CN110950815B - 一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法 - Google Patents

一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110950815B
CN110950815B CN201911357072.0A CN201911357072A CN110950815B CN 110950815 B CN110950815 B CN 110950815B CN 201911357072 A CN201911357072 A CN 201911357072A CN 110950815 B CN110950815 B CN 110950815B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
acid
veterinary drug
cimetiril
cyclization
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911357072.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110950815A (zh
Inventor
王兴国
李琦斌
乔建超
娄燕昭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guobang Medicine Chemical Group Co ltd
Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Guobang Medicine Chemical Group Co ltd
Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guobang Medicine Chemical Group Co ltd, Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Guobang Medicine Chemical Group Co ltd
Priority to CN201911357072.0A priority Critical patent/CN110950815B/zh
Publication of CN110950815A publication Critical patent/CN110950815A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110950815B publication Critical patent/CN110950815B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，解决了现有技术存在沙咪珠利生产方法中，要经过十步反应，反应步骤繁琐，原材料难得且价高、投入大产率低、且产品品质不佳，色泽差，不适合工业化生产的技术问题。本发明提供一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，以4‑氯‑3‑甲基苯胺、EPC为起始原料，经重氮偶合、环合、水解、脱羧、缩合反应，得到产品沙咪珠利。本发明广泛应用于兽药合成技术领域。

Description

一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法
技术领域
本发明涉及兽药合成技术领域，具体涉及一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法。
背景技术
沙咪珠利为一高效低毒的广谱抗球虫药。临床可用于禽类球虫的防治。现有抗球虫药物如妥曲珠利、地克珠利等普遍具有耐药性，沙咪珠利是妥曲珠利、地克珠利等抗球虫药物良好的替代品，在禽类球虫的防治上更加有效。
沙咪珠利是由中国农业科学院上海兽医研究所自主研发的一种新三嗪类抗球虫药(申请号：201310552795.2)，与地克珠利、妥曲珠利无交叉耐药性，且与妥曲珠利克珠利相比，其抗球虫效果更为明显，无卵囊和病变。沙咪珠利是在前期对三嗪类药物系统研究基础上开发的全新结构抗球虫化合物，临床前的安全性、有效性研究显示其具有良好的成药性基础，参照抗球虫药物临床药效试验的指南和相关成熟的动物模型，进行了多批次的剂量筛选试验。饲料中沙咪珠利添加剂量5-15mg/kg显示均良好的抗鸡球虫活性，添加剂量大于9mg/kg时，各组全部达到了高效抗球虫药物的水平，可以反应新化合物沙咪珠利的抗球虫活性和剂量效应关系。沙咪珠利对常见鸡球虫的敏感性试验结果可见，沙咪珠利具有预防这些常见致病虫株引发的球虫病的疗效，对预防鸡柔嫩、毒害和堆型艾美耳球虫引起的球虫病的平均抗球虫指数均值分别为197、188、 194和190，均达高效水平。由于临床的鸡球虫病一般多为不同虫株的混合感染引起，因此，广谱的抗球虫特性对于新型抗球虫药物开发具有重要的意义，由此推测，沙咪珠利具有较好的开发应用前景。
但是现有技术沙咪珠利的合成方法，其产率低，且整个反应成本大，另外其反应初始反应产物需要多步反应才可以制得，经实际计算相当于使用常规试剂生产需要经过将近10多步反应才能合成沙咪珠利，投入大、产率低，也显著增加制备成本，以及相对应多步后处理工序复杂且生产大量环境污染物。另外，现有使用最多的沙咪珠利的制备方法，要经过两步水解、两步还原、中和、重氮偶合、环合、脱羧、缩合、酰化十步反应，且产品品质不佳，色泽呈现红棕色，总体收率只有32％，而且原材料难得且价高，不适合工业化生产，极大的限制其药物本身的应用前景。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术的不足，提供一种以4-氯 -3-甲基苯胺、EPC为起始原料，经重氮偶合、环合、水解、脱羧、缩合反应得沙咪珠利，显著缩短了整体反应步骤，显著节约其生产成本和提高了经济效益、降低三废总量；原料廉价易得，反应条件温和，显著缩短了整体反应步骤，原子利用率高、三废少、操作简便，成本低，适合工业生产，符合当今追求的绿色环保节能理念，与现有技术相比，总收率显著提高，具有显著进步的抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：本发明提供一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，包括以下步骤：
步骤1重氮偶合反应：在羧酸类质子性溶剂中，以4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)为原料，加入亚硝酸钠发生重氮偶合反应，得到重氮偶合物(结构一)，
Figure 3
步骤2环合反应：将步骤1制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠，进行环合反应，得到环合产物（结构二），
Figure 2
步骤3水解反应：加入盐酸，进行水解反应，分离、得到水解产物 (结构三)，
Figure BDA0002336222330000032
；
步骤4脱羧反应：步骤3制得的水解产物中，加入巯基乙酸，进行脱羧反应、分离，得到脱羧物
Figure BDA0002336222330000033
；
步骤5缩合反应：在有机溶剂I中，碱性缚酸剂条件下，以步骤4 制得的脱羧物、对乙酰氨基酚为原料，发生缩合反应，分离，得到缩合产物产品沙咪珠利(结构五)
Figure BDA0002336222330000034
。
优选的，步骤1重氮偶合反应中，重氮偶合反应温度为0-30℃；羧酸类质子性溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸其中任何一种。
优选的，步骤1重氮偶合反应中，4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.3-1.6:1.2-1.5。
优选的，步骤2环合反应中，环合反应温度为50-65℃。
优选的，步骤2环合反应中，醋酸钠的加入量和步骤1中所加入的 4-氯-3-甲基苯胺的摩尔比为0.1-0.5:1。
优选的，步骤3水解反应中，水解反应温度为60-90℃；步骤2制得的环合产物与盐酸的摩尔比为1:0.2-1.1。
优选的，步骤4脱羧反应中，脱羧反应温度为45-75℃；步骤3制得的水解产物和巯基乙酸的质量比为1:1-2。
优选的，步骤5缩合反应中，缩合反应温度为130-150℃，碱性缚酸剂为无机碱或者有机碱；碱性缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾其中任何一种。
优选的，步骤5缩合反应中，对乙酰氨基酚和步骤4制得的脱羧物投料的摩尔比为1.05-1.1:1；对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为 1:1.1-1.5。
优选的，步骤5缩合反应中，有机溶剂I为DMF、DMSO、DMAC 其中任何一种。
本发明的有益效果：
(1)本发明抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，以4-氯-3-甲基苯胺、EPC为起始原料，经重氮偶合、环合、水解、脱羧、缩合反应得沙咪珠利，总收率高达83.59％；与现有沙咪珠利的制备方法相比，本发明制备方法的最大创新之处在于大大缩短了整体反应步骤，原子利用率高、三废少，显著节约其生产成本和提高了经济效益，降低三废总量，适合工业生产，符合当今追求的绿色环保理念。
(2)本发明抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，显著缩短了整体反应步骤，成本低，适合工业生产，符合当今追求的环保节能理念，与现有技术相比，总收率显著提高，具有显著的进步。
附图说明：
图1本发明步骤1重氮偶合反应的反应方程式；
图2本发明步骤1重氮偶合反应中二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)的结构式；
图3本发明步骤2环合反应的反应方程式；
图4本发明步骤3水解反应的反应方程式；
图5本发明步骤4脱羧反应的反应方程式；
图6本发明步骤5缩合反应的反应方程式。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的生产方法；所使用的原料，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
实施例1
抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，包括以下步骤：
如图1和图2所示，步骤1重氮偶合反应：在1000ml四口瓶中，加入羧酸类质子性溶剂乙酸215g、4-氯-3-甲基苯胺43g、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)97.19g、滴加20％亚硝酸钠水溶液125.71g，4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.3:1.2；重氮偶合反应温度为5℃，进行重氮偶合反应，保温反应10h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构一)；
如图3所示，步骤2环合反应：将步骤1制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠12.45g，环合反应中醋酸钠的加入量和步骤1中所加入的4-氯-3-甲基苯胺的摩尔比为0.5:1；环合反应温度为55℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构二)；
如图4所示，步骤3水解反应：再向步骤2的环合产物中，加入37％盐酸29.92g，步骤2制得的环合产物与盐酸的摩尔比为1:1.0，水解反应温度为85℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物81.27g(结构三)；此反应收率为95.00％。
如图5所示，步骤4脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入步骤3 制得的73.14g水解产物，加入146.28g巯基乙酸，步骤3制得的水解产物和巯基乙酸的质量比为1:2，脱羧反应温度为65℃，进行脱羧反应、保温反应5h至反应完全后，分离，得到脱羧物67.51g(结构四)；此反应收率为92.30％。
如图6所示，步骤5缩合反应：在有机溶剂I中，在500ml四口瓶中，加入有机溶剂IDMF 243.03g，碱性缚酸剂碳酸钠29.82g，以步骤4 制得的脱羧物60.76g、对乙酰氨基酚42.53g为原料，对乙酰氨基酚和步骤4制得的脱羧物投料的摩尔比为1.1:1；脱羧物和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.1，缩合反应温度为140℃，发生缩合反应，保温反应5h至反应完全后，分离，得到缩合产物产品沙咪珠利83.87g(结构五)；此反应收率为93.10％。
实施例2
抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，包括以下步骤：
如图1和图2所示，步骤1重氮偶合反应：在1000ml四口瓶中，加入羧酸类质子性溶剂甲酸215g、4-氯-3-甲基苯胺43g、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)104.67g、滴加20％亚硝酸钠水溶液125.71g，4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.4:1.2；重氮偶合反应温度为0℃，进行重氮偶合反应，保温反应10h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构一)；
如图3所示，步骤2环合反应：将步骤1制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠2.49g，环合反应中醋酸钠的加入量和步骤1中所加入的4-氯-3-甲基苯胺的摩尔比为0.1:1；环合反应温度为50℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构二)；
如图4所示，步骤3水解反应：再向步骤2的环合产物中，加入37％盐酸5.98g，步骤2制得的环合产物与盐酸的摩尔比为1:0.2，水解反应温度为60℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物75.48g(结构三)；此反应收率为88.23％。
如图5所示，步骤4脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入步骤3 制得的67.93g水解产物，加入67.93g巯基乙酸，步骤3制得的水解产物和巯基乙酸的质量比为1:1，脱羧反应温度为45℃，进行脱羧反应、保温反应5h至反应完全后，分离，得到脱羧物58.01g(结构四)；此反应收率为85.40％。
如图6所示，步骤5缩合反应：在有机溶剂I中，在250ml四口瓶中，加入有机溶剂IDMSO 208.84g，碱性缚酸剂碳酸钾36.44g，以步骤 4制得的脱羧物52.21g、对乙酰氨基酚34.89g为原料，对乙酰氨基酚和步骤4制得的脱羧物投料的摩尔比为1.05:1；脱羧物和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.2，缩合反应温度为130℃，发生缩合反应，保温反应5h至反应完全后，分离，得到缩合产物产品沙咪珠利(结构五)；此反应收率为91.20％。
实施例3
抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，包括以下步骤：
如图1和图2所示，步骤1重氮偶合反应：在1000ml四口瓶中，加入羧酸类质子性溶剂丙酸215g、4-氯-3-甲基苯胺43g、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)119.62g、滴加20％亚硝酸钠水溶液157.14g，4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.6:1.5；重氮偶合反应温度为30℃，进行重氮偶合反应，保温反应5h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构一)；
如图3所示，步骤2环合反应：将步骤1制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠12.45g，环合反应中醋酸钠的加入量和步骤1中所加入的4-氯-3-甲基苯胺的摩尔比为0.5:1；环合反应温度为65℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构二)；
如图4所示，步骤3水解反应：再向步骤2的环合产物中，加入37％盐酸32.92g，步骤2制得的环合产物与盐酸的摩尔比为1:1.1，水解反应温度为90℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物70.50g(结构三)；此反应收率为82.41％。
如图5所示，步骤4脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入步骤3 制得的63.45g水解产物，加入126.89g巯基乙酸，步骤3制得的水解产物和巯基乙酸的质量比为1:2，脱羧反应温度为75℃，进行脱羧反应、保温反应4h至反应完全后，分离，得到脱羧物58.47g(结构四)；此反应收率为92.15％。
如图6所示，步骤5缩合反应：在有机溶剂I中，在500ml四口瓶中，加入有机溶剂IDMAC 210.48g，碱性缚酸剂碳酸氢钠27.91g，以步骤4制得的脱羧物52.62g、对乙酰氨基酚36.83g为原料，对乙酰氨基酚和步骤4制得的脱羧物投料的摩尔比为1.1:1；脱羧物和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.5，缩合反应温度为150℃，发生缩合反应，保温反应4h 至反应完全后，分离，得到缩合产物产品沙咪珠利72.60g(结构五)；此反应收率为93.05％。
实施例4
抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，包括以下步骤：
如图1和图2所示，步骤1重氮偶合反应：在1000ml四口瓶中，加入羧酸类质子性溶剂丁酸215g、4-氯-3-甲基苯胺43g、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)104.67g、滴加20％亚硝酸钠水溶液136.19g，4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.4:1.3；重氮偶合反应温度为10℃，进行重氮偶合反应，保温反应5h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构一)；
如图3所示，步骤2环合反应：将步骤1制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠4.98g，环合反应中醋酸钠的加入量和步骤1中所加入的4-氯-3-甲基苯胺的摩尔比为0.2:1；环合反应温度为55℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构二)；
如图4所示，步骤3水解反应：再向步骤2的环合产物中，加入37％盐酸14.96g，步骤2制得的环合产物与盐酸的摩尔比为1:0.5，水解反应温度为70℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物74.66g(结构三)；此反应收率为87.28％。
如图5所示，步骤4脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入步骤3 制得的67.20g水解产物，加入100.80g巯基乙酸，步骤3制得的水解产物和巯基乙酸的质量比为1:1.5，脱羧反应温度为55℃，进行脱羧反应、保温反应5h至反应完全后，分离，得到脱羧物60.11g(结构四)；此反应收率为89.45％。
如图6所示，步骤5缩合反应：在有机溶剂I中，在500ml四口瓶中，加入有机溶剂IDMF 300.04g，碱性缚酸剂氢氧化钠11.84g，以步骤 4制得的脱羧物54.10g、对乙酰氨基酚37.87g为原料，对乙酰氨基酚和步骤4制得的脱羧物投料的摩尔比为1.1:1；对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1.3:1，缩合反应温度为140℃，发生缩合反应，保温反应5h至反应完全后，分离，得到缩合产物产品沙咪珠利68.52g(结构五)；此反应收率为85.42％。
实施例5
抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，包括以下步骤：
如图1和图2所示，步骤1重氮偶合反应：在1000ml四口瓶中，加入羧酸类质子性溶剂乙酸215g、4-氯-3-甲基苯胺43g、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)112.14g、滴加20％亚硝酸钠水溶液146.66g，4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.5:1.4；重氮偶合反应温度为25℃，进行重氮偶合反应，保温反应5h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构一)；
如图3所示，步骤2环合反应：将步骤1制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠9.96g，环合反应中醋酸钠的加入量和步骤1中所加入的4-氯-3-甲基苯胺的摩尔比为0.4:1；环合反应温度为60℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构二)；
如图4所示，步骤3水解反应：再向步骤2的环合产物中，加入37％盐酸23.94g，步骤2制得的环合产物与盐酸的摩尔比为1:0.8，水解反应温度为75℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物77.16g(结构三)；此反应收率为90.2％。
如图5所示，步骤4脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入步骤3 制得的69.45g水解产物，加入138.89g巯基乙酸，步骤3制得的水解产物和巯基乙酸的质量比为1:2，脱羧反应温度为60℃，进行脱羧反应、保温反应5h至反应完全后，分离，得到脱羧物62.67g(结构四)；此反应收率为90.25％。
如图6所示，步骤5缩合反应：在有机溶剂I中，在250ml四口瓶中，加入有机溶剂IDMF 225.63g，碱性缚酸剂碳酸钠35.23g，以步骤4 制得的脱羧物56.41g、对乙酰氨基酚39.48g为原料，对乙酰氨基酚和步骤4制得的脱羧物投料的摩尔比为1.1:1；脱羧物和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.4，缩合反应温度为145℃，发生缩合反应，保温反应5h至反应完全后，分离，得到缩合产物产品沙咪珠利77.05g(结构五)；此反应收率为92.12％。
以上仅是本发明的实施例而已，例如碱性缚酸剂为无机碱或者有机碱；碱性缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾其中任何一种；步骤5缩合反应中，有机溶剂I为DMF、DMSO、DMAC 其中任何一种；均可以实现本发明的抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法。
对以上实施例1-实施例5各部反应收率以及总收率汇总表如下：
Figure BDA0002336222330000101
从以上试验数据结果可知，本发明抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法中，以4-氯-3-甲基苯胺、EPC为起始原料，经重氮偶合、环合、水解、脱羧、缩合反应得沙咪珠利，总收率达到66.69％-81.63％。尤其是实施例1中反应条件参数最优，总收率达到81.63％。
而现有技术中生产的沙咪珠利，要经过两步水解、两步还原、中和、重氮偶合、环合、脱羧、缩合、酰化十步反应，且产品品质不佳，色泽呈现红棕色，总体收率只有32％，原材料难得且价高，不适合工业化生产。与现有沙咪珠利的制备方法相比，本发明制备方法的最大创新之处在于缩短了整体反应步骤，显著节约其生产成本和提高了经济效益、降低三废总量。
综上所述，本发明提供一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，原料廉价易得，反应条件温和，显著缩短了整体反应步骤，原子利用率高、三废少、操作简便，成本低，适合工业生产，符合当今追求的绿色环保节能理念，与现有技术相比，具有显著的进步。
惟以上所述者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1重氮偶合反应：在羧酸类质子性溶剂中，以4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺 (EPC)为原料，温度为10-30℃，加入亚硝酸钠发生重氮偶合反应，保温反应至反应完全后，得到重氮偶合物（结构一），
Figure 704857DEST_PATH_IMAGE001
（结构一）；
步骤2环合反应：将步骤1制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠，温度为50-65℃，进行环合反应，得到环合产物（结构二），
Figure 549840DEST_PATH_IMAGE002
（结构二）；
步骤3水解反应：加入盐酸，步骤2制得的环合产物与盐酸的摩尔比为1:0.2-1.1，温度为70-90℃，进行水解反应，分离、得到水解产物（结构三），
Figure 945050DEST_PATH_IMAGE003
（结构三）；
步骤4脱羧反应：步骤3制得的水解产物中，加入巯基乙酸，进行脱羧反应、分离，得到脱羧物，
Figure 759422DEST_PATH_IMAGE005
（结构四）；
步骤5缩合反应：在有机溶剂I中，碱性缚酸剂条件下，以步骤4制得的脱羧物、对乙酰氨基酚为原料，发生缩合反应，分离，得到缩合产物产品沙咪珠利（结构五），
Figure 581884DEST_PATH_IMAGE006
（结构五）。
2.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，其特征在于，步骤1重氮偶合反应中，所述羧酸类质子性溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸其中任何一种。
3.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，其特征在于，步骤1重氮偶合反应中，所述4-氯-3-甲基苯胺、二乙氧羰基丙二酰胺 (EPC)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.3-1.6:1.2-1.5。
4.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，其特征在于，步骤2环合反应中，醋酸钠的加入量和步骤1中所加入的4-氯-3-甲基苯胺的摩尔比为0.1-0.5:1。
5.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，其特征在于，步骤4脱羧反应中，所述脱羧反应温度为45-75℃；所述步骤3制得的水解产物和巯基乙酸的质量比为1:1-2。
6.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，其特征在于，步骤5缩合反应中，所述缩合反应温度为130-150℃，所述碱性缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾其中任何一种。
7.根据权利要求6所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，其特征在于，步骤5缩合反应中，所述对乙酰氨基酚和步骤4制得的脱羧物投料的摩尔比为1.05-1.1:1；所述脱羧物和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.1-1.5。
8.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法，其特征在于，步骤5缩合反应中，所述有机溶剂I为DMF、DMSO、DMAC其中任何一种。
CN201911357072.0A 2019-12-25 2019-12-25 一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法 Active CN110950815B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911357072.0A CN110950815B (zh) 2019-12-25 2019-12-25 一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911357072.0A CN110950815B (zh) 2019-12-25 2019-12-25 一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110950815A CN110950815A (zh) 2020-04-03
CN110950815B true CN110950815B (zh) 2022-02-01

Family

ID=69984027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911357072.0A Active CN110950815B (zh) 2019-12-25 2019-12-25 一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110950815B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112457264B (zh) * 2020-12-09 2023-03-31 湖北中牧安达药业有限公司 一种沙咪珠利原料药的制备方法
CN113248453B (zh) * 2021-06-28 2021-11-16 山东国邦药业有限公司 一种三嗪酮环的制备方法
CN113248454B (zh) * 2021-07-06 2021-09-24 山东国邦药业有限公司 一种制备2-[苯基]-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物的方法
CN114890962B (zh) * 2022-07-14 2022-09-16 山东国邦药业有限公司 一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法
CN116535362A (zh) * 2023-07-05 2023-08-04 山东国邦药业有限公司 一种沙咪珠利a晶型及其制备方法
CN116606259B (zh) * 2023-07-19 2023-09-15 山东国邦药业有限公司 一种抗虫兽药沙咪珠利关键中间体的制备方法
CN117510426B (zh) * 2024-01-04 2024-04-19 山东国邦药业有限公司 一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101265238A (zh) * 2007-12-12 2008-09-17 重庆天极旅业有限公司 一种三嗪环衍生物的合成方法
CN102285930A (zh) * 2011-08-12 2011-12-21 中国农业科学院上海兽医研究所 一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用
CN102936227A (zh) * 2012-11-13 2013-02-20 齐鲁动物保健品有限公司 一种帕托珠利的制备方法
CN103554046A (zh) * 2013-11-08 2014-02-05 中国农业科学院上海兽医研究所 一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107746390B (zh) * 2017-11-21 2021-03-16 连云港市亚晖医药化工有限公司 抗球虫药地克珠利的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101265238A (zh) * 2007-12-12 2008-09-17 重庆天极旅业有限公司 一种三嗪环衍生物的合成方法
CN102285930A (zh) * 2011-08-12 2011-12-21 中国农业科学院上海兽医研究所 一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用
CN102936227A (zh) * 2012-11-13 2013-02-20 齐鲁动物保健品有限公司 一种帕托珠利的制备方法
CN103554046A (zh) * 2013-11-08 2014-02-05 中国农业科学院上海兽医研究所 一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-(4-氯-3-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮的合成;冯超等;《中国医药工业杂志》;20071231;第38卷(第7期);第472-474页 *
新三嗪化合物的合成及其抗球虫活性研究;杨红伟等;《中国兽药杂志》;20091231;第43卷(第2期);第5-8页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110950815A (zh) 2020-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110950815B (zh) 一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法
CN111018801B (zh) 一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法
US20200368241A1 (en) Tlr7 agonist maleate salt, crystalline forms c, d and e thereof, preparation methods and uses of maleate salt and crystalline forms
CN111358787B (zh) 一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用
US3947467A (en) 3-(5-Nitro-2-imidazolyl) pyrazoles
CN115232055A (zh) 一种盐酸阿比朵尔的合成方法
CN102432517A (zh) 一种溴虫腈原药的生产方法
CN102442972B (zh) 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法
CH647237A5 (de) 5-thiobenzimidazol-derivate, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung in anthelmintischen praeparaten.
CN104193674B (zh) 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
US3652579A (en) 1-methyl-2-substituted 5-nitroimidazoles
Leonard et al. Synthesis of 4-Hydroxyquinolines. VI. Synthesis of 3-n-Heptyl-7-methoxy-2-methyl-4-quinolinol1
EP2176235B1 (en) A method of manufacturing 4'-[[4-methyl-6-(1-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1h-benzimidazol-1yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid (telmisartan)
US10435376B2 (en) Derivatives of 1H-imidazole-4,5-dicarboxamide and use thereof in preparation of anticoccidial drugs
CA1146558A (en) 3,4,5-trihydroxypiperidine compounds, their production and their use as medicaments and in animal nutrition
CN1785979A (zh) 3－甲基－2－肉桂酰基－喹喔啉－1，4－二氧化物的制备方法
CN102442956A (zh) 一种乙酰甲喹的合成方法
Bennett Synthesis of C14-Labeled Guanine, Adenine, 8-Azaguanine and 8-Azaadenine1
JPS60166615A (ja) 新規な２−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン化合物を含有する薬剤
CN112694465A (zh) 一种琥珀酸曲格列汀新的制备工艺
US2473042A (en) 3,5-dihydroxy-4-dihydro-thiadiazine-1-dioxide and its preparation
Hunter et al. The A New Sympatholytic Agent
CN113045475A (zh) 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法
CN107033120B (zh) 2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法
CN115850137B (zh) 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant