SK1652003A3

SK1652003A3 - Use of triazinetrione sulfones for combating coccidiosis

Info

Publication number: SK1652003A3
Application number: SK165-2003A
Authority: SK
Inventors: Gisela Greif; Iris Heep; Hans-Christian Mundt
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 2000-08-17
Filing date: 2001-08-06
Publication date: 2004-02-03
Also published as: WO2002014288A1; CN1469868A; HRP20030194A2; CA2419471A1; AR030378A1; ZA200301225B; CA2419471C; NO20030585D0; PL359709A1; US20040013699A1; EP1311491A1; KR20030017659A; NZ524200A; JP2004506624A; CN1853635A; NO20030585L; HUP0303701A2; TW200819431A; HUP0303701A3; YU11703A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia špeciálnych derivátov triazíntriónov na liečenie kokcidiózy zvierat.

Doterajší stav techniky

Kokcidiózy predstavujú u zvierat často sa vyskytujúce infekcie, tak napríklad protozoa rodov Kokcidia, Sarkosporidia a Toxoplazma spôsobujú celosvetovo rozšírené subklinické infekcie prasiat. Napríklad infekcie Isospora suis však boli až v posledných rokoch rozpoznané ako príčina hnačiek prasiatok a intenzívne skúmané. Spravidla sa infekcia dostáva z matky na prasiatko alebo z prasiatka na prasiatko prostredníctvom oocýst, ktoré obsahujú vždy dve sporocysty vždy s dvoma sporozoitmi. Množenie parazitického štádia prebieha v epitelových bunkách klkov tenkého čreva, boli však preukázané tiež extratestinálne štádia v pečieni, mlieku a lymfatických uzlinách. Ku klinickým prejavom ochorení patria tiež nekrotické, zápalové poškodenia epitelových buniek čreva a tým spôsobené silné poruchy trávenia a vylučovania. Znakom akútneho ochorenia je vodná, belavá až žltá zapáchajúca hnačka, ktorá vzniká v 2. až 3. týždni života. Infikované prasiatka majú znížené prírastky hmotnosti. Ošetrovanie a liečenie tohto ochorenia nie je dosiaľ dostatočne vyriešené. Antibiotiká sú neúčinné, sulfónamidy sa síce odporúčajú, avšak liečenie spravidla prichádza príliš neskoro. Ďalšie možnosti ošetrovania sú sporné: podávaním monensinu, amprolia alebo furazolidónu nebolo možné pri pokusne infikovaných prasiatkach zabrániť ochoreniu. Pri novších šetreniach bola v jednotlivých podnikoch napriek dobrej hygiene identifikovaná Isospora suis až v 92 % všetkých vrhov.

Z radu dokumentov, napríklad DE-OS 27 18 799, DE 25 090 37, DE 25

323 63, DE 24 137 22, WO 99/62519, je známe, že na liečenie kokcidiózy zvierat sú vhodné rôzne deriváty trazíntriónu.

PP 0165-2003

32072/H

Ďalej je z radu dokumentov, napríklad Driesen a kol., Australian Vet. J. 72(4), 139-141, 1995; Rommel a koľ, Int. J. of Parasit. 17, 639-647, 1987; Haberkorn a Mundt, Prakt. Tierazt 69(4), 46, 49-51, 1988; známe, že derivát triazíntriónu toltrazuril je vhodný na ošetrovanie kokcidiózy (Isospora suis) prasiat.

Vzhľadom na mnohostranné požiadavky na moderné liečivá, napríklad pokiaľ ide o intenzitu účinku, trvania účinku, spektrum účinkov, spektrum použitia, toxicitu, kombináciu s inými účinnými látkami, kombináciu s pomocnými látkami alebo syntézu, a vzhľadom na možnosť vzniku rezistencie, nemôže byť vývoj takýchto látok nikdy pokladaný za ukončený, a existuje trvalá potreba nových zlúčenín, ktoré aspoň v niektorých aspektoch prinášajú zlepšenie proti známym zlúčeninám.

Podstata vynálezu

Teraz bolo zistené, že triazíntriónsulfóny vzorca (I)

O (I) kde

R¹ znamená halogénalkyl,

R² znamená alkyl, alkoxyskupinu, halogén alebo skupinu SO2N(CH3)2, ako aj ich fyziologicky znášanlivé soli majú veľmi dobrý kokocidiocídny účinok pri prekvapivo malej toxicite pre cicavce.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť získané spôsobom známym z DE-OS 27 18 799, DE 25 090 37, DE 25 323 63, DE 24 137 22, WO 99/62519.

PP 0165-2003

32072/H

Zlúčeniny vzorca (I) vykazujú pri použití podľa vynálezu na liečenie kokcidiózy zvierat, v porovnaní so zlúčeninami známymi zo stavu techniky, prekvapivo nízku toxicitu pre cicavce a tým jasne prevyšujú známe zlúčeniny a ich použitie.

Pre použitie na liečenie kokcidiózy zvierat sa výhodne použijú zlúčeniny vzorca (I), kde

R¹ znamená Ci-C₄-halogénalkyl s 1 až 5 atómami halogénu,

R² znamená Ci-C4-alkyi, Ci-C₄-alkoxyskupinu, halogén alebo skupinu

SO₂N(CH₃)2, ako aj ich fyziologicky znášanlivé soli.

Podľa vynálezu sa zvlášť výhodne použijú zlúčeniny vzorca (I), kde

R¹ znamená Ci-C4-halogénalkyl s 1 až 5 atómami halogénu,

R² znamená Ci-C₄-alkyl, ako aj ich fyziologicky znášanlivé soli.

Podľa vynálezu sa najvýhodnejšie použijú zlúčeniny vzorca (I), kde

R¹ znamená Ci-C₄-perhalogénalkyl,

R² znamená metyl alebo etyl, ako aj ich fyziologicky znášanlivé soli.

Zvlášť výhodne sa použije zlúčenina vzorca

PP 0165-2003

32072/H

s názvom ponazuril.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť prítomné prípadne v závislosti od druhu a počtu substituentov ako geometrické a/alebo optické izoméry alebo regioizoméry alebo ako zmesi izomérov rôzneho zloženia. Vynález sa týka ako použitia čistých izomérov, tak tiež zmesi izomérov.

Výhodné, zvlášť výhodné resp. najvýhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré obsahujú výhodné, zvlášť výhodné resp. najvýhodnejšie z uvedených substituentov.

Medzi halogénalkylovými zvyškami zahrnutými v definícii R¹ sú medzi uvedenými výhodnými, zvlášť výhodnými resp. najvýhodnejšími zvlášť výhodné vždy fluroalkylové zvyšky.

Vyššie uvedené všeobecné alebo v preferovanom rozsahu definované resp. objasnené zvyšky môžu byť vzájomne, teda medzi jednotlivými rozsahmi a preferovanými rozsahmi ľubovoľne kombinované.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť na použitie podľa vynálezu pripravené vo všetkých obvyklých kompozíciách a podávané v rôznych aplikačných formách. Zvlášť výhodné sú orálne aplikácie, najmä aplikácie vo forme orálnej vodnej suspenzie.

Výhodné dávkovanie je okolo 1 až 500 mg účinnej látky na 1 kg telesnej hmotnosti ošetrovaného zvieraťa, zvlášť výhodné je dávkovanie 10 až 200 mg/kg, najvýhodnejšie 20 až 100 mg/kg.

Prípravky vhodné pre zvieratá sú:

PP 0165-2003

32072/H roztoky ako napríklad injekčné roztoky, orálne roztoky, koncentráty na orálne podávanie po zriedení, roztoky na použitie na koži alebo v telesných otvoroch, oplachovacie kompozície, gély;

emulzie a polotekuté prípravky na orálne alebo kutánne použitie, ako i pre injekcie; polotekuté kompozície sú napríklad suspenzie a pasty;

kompozície, v ktorých je účinná látka zapracovaná do pastového základu alebo do emulzného základu olej vo vode alebo voda v oleji;

pevné prípravky ako prášky, predzmesi alebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolusy, kapsuly; aerosóly a inhaláty.

Injekčné roztoky sa podávajú intravenózne, intramuskulárne a subkutánne.

Injekčné roztoky sa vyrábajú tak, že sa účinná látka rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a pridajú sa prípadné prísady ako napríklad látky napomáhajúce rozpúšťaniu, kyseliny, zásady, pufrové soli, antioxidanty a konzervačné prostriedky. Roztoky sa sterilné filtrujú a ak je potrebné aseptický upravujú a plnia.

Ako rozpúšťadlá je možné použiť fyziologicky znášanlivé rozpúšťadlá ako voda, etanol, butanol, benzylalkohol, glycerín, propylénglykol, polyetylénglykol, N-metyl-pyrolidón, glycerínformal, solketal (= izopropylidénglycerol), dimetylacetamid, 2-pyrolidón, tetraglykol (= polyetylénglykoléter tetrahydrofurfurylalkoholu) a ich zmesi.

Účinné látky môžu byť rozpustené tiež vo fyziologicky znášanlivých rastlinných alebo syntetických olejoch, ktoré sú vhodné pre injekcie.

Ako látky napomáhajúce rozpúšťaniu je možno použiť rozpúšťadlá, ktoré podporujú rozpúšťanie účinnej látky v hlavnom rozpúšťadle alebo zabraňujú jeho zrážaniu. Príklady sú polyvinylpyrolidón, polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxyetylovaný sorbitanester.

Konzervačné prostriedky sú napríklad benzylalkohol, trichlórbutanol, ester kyseliny p-hydroxybenzoovej, n-butanol, ako aj organické kyseliny

PP 0165-2003

32072/H s konzervačnými vlastnosťami, ako napríklad kyselina benzoová, kyselina propiónová alebo sorbová a ich soli. Konzervačné prostriedky môžu byť použité prípadne tiež ako kombinácia dvoch alebo viacerých prostriedkov.

Orálne roztoky sa používajú priamo. Koncentráty sa orálne používajú po predchádzajúcom zriedení na vhodnú koncentráciu. Orálne roztoky a koncentráty sa vyrábajú ako je opísané vyššie pri injekčných roztokoch, pričom však nie je potrebná sterilná práca.

Roztoky na použitie na kožu alebo v telesných otvoroch sa aplikujú nakvapkaním, natieraním, vtieraním, striekaním alebo kúpaním. Tieto roztoky sa vyrábajú ako je opísané vyššie pri injekčných roztokoch. Výhodne sa pri ich výrobe pridávajú zahusťovadlá.

Zahusťovadlá sú: anorganické zahusťovadlá ako napríklad bentonit, koloidná kyselina kremičitá, monostearát hlinitý, organické zahusťovadlá ako napríklad deriváty celulózy, polyvinylalkohol a jeho kopolyméry, akryláty a metakryláty, xantány.

Gély sa nanášajú alebo natierajú na kožu alebo zavádzajú do telesných dutín. Gély sa vyrábajú tak, že sa roztoky, vyrobené ako je opísané pri injekčných roztokoch, zmiešajú s takým množstvom zahusťovadla, že vznikne číra hmota s pastovitou konzistenciou. Ako zahusťovadlá sa použijú vyššie uvedené zahusťovadlá.

Oplachovacie kompozície sa nalejú alebo nastriekajú na ohraničené oblasti kože, pričom účinná látka buď preniká kožou a pôsobí systémovo, alebo sa rozdeľuje na povrchu tela.

Oplachovacie kompozície sa vyrábajú tak, že sa účinná látka rozpustí, suspenduje alebo emulguje vo vhodnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, znášanlivých kožou. Prípadne sa pridajú ďalšie pomocné látky, ako napríklad farbivá, látky podporujúce vylučovanie, antioxidanty, prostriedky chrániace proti svetlu a spojivá.

Ako rozpúšťadlá je možné použiť vodu, alkanoly, glykoly, polyetylénglykoly, polypropylénglykoly, glycerín, aromatické alkoholy ako

PP 0165-2003

32072/H napríklad benzylalkohol, fenyletanol, fenoxyetanol, estery ako napríklad etylacetát, butylacetát, benzylbenzoát;

étery ako napríklad alkylénglykolalkylétery, napríklad dipropylénglykolmonometyléter, dietyíénglykolmonobutyléter, ketóny ako napríklad acetón, metyletylketón, aromatické a/alebo alifatické uhľovodíky, rastlinné alebo syntetické oleje, DMF, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, 2,2-dimetyl-4hydroxy-metyl-1,3-dioxolán.

Farbivá sú akékoľvek farbivá prípustné na použitie na zvieratách, ktoré môžu byť suspendované alebo rozpustené.

Látky podporujúce vylučovanie sú DMSO, krycie oleje ako izopropylmyristát, dipropylénglykolpelargonát, silikónové oleje, estery mastných kyselín, triglyceridy, mastné alkoholy.

Antioxidanty sú siričitany alebo hydrogénsiričitany ako napríklad hydrogénsiričitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol, tokoferol.

Prostriedky chrániace proti svetlu sú napríklad látky zo skupiny benzofenónov alebo kyselina novantisolová.

Spojivá sú napríklad deriváty celulózy, deriváty škrobov, polyakryláty, prírodné polyméry ako algináty alebo želatína.

Emulzie môžu byť používané orálne, perkutánne alebo ako injekcie.

Emulzie sú typu voda v oleji alebo olej vo vode.

Vyrábajú sa tak, že sa účinná látka rozpustí v jednej fáze, a tá sa pomocou vhodného emulgátora a prípadne ďalších pomocných látok, ako napríklad farbív, látok podporujúcich vylučovanie, konzervačných látok, antioxidantov, prostriedkov chrániacich proti svetlu a látok zvyšujúcich viskozitu, homogenizuje.

Ako hydrofóbnu (olejovú) fázu je možné použiť:

Parafínové oleje, silikónové oleje, prírodné rastlinné oleje ako napríklad sezamový olej, mandľový olej, ricínový olej, syntetické triglyceridy ako napríklad

PP 0165-2003

32072/H kapryldikaprínglycerid, zmesi triglyceridov rastlinných mastných kyselín s C₁₈-12reťazcom alebo iných špeciálne zvolených prírodných mastných kyselín, zmesi parciálnych glyceridov nasýtených alebo nenasýtených, prípadne tiež hydroxylové skupiny obsahujúcich mastných kyselín, mono- a diglyceridy C₈/C₁₀-mastných kyselín.

Estery mastných kyselín ako etylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurôvej, dipropylénglykolpelargonát, estery rozvetvených mastných kyselín so strednou dĺžkou reťazca s nasýtenými mastnými alkoholmi s dĺžkou reťazca C₁₆-C₁₈, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kaprylovej/ kaprínovej a nasýtených mastných alkoholov s dĺžkou reťazca C12-C18, izopropylstearát, oleylester kyseliny olejovej, decylester kyseliny olejovej, etyloleát, etylester kyseliny mliečnej, voskovité estery mastných kyselín ako napríklad umelý tuk kačacej chvostovej žľazy, dibutylftalát, diizopropylester kyseliny adipovej a jemu príbuzné a ďalšie zmesi esterov.

Mastné kyseliny ako izotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol, oleylalkohol.

Mastné kyseliny ako napríklad kyselina olejová a jej zmesi.

Ako hydrofilnú fázu je možno použiť vodu, alkohol ako napríklad propylénglykol, glycerín, sorbitol a ich zmesi.

Ako emulgátory je možné použiť tenzidy (emulgátory a zmáčadlá), ako napríklad

1. neiónogénne, napríklad polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxyetylovaný sorbitan-monooleát, sorbitan-monostearát, etylalkohol, glycerínmonostearát, polyoxyetylstearát, alkylfenolpolyglykoléter,

2. amfolytické, napríklad Di-Na-N-lauryl-p-iminodipropionát alebo lecitín,

3. aniónaktívne, napríklad laurylsulfát sodný, étersulfáty mastných alkoholov, monoetanolamínová soľ mono/dialkylpolyglykoléterester kyseliny ortofosforečnej,

4. katiónaktívne, napríklad cetyltrimetylamónium-chlorid.

PP 0165-2003

32072/H

Ako ďalšie pomocné látky sú vhodné látky zvyšujúce viskozitu a látky stabilizujúce emulziu, ako karboxymetylcelulóza, metylcelulóza a iné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatína, arabská guma, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kopolyméry metylvinyléteru a maleínanhydridu, polyetylénglykol, vosky, koloidná kyselina kremičitá alebo zmesi uvedených látok.

Suspenzie môžu byť použité orálne, perkutánne alebo injekčné. Vyrábajú sa tak, že sa účinná látka suspenduje v nosičovej kvapaline, prípadne s prídavkom ďalších pomocných látok ako napríklad zmáčadiel, odpeňovadiel, farbív, látok podporujúcich vylučovanie, stabilizátorov suspenzie, konzervačných látok, antioxidantov, prostriedkov chrániacich proti svetlu, prostriedkov zadržujúcich vlhkosť.

Výhodne sa použijú orálne aplikovateľné suspenzie, obsahujúce

A) zlúčeniny vzorca (I) v koncentrácii 0,1 až 30 % hmotn., výhodne 1 až 10 % hmotn.,

B) stabilizátory suspenzie, ako napr. bentonit a/alebo xantány v koncentrácii vždy 0,01 až 5 % hmotn., zvlášť výhodne 0,05 až 1 % hmotn.,

C) prípadne zmáčadlá iónového alebo neiónového druhu v koncentrácii

0,01 až 5 % hmotn., zvlášť výhodne 0,1 až 0,5 % hmotn.,

D) prípadne odpeňovadlá napríklad na báze silikónu v koncentrácii 0,01 až % hmotn., zvlášť výhodne 0,05 až 0,5 % hmotn.,

E) prípadne prostriedky zadržujúce vlhkosť v koncentrácii 1 až 30 % hmotn., zvlášť výhodne 5 až 20 % hmotn.,

F) prípadne konzervačné látky alebo tiež ich kombinácie v koncentrácii

0,001 až 5 % hmotn., zvlášť výhodne 0,1 až 0,5 % hmotn.,

G) prípadne kyslé alebo zásadité látky v potrebných koncentráciách pre nastavenie pH.

Ako nosičové kvapaliny je možné použiť vyššie uvedené rozpúšťadlá a homogénne zmesi rozpúšťadiel, pokiaľ sú farmaceutický znášanlivé a pokiaľ sa

PP 0165-2003

32072/H v nich účinná látka resp. účinné látky nerozpustia alebo rozpustia len v nepatrnej miere. Výhodne sa použije voda.

Ako zmáčadlá (dispergačné prostriedky) pre orálne aplikovateľné suspenzie je možné použiť tenzidy, ako napríklad

1. anionaktívne, napríklad laurylsulfát sodný, sulfáty mastných alkoholov, étersulfáty mastných alkoholov, monoetanolamínová soľ mono/dialkylpolyglykoléterester kyseliny ortofosforečnej, lignosulfonáty alebo dioktylsulfosukcinát,

2. katiónaktívne, napríklad cetyltrimetylamóniumchlorid,

3. amfolytické, napríklad di-N-lauryl-p-iminodipropionát sodný alebo lecitín,

4. neiónogénne, napríklad polyetoxylovaný ricínový olej, polyetoxylovaný sorbitan-monooleát, sorbitan monostearát, etylalkohol, glycerínmonostearát, polyoxyetylénstearát, alkylfenolpolyglykoléter, Pluronic®.

Ako odpeňovadlá prichádzajú do úvahy odpeňovadlá na báze silikónov, napríklad Dimethicon alebo Simethicon.

Ako stabilizátory suspenzie je možné použiť napríklad vyššie uvedené látky zvyšujúce viskozitu.

Môžu byť použité obvyklé prostriedky zadržujúce vlhkosť, napríklad propylénglykol, cukrové alkoholy ako sorbit, cukry ako trstinový cukor.

Vhodné konzervačné prostriedky sú odborníkovi známe; príklady sú uvedené vyššie. Výhodne sa použijú organické kyseliny s konzervačnými vlastnosťami, ako napríklad kyselina benzoová, kyselina propiónová, kyselina sorbová a jej soli. Ako konzervačný prostriedok je možné použiť tiež kombináciu dvoch alebo viacerých prostriedkov, výhodný príklad predstavuje kombinácie propionátu sodného a benzoátu sodného.

Ako kyslé alebo zásadité látky prichádzajú do úvahy obvyklé farmaceutický akceptovateľné kyseliny, zásady a pufry.

Ako kyseliny je možné používať kyselinu soľnú, kyselinu citrónovú a

PP 0165-2003

32072/H kyselinu vínnu. Ako zásady je možné používať hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid sodný a hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, ako i amíny, napríklad mono-, di- alebo trietanolamín.

Ako pufry prichádzajú do úvahy napríklad pufry na báze fosfátov.

Hodnota pH je výhodne v rozsahu 2 až 10 , najmä 3 až 7.

Účinná látka sa v suspenzii použije výhodne v mikronizovanej forme, a to zvyčajne s rozdelením veľkosti častíc 0,1 až 100 pm, výhodne 1 až 50 pm.

Ako ďalšie pomocné látky sa použijú vyššie uvedené.

Pasty môžu byť podávané orálne alebo perkutánne. Líšia sa od vyššie uvedených kvapalných alebo zahustených kvapalných suspenzií a emulzií vyššou viskozitou. Pasty obsahujúce ponazuril (= toltrazurilsulfón) sú opísané vo WO 99/62519.

Výhodné sú orálne podávateľné pasty obsahujúce zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa vyznačujú tým, že

a) účinná látka je prítomná s veľkosťou častíc 1.10⁶ m a s maximálnou veľkosťou častíc 50.10'⁶ m, v koncentrácii 0,1 až 20 % hmotn.,

b) v koncentrácii 0,1 až 5 % hmotn. sú prítomné polyakrylové kyseliny s obsahom kyseliny akrylovej 56 až 68 % hmotn. a molekulovou hmotnosťou asi 3.10⁶, neutralizované zásadami alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín,

c) prípadne sú prítomné prostriedky zadržujúce vlhkosť v koncentrácii 5 až 30 % hmotn.,

d) prípadne konzervačné látky v koncentrácii 0,01 až 0,5 % hmotn.,

e) zvyšok do 100 % hmotn. je doplnený vodou.

Účinná látka je prítomná v uvedených pastách výhodne v hmotnostnej koncentrácii 5 až 20 % hmotn., zvlášť výhodne 10 až 15 % hmotn.

Polyakrylové kyseliny použité v uvedených pastách sú výhodne

PP 0165-2003

32072/H neutralizované hydroxidom alebo uhličitanom alkalického kovu. Kyseliny polyakrylové sú v kompozíciách podľa vynálezu obsiahnuté v koncentrácii 0,2 až 1 % hmotn., výhodne 0,5 % hmotn. Kyseliny polyakrylové sú komerčne dostupné a sú známe z liekopisov, napr. pod obchodným názvom Carbomer

934P.

Ako konzervačné prostriedky sa v uvedených pastách výhodne používajú estery kyseliny parahydroxybenzoovej (parabény), napríklad metylester kyseliny

4-hydroxybenzoovej, etylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej, propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej. Konzervačné prostriedky pre dostatočnú konzerváciu môžu byť použité jednotlivo alebo v kombinácii. Zvyčajne sú prítomné v koncentrácii 0,01 až 0,5 % hmotn.

Voliteľne môžu byť v uvedených pastách použité prostriedky zadržujúce vlhkosť, ako napr. glycerín alebo 1,2-propylénglykol. Prostriedky zadržujúce vlhkosť sa používajú v koncentrácii 5 až 30 % hmotn., výhodne 10 až 20 % hmotn.

Účinná látka je v uvedených pastách prítomná s veľkosťou častíc 1 až 10.10'⁶ m, výhodne 1 až 5.10'⁶. Maximum veľkosti častíc je okolo 5.10'⁶, výhodne okolo 30.10'⁶. Veľkosti častíc sa stanovujú prostredníctvom merania rozptylu laserového svetla (napr. pomocou Malvern Mastersizer). Pasta sa získava zmiešaním jednotlivých zložiek. Jej konzistenciu je možno upravovať zvýšením alebo znížením obsahu vody. Požadovaná je pastovitá konzistencia. Tá umožňuje orálne podávanie prostriedku pomocou vhodných aplikátorov, ako striekačiek, túb alebo špachtlí.

Na výrobu pevných kompozícií sa účinná látka mieša s vhodnými nosičovými látkami prípadne s prísadou pomocných látok a uvádza do požadovanej formy.

Ako nosičové látky je možné použiť všetky fyziologicky znášanlivé pevné inertné látky. Môžu to byť anorganické i organické látky. Anorganické látky sú napríklad kuchynská soľ, uhličitany ako uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyseliny kremičité, íly, zrážaný alebo koloidný oxid kremičitý,

PP 0165-2003

32072/H fosforečnany.

Organické látky sú napríklad cukor, celulóza, potravinárske a krmivové látky ako práškové mlieko, živočíšne múčky, obilné múky a šroty, a škroby.

Pomocné látky sú konzervačné látky, antioxidanty a farbivá, ako už bolo uvedené vyššie.

Ďalšie vhodné pomocné látky sú mazadlá a klzné prostriedky ako napr. stearát horečnatý, mastenec, bentonit, látky podporujúce rozklad, ako škroby alebo zosieťovaný polyvinylpyrolidón, spojivá ako napríklad škroby, želatína alebo lineárny polyvinylpyrolidón, ako i suché spojivá ako mikrokryštalická celulóza.

Účinné látky môžu byť prítomné tiež vo forme ich vyššie uvedených pevných alebo kvapalných kompozíciách v kapsulách.

Účinné látky môžu byť použité tiež vo forme aerosólov. Pritom sa účinná látka vo vhodnej kompozícii jemne rozdeľuje pod tlakom.

Môže byť výhodné použiť účinné látky v kompozíciách, ktoré uvoľňujú účinnú látku oneskorene.

Účinná látka sa podáva súčasne s krmivom a/alebo pitnou vodou.

Ku krmivám patria jednotlivé krmivá rastlinného pôvodu, ako napríklad seno, repa, obilie, obilné vedľajšie produkty, jednotlivé krmivá živočíšneho pôvodu ako napríklad mäso, tuky, mliečne produkty, kostná múčka, rybie produkty, a ďalej jednotlivé krmivové prípravky ako vitamíny, bielkoviny, aminokyseliny, napr. DL-metionín, soli ako vápno a kuchynská soľ. Ku krmivám patria tiež doplnkové, hotové a zmesové krmivá. Tie obsahujú jednotlivé krmivá v zložení, aké zaisťuje vyváženú výživu z hľadiska prísunu energie a bielkovín, ako i prísun vitamínov, minerálnych solí a stopových prvkov.

Koncentrácia účinných látok v krmive je zvyčajne asi 0,01 až 500 ppm, výhodne 0,1 až 50 ppm.

Účinné látky sa môžu pridávať ku krmivu ako také alebo vo forme predzmesi alebo krmivových koncentrátov.

PP 0165-2003

32072/H

Predzmesi a krmivové koncentráty sú zmesi účinnej látky s vhodnou nosičovou látkou.

K nosičovým látkam patria jednotlivé krmivá alebo ich zmesi.

Navyše môžu obsahovať ďalšie pomocné látky, ako napr. látky, ktoré regulujú tekutosť a miešateľnosť, ako napríklad kyselina kremičitá, bentonit a lignosulfonát. Okrem toho sa môžu pridávať antioxidanty ako BHT alebo konzervačné prostriedky, ako napríklad kyselina sorbová alebo propionát vápenatý.

Koncentráty na aplikáciu pitnou vodou musia byť namiešané tak, aby pri zmiešaní s pitnou vodou vznikol číry roztok alebo stabilná homogénna suspenzia.

Ako nosičové látky sú vhodné vo vode rozpustné látky (krmivové prísady), ako napríklad cukry alebo soli (napr. citráty, fosforečnany, kuchynská soľ, uhličitan sodný).

Môžu obsahovať rovnako antioxidanty a konzervačné prostriedky.

Účinné látky sú vhodné pri prekvapivo nízkej toxicite, pre teplokrvné zvieratá, podľa vynálezu na liečenie parazitických protozoí, ktoré sa vyskytujú v chove zvierat úžitkových, chovných, zoologických, laboratórnych, pokusných a domácich zvierat.

Pritom sú účinné proti všetkým alebo niektorým vývojovým štádiám škodca ako i proti rezistentným a normálne citlivým kmeňom. Liečením parazitických protozoí sa obmedzí výskyt chorôb, úhyn a zníženie výnosu (napr. pri výrobe mäsa, mlieka, vlny, kože, vajec, medu atď.), použitie účinnej látky teda umožňuje hospodárnejší a jednoduchší chov zvierat.

K parazitickým protozoiam patria:

Mastigofora (flagelata) ako napr. trypanosomatidae, napr. Trypanosoma brucei,

T. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum,

T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L.

tropica, a napr. trichomonadidea, napr. Giardia lamblia, G. canis.

PP 0165-2003

32072/H

Sarcomastigophora (Rhizopoda) ako napríklad entamoebidae, napr. Entamoeba histolytica, hartmanellidae, napr. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.

Apicomplexa (Sporozoa), ako napríklad eimeridae, napr. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloinghi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallapavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. média, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Neospora canninum, H. hugesi, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec., ako napr. toxoplasmadidae, napr. Toxoplasma gondii, Sarcocystidae, napr. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis ako napr. leucozoidae, napr. Leucozytozoon simondi, plasmodiidae, napr. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., piroplasmea, napr. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., adeleina, napr. Hepatozoa canis, H. spec. Ďalej myxospora a mikrospora, napr. Glugea spec., Nosema spec.

Ďalej, Pheumocystis carinii, a ciliofora (ciliata), napr. Balantidiuk coli, Ichtyophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné tiež proti protozoám, ktoré sa vyskytujú ako parazity hmyzu. Patria k nim napríklad parazity kmeňa mikrosporidia, najmä rod Nosema. Je možné uviesť najmä Nosema apis u medonosných včiel.

Zvlášť je potrebné uviesť protozoa rodov a druhov, ktoré vedú k subklinickým infekciám u prasiat, najmä Trypanosoma congolense simae, T. vivax vivax, T. congolense congolense, T. brucei evansi, Tritrichomonas suis,

PP 0165-2003

32072/H

Tríchomitis rotunda, Tetratrichomonas buttrei, Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.

K úžitkovým a chovným zvieratám patria cicavce, ako napríklad hovädzí dobytok, kone, ovce, prasatá, kozy, ťavy, byvoly, osly, králiky, daniele, soby, kožušinové zvieratá, napríklad norky, činčily a medvedík čistotný, vtáky, ako napríklad sliepky, husi, moriaky, kačice, holuby a vtáky pre chov v domácnosti alebo ZOO. Ďalej k nim patria úžitkové a okrasné ryby. Zvlášť je potrebné menovať prasatá všetkých druhov, poddruhov a rias.

K laboratórnym a pokusným zvieratám patria myši, krysy, morčatá, zlaté škrečky, psy a mačky.

K domácim zvieratám patria psy a mačky.

K rybám patria úžitkové, chovné, akvarijné a okrasné ryby akéhokoľvek veku, ktoré žijú v sladkej a slanej vode. K úžitkovým a chovným rybám patrí napríklad kapor, úhor, pstruh, belica, losos, pleskáč, nosáľ, platesa, jalec hlavatý, kambala, platesa, halibut, japonská platesa (Seriola Quinqueradiata), japonský úhor (Anquilla japonica), morský pleskáč (Pagurus major), morský ostriež (Dicentrarchus labrax), šedá parma (Mugilus cephalus), pompano, zlatý morský ostriež (Sparus aurata), Tilapia spp., cichlidy ako napríklad plagioscion, riečny sumec. Zvlášť vhodné sú prostriedky podľa vynálezu na ošetrovanie násady rýb, napr. kaprov dĺžky 2 až 4 cm. Veľmi vhodné sú tieto prostriedky tiež na kŕmenie úhorov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady objasňujú vynález bez toho aby ho obmedzovali.

Skúšky účinkov ponazurilu v porovnaní s toltrazurilom

A. Účinok ponazurilu proti umelo vyvolaným infekciám sliepok Eimeria

PP 0165-2003

32072/H tenella, E. maxima a E. acervulina:

Cieľom týchto skúšok bolo testovanie účinku ponazurilu proti umelej zmiešanej infekcii (Eimeria tenella, E. maxima a E. acervulina) v sliepkach za podmienok chovu v klietkach.

Skupiny vždy 44 vtákov (4 opakovania vždy s 11 zvieratami) boli v deň 14 infikované sporulovanými oocystami. Odo dňa 10 až 24 resp. 17 až 24 bol aplikovaný ponazuril. Bolo použité trojité dávkovanie do krmiva v oboch časových intervaloch ošetrovania: 5 ppm, 10 ppm a 20 ppm. Úspech ošetrovania bol určený rôznymi klinickými a parazitologickými parametrami, včítane úmrtnosti v dôsledku kokcidiózy a vylučovania oocýst vo výkaloch.

Infekcie boli mierne až silné. Úmrtnosť v dôsledku kokcidiózy bola 20 % neošetrenej kontrolnej vzorky. Pri všetkých dávkovaniach a dobách ošetrovania bola infekcia kontrolovaná. Stupeň kontroly pritom bol závislý priamo od dávkovania a začiatku ošetrovania. Skorší začiatok ošetrovania významne znižoval parazitologický nález (vylučovanie a počet lézií) a zlepšoval technické parametre (prírastok telesnej hmotnosti a využitie krmiva). Najvyššie dávkovanie (20 mg ponazurilu v krmive) vykazovalo najlepšie výsledky. Toto dávkovanie zodpovedalo dávkovaniu asi 3,5 mg/kg telesnej hmotnosti a deň.

B. Skúška účinku v poľných podmienkach ponazurilu v porovnaní s toltrazurilom na ošetrovanie prirodzenej infekcie jahniat kokcidiózou:

Skupina (infekcia/ošetrenie)	Infekcia (parazit/cesta)	Ošetrovanie (kompozícia/ dávka)	Zvieratá (druh/počet/chov)	Parameter
2 skupiny, ktoré	infekcia	hmotnostné	ovce/10 až 24	vylučovanie
boli v deň 7	Eimeria spp.	5 %	zvierat na skupinu	oocýst,
ošetrené	na paši	suspenzie,	(159 oviec	úmrtnosť,
vpravením	(najdôležitejšie	20 mg/kg	celkom)/ skúška	konzistencia
toltrazurilu	druhy E.		v poľných	exkrementov,
	ovinoidalis a E.		podmienkach	prírastok
3 skupiny, ktoré	crandalis)í	hmotnostné		hmotnosti
boli v deň 7	prirodzená	5 %
ošetrené	infekcia	suspenzie,
vpravením		20 mg/kg
ponazurilu
3 skupiny
neošetrené

PP 0165-2003

32072/H

Cieľom pokusu bolo porovnať účinok toltazurilu a ponazurilu pri prirodzených infekciách pôvodcom rodu Eimería.

Účinné látky boli porovnané v troch po sebe nasledujúcich experimentoch:

Experiment 1: neošetrovaná kontrolná vzorka - toltrazuril 20 mg/kg - ponazuril 20 mg/kg

Experiment 2: neošetrovaná kontrolná vzorka - ponazuril 20 mg/kg

Experiment 3: neošetrovaná kontrolná vzorka - toltrazuril 20 mg/kg - ponazuril 10 mg/kg

Ako hlavný parameter bolo využité vylučovanie oocýst a konzistencia exkrementov.

Infekčný tlak bol v časovom rozmedzí skúšok malý. Ako toltrazuril, tak tiež ponazuril boli za testovacích podmienok plne účinné.

C. Účinok toltrazurilu a ponazurilu na ošetrovanie experimentálnych infekcií Isospora suis u prasiatok.

Cieľom týchto skúšok bolo testovanie účinku rôznych dávkovaní toltrazurilu a ponazurilu proti kokcidióze prasiatok.

skupiny (A a B) trojtýždňových prasiatok boli v deň 0 infikované prostredníctvom žalúdočnej sondy oocystami Isospora suis množstvo 5.10³. Skupina C bola ponechaná ako neinfikovaná, neošetrovaná kontrolná vzorka.

Všetky skupiny obdržali toltrazuril resp. ponazuril ako jednotlivú dávku zodpovedajúcu individuálnej telesnej hmotnosti v deň 3 po infekcii.

Skupina A i. toltrazuril 10 mg/kg telesnej hmotnosti

II. toltrazuril 20 mg/kg telesnej hmotnosti Skupina B I. ponazuril 10 mg/kg telesnej hmotnosti

PP 0165-2003

32072/H

II. ponazuril 20 mg/kg telesnej hmotnosti Skupina C nepodávané nič

Deň	Koprologická skúška MacMaster
-3 0 3 4 5 6	7	9	11	13	15	17	19	21
Skupina	I.	1.								-	-
A		2.								-	-
		3.								-	-
		4.								-	-
	II.	1.								-	-
		2.								-	-
		3.								-	-
		4.								-	-
Skupina	I.	1.								-	-
B		2.								-	-
		3.									-
		4.								-	-
	II.	1.								-	-
		2.								-	-
		3.								-	-
		4.								-	-
Skupina	I.	1.	----- 0,2	0,3	4,8	38	72	74	78	48,8	12
C		2.	- - - - - 0,3	0,3	1,1	46	98	84,6	86	62,4	10
		3.		0,2	1,8	57,5	102	98	88	46,8	9,6
		4.	----- 0,1	0,4	5,6	61	144	116	82,4	38,8	7,2

Porovnanie toxicity sulfidu (toltrazuril) s príslušným sulfónom (ponazuril)

Nasledujúce údaje o toxicite boli stanovené podľa predpisu OECD/GLP, najmä OECD 414, 401 a 408. Testy teratogenity zlúčenín sa uskutočňovali podľa US predpisu „Teratogenicity study“, Guidelines for Registering Pesticides in the U.S.A., U.S. Enviromental Protection Agency, Hazard Evaluation: Human

PP 0165-2003

32072/H and Domestic Animals; U.S. Federal Register, zv. 43, odst. 163.83-3, prijatého v novembri 1982.

Test	Toitrazuril cf₃ s	Ponazuril cf₃ O—S^⁰
	M h₃c	O H -N >0 ΓΛ o ch₃	⁰—\ h₃c	O H Λ ^^N\ 2—N 4=0 0 ch₃
	Dávkovanie (NOEL)	NOEL mg/kg telesnej hmotnosti	Dávkovanie (NOEL)	NOEL mg/kg telesnej hmotnosti
LD 50 krysy p.o.	1600-5000 mg/kg telesnej hmotnosti	<1000	>5000	5000
subchronická dávka, krysy	0, 15, 60, 240 ppm	1,1	0, 50, 150, 250, 1000, 4000 ppm	11,2
subchronická dávka, psy	0, £5, 4,5, 13,5 mg/kg telesnej hmotnosti	1,5	0, 200, 1000, 5000 PPm	8,3
teratogénna dávka, krysy	0,1, 3, 10, 30 mg/kg telesnej hmotnosti	1,0	10, 30, 90, 300 mg/kg telesnej hmotnosti	90
teratogénna dávka, králiky	0, 0,5, 0,75, 1,2, 3, 10 mg/kg telesnej hmotnosti	2,0	10, 30, 90, 300 mg/kg telesnej hmotnosti	30

Príklady výroby

Všeobecný postup výroby

Ďalej uvedené suspenzie môžu byť vyrobené nasledujúcim postupom:

Látky sa zmiešajú dohromady za vzniku homogénnej suspenzie a nastaví sa pH v požadovanom rozsahu. Stabilizátor suspenzie bentonit resp. alginát sodný sa prípadne zapracuje pri asi 80 resp. asi 40 °C. Po vyrobení sa suspenzia môže naplniť do vhodných nádob.

Množstvá uvedené v receptúrach sú vždy v gramoch.

PP 0165-2003

32072/H

Príklad 1 (suspenzia) ponazuril mikrojemný 10,0 polyoxyl-35-Castorol 5,0 metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,075 propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,025 nátriumkarboxymetylcelulóza 1,0 demineralizovaná voda do 100,0 g

Príklad 2 (suspenzia) ponazuril mikrojemný 1,0 metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,075 propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,025 alginát sodný* 1,0 demineralizovaná voda do 100,0 g * zapracovaný pri 40 °C

Príklad 3 (suspenzia) ponazuril mikrojemný 50,0 bentonit** 3,5 xantán 3,0 dioktylnátriumsulfokcinát 2,5 simethicon-emulzia 1,0 benzoát sodný 2,0 propionát sodný 2,0 prášková kyselina citrónová 4,0-10,0

1,2-propylénglykol 105,0 demineralizovaná voda do 1030,0 g

Hodnota pH bola nastavená prostredníctvom zodpovedajúceho dávkovania kyseliny citrónovej na 3,4 až 4,2.

PP 0165-2003

32072/H

Ako odporúča výrobca, bentonit sa výhodne najprv zahreje vo vodnej suspenzii na 80 °C a po napučaní sa spracuje s ostatnými prísadami na suspenziu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY triazíntriónsulfóne^r vzorca (I)

O=S

O •N h

O

N \

CH₃ kde

R¹ znamená halogénalkyl

R² znamená alkyl, alkoxyskupinu, halogén alebo skupinu SO₂N(CH₃)2,

Λ· * ako aj ich fyziologicky znášanlivých soll· na použitie na liečenie kokcidiózy zvierat.
2. Použitie zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu prostriedkov proti kokcidióze.
3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 sa aplikujú vo forme orálnej vodnej suspenzie.
4. Prostriedok na použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ide o orálne aplikovateľné vodné suspenzie zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1.
5. Prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ide o vodné suspenzie.
6. Prostriedok podľa nároku 4, obsahujúci

A) zlúčeniny vzorca (I) v koncentrácii 0,1 až 30 % hmotn., výhodne 1 až 10 % hmotn.,

B) stabilizátory suspenzie, ako napr. bentonit a/alebo xantány v koncentrácii

PP 0165-2003

32072/H- 6.10.2003 vždy 0,01 až 5 % hmotn., výhodne 0,05 až 1 % hmotn.,

C) prípadne zmáčadlá iónového alebo neiónového druhu v koncentrácii 0,01 až 5 % hmotn., výhodne 0,1 až 0,5 % hmotn.,

D) prípadne odpeňovadlá napríklad na báze silikónu v koncentrácii 0,01 až 5 % hmotn., výhodne 0,05 až 0,5 % hmotn.,

E) prípadne prostriedky zadržujúce vlhkosť v koncentrácii 1 až 30 % hmotn., výhodne 5 až 20 % hmotn.,

F) prípadne konzervačné látky alebo tiež ich kombinácie v koncentrácii 0,001 až 5 % hmotn., výhodne 0,1 až 0,5 % hmotn.,

G) prípadne kyslé alebo zásadité látky v potrebných koncentráciách pre nastavenie pH.