KR100803078B1 - 콕시디아증을 퇴치하기 위한 트리아진트리온 설폰의 용도 - Google Patents

콕시디아증을 퇴치하기 위한 트리아진트리온 설폰의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 가축 특히 돼지에서 콕시디아증을 구제하기 위한 트리아진트리온의 특정 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

콕시디아증을 퇴치하기 위한 트리아진트리온 설폰의 용도{Use of triazinetrione sulfones for combating coccidiosis}
본 발명은 동물에서 콕시디아증을 구제하기 위한 트리아진트리온의 특정 유도체의 용도에 관한 것이다.
콕시디아증은 가축에서 빈번하게 발생하는 감염증으로 예를 들면 돼지에서 콕시디아 (Coccidia) 속, 사르코스포리디아(Sarcosporidia) 속 및 톡소플라스마(Toxoplasma) 속의 프로토조아에 의해 유발되는 무증상(subclinical) 감염은 전세계적으로 만연되어 있다. 그러나 예를 들면, 이소스포라 스이스(Isospora suis) 감염은 단지 최근에 새끼 돼지의 설사병의 원인으로 밝혀졌으며 집중적으로 연구중에 있다. 통상 감염은 암컷의 모 돼지로부터 새끼 돼지로 또는 낭포에 의해 각각 두개의 스포로조아이트(Sporozoite)와 함께 각각 두개의 스포로시스트(sporocyst)를 포함하는 새끼 돼지로부터 새끼 돼지로 발생한다. 기생충 단계는 소장 융모의 표피세포에서 증식하지만, 소장외 단계는 또한 간, 지라 및 림프관에서 검출된다. 상기 질환의 임상적 소견은 소장의 표피세포의 괴사성 염증성 파괴 및 이에 의한 소화 및 흡수의 광범위한 간섭를 포함한다. 급성 질환은 통상 2-3주령 생명체에서 발생하는 수성, 백색 또는 황색 악취성 설사를 특징으로 한다. 감염된 새끼 돼지의 체중은 감소한다. 이 질환에 대한 처리법 및 치료법이 현재까 지 해결되지 못하였다. 항생제는 효능이 없다; 설폰아미드가 제안되었지만 통상 치료가 매우 늦다. 다른 처리법에 대한 가능성은 없다: 시험적으로 감염된 새끼 돼지에 모네신, 암프로리움 또는 프라졸리돈을 투여하여 질환을 예방하는 것은 불가능하였다. 최근 연구에서 우수한 위생상태에도 불구하고 92% 이하의 모든 새끼에서 이소스포라 스이스(Isospora suis)를 일부 유니트에서 확인할 수 있었다.
다수의 공개문헌, 특히 DE-OS 27 18 799, 25 09 037, 25 32 363, 24 13 722, WO 99/62519에 트리아진트리온의 다양한 유도체가 가축에서 콕시디아증의 구제에 적절하다고 공지되어 있다.
다수의 공개문헌, 예를 들면, Driesen et al., Australian Vet. J., 72 (4) 139-141, 1995; Rommel et al., Int. J. of Parasit., 17, 639-647, 1987; Haberkorn und Mundt, Prakt. Tierarzt, 69 (4), 46, 49-51, 1988 에 특정 트리아진트리온 유도체, 톨트라주릴이 돼지에서 콕시디아증( 이소스포라 스이스(Isospora suis)의 구제에 적절하다고 공지되어 있다.
예를 들면, 작용 수준, 작용지속기간, 작용 범위, 적용 범위, 독성, 다른 활성 성분과의 배합, 제형 보조제 또는 합성제(synthesis)와의 배합과 관련되는 현 약제학적으로 충족되어야 하는 다양한 요건, 가능한 내성 발생율 때문에 상기 물질에 대한 개발은 불안전한 것으로 여겨지고 있고 일부에서는 공지된 화합물보다 잇점을 갖는 신규한 화합물에 대하여 계속적으로 요구하고 있다.
놀랍게도 낮은 포유동물 독성과 함께 매우 우수한 콕시디아증 효능을 갖는 하기 화학식(I)의 트리아진트리온 설폰, 및 그의 생리학적으로 내성인 염이 발견되 었다:
Figure 112003003279211-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로게노알킬이고,
R2는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 SO2N(CH3)2을 나타낸다.
DE-OS 27 18 799, 25 09 037, 25 32 363, 24 13 722, WO 99/62519에 기재된 방법에 의해 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있었다.
화학식(I)의 화합물은 본 발명에 따라 가축 포유동물에서 콕시디아증 치료를 위해 사용되는 경우 본 분야의 상태에서 공지된 화합물과 비교하여 놀랍게도 낮은 독성을 보이고, 따라서 상기 용도에서 공지된 화합물보다 우수하다.
동물에서 콕시디아증을 구제하기 위하여 사용되는 화학식(I)의 화합물은
R1은 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬을 나타내고,
R2는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 또는 SO 2N(CH3)2을 나타내는 것, 및 그의 생리학적으로 내성인 염이 바람직하다.
본 발명에 따라 특히 바람직하게 사용되는 화학식(I)의 화합물은
R1은 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬을 나타내고,
R2는 C1-C4-알킬을 나타내는 것, 및 그의 생리학적으로 내성인 염이다.
본 발명에 따라 매우 특히 바람직하게 사용되는 화학식(I)의 화합물은
R1은 C1-C4-퍼할로게노알킬을 나타내고,
R2는 메틸 또는 에틸을 나타내는 것, 및 그의 생리학적으로 내성인 염이다.
특히, 명칭이 포나주릴인 하기 화학식
Figure 112003003279211-pct00002
의 화합물의 사용이 매우 특히 바람직하다.
적절하게는 화학식(I)의 화합물은 치환체의 성질 및 수에 따라 가변 조성물중 기학 및/또는 광학 이성체 또는 위치 이성체 또는 이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 순수한 이성체 및 이성체 혼합물의 용도가 본 발명에 따라 주장된다.
바람직, 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직한 화합물은 하기에 바람직, 특 히 바람직하거나 매우 특히 바람직하게 언급된 치환체를 갖는 것이다.
바람직, 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직하게 언급된 것을 포함하는 R1의 정의에서 언급된 할로게노알킬 라디칼중 바람직한 것은 각 경우에서 차례로 플루오로알킬 라디칼이다.
그러나, 통상의 상기에 언급되거나 바람직한 범위에서 언급된 라디칼 정의 및 설명은 각 범위 및 바람직한 범위를 언급하기 위하여 서로 원하는 것으로 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따라 콕시디아증에 대하여 사용하기 위하여 모든 통상의 제형으로 전환될 수 있고 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 이와 관련하여 경구 투여, 특히 경구 수성 현탁액으로서 투여하는 것이 바람직하다.
바람직한 투여량은 치료하고자 하는 동물의 체중 1kg당 활성 성분 1-500mg이고, 특히 바람직한 투여량은 10 내지 200mg/kg이고 매우 특히 바람직한 투여량은 20-100mg/kg이다.
동물에 적절한 제제는 하기와 같다:
주사용 액제, 경구용 액제, 희석후 경구 투여하기 위한 농축액, 피부 또는 체강내 사용하기 위한 액제, 붓는 제제(pour-on formulation), 겔과 같은 액제;
경구 또는 피부용 및 주사용 유제 및 반고형 제제; 반고형 제제의 예는 현탁제, 페이스트;
활성 성분이 연고 베이스 또는 수유 또는 유수 유제(oil-in-water or water-in-oil) 베이스중 공정된 제제;
산제, 프리믹스 또는 농축물, 과립제, 펠릿, 정제, 블루스, 캅셀제와 같은 고형 제제; 에어로졸 및 흡입제.
주사용 액제는 정맥내, 근육내 및 피하 투여된다.
주사용 액제는 활성 성분을 적절한 용매중 용해시키고 가능하게는 용해제, 산, 염기 완충염, 항산화제, 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조된다. 액제는 여과에 의해 멸균되거나 필요하다면 살균처리되어 제조되고 병포장된다.
언급될 수 있는 용매는 하기와 같다: 생리학적으로 내성인 용매, 예로서 물, 알코올 예로서 에탄올, 부탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸피롤리돈, 글리세롤 포르말, 솔케탈 (=이소프로필리덴글리세롤), 디메틸아세트아미드, 2-피롤리돈, 테트라글리콜(=테트라하이드로푸릴 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르) 및 그의 혼합물.
적절한 경우 활성 성분은 또한 주사용으로 적절한 생리학적으로 내성인 식물유 또는 합성 오일에 용해될 수 있다.
언급될 수 있는 용해제는 하기와 같다: 주된 용매중에서 활성 성분의 용해를 촉진시키거나 그의 침전을 억제시키가는 용매. 예로서 폴리비닐피롤리돈, 폴리에톡시화된 카스토르 오일, 폴리에톡시화된 소르비탄 에스테르.
방부제의 예는 하기와 같다: 벤질 알코올, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조 에스테르, n-부탄올, 및 벤조산, 프로피온산 또는 소르브산과 같은 보존적 성 질을 갖는 유기산 및 그의 염. 적절한 경우 방부제는 또한 두개 이상의 제제와의 배합물로서 사용될 수 있다.
경구용 액제를 직접 사용한다. 농축물은 사용 농도로 희석된 후 경구적으로 사용된다. 경구용 액제 및 농축물은 멸균 조작없이 가능한 주사용 액제에 대하여 기술된 바와 같이 제조된다.
피부 또는 체강에 사용하기 위한 액제는 붓거나, 칠하거나, 문지르거나 분무하거나 침지시켜 사용할 수 있다. 이들 용매는 주사용 액제에 대하여 상기 기재된 바와 같이 제조된다. 이는 특히 제조시 농후제를 가하는 것이 유리하다.
농후제는 하기와 같다: 농후제 예로서 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트, 유기 농후제 예로서 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알코올 및 그의 코폴리머, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 크산탄.
겔은 피부에 적용되거나 분무되거나 체강에 유입된다. 겔은 주사용 액제에 대하여 상기 기재된 바와 같이 제조된 액제를 충분한 농후제와 혼합하므로써 제조되어 연고와 같은 점조도(consistency)를 갖는 투명한 조성물을 생성한다.
붓는 제제를 피부의 제한된 부위에 붓거나 분무하고, 이 경우 활성 성분은 피부를 침투하여 전신 작용을 하거나 신체 표면에 분포한다.
붓는 제제는 피부에 적합한 적절한 용매 또는 용매 혼합물중 활성 성분을 용해, 현탁시키거나 유화시켜 제조된다. 추가의 부형제 예로서 착색제, 흡수-촉진 물질, 항산화제, 빛 안정제, 결합제를 적절한 경우 첨가한다.
언급될 수 있는 용매는 하기와 같다: 물, 알카놀, 글리콜, 폴리에틸렌 글리 콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 방향족 알코올 예로서 벤질 알코올, 페닐에탄올, 페녹시에탄올, 에스테르 예로서 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트;
에테르 예로서 알킬렌 글리콜 알킬 에테르 예로서 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 케톤 예로서 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물성 또는 합성 오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-1,3-디옥산.
착색제는 가축상에서 사용되기 위해 허가받은 것으로 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제이다.
흡수-촉진 물질은 DMSO, 도포용 오일(spreading oil) 예로서 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 페라르고네이트, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드, 지방 알코올.
항산화제는 설파이트 또는 메타바이설파이트 예로서 포타슘 메타바이설파이트, 아스코르브산, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 토코페롤.
빛 안정제의 예는 벤조페논 또는 노바티솔산 부류의 물질이다.
결합제의 예는 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 천연 폴리머 예로서 알기네이트, 겔라틴이다.
유제는 경구, 피부 또는 주사제로 사용될 수 있다.
유제는 수유형 또는 유수형이다.
이는 활성 성분을 하나의 상에 용해시키고 이를 적절한 유화제 및 적절한 경우 추가의 부형제 예로서 착색제, 흡수-촉진 물질, 방부제, 항산화제, 빛 안정제, 점성-증진제의 도움으로 균질화하여 제조한다.
소수성 상(오일)을 하기에 언급할 수 있다: 파라핀 오일, 실리콘 오일, 천연 식물성 오일 예로서 참기름, 아몬드 오일, 카스토르 오일, 합성 트리글리세리드 예로서 카프릴/카프르산 바이글리세리드, 쇄 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 특별하게 선택된 다른 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물, 포화 또는 불포화, 또한 가능하게는 하이드록실-그룹 함유 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, C8/C10-지방산의 모노- 및 디글리세릴드.
지방산 에스테르 예로서 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라울레이트, 디프포필렌 글리콜 퍼라르고네이트, 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방산을 갖는 중쇄의 분지형 지방산 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 알코올을 갖는 카프릴/카프리 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레이트, 데실 올레이트, 에틸 올레이트, 에틸 락테이트, 왁스성 지방산 에스테르 예로서 인공 덕 프린 글랜드 오일(duck preen gland oil), 비부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 특히 관련되는 에스테이트 혼합물.
지방 알코올 예로서 이소트리데실 알코올, 2-옥틸돌데카놀, 세틸스테아릴 알코올, 올레일 알코올.
지방산 예를 들면 오레산 및 그의 혼합물.
친수성 상으로서 하기에 언급될 수 있다:
물, 알코올, 예로서 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨 및 그의 혼합물.
유화제로서 하기에 언급될 수 있다: 계면 활성제(유화제 및 습윤제 포함), 예로서,
1. 비이온성, 예로서 폴리에톡실화된 카스토르 오일, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르,
2. 양쪽성 예로서 디-Na N-라우릴-β-이미노디프로피노네이트 또는 렉시틴,
3. 음이온성 예로서 Na-라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토포스포르 에스테르 모노에타놀아민 염,
4. 양이온성 예로서 세틸트리메틸암모늄 클로라이드.
추가의 적절한 부형제는
점성-증진 및 유화-안정 물질 예로서 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 비닐 에테르 및 말레 안하이드라이드의 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카 또는 언급된 물질의 혼합물.
현탁액은 경구, 피부에 또는 주사용으로 사용될 수 있다. 이는 적절한 경우 추가의 부형제 예로서 습윤제, 소포제, 착색제, 흡수-촉진 물질, 현탁 안정제, 방부제, 항산화제, 빛-안정제, 보습제를 첨가하여 액상 담체중 활성 성분을 현탁시 켜 제조된다.
경구 투여할 수 있는 있는 현탁액이 바람직한 것을 언급될 수 있으면, 이는 하기를 포함한다:
A) 0.1 내지 30중량%, 특히 바람직하게 1 내지 10중량% 농도의 화학식(I)의 화합물.
B) 각각 0.01 내지 5중량%, 특히 바람직하게 0.05 내지 1중량% 농도의 예로서 벤토나이트 및/또는 크산탄과 같은 현탁액 안정제.
C) 적절한 경우, 0.01 내지 5중량%, 특히 바람직하게 0.1 내지 0.5중량% 농도의 이온성 또는 비이온성 습윤제.
D) 적절한 경우, 0.01 내지 5중량%, 특히 바람직하게 0.05 내지 0.5중량% 농도의 예로서 실리콘 기제의 소포제.
E) 적절한 경우, 1 내지 30중량%, 특히 바람직하게 5 내지 20중량% 농도의 보습제.
F) 적절한 경우, 0.001 내지 5중량%, 특히 바람직하게 0.1 내지 0.5중량% 농도의 방부제 또는 그의 다른 배합물.
G) pH를 조절하기 위하여 필요한 농도의 산 또는 염기성 물질.
언급될 수 있는 액상 담체는 약제학적으로 허용가능하고 활성 성분 또는 활성 성분들이 그중 소량만 용해되거나 용해되지 않는 한 본 명세서에 앞서 언급된 용매 및 용매의 균질 혼합물이다. 물이 바람직하게 사용된다.
경구 투여될 수 있는 현탁제로서 언급될 수 있는 습윤제(분산제)는 하기와 같은 계면활성제이다:
1. 음이온성 예로서 Na 라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토포스포르 에스테르 모노에타놀아민 염, 리그닌설포네이트 또는 디옥틸 설포숙신네이트,
2. 양이온성 예로서 세틸트리메틸암모늄 클로라이드,
3. 양쪽성 예로서 디-Na N-라우릴-β-이미노디프로피노네이트 또는 렉시틴,
4. 비이온성, 예로서 폴리에톡실화된 카스토르 오일, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르, PluronicR
적절한 소포제는 실리콘 기제의 것, 예로서 디메티콘 또는 시메티콘이다.
사용될 수 있는 현탁액 안정제는 예를 들면, 앞서 언급된 점성-증진제이다.
통상의 보습제를 사용할 수 있고, 사용할 수 있는 것의 예는 하기와 같다: 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 당 알코올 예로서 소르비톨, 당 예로서 수크로오스.
적절한 방부제는 당업자에게 공지되어 있다: 예는 이미 앞서 언급된 것이다: 보존적 성질을 갖는 유기산이 바람직하게 사용되고, 예로서 벤조산, 프로피온산 또는 소르브산 및 그의 염이다. 방부제는 또한 두개 이상의 제제와의 배합물로서 사용될 수 있고, 언급될 수 있는 바람직한 예는 소듐 프로피오네이트 및 소듐 벤조에이트의 배합물이다.
pH를 조절하기 위한 적절한 산 또는 염기성 물질은 통상의 약제학적으로 허 용가능한 산, 염기 및 완충액이다.
언급될 수 있는 산은 예를 들면, 염산, 시트르산 및 타르타르산이다. 언급될 수 있는 염기는 예를 들면 알칼리 금속 하이드록시드 예로서 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 및 알칼리토금속 탄산칼슘염 예를 들면 탄산나트륨, 및 아민 예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민이다.
적절한 완충 시스템의 예는 포스페이트 기제의 것이다.
pH는 바람직하게 2 내지 10 범위, 특히 3 내지 7 범위이다.
활성 성분은 바람직하게 현탁액중에서 미세화된 형태로 사용되고, 입자 크기 분포는 통상 0.1 내지 100μm, 바람직하게 1 내지 50μm이다.
언급될 수 있는 추가의 부형제는 앞서 언급된 바와 같다. 페이스트는 경구 또는 피부로 투여될 수 있다. 이는 그의 더욱 높은 점성도에 의해 상기 기재된 점성 현탁액 및 유제와 유동성이 상이하다. 포나주릴(=톨트라주릴 설폰)을 함유하는 페이스트는 이미 WO99/62519에 기재되어 있다.
바람직한 것으로 언급될 수 있는 것은 경구 투여될 수 있고 화학식(I)의 성분을 포함하고,
a) 활성 성분이 0.1 내지 20중량%의 농도로 입자 크기가 1 x 10-6m 및 최대 입자 크기가 50 x 10-6m로 존재하고;
b) 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염기로 중화된 약 3 x 106의 분자량 및 56 내지 68중량% 함량의 아크릴산을 갖는 폴리아크릴산이 0.1-5중량%의 농도로 존 재하고;
c) 적절한 경우 보습제는 5 내지 30중량% 농도로 존재하며;
d) 적절한 경우, 방부제는 0.01 내지 0.5중량%으로 존재하고;
e) 잔여물은 물로 100중량%로 보충된 것을 특징으로 하는 페이스트이다.
활성 성분은 5중량% 내지 20중량%, 특히 바람직하게 10중량% 내지 15중량%의 농도로 언급한 페이스트중에 존재한다.
언급한 페이스트에서 사용되는 폴리아크릴산을 바람직하게 알칼리금속 하이드록시드 또는 탄산칼슘염로 중화한다. 폴리아크릴산은 0.2중량% 내지 1중량%, 바람직하게 0.5중량%의 농도로 본 발명에 따른 제형중 존재한다. 이는 상업적으로 이용할 수 있고 예를 들면, Carbomer 934P 상품명하에 약전에 공지되어 있다.
언급한 페이스트중 바람직한 방부제는 파라-하이다르고시벤조 에스테르(파라벤) 예로서 메틸-하이드록시벤조에이트, 에틸 4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트이다. 방부제는 적절하게 보존하기 위해 단독으로 또는 배합되어 사용될 수 있다. 이는 통상 0.01-0.5중량% 농도로 존재한다.
임의로 언급한 페이스트는 예로서 글리세롤 또는 1,2-프로필렌 글리콜과 같은 보습제를 포함할 수 있다. 보습제는 5중량% 내지 30중량%, 바람직하게 10중량% 내지 20중량%의 농도로 사용된다.
활성 성분은 1 내지 10 x 10-6m , 바람직하게 1 내지 5 x 10-6m의 입자 크기로 상기 페이스트중 존재한다. 최대 입자 크기는 50 x 10-6m, 바람직하게 30 x 10-6m 이다. 입자 크기는 레이저 산란 측정(예: Malven Mastersizer 사용)으로 측정한다. 페이스트는 각각의 성분을 혼합하여 수득한다. 그의 점조도는 물 함량을 증가시키거나 감소시켜 변형될 수 있다. 페이스트성 점조도가 바람직하다. 적절한 어플리케이터 예로서 시링지, 튜브, 압설기(spatulas) 등으로 조성물을 경구 투여할 수 있도록 한다.
고형 제제의 제조하기 위하여, 활성 성분을 적절한 담체와 혼합하고, 적절한 경우 부형제를 첨가하겨 원하는 형태로 전환시킨다.
언급될 수 있는 담체는 모든 생리학적으로 내성인 고형 불활성 물질이다. 무기 및 유기 물질을 그 자체로서 사용한다. 무기 물질의 예로서 염화나트륨, 탄산칼슘염 예로서 탄산칼슘, 탄화수소, 수산화알루미늄, 실리카스, 알루미나스, 침전 또는 콜로이스성 실리콘 디옥사이드, 포스페이트이다.
유기 물질의 예는 당, 셀룰로오스, 인간 및 동물용 식품 예로서 우유 분말, 동물 사료, 분쇄 및 크러쉬된 그레인, 전분이다.
부형제는 방부제, 항산화제, 착색제이고 이는 이미 언급된 바 있다.
추가의 적절한 부형제는 윤활제 및 활택제 예로서 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 벤토나이트, 붕해-증진 물질 예로서 전분 또는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 결합제 예로서 전분, 겔라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈, 및 건성 결합제 예로서 마이크로크스탈린 셀룰로오스이다.
활성 성분은 상기 언급된 캡슐화된 고형 또는 액상 제형 형태로 존재할 수 있다.
활성 성분은 또한 에어로졸의 형태로 사용될 수 있다. 이 목적으로 위해 활성 성분을 압력하에 적절한 제형으로 미세하게 분산시킨다.
또한, 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 제형중 활성 성분을 사용하는 것이 이로울 수 있다.
활성 성분은 바람직하게 식품 및/또는 식수와 함께 투여된다.
식품은 건초, 비트, 시리얼, 시리얼 제품과 같은 식물 기원의 사료 성분, 미트, 패트, 유제품, 뼈 제품, 어류 제품과 같은 동물 기원의 사표 성분, 또는 비타민, 단백질, 아미노산, 예로서 DL-메티오닌과 같은 사료의 성분, 염 예로서 탄산칼슘 및 염화나트륨을 포함한다. 또한 식품은 보충의 제형화되고 혼합된 사료를 포함한다. 이는 에너지 및 단백질 공급 및 비타민, 미네랄 염 및 미량 원소의 공급에 의해 균형잡힌 섭식을 보장하는 조성물내 사료를 포함한다.
식품중 활성 성분의 농도는 통상 약 0.01 내지 500ppm, 바람직하게 0.1 내지 50ppm이다.
활성 성분은 또한 그 자체로 또는 프리믹스 또는 식품에 대하 농축 식품의 형태로 첨가될 수 있다.
프리믹스 및 농축 식품은 적절한 담체와 활성 성분의 혼합물이다.
담체는 사료 성분 또는 그의 혼합물을 포함한다.
추가로 예로서 유동성 및 혼성 성질을 조절하는 물질, 예로서 실리카스, 벤토나이트, 리그닌설포네이트와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 추가로 예로서 BHT와 같은 항산화제 또는 소르브산 또는 칼슘 프로피오네이트와 같은 방부제를 가질 수 있다.
식수를 통한 투여용 농축물은 투명한 용액 또는 안정화된 균질 현탁액을 식수와 혼합할 때 생성되도록 제형화되어야 한다.
따라서 적절한 담체는 수용성 물질(식품 첨가제) 예로서 당 또는 염(예를 들면, 시트레이트, 포스페이트, 염화나트륨, 탄산나트륨)이다.
또한 항산화제 및 방부제를 포함할 수 있다.
활성 성분은 본 발명에 따라 온혈동물 종에 대하여 놀라울 정도의 낮은 독성을 갖는 한 농업 및 사육용 동물, 동물원, 실험용 및 시험 동물 및 애완동물중 동물 처리 및 가축 사육에서 출현하는 기생 프로토조아의 구제에 적절하다. 또한 페스트의 모든 또는 각개 발생 단계 및 내성 및 통상의 감수성 균주에 대하여 민감하다. 활성 성분의 사용을 통해 기생 프로토조아를 구제하여 질환, 사망 및 수행능(예를 들면 미트, 우류, 울, 하이드, 에그, 허니 등의 생산)의 감소를 저하시킴으로써 더욱 경제적이고 더욱 용이하게 동물을 처리할 수 있도록 한다.
기생성 프로토조아로는 다음과 같은 것들이 포함된다:
편모충류(Mastigophora)(플라겔라타(Flagellata)), 예를 들어, 트리파노소마티다에(Trypanosomatidae), 예컨대 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 감비엔세(T. gambiense), 트리파노소마 로데시엔세(T. rhodesiense) , 트리파노소마 콘골렌세(T. congolense), 트리파노소마 크루지(T. cruzi), 트리파노소마 에반시(T. evansi), 트리파노소마 에퀴눔(T. equinum), 트리파노소마 레위시(T. lewisi), 트리파노소마 페르카(T. percae), 트리파노소마 시미아에( T. simiae), 트리파노소마 비박스(T. vivax), 레이쉬마니아 브라실리엔시스 (Leishmania brasiliensis), 레이쉬마니아 도노바니(L. donovani), 레이쉬마니아 트로피카(L. tropica), 예를 들어 트리코모나디다에(Trichomonadidae), 예컨대 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 기아르디아 카니스(G. canis).
위족편모충류(Sarcomastigophora)(리조포다(Rhizopoda)), 예를 들어 엔타모에비다에(Entamoebidae), 예컨대 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 하르트마넬리다에(Hartmanellidae), 예를 들어 아칸타모에바 종(Acanthamoeba sp.), 하르트마넬라 종(Hartmanella sp).
포자충류(Apicomplexa)(스포로조아(Sporozoa)), 예를 들어 에이메리다에 (Eimeridae), 예컨대 에이메리아 아세르불리나(Eimeria acervulina), 에이메리아 아데노이데스(E. adenoides), 에이메리아 알라바멘시스(E. alabahmensis), 에이메리아 아나티스(E. anatis), 에이메리아 안세리스(E. anseris), 에이메리아 아를로인기(E. arloingi), 에이메리아 아샤타(E. ashata), 에이메리아 아우부르넨시스( E. auburnensis), 에이메리아 보비스(E. bovis), 에이메리아 브룬네티(E. brunetti ), 에이메리아 카니스(E. canis), 에이메리아 친칠라에(E. chinchillae), 에이메리아 클루페아룸(E. clupearum), 에이메리아 콜룸바에(E. columbae), 에이메리아 콘토르타(E. contorta), 에이메리아 크란달리스(E. crandalis), 에이메리아 데블리에키(E. debliecki), 에이메리아 디스페르사(E. dispersa), 에이메리아 엘립소이달레스(E. ellipsoidales), 에이메리아 팔시포르미스(E. falciformis), 에이메리아 파우레이(E. faurei), 에이메리아 플라베센스(E. flavescens), 에이메리아 갈 로파보니스(E. gallopavonis), 에이메리아 하가니(E. hagani), 에이메리아 인테스티날리스(E. intestinalis), 에이메리아 이로쿠오이나(E. iroquoina), 에이메리아 이레시두아(E. irresidua), 에이메리아 랍베아나(E. labbeana), 에이메리아 류카르티(E. leucarti), 에이메리아 마그나(E. magna), 에이메리아 막시마(E. maxima ), 에이메리아 메디아(E. media), 에이메리아 멜레아그리디스(E. meleagridis), 에이메리아 멜레아그리미티스(E. meleagrimitis), 에이메리아 미티스(E. mitis), 에이메리아 네카트릭스(E. necatrix), 에이메리아 니나콜리야키모바에(E. ninakohlyakimovae), 에이메리아 오비스(E. ovis), 에이메리아 파르바(E. parva ), 에이메리아 파보니스(E. pavonis), 에이메리아 페르포란스(E. perforans), 에이메리아 파사니(E. phasani), 에이메리아 피리포르미스(E. piriformis), 에이메리아 프라에콕스(E. praecox), 에이메리아 레시두아(E. residua), 에이메리아 스카브라(E. scabra), 에이메리아 종(E. spec.), 에이메리아 스티에다이(E. stiedai), 에이메리아 수이스(E. suis), 에이메리아 테넬라(E. tenella) , 에이메리아 트룬카타(E. truncata), 에이메리아 트루타에(E. truttae), 에이메리아 주에르니(E. zuernii), 글로비디움 종(Globidium spec.), 이소스포라 벨리(Isospora belli), 이소스포라 카니스(I. canis), 이소스포라 펠리스(I. felis), 이소스포라 오히오엔시스(I. ohioensis), 이소스포라 리볼타(I. rivolta), 이소스포라 종( I. spec.), 이소스포라 수이스(I. suis), 네오스포라 카니눔(Neospora caninum) , 네오스포라 휴게시(N. hugesi), 크리스티소스포라 종(Cystisospora spec.), 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spec.), 예를 들어 톡소플라스마디다에 (Toxoplasmadidae), 예컨대 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 예를 들어 사르코시스티다에(Sarcocystidae), 예컨대 사르코시스티스 보비카니스(Sarcocystis bovicanis), 사르코시스티스 보비호미니스(S. bovihominis), 사르코시스티스 네우로나(S. neurona), 사르코시스티스 오비카니스(S. ovicanis), 사르코시스티스 오비펠리스(S. ovifelis), 사르코시스티스 종(S. spec.), 사르코시스티스 수이호미니스(S. suihominis), 예를 들어 류코조이다에(Leucozoidae), 예컨대 류코지토준 시몬디(Leucozytozoon simondi), 예를 들어 플라스모디이다에 (Plasmodiidae), 예컨대 플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei), 플라스모디움 팔시파룸(P. falciparum), 플라스모디움 말라리아에(P. malariae), 플라스모디움 오발레(P. ovale), 플라스모디움 비박스(P. vivax), 플라스모디움 종(P. spec.), 예를 들어 피로플라스메아(Piroplasmea), 예컨대 바베시아 아르겐티나 (Babesia argentina), 바베시아 보비스(B. bovis), 바베시아 카니스(B. canis ), 바베시아 종(B. spec.), 테일레리아 파르바(Theileria parva), 테일레리아 종(Theileria spec.), 예를 들어 아델레이나(Adeleina), 예컨대 헤파토준 카니스(Hepatozoon canis), 헤파토준 종(H. spec.).
또한 믹소스포라(Myxospora) 및 마이크로스포라(Microspora), 예를 들어 글루게아 종(Glugea spec.), 노세마 종(Nosema spec.).
또한, 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii) 및 실리오포라 (Ciliophora)(실리아타(Ciliata)), 예를 들어 발란티디움 콜리(Balantidium coli), 이키티오프티리우스 종(Ichthiophthirius spec.), 트리코디나 종(Trichodina spec.), 에피스틸리스 종(Epistylis spec.).
본 발명에 따른 화합물은 또한 곤충에게서 기생충으로 존재하는 프로토조아에 효과적이다. 마이크로스포리다(Microsporida) 문 기생충, 특히 노세마 (Nosema) 속의 기생충이 언급될 수 있다. 특히, 꿀벌에서의 노세마 아피스 (Nosema apis)가 언급될 수 있다.
매우 특히 강조되어야만 하는 프로토조아로는 돼지에서 무증상 감염을 야기하는 속 및 종, 특히 트리파노소마 콘골렌세 시마에(Trypanosoma congolense simae), 트리파노소마 비박스 비박스(T. vivax vivax), 트리파노소마 콘골렌세 콘골렌세(Trypanosoma congolense congolense), 트리파노소마 브루세이 에반시(T. brucei evansi), 트리코모나스 수이스(Tritrichomonas suis), 트리코미투스 로툰다(Trichomitus rotunda), 테트라트리코모나스 부트레이(Tetratrichomonas buttreyi), 에이메리아 데블리에키(Eimeria debliecki), 에이메리아 수이스(E. suis), 에이메리아 스카브라(E. scabra), 에이메리아 페르미누타(E. perminuta), 에이메리아 스피노사(E. spinosa), 에이메리아 폴리타(E. polita), 에이메리아 포르치(E. porci), 에이메리아 네오데블리에키(E. neodebliecki), 이소스포라 수이스(Isospora suis), 크립토스포리디움(Cryptosporidium), 톡소플라스마 곤디 (Toxoplasma gondi), 사르코시스티스 미에셰리아나(Sarcocystis miescheriana), 사르코시스티스 수이호미니스(S. suihominis), 바베시아 트라우트만니(Babesia trautmanni), 바베시아 페론시토이(B. perroncitoi), 발란티디움 콜리(Balantidium coli)의 프로토조아가 있다.
농업 및 사육 가축은 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 막타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴, 순록과 같은 포유동물, 예를 들어 밍크, 친칠라, 너구리와 같은 모피 동물, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기와 같은 조류, 집 및 동물원에서 기르는 새 종을 포함한다. 이들로는 또한 유용한 관상용 어류가 포함된다. 이와 관련하여 모든 종, 아종 및 품종의 돼지가 특히 언급되어야 한다.
실험용 동물은 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.
애완동물은 개 및 고양이를 포함한다.
어류는 담수 및 해수에 서식하는 모든 연령의 유용한 사육용, 양어장 및 관상용 물고기를 포함한다. 유용한 사육 어류는 예를 들어 잉어, 뱀장어, 연어, 흰 물고기, 연어, 도미, 잉어과 물고기, 황어과 물고기, 황어속 물고기, 가자미, 넙치, 핼리벗, 일본산 방어(세리올라 퀸퀘라디아타(Seriola quinqueradiata)), 일본산 뱀장어(안귈라 자포니타(Anguilla japonica)), 붉은 바다 도미(파구루스 메이저 (Pagurus major)), 바다 배스(디센트라르쿠스 라브락스(Dicentrarchus labrax)), 그레이 뮬렛(뮤길루스 세팔루스(Mugilus cephalus)), 전갱이, 길트헤드 바다 도미(스파루스 아우라타(Sparus aurata)), 틸라피아 종(Tilapia spp.), 치클리드 종(chichlid species), 예를 들어 플라기오시온(plagioscion), 강 메기를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 새끼 물고기, 예를 들어 몸 길이 2 내지 4 ㎝인 잉어를 치료하는데 특히 적합하다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 뱀장어 성장에 매우 적합하다.
하기 실시예는 제한할 의도없이 본 발명을 설명하고자 제공된다:
톨트로주릴과 비교되는 포나주릴의 효능 조사:
A. 에이메리아 테넬라( E. tenella ), 에이메리아 막시마( E. maxima ) 및 에이메리아 아세르불리나( Eimeria acervulina )을 사용하여 인공적으로 감염이 유도된 닭에 대한 포나주릴의 효능
본 시험의 목적은 케이지 하우징(cage housing) 조건하에서 닭에서의 인공 혼합된 감염(에이메리아 테넬라(E. tenella), 에이메리아 막시마(E. maxima) 및 에이메리아 아세르불리나(Eimeria acervulina)에 대한 포나주릴의 효능을 시험하는 것이었다.
44마리 새의 각 그룹(각 경우에서 11마리 새의 처리군당 4마리의 리플리케이트)을 형성하고, 14일째 포자형성된 낭포로 감염시켰다. 포나주릴을 각각 10-24 또는 17-24일째 투여하였다. 양 기간에 사료내 3개의 투여량을 사용하였다: 5ppm, 10ppm 및 20ppm. 처리 결과를 콕시디아증에 의해 유발된 사망율 및 분변중 낭포 배설을 포함하는 다양한 임상적 및 기생충학적 파라미터에 의해 측정하였다.
감염은 적절하게 퍼졌다. 콕시디아증에 의해 유발된 사망율은 비처리군의 20%였다. 모든 투여량 및 처리 스케줄에 대하여 감염을 구제할 수 있었다. 구제 수준은 직접적으로 투여량 및 투여 스케줄에 의존적이었다. 초기에 처리를 개시한 경우 기생충학적 소견(낭포의 배설 및 병변의 수)은 현저하게 감소하였고 기술적 파라미터(체중 증가 및 사료 전환)는 개선되었다. 최고 투여량(사료중 20mg의 포나주 릴)이 최고의 결과를 나타내었다. 이 투여량은 약 1일당 3.5mg/kg(체중)의 것과 일치한다.
B. 자연발생적으로 감염된 콕시디아증을 갖는 방목 양의 치료에 대한, 톨트라주릴과 비교하는 포나주릴의 효능에 대한 현지조사
그룹 (감염/처리) 감염 (기생충/경로) 처리` (제형/투여량) 가축 (종/수/처리) 파라미터
7일째 물약으로서 톨트라주릴로 처리된 2그룹 목초상의 에이메리아 종(Eimeria) (주된 종 에이메리아 오비노이달리스(E.ovinoidalis)및 에이메리아 크란달리스(E. crandalis)/자연발생적 감염 5% w/v 현탁액, 20mg/kg 양/그룹당 10 내지 24마리의 동물 (총 159마리의 양)/필드 시험 낭포 배설. 사망율, 분변굳기 체중 증가
7일째 물약으로서 포나주릴로 처리된 3그룹 5% w/v 현탁액, 10 및 20mg/kg
비처리된 3그룹

본 시험의 목적은 자연발생적 에이메리아과(Eimeria) 병원균에 의한 감염에 대한 톨트라주릴 및 포나주릴의 효능을 비교하는 것이었다.
활성 성분을 연속된 3개의 시험을 통해 비교하였다:
시험 1: 비처리군-톨트라주릴 20mg/kg - 포나주릴 20mg/kg
시험 2: 비처리군-포나주릴 20mg/kg
시험 3: 비처리군-톨트라주릴 20mg/kg - 포나주릴 10mg/kg
낭포 배설 및 분변굳기를 주요 파라미터로 사용하였다. 또한 가축의 체중을 가끔 체크하였다.
조사 기간동안 감염에 대한 프레셔(pressure)는 낮았다. 톨트라주릴 및 포나주릴은 완전히 시험 조건하에서 유효하였다.
C. 이소스포라 수이스( Isospora suis )로 감염된 시험용 새끼 돼지의 처리에 대한 톨트라주릴 및 포나주릴의 효능
본 시험의 목적은 새끼 돼지의 콕시디아증에 대한 다양한 투여량의 톨트라주릴 및 포나주릴에 대한 효능을 조사하는 것이었다.
0일째 5 x 103의 이소스포라 수이스(Isospora suis)의 낭포로 3주령된 새끼돼지의 2그룹(A 및 B)을 위 튜브에 의해 감염시켰다. 그룹 C는 감염, 비처리군으로 유지시켰다.
모든 그룹은 감염 3일후 그들 개개의 체중에 따른 단일 투여량으로 톨트라주릴 및 포나주릴을 투여하였다.
그룹 A I. 톨트라주릴 10mg/kg(체중)
II. 톨트라주릴 2mg/kg(체중)
그룹 B I. 포나주릴 10mg/kg(체중)
II. 포나주릴 2mg/kg(체중)
그룹 C 비투여
Figure 112003003279211-pct00003
설파이드(톨트루주릴)와 상응하는 설폰(포나주릴)의 독성 비교:
하기 독성 데이타를 OECD/GLP 가이드라인, 특히 OECD 414, 401 및 408에 따라 측정하였다. 화합물의 기형발생에 대한 조사를 US 가이드라인-["Teratogenicity study", Guidelines for Registering Pesticides in the U. S. A., U. S. Environmental Protection Agency, Hazard Evaluation: Human and Domestic Animals. U. S. Federal Register, Vol. 43, paragraph 163.83-3, 1982년 11월 도입]에 따라 수행하였다.
Figure 112003003279211-pct00004
제조 실시예
통상의 제조 방법
하기 기술된 현탁액을 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:
균질 현탁액이 생성될 때까지 물질을 각각 교반하고 pH를 원하는 범위로 조절한다. 벤토나이트 또는 소듐 알기네이트 현탁액 안정제를 적절한 경우 약 80 또는 약 40℃에서 각각 마서레이트시켰다. 현탁액을 제조한 후 적절한 용기내 분산시킬 수 있다.
각 경우 양을 그램(g)으로 나타낸다:
실시예 1(현탁제)
포나주릴 마이크로파인 10.0
폴리옥시-35-카스토르 오일 5.0
메틸-p-하이드록시벤조에이트 0.075
프로필-p-하이드록시벤조에이스 0.025
소듐 카복시메틸셀룰로오스 1.0
물 100g 첨가
실시예 2(현탁제)
포나주릴 마이크로파인 1.0
메틸-p-하이드록시벤조에이트 0.075
프로필-p-하이드록시벤조에이스 0.025
소듐 알기네이트* 1.0
물 100g 첨가
* 40℃에서 마서레이트됨.
실시예 3(현탁제)
포나주릴 마이크로파인 50.0
벤토나이트** 3.5
크산탄 3.0
디옥틸 소듐 설포숙시네이트 2.5
시메티콘 유제 1.0
소듐 벤조에이트 2.0
소듐 프로피오네이트 2.0
시트르산 분말 4.0-10.0
1,2-프로필렌 글리콜 105.0
물 1030.0g 첨가
시트르산으로 적절하게 적량하여 pH를 3.4 내지 4.2로 조절한다.
** 제조사에 의해 제안되는 바와 같이, 바람직하게 벤토나이트를 초기에는 수성 현탁액중 80℃에서 가열하고 팽윤 후 다른 성분을 사용하여 현탁제로 가공하였다.


Claims (15)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 내성인 염을 함유함을 특징으로 하는, 동물에서 이소스포라 스이스(Isospora suis)에 의해 유발된 콕시디아증을 구제하기 위한 조성물:
    Figure 112007068413216-pct00005
    상기 식에서,
    R1은 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬을 나타내고,
    R2는 C1-C4-알킬을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 수성 경구 현탁제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 삭제
  6. A) 0.1 내지 30중량% 농도의 제 1 항에 정의된 화학식(I)의 화합물, 및
    B) 각각 0.01 내지 5중량% 농도의 벤토나이트, 크산탄 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 현탁액 안정제를 함유하는 수성 경구 현탁제인 것을 특징으로 하는, 동물에서 콕시디아증을 구제하기 위한 조성물.
  7. 제 1 항에 정의된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조성물을 관련된 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하여 인간을 제외한 동물에서 이소스포라 스이스(Isospora suis)에 의해 유발된 콕시디아증을 구제하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 1 내지 10중량%의 농도인 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 현탁액 안정제가 각각 0.05 내지 1중량%의 농도인 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    C) 0.01 내지 5중량% 농도의 이온성 또는 비이온성 습윤제,
    D) 0.01 내지 5중량% 농도의 소포제,
    E) 1 내지 30중량% 농도의 보습제,
    F) 0.001 내지 5중량% 농도의 방부제 또는 그의 배합물,
    G) pH를 조절하기 위하여 필요한 농도의 산 또는 염기성 물질로 구성된 그룹중에서 선택된 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 이온성 또는 비이온성 습윤제가 0.1 내지 0.5중량% 농도인 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 소포제가 실리콘 기제인 조성물.
  13. 제 10 항 또는 12 항에 있어서, 소포제가 0.05 내지 0.5중량% 농도인 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서, 보습제가 5 내지 20중량% 농도인 조성물.
  15. 제 10 항에 있어서, 방부제 또는 그의 배합물이 0.1 내지 0.5중량% 농도인 조성물.
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