를 증발시켰다. 생성된 미정제물에 물(5 mL)을 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기층을 염수 용액(5 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 진공하에서 증발시킨 결과, 생성물(2)(0.9 g, 수율: 90%)이 갈색의 오일로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.45-7.43(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.03(d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.05(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45(d, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 2: 3-(클로로메틸)티오펜(3)의 제조
Figure pct00190
0℃에서 DCM(5 mL) 중 티오펜-3-일메탄올(2, 0.5 g, 4.38 mmol)의 교반 용액에 SOCl2(0.6 mL, 8.77 mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 나서, 건조한 결과, 생성물(3)(0.5 g, 수율: 80%)이 갈색의 오일로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45-7.43(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.03(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78(s, 2H).
3-(클로로메틸)푸란(화합물 37에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00191
단계 1: 푸란-3-일메탄올(2)의 제조
Figure pct00192
0℃에서 MeOH(10 mL) 중 푸란-3-카발데히드(1, 1 g, 10.4 mmol)의 교반 용액에 NaBH4(0.6 g, 15.6 mmol)를 일부씩 첨가한 다음, rt에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 얼음으로 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, MeOH를 증발시켰다. 생성된 미정제물에 물(5 mL)을 첨가하고 나서, EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기층을 염수 용액(5 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 진공하에 증발시킨 결과, 생성물(2)(0.6 g, 수율: 60%)이 갈색의 오일로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.56-7.50(m, 2H), 6.41(s, 1H), 4.90(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31(d, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 2: 3-(클로로메틸)푸란(3)의 제조
Figure pct00193
0℃에서 DCM(5 mL) 중 푸란-3-일메탄올(2, 0.5 g, 5.10 mmol)의 교반 용액에 SOCl2(0.7 mL, 10.2 mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 후, 건조한 결과, 생성물(3)(0.5 g, 수율: 84%)이 갈색 오일로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.75-7.65(m, 2H), 6.53(s, 1H), 4.68(s, 2H).
1-(1-클로로에틸)-4-플루오로벤젠(화합물 38에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00194
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올(2)의 제조
Figure pct00195
0℃에서 MeOH(20 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온(1, 2.0 g, 17.6 mmol)의 교반 용액에 NaBH4(1.0 g, 26.5 mmol)를 일부씩 첨가한 다음, rt에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 얼음으로 급랭시킨 다음, MeOH를 증발시켰다. 생성된 미정제물에 물(10 mL)을 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다(2 x 25 mL). 유기층을 염수 용액(10 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 진공하에 증발시킨 결과, 생성물(2)(1.9 g, 수율: 95%)이 무색의 오일로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.36-7.33(m, 2H), 7.14-7.07(m, 2H), 5.12(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.72-4.67(m, 1H), 1.28(d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 1-(1-클로로에틸)-4-플루오로벤젠(3)의 제조
Figure pct00196
0℃에서 DCM(5 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올(2, 0.5 g, 3.57 mmol)의 교반 용액에 SOCl2(0.7 mL, 7.10 mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 나서, 건조한 결과, 생성물(3)(0.5 g, 수율: 89%)이 갈색의 오일로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.53-7.51(m, 2H), 7.21-7.16(m, 2H), 5.36-5.33(m, 1H), 1.76(d, J = 6.8 Hz, 3H).
1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 39에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00197
단계 1: 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(3)의 제조
Figure pct00198
0℃에서 DMF(10 mL) 중 나트륨 수소화물(0.06 g, 15 mmol)의 용액에 DMF 중 5-플루오로-1H-인돌(1, 0.2 g, 15 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한 다음, 0℃에서 DMF 중 염화벤젠설포닐(2, 0.26 g, 15 mmol) 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 N2 대기하에 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물에 얼음 냉각수(50 mL)를 첨가하고 나서, 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 얼음 냉각수로 세척한 결과, 갈색의 고체(3)(0.25 g, 수율: 62.50%)가 생성되었다. MS(ESI) m/z 275.0(M+H)+.
단계 2: 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(4)의 제조
Figure pct00199
-78℃에서 무수 THF(50 mL) 중 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(3, 0.250 g, 1.0 mmol)의 용액에 THF 중 1M 리튬 디이소프로필아미드(0.5 mL g, 1.0 mmol)를 첨가한 다음, -78℃에서 무수 DMF(0.11 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고 나서, -78℃에서 10분 동안 N2 대기하에 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물에 수성 염화암모늄(20 mL)을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 용액으로 세척한 다음, 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 갈색 고체(4)(0.150 g, 수율: 54.54%)가 생성되었다. MS(ESI) m/z 304.1(M+H)+.
단계 3: 5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(5)의 제조
Figure pct00200
rt에서 THF(50 mL) 중 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(4, 1.85 g, 6.105 mmol)의 교반 용액에 TBAF(THF 중 1M)(9.15 mL, 9.158 mmol)를 첨가하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% ~ 25% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(5)(0.65 g, 수율: 65%)가 점성의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C9H6FNO에 대한 질량 산정치, 163.15; m/z 실측치, 164.0(M+H)+.
단계 4: 1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(7)의 제조
Figure pct00201
rt에서 DMF(50 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(5, 0.6 g, 3.98 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.64 g, 11.94 mmol) 및 요오드화에틸(6, 0.43 mL, 5.4 mmol)을 첨가하였다(반응 조건 d). 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% ~ 7% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(7)(0.3 g, 수율: 43.6%)가 점성의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C11H10FNO에 대한 질량 산정치, 191.07: m/z 실측치, 192.1 [M+H]+.
1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 40에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00202
단계 1: 4-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)의 제조
Figure pct00203
0℃에서 DMF(50 mL) 중 나트륨 수소화물(0.88 g, 22.2 mmol)의 용액에 DMF 중 4-플루오로-1H-인돌(1, 3.0 g, 22.2 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 DMF 중 염화벤젠설포닐(2.86 mL, 22.2 mmol)을 첨가한 후, rt에서 2시간 동안 N2 대기하에 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물에 얼음 냉각수(50 mL)를 첨가하고 나서, 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 얼음 냉각수로 세척한 결과, 백색의 고체(2)(7.0 g - 미정제물)가 생성되었다.
단계 2: 4-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)의 제조
Figure pct00204
-78℃에서 무수 THF(60 mL) 중 4-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2, 7.0 g, 22.0 mmol)의 용액에 THF 중 2M 리튬 디이소프로필아미드(10.9 mL, 22.0 mmol)를 첨가한 다음, 5분 ~ 8분 동안 교반한 후, -78℃에서 무수 DMF(2.5 mL, 33.0 mmol)를 첨가하고 나서, -78℃에서 N2 대기하에 10분 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물에 수성 염화암모늄(20 mL)을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 용액과 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 빨간 액체(3)(6.80 g, 88.31%)가 생성되었다.
단계 3: 4-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(4)의 제조
Figure pct00205
무수 THF(20 mL) 중 4-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(4, 3.0 g, 9.9 mmol) 용액에 THF(14.8 mL) 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오르화물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 rt에서 약 12시간 동안 교반하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 물로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5% ~ 10% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 생성물(4)(수율: 99%, 1.6 g)이 황색의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C9H6FNO에 대한 질량 산정치, 163.04; m/z 실측치 164(M+H)+.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(5)의 제조
Figure pct00206
DMF(10 mL) 중 4-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(4, 1.6 g, 9.877 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(6.8g, 49.38 mmol)을 첨가한 다음, (브로모메틸)사이클로프로판(6, 1.4 mL, 10.65 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다(반응 조건 d). 반응 혼합물을 물로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(30 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5% ~ 10% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 생성물(5)(수율: 47.6%, 1 g)이 갈색의 액체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm): 9.90(s, 1H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.40-7.35(m, 1H), 6.95-6.90(m, 1H), 4.46(d, J = 8 Hz, 2H), 1.22-1.21(m, 1H), 0.42-0.36(m, 4H). MS(ESI): C13H12FNO에 대한 질량 산정치, 217.24; m/z 실측치, 218 [M+H] +.
2-(클로로메틸)-4-메틸티아졸(화합물 41에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00207
단계 1: (4-메틸티아졸-2-일)메탄올(2)의 제조
Figure pct00208
0℃에서 MeOH(10 mL) 중 4-메틸티아졸-2-카발데히드(1, 1 g, 7.8 mmol)의 교반 용액에 NaBH4(0.5 g, 15.6 mmol)를 일부씩 첨가한 다음, rt에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 얼음으로 급랭시킨 다음, MeOH를 증발시켰다. 생성된 미정제물에 물(5 mL)을 첨가하고 나서, EtOAc로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기층을 염수 용액(5 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 진공하에 증발시킨 결과, 생성물(2)(1 g, 수율: 79.5%)이 갈색 오일로서 생성되었다. MS(ESI): C5H7NOS에 대한 질량 산정치 129.02; m/z 실측치 130.1(M+H)+.
단계 2: 2-(클로로메틸)-4-메틸티아졸(3)의 제조
Figure pct00209
0℃에서 DCM(20 mL) 중 (4-메틸티아졸-2-일)메탄올(2, 1 g, 7.7 mmol)의 교반 용액에 SOCl2(0.89 mL, 11.55 mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 건조한 결과, 생성물(3)(1 g, 수율: 88.3%)이 갈색 오일로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.91(s, 1H), 4.82(s, 2H), 2.45(s, 3H).
5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 43에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00210
단계 1: (5-브로모-1H-인돌-2-일)메탄올(2)의 제조
Figure pct00211
0℃에서 THF(35 mL) 중 에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실산염(1, 5.0 g, 18.6 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 알루미늄 수소화물 1 M 용액(37.2 mL, 37.2 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 N2 대기하에 2시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 0℃에서 반응 혼합물에 얼음 냉각 수성 NH4Cl(20 mL)을 적가한 다음, 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 200 mL). Na2SO4를 사용하여 유기층을 건조한 다음, 증발시켰다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 핑크색 고체(2)(4.1 g, 수율: 97%)가 생성되었다. MS(ESI): C9H8BrNO에 대한 질량 산정치, m/z 226.07 실측치 228.0[M+H]2+.
단계 2: 5-브로모-1H-인돌-2-카발데히드(3)의 제조
Figure pct00212
클로로포름(50 mL) 중 (5-브로모-1H-인돌-2-일) 메탄올(3, 4.1 g, 18.1 mmol) 용액에 MnO2(15.7 g, 181 mmol)를 첨가한 다음, 90℃에서 2시간 동안 N2 대기하에 가열하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 여과로 걸러낸 다음, 여과물을 증발시킨 결과, 미정제물이 생성되었다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 핑크색 고체(3)(4.1 g, 수율: 97%)가 생성되었다. MS(ESI): C9H6BrNO에 대한 질량 산정치, m/z 224.06 실측치 226.0[M+H]2+.
단계 3: 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카발데히드(4)
Figure pct00213
rt에서 DMF(20 mL) 중 5-브로모-1H-인돌-2-카발데히드(3, 1.18 g, 5.22 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.4 g, 10.44 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(0.78 mL, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카발데히드(4)(0.9 g, 수율: 62%)가 점성의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C13H12BrNO에 대한 질량 산정치, 278.15; m/z 실측치, 280.0 [M+H]2+.
7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 44에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00214
단계 1: 7-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)의 제조
Figure pct00215
0℃에서 DMF(10 mL) 중 나트륨 수소화물(1.68 g, 42 mmol)의 용액에 DMF 중 7-클로로-1H-인돌(1, 3.2 g, 21 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 DMF 중 염화벤젠설포닐(2.8 mL, 23 mmol)을 첨가하여 rt에서 2시간 동안 N2 대기하에 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물에 얼음 냉각수(50 mL)를 첨가하고 나서, 침전물을 여과로 걸러냈다. 침전물을 얼음 냉각수로 세척한 다음, 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 표제 화합물(2)(5 g, 81.8%)이 연갈색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C14H10ClNO2S에 대한 질량 산정치, 219.01; m/z 실측치, 220.1 [M+H]+.
단계 2: 7-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)의 제조
Figure pct00216
-78℃에서 무수 THF(50 mL) 중 7-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2, 5 g, 17 mmol)의 용액에 THF 중 1.5 M 리튬 디이소프로필아미드(17.0 mL, 34 mmol)를 첨가하고 나서, 30분 동안 교반한 후, -78℃에서 무수 DMF(1.65 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 이를 -78℃에서 N2 대기하에 10분 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물에 수성 염화암모늄(20 mL)을 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 감압하에 농축하였다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 표제 화합물(3)(3.0 g, 55.3%)이 갈색의 점성 액체로서 생성되었다. MS(ESI): C15H10ClNO3S에 대한 질량 산정치, 319.01; m/z 실측치, 320.1 [M+H]+.
단계 3: 7-클로로-1H-인돌-2-카발데히드(4)의 제조
Figure pct00217
THF(20 mL) 중 7-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3, 3 g, 9.40 mmol)의 교반 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오르화물 1 M 용액(18.8 mL, 18.8 mmol)을 첨가하고 나서, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다(반응 조건 c). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 물(20 mL)을 첨가하고 나서, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 진공하에 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 생성물(4)(1.6 g, 수율: 95%)이 갈색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C9H6ClNO에 대한 질량 산정치, 179.01; m/z 실측치 180.1(M+H)+.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-7-클로로-1H-인돌-2-카발데히드(5)의 제조
Figure pct00218
rt에서 DMF(20 mL) 중 7-클로로-1H-인돌-2-카발데히드(4, 1 g, 5.5 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(3.5 g, 11 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(4a, 0.65 mL, 6.7 mmol)을 첨가하였다(반응 조건 d). 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 1-(사이클로프로필메틸)-7-클로로-1H-인돌-2-카발데히드(5)(0.7 g, 수율: 54%)가 점성의 고체로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.87(s, 1H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(d, J = 7.6 Hz, 1H ) 7.29(s, 1H), 7.08(t , J = 7.6 Hz, 1H), 5.00-4.92(m, 2H), 1.36-1.32(m, 2H), 1.25(m, 1H), 0.43-0.41(m, 2H). MS(ESI): C13H12ClNO에 대한 질량 산정치, 233.06; m/z 실측치, 234.1 [M+H]+.
1-(사이클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 47에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00219
단계 1: 7-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌의 제조
Figure pct00220
0℃에서 DMF(10 mL) 중 나트륨 수소화물(1.6 g, 40 mmol)의 용액에 DMF 중 7-메톡시-1H-인돌(1, 3 g, 20 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한 다음, 0℃에서 DMF 중 염화벤젠설포닐(2, 2.86 mL, 22 mmol)의 용액을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 rt에서 N2 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 냉각수(50 mL)를 첨가한 후, 침전물을 여과로 걸러내고 나서, 얼음 냉각수로 세척한 결과, 갈색 고체(3)(5.6 g, 수율: 97.5%)가 생성되었다. MS(ESI) m/z 288.1(M+H)+.
단계 2: 7-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드의 제조
Figure pct00221
-78℃에서 무수 THF(50 mL) 중 7-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(3, 3 g, 10.4 mmol)의 용액에 THF 중 1M 리튬 디이소프로필아미드(5.2 mL, 20 mmol)를 첨가한 다음, 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. -78℃에서 무수 DMF(1 mL, 12 mmol)를 첨가한 후, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 염화암모늄(20 mL)을 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 감압하에 농축한 결과, 갈색의 고체(4)(1.2 g, 수율: 37.5%)가 생성되었다. MS(ESI) m/z 304.1(M+H)+.
단계 3: 7-메톡시-1H-인돌-2-카발데히드의 제조
Figure pct00222
rt에서 THF(50 mL) 중 7-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(4, 1.1 g, 3.4 mmol)의 교반 용액에 TBAF(THF 중 1M)(6.9 mL, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% ~ 25% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 5-플루오로-1H-인돌-2-카발데히드(5)(0.47 g, 수율: 79.6%)가 점성의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C10H9NO2에 대한 질량 산정치, 175.06; m/z 실측치, 176.1 [M+H]+.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-카발데히드의 제조
Figure pct00223
rt에서 DMF(50 mL) 중 7-메톡시-1H-인돌-2-카발데히드(5, 0.47 g, 2.6 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.55 g, 5.2 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(6, 0.41 mL, 4.02 mmol)을 첨가하였다. rt에서 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서, 아세트산에틸으로 추출하였다(50 mL x 2). 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 3% ~ 7% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 표제 화합물(6)(0.41 g, 수율: 68%)이 점성의 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C14H15NO2에 대한 질량 산정치, 229.1: m/z 실측치, 230.1 [M+H]+.
5-(클로로메틸)-2,4-디메틸티아졸(화합물 48에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00224
단계 1: (2,4-디메틸티아졸-5-일)메탄올
Figure pct00225
0℃에서 THF(10 mL) 중 에틸 2,4-디메틸티아졸-5-카복실산염(1, 0.5 g, 2.70 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M LAH(4 mL, 4.05 mmol)를 적가한 다음, rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급랭시킨 다음, 셀라이트로 여과한 후, EtOAc로 추출하였다(2 x 25 mL). 유기층을 염수 용액(5 mL)으로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 증발시켰다. 미정제물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 50% ~ 60% EtOAc 사용)에 의해 정제한 결과, 생성물(0.3 g, 수율: 79%)이 무색의 오일로서 생성되었다. MS(ESI): C6H9NOS에 대한 질량 산정치, 143.04; m/z 실측치 144.1(M+H)+.
단계 2: 5-(클로로메틸)-2,4-디메틸티아졸
Figure pct00226
0℃에서 DCM(5 mL) 중 (2,4-디메틸티아졸-5-일)메탄올(2, 0.3 g, 2.09 mmol)의 교반 용액에 SOCl2(0.3 mL, 4.19 mmol)를 적가하고 나서, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 건조한 결과, 생성물(0.25 g, 수율: 75%)(3)이 갈색의 오일로서 생성되었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 4.99(s, 2H), 2.59(s, 3H), 2.30(s, 3H).
2-브로모-1-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)프로판-1-온(화합물 49에 대한 중간체)의 합성:
Figure pct00227
단계 1: (2-메틸티아졸-5-일)메탄올
Figure pct00228
-10℃에서 THF(10 mL) 중 2-메틸티아졸-5-카복실산(1, 1.0 g, 6.99 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(1.02 mL, 7.34 mmol)을 첨가한 다음, -10℃에서 THF(2 mL) 중 에틸 클로로포르맷(0.66 mL, 6.99 mmol)을 적가하고 나서, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음, 여과물을 -10℃로 냉각시켰다. 여과물에 물(2 mL) 중 NaBH4(0.68 g, 17.4 mmol)의 현탁액을 첨가하였으며, rt에 이르게 한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH(5 mL)로 희석하고 나서, EtOAc로 추출하였다(2 x 25 mL). 유기층을 염수 용액(5 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고 나서, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 구배 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% ~ 60% EtOAc 사용)에 의해 정제한 결과, 생성물(2)(0.2 g, 수율: 25%)이 황색 오일로서 생성되었다. MS(ESI): C5H7NOS에 대한 질량 산정치, 129.02; m/z 실측치 130.1(M+H)+.
단계 2: 5-(클로로메틸)-2-메틸티아졸
Figure pct00229
0℃에서 DCM(5 mL) 중 (2-메틸티아졸-5-일)메탄올(2, 0.2 g, 1.55 mmol)의 교반 용액에 SOCl2(0.23 mL, 3.10 mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 NaHCO3(5 mL) 용액을 사용하여 반응 혼합물을 중화한 후, DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 유기층을 염수 용액(5 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고 나서, 증발시킨 결과, 생성물(0.2 g, 수율: 90%)이 황색의 오일로서 생성되었다. MS(ESI): C5H6ClNS에 대한 질량 산정치, 146.99; m/z 실측치 148.1(M+H)+.
에틸 2-아미노-6-메틸이소니코틴산염(화합물 25, 26 및 27에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00230
단계 1: 에틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-메틸이소니코틴산염(2)의 제조
Figure pct00231
1,4-디옥산(50 mL) 중 에틸 2-클로로-6-메틸이소니코틴산염(1, 5.2 g, 26.1 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 카밤산염(4.6 g, 39.1 mmol), Cs2CO3(21.3 g, 65.3 mmol), XPhos(1.24 g, 2.61 mmol), 그 다음 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.75 g, 1.31 mmol)을 첨가한 후, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 a). 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음, 셀라이트로 여과하였다. 여기에 물(100 mL)을 첨가하고 나서, 화합물을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 진공하에 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산중 15% ~ 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 생성물(2)(3.5g, 수율: 58%)이 갈색의 젤리형 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C14H20N2O4에 대한 질량 산정치, 280.14; m/z 실측치 281.2(M+H)+.
단계 2: 에틸 2-아미노-6-메틸이소니코틴산염(3)의 제조
Figure pct00232
DCM(30 mL) 중 에틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-메틸이소니코틴산염(2, 3.5 g, 12.5 mmol)의 교반 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고 나서, rt에서 16시간 동안 교반하였다(반응 조건 b). 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 여기에 물(20 mL)을 첨가하고 나서, Na2CO3 포화 용액을 사용하여 염기화하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집한 다음, 건조한 결과, 생성물(3)(1.6 g, 수율: 72%)이 회백색 고체로서 생성되었다. MS(ESI): C9H12N2O2에 대한 질량 산정치, 180.09; m/z 실측치 181.1(M+H)+.
1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)(화합물 50, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 78, 79, 81 및 85에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00233
단계 a: 1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)의 합성
Figure pct00234
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 1H-인돌(1, 10.0 g, 85.36 mmol)의 교반 용액에 나트륨 수소화물(4.08 g, 170.94 mmol)을 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 염화벤젠설포닐(22.6 g, 128.20 mmol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 얼음으로 급랭시키고 나서, 얻어진 고체를 여과하여 건조하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(100 ~ 200 실리카 겔)(용리물: 헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제하였다. 원하던 분획들을 감압하에 농축한 결과, 1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)이 백색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 16.2 g(76%). MS(ESI): 257.12; m/z 실측치, 258.23 [M+H]+.
단계 b: 1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)의 합성
Figure pct00235
-78℃에서 테트라하이드로푸란(150 mL) 중 1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2, 16.2 g, 62.97 mmol)의 교반 용액에 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬(35.5 ml, 89.07 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 N,N-디메틸포름아미드(6.57 ml, 83.50 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 더 교반하였다, 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 염화암모늄으로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(100 mL x 2). 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(40.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 헥산 중 20% 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 원하던 분획들을 감압하에 농축한 결과, 1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)가 황색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 12.6 g(73%). MS(ESI): 285.11; m/z 실측치, 256.39 [M+H]+.
6-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)(화합물 51, 67, 80, 82 및 83에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00236
단계 a: 6-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)의 합성
Figure pct00237
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌( 1, 10.0 g, 68.02 mmol)의 교반 용액에 나트륨 수소화물(5.44 g, 136.05 mmol)을 천천히 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 rt에서, 그리고 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 염화벤젠설포닐(17.8 g, 102.03 mmol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 얼음으로 급랭시킨 후, 생성된 고체를 여과하여 건조하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(100 ~ 200 실리카 겔)(용리물: 헥산중 20% 아세트산에틸 사용)로 정제하였다. 원하던 분획들을 감압하에 농축한 결과, 6-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)이 백색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 16.5 g(84%). MS(ESI): 286.11; m/z 실측치, 287.52 [M+H]+.
단계 b: 6-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)
Figure pct00238
-78℃에서 테트라하이드로푸란(60 mL) 중 6-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2, 6.0 g, 20.9 mmol)의 교반 용액에 헥산 중 2.5 M n-부틸 리튬(13.37 ml, 33.44 mmol)을 적가하고 나서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(2.3 ml, 31.3 mmol)를 -78℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(40.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 헥산 중 20% 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 원하던 분획들을 감압하에 농축한 결과, 6-메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)가 황색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 5.1 g(78%). MS(ESI): 314.21; m/z 실측치, 315.22 [M+H]+.
5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(화합물 55에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00239
단계 1: 5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)의 합성
Figure pct00240
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 5,6-디플루오로-1H-인돌(1, 5.0 g, 32.67 mmol)의 용액에 나트륨 수소화물(60%, 3.1 g, 81.61 mmol)을 15분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 15분 후 0℃에서 염화벤젠설포닐(6.4 mL, 49.0 mmol)을 첨가한 다음, N2 대기하에 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 얼음 냉각수(150 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 걸러낸 다음, 얼음 냉각수로 세척하였다. 미정제물을 CombiFlash(40.0 g RediSep 사용, 용리물: 헥산 중 20% 아세트산에틸)에 의해 정제한 결과, 5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2)이 회백색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 8.8 g(92.63%). MS(ESI): 293; m/z 실측치, 294.01 [M+H]+1.
단계 2: 5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)의 합성
Figure pct00241
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(80 mL) 중 5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2, 8.8 g, 30.12 mmol)의 용액에 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬(20.0 mL, 45.37 mmol)을 첨가하고 나서, 45분 동안 교반한 후, -78℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL, 45.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 물질을 N2 대기하에서 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 수성 염화암모늄(30 mL)으로 반응 혼합물을 급랭시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(100 mL x 2). 유기층을 염화암모늄 포화 용액 및 염수(100 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 감압하에 농축하였다. 미정제물을 CombiFlash(40.0 g RediSep 사용, 용리물: 헥산 중 30% 아세트산에틸)에 의해 정제한 결과, 5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카발데히드(3)가 황색 액체로서 생성되었다. 수득량(수율): 7.0 g(72.9%). MS(ESI): 321.30; m/z 실측치, 322.1 [M+H]+1.
(1-(tert-부톡시카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)보론산(화합물 86에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00242
단계 1: tert-부틸-6-메톡시-1H-인돌-1-카복실산염(2)의 합성
Figure pct00243
0℃에서 디클로로메탄(20 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌(1, 2.0 g, 13.64 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(5.60 ml, 40.8 mmol), N,N, 디메틸 아미노피리딘(0.08 g, 0.68 mmol) 및 boc-무수물(3.9 mL, 16.3 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다(100 mL x 3). 유기상을 물, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 나서, 감압하에 농축한 결과, 미정제 화합물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(40.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 헥산 중 1% ~ 5% 아세트산에틸)에 의해 정제한 결과, tert-부틸-6-메톡시-1H-인돌-1-카복실산염(2)이 유질의 액체로서 생성되었다. 수득량(수율): 3.0 g(89%). MS(ESI): 247.12; m/z 실측치, 246.01[M-H]-1.
단계 2: (1-(tert-부톡시카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)보론산(3)의 합성
Figure pct00244
0℃에서 테트라하이드로푸란(25 mL) 중 트리이소프로필 붕산염(2, 2.7 mL, 20.24 mmol), tert-부틸-6-메톡시-1H-인돌-1-카복실산염(2, 2.5 g, 10.12 mmol)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 중 1M 리튬 디이소프로필아미드(10 mL, 20.24 mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 염화암모늄 포화 용액으로 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(50 mL x 2). 유기층을 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 CombiFlash(40.0 g RediSep 컬럼 사용, 용리물: 헥산 중 10% ~ 20% 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 원하던 분획들을 감압하에 농축한 결과, (1-(tert-부톡시카보닐)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)보론산(3)이 회백색 고체로서 생성되었다. 수득량(수율): 1.3 g(44%).
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.11(s, 2H), 7.65(s, 1H), 7.43(d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 3.79(s, 3H), 1.59(s, 9H). MS(ESI): C14H18BNO5에 대한 질량 산정치, 291.13; m/z 실측치 191.01[M+H-100]+1.
실시예 2
생물학적 평가를 위한 일반적 절차
FP 결합 검정
FP 검정에 의해 화합물과 PAD4의 결합을 검출하였다. PAD4를 검정 완충제(100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 1 mM DTT, 5% 글리세롤 및 1 mM CHAPS)에 1 uM로 희석하여, 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 비이클(1%)을 함유하는 웰(384웰 흑색 평판)에 첨가하였다. 플루오레세인 표지화된 프로브(JPAD-00085) 10 nM을 평판에 첨가하였다. 검정 평판을 RT에서 60분 동안 항온처리한 다음, Pherastar상에서 FP 모듈(lex 485/lem 535 nm)로 FP 판독 결과를 분석하였다. XL-피트 소프트웨어 모델 205를 사용하여 IC50을 산정하였다(Lewis et. al, Nat Chem Biol.　2015, 11(3), 189-91).
암모니아 방출의 생화학적 검정
암모니아 방출을 통해 시트룰린화 검정 결과를 분석하였다. PAD4를 검정 완충제(100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 2 mM DDT, 0.6 mg/mL BSA, pH 7.4) 중에 120 nM로 희석한 다음, 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 비이클(최종 1%)을 함유하는 흑색 384 웰 평판의 웰들에 첨가하였다. 60분 동안 RT에서 예비 항온처리한 다음, 기질((200 mM HEPES, 50 mM NaCl, 350 uM CaCl2) 중 1.5 mM BAEE(2 mM, pH 7.4))을 첨가하여 반응을 개시하였다. 60분 후, 50 mM EDTA, 2.6 mM o-프탈알데히드 및 2.6 mM DTT를 함유하는 중단/검출 완충제를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 검정물을 RT에서 90분 동안 항온처리한 다음, Tecan 판독기로 형광도(lex 405/lem 460 nm)를 측정하였다. XL-피트 소프트웨어 모델 205를 사용하여 IC50을 산정하였다. (Lewis et. al Nat Chem Biol. 2015, 11(3), 189-91).
항 PAD4 활성:
이하 표 1은, 전술된 PAD4 검정에 있어 본 발명의 선택 화합물의 활성을 보여준다. "A"라고 명명된 활성을 보이는 화합물은 IC50이 1 uM 이상이었고; "B"라고 명명된 활성을 보이는 화합물은 IC50이 1 uM ~ 10 uM이었으며; "C"라고 명명된 활성을 보이는 화합물은 IC50이 10 uM 이상이었다.
[표 1]
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
표 1은, 시험 대상이었던 화합물 대부분이 암모니아 방출 생화학적 검정 및 FP 결합 검정 둘 다를 통해 평가되었을 때 PAD4 효소에 대해 활성을 보이는 것으로 확인되었음을 설명하고 있다. IC50 값은 PAD4 효소 활성을 억제함에 있어 화합물의 효능을 보여준다. IC50 값은, 특정의 약물 또는 화합물이 주어진 생물 과정 또는 이 과정에 관여하는 성분, 예컨대 효소를 억제하는데 얼마나 많이 필요한지를 나타낸다. IC50 값이 작음은, 시험 화합물(본원에 기술된 바와 같은 화합물 1 ~ 48)의 억제 효능이 큼을 나타낸다. 그러나 상기 표 1에서 큰 효능은 "A", "B" 및 "C"로 나타내었는데, 이 중 "A"는 IC50 값이 가장 작은 경우로서, 그 유효성이 가장 큼을 말해준다.
암모니아 방출의 생화학적 검정은, 화합물 86개 중 55개의 IC50 값이 1 μM 이하("A"로 표시)임을 보여주었다. 이들 55개 화합물은 화합물 3, 4, 10, 12, 13, 15 ~ 17, 21, 23 ~ 26, 28 ~ 30, 34 ~ 37, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 49, 51 ~ 55, 58, 60 ~ 64, 67 ~ 80, 82, 83 및 85이었다.
다른 한편, FP 결합 검정은, 화합물들 중 9개가 PAD4 효소의 활성을 능동적으로 억제함을 보여주었다. 해당 화합물들은 각각 화합물 13, 16, 23, 28 ~ 30, 33, 36 및 39이었다.
따라서 화합물 3, 4, 10, 12, 13, 15 ~ 17, 21, 23 ~ 26, 28 ~ 30, 34 ~ 37, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 49, 51 ~ 55, 58, 60 ~ 64, 67 ~ 80, 82, 83 및 85는 PAD4 매개 장애를 치료하는데 도움이 될 수 있다고 추론할 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I, 즉
    화학식 I
    Figure pct00249

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질로서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며;
    B는 N 또는 CR2로부터 선택되고;
    D는 N 또는 CR3로부터 선택되며;
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
    R11은 수소이고;
    R12는 C1-6 알킬아미노와, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    A는 N 또는 CR1로부터 선택되고;
    B는 N 또는 CR2로부터 선택되며;
    D는 N 또는 CR3로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-4 헤테로사이클릴, C1-4 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-4 헤테로아릴, SO2C1-4 알킬, SO2C1-4 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-4 알킬아미노, SO2C5-6 아릴, SO2C1-4 헤테로아릴, C1-4 아실아미노 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-4 헤테로사이클릴, C1-4 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소이며;
    R12는 C1-4 알킬아미노, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리-로부터 선택되거나, 또는
    R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴 또는 C(O)C1-6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴 및 C1-10 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
    R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  3. 제1항에 있어서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    A는 N 또는 CR1로부터 선택되고;
    B는 N 또는 CR2로부터 선택되며;
    D는 N 또는 CR3로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-4 알킬, SO2C1-4 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-4 알킬아미노, SO2C5-6 아릴, SO2C1-6 헤테로아릴, C1-4 아실아미노 또는 C1-4 알킬아미노로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
    R11 및 R12는 함께 취하여져, N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
    R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 I 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  4. 제1항에 있어서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    A는 CR1이고;
    B는 CR2이며;
    D는 CR3이고;
    R1, R2 및 R3은 수소 또는 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 선택되되, 단 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시는 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-2 알킬아미노 또는 -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R13은 수소, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-5 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 및 C1-9 헤테로아릴은 수소, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되는,
    화학식 I 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  5. 하기 화학식 II, 즉
    화학식 II
    Figure pct00250

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질로서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    A는 N 또는 CR1으로부터 선택되고;
    B는 N 또는 CR2로부터 선택되며;
    D는 N 또는 CR3으로부터 선택되고;
    E는 N 또는 CR6으로부터 선택되며;
    F는 존재하지 않거나, N 및 CR7로부터 선택되며;
    G는 존재하지 않거나, N 및 CR8로부터 선택되고;
    H는 존재하지 않거나, N 및 CR9로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-9 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 II의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  6. 제5항에 있어서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    A는 N 또는 CR1로부터 선택되고;
    B는 N 또는 CR2로부터 선택되며;
    D는 N 또는 CR3로부터 선택되고;
    E는 N 또는 CR6로부터 선택되며;
    F는 존재하지 않거나, N 및 CR7로부터 선택되고;
    G는 존재하지 않거나, N 및 CR8로부터 선택되며;
    H는 존재하지 않거나, N 및 CR9로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    R4 및 R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-4 알킬, SO2C1-4 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-4 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고;
    R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 II의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  7. 제5항에 있어서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    A는 CR1이고;
    B는 CR2이며;
    D는 CR3이고;
    E는 N 또는 CR6로부터 선택되며;
    F는 존재하지 않거나, CR7이며;
    G는 존재하지 않거나, CR8이고;
    H는 존재하지 않거나, CR9이며;
    R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 할로겐, C1-2 알킬, C1-2 알콕시 또는 C5-6 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
    R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-2 알킬아미노 또는 -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는,
    화학식 II의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  8. 하기 화학식 III, 즉
    화학식 III
    Figure pct00251

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질로서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-10 헤테로사이클릴, C1-10 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-9 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-9 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
    R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 III의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  9. 제8항에 있어서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-5 사이클로알킬 또는 C5-6 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 아실아미노, C1-4 알킬아미노, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴, C1-9 헤테로아릴, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-4 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-4 알킬, SO2C1-4 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-4 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
    R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화학식 III의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  10. 제8항에 있어서,
    X는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Z는 N이며;
    R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C5-6 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C5-9 아릴, C1-9 헤테로사이클릴 또는 C1-9 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로아릴 및 C1-4 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며;
    R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는,
    화학식 III의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  11. 제1항에 있어서,
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(1),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(2),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-벤질-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(3),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(4),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(5),
    (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-에틸-3-페닐-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(6),
    (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(7),
    (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(8),
    (2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)(헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-일)메타논(9),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(10),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(11),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(12),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(13),
    (R)-4-((2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-일)메틸)벤조니트릴(14),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(15),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(16),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(17),
    (R)-4-((2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-일)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(18),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(19),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(20),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(21),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-5-페닐-1H-피롤-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(22),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(23),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(24),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(25),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-벤질-1H-인돌-2-일)-3,5-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(26),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3,5-디메틸-2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(27),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(28),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(29),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(30),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(2-에틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(31),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(32),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-사이클로프로필-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(33),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(메톡시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(34),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(35),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(티오펜-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(36),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(푸란-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(37),
    (R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(38),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(39),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(40),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(41),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(42),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(43),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(44),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메탄티온(45),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(46),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(47),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(48),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(49),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염(50),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-메톡시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(51),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염(52),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(53),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(54),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5,6-디플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(55),
    (R,E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)피페리딘-3-일)부트-2-엔아미드(56),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(57),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염(58),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(3-메틸-2-(1-(피리다진-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(59),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(60),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(61),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(62),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(63),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(64),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(65),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-메톡시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(66),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(67),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(68),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(69),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(70),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(71),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(72),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(73),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(74),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(75),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(76),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(77),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논 트리플루오로아세트산염(78),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(79),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(80),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-(하이드록시메틸)벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(81),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-이소부틸-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(82),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(83),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(84) 및
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메타논(85)
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질.
  12. 제1항 내지 제5항 및 제11항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00252

    에서와 같이, R13CH(O) 및 R4CH2NO2를, 화학식 IVA 또는 화학식 IV로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서 R13CH(O)의 R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 및 C1-6 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; 화학식 IVA 및 IV의 A는 N 또는 CR1으로부터 선택되며; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR3로부터 선택되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R4CH2NO2의 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; 화학식 I의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되며; D는 N 또는 CR3으로부터 선택되고; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R11은 수소이며; R12는 C1-6 알킬아미노, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리-로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴과 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 5개로 선택적으로 치환되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴 및 C1-6 헤테로아릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 헤테로사이클릴, 옥소, 할로겐, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제5항 내지 제7항 및 제11항 중 어느 한 항에 의한 화학식 II의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00253

    에서와 같이, 화학식 V 및 R4CH2NO2를, 화학식 IVA 또는 화학식 IV로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서 화학식 IVA 및 IV의 A는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되며; D는 N 또는 CR3로부터 선택되고; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R4CH2NO2의 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; 화학식 V의 E는 N, C5-6 아릴 또는 CR6으로부터 선택되고; F는 존재하지 않거나, N 및 CR7로부터 선택되고; G는 존재하지 않거나, N 및 CR8로부터 선택되며; H는 존재하지 않거나, N 및 CR9로부터 선택되고; R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; 화학식 II의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; A는 N 또는 CR1으로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되며; D는 N 또는 CR3로부터 선택되고; E는 N 또는 CR6으로부터 선택되며; F는 존재하지 않거나, N 및 CR7로부터 선택되고; G는 존재하지 않거나, N 및 CR8로부터 선택되며; H는 존재하지 않거나, N 및 CR9로부터 선택되고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00254

    에서와 같이, 화학식 VII 및 R4CH2NO2를, 화학식 VIA 또는 화학식 VI으로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 여기서 화학식 VIA 및 화학식 VI의 R1, R2 및 R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; 화학식 VII의 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10, 및 R4CH2NO2의 R4는 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; 화학식 III의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Z는 N이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR15, C(O)C1-6 알킬아미노, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR15, SO2NC1-6 알킬아미노, SO2C5-6 아릴 또는 SO2C1-6 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 할로알콕시는 수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, C3-6 사이클로알킬, C5-10 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 시아노, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, 단 C5-10 아릴, C1-6 헤테로아릴 및 C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 하이드록실, -CH2OH 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R11 및 R12는 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 선택적으로 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 단 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고; R15는 수소, C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를, 선택적으로는 기타 약학 조성물 1개 이상과 함께 포함하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸 및 현탁액으로부터 선택되는 형태를 가지는 약학 조성물.
  17. 세포 내에서 1가지 이상의 PAD를 억제하기 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 세포 내에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화합물 유효량만큼으로 1가지 이상의 PAD 과를 억제하기 위한 방법.
  19. PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태를 앓고 있는 대상체에, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 또는 제15항 또는 제16항에 의한 약학 조성물 치료적 유효량만큼을 투여하는 단계를 포함하는, 1가지 이상의 PAD에 의해 매개되는 병태를 치료하는 방법.
  20. 류머티즘성 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 궤양성 장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 낭창 및 건선의 치료를 위해 사용되는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물.
  21. 기타 임상적으로 유관한 제제 또는 생물 제제와 함께, PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태를 치료하거나; 또는 류머티즘성 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 궤양성 장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 낭창 및 건선을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 또는 제15항 또는 제16항에 의한 약학 조성물의 용도.
  22. 기타 임상적으로 유관한 제제 또는 생물 제제와 함께, PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태를 치료하거나; 또는 산 유도성 폐 손상, 호흡곤란증후군, 알레르기원 유도성 천식, 알레르기성 기관지폐, 미숙아의 만성 폐질환, 만성폐색성폐질환, 장염, 낭포성 섬유증, 통풍관절염, 염증성 장질환, 염증성 폐질환, 염증성 통증, 연소성 류머티즘성 관절염, 신장 질환, 기생충 감염에 의한 신장 손상, 신장이식거부 예방, 폐손상, 낭창, 낭창성 신염, 다발성 경화증, 근위축증, 비알레르기원 유도성 천식, 골관절염, 치주염, 복막의 자궁내막증, 건선, 폐질환, 폐섬유증, 화농성 불임 관절염, 신장병, 류머티스 질환, 류머티즘성 관절염, 패혈증, 중증 통증 및 궤양성 장염을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 또는 제15항 또는 제16항에 의한 약학 조성물의 용도.
  23. PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태인 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, PAD 과 1가지 이상에 의해 매개되는 병태가 발병한 대상체에, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 또는 제15항 또는 제16항에 의한 약학 조성물 치료적 유효량만큼을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 류머티즘성 관절염을 치료하기 위한 방법으로서, 기타 임상적으로 유관한 제제 또는 생물 제제와, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 또는 제15항 또는 제16항에 의한 약학 조성물의 조합을, 류머티즘성 관절염 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 암을 치료하기 위한 방법으로서, 기타 임상적으로 유관한 면역 조절 제제와, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 또는 제15항 또는 제16항에 의한 약학 조성물의 조합을, 암 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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