HRP20030194A2 - Use of triazinetrione sulfones for combating coccidiosis - Google Patents

Description

Predloženi izum odnosi se na upotrebu posebnih derivata triazintriona za suzbijanje kokcidioza kod životinja.

Kokcidioze predstavljaju infekcije koje se najčešće pojavljuju kod životinja. Tako su, na primjer, kod svinja širom svijeta proširene supkliničke infekcije uzrokovane s protozoama vrste kokcidija, sarkosporidija i toksoplazma. Međutim, infekcije s Isospora suis su, primjerice, tek posljednjih godina prepoznate kao uzrok proljeva kod svinja i vrlo intenzivno se istražuju. U pravilu, infekcija se prenosi od krmače na prase ili s praseta na prase preko oocista, koje u svakom slučaju sadrže po dvije sporociste sa po dvije sporozoite. Umnažanje stadija parazita odvija se u stanicama epitela dlačica tankog crijeva, međutim također su pronađeni i ekstraintestinalni stadiji u jetri, slezeni i u limfnim čvorovima. U kliničku sliku bolesti spada povišeno nekrotično, upalno raspadanje epitnih stanica crijeva, a time i veliki poremećaji probave i resorpcije. Karakteristika akutne bolesti je vodenasti, blijedo do žuti, smrdljivi proljev, koji se pojavljuje otprilike u 2.-3. tjednu života. Inficirano prase pokazuje smanjeni prirast težine. Liječenje i terapija bolesti do sada nisu bili riješeni u potpunosti. Antibiotici su neučinkoviti, sulfonamidi se doduše preporučaju, međutim do terapije u pravilu dolazi prekasno. Daljnje mogućnosti liječenja su proturječne: davanjem monenzina, amprolija ili furazolidona kod pokusno inficirane prasadi bolest se nije mogla suzbiti. U novijim istraživanjima u pojedinim uzgajalištima se je, unatoč dobroj higijeni, moglo identificirati i do 92% svih vrsta Isospora suis.

Iz niza publikacija, između ostalih DE-OS 27 18 799, 25 09 037, 25 32 363, 24 13 722, W0 99/62519 je poznato da su različiti derivati triazintriona prikladni za suzbijanje kokcidioza u životinja.

Nadalje, iz niza publikacija, npr. Driesen et al., Australian Vet. J., 72 (4) 139-141, 1995; Rommel et al., Int. J. of Parasit., 17, 639-647, L987; Haberkorn i Mundt, Prakt. Tierarzt, 69 (4), 46, 49-51, 1988, je poznato da je toltrazuril, određeni derivat triazintriona, prikladan za liječenje kokcidioze (Isospora suis) u svinja.

Zbog višestrukih zahtjeva u odnosu na suvremene lijekove, na primjer što se tiče jačine djelovanja, trajanja djelovanja, opsega djelovanja, opsega primjene, toksičnosti, kombinacije s drugim aktivnim tvarima, kombinacije s pomoćnim sredstvima za formulacije ili što se tiče sinteze, te zbog moguće pojave rezistencije, razvoj takove tvari se nikako ne može smatrati završenim, i stalno postoji velika potreba za novim spojevima koji barem u nekim aspektima imaju prednosti u odnosu na poznate spojeve.

Sada je pronađeno da triazintrion sulfon formule (I)

[image]

u kojoj

R1 predstavlja halogenalkil,

R2 je alkil, alkoksi, halogen ili SO2N(CH3)2, kao i njihove fiziološki podnošljive soli imaju vrlo dobro kokcidiocidno djelovanje uz iznenađujuće neznatnu toksičnost kod životinja sisavaca.

Spojevi formule (I) mogu se dobiti postupcima koji su poznati iz DE-OS 27 18 799, 25 09 037, 25 32 363, 24 13 722 i W0 99/62519.

Pri upotrebi prema izumu za liječenje kokcidioza u životinjama, a u usporedbi sa spojevima koji su poznati iz stanja tehnike, spojevi formule (I) pokazuju iznenađujuće neznatnu toksičnost za životinje sisavce i oni su stoga jasno bolji od poznatih spojeva za tu upotrebu.

Za suzbijanje kokcidioza u životinjama upotrebljavaju se ponajprije oni spojevi formule (I) u kojima

R1 predstavlja C1-C4-halogenalkil koji ima l do 5 halogenih atoma,

R2 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, halogen ili SO2N(CH3)2, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

Prema izumu pri upotrebi se posebnu prednost daje onim spojevima formule (I) u kojima

R1 predstavlja C1-C4-halogenalkil koji ima l do 5 halogenih atoma,

R2 je C1-C4-alkil, kao i njihovim fiziološki podnošljivim solima.

Prema izumu s posve posebnom prednošću upotrebljavaju se oni spojevi formule (I) u kojima

R1 predstavlja C1-C4 perhalogenalkil,

R2 je metil ili etil, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

Posve posebnu prednost daje se upotrebi spoja formule

[image]

s nazivom ponazuril.

Spojevi formule (I) mogu prema potrebi i ovisno o vrsti i broju supstituenata postojati kao geometrijski i/ili optički izomeri, odnosno kao regioizomeri ili njihove smjese izomera u različitim omjerima. Oni se prema izumu mogu upotrijebiti kao čisti izomeri, ali također i kao smjese izomera.

Prednost, posebnu prednost ili sasvim posebnu prednost itd., daje se onim spojevima, koji kao prednosni, posebno prednosni ili sasvim posebno prednosni itd. nose navedene supstituente.

Halogenalkilni ostaci, koji su navedeni pod definicijom za R1, uključiv prednosne, posebno prednosne ili sasvim posebno prednosne, jesu u svakom slučaju ponajprije fluoralkilni ostaci.

Gore navedena opća područja ili prednosna područja definčija, odnosno objašnjenja radikala mogu se također međusobno kombinirati na bilo koji način, i to kako između dotičnih, tako također i između prednosnih područja.

Spojevi prema izumu se mogu upotrijebiti« protiv kokcidioza u svim uobičajenim formulacijama i mogu -se dati u različitim oblicima aplikacija. Pri tome, prednost se daje oralnim aplikacijama, posebno aplikaciji u obliku oralne vodene suspenzije.

Povoljna doziranja su od l do 500 mg aktivne tvari po kg tjelesne težine liječene životinje, posebno povoljna su doziranja od 10 do 200 mg/kg, a posve posebno povoljna su doziraja od 20-100 mg/kg.

Prikladni pripravci za životinje jesu:

Otopine kao injekcijske otopine, oralne otopine, koncentrati za oralno davanje nakon razredivanja, otopine za primjenu na koži ili u tjelesnim šupljinama, formulacije za polijevanje, gelovi;

emulzije i polukruti pripravci za oralnu ili kutanu primjenu, kao i za injekcije; polukruti pripravci jesu, na primjer, suspenzije, paste;

formulacije u kojima je aktivna tvar umiješana u podlogu za mast ili u podlogu za emulziju ulja u vodi ili vode u ulju;

kruti pripravci kao prah, predsmjesa ili koncentrat, granulat, pilule, tablete, bolusi, kapsule; aerosoli i inhalacijski pripravci.

Injekcijske otopine daju se intravenski, intra-muskularno i supkutano.

Injekcijske otopine se pripravljaju tako da se aktivnu otopi u prikladnom otapalu i eventualno se dodaju sredstva za pospješivanje otapanja, kiseline, lužine, puferske soli, antioksidanti, konzervansi. Otopine se sterilno filtriraju ili prema potrebi se pripravljaju pod aseptičkim uvjetima i pakiraju.

Kao otapala mogu se navesti fiziološki podnošljiva otapala kao voda, alkoholi kao etanol, butanol, benzil alkohol, glicerin, propilen glikol, polietilen glikol, N-metilpirolidon, glicerinformal, solketal (= izopropiliden glicerol), dimetilacetamid, 2-pirolidon, tetraglikol (= polietilenglikol eter tetrahidrofurfurilalkohola) kao i njihove mješavine.

Aktivnu tvar se može, prema potrebi, također otopiti u fiziološki podnošljivim biljnim ili sintetičkim uljima koja su prikladna za injekcije.

Kao sredstva za pospješivanje otapanja mogu se navesti otapala koja potpomažu otapanje aktivne tvari u glavnom otapalu ili sprečavaju njezino taloženje. Primjeri su polivinilpirolidon, polioksietilirano ricinusovo ulje, polioksietilirani sorbitan ester.

Konzervansi su, na primjer, benzil alkohol, triklor-butanol, ester p-hidroksibenzojeve kiseline, n-butanol, kao i organske kiseline sa svojstvima konzervansa, kao benzojeva kiselina, propionska kiselina ili sorbinska kiselina i njihove soli. Konzervansi se mogu prema potrebi upotrijebiti također i kao kombinacija dvaju ili više sredstava.

Oralne otopine se primjenjuju izravno. Koncentrati se primjenjuju, nakon prethodnog razredivanja na primjensku koncentraciju, oralno. Oralne otopine i koncentrati se pripravljaju kao što je gore opisano kod injekijskih otopina, pri čemu se ne mora paziti na sterilne uvjete rada.

Otopine koje se upotrebljavaju na koži ili u tjelesnim šupljinama se nakaplju, premazu, utrljaju, poprskaju, ili se u njih uranja. Te otopine se pripravljaju kao što je gore opisano kod injekijskih otopina. Kod njihove priprave posebno je povoljno dodati sredstvo za zgušnjavanje.

Sredstva za zgušnjavanje jesu anorganska sredstva za zgušnjavanje kao bentonit, koloidni silicijev dioksid, aluminjev monostearat, organska sredstva za zgušnjavanje kao derivati celuloze, polivinil alkoholi i 'njihovi kopolimeri, akrilati i metakrilati, ksantan.

Gelovi se nanose ili premazuju po koži ili se unose u tjelesne šupljine. Gelovi se proizvode tako da se otopine, proizvedene kao što je opisano za injekcijske otopine, pomiješaju s toliko sredstva za zgušnjavanje da se dobije bistru masu koja ima gustoću slične masti. Kao sredstva za zgušnjavanje upotrebljavaju se gore dalje navedena sredstva za zgušnjavanje.

Formulacije za polijevanje poliju se ili poprskaju po ograničenom dijelu kože, pri čemu aktivna tvar prodire kroz kožu i djeluje sistemski ili se podijeli po površini tijela.

Formulacije za polijevanje se proizvode tako da se aktivnu tvar otopi, suspendira ili emulgira u prikladnim i za kožu podnošljivim otapalima ili u takovoj mješavini otapala. Prema potrebi se mogu dodati i druge pomoćne tvari kao što su bojila, sredstva koja potiču resorpciju, antioksidanti, sredstva za zaštitu od svjetla, ljepila.

Kao otapala se mogu navesti slijedeća: voda, alkanoli, glikoli, polietilen glikoli, polipropilen glikoli, glicerin, aromatski alkoholi kao benzil alkohol, fenil etanol, fenoksi etanol, esteri kao octeni ester, butil acetat, benzil benzoat;

eteri kao alkilen glikol alkil eteri kao dipropilen glikol monometil ester, dietilen glikol monobutil eter, ketoni kao aceton, metiletil keton, aromatski i/ili alifatski ugljikovodici, biljna ili sintetička ulja, DMF, dimetilacetamid, N-metilpirolidon, 2-dimetil-4-oksi-metilen-1,3-dioksolan.

Bojila su sva ona koja su dopuštena za primjenu na životinjama i koja se mogu otopiti ili suspendirati.

Tvari za pojačavanje resorpcije su DMSO, ulja koja se šire kao izopropil miristat, dipropilenglikol pelargonat, silikonska ulja, esteri masnih kiselina, trigliceridi, masni alkoholi.

Antioksidanti su sulfiti ili metabisulfiti kao kalijev metabisulfit, askorbinska kiselina, butilhidroksitoluol, butilhidroksianisol, tokoferol.

Sredstva za zaštitu od svjetla su tvari npr. iz razreda benzofenona ili novantisolne kiseline.

Ljepila su npr. derivati celuloze, derivati škroba, poliakrilati, prirodni polimeri kao alginati, želatina.

Emulzije se mogu primijenit oralno, kutano ili kao injekcije.

Emulzije mogu biti tipa vode u ulju ili tipa ulja u vodi.

One se pripravljaju tako da se aktivnu tvar otopi u jednoj fazi i nju se zatim homogenzira pomoću prikladnih emulgatora i prema potrebi s dodatkom drugih pomoćnih tvari kao što su bojila, tvari za pojačavanje resorpcije, konzervansi, antioksidanti, tvari za zaštitu od svjetla, tvari za povišenje viskoznosti.

Kao hidrofobne faze (ulja) mogu se navesti slijedeće: parafinsko ulje, silikonsko ulje, prirodna biljna ulja kao sezamovo ulje, bademovo ulje, ricinusovo ulja, sintetičko ulje, trigliceridi kao bigliceridi kaprilne/kaprinske kiseline, miješani trigliceridi s biljnim masnim kiselinama duljine lanca od C8-22 ili drugačijim, naročito odabranim prirodnim masnim kiselinama, miješani djelomični gliceridi zasićenih ili nezasićenih, eventualno također masnih kiselina koje sadrže hidroksilne skupine, mono- i di-gliceridi masnih kiselina C8/C10;

esteri masnih kiselina kao što je etil stearat, di-n-butiril adipat, heksil ester laurinske kiseline, dipropilen-glikol pelargonat, esteri razgranatih* masnih kiselina srednje duljine lanca sa zasićenim masnim alkoholima duljine lanca C16-C18, izopropil miristat, izopropil palmitat, esteri kaprilne/kaprinske kiseline sa zasićenim masnim alkoholima duljine lanca C12-C18, izopropil stearat, oleil ester uljne kiseline, decil ester uljne kiseline, etil oleat, etil ester mliječne kiseline, voskasti esteri masnih kiselina kao što je umjetna mast pačje trtične žlijezde, dibutil ftalat, izopropil ester, adipinske kiseline, te između ostalog i esterske smjese posljednjih;

masni alkoholi kao izotridecil alkohol, 2-oktil-do-dekanol, cetilstearil alkohol, oleil alkohol;

masne kiseline kao npr. uljna kiselina i njihove mješavine.

Kao hidrofilne faze mogu se navesti: voda, alkoholi kao npr. propilen glikol, glicerin, sorbitol i njihove mješavine.

Kao emulgatori se mogu navesti: tenzidi (koji uključuju emulgatore i sredstva za kvašenje), kao

1. neionogeni, npr. polioksietilirano ricinusovo ulje, polioksietoksilirani sorbitan-monooleat, sorbitan-mono-stearat, etil alkohol, glicerin monostearat, polioksietil stearat, alkilfenolpolilglikol eter,

2. amfolitski, kao di-Na-N-lauril-β-iminodipropionat ili lecitin,

3. anionski aktivni, kao Na-lauril sulfat, eter sulfat masnog alkohola, mono/dialkilpoliglikol eter ortofosforna kiselina-ester-monoetanolamin sol,

4. kationski aktivni kao cetiltrimetil-amonijev klorid.

Kao daljnje pomoćne tvari mogu se navesti slijedeće:

Tvari koje povisuju viskoznosi i tvari koje stabiliziraju emulzije kao karboksimetilceluloza, metil-celuloza i drugi derivati celuloze i škroba, poliakrilati, alginati, želatine, guma arabika, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, kopolimeri metilvinil etera i anhidrida maleinske kiseline, polietilen glikoli, voskovi, koloidan silicijev dioksid ili mješavine navedenih tvari.

Suspenzije se mogu aplicirati oralno, kutano ili kao injekcije. One se proizvode tako da se aktivnu tvar suspendira u jednoj nosećoj tekućini, prema potrebi uz dodatak daljnjih pomoćnih tvari kao što su sredstva za kvašenje, sredstva protiv stvaranja pjene, bojila, sredstva za pojačavanje resorpcije, stabilizatori suspenzija, konzervansi, antioksidanti, sredstva za zaštitu od svjetla, sredstva za zadržavanje vlage.

Prednost se daje suspenzijama koje se mogu aplicirati oralno i koje sadrže:

A) spojeve formule (I) koncentracijom od 0,1 do 30 mas. %, posebno povoljno od do 10 mas. %,

B) stabilizatore suspenzije kao npr. bentonit i/ili ksantan koncentracijom u svakom slučaju od 0,01 do 5 mas. %, posebno povoljno od 0,05 do 1 mas. %,

C) prema potrebi sredstvo za kvašenje ionske ili neionske naravi koncentracijom od 0,01 do 5 mas. %, posebno povoljno od 0,1 do 0,5 mas. %,

D) prema potrebi sredstvo protiv stvaranja pjene, npr. na osnovi silikona, koncentracijom od 0,01 do 5 mas. %, posebno povoljno od 0,05 do 0,5 mas. %,

E) prema potrebi sredstvo za zadržavanje vlage koncentracijom od l do 30 mas. %, posebno povoljno«od 5 do 20 mas. %,

F) prema potrebi konzervans ili također kombinacije konzervansa koncentracijom od 0,001 do 5 mas. %, posebno povoljno od 0,1 do 0,5 mas. %,

G) prema potrebi kisele ili bazične tvari u koncentracijama koje su potrebne za namještanje pH vrijednosti.

Kao tekući nosači mogu se spomenuti gore dalje navedena otapala i homogene mješavine otapala, ukoliko su farmaceutski podnošljiva i ako se u njima aktivna tvar, odnosno aktivne tvari ne otapaju ili ako se one u njima otapaju u neznatnoj mjeri. Upotrebljava se ponajprije voda.

Kao sredstva za kvašenje (sredstvo za dispergiranje) za suspenziju koju se može aplicirati oralno mogu se navesti tenzidi kao

1. anionski aktivni, kao Na-laurilsulfat, eter sulfat masnog alkohola, mono/dialkilpoliglikol eter ortofosforna kiselina ester-monoetanolaminska sol, ligninsulfonat ili dioktilsulfosukcinat,

2. kationski aktivni kao cetitrimetilamonijev klorid,

3. amfolitski kao di-Na-N-lauril-β-iminodipropionat ili lecitin,

4. neionogeni, npr. polioksietilirano ricinusovo ulje, polioksietilirani sorbitan-monooleat, sorbitan-monostearat, etil alkohol, glicerin monostearat, polioksietilen stearat, alkilfenol poliglikol eter, Pluronic TM®.

Kao sredstva protiv stvaranja pjene u obzir dolaze ona koja su na osnovi silikona, na primjer dimetikon ili simetikon.

Kao stabilizatori suspenzija mogu se upotrijebiti, na primjer, dalje gore navedene tvari koje povisuju viskoznost.

Mogu se upotrijebiti uobičajena sredstva za zadržavanje vlage, a kao primjer se mogu navesti propilen-glikol, glicerin, šećerni alkoholi kao sorbit, šećer kao sirovi šećer.

Prikladni konzervansi su stručnjaku poznati, i primjeri su već navedeni dalje gore. Upotrebljavaju se ponajprije organske kiseline sa svojstvima konzervansa, kao npr. benzojeva kiselina, propionska kiselina ili sorbinska kiselina i njihove soli. Konzervansi se također mogu upotrijebiti kao kombinacija dvaju ili više sredstava, a kao povoljan primjer može se navesti kombinaciju natrijevog propionata i natrijevog benzoata.

Kao kisele ili bazične tvari za namještanje pH vrijednosti u obzir dolaze uobičajene farmaceutski prihvatljive kiseline, baze i puferi.

Kao kiseline se mogu navesti, na primjer, solna kiselina, limunska kiselina i vinska kiselina. Kao baze se mogu navesti, na primjer, alkalijski hidroksidi kao natrijev hidroksid i kalijev hidroksid; alkalijski i zemno alkalijski karbonati kao natrijev karbonat, te također amini, kao na primjer mono-, di- ili trietanolamin.

Kao puferski sistemi u obzir dolaze, na primjer, oni koji su na osnovi fosfata.

pH vrijednost je ponajprije u području od 2 do 10, naročito od 3 do 7.

Aktivna tvar se upotrebljava u suspenzijama ponajprije u mikroniziranom obliku, i to obično s razdiobom veličine čestica od 0,1 do 100 μm, ponajprije l do 50 μm.

Kao daljnje pomoćne tvari mogu se spomenuti one koje su gore dalje navedene.

Paste se mogu dati oralno ili kutano. One se razlikuju od gore opisanih tekućina do teško tecivih suspenzija i emulzija njihovom višom viskoznošću. Paste koje sadrže ponazuril (= toltrazuril-sulfon) su već opisane u WO 99/62519.

Kao povoljne mogu se navesti paste koje se daju oralno i koje sadrže spojeve formule (I), a koje su karakterizirane time da sadrže

a) aktivnu tvar veličine čestice od 1·10-6 m i maksimalne veličine čestica od 50·10-6m koncentracijom od 0,1-20 mas. %,

b) poliakrilnu kiselinu sa sadržajem akrilne kiseline od 56 do 68 mas. % i s molekulskom masom od pribl. 3-10, koja je neutralizirana s alkalijskim ili zemno alkalijskim bazama, koncentracije od 0,1-5 mas. %,

c) prema potrebi sredstvo za zadržavanje vlage koncentracijom od 5 do 30 mas. %,

d) prema potrebi konzervans koncentracijom od 0,01 do 0,5 mas. %,

e) i ostatak do 100 mas. % je nadopunjen s vodom.

U navedenim pastama koncentracija aktivne tvari je ponajprije u masenim koncentracijama od 5 mas. % do 20 mas. %, posebno povoljno od 10 mas. % do 15 mas. %.

Poliakrilne kiseline koje se upotrebljavaju u gore navedenim pastama neutraliziraju se ponajprije s alkalijskim hidroksidom ili karbonatom. Poliakrilne kiseline sadržane su u formulacijama prema izumu u masenim koncentracijama od 0,2% do 1%, ponajprije od 0,5%. One su komercijalno dostupne i poznate su u priručnicima za lijekove pod trgovačkim nazivom npr. Karbomer 934 P.

U navedenim pastama kao konzervans se može upotrijebiti ponajprije ester para-hidroksibenzojeve kiseline (paraben), kao metil ester 4-hidroksibenzojeve kiseline, etil ester 4-hidroksibenzojeve kiseline ili propil ester 4-hidroksibenzojeve kiseline. Za dostatnu konzervaciju, konzervansi se mogu upotrijebiti pojedinačno ili u kombinaciji. Oni su obično prisutni količinom od 0,01-0,5 mas. %.

Prema potrebi navedene paste mogu također sadržavati sredstvo za zadržavanje vlage, kao što je npr. glicerin ili l,2-propilenglikol. Sredstvo za zadržavanje vlage upotrebljava se u masenoj koncentraciji od 5% do 30%, ponajprije od 10% do 20%.

Veličina čestica aktivne tvari prisutne u navedenim pastama je od l do 10·10-6 m, ponajprije od l do 5·10-6 m. Maksimalna veličina čestica je pri 50·10-6 m, ponajprije pri 30·10-6 m. Veličina čestica određena je mjerenjem pomoću disperzije laserskih zraka (npr. pomoću uređaja Malvern Mastersizer). Pastu se može dobiti miješanjem pojedinačnih komponenata. Gustoću paste se može mijenjati povećanjem ili smanjenjem sadržaja vode. Poželjna je pastozna gustoća. Ona omogućuje oralno davanje sredstva pomoću prikladnih sredstava za aplikaciju kao što su ubrizgavalice, tube, lopatice itd.

Za proizvodnju krutih pripravaka aktivnu tvar se pomiješa s prikladnim nosačem s dodatkom pomoćnih tvari i dovede se u željeni oblik.

Kao nosači se mogu navesti sve fiziološki podnošljive krute inertne tvari. Kao takove služe anorganske i organske tvari. Anorganske tvari su npr. kuhinjska sol, karbonati kao kalcijev karbonat, hidrogen karbonat, aluminijevi oksidi, silicijev dioksid, gline, istaložen ili koloidan silicijev dioksid, fosfati.

Organske tvari jesu npr. šećer, celuloza, hranjive tvari i stočna hrana kao mlijeko u prahu, životinjske brašno, brašno i prekrupa od žitarica, škrobovi.

Pomoćne tvari su konzervansi, antioksidanti, bojila, dakle tvari koje su već bile gore navedene.

Daljnje prikladne pomoćne tvari su klizna sredstva i lubrikanti kao npr. magnezijev stearat, stearinska kiselina, talk, bentonit, tvari koje pojačavaju razgradnju kao škrob, žetalina ili linearni polivinilpirolidon kao također i suha veziva kao mikrokristalinična celuloza.

U gore navedenim oblicima krutih ili tekućih formulacija aktivne tvari mogu biti također prisutne i ukapsulirane.

Aktivne tvari se također mogu aplicirati u obliku aerosola. U tu svrhu se aktivnu tvar pod tlakom podijeli u odgovarajućoj formulaciji.

Također može biti korisno primijeniti aktivne tvari u formulacijama koje aktivnu tvar oslobađaju usporeno.

Davanje aktivne tvari vrši se ponajprije zajedno sa stočnom hranom i/ili s vodom za piće.

U stočnu hranu se ubrajaju pojedinačna krmiva biljnog porijekla kao sijeno, repa, žitarice, proizvodi od žitarica, pojedinačna krmiva životinjskog porijekla kao meso, mast, mliječni proizvodi, koštano brašno, riblji proizvodi, nadalje pojedinačna sredstva za stočnu hranu kao vitamini, proteini, amino kiseline, npr. DL-metionin, soli kao vapno i kuhinjska sol. U stočnu hranu se ubrajaju također i dopunska, gotova i miješana sredstva za stočnu hranu. Ta sredstva u svom sastavu sadrže pojedinačna krmiva koja osiguravaju da se s odvagnutom prehranom dobije energiju i proteine kao i opskrbu s vitaminima, mineralnim solima i elementima u tragovima.

Koncentracija aktivne tvari u krmivu iznosi normalno pribl. 0,01 do 500 ppm, ponajprije 0,1 do 50 ppm.

Aktivne tvari mogu se dodati u stočnu hranu kao takove ili u obliku predsmjese ili kao koncentrat za stočnu hranu.

Predsmjese i koncentrati za stočnu hranu su smjese aktivne tvari s prikladnim nosačem.

U nosače se ubrajaju pojedinačna krmiva ili njihove mješavine.

Oni također mogu sadržavati daljnja pomoćna sredstva kao što su npr. tvari koje reguliraju tecivost i sposobnost miješanja, kao npr. silicijev dioksid, bentonit, lignin sulfonati. Osim toga mogu se dodati antioksidanti kao BHT ili konzervansi kao sorbitanska kiselina ili kalcijev propionat.

Koncentrati koji se apliciraju s vodom za piće moraju se formulirati tako da pri miješanju s vodom za piće nastaje bistra otopina ili postojana homogena suspenzija.

Kao nosači su stoga prikladne tvari topive u vodi (dodaci stočnoj hrani) kao šećer ili soli (npr. citrati, fosfati, kuhinjska sol, Na-karbonat).

Oni također mogu sadržavati antioksidante i konzervanse.

Aktivne tvari prikladne su za suzbijanje parazitskih protozoa, koje se pojavljuju u nastambama i uzgajalištima životnja za korisne i rasplodne životinje, u zoološkim vrtovima, kod laboratorijskih i pokusnih životinja, te kod kućnih ljubimaca s iznenađujuće malom toksičnošću za toplokrvne životinje. Oni su stoga učinkoviti protiv svih ili protiv pojedinačnih razvojnih stadija štetočina kao i protiv rezistentnih i normalno osjetljivih vrsta.

Suzbijanjem parazitskih protozoa moraju se spriječiti bolesti, uginuća i smanjenje prirasta težine (npr. Pri proizvodnji mesa, mlijeka, vune, kože, jaja, meda itd), tako da je upotrebom aktivne tvari moguće ekonomičnije i jednostavnije i držanje životinja.

U parazitske protozoe se ubrajaju:

Mastigophora (Flagellata) kao npr. Trvpanosomatidae npr. Trvpanosoma brucei, T. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L, donovani, L. tropica, kao npr. Trichomonadidae npr. Giardia lamblia, G. canis, Sarcomastigophora (Rhizopoda) kao Entamoebidae npr. Entamoeba histolvtica, Hartmanellidae npr. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp., Apicomplexa (Sporozoa) kao Eimeridae npr. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroguoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cystisospora spec., Crvptosporidium spec. kao Toxoplasmadidae npr. Toxoplasma gondii, kao Sarcocystidae npr. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis kao Leucozoidae npr. Leucozytozoon simondi, kao Plasmodiidae npr. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., kao Piroplasmea npr. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Teileria spec., kao Adeleina npr. Hepatozoon canis, H. spec. Nadalje, miksospore i mikrospore npr. Glugea spec. Nosema spec. Nadalje, Pneumocystis carinii, kao i Ciliophora (Ciliata) kao npr. Balantidium coli, Ichtiophtirius spec., Trichodina spec., Epistilis spec.

Spojevi prema izumu su također učinkoviti protiv protozoa koje se pojavljuju kao paraziti kod insekata. Kao takovi mogu se navesti paraziti vrsta mikrosporida, posebno rod Nosema. Posebno se može navesti Nosema apis kod pčela.

Posve posebno treba istaknuti one vrste protozoa koje kod svinja dovode do supkliničkih infekcija, naročito: Trvpanosoma congolense simae, T. vivax vivax, T. congolense congolense, T. brucei evansi, Tritrichomonas suis, Trichomitus rotunda, Tetratrichomonas buttreyi, Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Crvptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.

Među korisne i rasplodne životinje spadaju sisavci kao npr. goveda, konji, ovce, svinje, koze, deve, vodeni bivoli, magarci, zečevi, srne, sjeverni jelen, krznaši, kao npr. vidre, činčila, američki medvjed, ptice kao npr. kokoši, guske, pure, patke, golubi, ptice koje se drže na liječenju ili u zoološkim vrtovima. Nadalje, tu spadaju i korisne i ukrasne ribice. Pri tome se posebno ističu sve vrste, podvrste i rase svinja.

U laboratorijske i pokusne životinja spadaju miševi, štakori, zamorci, zlatni hrčak, psi i mačke.

U kućne ljubimce spadaju psi i mačke.

Među ribe spadaju korisne, rasplodne, akvarijske i ukrasne ribice u svim razvojnim stupnjevima, koje žive u sklatkoj i slanoj vodi. U korisne i uzgojne ribe spadaju npr. šarani, jegulje, pastrve, mrene, lososi, zatim Brachse, krupatka, crvenperka, vranj, obični list, list, iverak, japanska žutorepka (Seriola quinqueradiata), Japanaal (Anguilla japonica), crvena morska deverika (red seabream, Pagurus major), morski brancin (seabass, Dicentrarchus labrax), sivi cipal (grey mullet, Mugilus cefalus), pompano, zlatnoglava morska deverika (gilthead seabream, Sparus aurata), Tilapia spp., vrste Chichlide kao npr. Plagioscion, Channel catfish. Sredstva prema izumu su posebno prikladna za liječenje riblje mlađi, npr. šarana duljine 2 do 4 cm. Ova sredstva su također vrlo prikladna u uzgoju jegulja.

Slijedeći primjeri su predviđeni za objašnjenje izuma a ne za njegovo ograničenje.

Istraživanje učinkovitosti ponazurila u usporedbi s toltrazurilom

A. Učinkovitost ponazurila prema umjetno izazvanim infekcijama kokoši s Eimeria tenella, E. maxima i E. acervulina

Cilj ovih pokusa bilo je ispitivanje ponazurila u pogledu učinkovitosti prema umjetno izazvanoj miješanoj infekciji (Eimeria tenella, E. maxima i E. acervulina) u kokošima pod uvjetima uzgoja u kavezima.

Napravljene su skupine u kojima bile u svakom slučaju po 44 ptice (4 ponavljanja za liječenje sa u svakom slučaju 11 životinja) i one su na 14. dan inficirane sa sporuliranim oocistama. Ponazuril je apliciran svaki dan od 10.-24., odnosno od 17.-24. dana. Aplicirana *su tri doziranja u hrani u obadva vremenska perioda liječenja: 5 ppm, 10 ppm i 20 ppm. Uspjeh liječenja je utvrđen pomoću različitih kliničkih i parazitoloških parametara, koji su uključili smrtnost uzrokovanu kokcidiozom i ekskreciju oocista u fazama.

Infekcija je bila umjerenog opsega. Smrtnost uzrokovana kokcidiozom iznosila je 20% za neliječenu kontrolnu skupinu. Sa svim doziranjima i s vremenski planiranim liječenjem došlo je do suzbijanja infekcije. Pri tome, stupanj suzbijanja je bio izravno ovisan o doziranju i o početku liječenja. Ranije započeto liječenje značajno je smanjilo parazitološki nalaz (izlučivanje oocista i broj lezija) i poboljšalo je tehničke parametre (porast tjelesne težine i pretvorba hrane). Najveće doziranje (20 mg ponazurila u hrani) pokazalo je najbolje rezultate. To doziranje je odgovaralo otprilike doziranju od 3,5 mg/kg tjelesne težine dnevno.

B. Pokus u polju za utvrđivanje učinkovitosti ponazurila u usporedbi s toltrazurilom za liječenje prirodnih infekcija poljske janjadi s kokcidiozom

[image]

Cilj pokusa bio je usporediti učinkovitost toltrazurila i ponazurila prema prirodnim infekcijama s uzročnikom iz porodice Eimeria.

Aktivne tvari su uspoređene u tri uzastopna pokusa: Pokus 1: neliječena kontrola - toltrazuril 20 mg/kg - ponazuril 20 mg/kg

Pokus 2: neliječena kontrola - ponazuril 20 mg/kg Pokus 3: neliječena kontrola - toltrazuril 20 mg/kg -ponazuril 10 mg/kg.

Kao glavni parametar upotrijebljeno je izlučivanje oocista i gustoća izmetine. Također je prema prilikama kontrolirana i težina životinja.

Pritisak infekcije u vremenskom razdoblju istraživanja je bio malen. Kako toltrazuril, tako je također i ponazuril bio potpuno djelotvoran pod uvjetima ispitivanja.

C: Učinkovitost toltrazurila i ponazurila u liječenju eksperimentalne infekcije prasadi s Isospora suis

Cilj ovog pokusa bilo je istraživanje učinkovitosti različitih doziranja toltrazurila i ponazurila protiv svinjske kokcidioze.

2 skupine (A i B) 3 tjedna stare prasadi inficirane su nultog dana kroz želučanu sondu s 5·103 oocista Isospora suis. Skupina C je kao inficirana ostala neliječena kao kontrolna skupina.

Treći dan nakon infekcije sve su skupine primile toltrazuril, odnosno ponazuril kao pojedinačne doze u skladu s njihovom pojedinačnom tjelesnom težinom.

Skupina A: I. Toltrazuril 10 mg/kg tjelesne težine

II. Toltrazuril 20 mg/kg tjelesne težine

Skupina B: I. Ponazuril 10 mg/kg tjelesne težine

II. Ponazuril 20 mg/kg tjelesne težine

Skupina C: .Životinje nisu primile nikakav lijek.

[image]

Usporedba toksičnosti sulfida (toltrazuril) s odgovarajućim sulfonom (ponazuril):

U skladu sa OECD/GLP Smjernicama, posebno OECD 414, 401 i 408, dobiveni su slijedeći podaci toksičnosti. Ispitivanja zbog teratogeniteta spojeva provedena su prema US-Smjernicama - "Teratogenicity study", Guidelines for Registering Pesticides in the U.S.A., U.S. Environmental Protection Agency, Hazard Evaluation: Human and Domestic Animals. U.S. Federal Register, Vol. 43, paragraph 163.83-3, adopted November 1982.

[image]

Primjeri priprave

Opći postupak priprave

Suspenzije prikazane u nastavku mogu se proizvesti na slijedeći način:

Tvari se međusobno miješaju dok se dobije homogenu suspenziju i pH vrijednost se namjesti na željeno područje. Pri tome se, prema potrebi i pri temperaturi od pribl. 80, odnosno 40°C doda stabilizator suspenzije bentonit, odnosno natrijev alginat. Nakon priprave suspenziju se može puniti u prikladne posude.

U recepturama su količine navedene u svakom slučaju u gramima [g].

Primjer 1

(suspenzija)

ponazuril, mikroniziran 10,0

ricinunsovo ulje Polyoxyl-35 5,0

metil ester p-hidroksibenzojeve kiseline 0,075

propil ester p-hidroksibenzojeve kiseline 0,025

natrij karboksimetil celuloza 1,000

voda, najmanje ad 100,000 g

Primjer 2

(suspenzija)

ponazuril, mikroniziran 1,0

metil ester p-hidroksibenzojeve kiseline 0,075

propil ester p-hidroksibenzojeve kiseline 0,025

natrijev alginat* 1,0

voda, najmanje ad 100,000 g

*Završeno pri 40°C.

Primjer 3

(suspenzija)

ponazuril, mikroniziran 50,0

bentonit** 3,5

ksantan 3,0

Dioltil natrijev sulfosukcinat 2,5

Simethicon emulzija 1,0

natrijev benzoat 2,0

natrijev propionat 2,0

limunska kiselina u prahu 4,0-10,0

1,2-propilenglikol 105,0

Voda, najmanje ad 1030,0 g

pH vrijednost je namještena na 3,4 do 4,2 s odgovarajućim dodatkom limunske kiseline.

** Prema preporuci proizvođača bentonit se najprije u vodenoj suspenziji zagrije na 80°C i nakon bubrenja s ostalim dodacima se preradi u suspenziju.

Claims (7)

1. Upotreba spojeva formule (I) [image] u kojoj R1 predstavlja halogenalkil, R2 je alkil, alkoksi, halogen ili SO2N(CH3)2, kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za suzbijanje kokcidioze kod životinja.

2. Upotreba spojeva formule (I) prema zahtjevu 1, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju sredstva protiv kokcidioze.

3. Upotreba prema zahtjevu 1, naznačena time, da se spojevi formule (I) prema zahtjevu 1 apliciraju u obliku vodene oralne suspenzije.

4. Sredstvo koje se upotrebljava prema zahtjevu 1, naznačeno time, da se radi o vodenoj suspenziji spojeva formule (I) prema zahtjevu 1, koju se može aplicirati oralno.

5. Sredstvo prema zahtjevu 4, naznačeno time, da se radi o vodenoj suspenziji.

6. Sredstvo prema zahtjevu 4, naznačeno time, da sadrži: A) spojeve formule (I) koncentracijom od 0,1 do 30 mas. %, posebno povoljno od l do 10 mas. %, B) stabilizatore za suspenzije, kao npr. bentonit i/ili ksantan, koncentracijom u svakom slučaju od 0,01 do 5 mas. %, posebno povoljno od 0,05 do l mas. %, C) prema potrebi sredstvo za kvašenje ionske ili neioniske prirode koncentracijom od 0,01 do 5 mas. %, posebno povoljno od 0,1 do 0,5 mas. %, D) prema potrebi sredstvo protiv stvaranja pjene, npr. na osnovi silikona, koncentracijom od 0,01 do 5 mas. %, posebno povoljno od 0,05 do 0,5 mas. %, E) prema potrebi sredstvo za zadržavanje vlage koncentracijom od l do 30 mas. %, posebno povoljno od 5 do 20 mas. %, F) prema potrebi konzervans ili također kombinaciju konzervansa koncentracijom od 0,001 do 5 mas. %, posebno povoljno od 0,1 do 0,5 mas. %, G) prema potrebi kisele ili bazične tvari koncentracijom potrebnom za namještanje pH vrijednosti.

7. Postupak za suzbijanje kokcidioze kod životinja, naznačeno time, da se dotičnoj životinji daje sredstvo koje sadrži spoj formule (I) Definiran kao u zahtjevu 1.