CN102285930B - 一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式（I）化合物及该化合物在防治鸡球虫病中的应用，式（I）化合物由式(Ⅱ)化合物或其酚钠盐与式（Ⅲ）化合物在碱性条件下缩合制备而得，其中式（Ⅲ）化合物中取代基x为卤素。本发明的式（I）化合物既具预防又具治疗鸡球虫病的作用，其浓度在0.5～20mg/kg即具有良好的抗鸡球虫活性。
Figure 316825DEST_PATH_IMAGE001
(I)、
Figure 493597DEST_PATH_IMAGE002
(Ⅱ)、

Description

一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用
技术领域
本发明涉及化合物及化合物的应用，特别是一种新的三嗪化合物及在控制鸡球虫病中的应用，以及该化合物的合成方法。   
背景技术
鸡球虫病由一种或几种鸡艾美耳球虫引起的以肠道病变为主的细胞内寄生虫病,是一种具有高度传染性的寄生虫病，它可导致鸡生长速率和饲料转化率的降低、肉蛋品质下降。严重时引起鸡只死亡。据统计，鸡的球虫病发生率为50～70%，爆发死亡率达20～30%，全世界每年因鸡球虫病造成的经济损失达50亿美元。我国是养鸡大国，占世界总养鸡量的10％，每年由鸡球虫病造成的直接和间接经济损失在30亿人民币以上。 
目前,球虫活疫苗、亚单位疫苗及重组疫苗的开发与应用虽取得了一定效果,但球虫病的预防和治疗仍以药物为主。抗球虫药物的开发对于减轻鸡球虫病的危害、减少和挽回养鸡业的损失，确保养鸡业的发展起到了至关重要的作用。
然而，一种抗球虫药物的长期使用而导致的耐药性一直困扰着兽医临床。特别是在养鸡业，球虫产生的耐药性更普遍，对使用时间长的药物问题更突出，球虫耐药性问题已成为养鸡业抗球虫的头号大敌。研究表明，在中国广东地区，58%的虫株仅对一种抗球虫药物敏感，有14%的虫株对所有药物都不敏感。由此可见球虫的耐药性的确已非常普遍，能够选择的有效治疗药物的余地已经越来越小，这也是很多地区球虫病难以控制的主要原因。由于缺乏新型抗球虫药物，临床上不得不采用穿梭用药、轮换用药等方法避免耐药性的进一步加剧。这也严重制约养鸡业的发展，兽医临床上急需更新换代、高效、低毒的抗球虫药物出现。
三嗪类抗球虫药物，是目前活性最高的化学合成抗寄生虫药物，已在全世界被广泛应用，三嗪类的良好抗球虫效果值得继续深入研究。在三嗪类抗球虫药物中，最具有代表性的药物是地克珠利（Diclazuril）和妥曲珠利（Toltrazuril）。但是，经过近20年作为饲料添加剂的使用，这类药物普遍都产生了耐药性。
目前，多种鸡球虫对三嗪类抗球虫药地克珠利（赵其平等.安徽两个鸡场球虫的抗药性试验. 安徽农业科学，2010，38（21）：11142-11432）和妥曲珠利（王慧珍等. 四种常用抗球虫药对鸡球虫病的治疗效果观察. 中国家禽, 31(24):55-56）产生了一定的耐药，因此限制了其在临床上的应用。
可喜的是，这类药物的高抗球虫活性以及药物间无交叉耐药性（如地克珠利和妥曲珠利并无交叉耐药性），为进一步利用这类药物开发新药提供了空间。在应用方面，地克珠利主要用于球虫病的预防；也可用于治疗，但容易产生耐药性；妥曲珠利的使用浓度较大（有效浓度大于等于25mg/kg），主要用于球虫病的治疗，同样易产生耐药性。
在理化性质方面，地克珠利在水、乙醇等常用溶剂中几乎不溶（中国兽药典委员会编，中华人民共和国兽药典2005版一部，中国农业出版社，2006:68； 姚伟民等，地克珠利饮水剂的研制与开发，畜禽业，1999，4:21-22； 欧阳艳等，地克珠利纳米乳剂的研制及质量考察，黑龙江畜牧兽医，2007，11：92-93）；妥曲珠利在大部份溶剂如乙醇中也几乎不溶；这些三嗪类化合物的特点大大增加了制剂制备的难度和使用过程中的不便。
发明内容                         
本发明的目的是提供一种新三嗪类化合物和该化合物的制备方法以及其应用，当本发明的化合物用于预防和治疗鸡球虫时，与现有技术中的已知化合物相比，表现出既具预防又具治疗鸡球虫病的作用；其浓度在0.5～20 mg/kg即具有良好的抗鸡球虫活性。其脂溶性适当，能溶于在制剂制备中允许广泛使用的乙醇、乙酸乙酯等常用溶剂中，有利于其制剂的制备。
本发明的目的是这样实现的：
一种三嗪化合物，该化合物具有下式结构：
                                                 
Figure 669787DEST_PATH_IMAGE001
                            
(I)
所述化合物的合成路线是由式(Ⅱ)化合物或其酚钠盐与式（Ⅲ）化合物在碱性试剂和有溶剂或无溶剂条件下通过威廉森合成法（Williamson 合成法），即卤代烷用醇盐或酚盐处理得到醚类，是合成醚键的通法，这个反应虽然早在1852年就发现了，但到今天仍为合成不对称醚类的最好的一般方法（俞凌翀编，有机化学中的人名反应， 科学出版社，1984：345）缩合制备而成；
Figure 940144DEST_PATH_IMAGE002
(Ⅱ)
Figure 799515DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅲ）
其中碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾；溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；式（Ⅲ）化合物中取代基x 为卤素；具体制备过程如下：
将式(Ⅱ)化合物或其碱金属盐，如钠盐、钾盐，优选酚钠盐，式（Ⅲ）化合物和碱性试剂在有溶剂或无溶剂条件下120～130℃反应5～10小时，降至室温后，反应液倾入水中，用稀酸调至pH值为3，析出淡黄色固体，过滤，水洗，得到式（I）化合物；其中：式(Ⅱ)化合物或其碱金属盐与式（Ⅲ）及碱性试剂的摩尔比为1∶1.1～2.7∶1～1.1。
所述稀酸为稀硫酸或稀盐酸，质量浓度为10%，所用溶剂的量为式(Ⅱ)化合物或其碱金属盐质量的0-10倍。  
式（I）化合物在预防或治疗鸡球虫病中的应用：将所述式（I）化合物制成口服溶液添加至饮水中，以饮水的形式施用,其中式（I）化合物在饮水中的质量含量为0.5～20mg/kg。将所述式（I）化合物作为饲料添加剂制备成预混剂添加至饲料中或直接将式（I）化合物添加至饲料中施用, 其中式（I）化合物在饲料中的质量含量为0.5～20mg/kg。
式（I）化合物（NZL）在预防和治疗鸡球虫病时，可转化成所有常规制剂，可以不同的给药形式施用，其中口服给药、特别是作为口服水悬浮液、口服溶液给药是优选。NZL添加至饮水中，以饮水的形式施用，其中NZL在饮水中的质量含量为0.5-20mg/kg，即可表现出优良的预防和治疗鸡球虫病的效果。其制备过程是常规的液体制剂的制备方法，例如将活性组分NZL溶解在合适的溶剂中，还可以加入添加剂，例如助溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂、防腐剂等。其中的溶剂为：生理可耐受的溶剂，例如水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物。提及的助溶剂为：促进活性组分在主要溶剂中溶解或防止其沉淀的溶剂，例如吐温80、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙氧基蓖麻油、聚乙氧基脱水山梨醇等。提及的防腐剂为：苯甲醇、正丁醇和具有防腐特征的有机酸，例如苯甲酸、丙酸或山梨酸和其盐。
NZL还可以制备成预混剂，再添加至饲料中或直接将NZL添加至饲料中的形式施用, 其中NZL在饲料中的质量含量为0.5～20mg/kg。
为了制备预混剂型等固体制剂，可以将活性组分与合适的载体混合，如果适当的话，加入助剂，并转化成所需形式。
    提及的载体为无机物如氯化钠、碳酸盐如碳酸钙、氧化铝、二氧化硅、矾土、沉淀的或胶态二氧化硅、磷酸盐或有机物如糖、纤维素、食物和饲料，谷粉、淀粉。
助剂是固体制剂中常用的防腐剂、抗氧化剂和着色剂。
    本发明中式(Ⅱ)化合物可参照US4968795A（第22段，第35-66行）所公开的方法得到。
本发明的NZL具有脂溶性适当的理化性质，能溶于在制剂制备中允许广泛使用的乙醇、乙酸乙酯等常用溶剂中，有利于其药物制剂的制备和使用，克服了目前广泛使用的三嗪类化合物如地克珠利和妥曲珠利的缺点。
本发明的三嗪类化合物NZL在应用于鸡球虫病时具有突出的效果，表现出令人惊奇的既具预防又具治疗鸡球虫病的作用。本发明分别采用抗鸡柔嫩艾美尔球虫、巨型、堆型和毒害艾美尔球虫实验室笼养试验模型进行了NZL对鸡球虫病预防和治疗作用的药效实验，结果表明NZL在浓度0.5～20 mg/kg范围内对柔嫩艾美尔球虫、巨型、堆型和毒害艾美尔球虫等引起的鸡球虫病具有较好的预防和治疗效果。   
具体实施方式
以下实施例是为了举例说明本发明，但不足以限制本发明以其他通常的方式得以实现。
实施例1
2-{3-甲基-4-(4’-硝基苯氧基)苯基}-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮（式（I）化合物）的制备
化合物Ⅱ（15克，0.068mol），无水碳酸钠（7.9克，0.075mol），对氯硝基苯（11.8克，0.075mol）和DMF(150ml)，加入四口烧瓶中，加热至120℃反应10小时，降至室温后，反应液倾入1000ml水中，10%稀盐酸调至pH=3，析出淡黄色固体，过滤，水洗，干燥得到式（I）化合物（16.2克，69.5%）
mp: 169 – 171.5℃。ESI-MS (m/z): 339.2(M-H)-，1HNMR (CDCl3): 2.25 (s, 3H)，7.00 (d, 2H)，7.09 (d，1H)，7.44(d,1H)，7.50(s,1H)，7.60(s,1H)，8.22(d,2H)，9.69（s,1H）。
实施例2  
2-{3-甲基-4-(4’-硝基苯氧基)苯基}-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮（式（I）化合物）的制备
化合物Ⅱ（15克，0.068mol），无水碳酸钾（10.4克，0.075mol），对氯硝基苯（11.8克，0.075mol）和DMSO(100ml)，加入四口烧瓶中，加热至130℃反应8小时，降至室温后，反应液倾入1000ml水中，10%稀硫酸调至pH=3,析出淡黄色固体，过滤，水洗，干燥得到式（I）化合物（15克，64.3%）。
实施例3  
2-(3-甲基-4-羟基苯基) -1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮酚钠盐的制备
    化合物Ⅱ（150克，0.68mol），甲苯500克，加热溶解，滴加30%甲醇钠溶液，析出黄色粉末状物，过滤，甲醇洗涤，干燥得2-(3-甲基-4-羟基苯基) -1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮酚钠盐（147.5克，90%）。
     ESI-MS (m/z): 218.1(M-Na)-。
实施例4  
2-{3-甲基-4-(4’-硝基苯氧基)苯基}-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮（式（I）化合物）的制备
上述实施例3得到的酚钠盐（24.1克，0.1mol），对氟硝基苯（61.5克，0.271mol），加入四口烧瓶中，氮气保护下加热至熔融状态，反应5小时，减压蒸除过量的对氟硝基苯后，降至室温后固化，醋酸乙酯重结晶，干燥得到式（I）化合物（29克，85%）。
实施例5   
2-{3-甲基-4-(4’-硝基苯氧基)苯基}-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮（式（I）化合物）的制备
化合物Ⅱ（15克，0.068mol），氢氧化钾（3.8克，0.068mol），对氯硝基苯（11.8克，0.075mol）和DMSO(100ml)，加入四口烧瓶中，加热至130℃反应8小时，降至室温后，反应液倾入1000ml水中，10%稀盐酸调至pH=3,析出淡黄色固体，过滤，水洗，干燥得到式（I）化合物（13克，55.8%）。
实施例6   
NZL口服溶液的制备
取NZL50g，加丙二醇5L，加20g吐温80，搅拌溶解，加乙醇稀释至10L，搅拌均匀，即得NZL口服溶液。临用前，取适量，加适量水稀释至含所需浓度的式（I）化合物的饮水使用。
实施例7  
NZL预混剂的制备
取NZL50g，加豆粕粉10000g，搅拌均匀即得NZL预混剂。临用前，取适量，加鸡配合饲料适量搅拌均匀制备成所需浓度的含NZL饲料使用。
实施例8  
NZL在预防鸡柔嫩艾美尔球虫病中的应用
1 材料和方法
1.1 动物
1日龄浦东黄羽小公鸡。
1.2 药物
NZL，临用前，依照实施例6 NZL预混剂的制备方法将其加入不含其他药物的鸡配合饲料中，混合均匀，分别制备成含NZL浓度为0.5mg/kg、3mg/kg和20mg/kg的含药饲料。
地克珠利原料药，临用前，将其加入不含其他药物的鸡配合饲料中，混合均匀，分别制备成含地克珠利浓度为1mg/kg的含药饲料。
1.3 实验方法
1.3.1 实验分组
测试中使用60只1日龄浦东黄羽小公鸡在健康动物房中饲养至14天后，随机分组分为6组。每组10只。其中一组为健康对照组。NZL饲料添加组设0.5mg/kg、3mg/kg和20mg/kg三个浓度各一组。药物对照组为地克珠利饲料添加组，浓度为1mg/kg；另设感染对照组一组。
1.3.2 给药方法和球虫感染
分组完成后，NZL饲料添加组和地克珠利药物对照组立即开始饲喂添加指定药物的饲料，感染对照组和健康对照组喂不添加药物的饲料。正常饮水。15日龄，除健康对照组外，各组人工感染鸡柔嫩艾美尔球虫孢子化卵囊80000个。
1.4 临床观察
试验期间，每日观察记录试验鸡的饲料和饮水的采食情况、精神状态、发病、血便等。感染后第五、六、七天，收集每组鸡的粪便进行粪便卵囊计数，最高值记入ACI的计算中。试验期间每天观察试验鸡的死亡情况，并做好剖检验证。第八天，各组分别称重并全部剖杀，观察记录试验鸡的增重和盲肠病变情况。
1.5 药效评价
1.5.1 死亡率： 因感染球虫而致死的鸡数占试验鸡数的百分比。
1.5.2 相对增重率：各感染组试验鸡平均增重与健康对照组平均增重的百分比。
1.5.3 盲肠病变值： 按Johson和Reid （Johnson J，Reid W M. Anticoccidial drugs leision scoring techniques in battery and floor -pan experiments with chickens.
Experimental parasitology，1970，28（1）：30-36）的方法进行盲肠病变记分病变值=全组平均病变记分×10。
1.5.4 卵囊值:  将各组盲肠内容物混合匀浆,用Mc-Master′s法计算每克盲肠内容物的卵囊数(OPG)。卵囊比数=(阴性对照组或投药组卵囊数÷阳性对照组卵囊数)×100%。如果卵囊比数为0-1%，则卵囊值为0； 卵囊比数为2%-25%，卵囊值为5；卵囊比数26%-50%，卵囊值为10；卵囊比数51%-75%，卵囊值为20；卵囊比数6%-100%，卵囊值为40。
1.5.5 抗球虫指数（ACI）：ACI=（相对增重率+存活率）-（病变值+卵囊值）。
1.5.6 评判标准 ACI在120以下为无效，在120-160之间为低效，在160-180为中效，在180以上为高效（农业部兽药审评委员会办公室．兽药试验技术规范汇编.中国农业科学技术出版社，2001，22-23.）。
1.6 结果
通过在饲料中添加不同浓度的NZL，都达到了预防鸡柔嫩艾美尔球虫病发生的效果。当NZL在三个不同添加浓度下，都具有较好的抗球虫效果（表1）。
表1  NZL预防鸡柔嫩柔嫩艾美尔球虫试验结果
Figure 283717DEST_PATH_IMAGE004
实施例9
NZL在治疗鸡球虫病中的应用。
1 材料和方法
1.1 动物
1日龄浦东黄羽小公鸡。
1.2 药物
NZL溶液，0.5%。，依照实施例6 NZL口服溶液的制备方法，临用时取适量加水配制成2mg/kg、5 mg/kg和20 mg/kg三种浓度的水溶液备用。
妥曲珠利溶液，2.5%。德国拜耳公司生产。临用时取适量加水配制成浓度为25mg/kg水溶液备用。
1.3 实验方法
1.3.1 实验分组
测试中使用60只1日龄浦东黄羽小公鸡在健康动物房中饲养至14天后，随机分组分为6组。每组10只。其中一组为健康对照组。NZL水溶液组设2mg/kg、5mg/ kg 和20mg/ kg三个浓度各一组。药物对照组为妥曲珠利水溶液添加组，浓度为25mg/kg；另设感染对照组一组。
1.3.2 给药方法和球虫感染
分组完成后，所有试验组鸡饲喂不添加药物的饲料，正常饮水。15日龄，除健康对照组外，各组人工接种感染鸡柔嫩艾美尔球虫孢子化卵囊80000个。接种感染的第四天开始，NZL水溶液组和妥曲珠利药物对照组的饮用水各换成含药饮水，正常饲喂不添加药物的饲料。
1.4 临床观察
试验期间，每日观察记录试验鸡的饲料和饮水的采食情况、精神状态、发病、血便等。感染后第五、六、七天，收集每组鸡的粪便进行粪便卵囊计数，最高值记入ACI的计算中。试验期间每天观察试验鸡的死亡情况，并做好剖检验证。第八天，各组分别称重并全部剖杀，观察记录试验鸡的增重和盲肠病变情况。
1.5 药效评价
1.5.1 死亡率： 因感染球虫而致死的鸡数占试验鸡数的百分比。
1.5.2 相对增重率：各感染组试验鸡平均增重与健康对照组平均增重的百分比。
1.5.3 盲肠病变值： 按Johson和Reid （Johnson J，Reid W M. Anticoccidial drugs leision scoring techniques in battery and floor -pan experiments with chickens.
Experimental parasitology，1970，28（1）：30-36）的方法进行盲肠病变记分病变值=全组平均病变记分×10。
1.5.4 卵囊值:  将各组盲肠内容物混合匀浆,用Mc-Master′s法计算每克盲肠内容物的卵囊数(OPG)。卵囊比数=(阴性对照组或投药组卵囊数÷阳性对照组卵囊数)×100%。如果卵囊比数为0-1%，则卵囊值为0； 卵囊比数为2%-25%，卵囊值为5；卵囊比数26%-50%，卵囊值为10；卵囊比数51%-75%，卵囊值为20；卵囊比数6%-100%，卵囊值为40。
1.5.5 抗球虫指数（ACI）：ACI=（相对增重率+存活率）-（病变值+卵囊值）。
1.5.6 评判标准 ACI在120以下为无效，在120-160之间为低效，在160-180为中效，在180以上为高效（农业部兽药审评委员会办公室．兽药试验技术规范汇编.中国农业科学技术出版社，2001，22-23.）
出版社）。
1.6 结果
通过在饲料中添加不同浓度的NZL，都达到了预防鸡柔嫩艾美尔球虫病发生的效果。当NZL在三个不同添加浓度下，都具有较好的抗球虫效果（表2）。
表2  NZL治疗鸡柔嫩柔嫩艾美尔球虫试验结果
Figure 768794DEST_PATH_IMAGE005
实施例10 
NZL在预防鸡巨型、堆型和毒害艾美尔球虫病中的应用
1 材料和方法
1.1 动物
1日龄浦东黄羽小公鸡。
1.2 药物
NZL，临用前，依照实施例6 NZL预混剂的制备方法将其加入不含其他药物的鸡配合饲料中，混合均匀，分别制备成含NZL浓度为5mg/kg的含药饲料。
地克珠利原料药，临用前，将其加入不含其他药物的鸡配合饲料中，混合均匀，分别制备成含地克珠利浓度为1mg/kg的含药饲料。
1.3 实验方法
1.3.1 实验分组
测试中使用100只1日龄浦东黄羽小公鸡在健康动物房中饲养至14天后，随机分组分为10组。每组10只。其中一组为健康对照组。NZL饲料添加组三组，其中一组是用于接种感染巨型艾美耳球虫的给药组、一组是用于接种感染堆型艾美耳球虫后的给药组，一组是用于接种感染毒害艾美耳球虫后给药组；药物对照组为地克珠利饲料添加组三组，其中一组是用于接种感染巨型艾美耳球虫后的药物对照组、一组是用于接种感染堆型艾美耳球虫后的药物对照组，一组是用于接种感染毒害艾美耳球虫后的药物对照组；感染对照组为三组，其中一组接种感染巨型艾美耳球虫、一组接种感染堆型艾美耳球虫、一组接种感染毒害艾美耳球虫。另设健康对照组一组。
1.3.2 给药方法和球虫感染
分组完成后，NZL饲料添加组和地克珠利药物对照组立即开始饲喂添加指定药物的饲料，感染对照组和健康对照组喂不添加药物的饲料。各组均正常饮水。15日龄，除健康对照组外，用于接种感染巨型艾美耳球虫的NZL给药组、地克珠利药物对照组和感染对照组各接种感染巨型艾美尔球虫孢子化卵囊50000个；用于接种感染堆型艾美耳球虫的NZL给药组、地克珠利药物对照组和感染对照组各接种感染堆型艾美尔球虫孢子化卵囊50000个；用于接种感染毒害艾美耳球虫的NZL给药组、地克珠利药物对照组和感染对照组各接种感染毒害艾美尔球虫孢子化卵囊50000个。
1.4 临床观察
试验期间，每日观察记录试验鸡的饲料和饮水的采食情况、精神状态、发病、血便等。感染后第五、六、七天，收集每组鸡的粪便进行粪便卵囊计数，最高值记入ACI的计算中。试验期间每天观察试验鸡的死亡情况，并做好剖检验证。第八天，各组分别称重并全部剖杀，观察记录试验鸡的增重和盲肠病变情况。
1.5 药效评价
1.5.1 死亡率： 因感染球虫而致死的鸡数占试验鸡数的百分比。
1.5.2 相对增重率：各感染组试验鸡平均增重与健康对照组平均增重的百分比。
1.5.3 盲肠病变值： 按Johson和Reid （Johnson J，Reid W M. Anticoccidial drugs leision scoring techniques in battery and floor -pan experiments with chickens.
Experimental parasitology，1970，28（1）：30-36）的方法进行盲肠病变记分病变值=全组平均病变记分×10。
1.5.4 卵囊值:  将各组盲肠内容物混合匀浆,用Mc-Master′s法计算每克盲肠内容物的卵囊数(OPG)。卵囊比数=(阴性对照组或投药组卵囊数÷阳性对照组卵囊数)×100%。如果卵囊比数为0-1%，则卵囊值为0； 卵囊比数为2%-25%，卵囊值为5；卵囊比数26%-50%，卵囊值为10；卵囊比数51%-75%，卵囊值为20；卵囊比数6%-100%，卵囊值为40。
1.5.5 抗球虫指数（ACI）：ACI=（相对增重率+存活率）-（病变值+卵囊值）。
1.5.6 评判标准 ACI在120以下为无效，在120-160之间为低效，在160-180为中效，在180以上为高效（农业部兽药审评委员会办公室．兽药试验技术规范汇编.中国农业科学技术出版社，2001，22-23.）。
1.6 结果
通过实验显示NZL达到了预防鸡巨型、堆型和毒害艾美尔球虫病的效果（表3）。
表3  NZL预防巨型、堆型和毒害艾美尔球虫试验结果
Figure 841792DEST_PATH_IMAGE006
实施例11  
NZL在治疗鸡巨型、堆型和毒害艾美尔球虫病中的应用
1 材料和方法
1.1 动物
1日龄浦东黄羽小公鸡。
1.2 药物
NZL溶液，0.5%。依照实施例6 NZL口服溶液的制备方法，临用时取适量加水配制成10 mg/kg的水溶液备用。
妥曲珠利溶液，2.5%。德国拜耳公司生产。临用时取适量加水配制成浓度为25mg/kg水溶液备用。
1.3 实验方法
1.3.1 实验分组
测试中使用100只1日龄浦东黄羽小公鸡在健康动物房中饲养至14天后，随机分组分为10组。每组10只。其中一组为健康对照组。NZL添加组三组，其中一组是用于接种感染巨型艾美耳球虫的给药组、一组是用于接种感染堆型艾美耳球虫后的给药组，一组是用于接种感染毒害艾美耳球虫后给药组；药物对照组为妥曲珠利添加组三组，其中一组是用于接种感染巨型艾美耳球虫后的药物对照组、一组是用于接种感染堆型艾美耳球虫后的药物对照组，一组是用于接种感染毒害艾美耳球虫后的药物对照组；感染对照组为三组，其中一组接种感染巨型艾美耳球虫、一组接种感染堆型艾美耳球虫、一组接种感染毒害艾美耳球虫。另设健康对照组一组。
1.3.2 给药方法和球虫感染
分组完成后，所有试验组鸡饲喂不添加药物的饲料，正常饮水。15日龄，除健康对照组外，用于接种感染巨型艾美耳球虫的NZL给药组、妥曲珠利药物对照组和感染对照组各接种感染巨型艾美尔球虫孢子化卵囊50000个；用于接种感染堆型艾美耳球虫的NZL给药组、妥曲珠利药物对照组和感染对照组各接种感染堆型艾美尔球虫孢子化卵囊50000个；用于接种感染毒害艾美耳球虫的NZL给药组、妥曲珠利药物对照组和感染对照组各接种感染毒害艾美尔球虫孢子化卵囊50000个。接种感染的第四天开始，NZL添加组和妥曲珠利药物对照组的饮用水各换成含药饮水，正常饲喂不添加药物的饲料。感染对照组和健康对照组正常饮水正常饲喂不添加药物的饲料。
1.4 临床观察
试验期间，每日观察记录试验鸡的饲料和饮水的采食情况、精神状态、发病、血便等。感染后第五、六、七天，收集每组鸡的粪便进行粪便卵囊计数，最高值记入ACI的计算中。试验期间每天观察试验鸡的死亡情况，并做好剖检验证。第八天，各组分别称重并全部剖杀，观察记录试验鸡的增重和盲肠病变情况。
1.5 药效评价
1.5.1 死亡率： 因感染球虫而致死的鸡数占试验鸡数的百分比。
1.5.2 相对增重率：各感染组试验鸡平均增重与健康对照组平均增重的百分比。
1.5.3 盲肠病变值： 按Johson和Reid （Johnson J，Reid W M. Anticoccidial drugs leision scoring techniques in battery and floor -pan experiments with chickens.
Experimental parasitology，1970，28（1）：30-36）的方法进行盲肠病变记分病变值=全组平均病变记分×10。
1.5.4 卵囊值:  将各组盲肠内容物混合匀浆,用Mc-Master′s法计算每克盲肠内容物的卵囊数(OPG)。卵囊比数=(阴性对照组或投药组卵囊数÷阳性对照组卵囊数)×100%。如果卵囊比数为0-1%，则卵囊值为0； 卵囊比数为2%-25%，卵囊值为5；卵囊比数26%-50%，卵囊值为10；卵囊比数51%-75%，卵囊值为20；卵囊比数6%-100%，卵囊值为40。
1.5.5 抗球虫指数（ACI）：ACI=（相对增重率+存活率）-（病变值+卵囊值）。
1.5.6 评判标准 ACI在120以下为无效，在120-160之间为低效，在160-180为中效，在180以上为高效（农业部兽药审评委员会办公室．兽药试验技术规范汇编.中国农业科学技术出版社，2001，22-23.）。
1.6 结果
通过实验显示NZL对治疗鸡巨型、堆型和毒害艾美尔球虫病都具有显著效果（表4）。
Figure 685115DEST_PATH_IMAGE007
实施例12
NZL在预防鸡柔嫩艾美尔鸡球虫病中的应用。
1 材料和方法
1.1 动物
1日龄浦东黄羽小公鸡。
1.2 药物
NZL溶液，0.5%。，依照实施例6 NZL口服溶液的制备方法，临用时取适量加水配制成浓度为0.5 mg/kg的水溶液备用。
地克珠利原料药，临用前，将其加入不含其他药物的鸡配合饲料中，混合均匀，分别制备成含地克珠利浓度为1mg/kg的含药饲料。
1.3 实验方法
1.3.1 实验分组
测试中使用40只1日龄浦东黄羽小公鸡在健康动物房中饲养至14天后，随机分组分为4组。每组10只。其中一组为健康对照组。NZL水溶液组一组。药物对照组为地克珠利添加组，浓度为1mg/kg；另设感染对照组一组。
1.3.2 给药方法和球虫感染
分组完成后，所有试验组鸡饲喂不添加药物的饲料，正常饮水。15日龄，除健康对照组外，其余各组接种柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊50000个，地克珠利药物对照组立即开始饲喂添加指定药物的饲料，正常饮水；感染对照组和健康对照组饲喂不添加药物的饲料，正常饮水；NZL水溶液组饮含NZL浓度为0.5mg/kg的水溶液，并饲喂不含药物饲料。
1.4 临床观察
试验期间，每日观察记录试验鸡的饲料和饮水的采食情况、精神状态、发病、血便等。感染后第五、六、七天，收集每组鸡的粪便进行粪便卵囊计数，最高值记入ACI的计算中。试验期间每天观察试验鸡的死亡情况，并做好剖检验证。第八天，各组分别称重并全部剖杀，观察记录试验鸡的增重和盲肠病变情况。
1.5 药效评价
1.5.1 死亡率： 因感染球虫而致死的鸡数占试验鸡数的百分比。
1.5.2 相对增重率：各感染组试验鸡平均增重与健康对照组平均增重的百分比。
1.5.3 盲肠病变值： 按Johson和Reid （Johnson J，Reid W M. Anticoccidial drugs leision scoring techniques in battery and floor -pan experiments with chickens.
Experimental parasitology，1970，28（1）：30-36）的方法进行盲肠病变记分病变值=全组平均病变记分×10。
1.5.4 卵囊值:  将各组盲肠内容物混合匀浆,用Mc-Master′s法计算每克盲肠内容物的卵囊数(OPG)。卵囊比数=(阴性对照组或投药组卵囊数÷阳性对照组卵囊数)×100%。如果卵囊比数为0-1%，则卵囊值为0； 卵囊比数为2%-25%，卵囊值为5；卵囊比数26%-50%，卵囊值为10；卵囊比数51%-75%，卵囊值为20；卵囊比数6%-100%，卵囊值为40。
1.5.5 抗球虫指数（ACI）：ACI=（相对增重率+存活率）-（病变值+卵囊值）。
1.5.6 评判标准 ACI在120以下为无效，在120-160之间为低效，在160-180为中效，在180以上为高效（农业部兽药审评委员会办公室．兽药试验技术规范汇编.中国农业科学技术出版社，2001，22-23.）
出版社）。
1.6 结果
NZL具有较好抗鸡柔嫩艾美尔球虫病的效果(表5)。
表5  NZL预防鸡柔嫩柔嫩艾美尔球虫试验结果

Claims (7)

1.一种三嗪化合物，其特征在于该化合物具有下式结构：
                                                 
Figure 2011102308121100001DEST_PATH_IMAGE001
                            
(I)。
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于所述化合物的合成路线是由式(Ⅱ)化合物或其酚钠盐与式（Ⅲ）化合物在碱性试剂和有溶剂或无溶剂条件下通过威廉森合成法缩合制备而成；
Figure 934094DEST_PATH_IMAGE002
(Ⅱ)
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅲ）
其中碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾；溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；式（Ⅲ）化合物中取代基x 为卤素。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于该方法具体步骤如下：将式(Ⅱ)化合物或其酚钠盐、式（Ⅲ）化合物和碱性试剂在有溶剂或无溶剂条件下，120～130℃反应5～10小时，降至室温后，反应液倾入水中，用稀酸调至pH值为3，析出淡黄色固体，过滤，水洗，得到式（I）化合物；其中：式(Ⅱ)化合物或其酚钠盐与式（Ⅲ）及碱性试剂的摩尔比为1∶1.1～2.7∶1～1.1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述稀酸为稀硫酸或稀盐酸，质量浓度为10%，所述溶剂的量为式(Ⅱ)化合物或其酚钠盐质量的0-10倍。
5.一种权利要求1所述式（I）化合物的应用，其特征在于该化合物在制备预防或治疗鸡球虫病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于将所述式（I）化合物制成口服溶液添加至饮水中，以饮水的形式施用,其中式（I）化合物在饮水中的质量含量为0.5～20mg/kg。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于将所述式（I）化合物作为饲料添加剂制备成预混剂添加至饲料中或直接将式（I）化合物添加至饲料中施用, 其中式（I）化合物在饲料中的质量含量为0.5～20mg/kg。
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