DE4120138A1 - Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung

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DE4120138A1
DE4120138A1 DE4120138A DE4120138A DE4120138A1 DE 4120138 A1 DE4120138 A1 DE 4120138A1 DE 4120138 A DE4120138 A DE 4120138A DE 4120138 A DE4120138 A DE 4120138A DE 4120138 A1 DE4120138 A1 DE 4120138A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Her­ stellung, Zwischenprodukte zur Durchführung dieser Verfahren, sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung parasitärer Protozoen und insbesondere Coccidien sowie Fischparasiten.
Die Verwendung von substituierten 1,2,4-Triazindionen zur Bekämpfung von Coccidien ist bekannt. Die Wirkung dieser Verbindungen befriedigt jedoch nicht in jedem Fall.
Die vorliegende Erfindung betrifft
  • 1. neue substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione der allgemeinen Formel I in welcher R1 für C1-4i-Halogenalkyl steht,
    R2 für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Halogenalkyl steht,
    R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl steht,
    R4 für einen oder mehrere gleiche oder ver­ schiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, C1-4-Alkyl steht,
    R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Alkinyl steht.
  • 2. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) gemäß (1), dadurch gekennzeichnet,
    • a) daß man Verbindungen der Formel (II) hydriert, oder
    • b) daß man Verbindungen der Formel (III)
      in welcher in welcher
      Y, X, R1, R2, R4, R5 die oben angegebene Bedeutungen haben,
      mit Verbindungen der Formel (IV)R⁵-B (IV)in welcher
      R5 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl steht und
      B für Halogen, -O-SO2-Alkyl, -O-SO2-Aryl, -O-SO2-Halogenalkyl steht
      umsetzt, oder
    • c) daß man Verbindungen der Formel (V) in welcher
      Y, X, R1, R2, R4, R5 die oben angegebene Bedeutung haben, R5 aber nicht für Wasser­ stoff steht,
      mit Verbindungen der Formel VIR⁶-B (VI)in welcher
      R6 und B die oben angegebene Bedeutung haben,
      umsetzt.
  • 3. Neue Verbindungen der Formel (II) in welcher R1 für C1-4-Halogenalkyl steht,
    R2 für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Halogenalkyl steht,
    R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl steht,
    R4 für einen oder mehrere gleiche oder ver­ schiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, C1-4-Alkyl steht,
    R5 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Alkinyl steht.
  • 4. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (II) gemäß (3), dadurch gekennzeichnet,
    • a) daß man für den Fall, daß R5 für einen anderen Rest als Wasserstoff steht, Verbindungen der Formel (IIa) in welcher
      Y, X, R1, R2, R3, R4 die in (1) angegebene Bedeutung haben,
      mit Verbindungen der Formel (IV)R⁵-B (IV)in welcher
      R5 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl steht und
      B für Halogen, -O-SO2-Alkyl, -O-SO22-Aryl, -O-SO2-Halogenalkyl steht
      umsetzt, oder
    • b) daß man Verbindungen der Formel (VII) in welcher
      Y, X, R1, R2, R3, R4, R5 die in (1) angegebene Bedeutungen haben,
      durch Erhitzen decarboxyliert.
  • 5. Neue Verbindungen der Formel (VII) in welcher
    Y, X, R1, R2, R3, R4, R5 die in (1) angegebene Bedeutung haben.
  • 6. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VII) gemäß (3), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (VIII) in welcher
    Y, X, R1, R2, R3, R4, R5 die in (1) angegebene Be­ deutung haben,
    R7 für CN oder den Rest -CO-N(R5)-COOR8 steht,
    R8 für Alkyl oder Aryl steht,
    in Gegenwart von wäßrigen Mineralsäuren erhitzt.
  • 7. Neue Verbindungen der Formel (VIII) in welcher
    Y, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7 die in (6) ange­ gebene Bedeutung haben.
  • 8. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VIII) gemäß (7), dadurch gekennzeich­ net, daß man Verbindungen der Formel (IX) in welcher
    Y, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 die in (6) angege­ bene Bedeutung haben,
    in Gegenwart von Basen erhitzt.
  • 9. Neue Verbindungen der Formel (IX) in welcher
    X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 die in (6) angegebene Bedeutung haben und R7 zusätzlich für Wasser­ stoff stehen kann.
  • 10. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (IX), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (X) in welcher
    Y, X, R1, R2, R3, R4 die in (1) angegebene Bedeu­ tung haben,
    in an sich bekannter Weise diazotiert und anschlie­ ßend mit Verbindungen der Formel (XI) in welcher
    R5, R7, R8 die in (6) angegebene Bedeutung haben,
    R5, R7, R8 die in (6) angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze mit Basen oder Säuren sind hervorragend zur Bekämpfung para­ sitärer Protozoen und insbesondere von Coccidien sowie Fischparasiten geeignet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindun­ gen, in denen
R1 für C1-4-Halogenalkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Halogenalkyl steht,
R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl steht,
R4 für einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, C1-4-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für C1-4-Halogenalkyl steht,
R² für Wasserstoff, Halogen steht,
R⁴ für einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl steht,
R⁵ für Wasserstoff steht.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für C1-4-Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, steht,
R2 für Wasserstoff steht
R4 für einen oder mehrere gleiche oder ver­ schiedene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Chlor, steht,
R5 für Wasserstoff steht.
Im einzelnen seien genannt
Weiterhin seien die folgenden Verbindungen genannt
Nach Verfahren 2a) lassen sich sowohl die Verbindungen der Formel I als auch die Verbindungen der Formel III und V herstellen.
Setzt man bei dem Verfahren 2a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel II 2-(4-(4′-Trifluormethyl­ thiophenyl)-3,5-dichlorophenoxy)-1,2,4-triazin-3,5­ (2,4,4H))dion ein, läßt sich das Verfahren durch fol­ gendes Schema beschreiben:
Die Verbindungen der Formel II sind zum Teil neu (vgl. 3 unten) und werden z. B. nach den in (4) angegebenen Verfahren erhalten.
Bevorzugt seien Verbindungen der Formel II genannt, in denen X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 die bei den Verbindungen der Formel I genannten bevorzugten Bedeutungen haben.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel II genannt:
Das Verfahren 2a) wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Reduktions­ mittels und einer Säure erwärmt. Als Reduktionsmittel können Metalle wie z. B. Zink und Metallsalze wie z. B. Zinn(II)chlorid, Metallhydride wie Lithiumaluminium­ hydrid und katalytisch angeregter Wasserstoff verwendet werden.
Als Säuren kommen verdünnte Mineralsäuren wie z. B. Salz­ säure und organische Säuren wie z. B. Eisessig zum Ein­ satz. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Als Ver­ dünnungsmittel können inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören Kohlenwasserstoffe wie z. B. Toluol, Ether wie z. B. Dioxan, Ketone wie z. B. Aceton und Alkohole wie z. B. Ethanol. Die Reduktion er­ folgt bei Temperaturen zwischen 80 und 120°C bei Nor­ maldruck oder erhöhtem Druck.
Nach Verfahren 2b lassen sich sowohl die Verbindungen der Formel I als auch die Verbindungen der Formel V her­ stellen.
Setzt man bei dem Verfahren 2b) als Verbindung der Formel III 2-(4-(4′-Trifluormethylthiophenyl)-3,5- dichloro-phenoxy)-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion und als Verbindung der Formel IV Methyliodid ein, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
Die Verbindungen der Formel III werden durch Formel I umfaßt und können wie bei Verfahren 2a) beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden darstellen.
Es werden bevorzugt Verbindungen der Formeln III und IV eingesetzt, in denen die Reste X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen.
Das Verfahren 2b) wird durchgeführt, indem man eine Ver­ bindung der Formel III gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und eines Verdünnungsmittels mit Verbindungen der Formel IV umsetzt.
Als Verdünnungsmittel kommen dabei praktisch alle iner­ ten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische und aromatische, gegebenen­ falls halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethyl­ ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl-ethyl-, Methyl-isopropyl- und Methyl-isobutyl­ keton, Ester wie Essigsäuremethylester und -ethylester, Nitril wie z. B. Acetonnitril und Propionil, Amide wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl­ pyrrolidon sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Das Verfahren wird in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als bevorzugte Basen seien genannt die Alkalihydroxide wie Natriumyhdroxid, Alkalialkoholate wie Natriummethy­ lat oder Kaliumbutanolat, Metallhydride wie Natrium­ hydrid oder organische Basen wie 1,8-Diazabicyclo(5,40)­ undec-7-en (DBU).
Das Verfahren wird durchgeführt bei Normaldruck und Temperaturen zwischen 20° und 140°C.
Die Reaktion wird durchgeführt, indem man äquimolare Mengen der Verbindung der Formel Ia und Base zusammen­ gibt, dieses Gemisch mit einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel IV versetzt und auf die Reaktions­ temperatur erhitzt.
Setzt man bei dem Verfahren 2c) als Verbindung der Formel V 2-(4-(4′-Trifluormethylthiophenyl)-3,5-di­ chlorophenoxy)-4-methyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion ein und als Verbindung der Formel VI Ethyliodid, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
Die Verbindungen der Formel V werden von Formel I um­ faßt. Sie sind neu und können wie bei Verfahren 2a) und 2b) beschrieben hergestellt werden. Bevorzugt werden Verbindungen der Formel V eingesetzt, in denen X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 die bei den Verbindungen der Formel I an­ gegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen.
Das Verfahren 2c) wird wie unter 2b) beschrieben durch­ geführt.
Die neuen Verbindungen der Formel II können nach den unter (4) angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Setzt man bei dem Verfahren 4a) zur Herstellung der Ver­ bindungen der Formel (II), in welcher R5 nicht für Was­ serstoff steht, als Verbindung der Formel (Ia) 2-(4-(4- Trifluormethylthiophenyl)-3,5-dichlorophenoxy)-1,2,4- triazin-3,5-(2,4 4H)dion und als Verbindung der Formel (II) Methyliodid ein, läßt sich das Verfahren durch fol­ gendes Schema beschreiben:
Die Verbindungen der Formel IIa werden wie bei Verfahren 4b) beschrieben dargestellt.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. Besonders ge­ nannt sei Methyliodid, Ethylbromid.
Das Verfahren wird durchgeführt, indem man eine Verbin­ dung der Formel IIa in Gegenwart einer Base und eines Verdünnungsmittels mit Verbindungen der Formel IV umsetzt.
Als Verdünnungsmittel kommen dabei praktisch alle iner­ ten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische und aromatische, gegebenen­ falls halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethyl­ ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl-ethyl-, Methyl-isopropyl- und Methyl-isobutyl­ keton, Ester wie Essigsäuremethylester und -ethylester, Nitrile wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Amide wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl­ pyrrolidon sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Das Verfahren wird in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als bevorzugte Basen seien genannt die Alkalihydroxide wie Natriumyhdroxid, Alkalialkoholate wie Natriummethy­ lat oder Kaliumbutanolat, Metallhydride wie Natrium­ hydrid oder organische Basen wie 1,8-Diazabicyclo(5,40)­ undec-7-en (DBU).
Das Verfahren wird durchgeführt bei Normaldruck und Temperaturen zwischen 20° und 140°C.
Die Reaktion wird durchgeführt indem man äquimolare Mengen der Verbindung der Formel (IIa) und Base zusam­ mengibt, dieses Gemisch mit einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel (IV) versetzt und auf die Reak­ tionstemperatur erhitzt.
Nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren 4b) lassen sich sowohl die Verbindungen der Formel (II) als auch die Verbindungen der Formel (IIa) herstellen.
Wird bei Verfahren 4b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel II als Verbindung der Formel VII 2-(4-(4′- trifluormethylphenoxy)-1,2,4-triazin-2,5(2H,4H)dion-6- carbonsäure eingesetzt, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
Die Verbindungen der Formel (VII) werden nach dem weiter unten (6) beschriebenen Verfahren hergestellt. Es werden bevorzugt Verbindungen der Formel (VII) eingesetzt, in denen Y, X, R1, R2, R3, R4, R5 die bei den Verbindungen der Formel (I) angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben.
Als Einzelverbindungen der Formel (VII) seien genannt
Die Decarboxylierung wird gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Verdünnungsmitteln durchgeführt. Hierzu gehören aliphatische und aromatische, gegebenen­ falls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Nonan, Decan, Dodecan, Xylole, Alkohole wie Diethylenglykol, Ether wie Ethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykoldibutyl­ ether, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie Tetramethylensulfon.
Darüber hinaus kann die Reaktion in Gegenwart von mer­ captogruppenhaltigen Carbonsäuren wie z. B. Mercapto­ essigsäure oder Thiosalicylsäure durchgeführt werden.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 150 und 300°C, gegebenenfalls in Gegenwart von mercaptogruppen­ haltigen Carbonsäuren wie z. B. Mercaptoessigsäure vor­ zugsweise zwischen 160 und 250°C, insbesondere zwischen 180 und 210°C.
Es wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Verbindungen der Formeln (III) werden in Substanz oder im jeweiligen Ver­ dünnungsmittel, gelöst oder suspendiert, erhitzt.
Wird im Verfahren 6 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VII) als Verbindung der Formel (VIII) 2-(4-(4′- trifluormethylthiophenyl-3,5-dichloro-phenoxy))-6-cyano- 1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)dion eingesetzt, läßt sich das Verfahren durch folgendes Formelschema beschreiben:
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind neu. Ihre Herstellung erfolgt nach dem unter (8) beschriebenen Verfahren.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (VIII) einge­ setzt, in der Y, X, R1, R2, R3, R4, R5 die bei den Ver­ bindungen der Formel (I) angegebenen bevorzugten Bedeu­ tungen hat und R7 für CN steht.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (VIII) wird unter sauren Bedingungen durchgeführt. Als Säuren kommen Mineralsäuren zum Einsatz wie z. B. Salzsäure, Bromwas­ serstoffsäure, Schwefelsäure und Gemische aus Mineral­ säuren und organischen Säuren wie z. B. Essigsäure oder Propionsäure.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 80 und 120°C. Es wird unter Normaldruck gearbeitet.
Die Verbindungen der Formel (VIII) werden im 10-30fachen Volumen der Säure oder des Säuregemisches gelöst und bis zur abgeschlossenen Hydrolyse erhitzt.
Wird im Verfahren 8 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) als Verbindung der Formel IX Ethyl-N- (((Cyano(3,5-dichlor-(4′-trifluormethylmercaptophenyl)- phenoxy-hydrazinyliden)methyl)carbonyl)-carbamat eingesetzt, läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
Die Verbindungen der Formel (IX) sind neu. Ihre Herstel­ lung erfolgt nach dem unter (10) beschriebenen Verfah­ ren. Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (IX) ein­ gesetzt, in der Y, X, R1, R2, R3, R4, R5 die bei den Verbindungen der Formel (I) angegebenen bevorzugten Be­ deutungen haben, R8 für C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl und Phenyl steht, und R7 für CN steht.
Als Einzelverbindungen der Formel (IX) seien genannt
Das Verfahren 8) wird durchgeführt, indem man eine Ver­ bindung der Formel (IX) erhitzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base.
Als Lösungsmittel und Basen finden die bei der Herstel­ lung der Verbindungen I aufgeführten Lösungsmittel und Basen Verwendung. Als weitere besonders bevorzugte orga­ nische Lösungsmittel werden Alkohole wie z. B. Ethanol oder organische Säuren wie z. B. Eisessig eingesetzt.
Besonders bevorzugte Basen sind die Hydroxide und Ace­ tate der Alkali- oder Erdalkalimetalle wie z. B. NaOH oder Natrium- und Kaliumacetat.
Die Umsetzung erfolgt unter Normaldruck bei Temperaturen zwischen 70 und 150°C, vorzugsweise zwischen 70 und 100°C.
Die verwendete Base wird in 10-80%igem molarem Über­ schuß eingesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach abge­ schlossener Cyclisierung vorzugsweise mit einer ver­ dünnten Mineralsäure wie z. B. Salzsäure angesäuert und das als Feststoff anfallende Produkt abfiltriert.
Die bei Verfahren 8) eingesetzten Verbindungen der For­ mel IX sind neu. Sie werden nach dem unter (10) be­ schriebenen Verfahren hergestellt.
Wird im Verfahren 10) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) als Verbindung der Formel (X) 4-(4′- Trifluormethylthiophenyl-3,5-dichloroanilin eingesetzt und als Verbindung der Formel (XI) Ethyl-cyanacetyl­ urethan läßt sich das Verfahren durch folgendes Schema beschreiben:
Die Verbindungen der Formeln (X) und (XI) sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstel­ len (vgl. DE-OS 24 13 722; 27 18 799; US-P 40 05 218; DE-OS 38 34 272).
Das Verfahren wird durchgeführt, indem man ein Anilin der Formel (X) mit NaNO2 und konz. Mineralsäure wie z. B. HCl, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs­ mittels, umsetzt.
Als Verdünnungsmittel dienen mit Wasser mischbare Ver­ dünnungsmittel wie Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Glycolether wie Monomethylglycolether, Nitrile wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, organische Säuren wie z. B. Eisessig, Ameisensäure, Propionsäure oder Gemische organischer Säuren, vorzugsweise ein Gemisch aus Eis­ essig und Propionsäure.
Das so erzeugte Diazoniumsalz wird in situ mit einer Verbindung der Formel (XI) wie z. B. Malonyldiurethan oder Cyanacetylurethan in Gegenwart einer Base umge­ setzt. Als Basen finden Verwendung Hydroxide und Carbo­ nate der Alkali und Erdalkalimetalle sowie Acetate von Natrium, Kalium und Ammonium.
Weiterhin können organische Basen wie Pyridin oder Triethylamin verwendet werden.
Die Diazotierung wird bei Normaldruck und bei Tempera­ turen zwischen 0°C und 10°C durchgeführt. Die Zugabe der Verbindungen der Formel (XI) erfolgt bei 0° bis 20°C. Anilin und Nitrit werden in äquimolaren Mengen in einem Überschuß Säure vorzugsweise der 2-3fachen molaren Menge umgesetzt. Die CH-acide Verbindung wird in 0 bis 30%igem molaren Uberschuß, vorzugsweise 10%igem Über­ schuß zugesetzt. Die Base wird im 1,5-2,5fachen molaren Überschuß zugesetzt. In vorteilhafter Weise kann auch eine reverse Addition durchgeführt werden, d. h. das durch Diazotierung erzeugte Diazoniumsalz der Verbindung der Formel (X) wird bei 0° bis 10°C zu einer Mischung einer Verbindung der Formel (XI) und dem jeweiligen Lö­ sungsmittel bzw. -Gemisch zugetropft.
Das Kupplungsprodukt aus Diazoniumsalz und CH-acider Verbindung ist im Reaktionsmedium unlöslich und kann als Feststoff isoliert werden.
Das Verfahren kann auch so geführt werden, daß ohne Iso­ lierung der Verbindung der Formel (X) direkt Verbindun­ gen der Formel (VIII) entstehen. Dazu wird die Diazotie­ rung der Aniline der Formel (X) und die Umsetzung mit den Urethanen der Formel (XI) in einem für die Cycli­ sierung geeigneten Verdünnungsmittel durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird nach erfolgter Diazotierung und Kupplung erwärmt und dann das Triazindion der Formel (VIII) isoliert.
Als Verdünnungsmittel seien genannt: Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol.
Zur Cyclisierung wird das Reaktionsgemisch auf ca. 80 bis 120°C, bevorzugt ca. 80 bis 100°C, erwärmt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie weiter oben bei Verfahren (6) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) angegeben.
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxi­ zität zur Bekämpfung von parasitischen Protozoen die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der parasitischen Protozoen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungs­ minderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaft­ lichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu den parasitischen Protozoen zählen:
Mastigophora (Flagellata) wie z. B. Trypanosomatidae z. B. Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, wie z. B. Tri­ chomonadidae z. B. Giardia lamblia, G. canis.
Sarcomastigophora (Rhizopoda) wie Entamoebidae z. B. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae z. B. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
Apicomplexa (Sporozoa) wie Eimeridae z. B. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. dabliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falci­ formis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I.rivolta, I. spec., I. suis, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec. wie Toxoplasmadidae z. B. Toxo­ plasma gondii, wie Sarcocystidae z. B. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis wie Leucozoidae z. B. Leucozytozoon simondi, wie Plasmodiidae z. B. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., wie Piroplasmea z. B. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., wie Adeleina z. B. Hepatozoon canis, H. spec.
Ferner Myxospora und Microspora z. B. Glugea spec. Nosema spec.
Ferner Pneumocystis carinii, sowie Ciliophora (Ciliata) wie z. B. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wirksam gegen Protozoen, die als Parasiten bei Insekten auftre­ ten. Als solche seien genannt Parasiten des Stammes Microsporida, insbesondere der Gattung Nosema. Besonders genannt sei Nosema apis bei der Honigbiene.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Was­ serbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Zu den Fischen gehören Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salz­ wasser leben. Zu den Nutz- und Zuchtfischen zählen z. B. Karpfen, Aal, Forelle, Weißfisch, Lachs, Brachse, Rotauge, Rotfeder, Döbel, Seezunge, Scholle, Heilbutt, Japanese yellowtail (Seriola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica), Red seabream (Pagurus major), Sea­ bass (Dicentrarchus labrax), Grey mullet (Mugilus cepha­ lus), Pompano, Gilthread seabream (Sparus auratus), Ti­ lapia spp., Chichliden-Arten wie z. B. Plagioscion, Channel catfish. Besonders geeignet sind die erfindungs­ gemäßen Mittel zur Behandlung von Fischbrut, z. B. Karp­ fen von 2-4 cm Körperlänge. Sehr gut geeignet sind die Mittel auch in der Aalmast.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch thera­ peutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, der­ mal, nasal.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intra­ venös, intraperitoneal) oder durch Implantate.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Kon­ zentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lö­ sungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen An­ wendung sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salben­ grundlage oder in einer 01 in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzen­ trate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirk­ stoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zuge­ fügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch ver­ trägliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Etha­ nol, Butanol, Benzylakohol, Glycerin, Kohlenwasser­ stoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl­ pyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in phy­ siologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvi­ nylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxy­ ethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbuta­ nol, p-Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskon­ zentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzen­ trate werden wie oben bei den Injektionslösungen be­ schrieben hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten ver­ zichtet werden kann.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen), Baden oder Waschen aufge­ bracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injek­ tionslösungen beschrieben hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdic­ kungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anor­ ganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdic­ kungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden herge­ stellt indem Lösungen, die wie bei den Injektionslö­ sungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungs­ mittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungs­ mittel eingesetzt.
Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfs­ stoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Gly­ cole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Ben­ zylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipro­ pylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butyl­ ether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methyl­ pyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gela­ tine.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen an­ gewendet werden.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Anti­ oxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homo­ genisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandel­ öl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/ Caprinsäure-bigylcerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzen­ fettsäuren der Kettenlänge C8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglycerid­ gemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyce­ ride der C8/C10-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-18, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprin­ säureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäurede­ cylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie Dibutylphthalat, Adipinsäurediiso­ propylester, letzterem verwandte Estergemische u. a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt: Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmono­ stearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykol­ ether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipro­ pionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkohol­ ethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphor­ säureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositäts­ erhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Poly­ vinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farb­ stoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungs­ stoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmit­ tel und Lösungsmittelgemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebe­ nen genannt.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verab­ reicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben be­ schriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch ver­ träglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anor­ ganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogen­ carbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreide­ mehle und -schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleit­ mittel wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mi­ schung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen vorliegen.
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm-20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1-10 Gewichtsprozent.
Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthal­ ten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5-90 Ge­ wichtsprozent, bevorzugt von 1 bis 50 Gewichtsprozent.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzie­ lung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.
Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,01 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 50 ppm des Wirkstoffs in Kombina­ tion mit einem geeigneten eßbaren Material.
Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.
Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungs­ mittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffs in Mischung mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Täger enthält mit üb­ lichen Futtermitteln. Eßbare Träger sind z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines eßbaren Staub­ verhütungsöls, z. B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollstän­ digen Futtermittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.
Beispielhaft sei der Einsatz bei der Coccidiose genannt:
Für die Heilung und Prophylaxe etwa der Coccidiose bei Geflügel, insbesondere bei Hühnern, Enten, Gänsen und Truthähnen, werden 0,1 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 100 ppm eines Wirkstoffs mit einem geeigneten eßbaren Material, z. B. einem nahrhaften Futtermittel, gemischt. Falls gewünscht, können diese Mengen erhöht werden, be­ sonders wenn der Wirkstoff vom Empfänger gut vertragen wird. Entsprechend kann die Verabreichung über das Trinkwasser erfolgen.
Für die Behandlung von Einzeltieren, z. B. im Falle der Behandlung der Coccidiose bei Säugetieren oder der Toxoplasmose, werden vorzugsweise Wirkstoffmengen von 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen. Trotzdem kann es zeitweilig notwendig sein, von den genannten Mengen abzuweichen, insbesodnere in Abhängigkeit vom Körperge­ wicht des Versuchstieres oder der Art der Verabrei­ chungsmethode, aber auch wegen der Tiergattung und seiner individuellen Reaktion auf den Wirkstoff oder der Art der Formulierung und der Zeit oder dem Abstand, zu dem er verabreicht wird. So kann es in gewissen Fällen genügen, mit weniger als der vorstehend genannten Min­ destmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Bei der Verabreichung größerer Mengen kann es zweckmäßig sein, diese im Verlauf des Tages in mehrere Einzeldarrei­ chungen zu unterteilen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam gegenüber verschiedenen zu den Helminthen (Würmern) zählenden Fischparasiten.
Zu den Parasiten bei Fischen gehören aus dem Unterreich der Protozoen Spezies des Stammes der Ciliata, z. B. Ichthyophthirius multifiliis, Chilodonella cyprini, Trichodina spp., Glossatella spp., Epistylis spp. des Stammes der Myxosporidia, z. B. Myxosoma cerebralis, Myxidium spp., Myxobolus spp., Heneguya spp., Hoferellus spp., der Klasse der Mikrosporidia z. B. Glugea spp., Thelohania spp., Pleistophora spp., aus dem Stamm der Plathelminthen: Trematoden; Monogenea z. B. Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Pseudodactylogyrus spp., Diplozoon spp., Cestoden, z. B. aus den Gruppen der Caryphyllidea (z. B. Caryophyllaeus laticeps), Pseudo­ phyllidea (z. B. Diphyllobothrium spp.), Tetraphyllidea (z. B. Phyllobothrium spp.) und Protocephalida (z. B. Arten der Gattung Proteocephalus) und aus dem Stamm der Arthropoda verschiedene parasitische Crustaceen, insbe­ sondere aus den Unterklassen der Branchiura (Fischläuse) und Copepoda (Ruderfußkrebse) sowie den Ordnungen der Isopoda (Asseln) und Amphipoda (Flohkrebse).
Die Behandlung der Fische erfolgt entweder oral, z. B. über das Futter oder durch Kurzzeitbehandlung, "medizi­ nisches Bad", in das die Fische eingesetzt und in dem sie eine Zeitlang (Minuten bis mehrere Stunden) z. B. beim Umsetzen von einem Zuchtbecken zum anderen gehalten werden.
Es kann aber auch eine vorübergehende oder dauernde Be­ handlung des Lebensraums der Fische (z. B. ganzer Teich­ anlagen, Aquarien, Tanks oder Becken), in denen die Fische gehalten werden, erfolgen.
Der Wirkstoff wird in Zubereitungen verabreicht, die den Anwendungen angepaßt sind.
Die Konzentration des Wirkstoffs liegt in den Zuberei­ tungen bei 1 ppm bis 10 Gew.-%.
Bevorzugte Zubreitungen zur Kurzzeitbehandlung in der Anwendung als "medizinisches Bad" z. B. bei der Behand­ lung beim Umsetzen der Fische oder zur Behandlung des Lebensraums (Teichbehandlung) der Fische sind Lösungen des Wirkstoffs in einem oder mehreren polaren Lösungs­ mitteln, die bei Verdünnen mit Wasser alkalisch rea­ gieren.
Zur Herstellung dieser Lösungen wird der Wirkstoff in einem polaren, wasserlöslichen Lösungsmittel gelöst, welches entweder alkalisch reagiert oder dem eine al­ kalische wasserlösliche Substanz zugefügt wird. Letztere wird vorteilhaft ebenfalls im Lösungsmittel gelöst, kann aber auch in dem Lösungsmittel suspendiert sein und sich erst im Wasser lösen. Dabei soll das Wasser nach Zusatz der Wirkstofflösung einen pH-Wert von 7-10, vorzugsweise aber einen pH-Wert von 8-10 haben.
Die Konzentration des Wirkstoffes kann im Bereich von 0,5-50% liegen, vorzugsweise aber in einem Bereich von 1-25%.
Als Lösungsmittel kommen alle wasserlöslichen Lösungs­ mittel in Betracht, in denen der Wirkstoff in genügender Konzentration löslich ist und die physiologisch unbe­ denklich sind.
Dies sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Poly(oxo­ ethylen)-poly(oxypropylen)-Polymere, basische Alkohole wie Mono-, Di- und Triethanolamin, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Ester wie Milchsäureethylester ferner N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dimethyl­ formamid, ferner Dispergier- und Emulgiermittel wie polyoxyethyliertes Rizinusöl, Polyethylenglykol-Sor­ bitan-Monooleat, Polyethylenglykolstearat, oder Poly­ ethylenglykolether, Polyethylenglykol-Alkylamine.
Als Basen zur Einstellung des alkalischen pH-Wertes seien genannt organische Basen wie basische Aminosäuren wie L- bzw. D,L-Arginin, L- bzw. D, L-Lysin, Methyl­ glucosamin, Glucosamin, 2-Amino-2-hydroxymethylpropan­ diol-(1,3) ferner wie N,N,N′,N′-tetrakis-(2-hydroxy­ propyl)-ethylendiamin oder Polyether-Tetrol auf der Basis Ethylendiamin (M.G. 480-420), anorganische Basen, wie Ammoniak oder Natriumcarbonat - gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser.
Die Zubereitungen können auch 0,1 bis 20 Gew.-%, vor­ zugsweise 0,1-10 Gew.-% anderer Formulierhilfsstoffe, wie Antioxydantien, Tenside, Suspensionsstabilisatoren und Verdickungsmittel wie z. B. Methylcellulose, Algina­ te, Polysaccharide, Galaktomannane und kolloidale Kie­ selsäure enthalten. Der Zusatz von Farbe, Aroma und Aufbaustoffen zur Tierernährung ist ebenfalls möglich. Auch Säuren, die mit der vorgelegten Base zusammen ein Puffersystem bilden oder den pH der Lösung reduzieren, sind hier zu nennen.
Die Konzentration des Wirkstoffs bei der Anwendung hängt ab von Art und Dauer der Behandlung, sowie Alter und Zustand der behandelten Fische. Sie beträgt z. B. bei Kurzzeitbehandlung 2-50 mg Wirkstoff pro Liter Wasser bevorzugt 5-10 mg pro Liter, bei einer Behandlungsdauer von 3-4 Stunden. Bei der Behandlung von jungen Karpfen wird z. B. mit einer Konzentration von 5-10 mg/l und einer Behandlungsdauer von ca. 1-4 Stunden gearbeitet.
Aale werden mit Konzentrationen von ca. 5 mg/l ca. 4 Stunden behandelt.
Bei längerer Behandlungsdauer oder bei Dauerbehandlung kann die Konzentration entsprechend niedriger gewählt werden.
Bei Teichbehandlungen können 0,1-5 mg Wirkstoff pro Liter Wasser verwendet werden.
Zubereitungen zur Anwendung als Futterzusatz sind z. B. wie folgt zusammengesetzt:
a) Wirkstoff der Formel I
1-10 Gewichtsteile
Sojabohnen-Protein 49-90 Gewichtsteile
b) Wirkstoff der Formel I 0,5-10 Gewichtsteile
Benzylalkohol 0,08-1,4 Gewichtsteile
Hydroxypropylmethylcellulose 0-3,5 Gewichtsteile
Wasser Rest ad 100
Zubereitungen zur Anwendung bei "medizinischen Bädern" und zur Teichbehandlung sind z. B. wie folgt zusammen­ gesetzt und hergestellt.
c) 2,5 g Wirkstoff der Formel (I) werden in 100 ml Triethanolamin unter Erwärmen gelöst.
d) 2,5 g Wirkstoff der Formel (I) 12,5 g Milchsäure werden in 100 ml Triethanol­ amin unter Erwärmen und Rühren gelöst.
e) 10,0 g Wirkstoff der Formel (I) wird in 100 ml Monoethanolamin gelöst.
f) Wirkstoff der Formel I|5,0 g
Propylenglykol 50,0 g
Natriumcarbonat 5,0 g
Wasser ad 100 ml
g) Wirkstoff der Formel I 5,0 g
Monoethanolamin 10 g
N-Methylpyrrolidon ad 100 ml
h) Wirkstoff der Formel I 2,5 g
Natriumcarbonat 5,0 g
Polyethylenglykol 200 ad 100 ml
Der Wirkstoff wird unter Erwärmen im Polyethylenglykol gelöst und Natriumcarbonat darin suspendiert.
Beispiel A Coccidiose bei Hühnern
9 bis 11 Tage alte Küken wurden mit 40 000 sporulierten Oozysten von stark virulenten Stämmen von Eimeria acer­ vulina, E. maxima und E. tenella, den Krankheitserre­ gern der intestinalen Coccidiose infiziert.
Von 3 Tagen vor der Infektion bis 8 Tage nach der Infektion (Ende des Versuchs) wurde Wirkstoff in der angegebenen Konzentration im Futter der Tiere einge­ mischt verabreicht.
Die Zahl der Oozysten im Kot wurde mit Hilfe der McMaster-Kammer bestimmt (siehe Engelbrecht und Mitar­ beiter "Parasitologische Arbeitsmehoden in Medizin und Veterinärmedizin", S. 172, Akademie-Verlag, Berlin (1965)).
Als wirksam werden diejenigen Dosen angesehen, die die Ausscheidung von Oozysten und/oder klinische Symptome der Coccidiose einschließlich der Mortalität vollständig oder in hohem Maße verhüteten. In der folgenden Tabelle werden die wirksamen Dosen angegeben:
Tabelle 1
Coccidiose bei Hühnern
Herstellungsbeispiele I. Beispiel I
10 g (23 mmol) 2-(4-(4′-Trifluormethylthiophenyl)- 3,5-dichloro-phenoxy)-1,2,4-triazin-3,5-(2H, 4H)dion werden mit 10 g Zink in 100 ml Eisessig 1,5 h unter Rückfluß gerührt.
Anschließend wird heiß abgesaugt und der Rückstand zweimal mit DMF ausgekocht. Die Filtrate werden eingeengt mit Wasser verrührt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Man erhält so 7,8 g (78% d.Th.) der Dihydroverbindung als farblosen Fest­ stoff.
Analog werden hergestellt:
II. Beispiel für Verfahren 4a) Beispiel 5
2-(4-(4-Trifluormethylphenyl)phenoxy)-3-N-methyl-3-N- methyl-3,5-(2H,4H)-dioxo-1,2,4-triazin
3,1 g (7 mmol) Azauracil werden in 20 ml absolutem DMSO gelöst und mit 0,16 g (6 mmol) Natriumhydrid versetzt. Man rührt 20 min bei RT und gibt dann 1,5 g (9 mmol) Methyljodid in 5 ml DMSO unter Argon zu. Man erwärmt auf 50°C und hält 3 h bei dieser Temperatur. Anschließend wird das Reduktionsgemisch i. V. eingeengt und dann mit Wasser versetzt. Nach dem Absaugen des ausgefallenen Feststoffs erhält man so 2,3 g (72% der Theorie) der N-Methylverbindung.
III. Beispiel für Verfahren 4b) Beispiel 6
2-(4-(4′-Trifluormethylphenyl)-3,5-dichlorophenoxy)- 1,2,4-triazin-3,5(2,4)dion
14,8 g (0,03 mol) Carbonsäure werden in 20 ml Mercapto­ essigsäure auf 170°C erhitzt. Nach 1,5 h läßt man ab­ kühlen, versetzt mit Wasser und erhält nach Abfiltration 11,5 g (85% der Theorie) decarboxyliertes Produkt.
Analog werden hergestellt
Bsp. 7 X = 0 Fp. 110°C
Bsp. 8 X = S Fp. 191°C
IV Beispiel für Verfahren 6 Beispiel 9
2-(4-(4′-Trifluormethylthiophenyl)phenoxy)-3,5-(2H,4H)- dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonsäure
8,5 g (0,02 mol) Cyanazauracil werden in 50 ml Eisessig und 50 ml HCl konz. 4 Stunden gekocht. Anschließend kühlt man ab und verdünnt mit Wasser. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält so 6,6 g (74%) der Carbonsäure.
Analog werden hergestellt
Bsp. 10 X=0 Y=CHCN
Bsp. 11 X=S Y=CHCN
V Beispiel für Verfahren 7 Beispiel 12
2-(4-(4′-Trifluormethylthiophenyl)phenoxy)-3,5- (2H,4H),dioxo-6-cyano-1,2,4-triazin
15 g (0.029 mol) des Hydrazonocyanurethans, 3,3 g (0,44 mol) Natriumacetat werden in 50 ml Eisessig 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man ab und engt i.V. ein. Man verrührt mit Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält so nach Trocknung 10,5 g (83% der Theorie) Cyanazauracil.
Analog werden hergestellt
Bsp. 9 X = O Y = CHCN
Bsp. 10 X = S Y = CHCN
VI Beispiel für Verfahren 8 Beispiel 13
Ethyl-N-(((cyano(4-(4-trifluormethylthiophenyl)phen­ oxy)-hydrazinyliden)-methyl)-carbonyl)-carbonat
15,8 g (0,045 mol) Anilin werden in 10 ml konz. HCl und 100 ml Ethanol gelöst und bei 0-5°C mit einer Lösung aus 3,2 g (0,045 mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser tropfen­ weise versetzt. Man rührt bis zur klaren Lösung nach, gibt dann ein Gemisch aus 7,1 g (0,045 mol) Cyanacetyl­ urethan und 11 g (0,13 mol) Natriumacetat zu und läßt 3 h bei 10°C nachrühren. Das Reaktionsgemisch wird i.V. eingeengt, mit Wasser verrührt und der Feststoff abge­ saugt. Man erhält so 19 g (82%) Produkt als feinkri­ stallines gelbes Pulver.
Beispiel für Verfahren 9 Beispiel 14
8,9 g (0,026 mol) Anilin werden in 5,6 ml konz. HCl und einem Gemisch aus 50 ml Eisessig und 50 ml Propionsäure gelöst und mit 1,8 g (0,026 mol) Natriumnitrit bei 0°C in 5 ml Wasser tropfenweise versetzt. Man rührt 30 min nach und tropft die so hergestellte Diazoniumsalzlösung in eine auf 0°C gekühlte Mischung aus 4 g (0,026 mol) Cyanacetylurethan und 5,3 g (0,065 mol) Natriumacetat in 40 ml Eisessig und 40 ml Propionsäure uns läßt 3 Stunden bei 10°C nachrühren. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und der Fest­ stoff abgesaugt. Man erhält so 3 g (76%) der Hydrazi­ nylverbindung als gelben Feststoff.
Analog werden hergestellt.
Bsp. 13 X = O
Bs.p. 14 X = S

Claims (15)

1. Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione der allgemeinen Formel I in welcher R1 für C1-4-Halogenalkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Halogenalkyl steht,
R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, Halogenalkyl, C1-4-Alkyl steht,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Alkinyl steht.
2. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) in welcher R¹ für C1-4-Halogenalkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Halogenalkyl steht,
R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, C1-4- Alkyl steht,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Alkinyl steht,
dadurch gekennzeichnet,
  • a) daß man Verbindungen der Formel (II) in welcher
    X, Y, R1, R2, R4, R5 die oben angegebene Be­ deutung haben
    hydriert, oder
  • b) daß man Verbindungen der Formel (III) in welcher
    Y, X, R1, R2, R4 die oben angegebenen Be­ deutungen haben,
    mit Verbindungen der Formel IVR⁵-B (IV)in welcher
    R5 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl steht und
    B für Halogen, -O-SO2-Alkyl, -O-SO2-Aryl, -O-SO2-Halogenalkyl steht,
    umsetzt, oder
  • c) daß man Verbindungen der Formel V in welcher
    Y X R1, R2, R4 die oben angegebene Bedeutung haben, R5 aber nicht für Wasserstoff steht,
    mit Verbindungen der Formel VIR⁶-B (VI)in welcher
    R6 und B die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
3. Neue Verbindungen der Formel (II) in welcher R¹ für C1-4-Halogenalkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Halogenalkyl steht,
R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl steht,
R4 für einen oder mehrere gleiche oder verschie­ dene Reste aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, C1-4-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Alkinyl steht.
4. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (II) gemäß Anspruch 3, dadurch gekenn­ zeichnet,
a) daß man für den Fall, daß R5 für einen anderen Rest als Wasserstoff steht, Verbindungen der Formel (IIa) in welcher
Y, X, R1, R2, R3, R4 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (IV)R⁵-B (IV)in welcher
R5 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl steht und
B für Halogen, -O-SO2-Alkyl, -O-SO2-Aryl -O- SO₂-Halogenalkyl steht
umsetzt, oder
b) daß man Verbindungen der Formel (VII) in welcher
Y, X, R1, R2, R3, R4, R5 die in Anspruch 3 angege­ bene Bedeutung haben,
durch Erhitzen decarboxyliert.
5. Neue Verbindungen der Formel (VII) in welcher
Y, X, R1, R2, R3, R4, R5 die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
6. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VII) gemäß Anspruch 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man Verbindungen der Formel (VIII) in welcher
Y, X, R1, R2, R3, R4, R5 die in Anspruch 5 ange­ gebene Bedeutung haben,
R7 für CN oder den Rest -CO-N(R5)-COOR8 steht,
R8 für Alkyl oder Aryl steht,
in Gegenwart von wäßrigen Mineralsäuren erhitzt.
7. Neue Verbindungen der Formel (VIII) in welcher
Y, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7 die in Anspruch 6 an­ gegebene Bedeutung haben.
8. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VIII) gemäß Anspruch 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man Verbindungen der Formel (IX) in welcher
Y, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 die in An­ spruch 6 angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Basen erhitzt.
9. Neue Verbindungen der Formel (IX) in welcher
X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 die in (6) angegebene Bedeutung haben und R7 zusätzlich für Wasser­ stoff stehen kann.
10. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (IX), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (IX) in welcher
Y, X, R1, R2, R3, R4 die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise diazotiert und anschlie­ ßend mit Verbindungen der Formel (XI) in welcher
R5, R7, R8 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
11. Mittel gegen parasitische Protozoen, gekennzeich­ net durch einen Gehalt an mindestens einem substi­ tuierten Hexahydro-1,2,4-triazindion der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
12. Verwendung von substituierten Hexahydro-1,2,3- triazindionen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von parasitischen Protozoen.
13. Verfahren zur Bekämpfung von parasitischen Proto­ zoen, dadurch gekennzeichnet, daß man substituier­ te Hexahydro-1,2,4-triazindione der Formel (I) gemäß Anspruch 1 auf diese und/oder ihren Lebensraum einwirken läßt.
14. Verfahren zur Herstellung von Mitteln gegen parasi­ tische Protozoen, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
15. Verwendung von substituierten Hexahydro-1,2,4- triazindionen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln gegen parasitische Protozoen.
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