KR20030019903A - 콕시디아증을 구제하기 위한 트리아진트리온 설폭사이드의용도 - Google Patents

콕시디아증을 구제하기 위한 트리아진트리온 설폭사이드의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 가축, 특히 돼지의 콕시디아증을 구제하기 위한 트리아진트리온의 특정 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

콕시디아증을 구제하기 위한 트리아진트리온 설폭사이드의 용도{Use of triazinetrione sulfoxides for controlling coccidioses}
콕시디아증은 가축에서 빈번하게 발생하는 감염증으로, 예를 들면 돼지에서 콕시디아(Coccidia) 속, 사르코스포리디아(Sarcosporidia) 속 및 톡소플라스마 (Toxoplasma) 속의 프로토조아(protozoa)에 의해 유발되는 무증상(subclinical) 감염은 전세계적으로 만연되어 있다. 그러나 예를 들면, 이소스포라 수이스(Isospora suis) 감염은 불과 최근에 새끼 돼지의 설사병의 원인으로 밝혀졌으며 집중적으로 연구중에 있다. 통상 감염은 암컷의 모 돼지로부터 새끼 돼지로, 또는 각각 두개의 스포로조아이트(Sporozoite)와 함께 각각 두개의 스포로시스트(sporocyst)를 포함하는 낭포에 의해 새끼 돼지로부터 새끼 돼지로 발생한다. 기생충 단계는 소장 융모의 표피세포에서 증식하지만, 소장외 단계는 또한 간, 지라 및 림프관에서 검출된다. 상기 질환의 임상적 소견은 소장 표피세포의 괴사성 염증성 파괴 및 이에 의한 소화 및 흡수의 광범위한 간섭을 포함한다. 급성 질환은 통상 2-3주령 생명체에서 발생하는 묽은 백색 또는 황색 악취성 설사를 특징으로 한다. 감염된 새끼 돼지의 체중은 감소한다. 이 질환에 대한 처리법 및 치료법이 현재까지 해결되지 못하였다. 항생제는 효능이 없다; 설폰아미드가 제안되었지만 통상 치료가 매우 늦다. 다른 처리법에 대한 가능성은 없다: 시험적으로 감염된 새끼 돼지에 모네신, 암프롤리움 또는 프라졸리돈을 투여하여 질환을 예방하는 것은 불가능하였다. 최근 연구에서 우수한 위생 상태에도 불구하고 92% 이하의 모든 새끼에서 이소스포라 수이스(Isospora suis)를 일부 유니트에서 확인할 수 있었다.
다수의 공개 문헌, 특히 DE-OS 27 18 799, 25 09 037, 25 32 363, 24 13 722, WO 99/62519에 트리아진트리온의 다양한 유도체가 가축의 콕시디아증을 구제하는데 적절하다고 공지되었다.
다수의 공개 문헌, 예를 들면, [Driesen et al., Australian Vet. J., 72 (4) 139-141, 1995; Rommel et al., Int. J. of Parasit., 17, 639-647, 1987; Haberkorn und Mundt, Prakt. Tierarzt, 69 (4), 46, 49-51, 1988]에 특정 트리아진트리온 유도체인 톨트라주릴이 돼지의 콕시디아증(이소스포라 수이스(Isospora suis)을 구제하는데 적합하다고 공지되었다.
예를 들면, 작용 수준, 작용 지속기간, 작용 범위, 적용 범위, 독성, 다른 활성 성분과의 배합, 제형 보조제와의 배합 또는 합성과 관련하여 현 약제로 충족되어야 하는 다양한 요건, 가능한 내성 발생율 때문에 상기 물질에 대한 개발은 지금까지 불완전한 것으로 여겨지고 있으며, 적어도 일부의 측면에서 공지된 화합물보다 잇점을 갖는 신규한 화합물이 지속적으로 열망되고 있다.
본 발명은 가축의 콕시디아증을 구제하기 위한 트리아진트리온의 특정 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 놀라우리 만큼 낮은 포유동물 독성과 함께 매우 우수한 콕시디아증 효능을 갖는 하기 화학식 (I)의 트리아진트리온 설폭사이드 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이 밝혀졌다:
상기 식에서,
R1은 할로게노알킬을 나타내고,
R2는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 SO2N(CH3)2를 나타낸다.
DE-OS 27 18 799, 25 09 037, 25 32 363, 24 13 722, WO 99/62519에 기재된 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 본 발명에 따라 가축에서 콕시디아증을 치료하기 위해 사용되는 경우, 현재 당 업계에 공지된 화합물과 비교하여 볼 때 놀라울 정도로 낮은 포유동물 독성을 보이고, 따라서 상기 용도로 공지된 화합물보다 명백히 월등하다.
가축의 콕시디아증을 구제하기 위하여 사용되는 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는
R1이 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬을 나타내고,
R2는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 또는 SO2N(CH3)2을 나타내는 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따라 특히 바람직하게 사용되는 화학식 (I)의 화합물은
R1이 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬을 나타내고,
R2는 C1-C4-알킬을 나타내는 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따라 매우 특히 바람직하게 사용되는 화학식 (I)의 화합물은
R1이 C1-C4-퍼할로게노알킬을 나타내고,
R2는 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이다.
특히, 톨트라주릴 설폭사이드로도 알려져 있는 하기 화학식의 화합물을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
경우에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 치환체의 성질 및 수에 따라 기학 및/또는 광학 이성체 또는 위치 이성체 또는 다양한 조성의 이들 이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 순수한 이성체 및 이성체 혼합물의 용도 모두가 본 발명에 따라 청구된다.
바람직하거나, 특히 바람직하거나, 매우 특히 바람직한 등등의 화합물은 하기에 바람직하거나, 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직한 것 등으로 언급되는 치환체를 갖는 것이다.
바람직하거나, 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직한 것으로 언급된 것을 포함하여, R1의 정의에 언급된 할로게노알킬 라디칼중 바람직한 것은 각 경우에 순서대로의 플루오로알킬 라디칼이다.
그러나, 상기에 일반적인 것으로 언급되거나 바람직한 범위에서 언급된 라디칼 정의 및 설명은 서로, 즉 각 범위와 바람직한 범위 사이에서 목적하는 바대로 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따라 콕시디아증에 대하여 사용하기 위하여 통상의 모든 제형으로 전환될 수 있고 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다.이와 관련하여 경구 투여, 특히 경구 수성 현탁액으로서 투여되는 것이 바람직하다.
바람직한 투여량은 치료하고자 하는 동물의 체중 1kg당 활성 성분 1-500mg이고, 특히 바람직한 투여량은 10 내지 200mg/kg이고, 매우 특히 바람직한 투여량은 20-100mg/kg이다.
가축에 적절한 제제는 하기와 같다:
주사용 액제, 경구용 액제, 희석후 경구 투여하기 위한 농축액, 피부 또는 체강내에 사용하기 위한 액제, 붓는 제제(pour-on formulation), 젤과 같은 액제;
경구 또는 피부용 및 주사용 유제 및 반고형 제제; (반고형 제제의 예로는 현탁제, 페이스트가 있다);
활성 성분이 연고 베이스 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 유제 베이스중에 가공된 제제;
산제, 프리믹스 또는 농축물, 과립제, 펠릿, 정제, 거환제, 캅셀제와 같은 고형 제제; 에어로졸 및 흡입제.
주사용 액제는 정맥내, 근육내 및 피하 투여된다.
주사용 액제는 활성 성분을 적절한 용매중에 용해시키고, 가능하다면 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제, 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조된다. 액제는 여과에 의해 멸균되거나, 필요하다면 살균처리되어 제조되어 병포장된다.
언급될 수 있는 용매는 하기와 같다: 생리학적으로 허용되는 용매, 예로서 물, 알코올, 예로서 에탄올, 부탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸피롤리돈, 글리세롤 포르말, 솔케탈 (=이소프로필리덴글리세롤), 디메틸아세트아미드, 2-피롤리돈, 테트라글리콜 (=테트라하이드로푸르푸릴 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르) 및 그의 혼합물.
경우에 따라, 활성 성분은 또한 주사용으로 적절한 생리학적으로 허용되는 식물유 또는 합성 오일에 용해될 수 있다.
언급될 수 있는 가용화제는 하기와 같다: 주된 용매중에서 활성 성분의 용해를 촉진하거나 그의 침전을 방지하는 용매. 예로서 폴리비닐피롤리돈, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르.
방부제의 예는 하기와 같다: 벤질 알코올, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르, n-부탄올, 및 벤조산, 프로피온산 또는 소르브산과 같은 방부성을 갖는 유기산 및 그의 염. 방부제는 또한 경우에 따라 두개 이상의 제제의 배합물로서 사용될 수 있다.
경구용 액제는 직접 사용된다. 농축물은 사용 농도로 희석된 후 경구적으로 사용된다. 경구용 액제 및 농축물은 주사용 액제에 대하여 기술된 바와 같이, 멸균 조작없이 제조된다.
피부 또는 체강에 사용하기 위한 액제는 붓거나, 칠하거나, 문지르거나 분무하거나 침지시켜 사용된다. 이들 액제는 주사용 액제에 대하여 상기 기재된 바와 같이 제조된다. 이는 특히 제조시 농후제를 가하는 것이 유리하다.
농후제는 하기와 같다: 무기 농후제, 예로서 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트, 유기 농후제, 예로서 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알코올 및 그의 코폴리머, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 크산탄.
젤은 피부에 도포되거나 분무되거나 체강내로 유입된다. 젤은 주사용 액제에 대하여 상기 기재된 바와 같이 제조된 액제를 충분한 농후제와 혼합하여 연고와 같은 점조도(consistency)를 갖는 투명한 조성물을 생성함으로써 제조된다. 적용된 농후제는 상기 기재된 바와 같은 농후제이다.
붓는 제제는 피부의 제한된 부위에 붓거나 분무되는데, 이 경우 활성 성분은 피부를 침투하여 전신적으로 작용하거나 신체 표면상에 분포된다.
붓는 제제는 피부에 적합한 적절한 용매 또는 용매 혼합물중에 활성 성분을 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시켜 제조된다. 필요에 따라, 추가의 부형제, 예를 들어 착색제, 흡수-촉진 물질, 항산화제, 광 안정화제, 점착제를 첨가한다.
언급될 수 있는 용매는 하기와 같다: 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 방향족 알코올, 예를 들어 벤질 알코올, 페닐에탄올, 페녹시에탄올, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트;
에테르, 예를 들어 알킬렌 글리콜 알킬 에테르, 예컨대 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물성 또는 합성 오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-1,3-디옥솔란.
착색제는 가축에 사용하도록 허가받은 것으로, 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제이다.
흡수-촉진 물질은 DMSO, 바르는 오일(spreading oil), 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드, 지방 알코올이다.
항산화제는 설파이트 또는 메타바이설파이트, 예를 들어 포타슘 메타바이설파이트, 아스코르브산, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 토코페롤이다.
광 안정화제의 예는 벤조페논 또는 노바티솔산 부류의 물질이다.
점착제의 예는 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 천연 폴리머, 예를 들어 알기네이트, 젤라틴이다.
유제는 경구적으로, 피부에 또는 주사제로 사용될 수 있다.
유제는 수중유형 또는 유중수형이다.
이는 활성 성분을 하나의 상에 용해시키고, 이를 적절한 유화제 및, 필요에 따라 추가의 부형제, 예를 들어 착색제, 흡수-촉진 물질, 방부제, 항산화제, 광 안정화제, 점성-증진제로 균질화하여 제조된다.
소수성 상(오일)으로 하기 물질들이 언급될 수 있다: 파라핀 오일, 실리콘 오일, 천연 식물성 오일, 예를 들어 참기름, 아몬드 오일, 피마자유, 합성 트리글리세리드, 예를 들어 카프릴/카프르산 바이글리세리드, 쇄 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 특별히 선택된 다른 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물, 포화 또는 불포화, 또한 가능하게는 하이드록실-그룹 함유 지방산의 부분 글리세리드 혼합물,C8/C10-지방산의 모노- 및 디글리세리드.
지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방 알코올을 갖는 중쇄의 분지형 지방산 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알코올을 갖는 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 왁스성 지방산 에스테르, 예를 들어 인공 오리 미선 오일 (duck preen gland oil), 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 특히 후자와 관련된 에스테르 혼합물.
지방 알코올, 예를 들어 이소트리데실 알코올, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알코올, 올레일 알코올.
지방산, 예를 들면 올레산 및 그의 혼합물.
친수성 상으로 언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
물, 알코올, 예로서 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨 및 그의 혼합물.
유화제로서 하기 성분들이 언급될 수 있다: 계면 활성제(유화제 및 습윤제 포함), 예를 들자면,
1. 비이온성, 예로서 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르,
2. 양쪽성, 예로서 디-Na N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴,
3. 음이온성, 예로서 Na-라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토포스포릭 에스테르 모노에탄올아민 염,
4. 양이온성, 예로서 세틸트리메틸암모늄 클로라이드.
추가의 적절한 부형제는 다음과 같다:
점성-증진 및 유화-안정 물질, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스, 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 비닐 에테르 및 무수 말레산의 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카 또는 이들 언급된 물질의 혼합물.
현탁액은 경구적으로, 피부에 또는 주사용으로 사용될 수 있다. 이는, 경우에 따라 추가의 부형제, 예를 들어 습윤제, 소포제, 착색제, 흡수-촉진 물질, 현탁액 안정제, 방부제, 항산화제, 광-안정제, 보습제를 첨가하여 활성 성분을 액상 비히클중에 현탁시켜 제조된다.
경구 투여될 수 있으며 하기 성분을 포함하는 것이 현탁액의 바람직한 것으로 언급될 수 있다:
A) 0.1 내지 30중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 10중량% 농도의 화학식 (I)의 화합물,
B) 각각 0.01 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 1중량% 농도의, 예를 들어 벤토나이트 및/또는 크산탄과 같은 현탁액 안정제,
C) 경우에 따라, 0.01 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량% 농도의 이온성 또는 비이온성 습윤제,
D) 경우에 따라, 0.01 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량% 농도의, 예를 들어 실리콘에 기초한 소포제,
E) 경우에 따라, 1 내지 30중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 20중량% 농도의 보습제,
F) 경우에 따라, 0.001 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량% 농도의 방부제 또는 그의 배합물,
G) 경우에 따라, pH를 조절하기 위하여 필요한 농도의 산 또는 염기성 물질.
언급될 수 있는 액상 비히클은 약제학적으로 허용되고 활성 성분(들)이 소량으로만 용해되거나 전혀 용해되지 않는 한에서 본 명세서에 앞서 언급된 용매 및 용매의 균질 혼합물이다. 물이 바람직하게 사용된다.
경구 투여될 수 있는 현탁제로서 언급될 수 있는 습윤제(분산제)는 하기와 같은 계면활성제이다:
1. 음이온성, 예를 들어 Na 라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토포스포릭 에스테르 모노에탄올아민 염, 리그닌설포네이트 또는 디옥틸 설포숙시네이트,
2. 양이온성, 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드,
3. 양쪽성, 예를 들어 디-Na N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴,
4. 비이온성, 예를 들어 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 에틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르, PluronicR
적절한 소포제는 실리콘에 기초한 것, 예를 들어 디메티콘 또는 시메티콘이다.
사용될 수 있는 현탁액 안정제는 예를 들면, 앞서 언급된 점성-증진 물질이다.
통상의 보습제가 사용될 수 있고, 이들의 예로 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 당 알코올, 예로서 소르비톨, 당, 예로서 수크로오스가 언급될 수 있다.
적절한 방부제는 당업자에게 공지되어 있으며, 이들의 예는 이미 앞서 언급된 것과 같다: 방부성을 갖는 유기산이 바람직하게 사용되고, 이들의 예로 벤조산, 프로피온산 또는 소르브산 및 그의 염이 있다. 방부제는 또한 두개 이상의 제제의 배합물로서 사용될 수 있고, 바람직한 예로는 소듐 프로피오네이트 및 소듐 벤조에이트의 배합물이 언급될 수 있다.
pH를 조절하기 위한 적절한 산 또는 염기성 물질은 통상의 약제학적으로 허용되는 산, 염기 및 완충액이다.
언급될 수 있는 산은 예를 들면, 염산, 시트르산 및 타르타르산이다. 언급될 수 있는 염기는 예를 들면 알칼리 금속 하이드록시드, 예로서 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 및 알칼리토금속 탄산염, 예를 들면 탄산나트륨, 및 아민,예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민이다.
적절한 완충 시스템의 예는 포스페이트에 기초한 것이다.
pH는 바람직하게 2 내지 10 범위, 특히 3 내지 7 범위이다.
활성 성분은 바람직하게 현탁액중에서 미세화된 형태로 사용되고, 입자 크기 분포는 통상 0.1 내지 100μm, 바람직하게 1 내지 50μm이다.
언급될 수 있는 추가의 부형제는 앞서 언급된 바와 같다.
페이스트는 경구 또는 피부로 투여될 수 있다. 이는 그의 보다 높은 점성도에 의해 상기 기재된 점성 현탁액 및 유제와 유동성이 상이하다. 포나주릴(=톨트라주릴 설폰)을 함유하는 페이스트는 이미 WO99/62519에 기재되어 있다.
바람직한 것으로 언급될 수 있는 것은 경구 투여될 수 있고 화학식 (I)의 성분을 포함하며,
a) 활성 성분이 0.1 내지 20중량%의 농도로 입자 크기가 1 x 10-6m 및 최대 입자 크기가 50 x 10-6m로 존재하고;
b) 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염기로 중화된 약 3 x 106의 분자량 및 56 내지 68중량% 함량의 아크릴산을 갖는 폴리아크릴산이 0.1-5중량%의 농도로 존재하며;
c) 경우에 따라, 보습제가 5 내지 30중량% 농도로 존재하고;
d) 경우에 따라, 방부제가 0.01 내지 0.5중량%으로 존재하며;
e) 100중량%의 나머지가 물로 보충된 것을 특징으로 하는 페이스트이다.
활성 성분은 5 내지 20중량%, 특히 바람직하게 10 내지 15중량%의 농도로 상기 페이스트중에 존재한다.
상기 페이스트에서 사용되는 폴리아크릴산은 바람직하게 알칼리금속 하이드록시드 또는 탄산염으로 중화된다. 폴리아크릴산은 0.2 내지 1중량%, 바람직하게 0.5중량%의 농도로 본 발명에 따른 제형중에 존재한다. 이는 상업적으로 입수가능하며, 예를 들면, Carbomer 934P 상품명으로 약전에 공지되어 있다.
상기 페이스트에 대한 바람직한 방부제는 파라-하이드록시벤조산 에스테르(파라벤), 예를 들어 메틸 4-하이드록시벤조에이트, 에틸 4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트이다. 방부제는 적절한 보존을 위해 단독으로 또는 배합되어 사용될 수 있다. 이는 통상 0.01-0.5중량%의 농도로 존재한다.
임의로, 상기 페이스트는 보습제, 예를 들어 글리세롤 또는 1,2-프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 보습제는 5 내지 30중량%, 바람직하게 10 내지 20중량%의 농도로 사용된다.
활성 성분은 1 내지 10 ×10-6m , 바람직하게 1 내지 5 ×10-6m의 입자 크기로 상기 페이스트에 존재한다. 최대 입자 크기는 50 ×10-6m, 바람직하게 30 ×10-6m이다. 입자 크기는 레이저 산란 측정(예: Malven Mastersizer 사용)에 의해 측정된다. 페이스트는 각각의 성분을 혼합하여 수득된다. 그의 점조도는 물 함량을 증가시키거나 감소시켜 변화시킬 수 있다. 페이스트성 점조도가 바람직하다. 이는 적절한 어플리케이터, 예를 들어 시린지, 튜브, 스파튤레이트(spatulas) 등으로 조성물을 경구 투여할 수 있도록 한다.
고형 제제를 제조하기 위하여, 활성 성분을 적절한 담체와 혼합하고, 경우에 따라 부형제를 첨가하여 원하는 형태로 전환시킨다.
언급될 수 있는 담체는 모든 생리학적으로 허용되는 고형 불활성 물질이다. 무기 및 유기 물질은 그 자체로서 사용된다. 무기 물질의 예로서 염화나트륨, 탄산염, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산수소염, 수산화알루미늄, 실리카, 알루미나, 침전 또는 콜로이스성 실리콘 디옥사이드, 포스페이트가 있다.
유기 물질의 예는 당, 셀룰로오스, 인간 및 동물용 식품, 예를 들어 분유, 동물 사료, 연마 및 분쇄된 그레인, 전분이다.
부형제는 방부제, 항산화제, 착색제이고 이는 이미 언급된 바 있다.
추가의 적절한 부형제는 윤활제 및 활택제, 예로서 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 벤토나이트, 붕해-증진 물질, 예로서 전분 또는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 결합제, 예로서 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈, 및 건성 결합제, 예로서 미정질 셀룰로오스이다.
활성 성분은 상기 언급된 캡슐화된 고형 또는 액상 제형 형태로 존재할 수 있다.
활성 성분은 또한 에어로졸의 형태로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해 활성 성분을 압력하에서 적절한 제형중에 미세하게 분산시킨다.
또한, 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 제형중에 활성 성분을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 식품 및/또는 식수와 함께 투여된다.
식품은 건초, 비트, 시리얼, 시리얼 부산물과 같은 식물 기원의 사료 성분, 고기, 지방, 유제품, 뼈가루, 어류 제품과 같은 동물 기원의 사료 성분, 또는 비타민, 단백질, 아미노산, 예로서 DL-메티오닌과 같은 사료의 성분, 염, 예로서 탄산칼슘 및 염화나트륨을 포함한다. 식품은 또한 제형화되고 혼합된 보충 사료를 포함한다. 이는 에너지 및 단백질 공급 및 비타민, 미네랄 염 및 미량 원소의 공급에 의해 균형잡힌 섭식을 보장하는 조성물내 식품 성분을 포함한다.
식품중 활성 성분의 농도는 통상 약 0.01 내지 500ppm, 바람직하게 0.1 내지 50ppm이다.
활성 성분은 또한 그 자체로 또는 프리믹스 또는 식품에 대한 농축 식품의 형태로 첨가될 수 있다.
프리믹스 및 농축 식품은 적절한 담체와 활성 성분의 혼합물이다.
담체는 사료 성분 또는 그의 혼합물을 포함한다.
이들은 추가로, 예를 들어 유동성 및 혼합 성질을 조절하는 물질, 예로서 실리카, 벤토나이트, 리그닌설포네이트와 같은 추가의 보조제를 포함할 수 있다. 추가로, 예로서 BHT와 같은 항산화제 또는 소르브산 또는 칼슘 프로피오네이트와 같은 방부제가 첨가될 수 있다.
식수를 통해 투여하기 위한 농축물은 식수와 혼합시 투명한 용액 또는 안정화된 균질 현탁액이 생성되도록 제형화되어야 한다.
따라서 적절한 담체는 수용성 물질(식품 첨가제), 예로서 당 또는 염(예를들면, 시트레이트, 포스페이트, 염화나트륨, 탄산나트륨)이다.
또한 항산화제 및 방부제를 포함할 수 있다.
활성 성분은 본 발명에 따라 온혈동물 종에 대하여 놀라울 정도의 낮은 독성을 갖는 한편, 농업 및 사육용 가축, 동물원, 실험용 및 시험 동물 및 애완동물중에서 가축 처리 및 가축 사육시 출현하는 기생성 프로토조아의 구제에 적절하다. 이들은 또한 해충의 모든 또는 각개 발생 단계 및 내성 및 보통의 감수성 균주에 대하여 효과적이다. 활성 성분의 사용을 통해 기생성 프로토조아를 구제하게 되면 질환, 사망 및 산출량(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산) 감소를 저하시킴으로써 더욱 경제적이고 보다 용이하게 가축을 처리할 수 있도록 한다.
기생성 프로토조아로는 다음과 같은 것들이 포함된다:
편모충류(Mastigophora)(플라겔라타(Flagellata)),예를 들어, 트리파노소마티다에(Trypanosomatidae), 예컨대 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei),트리파노소마 감비엔세(T. gambiense),트리파노소마 로데시엔세(T. rhodesiense),트리파노소마 콘골렌세(T. congolense),트리파노소마 크루지(T. cruzi),트리파노소마 에반시(T. evansi),트리파노소마 에퀴눔(T. equinum),트리파노소마 레위시(T. lewisi),트리파노소마 페르카에(T. percae),트리파노소마 시미아에(T. simiae),트리파노소마 비박스(T. vivax),레이쉬마니아 브라실리엔시스(Leishmania brasiliensis),레이쉬마니아 도노바니(L. donovani),레이쉬마니아 트로피카(L. tropica),예를 들어 트리코모나디다에(Trichomonadidae), 예컨대 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia),기아르디아 카니스(G. canis).
위족편모충류(Sarcomastigophora)(리조포다(Rhizopoda)), 예를 들어 엔타모에비다에(Entamoebidae), 예컨대 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica),하르트마넬리다에(Hartmanellidae), 예를 들어 아칸타모에바 종(Acanthamoeba sp.),하르트마넬라 종(Hartmanella sp).
포자충류(Apicomplexa)(스포로조아(Sporozoa)), 예를 들어 에이메리다에 (Eimeridae), 예컨대 에이메리아 아세르불리나(Eimeria acervulina),에이메리아 아데노이데스(E. adenoides),에이메리아 알라바멘시스(E. alabahmensis),에이메리아 아나티스(E. anatis),에이메리아 안세리스(E. anseris),에이메리아 아를로인기(E. arloingi),에이메리아 아샤타(E. ashata),에이메리아 아우부르넨시스(E. auburnensis),에이메리아 보비스(E. bovis),에이메리아 브룬네티(E. brunetti),에이메리아 카니스(E. canis),에이메리아 친칠라에(E. chinchillae),에이메리아 클루페아룸(E. clupearum),에이메리아 콜룸바에(E. columbae),에이메리아 콘토르타(E. contorta),에이메리아 크란달리스(E. crandalis),에이메리아 데블리에키(E. debliecki),에이메리아 디스페르사(E. dispersa),에이메리아 엘립소이달레스(E. ellipsoidales),에이메리아 팔시포르미스(E. falciformis),에이메리아 파우레이(E. faurei),에이메리아 플라베센스(E. flavescens),에이메리아 갈로파보니스(E. gallopavonis),에이메리아 하가니(E. hagani),에이메리아 인테스티날리스(E. intestinalis),에이메리아 이로쿠오이나(E. iroquoina),에이메리아 이레시두아(E. irresidua),에이메리아 랍베아나(E. labbeana),에이메리아 류카르티(E. leucarti),에이메리아 마그나(E. magna),에이메리아 막시마(E. maxima),에이메리아 메디아(E. media),에이메리아 멜레아그리디스(E. meleagridis),에이메리아 멜레아그리미티스(E. meleagrimitis),에이메리아 미티스(E. mitis),에이메리아 네카트릭스(E. necatrix),에이메리아 니나콜리야키모바에(E. ninakohlyakimovae),에이메리아 오비스(E. ovis),에이메리아 파르바(E. parva),에이메리아 파보니스(E. pavonis),에이메리아 페르포란스(E. perforans),에이메리아 파사니(E. phasani),에이메리아 피리포르미스(E. piriformis),에이메리아 프라에콕스(E. praecox),에이메리아 레시두아(E. residua),에이메리아 스카브라(E. scabra),에이메리아 종(E. spec.),에이메리아 스티에다이(E. stiedai),에이메리아 수이스(E. suis),에이메리아 테넬라(E. tenella),에이메리아 트룬카타(E. truncata),에이메리아 트루타에(E. truttae),에이메리아 주에르니(E. zuernii),글로비디움 종(Globidium spec.),이소스포라 벨리(Isospora belli),이소스포라 카니스(I. canis),이소스포라 펠리스(I. felis),이소스포라 오히오엔시스(I. ohioensis),이소스포라 리볼타(I. rivolta),이소스포라 종(I. spec.),이소스포라 수이스(I. suis),네오스포라 카니눔(Neospora caninum),네오스포라 휴게시(N. hugesi),크리스티소스포라 종(Cystisospora spec.),크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spec.), 예를 들어 톡소플라스마디다에 (Toxoplasmadidae), 예컨대 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii),예를 들어 사르코시스티다에(Sarcocystidae), 예컨대 사르코시스티스 보비카니스(Sarcocystis bovicanis),사르코시스티스 보비호미니스(S. bovihominis),사르코시스티스 네우로나(S. neurona),사르코시스티스 오비카니스(S. ovicanis),사르코시스티스 오비펠리스(S. ovifelis),사르코시스티스 종(S. spec.),사르코시스티스 수이호미니스 (S. suihominis), 예를 들어 류코조이다에(Leucozoidae), 예컨대 류코지토준 시몬디(Leucozytozoon simondi),예를 들어 플라스모디이다에(Plasmodiidae), 예컨대 플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei),플라스모디움 팔시파룸(P. falciparum),플라스모디움 말라리아에(P. malariae),플라스모디움 오발레(P. ovale),플라스모디움 비박스(P. vivax),플라스모디움 종(P. spec.),예를 들어 피로플라스메아(Piroplasmea), 예컨대 바베시아 아르겐티나(Babesia argentina),바베시아 보비스(B. bovis),바베시아 카니스(B. canis),바베시아 종(B. spec.),테일레리아 파르바(Theileria parva),테일레리아 종(Theileria spec.),예를 들어 아델레이나(Adeleina), 예컨대 헤파토준 카니스(Hepatozoon canis),헤파토준 종(H. spec.).
또한 믹소스포라(Myxospora) 및 마이크로스포라(Microspora), 예를 들어 글루게아 종(Glugea spec.), 노세마 종(Nosema spec.).
또한, 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii) 및 실리오포라 (Ciliophora)(실리아타(Ciliata)), 예를 들어 발란티디움 콜리(Balantidium coli),이키티오프티리우스 종(Ichthiophthirius spec.),트리코디나 종(Trichodina spec.),에피스틸리스 종(Epistylis spec.).
본 발명에 따른 화합물은 또한 곤충에게서 기생충으로 존재하는 프로토조아에 효과적이다. 마이크로스포리다(Microsporida) 문 기생충, 특히 노세마(Nosema) 속의 기생충이 언급될 수 있다. 특히, 꿀벌에서의 노세마 아피스(Nosema apis)가언급될 수 있다.
매우 특히 강조되어야만 하는 프로토조아로는 돼지에서 무증상 감염을 야기하는 속 및 종, 특히 트리파노소마 콘골렌세 시마에(Trypanosoma congolense simae), 트리파노소마 비박스 비박스(T. vivax vivax), 트리파노소마 콘골렌세 콘골렌세(Trypanosoma congolense congolense), 트리파노소마 브루세이 에반시(T. brucei evansi), 트리코모나스 수이스(Tritrichomonas suis), 트리코미투스 로툰다 (Trichomitus rotunda), 테트라트리코모나스 부트레이(Tetratrichomonas buttreyi), 에이메리아 데블리에키(Eimeria debliecki), 에이메리아 수이스(E. suis), 에이메리아 스카브라(E. scabra), 에이메리아 페르미누타(E. perminuta), 에이메리아 스피노사(E. spinosa), 에이메리아 폴리타(E. polita), 에이메리아 포르치(E. porci), 에이메리아 네오데블리에키(E. neodebliecki), 이소스포라 수이스(Isospora suis), 크립토스포리디움(Cryptosporidium), 톡소플라스마 곤디 (Toxoplasma gondi), 사르코시스티스 미에셰리아나(Sarcocystis miescheriana), 사르코시스티스 수이호미니스(S. suihominis), 바베시아 트라우트만니(Babesia trautmanni), 바베시아 페론시토이(B. perroncitoi), 발란티디움 콜리(Balantidium coli)의 프로토조아가 있다.
농업 및 사육 가축은 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴, 순록과 같은 포유동물, 예를 들어 밍크, 친칠라, 너구리와 같은 모피 동물, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기와 같은 조류, 집 및 동물원에서 기르는 새 종을 포함한다. 이들로는 또한 유용한 관상용 어류가 포함된다.이와 관련하여 모든 종, 아종 및 품종의 돼지가 특히 강조되어야 한다.
실험용 및 시험용 동물은 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.
애완동물은 개 및 고양이를 포함한다.
어류는 담수 및 해수에 서식하는 모든 연령의 유용한 양식용, 양어장 및 관상용 물고기를 포함한다. 유용한 양식 어류는 예를 들어 잉어, 뱀장어, 연어, 흰 물고기, 연어, 도미, 잉어과 물고기, 황어과 물고기, 황어속 물고기, 가자미, 넙치, 핼리벗, 일본산 방어(세리올라 퀸퀘라디아타(Seriola quinqueradiata)), 일본산 뱀장어(안귈라 자포니타(Anguilla japonica)), 붉은 바다 도미(파구루스 메이저 (Pagurus major)), 바다 배스(디센트라르쿠스 라브락스(Dicentrarchus labrax)), 그레이 뮬렛(뮤길루스 세팔루스(Mugilus cephalus)), 전갱이, 길트헤드 바다 도미(스파루스 아우라타(Sparus aurata)), 틸라피아 종(Tilapia spp.), 치클리드 종(chichlid species), 예를 들어 플라기오시온(plagioscion), 강 메기를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 새끼 물고기, 예를 들어 몸 길이 2 내지 4 ㎝인 잉어를 치료하는데 특히 적합하다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 뱀장어 성장에 매우 적합하다.
하기 실시예는 제한할 의도없이 본 발명을 설명하고자 제공된다:
제조 실시예
일반적인 제조 방법
하기 기술된 현탁액을 다음과 같은 방법에 따라 제조할 수 있다:
각각의 물질을 균질 현탁액이 생성될 때까지 함께 교반하고, pH를 원하는 범위로 조절한다. 필요에 따라, 벤토나이트 또는 소듐 알기네이트 현탁액 안정제를 약 80 또는 약 40℃에서 각각 마서레이트(macerate)시켰다. 현탁액을 제조한 후, 이를 적절한 용기에 분배시킬 수 있다.
제제중의 양은 각 경우 그램(g)으로 제시된다:
실시예 1 (현탁제)
톨트라주릴-설폭사이드 마이크로파인10.0
폴리옥실-35-피마자유 5.0
메틸-p-하이드록시벤조에이트 0.075
프로필-p-하이드록시벤조에이트 0.025
소듐 카복시메틸셀룰로오스 1.0
탈염수100g이 되도록 첨가
실시예 2 (현탁제)
톨트라주릴-설폭사이드 마이크로파인1.0
메틸-p-하이드록시벤조에이트 0.075
프로필-p-하이드록시벤조에이트 0.025
소듐 알기네이트*1.0
탈염수 100g이 되도록 첨가
* 40℃에서 마서레이트됨.
실시예 3 (현탁제)
톨트라주릴-설폭사이드 마이크로파인50.0
벤토나이트**3.5
크산탄 3.0
디옥틸 소듐 설포숙시네이트 2.5
시메티콘 유제 1.0
소듐 벤조에이트 2.0
소듐 프로피오네이트 2.0
시트르산 분말 4.0-10.0
1,2-프로필렌 글리콜 105.0
탈염수 1030.0g이 되도록 첨가
시트르산을 적절하게 적량하여 pH를 3.4 내지 4.2로 조절한다.
** 제조사에 의해 제안되는 바와 같이, 벤토나이트를 바람직하게는 먼저 수성 현탁액중에서 80℃로 가열하고, 팽윤 후, 다른 성분을 사용하여 현탁제로 가공하였다.

Claims (7)

  1. 가축의 콕시디아증(coccidiosis)을 구제하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염의 용도:
    상기 식에서,
    R1은 할로게노알킬을 나타내고,
    R2는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 SO2N(CH3)2을 나타낸다.
  2. 항콕시디아증 조성물을 제조하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 수성 경구용 현탁제의 형태로 투여하는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 경구 투여될 수 있는 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 현탁액인 것을특징으로 하는, 제 1 항에 따라 사용하기 위한 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 수성 현탁액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    A) 0.1 내지 30중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 10중량% 농도의 화학식 (I)의 화합물,
    B) 각각 0.01 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 1중량% 농도의, 예를 들어 벤토나이트 및/또는 크산탄과 같은 현탁액 안정제,
    C) 경우에 따라, 0.01 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량% 농도의 이온성 또는 비이온성 습윤제,
    D) 경우에 따라, 0.01 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량% 농도의, 예를 들어 실리콘에 기초한 소포제,
    E) 경우에 따라, 1 내지 30중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 20중량% 농도의 보습제,
    F) 경우에 따라, 0.001 내지 5중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량% 농도의 방부제 또는 그의 배합물,
    G) 경우에 따라, pH를 조절하기 위하여 필요한 농도의 산 또는 염기성 물질을 포함하는 조성물.
  7. 제 1 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 관련 동물에게 투여하는 것을 특징으로하여 가축의 콕시디아증을 구제하는 방법.
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