JP2013534245A - ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、式(I)：
【化１】

(I)
（式中、R¹〜R⁵は本明細書の定義どおり）の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法で有用な中間体にも関する。
【選択図】なし

Description

発明の分野
この発明は、5種のリポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害薬として有用であり、ひいてはロイコトリエンの活性を通じて媒介又は持続される種々の疾患及び障害、例えば喘息、アレルギー、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性疼痛、急性胸部症候群並びにアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び脳卒中を含めた心血管疾患などの治療に有用なオキサジアゾールに関する。この発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法で有用な中間体にも関する。

発明の背景
ロイコトリエン(LT)及びそれらの産生につながるアラキドン酸からの生合成経路は20年以上の間、創薬努力の目標だった。LTは、好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球及びマクロファージを含めた数種の細胞型によって産生される。LTの細胞内合成の最初の関与段階は、18kDの内在性膜タンパク質5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の存在を必要とするプロセスである、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)によるアラキドン酸のLTA₄への酸化を含む(D.K. Miller et al., Nature, 1990, 343, 278-281; R.A.F. Dixon et al., Nature, 1990, 343, 282-284)。引き続くLTA₄の代謝がLTB₄、並びにシステイニルLT-LTC₄、LTD₄及びLTE₄をもたらす(B. Samuelsson, Science, 1983, 220, 568-575)。システイニルLTは強力な平滑筋収縮作用及び気管支収縮作用を有し、それらは粘膜分泌及び血管漏出を刺激する。LTB₄は、白血球の強力な走化性因子であり、接着、凝集及び酵素遊離を刺激する。
LT分野の初期の創薬努力の多くはアレルギー、喘息その他の炎症状態の治療に向けられていた。研究努力は、LTB₄及びシステイニルロイコトリエンLTC₄、LTD₄及びLTE₄の拮抗薬、並びに5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、LTA₄ヒドロラーゼの阻害薬及び5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害薬を含め、該経路の多くの標的に向けられていた(R.W. Friesen and D. Riendeau, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann. Rep. Med. Chem., 2005, 40, 199-214)。上記分野の何年もの努力は、喘息の治療用の数種の市販製品をもたらした。この市販薬としては、5-LO阻害薬、ジロートン、及びLT拮抗薬、モンテルカスト、プランルカスト及びザフィルルカストがある。

さらに最近の研究は、LTを心筋梗塞、脳卒中及びアテローム性動脈硬化症を含めた心血管疾患に関係づけた(G. Riccioni et al., J. Leukoc. Biol., 2008, 1374-1378)。動脈硬化病変で見られる5-LO及びLTカスケードの構成成分の中にFLAP及び5-LOがあった。このことは、それらのアテローム発生との関与を示唆している(R. Spanbroek et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 1238-1243)。動物モデルの動脈硬化病変サイズを縮小するためのFLAPの薬理学的阻害が報告された。ある研究では、高脂肪食餌を与えた2カ月〜6カ月齢のアポE/LDL-RダブルノックアウトマウスへのFLAP阻害薬MK-886の経口投与が、プラーク被覆度を大動脈で56%減少させ、大動脈根で43%減少させた(J. Jawien et al., Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 141-146)。このプラーク効果はプラーク-マクロファージ含量の減少と同時のコラーゲンと平滑筋含量の増加と関連しており、より安定なプラーク表現型への変換を示唆している。別の研究では、アポE^-/-xCD4dnTβRIIマウス(系から全てのTGF-βを効率的に除去するドミナントネガティブTGF-β受容体を発現するアポE KOマウス)への注入によるMK-886の投与の結果、大動脈根のプラーク面積が約40%減少すると報告された(M. Back et al., Circ. Res., 2007, 100, 946-949)。プラーク成長が既に多少熟した(12週間)後にマウスを4週間治療しただけであり、この機序によるアテローム性動脈硬化症の治療処置の可能性を高めている。ヒト動脈硬化病変を調べる研究では、健康コントロールに比べてFLAP、5-LO及びLTA₄ヒドロラーゼの発現が有意に増加することが分かった(H. Qiu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 21, 8161-8166)。同様の研究は、例えばFLAPの阻害によるLT経路の阻害がアテローム発生の治療に有用であることを示唆している(精査のためには、下記参照：M. Back Curr. Athero. Reports, 2008 10, 244-251及びCurr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132)。

上記で引用した仕事に加えて、多くの他の研究は疾患におけるLTの生物作用及びLTの役割を理解することに向けられていた。これらの研究は、LTを多数の疾患又は状態で役割を果たす可能性があるとして関係づけた(精査のためには下記参照：M. Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854)。上記で引用した特定疾患に加えて、LTは、多数のアレルギー性疾患、肺疾患、線維性疾患、炎症性疾患及び心血管疾患、並びに癌で役割を果たす可能性があるとして関係づけられた。FLAPの阻害は、糖尿病誘発性タンパク尿等の腎疾患の治療に有用であるとも報告されている(例えば下記参照：J. M. Valdivieso et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 85-94及びA Montero et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 682-690)。
いくつかのFLAP阻害薬が科学文献(例えばJ.F. Evans et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 72-78参照)及び米国特許で報告されている。MK-886、MK-591、及びBAY X1005（DG-031としても知られる）を含め、いくつかの阻害薬が喘息の臨床治験で評価された。さらに最近では、FLAP阻害薬AM-103(J.H. Hutchinson et al., J. Med. Chem. 52, 5803-5815)がその抗炎症特性に基づいて臨床治験で評価された(D.S. Lorrain et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2009, DOI:10.1124/jpet.109.158089)。その後、それは呼吸器疾患の治療のためバックアップ化合物AM-803(GSK-2190915)によって置き換えられた。DG-031も臨床治験で心筋梗塞リスクのバイオマーカーに対するその効果を評価され、該疾患のいくつかのバイオマーカーの用量依存性抑制を示した(H. Hakonarson et al., JAMA, 2005, 293, 2245-2256)。MK-591は臨床治験でヒト糸球体腎炎におけるタンパク尿を減らすことが示された(例えばA. Guash et al., Kidney International, 1999, 56, 291-267参照)。
しかしながら、今日まで、FLAP阻害薬は市販薬として認可されていない。

発明の概要
本発明は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を阻害し、ひいてはロイコトリエンの活性を通じて媒介又は持続される種々の疾患及び障害、例えばアレルギー性疾患、肺疾患、線維性疾患、炎症性疾患及び心血管疾患並びに癌などの治療に有用な新規化合物を提供する。この発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法で有用な中間体にも関する。

発明の詳細な説明
本発明の第1の最も広い実施形態では、本発明は、下記式I：

I

（式中：
R¹及びR²は、それぞれ独立に水素、C_1-7アルキル又はC_3-10炭素環であり（但し、R¹とR²が両方とも水素である場合を除く）；
R³は、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜11員ヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロアリール環は任意独立に、C_1-5アルキル（任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C_1-5アルコキシ、C_1-3ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-6アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R⁴は、水素、C_1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；
R⁵は、C_1-6アルキル、C_3-10炭素環、3〜11員ヘテロ環、アリール、5〜11員ヘテロアリール、-C(O)-R⁶、ヒドロキシ又は-NR⁷R⁸であり、ここで、各R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R⁶は、C_3-8ヘテロ環又は-NH-5〜6員ヘテロ環であり、それぞれ任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R⁷及びR⁸は、それぞれ独立に水素、任意にC_1-6アルキルで置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC_3-10炭素環又はC_1-6アルキルであり；
R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、独立に下記
(a)-H、
(b)-OH、
(c)ハロゲン、
(d)-CN、
(e)-CF₃、
(f)C_1-6アルキル（任意に1〜3個の-OH、-N(R¹²)(R¹³)、3〜6員ヘテロ環、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシ-O-C_1-6アルキル、-CO₂R¹²、-C(O)N(R¹²)(R¹³)又は-S(O)_nC_1-6アルキルで置換されていてもよい）、
(g)C_1-6アルコキシ、
(h)-N(R¹²)(R¹³)、
(i)-S(O)_nC_1-6アルキル、
(j)-CO₂R¹²、
(k)-C(O)N(R¹²)(R¹³)、
(l)-S(O)₂N(R¹²)(R¹³)、
(m)3〜10員ヘテロ環式基（任意に1〜3個のC_1-6アルキル基で置換されていてもよい）、
(n’)オキソ、
(o)-C(O)-C_1-3アルキル
から選択され；
R¹²及びR¹³は、それぞれ独立に-H、-C_1-6アルキル、C(O)C_1-6アルキル、及び3〜6員ヘテロ環式基から選択され、それぞれ任意独立に1〜3個のC_1-6アルキル基、-OH、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)_nC_1-6アルキル、CN、3〜6員ヘテロ環式基、-OC_1-6アルキル、CF₃で置換されていてもよく、或いは
R¹²とR¹³が、それらが結合している窒素環と一緒にヘテロシクリル環（任意に1〜3個の-OH、CN、-OC_1-6アルキル又はオキソで置換されていてもよい）を形成し；
R¹⁴及びR¹⁵は、それぞれ独立に-H及び-C_1-6アルキルから選択され；
nは0、1又は2である）
の化合物
又はその医薬的に許容できる塩に関する。

第2の実施形態では、本発明は、上記最も広い実施形態に記載どおりであり、式中、
R¹及びR²は、それぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり（但し、R¹とR²が両方とも水素である場合を除く）；
R³は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル又はチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C_1-3アルキル（任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-6アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
或いは
R³は、ピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピロロピリジニル、ピロロピリジニル又はピロロピラジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C_1-3アルキル（任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-3アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R⁴は水素、メチル又はフルオロであり；
R⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、-C(O)-R⁶、ヒドロキシ又は-NR⁷R⁸であり、ここで、各R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R⁶はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又は-NH-ピペリジニル(piperadinyl)であり、それぞれ任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R⁷及びR⁸は、それぞれ独立に水素、任意にメチルで置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC_3-6炭素環、又はC_1-5アルキルであり；
R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、独立に下記
(a)-H、
(b)-OH、
(c)ハロゲン、
(d)-CN、
(e)-CF₃、
(f)C_1-6アルキル（任意に1〜3個の-OH、-N(R¹²)(R¹³)、3〜6員ヘテロ環、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシ-O-C_1-6アルキル、-CO₂R¹²、-C(O)N(R¹²)(R¹³)又は-S(O)_nC_1-6アルキルで置換されていてもよい）
(g)C_1-6アルコキシ、
(h)-N(R¹²)(R¹³)、
(i)-S(O)_nC_1-6アルキル、
(j)-CO₂R¹²、
(k)-C(O)N(R¹²)(R¹³)、
(l)-S(O)₂N(R¹²)(R¹³)、
(m)3〜8員ヘテロ環式基（任意に1〜3個のC_1-6アルキル基で置換されていてもよい）、
(n’)オキソ、
(o)-C(O)-C_1-3アルキル
から選択され；
R¹²及びR¹³は、それぞれ独立に-H、-C_1-6アルキル、C(O)C_1-6アルキル、及び3〜6員ヘテロ環式基から選択され、それぞれ任意独立に1〜3個のC_1-6アルキル基、-OH、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)_nC_1-6アルキル、CN、3〜6員ヘテロ環式基、-OC_1-6アルキル、CF₃で置換されていてもよく；或いは
R¹²とR¹³が、それらが結合している窒素環と一緒にヘテロシクリル環（任意に1〜3個の-OH、CN、-OC_1-6アルキル又はオキソで置換されていてもよい）を形成することがあり；
R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれ独立に-H及び-C_1-4アルキルから選択され；
nは1又は2である、
化合物
又はその医薬的に許容できる塩に関する。

第3の実施形態では、本発明は、上記の先行するいずれかの実施形態の記載どおりであり、式中：
R¹及びR²はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルである（但し、R¹とR²が両方とも水素である場合を除く）、化合物
又はその医薬的に許容できる塩に関する。
第4の実施形態では、上記先行する実施形態のいずれかに記載の式(I)の化合物であって、式中：
R³はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C_1-3アルキル（任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-5アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；或いは
R³はピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピロロピリジニル、ピロロピリジニル又はピロロピラジニル
である、
化合物
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。

第5の実施形態では、上記先行する実施形態のいずれかに記載どおりであって、式中：
R⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、-C(O)-ピペラジニル、-C(O)-ピペリジニル、-C(O)-モルフォリニル、-C(O)-NH-ピペリジニル、ヒドロキシ又は-NR⁷R⁸であり、ここで、各R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R⁷及びR⁸はそれぞれ独立に水素、任意にメチルで置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC_3-6炭素環又はC₁-C₅アルキルであり；
R⁹、R¹⁰及びR¹¹は独立に下記
(a)-H、
(b)-OH、
(c)ハロゲン、
(d)-CN、
(e)-CF₃、
(f)C_1-6アルキル（任意に1〜3個の-OH、-N(R¹²)(R¹³)、モルフォリニル、ピペラジニル、C_1-6アルコキシ、C_1-3アルコキシ-O-C_1-3アルキル、-CO₂R¹²又は-C(O)N(R¹²)(R¹³)で置換されていてもよい）、
(g)C_1-3アルコキシ、
(h)-N(R¹²)(R¹³)、
(i)-S(O)_nC_1-6アルキル、
(j)-CO₂R¹²、
(k)-C(O)N(R¹²)(R¹³)、
(l)-S(O)₂N(R¹²)(R¹³)、
(m)モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はオキセタニル（それぞれ任意にメチル基で置換されていてもよい）、
(n’)オキソ、
(o)-C(O)-CH₃
から選択され；
R¹²及びR¹³はそれぞれ任意に-H及び-C_1-6アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は任意に1〜3個の-OH、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)又は-S(O)_nC_1-6アルキルで置換されていてもよく；
R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれ独立に-H及び-C_1-4アルキルから選択され；nは2である
化合物
又はその医薬的に許容できる塩
を提供する。

第6の実施形態では、上記第2の実施形態に記載の式(I)の化合物であって、式中：
R¹及びR²はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり（但し、R¹とR²が両方とも水素である場合を除く）；
R³はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、メチル、メトキシ、-CH₂OH、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-4アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜2個の基で置換されていてもよく；或いは
R³はピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピロロピリジニル、ピロロピリジニル又はピロロピラジニルであり；
R⁴は水素であり；
R⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、-C(O)-ピペラジニル、-C(O)-モルフォリニル、-C(O)-NH-ピペリジニル、ヒドロキシ又は-NR⁷R⁸であり、ここで、各R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R⁷及びR⁸はそれぞれ独立に水素、任意にメチル基で置換されていてもよいピペリジニル、任意にヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル、メチル又はエチルであり；
R⁹、R¹⁰及びR¹¹は独立に下記
(a)-H、
(b)-OH、
(c)ハロゲン、
(d)-CN、
(e)-CF₃、
(f)C_1-6アルキル（任意に1〜3個の-OH、-N(R¹²)(R¹³)、モルフォリニル、ピペラジニル、C_1-3アルコキシ、C_1-3アルコキシ-O-C_1-3アルキル、-CO₂H又は-C(O)N(R¹²)(R¹³)で置換されていてもよい）、
(g)C_1-3アルコキシ、
(h)-N(R¹²)(R¹³)、
(i)-S(O)₂C_1-2アルキル、
(j)-CO₂R¹²、
(k)-C(O)N(R¹²)(R¹³)、
(l)-S(O)₂N(R¹²)(R¹³)、
(m)モルフォリニル、ピペラジニル、又はオキセタニル（それぞれ任意にメチル基で置換されていてもよい）、
(n’)オキソ、
(o)-C(O)-CH₃
から選択され；
R¹²及びR¹³はそれぞれ独立に-H及び-C_1-6アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は任意独立に1〜3個の-OH、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、又は-S(O)₂C_1-6アルキルで置換されていてもよく；
R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれ独立に-H及び-C_1-4アルキルから選択される、
化合物
又はその医薬的に許容できる塩
を提供する。
第7の実施形態では、直前の実施形態に記載どおりであって、式中：
R¹はメチルであり、
R²はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される、化合物
又は医薬的に許容できる塩
を提供する。
第8の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中：
R³は下記

から選択される、
化合物
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
第9の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中：
R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいピラゾリルである、
化合物
又はその医薬的に許容できる塩
を提供する。
第10の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中：
R¹はメチルであり、
R²はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され；
R³は下記

から選択され；
R⁴は水素であり、
R⁵は下記：

から選択される
化合物
又はその医薬的に許容できる塩
を提供する。
第11の実施形態では、上記第10の実施形態に記載どおりであり、式中：
R²はシクロプロピル又はシクロブチルである
化合物
又はその医薬的に許容できる塩
を提供する。
第12の実施形態では、上記第10の実施形態に記載どおりであり、式中：
R²はメチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルから選択される
化合物
又はその医薬的に許容できる塩
を提供する。
第13の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中：
R³は下記

から選択される
化合物
又はその医薬的に許容できる塩
を提供する。
第14の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中：
R³は下記

から選択される
化合物
又はその医薬的に許容できる塩
を提供する。
第15の実施形態では、上記第10の実施形態に記載どおりであり、式中：
R¹はメチルであり、
R²はシクロプロピルであり；
R³は下記

から選択され；
R⁴は水素であり、
R⁵は下記

から選択される
化合物
又はその医薬的に許容できる塩
を提供する。
第16の実施形態では、式Iの化合物であって、式中
R¹はメチルであり、
R²はシクロプロピルであり；
R³は下記

から選択され、
R⁴は水素であり、
R⁵は下記

から選択される
化合物
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。

下記は、一般的合成スキーム、実施例、及び技術上周知の方法で製造できる本発明の代表化合物である。

表1

一実施形態では、本発明は、上表1に示した化合物のいずれか又はその医薬的に許容できる塩に関する。
表2に示すように、本発明の代表化合物は生物学的特性の評価セクションに記載のFLAP結合アッセイで活性を示す。

表2

本発明は、必要に応じて通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質として本発明の1種以上の化合物、又はその医薬的に許容できる誘導体を含む医薬製剤にも関する。
本発明の化合物には、それらの同位体標識形も含まれる。本発明の組合せの活性薬の同位体標識形は、前記活性薬の1以上の原子が自然界に普通に見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換わっているという事実がなければ前記活性薬と同一である。容易に商業的に入手可能であり、かつ確立した手順に従って本発明の組合せの活性薬に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、及び³⁶Clが挙げられる。1以上の上記同位体及び／又は他原子の他の同位体を含む本発明の組合せの活性薬、そのプロドラッグ、或いはそのどちらの医薬的に許容できる塩も本発明の範囲内であると企図される。
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る、1以上の不斉炭素原子を含む上記いずれの化合物の使用をも包含する。異性体はエナンチオマー及びジアステレオマーであると定義するものとする。これらの化合物の全ての該異性形は明示的に本発明に包含される。各ステレオジェン炭素はR又はS配置、或いは配置の組合せであってよい。
本発明の一部の化合物は複数の互変異性形で存在し得る。本発明は、全ての該互変異性体を使用する方法を包含する。

本明細書で使用する全ての用語は、特に指定のない限り、当技術分野で知られているそれらの通常の意味で解釈されるものとする。例えば、「C_1-6アルコキシ」は、末端酸素を有するC_1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等である。全てのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特に指定のない限り、分岐又は非分岐であると解釈するものとする。他のさらに具体的な定義は以下のとおりである。
用語「アルキル」は、分岐及び非分岐の両アルキル基を意味する。接頭辞「alk」又は「アルキル」を用いるいずれの組合せ用語も「アルキル」の上記定義に従う類似語を表すものと解釈すべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」等の用語は、2番目の基に酸素又はイオウ原子を介して結合しているアルキル基を意味する。「アルカノイル」は、カルボニル基(C=O)に結合しているアルキル基を意味する。
全てのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子は任意にO、S又はN等のヘテロ原子と置き換わり得る。Nが置換されていない場合、それはNHであると解釈するものとする。ヘテロ原子は、分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらとも置き換わり得るとも解釈するものとする。該基は、オキソ等の基で上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。
本明細書では、「窒素」及び「イオウ」は、窒素及びイオウのいずれの酸化形をも包含し、いずれの塩基性窒素の四級化形をも包含する。例えば、-S-C_1-6アルキル基には、特に指定のない限り、-S(O)-C_1-6アルキル及び-S(O)₂-C_1-6アルキルが含まれるものと解釈するものとする。
また用語C_1-3ヒドロキシは-C_1-3アルキル-ヒドロキシ又は-C_1-3アルキル-OHを意味する。

用語「C_3-10炭素環」は、非芳香族3〜10員(好ましくは、3〜6員)単環式炭素環式基又は非芳香族6〜10員縮合二環式、架橋二環式、若しくはスピロ環式炭素環式基を意味する。C_3-10炭素環は、飽和又は部分的に不飽和のどちらであってもよく、炭素環は、安定構造の生成をもたらす、該環のいずれの原子によっても結合され得る。3〜10員単環式炭素環の非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。6〜10員縮合二環式炭素環式基の非限定例として、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、及びビシクロ[4.4.0]デカニル(デカヒドロナフタレニル)が挙げられる。6〜10員架橋二環式炭素環式基の非限定例として、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6〜10員スピロ環式炭素環式基の非限定例としては、限定するものではないが、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられる。
用語「C_6-10アリール」又は「アリール」は、6〜10個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を意味する。用語C_6-10アリールには、単環式環及び二環式環（環の少なくとも1つは芳香族である）が含まれる。C_6-10アリールの非限定例として、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。

用語「5〜11員ヘテロ環」は、安定な非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基又は安定な非芳香族6〜11員縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式ヘテロ環式基を意味する。5〜11員ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、飽和又は部分的に不飽和のどちらであってもよい。非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルフォリニル、1,1-ジオキソ-1λ⁶-チオモルフォリニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6〜11員縮合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6〜11員架橋二環式基の非限定例として、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6〜11員スピロ環式ヘテロ環式基の非限定例として、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。

用語「5〜11員ヘテロアリール」は、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール又は芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環（環の少なくとも1つは芳香族である）を意味すると解釈するものとし、該ヘテロアリール環はN、O及びS等の1〜4個のヘテロ原子を含む。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ピリドオキサゾニル、ジヒドロ-ピリドオキサゾニル、ジヒドロ-ピロロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、及びベンゾチアゾリルが挙げられる。

当然のことながら、C_3-10炭素環式環、5〜11員ヘテロ環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分のそれぞれの1〜3個の炭素環成分は、独立にカルボニル、チオカルボニル、又はイミニル成分、すなわち、それぞれ-C(=O)-、-C(=S)-及び-C(=NR⁸)-（R⁸は前記定義どおり）と置き換わり得る。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書では炭素以外の原子、例えばO、N、及びS等を意味すると解釈するものとする。
用語「ハロゲン」は、本明細書では臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると解釈するものとする。定義「ハロゲン化された」、「部分的又は完全にハロゲン化された」；部分的又は完全にフッ素化された；「1個以上のハロゲン原子で置換された」には、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルでは、非限定例は-CH₂CHF₂、-CF₃等であろう。
本明細書に記載の各アルキル、炭素環、ヘテロ環若しくはヘテロアリール、又はその類似体は、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいと解釈するものとする。
本発明の化合物は、当業者により認められるように「化学的に安定」であると考えられる当該化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」、又は「カルボアニオン」を有するであろう化合物は、本明細書で開示される発明方法が企図する化合物ではない。

本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容できる誘導体を包含する。「医薬的に許容できる誘導体」とは、患者に投与されると、本発明に有用な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物若しくは薬理学的に活性な残基を(直接又は間接的に)与え得るいずれの医薬的に許容できる塩若しくはエステル、又はいずれの他の化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物とは、酵素的又は化学的に代謝され得る本発明のいずれの化合物をも意味すると解釈するものとする。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
医薬的に許容できる塩には、医薬的に許容できる無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基から誘導される当該塩がある。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、それ自体は医薬的に許容性ではないが、本化合物及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製で利用可能である。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩及びN-(C₁-C₄アルキル)₄ ⁺塩がある。
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、単純な化学変換によって改変されて本発明の化合物をもたらす当該化合物が含まれる。単純な化学変換としては加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは本明細書で上述した化合物に変換され、それによって所望の薬理作用を与えることができる。
式Iの化合物は、後述する一般的合成方法（これも本発明の一部を構成する）を利用して作製可能である。

一般的合成方法
本発明は、式(I)の化合物の作製方法をも提供する。全てのスキームにおいて、特に指定のない限り、下記式中のR¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は、本明細書で上述した本発明の式(I)中のR¹、R²、R³、R⁴及びR⁵の意味を有するものとする。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて異なり得る。特に指定のない限り、溶媒、温度、圧力、その他の反応条件は、当業者が容易に選択可能である。合成例セクションには具体的手順を提供している。典型的に、所望により、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)又はLC-MSでモニターすることができ、かつ中間体及び生成物はシリカゲル上クロマトグラフィー、再結晶及び／又は分取HPLCで精製可能である。
以下の実施例は例示であり、当業者が認めるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験をすることなく、個々の化合物の必要に応じて変更可能である。下記スキームにおいて、使用する出発物質及び中間体は、商業的に入手可能であるか或いは当業者が商業的に入手可能な物質から容易に調製される。
下記スキーム1に従って式(I)の化合物を合成することができる。

スキーム1

スキーム1に示すように、適切な溶媒中、適切な触媒の存在下での式IIの化合物と、ボロン酸又は上記スキームに示す対応ボロン酸エステルとの反応が式(I)の化合物を与える。Ra及びRbは水素であるか又はRaとRbが、それらが結合している酸素原子と一緒に、任意に2〜4個のメチル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成している。
或いは、標準的な反応条件下での式IIの化合物とジボランの反応が式IIIの化合物を与える。適切な溶媒中、適切な触媒の存在下での式IIIの中間体とハロゲン化物又はトリフラートR³Xとのカップリングが式(I)の化合物を与える。Xはクロロ、ブロモ、トリフラート、又はヨードである。
下記スキーム2に従って式(I)の化合物を調製することができる。

スキーム2

スキーム2に示すように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式IVの化合物と酸塩化物R⁵COClとの反応が式(I)の化合物を与える。
或いは、適切な溶媒中、カルボニルジイミダゾール、又は他の適切なアミドカップリング試薬の存在下での式IVの化合物と酸R⁵COOHとの反応が式(I)の化合物を与える。
下記スキーム3に概要を示すように式IIの中間体を合成することができる。

スキーム3

スキーム3に示すように、適切な溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムt-ブトキシド等の適切な塩基の存在下での式Vのニトリルとハロゲン化物R¹Xとの反応が式VIの置換ニトリルを与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式VIの中間体とハロゲン化物R²Xとのさらなる反応が、式VIIの対応する二置換ニトリルを与える。Xはクロロ、ブロモ、又はヨードである。標準的な反応条件下での式VIIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応が式VIIIの化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式VIIIの化合物と酸塩化物R⁵COClとの反応が式IIの化合物を与える。或いは、適切な溶媒中、カルボニルジイミダゾール、又は他の適切なアミドカップリング試薬の存在下での式VIIIの化合物と酸R⁵COOHとの反応が式IIの化合物を与える。
或いは、式VIIIの化合物とカルボニルジイミダゾール等の試薬との反応が式II（式中、R⁵は-OHである）の化合物を与える。この-OHのさらなる変換を技術上周知の手順により行なって式IIのさらなる化合物を与えることができる。
当業者に周知の分割技術によって式VIIのニトリル中間体を分割してエナンチオマーVIIA及びVIIA’を与えることもできる。これらの各エナンチオマーは、上記スキーム3に示す反応順序で式Iの化合物にさらに変換可能である。
下記スキーム4に示すように式IIの中間体を合成してもよい。

スキーム4

スキーム4に示すように、適切な溶媒中での式IXのカルボニル化合物とグリニャール試薬R²MgXとの反応が式Xのヒドロキシ化合物を与える。標準的手順を利用する式Xの化合物中のヒドロキシル基のシアノ基への変換が式VIIの化合物を与える。式VIIの化合物は、スキーム3に示す反応によって式IIの中間体に変換される。R²MgX中のXはクロロ、ブロモ又はヨードである。
下記スキーム5に従って式IVの中間体を合成することができる。

スキーム5

上記スキーム5に示すように、適切な溶媒中、適切な触媒の存在下での式VIIのニトリルと、ボロン酸又は上記スキームに示す対応ボロン酸エステルとの反応が式XIの化合物を与える。Ra及びRbは水素であるか又はRaとRbが、それらが結合している酸素原子と一緒に、任意に2〜4個のメチル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成している。標準的な反応条件下での式XIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応が式IVの化合物を与える。
下記スキーム6に従って式VIIのニトリル中間体を合成することができる。

スキーム6

スキーム6に示すように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式XIIIのケトンとメチル化剤との反応が式XIVのエノールエーテルを与える。適切な条件下でのエノールエーテルXIVとオゾン等の酸化剤との反応が式XVのエステルを与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式XVのエステルの加水分解が式XIIの酸を与える。このラセミ酸を分割してエナンチオマーXIIA及びXIIA’を得ることができる。或いは、適切な溶媒中で酸XIIを一級又は二級アミン等の有機塩基と反応させて、対応する塩を得ることができる。
適切な溶媒中でのXIIのカルボン酸とアンモニア等の試薬との反応が式XVIIのアミドを与える。適切な溶媒中での式XVIIのアミドと適切な脱水剤との反応が式VIIのニトリルを与える。
工程(a)で有用な塩基の非限定例として、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムエトキシド、LDA、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムが挙げられる。工程(a)に有用な溶媒の非限定例として、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルが挙げられる。工程(a)で有用なアルキル化剤の非限定例として、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、ブロモメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチル及びヨードメタンが挙げられる。工程(a)で有用なシリル化剤の非限定例として、トリメチルクロロシラン、tert-ブチルジメチルクロロシラン、トリフェニルクロロシラン、及びトリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランが挙げられる。
工程(b)で有用な溶媒の非限定例として、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルが挙げられる。工程(b)で有用な塩基の非限定例として、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミン、ピリジン、4-メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアミンが挙げられる。工程(b)で有用な脱水剤の非限定例として、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、トルエンスルホニルクロリド、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム及び次亜塩素酸tert-ブチルが挙げられる。
工程(c)で有用な塩基の非限定例として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化セシウムが挙げられる。工程(c)で有用な溶媒の非限定例として、メタノール、メタノール-水混合物、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルが挙げられる。
任意工程d)に記載の式XIIのラセミ酸の分割は、技術上周知の方法、例えば、分別結晶及びキラルクロマトグラフィー等を用いて行なえる。
一実施形態では、本発明は、中間体酸XII、XIIA又はXIIA’を上記スキーム6に従って作製する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、式XII、XIIA又はXIIA’の中間体酸に関する。
上記方法で調製した式Iの化合物及び中間体を技術上周知の方法及び下記合成例セクションで例示する方法でさらなる中間体又は式Iの化合物にさらに変換することができる。

合成例
下記は、一般的合成スキーム、実施例、及び技術上周知の方法で作製できる本発明の代表化合物である。
下記化合物のLCMS保持時間及び実測m/zデータは下記方法の1つによって得られる。

LC-MS方法A

LC-MS方法B

LC-MS方法C

LC-MS方法D

LC-MS方法E

LC-MS方法F

合成方法
下記方法により本発明の化合物を調製することができる。最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて異なり得る。特に指定のない限り、溶媒、温度、圧力その他の反応条件は、当業者が容易に選択可能である。合成例セクションで具体的手順を提供する。典型的に、所望により反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)又はHPLC-MSでモニターすることができる。中間体及び生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー、再結晶及び／又は逆相HPLCで精製することができる。HPLC精製法は水中0〜100%の範囲でアセトニトリルを使用し、かつ0.1%のギ酸、0.1%のTFA又は0.2%の水酸化アンモニウムを含んでよく、下記カラムの1つを使用した。
a) Waters Sunfire OBD C18 5μM 30x150mm カラム
b) Waters XBridge OBD C18 5μM 30x150mm カラム
c) Waters ODB C8 5μM 19x150mm カラム
d) Waters Atlantis ODB C18 5μM 19x50mm カラム
e) Waters Atlantis T3 OBD 5μM 30x100mm カラム
f) Phenomenex Gemini Axia C18 5μM 30x100mm カラム
g) Waters SunFire C18 Prep OBD 5um 19x100mm
h) Waters XBridge Prep C18 5um 19x100mm
出発物質及び試薬は商業的に入手可能であるか又は化学文献に記載の方法を利用して当業者が調製可能である。

ニトリル中間体の合成
2-(4-ブロモ-フェニル)-2,3-ジメチルブチロニトリルの合成

R-1(20.0g,0.102mol)のDMF(300mL)中の溶液に0℃でNaH(油懸濁液中60%,4.28g,0.107mol)をゆっくり加える。次に混合物をさらに15分間撹拌して2-ブロモプロパン(9.60mL,0.107mol)を加える。反応混合物を室温に戻し、撹拌を2時間続けてから真空中で濃縮する。残渣をCH₂Cl₂とブラインに分配する。混ぜ合わせた有機物をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン中0〜15%のEtOAc)で精製してI-1(21.3g)を得る；m/z 238.3, 240.2 [M/M+2H]。
I-1(21.3g,89.6mmol)をDMF(300mL)に溶かす。混合物を0℃に冷却し、NaH(油懸濁液中60%,3.76g,94.1mmol)をゆっくり加える。次に混合物をさらに15分間撹拌し、ヨウ化メチル(5.9mL,94.1mmol)を加える。反応混合物を0℃〜室温で2時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣を塩化メチレンとブラインに分配する。混ぜ合わせた有機物をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン中0〜15%のEtOAc)で精製して表題中間体(21.7g)を得る；m/z 252.3, 254.3 [M/M+2H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピルプロピオニトリルの合成

R-2(5.00g,22mmol)のTHF(30mL)中の溶液にMeMgBrの溶液(ブチルエーテル中1.0M,27.0mL)を加える。溶液を30分間撹拌してからNaHCO₃飽和水溶液で処理する。混合物をCH₂Cl₂とブラインに分配してから有機物を収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮してR-3(5.35g)を得る。
R-3(5.35g,22.2mmol)のCH₂Cl₂(100mL)中の溶液にTMSCN(5.9mL,44mmol)及びInBr₃(790mg,2.22mmol)を加える。反応を一晩撹拌してから20%Na₂CO₃水溶液に注ぐ。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン中0〜15%のEtOAc)で精製して表題中間体(3.82g)を得る；¹H-NMR, 400 MHz, DMSO-d6 ppm: 7.65 (2H)(d: J=12 Hz); 7.52 (2H)(d: J=12 Hz); 1.69 (3H) (s); 1.41 (1H) (m); 0.68 (1H) (m); 0.58 (2H)(m); 0.41 (1H) (m)。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピルプロピオニトリルを以下のように調製することもできる。
R-2(309g,1.37mol)のTHF(3.0L)中の溶液にMeMgBr(Et₂O中3M,1.37L,4.12mol)を-78℃で滴加する。混合物を-78℃で10分間、次に室温で2時間撹拌する。反応混合物をNH₄Cl飽和水溶液でクエンチしてEtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物R-3(330g)を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
R-3(330g,1.37mol)のCH₂Cl₂(2.4L)中の溶液にBF₃.EtO₂(198g,1.37mol)を-78℃で滴加する。混合物を同温度で30分間撹拌する。TMSCN(272g,2.74mol)を-78℃で滴加する。添加後、混合物を室温に戻して2時間撹拌する。反応混合物を冷却水でクエンチし、有機層を分離する。水相をCH₂Cl₂で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで石油エーテル/EtOAc(50:1)を用いて精製して表題中間体(160g)を得る。
(R)-2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピルプロピオニトリル(I-6)及び(S)-2-(4-ブロモ-フェニル)-2-シクロプロピルプロピオニトリル(I-7)の合成

ChiralPak AY-H 300×20mm SFCカラム上でのI-4(150g)の分割(85:15のSF CO₂:エタノール溶出,流速80ml/分)によりエナンチオマーI-6及びI-7を調製する。より速い溶出異性体をI-7と判定する；¹H-NMR, 400 MHz, CDCl₃-d6 ppm: 7.54-7.50 (2H)(m); 7.41-7.37 (2H)(m); 1.73 (3H) (s); 1.26-1.19 (1H) (m); 0.74-0.50 (4H) (m)；より遅い溶出異性体はI-6である；¹H-NMR, 400 MHz, CDCl3-d6 ppm: 7.54-7.50 (2H)(m); 7.41-7.37 (2H)(m); 1.73 (3H) (s); 1.26-1.19 (1H) (m); 0.74-0.50 (4H) (m)。
2-(4-ブロモ-フェニル)-3,3-ジメチルブチロニトリルの合成

t-BuMgBrの溶液(110mL,THF中1.0M)にR-4(10g,54mmol)のTHF(50mL)中の溶液を加える。溶液を10分間撹拌してからNaHCO₃飽和水溶液で処理する。混合物を塩化メチレンとブラインに分配し、有機物を収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン→ヘプタン中15%のEtOAc)で精製して黄色固体を得、ろ過後にヘプタン中でスラリーにすることによってさらに精製してR-5(4.67g)を得る。
R-5(4.63g,19.0mmol)のCH₃CN(100mL)中の溶液にイミダゾール(3.89g,57.1mmol)、次いでPh₃PBr₂(24.1g,57.1mmol)を加える。混合物を40℃で6時間加熱してから23℃に冷ましてEtOAcとNaHCO₃飽和水溶液に分配する。有機物を収集し、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をヘプタン中でスラリーにし、結果として生じる固体をろ過する。ろ液を収集し、揮発性物質を真空中で除去する。残渣をDMSO(100mL)に溶かしてNaCN(1.11g,22.7mmol)で処理する。混合物を140℃に3時間加熱してから23℃に冷ます。混合物をEt₂Oと水に分配する。有機物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,Hep→Hep中15%EtOAc)で精製して表題中間体(2.37g)を得る；¹H-NMR, 400 MHz, CDCl₃ ppm: 7.59 (2H)(d: J=12 Hz); 7.33 (2H)(d: J=12 Hz); 4.26 (1H)(brs); 1.35 (9H)(s)。

カルボキサミジン中間体の合成
2-(4-ブロモ-フェニル)-N-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブチルアミジンの合成

I-2(10.0g,40mmol)のEtOH(50mL)中の溶液を50%ヒドロキシルアミン水溶液(50mL)で処理する。反応を80℃に一晩加熱してから真空中で濃縮する。固体をろ過し、水、次いでヘプタンで洗浄する。固体を収集し、EtOAcと摩砕してからろ過し、収集し、乾燥させて表題中間体(10.4g)を得る；m/z 285.4;287.2 [M/M+2H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-N-ヒドロキシ-2,3-ジメチルブタンイミドアミドの合成

THF(20mL)及びNa₂CO₃飽和水溶液(10mL)中のI-2(2.00g,7.93mmol)、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(2.63g,11.9mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(459mg,0.397mmol)の溶液を80℃で3時間加熱する。混合物を23℃に冷却してからEtOAcとブラインに分配する。有機物を収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮して得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂→CH₂Cl₂中3%のMeOH)で精製してI-20(m/z 267.5 [M+H])を得る。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成した。

I-20をEtOH(30mL)に溶かして50%のヒドロキシルアミン水溶液(12mL)で処理する。反応を80℃で48時間加熱してから23℃に冷却し、セライトを通してろ過する。ろ液をEtOAcと水に分配する。有機物を収集し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂→CH₂Cl₂中10%のMeOH)で精製して表題中間体(1.56g)を得る；m/z: 300.4 [M+H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成した。

(R)-2-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-2-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-プロピオンアミジンの合成

THF(300mL)中のI-6(18.5g,0.074mol)の混合物に5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン-2-イルアミン(19.6g,0.089mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.5g,0.007mol)及び2M Na₂CO₃(74mL,0.148mol)を加える。混合物を80℃に24時間加熱する。溶液を室温に冷ましてEtOAc及び水で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させてろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をCH₂Cl₂に再懸濁させる。溶液から沈殿した固体をろ過で収集する。固体を乾燥させ、I-28(14.8g)であることを確認する；m/z 265.4 [M+H]。
I-28(14.8g,0.056mol)、KOH(15.7g,0.28mol)、及びヒドロキシルアミンのH₂O中溶液(50質量%)(34mL,0.56mol)の懸濁液を85℃で48時間撹拌する。混合物を冷まして固体をろ過し、乾燥させて表題中間体を得る(12.5g)；m/z 298.4 [M+H]。
(R)-2-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-2-[4-(2-メチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-プロピオンアミジンの合成

5mlのマイクロ波反応容器内トルエン(5ml)中で5-ブロモ-2-(メチルアミノ)ピリミジン(451mg,2.39mmol)とヘキサメチルジスタンナン(0.456mL,2.19mmol)を混ぜ合わせる。アルゴンを用いて混合物を脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg,0.10mmol)を加える。反応をもう一度脱気し、蓋をして115℃に1時間温める。周囲温度に冷ましたらすぐに、I-6(500mg,1.99mmol)をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg,0.10mmol)と共に導入する。容器に蓋をして一晩115℃に温める。この時間後、反応を冷まして濃縮する。結果として生じる固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜100%のEtOAc/ヘプタン)で精製してI-29ビス(134mg)を得る；m/z 279.4 [M+H]。
I-29ビス(134mg,0.481mmol)のEtOH(3.2ml)中の懸濁液にヒドロキシルアミンのH₂O中溶液(50質量%)(1.18mL,19.24mmol)を加えて85℃で72時間撹拌する。混合物を冷まして濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈する。白色固体をろ過し、乾燥させ、有機物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して固体と混ぜ合わせて表題中間体(110mg)を得る；m/z 312.4 [M+H]。

臭化アリール中間体の合成
3-[2-(4-ブロモフェニル)-3-メチルブタン-2-イル]-5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾールの合成

I-14(150mg,0.53mmol)とシクロプロピルカルボニルクロリド(60mg,0.58mmol)のピリジン(2mL)中の混合物を室温で15分間撹拌した後、110℃で18時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮してからCH₂Cl₂とNaHCO₃飽和水溶液に分配する。有機物をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題中間体(167mg)を得る；m/z 336.0 [M+H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

5-{3-[2-(4-ブロモフェニル)-3-メチルブタン-2-イル]-1,2,4-オキサゾール-5-イル}ピリミジンの合成

ピリミジン-5-カルボン酸(200mg,0.70mmol)のピリジン(1.0mL)中の溶液に塩化チオニル(61μL,0.84mmol)を加える。混合物を室温で15分間撹拌した後、I-14(91mg,0.74mmol)を加える。結果として生じる混合物を110℃で18時間加熱してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcとNaHCO₃飽和水溶液に分配し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題化合物(236mg)を得る；m/z 373.0, 375.0 [M, M+2H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成した。

3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-シクロプロピル-エチル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールの合成

1,1'-カルボニルジイミダゾール(4.9g,30.7mmol)を1,4-ジオキサン(150ml)中の1H-ピラゾール-4-カルボン酸(3.4g,30.7mmol)の混合物に加える。混合物を50℃で30分間撹拌し、I-16を加えて反応混合物を85℃で48時間加熱する。反応混合物を室温に冷まし、NaHCO₃飽和溶液に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,0〜6%のMeOH/CH₂Cl₂)で精製して表題中間体(6.9g)を得る；m/z 359,361 [M, M+2H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

3-[(R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-1-シクロプロピル-エチル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールの合成

封管に1,4-ジオキサン(8ml)中の1H-ピラゾール-4-カルボン酸(484mg,4.2mmol)を添加した後に1,1'-カルボニルジイミダゾール(679mg,4.2mmol)を加える。反応混合物を55℃で30分間撹拌する。次に1,4-ジオキサン(5ml)中のI-17(1.1g,4.0mmol)を上記混合物に加える。反応混合物を120℃で18時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄下で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,0〜5%のMeOH/CH₂Cl₂)で精製して表題中間体(1.3g)を得る；m/z 359.0, 361.0 [M, M+2H]。
2-(4-{3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-シクロプロピル-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチル-アセトアミドの合成

I-59(6.9g,19mmol)のDMF(80mL)中の溶液にK₂CO₃(5.3g,38mmol)及び2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(2.9g,28mmol)を室温で加える。混合物を同温度で24時間撹拌する。水(200mL)を加えて混合物をEtOAc(300mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮し、残留残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH₂Cl₂中8%のMeOHを用いて精製して表題中間体(8.3g)を得る；m/z 444.2, 446.2 [M, M+2]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

a)反応混合物を80℃で48時間撹拌する。
b)対応するヨウ化物から出発して反応を行ない、混合物を80℃で一晩撹拌する。

3-[(R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-1-シクロプロピル-エチル]-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールの合成

バイアルに6mlのDMF中のI-61(550mg,1.531mmol)、ヨードメタン(0.191mL,3.062mmol)及びK₂CO₃(423mg,3.062mmol)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌してから水及びブラインに注ぎ、EtOAc(4×25ml)で抽出する。混ぜ合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題中間体(516mg)を得る；m/z 374.0, 376.0 [M/M+2]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

2-[4-(3-{1-シクロプロピル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミドの合成

圧力バイアル内I-62(2.6g,5.9mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(2.2g,8.8mmol)、KOAc(2.3g,23mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(481mg,0.6mmol)を加える。反応混合物をAr下100℃で4時間撹拌する。混合物を冷まして真空中で濃縮する。残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、セライトの栓を通過させ、EtOAc(20mL)で徹底的にすすぐ。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して表題中間体(1.9g)を得る；m/z 492.3 (M+H)。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成した。

a)1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタンを代用する。
b)1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタンを代用し、反応混合物を100℃で一晩撹拌する。

Boc-ピペリジン中間体の合成
5'-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジニル-4-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成

250mlのRBフラスコに100mLのNMP中のR-7(5.4g,28.99mmol)を入れる。R-8(5.00g,28.99mmol)の添加後、トリエチルアミン(4.85mL,34.79mmol)を加える。反応を窒素下で一晩60℃に加熱する。反応を室温に冷まし、氷水に注ぎ、沈殿したI-76(8.60g)をろ過で単離する；m/z 323.4 [M+H]。
I-76(8.60g,26.68mmol)のエタノール(250ml)中の撹拌溶液に5M NaOH(26.68mL,133.39mmol)を室温で加える。混合物が均質になると持続的に沈殿が生じ、固体塊になる。水(200ml)を加えて混合物を4時間撹拌し、この時間後に反応が完了するように見える。明褐色スラッジをビーカーに注ぎ、水で処理する。AcOHを加えて酸性pHにして生成物をDCM(2×)中に抽出する。混ぜ合わせた有機物を無水MgSO₄上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して固体として生成物を得、ヘプタンに懸濁させる。固体をろ過で収集し、ヘプタンで洗浄してI-77(7.90g)を得る；m/z 309.4 [M+H]。
I-77(3.0g,9.71mmol)のTHF(40ml)中の懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.6g,9.71mmol)を室温で加える。混合物を50℃で30分間撹拌する。この時間後にI-16(2.5g,8.83mmol)を加え、結果として生じる混合物を80℃で3時間加熱する。混合物を冷ましてAcOH(8ml)で処理する。混合物を80℃に温めて一晩撹拌する。室温に冷ましたらすぐに反応を濃縮し、水で希釈する。生成物をDCM(2×)中に抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させる。混合物をろ過かつ濃縮する。残留粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜5%のMeOH/DCM)で精製してI-78(2.2g)を得る。
マイクロ波反応容器に15mlのDMF中のI-78(0.50g,0.90mmol)を添加した後、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(0.30g,1.35mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(105mg,0.09mmol)及びNa₂CO₃水溶液(2.0M,1.8ml)を加える。反応混合物を85℃で16時間撹拌する。この時間後、反応混合物をブラインに注ぎ、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機フラクションを無水MgSO₄上で乾燥させ、ろ過してから真空中で濃縮して粗製物質を得る。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜5%MeOH/DCM)で精製して表題中間体(150mg)を得る；m/z 570.4 [M+H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

5'-(3-{(S)-1-[4-(5-アミノ-ピラジン-2-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジニル-4-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成

I-77(1.0g,3.53mmol)のTHF(20ml)中の懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.63g,3.88mmol)を室温で加える。混合物を50℃で30分間撹拌する。この時間後、I-19(1.2g,3.88mmol)をTHF溶液(15ml)として加え、結果として生じる混合物を80℃で3時間加熱する。混合物を冷ましてAcOH(8ml)で処理してから80℃に温めて一晩撹拌する。この時間後、反応を室温に冷まし、濃縮し、水で希釈する。生成物をDCM(2×)中に抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつ濃縮する。残留粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜5%のMeOH/DCM)で精製してI-84(1.2g)を得る。
5mlのマイクロ波反応容器内トルエン(2ml)中で5-アミノ-2-ブロモピラジン(60mg,0.34mmol)とヘキサメチルジスタンナン(120mg,0.38mmol)を混ぜ合わせる。アルゴンを用いて混合物を脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg,0.03mmol)を加える。反応をもう一度脱気し、蓋をして115℃に1時間温める。周囲温度に冷ましたらすぐに、I-84(270mg,0.48mmol)をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg,0.05mmol)と共に導入する。溶液に蓋をして115℃に一晩温める。この時間後、反応を冷まして濃縮する。粗製物をDCM/MeOHに懸濁させ、シリカゲルで処理して濃縮する。結果として生じる固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜10%のMeOH/DCM)で精製して表題中間体(100mg)を得る。
4-フルオロ-ピリミジン-2-イルアミンの合成

R-9(100mg,0.77mmol)のCH₃CN(10mL)中の懸濁液にEt₃N中のHF(0.26mL,1.5mmol)を室温で加える。溶液を80℃で48時間加熱する。溶液を冷まして水(10mL)を加える。溶液をEtOAc(20mL)及びH₂O(5mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮してI-86(25mg)を得る；m/z 113.9 [M+H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

5-ブロモ-4-フルオロ-ピリミジン-2-イルアミンの合成

I-86(280mg,2.5mmol)のCH₃CN(20mL)中の溶液にN-ブロモスクシンイミド(881mg,4.9mmol)を室温で加える。溶液を同温度で12時間撹拌する。溶液から沈殿した固体を収集し、乾燥させて表題中間体(250mg)を得る；m/z 191.9, 193.9 [M, M+2H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

5-ブロモ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン

R-10(2.70g,16.66mmol)のDMF(15ml)中の撹拌溶液にN-ブロモスクシンイミド(3.00g,16.85mmol)をDMF溶液(15ml,1滴ずつ)として加える。4時間後、反応を氷上に注ぐ。結果として生じる沈殿物をろ過で収集して生成物をオフホワイトの固体として得、これをDCMに溶かしてブラインで洗浄する。層を分け、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつ濃縮して表題中間体(3.8g)を得る；m/z 241.2/243.2 [M/M+2H]。
5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミンの合成

丸底フラスコにCH₃CN(120ml)中のR-11(500mg,4.46mmol)を0℃で添加した後、N-ブロモスクシンイミド(397mg,2.23mmol)を加える。反応混合物を激しく15分間撹拌(光から保護)してから室温で1時間撹拌する。追加分のN-ブロモスクシンイミド(397mg,2.23mmol)を0℃で添加してから反応混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAcに溶かし、飽和Na₂S₂O₃(20ml)、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,0〜20%のEtOAc/ヘプタン)で精製して表題中間体(772mg)を得る；m/z 190.89/192.86 [M/M+2H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-tert-ブチル-アミンの合成

バイアルにDMF(5ml)中のR-12(200mg,1.13mmol)を添加した後、K₂CO₃(312mg,2.26mmol)及びイソプロピルアミン(134mg,2.27mmol)を添加する。反応混合物を70℃で3時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAcに溶かし、水、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄下で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して表題中間体(221mg)を得る；m/z 216.0/218.0 [M/M+2H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ピリジン

バイアルにTHF(5ml)中の3-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン(200mg,1.15mmol)、ベンジルアルコール(137mg,1.27mmol)及びトリフェニルホスフィン(332mg,1.27mmol)を0℃で添加した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(256mg,1.27mmol)を添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃、水、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄下で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,0〜5%のMeOH/CH₂Cl₂)で精製して表題化合物(97mg)を得る；m/z 264.0, 266.0 [M, M+2H]。
5-ブロモ-3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルアミンの合成

Ar下で撹拌するDMSO(3ml)中の2-アミノ-5-ブロモピラジン(174mg,1mmol)の溶液にフェロセン(56mg,0.3mmol)を加え、Arで5分間脱気する。2mlの1N H₂SO₄(DMSO中)を添加した後、DMSO(2ml)中のCF₃I(0.276ml,3mmol)を加えて淡黄色溶液を得る。0.2mlの30%H₂O₂をゆっくり添加し、反応が黄色から暗緑色になるようにする。反応をArで50℃に2時間加熱する。室温への冷却後、反応混合物をブラインに注ぎ、生成物をEtOAc(4×20ml)で抽出する。混ぜ合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してから真空中で濃縮する。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,Biotage SNAP 10g,0〜50%のEtOAc/ヘプタン)で精製して70mgの表題化合物を得る；m/z 242.0, 244.0 (M, M+2H)。
4-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミンの合成

20mlのマイクロ波反応容器にベンジルアルコール(7.0ml)とナトリウム(145mg,6.33mmol)を入れる。容器に蓋をし、ナトリウムが消費されるまで周囲温度で撹拌する。この時間後、I-90(1.10g,5.28mmol)を加えて反応を130℃に2時間温める。室温に冷ましたらすぐに、反応混合物を低体積に濃縮する。残留残渣を水で希釈する。水をデカントし、残留油をメタノールで処理する。沈殿固体をろ過で収集し、メタノールで洗浄して表題中間体を得る(0.86g)；m/z 282.0 [M+H]。
(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-メチル-アミンの合成

20mlのマイクロ波反応容器に2,5-ジブロモ-ピリジン(2.00g,8.44mmol)を入れ、メチルアミン(エタノール中33%溶液10.45ml,84.43mmol)で処理し、80℃に3日間温める。この時間後、反応を濃縮し、残留固体を1M HCl(50ml)及びDCMで処理する。層を分け、1N NaOHを用いて水相を塩基性(pHを約11へ)にする。生成物をDCM(2×)中に抽出し、混ぜ合わせた有機物を乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつ濃縮して所望生成物I-96ビス(1.20g)を得た。¹H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 2.75 ppm (d, 3H), 6.44 ppm (d, 1H), 6.72 ppm (bs, 1H), 7.51 ppm (dd, 1H), 8.05 ppm (s, 1H)。
2-[4-(3-{(R)-1-[4-(2-アミノ-4-ベンジルオキシ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミドの合成

方法26の後にI-97を調製する(パラジウムテトラキス、2M Na₂CO₃及びDMFを85℃で16時間使用)；m/z 565.0 [M+H]。
2-{2-[4-(3-{(R)-1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオンの合成

実施例48(100mg,0.266mmol)をDMF(2.5mL)、2-(2-ブロモ-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン(101mg,0.399mmol)、及びCs₂CO₃(83.0mg,0.599mmol)で処理し、反応を一晩撹拌する。結果として生じる混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、相を分ける。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。結果として生じる残渣を0〜10%のメタノール/CH₂Cl₂で溶出するシリカ上フラッシュクロマトグラフィーで精製してI-98(120mg)を得る。

最終化合物の合成
方法1
2-(3-{2-[4-(5-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピラジン(実施例1,表1)

I-27(200mg,0.64mmol)のDMF(5mL)中の溶液にヒューニッヒ塩基(0.3mL,1.6mmol)を添加した後、ピラジン-2-カルボニルクロリド(110mg,0.80mmol)を加える。反応混合物を120℃で2時間加熱してから揮発性物質を真空中で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン→ヘプタン中60%のEtOAc)で精製して表題化合物(165mg)を得る。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例2〜5、表1
実施例7、表1
実施例117〜118、表1
実施例120、表1

方法2
[2-アミノ-5-(4-{3-メチル-2-[5-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ブタン-2-イル}フェニル)ピリジン-3-イル]メタノールの(実施例6、表1)の合成

I-58(0.450g,1.21mmol)を1,4-ジオキサン(3.0mL)に懸濁させる。ビス(ピナコラト)ジボラン(0.364g,1.43mmol)、酢酸カリウム(0.500g,5.09mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.100g,0.122mmol)を加える。この反応混合物を脱気し、アルゴン下100℃で4時間加熱する。混合物を室温に冷ましてからEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機物を収集し、真空中で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘキサン→ヘキサン中30%のEtOAc)で精製してI-99(0.362g)を得る；m/z 420.61 [M+1]。
I-99(0.100g,0.238mmol)をDMF(2.0mL)に溶かして2-アミノ-5-ブロモ-3(ヒドロキシメチル)ピリジン(0.051g,0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g,0.025mmol)、及びNa₂CO₃水溶液(2.0M,1.0mL,1.0mmol)で処理する。この反応混合物を脱気し、アルゴン下100℃で4時間加熱する。混合物を室温に冷ましてからEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機物を収集し、真空中で濃縮して得た残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中0〜10%のMeOH)で精製して表題化合物(0.025g)を得る。

方法3
5-(4-{2-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル}フェニル)ピリミジン-2-アミン(実施例8、表1)の合成

実施例7(35mg,0.083mmol)をMeOH(2.0mL)に溶かす。MeOH中25%(w/w)のNaOMe溶液(50μL)を加える。反応混合物を70℃で6時間加熱してから揮発性物質を真空中で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中0〜10%のMeOH)で精製して表題化合物を得る(26mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例9、表1

方法4
3-(3-{2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(実施例12、表1)の合成

I-21(100mg,0.255mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(1mL)に溶かす。エチル-ジイソプロピルアミン(0.3mL,1.6mmol)の添加後に2-クロロ-ニコチニルクロリド(62mg,0.35mmol)を加える。反応混合物を120℃で1時間加熱してから室温に冷ましてCH₂Cl₂と水に分配する。有機物を収集し、揮発性物質を真空中で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)で精製してI-100(78mg)を得る；m/z 421.48 [M+1]。
I-100(35mg,0.083mmol)を1,4-ジオキサン(2.0mL)に溶かす。10%(w/w)LiOH水溶液(50μL)を加える。反応混合物を70℃で2時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を水(2.0mL)に懸濁させる。沈殿物をろ過で収集し、水で洗浄し、空気乾燥させる。固体をさらにフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中0〜10%のMeOH)で精製して表題化合物(28mg)を得る。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例10、表1

方法5
5-(4-{2-[5-(4-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル}フェニル)ピリミジン-2-アミン(実施例11、表1)の合成

4-メトキシ-ニコチン酸(54mg,0.35mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(1mL)に溶かしてカルボニルジイミダゾール(57mg,0.35mmol)を加える。混合物を15分間撹拌してからI-21(100mg,0.255mmol)を加える。この反応混合物を120℃で1時間加熱してから室温に冷まして水で希釈する。固体をろ過で収集し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン中0〜100%のEtOAc)で精製して表題化合物(19mg)を得る。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成した。
実施例13〜15、表1
実施例18〜22、表1
実施例25〜29、表1
実施例33〜34、表1
実施例37、表1
実施例58、表1
実施例67〜69、表1
実施例119、表1

5-(4-{(R)-1-シクロプロピル-1-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-エチル}-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン(実施例48、表1)の合成

1H-ピラゾール-4-カルボン酸(7.1g,0.063mol)のTHF(200mL)中の懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(10.2g,0.063mol)を室温で加える。混合物を50℃で30分間撹拌する。I-29(12.5g,0.042mol)のTHF(100mL)中の懸濁液を上記混合物に加え、結果として生じる混合物を還流下で24時間加熱する。混合物を冷まし、ろ過を用いて固体を収集する。次に固体をAcOH(150mL)に室温で懸濁させる。混合物を90℃に2時間加熱する。溶液を冷まして真空下で濃縮する。残渣をEtOAc(100mL)に溶かして溶液をH₂O(200mL)及びNaHCO₃飽和溶液(200mL)で洗浄する。有機層を濃縮して表題化合物を得る(14.7g,0.040mol)。

方法6
4-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例109、表1)及び5-(4-{3-メチル-2-[5-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ブタン-2-イル}フェニル)ピリミジン-2-アミン(実施例110、表1)の合成

N-Boc-イソニペコチン酸(115mg,0.50mmol)のTHF(1mL)中の懸濁液にカルボニルジイミダゾール(81mg,0.50mmol)を加える。混合物を55℃で20分間加熱してからI-21(100mg,0.33mmol)で処理する。反応混合物を55℃で17時間加熱してからマイクロ波内で150℃にて20分間加熱する。混合物を室温に冷却してから直接フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン中15〜100%のEtOAc)で精製して実施例109(89mg)を得る。
実施例109(83mg,0.17mmol)をCH₂Cl₂(1mL)に溶かして1,4-ジオキサン中のHCl溶液(4.0M,0.4mL)で処理する。混合物を室温で3.5時間撹拌し、結果として生じる固体を次にろ過し、CH₂Cl₂で洗浄し、収集し、乾燥させて表題化合物を得る(63mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例111〜114、表1

方法7
5-(4-{3-メチル-2-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ブタン-2-イル}フェニル)ピリミジン-2-アミン(実施例146、表1)の合成

I-47(70mg,0.19mmol)、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(51mg,0.23mmol)及び2M Na₂CO₃水溶液(0.2mL)のDMF(1mL)中の混合物をN₂下で5分間脱気する。この混合物にPdCl₂(PPh₃)₂(14mg,0.02mmol)を加える。混合物を80℃で18時間撹拌してからEtOAcと水に分配する。有機物を水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物(13mg)を得る。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例125、表1−I-38とアミノピリミジン-5-ボロン酸、PdCl₂dppf(0.05eq)及びdppf(0.05eq)との反応により実施例128の代わりに実施例125だけを形成する。
実施例126〜133、表1
実施例139、表1
実施例143、表1
実施例146〜157、表1

方法8
5-[4-(3-メチル-2-{5-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ブタン-2-イル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(実施例136、表1)の合成

圧力管内エタノール:トルエン(4:1,2ml)中のI-33(156mg,0.35mmol)、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸(58mg,0.42mmol)及び2M Na₂CO₃水溶液(0.53mL)の懸濁液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25mg,0.030mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(15mg,0.02mmol)を加える。反応混合物を90℃で2時間撹拌する。反応混合物をセライトの栓を通してろ過し、EtOAc及びCH₂Cl₂で洗浄する。収集したろ液を真空中で濃縮する。分取HPLCで精製して表題化合物を得る(72mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例135〜138、表1
実施例140〜141、表1

方法9
2-[4-(3-{1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-1-シクロプロピルエチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド(実施例59、表1)の合成

実施例21(350mg,0.94mmol)のDMF(1mL)中の溶液にK₂CO₃(260mg,1.9mmol)及び2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(0.19mL,1.9mmol)を加える。反応混合物を室温で20時間撹拌してから分取HPLC(0.1%TFAを含む水中10〜60%のCH₃CN)で直接精製して表題化合物(200mg)を得る。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

a)反応混合物を50℃で加熱する。

下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例30、表1
実施例43、表1
実施例60、表1
実施例75〜76、表1
実施例79、表1
実施例97〜99、表1
実施例106、表1
実施例271、表1−対応する臭化物から出発して反応を130℃で48時間行なう。

2--[4-(3-{(R)-1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド(実施例115、表1)の合成

実施例48(14.7g,0.040mol)のDMF(150mL)中の溶液に2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(6.1mL,0.059mol)及びK₂CO₃(10.9g,0.079mol)を室温で加える。混合物を同温度で2時間撹拌する。水(100mL)を加えて混合物をEtOAc(200mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄(20g)で乾燥させてろ過する。ろ液を濃縮し、残留固体を少量のアセトニトリル(30mL)に10分間再懸濁させる。固体をろ過で収集して冷アセトニトリルで洗浄する。結果として生じる固体を真空下で乾燥させ、表題化合物であることを確認する(10g)。
所望により、表題化合物をさらにエタノール、メタノール又はTHFからの再結晶により精製する。或いは、遊離塩基をエタノール又はイソプロピルアルコールに溶解させた後、その溶液に塩酸水溶液を添加することによって表題化合物をその塩酸塩に変換する。

方法10
2-[(3-{2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ]エタノール(実施例80、表1)の合成

I-21(900mg,3.0mmol)のトルエン(35mL)中の溶液に無水トリクロロ酢酸(0.69mL,3.6mmol)を加える。反応混合物を加熱して2.5時間還流させてから室温に冷ます。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してI-101(1.25g)を得る；m/z 426.31/428.22 [M/M+2H]。
I-101(80mg,0.19mmol)とKOH(19mg,0.28mmol)のDMSO(1mL)中の溶液にエタノールアミン(20μL,0.28mmol)を加える。反応混合物を室温で1時間撹拌してから水で処理する。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中0〜10%のMeOH)で精製して表題化合物(45mg)を得る。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例81-83、表1
実施例84、表1−実施例83を形成するために行なわれる反応から単離される副生物
実施例86、表1−意図したアミン誘導体は単離されず、単離されるのはアミド副生物のみ
実施例87、表1
実施例89、表1
実施例90、表1−実施例89を形成するために行なわれる反応から単離される副生物
実施例91、表1−意図したアミン誘導体は単離されず、単離されるのはアミド副生物のみ
実施例134、表1
実施例171、表1

方法11
1-{[5-(3-{1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-1-シクロプロピルエチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-2-オール(実施例44、表1)の合成

NMP(3mL)中5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸(490mg,3.1mmol)の溶液にカルボニルジイミダゾール(500mg,3.1mmol)を加える。混合物を50℃で0.5時間撹拌してからI-23(830mg,2.8mmol)で処理し、110℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷まし、水で処理し、18時間撹拌する。結果として生じる固体をろ過し、乾燥させ、収集してI-102(1.0g)を得る。¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.40 (1H, s), 9.20 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.55 (2H, s), 8.10 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.20 (1H, s), 6.75 (2H, s), 1.65-1.75 (1H, m), 1.55 (3H, s), 0.3-0.75 (4H, m)。
I-102(300mg,0.66mmol)を1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オール(1.5mL)に溶かして80℃で4時間加熱する。混合物を室温に冷まして水で処理する。結果として生じる固体をろ過し、収集し、さらにCH₃CNからの再結晶により精製して表題化合物を得る(155mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例42、表1
実施例45、表1
実施例35〜36、表1
実施例73〜74、表1
実施例162〜163、表1

方法12
5-{4-[1-シクロプロピル-1-(5-{6-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリジン-3-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン(実施例38、表1)の合成

6-クロロニコチン酸(500mg,3.2mmol)のNMP(7mL)中の溶液にカルボニルジイミダゾール(520mg,2.9mmol)を加える。混合物を室温で1時間撹拌してからI-23(860mg,2.8mmol)で処理し、130℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷まして水で処理する。結果として生じる固体をろ過し、乾燥させ、収集してI-103(350mg)を得る；m/z 419.33 [M+H]。
I-103(150mg,0.36mmol)を2-メトキシエチルアミン(0.5mL)に溶かして80℃で2時間加熱する。混合物を室温に冷まし、水で処理して残留物を得る。水をデカントして残留物を分取HPLC(0.1%TFAを含む水中10〜60%のCH₃CN)で精製して表題化合物(98mg)を得る。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例39〜41、表1
実施例70〜72、表1

方法13
1-[4-(3-{2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール(実施例159、表1)の合成

DMF(6mL)中のI-47(336mg,0.93mmol)と炭酸カリウム(154mg,1.12mmol)の懸濁液に1-クロロ-2-メチル-プロパン-2-オール(100μL,0.98mmol)を加える。反応混合物を80℃で16時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をCH₂Cl₂で抽出し、NH₄Cl飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してI-104(365mg)を得る；m/z 434 [M+H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

I-104(365mg,0.84mmol)、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(279mg,1.26mmol)及び2M Na₂CO₃水溶液(0.85mL)のDMF(4mL)中の混合物をN₂下で5分間脱気する。この混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(59mg,0.08mmol)を加える。混合物を80℃で18時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をCH₂Cl₂で抽出し、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中0〜5%のMeOH)で精製して表題化合物(268mg)を得る。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例142、表1
実施例144、表1
実施例158、表1
実施例161、表1

方法14
1-(3-{2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸(実施例95、表1)の合成

DMF(1mL)中の溶液I-21(189mg,0.63mmol)に1-クロロカルボニル-1-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(113mg,0.69mmol)のDMF(1mL)中の溶液を加える。反応混合物を室温で15分間撹拌してから120℃で2時間加熱する。混合物を冷ましてから水で処理し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中0〜10%のMeOH)で精製してI-105(30mg)を得る；m/z 408 [M+H]。
I-105(30mg,0.074mmol)のMeOH(0.5mL)中の溶液にNaOH水溶液(4.0M,90μL)を加える。反応混合物を室温で1時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcと水に分配してから水層を1M HCl水溶液で酸性にしてpHを約4にする。水性混合物をEtOAcで抽出し、真空中で濃縮して得られる残渣を分取HPLCで精製して表題化合物を得る(20mg)。

方法15
1-(3-{2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキサンカルボン酸(実施例145、表1)の合成

シクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸モノエチルエステル(142mg,0.50mmol)、HATU(199mg,0.52mmol)及びトリエチルアミン(80μL,0.55mmol)のDMF(2.5mL)中の混合物を5分間撹拌してからI-14(100mg,0.50mmol)を加える。混合物を室温で2時間、次に90℃で18時間撹拌してから真空中で濃縮する。結果として生じる残渣を1M HCl水溶液とEtOAcに分配する。有機物をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,シクロヘキサン中15%のEtOAc)で精製してI-106(251mg)を得る；m/z 449/451 [M/M+2H]。
I-106(223mg,0.50mmol)、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(121mg,0.55mmol)及び2M Na₂CO₃水溶液(1.9mL)のDMF(5mL)中の混合物をN₂下で5分間脱気する。この混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(35mg,0.05mmol)を加える。混合物を80℃で1時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,シクロヘキサン中0〜20%のEtOAc)で精製してI-107(182mg)を得る；m/z 464 [M+H]。
1:1のTHF:水(3mL)中のI-107(175mg,0.38mmol)の溶液にLiOH-H₂O(17mg,0.40mmol)を加える。反応混合物を室温で2日間撹拌してから真空中でTHFを除去する。水性混合物をEtOAcで洗浄してからNH₄Cl飽和水溶液で酸性にする。この水性混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。結果として生じる固体をEt₂Oと摩砕してからろ過し、収集し、乾燥させて表題化合物を得る(88mg)。

方法16
3-[4-(3-{2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸(実施例164、表1)の合成

I-47(407mg,1.13mmol)と3-クロロ-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル(557mg,3.38mmol)のDMF(8mL)中の混合物にCs₂CO₃(734mg,2.25mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(832mg,2.25mmol)を加える。混合物を80℃で36時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をCH₂Cl₂とNaHCO₃飽和水溶液に分配する。有機物をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,シクロヘキサン中10%のEtOAc)で精製してI-108(299mg)を得る；m/z 489/491 [M/M+2H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

a) DMF中のK₂CO₃を用いて反応を80℃で8時間行なう。

I-108(290mg,0.46mmol)、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(307mg,1.39mmol)及び2M Na₂CO₃水溶液(0.46mL)のDMF(6mL)中の混合物をN₂下で5分間脱気する。この混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(65mg,0.09mmol)を加える。混合物を80℃で3時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中0〜1%のMeOH)で精製してI-109(171mg)を得る；m/z 504.90 [M+H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

I-109(171mg,0.282mmol)、LiOH.H₂O(12mg,0.286mmol)、メタノール(2.5mL)、THF(2.5mL)及び水(1.3mL)の混合物を40℃で8時間加熱してから真空中で濃縮する。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物を得る(33mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例160、表1

方法17
6-(3-{2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(実施例165、表1)の合成

2-カルボン酸-6-オキソ-ピリジン(161mg,1.16mmol)のDMF(3mL)中の溶液にカルボニルジイミダゾール(188mg,1.16mmol)を加える。混合物を50℃で20分間撹拌してからI-14(300mg,1.05mmol)で処理し、110℃で3時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中2%のMeOH)で精製してI-110(223mg)を得る；m/z 389.95 [M+1]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

I-110(223mg,0.41mmol)のTHF(3mL)中の溶液にK₂CO₃(68mg,0.49mmol)及びMeI(30μL,0.49mmol)を加える。混合物を40℃で20時間撹拌し、追加のMeI(30μL,0.49mmol)を用いて3時間及び15時間で処理する。混合物を飽和アンモニア水及びMeOHで処理してから揮発性物質を真空中で除去する。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO₃飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,シクロヘキサン中0〜10%のEtOAc)で精製してI-111(80mg)を得る；m/z 403.85 [M+1]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

I-111(80mg,0.19mmol)、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(124mg,0.56mmol)及び2M Na₂CO₃水溶液(0.20mL)のDMF(2mL)中の混合物をN₂下で5分間脱気する。この混合物にPdCl₂(PPh₃)₂(26mg,0.094mmol)を加える。混合物を80℃で3時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中0〜1%のMeOH)で精製して表題化合物を得る(30mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例166〜167、表1−I-110ビスとI-111ビスの混合物から出発して反応を行なう。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより実施例166及び167を得る。

方法18
2-[4-(3-{(1R)-1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-1-シクロプロピルエチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド(実施例115)及び2-[4-(3-{(1S)-1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-1-シクロプロピルエチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド(実施例116、表1)の合成

Chiralpak(登録商標)AD-H(Chiral Technologies, Inc., Exton, PAから入手可能)半分取(250×20mm)HPLCカラム(0.1%のジエチルアミンを含むヘプタン中95%のEtOHで溶出)で実施例59(100mg)を分割してエナンチオマー115及び116を調製する。より速く溶出するエナンチオマー115は約35分の保持時間を有し、より遅く溶出するエナンチオマー116は約73分の保持時間を有する。溶出液を濃縮して実施例115(32mg)及び実施例116(27mg)を得る。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例23〜24、表1
実施例31〜32、表1−0.1%のジエチルアミンを含む70%EtOH/ヘプタンで溶出
実施例61〜62、表1
実施例65〜66、表1
実施例77〜78、表1
実施例102〜103、表1
実施例104〜105、表1−ヘプタン中95%のEtOH+0.05%のジエチルアミン、8ml/分、40℃で
実施例107〜108、表1
実施例115〜116、表1−ヘプタン中95%のEtOH+0.05%のジエチルアミン、55ml/分で
実施例121〜122、表1−ヘプタン中95%のEtOH+0.4%のジエチルアミン、55ml/分で
実施例123〜124、表1
実施例227〜228、表1
実施例230〜231、表1
実施例233〜234、表1
実施例254〜255、表1
実施例257〜258、表1
実施例282〜283、表1

方法19
5-(4-{(2R)-3-メチル-2-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ブタン-2-イル}フェニル)ピリミジン-2-アミン(実施例46)及び5-(4-{(2S)-3-メチル-2-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ブタン-2-イル}フェニル)ピリミジン-2-アミン(実施例47、表1)の調製

エナンチオマー46及び47をChiralpak(登録商標)AD-H(Chiral Technologies, Inc., Exton, PAから入手可能)半分取(250×30mm)HPLCカラム(CO₂中70%のMeOHで溶出)で250バールにて実施例15(50mg)の分割により調製する。より速く溶出するエナンチオマー46は約5分の保持時間を有し(Chiralpak(登録商標)AD-H分析用HPLCカラム4.6×100mm)、より遅く溶出するエナンチオマー47は約13分の保持時間を有する。溶出液を濃縮して実施例46(12mg)及び実施例47(15mg)を得る。
下記化合物が同様に分割される。
実施例16〜17、表1
実施例48〜49、表1

方法20
2-{[5-(3-{(1R)-1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-1-シクロプロピルエチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-1-オール(実施例56、表1)及び2-{[5-(3-{(1S)-1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-1-シクロプロピルエチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル]アミノ}-2-メチルプロパン-1-オール(実施例57、表1)の調製

エナンチオマー56及び57をRegisPak(Chiral Technologies, Inc., Exton, PAから入手可能)半分取(250×30mm)HPLCカラム(CO₂中70%のMeOH)で250バールにて実施例45(89mg)の分割により調製する。より速く溶出するエナンチオマー56は約5分の保持時間(Chiralpak(登録商標)AD-H分析用HPLCカラム4.6×100mm)を有し、より遅く溶出するエナンチオマー57は約13分の保持時間を有する。溶出液を濃縮して実施例56(12mg)及び実施例57(15mg)を得る。
下記化合物が同様に分割される。
実施例50〜51、表1−CO₂中55%のMeOHで溶出
実施例52〜53、表1−CO₂中45%の3/1/0.1のMeOH/イソプロパノール/イソプロピルアミンで溶出
実施例54〜55、表1−CO₂中55%のEtOHで溶出
実施例56〜57、表1−45%の1/1のメタノール/イソプロパノールで溶出
実施例100〜101、表1−150にて0.5%のイソプロピルアミンを含む40%の共溶媒1:1のメタノール:イソプロパノールで溶出
実施例63〜64、表1

方法21
5-(4-{3-メチル-2-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ブタン-2-イル}フェニル)ピリミジン-2-アミン(実施例96、表1)の合成

I-14(1.029g,3.61mmol)とカルボニルジイミダゾール(702mg,7.33mmol)の混合物にアセトニトリル(20mL)を加える。反応混合物を75℃で18時間加熱する。この時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン中12〜100%のEtOAc)で精製してI-112(373mg)を得る；m/z 311.2/313.2 [M/M+2H]。
I-112(163mg,0.523mmol)のピリジン(0.5mL)中の溶液にPOCl₃(0.479mL,5.23mmol)を加える。反応混合物を90℃で18時間加熱する。反応混合物を室温に冷まして慎重に氷水に注いでからEtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン中12〜100%のEtOAc)で精製してI-113(59mg)を得る；¹H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.50 (2H, d), 7.35 (2H, d), 2.62 (1H, m), 1.60 (3H, s), 0.83 (3H, d), 0.6 (3H, d)。
I-113(44mg,0.133mmol)のDMSO(1mL)中の溶液に1-メチルピペラジン(0.148mL,1.33mmol)を加えて反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせて水で洗浄してからブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中10〜100%のMeOH)で精製してI-114(45mg)を得る；m/z 393.0/395.0 [M/M+2H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

a) 1.2当量のアミンと1.2当量のジイソプロピルエチルアミンを用いる。
b) 1.2当量のアミン(遊離塩基又は塩酸塩のどちらかとして)と2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを用いる。
c) 二塩酸塩として1.2当量のアミンと5当量のジイソプロピルエチルアミンを用いる。

I-114(45.000mg,0.114mmol)、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(30.286mg,0.137mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.173mg,0.011mmol)の混合物入りのバイアルを排気してからArを3回詰め戻す。次にTHF(1mL)及びNa₂CO₃飽和水溶液を加えて混合物を65℃に18時間加熱する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,ヘプタン中12〜100%のEtOAc)で精製して実施例96を得る(12mg)。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

a) 反応をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。

下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例168、表1
実施例169、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で1時間行なった。
実施例170、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例186、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例192、表1
実施例198〜202、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例208〜209、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例212〜213、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例218、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例235、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内100℃で2時間行なった。
実施例236〜237、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例260、表1
実施例261〜262、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例264、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例266、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。
実施例269〜270、表1−最後の工程をマイクロ波オーブン内110℃で45分間行なった。

方法22
4-(3-{2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]-3-メチルブタン-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルブタン酸(実施例85、表1)の合成

I-21(100mg,0.334mmol)のDMF(1mL)中の溶液に2,2-ジメチルグルタル酸無水物(52mg,0.367mmol)を加える。反応混合物を120℃に2.5時間加熱する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせて水で洗浄してからブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂中10〜100%のMeOH)で精製してから熱MeOH中で摩砕して実施例85を得る(40mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例92-94、表1

方法23
5-(4-{(R)-1-シクロプロピル-1-[5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-エチル}-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン(実施例195、表1)の合成
工程1：

冷(0℃)メタノール(20ml)に1mlの塩化アセチルを加える(1滴ずつ)。添加が完了したら、I-83(350mg,0.61mmol)をメタノール溶液(5ml)として加える。徐々にRTに戻して一晩撹拌する。この時間後に7Nアンモニアを用いて反応を塩基性にして濃縮乾固させる。残留残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜10%のMeOH/DCM)で精製してI-135を得る。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例214、表1−粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜100%のMeOH/DCM)で精製
実施例267、表1
実施例268、表1−粗製物を濃縮乾固させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜10%のMeOH/DCM,0.5%のNH₄OH含む)で精製する。
工程2：

ChiralPak(登録商標)AD-Hカラム(3.0×25.0cm、Chiral Technologies, West Chester PAから入手可能)を用いてI-135のキラル分割を行なった。1%のイソプロピルアミンを含むメタノール/IPA(1:3)で150バールにて溶出して実施例195(6mg)を得た。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例196、表1−キラル分割を862kPa(125psi)で行なう。
実施例210、表1−溶出剤にイソプロピルアミンを含めずにキラル分割を862kPa(125psi)で行なう。

方法24
1-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2-メチル-プロパン-2-オール(実施例225、表1)の合成

R-13(118mg,1.0mmol)のTHF(10ml)中の懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(162mg,1.0mmol)を室温で加える。混合物を50℃で30分間撹拌する。この時間後にI-21(200mg,0.67mmol)を加え、結果として生じる混合物を加熱して3時間還流させる。この時間後に反応をRTに冷まし、HOAc(1ml)で処理し、80℃に温める。3日間の撹拌後、混合物をRTに冷まして濃縮する。残留残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,0〜8%のMeOH/DCM)で精製して表題化合物を得る(80mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例229、表1−反応混合物にAcOHを添加せず
実施例232、表1−反応混合物にAcOHを添加せず

方法25
5-(4-{1-シクロプロピル-1-[5-(3-オキセタン-3-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-エチル}-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン(実施例206、表1)の合成
5-(4-{1-シクロプロピル-1-[5-(1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-エチル}-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン(実施例207、表1)の合成

1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(893mg,2.5mmol)のTHF(10mL)中の懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(409mg,2.5mmol)を室温で加える。混合物を50℃で30分間撹拌する。I-23(500mg,1.7mmol)のTHF(5mL)中の懸濁液を上記混合物に加え、結果として生じる混合物をマイクロ波反応器内で130℃にて2時間加熱する。混合物を冷まして真空下で濃縮する。残渣をH₂O(10mL)及びEtOAc(20mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH₂Cl₂中10%のMeOHを用いて精製してI-144(150mg)を得る；m/z 374[M-トリチル基]。
I-144(80mg,0.13mmol)のCH₂Cl₂(10mL)中の溶液にTFA(0.015mL,0.19mmol)を室温で加える。溶液を同温度で24時間撹拌する。溶液を真空下で濃縮してI-145(48mg)を得る；m/z 374 [M+H]。
丸底フラスコにDMF(10mL)中I-145(100mg,0.27mmol)、3-ヨードオキセンタン(98mg,0.54mmol)及びK₂CO₃(111mg,0.8mmol)を加える。反応混合物を80℃で12時間撹拌する。反応を冷まして水(10mL)を加える。溶液をEtOAc(20mL)及びH₂O(10mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてTBME中10%のMeOHを用いて精製して表題化合物を得る(実施例206：8mg；実施例207：10mg)。

方法26
2-[4-(3-{1-[4-(2-アミノ-4-フルオロ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド(実施例275、表1)の合成

I-69(300mg,0.6mmol)のDMF(10mL)中の溶液にI-87(140mg,0.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70mg,0.06mmol)及び2M Na₂CO₃(1.5mL,3.0mmol)を加える。混合物をマイクロ波反応器内で100℃に1時間加熱する。混合物を冷ましてH₂O(20mL)及びEtOAc(30mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH₂Cl₂中10%のMeOHを用いて精製して表題化合物を得る(200mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例175、表1−反応を120℃で行なう
実施例176〜180、表1−反応を120℃で行なう
実施例184〜185、表1−反応を120℃で行なう
実施例187〜189、表1−反応を120℃で行なう
実施例191、表1−反応を120℃で行なう
実施例239〜243、表1−反応を油浴内で100℃にて6時間行なう
実施例244〜246、表1
実施例247、表1−反応を油浴内で100℃にて6時間行なう
実施例249-250、表1−反応を油浴内で100℃にて6時間行なう
実施例251、表1−反応を85℃で一晩行なう
実施例253、表1−反応を油浴内で100℃にて6時間行なう
実施例256、表1−反応を油浴内で100℃にて6時間行なう
実施例265、表1−反応を油浴内で100℃にて6時間行なう
実施例273、表1−反応を油浴内で100℃にて6時間行なう
実施例275、表1
実施例279、表1
実施例280〜281、表1−反応を81℃で48時間行なう
実施例284〜286、表1
実施例289〜291、表1
実施例292、表1−反応を85℃で16時間行なう
実施例293〜294、表1
実施例298、表1

方法27
2-[4-(3-{(R)-1-[4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド(実施例172、表1)

マイクロ波バイアルにDMF(2ml)中のI-63(100mg,0.225mmol)を添加した後、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(55mg,0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26mg,0.023mmol)及び2M Na₂CO₃水溶液(0.4ml,0.8mmol)を加える。反応混合物をマイクロ波反応器内で120℃にて1時間撹拌する。残渣をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄下で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,0〜5%のMeOH/CH₂Cl₂)で精製して表題化合物を得る(39mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例173〜174、表1
実施例181、表1
実施例183、表1
実施例263、表1−反応を80℃で一晩行なう

方法28
5-(4-{1,2-ジメチル-1-[5-(4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-プロピル}-フェニル)-ピリミジン-2-イルアミン(実施例217、表1)の合成

I-141(138mg,0.265mmol)をDCM(2mL)に溶かし、1,4-ジオキサン中4NのHCl(0.663mL,2.65mmol)を加えて反応混合物を室温で3時間撹拌する。この時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeOHに溶かし、生成物をPL-HCO₃ MP樹脂カラムを通して遊離塩基に移す。ろ液を真空中で濃縮し、溶媒混合物として10%MeOH/DCMを用いて粗製物を分取TLCで精製して表題化合物(71mg)を得る；m/z 422.4 [M+1]。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例222、表1

方法29
2-[4-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド(実施例193、表1)の合成

2-[4-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミドの合成 方法9と同様の条件で適切な試薬を用いて合成を行なう。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例211、表1

方法30
1-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸(実施例219、表1)の合成

合成は、方法14工程2で用いた条件と同様であり、適切な試薬を使用する；m/z 437.4 [M+1]。化合物を熱MeOHから摩砕により精製する。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例272、表1

方法31
1-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-3-メチル-アゼチジン-3-オール(実施例203、表1)の合成

1-{3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1,2-ジメチル-プロピル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-アゼチジン-3-オンの合成
方法21工程3と同様の条件で適切な試薬を用いて合成を行なう：m/z 364 [M+H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

1-{3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1,2-ジメチル-プロピル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-3-メチル-アゼチジン-3-オールの合成
I-147(132.6mg,0.364mmol)の-78℃のTHF(1mL)中の冷却溶液にTHF中3Mのメチルマグネシウムクロリド(0.485mL,1.456mmol)を加える。反応混合物を-78℃で10分間撹拌してから室温で20分間撹拌する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題化合物を得る(122mg)；m/z 380 [M+H]。
下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。

1-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-3-メチル-アゼチジン-3-オールの合成
方法21工程4と同様の条件で適切な試薬を用いて合成を行なう。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例216、表1
実施例238、表1
実施例276、表1

方法32
2-[4-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール(実施例252、表1)の合成

3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-シクロプロピル-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オールの合成
方法21、工程1と同様の条件で適切な試薬を用いて合成を行なう；m/z 307 [M+H]。
3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-シクロプロピル-エチル]-5-クロロ-[1,2,4]オキサジアゾールの合成
マイクロ波バイアル内でI-149(847mg,2.74mmol)のDCM(8mL)中の溶液にPOCl₃(0.401mL,4.384mmol)及びピリジン(1.107mL,13.7mmol)を加える。反応混合物をマイクロ波オーブン内で120℃にて1時間加熱する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂で2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,6〜50%のEA/Hep)で精製して表題中間体(694mg)を得る。¹H-NMR: (DMSO-d6) δ ppm 7.5 (2H, d), 7.3 (1H, d), 1.5 (1H, m), 1.4 (3H, s), 0.6 (1H, m), 0.5 (1H, m), 0.4 (1H, m), 0.3 (1H, m)。

2-(4-{3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-シクロプロピル-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ピペラジン-1-イル)-エタノールの合成
合成は、適切な試薬を用いて方法21工程3と同様の条件である；m/z 421/423[M/M+2H]。
2-[4-(3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノールの合成
マイクロ波バイアル内でI-151(193mg,0.458mmol)とPd(PPh₃)₄(53mg,0.046mmol)の混合物に2-アミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(121.6mg,0.55mmol)と2M Na₂CO₃水溶液(0.92mL)のDMF(5mL)溶液を加える。反応混合物をArでパージしてからマイクロ波オーブン内で110℃にて45分間加熱する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,1.2〜10%のMeOH/DCM)で精製して表題化合物を得る(83mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例204-205、表1
実施例248、表1
実施例252、表1
実施例259、表1
実施例274、表1
実施例287〜288、表1
実施例297、表1

方法33
1-(3-{(R)-1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-オール(実施例223、表1)及び1-(3-{(S)-1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-オール(実施例224、表1)の合成

実施例223及び実施例224をRegisPak(Regis Technologies, Morton Grove, ILから入手可能)半分取(30×250mm)HPLCカラム(CO₂中35%の1:1のMeOH：イソプロパノール、0.1%のイソプロピルアミンを含む)で100バールにて実施例262(90.3mg)の分割により調製する。より速く溶出するエナンチオマー実施例223は2.07分の保持時間を有し(RegisPack 4.6×100mm、Regis Technologies, Morton Grove, ILから入手可能)、より遅く溶出するエナンチオマー実施例224は2.68分の保持時間を有する。溶出液を濃縮して実施例223(36mg)及び実施例224(34mg)を得る。
方法34：
5-[4-((R)-1-シクロプロピル-1-{5-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール--イル}-エチル)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミン(実施例182、表1)の合成

実施例48(75.0mg,0.201mmol)を(2-クロロ-エチル)-ジメチル-アミン塩酸塩(43.4mg,0.301mmol)、Cs₂CO₃(147mg,0.452mmol)、及びDMF(1.5mL)で処理し、結果として生じる混合物を60℃で1時間撹拌する。この時間で混合物を(2-クロロ-エチル)-ジメチル-アミン塩酸塩(14.5mg,0.100mmol)、Cs₂CO₃(32.7mg,0.100mmol)で処理し、1時間以上撹拌する。次に反応を直接10〜60%のアセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸で溶出するC-18シリカ上フラッシュクロマトグラフィーで精製する。結果として生じる半純粋物質をCH₂Cl₂とNaHCO₃飽和水溶液で処理し、相を分ける。結果として生じる水相をさらに5回CH₂Cl₂で抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して得られる残渣をさらに8%メタノール/CH₂Cl₂で溶出する分取TLCで精製して表題化合物(35.0mg)を得る。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例215、表1

方法35:
2-[4-(3-{(R)-1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-1-((R)-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-エタノン(実施例220、表1)の合成

[4-(3-{(R)-1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸エチルエステルの合成
実施例48を方法9に従ってアルキル化する；m/z 460 [M+H]。
[4-(3-{(R)-1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸の合成
I-152を方法16の最終工程に従って加水分解する；m/z 432 [M+H]。
I-153(94.0mg,0.218mmol)を(R)-3-メトキシ-ピロリジン(33.1mg,0.327mmol)、HATU(125mg,0.327mmol)、DIEA(114μL,0.654mmol)、及びDMF(1.50mL)で処理し、結果として生じる混合物を1時間撹拌する。反応を30〜70%のアセトニトリル/水/0.1%ギ酸で溶出する逆相分取HPLCで直接精製して表題化合物を得る(16.0mg)。
下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。
実施例194、表1
実施例221、表1

方法36
2-[4-(3-{(R)-1-[4-(2-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド(実施例197、表1)の合成

I-97(170mg,0.30mmol)をエタノール(10ml)に溶かしてパールマン(Pearlman's)触媒(水酸化パラジウム,35mg,50%水分,0.12mmol)で処理する。容器を脱気して水素(バルーン)下に置く。変換が完了したら、セライトの栓を通して反応をろ過し、固体をメタノールで洗浄する。混ぜ合わせたろ液を濃縮し、残留粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/DCM)で精製して表題化合物を得る(100mg)。

方法37
5-[4-((R)-1-{5-[1-(2-アミノ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル}-1-シクロプロピル-エチル)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミン(実施例190、表1)の調製

中間体I-98(120mg,0.22mmol)をエタノール(2.7mL)及びTHF(0.5mL)で処理してからヒドラジン(97mg,1.93mmol)を加える。結果として生じる混合物を50℃で2時間撹拌する。結果として生じる混合物をエタノールですすぎながらろ過し、酢酸エチルと水で希釈し、相を分ける。有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣を10〜80%のアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸で溶出する逆相分取HPLCで精製して表題化合物を得る(33.0mg)。

方法38
2-[4-(3-{1-[4-(2-アミノ-6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド(実施例277、表1)及び2-[4-(3-{1-[4-(6-アミノ-2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド(実施例278、表1)の合成

I-69(300mg,0.68mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中の混合物に2,6-ジフルオロピリジン-3-ボロン酸(128mg,0.81mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(47mg,0.068mmol)及び2M Na₂CO₃溶液(2M水溶液)(1mL,02mmol)を加える。混合物をマイクロ波反応器内で100℃に1時間加熱する。溶液を冷ましてH₂O及びEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMg₂SO₄で乾燥させてろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH₂Cl₂中10%のMeOHを用いて精製してI-154(200mg)(m/z: 479.2 [M⁺+H])を得る。
I-154(150mg,0.31mmol)をMeOH中のNH₃(2M溶液)(10mL)に溶かして溶液を100℃に72時間加熱する。溶液を冷まして濃縮する。残渣を分取シリカゲルTLCで精製して表題化合物を得る(実施例277：10mg；実施例278：14mg)。

方法39
2-[4-(3-{1-[4-(5-アミノ-3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド(実施例295、表1)の合成

I-69(100mg,0.2mmol)のDMF中の溶液に2-アミノ-5-ブロモ-6-クロロピラジン(51mg,0.24mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg,0.02mmol)及び2M Na₂CO₃溶液(2M水溶液)(0.5mL,1mmol)を加える。混合物をマイクロ波反応器内で100℃に1時間加熱する。混合物を冷ましてH₂O及びEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH₂Cl₂中10%のMeOHを用いて精製してI-155(86mg)(m/z: 493.2 [M⁺+H])を得る。
マイクロ波反応容器内でI-155(80mg,0.16mmol)をDMF(8mL)に溶かす。シアン化亜鉛(23mg,0.19mmol)及びPd(PPh₃)₄(18mg,0.016mmol)を加えてマイクロ波内で溶液を120℃に2時間加熱する。溶液を冷まして水に注ぎ、生成物をEtOAc中に抽出する。混ぜ合わせた有機物をMgSO₄で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH₂Cl₂中10%のMeOHを用いて精製して表題化合物(38mg)を得る。

方法40
2-[4-(3-{1-[4-(6-アミノ-2-シアノ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-1-シクロプロピル-エチル}-1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド(実施例296、表1)の合成

2-ブロモ-6-アミノピリジン(200mg,1.2mmol)のDMF(10mL)中の溶液にZn(CN)₂(163mg,1.4mmol)及びPd(PPh₃)₄(134mg,0.12mmol)を室温で加える。溶液をマイクロ波反応器内で120℃にて2時間加熱する。溶液を冷まして水を加える。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させてろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH₂Cl₂中10%のMeOHを用いて精製してI-156(54mg)を得る(m/z: 119.9 [M⁺])。
I-156(54mg,0.46mmol)のCH₃CN(10mL)中の溶液にNBS(162mg,0.9mmol)を室温で加える。溶液を同温度で12時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH₂Cl₂中10%のMeOHで精製してI-157(35mg)を得る(m/z: 197.9 [M⁺])。
I-69(50mg,0.1mmol)のDMF(8mL)中の溶液にI-157(24mg,0.12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg,0.01mmol)及び2M Na₂CO₃(0.25mL,0.51mmol)を加える。混合物をマイクロ波反応器内で100℃に1時間加熱する。混合物を冷ましてH₂OとEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH₂Cl₂中10%のMeOHを用いて精製して表題化合物を得る(26mg)。

方法41：
3-{1-[4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-1,2-ジメチル-プロピル}-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール(実施例88、表1)の合成

DMF(1ml)中モルフォリン-4-カルボニルクロリド(32.907mg,0.220mmol)の懸濁液にI-21(60.000mg,0.200mmol)を加える。反応混合物を室温で20分間撹拌してからヒューニッヒ塩基(0.038mL,0.22mmol)を加え、反応混合物を55℃で1時間加熱してからマイクロ波オーブン内150℃で30分間加熱する。この時間後、反応混合物を真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,DCM中0〜10%のMeOH)、次に分取TLC(DCM中10%のMeOH)で精製して実施例88(23mg)を白色固体として得る；m/z 326.0 [M+H]。

最終化合物：表3

生物学的特性の評価
1. 結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイ形式によってヨウ素化(¹²⁵I)FLAP阻害薬の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、FLAPに結合する能力について化合物を評価する(出典S. Charleson et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 873-879)。
組換えヒトFLAPタンパク質を発現するsf9昆虫細胞から産生した細胞ペレットを緩衝液A[15mMトリス-HCl(pH 7.5),2mM MgCl₂,0.3mM EDTA,1mM PMSF]に再懸濁させる。Dounceホモジナイザーで細胞を溶解させ、この物質を10,000xgで10分間遠心分離させる。次に上清を収集して100,000xgで60分間遠心分離させる。アッセイ用の膜タンパク質を調製するため、100,000xgペレットの一定分量を1mlの緩衝液Aに再懸濁させ、Dounceホモジナイズし、最後にポリトロンミキシングに供する(30秒)。膜タンパク質(25μl,5μg)をWGA SPAビーズ(Amersham)と混合して1時間撹拌する。アッセイプレート(Perkin Elmer FlexiPlate)に、結合緩衝液[100mM トリス(pH 7.5),140mM NaCl,5%グリセロール,2mM EDTA,0.5mM TCEP,0.05% Tween20]中で調製した25μlの試験化合物、25μlの[¹²⁵I]L-691,831(MK-591のヨウ素化類似体、Charleson et al. Mol. Pharmacol., 41, 873-879, 1992)及び最後に50μlのビーズ/タンパク質混合物を加える。(最終濃度：ビーズ、200μg/ウェル；タンパク質、5μg/ウェル；[¹²⁵I]プローブ、0.08nM/ウェル(17nCi/ウェル))。プレートを2時間振盪させた後、Microbetaプレートリーダーで解読する。10μMの非放射性L-691,831化合物を添加して非特異的結合を判定する。
一般的に、化合物の上記アッセイで好ましい効力範囲(IC₅₀)は0.1nM〜10μMであり、さらに好ましい効力範囲は0.1nM〜1μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1nM〜100nMである。

2. 全血アッセイ：
さらにヒト全血アッセイで化合物を試験して、細胞系におけるLTB₄の合成を阻害する化合物の能力を決定する。ヘパリン処置したヒト全血と化合物を混ぜ合わせて37℃で15分間インキュベートする。次にカルシマイシン(20μM最終,リン酸緩衝食塩水中で調製,pH7.4)を加えて混合物を37℃でさらに30分間インキュベートする。サンプルを低速(1500xg)で5分間遠心分離させて血漿層を除去する。次に血漿中LTB₄濃度を抗体に基づいた均一時間分解蛍光測定(antibody-based homogenous time-resolved fluorescence)法を用いて測定する(CisBio, Bedford, MA)。

使用方法
本発明の化合物は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の有効な阻害薬であるので、本化合物がロイコトリエン産生を阻害することを示唆している。従って、本発明の一実施形態では、本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩を用いてロイコトリエン媒介障害を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩を用いて心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維性疾患、腎疾患及び癌を治療する方法を提供する。
理論によって拘束されることを望むものではないが、FLAPの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、5-LOによるアラキドン酸の酸化に起因するLTの産生及び引き続く代謝を遮断する。従って、FLAP活性の阻害は、LTによって媒介される種々の疾患を予防及び治療するための魅力的手段である。これらの疾患としては以下のものが挙げられる：
心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症及び敗血症など；
アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹など；
線維性疾患、例えば喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺症など；
肺症候群、例えば成人呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞型睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、及び気管支肺異形成症など；
炎症性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、炎症性及びアレルギー眼疾患など；
癌、例えば固形腫瘍、白血病及びリンパ腫など；並びに
腎疾患、例えば糸球体腎炎など。
上記疾患及び状態の治療のため、治療的に有効な用量は、一般的に本発明の化合物の投薬当たり約0.01mg〜約100mg/kg(体重)；好ましくは、投薬当たり約0.1mg〜約20mg/kg(体重)である。例えば、70kgのヒトへの投与では、用量範囲は本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投薬当たり約7.0mg〜約1400mgであろう。最適の投与レベル及び投薬パターンを決定するためには、ある程度のルーチン的な用量の最適化が必要かもしれない。活性成分を1日1〜6回投与してよい。

一般的投与及び医薬組成物
医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、典型的に医薬組成物の形で投与される。該組成物は、製薬技術で周知の手順を用いてを調製可能であり、本発明の少なくとも1種の化合物を含む。本発明の化合物は単独で投与してもよく、或いは本発明の化合物の安定性を高め、特定の実施形態では本化合物を含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、拮抗活性を高め、補助治療をもたらす等のアジュバントと組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物を単独で使用するか或いは本発明の他の活性物質と共に、必要に応じて他の薬理学的に活性な物質とも併せて使用してよい。一般に、本発明の化合物を治療的に有効な量で投与するが、診断その他の目的のためには、より少ない量で投与してよい。
医薬組成物の一般に認められているいずれの投与態様を利用しても本発明の化合物の投与を行なうことができる。従って、投与は、例えば、経口、口腔(例えば、舌下)、経鼻、非経口、局所、経皮、腟内、又は経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥散剤、又は液体剤形、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟弾性ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の形態、好ましくは正確な薬用量の簡単な投与に適した単位剤形の形態で行なわれる。医薬組成物は、一般的に通常の医薬担体又は賦形剤と、活性薬としての本発明の化合物とを含み、さらに、他の薬用剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はその組合せを包含し得る。このような医薬的に許容できる賦形剤、担体又は添加剤並びに種々の態様又は投与用の医薬組成物の製造方法は当業者に周知である。最新技術は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990から明らかであり、これらの文献はそれぞれ、最新技術をより良く記述するため、その全体が参照によってここに援用される。
当業者が予想するように、特定の医薬製剤で利用される本発明の化合物の形態は、該製剤が有効であるために必要とされる適切な物理的特性(例えば、水溶性)を有する形態(例えば、塩)から選択される。

Claims (25)

1. 下記式I
   

   

   I
   （式中：
   R¹及びR²は、それぞれ独立に水素、C_1-7アルキル又はC_3-10炭素環であり（但し、R¹とR²が両方とも水素である場合を除く）；
   R³は、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜11員ヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロアリール環は任意独立に、C_1-5アルキル（任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C_1-5アルコキシ、C_1-3ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-6アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
   R⁴は、水素、C_1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；
   R⁵は、C_1-6アルキル、C_3-10炭素環、3〜11員ヘテロ環、アリール、5〜11員ヘテロアリール、-C(O)-R⁶、ヒドロキシ又は-NR⁷R⁸であり、ここで、各R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
   R⁶は、C_3-8ヘテロ環又は-NH-5〜6員ヘテロ環であり、それぞれ任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
   R⁷及びR⁸は、それぞれ独立に水素、任意にC_1-6アルキルで置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC_3-10炭素環又はC_1-6アルキルであり；
   R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、独立に下記
   (a)-H、
   (b)-OH、
   (c)ハロゲン、
   (d)-CN、
   (e)-CF₃、
   (f)C_1-6アルキル（任意に1〜3個の-OH、-N(R¹²)(R¹³)、3〜6員ヘテロ環、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシ-O-C_1-6アルキル、-CO₂R¹²、-C(O)N(R¹²)(R¹³)又は-S(O)_nC_1-6アルキルで置換されていてもよい）、
   (g)C_1-6アルコキシ、
   (h)-N(R¹²)(R¹³)、
   (i)-S(O)_nC_1-6アルキル、
   (j)-CO₂R¹²、
   (k)-C(O)N(R¹²)(R¹³)、
   (l)-S(O)₂N(R¹²)(R¹³)、
   (m)3〜10員ヘテロ環式基（任意に1〜3個のC_1-6アルキル基で置換されていてもよい）、
   (n’)オキソ、
   (o)-C(O)-C_1-3アルキル
   から選択され；
   R¹²及びR¹³は、それぞれ独立に-H、-C_1-6アルキル、C(O)C_1-6アルキル、及び3〜6員ヘテロ環式基から選択され、それぞれ任意独立に1〜3個のC_1-6アルキル基、-OH、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)_nC_1-6アルキル、CN、3〜6員ヘテロ環式基、-OC_1-6アルキル、CF₃で置換されていてもよく、或いは
   R¹²とR¹³が、それらが結合している窒素環と一緒にヘテロシクリル環（任意に1〜3個の-OH、CN、-OC_1-6アルキル又はオキソで置換されていてもよい）を形成し；
   R¹⁴及びR¹⁵は、それぞれ独立に-H及び-C_1-6アルキルから選択され；
   nは0、1又は2である）
   の化合物
   又はその医薬的に許容できる塩。
2. 式中：
   R¹及びR²は、それぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり（但し、R¹とR²が両方とも水素である場合を除く）；
   R³は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル又はチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C_1-3アルキル（任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-6アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
   或いは
   R³は、ピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピロロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C_1-3アルキル（任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-3アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
   R⁴は水素、メチル又はフルオロであり；
   R⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、-C(O)-R⁶、ヒドロキシ又は-NR⁷R⁸であり、ここで、各R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
   R⁶はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又は-NH-ピペリジニル(piperadinyl)であり、それぞれ任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
   R⁷及びR⁸は、それぞれ独立に水素、任意にメチルで置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC_3-6炭素環、又はC_1-5アルキルであり；
   R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、独立に下記
   (a)-H、
   (b)-OH、
   (c)ハロゲン、
   (d)-CN、
   (e)-CF₃、
   (f)C_1-6アルキル（任意に1〜3個の-OH、-N(R¹²)(R¹³)、3〜6員ヘテロ環、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシ-O-C_1-6アルキル、-CO₂R¹²、-C(O)N(R¹²)(R¹³)又は-S(O)_nC_1-6アルキルで置換されていてもよい）
   (g)C_1-6アルコキシ、
   (h)-N(R¹²)(R¹³)、
   (i)-S(O)_nC_1-6アルキル、
   (j)-CO₂R¹²、
   (k)-C(O)N(R¹²)(R¹³)、
   (l)-S(O)₂N(R¹²)(R¹³)、
   (m)3〜8員ヘテロ環式基（任意に1〜3個のC_1-6アルキル基で置換されていてもよい）、
   (n’)オキソ、
   (o)-C(O)-C_1-3アルキル
   から選択され；
   R¹²及びR¹³は、それぞれ独立に-H、-C_1-6アルキル、C(O)C_1-6アルキル、及び3〜6員ヘテロ環式基から選択され、それぞれ任意独立に1〜3個のC_1-6アルキル基、-OH、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、-S(O)_nC_1-6アルキル、CN、3〜6員ヘテロ環式基、-OC_1-6アルキル、CF₃で置換されていてもよく；或いは
   R¹²とR¹³が、それらが結合している窒素環と一緒にヘテロシクリル環（任意に1〜3個の-OH、CN、-OC_1-6アルキル又はオキソで置換されていてもよい）を形成することがあり；
   R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれ独立に-H及び-C_1-4アルキルから選択され；
   nは1又は2である、
   請求項１に記載の化合物
   又はその医薬的に許容できる塩。
3. 式中：
   R¹及びR²はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルである（但し、R¹とR²が両方とも水素ではない）、請求項１又は２に記載の化合物
   又はその医薬的に許容できる塩。
4. 式中：
   R³はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C_1-3アルキル（任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、C_1-3アルコキシ、C_1-3ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-5アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；或いは
   R³はピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピロロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニルである、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物
   又はその医薬的に許容できる塩。
5. 式中：
   R⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、-C(O)-ピペラジニル、-C(O)-ピペリジニル、-C(O)-モルフォリニル、-C(O)-NH-ピペリジニル、ヒドロキシ又は-NR⁷R⁸であり、ここで、各R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
   R⁷及びR⁸はそれぞれ独立に水素、任意にメチルで置換されていてもよい5〜6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC_3-6炭素環又はC₁-C₅アルキルであり；
   R⁹、R¹⁰及びR¹¹は独立に下記
   (a)-H、
   (b)-OH、
   (c)ハロゲン、
   (d)-CN、
   (e)-CF₃、
   (f)C_1-6アルキル（任意に1〜3個の-OH、-N(R¹²)(R¹³)、モルフォリニル、ピペラジニル、C_1-6アルコキシ、C_1-3アルコキシ-O-C_1-3アルキル、-CO₂R¹²又は-C(O)N(R¹²)(R¹³)で置換されていてもよい）、
   (g)C_1-3アルコキシ、
   (h)-N(R¹²)(R¹³)、
   (i)-S(O)_nC_1-6アルキル、
   (j)-CO₂R¹²、
   (k)-C(O)N(R¹²)(R¹³)、
   (l)-S(O)₂N(R¹²)(R¹³)、
   (m)モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はオキセタニル（それぞれ任意にメチル基で置換されていてもよい）、
   (n’)オキソ、
   (o)-C(O)-CH₃
   から選択され；
   R¹²及びR¹³はそれぞれ任意に-H及び-C_1-6アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は任意に1〜3個の-OH、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)又は-S(O)_nC_1-6アルキルで置換されていてもよく；
   R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれ独立に-H及び-C_1-4アルキルから選択され；
   nは2である、
   請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物
   又はその医薬的に許容できる塩。
6. 式中：
   R¹及びR²はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり（但し、R¹とR²が両方とも水素である場合を除く）；
   R³はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、メチル、メトキシ、-CH₂OH、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、-O-ベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、-NH-C_3-6炭素環、C_1-4アルキルアミノ及びC_1-3ジアルキルアミノから選択される1〜2個の基で置換されていてもよく；或いは
   R³はピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピリドオキサジニル、ジヒドロ-ピロロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニルであり；
   R⁴は水素であり；
   R⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、-C(O)-ピペラジニル、-C(O)-モルフォリニル、-C(O)-NH-ピペリジニル、ヒドロキシ又は-NR⁷R⁸であり、ここで、各R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
   R⁷及びR⁸はそれぞれ独立に水素、任意にメチル基で置換されていてもよいピペリジニル、任意にヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル、メチル又はエチルであり；
   R⁹、R¹⁰及びR¹¹は独立に下記
   (a)-H、
   (b)-OH、
   (c)ハロゲン、
   (d)-CN、
   (e)-CF₃、
   (f)C_1-6アルキル（任意に1〜3個の-OH、-N(R¹²)(R¹³)、モルフォリニル、ピペラジニル、C_1-3アルコキシ、C_1-3アルコキシ-O-C_1-3アルキル、-CO₂H又は-C(O)N(R¹²)(R¹³)で置換されていてもよい）、
   (g)C_1-3アルコキシ、
   (h)-N(R¹²)(R¹³)、
   (i)-S(O)₂C_1-2アルキル、
   (j)-CO₂R¹²、
   (k)-C(O)N(R¹²)(R¹³)、
   (l)-S(O)₂N(R¹²)(R¹³)、
   (m)モルフォリニル、ピペラジニル、又はオキセタニル（それぞれ任意にメチル基で置換されていてもよい）、
   (n’)オキソ、
   (o)-C(O)-CH₃
   から選択され；
   R¹²及びR¹³はそれぞれ独立に-H及び-C_1-6アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は任意独立に1〜3個の-OH、C_1-6アルコキシ、-C(O)N(R¹⁴)(R¹⁵)、又は-S(O)₂C_1-6アルキルで置換されていてもよく；
   R¹⁴及びR¹⁵はそれぞれ独立に-H及び-C_1-4アルキルから選択される、
   請求項１又は２に記載の化合物
   又はその医薬的に許容できる塩。
7. 式中：
   R¹はメチルであり、
   R²はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される、
   請求項６に記載の化合物
   又は医薬的に許容できる塩。
8. 式中：
   R³は下記
   

   

   から選択される、
   請求項６に記載の化合物
   又はその医薬的に許容できる塩。
9. 式中：
   R⁵は任意独立に、R⁹、R¹⁰及びR¹¹から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいピラゾリルである、
   請求項６に記載の化合物
   又はその医薬的に許容できる塩。
10. 式中：
    R¹はメチルであり、
    R²はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され；
    R³は下記
    

    

    から選択され、
    R⁴は水素であり、
    R⁵は下記
    

    

    から選択される、
    請求項６に記載の化合物
    又はその医薬的に許容できる塩。
11. 式中：
    R²はシクロプロピル又はシクロブチルである、
    請求項１０に記載の化合物
    又はその医薬的に許容できる塩。
12. 式中：
    R²はメチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルから選択される、
    請求項１０に記載の化合物
    又はその医薬的に許容できる塩。
13. 式中：
    R³は下記
    

    

    から選択される、
    請求項６に記載の化合物
    又はその医薬的に許容できる塩。
14. 式中：
    R³は下記
    

    

    から選択される、
    請求項６に記載の化合物
    又はその医薬的に許容できる塩。
15. 式中：
    R¹はメチルであり、
    R²はシクロプロピルであり；
    R³は下記
    

    

    から選択され、
    R⁴は水素であり、
    R⁵は下記
    

    

    から選択される、
    請求項１０に記載の化合物
    又はその医薬的に許容できる塩。
16. 下記：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    から成る群より選択される化合物
    又はその医薬的に許容できる塩。
17. 下記：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    から成る群より選択される化合物
    又はその医薬的に許容できる塩。
18. 下記：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    から成る群より選択される化合物
    又はその医薬的に許容できる塩。
19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる賦形剤及び／又は担体とを含む医薬組成物。
20. ロイコトリエン媒介障害の治療方法であって、治療が必要な患者に、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
21. 前記ロイコトリエン媒介障害は、心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維性疾患、腎疾患及び癌から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記ロイコトリエン媒介障害がアテローム性動脈硬化症である請求項２１に記載の方法。
23. 薬物として使用するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
24. ロイコトリエン媒介障害の治療のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
25. 心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維性疾患、腎疾患及び癌から選択されるロイコトリエン媒介障害の治療のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。