JP2013537908A - ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
より最近の研究は、LTを、心筋梗塞、脳卒中およびアテローム性動脈硬化症を包含する、心臓血管疾患に関連付けている(G. Riccioni et al., J. Leukoc. Biol., 2008, 1374-1378)。アテローム性動脈硬化病巣に見出される5−LOおよびLTカスケードの構成要素の中には、FLAPおよび5−LOが存在し、アテローム形成におけるそれらの関与が示唆された(R. Spanbroek et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 1238-1243)。FLAPの薬理学的阻害は、動物モデルにおけるアテローム性動脈硬化病巣の大きさを減少させると報告された。1つの研究では、2ヶ月齢から6ヶ月齢まで高脂肪飼料を与えられたアポE/LDL−Rダブルノックアウトマウスへの、FLAP阻害剤MK−886の経口投与により、大動脈においてプラーク被覆度が56%減少し、大動脈基部において43%減少した(J. Jawien et al., Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 141-146)。このプラークに対する効果は、プラーク−マクロファージ含有量の減少、ならびにコラーゲンおよび平滑筋含有量の付随する増加に結びついており、これは、より安定性のあるプラーク性状への転換を示唆する。別の研究において、アポE-/-xCD4dnTβRIIマウス(全てのTGF−βを系から事実上除去する優性ネガティブTGF−β受容体を発現するアポE KOマウス)への、注入によるMK−886の投与により、大動脈基部におけるプラーク領域が約40%減少したことが報告された(M. Back et al., Circ. Res., 2007, 100, 946-949)。これらのマウスは、プラークの成長がすでにいくらか成熟した(12週)後で、4週間処置されただけであったので、この機構を通じてアテローム性動脈硬化症を治療処置する可能性が高まった。ヒトのアテローム性動脈硬化病巣を調べる研究において、FLAP、5−LO、およびLTA4加水分解酵素の発現が、健常対照者に比べて、かなり増加することが見出された(H. Qiu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 21, 8161-8166)。類似の研究は、例えばFLAPの阻害による、LT経路の阻害は、アテローム性動脈硬化症の治療に役立ち得ることを示唆する(報告書としては、M. Back Curr. Athero. Reports, 2008 10, 244-251、およびCurr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132を参照されたい)。
上に挙げられた研究に加えて、他の多くの研究は、LTの生物学的作用、および疾患におけるLTの役割を理解することに向けられた。これらの研究は、非常に多くの疾患または状態において、役割を果たす可能性があるとして、LTを関連付けた(報告書として、Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854を参照されたい)。上に挙げられた特定の疾患に加えて、LTは、非常に多くのアレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患、さらには癌において、役割を果たす可能性があるとして、関連付けられた。FLAPの阻害は、また、糖尿病によって引き起こされる蛋白尿のような腎臓疾患を治療するためにも有用であると報告されている(例えば、J. M. Valdivieso et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 85-94、およびA Montero et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 682-690を参照されたい)。
しかし、現在まで、市販薬としては承認されたFLAP阻害剤はない。
[式中:
R1およびR2は、各々独立に、水素、C1-7アルキルまたはC3-10炭素環であるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;
R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜11員のヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-3アルキルヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、オキソ、−CN、ハロゲン、および1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R4は、水素、C1-3アルキル、ハロゲンまたはニトリルであり;
R5は、C1-6アルキル、C3-10炭素環、5〜11員の複素環、アリール、5〜11員のヘテロアリール、−C(O)−R6または−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、C3-8複素環または−NH−5〜6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素またはC1-6アルキルであり、ここで、アルキル基は、−OHまたはC1-3アルコキシにより置換されていてもよく;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、−N(R12)(R13)、3〜6員の複素環、C1-6アルコキシ、ハロゲン、CN、−CO2R12、−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル、−C(O)N(R12)(R13)または−S(O)nC1-6アルキルにより置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)nC1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)1〜3個のC1-6アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい3〜10員の複素環式基、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル;
(p)−OHにより置換されていてもよいC1-6アルケニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルC3-6炭素環および3〜6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1〜3個のC1-6アルキル基、ハロゲン、−OH、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−S(O)nC1-6アルキル、CN、3〜6員の複素環式基、−OC1-6アルキル、CF3により独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、1〜3個の−OH、CN、−OC1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成しており;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-6アルキルから選択され;
nは、0、1または2である]
または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1およびR2は、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;
R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノおよびC1-3ジアルキルアミノ、オキソ、−CN、ハロゲン、ならびに1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;または
R3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルであり;
R4は、水素、メチルまたはフルオロであり;
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、−C(O)−R6または−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−NH−ピペラジニルであり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素、C1-5アルキルであり、ここで、アルキル基は、−OHまたはC1-3アルコキシにより置換されていてもよく;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、−N(R12)(R13)、3〜6員の複素環、C1-6アルコキシ、ハロゲン、CN、−CO2R12、−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル、−C(O)N(R12)(R13)または−S(O)nC1-6アルキルにより置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)nC1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)1〜3個のC1-6アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい3〜8員の複素環式基、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル、
(p)−OHにより置換されていてもよいC1-6アルケニル、
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C3-6炭素環、および3〜6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1〜3個のC1-6アルキル基、ハロゲン、−OH、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−S(O)nC1-6アルキル、CN、3〜6員の複素環式基、−OC1-6アルキル、CF3により独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、1〜3個の−OH、CN、−OC1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択され;
nは、1または2である、
上の最も広い実施形態に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1およびR2は、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはない、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C1-3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1-2アルキルヒドロキシ、ジメチルピロール、オキソ、−CN、ハロゲン、C1-3アルキルアミノおよびアミノから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;または
R3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルである、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、−C(O)−ピペラジニル(piperizinyl)、−C(O)−ピペリジニル、−C(O)−NH−ピペリジニルまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9,R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素またはC1−C5アルキルであり、ここで、アルキル基は、−OHまたはC1-3アルコキシにより置換されていてもよく;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、ハロゲン、CN、−CO2R12、−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル、−N(R12)(R13)、モルホリニル、ピペラジニル、C1-6アルコキシ、−SO2C1-3アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)2C1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)メチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−CH3、
(p)−OHにより置換されていてもよいC1-6アルケニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、C3-6炭素環、3〜6員の複素環および−C1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1〜3個のハロゲン、−OH、C1-6アルコキシ、5〜6員の複素環式基、−C(O)N(R14)(R15)または−S(O)2C1-6アルキルにより置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、1〜3個の−OH、CN、−OC1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択される、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1およびR2は、各々独立に、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;
R3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C1-3アルキル、メトキシ、−CH2OH、アミノ、−NH−CH3、オキソ、−CN、フルオロおよび2,5−ジメチルピロールから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;または
R3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルであり;
R4は水素であり;
R5は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾロピリミジニル、フェニルまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルまたはエチルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、−N(R12)(R13)、モルホリニル、ピペラジニル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、−CO2R12、−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル、−SO2CH3または−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-3アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)2C1-2アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)メチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−CH3、
(p)−OHにより置換されていてもよいC1-4アルケニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および−C1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1〜3個のハロゲン、−OH、C1-6アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−C(O)N(R14)(R15)、または−S(O)2C1-6アルキルにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、1〜3個の−OH、CN、−OC1-6アルキルまたはオキソで置換されていてもよく;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択される、
上の第1または第2の実施形態に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1は、メチルであり;
R2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R5が、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよいピラゾリルである、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第10の実施形態において、
R1は、メチルであり;
R2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され;
R3は、
R4は水素であり;
R5は、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R2は、シクロプロピルである、
上の第10の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R2は、メチルおよびイソプロピルから選択される、
上の第10の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1は、メチルであり;
R2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され;
R3は、
R4は水素であり;
R5は、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性体として存在できる。本発明は、全てのこのような互変異性体を用いる方法を包含する。
用語「アルキル」は、分岐状および無分岐状の両方のアルキル基を表す。「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ」もしくは「アルキル」の接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、「アルキル」の上の定義に従う類似体を表すと理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキチオ(alkythio)」のような用語は、酸素もしくは硫黄原子を介して第2の基に連結されるアルキル基を表す。「アルカノイル」は、カルボニル基(C=O)に連結したアルキル基を表す。
全てのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子は、O、SまたはNのようなヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。Nが置換されていなければ、その場合、それはNHであることが理解されるであろう。ヘテロ原子は、分岐状または無分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらにも取って代わり得ることもまた理解されるであろう。このような基は、ここで上に記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義に帰し得る。本明細書で用いられる場合、「窒素」および「硫黄」は、任意の酸化状態の窒素および硫黄、ならびに4級化された状態の任意の塩基性窒素を包含する。例えば、−S−C1-6アルキルラジカルは、特に断らなければ、−S(O)−C1-6アルキル、および−S(O)2−C1-6アルキルを包含すると理解されているものとする。
用語「C3-10炭素環」またはC3-10シクロアルキルは、非芳香族の3〜10員の単環式の炭素環式ラジカル、または非芳香族の6〜10員の縮合二環式、架橋二環式、もしくはスピロ環式の炭素環式ラジカルを表す。C3-10炭素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよく、炭素環は、安定な構造が生成する、環の任意の原子によって結合されてもよい。3〜10員の単環式の炭素環の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンを包含する。6〜10員の縮合二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、およびビシクロ[4.4.0]デカニル(デカヒドロナフタレニル)を包含する。6〜10員の架橋二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.2.1]オクタニルを包含する。6〜10員のスピロ環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、これらに限らないが、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル、およびスピロ[4,4]ヘプタニルを包含する。
用語「C6-10アリール」または「アリール」は、6〜10個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。C6-10アリールという用語は、単環式の環、および環の少なくとも1つが芳香族である二環式の環を包含する。C6-10アリールの非限定的例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルを包含する。
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されているものとする。定義「ハロゲン化(された)」、「部分的または完全にハロゲン化された」;部分的または完全にフッ素化された;「1個または複数のハロゲン原子によって置換された」は、例えば、1個または複数の炭素原子での、モノ、ジまたはトリハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、−CH2CHF2、−CF3などであり得る。
本発明の化合物は、当業者によって判断されるように、「化学的に安定」であると考えられるものだけである。例えば、「ダングリング(dangling)原子価」、または「カルボアニオン」を有すると思われる化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって意図されていない化合物である。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN−(C1−C4アルキル)4 +の塩を包含する。
さらに、本発明の範囲内であるのは、本発明の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、簡単な化学的変換で、修飾されて、本発明の化合物を産生する化合物を包含する。簡単な化学的変換は、加水分解、酸化および還元を包含する。詳細には、プロドラッグが患者に投与された時、プロドラッグは、上に開示された化合物へ変換され得るので、望まれる薬理学的作用をもたらす。
式Iの化合物は、やはり本発明の一部を構成する、下に記載の一般的合成法を用いて製造され得る。
本発明は、また、式(I)の化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特に断らなければ、下の式におけるR1、R2、R3、R4およびR5は、上で本明細書に記載の本発明の式(I)におけるR1、R2、R3、R4およびR5の意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに記載される。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィー(TLC)またはLC−MSによってモニターされ得、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィー、再結晶および/または分取HPLCによって精製され得る。
以下の例は、例示であり、当業者によって理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に必要とされるように変更され得る。下のスキームにおいて用いられる出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販材料から容易に調製されるかのいずれかである。
代わりに、式IIの化合物とジボランとの反応は、標準的な反応条件下に、式IIIの化合物を提供する。式IIIの中間体と、ハロゲン化物またはトリフラート(R3X)とのカップリングは、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式(I)の化合物を提供する。Xは、クロロ、ブロモ、トリフラート、またはヨードである。
代わりに、式IVの化合物と酸(R5COOH)との反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式(I)の化合物を提供する。
式IVの化合物とトリクロロ酢酸無水物との反応は、標準的な条件下に、R5がトリクロロメチルである式(I)の化合物を提供する。トリクロロメチル基は、当業者に知られている反応によって、別のR5基に変換され得る。
代わりに、式VIIIの化合物とカルボニルジイミダゾールのような試薬との反応は、R5が−OHである式IIの化合物を提供する。この−OHのさらなる変換が、式IIのさらなる化合物を提供するように、当技術分野において知られている手順によって実施され得る。
上の方法によって調製される式Iの化合物、さらには中間体は、当技術分野において知られており、また下の合成例のセクションにおいて例示される方法によって、さらなる中間体または式Iの化合物にさらに変換され得る。
以下は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において知られている方法によって製造できる本発明の代表的化合物である。
下の化合物のLCMS保持時間および観測されるm/zデータは、以下の方法の1つにより得られる。
a)Waters Sunfire OBD C18、5μm、30×150mmカラム
b)Waters XBridge OBD C18、5μm、30×150mmカラム
c)Waters ODB C8、5μm、19×150mmカラム
d)Waters Atlantis ODB C18、5μm、19×50mmカラム
e)Waters Atlantis T3 OBD、5μM、30×100mmカラム
f)Phenomenex Gemini Axia C18、5μm、30×100mmカラム
g)Waters SunFire C18 Prep OBD、5μm、19×100mmカラム
h)Waters XBridge Prep C18、5μm、19×100mmカラム
出発材料および試薬は、市販されているか、または化学文献に記載されている方法を用い、当業者によって調製され得るかのいずれかである。
化合物R1(30.0g、0.20mol)のDMF(500mL)溶液に、0℃で、NaH(オイル懸濁液中60%、8.26g、0.21mol)をゆっくりと加える。混合物を、さらに15分間撹拌し、R2(18.5mL、0.20mol)を加える。反応混合物を放置して室温まで温め、撹拌を2時間続ける。反応混合物を真空濃縮する。残留物を、DCMと塩水の間で分配させる。合わせた有機相を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜15%のEtOAc)によって精製して、I−1(26.9g)を得る;m/z195[M+H]。
ステップ2:中間体I−2.1の合成
I−1(10.3g、52.81mmol)のTHF(100mL)溶液に、0℃で、MeI(3.8mL、60.91mmol)を加え、その後、NaH(オイル懸濁液中60%、2.4g、59.98mmol)を分割して加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、撹拌を18時間続ける。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜40%のEtOAc)によって精製して、I−2.1(10.5g)を得る。
密封したフラスコに、1,4−ジオキサン(100mL)中、R4(8.83g、35.02mmol)、R5(17.78g、70.00mmol)、dppf(0.97g、1.75mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.43g、1.75mmol)およびKOAc(13.74g、140.0mmol)を入れる。反応混合物を110℃で16時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮する。残留物を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜20%のEtOAc)によって精製し、次いで、冷ヘキサン中で摩砕して、I−4(9.0g)を得る;m/z300[M+H]。
R6(15.0g、85.23mmol)、I−4(28.05g、93.76mmol)およびPd(PPh3)4(1.97g、1.71mmol)のDMF(250mL)中の懸濁液に、2MのNa2CO3水溶液(85.23mL、170.47mmol)を加え、反応混合物を90℃で4時間撹拌する。冷却後、反応混合物を、水(1.5L)およびEtOAc(1L)で希釈する。相分離させ、水性相をEtOAcで抽出する。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、EtOAc/ヘプタンから再結晶して、I−5.1(19.3g)を得る。
LDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M、74mL、148.00mmol)を、N2下に、−78℃で、R7(10g、123.28mmol)の冷却したTHF(170mL)溶液にゆっくりと加える。添加後、反応混合物を、−78℃で2時間撹拌する。次いで、MeI(21g、147.95mmol)を加え、反応混合物を放置して室温まで温め、2時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を、飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、エーテルで抽出する。相分離させ、有機相を、水、次いで塩水で洗い、無水Na2So4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、蒸留により精製して、I−6(10.7g)を得る;(400MHz、DMSO−d)δppm 2.41〜2.48(1H,m)、1.26〜1.3(3H,d,J=7.1Hz)、0.98〜1.05(1H,m)、0.51〜0.55(2H,m)、0.23〜0.37(2H,m)。
I−5.1(500.00mg、1.86mmol)のトルエン(1.0mL)溶液に、I−6(1.00g、10.51mol)およびKHMDS(トルエン中0.5M、6.0mL、3.00mmol)を加える。反応混合物を、100℃で18時間加熱する。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜20%のEtOAc)によって精製して、I−7(350.0mg)を得る;m/z344[M+H]。
R14(2.0g、14.3mmol)および塩化チオニル(10.0mL)の溶液を、触媒量のDMFと共に、4時間還流する。溶媒を減圧除去し、MeOH(10.0mL)およびピリジン(1.4mL、17.1mmol)を、ゆっくりと加え、混合物を、室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−16(1.12g)を得る;m/z173[M+H]。
エチルアミン(1.7mL、3.48mmol)を、I−16(500.0mg、2.90mmol)のDMSO(4.0mL)溶液に加え、混合物を80℃で一夜加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水(5.0mL)を加え、溶液を、2NのHClで約pH2.0まで酸性にする。混合物をEtOACで抽出し、有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を除去して、I−17.1(451.0mg)を得る。
水酸化リチウム(87.4mg、3.65mmol)を、I−17.1(441.0mg、2.43mmol)のTHF/水(6.0mL/6.0mL)溶液に加える。溶液を室温で2日間撹拌し、2NのHClで約pH3.0まで酸性にし、EtOAcで抽出する。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を真空除去して、I−18.1(367.0mg)を得る。
圧力フラスコ内のR21(1.00g、5.75mmol)を、脱気したトルエン(16mL)、Pd(Ph3P)4(398mg、0.345mmol)、およびR22(1.25mL、6.04mmol)で処理し、得られる混合物を115℃で1時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却し、R6(1.42g、8.05mmol)を、その後、Pd(Ph3P)4(332mg、0.287mmol)を加え、得られる混合物を115℃で1時間加熱する。得られる混合物を室温まで冷却し、濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、0〜10%のメタノール)によって精製して、I−27(432mg)を得る;m/z:191[M+H]。
ステップ2:中間体I−28の合成
I−27(432mg、2.27mmol)を、R23(374mL、3.18mmol)、R24(8.6mg、0.045mmol)、およびトルエン(15mL)で処理し、ディーン−スタークトラップで24時間還流する。次いで、反応物を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中、0〜20%のEtOAc)によって精製して、I−28(414mg)を得る;m/z:269[M+H]。
圧力反応器に、3−フルオロピリジン(2g、20.6mmol)を入れ、その後、I−6(5.39g、56.7mmol)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M)(61.8ml、30.9mmol)を加える。反応混合物を、100℃で10時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜3%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、I−35.1(3.18g)を得る;m/z172.4[M+1]。
丸底フラスコに、CH2Cl2(70ml)中、I−29.1(3.18g、18.5mmol)を入れ、その後、3−クロロペルオキシ安息香酸(4.4g、25.5mmol)を加える。反応混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止させ、1時間撹拌する。有機相を分離し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、I−35.2(3.31g)を得る;m/z189.4[M+1]。
ステップ3:中間体I−35.3の合成
POCl3(3.3ml、35.4mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液を、I−29.2(3.31mg、17.6mmol)およびEt3N(4.9ml、35.2mmol)の撹拌しているCH2Cl2(50ml)溶液に、0℃で、滴下して加える。反応混合物を、室温で1時間、次いで、40℃で3時間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3で反応停止させる。有機相を分離し、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、I−35.3(1.34g)を得る;m/z207.1[M+1]。
圧力反応器に、EtOH(3ml)中、I−35.3(500mg、2.42mmol)を入れ、その後、ヒドロキシルアミン(3ml、49mmol)を加える。反応混合物を90℃で3時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、I−36.1(567mg)を得る;m/z240.1[M+1]。
圧力管に、1,4−ジオキサン(5ml)中、I−36.1(250mg、1.04mmol)を入れ、その後、1,1’−カルボニルジイミダゾール(186mg、1.15mmol)を加える。反応混合物を55℃で60分間撹拌し、その後、I−30(211mg、1.15mmol)を加える。反応混合物を110℃で16時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、I−36.2(352mg)を得る;m/z388.2[M+1]。
R−31(200mg、1.5mmol)のDMF(10mL)溶液に、ZnCN2(217mg、1.8mmol)およびPd(PPh3)4(178mg、0.15mmol)を、室温で加える。この溶液を、マイクロ波反応器において120℃で2時間加熱する。溶液を冷却し、水(10mL)を加える。溶液をEtOAc(30mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残留物(I−37.1:m/z:120[M+])を、さらなる精製なしに、次の合成ステップにおいて用いる。
I−37.1(100mg、0.83mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、NBS(222mg、1.2mmol)を室温で加える。この溶液を、同じ温度で12時間撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を、溶離液としてCH2Cl2中10%のMeOHを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、I−37.2(100mg)を得る;m/z:200[M++1]。
マイクロ波バイアル中のI−35.4(495mg、2.39mmol)のTHF(5ml)溶液に、ヘキサメチルジスタンナン(0.55ml、2.64mmol)を、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(168mg、0.239mmol)を加える。反応混合物を、アルゴンで脱気し、蓋をし、85℃で16時間撹拌する。R−32(450mg、2.39mmol)を、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(276mg、0.239mmol)を加える。反応容器をアルゴンで脱気し、次いで、蓋をし、85℃で16時間加熱する。反応混合物を、セライトのプラグ(plug)を通して流し、DCMですすぎ洗う。濾液を、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%MeOH/DCM)によって精製して、表題の中間体(160mg)を得る;m/z281.3[M+1]。
ステップ2:I−38.2の合成
冷却器付丸底フラスコ中のI−38.1(160mg、0.57mmol)のEtOH(4ml)溶液を撹拌しながら、ヒドロキシルアミン(水中50%溶液)(2.5ml、81.6mmol)を加え、90℃で3時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の中間体(169mg)を得る;m/z313.2[M+1]。
例96は、対応する臭化物、K2CO3の代わりとしてCs2CO3を用い、70℃で3時間行い、その後、臭化物および塩基の第2回目の添加を行い、70℃でもう1時間加熱する。
例97および129は、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60℃で1時間行い、逆相分取HPLCによって精製する。
例111は、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、50℃で2時間、次いで、室温で一夜行い、逆相分取HPLCによって精製する。
例140は、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、50℃で2時間行い、逆相分取HPLCによって精製する。
表13に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例40および例41の例外では、4.6×100mmのChiralPack OD−Hカラム(Chiral Technologies製)、イソプロパノール/35%CO2+0.1%のイソプロピルアミン、4mL/分、P=100bar、T=25℃(試料はMeOHに溶解)での例12のキラル分離により得た。
方法4に従って実施する。I−20、m/z:509[M+H]。
方法9に従って実施し、I−21(m/z:467[M+H])が、副生成物として生成する。
例108および138は、AD−Hカラム(20×250mm)、70%(EtOH+0.1%のジエチルアミン):ヘプタン、8.5ml/分、45℃でのキラル分割により得る。
例122および123は、AD−Hカラム(20×250mm)、95%(EtOH+0.1%のジエチルアミン):ヘプタン、7.0ml/分、40℃でのキラル分割により得る。
例109および139は、ステップ1で、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60℃で実施し、AD−Hカラム(20×250mm)、74%(EtOH+0.1%のジエチルアミン):ヘプタン、9.0ml/分、45℃でのキラル分割により得る。
例120は、ステップ1で、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60℃で実施する。
例124および125は、ステップ1で、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60℃で実施し、AD−Hカラム(20×250mm)、95%(EtOH+0.1%のジエチルアミン):ヘプタン、6.5ml/分、45℃でのキラル分割により得る。
例126および127は、ステップ1で、K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、60℃で実施し、AD−Hカラム(20×250mm)、95%(EtOH+0.1%のジエチルアミン):ヘプタン、6.5ml/分、45℃でのキラル分割により得る。
方法9に従って実施する。I−22、m/z:375[M+H]。
ステップ2:例66の合成
方法4に従って実施する。
I−14.4(360mg、0.6mmol)のCH2CH2溶液に、室温で、TFA(0.13mL、1.7mmol)を加える。この溶液を、同じ温度で24時間撹拌する。溶液を真空濃縮し、残留物のI−23(180mg)(m/z:377[M+H])を、さらなる精製なしに、次の合成ステップに用いる。
ステップ2:例135の合成
I−23(200mg、0.53mmol)のDMF(15mL)溶液に、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.08mL,0.8mmol)およびK2CO3(220mg、1.6mmol)を、室温で加える。混合物を、室温で48時間撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、位置異性体生成物の混合物を得る。分取HPLCによるさらなる精製により、表題の化合物(144mg)を得る。
I−18.3(209mg、0.657mmol)およびCDI(102mg、06328mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中の懸濁液を、密封した管内で、55℃で1時間撹拌する。I−8.10(225mg、0.598mmol)のジオキサン(3ml)溶液を加え、反応混合物を、120℃で18時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩水に注ぎ、EtOAc(4×20ml)で抽出する。合わせた有機物フラクションを、硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、Biotage SNAP 100g、0〜5%MeOH/DCM)によって精製して、I−25(298mg)(m/z:649[M+H])を得る。
I−26は、方法9と同様に調製する。
m/z:571.4[M+1]
ステップ3:例134の合成
ジオキサン中4MのHCl(5mL)を、I−26(55mg、0.096mmol)のメタノール(3mL)溶液に70℃で加える。反応混合物を室温で72時間撹拌する。混合物のpHを、7NのNaOH水溶液で7に調節し、次いで、それを真空濃縮する。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜25%MeOH/DCM)によって精製して、表題の化合物(21mg)を得る。
方法20:5−{1−シクロプロピル−1−[5−(1H−ピラゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−エチル}−[2,3’]ビピラジニル−6’−イルアミン(例98)の合成
R9(2.00g、14.3mmol)を、R25(3.10g、28.5mmol)、K2CO3(2.96g、21.4mmol)、およびDMF(10mL)により処理し、反応物を80℃で48時間撹拌する。得られる混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。得られる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、0〜5%のメタノール)によって精製して、I−29(2.55g)を得る;m/z213[M+H]。
I−29(3.69g、17.4mmol)を、THF(15mL)、NaOH(0.90g、22.5mmol)、水(7.0mL)、およびメタノール(5.0mL)で処理し、得られる混合物を18時間撹拌する。次いで、得られる混合物を、真空濃縮し、残留物を、水とEtOAcの間で分配させる。層を分離し、有機物を塩水で洗い、集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、I−30(3.20g)を得る;m/z185[M+H]。
ステップ3:I−31の合成
この方法は、方法Jで報告された手順に従って実施する;I−31、m/z:525[M+H]。
この方法は、方法9で報告された手順に従って実施する。次いで、例100および101は、AD−Hカラム(20×250mm)、60%(EtOH+0.1%ジエチルアミン):ヘプタン、4.5ml/分、40℃でのキラル分割によって得る。
K2CO3の代わりにCs2CO3を用い、方法4に従って調製し、60℃で1.5時間行い、逆相分取HPLCによって精製する。生成物は、さらなる精製なしにそのまま用いる。
I−32(60.0mg、0.106mmol)を、THF(3.0mL)、水(1.0mL)、およびオキソン(130mg、0.212mmol)で処理し、得られる混合物を1時間撹拌する。もう1回オキソン(33mg、0.053mmol)を加え、反応物を2時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、例128(11.0mg)を得る。
方法24:2−[4−(3−{(R)−1−[6−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1,2−ジメチル−プロピル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−ピラゾル−1−イル]−1−モルホリン−4−イル−エタノン(例151)の合成
方法8に従って調製する。I−33m/z:435[M+H]。
ステップ2:例151の合成
I−33(43.4mg、0.10mmol)を、R28(13.1mg、0.15mmol)、HATU(68.4mg、0.18mmol)、DIEA(105μL、0.60mmol)、およびDMA(1.80mL)で処理し、得られる混合物を60℃で16時間加熱する。反応物を、逆相分取HPLCによって直接精製して、表題の化合物(20.9mg)を得る。
方法25:2−アミノ−5−[5−((R)−1−{5−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾル−4−イル]−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル}−1,2−ジメチル−プロピル)−ピリジン−2−イル]−3H−ピリミジン−4−オン(例119)の合成
方法18に従って調製する。I−34、m/z:479[M+H]。
I−34(8mg、0.02mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、48%のHBr(0.15mL)を加える。混合物を70℃に24時間加熱する。溶液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題の化合物(4mg)を得る。
方法26:1−[4−(3−{(R)−1−シクロプロピル−1−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル}−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピラゾル−1−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール(例167)の合成
1.結合アッセイ
化合物は、シンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay)方式(S. Charleson et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 873-879を適用)により、ヨウ化(125I)FLAP阻害剤の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、FLAPへの結合能力について評価される。
化合物は、細胞系におけるLTB4の合成を阻害するそれらの能力を求めるために、さらに、ヒト全血アッセイで試験される。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、37℃で15分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン(最終20μM、リン酸緩衝生理食塩水に調製、pH7.4)を加え、混合物を、37℃でさらに30分間インキュベートする。試料を低速(1500g)で5分間遠心し、プラズマ層を取り出す。次に、プラズマLTB4濃度を、抗体に基づくホモジニアス時間分解蛍光法(CisBio、Bedford、マサチューセッツ州)を用い測定する。
一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は、10nM〜10μMであり、より好ましい効力範囲は、10nM〜1μMであり、最も好ましい効力範囲は、10nM〜100nMである。
本発明の化合物は、5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の効果的な阻害剤であり、このために、ロイコトリエン産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を用いる、ロイコトリエン媒介障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を用いる、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌の治療方法が提供される。
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症、および敗血症を包含する、心臓血管障害;
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、およびじんましんを包含する、アレルギー性疾患;
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺を包含する、線維疾患;
成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞線維症、および気管支肺異形成症を包含する、肺症候群;
関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、多発性硬化症、炎症性疼痛、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を包含する、炎症性疾患;
固形腫瘍、白血病、およびリンパ腫を包含する、癌;ならびに
糸球体腎炎などの、腎疾患
が包含される。
上述の疾患および状態の治療にとって、治療に有効な用量は、本発明の化合物の投薬当たり、通常、約0.01mg〜約100mg/(1kgの体重)、好ましくは、投薬当たり、約0.1mg〜20mg/(1kgの体重)の範囲にあり得る。例えば、70kgの人への投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは、投薬当たり約7.0mg〜約1400mgであり得る。ある程度の通例の用量最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決めるために必要とされ得る。活性成分は、1日当たり1〜6回投与され得る。
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬技術においてよく知られた手順を用いて調製でき、少なくとも1種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で、または、本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解もしくは分散を向上させ、アンタゴニスト活性を増大させ、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与され得る。本発明による化合物は、それら自体で、または、本発明による他の活性物質と併せて用いられても、あるいはまた、他の薬理活性物質と併せて用いられてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療にもしくは薬学的に有効な量で投与されるが、診断または他の目的で、より少量で投与されることもある。
Claims (21)
- 式Iの化合物:
[式中:
R1およびR2は、各々独立に、水素、C1-7アルキルまたはC3-10炭素環であるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;
R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜11員のヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-3アルキルヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、オキソ、−CN、ハロゲン、および1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R4は、水素、C1-3アルキル、ハロゲンまたはニトリルであり;
R5は、C1-6アルキル、C3-10炭素環、5〜11員の複素環、アリール、5〜11員のヘテロアリール、−C(O)−R6または−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、C3-8複素環または−NH−5〜6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素またはC1-6アルキルであり、ここで、アルキル基は、−OHまたはC1-3アルコキシにより置換されていてもよく;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、−N(R12)(R13)、3〜6員の複素環、C1-6アルコキシ、ハロゲン、CN、−CO2R12、−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル、−C(O)N(R12)(R13)または−S(O)nC1-6アルキルにより置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)nC1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)1〜3個のC1-6アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい3〜10員の複素環式基、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル;
(p)−OHにより置換されていてもよいC1-6アルケニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルC3-6炭素環および3〜6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1〜3個のC1-6アルキル基、ハロゲン、−OH、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−S(O)nC1-6アルキル、CN、3〜6員の複素環式基、−OC1-6アルキル、CF3により独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、1〜3個の−OH、CN、−OC1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成しており;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-6アルキルから選択され;
nは、0,1または2である]
または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2が、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;
R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノおよびC1-3ジアルキルアミノ、オキソ、−CN、ハロゲン、ならびに1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;または
R3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルであり;
R4は、水素、メチルまたはフルオロであり;
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、−C(O)−R6または−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−NH−ピペラジニルであり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素、C1-5アルキルであり、ここで、アルキル基は、−OHまたはC1-3アルコキシにより置換されていてもよく;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、−N(R12)(R13)、3〜6員の複素環、C1-6アルコキシ、ハロゲン、CN、−CO2R12、−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル、−C(O)N(R12)(R13)または−S(O)nC1-6アルキルにより置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)nC1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)1〜3個のC1-6アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい3〜8員の複素環式基、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル;
(p)−OHにより置換されていてもよいC1-6アルケニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C3-6炭素環、および3〜6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1〜3個のC1-6アルキル基、ハロゲン、−OH、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−S(O)nC1-6アルキル、CN、3〜6員の複素環式基、−OC1-6アルキル、CF3により独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、1〜3個の−OH、CN、−OC1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成していてもよく;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択され;
nは、1または2である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2は、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはない、
請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C1-3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1-2アルキルヒドロキシ、ジメチルピロール、オキソ、−CN、ハロゲン、C1-3アルキルアミノおよびアミノから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;または
R3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルである、
請求項1から3までのいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、−C(O)−ピペラジニル(piperizinyl)、−C(O)−ピペリジニル、−C(O)−NH−ピペリジニルまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9,R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素またはC1−C5アルキルであり、ここで、アルキル基は、−OHまたはC1-3アルコキシにより置換されていてもよく;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、ハロゲン、CN、−CO2R12、−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル、−N(R12)(R13)、モルホリニル、ピペラジニル、C1-6アルコキシ、−SO2C1-3アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-3アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)2C1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)メチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−CH3、
(p)−OHにより置換されていてもよいC1-6アルケニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、C3-6炭素環、3〜6員の複素環および−C1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1〜3個のハロゲン、−OH、C1-6アルコキシ、5〜6員の複素環式基、−C(O)N(R14)(R15)または−S(O)2C1-6アルキルにより置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、1〜3個の−OH、CN、−OC1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択される、
請求項1から4までのいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2が、各々独立に、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであるが、但し、R1とR2の両方が同時に水素であることはなく;
R3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、C1-3アルキル、メトキシ、−CH2OH、アミノ、−NH−CH3、オキソ、−CN、フルオロおよび2,5−ジメチルピロールから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;または
R3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルであり;
R4は水素であり;
R5は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾロピリミジニル、フェニルまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルまたはエチルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、−N(R12)(R13)、モルホリニル、ピペラジニル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、−CO2R12、−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル、−SO2CH3、または−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-3アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)2C1-2アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)メチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−CH3;
(p)−OHにより置換されていてもよいC1-4アルケニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび−C1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1〜3個のハロゲン、−OH、C1-6アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−C(O)N(R14)(R15)、または−S(O)2C1-6アルキルにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、1〜3個の−OH、CN、−OC1-6アルキルまたはオキソで置換されていてもよく;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択される、
請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、メチルであり;
R2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される;
上の請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよいピラゾリルである、
請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R2は、シクロプロピルである、
上の請求項10に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R2は、メチルおよびイソプロピルから選択される、
請求項10に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤および/または担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、ロイコトリエン媒介障害の治療方法。
- 前記ロイコトリエン媒介障害が、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記ロイコトリエン媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項17に記載の方法。
- 治療薬として用いるための、請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- ロイコトリエン媒介障害の治療ための、請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択されるロイコトリエン媒介障害の治療のための、請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
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