TW201238947A - Oxadiazole inhibitors of leukotriene production - Google Patents

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Todd Bosanac
Alan Olague
Doris Riether
Li-Fen Wu
Renee Zindell
Lombaert Stephane De
Wei-Min Liu
Tina M Morwick
Zhi-Dong Chen
John D Huber
Ho-Yin Lo
Pui Leng Loke
Heather Tye
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

201238947 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用作五脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑 且因此可用於治療經由白三烯活性介導或維持之各種疾病 及病症之崎二。坐，該等疾病及病症包括哮喘、過敏症、類 風濕性關節炎、多發性硬化、炎性疼痛、急性胸腔症侯群 及心血管疾病（包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞及中風）。本 發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化 合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之方法 及可用於該等方法中之中間體。 【先前技術】 白三烯（LT)及由花生四烯酸導致其產生之生物合成途徑 係二十多年來藥物發現努力之目標。LT係由包括嗜中性粒 細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜驗性粒細胞、單核細 胞及巨噬細胞在内之若干細胞類型產生。細胞内合成LT之 第一關鍵步驟涉及藉由5-脂氧合酶（5-LO)將花生四烯酸氧 化成LTA4，此係一個需要存在18 kD整合膜蛋白5-脂氧合 酶活化蛋白（FLAP)之過程（D.K. Miller等人，Nature，1990, 343, 278-281 ; R.A.F. Dixon等人，Nature, 1990, 343, 282-284)。隨後代謝LTA4，產生LTB4及半胱胺醯基LT-LTC4、 LTD4 及 LTE4 (B. Samuelsson, Science, 1983, 220, 568-575)。半胱胺醯基LT具有強效平滑肌收縮及枝氣管收縮效 應且其可刺激黏液分泌及血管渗漏。LTB4係白細胞之強效 趨化因子並刺激黏附、凝聚及酶釋放。 157698.doc 201238947 LT領域中之許多早期藥物發現努力指向過敏症、哮喘及 其他炎性病況之治療。研究努力已指向途徑中之多個靶， 包括LTB4及半胱胺醯基白三烯LTC4、LTD4及LTE4之拮抗 劑、以及5-脂氧合酶（5-LO)、LTA4水解酶之抑制劑、及5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)之抑制劑（R.W. Friesen及D· Riendeau, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann. Rep. Med. Chem.，2005，40，199-214)。在以上領域中經多年努 力已獲得幾種治療哮喘之市售產品，包括5-L0抑制劑（齊 留通（zileuton))及LT拮抗劑（孟魯斯特（montelukast)、普命 斯特（pranlukast)及紮魯斯特（zafirlukast))。 更多近期工作已證明LT參與心血管疾病（包括心肌梗 塞、中風及動脈粥樣硬化）有關（G. Riccioni等人，J. Leukoc. Biol.，2008, 1374-1378)。FLAP 及 5-LO 係在動脈粥 樣硬化損傷中發現之5-LO及LT級聯的組份’表明其與動脈 粥樣硬化形成有關（R. Spanbroek等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.，2003, 100, 123 8-1243)。已報導FLAP之藥理學 抑制可在動物模型中降低動脈粥樣硬化損傷大小。在一個 研究_，對飼餵高脂肪飲食之2月齡至6月齡剔除 apoE/LDL-R雙基因小鼠經口給與FLAP抑制劑MK-886，可 使主動脈中之斑塊覆蓋率減小56%及主動脈根中之斑塊覆 蓋率減小43%(J. Jawien等人，Eur. J. Clin. Invest·，2006, 36，141-146)。此斑塊效應伴有斑塊-巨噬細胞含量減小， 且膠原及平滑肌含量同時增加，此表明轉化成更穩定斑塊 表現型。在另一研究中，據報導，經由輸注向ApoE_" 157698.doc 201238947 xCD4dnTpRII小鼠（表現顯性陰性TGF-β受體之apoE KO小 鼠，其可自系統有效去除所有TGF-β)投與ΜΚ-886可使主 動脈根中之斑塊面積減小約40%(M. Back等人，Circ. Res.， 2007, 100, 946-949)。在斑塊生長已稍微成熟（12周）後，僅 處理小鼠四周，由此提高經由此機制治療性治療動脈粥樣 硬化之可能性。在檢測人類動脈粥樣硬化損傷之研究中， 人們發現FLAP、5-LO及LTA4水解酶之表現比健康對照顯 著增加（H. Qiu等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.，103, 21，8161-8166)。類似研究表明，藉由（例如）抑制FLAP來 抑制LT途徑可用於治療動脈粥樣硬化（相關評論參見M. Back Curr. Athero. Reports，2008 10，244-251 及 Curr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132)。 除上述工作以外，許多其他研究亦已指向瞭解LT之生物 作用及LT在疾病中之作用。該等研究已證明LT涉及各種疾 病或病況之可能角色（相關評論參見M. Peters-Golden及 W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med.，2007，357, 1841-1854)。除上述具體疾病以外，已證明LT亦涉及各種 過敏性疾病、肺疾病、纖維變性疾病、炎性疾病及心血管 疾病以及癌症之可能角色。亦報導抑制FLAP可用於治療 腎臟疾病（例如，糖尿病誘導之蛋白尿）（例如，參見J. M. Valdivieso等人，Journal of Nephrology，2003，16，85-94及 A Montero 等人，Journal of Nephrology, 2003，16, 682-690) 〇 許多FLAP抑制劑已報導於科學文獻（例如，參見J.F. Evans等人，Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 72- 157698.doc 201238947 78)及美國專利中。已在針對哮喘之臨床試驗中對一些 FLAP抑制劑進行了評價，包括MK-886、MK-591及BAY X1005(亦稱作DG-031)。最近，已在臨床試驗中評價FLAP 抑制劑AM-103(J.H· Hutchinson等人，J. Med. Chem· 52, 5803-5815)之消炎性質（D.S. Lorrain等人，J. Pharm. Exp. Ther.，2009, DOI:10_1124/jpet.l09.158089)。隨後，將其用 支援化合物（back-up compound) AM-803 (GSK-2190915)代 替用於治療呼吸性疾病。亦已在臨床試驗中評價DG-03 1對 心肌梗塞危險生物標記的效應且顯示其對若干疾病生物標 記具有劑量依賴性抑制（H. Hakonarson等人，JAMA，2005, 293, 2245-2256)。臨床試驗中顯示MK-591可用於減少人類 腎小球腎炎中之蛋白尿（例如，參見A. Guash等人，Kidney International，1999，56，291-267)。 然而，迄今為止，尚無FLAP抑制劑被批准成為市售藥 品0 【發明内容】 本發明提供新穎化合物，其抑制5-脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)且因此可用於治療經由白三烯活性介導或維持之各 種疾病及病症，包括過敏性疾病、肺部疾病、纖維變性疾 病、炎性疾病及心血管疾病及癌症。本發明亦係關於包含 該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病 及病症之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法 中之中間體。 【實施方式】 157698.doc 201238947 在其第t廣泛實施例中，本發明係關於式工化合物
其中： R及R2各自獨立地為氫、 俨其·山成 1 烷基或C3.丨〇碳環，條件待 R及R 一者不同時為氫； R3係含有1個至3個選自_、备 延目氣氧及硫之雜原子之5至11員 雜芳基裒，、中該雜务基環視情況獨立地經1個至3個選自 下列之基團取代：視情況經1個至3個_素原子取代之Ci.5 烧基Cl·5烧氧基、Cl·3超基、齒素、經基、-O.f基、側 氧基、氰基、胺基、鲁C3.6碳環、Cl.6烧基胺基及Cl,3二 烧基胺基； R係虱、C!·3烧基、鹵素或腈； R係Cu院基、c31()碳環、員雜環、芳基、5至^ 員雜芳基、-C(〇)-R6、羥基或_NR7R8，其中每一 r5皆視情 況獨立地經1個至3個選自r9、RlG及Rll之基團取代； R0係Cw雜環或七沁5至6員雜環，每一者皆視情況獨立 地經1個至3個選自r9、Ri〇&Rn之基團取代； R及R8各自獨立地為氫、視情況經Ci 6烷基取代之5至6 員雜環、視情況經羥基取代之C3 iq碳環、或6烷基； R9、R1G及R11獨立地選自 (a) -H， 157698.doc 201238947 (b) ·ΟΗ， (c) 鹵素， (d) -CN， (e) -CF3， (f) 視情況經1個至3個以下基團取代之Cw烷基： -OH、-N(R12)(R13)、3至6員雜環、Cw烷氧基、CN6烷氧 基-O-Ci.6烷基、-C02R12、-C(0)N(R12)(R13)或 ^((^(:“烷 基， (g) c〗_6烷氧基， (h) -N(R12)(R13)， (i) -8(0)/,.6 烷基， (j) -co2r12， (k) -C(0)N(R12)(R13)， (l) -S(0)2N(R12)(R13)， (m) 視情況經1個至3個Cw烷基取代之3至10員雜環基 團， (η’）側氧基， (O) -C(0)-Ci.3 院基； R12及R13各自獨立地選自-H、-C丨-6烷基、C(0)CU6烷基 及3至6員雜環基團，其各自視情況獨立地經1個至3個以下 基團取代：Cw烷基、-OH、Cw烷氧基、-C(〇)N(R14)(R15)、 -SCOhCw烷基、CN、3至6員雜環基團、-OCu烷基、 CF3，或； R及R13連同其所附接之氮環一起形成視情況經1個至3 157698.doc 201238947 個-OH、CN、-OC!·6烧基或側氧基取代之雜環基環，· R14及R15各自獨立地選自·H&_Ci 6烷基； η係0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 在第二實施例中，本發明係關於如上文最廣泛實施例中 所述之化合物，其中： R1及R2各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、環丙基、環丁 基、環戊基或環己基’條件係R1及R2二者不同時為氫； R3係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、咪唑 基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中每一雜芳基環皆視情 況獨立地經1個至3個選自下列之基團取代：視情況經“固 至3個_素原子取代之Cl·3烷基、Ci 3烷氧基、Ci 3羥基、 鹵素、羥基、_〇-苄基、侧氧基、氰基、胺基、_NH_c3 6碳 環、C!·6烧基胺基及cN3二烷基胺基；或 R3係吼啶并哼嗪基、二氫_D比啶并噚嗪基、二氫_β比咯并 "比啶基、》比咯并吼啶基或η比咯并D比嗪基，其中每一雜芳基 環皆視情況獨立地經1個至3個選自下列之基團取代：視情 況經1個至3個鹵素原子取代之Cl.3烷基、CN3烷氧基、Cw 羥基、i素、羥基、-0-苄基、側氧基、氰基、胺基、_NH-C3·6碳環、Cw烷基胺基及Cw二烷基胺基；R4係氫、甲基 或敗； R5係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三 丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 157698.doc •10· 201238947 環庚基、環辛基、苯基、六氫》比咬基、六氫„比唤基、嗎琳 基、硫代嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫吡喃基、 吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噚唑基、異哼唑基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒 嗪基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、η比咯并吡啶基、吡咯 并嘧啶基、-C(0)-R6、羥基或_NR7R8，其中每一 R5皆視情 況獨立地經1個至3個選自R9、R1G及R"之基團取代； R6係六氫°比啶基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、 籲 硫代嗎啉基或-NH-六氫吡啶基，每一者皆視情況獨立地經 1個至3個選自R9、Ri〇及Rn之基團取代； R7及R8各自獨立地為氫、視情況經曱基取代之5至6員雜 環、視情況經羥基取代之Cw碳環、或Ci 5烷基； R9、R1G及R11獨立地選自 (a) -H， (b) -OH， (c) 鹵素， 籲 ⑷-CN， (e) -CF3， (f) 視情況經1個至3個以下基團取代之Ci6烷基：_〇H、 -N(R )(R )、3至6員雜環、Ci6^氧基、烧氧基_〇_Cm 院基、-co2r12、c(0)N(Rl2)(Rl3)ts(〇)nCi 6烧基， (g) Ci-6烧氧基， (h) -N(R12)(R13), (i) -S(0)nCi.6燒基， 157698.doc -11- 201238947 ⑴-co2r12， (k) -C(0)N(R12)(R13)， (l) -S(0)2N(R12)(R13), (m) 視情況經1個至3個烷基取代之3至8員雜環基團， 〇’)側氧基， (o) -qCO-Cu烷基； R12及Ru各自獨立地選自_H' _Ci6烷基、c(〇)Ci-6烷基 及3至6員雜環基團，其各自視情況獨立地經丨個至3個以下 基團取代：cN6烷基、_OH、Ci 6烷氧基、_c(〇)n(r〗4) _ (R15)、-SCOhCw烷基、CN、3至6員雜環基團、_〇Ci 6烷 基、CF3 ;或
Rl2及Rl3連同其所附接之氮環可-起形成視情況經1個至 3個-OH、CN、-OC丨烷基或侧氧基取代之雜環基環； R及R15各自獨立地選自七及Cm烷基； η係1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 第貫施仓j +本發明係、關於如上文任—先前實施例癱 中所述之化合物，其中： R丨及R2各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、 f三丁基、環丙基或環丁基，條件係…及尺2二者不同時為 虱’或其醫藥上可接受之鹽。 在第四實施例中，提供如上文任一先前實施例中所述之 式（I)化合物，其中： R3係吡啶基、吡嗪基、嗒噪基或嘴啶基，其中每一雜芳 I57698.doc •12- 201238947 基環視情況獨立地經1個至2個選自下列之基團取代：視情 況經1個至3個鹵素原子取代之Ci 3烷基、Ci 3烷氧基、Ci 3 羥基、鹵素、羥基、_〇-苄基、側氧基、氰基、胺基、_NH_ C3.6碳環、C!·5烷基胺基及Cl.3二烷基胺基；或 R3係吡啶并喝嗪基、二氫·吡啶并，号嗪基、二氫_吡咯并 。比啶基、吡咯并η比啶基或吡咯并吡嗪基； 或其醫藥上可接受之鹽。 在第五實施例中，提供如上文任一先前實施例中所述之 化合物，其中： R5係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、 V、氫°比。定基、六氫0比唤基、嗎琳基、四氫π比味基、嘆唾 基、炫唑基、異噚唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶 基、吨嗪基、嗒嗪基、喹啉基、異喹啉基、_c(0)_六氫0比 嗪基、-C(0)_六氫吡啶基、_c(0)嗎啉基、_c(〇) NH六氫 。比啶基、羥基或-NW，其中每一汉5皆視情況獨立地經丄 個至3個選自R9'厌⑺及汉"之基團取代； R及R各自獨立地為氫、視情況經曱基取代之5至6員雜 環、視情況經羥基取代之CM碳環或Ci_C5烷基； R9、R1G及R11獨立地選自 (a) -H， (b) -OH， (c) _ 素， (d) -CN， 157698.doc •13· 201238947 (e) -CF3， (f) 視情況經1個至3個以下基團取代之C 1 - 6烧基： -OH、-N(R12)(Ri3)、嗎琳基、六氫°比。秦基、C〗.6统氧基、 Cu烷氧基-O-Cu烷基、-co2r12或-c(o)n(r12)(r13)， (g) Cu烷氧基’ (h) -n(r12)(r13)， ⑴-scohCu烷基， ⑴-co2r12， (k) -C(0)N(R12)(R13)， ⑴-s(o)2n(r12)(r13)， (m)嗎琳基、六氫°比唤基、六氫°比n定基或氧雜環丁基， 每一者皆視情況經曱基取代， (η’）側氧基， (〇) -C(0)-CH3 ; R12及R13各自獨立地選自-Η及-Cw烷基，其中該烷基視 情況經1個至3個-OH、Cu烷氧基、-C(0)N(R14)(R15)或 烷基取代； R14及R15各自獨立地選自-H及-Cw烷基；0係2 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 在第六實施例中，提供如上文第二實施例中所述之式⑴ 化合物，其中：
Rl及R2各自獨立地為氫、曱基、乙基、丙基、異丙基、 第三丁基、環丙基或環丁基，條件係尺丨及&2二者不同時 氫； ‘、’ J57698.doc • 14· 201238947 R3係°比啶基、D比嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其中每一雜芳 基環皆視情況獨立地經1個至2個選自下列之基團取代：甲 基、甲氧基、-CH2〇H、三氟曱基、溴、氯、氟、羥基、 -〇-节基、側氧基、氰基、胺基、-NH-C3·6碳環、Cl_4烷基 胺基及Ci·3二烷基胺基；或R3係吡啶并噚嗪基、二氫-吡啶 并嘮嗪基、二氫-吡咯并吡啶基、吡咯并吡啶基或吡咯并 °比°秦基； R4係氫； • r5係曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、六氫 吡啶基、六氩吡嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、噻唑基、嘮 唑基、異嘮唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基'嘧啶基、吡 嗪基、嗒嗪基、喹啉基、異喹啉基、_c(0)_六氫。比嗪基、 -c(o)-嗎啉基、-(：(0)_ΝΗ_六氫。比啶基、羥基或_nr7rS， 其中每一 R5皆視情況獨立地經丨個至3個選自R9、r1 〇及】 之基團取代； 鲁 r7及r8各自獨立地為氫、視情況經曱基取代之六氫吡啶 基、視情況經羥基取代之環己基、甲基或乙基； R9、R1G及R11獨立地選自 (a) -H， (b) ·ΟΗ， (c) 鹵素’ ⑷-CN， (e) -CF3， 157698.doc •15· 201238947 (f) 視情況經1個至3個以下基團取代之（^_6烷基：-〇H、 -N(R12)(R13)、嗎啉基、六氫吡嗪基、Cu烷氧基、〇丨_3烷 氧基-O-Ci-3烧基、-CO2H或-c(o)n(r12)(r13)， (g) Ci-3烧氧基， (h) -N(R12)(R13)， (i) -8(0)2(:,.2烷基， (j) -C02R12， (k) -C(0)N(R12)(R13)， (l) -s(o)2n(r12)(r13)， (m) 嗎啉基、六氫吡嗪基或氧雜環丁基，每一者皆視情 況經甲基取代， (η1)側氧基， (o) -C(0)-CH3 ； R12及R13各自獨立地選自-Η及-Cw烷基，其中該烷基視 情況獨立地經1個至3個-OH、（：！_6烷氧基、-C(0)N(R14) (R15)或-SCOhCw烧基取代； R14及R15各自獨立地選自-H及-CN4烷基；或其醫藥上可 接受之鹽。 在第七實施例中，提供如上文實施例中剛剛所述之化合 物，其中： R1係甲基， R2選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基及環丁 基； 或其醫藥上可接受之鹽。 157698.doc •16· 201238947 在第八實施例中，提供如上文第六實施例中所述之化合 物，其中：R3選自
或其醫藥上可接受之鹽。 在第九實施例中，提供如上文第六實施例中所述之化合 物，其中：
R5係視情況獨立地經1個至3個選自R9、R10及R11之基團 取代之°比唑基； 或其醫藥上可接受之鹽。 在第十實施例中，提供如上文第六實施例中所述之化合 物，其中： R1係甲基， R2選自曱基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基及環丁 基； R3選自
或其醫藥上可接受之鹽。 157698.doc •17- 201238947 在第十一實施例中，提供如上文第十實施例中所述之化 合物，其中： R2係環丙基或環丁基； 或其醫藥上可接受之鹽。 在第十二實施例中，提供如上文第十實施例中所述之化 合物，其中： R2選自曱基、乙基、異丙基及第三丁基； 或其醫藥上可接受之鹽。 在第十三實施例中，提供如上文第六實施例中所述之化 合物，其中： R3選自
或其醫藥上可接受之鹽。 中所述之化 在第十四實施例中’提供如上文第六實施例 合物，其中： R3選自
157698.doc -18· 201238947 或其醫藥上可接受之鹽。 在第十五實施例中，提供如上文第十實施例中所述之化 合物，其中： R1係曱基， R2係環丙基； R3選自
R4係氫， R5選自
或其醫藥上可接受之鹽。 在第十六實施例中，提供式I化合物，其中 R1係曱基， R2係環丙基； R3選自
R4係氫， R5選自 157698.doc •19· 201238947
或其醫藥上可接受之鹽。 下列係可藉由一般合成反應圖、實例及業内已知方法製 得之本發明代表性化合物。 表1 實例 結構 名稱 1 M 〇 2-(3-{2-[4-(5-曱氧基吡啶-3-基)苯基]-3-曱基丁-2-基}-1，2,4-»号二唑-5-基)吡嗪 2 5-{4-[3-甲基-2-(5-苯基-1，2,4-哼二唑-3- 基)丁 ·2·基]笨基}嘧啶-2-胺 3 5-(4-{3-甲基 嗤_3·基]丁 _2-基}苯基)喊咬-2-胺 4 5-(4·{3-曱基-2-[5-(6-曱基'比咬 _3_ 基)· 1,2,4-»号二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧咬·2_ 胺 157698.doc •20· 201238947
5 N==/ 5-(4-{3-甲基-2-[5-(2-曱基吡啶-3-基)-1，2,4-嘮二唑-3-基]丁-2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 6 (Λ [2-胺基-5-(4-{3-曱基-2-[5-(吡啶-3-基)-1,2,4-哼二唑-3-基]丁-2-基}苯 基)吡啶-3-基]曱醇 7 Cl 5-(4-{2-[5-(6-氣吡啶-3-基)-1，2,4-吟 二唑-3-基]-3-甲基丁-2-基}苯基)嘧 咬-2_胺 8 0— 5-(4-{2-[5-(6-曱氧基 η 比啶-3-基)-1，2,4-»号二唑-3-基]-3-曱基丁-2-基} 苯基)嘧啶-2-胺 9 h2n^n^ f\ ΝΛ 5-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-呤二唑-5-基） 吡啶-2(1Η)-酮 157698.doc -21 - 201238947 10 ⑼人J N=/ 5-(4-{2-[5-(2-曱氧基。比啶-3-基)-1，2,4-咩二唑-3-基]-3-甲基丁-2-基} 苯基)嘧啶-2-胺 11 5-(4-{2-[5-(4-曱氧基》比啶-3-基)-1，2,4-哼二唑-3-基]-3-甲基丁-2-基} 笨基)嘧啶-2-胺 12 0：==\ 3-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-呤二唑-5-基） 吡啶酮 13 HaN^V p 〜〇’ 5-(4-{2-[5-(5-曱氧基"比啶-3-基)-1,2,4-呤二唑-3-基]-3-甲基丁-2-基} 苯基)嘧啶-2-胺 14 N〆 / 5-(4-{3-甲基-2-[5-(l-曱基-1H-吡唾-3-基)-1,2,4-哼二唑-3-基]丁-2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 157698.doc 22- 201238947
157698.doc 23- 201238947 20 5-(4-{2-[5-(111-咪唑-2-基)-1，2,4-»号 二唑-3-基]-3-曱基丁-2-基}苯基)嘧 咬-2-胺 21 r 5-(4- {1 -環丙基-1 -[5-( 1Η-吡唑-4-基)-1，2,4-咩二唑-3-基]乙基}苯基)嘧啶-2-胺 22 η2ν 又/ <〇, Ν / 5-(4-{1-環丙基-l-[5-(l-曱基-1H-吡 唑-4-基)-1，2,4-崎二唑-3-基]乙基}苯 基)嘧啶-2-胺 23 Ν〆 5-(4- {(2R)-3-曱基-2-[5-( 1Η-» 比唑-5-基)-1,2,4-哼二唑-3-基]丁-2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 24 1 哉 Μ〆 5-(4-{(2S)-3-曱基-2-[5-(1Η-吼。坐-5-基)-1，2,4』号二唑-3-基]丁-2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 157698.doc 24 · 201238947
25 Η 5-(4-{ 1-環丙基-1·[5-(1Η-° 比〇坐-3-基)-1，2,4-呤二唑-3-基]乙基}苯基)嘧啶-2-胺 26 N〆 / 5-(4·{1-環丙基-l-[5-(l-甲基-1H-"比 唑-3-基)-1，2,4-噚二唑-3-基]乙基}苯 基)嘧啶-2-胺 27 H 5-(4-{ 1-環丙基-l-[5-(l-曱基-1H-吡 唑-5-基)-1,2,4-哼二唑-3-基]乙基}苯 基)嘧啶-2-胺 28 N〆 / 5-(4-{1-環丙基-l-[5-(l-曱基-1H-咪 σ坐-4-基)-l，2,4-tf亏二β坐-3·基]乙基}苯 基)嘧啶-2-胺 29 κ2Λν^ f\ N=^/ 5-(4-{1-環丙基-1-[5-(6-曱基。比啶-3-基)-1，2,4_嘮二唑_3_基]乙基}苯基)嘧 咬_2-胺 157698.doc -25- 201238947
157698.doc -26- 201238947
35 rQN HO 1-{[5-(3-{1-[4-(2-胺基嘴咬-5_ 基)苯基]-1-環丁基乙基}-l，2,4-噚二唑-5-基)吡嗪-2-基]胺基}·2-曱基丙-2-醇 36 NH 5-{4-[1-環丁基-1-(5·{5-[(2-曱氧 基乙基)胺基]°比嘻-2-基}-1，2,4-嘮二唑-3-基)乙基]苯基}嘧咬-2-胺 37 s^\ 5-(4-{2-[5-(6-甲基 η 比啶-3-基)-1,2,4-噚二唑-3-基]丙-2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 38 H:N 人’ Q o \ 5-{4-[1-環丙基-1-(5-{6-[(2-曱氧 基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,2,4-哼二唑-3-基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺 157698.doc 27- 201238947 39 HO 1-{[5-(3-{1-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-1-環丙基乙基}-l，2,4-'•号二唑-5-基)吡啶-2-基]胺基}-2-甲基丙-2-醇 40 HO 1-{[5-(3-{1-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-1-環丙基乙基}-1,2,4-哼二唑-5-基)吡啶-2-基]胺基} 丙-2-醇 41 5-(4- {1 -環丙基-1 -[5-(6- {|；2-(甲 基磺醯基)乙基]胺基}°比啶-3-基)-1，2,4-哼二唑-3-基]乙基}苯 基)嘧啶-2-胺 42 5-{4-[1-環丙基-l-(5-{5-[(2-曱 氧基乙基)胺基]°比嗪-2-基}-1，2,4--号二唑-3-基）乙基]苯基} 嘧啶-2-胺 157698.doc 28- 201238947
43 fi N ό 5-[4-(l-環丙基-l-{5-[l-(氧雜環 丁-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1，2,4-嘮 二吐-3-基}乙基)苯基]嘴咬-2-胺 44 1-{[5-(3-{1-[4-(2-胺基嘧咬-5-基)苯基]-1-環丙基乙基}-l,2,4-^号二唑-5-基)吡嗪-2-基]胺基}-2-甲基丙-2-醇 45 ^"OH 2-{[5-(3-{1-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-1-環丙基乙基}-1，2,4-p号二°坐-5-基)°比唤-2-基]胺基}-2· 甲基丙-1-醇 46 N / 5-(4-{(2R)-3-曱基-2-[5-(l-曱基-1H-吡唑-4-基)-l,2,4-'^号二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧啶-2-胺 47 hA』 〇n I 5-(4-{(2S)-3-曱基-2-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2,4-崎二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧啶-2-胺 157698.doc •29- 201238947
157698.doc 30- 201238947
52 5-{4-[(lR)-l-環丙基-l-{5-[l-(2-曱氧基乙基)-lH-吡唑-4-基]-1又4-p号二唑-3-基}乙基]苯基} 嘧啶-2-胺 53 rvV；〇 H人J 5-{4-[(lS)-l-環丙基-1-{5-[1-(2_ 曱氧基乙基)-1Η·吼唑-4-基]-1，2,4-噚二唑-3-基}乙基]苯基} 嘧咬-2-胺 54 h2n 义 θ 〇Ν Ν Vo 5-{4-[(1尺)-1-環丙基-1-{5-[1-(氧 雜環丁-3-基)-1Η-吡唑-4-基]-I，2,4-吟二唑-3-基}乙基]苯基} 嘧啶-2-胺 55 ,Nv 5-{4-[(lS)-l-環丙基-1-{5-[1-(氧 雜環丁-3-基)-1Η-吡唑-4-基]-1，2,4--号二唑-3-基}乙基]苯基} 嘧啶-2-胺 56 X^V;〇 n^/ η,Λ^ f\ N=/ HH 2-{[5-(3-{(lR)-l-[4-(2-胺基嘧 啶-5-基)苯基]-1-環丙基乙基}-I，2,4-号二唑_5_基)吡嗪-2·基]胺 基}-2-甲基丙-1-醉 157698.doc • 31 - 201238947 57 ΝΗ /^ΟΗ 2-{[5-(3-{(lS)-l-[4-(2-胺基嘧 咬-5-基)苯基]-1-環丙基乙基}-1，2,4-呤二唑-5-基)吡嗪-2-基]胺 基}-2-甲基丙-1-醇 58 ί 5-(4-{2,2-二曱基-l-[5-(l-曱基-111-吡唑4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基]丙基}苯基)嘧啶-2-胺 59 2-[4-(3-{1-[4-(2-胺基嘧啶-5-基） 苯基]-1-環丙基乙基卜l,2,4-n咢 二唑-5·基)-1H-吡唑-1 -基]-N，N-二甲基乙醢胺 60 Η Ν〆 V 0 2-[4-(3-{1-[4-(2-胺基嘧啶-5-基） 苯基]-1-環丙基乙基}-1,2,4-嘮 二唑-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-N-曱 基乙酿胺 61 Ν*^ / 5-(4-{(lR)-l-環丙基-l-[5-(l-曱 基-1H-吡唑-4-基)-1，2,4-噚二唑-3-基]乙基}苯基)嘧啶-2-胺
157698.doc ·32· 201238947
157698.doc 33- 201238947 66 〇N N 1 5-(4-((1 S)-2,2-二曱基-l-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-l，2,4-噚二唑-3-基] 丙基}苯基)嘧啶-2-胺 67 1 5-(4-{2-甲基-l-[5-(l-曱基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-哼二唑-3-基]丙基}苯基） 嘧啶-2-胺 68 κ,Λ^ O r 5-(4-{2-[5-(1-曱基-1H-'比唑-4-基)-1，2,4-«号二唑-3-基]丙-2-基}苯基)嘧 咬-2-胺 69 hA^ 〇 s 5-(4-{2-[5-(1Η-°比唑-4·基)-1，2,4-·•号 二唑-3-基]丙-2-基}苯基)嘧啶-2-胺 70 Q NH H〇V H[5-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯 基]丙-2-基}-1，2,4-咩二唑-5-基)吡 咬-2-基]胺基}^-2-甲基丙-2-醇
157698.doc 34- 201238947
71 i 5-(4-{2-[5-(6-{[2-(曱基磺醯基)乙基] 胺基}σ比咬-3·基)-1，2,4-p亏二。坐-3-基] 丙-2-基}苯基)嘧啶-2-胺 72 S^\ / HO 2-{[5-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯 基]丙-2-基}-1，2,4-哼二唑-5-基)吡 咬-2-基]胺基}-2-甲基丙-1-醇 73 u=/ NH Jv 1-{[5-(3-{2-[4-(2-胺基嘧咬-5-基)笨 基]丙-2-基}-1,2,4-哼二唑-5-基)吡 °秦-2·基]胺基}-2-曱基丙-2-醇 74 NH HO 2-{[5-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯 基]丙-2-基}-1,2,4-噚二唑-5-基)吡 °秦-2·基]胺基}-2·曱基丙-1-醇 157698.doc 35- 201238947
157698.doc ·36· 201238947
80 HjN入〆 2- [(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]- 3- 曱基丁-2-基}-1,2,4-哼二唑-5-基） 胺基]乙醇 81 一 HjN 入 / 5-[4-(2_{5-[(2-曱氧基乙基)胺基]· 1，2,4』号二唑-3-基}-3-曱基丁-2-基） 苯基]嘧啶-2-胺 82 1-[(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-呤二唑-5-基） 胺基]-2-曱基丙-2-醇 83 ^6V〇 5-(4-{3-曱基-2-[5-(六氫吡嗪-1-基)· 1,2,4-哼二唑-3-基]丁冬基}苯基)嘧 咬-2-胺 84 y5^〇 H^rr^N /^\ N~^ (3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-崎二唑-5-基)(六 氫吡嗪-1-基)甲酮 85 0 4-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-呤二唑-5-基)-2,2-二曱基丁酸 157698.doc 37- 201238947 86 Ay5K：H〇~< N-(l-乙酿基六氮D比咬-4-基)-3-{2-[4_ (2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-曱基丁-2-基}-1,2,4-呤二唑-5-甲醯胺 87 5-{4-[3-曱基-2-(5-{[2-(曱基磺醯基） 乙基]胺基}-1，2,4·ρ号二°坐-3-基)丁-2-基]苯基}嘧啶_2-胺 88 h2n n 3-{2-[4-(2·胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-呤二唑-5-醇 89 5-(4-(3-曱基-2-[5-(嗎啉基)-1，2,4-口咢 二ϋ坐-3-基]丁-2-基}苯基)°¾咬-2·胺 90 (3-{2-[4-(2_胺基嘧啶_5_基)苯基]·3_ 曱基丁-2-基}-1,2,4-呤二唑-5-基)(嗎 啉-4-基)曱酮 91 j〇^i〇 ηαμ’、ν, /^\ (3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-曱基丁-2-基}-1，2,4』号二°坐-5-基)(4-甲基六氫吡嗪-1-基)曱酮
157698.doc 38- 201238947
92 0’ 3-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-l，2,4-噚二唑-5-基)-3-曱基丁酸 93 〇^〇H 3-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-呤二唑-5-基)-2,2-二曱基丙酸 94 N^/ d^〇H 3-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1,2,4-噚二唑-5-基） 丙酸 95 .170¾ 0 1-(3-{2-[4-(2-胺基嘴咬-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-噚二唑-5-基） 環丙烷曱酸 96 rr1^: 5-(4-{3-曱基-2-[5-(4-曱基六氫吡嗪-1-基)-1,2,4-〇号二唑-3-基]丁-2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 157698.doc 39- 201238947
157698.doc 40- 201238947
157698.doc -41 - 201238947 105 y 八 2-[4-(3-{(lS)-l-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-1·環丁基乙基}-l，2,4-哼 二唑-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-Ν,Ν-二 曱基乙醯胺 106 A 〇n V 八 2-[4-(3-{2-[4-(2-胺基喊咬-5-基)苯 基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-°号二0坐-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-Ν，Ν-二甲基 乙醯胺 107 #。九 l-[4-(3-{(2R)-2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-噚 二唑-5-基)-1Η-°比唑-1-基]-2-甲基 丙-2-醇 108 XT。。九 Η^Ν 广、’ l-[4-(3-{(2S)-2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基) 苯基]-3-曱基丁-2-基} 5-基)-1Η-吡唑-1-基]-2-曱基丙-2-醇 109 br 4-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1,2,4-呤二唑-5-基） 六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
157698.doc -42- 201238947
110 〇 N\ H 5-(4-{3-曱基-2-[5-(六氮0比口定 _4-基)-1，2,4-噚二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧 咬-2-胺 111 3-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-曱基丁 _2-S}-l，2,4-p_f*:°_^-5-S) 六氫吡啶·1·甲酸第三丁基酯 112 2- (3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]- 3- 甲基丁-2-基}-1，2,4-ρ号二°坐-5·基） 六氫吡啶-1-曱酸第三丁基酯 113 5-(4-{3-曱基-2-[5-(六氫吡咬-3-基)-1,2,4-嘮二唑-3-基]丁-2-基}笨基)嘧 咬-2-胺 114 5-(4-{3-甲基-2-[5-(六氫吡咬-2-基)-1,2,4-啐二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧 咬-2-胺 115 ^ \ 2-[4-(3-{(lR)-l-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-1-環丙基乙基}-1，2,4-噚二 唑-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-N，N-二甲基 乙醢胺 157698.doc -43- 201238947 116 2-[4-(3-{(lS)-l-[4-(2-胺基嘧啶-5-基） 苯基]-1-環丙基乙基}-1，2,4-»号二唑-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-N，N-二甲基乙 醯胺 117 5-(4-{3-曱基-2-[5-(l-曱基環戊基)-1，2,4-嘮二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧 啶-2-胺 118 Η，/ <ί 5-(4-{3-甲基-2-[5-(l-曱基環丙基)-1,2,4-嘮二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧 咬-2_胺 119 ηΑ』 q 5-{4-[2-(5-環己基-1，2,4-崎二唑-3-基)-3-曱基丁-2-基]苯基}嘧啶-2-胺 120 hAI Q 5-(4-{3-曱基-2-[5-(l-曱基環己基)-1，2,4-咩二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧 咬-2-胺 121 ¥人/ 、 / 5-(4-{(lR)-l-環丁基曱基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-呤二唑-3-基]乙 基}苯基)嘧啶-2-胺 157698.doc -44- 201238947
157698.doc •45- 201238947 127 5-(4-{2-[5-(異喹啉-4-基)-1，2,4』号二 唑-3-基]-3-曱基丁-2-基}苯基)嘧啶-2-胺 128 ν^〇Η：κ>-ν η,Α/ 5-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-曱基丁-2-基}-1，2,4-|7亏二°坐-5-基） 吡啶-2-甲腈 129 5-(4-{3-甲基-2-[5-(嘧啶-5-基)-1，2,4-哼二唑-3-基]丁-2-基}苯基） 嘧啶-2-胺 130 5-(4-(3-甲基-2-[5-(l，3-噻唑-5-基)-1，2,4-呤二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧 咬-2-胺 131 5-(4-(3-曱基-2-[5-(4-曱基-1,3-噻唑-2-基)-1，2,4-哼二唑-3-基]丁 _2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 132 5-(4-(3-曱基-2-[5-(1，3-。号。坐-5-基)-1,2,4-哼二唑-3-基]丁-2-基}苯基)嘧 咬-2-胺 133 Ν/γΟ^^Η 5-(4-{2-[5-(3,5-二曱基-1H-吡唑-4-基)-l，2,4-p 亏二0坐·3·基]-3-曱基丁-2_ 基}苯基)啦咬-2_胺 157698.doc -46- 201238947
134 HjN 人 5-(4-{2-[5-(乙基胺基)-1，2,4-哼二 唑-3-基]-3-甲基丁-2-基}苯基)嘧 咬-2-胺 135 η，7 5-[4-(3-甲基-2-{5-[6-(嗎啉-4-基)吡 咬-3-基]-1,2,4-«号二嗤-3-基}丁-2-基） 苯基]嘧啶-2-胺 136 ,λ/ 5-[4-(3-甲基-2-{5-[6-(三氟曱基)吡 啶-3-基]-1,2,4-哼二唑-3-基}丁-2-基） 苯基]嘧啶-2-胺 137 xy^K1 5-(4-{3-曱基-2-[5-(η 比0秦-2-基)-1,2,4-嘮二唑-3-基]丁-2-基}苯基） 嘧啶-2-胺 138 5-(4-{3-甲基-2-[5-(四氫-2Η-» 比喃-4-基)-l，2,4-p亏二吐-3-基]丁-2-基}苯 基)嘧啶_2·胺 139 5-(4-{3-甲基-2-[5-(l,3-售唑-2-基)-1,2,4-吟二唑_3_基]丁 _2_基}苯基)嘧 咬-2-胺 140 lTcA^ 5-(4-{3-甲基-2-[5-(4-曱基-1，3-〇 号唑-5-基)-1又4-哼二唑-3-基]丁-2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 157698.doc -47- 201238947 141 5-(4-{3-曱基-2-[5-(4-曱基-1，3-噻唑-5-基)-1，2,4-哼二唑-3-基]丁-2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 142 ,Λ/ 2-[4-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯 基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-呤二唑-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-Ν-曱基乙醯胺 143 Η，/ 5-(4-{2-[5-(6-甲基。比啶-3-基)-1，2,4-噚二唑-3-基]丁-2-基}苯基） 嘧啶-2-胺 144 5-{4-[3-曱基-2·(5-{ 1 -[2-(嗎啉-4-基） 乙基]-1Η-吡唑-4-基}-1，2,4-嘮二唑-3-基)丁 _2_基]苯基}嘧啶-2-胺 145 χτ6^ Hjn/^N〆 1-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基丁-2-基}-1,2,4-哼二唑-5-基） 環己烷甲酸 146 ΊΤ〇ν^ 5-(4-(3-曱基-2-[5-(1Η-吡唑-4-基)-1，2,4-嘮二唑-3·基]丁-2-基}苯基)嘧 啶-2-胺 147 Λ^Ο^Κ> 5-(4-{3-甲基-2-[5-(嗒嗪-4-基)-1，2,4-呤二唑-3-基]丁-2-基}苯基） 嘧啶-2-胺 157698.doc • 48 - 201238947
148 5-[4-(3-曱基-2-{5-[3-(甲基續醯基） 笨基]-1，2,4-嘮二唑-3-基}丁-2-基)笨 基]嘧啶-2-胺 149 5-[4-(3-曱基-2-{5-[2-(曱基磺醯基） 苯基]-1，2,4-呤二唑-3-基} 丁-2-基)笨 基]嘧啶-2-胺 150 - 5-(4-{3-甲基-2-[5-(l-甲基六氫吡啶-4-基)-1，2,4-今二唑-3-基]丁-2-基}笨 基)嘧啶-2-胺 151 5_(4_{2-[5-(6-胺基°比咬-3-基)-1，2,4-哼二唑-3-基]-3-曱基丁-2-基}苯基） 嘧啶-2-胺 152 jCr0^" 5-(4-(3-甲基-2-[5-(2-曱基嘧啶-5-基)-1,2,4-咩二唑-3-基]丁-2-基}苯 基)嘧啶-2-胺 153 5-(4-{2-[5-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-1，2,4_口亏二〇坐-3-基]-3-曱基丁-2- 基}苯基)嘧啶-2-胺 157698.doc 49- 201238947 154 5-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-曱基丁-2-基}-1，2,4』号二唑-5-基） 嘧啶-2(1H)-酮 155 5-(4-{2-[5-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1，2,4-»号二唑-3-基]-3-甲基丁-2-基} 苯基)嘧啶-2-胺 156 5-{4-[2-(5-環丙基·1，2,4-噚二唑-3-基)-3_甲基丁-2-基]苯基}。密咬-2-胺 157 3-(3-{2-[4-(2·胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-曱基丁-2-基}-1，2,4-口亏二〇坐-5-基)· 6-曱基0比咬-2-醇 158 h2nV f}N 5-[4-(2-{5-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吼 唑-4-基]-1，2,4-呤二唑-3-基}-3-曱基 丁-2-基)苯基]嘲咬-2-胺 159 H/4 N 1-[4-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯 基]-3-曱基丁-2-基}-1，2,4-»号二唑-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-2-曱基丙-2-醇
157698.doc -50- 201238947
160 2-[4-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯 基]-3-甲基丁 -2-基} -1,2,4-崎二唑-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-2-甲基丙酸 161 H1Ny^sN/ 5-[4-(3-甲基-2-{5-[1-(氧雜環丁-3-基)-1Η-吡唑-4-基]-1,2,4-呤二唑-3-基}丁-2-基)苯基]嘧啶-2-胺 162 h2n 又 n」 ^"\V \ 5-{4_[2-(5-{5-[(2-曱氧基乙基)胺基] 吡嗪-2-基}-1,2,4-崎二唑-3-基)-3-甲 基丁 _2_基]苯基}嘧啶_2_胺 163 Q 5-[4-(3-曱基-2-{5-[5-(4-曱基六氫吡 。秦-1-基)吡嗪-2-基]-1,2,4』号二唑-3-基}丁-2-基)苯基]嘧啶-2_胺 164 .17°¾0 Η〇Ά〇 3-[4-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯 基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-» 号二唑-5-基)-1沁吡唑-1-基]-2,2-二曱基丙酸 157698.doc •51 · 201238947 165 6-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-曱基丁-2-基}-1，2,4-呤二唑-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 166 6-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-曱基丁-2-基}亏二 〇坐-5-基)-1-曱基六氮°比咬-2-嗣 167 6-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]-3-曱基丁-2-基}-1，2,4-哼二唑-5-基） 六氫°比咬·2-酮 168 Ν^όΗ^。 r° 5-(4-{ 1-[5-(1，1-二側氧基·1λ6-硫代 嗎啉斗基HU，4]咩二唑-3-基]-I，2-二曱基-丙基}-苯基)-0¾咬-2-基胺 169 1-[4-(3-{ 1-[4-(2·胺基-°¾ 咬-5-基)-苯 基]-1,2-二甲基-丙基}-[1，2,4]吟二 σ坐-5-基)-六氮σ比嘻-1-基]-乙酿1 170 o—~~ 0 5-(4-{1-[5-(4-曱績酿基-六氮°比°秦-1-基)-[1，2,4]» 号二唑-3-基]-1，2-二甲基-丙基}-苯基)-嘧啶-2-基胺 157698.doc -52- 201238947
171 N-(3-{l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基}-[1,2,4]嘮二唑-5-基)-NW-二曱基-乙烷-1,2-二胺 172 2-[4-(3- {(R)-1 -[4-(6-胺基比咬-3-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]。号 二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙醯胺 173 -^P〇H l-[4-(3-{(R)-l-[4-(6-胺基-吡啶-3-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]呤二唑-5-基)-吡唑-1-基]-2-曱基-丙-2-醇 174 、〇H l-[4_(3-{(R)-l -[4-(2·胺基-°¾ 咬-5-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]嘮二唑-5-基)-吡唑-1-基]-2-曱基-丙-2-醇 175 ，卢lx N〆、 、0« l-[4-(3-{(R)-l-[4-(5-胺基-吡嗪-2-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]噚二唑-5-基)-吡唑-1-基]-2-曱基-丙-2-醇 176 \xr 2-[4-(3-{ (R)-1-[4-(5 -胺基-α比嗓-2-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1,2,4]嘮 二唑-5-基)-吡唑-1-基]-Ν，Ν-二曱基-乙醯胺 157698.doc -53- 201238947 177 1 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(5-胺基-6-曱基比 唤-2-基)-苯基]-1-環丙基-乙基卜 [1，2,4]呤二唑-5-基)-吡唑-1-基]-1^，1^-二甲基-乙醯胺 178 入 2-[4-(3-{(R_)-l_[4-(6-胺基-5-甲基-°比 咬-3-基)-苯基]-1-環丙基-乙基 噚二唑-5-基 )-吡唑-1-基]-Ν，Ν· 二甲基-乙醯胺 179 、OH l-[4-(3-{(R)-l-[4-(6·胺基-5- f 基·0 比 咬-3·基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]噚二唑-5-基)』比唑小基]-2-甲 基-丙-2-醇 180 ^OH 1 -[4-(3- {(R)-1 -[4-(5-胺基-6-甲基-吼 嘻·2·基)-苯基]-1 -環丙基-乙基}-[1，2,4]嘮二唑-5-基)·吡唑-1-基]-2·曱 基-丙-2-醇 181 ^ N V、 5-(4- {(R)-1 -環丙基-1-[5 -(1 -甲基-1Η-吡唑-4-基)-[1,2,4]嘮二唑-3-基]-乙 基}-苯基)咬-2-基胺
157698.doc 54- 201238947
182 f\ ϋ、 5-[4-((R)-l-環丙基-1·{5-[1·(2-二曱 基胺基-乙基)-1^1-°比〇坐-4·基]_ [1，2,4]噚二唑-3-基}-乙基)-笨基]-嘧 啶_2_基胺 183 x^%x 5-[4-((R)-l-環丙基-1-{5-[1-(2-曱氧 基-乙基)-1Η-吡唑-4-基]-[1，2,4]咩二 。坐-3-基}•乙基)-苯基]比咬-2·基胺 184 j卢 1、 N 、 5-(4-{(R)-l-環丙基-1-[5-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基)-[1,2,4]呤二唑-3-基]-乙 基}-苯基)-°tb嗓-2·基胺 185 ；0^%、 5-(4-{(R)-1 -環丙基-1-[5-( 1 -曱基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]呤二唑-3-基]-乙 基}-苯基)-3-甲基-α比咬-2-基胺 186 OH 2-[4-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基}-[1，2,4]呤二唾-5-基)·六氮°比°秦-1-基]-乙醇 157698.doc 55- 201238947 187 N 、 5-(4-{(R)-l-環丙基-1-[5-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基)-[1,2,4]哼二唑-3-基]-乙 基}-苯基)-3-甲基-σ比嗓-2-基胺 188 Λ 5-[4-((R)-l-環丙基-1-{5-[1-(2-甲氧 基-乙基)-1Η-吡唑-4-基]-[1,2,4]哼二 0坐-3-基}-乙基)·苯基]-3-甲基-〇比咬_ 2-基胺 189 5-[4-((R)-l-環丙基-1-{5-[1-(2-甲氧 基-乙基)-1Η-吡唑-4-基]-[1,2,4]»号二 唑-3-基}-乙基)-苯基]-3-甲基-吡嗪-2-基胺 190 ¢1 X^nh, 5-[4-((R)-l-{5-[l-(2-胺基-乙基)-1Η-吡唑-4-基]-[1，2,4]口号二唑-3-基} -1 -環 丙基-乙基)-苯基]-°¾咬-2-基胺 191 Λ 5-[4-((R)-l-環丙基-1-{5-[1-(2-甲氧 基-乙基)-1Η-吡唑-4-基]-[1,2,4]哼二 °坐-3-基}-乙基)-苯基]-°比°秦-2-基胺
157698.doc 56- 201238947
192 4-(3-{ 1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1,2-二曱基-丙基}-[1，2,4]哼二唑- 5-基)-六氮°比。秦-1-曱酿胺 193 2-[4-(3-{1-[4-(2-胺基-0¾ 咬-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基}-[1，2,4]噚二唾-5-基)-六氮0比°秦-1-基]·Ν，Ν-二甲基-乙醯胺 194 七 X\ Μ〆 V Λ 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]嘮 二唑-5-基)-〇比唑-1-基]-N-(2-曱氧基-乙基)-Ν·曱基-乙酿胺 195 Q 5-(4-{(R)-l-環丙基-1-[5-(3,4,5,6-四 氫-2H-[1,2’]二》比嗪基-5’-基)-[1，2,4]噚二唑“3-基]-乙基}-苯基)-«比 嗪-2-基胺 157698.doc 57- 201238947 196 Q 5-(4-{(R)-l-環丙基-1-[5-(3，4,5,6-四 氫-2H-[I，2']二。比嗪基-5，-基)· [1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基}-苯基)-嘧 咬-2-基胺 197 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-6-側氧基-1，6-二氮-°¾咬-5-基)-笨基]-卜環丙 基-乙基}-[1，2,4]哼二唑-5-基)-»比唑-1-基]-Ν,Ν-二曱基-乙醯胺 198 N^Y〇^° 2-[1-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基}-[1,2,4]噚二唑-5·基)-六氮α比咬-4-基]•丙-2-醇 199 / ^=° 4-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基}-[1，2,4]咩二嗤-5-基)-六氮°比嘻-2-綱 200 N^yO^{ OH 1-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基}-[1，2,4]呤二唑-5-基)-氮雜環丁-3-醇
157698.doc -58- 201238947
201 ?ν々 ΝΗ h ν—Ο 5·[4-(1，2·二曱基·1-{5·[(四氮-π 比喃· 4-基甲基)·胺基]-[1，2,4]噚二唑-3-基}-丙基)-苯基]-嘴咬_2-基胺 202 HjM N 4-(3-{1-[4-(2-胺基-嘲咬-5-基)-苯 基]-1，2-二曱基-丙基}-[1，2,4]噚二唑-5-基)-1-甲基-六氮吼11 秦-2-嗣 203 % 1 ΟΗ 1-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1,2-二曱基-丙基}-[1，2,4]哼二唑-5-基)-3-甲基-氮雜環丁-3-醇 204 0 5-{4-[1-環丙基-1-(5-°比洛咬-l-基-[1，2,4]哼二唑-3-基)_乙基]-苯基}-嘧 咬-2-基胺 205 XT0 Η〆、Ν ο 1-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧咬-5-基)-苯 基]-1-環丙基-乙基}-[1,2,4]哼二唑-5-基)-六鼠°比咬-4-醇 Λ 157698.doc 59- 201238947 206 h r 〆 5-(4·{ 1-環丙基-l-[5-(3-氧雜環丁-3· 基·3Η-咪唑·4·基)-[1，2,4]呤二唑-3-基]-乙基}-苯基)-0¾咬-2·基胺 207 hjf 5-(4-{1-環丙基-1-[5-(1-氧雜環丁-3_ 基-1Η-咪唑-4-基)-[1，2,4]崎二唑-3-基]-乙基}-苯基)-嘧啶-2-基胺 208 Ν-γ〇^(〇 ηΑ; q Λ~ 5-(4-{ 1-[5-(4-甲項酿基-六氮π比咬-1-基)-[1，2,4]-咢二唑-3-基]-1，2-二甲基· 丙基}-苯基)-嘧啶-2-基胺 209 叩人〆 <〇) HO [1-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基}-[1，2,4]-号二唑-5-基)-六氮。比咬-4-基]-曱醇 1 210 〇 5-(4-{(R)-l-環丙基-1-[5-(3,4,5,6-四 氫-2Η-[1，2，]二《 比嗪基-5，·基)-[1，2,4]咩二唑-3-基]-乙基}-苯基)』比 咬-2-基胺 157698.doc 60- 201238947
211 Η,Ν^^Ν〆 1-[4-(3-{ 1-[4-(2-胺基-°¾ 咬-5-基)· 苯基]-1，2-二甲基_丙基}-[1,2,4]吟 二吐-5-基)-六氮°比嘻-1-基]-2·甲 基-丙-2-醇 212 ΟΗ 2-[1-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基}-[1，2,4]噚二 °坐-5-基)-六氮。比变-4-基]-乙Sf· 213 pjy%° H/l l-(3-{ l-[4-(2-胺基-°¾ 咬-5-基)-苯 基]-1，2-二曱基-丙基}-[1,2,4]噚二 0坐-5-基)-六氫0比咬-4-甲醯胺 214 Q 5-(4-{(S)-l-環丙基-l-[5-(3,4,5,6-四 氫-2H-[1,2']二吡嗪基-51-基)-[1，2,4]呤二唑-3-基]-乙基}-苯基)-。比 11 秦-2-基胺 215 〇Ν Ν〆 0 5-[4-((以)-1-環丙基-1-{5-[1-(2-°比嘻 啶-1-基-乙基)-1Η-。比唑-4-基]-[1，2,4]噚二唑各基}-乙基)-苯基]-嘧 咬-2-基胺 157698.doc •61 · 201238947 216 〇 I^OH 1 -(3-{ 1 -[4·(2-胺基-喊咬-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基卜[1，2,4]口号二 σ坐-5_基)-4-曱基-六氮°比咬-4·醇 217 Q HH / 5-(4-{1,2-二曱基-l-[5-(4-曱基胺基-六氫吡啶-1-基)-[1，2,4]呤二唑-3-基]-丙基}-苯基)-嘧啶-2-基胺 218 N一 5-(4-{1-[5-(4-二甲基胺基-六氫》比啶-1-基)-[1，2,4]呤二唑-3-基]-1，2-二甲 基-丙基}-苯基)-°S咬-2-基胺 219 hA^1 q }~〇h O 1-(3-{ 1-[4·(2-胺基咬-5-基)-笨 基]-1,2-二曱基-丙基}-[1，2,4]崎二 嗤-5·基)_六氮°比咬-4-甲酸
157698.doc 62 · 201238947
220 ⑽又夕 ο 2-[4-(3-{(11)-1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]»号 二唑-5-基)-吡唑-1-基]-l-((R)-3-甲氧 基-α比基)-乙綱 221 fi Μ〆 V ,0 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]呤 二唑-5-基)-吡唑-1-基]-l-((S)-3-甲氧 基-α比洛咬-1-基)-乙嗣 222 iy0^° W Q NHa 5-(4-{1-[5-(4-胺基-六氫吼啶-1-基)-[1，2,4]嘮二唑-3-基]-1,2-二曱基-丙 基}-苯基)-°¾咬-2-基胺 223 iV^R η2ν^^ν^ / ΟΗ 1-(3-{(^-1-[4-(2-胺基-嘴咬-5-基)_ 苯基]-1，2-二甲基-丙基}-[152,4]嘮二 °坐_5_基)-六氮°比咬-4-醇 157698.doc -63- 201238947 224 OH l-(3-{(S)-l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基-丙基}-[1，2,4]哼二唑-5-基)-六氮°比咬-4·醇 225 OH 1-(3-{ 1-[4·(2-胺基-°¾ 咬-5-基)-苯 基]-1，2-二甲基·丙基卜[1，2,4]呤二嗤-5-基)-2-曱基-丙-2-醇 226 、又p b 2-[4-(3-{(R)-l-環丙基-1 -[4-(2-甲基 胺基-°¾咬-5-基)-苯基]-乙基}-[1，2,4]呤二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙醯胺 227 Ν-γΟ^(0 «A; q ' y^〇H 1-(3-{(1^)-1-[4-(2-胺基-嘯咬-5-基)-苯基]-1，2-二曱基-丙基}-[1，2,4]-号二 唑-5-基)-4-甲基-六氫吡啶-4-醇 228 .a7°\ \^o» l-(3-{(S)-l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1，2-二曱基-丙基}-[1,2,4]»号二唑-5-基)-4-甲基-六氮°比咬-4-醇 157698.doc 64- 201238947
157698.doc -65- 201238947
157698.doc ·66· 201238947
239 2-[4-(3-{ 1 -環丙基-1 -[4-(3,4-二氫-2H-。比啶并[3,2-b][l,4]噚嗪-7-基)-苯 基]-乙基}-[l ,2,4]噚二唑-5-基)-»比唑-1 ·基]-N，N-二甲基·乙酿胺 240 0 〇人〆 1 i 2-[4-(3-{ 1-[4-(2-胺基-4-曱基-°¾ 咬_ 5_基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]咩二唑-5·基)_ 吡唑-1-基]·Ν，Ν-二甲基-乙醯胺 241 2-[4-(3-{ 1-環丙基-1-[4-(2,3-二氫-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯基]-乙基}-[1，2,4]呤二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二曱基-乙醯胺 242 co^l \xr 2-[4-(3-{ 1-環丙基-144-(111-° 比咯并 [2,3七]。比啶-5-基)-苯基]-乙基}_ [1，2,4]呤二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙醯胺 243 Mr 2-[4-(3-{1-[4-(6-胺基-5-氣-°比咬-3· 基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]呤 二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙醯胺 157698.doc 67- 201238947 244 a 〇xr 2-[4-(3-{l-[4-(6-胺基-2-甲基-° 比啶-3-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]嘮二唑-5-基)-吡唑-1-基]->^[-二曱基-乙醯胺 245 a 〇人T〆 2-[4-(3-{1-[4-(5-胺基-3-曱基-0 比0秦_ 2-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]呤二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二曱基-乙醯胺 246 a 2-[4-(3-{1-[4-(6-胺基-5-三氟甲基-吡 咬-3-基)-苯基]-1-環丙基_乙基}-[1，2,4]哼二唑-5-基)-吡唑-1-基]以，1^-二曱基-乙醯胺 247 «^1 .N 〇xr 2-[4-(3-{ 1 -環丙基-1-[4-(5Η-吡咯并 [2,3-b] °比°秦-2-基)-苯基]-乙基} _ [1，2,4]哼二唑-5-基)-吡唑-1 -基]-N，N-二曱基-乙醢胺 r yV}〇 1·(3·{ 1·[4-(6-胺基-β 比咬-3-基)-苯 基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]ρ咢二唑-5-基)-六氮。比咬-4-醇 248 HjN^ N ^ N^/ 157698.doc 68- 201238947
249 人〆 2-[4-(3-{l-環丙基-l-[4-(2- 乙基胺基-°¾咬-5-基)-苯基]-乙基}_ [1,2,4]» 号二唑-5-基)-吡唑-1 -基]-N，N-二曱基-乙醯胺 250 1 2-[4-(3- {1 _環丙基-1 -[4-(2-環丙基胺 基-嘧啶-5-基)·苯基]-乙基}-[1，2,4]咩 二α坐-5-基)-σ比吐-1-基]-N，N-二甲基-乙醯胺 251 2-[4-(3-{ 1-環丙基-l-[4-(6-曱基胺基_ «比啶-3-基)-苯基]-乙基}-[1，2,4]噚二 唑-5-基)-吡唑-1-基]-Ν,Ν-二甲基-乙 醯胺 252 Xy^R 邸人〆 (Λ ? OH 2-[4-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]ρ亏二〇坐_ 5·基)-六氮°比0秦-1-基]-乙醇 253 5-(4-{1-環丙基-1-[5-(1-曱基-1Η-0 比 唑-4-基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基}-苯基)-1Η-»比咯并[2,3-b]吡啶 157698.doc 69- 201238947 254 Η 、Ν〆、 。人r 2-[4-(3- {(R)-1 -環丙基-1 -[4-(3，4-二 氩-2Η-吡啶并[3,2-b][l，4]咩嗪·7_基)-苯基]-乙基}-[1,2,4]哼二唑-5-基)-吡 唑-1-基]-Ν,Ν-二曱基-乙醯胺 255 2-[4-(3-{(S)-l-環丙基-1-[4-(3,4-二 氫-2Η-吼啶并[3,2-b][l，4]嘮嗪-7-基)-苯基]-乙基}-[1，2,4]哼二唑-5-基)-«比 唑-1-基]-N，N-二曱基-乙醯胺 256 5-(4-{1-環丙基甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2,4]·*号二唑-3-基]-乙 基}-苯基)-2,3-二氫-1Η-°比咯并 [2,3-b]。比啶 257 0 。人了〆 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-4-曱基-嘧 °定-5-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[l，2,4]^^号二唑-5-基)-吡唑-l-基]-N，N-二曱基-乙醯胺 258 〇Ν Mr 2-[4-(3-{(S)-H4-(2-胺基-4-曱基-嘧 咬-5-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]呤二唑-5-基)-吡唑-1-基]-凡：^-二甲基-乙醢胺 157698.doc 70- 201238947
259 ，人j Q 0 5-(4-{l-環丙基-1-[5-(4·曱續酿基-六 氫吼啶-1-基)_[1，2,4]咩二唑-3-基]-乙 基}-苯基)-0¾咬-2-基胺 260 \ N-(3-{ 1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1,2-二曱基-丙基}-[1,2,4]»号二唑-5-基-Ν，Ν’,Ν·-三曱基乙烧-1，2-二胺 261 χν〇^° V 5-(4-{1-[5-(4-第三丁基-六氫"比嗪-1-基)-[1，2,作号二唑-3-基]-1,2-二甲基-丙基卜苯基)-嘴咬-2-基胺 262 Ν^όΗ^。 ►νΑ一 q OH 1-(3-{ 1·[4-(2-胺基-♦咬-5-基)-苯 基]-1,2-二曱基-丙基}-[1，2,4]噚二唾-5-基)-六氮°比咬-4-醇 263 5-(4-{(R)-l-環丙基-1-[5-(1-氧雜環< 丁-3-基-1Η-吡唑-4-基)-[1，2,4]呤二 0坐-3-基]•乙基}-苯基)-°比咬-2-基胺 157698.doc 71 · 201238947 264 5-(4-{ l-[5-(4-異丙基-六氮°比嘻-1· 基)-[l，2,4]咩二唑-3-基]-1，2-二甲基-丙基}-苯基)-°¾咬-2-基胺 265 5-(4-{(R)-l-環丙基-l-[5-(l-氧雜環 丁-3-基-1H-吡唑-4-基)-[1，2,4]〇号二 °坐-3-基]-乙基} •苯基)-0比β秦-2-基 胺；與三氟乙酸之化合物 266 V 5-(4-{ 1-[5-(4-環丙基-六氛°比嘻-l-基)·[l，2,4]咩二唑-3-基]·l，2-二甲基-丙基}_苯基)-σ¾咬-2-基胺 267 NV^C o H 5-(4-{(S)-l-環丙基-1-[5-(3,4,5,6-四 氫-2H-[l，2i]二》比嗪基-5·-基)-[1，2,4]哼二唑-3-基]-乙基}-苯基)-嘧 咬-2-基胺 268 "q 5-(4-{(S)-I-環丙基-1-[5-(3,4,5,6-四 氫-2H-[ 1,2’]二吡嗪基-5’-基)-[1，2,4]哼二唑-3-基]-乙基}-苯基)-°比 咬-2-基胺 157698.doc •71- 201238947
269 «A; 〇 4-(3-{ l-[4-(2-胺基-°¾ 咬-5-基)-苯 基]-1,2-二甲基-丙基}-[1,2,4]哼二唑-5-基)-六氫吡嗪-1-曱酸二曱基醯胺 270 •vA^ /λ σ 5-(4-{1-[5-(4-曱氧基-六氮0比咬·l-基Hl，2,4] 呤二唑-3-基]-1，2-二甲基-丙基}_苯基)-嘯咬-2-基胺 271 〇N N〆 5-(4- {(R)-1 -環丙基-1 -[5-(1 -環丙基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]噚二唑-3-基]-乙基}-苯基)-嘧啶-2-基胺 272 Ay5H：v〇>» [4_(3-{ 1-[4-(2胺基-°¾ 咬-5-基)-苯 基]-1，2-二曱基-丙基}_[1，2,4]嘮二峻-5-基)-六氮°比嗓-1-基]-乙酸 273 N〆、 2-(4-{ 1 -環丙基-l-[5-(l-曱基-1H-0 比 唑-4-基)-[1，2,4]哼二唑-3-基]-乙基}-苯基)-5H-〇比咯并[2,3-b]吼嗪 274 Ν/γ0^(° hA-1 ^ OH 1-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1-環丙基-乙基}-[1,2,4]呤二唑-5-基)-氮雜環丁-3-醇 157698.doc •73- 201238947 275 ，N、 2-[4-(3-{l-[4-(2-胺基-4-氟-嘧啶-5-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[l，2,4]-号 二唑-5-基)-吡唑-1-基]-Ν,Ν-二曱基-乙醢胺 276 个OH 1-(3-{1·[4-(2-胺基-°¾ 咬-5-基)-苯 基]-1-環丙基-乙基}-[l，2,4]v亏二0坐-5-基)-3-曱基-氮雜環丁-3-醇 277 F入 N 人 NHj v° -Nx 2-[4-(3-{ 1-[4-(2-胺基-6-敦-0比咬-3-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]咩 二°坐-5-基)-σ比0坐-1·基]·Ν，Ν-二曱基-乙醯胺 278 2-[4-(3- {1 -[4-(6-胺基-2-氟-»比啶-3-基)-苯基]-14裒丙基-乙基}-[1，2,4] 口号 二唑-5-基)-吡唑-1-基]-Ν，Ν-二甲基-乙醯胺 279 \x. 1 2-[4-(3-{(R)-l-環丙基-1-[4-(2-異 丙基胺基-°¾咬-5-基)-苯基]-乙 基}-[1，2,4]噚二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二曱基·乙醯胺 157698.doc • 74· 201238947
280 2-[4-(3-{(R)-l-環丙基-l-[4-(6-曱基 胺基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-[1，2,4]哼二唑-5-基)-吡唑-1-基]-凡：义 二甲基-乙醯胺 281 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(6-胺基-5-三氟甲 基-吡啶-3-基)-苯基]-1 -環丙基-乙 基}-[1，2,4]噚二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二曱基-乙醯胺 282 OH 1 -(3 - {(R)-1 - [4-(6-胺基-°比咬-3 -基)_ 苯基]-1-環丙基-乙基}-[1,2,4]噚二 吨-5-基)-六氫°比咬-4-醇 283 Q OH l-(3-{(S)-l-[4-(6-胺基-吡啶-3-基)-苯 基]·1·環丙基-乙基}-[l，2,4]p亏二0坐-5·基)-六氮D比咬-4-醇 284 N〇xr 2-[4-(3-{(R)-l-環丙基-l-[4-(2,3-二 氫-1Η-°比咯并[2,3-b]»比啶-5-基)-苯 基]-乙基}-[1,2,4]噚二唑-5-基)-吡唑-1-基]-凡：^-二甲基-乙醯胺 157698.doc -75- 201238947 285 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(5-胺基-3-曱基-吡 °秦-2-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]嘮二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二曱基-乙醯胺 286 3-(4-{1-環丙基-l-[5-(l-甲基-1H-吡 唑-4-基)-[1，2,4]噚二唑-3-基]-乙基}-苯基)-5-曱氧基-吡啶 287 ⑼又〆 o HO’ (R)-l-(3-{l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1,2,4]呤二 °坐-5-基)-六氮°比咬~3~醇 288 〇 HO' (S)-l-(3-{l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1-環丙基-乙基Hi,2,4]17号二唑-5·基)·六氮°比咬-3·醇 289 N〇Xr 2-[4-(3-{1-[4-(5-胺基-6-三氟甲基-0比嗓-2-基)-苯基]-1 -環丙基-乙基}-[1,2,4]哼二唑-5-基)-。比唑-1-基]-N，N-二甲基-乙醯胺 157698.doc -76- 201238947
290 3-苄基氧基-5-(4-{l-環丙基-l-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-[l,2,4]哼二唑-3-基]-乙基}-苯基)-"比啶 291 NX 1 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(6-胺基-5-氟-°th 咬-3-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1,2,4]呤二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二曱基-乙醯胺 292 2-[4-(3-{(R)_l-[4-(6-胺基-2-曱基· 0比咬-3-基)-苯基]-1-環丙基-乙基 咩二唑-5-基)-吡唑-1-基]· Ν，Ν-二曱基-乙醯胺 293 f?N -Nv 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-4-敗-嘧 11 定-5-基)-苯基]-1 -環丙基-乙基}-[1,2,4]呤二唑-5-基)-»比唑-1_基]-N，N-二曱基-乙醯胺 294 H2NV f?N 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(5-胺基-6-氰基-。比°秦-2-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]哼二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙醯胺 157698.doc 77- 201238947 295 296 297
/〇 2-[4-(3-{l-[4-(5-胺基-3-氰基-0 比 嗪-2-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]哼二唑-5-基)-吡唑-1-基]-Ν,Ν-二甲基-乙醢胺 2-[4-(3-{ 1 -[4-(6-胺基-2-氰基-〇比 啶-3-基)-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]哼二唑-5-基)-吡唑-1-基]-Ν，Ν-二曱基-乙醯胺 4-[(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基)-苯 基]-1-環丙基-乙基}-[1，2,4]»号二唑-5_基)-曱基-胺基]-環己醇
298 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-4-氟-6-曱 基-鳴咬-5_基)-苯基]環丙基·乙 基Η1，2,4]0号二唑_5_基)»比嗤-1-基]· Ν，Ν-一甲基-乙醯胺 一 例中，本發明係關於上文表1中所繪示之任 σ物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明代表性化合物姐⑽合分析（閣述於生物性質 之評估部分中）中展示活性，如表2中所示。 157698.doc •78- 201238947
表2 實例 FLAP結合IC50 (nM) 人類全血ICS0 (nM) 1 57 2 5.1 680 3 1.7 94 4 1.6 310 5 1.6 150 6 1.1 70 7 3.1 560 8 3.8 530 9 2.9 210 10 4.3 11 1.9 89 12 3.3 290 13 3.6 460 14 4.6 140 15 2.0 46 16 2.5 110 17 24 510 18 3.3 320 19 5.8 260 20 10 3200 21 5.5 87 22 4.2 46 23 6.9 170 24 19 410 25 6.0 170 26 9.1 160 157698.doc -79- 201238947
27 12 330 28 26 320 29 5.3 190 30 5.0 60 31 1.6 200 32 18 2500 33 6.6 210 34 3.7 160 35 3.2 360 36 3.2 170 37 7.4 250 38 2.2 97 39 2.1 110 40 2.3 100 41 2.2 170 42 1.5 25 43 2.5 30 44 2.2 150 45 3.1 140 46 1.6 33 47 7.7 360 48 6.8 190 49 19 680 50 1.3 95 51 3.9 140 52 2.4 26 53 27 450 54 2.6 27 55 11 200 56 2.4 79 157698.doc • 80 - 201238947
57 6.8 150 58 11 190 59 1.1 76 60 4.0 140 61 1.3 15 62 18 350 63 1.1 14 64 16 410 65 75 1500 66 11 330 67 6.2 190 68 6.7 93 69 7.7 120 70 7.1 590 71 17 900 72 12 440 73 28 990 74 17 640 75 23 260 76 35 270 77 1.7 36 78 1.3 240 79 150 2200 80 23 350 81 11 180 82 13 220 83 26 1100 84 120 1700 85 48 >5000 86 190 >5000 157698.doc -81 - 201238947
87 41 970 88 在1000 nM下51%抑制 >5000 89 13 270 90 63 1500 91 54 1300 92 110 >5000 93 240 >5000 94 350 >5000 95 130 >5000 96 7.5 150 97 8.8 170 98 12 570 99 3.9 200 100 2.3 110 101 280 >5000 102 1.6 51 103 130 2700 104 6.1 130 105 490 >5000 106 4.8 76 107 0.86 17 108 8.7 320 109 46 1500 110 190 2800 111 15 2900 112 190 >5000 113 66 3100 114 21 1100 115 1.9 58 116 150 2000 157698.doc -82- 201238947
117 31 1200 118 9.9 820 119 9.2 900 120 40 2100 121 2.6 91 122 140 3200 123 1.7 42 124 2.3 31 125 1.5 290 126 4.6 260 127 2.9 650 128 1.6 240 129 2 180 130 1.4 180 131 8.7 132 2.8 330 133 1.6 190 134 8.3 190 135 1.4 250 136 5.4 320 137 2.8 77 138 15 760 139 4.4 140 4.1 710 141 1.5 530 142 1.1 59 143 4.1 360 144 3.1 26 145 17 2500 146 1.3 46 157698.doc • 83- 201238947 147 2.7 86 148 14 610 149 58 150 330 1800 151 2.3 100 152 3.3 270 153 4.6 180 154 3.3 155 1.9 81 156 15 157 3.3 760 158 3.4 55 159 4.6 83 160 9.0 >5000 161 2.0 36 162 2.3 41 163 0.74 30 164 1.4 2700 165 2.1 89 166 26 2400 167 46 4300 168 21 390 169 14 370 170 14 310 171 220 1900 172 1.1 66 173 2.4 31 174 1.2 19 175 2.2 39 176 1.2 73 157698.doc •84- 201238947
177 8.9 66 178 2.2 180 179 4.6 49 180 2.9 29 181 3.3 51 182 3.1 14 183 5.5 39 184 2.0 23 185 1.9 28 186 20 150 187 17 23 188 48 51 189 13 49 190 5.9 230 191 5.9 17 192 23 740 193 18 230 194 6.0 96 195 4.6 280 196 2.2 180 197 16 >5000 198 7.5 280 199 32 690 200 15 250 201 13 200 202 46 350 203 15 130 204 13 150 205 11 68 206 23 310 157698.doc -85- 201238947
207 92 700 208 13 250 209 8.2 100 210 4.4 190 211 12 230 212 12 86 213 14 330 214 12 450 215 3.6 28 216 7.7 34 217 90 1200 218 130 920 219 39 >5000 220 8.5 210 221 6.2 150 222 130 1700 223 7.3 55 224 80 760 225 16 350 226 2.0 30 227 3.1 21 228 54 550 229 99 550 230 3.8 160 231 120 700 232 37 370 233 5.2 37 234 230 1000 235 29 780 236 89 1300 157698.doc -86 - 201238947
237 26 470 238 5.0 29 239 4.1 290 240 15 190 241 3.4 170 242 5.7 310 243 12 170 244 25 270 245 28 310 246 19 430 247 5.9 300 248 10 80 249 370 >5000 250 470 >5000 251 9.1 130 252 15 220 253 3.8 120 254 2.8 210 255 15 1800 256 4.5 51 257 7.3 150 258 430 2300 259 16 270 260 94 900 261 11 190 262 11 84 263 3.5 21 264 11 120 265 5.1 22 266 16 170 157698.doc -87- 201238947
267 12 390 268 9.3 600 269 24 230 270 9.8 96 271 4.9 51 272 280 >5000 273 6.1 56 274 40 200 275 11 220 276 28 260 277 64 >5000 278 5.0 150 279 76 >5000 280 3.0 35 281 5.0 160 282 6.5 44 283 16 920 284 4.7 200 285 7.0 190 286 16 2100 287 7.0 150 288 2.5 200 289 22 1000 290 22 2000 291 4.5 89 292 8.5 150 293 3.5 110 294 7.0 200 295 7.5 150 296 12 230 157698.doc •88- 201238947
含有作為活性物 可接受之衍生物 質之一或 ’視情況 本發明亦係關於醫藥製劑，其 多種本發明化合物、或其醫藥上 與習用賦形劑及/或載劑組合。 本發明化合物亦包括其同位 ^ ^ i彳己形式β除活性劑之一 或多個原子經原子量或質量數不同於自然界
子之原子量或質量數的〜❹㈣子替代外，本發明^ 之该活性劑的同位素標記形式與該活性劑相同。易於講得 且可根據公認程序納人本發明組合之活性劑中之同位素的 實例包括氫、碳、氮、氧'磷、氟及氣之同位素，例如， 分別為 2Η、3Η、nC、“c、15ν、18〇、17〇、3ΐρ、32ρ、 s f及cn。本發明組合之活性劑、其前藥或含有一或 多種上述同位素及/或其他原子之其他同位素的醫藥上矸 接受之鹽皆涵蓋於本發明範疇内。 本發明包括含有一或多個不對稱碳原子之任一上述化合 物之用途，其可作為外消旋異構體及外消旋混合物、單一 對映異構體、非對映異構混合物及個別非對映異構體存 在。同分異構體應定義為對映異構體及非對映異構體。該 等化合物之所有該等異構體形式皆明確涵蓋於本發明中。 各立體異構碳可呈R或S構型或構型組合。 一些本發明化合物可以一種以上互變異構體存在。本發 明包括使用所有該等互變異構體之方法。 除非另有說明，否則本說明書中本文所用之所有術語均 157698.doc • 89- 201238947 應以其業内已知之一般含義理解，舉例而言，「c】e烷氧 基」係具有末端氧iCw烷基，例如甲氧基、乙氧基^ 氧基、丁氧基。當結構上可能時且除非另有說明，否則所 有烧基 '縣及炔基皆應理解為具支鍵或不具支鍵。其他 更具體定義如下： ' 術語「烷基」係指具支鏈及不具支鏈烷基二者。應瞭 解’使用「烧基」（「alkj或「alkyl」）前綴之任一組:術 語皆係指「烧基」之上文定義的類似物。舉例而言，諸如 「烷氧基」、「烷硫基」等術語係指經由氧或硫原子連接至 第一基團之烷基。「烷醯基」係指連接至羰基（c=⑺之烷 基。 在所有烷基或碳鏈中，一或多個碳原子可視情況經諸如 〇、s或N等雜原子替代。應瞭解，若N未經取代，則其係 NH。亦應瞭解，雜原子可替代具支鏈或不具支鏈碳鏈内 之末端碳原子或内部碳原子。如上文所述，該等基團可經 諸如側氧基等基團取代以產生諸如（但不限於）烷氧基羰 基、醯基、醯胺基及硫酮基等定義。本文所用「氮」及 「硫」包括氮及硫之任一氧化形式及任一鹼性氮之四級銨 化形式。舉例而言，對於-8_〇16烷基而言，除非另有說 明，否則應理解為包括-SCCO-Cu烷基及-5(0)2-(:,.6烷基。 術語Cw經基亦意指_Cl 3烷基_羥基或_Ci 3烷基_〇Ii。 術語「（：3·1()碳環」係指非芳香族3至1〇員（但較佳為3至6 員）單環碳環基團或非芳香族6至1〇員稠合二環、橋接二環 或螺環狀碳環基團。C3_1Q碳環可為飽和或部分不飽和，且 157698.doc ΛΛ 201238947 碳環可附接有可產生穩定結構的任一環原子。3至丨〇員單 環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 戊烯基、環己基、環己烯基、環庚院基、環庚稀基及環已 酮。ό至10員稠合二環碳環基團之非限制性實例包括二環 [3.3.〇]辛烷、二環[4.3.0]壬烷及二環[4·4.0]癸烷基（十氫萘 基）。6至1 0員橋接二環碳環基團之非限制性實例包括二學 U.2.2]庚烷基、二環[2.2.2]辛烷基及二環[3.21]辛烷基。6 至1 〇員螺環碳環基團之非限制性實例包括（但不限於）螺環 春 [3,3]庚烷基、螺環[3,4]辛烷基及螺環[4,4]庚烷基。 術6吾「〇6·1()芳基」或「芳基」係指含有6個至1〇個碳環 原子之芳香族烴環。術語Gw芳基包括至少一個環為芳香 族之單環及二環。C6· 10芳基之非限制性實例包括笨基、二 虱茚基、茚基、苯并環丁烷基、二氫萘基、四氫萘基、萘 基、苯并環庚烷基及苯并環庚烯基。 術5至11員雜環」係指穩定的非芳香族4至8員單環 • 雜％基團或穩定的非芳香族6至11員稠合二環、橋接二環 或螺環狀雜環基團。5至11員雜環係由碳原子及一或多 個、較佳1個至4個選自氮、氡及硫之雜原子組成。雜環可 為飩和或部分不飽和。非芳香族4至8員單環雜環基團之非 限制性實例包括四氣咬喃基、四氯吼〇南基、氧雜環丁基、 雜衣丁基、°比η各咬基、n比喃基、四氫D比喃基、二p号院 基、硫代嗎啉基、i，1-二側氧基-U6-硫代嗎啉基、嗎啉 基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及氮呼基。非芳香族6至U 員稠合二環基團之非限制性實例包括八氫吲哚基、八氫苯 157W8.d〇c -91- 201238947 并咳畴基及八氫苯并售吩基。非芳香員橋接二環 基團之非限制性實例包括2_氮雜二環[221]庚燒基、 雜二環[3丄〇]己烧基及3-氮雜二環[3.2·!]辛燒基。非芳香族^ 至U員螺環狀雜環基團之非限制性實例包括7_氣雜·螺環 ⑽庚炕基、7_螺環[3,4]辛絲及7姻_螺卵，4]辛统基。 術語「5至U員雜芳基」應理解為意指芳香族…員單
:二：基或芳香族則員雜芳基二環，其中至少一個環 係方香族’其中雜芳基環含有1JM個諸如ν、〇Β等雜原 子。5至6員單環雜芳基環之非限制性實例包括㈣基…号 嗤基、異制基、七絲、㈣基、。㈣基、料基、咪 2、四唾基、三唾基、嗟吩基、嗟二唾基、吼咬基、嘧 » 土、。荅嗓基…比嗪基、三嗅基及嗓呤基。了至^員雜芳 基二環雜芳基環之非限制性 ” _ 丨員例包括本并咪唑基、喹啉 土、二氨镇啥咐基、異喹琳基、啥唾琳基、十坐基、喧 ^并[2,3_d]錢基、十朵基、異啊基、苯并吱絲、苯 trr、苯并間二氧雜環戊彿基、苯并啊基…比咬并
Γ 二氮比咬并啊基、二氫“比略并η比唆基、口比洛 比咬基"比嘻并°比嗪基及苯并嘆唾基。 解，各cw炭環、員雜環、二環芳基環之非 方香族:分及二環雜芳基環之非芳香族部分中具有一至三 固=的環部分可獨立地經縣硫代幾基或亞胺基部分 (亦即^勝c(哪、·c(=s)_及介nr8)·，其中R8係如 =所疋義）替代。本文所用術語「雜原子」應理解為意 才曰除碳以外之原子’例如o'N&s。 157698.doc •92· 201238947 本發明說明書中所用術語「函素」應理解為意指溴、 、氟或碘。定義「豳化」、「部分或完全 6入岛化 」 °卜分或 凡王^化」、「經-或多個自素原子取代」包括（例如）—或 多個兔原子上之單、二或三南基衍生物。對於燒基而言， 非限制性實例可為-CH2CHF2、-CF3等。 σ 本文所述各烷基、碳環、雜環或雜芳基或其類似物應理 解為視情況部分或完全鹵化。 如彼等熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物僅為彼等 預计化學上穩定」者。舉例而言，可具有‘懸垂化合價, 或‘碳負離子，之化合物並非本文所揭示本發明方法所涵蓋 之化合物。 本發明包括式（I)化合物之醫藥上可接受之衍生物。「醫 藥上可接受之衍生物」係指任一醫藥上可接受之鹽或酯、 或在投與患者後能（直接或間接）提供可用於本發明化合物 之任一其他化合物、或其藥理活性代謝產物或藥理活性殘 基。藥理活性代謝產物應理解為意指能以酶促方式或化學 方式代謝之任一本發明化合物。此包括（例如）本發明之羥 基化或氧化衍生化合物。 醫藥上可接受之鹽包括衍生自醫藥上可接受之無機及有 機酸及驗之彼等。適宜酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳 酸、水揚酸、琥珀酸、曱苯對硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬 酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘_2_硫酸及苯磺 酸。其他酸（例如草酸）儘管自身並非醫藥上可接受的，但 157698.doc •93- 201238947 可用於製備在獲得化合物及其醫藥上可接受酸加成鹽期間 用作中間體之鹽。衍生自適宜鹼之鹽包括鹼金屬（例如鈉） 鹽、鹼土金屬（例如鎂）鹽、銨鹽& n_(Ci_C4烷基）4+鹽。 另外，本發明範疇涵蓋本發明化合物之前藥之用途。前 藥包括彼等在簡單化學轉化後經修飾可製造本發明化合物 之化合物。簡單化學轉化包括水解、氧化及還原。具體而 言’當將前藥投與患者時’前藥可轉化為上文所揭示化合 物，藉此賦予期望藥理學效果。 可使用下文所述一般合成方法來製備式T化合物，此亦 構成本發明之一部分。 一般合成方法 本發明亦提供製備式⑴化合物之方法。在所有反應圖 中，除非另有說明，否則下式中Rl、R2、R3、R4及R5應具 有上文所述本發明式⑴中R丨、R2、R3、R4及R5之含義。 最佳反應條件及反應時間可端視所用特定反應物而定。 除非另有說明，否則熟習此項技術者可容易地選擇溶劑、 溫度、壓力及其他反應條件。具體程序提供於合成實例部 分中。通常，若需要，可藉由薄層層析（TLC)或1^_1^來 監測反應進展，且可藉由在矽膠上層析、重結晶及/或製 備型HPLC來純化中間體及產物。 以下實例係說明性且如熟習此項技術者所認識到，可視 需要針對個別化合物改變特定試劑或條件而無需過多實 驗。下文反應®中所用起始材料及中間體可自市面講得或 由熟習此項技術者自市售材料容易地製備。 157698.doc -94- 201238947
式（i)化合物可根據反應圖1來合成：
反應圖1 如反應圖1中所闡釋，上文反應圖中所示在適宜溶劑中 在適宜觸媒存在下使式II化合物與硼酸或相應棚酸酯反 應，提供式（I)化合物。Ra及Rb係氫或Ra及Rb連同其所附 接之氧原子一起形成視情況經2個至4個甲基取代之5至6員 環。另一選擇為，在標準反應條件下使式π化合物與二硼 烧反應，提供式III化合物。在適宜溶劑中在適宜觸媒存在 下使式III中間體與鹵化物或三氟化物R3X偶合，提供式G) 化合物。X係氯、溴、三氟化物或碘。 式（I)化合物可根據反應圖2來製借：
反應圖2 157698.doc •95· 201238947 如反應圖2中所闡釋，在適宜溶劑中在適宜鹼存在下使 式IV化合物與醯氯R5C0C1反應’提供式⑴化合物。 另一選擇為’在適宜溶劑中在羰基二咪唑或其他適宜醯 胺偶合试劑存在下使式1¥化合物與酸R5C00H反應，提供 式（I)化合物。 式II中間體可如反應圖3中所概述來合成：
反應圖3 如反應圖3中所闡釋，在適宜溶劑中在適宜鹼（例如氫化 納或第二丁醇卸）存在下使式V之腈與鹵化物Rix反應，提 供式vi之經取代腈。在適宜溶劑中在適宜鹼存在下使式νι 中間體與鹵化物R2X進一步反應，提供相應式νπ之經取代 腈。X係氣、溴或碘。在標準反應條件下使式νπ化合物與 羥基胺反應’提供式VIII化合物。在適宜溶劑中在適宜驗 存在下使式VIII化合物與醯氯R5C0C1反應，提供式〗〗化合 物。另一選擇為，在適宜溶劑中在羰基二咪唑或其他適宜 157698.doc -96· 201238947 醢胺偶合試劑存在下使式VIII化合物與酸r5c〇〇h反應， 提供式II化合物。 另一選擇為’使式VIII化合物與諸如羰基二咪唑等試劑 反應，提供式II化合物，其中R5係可藉由業内已知 程序實施此-OH之進一步轉變’提供其他化合物。 亦可經由熟習此項技術者已知之拆分技術來拆分式VII 之腈中間體’提供對映異構體VIIA及νπ A'。可藉由上文 反應圖3中所示之反應順序將該等對映異構體中之每一者 進一步轉化成式I化合物。 式II之中間體亦可如反應圖4中所示合成：
反應圖4 如反應圖4中所示，在適宜溶劑中使式Ιχ之羰基化合物 與格氏試劑（grignard reagent) R2MgX反應，提供式χ之羥 基化D物。使用標準程序將式X化合物中之羥基轉化成氰 基，提供式VII化合物。藉由如反應圖3中所示之反應將式 乂11化。物轉化成式II中間體。R2MgX中之X係氯、溴或 碘。 式IV中間體可根據反應圖5來合成： 157698.doc •97- 201238947
反應圖5 如反應圖5中所闡釋，如上文反應圖中所示在適宜溶劑 中在適宜觸媒存在下使式VII之腈與硼酸或相應硼酸酯反 應，提供式XI化合物。Ra及Rb係氫或Ra及Rb連同其所附 接之氧原子一起形成視情況經2個至4個曱基取代之5至6員 環。在標準反應條件下使式XI化合物與羥基胺反應，提供 式IV化合物。 式VII之腈中間體可根據反應圖6來合成：
反應圖6 157698.doc - 98 - 201238947 如反應圖6中所闡釋’在適宜鹼存在下在適宜溶劑中使 式XIII之綱與甲基化試劑反應，提供式XIV之烯醇醚。在 適宜條件下使烯醇醚又以與氧化劑（例如臭氧）反應，提供 式XV之醋。在適宜溶劑中在適宜鹼存在下使式XV之酯水 解，提供式XII之酸。可拆分此外消旋酸，提供對映異構 體ΧΙΙΑ及ΧΙΙΑ'。另一選擇為’可在適宜溶劑中使酸ΧΙΙ與 有機驗（例如一級或二級胺）反應，提供相應鹽。 在適宜溶劑中使XII之羧酸與諸如氨等試劑反應，提供 籲式XVH之醯胺。在適宜溶劑中使式χνΐΐ之醯胺與適宜脫水 劑反應，提供式VII之腈。可用於步驟（a)之鹼之非限制性 實例包括第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、氫化 鈉、氫化鉀、氫化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、六曱基二石夕 烷胺化鉀、六曱基二矽烷胺化鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、曱醇 鋰、乙醇納、乙醇卸、乙醇經、LDA、正丁基鐘、第二丁 基鋰或第三丁基鋰。可用於步驟（a)之溶劑之非限制性實例 包括二曱基甲醯胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、庚院、 • 乙腈、曱基第三丁基醚、乙酸異丙酯、曱苯及環丙基曱基 醚。可用於步驟（a)之烷基化試劑之非限制性實例包括硫酸 二曱酯、碳酸二曱酯、溴曱烷、三氟曱磺酸甲酯及碘曱 烷。可用於步驟（a)中之甲矽烷基化試劑之非限制性實例包 括三甲基氯矽烷、第三丁基二甲基氣矽烷、三笨基氣矽烷 及三異丙基氣矽烷、三乙基氣矽烷。 可用於步驟（b)之溶劑之非限制性實例包括二甲基曱醯 胺、二氯曱烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、乙腈、曱基第三 157698.doc • 99- 201238947 丁基喊、乙酸異丙醋、甲苯及環丙基曱基醚。可用於步驟 (b)之鹼之非限制性實例包括1>8_二氮雜二環十一·7_烯 (DBU)、三乙基胺、⑼咬、4_曱基嗎琳、二異丙基乙基胺 及二曱基胺。可用於步驟（b)之脫水劑之非限制性實例包括 乙酸酐、曱磺醯氯、三氟乙酸酐、曱苯磺醯氣、次氣酸 納、次氣酸弼及次氯酸第三丁基酯。 可用於步驟（c)之鹼之非限制性實例包括氫氧化鉀、氫氧 化鈉、氫氧化鋰及氫氧化铯。可用於步驟之溶劑之非限 制性實例包括曱醇、曱醇-水混合物、二甲基甲醯胺、二 _ 氯曱烷、乙酸乙酯、己烷、庚烷、乙腈、曱基第三丁基 醚、乙酸異丙酯、曱苯及環丙基甲基醚。 闡述於可選步驟d)中之式χΠ外消旋酸之拆分可使用業 内已知方法（例如，分段結晶及對掌性層析）來實施。 在一個實施例中，本發明係關於根據上文反應圖6製備 中間體酸XII、XIIA或ΧΙΙΑ·實施。在另一實施例中’本發 明係關於式XII、ΧΙΙΑ或ΧΙΙΑ,之中間體酸。 可藉由業内習知之方法將藉由以上方法製備之式j化合籲 物以及中間體進一步轉化成其他中間體或式i化合物且例 示於下文合成實例部分中。 合成實例 以下係可藉由一般合成反應圖、實例及業内已知方法製 得之本發明代表性化合物。 下列化合物之LCMS滯留時間及所觀測到之w/z數據係藉 由以下方法中之一者來獲得： 157698.doc •100· 201238947
LC MS方法A 管柱 Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 5 μιη 4.6 x 150 mm 環境溫度 流動相 Α=0·1%甲酸(水溶液） Β=0.1%甲酸(乙腈） 流動速率 1.5 ml/min 注射體積 7μί 探測器 200-600 nm 梯度 時間(min) %B 0 1 2 20 7 95 9 95 9.3 1 10 1 LC-MS方法B 管柱 Agilent Zorbax Cl8 SB 3.5 μτη, 4.6 x 30 mm 環境溫度 流動相 A=0.1%甲酸(水溶液） B=0.1%甲酸(乙腈） 流動速率 2.5 ml/min 注射體積 7μ[ 探測器 200-600 nm 梯度 時間(min) %B 0 5 1.7 95 2 95 2.1 5 2.3 5 157698.doc -101 - 201238947 LC-MS方法C 管柱 Agilent SB-C18 1.8 μιη, 3 χ 50 mm 環境溫度 流動相 A=0.1%甲酸(水溶液） B=0.1%曱酸(乙腈） 流動速率 1.5 ml/min 注射體積 3 \xL 探測器 220 nm及254 nm 梯度 時間(min) %B 0 5 3.8 90 4.5 100
LC-MS方法D 管柱 Agilent SB-C18 1.8 μτη，3 χ 50 mm管柱 環境溫度 流動相 A=0.1%甲酸(水溶液） Β=0·1%甲酸(乙腈） 流動速率 1.5 ml/min 注射體積 3 pL 探測器 220 nm及254 nm 梯度 時間(min) %B 0 12 0.25 30 0.3 40 1.19 95 1.75 100
157698.doc -102- 201238947
LC_MS方法E 管柱 Agilent SB-AQ 1.8 μιη, 3 χ 50 mm 環境溫度 流動相 A=0.1%曱酸(水溶液） Β=0·1%甲酸(乙腈） 流動速率 1.5 ml/min 注射體積 3 [iL 探測器 220 nm及254 nm 梯度 時間(min) %B 0 5 0.25 50 0.3 70 1.3 90 1.7 100
LC-MS方法F 管柱 Waters Atlantis dC18 100 χ 2.1 mm, 3 μιη管柱 40°C 流動相 A-0.1%曱酸(水） B-0.1%曱酸(乙腈） 流動速率 0.6 ml/min 注射體積 3 μί 探測器 215nm(標稱） 梯度 時間(min) %B 0 5 5 100 5.4 100 5.42 5 157698.doc -103- 201238947 合成方法 本發明化合物可藉由以下方法來製備。最佳反應條件及 反應時間可端視所用特定反應物而定。除非另有說明，否 則熟習此項技術者可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他 反應條件。具體程序提供於合成實例部分中。通常，若需 要，可藉由薄層層析（TLC)或HPLC-MS來監測反應進展。 可藉由矽膠上之層析、重結晶及/或反相HPLC來純化中間 體及產物。HPLC純化方法使用0至100%間任一值之存於水 中之乙腈且可含有0.1 %甲酸、0.1% TFA或0.2%氫氧化銨並 使用以下管柱中之一者： a) Waters Sunfire OBD C18 5 μΜ 30 X 150 mm管柱 b) Waters XBridge OBD C18 5 μΜ 30 x 150 mm管柱 c) Waters ODB C8 5 μΜ 19 x 150 mm管柱。 d) Waters Atlantis ODB C18 5 μΜ 19 x 50 mm管柱。 e) Waters Atlantis T3 OBD 5 μΜ 30 x 100 mm管柱 f) Phenomenex Gemini Axia C18 5 μΜ 30 x 100 mm管柱 g) Waters SunFire C18 Prep OBD 5 μιη 19 x 100 mm h) Waters XBridge Prep C18 5 μηι 19 x 100 mm 起始材料及試劑係自市面購得或可藉由熟習此項技術者 使用化學文獻中所述之方法來製備。 腈中間體之合成： 2-(4-溴·苯基）-2,3-二甲基丁腈之合成 157698.doc -104- 201238947
在 〇°C 下向 R-l (20.0 g，0.102 mol)於 DMF (300 mL)中之 溶液中緩慢添加NaH(60%存於油性懸浮液中，4.28 g， 0.107 mol)。然後再將混合物攪拌丨5分鐘並添加2_溴丙烷 (9·60 mL，0· 107 mol)。使反應混合物升溫至室溫，繼續攪 拌2小時且然後在真空中濃縮。將殘餘物分配於(：112(：12與 鹽水之間。用NaJO4乾燥合併之有機物，過濾並在真空中 濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，存於庚烷中之〇_i5% EtOAc)來 純化殘餘物’得到 1-1 (21.3 g) ; m/z 238.3, 240.2[M/M+2H] 將 1-1 (21.3 g，89.6 mmol)溶於DMF (300 mL)中。將混合 物冷卻至0°C並緩慢添加NaH(60%存於油性懸浮液中，3 76 g，94.1 mm〇l)。然後再將混合物攪拌15分鐘並添加碘甲燒 (5·9 mL，94· 1 mmol)。在〇°C下將反應混合物搜拌至室溫， 保持2小時且然後在真空中濃縮。將殘餘物分配於二氣甲 烷與鹽水之間。用NhSCU乾燥合併之有機物，過濾並在真 空中濃縮。藉由急驟層析（Si02，存於庚烷中之〇_15% EtOAc)來純化殘餘物，得到標題中間體（217 g);所々 252.3, 254·3[Μ/Μ+2Η]。 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 157698.doc • 105· 201238947
中間體 結構 1-3 A 2-(4-溴-苯基）-2-環丙基丙腈之合成
向R-2 (5.00 g，22 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加 MeMgBr溶液（1.0 Μ存於丁基醚中，27.0 mL)。將溶液攪拌 30 min，然後用飽和NaHC03水溶液處理。將混合物分配 於CH2C12與鹽水之間，然後收集有機物，用MgS04乾燥， 過濾，並濃縮，得到 R-3 (5.35 g)。向 R-3 (5.35 g, 22.2 mmol)於 CH2C12 (100 mL)中之溶液中添加 TMSCN (5.9 mL， 44 mmol)及InBr3 (790 mg，2.22 mmol)。將反應攪拌過夜， 然後倒入20%Na2CO3水溶液中。用CH2C12萃取混合物，用 MgS04乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由急驟層析 (Si02，存於庚烷中之0-15% EtOAc)來純化殘餘物，得到 標題中間體（3.82 g) ; iH-NMR，400 MHz，DMSO-i/6 ppm : 7.65 (2H) (d: J=12 Hz); 7.52 (2H) (d: /=12 Hz); 1.69 (3H) (s); 1.41 (1H) (m); 0.68 (1H) (m); 0.58 (2H) (m); 0.41 (1H) (m) 〇 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 157698.doc -106- 201238947 中間體 結構 丨M+HJ 1-5 265.2 2-(4-溴-苯基）-2-環丙基丙腈亦可按以下方式製備： 在-78°C 下向 R-2 (309 g，1.37 mol)於 THF (3.0 L)中之溶 液中逐滴添加MeMgBr(3M存於Et20中，1.37 L，4.12
mol)»在-78eC下將混合物授拌10 min且然後在室溫下攪拌 2 h。用飽和ΝΗβΙ水溶液淬滅反應混合物並用EtOAc萃 取。用鹽水洗滌合併之有機層，經NaaSCU水溶液乾燥並濃 縮，得到粗製化合物R-3 (330 g)，其未經進一步純化即用 於下一步驟。
在-78°C 下向 R-3 (330 g，1.37 mol)於 CH2C12 (2.4 L)中之 溶液中逐滴添加B.F3.Et02 (198 g，1.37 mol)。在相同溫度 下將混合物攪拌30 min。在-78。(：下逐滴添加TMSCN (272 g，2.74 mol)。添加後，在室溫下將混合物攪拌2 h。用冷 凍水淬滅反應混合物並分離出有機層。用CH2C12萃取水 相。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2S04乾燥並濃縮。藉由 在矽膠上用石油醚/EtOAc (50:1)實施層析來純化殘餘物， 得到標題中間體（160 g)。 (R)_2-(4-溴-苯基）·2-環丙基丙腈（1-6)及（S)-2-(4-溴-苯基）_
157698.doc -107· 201238947 藉由在(：11^1?31^八丫-只 3 00 乂2〇1111118?(：管柱（洗脫85:15 SF C〇2 :乙醇’流動速率為8〇 mL/min)上拆分I4 (15〇 g) 來製備對映異構體1-6及1-7。較快洗脫異構體經測定為j_ 7 ; WNMR，400 MHz，CDC13-iM ppm : 7.54-7.50 (2H) (m); 7.41-7.37 (2H) (m)； i.73 (3H) (s). 1.26-1.19 (1H) (m)； 0.74-0.50 (4H) (m);較慢洗脫異構體係 ; ih_N]V[R，400 MHz，CDC13-M ppm : 7.54-7.50 (2H) (m); 7.41-7.37 (2H) (m) ’ 1.73 (3H) (s); 1.26-1.19 (ih) (m); 0.74-0.50 (4H) (m)。 2-(4-溴-苯基）-3,3-二甲基丁腈之合成
t-BuMgBr ” Ph 尸 Βγ2 、〆 〇H 2)NaCN " BrJ〇T、 R-5 μβ 向t-BuMgBr溶液（110 mL，i.〇 m存於THF中）中添加R-4 (10 g，54 mmol)於THF (5〇 mL)中之溶液。將溶液攪拌1〇 min ’然後用飽和NaHC〇3水溶液處理。將混合物分配於二 氣甲烧與鹽水之間，收集有機物，用MgS〇4乾燥，過渡， 並濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，庚烷至存於庚烷中之15〇/〇 EtOAc)來純化粗製物，得到黃色固體，藉由在庚烷中漿化 來進一步使其純化，過濾後得到R_5 (4.67 向尺_5 (4.63 g，19.0 mmol)於CH3CN (1〇〇 mL)中之溶液中添加咪唑（3 89 g，57.1 mmol)，隨後添加 Ph3PBr2 (n g，57」咖〇1)。在 40°C下將混合物加熱6 h，然後冷卻至23°C並分配於EtOAc 157698.doc ，108· 201238947 與飽和NaHC〇3水溶液之間。收集有機物，用水洗滌，用 MgS〇4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使殘餘物在庚烷中 漿化並過濾所得固體，。收集濾液並在真空中去除揮發物。 將殘餘物溶於DMSO (100 mL)中並用NaCN (1.11 g，22.7 mmol)處理。在i4〇°C下將混合物加熱3 h，然後冷卻至 23 C。將混合物分配於Et2〇與水之間。用水洗蘇有機物， 用MgS〇4乾無’過滤’並濃縮。猎由急驟層析（§丨〇2，pjep 至存於Hep中之15% EtOAc)來純化粗製物，得到標題中間
體(2.37 g) 'H-NMR，400 MHz，CDC13 ppm : 7·59 (2H) (d: J =12 Hz); 7.33 (2H) (d: J =12 Hz); 4.26 (1H) (brs); 1.35 (9H) (s) 〇 甲脒中間體之合成 2-(4 -漠-苯基）_N-經基-2,3-二甲基丁肺之合成
用50%羥基胺水溶液（50 mL)處理1-2 (10.0 g，40 mmol)於 EtOH (50 mL)中之溶液。在80°C下將反應加熱過夜，然後 在真空中濃縮。濾出固體並用水洗滌，然後用庚烷洗滌。 收集固體並用EtOAc研磨，然後過濾，收集並乾燥，得到 標題中間體（10.4 g) ; m/z 285_4 ; 287.2 [M/M+2H] 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 157698.doc -109· 201238947
合成
在 80°C 下將 1-2 (2.00 g，7_93 mmol)、2-胺基嘧啶-5-硼酸 頻哪醇酯（2.63 g，11 _9 mmol)及四（三苯基膦）鈀（0) (459 mg， 0.397 mmol)於 THF (20 mL)及飽和 Na2C03 水溶液（10 mL)中 之溶液加熱3 h。將混合物冷卻至23°C，然後分配於EtOAc 與鹽水之間。收集有機物，用MgS04乾燥，過濾並濃縮， 得到殘餘物，藉由急驟層析（Si02，CH2C12至存於CH2C12中 之 3% MeOH)將其純化，得到 1-20 (m/z 267·5[Μ+Η])。 157698.doc -110- 201238947 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 中間k 結構 mAfM+Hf I-20A HjN义N』 264.0 I-20B 265.1 I-20C HjN 八 N 267,0 I-20D HjN 人！^ 253.1 I-20B h2n 又 Θ 不可用 I-20F -xy^N N 281.7
將1-20溶於EtOH (30 mL)中並用50%羥基胺水溶液（12 mL)處理。在8〇°C下將反應加熱48 h，然後冷卻至23eC並 藉助矽藻土過濾。將濾液分配於EtOAc與水之間。收集有 機物’用MgS〇4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由急驟 • in- I57698.doc 201238947 層析（Si〇2，CH2C12至存於CH2C12中之10°/。MeOH)來純化 粗製物，提供標題中間體（1.56 g) ; w/z : 300.4 [M+H] 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 中間體 ~结構 m/ζβί-^Η] 1-22 ί^ΝΗ2 νόη 312.4 1-23 n'0H Η，/ 298.4 1-24 ” v〇fc h2n义ν』 不可用 1-25 h2n^n^ 286.2 1-26 HjjN义N』 272.1 1-27 rkNH2 n^oh 不可用 157698.doc • 112· 201238947 (R)-2-[4-(2-胺基-嘧啶_5·基）-苯基卜2-環丙基-N-羥基-丙脒 之合成
向 1-6 (18.5 g，0.074 mol)於 THF (300 mL)中之混合物中 添加5-(4,4,5,5-四曱基_[1,3,2]二氧硼咮-2-基）-嘧啶-2-基胺 (19.6 g，0.089 mol)、四（三苯基膦）鈀（〇) (8.5 g, 0.007 mol) 及2M Na2C03 (74 mL，0.148 mol)。將混合物加熱至 80°C， 保持24小時。將溶液冷卻至室溫並用EtOAc及水萃取。用 MgS〇4乾燥合併之有機層並過濾。濃縮濾液並將殘餘物重 新懸浮於CHAl2中。藉由過濾來收集自該溶液沉澱出之固 體。乾燥固體且經證實為1-28 (14.8 g) ; 265.4[M+H]。 在 85°C 下將 1-28 (14.8 g，0.056 mol)、KOH (15.7 g，0.28 mol)及羥基胺於h20中之溶液（5〇重量％)(34 0.56 mol) 的懸浮液授摔48小時。將混合物冷卻並濾出固體並乾燥， 得到標題中間體（12.5 g) ; w/z 298.4 [M+H]。 (R)-2-環丙基·Ν-經基_2_[4_(2_甲基胺基_鳴咬_5基）苯基】_ 丙脒之合成
在5 ml微波反應容器中將5_溴_2_(曱基胺基）嘧啶（451 157698.doc -113· 201238947 mg，2·39 mmol)及六甲基二錫烧（0.456 ml，2.19 mmol)組合 於甲苯（5 ml)中。使用氬使混合物脫氣，然後添加四（三苯 基膦）鈀（0) (115 mg，〇_l〇 mm〇i)。再次使反應脫氣，加蓋 並升溫至115 °C，保持1 h »在冷卻至環境溫度後，引入I-6 (500 mg，1.99 mmol)與四（三苯基膦）鈀（〇) (115 mg，0.10 mmol)。將容器加蓋並升溫至115cc，過夜。此後，將反應 冷卻並濃縮。經由急驟層析（矽膠’ 〇_100%EtOAc/庚烷）來 純化所得固體，得到 I-29bis (134 mg) ; m/z 279·4[Μ+Η] 〇 向 I-29bis (134 mg，0.481 mmol)於 EtOH (3.2 ml)中之懸 浮液中添加羥基胺於H20中之溶液（50重量％)(i.18 mL， 19.24 mm〇l) ’在85°C下攪拌72小時。將混合物冷卻並濃 縮，並用水及乙酸乙酯稀釋。濾出白色固體並乾燥，藉由 急驟層析來純化有機物並與固體合併，得到標題中間體 (110 mg) ; w/z 312.4 [M+H] 〇 芳基溴中間體之合成 3-[2-(4-溴苯基）-3-甲基丁 -2·基】-5-環丙基-1，2,4-呤二唑之 合成
在室溫下將1-14 (150 mg, 0.53 mmol)及環丙基曱酿氯（6〇 mg，0.58 mmol)於吡啶（2 mL)中之混合物攪拌15分鐘，然 後在110°C下加熱18 h。在真空中濃縮反應混.合物，然後 157698.doc •114· 201238947 分配於CH2C12與飽和NaHC〇3水溶液之間。用Na2S〇4乾燥 有機物，過濾並在真空中濃縮，得到標題中間體（167 mg) ; w/z 336.0 [M+H]。 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
中間體 結構 1-31 座κκ> 1-32 於Κ1 1-33 1-34 必κ> 5 {3-[2-(4-漠本基）_3_曱基丁-2-基]-1，2,4-»号二嗅_5-基}嘴咬 之合成 向’咬-5-甲酸（2〇〇 mg, 〇.70 mmol)於吡啶（ίο mL)中之 溶液中添加亞硫醯氣（61 pL，0_84 mmol) 〇在室溫下將混合 物攪拌15分鐘，然後添加1_ 14 (91 mg，0.74 mmol)。在 not下將所得混合物加熱18 h，然後在真空中濃縮。將 殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液之間，用鹽水洗 157698.doc 115 201238947 滌，用Na2S04乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到標題化 合物（236 mg) ; w/z 373_0, 375.0 [M，M+2H] 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 中間體 結構 m/z 1-36 361.0/363.0 [Μ/Μ+2Η] 1-37 422.0/424.0 [Μ/Μ+2Η] 1-38 397.0/399.0 [Μ/Μ+2Η] 1-39 380.0 [Μ+2Η] 1-40 392.0/394.0 [Μ/Μ+2Η] 1-41 .χΛνα 362.0/364.0 [Μ/Μ+2Η] 1-42 βγχΛ^ 389.0/391.0 [Μ/Μ+2Η] 1-43 身Η5 不可用 157698.doc •116- 201238947
1-44 r -〇N 不可用 J N、〇’ 1-45 Kv h 不可用 j N、cT 1-46 xhy<y 372.0/374.0 [MM+2H] 1-47 X) 361.0/363.0 [M/M+2H] 1-48 BrX) 〇 374.0 [M+H] 1-49 % 450.0 [M+H] 1-50 exM> 不可用 1-51 《'Η N、〇 - 393.0 [M+H] 1-52 JO" >NHi 388.0 [M+HJ 157698.doc 117- 201238947
3-[1-(4·溴-苯基）-1-環丙基-乙基]-5-(1Η-咕唑-4·基）-[1，2,4】吟二嗤之合成
〇 HO ij^TNH2 日〜n、oh 1-16 將M’_幾基二咪"坐（4.9 g，30.7 mmol)添加至1H-11比嗤-4- 甲酸（3.4 g，30.7 mmol)於1,4-二咩烷（15〇 ml)中之混合物 中。在5〇t下將混合物攪拌30分鐘，添加〗_16並在85。〇下 157698.doc •118- 201238947 將反應混合物加熱48小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒 入飽和NaHC〇3溶液令並用EtOAc萃取。經MgSCU乾燥有機 層’過濾並濃縮，得到粗產物，經由急驟層析（Si〇2，〇_ 6% MeOH/CH2Cl2)將其純化，得到標題中間體（6 9 g); 3 59, 361 [M，M+2H]» 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
3-[(R)-l-(4-溴-苯基）_ι_環丙基-乙基卜5_(1h•吼唑_4基） [1，2,4]崎二唑之合成
向密封管中添加存於1，4-二p号烧（8 ml)中之1H-d比唾_4_曱 酸（484 mg，4.2 mmol)，隨後添加 1,1’-幾基二咪嗤（679 mg， 4.2 mmol)。在55°C下將反應混合物攪拌30分鐘。然後將存 於1，4_一 Ρ可炫* (5 ml)中之I-1 7 (1.1 g，4.0 mmol)添加至上文 157698.doc -119- 201238947 混合物中。在120°C下將反應混合物攪拌18小時。在真空 中濃縮反應混合物。用EtOAc稀釋殘餘物，用水、鹽水洗 務，在無水Na2S〇4下乾燥，過滤並濃縮》藉由急驟層析 (Si〇2，0-5% MeOH/CHAl2)來純化殘餘物，得到標題中間 體（1.3 g) ; m/z 359.0, 361.0 [Μ, M+2H]。 2-(4-{3-[l-(4-漠-苯基）·1-環丙基-乙基卜[1，2,4]»»号二嗅-5-基}-吡唑-1·基）-Ν，Ν-二甲基-乙醯胺之合成
在至溫下向1-59 (6.9 g，19 mmol)於DMF (80 mL)中之溶 液中添加K2C03 (5.3 g，38 mmol)及2-氣-N，N-二曱基乙醯 胺（2.9 g，28 mmol)。在相同溫度下將混合物攪拌24小時。 添加水（200 mL)並用EtOAc (300 mL)萃取混合物。用
MgS〇4乾燥合併之有機層並過濾。濃縮濾液並經由矽膠急 驟管柱層析利用存於CH2C12中之8% MeOH作為洗脫液來純 化其餘殘餘物’得到標題中間體（8 3 g) ; w/z 444 2，446.2 [Μ, M+2] 〇 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 157698.doc 201238947
a) 在80°C下將反應混合物攪拌48小時 b) 自相應碘化物開始進行反應並在80°C下將混合物搜 拌過夜 3- 【(R)-l-(4-溴·苯基）-1-環丙基-乙基]曱基-1H-咐*唑_ 4- 基）-[1，2,4】呤二唑之合成 157698.doc -121- 201238947
向小瓶中添加存於6 ml DMF中之1-61 (550 mg，1.531 mmo1)、碘甲烷（0.191 mL，3.062 mmol)及K2C03 (423 mg， 3·062 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，然後倒 入水及鹽水中，並用EtOAc (4 X 25 ml)萃取。用硫酸鈉乾 燥合併之有機部分，過濾，並在真空中濃縮，得到標題中 間體（516 mg) ; m/z 374.0, 376·0 [M/M+2] 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
2·【4-(3-{1-環丙基-l-【4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼咮-2-基）-苯基]-乙基}-[1，2,4]呤二唑-5-基）-吼唑-1-基】-N，N-二甲 基-乙酿胺之合成 157698.doc •122- 201238947
在壓力小瓶中向^之（2.6 g，5.9 ηπηοηκυ-二喝烷（20 φ mL)中之溶液中添加雙（頻哪醇合）二硼（2.2 g，8.8 mmol)、 KOAc (2.3 g，23 mmol)及四（三笨基膦）鈀（0) (481 mg，0.6 mmol)。在1 〇〇 c下在Ar下將反應混合物攪拌4小時。將混 合物冷卻並在真空中濃縮。用£1〇八(：（1〇〇 mL)稀釋殘餘物 並通過石夕藻土塞並用Et〇Ac (2〇 mL)徹底沖洗。用硫酸鎮 乾燥慮液並過遽’得到標題中間體（1.9邑）；492.3 (M+H) 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
157698.doc •123- 201238947 1-71* 479.5 I-728 421.5 I-73b / VnNq 463.3 I-74b / VN—〇〆 465.3 I-75b J〇Vo / V、 421.3 a) 使用1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯鈀（II)二氯甲 院代替 b) 使用1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氣鈀（II)二氣甲 烷代替並在100°C下將反應混合物攪拌過夜 157698.doc •124- 201238947
Boc-六氫0比咬中間趙之合成。 5’-(3-{1-[4-(2-胺基-嘴咬-5-基）-苯基】-1-環丙基-乙基} [1，2,4]崎二唑-5-基）-2,3,5,6-四氫-[1，2’】二吡嗪基-4·甲竣第 三丁基酯之合成
向250 ml RB燒瓶中裝入存於100 mL NMP中之R-7 (5.4 δ， 28.99 mmol)。添力口 R-8 (5.00 g, 28.99 mmol)，隨後添加= - » 乙胺（4.85 ml, 34.79 mmol)。在氮下將反應加熱至6〇。〇， 過夜。將反應冷卻至室溫，倒入冰水中並藉由過濾分離出 所沉澱1-76 (8.60 g) ; w/z 323.4 [M+H] 在室溫下向 1-76 (8.60 g，26.68 mmol)於乙醇（250 ml)中 之經攪拌懸浮液中添加5 M NaOH (26.68 ml，133.39 157698.doc -125- 201238947 mmol)。在混合物變得均勻後，連續形成沉澱並變成固體 塊。添加水（200 ml)並將混合物攪拌4 h，此後反應似乎完 全。將淺褐色泥渣倒入燒杯中並用水處理。添加Ac〇h以 達到酸性pH並將產物萃取至DCM(2x)中。經無水MgS04乾 燥合併之有機物，過濾並濃縮，得到固體狀產物，將其懸 浮於庚烷中。經由過濾收集固體並用庚烷洗滌，得到〗_77 (7.90 g) ; w/z 309.4 [M+H]。 在室溫下向 1-77 (3·0 g，9.71 mmol)於THF (40 ml)中之懸 浮液中添加1，1·-羰基二咪唑（16 g，9.71 mmoi)。在5〇°C下 將混合物攪拌30分鐘《此後添加1-16 (2 5 g，8 83 mm〇1)& 在80°C下將所得混合物加熱3小時。將混合物冷卻並用 AcOH (8ml)處理《將混合物升溫至8〇〇c並攪拌過夜。在冷 卻至室溫後，濃縮反應並用水稀釋。將產物萃取至DCM (2x)中。用鹽水洗滌合併之有機物並經無水MgS〇4乾燥。 將混合物過渡並濃縮。經由急驟層析（矽膠，〇_5% MeOH/DCM)來純化殘餘粗製物，得到(2·2 g)。在微 波反應容器中添加存於15 ml DMF中之(〇 5〇 g，〇 9〇 mmol) ’隨後添加2-胺基嘧啶_5_硼酸頻哪醇酯（〇3〇 g，丨35 _〇1)、四（三苯基膦）把（〇) (105 mg，0.09 mm〇1)及叫C〇3 水溶液（2.0 M，1.8 ml) 在85它下將反應混合物攪拌16小 時。此後將反應混合物倒入鹽水中並用Et〇Ae (3χ)萃取。 經無水MgS〇4乾燥合併之有機部分，過濾、，然後在真空中濃 縮’得到粗製材料。經由急驟層析（妙膠，〇_5% Me〇H/DCM) 來純化，得到標題中間體⑽mg) ; — 57〇 4[M+H]。 157698.doc •126· 201238947 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
中間體 結構 mtz [M+H] 1-80 \ 5694 1-81 N=/ 569.4 1-82 Q \ 570.4 1-83 \ 570.4 •127- 157698.doc 201238947 5’-(3-{(S)-l-[4-(5-胺基嗪冬基）_苯基】小環丙基己基 [1，2,4】呤二唑-5-基）_2,3,5,6-四氫-【1，2，】二吡嗪基_4_甲酸笫 三丁基酯之合成
在室溫下向 1-77 (1.0 g，3.53 mmol)於 THF (20 ml)中之懸 浮液中添加1，1，-羰基二咪唑（0.63 g，3·88 mmol)。在50°C下 將混合物攪拌30分鐘。此後以THF溶液（15 ml)形式添加1-19 (1.2 g，3.88 mmol)並在80°C下將所得混合物加熱3小 時。將混合物冷卻並用AcOH (8 ml)處理，然後升溫至 80°C並攪拌過夜。此後將反應冷卻至室溫，濃縮並用水稀 釋。將產物萃取至DCM (2x)中。用鹽水洗滌合併之有機物 並乾燥（MgS04) ^過濾並濃縮。經由急驟層析（矽膠，〇_5% MeOH/DCM)來純化殘餘粗製物，得到1-84 (1.2 g)。在5 ml 微波反應容器中將5-胺基-2-溴吡嗪（60 mg，0.34 〇1〇1〇1)與 六曱基二錫烧（120 mg，0.38 mmol)組合於甲苯（2 ml)中。 157698.doc • 128· 201238947 使用氬使混合物脫氣’然後添加四（三苯基膦）鈀(40 mg，0.03 mmol)。再次使反應脫氣，加蓋並升溫至n5〇c， 保持1 h。在冷卻至環境溫度後，一起引入(27〇 mg， 0.48 mmol)與四（三苯基膦）鈀（〇) (3〇 mg，0.05 mmol)。將容 器加蓋並升溫至115°C ’過夜。此後，將反應冷卻並濃 縮。將粗製物懸浮於DCM/MeOH中，用矽膠處理並濃縮。 經由急驟層析（矽膠，〇_10% MeOH/DCM)來純化所得固 體，得到標題中間體（1 〇〇 mg)。 • 4-氟-嘧啶-2-基胺之合成
R-9 1-86 在室溫下向 R-9 (1〇〇 mg，0.77 mmol)於 CH3CN (10 mL)中 之懸浮液中添加存於Et3N中之HF (0.26 mL，1.5 mmol)。將 溶液加熱至80°C，保持48小時。將溶液冷卻並添加水（10 mL)。用 EtOAc (20 mL)及 H20 (5 mL)萃取溶液。用 MgS04 乾燥合併之有機層並過濾。濃縮濾液，得到〗_86 (25 mg) ; w/z 113.9 [M+H] 0 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
中間體 結構 m/z [M+H] N-/ I-86bis η2ν-^ Λ Ν=< 127.9 \ F 157698.doc -129- 201238947
5-溴氟-嘧啶-2-基胺之合成 F
NBS f-87 在至溫下向 1-86 (280 mg，2.5 mmol)於 CH3CN (20 mL)中 之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺（881 mg，4 9 mm〇i)。在相 同溫度下將溶液攪拌12小時。收集自溶液沉澱出之固體並 乾燥’得到標題中間體（250 mg) ; w/z 191.9，193.9 [Μ， M+2H]
以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
中間體 結構 m/z fM/M+2+Hl I-87bis Η2Ν--^~\-βγ Ν==< 205.9/207.9 F 5 -漠-3-三氣甲基-咕咬-2 -基胺之合成 向 R-10 (2.70 g，16.66 mmol)於DMF (15 ml)中之經攪拌 溶液中以DMF溶液（15 ml ’逐滴）形式添加N-溴琥珀酿亞胺 (3.00 g，16.85 mmol)。在4 h後將反應倒入冰中。經由過濾 157698.doc -130- 201238947 來收集沉澱’得到灰白色固體狀產物。溶於dcm中並用鹽 水洗滌。將各層分離並乾燥（MgS04)有機層，過濾並濃 縮’得到標題中間體（3.8 g) ; w/z 241.2/243.2 [M/M+2H]。 5-溴-3-氟咬-2-基胺之合成
NBS Η2Ν人〆 R-11 |.89 φ 在〇°C下向圓底燒瓶中添加存於CH3CN (120 ml)中之11- 11 (500 mg，4·46 mmol)，隨後添加N-溴玻珀醯亞胺（397 mg，2.23 mmol)。將反應混合物劇烈攪拌（避光）15分鐘， 然後在室溫下劇烈攪拌1小時。在下添加N-溴琥珀醢亞 胺的其他部分（397 mg，2.23 mmol)，然後在室溫下將反應 混合物攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物 溶於EtOAc中，用飽和Na2S203 (20 ml)、鹽水洗滌，經無 水NaaSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，〇_2〇0/。 _ EtOAc/庚烷）來純化殘餘物，得到標題中間體（772 mg); tw/z 190.89/192.86 [M/M+2H]。 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 157698.doc • 131 - 201238947 中間體 結構 m/z [M/M+2H1 1-90 CI H2N N 207.9/209.9 (5-溴-嘧啶-2-基）-第三丁基-胺之合成
R-12 1-91 向小瓶中添加存於DMF (5 ml)中之R-12 (200 mg，1.13 mmol)，隨後添力口 K2CO3 (312 mg，2.26 mmol)及異丙基胺 (134 mg，2_27 mmol)。在70°C下將反應混合物攪拌3小時。 在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶於EtOAc中，用 水、鹽水洗滌，在無水Na2S04下乾燥，過濾並濃縮，得到 標題中間體（221 mg) ; m/z 216.0/218.0 [M/M+2H]。 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 中間醴 結構 m/z [M/M+2H] 1-92 202.2/204.2 1-93 213.93/215.93 157698.doc -132- 201238947 3 -节基氧基-5-漠-β比咬之合成
1-94
在〇°C下向小瓶中添加存於THF (5 ml)中之3-溴-5-羥基 口比0定（200 mg，1.15 mmol)、节醇（137 mg, 1.27 mmol)及三 苯基膦（332 mg，1.27 mmol)，隨後添加偶氮二曱酸二異丙 酯（25 6 mg, 1.27 mmol)。在室溫下將反應混合物檀拌18小 時。在真空中濃縮反應混合物。用EtOAc稀釋殘餘物，用 飽和NaHC03、7jc、鹽水洗蘇’在無水Na2S〇4下乾燥，過 濾並濃縮。藉由急驟層析（Si02, 0-5% MeOH/CH2Cl2)來純 化殘餘物，得到標題化合物（97 mg) ; w/z 264.0, 266.0 [Μ, Μ+2Η] 5 -漠-3-三氣甲基-0比嗓-2-基胺之合成
在Ar下邊授拌邊向2-胺基-5-漠°比嗓（174 mg, 1 mmol)於 DMSO (3 ml)中之溶液中添加二茂鐵（56 mg, 0.3 mmol)並 用Ar脫氣5分鐘。添加2 ml存於DMSO中之IN H2S04，隨後 添加存於DMSO (2 ml)中之 CF3I (0_276 ml, 3 mmol)，得到 157698.doc -133- 201238947 淺黃色溶液。緩慢添加0.2 ml 30% H202，發生反應，顏色 自黃色變成深綠色。在Ar下將反應加熱至5〇。〇，保持2小 時。在冷卻至室溫後’將反應混合物倒入鹽水中，並用 EtOAc (4 X 20 ml)萃取產物。用硫酸鎂乾燥合併之有機部 分，過濾，然後在真空中濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，
Biotage SNAP 10 g，0-50。/。EtOAc/hept)來純化粗製材料， 得到 70 mg標題化合物；w/z 242.0，244.0 (Μ, M+2H) 4-苄基氧基-5_溴-嘧咬-2-基胺之合成
向20 ml微波反應容器中裝入苄醇（7〇 ml)及鈉（145 mg， 6·33 mmol)。將容器加蓋並在環境溫度下攪拌直至鈉耗 盡。此後，添加1-90 (1.10 g，5.28 mm〇1)&將反應升溫至 130°C，保持2 h »在冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮至 低體積。用水稀釋其餘殘餘物。傾倒出水並用甲醇處理殘 餘油狀物。經由過濾收集所沉澱固體並用曱醇洗滌，得到 標題中間體（0.86 g) ; m/z 282.0 [M+H] 〇 (5-演咬_2_基）-甲基-胺之合成 157698.doc -134· 201238947
Br
Br
A J +，一 义 J
Br N N
H l-96bis
向20 ml微波反應容器中裝入2,5-二溴-吡啶（2.00 g，8.44 mmol)並用甲基胺（ι〇·45 ml存於乙醇中之33%溶液，84.43 mmol)處理並升溫至80°C，保持3天。此後，濃縮反應並用 1 M HC1 (50 ml)及DCM處理殘餘固體。將各層分離並使用 IN NaOH來驗化水相（至pH約11)。將產物萃取至DCM (2χ) 中並乾燥（MgS〇4)合併之有機物，過濾並濃縮，得到預期 產物 I-96bis (1.20 g)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-c/<5): 2.75 ppm (d，3H)，6.44 ppm (d，1H)，6.72 ppm (bs，1H) 7.51 ppm (dd, 1H), 8.05 ppm (s, 1H) 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-4-苄基氧基-嘧啶-5-基）-苯基pi 環丙基-乙基卜[1，2,4]呤二唑-5-基）-吡唑-1-基卜N，N-二曱基_ 乙醯胺之合成
1-97係根據方法26製備（在85°C下使用四（三苯基膦）鈀， 2 M Na2C〇3及DMF，保持 16 h) ; m/z 565.0 [M+H]。 2-{2-[4-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基）-苯基】-1-環丙基_ 乙基}-[1，2,4】呤二唑-5-基）·吡唑-1-基】-乙基卜異吲哚-1，3_ 二酮之合成 -135· 157698.doc 201238947
用 DMF (2.5 mL)、2-(2-溴-乙基）-異吲哚-1，3-二酮（101 mg，0.399 mmol)及 Cs2C03 (83.0 mg，0.599 mmol)處理實例 48 (100 mg，0.266 mmol)並將反應攪拌過夜。用水及乙酸 乙酯稀釋所得混合物並將各相分離。用水及鹽水洗滌有機 相’經Na2S04乾燥，過濾，並在真空中濃縮《藉由在二氧 化矽上實施急驟層析利用〇_10〇/0甲醇/CH2C12洗脫來純化所 得殘餘物，得到1-98 (120 mg)。 最終化合物之合成 方法1 2-(3-{2-[4-(5-甲氧基吼啶-3-基）苯基】_3-甲基丁 -2·基}_ 1，2,4-呤二唑-5-基）吡嗪（實例1，表1)之合成
Hunig 驗 DMF
向 1-27 (200 mg，0.64 mmol)於 DMF (5 mL)中之溶液中添 加Hunig驗（0.3 mL，1.6 mmol)’隨後添加《比嗪-2-幾基氣 (110 mg，0.80 mmol)。在120°C下將反應混合物加熱2 h， 然後在真空中去除揮發物。藉由急驟層析（Si〇2，庚燒至 157698.doc -136· 201238947 存於庚烷中之60% EtOAc)來純化殘餘物，得到標題化合物 (165 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例2-5，表1 實例7，表1 實例117-118，表1 實例120，表1 方法2 • [2_胺基 _5_(4-{3-甲基-2-[5-(吡啶-3-基）-1,2,4-噚二唑 _3_基] 丁-2-基}苯基）吡啶·3_基】f醇（實例6,表1)之合成
中。添加雙（頻哪醇合）二硼烷（0_364 g，1.43 mmol)、乙酸 鉀（0.500 g，5.09 mm〇l)及1,1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氯 把（II)一氯甲燒錯合物（0.100 g，0.122 mmol)。使此反應混 合物脫氣並在氬及10〇1下加熱4 h。將混合物冷卻至室 溫’然後用EtOAc稀釋並用水洗務。收集有機物並在真空 中濃縮’得到殘餘物，藉由急驟層析（Si〇2，己烷至存於 157698.doc •137- 201238947 己烷中之30% EtOAc)將其純化，得到ι·99 (0.362 g) ; w/z 420_61[M+1]。 將 1-99 (0.100 g，0.23 8 mmol)溶於DMF (2.0 mL)中並用 2- 胺基-5-、;臭·3(經基曱基）〇比咬（0.051 g，0.25 mmol)、四（三苯 基膦）纪（0) (0.029 g，0.025 mmol)及 Na2C03 水溶液（2.0 M， 1.0 mL，1.0 mmol)處理。使此反應混合物脫氣並在氬及 l〇〇°C下加熱4 h。將混合物冷卻至室溫，然後用]gt〇Ac稀 釋並用水洗滌。收集有機物並在真空中濃縮，得到殘餘 物，藉由急驟層析（Si02，存於CH2C12中之〇-1〇〇/0 MeOH)將 其純化，得到標題化合物（0.025 g)。 方法3 5-(4-{2-【5-(6-甲氧基吹咬-3-基）-1，2,4-«»号二嗤-3-基]-3-甲基 丁-2-基}苯基）喊咬-2-胺（實例8，表1)之合成
實例8 將實例 7 (35 mg, 0.083 mmol)溶於MeOH (2.0 mL)中。添 加存於MeOH (50 μι)中之25% (w/w) NaOMe溶液。在70艺 下將反應混合物加熱6 h ’然後在真空中去除揮發物。藉 由急驟層析（Si〇2，存於CHAl2中之0-10% MeOH)來純化殘 餘物’得到標題化合物（26 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例9，表1 157698.doc •138- 201238947 方法4 3-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基】-3-甲基丁-2-基}_1，2,4- 噚二唑基）吡啶_2(1H)-嗣（實例12,表1)之合成
將 1-21 (1〇〇 mg，0.255 mmol)溶於 1-曱基-2-n 比洛咬酮 p mL)中。添加乙基-二異丙基胺（0.3 mL，1.6 mmol)，隨後添 加2氣-於驗酿氣（62 mg, 0.35 mmol)。在120°C下將反應混 合物加熱1 h，然後冷卻至室溫並分配於ch2C12與水之 間。收集有機物並在真空中去除揮發物。藉由急驟層析 (Si〇2，存於庚烷中之〇-1〇〇%乙酸乙酯）來純化殘餘物，得 到 1-100 (78 mg) ; m/z 421.48 [M+1] 將 1-100 (35 mg，0.083 mmol)溶於 1，4-二呤烷（2_〇 mL) 中。添加10% (w/w) UOH水溶液（50 μί)。在70°C下將反應 混α物加熱2 h。在真空中去除溶劑並將殘餘物懸浮於水 (2.0 mL)中。藉由過濾來收集沉澱，用水洗滌並空氣乾 燥。藉由急驟層析（Si〇2，存於CH2cl2中之〇_1〇% Me〇H)來 進一步純化固體，得到標題化合物（28 mg)。 157698.doc •139· 201238947 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例10，表1 方法5 5-(4-{2-[5-(4-甲氧基咕啶-3-基）-1,2,4-呤二唑-3-基】-3-甲基 丁-2-基}苯基）嘧啶-2-胺（實例11，表1)之合成
實例11 將4-曱氧基-於驗酸（54 mg, 0.35 mmol)溶於1-甲基-2-σ比 0各咬酮（1 mL)中並添加幾基二°米°坐（57 mg, 0.35 mmol)。將 混合物攪拌15分鐘，然後添加1-21 (100 mg，0.255 mmol)。在120°C下將此反應混合物加熱1 h，然後冷卻至 室溫並用水稀釋。藉由過濾來收集固體並藉由急驟層析 (Si02，存於庚烷中之0-100% EtOAc)來純化，得到標題化 合物（19 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例13-15，表1 實例18-22，表1 實例25-29，表1 實例33-34，表1 實例37，表1 實例58，表1 實例67-69，表1 實例119，表1 157698.doc -140- 201238947 5-(4-{(R)-l-環丙基 +【5_(1H_ 吼唑 _4•基 H12系二唑-3 基卜乙基}-苯基）-嘧啶_2_基胺（實例48，表1}之合成
在室溫下向1H-吼唾甲酸（71 g，〇〇63 m〇1)於THF (200 mL)中之懸浮液中添加羰基二咪唑（1〇2 g，〇〇63 mol)。在50°C下將混合物攪拌3〇分鐘。將I 29 (12 5 g， 0.042 mol)於THF (1〇〇 mL)中之懸浮液添加至上文混合物 申並在回流下將所得混合物加熱24小時。將混合物冷卻並 借助過渡來收集固體。然後在室溫下將固體懸浮於Ac〇H (150 mL)中。將混合物加熱至9〇〇c，保持2小時。將溶液 冷卻並在真空下濃縮。將殘餘物溶於Et〇Ac (1 〇〇 mL)中並 用H20 (200 mL)及飽和NaHC〇3溶液（2〇〇 mL)洗滌溶液。濃 縮有機層’得到標題化合物（14.7 g，0.040 mol)。 方法6 4-(3-{1-[4-(2-胺基_嘧啶_5_基）_苯基]12_二甲基_丙基}_ 1，2,4-哼二唑_5·基）-六氫》比啶q甲酸第三丁基酯（實例 109，表1)及5-(4-(3-甲基-2-【S-(六氫吡啶-4-基）-1,2,4-噚二 唑-3-基]丁-2-基}苯基）嘧啶胺（實例11〇，表〇之合成 I57698.doc -141 - 201238947
HCI
向 #_Boc-異六氫菸鹼酸（115 mg，0.50 mmol)於 THF d mL)中之懸浮液中添加羰基二咪唑（81 mg，0.50 mmol)。在 55 C下將混合物加熱2〇 min’然後用1-21 (100 mg，0.33 mmol)處理。在55°c下將反應混合物加熱I? h，然後在微 波中在150C下加熱20 min。將混合物冷卻至室溫，然後 藉由急驟層析（Si〇2，存於庚烷中之15-100% EtOAc)來直 接純化’得到實例109 (89 mg)。 將實例 109 (83 mg，0.17 mmol)溶於 CH2C12 (1 mL)中並用 HC1於1，4-二噚烷中之溶液（4·〇 m，0.4 mL)處理》在室溫下 將混合物攪拌3.5 h’然後過濾所得固體，用CH2C12洗滌， 收集並乾無’得到標題化合物（63 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例111-114，表1 方法7 5-(4-(3-甲基-2-[5-(1Η-»比唾 _4_基）-1，2,4-崎二唾-3-基】丁 -2- 157698.doc -142- 201238947 基}苯基）嘴咬-2·胺（實例146，表1)之合成
PdCI2(PPh3)2 2M aq Νβ2〇03
DMF
在 N2 下使 ΐ·47 (7〇 mg，0.19 mm〇1)、2_ 胺基嘧啶_5，酸
頻哪醇酯（51 mg，0.23 mmol)及 2 M Na2C03水溶液（0.2 mL) 於DMF (1 mL)中之混合物脫氣5分鐘。向此混合物中添加
PdCl2(PPh3)2 (14 mg，0.02 mmol)。在 80°C 下將混合物授拌 18 h’然後分配於Et〇Ac與水之間。用水洗滌有機物，用 NasSCU乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由製備型HpLC 來純化殘餘物’得到標題化合物（13 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例125，表1 ·在使〗-38與-胺基嘧啶_5_硼酸、
PdCUdPpf(〇.〇5當量）及dppf(〇 〇5當量）反應後，僅形成實例 125代替實例128 實例126-133，表1 實例139，表1 實例143，表1 實例146-157，表1 方法8 5-[4·(3-甲基-2-{5-[6-(三氟甲基）吼啶-3-基】-1，2,4_哼二唑- 157698.doc •143· 201238947 3-基}丁-2_基）苯基】峨咬胺（實例136’表1)之合成
OH PdCI2(dppf) Na2C〇3 EtOH:甲苯（4:1)
在壓力管中向^33 (156 mg，0.35 mm〇1)、2_胺基嘴咬-5-棚酸（58 mg，〇_42 mmol)及 2 M Na2C〇3 水溶液（0.53 mL)於 乙醇：曱苯（4:1，2 ml)中之懸浮液中添加[1，Γ-雙（二苯基膦 基）-二茂鐵]二氯鈀（II) (25 mg，0.030 mmol)及 1，1'-雙（二苯 基膦基）二茂鐵（15 mg，0.02 mmol)。在90°C下將反應混合 物攪拌2 h。藉助矽藻土墊來過濾反應混合物，用Et〇Ac 及CHeh洗滌。在真空中濃縮所收集濾液。藉由製備型 HPLC來純化，得到標題化合物（72 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例135-138，表i 實例140-141，表i 籲 方法9 2_丨4_(ΜΜ4·(2_胺基嘧啶-5-基）苯基卜1-環丙基乙基}-1，2,4-呤二唑_5_基）_1Η吡唑小基】_ν，ν_二甲基乙酿胺（實 例59，表1)之合成 157698.doc •144· 201238947
向實例21 (350 mg，0.94 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中 添加 K2C03 (260 mg, 1.9 mmol)及 2-氣-N，N-二甲基乙醯胺 (0.19 mL，1.9 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2〇 h， 然後藉由製備型HPLC(存於含0.1% TFA之水中之1〇_6〇〇/〇 CH3CN)直接純化，得到標題化合物（200 mg)。 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例30，表1 實例43，表1 實例60，表1 實例75-76，表1 實例79，表1 實例97-99，表1 157698.doc -145- 201238947 實例106，表1 實例271，表i _在130°c下自相應溴化物開始實施反應48 小時 2-[4-(3-{(11)_1_丨4_(2-胺基-«€咬-5-基）-苯基】-1-環丙基-乙 基}-[1，2,4】吟二唾-5-基）-«比吐-1-基】-N，N-二甲基-乙醯胺（實 例115，表1)之合成
在室溫下向實例 48 (14.7 g，0.040 mol)於 DMF (150 mL) 中之溶液中添加2-氣-Ν,Ν-二甲基乙醯胺（6.1 mL，0.059 mol)及K2C03 (10.9 g，0.079 mol)。在相同溫度下將混合物 攪拌2小時。添加水（1〇〇 mL)並用EtOAc (200 mL)萃取混合 物。用MgSCU (20 g)乾燥合併之有機層並過濾。濃縮濾液 並將殘餘固體重新懸浮於少量乙腈（3〇 mL)中，保持1〇分 鐘藉由過滤來收集固體並用冷乙猜洗務。在真空下乾燥 所得固體且經證實為標題化合物（1〇 g)。 若需要，藉由在乙醇、甲醇或THF中重結晶來進一步純 化標題化合物。另一選擇為，藉由將游離鹼溶於乙醇或異 丙醇中，隨後向該溶液中添加鹽酸水溶液將標題化合物轉 化為鹽酸鹽。 157698.doc -146- 201238947 方法ίο 2-[(3-{2-【4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基】-3-甲基丁 -2-基卜1,2,4 噚二唑-5-基）胺基]乙醇（實例80，表1)之合成
向1-21 (900 mg，3.0 mmol)於甲苯（35 mL)中之溶液中添 加二氣乙酸酐（0_69 mL，3.6 mmol)。在回流下將反應現合 物加熱2·5 h，然後冷卻至室溫。用EtOAc稀釋混合物，用 飽和NaHC〇3水溶液洗滌，用Na2s〇4乾燥，過濾並濃縮， 得到 1-101 (1.25 g) ; rn/z 426.3 1/428.22 [M/M+2H]。 向 1-101 (80 mg，0.19 mmol)及 KOH (1.9 mg，0.28 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加乙醇胺（2〇 μι， 〇·28 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1 h，然後用水 處理。用EtOAc萃取混合物，用鹽水洗滌，用Na2S〇4乾 燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，存於CH2Cl2中之 0-10%MeOH)來純化殘餘物，得到標題化合物（45 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例81-83，表1 157698.doc • 147- 201238947 實例84，表1 -自形成實例83之反應分離出之副產物 實例86，表1 -未分離出預期胺衍生物且該醯胺副產物係 唯一經分離者 實例87，表1 實例89，表1 實例90，表1 -自形成實例89之反應分離出之副產物 實例91，表1 -未分離出預期胺衍生物且該醯胺副產物係 唯一經分離者 實例134，表1 實例1 71，表1 方法11 1-{[5-(3-{1-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基】-1-環丙基乙基}-1，2,4-哼二唑-5-基）吡嗪-2-基]胺基}-2-甲基丙-2-醇（實例 44，表1)之合成
157698.doc -148· 201238947 向 5-氯-吡嗪 _2-曱酸（490 mg，3.1 mm〇l)於NMP (3 mL)中 之溶液中添加羰基二咪唑（500 mg，3·1 mmol)。在50°C下將 混〇物授拌〇·5 h’然後用1-23 (830 mg，2.8 mmol)處理並 在110C下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫，用水處理，並 授拌18 h。濾出所得固體’乾燥並收集，得到^丨〇2 (丄〇 g)。1H NMR (DMSO-i/6) δ ppm 9.40 (1H，s)，9.20 (1H，s), 8.75 (1H, s), 8.55 (2H, s), 8.10 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.20 (1H, s), 6.75 (2H, s), 1.65-1.75 (1H, m), 1.55 Φ (3H，s), 0.3-0.75 (4H，m)。 將1-102 (300 mg，0.66 mmol)溶於 1-胺基-2-甲基·丙-2-醇 (1.5 mL)中並在80°C下加熱4 h。將混合物冷卻至室溫並用 水處理。濾出所得固體，收集，並藉由在cH3CN中重結晶 來進一步純化，得到標題化合物（155 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例42，表1 實例45，表1 實例35-36，表1 實例73-74，表1 實例162-163，表1 方法12 5-{4-[1-環丙基-1-(5-{6-[(2·甲氧基乙基）胺基]β比啶-3_基卜 1，2,4-崎二唑-3-基）乙基】苯基丨嘧啶_2胺（實例38，表〇之合成 157698.doc -149· 201238947
實例38 向6-氣菸鹼酸（500 mg，3.2 mmol)於NMP (7 mL)中之溶 液中添加羰基二咪唑（520 mg，2.9 mmol)。在室溫下將混合 物攪拌1 h，然後用1-23 (860 mg，2.8 mmol)處理並在13〇。匚 下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫並用水處理。滤出所得 固體，乾燥並收集，得到1-103 (350 mg) ; 419.33 [M+H] 將Ι·103 (150 mg，0.36 mmol)溶於2-甲氧基乙基胺（〇 5 mL)中並在80°C下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫並用水處 理，得到殘餘物。傾倒出水並藉由製備型HPLC(存於含 0.1% TFA之水中之1〇_6〇% ch/n)來純化殘餘物，得到標 題化合物（98 mg)。 以類似方式自適當中間體來合成以下化合物： 實例39-41，表j 實例70-72，表1 157698.doc 201238947 方法13 1-[4-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基]-3-甲基丁-2-基}-1，2,4-噚二唑-5-基）-1Η-吡唑-1-基】-2-甲基丙-2-醇（實例 159，表1)之合成
實例159 -V 向 1-47 (336 mg，0,93 mmol)及碳酸鉀（154 mg，1.12 mmol)於DMF (6 mL)中之懸浮液中添加1-氯-2-甲基-丙-2-醇（100 pL, 0.98 mmol)。在80°C下將反應混合物攪拌16 h， 然後在真空中濃縮。用CH2C12萃取殘餘物，用飽和NH4C1 水溶液洗滌，用Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到 1-104 (365 mg) ; m/z 434 [M+H]。
以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 157698.doc 151 - 201238947 中間體 結構 m/z [M/M+2H] 1-104A jfWb BrAJ Η 432.0/434.0 M04B Vn^n^ 474.0/476.0 1-104C VN^^〇〆 419.0/421.0 1-104D "Vo 417.0/419.0 在 N2 下使 1-104 (365 mg, 0.84 mmol)、2-胺基嘴咬-5-棚 酸頻哪醇 S 旨（279 mg，1.26 mmol)及 2 M Na2C〇3 水溶液（0.85 mL·)於DMF (4 mL·)中之混合物脫氣5分鐘。向此混合物中 添加雙（三苯基膦）氯化鈀（II) (59 mg，0.08 mmol)。在80°C 下將混合物攪拌18 h，然後在真空中濃縮。用CH2C12萃取 殘餘物，用飽和NaHC03水溶液洗滌，用Na2S04乾燥，過 157698.doc -152- 201238947 渡，並在真空中濃縮。藉由急驟層析⑶〇2,存於CH2Cl2 中之請MeQH)來純化殘餘物，得到標題化合物（268 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例142，表1 實例144，表1 實例158，表1 實例161，表1 方法14 1_(3-{2-[4-(2-胺基痛咬_5_基）苯基】j甲基丁 2基卜12 4 呤二唑-5-基）環丙烷甲酸（實例95,表1}之合成
OH 實例95 向 Ι·21 (189 mg, 0.63 mmol)於 DMF (1 mL)中之溶液中添 加1-氯Ik基-1-環丙烧甲酸甲基醋（113 mg，0·69 mmol)於 DMF (1 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌j 5 min ’然後在120°C下加熱2 h。將混合物冷卻，然後用水 處理並用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，過 157698.doc -153- 201238947 濾，並在真空中濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，存於CH2C12 中之0-10%]^^011)來純化殘餘物，得到1-105(3〇11^);所/2 408 [M+H]。 向 1-105 (30 mg, 0.074 mmol)於 MeOH (0.5 mL)中之溶液 中添加NaOH水溶液（4.0 M，90 μ!〇。在室溫下將反應混合 物攪拌1 h，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與 水之間，然後用1 M HC1水溶液將水層酸化至pH約4。用 EtOAc萃取水性混合物並在真空中濃縮，得到殘餘物，藉 由HPLC將其純化，得到標題化合物（20 mg)。 方法15 1-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基】-3-甲基丁 -2-基}-1，2,4-噚二唑-5-基）環己烷甲酸（實例145，表1)之合成
實例145
將環己烷-1，1-二甲酸單乙基酯（142 mg, 0.50 mmol)、 HATU (199 mg，0.52 mmol)及三乙胺（80 μι，0·55 mmol)於 DMF (2·5 mL)中之混合物攪拌5 min，然後添加1-14 (100 mg, 0.5 0 mmol)。在室溫下將混合物授拌2 h，然後在90°C 157698.doc -154- 201238947 下攪拌18 h，然後在真空中濃縮》將所得殘餘物分配於1 M HC1水溶液與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機物，經 MgSCU乾燥’過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析（si〇2， 存於環己院中之15% EtOAc)來純化殘餘物，得到1-106 (251 mg) ; w/z 449/451 [M/M+2H]。 在N2下使 1-106 (223 mg, 0.50 mmol)、2-胺基嘴咬-5-棚 酸頻哪醇酯（121 mg，0.55 mmol)及 2M Na2C03 (1.9 mL)水 溶液於DMF (5 mL)中之混合物脫氣5分鐘。向此混合物中 添加雙（三苯基膦）氣化鈀（II) (35 mg，〇·〇5 mmol)。在80°C 下將混合物攪拌1 h，然後在真空中濃縮。用EtOAc萃取殘 餘物’用飽和NaHC03水溶液洗滌，用Na2S04乾燥，過 滤’並在真空中濃縮《藉由急驟層析（Si〇2，存於環己烷 中之0-20% EtOAc)來純化殘餘物，得到1-107 (182 mg); w/z 464 [M+H]。 向 M07 (175 mg, 0.38 mmol)於 1:1 THF :水（3 mL)中之 溶液中添加LiOH-H20 (17 mg，0.40 mmol)。在室溫下將反 應混合物攪拌2 d，然後在真空中去除THF。用EtOAc洗滌 水性混合物，然後用飽和NH4C1水溶液酸化《用EtOAc萃 取水性混合物，用鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾，並在 真空中濃縮。用Et20研磨所得固體，然後過濾，收集並乾 燥’得到標題化合物（88 mg)。 方法16 3_[4-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基]-3-甲基丁 -2-基}-l，2,4-«*f二嗤-5-基）-ΐΗ->»比唾-1-基]-2,2-二甲基丙酸（實例 157698.doc • 155· 201238947 164，表1)之合成
向1_47 (407 mg，1.13 mmol)及 3-氣-2,2-二甲基丙酸乙基 酯（557 mg, 3.38 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物中添加 Cs2C〇3 (734 mg，2.25 mmol)及四丁基埃化敍（832 mg，2.25 °在8〇°C下將混合物攪拌36 h，然後在真空中濃 縮。將殘餘物分配於CH2C12與飽和NaHC03水溶液之間。 用Na2S〇4乾燥有機物，過濾並在真空t濃縮。藉由急驟層 析（Sl〇2，存於環己烷中之10% EtOAc)來純化殘餘物，得 到 1-108 (299 mg) ; w/z 489/491 [M/M+2H]。 &类員&方式自適當試劑合成以下中間體：
a)在80°C下使用存於DMF中之K2C03實施反應8小時
在乂下使M08 (290 mg, 0.46 mmol)、2-胺基嘧啶-5-硼 157698.doc •156. 201238947 酸頻哪醇醋（307 mg，K39匪〇1)及2 μ Na2C〇3水溶液（〇 46 mL)於DMF (6 mL)中之混合物脫氣5分鐘。向此混合物中 添加雙（三苯基膦）氣化鈀（II) (65 mg，〇 〇9 mm〇i”在8〇0(： 下將混合物攪拌3 h，然後在真空中濃縮。用Et〇Ac萃取殘 餘物，用飽和NaHC〇3水溶液洗滌，用Na2S〇4乾燥，過 濾，並在真空中濃縮。藉由急驟層析（si〇2，存於 中之0-1% MeOH)來純化殘餘物，得到I1〇9 (171 mg) ; w/z 504.90 [M+H] 〇
以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 中間體 結構 m/z [M+H] I-109bisa η2νλν^ 476.0 在 40°C 下將 1-109 (171 mg，0.282 mmol)、LiOH.H20 (12 mg，0.286 mmol)、甲醇（2.5 mL)、THF (2.5 mL)及水（1.3 mL)之混合物加熱8 h，然後在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物（33 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例160，表1 方法17 6-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基】-3-甲基丁 -2-基}-1，2,4-噚二唑-5-基）-1-甲基吡啶_2(1H)-酮（實例165 ’表1)之合成 157698.doc -157· 201238947
Μθΐ HjW 义 J WCI^PPh^
2MNa2C03水溶液 DMF
向2-甲酸-6-側氧基_吡啶（i61 mg，1.16 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑（188 mg，1.16 mmol) 0 在 50 C下將混合物攪拌2〇 min，然後用I-14 (300 mg，1.05 mmol)處理並在110〇c下攪拌3 h。在真空中濃縮混合物並 用EtOAc萃取殘餘物，用飽和NaHC03水溶液洗滌，用 MgS〇4乾燥’過濾並濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，存於 CH2C12中之2。/〇 MeOH)來純化殘餘物，得到i-iio (223 mg) ; w/z 389.95 [M+1]。 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 中間體 結構 m/z [M/M+2H] I-llObis V 0 392.0/394.0 向 1-110 (223 mg，0·41 mmol)於 THF (3 mL)中之溶液中添 157698.doc -158. 201238947 加 K2CO3 (68 mg，0.49 mmol)及 Mel (30 pL，0.49 mmol)。 在40°C下將混合物攪拌20 h並在3 h及15 h時用額外Mel (30 μΐ^，0.49 mmol)處理。用飽和氨水溶液及MeOH處理混合 物，然後在真空中去除揮發物。用EtOAc萃取殘餘物，用 飽和NaHC03水溶液、水、鹽水洗條，用MgS〇4乾燥，過 濾並濃縮。藉由急驟層析（Si02，存於環己烷中之0-10% EtOAc)來純化粗製物，得到 1-111 (80 mg) ; m/z 403.85 [M+1]。 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
在 N2下使 1-111 (80 mg，0· 19 mmol)、2-胺基嘴咬-5-硼酸 頻哪醇酯（124 mg，0.56 mmol)及 2 M Na2C03 (0.20 mL)水溶 液於DMF (2 mL)中之混合物脫氣5分鐘。向此混合物中添 力口 PdCl2(PPh3)2 (26 mg，0.094 mmol)。在 80°C 下將混合物 攪拌3 h，然後在真空中濃縮。用EtOAc萃取殘餘物，用飽 和NaHC〇3水溶液洗條，用Na2S04乾燥，過渡，並在真空 中濃縮。藉由急驟層析（Si02，存於CH2C12中之0 -1% MeOH)來純化殘餘物，得到標題化合物（30 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 157698.doc -159- 201238947 實例166-167，表1 -自i_ii〇bis及I-lllbis之混合物進行 反應《矽膠管柱層析得到實例166及167。 方法18 2-[4-(3-{(lR)-l-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基卜1-環丙基乙 基}-1，2,4-噚二唑-5-基）-iH-吡唑-1-基]-N，N-二甲基乙醯胺 (實例115)及2-[4-(3-{(lS)-l-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基】·[ 環丙基乙基}-l，2,4-噚二唑_5-基）-iH-吡唑-1-基】-N，N-二甲 基乙醢胺（實例116，表1)之合成
藉由在 Chiralpak® AD-H(購自 Chiral Technologies公司， Exton，PA)半製備型（25〇 χ 2〇 mm) Ηριχ管柱（利用存於含 0.1%二乙胺之庚烷中之95% Et〇H洗脫）上拆分實例59 (1〇〇 mg)來製備對映異構體丨丨5及丨丨6。較快洗脫對映異構體丄丄$ 具有約35 min之滯留時間且較慢洗脫對映異構體116具有 約73 min之滯留時間。濃縮洗脫液，提供實例115 (32瓜幻 及實例 116 (27 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例23-24，表1 貫例31-32 ’表1 ·利用含有0.1 %二乙胺之70% EtOH/庚 烧洗脫 157698.doc •160- 201238947 實例61-62，表1 實例65-66，表1 實例77-78，表1 實例102-103，表1 實例104- 105，表1 -存於庚烷中之95% EtOH+0.05%二 乙胺，以 8 ml/min，40°C 實例107-108，表1 實例115-116，表1 -存於庚烷中之95% EtOH+0.05%二乙 鲁 胺，以55 ml/min 實例121-122，表1 -存於庚烷中之95% EtOH+O.4。/。二乙 胺，以 55 ml/min 實例123-124，表1 實例227-228，表1 實例230-231，表1 實例233-234，表1 實例254- 255，表1 ® 實例 257-258，表1 實例282-283，表1 方法19 5-(4-{(2R)-3-甲基-2-【5-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-1，2,4-吟二* 唑-3-基】丁-2-基}苯基）嘧啶-2-胺（實例46)及5-(4-{(2S)-3-甲 基-2-[5-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,4-呤二唑-3·基】丁 _2-基} 苯基）嘧啶胺（實例47,表1)之製備 157698.doc -161 - 201238947
藉由在250巴下在Chiralpak® ΑΕ)·Η(購自CHral Technologies公司，Ext〇n，pA)半製備型（25〇 χ 3〇 爪叫 HPLC管柱（在C〇2中利用70% Me0H洗脫）上拆分實例i5 mg)來製備對映異構體46及47。較快洗脫對映異構體“具 有約5 min之滯留時間（chiralpak® AD-H分析型HPLC管柱4 6 X 100 mm)且較慢洗脫對映異構體47具有約13 min之滯留時 間。濃縮洗脫液，提供實例46 (12 mg)及實例47 (15 mg)。 以類似方式拆分以下化合物： 實例16-17，表1 實例48-49，表1 方法20 2-{[5-(3-{(lR)-l-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基】-1-環丙基乙 基}-1，2,4-哼二唑-5-基”比嗪-2-基]胺基}_2·甲基丙-1-醇（實 例56，表1)及2-{[S-(3-{(lS)-l-[4-(2-胺基嘧啶-5-基）苯基卜 1-環丙基乙基卜1,2,4-嘮二唑-5-基）吡嗪-2-基】胺基}-2-甲基 丙-1-醇（實例57，表1)之製備
157698.doc -162- 201238947 藉由在 250 巴下在 RegisPak(購自 Chiral Technologies 公 司，Exton，PA)半製備型（250 x 30 mm) HPLC 管柱（在 C02 中利用70% MeOH洗脫）上拆分實例45 (89 mg)來製備對映 異構體56及57。較快洗脫對映異構體56具有約5 min之滞 留時間（Chiralpak® AD-H分析型 HPLC管柱 4.6 X 100 mm)且 較慢洗脫對映異構體57具有約13 min之滞留時間。濃縮洗 脫液，提供實例56 (12 mg)及實例57 (15 mg)。 以類似方式拆分以下化合物： 實例50-51 ’表1 -在c〇2中利用55% MeOH洗脫 實例52-53，表1 -在C〇2中利用45〇/〇 3/1/〇」Me〇H/異丙 醇/異丙基胺洗脫 實例54_ 55 ’表1 -在C02中利用55% EtOH洗脫 實例56-57，表1 _利用45% ιη曱醇/異丙醇洗脫 實例100-101 ’表1 -在15〇巴下利用具有0.5%異丙基胺之 1:1曱醇：異丙醇之4〇%共溶劑洗脫 實例63-64，表1 方法21 5-(Μ3·甲基-2-[S_(4_甲基六氫吡嗪]基）_12,4吟二唑_3_ 基】丁-2-基}苯基）鳴唆_2_胺（實例％，表^之合成 157698.doc 201238947
ί·14
向 1-14 (l·029 g，3.61 mmol)及羰基二咪唑（702 mg，7.33 mmol)之混合物中添加乙腈（20 mL) »在75°C下將反應混合 物加熱1 8小時°此時’在真空中濃縮反應混合物並藉由急 驟層析（Si〇2 ’存於庚烷中之12-100% EtOAc)來純化，得 到 1-112 (373 mg) ; w/z 311.2/313.2 [M/M+2H]。 向 1-112 (163 mg，0.523 111111〇1)於。比咬（0.5 mL)中之溶液 中添加POCl3 (0.479 mL，5.23 mmol)。在90。〇下將反應混 合物加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫並小心地倒入 冰水中且然後用EtOAc萃取2次。合併有機物並用鹽水洗 滌，經NaaSO4乾燥’過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析 (Sl〇2，存於庚烷中之 12-100% EtOAc)，得到1-113 (59 mg) 來純化殘餘物；1Η- NMR (DMSO-办）δρρπι 7.50 (2H，d)， 7.35 (2H，句，2.62 (1H，m)，1·60 (3H，s)，0·83 (3H，d)，0·6 (3H，d)。 向 1-113 (44 mg，0.133 mmol)於DMS0 (1 mL)中之溶液中 加 1 -甲其/= , 土/、乳0比嗓（0.148 mL，1.3 3 mmol)並在室溫下將 反應混&物攪拌1 ·5小時。用水淬滅反應混合物並用EtOAc 157698.doc 201238947 萃取2次。合併有機物並用水洗滌，然後用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析 (Si02，存於CH2C12中之10-100% MeOH)來純化殘餘物，得 到 1-114 (45 mg) ; m/z 393.0/395.0 [M/M+2H]。
以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 中間體 結構 χη/ζ [Μ/Μ+2Η] 1-115b ΒΛ。 〇 450.2/452.2 1-116® Br〜w 〇 428.2/430.2 Μ17* 421.2/423.2 I-118b 4' 457.2/459.2 1-119* OH 423.2/425.2 157698.doc -165- 201238947 I-120b 0 422.2/424.2 1-12 lb A。 436.4/438.4 I-1226 393.2/395.4 I-123# OH 366.2/368.2 I-124b NH Q 408.4/410.4 I-125b 气 407.1/409.1
157698.doc -166 - 201238947
HO I-1286
422.3/424.2
I-130b
421.2/423.2 1-13 Γ
407.4/409.4 157698.doc 167- 201238947 l-132b ΒγΛ° NK 0 HO 408.2/410.1 I-133b Br〜' \ 395.4/397.4 1-13411 435.4/437.4 I-135b B，气 OH 394.4/396.2 I-136b 421.4/423.4 ι-ητ 為 419.4/421.2 168· 157698.doc 201238947
1-138b 8成 .4 450.4/452.4 1-139b Br成。 Q P 408.2/410.2 1-140 BrXJ ^ OH 420.4/422.4 I-140bis (fV^o n十 507.3/509.3 I-140tris "Λ 493.3/495.3 a) 使用1.2當量胺及1.2當量二異丙基乙胺。 b) 使用1_2當量胺（呈游離鹼或鹽酸鹽形式）及2.5當量 二異丙基乙胺。 c) 使用1.2當量胺（呈二鹽酸鹽形式）及5當量二異丙基 乙胺。 在小瓶中將1-114 (45.000 mg，0.114 mmol)、2-胺基嘴 °定- 157698.doc -169- 201238947 5-硼酸頻哪醇酯（30.286 mg，0_137 mmol)及四（三苯基膦）鈀 (0) (13.173 mg，0.011 mmol)之混合物抽真空並用Ar回填3 次。然後添加THF (1 mL)及飽和Na2C03水溶液並將混合物 加熱至65°C ’保持18小時。此後，用水淬滅反應混合物並 用EtOAc萃取2次。合併有機物並用鹽水洗滌，經Na2s〇4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，存於 庚炫《中之12-100% EtOAc)來純化殘餘物，得到實例96 (12 mg) » 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
a)在微波爐中在ll〇°C下實施反應45分鐘。 157698.doc •170- 201238947 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例168，表1 實例169，表1 -最後步驟係在微波爐中在110°C下實施1 小時 實例170，表1 -最後步驟係在微波爐中在110它下實施45 分鐘 實例186，表1 -最後步驟係在微波爐中在110°C下實施45 分鐘 # 實例192，表1 實例198-202，表1 -最後步驟係在微波爐中在li〇°c下實 施4 5分鐘 實例208-209，表1 -最後步驟係在微波爐中在U〇°c下實 施4 5分鐘 實例212-213，表1 -最後步驟係在微波爐中在ll〇°c下實 施4 5分鐘 實例218，表1 -最後步驟係在微波爐中在110°C下實施45 分鐘 實例235，表1 -最後步驟係在微波爐中在100°C下實施2 小時 實例236_237，表1 -最後步驟係在微波爐中在ll〇°C下實 施45分鐘 實例260，表1 實例261-262，表1 -最後步驟係在微波爐中在110°C下實 施45分鐘 157698.doc -171 - 201238947 實例264，表1 -最後步驟係在微波爐中在110°C下實施45 分鐘 實例266，表1 -最後步驟係在微波爐中在110°C下實施45 分鐘 實例269-270，表1 -最後步驟係在微波爐中在ll〇°C下實 施4 5分鐘 方法22 4-(3-{2-[4-(2-胺基嘧啶-S-基）苯基]-3-甲基丁 -2-基}-1，2,4-呤二唑-5-基）-2,2-二甲基丁酸（實例85,表1)之合成
向 1-21 (100 mg，0.334 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中 添加 2,2-二曱基戊二酐（52 mg，0.367 mmol)。在 120。(：下將 反應混合物加熱2.5小時。此後，用水淬滅反應混合物並 用EtOAc萃取2次。合併有機物並用水洗滌，然後用鹽水洗 滌’經NaAO4乾燥’過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析 (Si02，存於CH2C12中之1〇_1〇0% MeOH)來純化殘餘物，然 後在熱MeOH中研磨，得到實例μ (40 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例92-94，表1 方法23 157698.doc •172- 201238947 5-(4-{(R)-l-環丙基-l-[5-(3,4,5,6_ 四氫-2H-[1，2，】二吡嗪基-5’-基）-[1，2,4]呤二唑-3-基]-乙基}-苯基）-吼嗪-2-基胺（實例 195，表1)之合成 步驟1 :
向冷（〇°C)曱醇（20 ml)中添加1 ml乙醯氯（逐滴）。完成添 加後，以曱醇溶液（5 ml)形式添加1-83 (350 mg，0.61 mmol)。逐漸升溫至室溫並攪拌過夜。此後，使用7N氨鹼 化反應並濃縮至乾燥。經由急驟層析（矽膠，0-10% MeOH/DCM)來純化其餘殘餘物，得到1-135。 以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
157698.doc 173· 201238947
實例214 ’表1 -純化經由急驟層析(矽膠，〇_1〇〇% MeOH/DCM) 來純化粗製物 實例267，表1 實例268 ’表1 -將粗製物濃縮至乾燥並經由急驟層析（矽 膠，0-10% MeOH/DCM，具有 0.5% NH4OH)來純化粗製 物。 步驟2 :
使用 ChiralPak® AD-H管柱（3.0 X 25·0 cm，購自 Chiral Technologies, west Chester PA)來實施i_135之對掌性拆 分。在150巴下利用甲醇/含有1%異丙基胺之IPA (i:3)洗 脫’得到實例195 (6 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 157698.doc • 174· 201238947
無異丙胺 方法24 1-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基）_苯基】二甲基丙基} [1，2,4】噚二唑-5-基）-2-甲基•丙-2-醇（實例225，表1)之合成
在室溫下向 R-13 (118 mg, 1.0 mmol)於 THF (10 ml)中之 懸浮液中添加1，1'-凝基二味嗤（162 mg，1 ·〇 mmol)。在50〇C 下將混合物攪拌30分鐘。此後添加I_2l (200 mg，0.67 mmol)並在回流下將所得混合物加熱3小時》此後將反應冷 卻至室溫，用HOAc (1 ml)處理並升溫至80°C。攪拌3天 後’將混合物冷卻至室溫並濃縮。經由急驟層析（矽膠，〇_ 8% MeOH/DCM)來純化其餘殘餘物，得到標題化合物（80 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物：
實例229,表1-在反應混合物中未添加AcOH 實例232，表1 -在反應混合物中未添加AcOH 方法25 5-(4-{l-環丙基氧雜環丁 -3-基-3H-咪唑-4-基）-【1，2,4】，号二唑_3_基卜乙基卜苯基）-嘧啶-2-基胺（實例2〇6， 157698.doc -175- 201238947 表1)之合成 5_(4-{l-環丙基·1-[5-(1-氧雜環丁 _3_基-1H_味峻_4_基） [1，2,4]崎二唑-3-基]-乙基}_苯基）_嘧咬基胺（實例207 , 表1)之合成
在室溫下向1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸（893 mg，2.5 mmol)於THF (10 mL)中之懸浮液中添加1Γ·羰基二咪唑 (409 mg，2.5 mmol)。在5〇°C下將混合物攪拌30分鐘。將工· 23 (500 mg，1.7 mmol)於THF (5 mL)中之懸浮液添加至上 文混合物中並在1 30°C下在微波反應器中將所得混合物加 熱2小時。將混合物冷卻並在真空中濃縮。用h2〇 〇〇 mL) 及EtOAc (20 mL)萃取殘餘物，用MgS〇4乾燥合併之有機 層並過濾。濃縮濾液並藉由矽膠急驟管柱層析利用存於 CHKh中之10% MeOH作為洗脫液來純化殘餘物，得到^
144 (150 mg)，w/z 3 74 [M-三苯甲基]。在室溫下向ι_ΐ44 (80 mg, 0.13 mmol)於 CH2CI2 (10 mL)中之溶液中添加 TFA 157698.doc -176· 201238947 (0·015 mL’ 0.19 mm〇l)。在相同溫度下將溶液攪拌24小 時。在真空下濃縮溶液，得到j_145 (48 mg) ; w/z 374 [M+H] 〇 向圓底燒瓶中添加存於DMF (10 mL)中之1-145 (100 mg， 0.27 mmol)、3-碘氧雜環丁烷（98 mg，0.54 mmol)及K2C03 (111 mg，0.8 mmol)。在80°C下將反應混合物攪拌12小時。 將反應冷卻並添加水（10 mL)。用EtOAc (20 mL)及H20 (10 mL)萃取溶液。用MgS04乾燥合併之有機層並過濾❶濃縮 _ 濾液並藉由矽膠急驟管柱層析利用存於TBME中之10% MeOH作為洗脫液來純化殘餘物，得到標題化合物（實例 206 : 8 mg ;實例 207 : 10 mg)。 方法26 2-[4-(3-{1-[4·(2-胺基-4-氟-嘧啶-5-基）-苯基】-1-環丙基-乙 基}-[1，2,4】呤二唑-5-基）-吡唑-1·基】-Ν，Ν-二甲基乙酿胺（實 例275’表1)之合成
向 1-69 (300 mg，0.6 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添 加1-87 (140 mg，0.7 mmol)、四（三笨基膦）把（〇) (70 mg， 0.06 mmol)及2 M Na2C03 (1.5 mL, 3.0 mmol)。在微波反應 157698.doc -177- 201238947 器中將混合物加熱至100°c，保持1小時。將混合物冷卻並 用Η2〇 (20 mL)及EtOAc (30 mL)萃取。用MgS〇4乾燥合併 之有機層並過濾。濃縮濾液並藉由矽膠急驟管柱層析利用 存於CH2C12中之10% MeOH作為洗脫液來純化殘餘物，得 到標題化合物（200 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例175，表1 -在12(TC下進行反應 實例176-180，表1 -在120°C下進行反應 實例184-185，表1 -在120°C下進行反應 實例187-189，表1 -在120°C下進行反應 實例191，表1 -在120°C下進行反應 實例239-243，表1 -在100°C下在油浴中進行6小時反應 實例244-246，表1 實例247，表1 -在100°C下在油浴中進行6小時反應 實例249-250，表1 -在1〇〇。(：下在油浴中進行6小時反應 實例251，表1-在85°C下進行反應，過夜 實例253，表1 -在100°C下在油浴中進行6小時反應 實例256，表1 -在100。(：下在油浴中進行6小時反應 實例265，表1 -在100°C下在油浴中進行6小時反應 實例273，表1 -在100°C下在油浴中進行6小時反應 實例275，表1 實例279，表1 實例280-281，表1 -在8(TC下進行48小時反應 實例284-286，表1 157698.doc -178- 201238947 實例289-291，表1 實例292，表1 ·在85充下進行16小時反應 實例293-294，表1 實例298，表1 方法27 2-[4-(3-{(R)-l-[4-(6-胺基啶-3-基）-苯基】-1-環丙基-乙 基}-[1，2,4]号二嗤-5-基）-®it吐-1-基】-N，N-二甲基-乙酿胺（實 例172 ，表1)
〇·^\
Pd(PPh山 向微波小瓶中添加存於DMF (2 ml)中之1-63 (100 mg， 0.225 mmol)，隨後添加2-胺基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯（55 mg，0.25 mmol)、四（三苯基膦）鈀（0) (26 mg，0.023 mmol) 及2 M Na2C〇3水溶液（0.4 ml，0·8 mmol)。在微波反應器中 在120°C下將反應混合物攪拌1小時。用EtOAc稀釋殘餘 物，用水、鹽水洗滌，在無水Na2S04下乾燥，過濾並濃 縮。藉由急驟層析（Si02，0-5% MeOH/CH2Cl2)來純化殘餘 物，得到標題化合物（39 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例173-174，表1 157698.doc 179· 201238947 實例181，表1 實例183，表1 實例263，表1 -在8(TC下進行反應’過夜 方法28 5 (4-{1’2_二甲基_ι_[5_(4_甲基胺基-六氫0Λ咬-1-基）-[1，2,4]呤二唑-3-基】·丙基卜苯基）-嘧啶-2-基胺（實例217， 表〇之合成
將 1-141 (138 mg，0.265 mmol)溶於 DCM (2 mL)中並添加 存於 1,4-二嘮烷中之 4N HC1 (0.663 mL, 2.65 mmol)並在室 溫下將反應混合物攪拌3小時。此後，在真空中濃縮反應 混合物並將殘餘物溶於MeOH中並通過PL-HC03 MP-樹脂 管柱’得到游離鹼產物《在真空中濃縮濾液並藉由製備型 TLC使用1 〇% MeOH/DCM作為溶劑混合物來純化粗製物， 得到標題化合物（71 mg) ; w/z 422.4 [M+1]。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例222，表1 方法29 2-[4-(3-{1-[4·(2·胺基-鳴咬-5-基）-苯基】-1,2-二甲基·丙基}_ 157698.doc • 180- 201238947 [1，2,4】噚二唑-5-基）-六氫吡嗪-1-基】-N，N-二曱基-乙醯胺 (實例193，表1)之合成
2-[4-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基）-苯基】-1，2-二甲基-丙基}-[1，2,4】呤二唑-5-基）-六氫吡嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙醯胺之 合成 使用適當試劑以方法9中所用之類似條件進行合成。 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 中間體 結構 πι/ζ [Μ+Η] 1-146 n-< η〆/ η ο- 466.0 以類似方式自適當中間體合成以下化合物：
實例211，表1 方法30 1_(3-{1-[4-(2-胺基·嘧啶-5-基）-苯基]-1，2·二甲基-丙基}-[1，2,4]噚二唑-5-基）-六氫吡啶-4-甲酸（實例219，表1)之合成 157698.doc -181 - 201238947
使用適當試劑以類似於方法14步驟2中所用之條件進行 合成；w/z 437.4 [M+1 ]。藉由在熱MeOH中研磨來純化化 合物。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例272，表1 方法31 1-(3-{1-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基）-苯基】-1，2-二甲基-丙基}-[1，2,4]噚二唑-5-基）-3-甲基-氮雜環丁-3-醇（實例203，表1) 之合成
157698.doc -182- 201238947 1_Ρ-[1-(4-溴-苯基）-1,2-二甲基-丙基]-[1，2,4]呤二唑-5-基}- 氮雜環丁-3-酮之合成 使用適當試劑以方法21步驟3中所用之類似條件進行合 成；m/z 364 [M+H] 〇 以類似方式自適當試劑合成以下中間體： 中間體 結構 m/z [Μ/Μ+2Η] I-147bis 0 392.2/394.2 I-147tris B气 Ο 390.1/392.1 I-147quadris βΛ。 0 362.2/364.0 1-{3_[1-(4-溴-苯基）4,2-二甲基_丙基]-【l,2,4】哼二唑-5-基}-3-曱基氮雜環丁_3-醇之合成 在-78°C 下向 1-147 (132.6 mg，0.364 mmol)於THF (1 mL) 中之經冷卻溶液中添加存於THF (0.485 mL，1.456 mmol)中 之3 M甲基氯化鎂。在_78下將反應混合物攪拌10分鐘， 然後在室溫下攪拌20分鐘》此後，用水淬滅反應混合物並 157698.doc -183- 201238947 用EtOAc萃取2次。合併 乾燥，過渡並在真空中、t機物並用鹽水洗蘇、經㈣04 _38〇[Μ+Η]。 / '靖’得到標題化合物（122 mg” 適當試劑合成以下中間體
使用、田忒劑以方法21步驟4中所用之類似條件進行合 成。 〇 以類似方式自
適當中間體合成以下化合物 以類似方式自 實例216，表i 實例238，表t 157698.doc -184- 201238947 實例276，表1 方法32 M4-(M1-[4_(2_胺基Us-基）_苯基】小環丙基-乙基}_ [MAds♦六氫㈣小基】·乙醇（實例说，表^ 之合成
φ 3-[1-(4-溴-苯基）-1-環丙基-乙基】-[1，2,4]»号二唾_5_醇之合成 使用適當5式劑以類似於方法21步驟1中所用之條件進行 合成；m/z 307 [M+H]。 3-【1-(4-溴-苯基)·ι_環丙基-乙基】_5_氣·【124】噚二唑之合成 在微波小瓶中向 1-149 (847 mg，2.74 mmol)於 DCM (8 mL)中之溶液中添加p〇ci3 (0.401 mL, 4.384 mmol)及0比咬 (1·107 mL，13.7 mmol)。在微波爐中在120°C下將反應混合 物加熱1小時。此後，用水淬滅反應混合物並用CH2C12萃 取2次。將有機物合併並用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過 157698.doc -185- 201238947 濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析（Si〇2，6 5〇%
來純化粗製物，得到標題中間體（694 mg)。ih卞MR P (DMSO-办）δ ppm 7.5 (2H，d)，7.3 (1H，d)，1.5 (1Ή m) i 4 (3H，s)，0.6 (1H，m)，0.5 (1H，m)，〇 4 (1H，m)，〇 3 (ih，叫。· 2-(4-(3 + -(4.漠·苯基）]_環丙基-乙基卜【12 4】呤二唾& 基}-六氫咐•嗓-1-基）-乙醇之合成 使用適當試劑以類似於方法21步驟3中所用之條件進行 合成；w/z 421/423 [M/M+2H] 〇 2-[4-(3-{1·[4-(2胺基-嘧啶_5_基）_苯基】_l環丙基乙基卜 【1，2,4]吟二唾-5-基）·六氫吼嗓_1_基卜乙醇之合成 在微波小瓶中向 1-151 (193 mg，0_458 mm〇l)及 Pd(PPh3)4 (53 mg，0.046 mmol)之混合物中添加2-胺基嘧啶_5_硼酸頻 哪醇酯（121.6 mg，0.55 mmol)之 DMF (5 mL)溶液及 2 Μ
NaAO3水溶液（〇·92 mL)。用Ar吹掃反應混合物且然後在 微波爐中在110°C下加熱45分鐘。此後，用水淬滅反應混 合物並用EtOAc萃取2次。將有機物合併並用鹽水洗滌，經
Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析 (Si02，1.2-10% MeOH/DCM)來純化粗製物，得到標題化 合物（83 mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例204-205，表1 實例248，表1 實例252，表1 實例259，表1 157698.doc -186- 201238947 實例274，表1 實例287-288，表1 實例297，表1 方法33 l-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-喷咬-5-基）-笨基】4,2-二甲基-丙 基}-[1，2,4】《»号二唑-5-基）_六氫《比咬-4-醇（實例223，表1)及 l-(3-{(S)-l-[4-(2 -胺基-0¾ 咬-5-基）-笨基]_ι，2_二甲基-丙 基卜[1，2,4]崎二峻-5-基）-六氫咕咬-4-醇（實例224，表1)之 鲁合成
措由在 100 巴下在 RegisPak(購；自 Regis Technologies， Morton Grove，IL)半製備型（30 x 250 mm) HPLC 管柱（在 C〇2中’利用含有〇.1〇/0異丙基胺之存於異丙醇中之35〇/〇 ι:1
MeOH洗脫）上拆分實例262 (90_3 mg)來製備實例223及實 例224。較快洗脫對映異構體實例223具有2 〇7 min之滞留 時間（RegisPack 4.6 X 1〇〇 mm，購自 Regis Techn〇1〇gies，
Morton Grove，IL)且較慢洗脫對映異構體實例224具有2 68 min之沛留時間。濃縮洗脫液，提供實例223 (36 mg)及實 例 224 (34 mg)。 方法34 : 5-[4-((R)_l-環丙基·ΐ-{5-[1-(2-二甲基胺基_ 乙基）_111_11比唑_ 157698.doc • 187· 201238947 4-基]-丨1，2,4]吟二吐--基}-乙基）-苯基]-嚷咬-2_基胺（實例 182，表1)之合成
用（2-氣-乙基）-二甲基-胺鹽酸鹽（43.4 mg，0.301 mmol)、 Cs2C03 (147 mg，0.452 mmol)及DMF (1.5 mL)處理實例 48 (75.0 mg，0.201 mmol)並在60°C下將所得混合物授拌1小 時。此後，用（2-氣-乙基）-二曱基-胺鹽酸鹽（145 mg， 0.100 mmol)、Cs2C〇3 (32.7 mg，0.100 mmol)處理混合物並 攪拌1小時以上。然後藉由在C-18二氧化矽上實施急驟層 析利用10-60。/。乙腈/水/0.1%三氟乙酸洗脫來直接純化反 應。用CH2C12及飽和NaHC〇3水溶液處理所得半純淨物質 並將各相分離。再用CH2C12萃取所得水相5次並用Na2S04 乾燥合併之有機相，過濾，並在真空中濃縮，得到殘餘 物’藉由製備型TLC利用8%曱醇/CH2C12洗脫將其進一步 純化，得到標題化合物（35 ()mg)。 以類似方式自適當中間體合成以下化合物： 實例215，表！ 方法35: 2_[4气3_{(R)-l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基）-苯基]-1-環丙基-乙 基卜丨1，2,4]噚二唑-5-基）-吡唑-1-基】-l-((R)-3-甲氧基-吡咯 啶·1_基）_乙鲷（實例220,表1)之合成 157698.doc 201238947
[4-(3-{(只)-1-[4-(；2-胺基-嘧啶-5-基）-苯基]-1-環丙基-乙基}-[1,2,4]17号二嗤-5-基）-"Λ峻-1-基】-乙酸乙醋之合成 根據方法9對實例48實施烧基化；m/z 460 [M+H]。 [4-(3-{(R)-l-[4-(2-胺基-嘧啶-5-基）-苯基】-1-環丙基_乙基}_ [1，2,4]1*号二嗤-5-基）-11比峻-1-基卜乙酸之合成 根據方法16之最終步驟對1-152實施水解；w/z 432 [M+H]。 用（R)-3·曱氧基-吡咯啶(33.1 mg，0.327 mmol)、HATU (125 mg，0.327 mmol)、DIEA (114 pL，0.654 mmol)及DMF (1.50 mL)處理 1-153 (94.0 mg，0.218 mmol)並將所得混合物 攪拌1小時。藉由反相製備型HPLC利用30-70%乙腈/水/0.1% 曱酸洗脫來直接純化反應，得到標題化合物（16.〇 mg)。 以類似方式自適當中間體來合成以下化合物： 實例194，表1 實例221，表1 方法36 157698.doc -189- 201238947 2-[4-(3-{(R)-l-丨4-(2-胺基-6-側氧基_丨，6_二氫_嘴唆_5基） 苯基】-1-環丙基-乙基}-[1，2,4】噚二唑_5_基）_1^唑_1_基】 N，N-二甲基-乙醯胺（實例197,表1)之合成 曼
實例197 將I-97 〇7〇 mg，0.30 _〇1)溶於乙醇（1〇 mi)中並用泊爾 觸媒（Pearlman丨s catalyst)(氫氧化鈀’ 35叫，5州濕
mmol)。使容器脫氣並放置於氫（氣球）下。完成 轉化後’藉助妙藻土墊過遽反應並用曱醇洗條固體。濃縮 合併之濾、液並經由急驟管柱層析（0-10% MeOH/DCM)來純 化殘餘粗製物’得到標題化合物（100 mg)。 方法37
5_【4_((R)-1_{S•丨1(2-胺基-乙基）-1Η-吡唑-4-基】-[1，2,4]噚二 唑-3-基卜1-環丙基_乙基）苯基】嘧啶_2基胺（實例19〇，表 1)之製備》
157698.doc •190 201238947 用乙醇（2.7 mL)及THF (0.5 mL)處理中間體1-98 (120 mg， 〇·22 mmol)且然後添加肼（97 mg，1 _93 mmol)。在 50°C 下將 所得混合物攪拌2小時。過濾所得混合物，用乙醇沖洗， 用乙酸乙酯及水稀釋’並將各相分離。用鹽水洗滌有機 相’經NaJO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由反相製 備型HPLC利用10-80%乙腈/水/三氟乙酸洗脫來純化殘餘 物，得到標題化合物（33.0 mg)。 方法38 • 2-[4-(3-{1-[4-(2-胺基-6-氟-nb啶-3-基）-苯基】-I環丙基-乙 基}-[1，2,4】》»号二唾_5-基）-咕嗅-1-基】_]^，]^-二甲基-乙酿胺（實 例 277 ’ 表 1)及 2_[4-(3-{1-[4-(6-胺基-2-氟-啦啶 _3_ 基）苯 基】-1-環丙基·乙基}-[1，2,4】嘮二唑-5-基唑-i_基]-N，N_ 二甲基-乙酿胺（實例2<78，表1)之合成
157698.doc -191 - 201238947 向 1-69 (300 mg，0.68 mmol)於 1,4-二气烧（i〇 mL)中之 混合物_添加2,6-二氟吡啶_3_硼酸（128 mg，〇 81 mm〇】）、
PdCl2(PPh3)2 (47 mg，0.068 mmol)及 2 M Na2C03 溶液（2 Μ 水溶液）（1 mL，02 mmol)»在微波反應器中將混合物加熱 至loo c，保持1小時。將溶液冷卻並用h2〇及Et〇Ai^ 取。用MgSCU乾燥合併之有機層並過濾。濃縮濾液並藉 由矽膠急驟管柱層析利用存於CHaCb中之1〇% Me〇H作為 洗脫液來純化殘餘物，得到M54 (2〇〇 mg) (w/2 479二 [M++H]) 〇 將 1-154 (150 mg，0.31 mm(^)溶於存於 Me〇H 中之 NH3(2 Μ溶液）（1〇 mL)中並將溶液加熱至1〇〇<t，保持72 小時。將洛液冷卻並濃縮。藉由製備型矽膠TLc來純化 殘餘物獲得標題化合物（實例277 : 10 mg ;實例278 : 14 mg) 方法39 2-[4-(3-{1-丨4-(5-胺基_3_氰基_吼嗪_2基卜苯基】4環丙基_ 乙基}【1，2,4】％二唑基卜吡唑j基】_nn二甲基乙醢胺 (實例295，表1}之合成
157698.doc 201238947 向1-69 (100 mg，0.2 mm〇l)於DMF中之溶液中添加2_ 胺基-5-溴-6-氣吡嗪（51 mg, 0.24 mmol)、四（三苯基膦） 鈀（0) (24 mg，0.02 mmol)及 2 M Na2C03 溶液（2 Μ 水溶 液）（0.5 mL，1 mmol)。在微波反應器中將混合物加熱至 l〇〇°C ’保持1小時。將混合物冷卻並用h2〇及EtOAc萃 取。用MgS〇4乾燥合併之有機層並過濾。濃縮濾液並藉 由矽膠急驟管柱層析利用存於CHAh中之1〇〇/0 MeOH作 為洗脫液來純化殘餘物，得到1-155 (86 mg) 493 2 [M+ + H]) ° 在微波反應谷裔中將1-155 (80 mg，0.16 mmol)溶於 DMF (8 mL)中。添加氰化鋅（23 mg，〇·19 mmol)及 Pd(PPh3)4 (18 mg，0.016 mmol)並在微波中將溶液加熱 至1 2 0 C，保持2小時。將溶液冷卻並倒入水中並將產 物萃取至EtOAc中。用MgSCU乾燥合併之有機物，過滤 並濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析利用存於CH2C12中之 1 0°/。MeOH作為洗脫液來純化殘餘物，得到標題化合物 (38 mg)。 方法40 2-【4-(3-{1-[4·(6-胺基-2-氰基比啶-3-基）-苯基]-1-環丙基_ 乙基}-1，2,4]气二唑-5-基）-吡唑-1-基】-Ν，Ν-二甲基-乙酿胺 (實例296，表1)之合成 157698.doc -193- 201238947 ηΑγ
1-156 ,Βγ h2nhn Μ 57 η2ν^ν
ς 實例296
在至皿下向2 -漠-6-胺基《»比咬（2〇〇 mg，1.2 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添MZn(CN)2 (163 mg，ι·4 mmol)及 Pd(PPh3)4 (134 mg，0.12 mmol)。在微波反應器中在 120。(：下 將溶液加熱2小時。將溶液冷卻並添加水。用EtOAc萃取溶 液並用MgS〇4乾燥合併之有機層並過濾。濃縮濾液並藉由矽 膠急驟管柱層析利用存於CH2C12中之10% MeOH作為洗脫液 來純化殘餘物，得到1-156 (54 mg) : 119.9 [M+])。 在室溫下向 1-156 (54 mg，0.46 mmol)於 CH3CN (10 mL) 中之溶液中添加NBS (162 mg，0.9 mmol)。在相同溫度下 將溶液攪拌12小時。濃縮溶液並藉由矽膠急驟管柱層析利 用存於CHzCl2中之10% MeOH作為洗脫液來純化殘餘物， 得到 1-157 (35 mg) (m/z : 197.9 [M+])。 向1-69 (50 mg，0.1 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加 1-157 (24 mg，0.12 mmol)' 四（三苯基膦）鈀（〇) (n mg， 0.01 mmol)及 2 M Na2C03 (0.25 mL，0.51 mmol)。在微波反 應器中將混合物加熱至1 〇〇°C ’保持1小時。將混合物冷卻 並用H2〇及EtOAc萃取。用MgS〇4乾燥合併之有機層並過 157698.doc •194· 201238947 滤。濃縮it液並藉由石夕膠急驟管柱層析利用存於CH2Ci2中 之1〇。/。MeOH作為洗脫液來純化殘餘物，得到標題化合2物 (26 mg)。 方法41 : 3-{1-[4·(2-胺基·嘧啶_5•基）_苯基η少二甲基丙基） [1，2,4】哼二唑·5-醇（實例狀，表1)之合成
向嗎琳-4-幾基氣（32.907 mg，0.220 mmol)於 DMF (1 ml) 中之懸浮液中添加1-21 (60.000 mg，0.200 mmol)。在室溫 下將反應混合物授拌20 min，然後添加Hunig驗（0.03 8 mL， 0.22 mmol)並在55°C下將反應混合物加熱1小時，然後在微 波爐中在150 °C下加熱30 min。此後，在真空中濃縮反應 混合物。藉由急驟層析（Si02，存於DCM中之0-10% MeOH)，然後藉由製備型TLC(存於DCM中之10% MeOH) 來純化粗製物，得到白色固體狀實例88 (23 mg) ; w/z 326.0 [M+H] ° 157698.doc -195- 201238947 最終化合物；表3
實例 結構 方法 滯留時間 (min) m/z [M+ H]+ LC- MS 方法 1 1 7.4 402.6 A 2 /Λ 1 823 386.6 A 3 1 732 387.6 A 4 卟义^ f\ Ν==/ I 7.66 4012 A 5 Ν=^/ 1 75\ 401.6 A •196- 157698.doc 201238947
6 f\ Ν=/ 2 6 416.6 A 7 CI 1 7.98 421J A 8 0— 3 8,04 417.6 A 9 Μ Κ ο 3 6*55 403.5 A 10 rj^y μ 人J Ν==/ 4 7.82 417.6 A 157698.doc 197- 201238947
11 5 6.75 417.6 A 12 4 637 403.5 A 13 一0 5 7.55 417.5 A 14 N〆 / 5 5.87 390.6 A 15 〇 N〆 / 5 5.74 390.6 A 157698.doc 198- 201238947
16 .170¾ r 19 1.6 390.7 B 17 HilAJ Nfl / 19 1.6 390.7 B 18 h2n 入 β —N〇 N 5 6.36 390.6 A 19 5 5.46 376.6 A 20 5 4.82 376.6 A 157698.doc •199· 201238947
21 ο r 5 〆 5.03 374.6 A 22 咿" ο N〆 / 5 537 388.6 A 23 xy^% N〆 18 5.48 376.6 • » A 24 N〆 18 5.48 376.6 A
157698.doc -200· 201238947
25 /rV；〇 呻人> Nfl s 5 5.13 374.6 A 26 y 5 5.5 388.6 A 27 ,λ/ .¾ 5 5.98 388.6 A 28 HSN^N^ <fj / 5 4.8 388.6 A 29 ,ΛΤ^% 5 5.78 399.6 A 157698.doc -201 · 201238947
30 〇 9 2.32 432.2 B 31 邸〆 - V1 18 639 390.4 A 32 ^ N - V1 18 639 390.4 A 33 fV^ 〇 r 5 25\ 402.4 C 157698.doc -202- 201238947
157698.doc 203 · 201238947
38 0 \ 12 5.42 458.4 A 39 X HO 12 2.29 472.2 C 40 HO 12 2.15 458.2 C 41 Q 〇 \ 12 5.34 506.4 A 157698.doc 204- 201238947
42 V \ 11 233 459.4 C 43 n-n 9 5.32 430.4 A 44 、:Y〇H 11 5.26 473.4 A 45 OH 11 5*57 473.4 A 157698.doc -205- 201238947 46 r 19 2.45 390.4 C 47 hAJ 〇 N / 19 2.45 390.4 C 48 β 19 2.01 374.4 c 49 19 2.01 374.4 c 206- 157698.doc 201238947
50 NH 乂。H 20 5.26 473.4 A 51 NH 乂。H 20 5^6 473.4 A 52 J^V；〇 H 人j O' 20 555 432.4 A 53 χγν；〇 20 5.55 432.4 A 157698.doc 207- 201238947
54 20 5.32 430.4 A 55 O^〇 20 532 430.4 A 56 n=< NH 又。H 20 5·57 473.5 A 57 tC 20 5.57 473 J A
157698.doc -208- 201238947
58 5 5.9 390.3 A 59 9 4.97 459.6 A 60 V 0 9 4.74 445.5 A 61 hA』 fi N〆 / 18 5.36 3883 A 157698.doc 209- 201238947
62 N / 18 5.36 388.3 A 63 N， s °\ 20 5.91 434.4 A 64 ryV；〇 h/丨 〇 N〆 y 20 5.91 434.4 A 65 hA』 〇, 1 18 5.89 3903 A
157698.doc 210- 201238947
66 Ν / 18 5.89 3903 A 67 γΝ 5 227 376.4 C 68 (\ Ν〆 1 5 1.16 362.4 D 69 .AT 0 5 1.08 346.4 D 157698.doc 211 · 201238947
70 H=^/ c HO \ 12 1.19 446.4 D 71 fY0^ N^/ NH 12 1.15 480.4 D 72 N=< HO 12 1.24 446.4 D 73 f\ N:=/ C HO \ 11 1.18 447.4 D 157698.doc 212- 201238947
74 HO 11 1.22 447.4 D 75 HO 9 1.17 420.4 D 76 Ν^α\ ΓΙ Μ〆 〆〇 9 1.19 406.4 D 157698.doc 213 · 201238947
77 rr°\ ιΓ 18 121 376.4 D 78 ίΓ 18 1.21 376.4 D 79 γ V 9 1.06 419.4 D 80 0Η 10 1.28 369.4 D 81 η,Α/ 。一 10 1.4 383.4 D 157698.doc 214- 201238947
82 10 1.37 397.4 D 83 nv5^K> η,Α/ 10 1.11 394.4 D 84 h2n n /^-n 10 U2 422.4 D 85 o 22 1.46 424.4 D 86 Η,Η N〆 10 1.37 478.5 D 87 10 129 431.4 D 157698.doc 215· 201238947
88 41 1·26 326.4 D 89 邸人> 10 1.59 395.4 D 90 ο 10 1.43 423.4 D 91 y〇r^〇 Η2Ν’、Ν’ /〜Ν 10 1.12 436.4 D 92 Ο 22 1.43 410.4 D 93 於OH 0 22 1.43 410.4 D
157698.doc 216- 201238947
94 〇卜 22 1.32 382.4 D 95 .17°¾ ο 14 1.39 394.4 D 96 n^〇Hq° 21 0.64 408.4 D 97 ^ 〇 Ν〆 V 9 2.3 473.4 C 157698.doc 217- 201238947
157698.doc 218- 201238947
157698.doc 219- 201238947 106 Ά Ϋ V 八 9 2·24 461.4 C 107 HjN^N 18 129 448.4 D 108 Η2Ν八 Ν’ 18 1.29 448.4 D 109 >> 6 1.67 493.4 Ε 110 Λ 6 1.09 393.4 Ε 220- 157698.doc 201238947
111 6 1.68 493.4 B 112 6 1.72 493.4 E 113 6 1.13 393.4 E 114 6 1.13 393.4 E 115 18 .4.97 459.4 A 157698.doc 221 · 201238947
116 入/ 18 4.97 459.4 A 117 1 1.69 392.4 D 118 <Γ 1 1J8 364.4 D 119 5 1.68 392.4 D 120 1 1.73 406.4 D 157698.doc -222· 201238947
157698.doc 223 - 201238947
124 f \ 18 1.33 461.4 D 125 7 4.03 430.1 P 126 7 3.47 376.1 F 127 Hjhr n 7 4.92 437Λ F 128 7 4.54 412.1 F
157698.doc 224- 201238947
129 7 4.02 388.1 F 130 7 4,92 393.1 F 131 HjN人n』 7 4.6 407.1 F 132 7 4.07 377.1 F 133 7 4.13 404.2 F 134 HaN 、N 10 3.94 3532 F 157698.doc 225 - 201238947
135 8 4.65 472.1 F 136 V 8 4.87 455 F 137 8 3.74 388,1 F 138 y^K> HjN’ Ν’ 8 4.26 394.1 F 139 ,7 7 436 393.1 F 140 8 4.3 391.1 F 141 lTc^>^ Η^Ν^^Ν〆 8 4.59 407.1 F 157698.doc • 226- 201238947
142 13 3.62 447.1 F 143 7 4.85 387.1 F 144 13 3.06 489.3 F 145 15 4.35 436.2 F 146 rrSrNvCL / N、。 7 3.73 376.1 F 147 χτίΛκ> 7 3.87 388.1 F 157698.doc 227- 201238947
148 7 4.37 464.1 F 149 7 428 464.1 F 150 Nry〇V〇 7 2.92 407.2 F 151 ΝιΤόΗ：κ>^ 7 3.57 402.2 F 152 7 4.23 402.2 F 153 7 4.72 421.1 F 157698.doc -228- 201238947
154 7 3.02 404.1 F 155 7 4.33 418.1 F 156 Ν|ΤόΗ：” 7 4.41 350_2 F 157 7 3.65 417·2 F 158 x5^c。 ζΐ 匕\ 13 5.91 434.4 A 159 13 4.06 448.3 F 157698.doc 229- 201238947
160 16 3.93 462.2 F 161 13 3.91 4322 F 162 i^Vo Ν^=/ 11 4.06 461.3 F 163 o' 11 3.12 486.3 F 230 - 157698.doc 201238947
164 H ，Λ 十Μ H〇A〇 16 4.04 4762 F 165 17 3.97 4172 F 166 H〆〆^〆 17 3.79 421.1 F 167 N〇j^yQ。 17 3.6 407.1 F 168 jCt^R //^° 0 21 137 443.4 E 157698.doc 231 · 201238947
169 21 139 436.4 E 170 ¥ 义 y °T 21 1.42 472,4 E 171 10 1.1 396.4 E 172 \V 27 1.06 458.4 H
157698.doc 232- 201238947
173 27 0,66 4453 G 174 、〇H 27 0.82 4464 G 175 \r 、 、OH 26 0.86 446.4 G 176 N X 1 26 0.78 4594 G 157698.doc 233 - 201238947
177 入 26 0.82 473.4 G 17S 26 0.66 472.4 6 179 N 1 、0H 26 0*71 459.4 G 180 、CH 26 0.9 460.4 G 234- 157698.doc 201238947
157698.doc 235 - 201238947
157698.doc -236- 201238947
19D 閘人J ο 37 0.98 417.4 Η 191 Λ 26 03 4333 G 192 y5H^ Η#’ Ν， / \ 21 1.31 437.4 Ε 193 ^y5H：v〇>< 29 1,15 4794 Ε 157698.doc 237 - 201238947
194 〇N N〆 V Λ 0 1 35 1.19 503-4 H 195 xA% Q 23 0,59 4703 G 196 Q 23 1 4704 D
157698.doc -238- 201238947
197 τ Μ .夕 36 0.59 4753 G 19S / OH 21 1.49 451.4 E 199 >V> 入〆 〈^==0 21 1-29 408,4 E 200 n^x5^。 OH 21 1-29 3814 E 157698.doc 239- 201238947 201 ο ^0 21 1.42 4234 Ε 202 \ 21 1.36 422.4 Ε 203 / ΟΗ 31 1.34 395.4 Ε 204 。 1 32 1.43 3774 Ε 240- 157698.doc 201238947
205 / \ ,〇H 32 1.3 407.4 E 206 b N〆 25 1,4 430,4 D 207 M〆 25 1.3 430.2 D 208 21 0.8 4713 G 209 hAI HO’ 21 0.82 4233 6 157698.doc 241 - 201238947
210 Q 23 0.85 469.4 H 211 ^lV〇lr 29 0.63 466,4 G 212 η,Λ^1 OH 21 0.87 4374 G 213 HgN 21 0.75 436.3 G -242- 157698.doc 201238947
214 Q 23 0.68 4703 6 215 、 Ν’ 厂^ 0 34 0.7 471.4 J 216 ~v hA^1 ο Ρ'οκ 31 0.89 4233 G 217 Q ΝΗ / 28 07 4224 G 157698.doc 243 - 201238947
218 Ν-γΟ^(〇 Ν— / 21 1.14 4364 Ε 219 ηΛ^ Q 0 30 1.39 437,4 Ε 220 七 〇 Ν〆 V Ρ \ S5 1.17 515.4 F
157698.doc 244- 201238947
221 N〆 V ,0 ο \ 35 1.17 515.4 F 222 iyO^° «Λ-1 Q NHj 28 0.69 408.4 G 223 Ν-γ〇^Χ<〇 Q ΟΗ 33 136 409.4 Ε 157698.doc 245 - 201238947
224 / \ OH 33 1.36 409.4 E 225 OH 24 1.26 382.4 D 226 人〆 0 1 9 0.8 4733 G 227 (Λ 18 1.44 4234 E
157698.doc 246- 201238947
228 Ν-γ〇^° «A」 Ο 'Ι'ΟΗ 18 1.44 423,4 Ε 229 χ/^Ι0 Η2Ν，、Ν， 0 \ / 24 1.32 398.4 D 230 〇Ν γ> ^ΝΗ 18 1.29 445.4 0 231 rrV；〇 冲々 <1 V ^ΝΗ 18 1.29 4454 D 157698.doc •247- 201238947
232 ο / 24 1.3 368,4 D 233 ⑽人了 Q OH 18 1.3 407.4 E 234 Q OK 18 1.3 4074 E 235 OH 21 0.87 4353 G 248- 157698.doc 201238947
236 ysj—/ 21 1.11 4224 E 237 HO 21 1.33 423.4 E 238 hA^ 〇 \ OH 31 1.35 421.2 E 239 C〇^\ \xr 26 0.67 5003 G 157698.doc 249- 201238947
240 Mr 26 0.72 4733 G 241 M>r 26 1.15 484 H 242 1 26 1.98 4823 H 243 NX 1 26 0.81 476.3 G -250- 157698.doc 201238947
244 n〇V 26 1.01 4722 D 245 Mr 26 1.16 4734 D 246 。人r 26 1.38 526.2 D 247 1 26 0.85 4833 G 157698.doc 251 - 201238947
248 OH 32 0.59 4063 G 249 。人《!〆 26 0.89 4873 G 250 、人〆 )r 26 0.87 4993 6 251 r〇^\ oAj〆 26 0.62 4723 D 157698.doc 252- 201238947
252 邸人/ (Λ ? OH 32 1.08 4BS.2 E 253 Λ N 认 26 1.32 413.3 Η 254 co1%’ Mr 18 0.66 500.1 G 255 ςοτ^ 〇入, IS 0.66 5003 6 157698.doc 253 - 201238947
256 cc^l u〆、 26 1.32 4133 H t 257 Cl 18 0.72 4733 G 258 \xr 18 0.72 473.3 G 259 (Λ °T 32 1.32 469.2 E
157698.doc 254- 201238947
260 /Ν·~ν_ / \ 21 1.14 410.4 Ε 261 ο 21 1.16 450.4 Ε 262 Ν-γΟ^<0 ΟΗ 21 1.37 409.4 Ε 263 27 1,34 4293 Η 157698.doc 255 · 201238947
264 21 1.16 436.4 E 265 26 0.8 4303 G 266 y5H^ / \ V 21 0.63 4344 G 267 4乂 Nv^l ηΛ^ 〇 H==/ 0 23 0.61 470.4 G 256- 157698.doc 201238947
268 Q 23 0.53 469.4 G 269 o^{ 21 0.82 465.4 G 270 0s 21 0,93 423.3 G 271 hA^ 〇 it λ 9 0,87 414,4 D 157698.doc 257- 201238947
272 30 0.61 4523 G 273 N〆、 26 2.02 4123 H 274 Ν-γΧ^Ρ° hAJ OH 32 1.23 379.4 E 275 h^nJ 0 ^γ.0 26 138 477Λ D 276 31 0.71 393.2 G -258- 157698.doc 201238947
277 F “h2 〇 38 0,93 4763 D 278 v° 八 38 0.88 476.3 D 279 26 0.97 5013 G 280 1 VM) o人I〆 26 0.63 472.3 D 157698.doc 259- 201238947
281 26 0.97 526.6 0 282 OH 18 0.62 4063 6 283 OH 】8 0,62 4063 G 284 \Xr 26 1.28 484.3 H 285 \xr 26 0·76 4733 D
157698.doc 260· 201238947
286 ur \ 26 0.S9 402.2 G 287 ¥人〆^) HO 32 1,31 407.2 E 288 HO、 32 131 4072 E 289 26 2,3S 527,2 H 290 26 1.1 478.3 G 291 26 0.79 4763 6 157698.doc 261 - 201238947
292 26 0.64 4723 D 293 H,NV t}H -NN 26 0.83 477.3 D 294 h入J h X 26 0.88 4642 0 295 V。 39 0.83 4842 D
157698.doc 262· 201238947
296 吵人tl V 40 0.85 4833 D 297 32 0.82 4353 G 298 Η/«Ι 人 Ν人 F v° 26 0,85 4913 D
生物學性質之評估 1.結合分析 在經由閃爍親近分析形式量測碘化（125I) FLAP抑制劑之 化合物-特異性置換的結合分析中評估化合物結合FLAP之 能力（由 S. Charleson等人改編，Mol. Pharmacol·，1992，41， 873-879)。 將由表現重組人類FLAP蛋白之sf9昆蟲細胞製備之細胞 顆粒重新懸浮於緩衝液A[15 mM Tris-HCl (pH 7.5)、2 mM MgCl2、0.3 mM EDTA、1 mM PMSF]中。用 Dounce均質器 使該等細胞裂解並將此材料以10,000xg離心10分鐘。然後 收集上清液並以100,000xg離心60分鐘。為製備分析用膜 蛋白，將100,000xg顆粒之等份試樣重新懸浮於1 ml緩衝液 157698.doc -263 - 201238947 A中，進行Dounce均質化，且最後進行均質器（polytron)混 合（30秒）。將膜蛋白（25 μΐ, 5 pg)與WGA SPA珠粒 (Amersham)混合並授拌1 h。向分析板（Perkin Elmer FlexiPlate)中添加25 μΐ測試化合物（其係在結合緩衝液[100 mM Tris (pH 7.5)、140 mM NaCl、5% 甘油、2 mM EDTA、0·5 mM TCEP、0.05% Tween 20]中製備）、25 pl[125I]L-691，831(MK-591 之碘化類似物，CTmr/aon#乂， Μσ/· P/zarwaco/·, 47, S73-S7P, /PP2)及最終 50 μΐ珠粒/蛋白 混合物。（最終濃度：珠粒：200 pg/孔；蛋白：5 pg/孔； [1251]探針，0.08 nM/孔（17 nCi/孔）。將該等板振盪2 h，之 後在Μ丨crobeta板讀數器上讀數。藉由添加1 0 μΜ冷1^-69 1，83 1化合物來測定非特異性結合。 一般而言，在以上分析中化合物之較佳效力範圍（IC50) 係介於0.1 nM至10 μΜ之間，更佳效力範圍係0.1 nM至1 μΜ，且最佳效力範圍係0.1 nM至100 nM。 2. 全血分析： 另外，在人類全血分析中測試化合物以確定其在細胞系 統中抑制LTB4合成之能力。將化合物與肝素化人類全血合 併並在37°c下培育15分鐘。然後添加卡西黴素 (Calcimycin)(最終濃度為20 μΜ，在磷酸鹽緩衝鹽水中製 備，pH 7.4)並再在37°C下將混合物培育30分鐘。使樣品以 低速度（1500 X g)離心5 min並丟棄血漿層。然後使用基於 抗體之均相時間解析螢光法量測血漿LTB4濃度（CisBio, Bedford, ΜΑ) ° 157698.doc •264- 201238947 使用方法 本發明化合物係5-脂氧合酶活化蛋白（FLAp)之有效抑制 劑且由此表明其可抑制白三烯產生。因此，在本發明一個 實施例中知·供使用本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 治療白三埽介導之病症的方法。在另-實施例中，提供使 用本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽治療心血管疾病、 炎I·生疾病、過敏性疾病、肺部疾病及纖維變性疾病、腎臟 疾病及癌症之方法。
不欲受限於理論’本發明化合物藉由抑制FLAP活性來 阻斷因5-LO氧化花生四職及隨後之代謝所致[了之產生。 因此，抑制FLAP活性係預防及治療各種由^介導之疾病 的具有吸引力之手段。該等疾病包括： 心e疾病疾病，包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞、^ 風：主動脈瘤、鐮狀細胞危象、缺血再灌注損傷：肺重 脈咼壓及敗jk症；
過敏性疾病 皮炎及蓴麻療 包括哮喘、過敏性鼻炎 鼻竇炎、特應性 特發性肺部纖維 纖維變性疾病，包括哮喘氣道重塑 化、硬皮病、石棉沉著病； ^部症Ϊ群，包括成人呼吸窘迫症候群、病毒性細枝氣 巨火、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性阻塞性肺部疾病、囊性 纖維化及枝氣管肺部發育不良； 炎性疾病， 小球腎炎、間 包括類風濕性關節炎、骨關節炎、 質性膀胱炎、牛皮癖、炎性腸疾病 痛風、腎 、炎性疼 157698.doc 201238947 痛、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、移植排斥、炎性及過 敏性眼部疾病； 癌症’包括實體瘤、白血病及淋巴瘤；及 諸如腎小球腎炎等腎臟疾病。 為了治療上述疾病及病況，本發明化合物之治療有效劑 量通常將介於約0.01 mg/kg體重/劑量至約1〇〇 mg/kg體重/ 劑量之間；較佳為約0.1 mg/kg體重/劑量至約20 mg/kg體 重/劑量。舉例而言，對於7〇 kg個體投藥而言，本發明化 合物之該劑量範圍可自約〇.7 mg/劑量至約7000 mg/劑量，0 較佳為約7_〇 mg/劑量至約丨4〇〇 mg/劑量。可能需要對常規 、·^藥進行疋程度之優化以確定最佳給藥量及方式。活性 成份可每天分1至6次投與。 一般投藥及醫藥組合物 當作為醫藥品使用時，本發明化合物通常呈醫藥組合物 形式投與。&等組合物可利用醫藥技術中熟知之程序製 備’且其包含至少-種本發明化合物。本發明化合物亦可 2獨投與或與佐劑組合投與’該等佐劑應可增強本發明化鲁 α物穩疋性、在某些實施例中有利於投與含其之醫藥組合 物、促進溶解或分散、升高拮抗活性、提供輔’助療法及諸 如此類》本發明化合物可獨立使用或結合本發明之其他活 性：質’視情況亦可結合其他具有藥理活性之物質…般 而言’本發明化合物可以治療有效量或醫藥有效量投與，又 但出於診斷或其他目的時其可以較低量投與。 、 D使用任一已5忍可的醫藥組合物投與模式，以純淨形式 157698.doc -266- 201238947 或適當醫藥組合物形式之本發明化合物投藥。因此，可呈 固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型（例如，片劑、栓 劑、丸劑、軟彈性膠囊及硬明膠膠囊、粉劑、溶液、懸浮 液或氣溶膠或諸如此類），較佳以適於方便投與精確劑量 之單位劑型，經（例如）口、頰内（例如，舌下）、經鼻、非 經腸、局部、經皮、經陰道或經直腸投與。該等醫藥組合 物通常將包括習用醫藥載劑或賦形劑及作為活性藥劑之本 發明化合物，且除此之外，其亦可包括其他醫用藥劑、醫 藥劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或其組合。該等醫藥上 可接受之賦形劑、載劑或添加劑以及製備適於各種投藥模 式之醫藥組合物的方法為熟習此項技術者所熟知。先前技 術由（例如）下列證實：及.· 〇/ P/zarwacy，第 20版，A. Gennaro(編輯）’ Lippincott Williams & Wilkins, 2000 ； Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael 及Irene Ash(編.輯），Gower, 1995 ; Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H. Kibbe(編輯），American Pharmaceutical Ass'n， 2000 ; H.C. Ansel 及 N.G. Popovish，/Tmr/waceMi/cfl/ Dosage Forms Drwg •Syskms，第 5版，Lea and Febiger， 1990 ;該等文獻中每一者之全文均以引用方式併入本文 中，以便更好地闡述先前技術。 如熟習此項技術者所預計，需選擇具體醫藥調配物中所 用本發明化合物之形式（例如，鹽），其應具有可有效地實 施調配之適宜物理特性（例如，水溶性）。 157698.doc •267·

Claims (1)

  1. 201238947 七、申請專利範圍： 1.一種式I化合物
    其中： R1及R2各自獨立地為氫、烷基或C3.1G碳環，條件 係R1及R2二者不同時為氫； R3係含有1個至3個選自氮、氧及硫之雜原子之5至11 員雜芳基環’其中該雜芳基環視情況獨立地經1個至3個 選自下列之基團取代：視情況經1個至3個函素原子取代 之匸丨^烧基、0丨-5貌氧基、C!_3經基、鹵素、經基、_〇_苄 基、側氧基、氰基、胺基、_ΝΗ_(：3·6碳環、cN6烷基胺基 及Ci_3二烧基胺基； R4係氫、Cw烷基 '鹵素或腈； R係Ci-6炫基、C3-1()碳環、3至11員雜環、芳基、5至 11員雜芳基、-C(〇)-R6、羥基或_NR7rs，其中每一 r5皆 視情況獨立地經1個至3個選自R9、尺10及Rn之基團取 代； R6係〜雜環或·ΝΗ·α6員雜環，每一者皆視情況獨 立地經1個至3個選自r9、rio及ru之基團取代； R7及R8各自獨立地為氫、視情況經Ci·成基取代之5至 6員雜環、視情況經經基取代之C3i〇碳環或心烧基； I57698.doc 201238947 R9、R1G及R"獨立地選自 (a) -Η， (b) -OH， (c) 鹵素， ⑷-CN， ⑷ _CF3 ， (f)視情況經1個至3個以下基團取代之Cm烷基： -OH、-N(R12)(R13)、3至6 員雜環、^ 6 烷氧基、^ 6 烷氧基-O-Cu烷基…c〇2R12、_c(〇)N(Ri2)(Rl3)或 _S(0)nC 1.6烧基， 烷氧基， (h) -N(R12)(R13)， (i) -8(0)/,.6烷基， (j) -C02R12， (k) -C(0)N(R12)(R13)， (l) -S(0)2N(R12)(R13)， (m) 視情況經1個至3個（^·6烷基取代之3至1〇員雜環 基團， (η·)側氧基， (0) -C(0)-Ci.3.烧基； R12及R13各自獨立地選自-H ' -Cu烷基、¢:(0)(^.6炫基 及3至6員雜環基團’其各自視情況獨立地經1個至3個以 下基團取代：C!-6烷基、-OH、CK6烷氧基、_c(0)N(R14)(R15)、 -SCCOnCw烷基、CN、3至6員雜環基團、_OCl 6烷基、 15769E.doc • 2· 201238947 cf3，或； R12及R13連同其所附接之氮環一起形成視情況經丨個至 3個-OH、CN、-OCi·6烷基或側氧基取代之雜環基環； R14及R15各自獨立地選自-i^_Ci 6烷基； η係0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽》 2.如請求項1之化合物，其中： R1及R2各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙 * 基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基'環丙 基、環丁基、環戊基或環己基，條件係…及尺2二者不 同時為氫； 113係°比咬基、嘧啶基' 吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、味 °坐基、°塞吩基、吱喃基或嗟唾基，其中每一雜芳基環皆 視情況獨立地經1個至3個選自下列之基團取代：視情況 經1個至3個_素原子取代之Ci·3烷基、€13烷氧基、Ci3 羥基、鹵素、羥基、_〇_苄基、側氧基、氰基、胺基、 -NH-C3-6碳環、CN6烷基胺基及Cl_3二烷基胺基； 或 R3係吼啶并噚嗪基、二氩_吼啶并噚嗪基、二氫^比咯 并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基，其中每一雜 芳基環皆視情況獨立地經1個至3個選自下列之基團取 代：視情況經1個至3個_素原子取代之Cl_3烷基、Ci3烷 氧基、Cw羥基、鹵素、羥基、-〇_苄基、側氧基、氰 基、胺基、-NH-C3.6碳環、Cl·3烷基胺基及Cl·3二烷基胺 157698.doc 201238947 基； R4係氫、甲基或氟； R5係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 三丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、環辛基、苯基、六氫吼咬基、六氫η比嗪 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四 氫吡喃基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、，号唑 基、異噚唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧 啶基、°比嗪基、嗒嗪基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、 吡咯并吡啶基 '吡咯并嘧啶基、_C(〇)_R6、羥基， 其中每一 R5皆視情況獨立地經1個至3個選自R9、Ri〇及 Rn之基團取代； R係六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、嗎啉 基、硫代嗎啉基或-NH-六氫吡啶基，每一者皆視情況獨 立地經1個至3個選自R9、及之基團取代； R7及R8各自獨立地為氫' 視情況經甲基取代之5至6員 雜環、視情況經羥基取代之C3 6碳環、或c〗_5烷基； R9、R1Q及R11獨立地選自 (a) -H， (b) -OH， (c) ii 素， (d) -CN， (e) -CF3， (f) 視情況經1個至3個以下其面％此 ^ U下基團取代之CU6烷基： 157698.doc , 201238947 -OH、-N(Ri2)(R13)、3至 6 員雜環、Cl.6 烷氧基、Cb6 烧氧基-O-Cu 烧基、-C〇2R12、_C(〇)N(R12)(r13)或 -S(〇)nCi-6 炫•基， (g) Ci-6烧氧基’ (h) -N(R12)(R13)， (i) "^(COnCu烧基， (j) -co2R12， (k) -C(0)N(R12)(R13)， # (1) -s(o)2n(r12)(r13)， (m)視情況經1個至3個Cw烷基取代之3至8員雜環基 團， (η’)側氧基， (0) -C(0)-Ci.3 烧基； R12及R13各自獨立地選自-H、-Cl.6烷基、C(0)Ci.6烧基 及3至6員雜環基團’其各自視情況獨立地經1個至3個以 • 下基團取代：Ci-6烧基、-OH、Ci.6烧氧基、-C(〇)N(R14) (R15)、-SCCOnCw烷基、CN、3至6員雜環基團、_0Cl_6烷 基、CF3 ;或， R及R連同其所附接之氮環可一起形成視情況經1個 至3個_〇H、CN、-0C!·6烷基或側氧基取代之雜環基； R14及R15各自獨立地選自-11及_(：1 4烷基； η係1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 3.如清求項j或2之化合物，其中： 157698.doc 201238947 R1及R2各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙 基、第三丁基、環丙基或環丁基，條件係r1&r2二者不 同時為氫； 或其醫藥上可接受之鹽。 4. 如請求項1或2之化合物，其中： R係η比啶基、》比嗪基、嗒嗪基或嘧啶基其中每一 雜芳基環視情況獨立地經1個至2個選自下列之基團取 代.視情況經1個至3個鹵素原子取代之c 13烷基、c i _3 烧氧基、C!·3經基、鹵素、經基、-〇_苄基、側氧基、 氰基、胺基、-NH-C3-6碳環、（ν5烷基胺基及Cw二烷 基胺基；或 3 ✓ R係°比咬并吟唤基、二氫_ η比咬并崎嗪基、二氫_ D比咯 并0比啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基； 或其醫藥上可接受之鹽。 5. 如請求項1或2之化合物，其中： R係曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環 丁基、六氫°比咬基、六氫》比嗓基、嗎<#基、四氫η比喃 基、噻唑基、嘮唑基、異喝唑基、吡唑基、咪唑基、吡 啶基、嘧咬基、》比。秦基、塔。秦基、喹琳基、異喹琳 基、-C(O)-六氫吼嗪基、-c(0)-六氫吼啶基、-c(o)-嗎啉 基、-C(0)-NH-六氫咐•啶基、羥基或-NR7R8，其中每一 R5皆視情況獨立地經1個至3個選自R9、R1G及R11之基團 取代； 157698.doc 201238947 R7及R8各自獨立地為氫、視情況經甲基取代之5至6員 雜環、視情況經羥基取代之(：3·6碳環或ei_C5烷基； R9、R1Q及R11獨立地選自 (a) -H， (b) -OH， (c) i 素， ⑷-CN， (e) -CF3， (f) 視情況經1個至3個以下基團取代之Cl 6烷基：·〇Ι1、 -n(r12)(r13)、嗎啉基 '六氫吡嗪基、Cl 0烷氧基、Cl 3烷 氧基-O-Cu烧基、-C02R12或-C(〇)N(R12)(R13)， (g) Ci.3炫氧基， (h) -N(R12)(R13)， (i) -S(0)nCi_6烧基， (j) _C02R12， (k) -C(0)N(R,2)(R13), (l) -S(0)2N(R12)(R13), (m) 嗎琳基、六氫n比嗪基、六氫吡啶基或氧雜環丁 基’每一者皆視情況經甲基取代， (r〇側氧基， (〇) -C(0)-CH3 ； R12及R13各自獨立地選自_H及·Cl 6烷基，其中該烷基 視情況經1個至3個·〇Η、C,.6烷氧基、-CXCOISKR1、!^) 或-S(0)nCi.6烧基取代； 157698.doc 201238947 R14及R15各自獨立地選自-Η及-Cw烷基； η係2 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 6.如請求項1或2之化合物，其中： R1及R2各自獨立地為氫、曱基、乙基、丙基、異丙 基、第三丁基、環丙基或環丁基，條件係Ri及R2二者不 同時為氫； R3係°比咬基、®比嗓基、塔喚基或》密咬基，其中每一雜 芳基環皆視情況獨立地經1個至2個選自下列之基團取 代：曱基、曱氧基、-CH2OH、三氟曱基、溴、氣、氟、 羥基、-0-苄基、側氧基、氰基、胺基、-NH-C3-6碳環、 Cm烷基胺基及Cw二烷基胺基；或R3係吡啶并哼嗪基、 二氫-吡啶并呤嗪基、二氫-吡咯并吡啶基、吡咯并吡啶 基 '吡咯并吡嗪基； R4係氫； R5係曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、氮雜環丁基、六 氫π比咬基、六氫η比"秦基、嗎琳基、四氫η比喃基、„塞。坐 基、号°坐基、異，号β坐基、η比吐基、味唾基、η比咬基、。密 咬基、°比嗪基、塔嗪基、啥琳基、異喹嘴基、·ς；(〇)_六 氫0比嗪基、-C(O)-嗎啉基、-C(0)-NH-六氫吼啶基、羥基 或-NR R8 ’其中每一 R5皆視情況獨立地經1個至3個選自 R9、R1Q及R11之基團取代； R7及R8各自獨立地為氫、視情況經甲基取代之六氫吡 157698.doc 201238947 咬基、視情況經經基取代之環己基、甲基或乙基； R9、R1Q及R11獨立地選自 (a) -H， (b) -OH， (c) 鹵素， (d) -CN · (e) -CF3， (f) 視情況經1個至3個以下基團取代之Ci 6烷基：_〇H、 • _N(r12)(r13)、嗎琳基、六氫°比嗪基、Cw烧氧基、Ci_3烧 氧基-O-Cu烷基、-C〇2H或-C(0)N(Ri2)(Rn)， (g) Cw烷氧基， (h) -N(R12)(R13), (i) -S(0)2Ci_2烧基， (j) _C02R12， (k) -C(0)N(R12)(R13)， (l) -s(o)2n(r12)(r13)， (m) 嗎淋基、六氫n比喚基或氧雜環丁基，每一者皆視 情況經甲基取代， (η’)侧氧基， (o) -C(0)-CH3 ； R12及R13各自獨立地選自-Η及-CK6烷基，其中該烷基 視情況獨立地經1個至3個-OH、Ci.6燒氧基、_c(〇)n(ri4) (R15)或烷基取代； R14及R15各自獨立地選自-H及-Ci.4烷基； 157698.doc 201238947 或其醫藥上可接受之鹽。
    如緊接以上請求項6之化合物，其中： Rl係甲基， R2選自甲基、 丁基； 乙基、異丙基、第三丁基、 環丙基及環 或其醫藥上可接受之鹽。 8.如°月求項6之化合物，其中：R3選自
    或其醫藥上可接受之鹽。 9 ·如請求項6之化合物，其中： R5係視情況獨立地經1個至3個選自R9、及R"之基 團取代之η比》坐基； 或其醫藥上可接受之鹽。 10.如請求項6之化合物，其中： R1係甲基， R2選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基及環 丁基； R3選自
    及 R4係氫， R5選自 157698.doc 201238947
    或其醫藥上可接受之鹽。 11. 如請求項10之化合物，其中： R2係環丙基或環丁基； 或其醫藥上可接受之鹽。 12. 如請求項10之化合物，其中： R2選自甲基、乙基、異丙基及第三丁基; 或其醫藥上可接受之鹽。 13. 如請求項6之化合物，其中： R3選自
    或其醫藥上可接受之鹽。 14.如請求項6之化合物，其中： R3選自 157698.doc -11 - 201238947
    或其醫藥上可接受之鹽。
    15.如請求項10之化合物，其中： R1係甲基， R2係環丙基； R3選自
    H2N^ N 及
    R4係氫 R5選自
    OH
    及
    或其醫藥上可接受之鹽。 157698.doc •12· 201238947 16. —種化合物，其選自由下列組成之群：
    157698.doc -13- 201238947
    157698.doc 14- 201238947
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    157698.doc • 17· 201238947
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    157698.doc •22- 201238947
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    157698.doc •47- 201238947 ~ν〇Η η2ν κΤ fl ν° -Ν、 Ν ν° 八 /κ) •V* 人 Ν ν^1 ^0 -ΝΝ ίΎο%> Ίν^ι 〇Η ^ys-O
    或其醫藥上可接受之鹽。 17.如請求項16之化合物，其選自由下列組成之群： 157698.doc -48- 201238947
    157698.doc -49- 201238947
    157698.doc 50- 201238947
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    157698.doc 52 · 201238947
    157698.doc -53- 201238947 \xr i Ij^0 •vV h 1ST ’ -Ns -^P〇H hxV f}N ^yfiO *^*1^0« 丄 j^V:。 NesT HjN 人 N人 F ^¾. N， ^γ·〇 十。H 或其醫藥上可接受之鹽。 18.如請求項17之化合物，其選自由下列組成之群： 157698.doc • 54· 201238947
    157698.doc 55- 201238947
    157698.doc 56- 201238947
    或其醫藥上可接受之鹽。 19.如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作 藥劑。 157698.doc •57· 201238947 2如青求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於 治療白三烯介導之病症。 、、 其用於 '炎性 腎臟疾 21.如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽， ⑺療白二烯介導之病症，該病症選自心血管疾病 疾病過敏性疾病、肺部疾病及纖維變性疾病、 病及癌症。 22. 一種醫藥組合物 合物或其醫藥上 及/或載劑。 ，其包含如請求項！至18中任一項之化 可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑 23
    ，種如靖冰項中任_項之化合物或其醫藥上可 受之现之料，其用於製造用於治療白 之藥劑。 ’"等之病. 24. =”:用途’其中該白三稀介導之病症… ㈣：腎二病、過敏性疾病、•疾病及織維變 疾届腎臟疾病及癌症。 25. 如請求項24之用途，其 樣硬化。 、^二烯"導之病症係動脈
    157698.doc -58· 201238947 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    157698.doc
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