EP1311491A1 - Verwendung von triazintrion-sulfonen zur bekämpfung von coccidiosen - Google Patents

Verwendung von triazintrion-sulfonen zur bekämpfung von coccidiosen

Info

Publication number
EP1311491A1
EP1311491A1 EP01956583A EP01956583A EP1311491A1 EP 1311491 A1 EP1311491 A1 EP 1311491A1 EP 01956583 A EP01956583 A EP 01956583A EP 01956583 A EP01956583 A EP 01956583A EP 1311491 A1 EP1311491 A1 EP 1311491A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
weight
concentrations
compounds
formula
particularly preferably
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01956583A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gisela Greif
Iris Heep
Hans-Christian Mundt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Animal Health GmbH
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1311491A1 publication Critical patent/EP1311491A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Definitions

  • the present invention relates to the use of special derivatives of triazinetrions for combating coccidiosis in animals.
  • Coccidiosis are common infections in animals, e.g. Subclinical infections in pigs caused by protozoa of the genera Coccidia, Sarcosporidia and Toxoplasmas are common worldwide.
  • Isospora suis infections for example, have only been recognized as the cause of piglet diarrhea in recent years and have been intensively researched. As a rule, infection occurs from the
  • R 1 represents haloalkyl
  • R 2 represents alkyl, alkoxy, halogen or SO 2 N (CH 3 ) 2 , and their physiologically tolerable salts have a very good coccidiocidal activity with surprisingly low mammalian toxicity.
  • the compounds of formula (I) can be obtained by the processes known from DE-OS 27 18 799, 25 090 37, 25 323 63, 24 137 22, WO 99/62519.
  • R 1 represents C 1 -C 5 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms
  • R 2 represents C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or SO 2 N (CH 3 ) 2 , and their physiologically tolerable salts.
  • R 1 represents C 1 -C 5 -alkyl with 1 to 5 halogen atoms
  • R 2 represents -C-alkyl, and their physiologically tolerable salts.
  • R 1 represents Ci-C 4 perhaloalkyl
  • R 2 represents methyl or ethyl, and their physiologically tolerable salts.
  • the use of the compound of the formula is particularly preferred
  • the compounds of the formula (I) can optionally be present as geometric and / or optical isomers or regioisomers or their isomer mixtures in different compositions. Both the use of the pure isomers and the isomer mixtures are claimed according to the invention.
  • Preferred, particularly preferred or very particularly preferred, etc. are compounds which carry the substituents mentioned under preferred, particularly preferred or very particularly preferred, etc.
  • haloalkyl radicals given in the definition for R 1 , including those which are preferred, particularly preferred and very particularly preferred, the fluoroalkyl radicals are again preferred.
  • the compounds according to the invention can be brought into all customary formulations and administered in various application forms. Oral applications are preferred, in particular application as an oral aqueous suspension.
  • Preferred dosages are 1-500 mg of active ingredient per kg of body weight of the animal to be treated, doses of 10 to 200 mg / kg are particularly preferred and doses of 20-100 mg / kg are very particularly preferred.
  • Preparations suitable for animals are:
  • Solutions such as solutions for injection, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, pour-on formulations, gels;
  • Emulsions and semi-solid preparations for oral or cutaneous use and for injection are, for example, suspensions, pastes.
  • solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules; Aerosols and inhalants.
  • Solutions for injection are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
  • Injection solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
  • the solutions are sterile filtered or if necessary prepared and filled aseptically.
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerable vegetable or synthetic oils which are suitable for injection.
  • solubilizers solvents which require the active ingredient to be dissolved in the main solvent or prevent it from precipitating.
  • solvents which require the active ingredient to be dissolved in the main solvent or prevent it from precipitating.
  • examples are polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are, for example: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-
  • Hydroxybenzoic acid esters n-butanol, and organic acids with preserving properties such as benzoic acid, propionic acid or sorbic acid and their salts.
  • the preservatives can optionally also be used as a combination of two or more agents.
  • Oral solutions are applied directly. Concentrates are used orally after previous dilution to the application concentration. Oral solutions and concentrates are prepared as described above for the injection solutions, whereby sterile work can be dispensed with.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silica, Alumim 'ummonostearat, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates, xanthans.
  • Gels are applied to or spread on the skin or placed in body cavities. Gels are made by adding enough thickening agent to solutions that have been prepared as described for the injection solutions to form a clear mass with an ointment-like consistency.
  • the thickeners specified above are used as thickeners.
  • Pour-on formulations are poured onto or sprayed onto limited areas of the skin, the active ingredient either penetrating the skin and acting systemically or being distributed over the surface of the body.
  • pour-on formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures. If necessary, other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers and adhesives are added.
  • solvents water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerol, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate;
  • Ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol kononobutyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 2,2-dimethyl-4-hydroxy-methyl-l 3-dioxolane. Dyes are all dyes approved for use on animals, which can be dissolved or suspended.
  • Absorbing substances are DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol.
  • Light stabilizers are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatin.
  • Emulsions can be used orally, cutaneously or as an injection.
  • Emulsions are either water in oil or oil in water.
  • emulsifiers emulsifiers
  • auxiliary substances such as dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants, light stabilizers, viscosity-increasing substances, homogenized.
  • hydrophobic phase paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, triglyceride mixture with vegetable fatty acids of chain length C 8 . 12 or other specially selected natural fatty acids, partial glyceride mixtures of saturated or unsaturated, possibly also hydroxyl-containing fatty acids, mono- and diglycerides of C 8 / C 10 fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length C; [6-C ⁇ g, isopropyl myristate, isopropyl pahnitat, caprylic / capric alcoholic esters the chain length C 12 - C 18 , isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as artificial duckling gland fat, dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, the latter related ester mixtures and others
  • Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
  • Fatty acids such as Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase water, alcohols, e.g. Propylene glycol, glycerin, sorbitol and their mixtures.
  • emulsifiers surfactants (contains emulsifiers and wetting agents), such as
  • non-ionic e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylene sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, ethyl alcohol, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polylglycol ether,
  • ampholytic such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin,
  • anionic such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt,
  • cationic such as Cetylljrimemylammoniumchlorid.
  • Viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, or colloidal silica Mixtures of the listed substances.
  • Suspensions can be administered orally, cutaneously or as an injection. They are produced by adding the active ingredient in a carrier liquid, optionally with the addition of other auxiliaries such as wetting agents, defoamers, dyes, absorption-promoting substances, suspension stabilizers, preservatives, antioxidants,
  • suspension stabilizers such as e.g. Bentonites and / or xanthans in concentrations of from 0.01 to 5% by weight, particularly preferably from 0.05 to 1% by weight.
  • G optionally acidic or basic substances in the concentrations required to adjust the pH.
  • solvents and homogeneous solvent mixtures listed further above may be mentioned as carrier liquids, provided that they are pharmaceutically acceptable and the active substance or substances are not or only to a small extent therein
  • Loosen dimensions Water is preferably used.
  • Surfactants such as. Can be mentioned as wetting agents (dispersants) for the orally administrable suspensions
  • anionic such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphate monoethanolamine salt, lignin sulfonates or dioctyl sulfosuccinate,
  • cationic such as cetytrimethylammonium chloride
  • ampholytic such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin,
  • non-ionic e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, ethyl alcohol, glycerol monostearate,
  • Defoamers are those based on silicone, for example dimethicone or simethicone.
  • the viscosity-increasing substances listed above can be used, for example, as suspension stabilizers.
  • humectants examples include: propylene glycol, glycerol, sugar alcohols such as sorbitol, sugars such as cane sugar.
  • Suitable preservatives are known to the person skilled in the art; Examples have already been mentioned above.
  • Organic acids with preserving properties are preferably used, such as. B. benzoic acid, propionic acid or
  • Sorbic acid and its salts can also be used as a combination of two or more agents, a preferred example being a combination of sodium propionate and sodium benzoate.
  • customary pharmaceutically acceptable acids, bases and buffers are suitable as acidic or basic substances for adjusting the pH.
  • acids which may be mentioned are: hydrochloric acid, citric acid and tartaric acid.
  • bases which may be mentioned are: alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali and alkaline earth carbonates such as sodium carbonate and amines, for example mono-, di- or triethanolamine.
  • buffer systems which can be used are those based on phosphate.
  • the pH is preferably in the range from 2 to 10, in particular 3 to 7.
  • the active ingredient is preferably used in the suspensions in micronized form, usually in particle size distributions of 0.1 to 100 ⁇ m, preferably 1 to 50 ⁇ m.
  • the active ingredient is present in a grain size of 10-10 mm and a maximum grain size of 50-10 ⁇ m in a concentration of 0.1-20% by weight,
  • polyacrylic acids with an acrylic acid content of 56 to 68% by weight and a molecular weight of approx. 3-l06, which are neutralized with alkali or alkaline earth bases, are present in a concentration of 0.1-5% by weight,
  • humectants are present in a concentration of 5 to 30% by weight
  • the active ingredient is present in the pastes mentioned preferably in weight concentrations of 5% by weight to 20% by weight, particularly preferably from 10% by weight to 15% by weight.
  • polyacrylic acids used in the pastes mentioned are preferably neutralized with alkali hydroxide or carbonate.
  • Polyacrylic acids are preferred in the formulation according to the invention in weight concentrations of 0.2% to 1% of 0.5% included. These are commercially available and are known in pharmacopoeias, for example under the trade name Carbomer 934 P.
  • the preservatives used in the pastes mentioned are preferably para-hydroxybenzoic acid esters (parabens) such as methyl 4-hydroxybenzoate, ethyl 4-hydroxybenzoate or propyl 4-hydroxybenzoate.
  • parabens such as methyl 4-hydroxybenzoate, ethyl 4-hydroxybenzoate or propyl 4-hydroxybenzoate.
  • the preservatives can be used individually or in combination for adequate preservation. They are usually contained in concentrations of 0.01-0.5% by weight.
  • the pastes mentioned can also contain moisture-retaining agents, e.g. Glycerin or 1,2-propylene glycol.
  • Moisture-retaining agents are used in weight concentrations of 5% to 30%, preferably from 10% to 20%.
  • the active ingredient is present in the pastes mentioned in a grain size of 1 to 10-10 "6 m, preferably from 1 to 5-10" ⁇ m.
  • the maximum grain size is'
  • the paste is obtained by mixing the individual components together.
  • the consistency of the paste can be increased or decreased A pasty consistency is desired, which allows the agent to be administered orally using suitable applicators such as syringes, tubes, spatulas, etc.
  • the active ingredient is mixed with suitable carriers, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired shape.
  • Inorganic and organic substances serve as such.
  • Inorganic substances are e.g. Common salt, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides,
  • Silicas, clays, precipitated or colloidal silicon dioxide, phosphates are, for example, sugar, cellulose, food and feed such as milk powder, animal meal, cereal meal and meal, starches.
  • Excipients are preservatives, antioxidants, dyes, which have already been listed above.
  • auxiliaries are lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decomposition substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decomposition substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • the active compounds can also be encapsulated in the form of their solid or liquid formulation ranges mentioned above.
  • the active ingredients can also be used in the form of an aerosol.
  • the active ingredient in a suitable formulation is finely distributed under pressure.
  • the active ingredients are preferably administered together with the feed and / or the drinking water.
  • the feed includes single feed of vegetable origin such as hay, beets, cereals, grain by-products, single feed of animal origin such as meat, fats, milk products, bone meal, fish products, as well as the single feed such as vitamins, proteins, amino acids, e.g. DL-methionine, salts such as lime and table salt.
  • the feed also includes supplementary, finished and compound feed. These contain
  • Feed materials in a composition that ensures a balanced diet visibly ensures the energy and protein supply as well as the supply of vitamins, mineral salts and trace elements.
  • the concentration of the active substances in the feed is normally about 0.01 to 500 ppm, preferably 0.1 to 50 ppm.
  • the active ingredients can be added to the feed as such or in the form of premixes or feed concentrates.
  • Premixes and feed concentrates are mixtures of the active ingredient with a suitable carrier.
  • the carrier substances include feed materials or mixtures thereof.
  • They can also contain other tools, such as Substances that regulate fluidity and miscibility, e.g. Silicas, bentonites, lignin sulfonates.
  • Substances that regulate fluidity and miscibility e.g. Silicas, bentonites, lignin sulfonates.
  • antioxidants such as BHT or preservatives such as sorbic acid or calcium propionate can be added.
  • Concentrates for application via drinking water must be formulated in such a way that a clear solution or a stable, homogeneous suspension results when mixed with the drinking water.
  • Fee additives such as sugar or salts (e.g. citrates, phosphates, common salt, sodium carbonate) are therefore suitable as carriers.
  • sugar or salts e.g. citrates, phosphates, common salt, sodium carbonate
  • They can also contain antioxidants and preservatives.
  • the active substances are suitable for combating parasitic protozoa according to the invention which are used in animal husbandry and
  • Animal husbandry occurs in farm, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals. They are effective against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive strains. By combating the parasitic protozoa, illness, deaths and reduced performance (eg in the production of meat, milk, wool, hides, eggs, honey, etc.) are to be reduced, so that the use of the active ingredients enables more economical and easier animal husbandry is.
  • the parasitic protozoa include:
  • Mastigophora such as Trypanosomatidae e.g. Trypanosoma brucei, T. .. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. si iae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, e.g. Trichomonadidae e.g. Giardia lamblia, G. canis.
  • Trypanosomatidae e.g. Trypanosoma brucei, T. .. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. si iae, T. viv
  • Sarcomastigophora such as Entamoebidae e.g. Entamoeba histolytica
  • Hartmanellidae e.g. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
  • Apicomplexa such as Eimeridae e.g. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum , E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E.
  • Eimeridae e.g. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnens
  • ovifelis S. spec, S. suihominis such as Leucozoidae such as Leucozytozoon simondi, such as Plasmodiidae such as Pasmodium berghe falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec, such as Piroplasmea, for example Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec, Theileria parva, Theileria spec, such as Adeleina, for example Hepatozoon canis, H. spec.
  • Pneumocystis carinii as well as Ciliophora (Ciliata) such as e.g. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.
  • the compounds according to the invention are also active against protozoa which act as
  • Parasites occur in insects. Parasites of the Microsporida strain, in particular of the genus Nosema, may be mentioned as such. Nosema apis is particularly worth mentioning for the honeybee.
  • Livestock and breeding animals include mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys,
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the pets include dogs and cats.
  • the fish include utility, breeding, aquarium and ornamental fish of all ages that live in fresh and salt water.
  • Useful and farmed fish include e.g.
  • the agents according to the invention are particularly suitable for the treatment of fish fry, e.g. Carp 2 to 4 cm in length. The agents are also very suitable for eel fattening.
  • the aim of this study was to test Ponazuril for efficacy against an artificial mixed infection (Eimeria tenella, E. maxima and E. acervulina) in chickens under cage conditions.
  • the infection was moderate to massive.
  • the mortality from coccidiosis was 20% of the control treated with urine.
  • the infection was controlled with all doses and treatment schedules. The degree of control was directly dependent on the dosage and the start of treatment.
  • Starting treatment early reduced the parasitological findings significantly (oocyst excretion and number of lesions) and improved the technical parameters (body weight gain and feed turnover).
  • the highest dose (20 mg ponazuril in the feed) showed the best results. This dose corresponded approximately to a dose of 3.5 mg / kg body weight and day.
  • the aim of the experiments was to compare the effectiveness of toltrazuril and ponazuril against natural infections with pathogens of the Eimeria family.
  • the main parameters used were oocyst excretion and the consistency of the excrement.
  • the weight of the animals was also checked on occasion.
  • the infection pressure was low during the period of the examination. Both toltrazuril and ponazuril were fully effective under the test conditions.
  • suspensions specified below can be prepared by the following methods:
  • the substances are stirred together until a homogeneous suspension is formed and the pH is adjusted to a desired range.
  • the suspension stabilizer bentonite or sodium alginate is optionally used at approx.
  • the suspension can be filled into suitable containers.
  • the pH is adjusted to 3.4 to 4.2 by appropriate dosing of citric acid.
  • the bentonite is preferably first heated to 80 ° C in aqueous suspension and after swelling with the others

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung spezieller Derivate von Triazintrionen zur Bekämpfung von Coccidiosen in Tieren, insbesondere Schweinen.

Description

Ver endung von Triazintrion-Sulfonen zur Bekämpfung von Coccidiosen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung spezieller Derivate von Triazintrionen zur Bekämpfung von Coccidiosen in Tieren.
Coccidiosen stellen bei Tieren häufig auftretende Infektionen dar so sind z.B. durch Protozoen der Gattungen Coccidien, Sarkosporidien und Toxoplasmen verursachte subklinische Infektionen im Schwein weltweit verbreitet. Isospora suis Infektionen beispielsweise wurden jedoch erst in den letzten Jahren als Ursache von Ferkeldurch- fallen erkannt und intensivst erforscht. In der Regel erfolgt eine Infektion von der
Muttersau auf die Ferkel oder von Ferkel zu Ferkel über Oocysten, die jeweils zwei Sporocysten mit je zwei Sporozoiten enthalten. Die Vermehrung der Parasitenstadien erfolgt in den Epithelzellen der Dünndarmzotten, doch werden auch extraintestinale Stadien in Leber, Milz und Lymphknoten nachgewiesen. Zur klinischen Erscheinung der Erkrankung gehört eine nekrotische, entzündliche Zerstörung der Darmepithelzellen und dadurch massive Nerdauungs- und Resorptionsstörungen. Kennzeichen einer akuten Erkrankung ist ein wässriger, weißlicher bis gelber übelriechender Durchfall, der zumeist in der 2-3 Lebenswoche auftritt. Infizierte Ferkel haben eine reduzierte Gewichtszunahme. Die Behandlung und Therapie der Erlkrankung sind bisher unzureichend gelöst. Antibiotika sind unwirksam, Sulfonamide werden zwar empfohlen, doch kommt eine Therapie in der Regel zu spät. Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind widersprüchlich: durch Verabreichung von Monensin, Ampro- lium oder Furazolidon konnte bei experimentell infizierten Ferkeln eine Erlαrankung nicht verhindert werden. Bei neueren Untersuchungen konnte in einzelnen Betrieben trotz guter Hygiene bei bis zu 92% aller Würfe Isospora suis identifiziert werden.
Es ist aus einer Reihe von Veröffentlichungen, u.a. DE-OS 27 18 799, 25 090 37, 25 323 63, 24 137 22, WO 99/62519 bekannt, dass sich verschiedene Derivate der Tri- azintrione zur Bekämpfung von Coccidiosen in Tieren eignen. Weiterhin ist aus einer Reihe von Veröffentlichungen, z.B. Driesen et al., Australian Vet. J., 72 (4) 139-141, 1995; Rommel et al., IntJ. of Parasit., 17, 639-647, 1987; Haberkorn und Mundt, Prakt. Tierarzt, 69 (4), 46, 49-51, 1988 bekannt, dass Toltra- zuril, ein bestimmtes Triazintrion-Derivat, zur Behandlung der Coccidiose (Isospora suis) in Schweinen geeignet ist.
Wegen der vielfaltigen Anforderungen an moderne Arzneimittel, beispielsweise was Wirkhöhe, Wirkdauer, Wirkspektrum, Anwendungsspektrum, Toxizität, Kombination mit anderen Wirkstoffen, Kombination mit Formulierungshilfsmitteln oder die Synthese angeht, und wegen des möglichen Auftretens von Resistenzen kann die
Entwicklung solcher Stoffe jedoch nie als abgeschlossen betrachtet werden, und es besteht beständig ein hoher Bedarf an neuen Verbindungen, die zumindest in Teilaspekten Vorteile gegenüber den bekannten Verbindungen bringen.
Es wurde nun gefunden, dass Triazintrion-Sulfone der Formel (I)
in welcher
R1 für Halogenalkyl steht,
R2 für Alkyl, Alkoxy, Halogen oder SO2N(CH3)2 steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze eine sehr gute coccidiocide Wirkung bei erstaunlich geringer Säugetier-Toxizität besitzen. Die Verbindungen der Formel (I) können nach den aus DE-OS 27 18 799, 25 090 37, 25 323 63, 24 137 22, WO 99/62519 bekannten Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen bei der erfindungsgemäßen Verwendung zur Behandlung von Coccidiosen in Tieren eine im Vergleich zu den aus dem Stand der
Technik bekannten Verbindungen überraschend geringe Säugetier-Toxizität und sind daher den bekannten Verbindungen in dieser Verwendung klar überlegen.
Zur Verwendung in der Bekämpfung der Coccidiosen in Tieren werden bevorzugt Verbindungen der Formel (I) eingesetzt,
in welcher
R1 für Cι-C -Halogenalkyl mit 1 bis 5 Halogenatomen steht,
R2 für Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Halogen oder SO2N(CH3)2 steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I) einge- setzt in welcher
R1 für Cj;-C Halogenalkyl mit 1 bis 5 Halogenatomen steht,
R2 für Cι-C -Alkyl steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I) eingesetzt, in welcher
R1 für Ci-C4 Perhalogenalkyl steht,
R2 für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze. Insbesondere ganz besonders bevorzugt wird die Verwendung der Verbindung der Formel
mit der Bezeichnung Ponazunl.
Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art und Anzahl der Substituenten als geometrische und/oder optische Isomere bzw. Regioisomere oder deren Isomerengemische in unterschiedlicher Zusammensetzung vorliegen. Sowohl die Verwendung der reinen Isomere als auch der Isomerengemische werden erfindungsgemäß beansprucht.
Bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders bevorzugt, etc. sind Verbindungen, welche die unter bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders be- vorzugt etc. genannten Substituenten tragen .
Unter den in der Definition für R1 angegebenen Halogenalkyl-Resten einschließhch der bevorzugt, besonders bevorzugt, ganz besonders bevorzugt Genannten sind jeweils wiederum die Fluoralkyl-Reste bevorzugt.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können jedoch auch untereinander, also zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur erfindungsgemäßen Verwendung gegen Coccidiose in alle üblichen Formulierungen gebracht und in verschiedenen Applikationsformen verabreicht werden. Bevorzugt sind dabei orale Applikationen, insbesondere die Applikation als orale wässrige Suspension.
Bevorzugte Dosierungen liegen bei 1-500 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres, besonders bevorzugt sind Dosierungen von 10 bis 200 mg/kg und ganz besonders bevorzugt sind Dosierungen von 20-100 mg/kg.
Für Tiere geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und halbfeste Zubereitungen zur oralen oder kutanen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen sind beispielsweise Suspensionen, Pasten.
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
feste Zubereitungen wie Pulver, Prämixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und rnhalate.
Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert oder falls erforderlich aseptisch hergestellt und abgefüllt. Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, Glycerinformal, Solketal (= Isopropylidenglycerol), Dimethylacetamid, 2-Pyrrolidon, Tetraglykol (= Poly- ethylenglykolether des Tetrahydrofurfurylalkohols) sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fordern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Poly- vinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind beispielsweise: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-
Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol, sowie organische Säuren mit konservierenden Eigenschaften wie Benzoesäure, Propionsäure oder Sorbinsäure und deren Salze. Die Konservierungsmittel können gegebenenfalls auch als Kombination von zwei oder mehreren Mitteln eingesetzt werden.
Orale Lösungen werden direkt angewandt. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewandt. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgesprüht, gebadet. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt. Besonders vorteilhaft ist es bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Alumim'ummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose- derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate, Xanthane.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Ver- dickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.
Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorp- tionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glykole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat;
Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethy- lenglykohnonobutylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-methyl-l ,3- dioxolan. Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Resorptionsfördernde Stoffe sind DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbin- säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisol- säure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.
Emulsionen können oral, kutan oder als Injektion angewandt werden.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Phase löst und diese unter
Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8.12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partial- glyceridgemische gesättigter oder ungesättigter, eventuell auch hydroxylgruppen- haltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C8/C10-Fettsäuren. Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipro- pylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C;[6-Cιg, Isopropylmyristat, Isopropyl- pahnitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12- C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäure- ethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibu- tylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl- alkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt: Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), wie
1. nichtionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyhertes Sorbi- tan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Ethylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolylglykolether,
2. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin,
3. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl- polyglykoletherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz,
4. kationaktive wie Cetylljrimemylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe sind geeignet: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethyl- cellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Co- polymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen können oral, kutan oder als Injektion angewandt werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Entschäumer, Farbstoffe, resorptions- fordernde Stoffe, Suspensionsstabilisatoren, Konservierungsstoffe, Antioxidantien,
Lichtschutzmittel, Feuchthaltemittel suspendiert.
Bevorzugt genannt seien oral applizierbare Suspensionen, enthaltend:
A) Verbindungen der Formel (I) in Konzentrationen von 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 1 bis 10 Gew.-%.
B) Suspensionsstabilisatoren wie z.B. Bentonite und/oder Xanthane in Konzentrationen von jeweils 0,01 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,05 bis 1 Gew.-%.
C) gegebenenfalls Netzmittel ionischer oder nichtionischer Art in Konzentrationen von 0,01 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 0,5 Gew.-%.
D) gegebenenfalls Entschäumer auf z.B. Silikon-Basis in Konzentrationen von
0,01 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,05 bis 0,5 Gew.-%.
E) gegebenenfalls Feuchthaltemittel in Konzentrationen von 1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%. F) gegebenenfalls Konservierungsstoffe oder auch Kombinationen davon in Konzentrationen von 0,001 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 0,5 Gew.-%.
G) gegebenenfalls saure oder basische Substanzen in den erforderlichen Konzentrationen zur Einstellung des pH- Wertes.
Als Trägerflüssigkeiten seien die weiter oben aufgeführten Lösungsmittel und homogenen Lösungsmittelgemische genannt, soweit sie pharmazeutisch verträglich sind und der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe sich darin nicht oder nur in geringem
Maße lösen. Bevorzugt wird Wasser verwendet.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) für die oral apphzierbaren Suspensionen seien Tenside genannt wie
1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly- glykoletherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz, Ligninsulfonate oder Dioctylsulfosuccinat,
2. kationaktive wie Cetytrimethylammoniumchlorid,
3. ampholytische wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin,
4. nichtionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbi- tan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Ethylalkohol, Glycerinmonostearat,
Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Pluronic®.
Als Entschäumer kommen solche auf Silikon-Basis in Frage, beispielsweise Dimethicon oder Simethicon. Als Suspensionsstabilisatoren können beispielsweise die weiter oben aufgeführten Viskositätserhöhenden Stoffe eingesetzt werden.
Es können die üblichen Feuchthaltemittel eingesetzt werden, als Beispiele seien genannt: Propylenglykol, Glycerin, Zuckeralkohole wie Sorbit, Zucker wie Rohrzucker.
Geeignete Konservierungsmittel sind dem Fachmann bekannt; Beispiele wurden bereits weiter oben genannt. Bevorzugt werden organische Säuren mit konservierenden Eigenschaften eingesetzt, wie z. B. Benzoesäure, Propionsäure oder
Sorbinsäure und deren Salze. Die Konservierungsmittel können auch als Kombination von zwei oder mehreren Mitteln eingesetzt werden, als bevorzugtes Beispiel sei eine Kombination von Natriumpropionat und Natriumbenzoat genannt.
Als saure oder basische Substanzen zur Einstellung des pH- Werts kommen die üblichen pharmazeutisch akzeptablen Säuren, Basen und Puffer in Frage.
Als Säure seien beispielsweise genannt: Salzsäure, Zitronensäure und Weinsäure. Als Basen seien beispielsweise genannt: Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat sowie Amine, beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin.
Als Puffersysteme kommen beispielsweise solche auf Phosphatbasis in Frage.
Der pH- Wert liegt bevorzugt im Bereich von 2 bis 10, insbesondere 3 bis 7.
Der Wirkstoff wird in den Suspensionen vorzugsweise in mikronisierter Form eingesetzt, und zwar üblicherweise in Korngrößenverteilungen von 0,1 bis 100 μm, bevorzugt 1 bis 50 μm.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt. Pasten können oral oder kutan verabreicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen flüssigen bis dickflüssigen Suspensionen und Emulsionen durch ihre höhere Viskosität. Pasten enthaltend Ponazuril (= Toltrazuril-Sulfon) sind bereits in WO 99/62519 beschrieben.
Als bevorzugt genannt seien oral verabreichbare Pasten enthaltend Verbindungen der Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, dass
a) der Wirkstoff in einer Korngröße von l-lO'^rn und einer maximalen Korngröße von 50-10" m in einer Konzentration von 0,1 - 20 Gew.-% vorliegt,
b) Polyacrylsäuren mit einem Acrylsäuregehalt von 56 bis 68 Gew.-% und einem Molekulargewicht von ca. 3-lθ6, die mit Alkali- oder Erdalkalibasen neutralisiert sind, in einer Konzentration von 0,1 - 5 Gew.-% vorliegen,
c) gegebenenfalls Feuchthaltemittel in einer Konzentration von 5 bis 30 Gew.-% vorliegen,
d) gegebenenfalls Konservierungsstoffe in einer Konzentration von 0,01 bis
0,5 Gew.-% vorliegen,
e) und der Rest in 100 Gew.-% mit Wasser aufgefüllt wird.
Der Wirkstoff liegt in den genannten Pasten bevorzugt in Gewichtskonzentrationen von 5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt von 10 Gew.-% bis 15 Gew.- % vor.
Die in den genannten Pasten verwendeten Polyacrylsäuren werden bevorzugt mit Alkalihydroxid oder -carbonat neutralisiert. Polyacrylsäuren sind in der erfindungsgemäßen Formulierung in Gewichtskonzentrationen von 0,2 % bis 1 %, bevorzugt von 0,5 % enthalten. Diese sind kommerziell erhältlich und in Arzneibüchern z.B. unter dem Handelsnamen Carbomer 934 P bekannt.
Als Konservierungsmittel werden in den genannten Pasten bevorzugt Para-hydroxy- benzoesäureester (Parabene) wie 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 4-Hydroxy- benzoesäureethylester oder 4-Hydroxybenzoesäurepropylester. Die Konservierungsmittel können für eine ausreichende Konservierung einzeln oder in Kombination eingesetzt werden. Sie sind üblicherweise in Konzentrationen von 0,01 - 0,5 Gew.-% enthalten.
Optionsweise können in genannten Pasten auch Feuchtehaltemittel enthalten wie z.B. Glycerin oder 1,2-Propylenglycol. Feuchtehaltemittel werden in Gewichtskonzentrationen von 5 % bis 30 %, bevorzugt von 10 % bis 20 % eingesetzt.
Der Wirkstoff liegt in den genannten Pasten in einer Korngröße von 1 bis 10-10"6 m, bevorzugt von 1 bis 5-10"^ m vor. Das Maximum der Korngrößen liegt bei'
50-10"6 m, bevorzugt bei 30-10_6 m. Die Korngrößen werden durch Laserstreulichtmessung bestimmt (z.B. mit einem Malvern Mastersizer). Die Paste wird durch Zusammenmischen der Einzelkomponenten erhalten. Sie kann durch Erhöhen oder Erniedrigen des Wasseranteils in seiner Konsistenz verändert werden. Gewünscht ist eine pastöse Konsistenz. Diese erlaubt die orale Verabreichung des Mittels mit geeigneten Applikatoren wie Spritzen, Tuben, Spatel etc.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger- Stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide,
Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate. Organische Stoffe sind z.B. Zucker, Cellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magnesium- stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfordernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
Die Wirkstoffe können in Form ihrer oben erwähnten festen oder flüssigen Formulie- rangen auch eingekapselt vorliegen.
Die Wirkstoffe können auch in Form eines Aerosols angewandt werden. Dazu wird der Wirkstoff in geeigneter Formulierung unter Druck fein verteilt.
Es kann auch vorteilhaft sein, die Wirkstoffe in Formulierungen anzuwenden, die den
Wirkstoff verzögert freigeben.
Die Verabreichung der Wirkstoffe erfolgt bevorzugt zusammen mit dem Futter und/oder dem Trinkwasser.
Zum Futter zählen Einzelfuttermittel pflanzlicher Herkunft wie Heu, Rüben, Getreide, Getreidenebenprodukte, Einzelfutteimittel tierischer Herjkunft wie Fleisch, Fette, Milchprodukte, Knochenmehl, Fischprodukte, ferner die Einzelfuttermittel wie Vitamine, Proteine, Aminosäuren, z.B. DL-Methionin, Salze wie Kalk und Kochsalz. Zum Futter zählen auch Ergänzungs-, Fertig- und Mischfuttermittel. Diese enthalten
Einzelfuttermittel in einer Zusammensetzung, die eine ausgewogene Ernährung hin- sichtlich der Energie- und Proteinversorgung sowie der Versorgung mit Vitaminen, Mineralsalzen und Spurenelementen sicherstellt.
Die Konzentration der Wirkstoffe im Futter beträgt normalerweise etwa 0,01 bis 500 ppm, bevorzugt 0, 1 bis 50 ppm.
Die Wirkstoffe können als solche oder in Form von Prämixen oder Futterkonzentraten dem Futter zugesetzt werden.
Prämixe und Futterkonzentrate sind Mischungen des Wirkstoffes mit einem geeigneten Trägerstoff.
Zu den Trägerstoffen zählen die Einzelfuttermittel oder Gemische derselben.
Sie können darüber hinaus weitere Hilfsmittel enthalten, wie z.B. Substanzen, welche die Fließfähigkeit und Mischbarkeit regulieren, wie z.B. Kieselsäuren, Bentonite, Ligninsulfonate. Darüber hinaus können Antioxidantien wie BHT oder Konservierungsmittel wie Sorbinsäure oder Calciumpropionat hinzugefügt sein.
Konzentrate zur Applikation über das Trinkwasser müssen so formuliert sein, dass beim Vermischen mit dem Trinkwasser eine klare Lösung oder eine stabile homogene Suspension entsteht.
Als Trägerstoffe sind daher wasserlösliche Substanzen (Futterzusatzmittel) wie Zucker oder Salze (z.B. Citrate, Phosphate, Kochsalz, Na-Carbonat) geeignet.
Sie können ebenfalls Antioxidantien und Konservierungsmittel enthalten.
Die Wirkstoffe eignen sich bei überraschend geringer Warmblütertoxizität zur erfin- dungsgemäßen Bekämpfung von parasitischen Protozoen, die in der Tierhaltung und
Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der parasitischen Protozoen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) ver- mindert werden, so dass durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu den parasitischen Protozoen zählen:
Mastigophora (Flagellata) wie z.B. Trypanosomatidae z.B. Trypanosoma brucei, T.. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. si iae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, wie z.B. Trichomonadidae z.B. Giardia lamblia, G. canis.
Sarcomastigophora (Rhizopoda) wie Entamoebidae z.B. Entamoeba histolytica,
Hartmanellidae z.B. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
Apicomplexa (Sporozoa) wie Eimeridae z.B. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. cranda- lis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec, E. stiedai, E. suis,
E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec, Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec, I. suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cysti- sospora spec, Cryptosporidium spec. wie Toxoplasmadidae z.B. Toxoplasma gondii, wie Sarcocystidae z.B. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovica- nis, S. ovifelis, S. spec, S. suihominis wie Leucozoidae z.B. Leucozytozoon simondi, wie Plasmodiidae z.B. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec, wie Piroplasmea z.B. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec, Theileria parva, Theileria spec, wie Adeleina z.B. Hepatozoon canis, H. spec.
Ferner Myxospora und Microspora z.B. Glugea spec. Nosema spec.
Ferner Pneumocystis carinii, sowie Ciliophora (Ciliata) wie z.B. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec, Trichodina spec, Epistylis spec.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wirksam gegen Protozoen, die als
Parasiten bei Insekten auftreten. Als solche seien genannt Parasiten des Stammes Microsporida, insbesondere der Gattung Nosema. Besonders genannt sei Nosema apis bei der Honigbiene.
Ganz besonders hervorzuheben sind diejenigen Protozoen Gattungen und Arten, die beim Schwein zu subklinischen Infektionen führen, insbesondere: Trypanosoma con- golense simae, T. vivax vivax, T. congolense congolense, T. bracei evansi, Tritri- chomonas suis, Trichomitus rotunda, Tetratrichomonas buttreyi, Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelz- tiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten,
Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische. Besonders hervorgehoben seien dabei Schweine in allen Arten, Unterarten und Rassen.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen. Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Zu den Fischen gehören Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben. Zu den Nutz- und Zuchtfischen zählen z.B.
Karpfen, Aal, Forelle, Weißfisch, Lachs, Brachse, Rotauge, Rotfeder, Döbel, Seezunge, Scholle, Heilbutt, Japanese yellowtail (Seriola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica), Red seabream (Paguras major), Seabass Dicentrarchus labrax), Grey mullet (Mugilus cephalus), Pompano, Gilthead seabream (Sparus aurata), Tilapia spp., Chichliden-Arten wie z.B. Plagioscion, Channel catfish. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Fischbrut, z.B. Karpfen von 2 bis 4 cm Körperlänge. Sehr gut geeignet sind die Mittel auch in der Aalmast.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken:
Wirksamkeitsuntersuchungen Ponazuril im Vergleich zu Toltrazuril:
A. Wirksamkeit von Ponazuril gegen künstlich hervorgerufene Infektionen von
Hühnern mit Eimeria tenella, E. maxima und E. acervulina:
Ziel dieser Untersuchung war der Test von Ponazuril auf Wirksamkeit gegen eine künstliche Mischinfektion (Eimeria tenella, E. maxima und E. acervulina) in Hühnern unter Käfighaltungsbedingungen.
Gruppen von jeweils 44 Vögeln (4 Wiederholungen pro Behandlung von jeweils 11 Tieren) wurden gebildet und am 14 Tag mit sporalierten Oocysten infiziert. Täglich von Tag 10- 24 bzw. 17 -24 wurde Ponazuril appliziert. Drei Dosierungen im Futter wurden in beiden Behandlungszeiträumen angewandt: 5 ppm, 10 ppm und 20 ppm.
Der Erfolg der Behandlung wurde durch verschieden klinische und parasitologische Parameter bestimmt, einschließlich der Coccidiose bedingten Mortalität und der Oocysten Exkretion in den Faeces.
Die Infektion war moderat bis massiv. Die Coccidiose bedingte Mortalität betrug 20 % der uribehandelten Kontrolle. Mit allen Dosierungen und Behandlungszeitplänen gelang eine Kontrolle der Infektion. Der Grad der Kontrolle war dabei direkt von der Dosierung und dem Beginn der Behandlung abhängig. Ein früher Beginn der Behandlung reduzierte die parasitologischen Befunde signifikant (Oocysten Ausscheidung und Zahl der Läsionen) und verbesserte die technischen Parameter (Körpergewichtszunahme und Futterumsatz). Die höchste Dosierung (20 mg Ponazuril im Futter) zeigte die besten Ergebnisse. Diese Dosierung entsprach in etwa einer Dosierung von 3,5 mg/kg Körpergewicht und Tag.
B. Feldversuch zur Wirksamkeit von Ponazuril im Vergleich zu Toltrazuril zur Behandlung natürlicher Infektionen von Weidelämmern mit Coccidiose:
Das Ziel der Versuche war es, die Wirksamkeit von Toltrazuril und Ponazuril gegen natürliche Infektionen mit Erregern der Familie Eimeria zu vergleichen.
Die Wirkstoffe wurden in drei aufeinanderfolgenden Experimenten verglichen: Experiment 1: unbehandelte Kontrolle - Toltrazuril 20 mg/kg - Ponazuril 20 mg/kg Experiment 2: unbehandelte Kontrolle - Ponazuril 20 mg/kg Experiment 3: unbehandelte Kontrolle - Toltrazuril 20 mg/kg - Ponazuril 10 mg/kg.
Als Hauptparameter wurden die Oocysten-Exkretion und die Konsistenz der Exkremente benutzt. Das Gewicht der Tiere wurde bei Gelegenheit ebenfalls kontrolliert.
Der Infektionsdruck war im Zeitraum der Untersuchung gering. Sowohl Toltrazuril als auch Ponazuril waren unter den Testbedingungen voll wirksam.
C: Wirksamkeit von Toltrazuril und Ponazuril zur Behandlung von experimentellen Infektionen von Ferkeln mit Isospora suis.
Das Ziel dieses Versuches war die Untersuchung der Wirksamkeit unterschiedlicher
Dosierungen von Toltrazuril und Ponazuril gegen Ferkel-Coccidiose.
2 Gruppen (A und B) 3 Wochen alter Ferkel wurden am Tag 0 via Magensonde mit 5*103 Oocysten von Isospora suis infiziert. Grappe C wurde als infizierte, unbe- handelte Kontrollgrappe gehalten.
Alle Gruppen erhielten Toltrazuril bzw. Ponazuril als Einzeldosis entsprechend ihrem individuellen Körpergewicht am Tag 3 nach der Infektion.
Gruppe A I. Toltrazuril 10 mg/kg Körpergewicht
II. Toltrazuril 20 mg/kg Körpergewicht
Gruppe B I. Ponazuril 10 mg/kg Körpergewicht II. Ponazuril 20 mg/kg Körpergewicht
Gruppe C keine Gabe Tag Coprological examination MacMaster
-3 0 3 4 5 6 7 9 11 13 15 17 19 21
Gruppe
A
II.
Gruppe B
II.
Gruppe 0,2 0,3 4,8 38 72 74 78 48,8 12 C 0,3 0,3 1,1 46 98 84,6 86 62,4 10
0,2 1,8 57,5 102 98 88 46,8 9,6
0,1 0,4 5,6 61 144 116 82,4 38,8 7,2
Vergleich der Toxizität eines Sulfids (Toltrazuril) mit dem entsprechenden Sul- fon (Ponazuril):
Die folgenden Toxizitätsdaten wurden gemäß den OECD/GLP Richtlinien, insbesondere OECD 414, 401 und 408 ermittelt. Die Untersuchungen zur Teratogenität der Verbindungen wurden gemäß den US-Richtlinien - "Teratogenicity study", Guidelines for Registering Pesticides in the U.S.A., U.S. Environmental Protection Agency, Hazard Evaluation: Human and Domestic Animals. U.S. Federal Register, Vol. 43, paragraph 163.83-3, adopted November 1982 - durchgeführt.
Herstellbeispiele
Allgemeines Herstellungsverfahren
Die nachfolgend angegebenen Suspensionen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Die Substanzen werden jeweils zusammen gerührt, bis eine homogene Suspension entsteht und der pH- Wert wird auf einen gewünschten Bereich eingestellt. Der Sus- pensionsstäbilisator Bentonit bzw. Natriumalginat wird dabei gegebenenfalls bei ca.
80 bzw. ca. 40°C aufgeschlossen. Nach Herstellung kann die Suspension in geeignete Behältnisse abgefüllt werden.
In den Rezepturen sind die Mengen jeweils in Gramm [g] angegeben.
Beispiel 1 (Suspension)
Ponazuril mikrofein 10,0
Polyoxyl-35-Castoröl 5,0 p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,025
Natriumcarboxymethylcellulose 1,0
Wasser entmin. ad 100,0 g
Beispiel 2 (Suspension)
Ponazuril mikrofein 1,0 p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,025 Natriumalginat* 1,0
Wasser entmin. ad 100,0 g * Bei 40°C aufgeschlossen
Beispiel 3 (Suspension)
Ponazuril mikrofein 50,0
Bentonit** 3,5
Xanthan 3,0
Dioctylnatriumsulfosuccinat 2,5 Simethicon-Emulsion 1,0
Natriumbenzoat 2,0
Natriumpropionat 2,0
Citronensäurepulver 4,0-10,0
1,2-Propylenglykol 105,0 Wasser entmin. ad 1030,0 g
Der pH- Wert wird durch entsprechende Dosierung von Citronensäure auf 3,4 bis 4,2 eingestellt.
** Wie vom Hersteller empfohlen, wird das Bentonit vorzugsweise zunächst in wässriger Suspension auf 80°C erhitzt und nach dem Quellen mit den übrigen
Zutaten zu einer Suspension verarbeitet.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R für Halogenalkyl steht,
R2 für Alkyl, Alkoxy, Halogen oder SO N(CH3) steht, sowie ihrer phy- siologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung der Coccidiose in
Tieren.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln gegen Coccidiose.
3. Verwendung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, das die Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Form einer wässrigen oralen Suspension appliziert werden.
4. Mittel zur Verwendung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine oral applizierbare wässrige Suspension von Verbindungen der Formel (I) gemäß Ansprach 1 handelt.
5. Mittel gemäß Ansprach 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine wässrige Suspension handelt.
6. Mittel gemäß Anspruch 4, enthaltend:
A) Verbindungen der Formel (I) in Konzentrationen von 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 1 bis 10 Gew.-%.
B) Suspensionsstabilisatoren wie z.B. Bentonite und/oder Xanthane in Konzentrationen von jeweils 0,01 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,05 bis 1 Gew.-%.
C) gegebenenfalls Netzmittel ionischer oder nichtionischer Art in Konzentrationen von 0,01 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 0,5 Gew.-%.
D) gegebenenfalls Entschäumer auf z.B. Silikon-Basis in
Konzentrationen von 0,01 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,05 bis 0,5 Gew.-%.
E) gegebenenfalls Feuchthaltemittel in Konzentrationen von 1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%.
F) gegebenenfalls Konservierungsstoffe oder auch Kombinationen davon in Konzentrationen von 0,001 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 0,5 Gew.-%.
G) gegebenenfalls saure oder basische Substanzen in den erforderlichen Konzentrationen zur Einstellung des pH- Wertes.
7. Verfahren zur Bekämpfung der Coccidiose bei Tieren, dadurch gekenn- zeichnet, dass man dem betreffenden Tier ein Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Formel (I) wie in Ansprach 1 definiert, verabreicht.
EP01956583A 2000-08-17 2001-08-06 Verwendung von triazintrion-sulfonen zur bekämpfung von coccidiosen Withdrawn EP1311491A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10040174 2000-08-17
DE10040174A DE10040174A1 (de) 2000-08-17 2000-08-17 Verwendung von Triazintrion-Sulfonen zur Bekämpfung von Coccidiosen
PCT/EP2001/009060 WO2002014288A1 (de) 2000-08-17 2001-08-06 Verwendung von triazintrion-sulfonen zur bekämpfung von coccidiosen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1311491A1 true EP1311491A1 (de) 2003-05-21

Family

ID=7652719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01956583A Withdrawn EP1311491A1 (de) 2000-08-17 2001-08-06 Verwendung von triazintrion-sulfonen zur bekämpfung von coccidiosen

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7915257B2 (de)
EP (1) EP1311491A1 (de)
JP (1) JP2004506624A (de)
KR (1) KR100803078B1 (de)
CN (3) CN1853635A (de)
AR (1) AR030378A1 (de)
AU (2) AU2001278522B2 (de)
BR (1) BR0113268A (de)
CA (1) CA2419471C (de)
CZ (1) CZ300020B6 (de)
DE (1) DE10040174A1 (de)
HR (1) HRP20030194A2 (de)
HU (1) HUP0303701A3 (de)
MX (1) MXPA03001429A (de)
MY (1) MY136518A (de)
NO (1) NO20030585L (de)
NZ (1) NZ524200A (de)
PL (1) PL359709A1 (de)
SK (1) SK1652003A3 (de)
TW (1) TW200819431A (de)
WO (1) WO2002014288A1 (de)
YU (1) YU11703A (de)
ZA (1) ZA200301225B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010102762A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf ölbasis enthaltend anti-protozoische triazine und anthelmintische cyclodepsipeptide

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004001558A1 (de) * 2004-01-10 2005-08-18 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur topischen Applikation bei Tieren
DE102006038292A1 (de) * 2006-08-16 2008-02-21 Bayer Healthcare Ag Transdermale Anwendung von Triazinen zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen
DE102007025908A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Bayer Healthcare Ag Formulierungen enthaltend Triazinone und Eisen
SI22751A (sl) * 2008-04-03 2009-10-31 Krka, D.D., Novo Mesto Toltrazuril z izboljĺ animi lastnostmi za raztapljanje
EP2740469A1 (de) * 2012-12-07 2014-06-11 Ceva Sante Animale Neue Behandlungen mit Triazinen
EP2740470A1 (de) * 2012-12-07 2014-06-11 Ceva Sante Animale Behandlung von Coccidiosis mit intramuskulären Triazinzusammensetzungen
EP2740492A1 (de) 2012-12-07 2014-06-11 Ceva Sante Animale Triazinformulierungen, einen weiteren Wirkstoff und Tensid(e) enthaltend
CN102973497A (zh) * 2012-12-13 2013-03-20 江苏恒丰强生物技术有限公司 一种托曲珠利溶液及其制备方法
IL276624B2 (en) 2018-02-26 2023-10-01 AlzeCure Pharma AB Triazine derivatives for the treatment of neurotrophin-related diseases
EP3578181A1 (de) * 2018-06-05 2019-12-11 Bayer Animal Health GmbH Formulierung zur verwendung bei der gleichzeitigen behandlung von kokzidialen infektionen und eisenmangelzuständen
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413722C3 (de) 1974-03-21 1982-04-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Anwendung als Arzneimittel
DE2414612A1 (de) 1974-03-26 1975-10-16 Bayer Ag 1-aryluracile, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2532363A1 (de) 1975-07-19 1977-02-03 Bayer Ag Substituierte 2-phenyl-1,2,4- triazin-3,5(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2718799A1 (de) * 1977-04-27 1978-11-09 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel und wachstumsfoerderer
US4255231A (en) * 1979-06-13 1981-03-10 Congoleum Corporation Carpet etching
DE3314739A1 (de) * 1983-04-23 1984-10-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-(4-(4-(fluoralkylmethylthio- oder -sulfinyl- oder -sulfonyl-)phenoxy) phenyl)-1,3,5-triazin-2,4,6(1h,3h,5h)-trione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als coccidiosemittel
US4837029A (en) * 1987-04-06 1989-06-06 Carolina Medical Products, Inc. Low foaming, aqueously homogenizable rifampin composition
US4808404A (en) * 1988-01-11 1989-02-28 A. H. Robins Company, Inc. Live vaccine for coccidiosis utilizing coccidial sporozoites
DE19824483A1 (de) * 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Halbfeste wäßrige Zubereitungen für orale Applikation von Toltrazuril-Sulfon
WO2000019964A2 (en) * 1998-10-08 2000-04-13 New Ace Research Company Novel compositions and methods for prevention and treatment of protozoal disease
US6150361A (en) * 1998-12-22 2000-11-21 Bayer Corporation Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma
CA2356181A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Bayer Corporation Triazineone compounds for treating diseases due to sarcocystis, neospora and toxoplasma

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DRIESEN ET AL, AUSTRALIAN VETERINARY JOURNAL, vol. 72, no. 4, 1995, pages 139 - 141 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010102762A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf ölbasis enthaltend anti-protozoische triazine und anthelmintische cyclodepsipeptide
DE102009012423A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf Ölbasis

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030585D0 (no) 2003-02-06
BR0113268A (pt) 2003-07-08
NZ524200A (en) 2005-02-25
US7915257B2 (en) 2011-03-29
HRP20030194A2 (en) 2005-10-31
DE10040174A1 (de) 2002-02-28
CZ300020B6 (cs) 2009-01-14
WO2002014288A1 (de) 2002-02-21
YU11703A (sh) 2006-01-16
AU2001278522B9 (en) 2002-02-25
MY136518A (en) 2008-10-31
PL359709A1 (en) 2004-09-06
CA2419471A1 (en) 2003-02-14
AU7852201A (en) 2002-02-25
NO20030585L (no) 2003-02-06
CN1469868A (zh) 2004-01-21
KR100803078B1 (ko) 2008-02-18
CN101361743A (zh) 2009-02-11
SK1652003A3 (en) 2004-02-03
TW200819431A (en) 2008-05-01
JP2004506624A (ja) 2004-03-04
ZA200301225B (en) 2004-02-16
AR030378A1 (es) 2003-08-20
HUP0303701A3 (en) 2006-01-30
MXPA03001429A (es) 2004-05-04
KR20030017659A (ko) 2003-03-03
AU2001278522B2 (en) 2007-03-22
CN1853635A (zh) 2006-11-01
US20040013699A1 (en) 2004-01-22
HUP0303701A2 (hu) 2004-03-29
CA2419471C (en) 2009-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008019785A2 (de) Transdermale anwendung von triazinen zur bekämpfung von coccidien-infektionen
EP0828487B1 (de) Mittel gegen parasitäre protozoen
WO2002014288A1 (de) Verwendung von triazintrion-sulfonen zur bekämpfung von coccidiosen
EP1311271A1 (de) Verwendung von triazintrion-sulfoxiden zur bekämpfung von coccidiosen
WO1995027498A1 (de) Verwendung von cyclischen depsipeptiden mit 18 ringatomen
DE19920551A1 (de) Substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen
EP1097154B1 (de) Substituierte benzimidazole, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel gegen parasitäre protozoen
EP1326845A1 (de) N-alkoxyalkyl-substituierte benzimidazole und ihre verwendung als mittel gegen parasitäre protozoen
WO2006024428A1 (de) Kombination von substituierten benzimidazolen und triazinderivaten mit antiparasitärer wirkun
EP0392298A2 (de) Substituierte Uracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
EP0896535A1 (de) Verwendung von substituierten aryl-imidazolen
DE4242183A1 (de) Verwendung von CN-substituierten Benzimidazolen
EP0364765A2 (de) Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
DE102009038950A1 (de) Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20030317

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER HEALTHCARE AG

17Q First examination report despatched

Effective date: 20040413

17Q First examination report despatched

Effective date: 20040413

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER ANIMAL HEALTH GMBH

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20100414