JP2002526495A - インターロイキン−５阻害性６−アザウラシル誘導体 - Google Patents

インターロイキン−５阻害性６−アザウラシル誘導体

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JP2002526495A JP2000574104A JP2000574104A JP2002526495A JP 2002526495 A JP2002526495 A JP 2002526495A JP 2000574104 A JP2000574104 A JP 2000574104A JP 2000574104 A JP2000574104 A JP 2000574104A JP 2002526495 A JP2002526495 A JP 2002526495A
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フレーヌ，エデイ・ジヤン・エドガール
ラクランプ，ジヤン・フエルナン・アルマン
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ブネ，マルク・ガストン
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関し、本発明はさらに薬剤としてのそれらの使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、好酸球−依存性炎症性疾患の処置のために有用なＩＬ−５阻害性６
−アザウラシル誘導体；それらの製造法及びそれらを含んでなる組成物に関する
。本発明はさらに薬剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】 結果として組織損傷に導く好酸球流入(eosinophil influx)は、気管支喘息及
びアレルギー性疾患の重要な病原的事象である。主にＴリンパ球により糖タンパ
ク質として生産されるサイトカイン インターロイキン−５（ＩＬ−５）は、骨
髄における好酸球の分化を誘導し、末梢血中における活性化のために好酸球を準
備させ、組織内におけるそれらの生存を支える。そのようなわけで、ＩＬ−５は
好酸球性炎症のプロセスにおいて決定的役割を果たす。したがって、ＩＬ−５生
産の阻害剤が好酸球の生産、活性化及び／又は生存を減少させる可能性は、気管
支喘息及びアレルギー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、
アレルギー性結膜炎ならびにまた、他の好酸球−依存性炎症性疾患の処置への治
療的アプローチを提供する。
【０００３】 in vitroでＩＬ−５生産を強力に阻害するステロイドは、気管支喘息及びアト
ピー性皮膚炎のための顕著な効力を有する唯一の薬剤として長い間用いられてき
たが、それらは糖尿病、高血圧及び白内障のような種々の重大な不利な反応を引
き起こす。従って、ヒトＴ−細胞中におけるＩＬ−５生産を阻害する能力を有し
、且つほとんど又は全く不利な反応を有していない非−ステロイド性化合物を見
いだすことが望ましい。
【０００４】 米国特許第４，６３１，２７８号はα−アリール−４−（４，５−ジヒドロ−
３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−ベンゼンア
セトニトリルを開示しており、米国特許第４，７６７，７６０号は２−（置換フ
ェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを開示して
おり、それらはすべて抗−原虫活性、特に抗−コクシジウム活性を有する。ＥＰ
８３１，０８８は抗コクシジウム剤としての１，２，４−トリアジン−３，５
−ジオンを開示しており、ＥＰ ７３７，６７２はそのような化合物の製造法を
開示している。Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７
９，２２（１２），ｐ１４８３−１４８７）は６−アザウラシルの抗コクシジウ
ム性誘導体を開示している。
【０００５】 予期せぬことに、本発明の６−アザウラシル誘導体はＩＬ−５の生産の有力な
阻害剤であることがわかった。
【０００６】 本発明は、式
【０００７】
【化７】
【０００８】 ［式中、 ｐは０、１、２、３又は４である整数を示し； ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ5又は直接結合を示し； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ5又はＳ（Ｏ）2を示し； それぞれのＲ1は独立してＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキ
ルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、又
はＨｅｔ3、Ｒ6もしくはＮＲ7Ｒ8で置換されているＣ1-4アルキルを示し； Ｒ2はＨｅｔ1、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、あるいはヒドロキシ、シ
アノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキ
シ、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7
シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1 オキシ及びＨｅｔ1チオから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されてい
るＣ1-6アルキルを示し；ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ5である場合、Ｒ2はまたアミノカ
ルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルチ
オカルボニル、アリールカルボニル、アリールチオカルボニル、Ｈｅｔ1カルボ
ニル又はＨｅｔ1チオカルボニルを示すこともでき； Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルを示し； Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルを示すか；あるいは Ｒ3及びＲ4は一緒になってＣ2-6アルカンジイルを形成し； Ｒ5は水素又はＣ1-4アルキルを示し； それぞれのＲ6は独立してＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−
もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（ベンジル
）アミノスルホニル、ポリハロＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、フェニルＣ1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、アミノ
ピペリジニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキル
−Ｎ−ピペリジニルアミノスルホニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）
アミノＣ1-4アルキルスルホニルを示し； それぞれのＲ7及びそれぞれのＲ8は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ
Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカ
ルボニル、アリールカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル
オキシ−Ｃ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1- 4 アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノＣ1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニ
ル、Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロア
ルキル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ 14 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
Ｒ14、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＲ6から選ばれ； Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、フ
ェニルカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4
アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキ
シカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アル
キル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3ア
ミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジ
ニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3、
Ｈｅｔ4及びＲ6から選ばれ； それぞれのＲ11は独立してヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、ト
リハロメチル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、トリハロＣ1-4アルキルスルホ
ニルオキシ、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、
−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、アリール、アリールオキ
シ、アリールカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、
フタルイミド−２−イル、Ｈｅｔ3及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選ばれ； Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、
Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4ア
ルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノ−もしく
はジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェ
ニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ
−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14及びＲ6から選ばれ； それぞれのＲ14は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アミノ
カルボニルメチレン又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル
メチレンを示し； アリールは、場合によりニトロ、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ポリハロＣ1- 4 アルキル、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6、−
Ｏ−Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3、及びヒドロキシ、Ｃ1-4アル
キルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3又はＮＲ9Ｒ10で置換されているＣ1-4アルキルからそれぞ
れ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていることがで
きるフェニルを示し； Ｈｅｔ1はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベン
ゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニ
ル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キ
ノキサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独
立して場合によりＨｅｔ2、Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ2及びＲ11から独立
して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4ア
ルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ又は可能な場合には２つもしくは３つ
の置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ2はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾ
チエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル
、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独立
して場合によりＨｅｔ4、Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ4及びＲ11から独立し
て選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4アル
キルからそれぞれ独立して選ばれる１つ又は可能な場合には２つもしくは３つの
置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ3はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる単環式複素環を示し；ここで
該単環式複素環はそれぞれ独立して場合により、可能な場合には、ヒドロキシ、
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペリジニ
ル、ＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6、ならびにヒドロキシ、Ｃ1-4アル
キルオキシ、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6及びＮＲ12Ｒ13から独立して選ばれる１つもしくは
２つの置換基で置換されているＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１
つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ4はピロリル、イミダソリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアゾニルから選ばれる単環式複素環
を示す］ の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異
性体に関する。
【０００９】 前記の定義及び以下の記載において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ
、ブロモ及びヨードに包括的であり；Ｃ3-7シクルアルキルはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルに包括的で
あり；Ｃ1-4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和
炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、
２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルは
Ｃ1-4アルキル及び５もしくは６個の炭素原子を有するそれらの高級同族体、例
えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを含む
ものとし；ポリハロＣ1-4アルキルはポリハロ置換されているＣ1-4アルキル、特
に１〜６個のハロゲン原子で置換されているＣ1-4アルキル、さらに特定的には
ブロモメチル、クロロメチル、ジフルオロ−もしくはトリフルオロメチルとして
定義され；ポリハロＣ1-6アルキルはポリハロ置換されているＣ1-6アルキルとし
て定義される。Ｃ1-4アルカンジイルという用語は、１〜４個の炭素原子を有す
る２価の直鎖状もしくは分枝鎖状アルカンジイル基、例えば、メチレン、１，２
−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルなどを定義し
；Ｃ2-6アルカンジイルは２〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルカンジイル基、例えば、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジ
イル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイ
ルなどを定義する。
【００１０】 Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及びＨｅｔ4は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及び
Ｈｅｔ4の定義で挙げた複素環のすべての可能な異性体を含むものとし、例えば
ピロリルは２Ｈ−ピロリルも含み；トリアゾリルは１，２，４−トリアゾリル及
び１，３，４−トリアゾリルを含み；オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル及び
１，３，４−オキサジアゾリルを含み；チアジアゾリルは１，２，３−チアジア
ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル及び１，３
，４−チアジアゾリルを含み；ピラニルは２Ｈ−ピラニル及び４Ｈ−ピラニルを
含む。
【００１１】 Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及びＨｅｔ4により示される複素環は、適宜、いず
れかの環炭素もしくは複素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合して
いることができる。かくして、例えば、複素環がイミダゾリルの場合、それは１
−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルで
あることができ；複素環がチアゾリルの場合、それは２−チアゾリル、４−チア
ゾリル及び５−チアゾリルであることができ；複素環がトリアゾリルの場合、そ
れは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イ
ル及び１，３，４−トリアゾール−２−イルであることができ、複素環がベンズ
チアゾリルの場合、それは２−ベンズチアゾリル、４−ベンズチアゾリル、５−
ベンズチアゾリル、６−ベンズチアゾリル及び７−ベンズチアゾリルであること
ができる。
【００１２】 前記の製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが
できる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含んでなるものとする。後者は、
無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸
；リン酸など；あるいは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、
２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸
、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロ
キシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，
３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、
２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸のよう
な適した酸を用いて塩基の形態を処理することにより簡単に得することができる
。逆に、アルカリを用いる処理により、塩の形態を遊離の塩基の形態に転化する
ことができる。
【００１３】 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適した有機及び無機塩基を用い
る処理により、それらの治療的に活性な無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態
に転化することができる。適した塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、ア
ルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロ
パンジオール、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、シリン
などとの塩を含む。逆に、酸を用いる処理により塩の形態を遊離の酸の形態に転
化することができる。
【００１４】 付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶
媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなど
である。
【００１５】 本化合物のＮ−オキシド形態は、１つもしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−
オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。例えば、
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2及びＨｅｔ3の定義における複素環のいずれかの１つもしくは
それより多い窒素原子がＮ−オキシド化され得る。
【００１６】 式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体としても存在し得る。そ
のような形態は、上記の式において明白に示してはいないが、本発明の範囲内に
含まれることが意図されている。例えば、ヒドロキシ置換トリアジン部分は対応
するトリアジノンとしても存在することができ；ヒドロキシ置換ピリミジン部分
は対応するピリミジノンとしても存在することができる。
【００１７】 前記で用いた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物がその形
態で存在し得るすべての可能な立体異性体を定義する。他にことわるか又は指示
しない限り、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を
示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマ
ーを含有する。さらに特定的には、ステレオジェン中心は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法に従って本明細書で用いるＲ−又はＳ−立体配置を有
し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含
されることが意図されている。
【００１８】 本発明における式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、１つもしくはそれ
より多い不斉炭素原子を含有している。式（Ｉ）の化合物の純粋な及び混合され
た立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１９】 以下で用いる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらのＮ−
オキシド形態、それらの製薬学的に許容され得る付加塩及びそれらの立体化学的
異性体も含むものとする。
【００２０】 適切には、それぞれのＲ7及びそれぞれのＲ8は独立して水素、Ｃ1-4アルキル
、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリール
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル
、アミノカルボニル、アリールカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキル
カルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボ
ニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4ア
ルキル）アミノＣ1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチ
オカルボニル、Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3- 7 シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ； Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、フ
ェニルカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4
アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキ
シカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アル
キル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3ア
ミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジ
ニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3及
びＲ6から選ばれ； Ｒ11はヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ1- 4 アルキルオキシ、ホルミル、トリハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｒ6、
ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカ
ンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、アリール、アリールオキシ、アリールカルボ
ニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、フタルイミド−２−
イル、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選ばれ； Ｈｅｔ2はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾ
チエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル
、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独立
して場合によりＲ11、ならびに場合によりＲ11から独立して選ばれる１つもしく
は２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4アルキルからそれぞれ独立
して選ばれる１つ又は可能な場合には２つもしくは３つの置換基で置換されてい
ることができる。
【００２１】 化合物の興味深い群は、６−アザウラシル部分が−Ｘ−Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換
基を有する炭素原子に対してパラもしくはメタ位において、好ましくはパラ位に
おいてフェニル環に結合している式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】 他の興味深い群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（
Ｉ）の化合物を含有する： ◆ｐは０、１又は２であり；さらに特定的にはｐは２である； ◆ＸはＳ、ＮＲ5又は直接結合；さらに特定的にはＮＨ又は直接結合である； ◆それぞれのＲ1は独立してハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1 -6 アルキルオキシ又はアリール、好ましくはクロロ又はトリフルオロメチル、よ
り好ましくはクロロである； ◆Ｒ2はＨｅｔ1、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4
アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ 1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールオキ
シ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ及びＨｅｔ1チオから選ばれる１つ
もしくは２つの置換基で置換されているＣ1-6アルキルであり；ＸがＯ、Ｓ又は
ＮＲ5の場合、Ｒ2はアミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4アルキル
カルボニル、Ｃ1-4アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、アリールチ
オカルボニル、Ｈｅｔ1カルボニル又はＨｅｔ1チオカルボニルも示すことができ
；特にＲ2はＨｅｔ1、シアノ、アリール、Ｈｅｔ1及びＨｅｔ1チオから選ばれる
２つの置換基で置換されているＣ1-6アルキルであるか；あるいはＸがＮＨの場
合、Ｒ2はアミノチオカルボニル又はＨｅｔ1カルボニルであることもできる； ◆Ｒ3は水素、メチル、エチル、プロピル又はシクロヘキシル、好ましくはメチ
ルである； ◆Ｒ4は水素又はメチル、好ましくはメチルである； ◆Ｒ3及びＲ4は一緒になって１，４−ブタンジイルを形成する； ◆Ｒ6はＣ1-6アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ
スルホニル又はアミノスルホニルである； ◆Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ3又はＲ6である
； ◆Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｈｅｔ3、
Ｈｅｔ4又はＲ6である； ◆Ｒ11はヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル
、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、アリール、アリー
ルカルボニル、Ｈｅｔ3及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3である； ◆Ｒ14は水素又はＣ1-4アルキルである； ◆アリールは、場合によりニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル
、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ポリハロＣ1-4アル
キル、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｏ−Ｒ6、
フェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3、及びヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3又はＮＲ9Ｒ10で置換されているＣ1-4アルキルからそ
れぞれ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていること
ができるフェニルである； ◆Ｈｅｔ1はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアジニル、特にイミダゾリル、オ
キサジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル又はピリジニルから選ばれる単環式
複素環であり、ここで該単環式複素環はそれぞれ独立して場合によりＨｅｔ2、
Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ2又はＲ11で置換されていることができるＣ1-4 アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ又は可能な場合には２つもしくは３
つの置換基で置換されていることができる； ◆Ｈｅｔ2は芳香族複素環；さらに特定的にはフラニル、チエニル、ピリジニル
又はベンゾチエニルであり、ここで該芳香族複素環はそれぞれ独立して場合によ
りＨｅｔ4、Ｒ11、ならびに場合によりＲ11で置換されていることができるＣ1-4 アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ又は可能な場合には２つもしくは３
つの置換基で置換されていることができる； ◆Ｈｅｔ3は、それぞれ独立して場合により、可能な場合には、ヒドロキシ、Ｃ1 -4 アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｒ6、ピペリジ
ニル、ならびにヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14及び
フェニルから独立して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているＣ1- 4 アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つ、３つもしくは４つの置換
基で置換されていることができるピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及
びテトラヒドロピラニルである； ◆Ｈｅｔ4はチエニル又はピリジニルである。
【００２３】 適切には、式（Ｉ）の化合物はＣ1-6アルキルオキシカルボニル及びＣ（＝Ｏ
）−Ｏ−Ｒ14において定義されるもののようなエステル官能基を含有する。
【００２４】 特別な化合物は、ｐが１又は２であり、それぞれのＲ1がクロロである、特に
ｐが２であり、両方のＲ1置換基がクロロである；より好ましくは２つのクロロ
置換基が−Ｘ−Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有する炭素原子に対してオルト位にあ
る式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】 他の特別な群の化合物は、 ◆Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立してＣ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルである
化合物；あるいは ◆Ｈｅｔ1がピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾ
リル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、
ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベ
ンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリ
ニル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、
キノキサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル及びイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独
立して場合によりＨｅｔ2、Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ2及びＲ11から独立
して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4ア
ルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ又は可能な場合には２つもしくは３つ
の置換基で置換されていることができ；但しＨｅｔ1が２−置換−ピリジン−３
−イル以外である化合物；あるいは ◆Ｘが直接結合であり、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素であり、Ｒ2が場合
により６位において場合により置換されていることができるアルキルもしくはア
シル基で置換されていることができる３−ピリジニルである化合物を除くことを
条件とする式（Ｉ）の化合物 である。
【００２６】 特定の化合物は、６−アザウラシル部分が−Ｘ−Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有
する炭素原子に対してパラ位にあり、ｐが２であり、両方のＲ1置換基が−Ｘ−
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有する炭素原子に対してオルト位に位置するクロロで
ある式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】 他の特定の化合物は、Ｘが直接結合であり、Ｒ2がピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジ
アゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル及
びトリアジニル、特にイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリミジ
ニル又はピリジニルから選ばれる単環式複素環であり、ここで該単環式複素環は
それぞれ独立して場合によりＨｅｔ2、Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ2もしく
はＲ11で置換されていることができるＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ば
れる１つ又は可能な場合には２つもしくは３つの置換基で置換されていることが
でき；さらに特定的にはＲ2が場合により置換されていることができるチアゾリ
ル、ピリジニル又はオキサジアゾリルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】 好ましい化合物は、Ｒ3及びＲ4が両方ともメチルであり、−Ｘ−Ｒ2がＨｅｔ1 であり、ここでＨｅｔ1は適切には場合により置換されていることができるチア
ゾリル、ピリジニル又はオキサジアゾリルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】 より好ましい化合物は、Ｒ3及びＲ4が両方ともメチルであり、−Ｘ−Ｒ2が場
合により置換されていることができる２−チアゾリル又は３−オキサジアゾリル
であり、６−アザウラシル部分が−Ｘ−Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有する炭素原
子に対してパラ位にあり、ｐが２であり、両方のＲ1置換基が−Ｘ−Ｒ2、Ｒ3及
びＲ4置換基を有する炭素原子に対してオルト位に位置するクロロである式（Ｉ
）の化合物である。
【００３０】 最も好ましい化合物は、 ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（４−フェニル−２−チアゾ
リル）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−（３−クロロフェニル）−５−メチ
ル−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジ
ン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（５−フェニル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン
−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）
−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル
）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フェニル］−１，２，
４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（４−メチル−５−フェニル
−２−チアゾリル）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２
Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［４−フェニル−５−（３−
ピリジニル）−２−チアゾリル］エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン
−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［４−フェニル−５−（フェ
ニルメチル）−２−チアゾリル］エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン
−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［５−（４−ピリジニル）−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フェニル］−１，２，４−
トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［４−（３−チエニル）−２
−チアゾリル］エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，
４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−（２−フラニル）−２−チアゾリル
］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，
４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［５−（３−ピリジニル）−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フェニル］−１，２，４−
トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［５−（２−メチル−３−ピ
リジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フェニル］−
１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン
−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体で
ある。
【００３１】 式（Ｉ）の化合物の構造的表示を単純にするために、以下では基
【００３２】
【化８】
【００３３】 を記号Ｄにより示す。
【００３４】 式（Ｉ）の化合物は、一般的に、Ｗ1が適した離脱基、例えばハロゲン原子で
ある式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の適した試薬と反応させることにより製
造することができる。
【００３５】
【化９】
【００３６】 該反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、酢酸、テトラヒドロフラン、エタノール又はそれらの混合物中で行
われ得る。あるいはまた、式（ＩＩＩ）の試薬が溶媒として働く場合、追加の反
応に不活性な溶媒は必要でない。反応は場合により塩基、例えば１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、重炭酸ナトリウム、ナトリウムエ
タノラートなどの存在下で行われる。便利な反応温度は−７０℃〜還流温度の範
囲である。
【００３７】 この製造及び以下の製造において、例えば抽出、結晶化、蒸留、摩砕及びクロ
マトグラフィーのような当該技術分野において一般的に既知の方法に従って、反
応生成物を反応媒体から単離し、必要に応じてさらに精製することができる。
【００３８】 本発明の化合物及び中間体のいくつかはＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６、ＥＰ
−Ａ−０，２３２，９３２及びＰＣＴ／ＥＰ９８／０４１９１に記載されている
方法に従って又はそれに類似して製造され得る。
【００３９】 例えば、Ｌが適した離脱基、例えばＣ1-6アルキルオキシ又はハロであり、Ｅ
が適した電子吸引性基、例えばエステル、アミド、シアニド、Ｃ1-6アルキルス
ルホニルオキシなどの基を示す式（ＩＶ）の中間体を環化し；かくして得られる
式（Ｖ）のトリアジンジオンの基Ｅを脱離させることにより、一般に式（Ｉ）の
化合物を製造することができる。環化は適切には酸性媒体、例えば酢酸中で、例
えば酢酸カリウムのような塩基の存在下に、中間体（ＩＶ）を還流することによ
り行うことができる。
【００４０】
【化１０】
【００４１】 その性質に依存して、当該技術分野において既知の種々の脱離法を用いてＥを
脱離させることができる。例えばＥがアミド又はシアノ部分である場合、例えば
Ｅ基を有している中間体を塩酸及び酢酸中で還流することにより、それをカルボ
ン酸部分に加水分解することができる。かくして得られる中間体を、次いでメル
カプト酢酸又はそれらの官能基誘導体とさらに反応させ、式（Ｉ）の化合物を得
ることができる。該反応は、簡便には、還流温度までの範囲の高められた温度で
行われる。
【００４２】
【化１１】
【００４３】 式（ＩＶ）の中間体の製造のための適した方法は、例えば、酢酸中の塩酸のよ
うな酸性媒体中で式（ＶＩ）の中間体を硝酸ナトリウム又はそれらの官能基誘導
体と反応させ、かくして得られる中間体を好ましくは同じ反応混合物中において
Ｌ及びＥが上記で定義した通りである式（ＶＩＩ）の試薬と、例えば酢酸ナトリ
ウムのような塩基の存在下でさらに反応させることを含む。
【００４４】
【化１２】
【００４５】 本発明内の興味深いサブグループは、−Ｘ−Ｒ2が場合により置換されている
ことができる２−チアゾリル部分である式（Ｉ）の化合物であり、該化合物は式
（Ｉ−ａ）により示される。製造プロセスの種々の段階に、場合により置換され
ていることができる２−チアゾリル部分を式（Ｉ−ａ）の化合物中に導入するこ
とができる。
【００４６】 例えば、スキーム１は式（Ｉ−ａ）の化合物を製造するための３つの可能な方
法を描いている。
【００４７】
【化１３】
【００４８】 第１の経路は、例えばピリジンのような適した溶媒中で、且つ例えばトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下においてＨ2Ｓガスを用い、式（ＶＩＩＩ）の中
間体中のシアノ部分を反応させて対応するチオアミドとし、かくして式（ＩＸ−
ａ）の中間体を得ることを含む。次いでこのチオアミドを、Ｗが適した離脱基、
例えばハロゲン、例えばブロモである式（ＸＩＩ）の中間体を用い、例えばエタ
ノールのような適した溶媒中で環化することができる。得られる式（ＩＸ−ｂ）
の２−チアゾリル誘導体中のアミノ部分を次いで前述の通りにさらに反応させ、
６−アザウラシル環を形成し、かくして式（Ｉ−ａ）の化合物を得る。
【００４９】 式（Ｉ−ａ）の化合物を生成させるための第２の経路は、最初に当該技術分野
において既知の保護法を用いて適した保護基Ｐ、例えばアルキルカルボニル基を
導入することによる、式（ＶＩＩＩ）の中間体中のアミノ部分の保護を含む。Ｐ
がアルキルカルボニル基である例の場合、式（ＶＩＩ）の中間体を例えばトルエ
ンのような適した溶媒中で、式アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキ
ルの対応する無水物と反応させることができる。かくして得られる式（Ｘ−ａ）
の中間体を次いで前述の第１の経路に従ってさらに反応させることができる。当
該技術分野において既知の脱保護法を用いてアミノ部分を脱保護した後、６−ア
ザウラシル環の形成の前の最後の段階を開始することができる。Ｐがアルキルカ
ルボニル基である例の場合、式（Ｘ−ｃ）の中間体を例えばエタノールのような
適した溶媒中で、例えば塩酸のような酸の存在下において反応させることにより
、それらを脱保護することができる。
【００５０】 第３の経路は、式（ＶＩＩＩ）の中間体から出発する以外は前述の通りにして
６−アザウラシル環を最初に形成し、続いてかくして生成する式（ＸＩ−ａ）の
中間体を第１の経路において記載した通りにＨ2Ｓと反応させ、さらに式（ＸＩ
−ｂ）のチオアミドを式（ＸＩＩ）の中間体と反応させ、最後に式（Ｉ−ａ）の
化合物を生成させることを含む。
【００５１】 本発明内の他の興味深いサブグループは−Ｘ−Ｒ2が場合により置換されてい
ることができる１，２，４−オキサジアゾール−３−イル部分である式（Ｉ）の
化合物であり、該化合物は式（Ｉ−ｂ−１）により示される。反応手順中の、ス
キーム１で２−チアゾリル誘導体に関して描いたと同じ段階に、場合により置換
されていることができる１，２，４−オキサジアゾール−３−イル部分を導入す
ることができる。
【００５２】 例えば、スキーム１に示した３つの経路の１つに類似して、スキーム２に描く
通りにして式（ＶＩＩＩ）の中間体を反応させることにより、式（Ｉ−ｂ）の化
合物を製造することができる。
【００５３】
【化１４】
【００５４】 該スキーム２においては、式（ＶＩＩＩ）の中間体のシアノ基を、例えばメタ
ノールのような適した溶媒中で、且つ例えばナトリウムメタノラートのような塩
基の存在下に、ヒドロキシルアミン又はそれらの官能基誘導体と反応させる。か
くして生成する式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体を、次いで、例えばジクロロメタン
のような適した溶媒中で、且つ例えばＮ，Ｎ−（１−メチルエチル）エタンアミ
ンのような塩基の存在下に、Ｗが例えばハロゲン、例えばクロロのような適した
離脱基である式（ＸＩＶ）の中間体と反応させる。得られる式（ＸＩＩＩ−ｂ）
の中間体を次いで式（ＸＩＩＩ−ｃ）の３−オキサジアゾリル誘導体に環化する
。次いで上記の通りにして式（ＸＩＩＩ−ｃ）の中間体中のアミノ部分を６−ア
ザウラシル環に変換することができる。
【００５５】 本発明内のさらに別の興味深いサブグループは、−Ｘ−Ｒ2が場合により置換
されていることができる１，３，４−オキサジアゾール−２−イル部分である式
（Ｉ）の化合物であり、該化合物は式（Ｉ−ｂ−２）により示される。
【００５６】 例えば、スキーム３に描く通りにして式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を製造するこ
とができる。
【００５７】
【化１５】
【００５８】 当該技術分野において既知の方法を用い、式（ＸＶ）の中間体中のニトリル部
分をカルボン酸部分に変換する。例えばニトリル誘導体を水中の硫酸及び酢酸の
混合物中で還流することができる。式（ＸＶＩ−ａ）のカルボン酸誘導体を例え
ば塩化チオニルのような塩素化剤とさらに反応させ、式（ＸＶＩ−ｂ）の塩化ア
シル誘導体を生成させることができる。塩化アシルを、例えばジクロロメタンの
ような適した溶媒中で、且つ例えばＮ，Ｎ−（１−メチルエチル）エタンアミン
のような塩基の存在下に、式（ＸＶＩＩ）のヒドラジン誘導体と反応させること
ができる。かくして生成する式（ＸＶＩ−ｃ）の中間体を塩化ホスホリルの存在
下で式（ＸＶＩ−ｄ）の１，２，４−オキサジアゾール−２−イル誘導体に環化
することができる。上記の通りの６−アザウラシル環の形成の前の最後の段階と
して、当該技術分野において既知の還元法、例えばメタノール中で、且つラネイ
ニッケルのような触媒の存在下で水素を用いるニトロ基の還元を用いて、式（Ｘ
ＶＩ−ｅ）の中間体中のニトロ基をアミノ基に還元する。
【００５９】 本発明内のさらに別の興味深いサブグループは、−Ｘ−Ｒ2が−ＮＨ−Ｒ2であ
る式（Ｉ）の化合物であり、該化合物は式（Ｉ−ｃ−１）により示される。スキ
ーム４は式（Ｉ−ｃ−１）の化合物を得るための適した経路を描いている。
【００６０】
【化１６】
【００６１】 該スキーム４においては、当該技術分野において既知の方法、例えば、酢酸及
び硫酸の存在下における加水分解を用いて、式（ＸＩ−ａ）の中間体のシアノ部
分を対応するアミドに加水分解する。かくして生成する式（ＸＶＩＩＩ−ａ）の
中間体中のアミドを適した溶媒、例えば水とアセトニトリルの混合物中で、（ジ
アセトキシ）ヨードベンゼン又はそれらの官能基誘導体を用いてアミンに変換す
ることができる。次いで式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）のアミン誘導体を、アシル化化合
物を得るためにＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｎｏ．１４（１９７
５）１２１９−１２２２に記載されているようにして、例えば、テトラヒドロフ
ランのような適した溶媒中でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はそれらの官能基誘導
体、例えばイソチオシアナートと反応させることができる 式（ＶＩＩＩ）の中間体は、スキーム５に描く通りにして製造され得る。
【００６２】
【化１７】
【００６３】 式（ＸＩＸ）の中間体及び式（ＸＸ）の中間体を例えばジメチルスルホキシド
のような適した溶媒中で、例えば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下におい
て反応させ、式（ＸＶ−ａ）の中間体を生成させることができる。式（ＸＶ−ａ
）の中間体中のニトロ部分を当該技術分野において既知の還元法、例えば、メタ
ノール中で、且つラネイニッケルのような触媒の存在下において水素を用いるニ
トロ基の還元を用いて直接アミノ基に還元するか、あるいはニトロ部分の還元の
前に、最初にＲ4’がＲ4と同じであるが水素以外であり、Ｗが例えばハロゲン、
例えばヨードのような適した離脱基である式Ｒ4’−Ｗの中間体と、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中で、且つ例えば水素化ナトリウ
ムのような適した塩基の存在下で反応させることができる。
【００６４】 当該技術分野において既知の官能基変換の方法、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ９８／
０４１９１に挙げられている方法及び後述する実験部分に例示されている方法に
従い、式（Ｉ）の化合物を互いに転化することもできる。
【００６５】 ３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野において既
知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化すること
もできる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニ
ル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン又は適した有機もしくは無機過
酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物は、例え
ば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸
化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物には、ペルオキシ酸
、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸、例えばハロ置換ベンゼンカルボペルオキ
ソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、
例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ
ペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、
例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタ
ノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物
である。
【００６６】 当該技術分野において既知の方法を適用することにより、式（Ｉ）の化合物の
純粋な立体化学的異性体を得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化
及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのよ
うな物理的方法により分離され得る。
【００６７】 本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつか及び中間体のいくつかは不斉炭素
原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体は当該技術
分野において既知の方法の適用により得られ得る。例えば、ジアステレオマーは
選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフ
ィーなどの方法のような物理的方法により分離され得る。エナンチオマーは、ラ
セミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適した分割剤、例えばキラル酸を用い
てジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次いで該ジアステレオ
マー塩もしくは化合物の混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー
法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；最後に該
分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転化
することにより得ることができる。介在する反応が立体特異的に起これば、適し
た中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から純粋な立体化学的異性体を
得ることもできる。
【００６８】 式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、液
体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含
む。
【００６９】 前述の反応法で用いられる中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であ
り、商業的に入手可能であり得るか又は当該技術分野において既知の方法に従っ
て製造され得る。
【００７０】 好酸球分化因子（ＥＤＦ）又は好酸球コロニー刺激因子（Ｅｏ−ＣＳＦ）とし
ても既知のＩＬ−５は、好酸球のための主要な生存及び分化因子であり、従って
、組織中への好酸球の浸潤において重要な働きをしているものであると考えられ
る。好酸球流入が気管支喘息及びアレルギー性疾患、例えば口唇炎、過敏性腸疾
患、湿疹、じんま疹、脈管炎、外陰炎、ウィンターフィート（ｗｉｎｔｅｒｆｅ
ｅｔ）、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎
；ならびに他の炎症性疾患、例えば好酸球症候群、アレルギー性血管炎、好酸球
性筋膜炎、好酸球性肺炎、ＰＩＥ症候群、特発性好酸球増加症、好酸球性筋肉痛
、クローン病、潰瘍性大腸炎などの疾患における重要な病原的事象であるという
十分な証拠がある。
【００７１】 本化合物は、単球化学走性タンパク質−１及び−３（ＭＣＰ−１及びＭＣＰ−
３）のような他のケモカイン類（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ）の生産も阻害する。Ｍ
ＣＰ−１は、ＩＬ−５の生産が主に起こるＴ−細胞及び好酸球と相乗的に作用す
ることが知られている単球の両方を引き付けることが知られている（Ｃａｒｒ
ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９１，３６５２−３６５６）
。ＭＣＰ−３は好塩基球及び好酸球白血球を流通させ、活性化することが知られ
ているので、それもアレルギー性炎症において主要な役割を果たす（Ｂａｇｇｉ
ｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１
５（３），１２７−１３３）。
【００７２】 本化合物はＩＬ−１、ＩＬ−２、Ｉｌ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０
、γ−インターフェロン（ＩＦＮ−γ）及び顆粒球−マクロファージコロニー刺
激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のような他のケモカイン類の生産に全くもしくはほとん
ど影響を有しておらず、本ＩＬ−５阻害剤が広範囲の免疫抑制剤として作用しな
いことを示している。
【００７３】 in vitroにおけるヒト血液中のケモカイン測定により本化合物の選択的ケモカ
イン阻害効果を示すことができ、ＩＬ−５に関するその試験結果を後述の実験部
分で示す。マウス耳における好酸球増加症の阻害、回虫マウスモデル（Ａｓｃａ
ｒｉｓ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ）における血液好酸球増加症の阻害；マウスに
おいて抗−ＣＤ３抗体により誘導される血清ＩＬ−５タンパク質生産及び脾臓Ｉ
Ｌ−５ ｍＲＮＡ発現の減少、ならびにモルモットにおける好酸球のアレルゲン
−もしくはセファデックス−誘導肺流入の阻害のような生体内観察は、好酸球−
依存性炎症性疾患の処置における本化合物の有用性を示している。
【００７４】 ＩＬ−５生産の本阻害剤は、経口的に活性な化合物である。
【００７５】 式（ＸＩ−ａ）の中間体は興味深い中間体である。それらは式（Ｉ）の化合物
の製造における中間体としての特定の有用性を有しているのみでなく、それらは
価値のある薬理学的活性も有している。
【００７６】 上記の薬理学的性質を見ると、式（Ｉ）の化合物を薬剤として用いることがで
きる。特に前述の好酸球−依存性炎症性疾患、さらに特定的には気管支喘息、ア
トピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎の処置のための薬剤
の製造において本化合物を用いることができる。
【００７７】 式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、好酸球−依存性炎症性疾患、特に気管
支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎に苦しむ
人間を含む温血動物の処置の方法を提供する。該方法は、有効量の式（Ｉ）の化
合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩又は可能な立
体異性体を、ヒトを含む温血動物に全身的もしくは局所的に投与することを含む
。
【００７８】 本発明はまた、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され
得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、好酸球−依存性炎症性疾患の処置のため
の組成物も提供する。
【００７９】 本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として治療的に有効な量
の基本的な形態もしくは付加塩の形態における特定の化合物を、製薬学的に許容
され得る担体と緊密な混合物として合わせ、担体は投与のために望ましい調剤の
形態に依存して多様な形態をとり得る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、
好ましくは経口的、経皮的又は非経口的投与のような全身的投与；あるいは吸入
、鼻スプレー、点眼又はクリーム、ジェル、シャンプーを介するような局所的投
与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製に
おいて、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー
及び溶液のような経口的液体調剤の場合、水、グリコール、油、アルコールなど
：あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与
の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、
その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成
物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性
を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば、担体が食塩水、グル
コース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製す
ることができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した
液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合
、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有
意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み
合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ及び
／又は所望の組成物の調製を助けることができる。これらの組成物は種々の方法
で、例えば、経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与され得
る。局所的適用のために適した組成物として、薬剤を局所的に投与するために通
常用いられるすべての組成物、例えば、クリーム、ジェリー、包帯、シャンプー
、チンキ剤、塗布剤、軟膏、膏薬（ｓａｌｖｅｓ）、散剤などを挙げることがで
きる。該組成物の適用は、例えば、窒素、二酸化炭素、フレオンのようなプロペ
ラントを用いるか、あるいはポンプスプレーのようにプロペラントを用いないエ
アゾール、ドロップス、ローションあるいは半固体、例えば綿棒により適用され
得る増粘組成物によることができる。特に、軟膏剤、クリーム、ジェリー、軟膏
などのような半固体組成物は用いるのに便利であろう。
【００８０】 前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位
形態で調製するのが特に有利である。明細書及び請求の範囲で用いられる投薬単
位形態とは、単位投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は
所望の治療効果を生むために計算された、あらかじめ決められた量の活性成分を
、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は、錠剤
（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハー
ス、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などならびに分離され
たその倍数である。
【００８１】 製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化
するために、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用い
るのが有利であり得る。また、アルコールのような補助−溶媒も製薬学的組成物
中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができ
る。水性組成物の調製のためには本化合物の付加塩が、それらの水溶性の向上の
ために、より適していることが明らかである。
【００８２】 適したシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリン又は、シク
ロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれより多
くがＣ1-6アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されているそ
れらのエーテル及び混合エーテル、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒ
ドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくは
ヒドロキシブチル；カルボキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくは
カルボキシエチル；Ｃ1-6アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ1-6アルキルオ
キシカルボニルＣ1-6アルキルもしくはカルボキシ−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6
アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピ
ル；Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、特に２−アセチルオキシプ
ロピルで置換されているそれらのエーテル及び混合エーテルである。錯体化剤（
ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−Ｃ
Ｄ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒド
ロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプ
ロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ及び特に
２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００８３】 混合エーテルという用語は、少なくとも２つのシクロデキストリンヒドロキシ
基が異なる基で、例えばヒドロキシプロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化
されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【００８４】 平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、無水グルコースのモル当たりのアルコキシ単位
のモルの平均数の尺度として用いられる。種々の分析的方法によりＭ．Ｓ．値を
決定することができ、質量分析により測定される場合、好ましくはＭ．Ｓ．は０
．１２５〜１０の範囲である。
【００８５】 平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は無水グルコース単位当たりの置換されたヒドロキシ
ルの平均数を指す。種々の分析的方法によりＤ．Ｓ．値を決定することができ、
質量分析により測定される場合、好ましくはＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲で
ある。
【００８６】 ＩＬ−５阻害剤としてのそれらの高度の選択性のために、上記で定義した式（
Ｉ）の化合物はレセプターをマーキングするか又は同定するためにも有用である
。この目的のために、特に分子中の１つもしくはそれより多い原子を部分的にも
しくは完全に、それらの放射性同位体で置き換えることによって、本発明の化合
物を標識する必要がある。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素又はフッ素
の放射性同位体である少なくとも１つのハロを有する化合物；あるいは少なくと
も１つの11Ｃ−原子又はトリチウム原子を有する化合物である。
【００８７】 １つの特定の群は、Ｒ3及び／又はＲ4が放射性ハロゲン原子である式（Ｉ）の
化合物から成る。一般的に、ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、ハロ
ゲン原子を適した同位体で置き換えることにより、放射性標識され易い。この目
的に適したハロゲン放射性同位体は放射性ヨウ化物、例えば122Ｉ、123Ｉ、125
Ｉ、131Ｉ；放射性臭化物、例えば75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒならびに
放射性フッ化物、例えば18Ｆである。適した交換反応によるか、又は式（Ｉ）の
ハロゲン誘導体の製造のための本明細書上記で記載した方法のいずれか１つを用
いることにより、放射性ハロゲン原子の導入を行うことができる。
【００８８】 放射性標識の他の興味深い形態は、11Ｃ−原子による炭素原子の置き換え又は
トリチウム原子による水素原子の置き換えによるものである。
【００８９】 従って、該放射性標識された式（Ｉ）の化合物を生物材料中のレセプター部位
を特異的にマーキングする方法において用いることができる。該方法は、（ａ）
式（Ｉ）の化合物を放射性標識し、（ｂ）この放射性標識化合物を生物材料に投
与し、続いて（ｃ）放射性標識化合物からの発光を検出する段階を含んでなる。
生物材料という用語は、生物学的起源を有するすべての種類の材料を含むものと
する。さらに特定的には、この用語は組織試料、血漿又は体液を指すが、動物、
特に温血動物、あるいは動物の一部、例えば器官も指す。
【００９０】 放射性標識された式（Ｉ）の化合物は、試験化合物が特定のレセプター部位を
占有するか又は結合する能力を有しているか否かをスクリーニングするための薬
剤としても有用である。試験化合物がそのような特定のレセプター部位から式（
Ｉ）の化合物を押しのける程度は、該レセプターのアゴニスト、アンタゴニスト
又は混合アゴニスト／アンタゴニストとしての試験化合物の能力を示すであろう
。
【００９１】 in vivoアッセイで用いる場合、放射性標識化合物を適した組成物中において
動物に投与し、画像化法、例えばシングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣ
Ｔ）又は陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）などを用いて該放射性標識化合物の位置
を検出する。この方法で、体全体に及ぶ特定のレセプター部位の分布を検出する
ことができ、該レセプター部位を含有する器官を前述の画像化法により視覚化す
ることができる。放射性標識された式（Ｉ）の化合物を投与し、放射性化合物か
らの発光を検出することにより器官を画像化するこの方法も、本発明の一部を構
成する。
【００９２】 一般に、治療的に有効な毎日の量は体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ
、特に体重のｋｇ当たり０．０５ｍｇ〜１０ｍｇであろうと思われる。処置の方
法は、１日当たりに２〜４回の摂取という管理で活性成分を投与することも含み
得る。実験の部 以下の実施例において、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを示し、「ＲＴ
」は室温を示し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、「ＥｔＯ
Ａｃ」は酢酸エチルを示し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し、「
ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示す。 Ａ．中間化合物の製造 実施例Ａ１ ａ）ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の２−クロロプロパンニトリル（０．２モル）及び
１，３−ジクロロ−５−ニトロベンゼン（０．２モル）の混合物をＲＴにおいて
ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（１モル）の溶液に、温度を３０℃未満に
保ちながら滴下した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ出し、Ｈ
Ｃｌで酸性化した。沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた
。有機溶液をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／
シクロヘキサン ７０／３０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１９．５
ｇ（４０％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−メチル−４−ニトロベンゼンア
セトニトリル（中間体１）を得た。 ｂ）０℃においてＮ2流下に、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体（１）（０．０
６１２モル）の溶液にＮａＨ ８０％（０．０９１８モル）を分けて加えた。混
合物をＮ2流下で０℃において１時間撹拌した。０℃においてＣＨ3Ｉ（０．０９
１８モル）を滴下した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ出
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し
、溶媒を蒸発させ、１７．１ｇの２，６−ジクロロ−α，α−ジメチル−４−ニ
トロベンゼンアセトニトリル（中間体２）を得た。 ｃ）ＣＨ3ＯＨ（２００ｍｌ）中の中間体（２）（０．０６６モル）の混合物を
ＲＴにおいて３バールの圧力下で、触媒としてラネイニッケル（１５ｇ）を用い
て１時間水素化した。Ｈ2の吸収の後、セライトを介して触媒を濾過し、ＣＨ3Ｏ
Ｈで洗浄し、濾液を蒸発させ、１７．１ｇの４−アミノ−２，６−ジクロロ−α
，α−ジメチルベンゼンアセトニトリル（中間体３）を得た。 ｄ）無水酢酸（０．１４８４モル）をＲＴにおいてトルエン（２００ｍｌ）中の
４−アミノ−２，６−ジクロロ−α，α−ジメチルベンゼンアセトニトリル（０
．０７４２モル）の溶液に滴下した。混合物を４時間撹拌し、還流した。溶媒を
蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。有機溶液をＫ2ＣＯ3 １０％及
びＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１９．０ｇ（９５％）の
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］ア
セトニトリル（中間体４）を得た。 ｅ）ピリジン（１５０ｍｌ）中の中間体（４）（０．０７モル）及びトリエチル
アミン（０．０７モル）の混合物を６０℃で撹拌した。混合物を介してＨ2Ｓを
泡立てた。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。さらに２４時間、混合物を介し
てＨ2Ｓを泡立てた。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2及びＣＨ3ＯＨ中に取
り上げた。有機溶液をＨＣｌ ３Ｎ及びＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿を濾過し、乾燥
し、１４．７ｇ（６９％）のＮ−［４−［１−（アミノスルフィニル）−１−メ
チルエチル］−３，５−ジクロロフェニル］アセトアミド（中間体５）を得た。
ｆ）エタノール（３００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０４８１モル）及び２−
ブロモ−１−フェニルエタノン（０．０５２９モル）の混合物を４時間撹拌し、
還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。有機溶液を
Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて２０．０ｇのＮ−［３，５
−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（４−フェニル−２−チアゾリル）エチル
］フェニル］アセトアミド（中間体６）を得た。 ｇ）ＨＣｌ ３Ｎ（２００ｍｌ）及びエタノール（３００ｍｌ）中の中間体（６
）（０．０４９３モル）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ
た。残留物を濃ＮＨ4ＯＨ溶液を用いて塩基性とし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有
機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2 ／シクロヘキサン ７０／３０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６．５
ｇ（３６％）の３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（４−フェニル−２
−チアゾリル）エチル］ベンゼンアミン（中間体７）を得た。 ｈ）少量のＨ2Ｏ中のＮａＮＯ2（０．０１７モル）の溶液を５℃において酢酸（
５０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１７モル）の溶
液に加えた。混合物を０℃で３５分間撹拌し、次いで水（７００ｍｌ）中のシア
ノアセチルカルバミン酸エチル（０．０２３８モル）及び酢酸ナトリウム（６２
ｇ）の溶液に加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏ
で洗浄し、遠心した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げた。有機溶液をＨ2Ｏで
洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、７．６ｇ（８４％）の［［［３，５
−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（４−フェラメ−２−チアゾルル）エチル
］フェニル］ヒドラゾノ］シアノアセチル］カルバミン酸エチル（中間体８）を
得た。 ｉ）酢酸（７０ｍｌ）中の中間体（８）（０．０１４３モル）及び酢酸カリウム
（０．０１５モル）の混合物を３時間撹拌し、還流し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ出した。
沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に取り上げた。有機溶液をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し
、濾過し、溶媒を蒸発させ、８．３ｇの２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メ
チル−１−（４−フェニル−２−チアゾリル）エチル］フェニル］−２，３，４
，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボ
ニトリル（中間体９）を得た。 ｊ）濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）及び酢酸（７５ｍｌ）中の中間体（９）（０．０１７
１モル）の混合物を３時間撹拌し、還流した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ
出した。沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ中に取り上げた。有機溶液
を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、６．８ｇ（７９％）の２−［３，５−ジク
ロロ−４−［１−メチル−１−（４−フェニル−２−チアゾリル）エチル］フェ
ニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリ
アジン−６−カルボン酸（中間体１０）を得た。実施例Ａ２ ａ）Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）中のＮａＮＯ2（０．３６モル）の溶液を、１０℃で撹拌
されている酢酸（７００ｍｌ）及びＨＣｌ（１０２ｍｌ）中の中間体（３）（０
．３４モル）の溶液に加えた。反応混合物を１０℃で８０分間撹拌した。酢酸ナ
トリウム（１．０２モル）及び（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）
ビスカルバミン酸ジエチル（０．３７４モル）の粉末化混合物を加え、反応混合
物を４０分間撹拌した。反応混合物を砕氷上に注ぎ出した。沈殿を濾過し、水で
洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げ、層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させ、１３８．５ｇ（８４％）のＮ，Ｎ’−［２−［［３，５−ジクロ
ロ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］ヒドラゾノ］−１，３−
ジオキソ−１，３−プロパンジイル］ジカルバミン酸ジエチル（中間体１１）を
得た。 ｂ）酢酸（１０００ｍｌ）中の中間体（１１）（０．２８モル）及び酢酸カリウ
ム（０．２８モル）の溶液を３時間撹拌し、還流した。［［２−［３，５−ジク
ロロ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］カルボニ
ル］カルバミン酸エチル（中間体１２）を含有する反応混合物をそのまま次の段
階に用いた。 ｃ）中間体（１２）（粗反応混合物）をＨＣｌ ３６％（０．８４モル）で処理
した。反応混合物を４時間撹拌し、還流し、次いでＲＴで週末を経て撹拌した。
反応混合物を砕氷上に注ぎ出し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離され
た有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１１１．６ｇの２−［３，５−ジ
クロロ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２，３，４，５−
テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（
中間体１３）を得た。 ｄ）メルカプト酢酸（２５０．０ｍｌ）中の中間体（１３）（０．２８モル）の
懸濁液を１００℃で４時間撹拌し、次いでＲＴに冷まし、終夜撹拌した。反応混
合物を砕氷上に注ぎ出し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機
層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸
させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（
溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発
させた。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥
して３６．８ｇ（４１％）の２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，
５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）−α，α−ジメチ
ルベンゼンアセトニトリルを得た。濾液をＤＩＰＥ中で撹拌し、得られる沈殿を
濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、２．５ｇ（３％）の２，６−ジクロロ−４
−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ
）−イル）−α，α−ジメチルベンゼンアセトニトリル（中間体１４）を得た。
ｅ）ピリジン（５００ｍｌ）中の中間体（１４）（０．１０７モル）及びＮ，Ｎ
−ビス（１−メチルエチル）エタナミン（０．３１５モル）の溶液を撹拌し、８
０℃に加熱した。この溶液を介してＨ2Ｓを８０℃において２４時間泡立たせた
。Ｈ2Ｓガスの流入を止め、反応混合物をＲＴで週末を経て撹拌した。溶媒を蒸
発させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（５００ｍｌ；９：１）を加え、この混合物
を２Ｎ ＨＣｌ（１０００ｍｌ）中に０℃において注ぎ出した。混合物を１０分
間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥し、２３．２ｇ（６４％）の２，６−ジクロロ
−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４］−α，α−ジメチ
ルベンゼンエタンチオアミド（中間体１５）を得た。実施例Ａ３ ａ）ピリジン（３００ｍｌ）中の中間体（３）（０．１４８４モル）及びトリエ
チルアミン（０．１５モル）の溶液を６０℃で撹拌した。混合物を介してＨ2Ｓ
を４日間泡立てた。さらにトリエチルアミン（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を
２４時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、６０℃におい
て混合物を介してＨ2Ｓを泡立てた。溶媒を蒸発させた。残留物を、少量のＣＨ3 ＯＨを含有するＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。有機溶液を３Ｎ ＨＣｌで洗浄し、
沈殿が生じた。沈殿を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９：１）中に取り上げ
、ＮａＨＣＯ3、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジ
エチルエーテル中で煮沸し、濾過し、乾燥し、１４．１ｇ（３７％）の４−アミ
ノ−２，６−ジクロロ−α，α−ジメチルベンゼンエタンチオアミド（中間体１
６）を得た。 ｂ）エタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１６）（０．０４２７１モル）及び
３−アミノ−２−ブロモ−１−フェニル−プロパノン（０．０４３モル）の混合
物をＮ2雰囲気下に、５０℃において４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１０％
Ｋ2ＣＯ3水溶液を加え、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層
を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／０から
９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−フロパノール
中に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化
した。溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノールから再結晶した。沈殿を濾
過し、乾燥し、６．７ｇ（３５％）の２−［１−（４−アミノ−２，６−ジクロ
ロフェニル）−１−メチルエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５−チア
ゾール−メタナミン（中間体１７）を得た。 ｃ）１０℃において中間体（１７）（０．０１４１モル）を酢酸（５０ｍｌ）及
びＨＣｌ、３７％（４．２３ｍｌ）の混合物中で撹拌した。水（５ｍｌ）中のＮ
ａＮＯ2（０．０１４１４モル）の溶液を１０℃において１５分かけて滴下した
。反応混合物を１０℃において１時間撹拌した。酢酸ナトリウム（０．０４７５
モル）及び（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビスカルバミン酸ジ
エチル（０．０１６モル）を１度に加え、得られる反応混合物をＲＴで１時間撹
拌した。反応混合物を氷−水（４００ｍｌ）中に注いだ。ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍ
ｌ）を加え、水層を固体ＮａＨＣＯ3を用いてアルカリ性とした。分離された有
機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１０．０ｇのＮ，Ｎ’−［２−［［３
，５−ジクロロ−４−［１−［５−［（ジメチルアミノ）メチル−４−フェニル
−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］ヒドラゾノ］−１，３−ジ
オキソ−１，３−プロパンジイル］ジカルバミン酸ジエチル（中間体１８）を得
た。 ｄ）中間体（１８）（０．０１４８モル）を酢酸（７５ｍｌ）中にＲＴで溶解し
た。酢酸カリウム（０．０１４８モル）を加え、得られる反応混合物を３時間撹
拌し、還流した。溶媒を蒸発させ、［［２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［
５−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フェニル−２−チアゾリル］−１−メ
チルエチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−
１，２，４−トリアジン−６−イル］カルボニル］カルバミン酸エチル（中間体
１９）を得た。 ｅ）酢酸（７５ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）中の中間体（１９）（０．０１
４８モル）の溶液を終夜撹拌し、還流した。溶媒を蒸発させ、２−［３，５−ジ
クロロ−４−［１−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フェニル−２−
チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体２０）
を得た。実施例Ａ４ ａ）ＲＴで撹拌されているＣＨ3ＯＨ（２００ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩
酸塩（０．１０８５モル）の溶液にＮａＯＣＨ3 ３０％（０．５９２モル）を
加えた。混合物を１０分間撹拌した。中間体（３）（０．０５４２モル）を分け
て加え、得られる反応混合物を終夜撹拌し、還流した。溶媒を蒸発させた。残留
物をＣＨ2Ｃｌ2及び水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥
し、３．７ｇ（２６％）の４−アミノ−２，６−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−
α，α−ジメチルベンゼンエタンイミドアミド（中間体２１）を得た。 ｂ）ＣＨ2Ｃｌ2（１９０ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０３２３モル）及びＮ
，Ｎ−ビス（メチルエチル）エタナミン（０．０３３９モル）の溶液を１５℃で
撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の塩化２−クロロベンゾイル（０．０３２
３モル）の溶液を滴下し、得られる反応混合物を１時間撹拌した。水を加えた。
有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸
発器上で共沸させ、１３．０ｇの［１−アミノ−２−（４−アミノ−２，６−ジ
クロロフェニル）−２−メチルプロピリデニル］アミノ ２−クロロベンゾエー
ト（中間体２２）を得た。 ｃ）ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の中間体（２２）（０．０３２３モル）及びｐ−
トルエンスルホン酸（０．０３２３モル）の溶液を１５０℃で３０分間撹拌した
。反応混合物を冷却した。水を加え、この混合物をトルエンで抽出した。分離さ
れた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カ
ラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。所望の画分を
集め、溶媒を蒸発させた。濃縮物をＥｔＯＡｃと一緒に共沸させ、１１．７ｇの
３，５−ジクロロ−４−［１−［５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル］−１−メチルエチル］ベンゼンアミン（中間体２３
）を得た。 ｄ）酢酸（１００ｍｌ）中の中間体（２３）（０．０３０２モル）及び濃ＨＣｌ
（０．０９０６モル）の溶液を０℃で撹拌した。水（１０ｍｌ）中のＮａＮＯ2
（０．０３２モル）の溶液を０℃において滴下した。反応混合物を０℃で１時間
撹拌した。酢酸ナトリウム（０．０９０６モル）及び（１，３−ジオキソ−１，
３−プロパンジイル）ビスカルバミン酸ジエチル（０．０３３２モル）の粉末化
混合物を分けて加えた。混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。水を加え、この
混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸
発させ、Ｎ，Ｎ’−［２−［［３，５−ジクロロ−４−［１−［５−（２−クロ
ロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−メチルエチル
］フェニル］ヒドラゾノ］−１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル］ジカ
ルバミン酸ジエチル（中間体２４）を得た。 ｅ）酢酸（２００ｍｌ）中の中間体（２４）（０．０３０２モル）及び酢酸ナト
リウム（０．０３０２モル）の溶液を３時間撹拌し、還流した。反応混合物を水
中に注ぎ出し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し
、濾過し、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、［［
２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［５−（２−クロロフェニル）−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル］−１−メチルエチル］フェニル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル
］カルボニル］カルバミン酸エチル（中間体２５）を得た。 ｆ）ＨＣｌ ３６％（１０ｍｌ）及び酢酸（２００ｍｌ）中の中間体（２５）（
０．０３０２モル）の混合物を終夜撹拌し、還流した。反応混合物を砕氷上に注
ぎ出し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発させ、１６．３ｇの２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［５−
［２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−メ
チルエチル］フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−ジオキソ−
１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体２６）を得た。
【００９３】 実施例Ａ．４に記載した反応法に類似して以下の中間体を製造した。
【００９４】
【表１】
【００９５】実施例Ａ５ ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中の化合物（１９）（０．００６６９モル）の溶液に
ＳＯＣｌ2（１０ｍｌ）を加えた。反応溶液を１時間撹拌し、還流し、次いで冷
却し、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、塩化２−
［１−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，
２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル］−４
−フェニル−５−チアゾールアセチル（中間体３６）を得た。実施例Ａ６ ａ）ＳＯＣｌ2（５０ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の化合物（５６）（
０．０１６３モル）の混合物をＲＴで約３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留
物をトルエンと共沸させ、１１．３ｇの塩化３−［２−［１−［２，６−ジクロ
ロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２
（３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル］−４−（２−クロロフェニル
）−５−チアゾリル］ベンゾイル（中間体３７）を得た。 ｂ）Ｎ2雰囲気下における反応。２−メトキシエタナミン（０．００２０モル）
を、ＲＴで撹拌されているＭｇＳＯ4（０．８００ｇ）を含有するＣＨ2Ｃｌ2（
２５ｍｌ）中の化合物（６７）（０．００１６６７モル）の溶液に加えた。反応
混合物をＲＴで３日間撹拌した。さらに２−メトキシエタナミン（２当量）を加
え、反応混合物を終夜撹拌した。濾過によりＭｇＳＯ4を除去し、２−［３，５
−ジクロロ−４−［１−［４−（２−クロロフェニル）−５−［３−［［（２−
メトキシエチル）イミノ］メチル］フェニル］−２−チアゾリル］−１−メチル
エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
（中間体３８）を含有する濾液をそのまま続く反応段階で用いた。実施例Ａ７ ａ）酢酸（１２０ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4（８０ｍｌ）中の中間体（１４）（０．０
３０８モル）の混合物を１１０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を
ＲＴに冷まし、砕氷上に注ぎ出した。沈殿を濾過し、洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ 3 ＯＨ ９０／１０中に溶解し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を
トルエンと共沸させ、９．１ｇ（８６％）の２，６−ジクロロ−４−（４，５−
ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］−
α，α−ジメチルベンゼンアセトアミド（中間体３９）を得た。 ｂ）アセトニトリル（１８０ｍｌ）及び水（１８０ｍｌ）中の中間体（３９）（
０．０２６モル）の混合物をＲＴで撹拌し、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（
０．０２９モル）を加え、反応混合物を４時間撹拌した。混合物を氷−水（４０
０ｍｌ）中に注ぎ出した。ＨＣｌ（２０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を３０分
間撹拌し、ＤＩＰＥで洗浄した。ＮａＯＨ ５０％を用いて水層を塩基性とし、
溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで、及び次いでＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 ９０／１０で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた
。残留物をトルエンと共沸させ、乾燥し、６．２ｇ（７５％）の２−［４−（１
−アミノ−１−メチルエチル）−３，５−ジクロロフェニル］−１，２，４−ト
リアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（中間体４０）を得た。 ｃ）テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の中間体（４０）（０．００３２モル）の
混合物をＲＴで撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のベンゾイルイソチオシアナー
ト（０．００３５モル）の溶液をＲＴで滴下し、反応混合物を３時間撹拌した。
溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄した。分離された
有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．５ｇのＮ−ベンゾイル−Ｎ’−
［１−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，
２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル］チオ
ウレア（中間体４１）を得た。実施例Ａ８ トルエン（４０ｍｌ）中の化合物（５０）（０．００１８モル）の混合物を撹
拌し、６０℃に加熱した。混合物をＨＣｌガスで３時間処理し、還流温度に加熱
した。次いで混合物をホスゲンガスで４時間処理した。反応混合物を介してＮ2
ガスを１時間泡立てた。溶媒を蒸発させ、２−［３，５−ジクロロ−４−［１−
メチル−１−［５−（３−ニトロソフェニル）−４−フェニル−２−チアゾリル
］エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオ
ン（中間体４２）を得た。実施例Ａ９ ａ）Ｈ2ＳＯ4 ９０％（９００ｍｌ）中の（±）−α−（４−アミノ−２，６−
ジクロロフェニル）−２−ピリジンアセトニトリル（０．３２４モル）の混合物
を９０℃で２時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ出し、濃ＮＨ4ＯＨ溶液を用いて塩
基性とした。沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、遠心した。残留物を乾燥し、８６
．０ｇ（９０％）の（±）−α−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−
２−ピリジンアセトアミド（中間体４３）を得た。 ｂ）中間体４３から出発し、実施例Ａ２ａ）〜Ａ２ｃ）に記載したと同じ反応法
を用いて、（±）−２−［４−［２−アミノ−２−オキソ−（２−ピリジニル）
エチル］−３，５−ジクロロフェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，
５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（中間体４４）を製造
した。実施例Ａ１０ ａ）Ｈ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏ／酢酸の混合物（１５０ｍｌ）中の（±）−２，６−ジク
ロロ−α−メチル−４−ニトロベンゼンアセトニトリル（０．１６３２モル）の
混合物を２時間撹拌し、還流し、次いで砕氷上に注ぎ出し、この混合物をＣＨ2
Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残
留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、３１
．９ｇ（７４％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−メチル−４−ニトロベンゼ
ン酢酸（中間体４５）を得た。 ｂ）ＳＯＣｌ2（２００ｍｌ）中の中間体（４５）（０．０７５６モル）の溶液
を２時間撹拌し、還流した。溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上
で共沸させ、塩化（±）−２，６−ジクロロ−α−メチル−４−ニトロベンゼン
アセチル（中間体４６）を得た。 ｃ）ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の中間体（４６）（０．０７５６モル）の溶液を
、０℃で撹拌されているＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）中のベンゾイルヒドラジン（
０．０７５６モル）及びＮ，Ｎ−（１−メチルエチル）エタンアミン（０．０８
３２モル）の溶液に加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。水を加えた。
有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の
短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
９７／３）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテ
ル中で撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、２７．５ｇ（９５
％）の（±）−２，６−ジクロロ−α−メチル−４−ニトロベンゼン酢酸（ベン
ゾイル）ヒドラジド（中間体４７）を得た。 ｄ）ＰＯＣｌ3（２５０ｍｌ）中の中間体（４７）（０．０７２モル）の混合物
をＲＴで終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共
沸させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げ、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄
し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化
させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、２０．１ｇ（７７
％）の（±）−２−［１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）エチル］
−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（中間体４８）を得た。 ｅ）ＣＨ3ＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体（４８）（０．０２３モル）の混合物
を、活性化木炭上のパラジウム（５％）（２ｇ）を触媒として用い、チオフェン
（２ｍｌ）の存在下で水素化した。水素（３当量）の吸収の後、触媒をジカライ
ト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させ、
濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、５ｇ（６５％）の（±）−３，５
−ジクロロ−４−［１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）エチル］ベンゼンアミン（中間体４９）を得た。 Ｂ．最終的化合物の製造 実施例Ｂ１ ａ）メルカプト酢酸（７ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０１３３モル）の混合
物を１７５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ出し、Ｋ2ＣＯ3 を用いて塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し
、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９／１）。純
粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．２ｇ（３６％）の２−［３，５−ジクロ
ロ−４−［１−メチル−１−（４−フェニル−２−チアゾリル）エチル］フェニ
ル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物１）を
得た。ｂ）メルカプト酢酸（３０ｍｌ）中の中間体（４４）（０．００９５８モ
ル）の混合物を１７５℃で３時間撹拌し、次いでＲＴに冷ました。ＣＨ2Ｃｌ2及
び氷を加えた。次いでＫ2ＣＯ3 １０％を加えた。有機層を分離し、乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集
め、溶媒を蒸発させた。残留物をＫ2ＣＯ3 １０％中に取り上げた。混合物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で洗浄し、ＨＣｌ ６Ｎを用いて酸性化した。沈殿を濾過し、２−プロ
パノンで洗浄し、乾燥し、０．４ｇの２−［３，５−ジクロロ−４−（２−ピリ
ジニルメチル）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオン塩酸塩（１：１）；水和物（１：１）（化合物１０７）を得た。実施例Ｂ２ エタノール（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０
１１１モル）及び２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−１−プロパノン（
０．０１２１モル）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。トル
エンを加え、回転蒸発器上で共沸させた。粗油をＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌し、水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃから結晶化させ
た。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、４．３ｇ（７６％）の２−［
３，５−ジクロロ−４−［１−［４−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２
−チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３
，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物３）を得た。実施例Ｂ３ ａ）ＣＨ3ＯＨ（２５ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物（９）（０．０
０１８３モル）及びＮａＯＨ １Ｎ（０．００５５モル）の混合物をＲＴで終夜
撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（８ｍｌ）を用いて酸性化し、生成物をＥ
ｔＯＡｃ中に取り上げた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで
洗浄し、乾燥し、０．８ｇ（７９％）の２−［１−［２，６−ジクロロ−４−（
４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−
イル）フェニル］−１−メチルエチル］−４−フェニル−５−チアゾール酢酸（
化合物１９）を得た。 ｂ）ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の化合物（１９）（０．００４８３モル）、１，
４’−ビピペリジン二塩酸塩（０．００５８モル）及びＮ−エチル−Ｎ−（１−
メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０１４５モル）の混合物をＮ2雰囲気
下で撹拌し、０℃に冷却した。０℃においてＮ’−（エチルカルボンイミドイル
）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（０．００５８モル
）を加えた。混合物をＲＴに温め、次いで終夜撹拌した。水を加え、この混合物
をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９：１）で抽出した。分離された有機層を乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９２．５／７．５）。所望
の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のＨＰＬＣによりさら
に精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ３０分以内における１００／０
から９０／１０への勾配）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を煮
沸ＤＩＰＥ中で撹拌し、次いで濾過し、乾燥し、１．０ｇ（３３％）の１’−［
［２−［１−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ
−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル
−４−フェニル−５−チアゾリル］アセチル］−（１，４’−ジピペリジン）（
化合物２４）を得た。実施例Ｂ４ ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の中間体（３６）（０．００３３４モル）の溶液を
ＲＴで撹拌した。Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）エタナミン（０．００６６
８モル）を加えた。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）ピペラ
ジン（０．００６７モル）の溶液を０℃でゆっくり加えた。反応混合物をＲＴで
終夜撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を加えた。ブラインを加えた。有機層を分離し、乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のＨＰＬＣにより精製し
た（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ３０分以内における１００／０から９０
／１０への勾配）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中
で撹拌し、濾過し、乾燥し、０．３ｇ（１５％）の１−［［２−［１−［２，６
−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリア
ジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル］−４−フェニル−２
−チアゾリル］アセチル−４−フェニルメチル）ピペラジン（化合物３５）を得
た。実施例Ｂ５ Ｎ2流下に、０℃においてナトリウム（０．００６７モル）をエタノール（８
ｍｌ）中に溶解し、次いでＮ2流下に、ＲＴにおいてＴＨＦ（４０ｍｌ）中の化
合物（２５）（０．００６７モル）の撹拌溶液に滴下した。混合物を還流温度ま
で加熱した。ＮａＢＨ4（０．０１０モル）を分けて加えた。混合物を３０分間
撹拌し、次いでＲＴに冷却し、氷水中に注ぎ出し、濃ＨＣｌ溶液を用いて酸性化
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し
、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｄ
ＩＰＥで洗浄し、乾燥し、３．７ｇ（９９％）の（±）−２−［３，５−ジクロ
ロ−４−［１−［５−（ヒドロキシフェニルメチル）−４−フェニル−２−チア
ゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（
２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物２９）を得た。実施例Ｂ６ ａ）ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）中の化合物（３０）（０．００４５７モル）の溶液
をＲＴで撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2中の１ＭのＢＢｒ3（０．０１３７モル）を滴下
した。混合物を１６時間撹拌し、還流し、次いでＣＨ3ＯＨ（１５ｍｌ）で処理
し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２
．１ｇ（８４％）の２−［４−［１−［５−（ブロモメチル）−４−フェニル−
２−チアゾリル］−１−メチルエチル］−３，５−ジクロロフェニル］−１，２
，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物４１）を得た。 ｂ）ＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）中の化合物（４１）（０．００１８モル）、１−（
メトキシエチル）ピペラジン（０．００１８モル）及びＫ2ＣＯ3（０．００３６
モル）の混合物を１６時間撹拌し、還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ2
Ｃｌ2中に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶
離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９．８／０．２、９９／１及び９５／５）。
所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌した。沈殿を
濾過し、洗浄し、乾燥し、０．６ｇ（５５％）の２−［３，５−ジクロロ−４−
［１−［５−［［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル］−
４−フェニル−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４
−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物４２）を得た。実施例Ｂ７ ａ）ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の化合物（４９）（０．０３６モル）の混合物をチ
オフェン（３ｍｌ）の存在下に、触媒としてＰｔ／Ｃ ５％（３ｇ）を用い、５
０℃において水素化した。Ｈ2の部分的吸収の後、触媒を濾過し、濾液を濃縮し
た。残留画分を、Ｐｔ／Ｃ ５％（５ｇ）を触媒として用いて再度水素化した。
Ｈ2の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のＨ
ＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。所望の
画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過し
、洗浄し、乾燥し、１１ｇの２−［４−［１−［５−（３−アミノフェニル）−
４−フェニル−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］−３，５−ジクロロフェ
ニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物５０
）を得た。 ｂ）ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の化合物（５０）（０．００１８モル）、無水酢
酸（０．００２４モル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．００
２１モル）の混合物をＲＴで３０分間撹拌した。さらにＣＨ2Ｃｌ2を加え、得ら
れる溶液を５％ＮａＨＣＯ3水溶液、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９．８／０．２
から９８／２まで）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ
中で撹拌し、濾過し、乾燥し、０．７ｇ（６５％）のＮ−［３−［２−［１−［
２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−
トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル］−４−フェニ
ル−５−チアゾリル］フェニル］アセトアミド（化合物５１）を得た。 ｃ）酢酸（３０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）中の化合物（５０）（０．００１８モ
ル）及びシアン酸ナトリウム塩（０．０１１７モル）の混合物を４０℃で２日間
撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げた。この混合物をＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９０／１０）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し
、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸（５０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（５ｍｌ）中に溶解
した。得られる懸濁液を６０℃で２時間撹拌した。溶液をＲＴに冷まし、次いで
濃縮した。残留物を水中に取り上げ、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９０／１
０）で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留
物をシリカゲル上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
１００／０、９０／１０（３０分））。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた
。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過し、洗浄し、乾燥し、０．５ｇのＮ−［３
−［２−［１−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキ
ソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチ
ル］−４−フェニル−５−チアゾリル］フェニル］ウレア（化合物５４）を得た
。 ｄ）ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の化合物（５０）（０．０００９モル）及びＮ，
Ｎ−ビス（１−メチルエチル）エタナミン（０．００１３モル）の溶液を撹拌し
、０〜５℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の塩化スルファモイル（０．
００１３モル）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、Ｈ 2 Ｏ（２０ｍｌ）を加えた。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤
：（Ｈ2Ｏ中の０．５％酢酸アンモニウム）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ６７．５
／２５／７．５；１０分後に０／５０／５０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発
させた。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌した。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、０．
３ｇのＮ−［３−［２−［１−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−
３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル−１
−メチルエチル］−４−フェニル−５−チアゾリル］フェニル］スルファミド（
化合物６０）を得た。 ｅ）エタノール（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ）中の化合物（５０）（０．
００２２７モル）及びＤ−グルコース（０．７５０ｇ）の混合物をＮ2雰囲気下
に、１００℃において終夜撹拌した。さらにＤ−グルコース（０．２００ｇ）を
加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ
ＰＬＣにより精製した（溶離剤：（Ｈ2Ｏ中の０．５％酢酸アンモニウム）／Ｃ
Ｈ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ４０／３０／３０）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ
た。油にＣＨ3ＣＮを加え、沈殿を生ぜしめた。残留物をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより再精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９０
／１０から０／１００）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩ
ＰＥ中で撹拌し、濾過し、乾燥し、０．５ｇ（３１％）の（α＋β）−２−［３
，５−ジクロロ−４−［１−［５−［３−［［テトラヒドロ−３，４，５−トリ
ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−２−イル］アミノ］フ
ェニル］−４−フェニル−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−
１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン ２−プロパノラート
（１：１）（化合物６４）を得た。実施例Ｂ８ ａ）酢酸（９０ｍｌ）中の化合物（５５）（０．０１３７モル）の溶液をＲＴで
撹拌した。ＨＢｒ ４８％（７５ｍｌ）を加え、反応混合物を９０℃で終夜撹拌
し、次いで１００℃で７日間撹拌した。さらにＨＢｒ ４８％（２０ｍｌ）を加
え、得られる反応混合物を水（６００ｍｌ）中に注ぎ出した。この混合物をＣＨ 2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５で抽出した。沈殿を有機層及び水層から濾過した
。固体を煮沸ＣＨ3ＣＮ中で撹拌し、次いでＲＴに冷却した。沈殿を濾過し、乾
燥し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９０／
１０（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）中で撹拌し、濾過
し、水、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９０／１０で洗浄し、乾燥し、４．４
ｇの２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−
４−フェニル−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４
−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物５８）を得た。 ｂ）ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の化合物（５８）（０．００３６３モル）及びＮ
，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）エタナミン（０．００７１８モル）の混合物を
Ｎ2雰囲気下に、０〜５℃において撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の塩化
スルファモイル（０．００５０８モル）の混合物を１度に加えた。得られる反応
混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴで終夜撹拌した。さらに塩化スルファ
モイル（０．３ｇ）を加え、反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いでさらに
終夜撹拌した。水を加えた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５を加え、層を分
離させた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
残留物をシリカゲル上（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ３０分かけて１００
／０から９７／３）、次いでＲＰ−１８ ＢＤＳ上（溶離剤：（Ｈ2Ｏ中の０．
５％酢酸アンモニウム）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ３６／３２／３２、次いで８
／４６／４６そして最後に０／０／１００）のＨＰＬＣにより精製した。所望の
画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．５ｇの３−［２−［１−［２，６−ジクロロ
−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（
３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル］−４−フェニル−５−チアゾリ
ル］フェニルスルファメート（エステル）（化合物６６）を得た。実施例Ｂ９ ａ）１，４−ジオキサン（１２５ｍｌ）中の中間体（３７）（０．０１６３モル
）の溶液をＮ2流下に、ＲＴにおいて撹拌した。ＮａＢＨ4（０．０８１５モル）
を滴下した。さらにＮａＢＨ4（０．０２６４モル）を分けて加え、反応混合物
をＲＴで終夜撹拌した。約４のｐＨまでＨＣｌ １Ｎ（８０ｍｌ）を滴下した。
混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
９９／１、次いで９８／２そして最後に９５／５）。所望の画分を集め、溶媒
を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと共沸させ、次いでＣＨ3ＣＮから結晶化さ
せた。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、５．０ｇの２−［３，５−ジ
クロロ−４−［１−［４−（２−クロロフェニル）−５−［３−（ヒドロキシメ
チル）フェニル］−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２
，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物５９）を得た。 ｂ）ＭｎＯ2（０．００８３３５モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の化合物（
５９）（０．００１６６７モル）の溶液に分けて加えた。混合物を１時間撹拌し
た。さらにＭｎＯ2（０．００８３３５モル）を加え、反応混合物を再び１時間
撹拌し、次いで５０℃に加熱し、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、
デカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、３−［２−［１−［２，６−ジクロロ
−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（
３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル］−４−（２−クロロフェニル）
−５−チアゾリル］ベンズアルデヒド（化合物６７）を得た。 ｃ）１，２−ジクロロエタン（３．０ｍｌ）中の中間体（３８）（０．０００３
０５モル）及びＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．０００４５８モル）の混合物をＮ2雰
囲気下に、ＲＴにおいて撹拌した。酢酸（１．０ｍｌ）を滴下し、反応混合物を
ＲＴにおいて週末を経て撹拌し、２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−（
２−クロロフェニル）−５−［３−［［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル
］フェニル］−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４
−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物６８）を得た。実施例Ｂ１０ ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の中間体（３７）（０．００４０７モル）の溶液を
Ｎ2雰囲気下に、ＲＴにおいて撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の２−メト
キシエタナミン（０．０１２２モル）の溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで終夜
撹拌した。水（１００ｍｌ）を加えた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５（１
００ｍｌ）を加え、２相混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いて約５のｐＨに酸性化した
。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、次いでＥｔ
ＯＡｃと共沸させた。残留物を煮沸２−メトキシ−２−メチルプロパン中で撹拌
し、次いでＲＴに冷却し、濾過し、洗浄し、乾燥した。この画分をＣＨ2Ｃｌ2／
ＣＨ3ＯＨ ９０／１０中に取り上げ、半−飽和ＮａＨＣＯ3溶液、１Ｎ ＨＣｌ
、水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃと共
沸させた。残留物を煮沸２−メトキシ−２−メチルプロパン中で撹拌し、まだ熱
い間に濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を乾燥し、０．７ｇの３−［２−［１
−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，
４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル−４−（２
−クロロフェニル）−５−チアゾリル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズア
ミド（化合物６３）を得た。実施例Ｂ１１ ＮＨ3 ２５％（４０ｍｌ）を０℃において撹拌した。１，４−ジオキサン（
２０ｍｌ）中の中間体３７（０．００４０７モル）の溶液を滴下し、得られる反
応混合物をＲＴで終夜撹拌した。濃ＨＣｌ（３５ｍｌ）を０℃において滴下した
。水（１００ｍｌ）を加え、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５（
１５０ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加え、回転蒸発器上で共沸させた。残留物を２−
プロパノールから結晶化させた。沈殿を濾過し、２−プロパノール及びＤＩＰＥ
で洗浄し、乾燥し、０．８ｇ（３３％）の２３−［２−［１−［３，５−ジクロ
ロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２
（３Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル］−４−（２−クロロフェニル
）−５−チアゾリル］ベンズアミド（化合物６２）を得た。実施例Ｂ１２ Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）中の中間体（４１）（０．００２５モル）の混合物をＲＴ
において撹拌し、ＮａＯＨ １０％（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００
℃で４５分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを用いてＲＴにおいて酸性化した。沈殿を濾
過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、０．５ｇのＮ−［１−［２，６−ジクロロ−４
−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ
）−イル］フェニル］−１−メチルエチル］チオウレア（化合物９９）を得た。
実施例Ｂ１３ ＣＨ3ＣＮ（３０ｍｌ）中の３−ピリジンカルボン酸（０．００３モル）及び
トリエチルアミン（０．００３モル）の溶液をＲＴで撹拌した。ヘキサフルオロ
リン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム（０．００３モル）を分けて加え、混合物を４５分間撹拌した。中間体４０
（０．００３モル）を加え、得られる反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９．５／０．５から９７．５／２．
５まで）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌
し、濾過し、洗浄し、乾燥し、０．４ｇのＮ−［１−［２，６−ジクロロ−４−
（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）
−イル］フェニル−１−メチルエチル］−３−ピリジンカルボキシアミド（化合
物１０１）を得た。実施例Ｂ１４ ＣＨ2Ｃｌ2，ｐ．ａ．（３０ｍｌ）中の化合物（５６）（０．００４０７モル
）の混合物をＮ2流下に、ＲＴにおいて撹拌した。１，１’−カルボニルビス−
１Ｈ−イミダゾール（０．００４０７モル）を分けて加え、反応混合物をＲＴで
２０分間撹拌した。さらに１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０
．０００８６モル）を加え、反応混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌した。ＣＨ 2 Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の１−メチルピペラジン（０．０１２２モル）の溶液を滴
下し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ８０／２
０（５０ｍｌ）を加えた。有機層を半−飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、分離し、乾
燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃと共沸させた。残留物をシリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ 2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９．５／０．５、９７／３及び９０／１０）。所望の画
分を集め、溶媒を蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃと共沸させた。残留物を２−プロ
パノールから結晶化させた。沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、０．７
ｇ（２５％）の１−［３−［２−［１−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジ
ヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］フェ
ニル−１−メチルエチル］−４−（２−クロロフェニル）−５−チアゾリル］ベ
ンゾイル］−４−メチルピペラジン（化合物６１）を得た。実施例Ｂ１５ ａ）ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（４２）（０．０００９モル）の溶液をＮ2
雰囲気下に、ＲＴにおいて撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（フェニルメチ
ル）ピペラジン（０．０００９モル）の溶液を滴下した。反応混合物をＲＴで終
夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎ−［３−［２−［１−［２，６−ジクロロ−４
−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ
）−イル］フェニル］−１−メチルエチル］−４−フェニル−５−チアゾリル］
フェニル］−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシアミド（化合
物７０）を得た。 ｂ）０℃において撹拌されているＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の化合物（７０）（
０．０００９モル）の溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．００１１７モル
）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残留物をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解した。混合物を１時間撹拌し、還流し
た。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７．５／２．５）
。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＲＰ−１８上のＨＰＬＣによ
りさらに精製した（ＢＤＳ；溶離剤：（Ｈ2Ｏ中の０．５％酢酸アンモニウム）
／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ；２４分内における３６／３２／３２から８／４６／４
６まで、及び次いで３２分内における０／０／１００までの勾配）。純粋な画分
を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過し、洗浄し、乾
燥し、０．１ｇのＮ−［３−［２−［１−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−
ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル］フ
ェニル］−１−メチルエチル］−４−フェニル−５−チアゾリル］フェニル］−
１−ピペラジンカルボキシアミド一水和物（化合物７１）を得た。実施例Ｂ１６ ａ）ＣＣｌ4（３０ｍｌ）中の化合物（８７）（０．００１１モル）、１−ブロ
モ−２，５−ピロリンジオン（０．００１１モル）及び過酸化ジベンゾイル（触
媒量）の混合物を３時間撹拌し、還流した。混合物をＲＴに冷ました。混合物を
ジカライト上で濾過し、濾液は２−［４−［１−［５−［２−（ブロモメチル）
フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−メチルエチル］
−３，５−ジクロロフェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ
）−ジオン（化合物９５）を含んでいた。 ｂ）ＣＣｌ4（３０ｍｌ）中の化合物（９５）（０．００１１モル）の溶液をＲ
Ｔで撹拌した。１−メチルピペラジン（０．００３３モル）を滴下し、得られる
反応混合物を１時間撹拌し、還流した。溶媒を蒸発させ、粗残留物をジカライト
上で濾過した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３、９５／５及び８５
／１５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール中
に溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いてＨＣｌ塩（１：３）に転化した。
沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、０．３ｇの２−［３，５−ジクロロ−４−［１
−メチル−１−［５−［２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェ
ニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フェニル］−１，
２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン三塩酸塩（化合物９４）を
得た。実施例Ｂ１７ ａ）ＣＨ3ＯＨ（１００ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物（７４）（０
．００４９モル）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（２．５ｇ）を用い、
３バールの圧力下で、ＲＴにおいて３時間水素化した。Ｈ2の吸収の後、セライ
トを介して触媒を濾過し、ＣＨ3ＯＨ及びＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発させた。
残留物（１．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した
（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸
発させ、１．３ｇ（５３％）の２−［４−［１−［４−（５−アミノ−２−チエ
ニル）−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］−３，５−ジクロロフェニル］
−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（化合物８０）を得
た。 ｂ）塩化メタンスルホニル（０．００４４モル）をＮ2流下に、１０℃において
、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の化合物（８０）（０．００２０８モル）及びＮ，
Ｎ−ビス（１−メチルエチル）エタナミン（０．００６２モル）の溶液に滴下し
た。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ中に注ぎ出し、デカンテーシ
ョンした。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留
物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物
を２−プロパノン及びジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥
し、０．２ｇ（１８％）のＮ−［５−［２−［１−［２，６−ジクロロ−４−（
４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−
イル）フェニル］−１−メチルエチル］−４−チアゾリル］−２−チエニル］−
Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（化合物８１）を得た。
【００９６】 下記の表は、上記の実施例の１つに類似して製造された式（Ｉ）の化合物を挙
げている。
【００９７】
【表２】
【００９８】
【表３】
【００９９】
【表４】
【０１００】
【表５】
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
【表８】
【０１０４】
【表９】
【０１０５】
【表１０】
【０１０６】
【表１１】
【０１０７】 Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：ヒト血液中におけるＩＬ−５生産の試験管内阻害 ヒト全血刺激 健康な男性のドナーからの末梢血をヘパリン添加シリンジ（１２．５Ｕ ヘパ
リン／ｍｌ）中に採取した。２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシ
リン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補足されたＲＭＰＩ １６４
０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で血液試料
を３倍に希釈し、３００μｌの画分を２４−ウェルマルチディクスプレート（ｍ
ｕｌｔｉｄｉｓｃ ｐｌａｔｅｓ）中に分配した。血液試料を加湿された６％
ＣＯ2−雰囲気中で、１００μｌの薬剤溶媒（ＲＰＭＩ １６４０中で最終的濃
度０．０２％のジメチルスルホキシド）と一緒に、又は１００μｌの適した用量
の試験化合物と一緒に予備インキュベーションしてから（３７℃で６０分間）、
２μｇ／ｍｌの最終的濃度における１００μｌのフィトヘマグルチニン ＨＡ
１７（Ｍｕｒｅｘ，ＵＫ）の添加により刺激した。４８時間後、無細胞上澄み液
を遠心により集め、ＩＬ−５の存在に関して調べるまて−７０℃で保存した。 ＩＬ−５測定 Ｖａｎ Ｗａｕｗｅ ｅｔ ａｌ．（１９９６，Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ，４
５，３５７−３６３）において３５８頁に記載されている通りに、ＥＬＩＳＡを
用いてＩＬ−５測定を行った。
【０１０８】 表６は本発明の化合物に関する１ｘ１０-6Ｍ、又はパーセンテージ阻害が「＊
」で印がつけられている場合には１ｘ１０-5Ｍの試験用量におけるＩＬ−５生産
のパーセンテージ阻害（「％ ｉｎｈ」の欄）を挙げている。
【０１０９】
【表１２】
【０１１０】
【表１３】
【０１１１】Ｄ．組成物実施例 以下の調剤は、本発明に従って動物及びヒトの患者に全身的もしくは局所的に
投与するために適した典型的な製薬学的組成物を例示するものである。
【０１１２】 これらの実施例全体を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ
）の化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る付加塩に関する。実施例Ｄ．１：フィルム−コーティング錠 錠剤芯の製造 Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合
物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ
）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩
別し、乾燥し、再び篩別した。次いでそこに微結晶セルロース（１００ｇ）及び
水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞ
れ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤を得た。コーティング 変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液にＣＨ2
Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでそ
こにＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ
）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融し、ジクロロメタン（７
５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネ
シウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）及び濃色素懸濁液（３０
ｍｌ）を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティン
グ装置において錠剤芯をコーティングした。実施例Ｄ．２：２％局所用クリーム 精製水中のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（２００ｍｇ）の溶液
に、撹拌しながらＡ．Ｉ．（２０ｍｇ）を加える。完全に溶解するまで塩酸を加
え、次にｐＨ６．０まで水酸化ナトリウムを加える。撹拌しながらグリセロール
（５０ｍｇ）及びポリソルベート ６０（３５ｍｇ）を加え、混合物を７０℃に
加熱する。得られる混合物を、７０℃の温度を有する鉱油（１００ｍｇ）、ステ
アリルアルコール（２０ｍｇ）、セチルアルコール（２０ｍｇ）、グリセロール
モノステアレート（２０ｍｇ）及びソルベート ６０（１５ｍｇ）の混合物に、
ゆっくり混合しながら加える。２５℃未満に冷却した後、１ｇとするのに十分な
量の精製水の残りを加え、混合物を混合して均一にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/16 27/16 29/00 29/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 403/10 403/10 413/10 413/10 413/14 413/14 417/10 417/10 417/14 417/14 Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｈ 15/26 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラクランプ，ジヤン・フエルナン・アルマ ン フランス・エフ−92787イシ−レ−ムーリ ヌオセーデクス９・テイエスエイ91003・ リユカミーユデスムーラン１・ジヤンセン −シラグ・エス・エイ (72)発明者 デローズ，フレデリク・デイルク ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ブネ，マルク・ガストン フランス・エフ−92787イシ−レ−ムーリ ヌオセーデクス９・テイエスエイ91003・ リユカミーユデスムーラン１・ジヤンセン −シラグ・エス・エイ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 JJ55 4C063 AA01 AA03 AA05 BB06 CC54 CC58 CC62 CC75 CC92 CC94 DD10 DD12 DD31 DD34 DD44 EE01 4C085 HH03 KA26 KB57 KB78 4C086 AA01 AA03 BA03 BB02 BB03 BC17 BC21 BC42 BC50 BC64 BC71 BC73 BC82 EA04 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA34 ZA89 ZB13 ZC78

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 ｐは０、１、２、３又は４である整数を示し； ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ5又は直接結合を示し； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ5又はＳ（Ｏ）2を示し； それぞれのＲ1は独立してＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒド
    ロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキ
    ルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、又
    はＨｅｔ3、Ｒ6もしくはＮＲ7Ｒ8で置換されているＣ1-4アルキルを示し； Ｒ2はＨｅｔ1、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、あるいはヒドロキシ、シ
    アノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキ
    シ、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7
    シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1 オキシ及びＨｅｔ1チオから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されてい
    るＣ1-6アルキルを示し；ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ5である場合、Ｒ2はまたアミノカ
    ルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルチ
    オカルボニル、アリールカルボニル、アリールチオカルボニル、Ｈｅｔ1カルボ
    ニル又はＨｅｔ1チオカルボニルを示すこともでき； Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルを示し； Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルを示すか；あるいは Ｒ3及びＲ4は一緒になってＣ2-6アルカンジイルを形成し； Ｒ5は水素又はＣ1-4アルキルを示し； それぞれのＲ6は独立してＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−
    もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（ベンジル
    ）アミノスルホニル、ポリハロＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
    ィニル、フェニルＣ1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、アミノ
    ピペリジニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキル
    −Ｎ−ピペリジニルアミノスルホニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）
    アミノＣ1-4アルキルスルホニルを示し； それぞれのＲ7及びそれぞれのＲ8は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ
    Ｃ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキ
    ル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカ
    ルボニル、アリールカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル
    オキシ−Ｃ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1- 4 アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）ア
    ミノＣ1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニ
    ル、Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロア
    ルキル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ 14 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
    Ｒ14、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＲ6から選ばれ； Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
    ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
    ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、フ
    ェニルカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4
    アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキ
    シカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アル
    キル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3ア
    ミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジ
    ニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ
    ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3、
    Ｈｅｔ4及びＲ6から選ばれ； それぞれのＲ11は独立してヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、ト
    リハロメチル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、トリハロＣ1-4アルキルスルホ
    ニルオキシ、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、
    −Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、アリール、アリールオキ
    シ、アリールカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、
    フタルイミド−２−イル、Ｈｅｔ3及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選ばれ； Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
    ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
    ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、
    Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4ア
    ルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノ−もしく
    はジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェ
    ニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4アルキル、
    Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ
    −Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14及びＲ6から選ばれ； それぞれのＲ14は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アミノ
    カルボニルメチレン又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル
    メチレンを示し； アリールは、場合によりニトロ、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ア
    ルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ポリハロＣ1- 4 アルキル、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6、−
    Ｏ−Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3、及びヒドロキシ、Ｃ1-4アル
    キルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）
    −Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3又はＮＲ9Ｒ10で置換されているＣ1-4アルキルからそれぞ
    れ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていることがで
    きるフェニルを示し； Ｈｅｔ1はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
    、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
    ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
    イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベン
    ゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
    ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニ
    ル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリ
    ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キ
    ノキサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびイミダゾ［２
    ，１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独
    立して場合によりＨｅｔ2、Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ2及びＲ11から独立
    して選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4ア
    ルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ又は可能な場合には２つもしくは３つ
    の置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ2はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
    、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
    ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
    イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾ
    チエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル
    、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
    、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ
    キサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびイミダゾ［２，
    １−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独立
    して場合によりＨｅｔ4、Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ4及びＲ11から独立し
    て選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4アル
    キルからそれぞれ独立して選ばれる１つ又は可能な場合には２つもしくは３つの
    置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ3はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモ
    ルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる単環式複素環を示し；ここで
    該単環式複素環はそれぞれ独立して場合により、可能な場合には、ヒドロキシ、
    Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペリジニ
    ル、ＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6、ならびにヒドロキシ、Ｃ1-4アル
    キルオキシ、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−
    Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｒ6及びＮＲ12Ｒ13から独立して選ばれる１つもしくは
    ２つの置換基で置換されているＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１
    つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていることができ； Ｈｅｔ4はピロリル、イミダソリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
    、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
    アゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
    ラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアゾニルから選ばれる単環式複素環
    を示す］ を有する化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化
    学的異性体。
  2. 【請求項２】 それぞれのＲ7及びそれぞれのＲ8が独立して水素、Ｃ1-4ア
    ルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、ア
    リールＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカル
    ボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4ア
    ルキルカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキル
    カルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（
    Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールア
    ミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル
    、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ
    （＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−
    Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ； Ｒ9及びＲ10がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ
    ル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
    ルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アミノカルボニル、フ
    ェニルカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシＣ1-4
    アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキ
    シカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アル
    キル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3ア
    ミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジ
    ニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ
    ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、Ｈｅｔ3及
    びＲ6から選ばれ； Ｒ11がヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ1- 4 アルキルオキシ、ホルミル、トリハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｒ6、
    ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、−Ｙ−Ｃ1-4アルカ
    ンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ14、アリール、アリールオキシ、アリールカルボ
    ニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ、フタルイミド−２−
    イル、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選ばれ； Ｈｅｔ2がピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル
    、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニ
    ル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、
    イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾ
    チエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル
    、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
    、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ
    キサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニルおよびイミダゾ［２，
    １−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を示し；ここで該複素環はそれぞれ独立
    して場合によりＲ11、ならびに場合によりＲ11から独立して選ばれる１つもしく
    は２つの置換基で置換されていることができるＣ1-4アルキルからそれぞれ独立
    して選ばれる１つ又は可能な場合には２つもしくは３つの置換基で置換されてい
    ることができる 請求項１で特許請求した化合物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物がエステル官能基を含有する請求項１又は
    ２で特許請求した化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが直接結合であり、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つが水素で
    あり、Ｒ2が場合により６位において場合により置換されていることができるア
    ルキルもしくはアシル基で置換されていることができる３−ピリジニルである化
    合物を除くことを条件とする請求項１〜３のいずれか１つで特許請求した化合物
    。
  5. 【請求項５】 ６−アザウラシル部分が−Ｘ−Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有
    する炭素原子に対してパラ位にある請求項１〜４のいずれか１つで特許請求した
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2がピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル
    、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
    ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピ
    リミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアジニルから選ばれ
    る単環式複素環であり、ここで該単環式複素環はそれぞれ独立して場合によりＨ
    ｅｔ2、Ｒ11、ならびに場合によりＨｅｔ2もしくはＲ11で置換されていることが
    できるＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１つ又は可能な場合には２
    つもしくは３つの置換基で置換されていることができる請求項１〜５のいずれか
    １つで特許請求した化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3及びＲ4が両方ともメチルであり、−Ｘ−Ｒ2がＨｅｔ1で
    ある請求項１〜６のいずれか１つで特許請求した化合物。
  8. 【請求項８】 ｐが１又は２であり、それぞれのＲ1がクロロである請求項
    １〜７のいずれか１つで特許請求した化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3及びＲ4が両方ともメチルであり、−Ｘ−Ｒ2が場合によ
    り置換されていることができる２−チアゾリル又は３−オキサジアゾリルであり
    、６−アザウラシル部分が−Ｘ−Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有する炭素原子に対
    してパラ位にあり、ｐが２であり、両方のＲ1置換基が−Ｘ−Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置
    換基を有する炭素原子に対してオルト位に位置するクロロである請求項１〜８の
    いずれか１つで特許請求した化合物。
  10. 【請求項１０】 化合物が ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（４−フェニル−２−チアゾ
    リル）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−
    ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−（３−クロロフェニル）−５−メチ
    ル−２−チアゾリル］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジ
    ン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（５−フェニル−１，２，４
    −オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン
    −３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）
    −１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４
    Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル
    ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フェニル］−１，２，
    ４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（４−メチル−５−フェニル
    −２−チアゾリル）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２
    Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［４−フェニル−５−（３−
    ピリジニル）−２−チアゾリル］エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン
    −３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［４−フェニル−５−（フェ
    ニルメチル）−２−チアゾリル］エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン
    −３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［５−（４−ピリジニル）−
    １，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フェニル］−１，２，４−
    トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［４−（３−チエニル）−２
    −チアゾリル］エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，
    ４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−［４−（２−フラニル）−２−チアゾリル
    ］−１−メチルエチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，
    ４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［５−（３−ピリジニル）−
    １，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フェニル］−１，２，４−
    トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−［５−（２−メチル−３−ピ
    リジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フェニル］−
    １，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； ２−［３，５−ジクロロ−４−［１−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４
    −オキサジアゾール−２−イル）エチル］フェニル］−１，２，４−トリアジン
    −３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン； それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体で
    ある請求項１で特許請求した化合物。
  11. 【請求項１１】 製薬学的に許容され得る担体及び、活性成分として、治療
    的に有効な量の請求項１〜１０のいずれか１つで特許請求した化合物を含んでな
    る組成物。
  12. 【請求項１２】 製薬学的に許容され得る担体を治療的に有効な量の請求項
    １〜１０のいずれか１つで特許請求した化合物と緊密に混合する、請求項１１で
    特許請求した組成物の調製法。
  13. 【請求項１３】 薬剤として用いるための請求項１〜１０のいずれか１つで
    特許請求した化合物。
  14. 【請求項１４】 好酸球−依存性炎症性疾患の処置のための薬剤の製造にお
    ける請求項１〜１０のいずれか１つで特許請求した化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 式 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｐは請求項１で定義した通りである］ の化合物。
  16. 【請求項１６】 ａ）Ｗ1が適した離脱基である式（ＩＩ）の中間体を、場
    合により反応に不活性な溶媒中で且つ場合により塩基の存在下において、−７０
    ℃〜還流温度の範囲内の温度で式（ＩＩＩ）の適した試薬と反応させるか； 【化３】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ及びＸは請求項１で定義した通りである］； ｂ）式（Ｖ）のトリアジンジオンの基Ｅを脱離させるか、 【化４】 ［式中、Ｅは適した電子吸引性基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及びｐは請求項１
    で定義した通りである］； ｃ）式（ＸＩ−ｂ）のチオアミドを適した溶媒中で式（ＸＩＩ）の中間体を用い
    て環化し、 【化５】 ［式中、Ｗは適した離脱基であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びｐは請求項１で定義した
    通りである］ かくして式（Ｉ−ａ）の化合物を生成させるか； ｄ）式（ＸＶ−ｂ）のアミン誘導体を適した溶媒中で式Ｒ2−Ｗの中間体もしく
    はそれらの官能基誘導体と反応させ、 【化６】 ［式中、Ｗは適した離脱基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｐは請求項１で定義
    した通りである］； 必要に応じ、当該技術分野において既知の変換に従って式（Ｉ）の化合物を互い
    に転化し、さらに、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治
    療的に活性な無毒性酸付加塩に、又は塩基を用いる処理により治療的に活性な無
    毒性塩基付加塩に転化するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる
    処理により遊離の塩基に転化するか、又は塩基付加塩を酸を用いる処理により遊
    離の酸に転化し；ならびにまた、必要に応じて、それらの立体化学的異性体又は
    Ｎ−オキシド形態を製造する ことを特徴とする請求項１で特許請求した化合物の製造法。
  17. 【請求項１７】 ａ）請求項１で定義した化合物を放射性標識し； ｂ）該放射性標識された化合物を生物材料に投与し、 ｃ）放射性標識された化合物からの発光を検出する 段階を含んでなるレセプターのマーキング方法。
  18. 【請求項１８】 適した組成物中の十分な量の放射性標識された式（Ｉ）の
    化合物を投与し、放射性化合物からの発光を検出することを特徴とする器官の画
    像化方法。
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