WO1995027498A1 - Verwendung von cyclischen depsipeptiden mit 18 ringatomen - Google Patents

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WO1995027498A1
WO1995027498A1 PCT/EP1995/001188 EP9501188W WO9527498A1 WO 1995027498 A1 WO1995027498 A1 WO 1995027498A1 EP 9501188 W EP9501188 W EP 9501188W WO 9527498 A1 WO9527498 A1 WO 9527498A1
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WO
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alkyl
chain
cycloalkyl
substituted
sec
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Application number
PCT/EP1995/001188
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French (fr)
Inventor
Peter Jeschke
Jürgen Scherkenbeck
Axel Haberkorn
Achim Harder
Norbert Mencke
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of WO1995027498A1 publication Critical patent/WO1995027498A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to the use of cyclic depsipeptides consisting of amino acids and hydroxycarboxylic acids as ring building blocks and 18 ring atoms as agents for combating parasitic protozoa, in particular coccidia and fish parasites.
  • Cyclic depsipeptides with 18 ring atoms (enniatins) and their endoparasiticidal activity are the subject of a previous patent application (cf. PCT application WO 93/25 543).
  • R, R and R independently of one another represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkenyl, cycloalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl, which may optionally be substituted,
  • R 2 , R 4 and R 6 independently of one another represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroarylalkyl, which can optionally be substituted,
  • Optionally substituted alkyl in the general formulas means straight-chain or branched alkyl having preferably 1 to 8, in particular 1 to 4, carbon atoms.
  • optionally substituted methyl, ethyl, n.- and i.-propyl, n.-, i.- and t.-butyl may be mentioned.
  • Optionally substituted alkenyl in the general formulas means straight-chain or branched alkenyl with preferably 2 to 8, in particular 2 to
  • Optionally substituted cycloalkyl in the general formulas means mono-, bi- and tricyclic cycloalkyl with preferably 3 to 10, in particular 3,
  • Optionally substituted aryl in the general formulas preferably means optionally substituted phenyl, naphthyl or fluorenyl, in particular phenyl.
  • Optionally substituted aralkyl in the general formulas means optionally substituted aralkyl in the aryl part and / or alkyl part with preferably 6 or 10, in particular 6 carbon atoms in the aryl part (preferably phenyl, naphthyl or fluorenyl, in particular phenyl) and preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms in the alkyl part, where the alkyl part can be straight-chain or branched.
  • Substituted benzyl and phenylethyl may be mentioned as examples and preferably.
  • Optionally substituted heteroaryl alone or as a component of heteroarylalkyl in the general formulas means heteroaromatic 5- to 7-membered rings with preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different heteroatoms.
  • the heteroatoms are oxygen, sulfur or nitrogen.
  • Exemplified and preferred are optionally substituted furyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3- and 1,2,4-triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-, 1,3,4- , 1,2,4- and 1,2,5-oxadiazolyl, azepinyl, pyrrolyl, isopyrrolyl, pyridyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 3,5-, 1,2,4- and 1,2, 3-Triazinyl, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- and 1,2,6-oxazinyl, oxepinyl, thiepinyl and 1,2,4-diazepinyl.
  • alkyl part in the case of heteroarylalkyl, alkyl with 1 to 4 carbon
  • the optionally substituted radicals of the general formulas can be one or more, preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different
  • Alkyl with preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as
  • R 1 , R 3 and R 5 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, arylalkoxycarbonylalkyl, carbamoyl , Aminoalkyl, alkylaminoalkyl,
  • Dialkylaminoalkyl, guanidinoalkyl, optionally by one or two benzyloxycarbonyl radicals or by one, two, three or four alkyl radicals may be substituted, alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) aminoalkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and optionally substituted arylalkyl or hetaryl alkyl, where halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, nitro or amino are mentioned as substituents,
  • R 2 , R 4 and R 6 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, arylalkoxycarbonyl,
  • Alkyl carbamoylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and optionally substituted aryl, arylalkyl or hetarylalkyl, where halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, nitro or amino are mentioned as substituents,
  • R 1 , R 3 and R 5 independently of one another for straight-chain or branched C r C 8 alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-
  • Hydroxy-C j -Cg-alkyl especially hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, C 1 -C 4 -
  • Alkanoyloxy-C 1 -C 6 -alkyl in particular acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, C j - C 4 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methoxymethyl, 1-methoxyethyl, aryl-
  • CC 6 -alkyl in particular methylthioethyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylsulfinylethyl, C ] -C -alkylsulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylsulfonylethy ⁇ carboxy-C ⁇ C 8- alkyl, in particular Carboxymethyl, carboxyethyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, especially methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, C j -C 4 - arylalkoxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, especially benzyloxycarbonylmethyl, carbamoyl-C 1 -C 6 -alkyl, especially carbamoylmethyl, carbamoylethyl, amino-
  • Alkylamino-C j -C 8 alkyl in particular methylaminopropyl, methylamino butyl, C] -C 4 -dialkylamino-C] -C6 alkyl, in particular dimethylaminopropyl, dimethylaminobutyl, guanido-C j -CG-alkyl, in particular Guanidopropyl, CC 4 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, especially tert-butoxycarbonylaminopropyl, tert-butoxycarbonylaminobutyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) amino-C 1 -C 6 -alkyl especially 9-fluorenylmethoxycarbonyl- (Fmoc) aminopropyl , 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) aminobutyl, C 2 -C 8 alkenyl,
  • Phenyl-C 1 -C 4 alkyl in particular phenylmethyl, if appropriate
  • Residues from the halogen series in particular fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  • R 2 , R 4 and R 6 independently of one another for straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert.
  • C 4 -alkoxy-C C 6 -alkyl in particular methoxymethyl, 1-methoxy ethyl, aryl-C 1 -C 4 -alkyloxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxymethyl, 1-benzyloxy-ethyl, mercapto-C r C 6 -alkyl, in particular mercaptomethyl, C 1 -C 4 -alkylthio- C r C 6 -alkyl, in particular methylthioethyl, C r C 4 -alkylsulfionyl-C r C 6 -alkyl, in particular methylsulfinylethyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl -C 1 -C 6 alkyl, especially methylsulfonylethyl, carboxy-C 1 -C 6 alkyl, especially carboxymethyl, carboxyethyl, C 1
  • Chlorine, bromine or hydroxy, C r C 4 iodine, - alkoxy, in particular methoxy or ethoxy, C 1 -C 4 alkyl, especially methyl, can be substituted,
  • R, R and R independently of one another for straight-chain or branched C, -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, hexyl, isohexyl, sec .-Hexyl, heptyl, isoheptyl, sec.-heptyl, octyl, isooctyl, sec.-octyl, hydroxy-C j -C 6 alkyl, especially hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy-C 1 -C 6 - alkyl, especially acetoxymethyl, 1-acetoxy ethyl, C 1 -C 4 alkoxy-C ] -C 6 - alkyl, especially methoxymethyl, 1-methoxy e
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C -alkyl in particular cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular phenylmethyl which can optionally be substituted by one or more identical or different of the radicals indicated above , R 2 , R 4 and R 6 independently of one another for straight-chain or branched C ] -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert.
  • C 6 alkyl especially benzyloxymethyl, 1-benzyloxyethyl, carboxy-C j -C 6 alkyl, especially carboxymethyl, carboxyethyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl-C 1 - C 6 alkyl, especially methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, C ] -C 4 - aryl-carbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxycarbonylmethyl, CJ- J- alkylamino-C j -Cg-alkyl, in particular methylaminopropyl,
  • R 1 , R 3 and R 5 independently of one another for straight-chain or branched C r C 8 alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, hexyl, isohexyl , sec.-hexyl, heptyl, isoheptyl, sec.-heptyl, octyl, isooctyl, sec.-octyl C 2 -C 8 alkenyl, especially allyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-C ] -C 4 alkyl, especially cyclohexyl-methyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, especially phenyl methyl,
  • R 4 and R 6 independently of one another for straight-chain or branched C ] -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl,
  • Pentyl isopentyl, sec.-pentyl, hexyl, isohexyl, sec.-hexyl, heptyl, isoheptyl, sec.-heptyl, octyl, isooctyl, sec.-octyl, C 2 -C 8 alkenyl, especially vinyl, allyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-C C 4 -alkyl, in particular cyclohexylmethyl, phenyl- C r C 4 alkyl, in particular phenylmethyl which may optionally be substituted by one or more identical or different of the radicals indicated above, and their isotopes and racemates.
  • All compounds of the general formula (I) can exist in optically active, stereoisomeric forms or as racemic mixtures. However, the optically active, stereoisomeric forms of the compounds of the general formula (I) are preferably used according to the invention.
  • the compounds of the formula (I) can be prepared according to the method described by U. Schmidt et al. for processes used for macrocyclic peptide alkaloids (see, for example: U. Schmidt et al. in Synthesis (1991) pp. 294-300 [Didemnin A, B and C]; Angew. Chem. 96 (1984) p.
  • A stands for an amino protective group which can be removed selectively from the active ester protective group, such as benzyl or benzyloxycarbonyl, and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
  • the active ingredients are suitable for combating parasitic protozoa, which occur in animal husbandry and animal breeding in farm animals, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals, with favorable warm-blooded toxicity. They are effective against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive strains. By combating the parasitic protozoa, disease, deaths and reduced performance (eg in the production of meat, milk, wool, hides, eggs, honey, etc.) are to be reduced, so that the use of the active ingredients a more economical and easier animal husbandry is possible.
  • the parasitic protozoa include:
  • Mastigophora such as Trypanosomatidae e.g. Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, e.g. Trichomonadidae, e.g. Trichomonas vaginalis, Tritrichomonas foetus, e.g. Vaccinonadina, e.g. Giardia lamblia, G. canis.
  • Trypanosomatidae e.g. Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congol
  • Sarcomastigophora such as Entamoebidae e.g. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae e.g. Acanthamoeba sp, Hartmanella sp.
  • Apicomplexa such as Eimeridae e.g. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum , E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E.
  • Eimeridae e.g. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnens
  • Leucozytozoon simondi such as Plasmodiidae e.g. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec, such as Piroplasmea e.g. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec, Theileria parva, Theileria spec, such as Adeleina e.g. Hepatozoon canis, H. spec.
  • the compounds according to the invention are also active against protozoa which occur as parasites in insects.
  • Parasites of the Microsporida strain, in particular of the genus Nosema, may be mentioned as such.
  • Nosema apis is particularly worth mentioning for the honeybee.
  • Livestock and breeding animals include mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons, bird species for home and zoo keeping. It also includes farm and ornamental fish.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the pets include dogs and cats.
  • the fish include utility, breeding, aquarium and ornamental fish of all ages, which live in fresh and salt water.
  • the useful and farmed fish include e.g. Carp, eel, trout, white fish, salmon, bream, roach, rudd, chub, sole, plaice, halibut, Japanese yellowtail (Seriola quinqueradiata), Japanese eel (Anguilla japonica), red seabream (Pagurus major), seabass (Dicentrarchus labrax), Gray mullet (Mugilus cephalus), Pompano, Gilthread seabream (Sparus auratus), Tilapia spp, Chichlid species such as Plagioscion, Channel catfish.
  • the agents according to the invention are particularly suitable for the treatment of fish fry, e.g. Carp 2 to 4 cm in length. The agents are also very suitable for eel fattening.
  • the application can be prophylactic as well as therapeutic.
  • the active ingredients are used directly or in the form of suitable ones
  • Preparations enterally, parenterally, dermally, nasally enterally, parenterally, dermally, nasally.
  • the enteral application of the active ingredients takes place, for example, orally in the form of powder, suppositories, tablets, capsules, pastes, drinkers, granules, drenches, boluses, medicated feed or. Drinking water.
  • the dermal application takes place, for example, in the form of dipping (dipping), spraying (spraying), bathing, washing, pouring on (pour-on and spot-on) and powdering.
  • Parenteral use is for example in the form of injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or by implants.
  • Suitable preparations are:
  • Solutions such as injection solutions, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, infusion formulations, gels;
  • Emulsions and suspensions for oral or dermal use and for injection Semi-solid preparations
  • Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules; Aerosols and inhalants, molded articles containing active ingredients. Solutions for injection are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
  • Injection solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
  • additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
  • the solutions are sterile filtered and filled.
  • solvents physiologically compatible solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof.
  • solvents physiologically compatible solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerable vegetable or synthetic oils which are suitable for injection.
  • solubilizers solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • examples are polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
  • Oral solutions are applied directly. Concentrates are used orally after previous dilution to the application concentration. Oral solutions and concentrates are prepared as described above for the injection solutions, and sterile work can be dispensed with.
  • Solutions for use on the skin are dripped on, spread on, rubbed in, sprayed on, sprayed on or applied by dipping (dipping), bathing or washing. These solutions are prepared as described above for the injection solutions.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silica, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and metacrylates.
  • Gels are applied to or spread on the skin or placed in body cavities. Gels are produced by adding enough thickening agent to solutions which have been prepared as described for the injection solutions to produce a clear mass with an ointment-like consistency.
  • the thickeners specified above are used as thickeners.
  • Pour-on formulations are poured onto or sprayed onto limited areas of the skin, the active ingredient either penetrating the skin and acting systemically or being distributed over the surface of the body.
  • Pour-on formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable solvents or solvent mixtures which are compatible with the skin. If necessary, other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers and adhesives are added.
  • solvents water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerol, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzylbenzoate, ethers such as alkyl englycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol ether , Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-1, 3-dioxolane.
  • aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol
  • esters such as ethyl acetate, butyl acetate
  • benzylbenzoate ether
  • Dyes are all dyes approved for use on animals, which can be dissolved or suspended.
  • Absorbing substances are e.g. DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol.
  • Light stabilizers are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural
  • Emulsions can be used orally, dermally or as injections.
  • Emulsions are either water in oil or oil in water. They are produced by dissolving the active substance either in the hydrophobic or in the hydrophilic phase and homogenizing it with the solvent of the other phase with the aid of suitable emulsifiers and, if necessary, other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants, light stabilizers, viscosity-increasing substances .
  • suitable emulsifiers such as dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants, light stabilizers, viscosity-increasing substances .
  • hydrophobic phase oil
  • paraffin oils silicone oils
  • natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil
  • synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid bigl ceride, triglyceride mixture with vegetable fatty acids of chain length C 8 . 12 or other specially selected natural fatty acids, partial glyceride mixtures saturated or unsaturated, possibly
  • Fatty acids mono- and diglycerides of C 8 / C 10 fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length C 16 -C j8 , isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric alcohol esters of saturated fatty alcohol 12 -C 18 , isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, the latter related ester mixtures including fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyl-oleyl alcohol, cetyl alcohol.
  • Fatty acids such as Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase The following can be mentioned as the hydrophilic phase:
  • Alcohols such as e.g. Propylene glycol, glycerin, sorbitol and their mixtures.
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt; cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • Viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal silicic acids .
  • Suspensions can be used orally, dermally or as an injection. They are produced by suspending the active substance in a carrier liquid, optionally with the addition of other auxiliaries such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants, light stabilizers.
  • the surfactants specified above may be mentioned as wetting agents (dispersants).
  • Semi-solid preparations can be administered orally or dermally. They differ from the suspensions and emulsions described above only in their higher viscosity.
  • the active ingredient is mixed with suitable carriers, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired shape.
  • Inorganic substances are e.g. Table salt, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides, silicas, clays, precipitated or colloidal silicon dioxide, phosphates.
  • Organic substances are, for example, sugar, cellulose, food and feed such as milk powder, animal meal, cereal meal and meal, starches. Excipients are preservatives, antioxidants, dyes, which have already been listed above.
  • auxiliaries are lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decay-promoting substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decay-promoting substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • the active substances can also be present in the preparations as a mixture with synergists or with other active substances.
  • Ready-to-use preparations contain the active ingredient in concentrations of 10 ppm to 20 percent by weight, preferably 0.1 to 10 percent by weight.
  • Preparations which are diluted before use contain the active ingredient in concentrations of 0.5 to 90 percent by weight, preferably 1 to 50 percent by weight.
  • the active ingredients can also be administered together with the animal's feed or drinking water.
  • Feed and food contain 0.01 to 250 ppm, preferably 0.5 to 100 ppm of the active ingredient in combination with a suitable edible material.
  • Such feed and food can be sent for medicinal purposes as well as for prophylactic purposes.
  • Such feed or food is produced by mixing a concentrate or a premix which is 0.5 to 30%, preferably 1 to
  • Edible carriers are, for example, maize flour or corn and soybean flour or mineral salts, which preferably contain a small amount of an edible dust-preventing oil, for example corn oil or soybean oil.
  • the premix obtained in this way can then be added to the complete feed before it is fed to the animals.
  • amounts of active compound of 0.5 to 100 mg / kg of body weight are preferably administered daily to achieve the desired
  • the compounds according to the invention are active against various fish parasites which belong to the helminths (worms).
  • the parasites in fish include from the sub-realm of the Protozoan species of the Ciliata tribe, e.g. Ichthyophthirius multifiliis, Chilodonella cyprini, Trichodina spp, Glossatella spp, Epistylis spp.
  • Myxosporidia for example Myxosoma cerebralis, Myxidium spp, Myxobolus spp, Heneguya spp, Hoferellus spp, the class of Mikrosporidia for example Glugea spp, Thelohania spp, Pleistophora spp, from the strain of plathelminths: trematodes; Monogenea, for example Dactylogyrus spp, Gyrodactylus spp, Pseudodactylogyrus spp, Diplozoon spp, cestodes, for example from the groups of the Caryphyllidea (for example Caryophyllaeus laticeps), Pseudophyllidea (for example Diphyllobothrium spp.), Tetraphyllotida (for example Proteocephalus) and various parasitic crustaceans from the Arthropoda tribe, in particular from the subclasses of the Branchi
  • the fish are treated either orally, e.g. via the feed or by short-term treatment, "medical bath” in which the fish are placed and in which they are kept for a time (minutes to several hours) e.g. when moving from one breeding tank to another.
  • the active ingredient is administered in preparations which are adapted to the applications.
  • the concentration of the active ingredient in the preparations is 1 ppm to 10% by weight.
  • Preferred preparations for short-term treatment when used as a "medical bath” e.g. in the treatment when moving the fish or to treat the habitat (pond treatment) of the fish are solutions of the
  • Active ingredient in one or more polar solvents that react alkaline when diluted with water Active ingredient in one or more polar solvents that react alkaline when diluted with water.
  • the active ingredient is dissolved in a polar, water-soluble solvent which either reacts in an alkaline manner or to which an alkaline water-soluble substance is added.
  • a polar, water-soluble solvent which either reacts in an alkaline manner or to which an alkaline water-soluble substance is added.
  • the latter is advantageously also dissolved in the solvent, but can also be suspended in the solvent and only dissolve in water.
  • the water should have a pH of 7 to 10, but preferably a pH of 8 to 10.
  • the concentration of the active ingredient can be in the range from 0.5 to 50%, but preferably in a range from 1 to 25%.
  • Suitable solvents are all water-soluble solvents in which the active ingredient is soluble in sufficient concentration and which are physiologically harmless.
  • ethyl alcohol isopropyl alcohol, benzyl alcohol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols, poly (oxoethylene) poly (oxypropylene) polymers, basic alcohols such as mono-, di- and triethanolamine, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, esters such as lactic acid ethyl ester, furthermore N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, dimethylformamide, also dispersants and emulsifiers such as polyoxyethylated castor oil, polyethylene glycol sorbitan monooleate, polyethylene glycol stearate, or polyethylene glycol ether, polyethylene glycol alkyl amines.
  • basic alcohols such as mono-, di- and triethanolamine
  • ketones such as acetone or methyl ethyl ketone
  • esters such as lactic acid ethyl ester
  • N-methylpyrrolidone dimethyl
  • organic bases such as basic amino acids such as L- or. D, L-arginine, L-resp. D, L-lysine, methyl-glucose amine, 2-amino-2-hydroxymethylpropane-diol (1,3) as well as N, N, N ', N'-tetra- (2-hydroxypropyl) ethylenediamine or polyether tetrol based on ethylenediamine (MW 480-420), inorganic bases such as ammonia or sodium carbonate - optionally with the addition of water.
  • the preparations can also contain 0.1 to 20% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, of other formulation auxiliaries, such as antioxidants, surfactants, suspension stabilizers and thickeners, such as, for example, methyl cellulose, alginates, polysaccharides, galactomannans and colloidal silica.
  • auxiliaries such as antioxidants, surfactants, suspension stabilizers and thickeners, such as, for example, methyl cellulose, alginates, polysaccharides, galactomannans and colloidal silica.
  • the concentration of the active ingredient depends on the type and duration of treatment, as well as the age and condition of the fish being treated. It is e.g. for short-term treatment 2 to 50 mg of active ingredient per liter of water, preferably 5 to
  • Eels are treated with concentrations of approx. 5 mg / 1 for approx. 4 hours.
  • the concentration can be chosen correspondingly lower.
  • Pond treatments can use 0.1 to 5 mg of active ingredient per liter of water.
  • Preparations for use as feed additives are e.g. composed as follows:
  • Example - in [ppm] dead / untreated in comparison feces no. Sets infected control to infect not infected in day 5. untreated control

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von cyclischen Depsipeptiden bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine und 18 Ringatomen der allgemeinen Formel (I), in welcher R?1, R3 und R5¿ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sein können, stehen, R?2, R4 und R6¿ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sein können, sowie deren optische Isomere oder Racemate zur Bekämpfung von parasitären Protozoen insbesondere Coccidien sowie Fischparasiten.

Description

Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von cyclischen Depsipeptiden bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine und 18 Ringatomen als Mittel zur Bekämpfung parasitärer Protozoen insbesondere von Coccidien sowie Fischparasiten.
Bestimmte cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen (Enniatine) und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits bekannt (vgl. z.B.: Hiroshi Tomoda etal. J. Antibiotics 45 (1992) S. 1207-1215 [Enniatiiie A, A,, B, Bl5 D, E und F]; P. Quitt et al, Helv. Chimica Acta 46 (1963) S. 1715-1720; P. Quitt et al, Helv. Chimica Acta 47 (1964) S. 166-173 [Enniatin A]).
Cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen (Enniatine) und ihre endopara-sitizide Wirkung sind Gegenstand einer vorgängigen Patentanmeldung (vgl. PCT-Anmeldung WO 93/25 543).
Über eine Verwendung dieser Verbindungen als Mittel zur Bekämpfung parasitärer Protozoen und insbesondere als Mittel zur Bekämpfung von Coccidien sowie Fisch¬ parasiten ist jedoch bisher nichts bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, daß cyclische Depsipeptide bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine und 18 Ringatomen der allgemeinen Formel ( I )
Figure imgf000004_0001
in welcher
R , R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sein können, stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sein können,
sowie deren optische Isomere oder Racemate starke Wirksamkeit gegen parasitäre Protozoen insbesondere gegen Coccidien sowie Fischparasiten aufweisen.
Gegebenenfalls substituiertes Alkyl in den allgemeinen Formeln bedeutet gerad¬ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, n.- und i.-Propyl, n.-, i.- und t.-Butyl, genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 8, insbesondere 2 bis
4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Ethenyl, Propenyl-(l), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl in den allgemeinen Formeln bedeutet mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3,
5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo [2.2.1] heptyl, Bicyclo [2.2.2] octyl und Adamantyl genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Aryl in den allgemeinen Formeln bedeutet vorzugs¬ weise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Fluorenyl, insbesondere Phenyl.
Gegebenenfalls substituiertes Aralkyl in den allgemeinen Formeln bedeutet gegebe¬ nenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil (vorzugsweise Phenyl, Naphthyl oder Fluorenyl, insbesondere Phenyl) und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenylethyl genannt.
Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl allein oder als Bestandteil von Heteroarylalkyl in den allgemeinen Formeln bedeutet heteroaromatische 5- bis 7- gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thiophenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2,3- und 1,2,4-Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- und 1,2,5-Oxadiazolyl, Azepinyl, Pyrrolyl, Isopyrrolyl, Pyridyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,3,5-, 1,2,4- und 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- und 1,2,6-Oxazinyl, Oxepinyl, Thiepinyl und 1,2,4-Diazepinyl genannt. Als Alkylteil im Fall von Heteroarylalkyl sei genannt Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methylen oder Ethylen.
Die gegebenenfalls substituierten Reste der allgemeinen Formeln können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene
Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt:
Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl, Ethyl, n.- und i.-Propyl und n.-, i.- und t.-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n.- und i.- Propyloxy und n.-, i.- und t.-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbe¬ sondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n.- und i.-Propylthio und n.-, i.- und t.-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl, Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Hydroxy; Mercapto; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n.- und i.-Propylamino und Methyl-n.-Butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl oder Alkylsulfinyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl, Methylsulfinyl, Ethylsulfonyl und Ethylsulfinyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl; Alkylcarbonyloxy mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil; Arylalkoxycarbonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 C- Atomen im Alkylteil, insbesondere Phenethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl; Carbamoyl; Guanidinyl; Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4 C-Atomen; Arylalkoxycarbonylamino, vorzugsweise mit Phenyl, Naphthyl oder Fluorenyl im Arylteil und 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methylen im Alkylteil; Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 6 C-Atomen, insbesondere Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl; Aryl, insbesondere Phenyl, Naphthyl; Heteroaryl, insbesondere Pyridyl, Thiazolyl, Imidazolyl; wobei die angegebenen Reste ihrerseits wieder substituiert sein können.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyl- oxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl,
Dialkylaminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenylmethoxy- carbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl oder Hetaryl alkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Amino, stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver¬ zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxy- alkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonyl,
Alkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Aryl, Arylalkyl oder Hetarylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Amino, stehen,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes CrC8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl,
Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl,
Hydroxy-Cj-Cg-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4-
Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, Cj- C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl-
C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy- ethyl, Mercapto-Cj-Ce-alkyl, insbesondere Mercaptom ethyl, C]-C4-Alkylthio-
C C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkylsulfιnyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl,C]-C -Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethy^Carboxy-C^C8-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, Cj-C4- Arylalkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C^C8-alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C C4-
Alkylamino-Cj-C8-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methylamino- butyl, C]-C4-Dialkylamino-C]-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, Guanido-Cj-Cg-alkyl, insbesondere Guanidopropyl, C C4-Alkoxycarbonylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere tert.-Butoxycarbonyl- aminopropyl, tert.-Butoxycarbonylaminobutyl, 9-Fluorenylmethoxy- carbonyl(Fmoc)amino-C1-C6-alkylinsbesondere9-Fluorenylmethoxycarbonyl- (Fmoc)aminopropyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)aminobutyl, C2-C8- Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl,
Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch
Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor Brom oder Iod,
. Hydroxy, CrC4- Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Cj-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert. -Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-CrC6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1 -Hydroxy ethyl, CrC4- Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, Cr
C4-Alkoxy-C C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1 -Methoxy ethyl, Aryl- C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy- ethyl, Mercapto-CrC6-alkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkylthio- CrC6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, CrC4-Alkylsulfιnyl-CrC6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl,C1-C4-Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C1-C6alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C C4-Aryl- alkoxycarbonyl-CrC6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carb- amoyl-C^Cg-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoyl ethyl, Amino- Cj-C6-alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C1-C4-Alkylamino-C]- C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methyl aminobutyl, C C4- Dialkylamino-CrC6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethyl- aminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7- Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7- Cycloalkyl-Cj-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl, Phenyl-CrC4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor,
Chlor Brom oder lod, Hydroxy, CrC4- Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R , R und R unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C,-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-Cj-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1 -Hydroxy ethyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C1-C6- alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxy ethyl, C1-C4-Alkoxy-C]-C6- alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1 -Methoxy ethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy- C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy ethyl, Cj-C4- Alkoxycarbonylamino-Cj -C6-alkyl, insbesondere tert.-Butoxycarbonylamino- propyl, tert.-Butoxycarbonylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
C3-C7-Cycloalkyl-C1-C -alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann, R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C]-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert. -Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy-C1-
C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, Carboxy-Cj-C6- alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1- C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C]-C4- Aryl-Carbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, CJ- J- Alkylamino-C j -Cg-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl,
Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclo¬ hexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentyl - methyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes CrC8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl C2-C8-Alkenyl, insbesondere Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-C]-C4-alkyl, insbesondere Cyclohexyl - methyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenyl methyl,
R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C]-C8-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl,
Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, C2-C8- Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-C C4-alkyl, insbesondere Cyclohexylmethyl, Phenyl- CrC4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann, sowie deren Isotope und Racemate.
Alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I), können in optisch aktiven, stereoisomeren Formen oder als racemische Gemische vorliegen. Vorzugsweise werden jedoch die optisch aktiven, stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) erfindungsgemäß verwendet.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) genannt, in welcher die Reste R1 bis R6 die folgende Bedeutung haben:
(I)
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Me = Methyl 95/2
- 12 -
Die Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) sind teilweise bekannt (durch Isolierung, vgl. z.B.: R. Zocher et al, J. Antibiotics 45 (1992) S. 1273-1277 [Enniatine A, B und C]; _
Hiroshi Tomoda et al. J. Antibiotics 45 (1992) S. 1207-1215 [Enniatine A, A1? B, B,, D, E und F]; JP-Patent 02 229 177 A2; ref. CA. 114 (23): 227 487k; durch Synthese, vgl. z.B.: P. Quitt et al, Helv. Chimica Acta 46 (1963) S. 1715-1720; P. Quitt et al, Helv. Chimica Acta 47 (1964) S. 166-173 [Enniatin A]; Pl. A. Plattner et al, Helv. Chimica Acta 46 (1963) S. 927-935 [Enniatin B]; Yu. A. Ovchinnikov et al. Tetrahedron Lett. 2 (1971) S. 159-162; R. W. Roeske et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 57 (1974) S. 554-561 [Beauvericin]; Yu. A. Ovchinnikov et al. Zh. Obshch. Khim. 42 (10) (1972) S. 2320-2334; ref. CA. 78, 58 77 k; DE 43 17 458) oder können nach den dort angegebenen Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach dem von U. Schmidt et al. für makro- cyclische Peptidalkaloide angewendeten Verfahren (vgl. z.B.: U. Schmidt et al. in Synthesis (1991) S. 294-300 [Didemnin A, B und C]; Angew. Chem. 96 (1984) S.
723-724 [Dolasta-tin 3]; Angew. Chem. 102 (1990) S. 562-563 [Fenestin A]; Angew. Chem. 97 (1985) S. 606-607 [Ulicyclamid]; J. Org. Chem. 47 (1982) S. 3261-3264) dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) werden, wie in der PCT-Anmeldung WO 93/25 543 beschrieben, hergestellt, indem man
a) caboxy-aktivierte offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel (Ha)
Figure imgf000014_0001
(Ha )
in welcher A für eine gegenüber der Aktivesterschutzgruppe selektiv entfernbare Amino- schutzgruppe, wie Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, steht und
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels unter Hochverdün¬ nungsbedingungen cyclisiert, oder
b) offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel ( Ilb )
Figure imgf000015_0001
( Üb ) in welcher
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagenzien, in Gegenwart eines basischen Reak¬ tionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels unter Hochver¬ dünnungsbedingungen cyclisiert. Die Verfahrensbedingungen, die Ausgangsverbin- düngen und ihre Herstellung wird in der angegebenen PCT-Anmeldung
WO 93/25 543 beschrieben.
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von parasitischen Protozoen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo- , Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der parasitischen Protozoen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu den parasitischen Protozoen zählen:
Mastigophora (Flagellata) wie z.B. Trypanosomatidae z.B. Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, wie z.B. Trichomonadidae, z.B. Trichomonas vaginalis, Tritrichomonas foetus, wie z.B. Diplomonadina, z.B. Giardia lamblia, G. canis.
Sarcomastigophora (Rhizopoda) wie Entamoebidae z.B. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae z.B. Acanthamoeba sp, Hartmanella sp.
Apicomplexa (Sporozoa) wie Eimeridae z.B. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. irresidua, E. labbeana,E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva,E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec, E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec, Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec, I. suis, Cystisospora spec, Cryptosporidium spec. wie Toxoplasmadidae z.B. Toxoplasma gondii, wie Sarcocystidae z.B. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec, S. suihominis wie Leucozoidae z.B. Leucozytozoon simondi, wie Plasmodiidae z.B. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec, wie Piroplasmea z.B. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec, Theileria parva, Theileria spec, wie Adeleina z.B. Hepatozoon canis, H. spec.
Ferner Myxospora und Microspora z.B. Glugea spec. Nosema spec. Ferner Pneumocystis carinii, sowie Ciliophora (Ciliata) wie z.B. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec, Trichodina spec, Epistylis spec.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wirksam gegen Protozoen, die als Parasiten bei Insekten auftreten. Als solche seien genannt Parasiten des Stammes Microsporida, insbesondere der Gattung Nosema. Besonders genannt sei Nosema apis bei der Honigbiene.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.
Zu Labor-und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Zu den Fischen gehören Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß-und Salzwasser leben. Zu den Nutz-und Zuchtfischen zählen z.B. Karpfen, Aal, Forelle, Weißfisch, Lachs, Brachse, Rotauge, Rotfeder, Döbel, Seezunge, Scholle, Heilbutt, Japanese yellowtail (Seriola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica), Red seabream (Pagurus major), Seabass (Dicentrarchus labrax), Grey mullet (Mugilus cephalus), Pompano, Gilthread seabream (Sparus auratus), Tilapia spp, Chichliden-Arten wie z.B. Plagioscion, Channel catfish. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Fischbrut, z.B. Karpfen von 2 bis 4 cm Körperlänge. Sehr gut geeignet sind die Mittel auch in der Aalmast.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten
Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal. Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z.B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, Boli, medikiertem Futter oder. Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z.B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabrei- chung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körper¬ höhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper. Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasser- Stoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben. Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanz¬ lichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure- ester, n-Butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden, wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben, hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, einge¬ rieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen), Baden oder Waschen aufgebracht. Diese Lösungen werden, wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben, hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose- derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektions¬ lösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Ver¬ dickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.
Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt. Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten haut¬ verträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole,Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkyl englykol alkyl ether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylengly- kolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dime- thylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen- 1 ,3 -dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure. Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche
Polymere wie Alginate, Gelatine. Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder von Typ Öl in Wasser. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert. Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffmöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-bigl cerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Ketten¬ länge C8.12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialgly- ceridgemische gesättigter oder ungesättigter, eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger
Fettsäuren, Mono-und Diglyceride der C8/C10-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipro- pylenglykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-Cj8, Isopropylmyristat, Isopropylpalmi- tat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Cl2-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester,Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethyl- ester, wachsartige Fettsäureester wie Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyl- dodecanol, Cetylstearylalkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbi- tanmonooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl- polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz; kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethyl- cellulose, Methylcellulose und andere Cellulose-und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge¬ mische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt. Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter¬ scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminium¬ oxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Organische Stoffe sind z.B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milch¬ pulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken. Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier-und Gleitmittel wie z.B. Magnesium- stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen vorliegen.
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm bis 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent.
Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gewichtsprozent, bevorzugt von 1 bis 50 Gewichts¬ prozent.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa
50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.
Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,01 bis 250 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 100 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten eßbaren Material.
Ein solches Futter-und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke versendet werden.
Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30 %, vorzugsweise 1 bis
20 Gew.-% eines Wirkstoffs in Mischung mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger enthält mit üblichen Futtermitteln. Eßbare Träger sind z.B. Maismehl oder Mais-und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines eßbaren Staubverhütungsöls, z.B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futtermittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.
Beispielhaft sei der Einsatz bei der Coccidiose genannt:
Für die Heilung und Prophylaxe etwa der Coccidiose bei Geflügel, insbesondere bei Hühnern, Enten, Gänsen und Truthähnen, werden 0,1 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 100 ppm eines Wirkstoffs mit einem geeigneten eßbaren Material, z.B. einem nahrhaften Futtermittel, gemischt. Falls gewünscht, können diese Mengen erhöht werden, besonders wenn der Wirkstoff vom Empfänger gut vertragen wird. Entsprechend kann die Verabreichung über das Trinkwasser erfolgen.
Für die Behandlung von Einzeltieren, z.B. im Falle der Behandlung der Coccidiose bei Säugetieren oder der Toxoplasmose, werden vorzugsweise Wirkstoffmengen von 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht, um die gewünschten
Ergebnisse zu erzielen. Trotzdem kann es zeitweilig notwendig sein, von den genannten Mengen abzuweichen, insbesondere in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres oder der Art der Verabreichungsmethode, aber auch wegen der Tiergattung und seiner individuellen Reaktion auf den Wirkstoff oder der Art der Formulierung und der Zeit oder dem Abstand, zu dem er verabreicht wird. So kann es in gewissen Fällen genügen, mit weniger als der vorstehend genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Bei der Verabreichung größerer Mengen kann es zweckmäßig sein, diese im Verlauf des Tages in mehrere Einzeldarreichungen zu unterteilen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam gegenüber verschiedenen zu den Helminthen (Würmern) zählenden Fischparasiten.
Zu den Parasiten bei Fischen gehören aus dem Unterreich der Protozoen Spezies des Stammes der Ciliata, z.B. Ichthyophthirius multifiliis, Chilodonella cyprini, Trichodina spp, Glossatella spp, Epistylis spp. des Stammes der Myxosporidia, z.B. Myxosoma cerebralis, Myxidium spp, Myxobolus spp, Heneguya spp, Hoferellus spp, der Klasse der Mikrosporidia z.B. Glugea spp, Thelohania spp, Pleistophora spp, aus dem Stamm der Plathelminthen: Trematoden; Monogenea z.B. Dactylogyrus spp, Gyrodactylus spp, Pseudodactylogyrus spp, Diplozoon spp, Cestoden, z.B. aus den Gruppen der Caryphyllidea (z.B. Caryophyllaeus laticeps), Pseudophyllidea (z.B. Diphyllobothrium spp.), Tetraphyllidea (z.B. Phyllobothrium spp.) und Protocephalida (z.B. Arten der Gattung Proteocephalus) und aus dem Stamm der Arthropoda verschiedene parasitische Crustaceen, insbesondere aus den Unterklassen der Branchiura (Fischläuse) und Copepoda (Ruderfußkrebse) sowie den Ordnungen der Isopoda (Asseln) und Amphipoda (Flohkrebse).
Die Behandlung der Fische erfolgt entweder oral, z.B. über das Futter oder durch Kurzzeitbehandlung, "medizinisches Bad", in das die Fische eingesetzt und in dem sie eine Zeitlang (Minuten bis mehrere Stunden) z.B. beim Umsetzen von einem Zuchtbecken zum anderen gehalten werden.
Es kann aber auch eine vorübergehende oder dauernde Behandlung des Lebensraums der Fische (z.B. ganzer Teichanlagen, Aquarien, Tanks oder Becken), in denen die Fische gehalten werden, erfolgen.
Der Wirkstoff wird in Zubereitungen verabreicht, die den Anwendungen angepaßt sind.
Die Konzentration des Wirkstoffs liegt in den Zubereitungen bei 1 ppm bis 10 Gew.-%.
Bevorzugte Zubereitungen zur Kurzzeitbehandlung in der Anwendung als "medizi¬ nisches Bad" z.B. bei der Behandlung beim Umsetzen der Fische oder zur Behandlung des Lebensraums (Teichbehandlung) der Fische sind Lösungen des
Wirkstoffs in einem oder mehreren polaren Lösungsmitteln, die bei Verdünnen mit Wasser alkalisch reagieren. - 24 -
Zur Herstellung dieser Lösungen wird der Wirkstoff in einem polaren, wasser¬ löslichen Lösungsmittel gelöst, welches entweder alkalisch reagiert oder dem eine alkalische wasserlösliche -Substanz zugefügt wird. Letztere wird vorteilhaft ebenfalls im Lösungsmittel gelöst, kann aber auch in dem Lösungsmittel suspendiert sein und sich erst im Wasser lösen. Dabei soll das Wasser nach Zusatz der Wirkstofflösung einen pH-Wert von 7 bis 10, vorzugsweise aber einen pH- Wert von 8 bis 10 haben.
Die Konzentration des Wirkstoffes kann im Bereich von 0,5 bis 50 % liegen, vor¬ zugsweise aber in einem Bereich von 1 bis 25 %.
Als Lösungsmittel kommen alle wasserlöslichen Lösungsmittel in Betracht, in denen der Wirkstoff in genügender Konzentration löslich ist und die physiologisch unbe¬ denklich sind.
Dies sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Poly(oxoethylen)-poly(oxypropylen)-Polymere, basische Alko¬ hole wie Mono-, Di- und Triethanolamin, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Ester wie Milchsäureethylester, ferner N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dime- thylformamid, ferner Dispergier- und Emulgiermittel wie polyoxyethyliertes Rizinusöl, Polyethylenglykol-Sorbitan-Monooleat, Polyethylenglykolstearat, oder Polyethylenglykolether, Polyethylenglykol-Alkylamine.
Als Basen zur Einstellung des alkalischen pH-Wertes seien genannt organische Basen wie basische Aminosäuren wie L-bzw. D, L-Arginin, L-bzw. D, L-Lysin, Methyl- glucoseamin, 2-Amino-2-hydroxymethylpropandiol-(l,3) ferner wie N,N,N',N'-tetra- kis-(2-hydroxypropyl)-ethylendiamin oder Polyether-Tetrol auf der Basis Ethylendi- amin (M.G. 480-420), anorganische Basen, wie Ammoniak oder Natriumcarbonat - gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser.
Die Zubereitungen können auch 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-% anderer Formulierhilfsstoffe wie Antioxydantien, Tenside, Suspensionsstabilisatoren und Verdickungsmittel wie z.B. Methylcellulose, Alginate, Polysaccharide, Galakto- mannane und kolloidale Kieselsäure enthalten. Der Zusatz von Farbe, Aroma und Aufbaustoffen zur Tierernährung ist ebenfalls möglich. Auch Säuren, die mit der vorgelegten Base zusammen ein Puffersystem bilden oder den pH der Lösung reduzieren, sind hier zu nennen.
Die Konzentration des Wirkstoffs bei der Anwendung hängt ab von Art und Dauer der Behandlung, sowie Alter und Zustand der behandelten Fische. Sie beträgt z.B. bei Kurzzeitbehandlung 2 bis 50 mg Wirkstoff pro Liter Wasser, bevorzugt 5 bis
10 mg pro Liter, bei einer Behandlungsdauer von 3 bis 4 Stunden. Bei der Behand¬ lung von jungen Karpfen wird z.B. mit einer Konzentration von 5 bis 10 mg/1 und einer Behandlungsdauer von ca. 1 bis 4 Stunden gearbeitet.
Aale werden mit Konzentrationen von ca. 5 mg/1 ca. 4 Stunden behandelt.
Bei längerer Behandlungsdauer oder bei Dauerbehandlung kann die Konzentration entsprechend niedriger gewählt werden.
Bei Teichbehandlungen können 0,1 bis 5 mg Wirkstoff pro Liter Wasser verwendet werden.
Zubereitungen zur Anwendung als Futterzusatz sind z.B. wie folgt zusammengesetzt:
Beispiel A
Coccidiose bei Hühnern
9 bis 11 Tage alte Küken wurden mit 80 000 sporulierten Oozysten von stark viru¬ lenten Stämmen von Eimeria acervuline, E. maxima und E. tenella, den Krankheits¬ erregern der intestinalen Coccidiose infiziert.
Von 3 Tage vor der Infektion bis 8 Tage nach der Infektion (Ende des Versuchs) wurde Wirkstoff in der angegebenen Konzentration im Futter der Tiere eingemischt verabreicht.
Die Zahl der Oozysten im Kot wurde mit Hilfe der McMaster-Kammer bestimmt [siehe Engelbrecht und Mitarbeiter "Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin", S. 172, Akademie-Verlag, Berlin (1965)]. Als wirksam werden diejenigen Dosen angesehen, die die Ausscheidung von Oozysten und/oder klinische Symptome der Coccidiose einschließlich der Mortalität vollständig oder in hohem Maße verhüteten. In der folgenden Tabelle werden die wirksamen Dosen angegeben:
Tabelle 1
Coccidiose bei Hühnern
Oocystenausscheidung Gewichtszu¬ Blutaus¬ in [%] nahme scheidung
Dosis Sterberate im Vergleich zur in [%] mit dem
Beispiel- in [ppm] tot/einge¬ unbehandelten im Vergleich Kot Nr. setzt infizierten Kontrolle zur nicht in¬ Tag 5 post fizierten inf. unbehandelten Kontrolle
E.ac. E.ma. E.ten. unbehan- delte 0 0/6 100 100 100 71 6.0 infizierte Kontrolle
5 100 0/3 16 39 26 98 2.0
50 0/3 100 100 100 90 4.0
6 100 0/3 17 33 46 96 6.0
50 0/3 12 22 69 89 6.0
250 0/3 0 0 0 > 100 0.0
100 0/3 0 0 0 > 100 0.0
7 50 0/6 12 0 9 > 100 1.5
25 0/3 67 0 45 89 6.0
10 0/3 61 25 58 94 6.0
12 50 0/3 100 100 44 100 0.0
E.ac. = Eim ϊria acervuli na; E.ma. = E lmeπa m axima; E.te n. = Eim eria tenella Herstellungsbeisniele
Beispiel 1:
Cyclo(-N-me*myl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-meti yl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-iso- leucyl-D-lactyl-)
Figure imgf000029_0001
Verfahren A:
In eine schnell gerührte Suspension von 1,5 g 10%iger Palladium/Kohle in 550 ml absolutem Dioxan, das 12 ml Ethanol und 160 mg (1.08 mMol) 4-Pyrrolidino-pyridin enthält, werden bei 95 °C Innentemperatur 0.99 g (1.08 mMol) Z-(-L-MeIle-D-Lac- )3-O-Pfp in 50 ml absolutem Dioxan im Verlauf von 6 Stunden gleichmäßig eingespritzt. Dabei leitet man Wasserstoff durch die Reaktionslösung. Anschließend werden weitere 4 Stunden bei 95°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man filtriert und engt den gesamten Reaktionsansatz im Vakuum ein. Der farblose ölige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und zweimal mit 5 %iger Zitronensäure, zweimal mit NaHCO3-Lösung sowie zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Rohprodukt kann über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße: 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Toluol:Essigsäureethylester (4: 1) chromato- graphisch vorgereinigt werden (Reinheit 84 %). Danach erfolgt die präparative - 28 -
HPLC-Reinigung.Man erhält 710 mg (36,8 % der Theorie) Cyclo(-N-methyl-L- isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-).
Verfahren B;
Zu einer Lösung von 500 mg (0,81 mMol) H-(L-MeIle-D-Lac)3-OH in 500 ml Methylenchlorid werden bei 0°C 262 mg (2,03 mMol) N,N-Diisoproρylethylamin ("Hünig's Base") sowie 240 mg (0,97 mMol) Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phospho- niumsäurechlorid (BOP-Cl) zugegeben und 24 Stunden gerührt. Anschließend wird erneut auf 0°C abgekühlt und mit 262 mg (2,03 mMol) N,N-Diisopropylethylamin ("Hünig's Base") sowie 240 mg (0,97 mMol) Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phospho- niumsäurechlorid (BOP-Cl) versetzt. Nach weiteren 24 Stunden Rühren bei Raum¬ temperatur wird die Reaktionslösung zweimal mit Wasser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße: 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Toluol: Essig- säureethylester (4:1) chromatographiert. Man erhält 370 mg (76,2 % der Theorie)
Cyclo( N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L- isoleucyl-D-lactyl-).
Fp.: 210-212°C
1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,87 (t, 9H, -CH2-CH3; J = 7,3 Hz); 0,98; 1,44 (2d, 18H, -CH-CH3; J = 6,5 Hz); 1,35-1,41 (br. m, 3H, -CH-CH3); 2,02-2,04 (br. m, 6H, -
CH2-CH3); 3,03 (s, 9H, -N-CH3); 4,45 (m, 3H, N-CH-CO); 5,57-5,62 (m, 3H, O-CH- CO) ppm
13C-NMR (100 MHz, CDC13, δ): 10,9; 16,0; 16,6 (-CH3); 24,8 (-CH2-); 33,3 (-CH-); 33,9 (-N-CH3); 61,9 (-N-CH-); 66,4 (-O-CH-); 169,3 (-CO-N-); 169,9 (-CO-O-) ppm
FAB-MS m/z (%): 598 (M++H 2); 597 (37); 541 (42); 524 (14); 182 (100)
Analog können die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel ( I ) als LDLDLD - Stereoisomere hergestellt werden. Tabelle 2
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel ( I )
Figure imgf000031_0001
Bsp.
Nr. R1 R2 R3 R4 R3 R6 Physikalische Daten a)
7 -Me -Me -CHMeCHjMe -Me -CHMeCHjMe -Me 10,6; 10,7; 13,5; 15,4; 15,9; 16,0; 16,8; 17,1 (-CHj); 24,4; 24,5 (-CHj-); 30,9; 31,5 (- CH-); 32,8; 33,9; 34,2 (-N- CH3); 56,2; 59,9; «0,5 (-N- CH-); 66,0 66,3 67,7 (-0-CH- ); 168,7 169,7; 170,1 (-CO-N- ); 169,0; 170,0; 170,4 (-CO- O-)
8 -Me -Me -CHMeCHjMe -Me -H -Me 499 (M*, 100); 428 (38); 312 (28'); 213 (62); 182 (73); 140' (49)
9 -Me -Me -CHMeCHjMe -Me -Me -Me 31,8; 33,8; 34,6 (-N-CH3) 168,1; 168,7; 169,9 (-CO-N-); 170,0; 170,4; 170,5; (-C0-0-); 513 (M+,42); 440 (22); 255 (29); 213 (60); 182 (75); 141 (82); 58 (100)
10 -Me -Me -CHMeCHjMe -Me -CHjCHj-Me -Me 30,1; 33,9; 34,8 (-N-CHj); 168,6; 168,7; 169,9 (-CO-N-); 170,0, 170,3; 170,4 (-CO-0-); 541 (M'- 87); 468 (41); 354 (18); 255 (42); 213 (41); 182 (100); 141 (90)
11 -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMe2 -Me 30,9; 31,2,; 33,9 (-N-CH3); 168,5; 168;6; 169,7 (-C0-N-); 169,9; 170,1; 170,4 (-CO-0-); 541 (M*, 81); 468 (39); 255 (49); 213 (36); 182 (100); 141 (68)
12 -Me -Me -CHMeCHjMe -Me -CHj-CHMβj -Me 29,9; 33,9; 34,9 (-N-CH3); 168,4; 168,7; 169,9 -CO-N-); 170,0; 170,3; 170,5 (-CO-0); 555 (M*, 45); 499 (49); 428 (12); 255 (40); 182 (100); 141 (42)
Figure imgf000033_0001
Bsp. R1 R2 R3 R4 R5 R« Physikalische
Nr. Daten *">
18 -(CHj)j-Me -Me -CHMeCHjMe -Me -CHMeCHjMe -Me 17,0; 16,6; 16,2; 15,8; 15,6;
13,8; 10,8; 10,6; (-CH3);
32,3; 31,0 (-CH-); 34,2; 33,5;
33,2 (-N-CH3); 30,5; 24,7;
24,5; 19,4
(-CHj-); 61,6; 60,1; 59,0
(-N-CH-);
67,5; 66,4, 66,2 (-O-CH-);
170,1; 169,6; 169,0 (-CO-
N-)170,3; 170,0; 169,3, (-CO-
O-)
19 -CHjCHMβj -Bn -CHjCHMej -Me -CHjCHMej -Bn 23,0; 22,9; 21,7; 16,3 (-CHj); 24,9; 24,5; 24,4 (-CH-); 33,1; 31,4; 30,1 (-N-CHj); 37,5; 37,4; 37,2; 36,7 (-CHj-); 37,5 (2x -CHj-Ph); 56,8; 54,6; 54,4 (-N-CH-); 70,3; 67,2 (-0-CH-); 135,6; 129,6; 128,4; 126,8 (arom.- CH); 169,5; 168,8 (-CO-N-); 170,6; 170,4; 170,3 (-CO-O-)
20 -CHjCHMej -Chm -CHjCHMej -Me -CHjCHMej -Me 24,9; 22,9; 22,7; 21,8; 16,9; 16,6 (-CHj); 33,8; 25,0; 24,9 (-CH-); 3 ^; 32,1; 31,7 (-N-CHj); 38,2; 37,5; 37,2; 33,6; 32,6; 26,3; 26,1; 26,0 (- CHj-); 56,1; 55,7; 55,4; (-N-CH-); 68,3; 67,2; 66,9 (-θ-CH-);170,6; 169,5; 169,4 (-CO-N-); 170,5; 169,4 (-CO-0-)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
a) 13C-NMR (100 MHz, CDC13, δ) [in ppm]; FAB-MS bzw. El-MS m/Z (%)

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von- cyclischen Depsipeptiden bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteinen und 18 Ringatomen der allgemeinen Formel ( I )
Figure imgf000039_0001
in welcher
R , R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sein können, stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroarylalkyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sein können,
sowie deren optische Isomere oder Racemate,
als Mittel zur Bekämpfung parasitärer Protozoen und insbesondere Coccidien.
2. Mittel gegen parasitäre Protozoen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Depsipeptid der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Bekämpfung von parasitären Protozoen, dadurch gekennzeichnet, daß man Depsipeptide der Formel (I) gemäß Anspruch 1 auf diese und/oder ihren Lebensraum einwirken läßt.
4. Verfahren zur Herstellung von Mitteln gegen parasitäre Protozoen, dadurch gekennzeichnet, daß man Depsipeptide der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
5. Verwendung von Depsipeptiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Her¬ stellung von Mitteln gegen parasitäre Protozoen.
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