JP2002533331A - Ｉｌ−５阻害性６−アザウラシル誘導体 - Google Patents

Ｉｌ−５阻害性６−アザウラシル誘導体

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JP2002533331A
JP2002533331A JP2000589523A JP2000589523A JP2002533331A JP 2002533331 A JP2002533331 A JP 2002533331A JP 2000589523 A JP2000589523 A JP 2000589523A JP 2000589523 A JP2000589523 A JP 2000589523A JP 2002533331 A JP2002533331 A JP 2002533331A
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フレイヌ，エデイ・ジヤン・エドガール
デローズ，フレデリク・デイルク
ラクランプ，ジヤン・フエルナン・アルマン
エンブレヒツ，ベルナー・コンスタント・ヨハン
フオルタン，ジエローム・ミシエル・クロード
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 式中、ｐは０〜４であり；ｑは０〜５であり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ3もしくは直接結合であるか；又は-Ｘ-Ｒ2はＣＮであり；Ｒ1はＨ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ＮＨ2Ｃ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）ＮＨ2Ｃ1-4アルキル、又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）ＮＨ2Ｃ1-4アルキルＮＨ2であり；Ｒ2はアリール、Ｈｅｔ1、場合により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；Ｒ3はＨ又はＣ1-4アルキルであり；Ｒ4及びＲ5は-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ＯＨ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルＯ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、又は-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3、Ｒ6もしくはＮＲ7Ｒ8で置換されているＣ1-4アルキルであり；ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、-ＣＨ2-Ｏ-又は-ＣＨ2-Ｓ-であり；Ｒ14はＨ、Ｃ1-20アシル、場合により置換されていてもよいＣ1-20アルキル、場合により置換されていてもよいＣ3-20アルケニル、Ｃ3-20アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ポリハロＣ1-20アルキル、Ｈｅｔ5、フェニルであるか；又はＲ14は酸素含有基であり；アリールは場合により置換されていてもよいフェニルであり；Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3及びＨｅｔ5は場合により置換されていてもよい複素環であり；Ｈｅｔ 4は単環式複素環であり；但しＲ2はＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル以外であり；そしてＲ11はＣＯＯＨ、Ｃ1-4アルキルＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ1-4アルキルＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）、ＯＨＣ1-4アルキルＮＨ 2Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ3-7シクロアルキルＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）以外であり；そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16はＣ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）、ＯＨＣ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）以外であり；そしてＨｅｔ3はＣＯＯＨもしくはＣ1-4アルキルＯＣ（＝Ｏ）で置換された単環式複素環以外であり；そして式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14部分を含むものとする；の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的異性体形態；それらの製造方法及びそれらを含んでなる組成物に関する。本発明は更に医薬としてのそれらの使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、好酸球依存性炎症性疾患（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ−ｄｅｐｅｎｄｅ
ｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ）を処置するのに有用な新
規なＩＬ−５阻害性（ＩＬ−５ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）６−アザウラシル誘導
体、それらの製造方法及びそれらを含んで成る組成物に関する。本発明は更に医
薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）としてのそれらの使用に関する。
【０００２】 その後の組織損傷をもたらす好酸球流入（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｉｎｆｌｕ
ｘ）は気管支喘息（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ）及びアレルギー性疾患
（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ）における重要な病原性の出来事（ｐａ
ｔｈｏｇｅｎｉｃ ｅｖｅｎｔ）である。主としてＴリンパ球により糖タンパク
質として産生されるサイトカインインターロイキン−５（ＩＬ−５）は、骨髄に
おける好酸球の分化を誘導し、そして末梢血（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏ
ｄ）における活性化のために好酸球をプライミングし（ｐｒｉｍｅｓ）そして組
織における好酸球の生存を持続させる。このようなものとして、ＩＬ−５は好酸
球性炎症のプロセスにおいて重要な役割を果たす。それ故、ＩＬ−５産生の阻害
剤は好酸球の産生、活性化及び／又は生存を減少させるであろうという可能性は
、気管支喘息及び他のアレルギー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐ
ｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、アレルギー性鼻炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉ
ｎｉｔｉｓ）、アレルギー性結膜炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖ
ｉｔｉｓ）及び他の好酸球依存性炎症性疾患の処置のための治療のアプローチを
与える。
【０００３】 生体内でのＩＬ−５産生を強く阻害するステロイドは、気管支喘息及びアトピ
ー性皮膚炎に対する顕著な効能を有する唯一の薬剤として長く使用されてきたが
、それらは種々の深刻な不利な反応、例えば、糖尿病、高血圧及び白内障を引き
起こす。そのため、ヒトＴ細胞におけるＩＬ−５産生を阻害する能力を有しそし
て不利な反応を殆ど又は全然起こさない非ステロイド化合物を見いだすことは望
ましいであろう。
【０００４】 米国特許第４，６３１，２７８号は、α−アリール−４−（４，５−ジヒドロ
−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンア
セトニトリル類を開示しており、そして米国特許第４，７６７，７６０号は、２
−（置換されたフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオン類を開示しており、これらはすべて抗原虫活性（ａｎｔｉ−ｐｒｏｔｏａ
ｚｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）、特に、抗コクシジウム活性（ａｎｔｉ−ｃｏｃｃｉ
ｄｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する。ＥＰ８３１，０８８は抗コクシジウム
剤として１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン類を開示している。
【０００５】 本発明は、これまでに決して記載されていなくて且つＩＬ−５の産生の阻害剤
として顕著な薬理学的活性を有する化合物を提供する。
【０００６】 本発明は、式
【０００７】
【化２６】
【０００８】 式中、 ｐは０、１、２、３又は４の整数を表し； ｑは０、１、２、３、４又は５の整数を表し； ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ3もしくは直接結合を表すか；又は -Ｘ-Ｒ2は一緒になってシアノを表すことができ； Ｒ1は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）
アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリー
ル、アリールＣ1-6アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4
アルキル）アミノＣ1-4アルキル、又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノＣ1-4アルキルアミノを表し； Ｒ2はアリール、Ｈｅｔ1、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていても
よいＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、又は１個もしくは２個の置換基で置
換されたＣ1-6アルキルを表し、該置換基はヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ
−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、場合により-Ｃ(＝
Ｏ)-Ｚ-Ｒ14により置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル
スルホニルオキシ、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7 シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1 オキシ及びＨｅｔ1チオから選ばれ；そしてＸがＯ、Ｓ又はＮＲ3である場合には
、Ｒ2はまた-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アミノチオカルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-
Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルカルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ
)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルチオカルボニル、アリールカル
ボニル、アリールチオカルボニル、Ｈｅｔ1カルボニル又はＨｅｔ1チオカルボニ
ルを表すこともでき； Ｒ3は水素又はＣ1-4アルキルを表し； 各Ｒ4は独立に-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アル
キル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ 1-6 アルキルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、Ｎ
Ｒ7Ｒ8を表すか、又は-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3、Ｒ6もしくはＮＲ7Ｒ8で置
換されているＣ1-4アルキルを表し； 各Ｒ5は独立に-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アル
キル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ 1-6 アルキルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、Ｎ
Ｒ7Ｒ8、又は-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3、Ｒ6もしくはＮＲ7Ｒ8で置換されて
いるＣ1-4アルキルを表し、 各Ｒ6は独立にＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくは
ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（ベンジル）アミノ
スルホニル、ポリハロＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、
フェニルＣ1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、ピペリジニルス
ルホニル、アミノピペリジニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ
−Ｃ1-4アルキル−Ｎ−ピペリジニルアミノスルホニル又はモノ−もしくはジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルスルホニルを表し； 各Ｒ7及び各Ｒ8は独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジ
ヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル
オキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｈｅｔ 3 カルボニル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ
Ｃ1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、
Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキ
ル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、-Ｙ-
Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ；又はＲ7
とＲ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式
【０００９】
【化２７】
【００１０】 の基を形成し； Ｒ9及びＲ10は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｈｅ
ｔ3カルボニル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
ノＣ1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル
、Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアル
キル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、-Ｙ
-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ；又はＲ9 とＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式
【００１１】
【化２８】
【００１２】 の基を形成し； 各Ｒ11は独立にヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、-Ｃ(＝Ｏ)-
Ｚ-Ｒ14、-Ｙ-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、トリハロメチル、場合
により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルオキシ、ホルミ
ル、トリハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15 Ｒ16、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-
Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ
-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルオキシ、フタルイミド−２−
イル、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選ばれ； Ｒ12及びＲ13は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、-Ｃ(
＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フ
ェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキ
ル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、-Ｙ-
Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14及びＲ6から選ばれ；又はＲ9及びＲ10は
それらが結合している窒素原子と一緒になって式
【００１３】
【化２９】
【００１４】 の基を形成し； 各Ｚは独立にＯ、Ｓ、ＮＨ、-ＣＨ2-Ｏ-又は-ＣＨ2-Ｓ-を表し、その際-ＣＨ2 -はカルボニル基に結合しており； 各Ｒ14は独立に水素、Ｃ1-20アシル（１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖を有する）、Ｃ1-20アルキル
、場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ3-20アルケニル、Ｃ3-20アルキ
ニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ポリハロＣ1-20アルキル、Ｈｅｔ5、フェニル、又
は１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-20アルキルを表し、該置換基
はヒドロキシ、ＮＲ17Ｒ18、フェニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）ア
ミノ、シアノ、Ｈｅｔ5、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ1-4アル
キルオキシカルボニル及びＣ3-7シクロアルキルから選ばれ；又はＲ14は式
【００１５】
【化３０】
【００１６】 ここで、ｎは０〜５であり；ｍは１〜４であり；ｓは０〜４であり；ｒは０〜
２であり； Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfは各々独立に水素、Ｃ1-6アルキル、フェニ
ルもしくはＣ3-7シクロアルキルであるか；又は Ｒe及びＲfは一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−もし
くは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成することができ； Ｒg、Ｒh及びＲkは各々独立に水素もしくはＣ1-4アルキルであり； 各Ｒjは独立にＣ1-4アルキルであり； Ｒiは−Ｏ−Ｒb、Ｃ1-6アルキル、フェニル、又は場合によりＣ1-4アルキルオ
キシで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルであり； Ｒnは水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキルもしくはＣ3-7 シクロアルキルであり； Ｒmは水素もしくはＣ1-4アルキルオキシである； の基を表し；あるいは -Ｚ-Ｒ14は一緒になって式
【００１７】
【化３１】
【００１８】 の基を形成し； Ｒ15及びＲ16は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
ジヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
ルオキシＣ1-4アルキル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アリールカルボニル、モノ−もし
くはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、ア
リールアミノチオカルボニル、アミノカルボニルメチレン、モノ−もしくはジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルメチレン、Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ 3 アミノチオカルボニル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ3又はＲ6から選ばれ
：あるいはＲ15とＲ16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式
【００１９】
【化３２】
【００２０】 の基を形成し； Ｒ17及びＲ18は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、モノ
−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フェニルアミノカルボニ
ル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1- 6 アルキル、-Ｙ-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1-6アルキル及びＲ6から
選ばれ； アリールは場合により１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニルを表し、該置換基は各々独立にニトロ、アジド、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミ
ル、ポリハロＣ1-4アルキル、ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ
-Ｒ14、Ｒ6、-Ｏ-Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ3、-Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3及び１個もしく
はそれ以上の置換基で置換されているＣ1-4アルキルから選ばれ、このＣ1-4アル
キルの置換基は各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、-Ｃ(＝Ｏ)
-Ｚ-Ｒ14、-Ｙ-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3もしくはＮＲ9 Ｒ10から選ばれ； Ｈｅｔ1はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベン
ゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソイン
ドリル、インドリニル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル
、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル
、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル
、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を表し、該複素環は各
々独立に場合により１個又はもし可能ならば２個もしくは３個の置換基により置
換されていてもよく、該置換基は各々独立にＨｅｔ2、Ｒ11及び場合により１個
もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれ、この
Ｃ1-4アルキルの置換基は独立にＨｅｔ2及びＲ11から選ばれ； Ｈｅｔ2はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾ
チエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、
プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル及びイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を表し、該複素環は各々独立に場合により１
個又はもし可能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、
該置換基は各々独立にＲ11及び場合により各々独立にＲ11から選ばれた１個もし
くは２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれ； Ｈｅｔ3はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれた単環式複素
環を表し、該単環式複素環は各々独立に場合により、もし可能ならば１個、２個
、３個もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は各々独立にヒ
ドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1-4ア
ルキルカルボニル、フェニルＣ1-4アルキル、ピペリジニル、ＮＲ12Ｒ13、Ｒ6及
び１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選ばれ、このＣ1-4 アルキルの置換基は各々独立にヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、フェニル、-
Ｙ-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｒ6もしくは
ＮＲ12Ｒ13から選ばれ； Ｈｅｔ4はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアジニルから選ばれる単環式複素環
を表し： Ｈｅｔ5はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニ
ル、トリアジニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキサニル
、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シン
ノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾロピリジニル
、オキサゾロピリジニル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複
素環を表し、該複素環は各々独立に場合により１個又はもし可能ならば２個、３
個もしくは４個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は各々独立にヒ
ドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、
ピペリジニル、ＮＲ17Ｒ18、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1-6アルキル、Ｒ6、スルホンアミ
ド、及び１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選ばれ、こ
のＣ1-4アルキルの置換基は独立にヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、フェニル
、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1-6アルキル、-Ｙ-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1-6
アルキル、Ｒ6及びＮＲ17Ｒ18から選ばれ； 但し、 ＊Ｒ2はアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル以
外であり；そして ＊Ｒ11はカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル
、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルアミノカルボニル
、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルアミノカル
ボニル以外であり； ＊Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16はＣ1-4アルキルカルボニ
ルオキシＣ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル以外で
あり；そして ＊Ｈｅｔ3はカルボキシルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルで置換され
た単環式複素環以外であり；そして ＊式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14部分を含むものと
する、 の化合物に関する。
【００２１】 特別な群の化合物は、 Ｒ2がアリール、Ｈｅｔ1、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていても
よいＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、又は１個もしくは２個の置換基で置
換されたＣ1-6アルキルを表し、該置換基はヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ
−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、場合により-Ｃ(＝
Ｏ)-Ｚ-Ｒ14により置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル
スルホニルオキシ、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7 シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1 オキシ及びＨｅｔ1チオから選ばれ；そしてＸがＯ、Ｓ又はＮＲ3である場合には
、Ｒ2はまた-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アミノチオカルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-
Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルカルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ
)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルチオカルボニル、アリールカル
ボニル、アリールチオカルボニルを表すこともでき； 各Ｒ6は独立にＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくは
ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（ベンジル）アミノ
スルホニル、ポリハロＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、
フェニルＣ1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、アミノピペリジ
ニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ−ピ
ペリジニルアミノスルホニルを表し； 各Ｒ7及び各Ｒ8は独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジ
ヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル
オキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、-Ｃ(＝
Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、アリ
ールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3アミノカルボ
ニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4
アルキル、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ； Ｒ9及びＲ10は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、-Ｃ(
＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フ
ェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3アミノカル
ボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1- 4 アルキル、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ； 各Ｒ11は独立にヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、-Ｃ(＝Ｏ)-
Ｚ-Ｒ14、トリハロメチル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよ
いＣ1-4アルキルオキシ、ホルミル、トリハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ、
Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、アリール、アリールオキシ、アリールカ
ルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロア
ルキル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロアル
キルオキシ、フタルイミド−２−イル、Ｈｅｔ3、及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選
ばれ； Ｒ12及びＲ13は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、-Ｃ(
＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フ
ェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキ
ル、ピリジニルＣ1-4アルキル、及びＲ6から選ばれ； 各Ｒ14は独立に水素、Ｃ1-20アシル（１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖を有する）、Ｃ1-20アルキル
、Ｃ3-7シクロアルキル、ポリハロＣ1-20アルキルを表すか；又はＲ14は式
【００２２】
【化３３】
【００２３】 ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfは各々独立に水素、Ｃ1-6アルキル
、もしくはＣ3-7シクロアルキルであるか；又は Ｒe及びＲfは一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−もし
くは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成することができる； の基を表わし； Ｒ15及びＲ16は各々独立にジヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリール
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アリ
ールカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、ア
リールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3アミノカル
ボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ3又
はＲ6から選ばれ： アリールは場合により１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニルを表し、該置換基は各々独立にニトロ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ポリハロＣ1-4アルキル、ＮＲ9Ｒ10、-
Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ3及び、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14もしくは
ＮＲ9Ｒ10で置換されたＣ1-4アルキルから選ばれ； Ｈｅｔ1はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベン
ゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル
、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾリルから選ばれた複素環を表し、該複素環は各々独立に場合により１
個又はもし可能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、
該置換基は各々独立にＨｅｔ2、Ｒ11及び場合によりＨｅｔ2及びＲ11で置換され
ていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれ； Ｈｅｔ2はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニルから選ば
れた複素環を表し、該複素環は各々独立に場合により１個又はもし可能ならば２
個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は各々独立にＲ 11 及び場合によりＲ11で置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれ； Ｈｅｔ3はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニルから選ばれた単環式複素環を表し、該単環式複素環は各々独立に場
合により、もし可能ならば１個、２個の置換基で置換されていてもよく、該置換
基は各々独立にＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1 -4 アルキルカルボニル、フェニルＣ1-4アルキル、ピペリジニル、ＮＲ12Ｒ13、
Ｒ6及び、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｒ6もしくはＮＲ12Ｒ13で置換されたＣ1-4アルキ
ルから選ばれる； 式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００２４】 前記の定義において及び以後使用される、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及
びヨードの総称であり、Ｃ3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称であり；Ｃ1-4ア
ルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状の飽和炭化水素基、例
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロ
ピル、２，２−ジメチルエチル等を定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル並び
に５個もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体（ｈｉｇｈｅｒ ｈｏｍ
ｏｌｏｇｕｅｓ）、例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチ
ルペンチル等を包含することを意味し；Ｃ1-20アルキルはＣ1-6アルキル並びに
７〜２０個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等を包含することを意味し；Ｃ5- 20 アルキルはＣ1-4アルキルを除くＣ1-20アルキルを包含することを意味し；ポ
リハロＣ1-4アルキルはポリハロ置換されたＣ1-4アルキル、特に１〜６個のハロ
ゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル、更に特定的にはジフルオロメチルもしく
はトリフルオロメチルとして定義され；ポリハロＣ1-6アルキルはポリハロ置換
されたＣ1-6アルキルとして定義され；ポリハロＣ1-20アルキルはポリハロ置換
されたＣ1-20アルキルとして定義される。Ｃ1-4アルカンジイルという用語は１
〜４個の炭素原子を有する二価の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカンジイル基、例
えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブ
タンジイル等を定義しており；Ｃ2-6アルカンジイルは２〜６個の炭素原子を有
する二価の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカンジイル基、例えば、１，２−エタン
ジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジ
イル、１，６−ヘキサンジイル等を定義する。Ｃ3-20アルケニルという用語は１
個の二重結合を含みそして３〜２０個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状炭
化水素基、例えば、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテ
ニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル等を定義し
ており；そして分子の残部に結合した該Ｃ3-20アルケニルの炭素は好ましくは飽
和しており；そしてＣ3-20アルキニルという用語は１個の三重結合を含みそして
３〜２０個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状炭化水素基、例えば、２−プ
ロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３
−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル等を定義しており、そして分子の残部
に結合した該Ｃ3-20アルキニルの炭素は好ましくは飽和している。
【００２５】 Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＨｅｔ5は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈ
ｅｔ3、Ｈｅｔ4又はＨｅｔ5の定義において挙げられた複素環のすべての可能な
異性体形態を包含することを意味し、例えば、ピロリルは２Ｈ−ピロリルも包含
し；トリアゾリルは１，２，４−トリアゾリル及び１，３，４−トリアゾリルを
包含し：オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリ
ルを包含し；チアジアゾリルは１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チア
ジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを包
含し；ピラニルは２Ｈ−ピラニル及び４Ｈ−ピラニルを包含する。
【００２６】 Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＨｅｔ5により表される複素環は適
当なものとしてのいかなる環炭素又はヘテロ原子を介しても式（Ｉ）の分子の残
部に結合していることができる。かくして、例えば、複素環がイミダゾリルであ
る場合には、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル及
び５−イミダゾリルであることができ；複素環がチアゾリルである場合には、そ
れは２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルであることができ；複
素環がトリアゾリルである場合には、それは１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イ
ル及び１，３，４−トリアゾール−１−イル及び１，３，４−トリアゾール−２
−イルであることができ；複素環がベンゾチアゾリルである場合には、それは２
−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベン
ゾチアゾリル及び７−ベンゾチアゾリルであることができる。
【００２７】 Ｃ1-20アシルは、
【００２８】
【表１】
【００２９】 から誘導される。
【００３０】 上記した製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが
できる治療的に活性な無毒性の酸付加塩形態を包含することを意味する。酸付加
塩は、塩基形態を適当な酸、例えば無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば
塩化水素酸、臭化水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸等又は有機酸、例えば酢酸、プ
ロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸
、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−
２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸
、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シク
ロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロ
キシ安息香酸及び同様な酸で処理することにより便利に得ることができる。逆に
、塩形態はアルカリによる処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００３１】 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当に有機及び無機塩基による
処理によりそれらの治療的に活性な無毒性の金属塩又はアミン付加塩形態に転化
させることができる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ
金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩
、マグネシウム塩、カルシウム塩等、有機塩基、例えば、ベンザシン（ｂｅｎｚ
ａｔｈｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシ
メチル）−１，３−プロパンジオール、ハイドラバミン塩（ｈｙｄｒａｂａｍｉ
ｎｅ ｓａｌｔｓ）との塩並びにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン、コリン
等との塩を包含する。逆に、塩形態を酸による処理によって遊離酸形態に転化さ
せることができる。
【００３２】 付加塩という用語は式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒
付加形態も包含する。このような形態の例は例えば、水和物、アルコレート等で
ある。
【００３３】 本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個又はいくつかの窒素原子が酸化さ
れていわゆるＮ−オキシドとなる式（Ｉ）の化合物を包含することを意味する。
例えば、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＨｅｔ5の定義における複素
環のいずれかの１個もしくはそれ以上の窒素原子をＮ−オキシド化することがで
きる。
【００３４】 式（Ｉ）の化合物のいくらかはそれらの互変異性体形態（ｔａｕｔｏｍｅｒｉ
ｃ ｆｏｒｍｓ）で存在することもできる。このような形態は上記式では明示的
に示されてはいないけれども、本発明の範囲内に包含されることを意図する。例
えば、ヒドロキシ置換されたトリアジン部分（ｍｏｉｅｔｙ）は対応するトリア
ジノン部分として存在することができ；ヒドロキシ置換されたピリミジン部分は
対応するピリミジノン部分として存在することもできる。
【００３５】 これまでに使用された「立体化学的異性体形態（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌｌｙ ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）」という用語は、式（Ｉ）の化合物が
存在することができるすべての可能な立体異性体形態（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅ
ｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）を定義している。特記しない限り、化合物の化学的名称は
すべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構
造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）
を含む。更に特定的には、ステレオジェニック中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ
ｃｅｎｔｅｒｓ）はケミカルアブストラクト命名法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓ
ｔｒａｃｔｓ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）に従ってここで使用されたＲ−又は
Ｓ−配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は明
らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００３６】 式（Ｉ）の化合物及び本発明における中間体のあるものは１個又はそれ以上の
不斉炭素原子を含有する。式（Ｉ）の化合物の純粋な及び混合の立体化学的異性
体形態は本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００３７】 以後使用される場合にはいつも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それら
のＮ−オキシド形態、それらの製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン及び
それらの立体化学的異性体形態も包含することを意味する。
【００３８】 置換基Ｒ4を有するフェニル環の番号は以下に示され、そして特記しない限り
該フェニル環におけるＲ4置換基の位置を示すときに、このようなものとして本
明細書では使用される。
【００３９】
【化３４】
【００４０】 ２個のフェニル環及びＲ1及び-Ｘ-Ｒ2置換基を有する炭素原子は本明細書では
中心炭素原子と呼ばれる。
【００４１】 興味ある群の化合物は、６−アザウラシル部分が中心炭素原子に対してパラ又
はメタ位置、好ましくはパラ位置においてフェニル環に結合しているこれらの式
（Ｉ）の化合物である。
【００４２】 他の興味ある群は、下記の制限の一つ又はそれ以上があてはまる： ＊ｐが０、１もしくは２である； ＊ＸはＳ、ＮＲ3又は直接結合、更に特定的にはＮＨもしくは直接結合である
； ＊各Ｒ5は独立にハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシもしくはアリール、好ましくは、クロロもしくはトリフルオロメチル、
更に好ましくはクロロである； ＊式（Ｉ）の化合物により含まれる少なくとも１つの-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14部分
はＲ2により与えられる； ＊Ｒ2がＨｅｔ1又は１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-6アルキルで
あり、該置換基はヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アル
キル）アミノ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14により置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ、場合に
より-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、アリール
、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ及びＨｅｔ1チオか
ら選ばれ；そしてＸがＯ、Ｓ又はＮＲ3である場合には、Ｒ2はまたアミノチオカ
ルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキル
カルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキ
ルチオカルボニル、アリールカルボニル、アリールチオカルボニル、Ｈｅｔ1カ
ルボニル又はＨｅｔ1チオカルボニルを表すこともでき；特にＲ2はＨｅｔ1であ
り、又はＸがＮＨである場合には、Ｒ2はアミノチオカルボニルもしくはＨｅｔ1 カルボニルであることもできる； ＊Ｒ1は水素もしくはメチル、好ましくはメチルである； ＊Ｒ6はＣ1-6アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルである； ＊Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ3もしくはＲ6である
； ＊Ｒ9及びＲ10は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｈｅｔ3もしくは
Ｒ6である； ＊Ｒ11はシアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ＮＲ7Ｒ8
、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アリール、アリールカルボニル
、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4もしくはＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3であり；更に好ましくはＲ11は
フェニル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ14、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｓ-Ｒ14、もしくは-Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-
Ｒ14である； ＊Ｒ14はジヒドロフラニル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ3-20アルケニル、ポリハロＣ 1-6 アルキル、Ｈｅｔ5又は１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-20ア
ルキルであり、該置換基はフェニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、シアノ、Ｈｅｔ1、
ヒドロキシ及びＣ3-7シクロアルキルから選ばれる； ＊Ｒ17及びＲ18は各々独立に水素もしくはフェニルである； ＊アリールは場合により１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても
よいフェニルであり、該置換基は各々独立にニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ
、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ポ
リハロＣ1-4アルキル、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ14、-
Ｏ-Ｒ6、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3及び１個もしくはそれ以上の置換基で置
換されたＣ1-4アルキルから選ばれ；このＣ1-4アルキルの置換基は各々独立にハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3もしくは
ＮＲ9Ｒ10から選ばれる； ＊Ｈｅｔ1は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアジニル，特に、イミダゾリル
、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニルもしくはピリジニルから選ばれ
た単環式複素環であり、該単環式複素環は各々独立に場合により１個又はもし可
能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は各
々独立にＨｅｔ2、Ｒ11及び場合によりＨｅｔ2もしくはＲ11で置換されていても
よいＣ1-4アルキルから選ばれ；好ましくはＨｅｔ1はイミダゾリル、オキサジア
ゾリル、チアゾリルもしくはピリジニルであり、これらは各々独立に場合により
１個又は可能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、該
置換基は各々独立にＨｅｔ2、Ｒ11及び場合によりＨｅｔ2もしくはＲ11により置
換されていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれる； ＊Ｈｅｔ2は芳香族複素環、更に特定的にはフラニル、チエニル、ピリジニル
もしくはベンゾチエニルであり、該芳香族複素環は各々独立に場合により１個又
は可能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基
は各々独立にＲ11及びＣ1-4アルキルから選ばれる； ＊Ｈｅｔ3はアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及び
テトラヒドロピラニルであり、これらは各々独立に場合により、もし可能ならば
１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は各
々独立にヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペリジニル
及び１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選ばれ、このＣ1 -4 アルキルの置換基は独立にヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ及びフェニルか
ら選ばれる； ＊Ｈｅｔ4はチエニルである； ＊Ｈｅｔ5は場合によりＣ1-4アルキルオキシもしくはスルホンアミドで置換さ
れていてもよいピペリジニルもしくはヒペラジニルである、 式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００４３】 好適には、Ｈｅｔ1はイミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル
、チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル
、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ
］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジ
ニル、イミダゾ−［２．１−ｂ］チアゾリルから選ばれた複素環を表し、該複素
環は各々独立に場合により１個又はもし可能ならば２個もしくは３個の置換基に
より置換されていてもよく、該置換基は各々独立にＨｅｔ2、Ｒ11及び場合によ
りＨｅｔ2もしくはＲ11で置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれる。
【００４４】 好適には、Ｈｅｔ2はフラニル、チエニルもしくはピリジニルを表し、該単環
式複素環は各々独立に場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよい。
【００４５】 好適には、Ｈｅｔ3はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニルを表し、該単環式複素環は各々独立に場合により、もし
可能ならば１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基
は各々独立にＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1-4 アルキルカルボニル、フェニルＣ1-4アルキル、ピペリジニル、ＮＲ12Ｒ13及び
、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14もしくはＮＲ12Ｒ13で置換されたＣ1-4アルキルから選ばれ
る。
【００４６】 特定の化合物は、Ｒ4及びＲ5が各々独立に-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、ハロ、ポリハ
ロＣ1-6アルキル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14により置換されていてもよいＣ 1-6 アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはアリール、更に特定的にはクロロ又
はトリフルオロメチルである式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００４７】 他の特定の化合物は、Ｒ2がアリール、Ｈｅｔ1、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ1 4 で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、又は１個もしくは２個の置換基
で置換されたＣ1-6アルキルを表し、該置換基はヒドロキシ、シアノ、アミノ、
モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アル
キルスルホニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル
、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ及びＨｅ
ｔ1チオから選ばれ；そしてＸがＯ、Ｓ又はＮＲ3である場合には、Ｒ2はまた-Ｃ
(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アル
キルチオカルボニル、アリールカルボニルもしくはアリールチオカルボニルを表
すこともでき；更に特定的にはＲ2がオキサジアゾリル、チアゾリル、ピリミジ
ニルもしくはピリジニルであり、該複素環は各々独立に場合により１個又は可能
ならば２個もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は各々独立
にＨｅｔ2、Ｒ11及び場合によりＨｅｔ2もしくはＲ11により置換されていてもよ
いＣ1-4アルキルから選ばれる、式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００４８】 更に他の特定の化合物は、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨもしくは直接結合、更に好ましく
は、Ｓもしくは直接結合、最も好ましくは直接結合である式（Ｉ）のこれらの化
合物である。
【００４９】 好ましい化合物は、ｑが１もしくは２であり、そして１つのＲ4置換基、好ま
しくはクロロが４位置にある式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００５０】 他の好ましい化合物は、ｐが１もしくは２でありそして１個もしくは２個のＲ 5 置換基、好ましくはクロロが中心炭素原子に対してオルト位置にある式（Ｉ）
のこれらの化合物である。
【００５１】 式（Ｉ）の化合物の構造的表示を簡単にするために、基
【００５２】
【化３５】
【００５３】 は以後記号Ｄにより表されるであろう。
【００５４】 式（Ｉ）の化合物は、一般に、Ｗ1が適当な離脱性基、例えばハロゲン原子で
ある式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の適当な試薬と反応させることにより製
造することができる。
【００５５】
【化３６】
【００５６】 該反応は反応不活性溶媒（ｒｅａｃｔｉｏｎ−ｉｎｅｒｔ ｓｏｌｖｅｎｔ）
、例えば、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、テトラヒド
ロフラン、エタノール又はそれらの混合物中で行うことができる。別法として、
式（ＩＩＩ）の試薬が溶媒として働く場合には、追加の反応不活性溶媒は必要で
はない。反応は、場合により塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデク−７−エン、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメタノレート等の存在
下に行われる。都合のよい反応温度は−７０℃乃至還流温度の範囲にある。
【００５７】 この製造及び以下の製造において、反応生成物は反応媒体から単離することが
でき、そして必要ならば一般に当該分野で知られた方法、例えば抽出、結晶化、
蒸留、摩砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）及びクロマトグラフィーに従って更に精
製することができる。
【００５８】 別法として、式（Ｉ）の化合物は一般に、Ｌが適当な離脱性基、例えばＣ1-6
アルキルオキシもしくはハロでありそしてＥが適当な電子求引性基、例えば、エ
ステル、アミド、シアニド、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ及び同様な基を表
す式（ＩＶ）の中間体を環化し、そしてこのようにして得られた式（Ｖ）のトリ
アジンジオンの基Ｅを脱離させることにより製造することができる。該反応方法
はＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６Ｉ記載の反応方法と類似している。
【００５９】
【化３７】
【００６０】 本発明の化合物及び中間体のいくらかはＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６及びＥ
Ｐ−Ａ−０，２３２，９３２に記載の方法に従って又はこれらの方法と類似した
方法で製造することができる。
【００６１】 例えば、スキーム１は、（式Ｉ−ａ−１）により表される、Ｒ1が水素であり
そしてＸが直接結合である式（Ｉ）の化合物の製造のための反応経路を示する。
式（ＶＩ）のケトンを、Ｗ2が適当な離脱性の基、例えば、ハロゲンである式（
ＶＩＩ）の試薬と、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル中で適当な塩基、例えばブチルリチウムの存在下に反応させることができ、
かくして式（ＶＩＩＩ）の中間体を形成する。式（ＶＩＩＩ）の中間体のヒドロ
キシ基は適当な試薬、例えば、酢酸中のホルムアミド又はトリフルオロ酢酸中の
トリエチルシランを使用することにより脱離させることができ、かくして式（Ｉ
Ｘ）の中間体を得、次いでそのニトロ基をアミノ基に還元することができ、次い
で該アミノ基をＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６に記載の如くして６−アザウラシ
ル基に転化させることができ、かくして式（Ｉ−ａ−１）の化合物を得る。
【００６２】
【化３８】
【００６３】 スキーム１に示された反応方法の外に、Ｘが直接結合である式（Ｉ）の他の化
合物を式（Ｘ）のケトンから出発して製造することができる（スキーム２）。式
（Ｘ）の該ケトンを、式（ＩＩＩ−ａ）により表される、Ｘが直接結合である式
（ＩＩＩ）の中間体と反応させると、式（Ｉ−ａ−２）により表される、Ｒ1が
ヒドロキシでありそしてＸが直接結合である式（Ｉ）の化合物が得られる。該反
応は反応不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルアセタミド又はその混合物中で塩基、例えばブチルリチウムの存在下に
行うことができる。別法として、式（ＩＩＩ−ａ）の中間体を最初にグリニャー
ル試薬に転化することができ、次いでこれを式（Ｘ）のケトンと反応させること
ができる。式（Ｉ−ａ−２）の該化合物を更に当該分野で知られた基変換反応を
用いて式（Ｉ−ａ−３）により表された、Ｒ1がＣ1-6アルキルオキシ基である式
（Ｉ）の化合物に転化することができる。式（Ｉ−ａ−２）の化合物は式（Ｉ−
ａ−４）により表された、Ｒ1がハロである式（Ｉ）の化合物に転化することも
できる。便利な方法は、適当な試薬、例えば塩化チオニルを使用してヒドロキシ
基を塩素原子に転化することである。式（Ｉ−ａ−４）の該化合物を、更に、反
応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でアンモニア又はその官能性誘導体
（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）を使用して、式（Ｉ−ａ−５
）により表される、Ｒ1がアミノである式（Ｉ）の化合物に転化することができ
、あるいは、当該分野で知られた基変換反応を使用して式（Ｉ−ａ−３）の化合
物に転化することができる。
【００６４】 式（Ｘ）のケトンを反応不活性溶媒、例えば、水、アルコール、テトラヒドロ
フラン又はその混合物中で適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用
して式（ＸＩ）の対応するヒドロキシ誘導体に還元し、次いで該ヒドロキシ基を
適当な離脱性の基Ｗ4、例えばハロゲンに転化し、かくして式（ＸＩＩ）の中間
体を得、そして最後に式（ＸＩＩ）の該中間体を適当な溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸、エタノール
又はそれらの混合物中で、場合により適当な塩基、例えば１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン又は炭酸水素ナトリウムの存在下に式（Ｉ
ＩＩ）の中間体と反応させると、式（Ｉ−ｂ）により表される、Ｒ1が水素であ
る式（Ｉ）の化合物が得られるであろう。
【００６５】 別法として、適当な反応溶媒、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の中で式Ｒ2−ＳＨの適当なメルカプト含有試
薬を使用して、式（ＸＩ）の中間体を式（Ｉ−ｂ−１）により表される、ＸがＳ
である式（Ｉ−ｂ）の化合物に直接変換することができる。
【００６６】 また、式（Ｘ）のケトンから出発して、式（Ｉ−ｃ）により表される、Ｒ1が
水素でありそして-Ｘ-Ｒ2が-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-（アリールもしくはＣ1-6アルキ
ル）である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。その趣意で、式（Ｘ）の
ケトンをギ酸又はその官能性誘導体中で高められた温度でホルムアミドと反応さ
せる。得られる式（ＸＩＩＩ）の中間体を加水分解して式（ＸＩＶ）の対応する
アミンとし、次いでこれを更に、適当な塩基、例えばピリジンの存在下に、場合
により反応不活性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下に、Ｗ3が適当な離脱性
基である式（ＸＶ）の中間体と反応させることができる。
【００６７】
【化３９】
【００６８】 一般に式（Ｉ−ｄ）により表される、Ｘが直接結合でありそしてＲ2が複素環
である式（Ｉ）の化合物は、適当な中間体の環化により都合良く製造することが
できる。分子内環化方法は実行可能でありそしてスキーム３はいくつかの例を列
挙する。
【００６９】 出発点は、式（Ｉ−ｅ）により表される、-Ｘ-Ｒ2がシアノである式（Ｉ）の
化合物のシアノ基を、当該分野で知られた技術、例えば水中の硫酸及び酢酸の組
み合わせを使用してカルボキシル基に転化し、かくして式（ＸＶＩＩ）の中間体
を形成させ、これを更に反応させて式（ＸＶＩＩＩ）のアシルハライドとするこ
とができ、例えば、塩化アシル誘導体は塩化チオニルを使用して製造することが
できる。
【００７０】
【化４０】
【００７１】 式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、塩基例えばピリジンの存在下に、ＹがＯ、Ｓも
しくはＮＲ3である式（ＸＩＸ−ａ）の中間体と反応させて式（ＸＸ）の中間体
を形成させることができる。式（ＸＸ）の該中間体を更に、適当な溶媒、例えば
酢酸の存在下に高められた温度、好ましくは還流温度で、式（Ｉ−ｄ−１）によ
り表される、-Ｘ-Ｒ2が場合により置換されていてもよいベンゾチアゾールもし
くはベンゾキサゾールである式（Ｉ）の化合物に環化させることができる。式（
ＸＸ）の中間体を単離することなく式（Ｉ−ｄ−１）の化合物を製造するのが便
利なことがある。類似的に、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＸ−ｂ）の中
間体と反応させて式（ＸＸＩ）の中間体を形成させることができ、これを、反応
不活性溶媒、例えばトルエン中で高められた温度、好ましくは還流温度で環化さ
せて、式（Ｉ−ｄ−２）により表される、-Ｘ-Ｒ2が場合により３−置換されて
いてもよい１，２，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の化合物とする。やは
り類似的に、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ3である式
（ＸＩＸ−ｃ）の中間体と反応させて式（ＸＸＩＩ）の中間体を形成させること
ができ、これを、適当な溶媒、例えばオキシ塩化リン中で環化させて、式（Ｉ−
ｄ−３）により表される、-Ｘ-Ｒ2が場合により置換されていてもよい１，２，
４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールもしくは１，３，４−オキサジ
アゾールである式（Ｉ）の化合物とする。
【００７２】 やはり類似的に、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をＹがＯ、ＳもしくはＮＲ3であ
る式（ＸＩＸ−ｄ）の中間体と反応させて式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を形成させ
ることができ、これを、反応不活性溶媒、例えばトルエン中で酸の存在下に環化
させて、式（Ｉ−ｄ−４）により表される、-Ｘ-Ｒ2が場合によりアミノ置換さ
れていてもよい１，２，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールもしく
は１，３，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の化合物とするか、あるいは式
（ＸＸＩＩＩ）の中間体を環化させて、式（Ｉ−ｄ−５）により表される、-Ｘ-
Ｒ2が二置換された１，３，４−トリアゾールである式（Ｉ）の化合物とする。
【００７３】 式（ＸＶＩ）のニトリル誘導体はまたヒドロキシルアミン塩酸塩又はその官能
性誘導体と反応させることもでき、かくして式（ＸＸＩＶ）の中間体を形成し、
これを、反応不活性溶媒、例えばメタノール、ブタノール又はそれらの混合物中
で、塩基、例えばナトリウムメタノレートの存在下に式（ＸＸＶ）の中間体と反
応させて、式（Ｉ−ｄ−６）により表される、-Ｘ-Ｒ2が場合により５−置換さ
れていてもよい１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾールもしく
は１，２，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の化合物を形成させることがで
きる。
【００７４】 式（Ｉ−ｄ−７）により表される、複素環が置換された２−チアゾリルである
式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の中間体を反応不活性溶媒、例えばピリ
ジン中で場合により適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に硫化水素又
はその官能性誘導体と反応させ、かくして式（ＸＸＶＩ）の中間体を形成し、次
いでこれを反応不活性溶媒、例えばエタノール中で場合により酸、例えば塩化水
素の存在下に式（ＸＸＶＩＩ）の中間体又はその官能性誘導体、例えばそのケタ
ール誘導体と反応させることができることにより製造することができる。
【００７５】
【化４１】
【００７６】 式（Ｉ−ｄ−８）により表される、複素環が置換された５−チアゾリルであり
そしてＲ1が水素である式（Ｉ−ｄ）の化合物は、スキーム４に示された反応方
法に従って製造することができる。
【００７７】
【化４２】
【００７８】 最初に、Ｐが保護基、例えばＣ1-6アルキルカルボニル基である式（ＸＸＶＩ
ＩＩ）の中間体を、適当な塩基例えばブチルリチウムの存在下に、反応不活性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中で式（ＸＸＩＸ）のチアゾール誘導体と反応さ
せ、かくして式（ＸＸＸ）の中間体を形成させる。該反応を不活性雰囲気下に低
い温度、好ましくは約−７０℃で行うのが好都合でありうる。該中間体（ＸＸＸ
）のヒドロキシ基及び保護基Ｐを当該分野で知られた方法、例えば酢酸中の塩化
第一錫及び塩化水素酸を使用して除去することができ、かくして式（ＸＸＸＩ）
の中間体を形成させ、そのアミノ基を更にＥＰ−Ａ−０，１７０，３１６に記載
の方法に従って６−アザウラシル部分に転化することができ、かくして式（Ｉ−
ｄ−８）の化合物を形成させる。
【００７９】 また、式（Ｉ−ｄ−９）により表される、複素環が４−チアゾリルである式（
Ｉ−ｄ）の化合物は、スキーム５に示された反応方法に従って製造することがで
きる。
【００８０】
【化４３】
【００８１】 式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、式ＲＣＨ2ＭｇＢｒのグリニャール試薬又はそ
の官能性誘導体と反応させて式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を形成させ、これをテト
ラヒドロフラン中で適当な試薬、例えばトリメチルフェニルアンモニウムトリブ
ロミドを使用してａ−位置においてハロゲン化、好ましくは臭素化することがで
き、かくして式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を形成させる。次いで該中間体（ＸＸ
ＸＩＩＩ）を、反応不活性溶媒、例えばエタノール中で高められた温度、好まし
くは還流温度で式（ＸＸＸＩＶ）のチオアミドと反応させて式（Ｉ−ｄ−９）の
化合物を形成させることができる。
【００８２】 式（Ｉ）の化合物は、当該分野で知られた官能基変換の方法に従って相互に転
化させることもできる。官能基転化の方法のいくつかの例は上に示されている。
【００８３】 式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当
該分野で知られた方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することもでき
る。該Ｎ−酸化反応は、一般に式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェ
ニルスルホニル）オキサジリジン又は適当な有機もしくは無機過酸化物と反応さ
せることにより行うことができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素
、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、
過酸化カリウムを包含し；適当な有機過酸化物は過酸、例えば、ベンゼンカルボ
ペルオキソイックアシッド（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃ
ｉｄ）もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソイックアシッド、例え
ば３−クロロベンゼンカルボペルオキソイックアシッド、ペルオキソアルカン酸
（ｐｅｒｏｘｏａｌｋａｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、例えば過酢酸、アルキルヒド
ロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを包含することができる
。適当な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタール等、炭化水素、
例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジ
クロロメタン及びこのような溶媒の混合物である。
【００８４】 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は、当該分野で知られている
方法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、物理的方法
、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば、向流分配液体クロマ
トグラフィー等により分離させことができる。
【００８５】 式（Ｉ）の化合物のいくらか及び本発明における中間体のいくらかは不斉炭素
原子を含有することがある。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体形
態は、当該分野で知られた方法を適用することにより得ることができる。例えば
、ジアステレオマーは、物理的方法、例えば、選択的結晶化又はクロマトグラフ
ィー法、例えば向流分配液体クロマトグラフィー及び同様な方法により分離させ
ることができる。エナンチオマーは、最初にラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍ
ｉｘｔｕｒｅｓ）を適当な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、例え
ばキラル酸（ｃｈｉｒａｌ ａｃｉｄｓ）によりジアステレオマー塩又は化合物
の混合物に転化し、次いでジアステレオマー塩又は化合物の該混合物を例えば選
択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィー及び同様
な方法により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩又
は化合物を対応するエナンチオマーに転化することにより、ラセミ混合物から得
ることができる。純粋な立体化学的異性体形態は、介在する反応（ｉｎｔｅｒｖ
ｅｎｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）が立体特異的に起こるという条件下に、適当
な中間体及び出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から得ることもできる。
【００８６】 式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉ
ｃ ｆｏｒｍｓ）を分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル
固定相（ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ）を使用する液体ク
ロマトグラフィーを含む。
【００８７】 上記した反応方法で使用される中間体及び出発物質のいくらかは既知の化合物
でありそして当該分野で知られている方法に従って製造することができる。
【００８８】 好酸球分化因子（ＥＤＦ）又は好酸球コロニー刺激因子（Ｅｏ−ＣＳＦ）とし
ても知られているＩＬ−５は、好酸球のための主要な生存及び分化因子であり、
、そのため、組織への好酸球浸潤における重要な役割を果たすものと考えられる
。好酸球流入は、気管支喘息及びアレルギー性疾患、例えば、口唇炎（ｃｈｅｉ
ｌｉｔｉｓ）、刺激性腸疾患（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓ
ｅ）、湿疹（ｅｃｚｅｍａ）、じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、脈管炎（ｖｕ
ｓｃｕｌｉｔｉｓ）、外陰炎（ｖｕｌｖｉｔｉｓ）、ウインーフィート（ｗｉｎ
ｔｅｒｆｅｅｔ）、アトピー性皮膚炎、花粉症（ｐｏｌｌｉｎｏｓｉｓ）、アレ
ルギー性鼻炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）及びアレルギー性結膜炎
（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）；並びに他の炎症性疾患
、例えば、好酸球性症候群（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、
アレルギー性血管炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｎｇｉｔｉｓ）、好酸球性筋膜炎（
ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｆａｓｃｉｉｔｉｓ）、好酸球性肺炎（ｅｏｓｉｎ
ｏｐｈｉｌｉｃ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ＰＩＥ症候群（ＰＩＥ ｓｙｎｄｒｏ
ｍｅ）、特発性好酸球増加症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉ
ａ）、好酸球性筋肉痛（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｍｙａｌｇｉａ）、クロー
ン病（Ｃｒｏｈｎ'ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖ
ｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）及び同様な疾患における重要な病原性の出来事であるとい
う豊富な証拠がある。
【００８９】 本発明の化合物は、単球走化性タンパク質（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏｔ
ａｃｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）−１及び−３（ＭＣＰ−１及びＭＣＰ−３）の如
き他のケモカインの産生も阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）。ＭＣＰ−１は、ＩＬ−
５産生が主として起こるＴ細胞及び好酸球と相乗的に作用することが知られてい
る単球の両方を誘引することが知られている（Ｃａｒｒ ｅｔ ａｌ．， １９
９４，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，９１，３６５２−３６５６）。ＭＣＰ−３もまた
好塩基球及び好酸球白血球を動員し（ｍｏｂｉｌｉｚｅ）そして活性化すること
が知られているとおり、アレルギー性炎症における主要な役割を果たす（Ｂａｇ
ｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａ
ｙ，１５（３），１２７−１３３）。
【００９０】 本発明の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−１０、γ−インターフェロン（ＩＦＮ−γ）及び顆粒球マクロファージコロ
ニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の産生に対しては全然又は殆ど効果を及ぼさず、
これは本発明のＩＬ−５阻害剤が広いスペクトルの免疫抑制剤として作用するの
ではないことを示している。
【００９１】 本発明の化合物の選択的ケモカイン阻害効果は、ヒト血液中の生体外ケモカイ
ン測定により証明することができる。マウスの耳における好酸球増加の阻害、回
虫マウスモデル（Ａｓｃａｒｉｓ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ）における血液好酸
球増加の阻害；マウスにおける抗ＣＤ−３抗体により誘発される脾臓ＩＬ−５ｍ
ＲＮＡ発現及び血清ＩＬ−５タンパク質産生の減少、並びにモルモットにおける
好酸球のアレルゲン誘発又はセファデックス誘発による肺への流入の阻害の如き
生体内観察は、好酸球依存性炎症性疾患の処置における本発明の化合物の有用性
を示すものである。
【００９２】 本発明のＩＬ−５産生の阻害剤は吸入による投与に特に有用である。
【００９３】 式（ＸＩ−ａ）の中間体は興味ある中間体である。それらは式（Ｉ）の化合物
の製造における中間体としての特定の有用性を有するのみならず、それらは価値
ある薬理学的活性も有する。
【００９４】 上記薬理学的性質の観点から、式（Ｉ）の化合物は医薬として使用することが
できる。特に、本発明の化合物は上記した好酸球依存性炎症性疾患、更に特定的
には気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎
を処置するための薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造に使用することができる
。
【００９５】 式（Ｉ）の化合物の有用性の点から、好酸球依存性炎症性疾患、特に気管支喘
息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎に罹っている
ヒトを包含する温血動物を処置する方法が提供される。該方法は有効量の式（Ｉ
）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容できる付加塩又は可能な立
体異性体形態のヒトを包含する温血動物への全身系又は局所的投与を含んでなる
。
【００９６】 本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担
体又は希釈剤を含んでなる好酸球依存性炎症性疾患を処置するための組成物も提
供する。
【００９７】 本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分として塩基形態又は付加
塩形態にある治療的に有効な量の特定の化合物を製薬学的に許容できる担体との
緊密な混合物（ｉｎｔｉｍａｔｅ ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）において組み合わせ、
これは投与のために所望される製剤の形態に依存して広い様々な形態を取ること
ができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、非経口的投与の如き全身系
投与又は吸入、鼻噴霧等の如き局所的投与のための単位用量形態（ｕｎｉｔａｒ
ｙ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）にあることが望ましい。該組成物の適用は、エア
ゾル、例えば、窒素、二酸化炭素、フレオンの如きプロペラントを有するもの、
又はプロペラントなしのもの、例えばポンプスプレー（ｐｕｍｐ ｓｐｒａｙ）
、滴剤（ｄｒｏｐｓ）、ローション、又は半固体、例えばスワブ（ｓｗａｂ）に
より塗布することができる粘稠化された組成物によることができる。特に半固体
組成物、例えば膏薬（ｓａｌｖｅｓ）、クリーム、ゼリー（ｇｅｌｌｉｅｓ）、
軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）等は便利に使用されるであろう。
【００９８】 上記した製薬学的組成物は、投与を容易にするため及び投薬（ｄｏｓａｇｅ）
の均一性のために投与単位形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）において
処方することが特に有利である。本明細書で使用された投与単位形態とは、各単
位が必要な製薬学的担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定の
量の活性成分を含有する、単位用量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として適
当な物理的に分離した単位（ｐｈｙｓｉｃａｌｌｙ ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｕｎｉ
ｔｓ）を指す。このような投与単位形態の例は、錠剤（切り込みのある（ｓｃｏ
ｒｅｄ）もしくはコーティングされた錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉
末パケット剤（ｐｏｗｄｅｒ ｐａｃｋｅｔｓ）、ウエハー剤（ｗａｆｅｒｓ）
、注射可能な溶液剤もしくは懸濁液剤、茶匙量剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｌｌｓ）
、大匙量剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等並びにその多数に分離した剤（
ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００９９】 製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を高める
ために、α−，β−もしくはγ−シクロデキストリン又はその誘導体を使用する
ことは有利でありうる。アルコールのような共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔｓ）
も製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を改良す
ることができる。水性組成物の製造において、本発明の化合物の付加塩はそれら
の増加した水溶性によって明らかにより適当である。
【０１００】 適当なシクロデキストリンは、α−，β−もしくはγ−シクロデキストリン又
はそのエーテル及び混合エーテルであって、シクロデキストリンのアンヒドログ
ルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれ以上がＣ1-6アルキル、特にメ
チル、エチルもしくはイソプロピルで置換されているもの、例えばランダムにメ
チル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒ
ドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ1-6アルキル、特に
カルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ1-6アルキルカルボニル、特に
アセチル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル又はカルボキシ−Ｃ1- 6 アルキルオキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカル
ボキシエトキシプロピル；Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、特に
２−アセチルオキシプロピルで置換されているものである。コンプレキサント（
ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）及び／又は可溶化剤として特に注目すべきものはβ−
ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−
ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキ
シプロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、及
び特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１０１】 混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ
基が異なる基、例えばヒドロキシプロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化さ
れているシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１０２】 平均モル置換（ａｖｅｒａｇｅ ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）（
Ｍ．Ｓ．）はアンヒドログルコース１モル当たりアルコキシ単位の平均モル数の
目安として使用される。Ｍ．Ｓ．値は、種々の分析法により決定することができ
、好ましくは質量分光法により測定して、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の範囲に
ある。
【０１０３】 平均置換度（Ｄ．Ｓ．）はアンヒドログルコース単位当たり置換されたヒドロ
キシルの平均数を指す。Ｄ．Ｓ．値は、種々の分析法により決定することができ
、好ましくは質量分光法により測定して、Ｄ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲にあ
る。
【０１０４】 ＩＬ−５阻害剤としての高度の選択性により、上記した式（Ｉ）の化合物は受
容体をマーキング又は同定するのにも有用である。この目的に対して、本発明の
化合物は、分子中の１個もしくはそれ以上の原子をそれらの放射性同位元素によ
り特に部分的に又は完全に置き換えることにより標識されることが必要である。
興味ある標識された化合物の例は、ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射性同位元
素である少なくとも１つのハロを有するこれらの化合物又は少なくとも１つの11 Ｃ原子もしくはトリチウム原子を有するこれらの化合物である。
【０１０５】 １つの特定の群は、Ｒ4及び／又はＲ5が放射性ハロゲン原子である式（Ｉ）の
これらの化合物からなる。一般に、ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）のいかなる
化合物も適当な同位元素によりハロゲン原子を置換することによって放射能標識
する傾向がある。この目的に適したハロゲン放射性同位元素は放射性ヨウ化物、
例えば、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ；放射性臭化物，例えば75Ｂｒ、76Ｂｒ、
、77Ｂｒ及び82Ｂｒ及び放射性フッ化物、例えば18Ｆである。放射性ハロゲン原
子の導入は適当な交換反応により又は式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製造するのに
上記した方法のいずれか１つを使用することにより行うことができる。
【０１０６】 放射能標識の他の興味深い形態は、炭素原子を11Ｃ原子により置換すること又
は水素原子をトリチウム原子により置換することによる。
【０１０７】 それ故、該放射能標識された式（Ｉ）の化合物は生物学的材料（ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ ｍｑｔｅｒｉａｌ）における受容体部位を特定的にマーキングする（
ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｍａｒｋｉｎｇ）方法において使用することができ
る。該方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を放射能標識し、（ｂ）この放射能標識
された化合物を生物学的材料に投与し、次いで（ｃ）放射能標識された化合物か
らの放射（ｅｍｉｓｓｉｏｎｓ）を検出する段階を含んでなる。生物学的材料と
いう用語は生物学的起源を有するすべての種類の材料を包含することを意味する
。更に特定的には、この用語は、組織サンプル、血漿又は体液を指すが、動物、
特に温血動物又は動物の一部、例えば器官も指す。
【０１０８】 放射能標識された式（Ｉ）の化合物は、試験化合物が特定の受容体部位を占め
る能力又は特定の受容体部位に結合する能力を有するかどうかをスクリーニング
するための作用剤（ａｇｅｎｔｓ）としても有用である。試験化合物がこのよう
な特定の受容体部位から式（Ｉ）の化合物を追い出す（ｄｉｓｐｌａｓｅ）程度
は、該受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は混合アゴニスト／アンタゴニス
トとしての試験化合物の能力を示すであろう。
【０１０９】 生体内アッセイで使用されるとき、放射能標識された化合物は動物に適当な組
成物において投与され、そして該放射能標識された化合物の位置は像形成技術、
例えば、シングル・ホトン・エミッション・コンピューター・トモグラフイー（
Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｃｏｎｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ
Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）又はポジトロン・エミッション・トモ
グラフィー（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（
ＰＥＴ）等を使用して検出される。この方式においては、身体全体にわたる特定
の受容体部位の分布を検出することができ、そして該受容体部位を含有する器官
を上記した像形成技術により可視化することができる。放射能標識された式（Ｉ
）の化合物を投与しそして放射性化合物からの放射（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）を検出
することにより器官の像を形成するこの方法もまた本発明の一部を構成する。
一般に、治療的に有効な毎日の量（ｄａｉｌｙ ａｍｏｕｎｔ）は体重１ｋｇ当
たり０．０１〜５０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．０５〜１０ｍｇであること
を意図する。処置の方法は１日当たり２回乃至４回の取り込みの養生法（ｒｅｇ
ｉｍｅｎ）で活性成分を投与することを包含することもできる。
【０１１０】
【実施例】
実験部分 Ａ．式（Ｉ）の化合物の製造 実施例Ａ１
【０１１１】
【化４４】
【０１１２】 ａ）２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］フェニル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（０．
００６３モル）と１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−３−ピリジンカルボン酸（
０．００６３モル）の混合物をメタンスルホン酸（２０ｍｌ）に少しずつ（ｐｏ
ｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎそ
して酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し
そして溶媒を蒸発させた。残留物を沸騰エタノール中で撹拌し、ろ別し、ジイソ
ブロピルエーテルで洗浄しそして乾燥して、３．１ｇ（９１％）の中間体（１）
｛ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３５［ＭＨ+］｝を得た。
【０１１３】 ｂ）Ｎ2雰囲気下の反応 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の中間体（１）（０．００１８
７モル）の溶液を１,１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．００３７
３モル）で処理し、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ2Ｓを混合物を
通して１５〜３０分間吹き込んだ（ｂｕｂｂｌｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ）。次いで
反応混合物を２時間撹拌した。混合物を氷水（ブライン）に注ぎそして酢酸エチ
ルで３回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過しそし
て溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共に３回共蒸発させて（ｃｏ−ｅｖａ
ｐｏｒａｔｅｄ）、１ｇ（１００％）の中間体（２）｛ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５
５１［ＭＨ+］｝を得た。
【０１１４】 ｃ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の３−ブロモジヒドロ−２（
３Ｈ）−フラノン（１ミリモル）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）中の中間体２（０．９１ミリモル）及びＮａＨＣＯ3（１ミリモル）の氷
冷懸濁液に滴下により加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで水（２５ｍ
ｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水（２×２５ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し、ろ過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン、２０−８０％（ｖ／ｖ）か
ら８０−２０％（ｖ／ｖ）までの勾配）により精製した。純粋な画分を集めそし
てそれらの溶媒を蒸発させて、０．２４３ｇ（４２％）の化合物（１）｛ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３５［ＭＨ+］｝を得た。
【０１１５】 実施例Ａ２
【０１１６】
【化４５】
【０１１７】 ａ）ＳＯＣｌ2（３００ｍｌ）中の中間体１（０．０７５モル）の混合物を２
時間撹拌及び還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンに溶解しそして溶
媒を蒸発させて４１．６ｇの中間体３を得た。
【０１１８】 ｂ）ＮａＢＨ4（０．４９５モル）を、室温で撹拌された１，４−ジオキサン
（５００ｍｌ）中の中間体３（０．０７５モル）の混合物に９０分にわたり少し
ずつ加えた。得られる混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。
ＨＣｌ（２Ｎ）を滴下により加え（ｐＨ＝２まで）、そしてこの混合物をＣＨ2
Ｃl2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、ろ過しそして溶媒を蒸発させた。残
留物をガラスフイルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃl2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ９７／３）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、２．２ｇの中
間体４を得た。
【０１１９】 ｃ）ＣＨ2Ｃl2（４０ｍｌ）中の中間体４（０．００４モル）及びトリエチル
アミン（０．００５モル）の混合物を０〜５℃で撹拌した。ＣＨ2Ｃl2（１０ｍ
ｌ）中のメチルスルホニルクロリド（０．００５モル）の溶液を０〜５℃で１５
分にわたって滴下により加え、そして得られる反応混合物を±５℃で１時間撹拌
した。トリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を加えそして得られる反応混合物を０
℃で１時間撹拌して、２．４ｇの中間体５を得た。
【０１２０】 ｄ）ＣＨ2Ｃl2（３０ｍｌ）中の１−アセチル−ピペラジン（０．０３６２４
モル）の溶液を、０℃で撹拌されたＣＨ2Ｃl2（１５０ｍｌ）中の中間体５（０
．０１２０８モル）及びトリエチルアミン（０．０３０２モル）の溶液に滴下に
より加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗
浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をシ
リカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃl2／
ＣＨ3ＯＨ ９８／２から９５／５までの勾配）。純粋な画分を集めそして溶媒
を蒸発させ、次いで酢酸エチルを共蒸発させた。残留物を２−メトキシ−２−メ
チルプロパン中で撹拌し、ろ別しそして乾燥して、１．５１ｇ（２０％）の中間
体６を得た。
【０１２１】 ｅ）中間体６（０．００３２１モル）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に
溶解した。ＨＣｌ２Ｎ（０．０５モル）を加え、反応混合物を１２時間撹拌及び
還流した。反応混合物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍｌ）＋氷
（１００ｇ）中にゆっくりと注ぎ、そしてこの混合物をＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ（
９０／１０）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過
しそして溶媒を蒸発させ、次いで酢酸エチルと共蒸発させた。２回目の間酢酸エ
チルを加えると、沈殿が生成した。この沈殿をろ別し、ジイソプロピルエーテル
で洗浄しそして乾燥して、１．３９ｇ（７４％）の中間体７を得た。
【０１２２】 ｆ）ＣＨ3ＣＮ（６０ｍｌ）中の中間体７（０．００３４モル）の混合物を室
温で撹拌した。トリエチルアミン（１．４７ｍｌ）を加えた。ブロモ酢酸エチル
エステル（０．００３４モル）を滴下により加えそして得られる反応混合物を室
温で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃl2に吸収させた（
ｔａｋｅｎ ｕｐ）。有機溶液を水で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ
９０／１０）で抽出した。２）有機層を水で洗浄し、他の有機層と一緒にし、乾
燥し、ろ過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ ９９／
１）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと共蒸発
させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、ろ別し、洗浄しそして乾
燥して、０．４４ｇの化合物２を得た。
【０１２３】 実施例Ａ３
【０１２４】
【化４６】
【０１２５】 ａ）ＣＨ2Ｃl2（２０ｍｌ）を室温で撹拌した。ＨＣｌ（ガス）を１５分間溶
液を通して吹き込んだ。この溶液をＣＨ2Ｃl2（５０ｍｌ）中の中間体４（０．
０１モル）の溶液に滴下により加えた。ＨＣｌ塩が沈殿した。ＳＯＣｌ2（０．
０５モル）を加えそして混合物を２時間撹拌及び還流した。ＳＯＣｌ2（３．６
ｍｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌及び還流した。混合物を冷却した。沈殿
をろ別した。固体及びろ液を再び一緒にした。溶媒を蒸発させた。更にＣＨ2Ｃl 2 （７０ｍｌ）及びＳＯＣｌ2（３．６ｍｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌及
び還流し、次いで冷却し、そして得られる沈殿をろ別し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄しそして乾燥して、４ｇの中間体８を得た。
【０１２６】 ｂ）ＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）中の４−メチルアミノ−１−ピペリジンカルボン
酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２２４４モル）の溶液をＣＨ3Ｃ
Ｎ（６０ｍｌ）中の中間体８（０．００７４８モル）の溶液に加え、そして得ら
れる反応混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ
た。残留物を沸騰酢酸エチル中で撹拌し、次いでろ別しそしてＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3 ＯＨ ９５／５中に吸収させた。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し
そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上でＨＰＬＣにより精製した（溶離剤
：ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ ９０／１０／ＣＨ3ＯＨ（０分）１００／
０／０，（３４分）６５／３５／０，（４０分）５０／０／５０，（４３分）０
／０／１００，（４６．６−６０分）１００／０／０）。純粋な画分を集めそし
て溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、ろ別しそし
て乾燥して、３．４２ｇ（６４％）の中間体９を得た。
【０１２７】 ｃ）メタノール（３０ｍｌ）及びＨＣｌ／２−プロパノール（４ｍｌ）中の中
間体９（０．００４０９モル）の混合物を室温で一夜撹拌した。更にＨＣｌ／２
−プロパノール（２ｍｌ）を加えそして撹拌を２時間続けた。反応混合物を水（
３００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ９０／１０（４００ｍｌ）
を加えた。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液の滴下による添加により中和
した。層を分離した。水層をＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ９０／１０で抽出した。一緒
にした有機層ｃを乾燥し、ろ過しそして溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加えそ
して回転蒸発器（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で共沸させた（ａｚｅ
ｏｔｒｏｐｅｄ）。残留物を沸騰ＣＨ3ＣＮ中で撹拌し、冷却し、ろ別し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄しそして乾燥して、２．２７ｇ（９０％）の中間体１
０を得た。
【０１２８】 ｄ）トリエチルアミン（１．４２ｍｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍｌ
）中の中間体（０．００３０４モル）に加えた。混合物を６０℃で撹拌した。次
いで、ブロモ酢酸エチルエステル（０．００３０４モル）を加えそして得られる
溶液を室温に冷却させ、そして一夜撹拌した。反応混合物を水（３００ｍｌ）に
注ぎ、そしてこの混合物をトルエンで抽出した。トルエン層を一緒にし、乾燥し
、ろ過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でＨＰＬＣにより精製
した（溶離剤：ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ勾配）。２つの純粋な画分群を集めそして
それらの溶媒を蒸発させた。所望の画分を酢酸エチルに溶解し、ひだ付き濾紙を
通してろ過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサン中で撹拌し、ろ別
しそして乾燥して、０．８７ｇ（４１％）の化合物３を得た。
【０１２９】 実施例Ａ４
【０１３０】
【化４７】
【０１３１】 ａ）２−［３，５−ジクロロ−４−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］フェニル］−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（０
．０５モル）［ＣＡＳ ２１９９８１−４６−１］及び６−メルカプト−３−ピ
ペリジンカルボン酸（０．０５モル）の混合物を、室温で撹拌されたメタンスル
ホン酸（１００ｍｌ）に１時間にわたって少しずつ加えた。反応を室温で一夜撹
拌し、次いで氷水中に注ぎそしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
分離し、乾燥し、ろ過しそして溶媒を蒸発させて、２６．８ｇの中間体１１を得
た。
【０１３２】 ｂ）ＳＯＣｌ2（２５０ｍｌ）中の中間体１１（０．０５モル）の混合物を２
時間撹拌及び還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンに溶解しそして溶
媒を蒸発させて、２７．７ｇの中間体１２を得た。
【０１３３】 ｃ）ＮａＢＨ4（０．３３モル）を室温で撹拌された１，４−ジオキサン（３
５０ｍｌ）中の中間体１２（０．０５モル）の混合物に６０分にわたり少しずつ
加えた。得られる反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。 ＨＣｌ（濃）を酸性になるまで滴下により加えた。水を加えそしてこの混合物を
ＣＨ2Ｃl2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、ろ過しそして溶媒を蒸発させ
た。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃl 2 ／ＣＨ3ＯＨ ９８／２から９７／３まで）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸
発させて、１０．４ｇの中間体１３を得た。
【０１３４】 ｄ）ＣＨ2Ｃl2（２００ｍｌ）中のＳＯＣｌ2（０．２３７５モル）の混合物を
室温で撹拌した。ＣＨ2Ｃl2（５０ｍｌ）中の中間体１３（０．０４７５モル）
の混合物を滴下により加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発
させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、ろ別しそして乾燥して、
２３．８ｇの中間体１４を得た。
【０１３５】 ｅ）トリエチルアミン（０．００１３８８モル）をＣＨ3ＣＮ（４ｍｌ）中の
中間体１４（０．０００３４７モル）及び３−アゼチジニルカルボン酸（０．０
００３８１モル）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。所
望の化合物を単離しそしてＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ
）。所望の画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．００９ｇ（５％）の化合物
４を得た。
【０１３６】 実施例Ａ５
【０１３７】
【化４８】
【０１３８】 ＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）中の中間体５（０．００４モル）、グリシンエチルエ
ステル塩酸塩（０．００４４モル）及びトリエチルアミン（０．０１６モル）の
混合物を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し
そしてＣＨ2Ｃl2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、ろ過しそして溶媒を蒸
発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ９９．５／０．５から９８／２まで）
。所望の画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残留物を更にＨＰＬＣにより精製
した（溶離剤：（Ｈ2Ｏ中の０．５％ＮＨ4ＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ3ＯＨ勾配）
。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥して０．１１ｇ（４
．５％）の化合物５を得た。
【０１３９】 実施例Ａ６
【０１４０】
【化４９】
【０１４１】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）−５−メ
チル−１，３−ジオキソル−２−オン（０．００６２モル）の溶液をＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の中間体１（０．００３７３モル）及び１Ｈ
−イミダゾール（０．００７モル）の溶液に滴下により加えた。混合物を６０℃
で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に吸収させ、Ｈ2Ｏ
及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、ろ過しそして溶媒
を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル７５／２５）。所望の画分を集めそして溶媒
を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で再び精製した（溶
離剤：ヘキサン／酢酸エチル７５／２５から５０／５０まで）。純粋な画分を集
めそして溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌した。沈
殿をろ別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄しそして乾燥して、０．５９５ｇ（
２５％）の化合物６を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デローズ，フレデリク・デイルク ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ラクランプ，ジヤン・フエルナン・アルマ ン フランス・エフ−92787イシ−レ−ムーリ ヌオセーデクス９・テイエスエイ91003・ リユカミーユデスムーラン１・ジヤンセン −シラグ・エスエイ (72)発明者 エンブレヒツ，ベルナー・コンスタント・ ヨハン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 フオルタン，ジエローム・ミシエル・クロ ード フランス・エフ−92787イシ−レ−ムーリ ヌオセーデクス９・テイエスエイ91003・ リユカミーユデスムーラン１・ジヤンセン −シラグ・エスエイ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 CC43 CC73 CC81 DD12 DD44 EE01 4C085 HH03 JJ01 KA29 KB18 KB56 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC64 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZB11 ZB13 ZB21 【要約の続き】10 、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16はＣ1-4アルキルＣ（＝ Ｏ）ＯＣ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）、ＯＨＣ1-4アルキルＣ （＝Ｏ）以外であり；そしてＨｅｔ3はＣＯＯＨもしく はＣ1-4アルキルＯＣ（＝Ｏ）で置換された単環式複素 環以外であり；そして式（Ｉ）の化合物は少なくとも１ 個の-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14部分を含むものとする；の化合 物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、 第四級アミン又は立体化学的異性体形態；それらの製造 方法及びそれらを含んでなる組成物に関する。本発明は 更に医薬としてのそれらの使用にも関する。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 ｐは０、１、２、３又は４の整数を表し； ｑは０、１、２、３、４又は５の整数を表し； ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ3もしくは直接結合を表すか；又は -Ｘ-Ｒ2は一緒になってシアノを表すことができ； Ｒ1は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）
    アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリー
    ル、アリールＣ1-6アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4
    アルキル）アミノＣ1-4アルキル、又はモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
    ノＣ1-4アルキルアミノを表し； Ｒ2はアリール、Ｈｅｔ1、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていても
    よいＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、又は１個もしくは２個の置換基で置
    換されたＣ1-6アルキルを表し、該置換基はヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ
    −もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、場合により-Ｃ(＝
    Ｏ)-Ｚ-Ｒ14により置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル
    スルホニルオキシ、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7 シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1 オキシ及びＨｅｔ1チオから選ばれ；そしてＸがＯ、Ｓ又はＮＲ3である場合には
    、Ｒ2はまた-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アミノチオカルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-
    Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルカルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ
    )-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルチオカルボニル、アリールカル
    ボニル、アリールチオカルボニル、Ｈｅｔ1カルボニル又はＨｅｔ1チオカルボニ
    ルを表すこともでき； Ｒ3は水素又はＣ1-4アルキルを表し； 各Ｒ4は独立に-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アル
    キル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ 1-6 アルキルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、Ｎ
    Ｒ7Ｒ8を表すか、又は-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3、Ｒ6もしくはＮＲ7Ｒ8で置
    換されているＣ1-4アルキルを表し； 各Ｒ5は独立に-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アル
    キル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ 1-6 アルキルカルボニルオキシ、アリール、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、Ｒ6、Ｎ
    Ｒ7Ｒ8、又は-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3、Ｒ6もしくはＮＲ7Ｒ8で置換されて
    いるＣ1-4アルキルを表し； 各Ｒ6は独立にＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくは
    ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（ベンジル）アミノ
    スルホニル、ポリハロＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、
    フェニルＣ1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、ピペリジニルス
    ルホニル、アミノピペリジニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ
    −Ｃ1-4アルキル−Ｎ−ピペリジニルアミノスルホニル又はモノ−もしくはジ（
    Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルスルホニルを表し； 各Ｒ7及び各Ｒ8は独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジ
    ヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル
    オキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｈｅｔ 3 カルボニル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ
    Ｃ1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、
    Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキ
    ル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、-Ｙ-
    Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ；又はＲ7
    とＲ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式 【化２】 の基を形成し； Ｒ9及びＲ10は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
    ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
    ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｈｅ
    ｔ3カルボニル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミ
    ノＣ1-4アルキル、フェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル
    、Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアル
    キル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、-Ｙ
    -Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ；又はＲ9 とＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式 【化３】 の基を形成し； 各Ｒ11は独立にヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、-Ｃ(＝Ｏ)-
    Ｚ-Ｒ14、-Ｙ-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、トリハロメチル、場合
    により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルオキシ、ホルミ
    ル、トリハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15 Ｒ16、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-
    Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ
    -Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルオキシ、フタルイミド−２−
    イル、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選ばれ； Ｒ12及びＲ13は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
    ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
    ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、-Ｃ(
    ＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フ
    ェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキ
    ル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、-Ｙ-
    Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14及びＲ6から選ばれ、又はＲ9及びＲ10は
    それらが結合している窒素原子と一緒になって式 【化４】 の基を形成し； 各Ｚは独立にＯ、Ｓ、ＮＨ、-ＣＨ2-Ｏ-又は-ＣＨ2-Ｓ-を表し、その際-ＣＨ2 -はカルボニル基に結合しており； 各Ｒ14は独立に水素、Ｃ1-20アシル（１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状も
    しくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖を有する）、Ｃ1-20アルキル
    、場合によりフェニルで置換されていてもよいＣ3-20アルケニル、Ｃ3-20アルキ
    ニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ポリハロＣ1-20アルキル、Ｈｅｔ5、フェニル、又
    は１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-20アルキルを表し、該置換基
    はヒドロキシ、ＮＲ17Ｒ18、フェニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）ア
    ミノ、シアノ、Ｈｅｔ5、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ1-4アル
    キルオキシカルボニル及びＣ3-7シクロアルキルから選ばれ；又はＲ14は式 【化５】 ここで、ｎは０〜５であり；ｍは１〜４であり；ｓは０〜４であり；ｒは０〜
    ２であり； Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfは各々独立に水素、Ｃ1-6アルキル、フェニ
    ルもしくはＣ3-7シクロアルキルであるか；又は Ｒe及びＲfは一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−もし
    くは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成することができ： Ｒg、Ｒh及びＲkは各々独立に水素もしくはＣ1-4アルキルであり； 各Ｒjは独立にＣ1-4アルキルであり； Ｒiは−Ｏ−Ｒb、Ｃ1-6アルキル、フェニル、又は場合によりＣ1-4アルキルオ
    キシで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルであり； Ｒnは水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキルもしくはＣ3-7 シクロアルキルであり； Ｒmは水素もしくはＣ1-4アルキルオキシである； の基を表し；あるいは -Ｚ-Ｒ14は一緒になって式 【化６】 の基を形成し； Ｒ15及びＲ16は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
    ジヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
    ルオキシＣ1-4アルキル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アリールカルボニル、モノ−もし
    くはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、アリールアミノカルボニル、ア
    リールアミノチオカルボニル、アミノカルボニルメチレン、モノ−もしくはジ（
    Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルメチレン、Ｈｅｔ3アミノカルボニル、Ｈｅｔ 3 アミノチオカルボニル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ3又はＲ6から選ばれ
    ：あるいはＲ15とＲ16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式 【化７】 の基を形成し； Ｒ17及びＲ18は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
    ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
    ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、モノ
    −もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フェニルアミノカルボニ
    ル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4ア
    ルキル、Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1- 6 アルキル、-Ｙ-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1-6アルキル及びＲ6から
    選ばれ； アリールは場合により１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていてもよ
    いフェニルを表し、該置換基は各々独立にニトロ、アジド、シアノ、ハロ、ヒド
    ロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミ
    ル、ポリハロＣ1-4アルキル、ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ
    -Ｒ14、Ｒ6、-Ｏ-Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ3、-Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3及び１個もしく
    はそれ以上の置換基で置換されているＣ1-4アルキルから選ばれ、このＣ1-4アル
    キルの置換基は各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、-Ｃ(＝Ｏ)
    -Ｚ-Ｒ14、-Ｙ-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3もしくはＮＲ9 Ｒ10から選ばれ； Ｈｅｔ1はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
    ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
    ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
    、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベン
    ゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
    ゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキサニル、インドリル、イソイン
    ドリル、インドリニル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル
    、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル
    、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル
    、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を表し、該複素環は各
    々独立に場合により１個又はもし可能ならば２個もしくは３個の置換基により置
    換されていてもよく、該置換基は各々独立にＨｅｔ2、Ｒ11及び場合により１個
    もしくは２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれ、この
    Ｃ1-4アルキルの置換基は各々独立にＨｅｔ2及びＲ11から選ばれ； Ｈｅｔ2はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
    ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
    ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
    、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベンゾ
    チエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、
    プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、
    キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ
    サリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル及びイミダゾ［２，１−
    ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を表し、該複素環は各々独立に場合により１
    個又はもし可能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、
    該置換基は各々独立にＲ11及び場合により各々独立にＲ11から選ばれる１個もし
    くは２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれ； Ｈｅｔ3はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モル
    ホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる単環式複素
    環を表し、該単環式複素環は各々独立に場合によりもし可能ならば１個、２個、
    ３個もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は各々独立にヒド
    ロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1-4アル
    キルカルボニル、フェニルＣ1-4アルキル、ピペリジニル、ＮＲ12Ｒ13、Ｒ6及び
    １個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選ばれ、このＣ1-4ア
    ルキルの置換基は各々独立にヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、フェニル、-Ｙ
    -Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｒ6もしくはＮ
    Ｒ12Ｒ13から選ばれ； Ｈｅｔ4はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
    ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチ
    アゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
    ラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアジニルから選ばれた単環式複素環
    を表し： Ｈｅｔ5はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
    ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
    ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
    、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニ
    ル、トリアジニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イ
    ソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキサニル
    、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３
    ，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シン
    ノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾロピリジニル
    、オキサゾロピリジニル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選ばれる複
    素環を表し、該複素環は各々独立に場合により１個又はもし可能ならば２個、３
    個もしくは４個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は各々独立にヒ
    ドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、
    ピペリジニル、ＮＲ17Ｒ18、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1-6アルキル、Ｒ6、スルホンアミ
    ド、及び１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選ばれ、こ
    のＣ1-4アルキルの置換基は各々独立にヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、フェ
    ニル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ1-6アルキル、-Ｙ-Ｃ1-4アルカンジイル-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｃ 1-6 アルキル、Ｒ6及びＮＲ17Ｒ18から選ばれ； 但し、 ＊Ｒ2はアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル以
    外であり；そして ＊Ｒ11はカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル
    、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルアミノカルボニル
    、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルアミノカル
    ボニル以外であり； ＊Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16はＣ1-4アルキルカルボニ
    ルオキシＣ1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-4アルキルカルボニル以外で
    あり；そして ＊Ｈｅｔ3はカルボキシルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルで置換され
    た単環式複素環以外であり；そして ＊式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14部分を含むものと
    する、 の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は
    立体化学的異性体形態。
  2. 【請求項２】 Ｒ2がアリール、Ｈｅｔ1、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で
    置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、又は１個もしくは
    ２個の置換基で置換されたＣ1-6アルキルを表し、該置換基はヒドロキシ、シア
    ノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、
    場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14により置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ
    、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されて
    いてもよいＣ3-7シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、
    Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ及びＨｅｔ1チオから選ばれ；そしてＸがＯ、Ｓ又はＮ
    Ｒ3である場合には、Ｒ2はまた-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アミノチオカルボニル、場
    合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルカルボニル、
    場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルチオカルボ
    ニル、アリールカルボニル、アリールチオカルボニルを表すこともでき； 各Ｒ6は独立にＣ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくは
    ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（ベンジル）アミノ
    スルホニル、ポリハロＣ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、
    フェニルＣ1-4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、アミノピペリジ
    ニルスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキル−Ｎ−ピ
    ペリジニルアミノスルホニルを表し； 各Ｒ7及び各Ｒ8は独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジ
    ヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル
    オキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、-Ｃ(＝
    Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、アリ
    ールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3アミノカルボ
    ニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1-4
    アルキル、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ； Ｒ9及びＲ10は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
    ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
    ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、-Ｃ(
    ＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フ
    ェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3アミノカル
    ボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルＣ1- 4 アルキル、Ｈｅｔ3及びＲ6から選ばれ； 各Ｒ11は独立にヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ハロ、-Ｃ(＝Ｏ)-
    Ｚ-Ｒ14、トリハロメチル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよ
    いＣ1-4アルキルオキシ、ホルミル、トリハロＣ1-4アルキルスルホニルオキシ、
    Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、アリール、アリールオキシ、アリールカ
    ルボニル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロア
    ルキル、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロアル
    キルオキシ、フタルイミド−２−イル、Ｈｅｔ3、及びＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3から選
    ばれ； Ｒ12及びＲ13は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
    ジヒドロキシＣ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ
    ルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、-Ｃ(
    ＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、フ
    ェニルアミノカルボニル、フェニルアミノチオカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキ
    ル、ピリジニルＣ1-4アルキル、及びＲ6から選ばれ、 各Ｒ14は独立に水素、Ｃ1-20アシル（１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状も
    しくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖を有する）、Ｃ1-20アルキル
    、Ｃ3-7シクロアルキル、ポリハロＣ1-20アルキルを表すか；又はＲ14は式 【化８】 ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe及びＲfは各々独立に水素、Ｃ1-6アルキル
    もしくはＣ3-7シクロアルキルであるか；又は Ｒe及びＲfは一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−もし
    くは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成することができる； の基を表し； Ｒ15及びＲ16は各々独立にジヒドロキシＣ1-4アルキル、アリール、アリール
    Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アリ
    ールカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、ア
    リールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、Ｈｅｔ3アミノカル
    ボニル、Ｈｅｔ3アミノチオカルボニル、ピリジニルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ3又
    はＲ6から選ばれ： アリールは場合により１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていてもよ
    いフェニルを表し、該置換基は各々独立にニトロ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、
    Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ポリハロＣ1-4アルキル、ＮＲ9Ｒ10、-
    Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｒ6、フェニル、Ｈｅｔ3、及び-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14もしくは
    ＮＲ9Ｒ10で置換されたＣ1-4アルキルから選ばれ； Ｈｅｔ1はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
    ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
    ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
    、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニル、ベン
    ゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
    ゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル
    、プリニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
    、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノ
    キサリニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾ［２，１−
    ｂ］チアゾリルから選ばれる複素環を表し、該複素環は各々独立に場合により１
    個又はもし可能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、
    該置換基は各々独立にＨｅｔ2、Ｒ11及び場合によりＨｅｔ2及びＲ11で置換され
    ていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれ； Ｈｅｔ2はピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリ
    ル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラ
    ニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、オキサゾリニル
    、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
    ル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、ピ
    リダジニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリチアニル、トリアジニルから選ば
    れた複素環を表し、該複素環は各々独立に場合により１個又はもし可能ならば２
    個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は各々独立にＲ 11 及び場合によりＲ11で置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれ； Ｈｅｔ3はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニルから選ばれた単環式複素環を表し、該単環式複素環は各々独立に場
    合によりもし可能ならば１個、２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基
    は各々独立にＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｃ1-4 アルキルカルボニル、フェニルＣ1-4アルキル、ピペリジニル、ＮＲ12Ｒ13、Ｒ6 、及び-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｒ6もしくはＮＲ12Ｒ13で置換されたＣ1-4アルキル
    から選ばれる、 請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ６−アザウラシル部分が中心炭素原子に対してパラ位置にあ
    る請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 下記の制限の１つが当てはまる： ＊ｐは０、１もしくは２である； ＊ＸはＳ、ＮＲ3又は直接結合、更に特定的にはＮＨもしくは直接結合である
    ； ＊各Ｒ5は独立にハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
    ルオキシもしくはアリール、好ましくはクロロもしくはトリフルオロメチル、更
    に好ましくはクロロである； ＊式（Ｉ）の化合物により含まれた少なくとも１つの-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14部分
    はＲ2により与えられる； ＊Ｒ2がＨｅｔ1又は１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-6アルキルで
    あり、該置換基はヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アル
    キル）アミノ、Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、場合によりＣ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14により置換され
    ていてもよいＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ、場合によ
    りＣ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、アリール、
    アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ及びＨｅｔ1チオから
    選ばれ；そしてＸがＯ、Ｓ又はＮＲ3である場合には、Ｒ2またはアミノチオカル
    ボニル、場合によりＣ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキルカ
    ルボニル、場合によりＣ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で置換されていてもよいＣ1-4アルキル
    チオカルボニル、アリールカルボニル、アリールチオカルボニル、Ｈｅｔ1カル
    ボニル又はＨｅｔ1チオカルボニルを表すこともでき；特にＲ2はＨｅｔ1であり
    、又はＸがＮＨである場合には、Ｒ2はアミノチオカルボニルもしくはＨｅｔ1カ
    ルボニルであることもできる； ＊Ｒ1は水素もしくはメチル、好ましくはメチルである； ＊Ｒ6はＣ1-6アルキルスルホニルもしくはアミノスルホニルである； ＊Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ3もしくはＲ6である
    ； ＊Ｒ9及びＲ10は各々独立に水素、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ3カルボニル、Ｈｅｔ3もしくは
    Ｒ6である； ＊Ｒ11はシアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ＮＲ7Ｒ8
    、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アリール、アリールカルボニル
    、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4もしくはＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3であり；更に好ましくはＲ11は
    フェニル、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ14、-Ｃ(＝Ｏ)-Ｓ-Ｒ14もしくは-Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-Ｒ1 4 である； ＊Ｒ14はジヒドロフラニル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ3-20アルケニル、ポリハロＣ 1-6 アルキル、Ｈｅｔ5又は１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1-20ア
    ルキルであり、該置換基はフェニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、シアノ、Ｈｅｔ1、
    ヒドロキシ及びＣ3-7シクロアルキルから選ばれる； ＊Ｒ17及びＲ18は各々独立に水素もしくはフェニルである； ＊アリールは場合により１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても
    よいフェニルであり、該置換基は各々独立にニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ
    、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ホルミル、ポ
    リハロＣ1-4アルキル、ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ(＝Ｏ)-Ｏ-Ｒ14、-
    Ｏ-Ｒ6、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ3及び１個もしくはそれ以上の置換基で置
    換されたＣ1-4アルキルから選ばれ；このＣ1-4アルキルの置換基は各々独立にハ
    ロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、Ｈｅｔ3もしくはＮ
    Ｒ9Ｒ10から選ばれる； ＊Ｈｅｔ1は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラ
    ゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ
    ソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル
    、ピラジニル、ピラニル、ピリダジニル及びトリアジニル，特に、イミダゾリル
    、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニルもしくはピリジニルから選ばれ
    た単環式複素環であり、該単環式複素環は各々独立に場合により１個又はもし可
    能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は各
    々独立にＨｅｔ2、Ｒ11、及び場合によりＨｅｔ2もしくはＲ11で置換されていて
    もよいＣ1-4アルキルから選ばれ；好ましくは、Ｈｅｔ1はイミダゾリル、オキサ
    ジアゾリル、チアゾリルもしくはピリジニルであり、これらは各々独立に場合に
    より１個又は可能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく
    、該置換基は各々独立にＨｅｔ2、Ｒ11及び場合によりＨｅｔ2もしくはＲ11によ
    り置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選ばれる； ＊Ｈｅｔ2は芳香族複素環、更に特定的にはフラニル、チエニル、ピリジニル
    もしくはベンゾチエニルであり、該芳香族複素環は各々独立に場合により１個又
    は可能ならば２個もしくは３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基
    は各々独立にＲ11及びＣ1-4アルキルから選ばれる； ＊Ｈｅｔ3はアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及び
    テトラヒドロピラニルであり、これらは各々独立に場合により、もし可能ならば
    １個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は各
    々独立にヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、ピペリジニル
    及び１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-4アルキルから選ばれ、このＣ1 -4 アルキルの置換基は独立にヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ及びフェニルか
    ら選ばれる； ＊Ｈｅｔ4はチエニルである； ＊Ｈｅｔ5は場合によりＣ1-4アルキルもしくはスルホンアミドで置換されてい
    てもよいピペリジニルもしくはヒペラジニルである； 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がアリール、Ｈｅｔ1、場合により-Ｃ(＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14で
    置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、又は１個もしくは２個の置換基で
    置換されたＣ1-6アルキルであり、該置換基はヒドロキシ、シアノ、アミノ、モ
    ノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキ
    ルスルホニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、
    アリール、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1オキシ及びＨｅｔ 1 チオから選ばれ；そしてＸがＯ、Ｓ又はＮＲ3である場合には、Ｒ2はまた-Ｃ(
    ＝Ｏ)-Ｚ-Ｒ14、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アル
    キルチオカルボニル、アリールカルボニルもしくはアリールチオカルボニルを表
    すこともでき、上記複素環の各々は場合により各々独立に１個又は可能ならば２
    個もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基は各々独立にＨｅｔ 2 、Ｒ11及び場合によりＨｅｔ2もしくはＲ11により置換されていてもよいＣ1-4
    アルキルから選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2がオキサジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニルもしく
    はピリジニルであり、これらは各々独立に１個又は可能ならば２個もしくは３個
    の置換基により置換されていてもよく、該置換基は各々独立にＨｅｔ2、Ｒ11、
    及び場合によりＨｅｔ2もしくはＲ11により置換されていてもよいＣ1-4アルキル
    から選ばれる請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 製薬学的に許容できる担体と、活性成分として治療的に有効
    な量の請求項１又は６に記載の化合物を含んで成る組成物。
  8. 【請求項８】 製薬学的に許容できる担体を治療的に有効な量の請求項１又
    は６に記載の化合物と緊密に混合する請求項７に記載の組成物の製造方法。
  9. 【請求項９】 医薬として使用するための請求項１又は６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 気管支喘息を処置するための医薬の製造における請求項１
    又は６に記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 ａ）Ｗ1が適当な離脱性基である式（ＩＩ）の中間体を、
    場合により反応不活性溶媒中で塩基の存在下に式（ＩＩＩ）の適当な試薬と反応
    させ、 【化９】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及びｑは請求項１で定義したとおりであり、そして
    Ｄは 【化１０】 ここで、Ｒ5及びｐは請求項１で定義したとおりである、 を表す、 ｂ）式（Ｖ）のトリアジンジオンの基Ｅを脱離させ、 【化１１】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ及びｑは請求項１で定義したとおりである、 ｃ）式（Ｘ）のケトンを塩基の存在下に反応不活性溶媒中で式（ＩＩＩ−ａ）
    の中間体と反応させ、かくして式（Ｉ−ａ−２）の化合物を得、 【化１２】 式中、Ｒ2、Ｒ4及びｑは請求項１で定義した通りであり、そしてＤは請求項７
    ａ）におけると同じく定義される、 ｄ）式（Ｉ−ａ−２）の化合物を当該分野で知られた基変換反応を使用して式
    （Ｉ−ａ−３）の化合物に転化し、 【化１３】 式中、Ｒ2、Ｒ4及びｑは請求項１で定義されたとおりであり、そしてＤは請求
    項７ａ）におけると同じく定義される、 ｅ）式（Ｉ−ａ−２）の化合物を当該分野で知られてた基変換反応を使用して
    式（Ｉ−ａ−４）の化合物に転化し、 【化１４】 式中、Ｒ2、Ｒ4及ｑは請求項１で定義されたとおりであり、そしてＤは請求項
    ７ａ）におけると同じく定義される、 ｆ）式（Ｉ−ａ−４）の化合物を当該分野で知られた基変換反応を使用して式
    （Ｉ−ａ−５）の化合物に転化し、 【化１５】 式中、Ｒ2、Ｒ4及ｑは請求項１で定義されたとおりであり、そしてＤは請求項
    ７ａ）におけると同じく定義される、 ｇ）Ｗ4が適当な離脱性基である式（ＸＩＩ）の中間体を場合により適当な塩
    基の存在下に式（ＩＩＩ）の中間体と反応させ、かくして式（Ｉ−ｂ）の化合物
    を得、 【化１６】 式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ及ｑは請求項１で定義されたとおりであり、そしてＤは請
    求項７ａ）におけると同じく定義される、 ｈ）式（ＸＩＶ）の中間体を、適当な塩基の存在下にそして場合により反応不
    活性溶媒の存在下に、Ｗ3が適当な離脱性基である式（ＸＶ）の中間体と反応さ
    せ、かくして式（Ｉ−ｃ）の化合物を得、 【化１７】 式中、Ｒ4及びｑは請求項１で定義されたとおりであり、そしてＤは請求項７
    ａ）におけると同じく定義される、 ｉ）ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ3である式（ＸＸ）の中間体を、適当な溶媒の存
    在下に高められた温度で、式（Ｉ−ｄ−１）の化合物に環化させ、 【化１８】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4及びｑは請求項１で定義したとおりであり、そしてＤは請
    求項７ａ）におけると同じく定義される、 ｊ）式（ＸＸＩ）の中間体を、反応不活性溶媒中で高められた温度で、式（Ｉ
    −ｄ−２）の化合物に環化させ、 【化１９】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4及びｑは請求項１で定義したとおりであり、そしてＤは
    請求項７ａ）におけると同じく定義される、 ｋ）ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ3である式（ＸＸＩＩ）の中間体を、適当な溶媒
    中で、式（Ｉ−ｄ−３）の化合物に環化させ、 【化２０】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4及びｑは請求項１で定義したとおりであり、そしてＤは請
    求項７ａ）におけると同じく定義される、 ｌ）ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ3である式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、反応不活
    性溶媒中で酸の存在下に、式（Ｉ−ｄ−４）の化合物に環化させ、 【化２１】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4及びｑは請求項１で定義したとおりであり、そしてＤは請
    求項７ａ）におけると同じく定義される、 ｍ）ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ3である式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、反応不活
    性溶媒中で酸の存在下に、式（Ｉ−ｄ−５）の化合物に環化させ、 【化２２】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4及びｑは請求項１で定義したとおりであり、そしてＤは請
    求項７ａ）におけると同じく定義される、 ｎ）式（ＸＸＩＶ）の中間体を、ＹがＯ、ＳもしくはＮＲ3でありそしてＷ5が
    適当な離脱性基である式（ＸＸＶ）の中間体と、反応不活性溶媒中で塩基の存在
    下に反応させ、かくして式（Ｉ−ｄ−６）の化合物を形成させ、 【化２３】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4及びｑは請求項１で定義したとおりであり、そしてＤは請
    求項７ａ）におけると同じく定義される、 ｏ）式（ＸＸＶＩ）の中間体を、Ｗ6が適当な離脱性基である式（ＸＸＶＩＩ
    ）の中間体と、反応不活性溶媒中で酸の存在下に反応させ、かくして式（Ｉ−ｄ
    −７）の化合物を形成させ、 【化２４】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4及びｑは請求項１で定義したとおりであり、そしてＤは請
    求項７ａ）におけると同じく定義される、 ｐ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩＶ）のチオアミドと、反応不
    活性溶媒中で高められた温度で反応させ、かくして式（Ｉ−ｄ−９）の化合物を
    形成させ、 【化２５】 式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4及びｑは請求項１で定義したとおりであり、そしてＤは請
    求項７ａ）におけると同じく定義される、 そして所望により式（Ｉ）の化合物を当該分野で知られた変換に従って相互に転
    化させ、そして更に、所望により、式（Ｉ）の化合物を酸による処理によって治
    療的に活性な無毒性の酸付加塩に転化させるか、もしくは塩基による処理により
    治療的に活性な無毒性の塩基付加塩に転化させ、又は逆に、酸付加塩形態をアル
    カリによる処理により遊離塩基に転化させるか、もしくは塩基付加塩を酸による
    処理により遊離酸に転化させ、そしてまた、所望により、その立体化学的異性体
    形態もしくはＮ−オキシド形態を製造する、 ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 ａ）請求項１に記載の化合物を放射能標識し、 ｂ）該放射能標識された化合物を生物学的材料に投与し、 ｃ）該放射能標識された化合物からの放射を検出する、 段階を含んでなる受容体のマーキング方法。
  13. 【請求項１３】 適当な組成物中の十分な量の式（Ｉ）の放射能標識された
    化合物を投与しそして放射性化合物からの放射を検出することを特徴とする器官
    の像形成方法。
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