CN111018801B - 一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，解决了现有技术存在沙咪珠利生产方法中，要经过十步反应，反应步骤繁琐，原材料难得且价高、投入大产率低、且产品品质不佳，色泽差，不适合工业化生产的技术问题。本发明提供一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，包括以下步骤：步骤1缩合反应：在有机溶剂I中，碱性缚酸剂条件下，以2‑氯‑5‑硝基甲苯、对乙酰氨基酚为原料，发生缩合反应，分离，得到缩合产物；步骤2还原反应；步骤3重氮偶合反应；步骤4环合反应；步骤5水解反应；步骤6脱羧反应，得到产品沙咪珠利(结构六)。本发明广泛应用于兽药合成技术领域。

Description

一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法

技术领域

本发明涉及兽药合成技术领域，具体涉及一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法。

背景技术

沙咪珠利为一高效低毒的广谱抗球虫药。临床可用于禽类球虫的防治。现有抗球虫药物如妥曲珠利、地克珠利等普遍具有耐药性，沙咪珠利是妥曲珠利、地克珠利等抗球虫药物良好的替代品，在禽类球虫的防治上更加有效。

沙咪珠利是由中国农业科学院上海兽医研究所自主研发的一种新三嗪类抗球虫药(申请号：201310552795.2)，与地克珠利、妥曲珠利无交叉耐药性，且与妥曲珠利克珠利相比，其抗球虫效果更为明显，无卵囊和病变。沙咪珠利是在前期对三嗪类药物系统研究基础上开发的全新结构抗球虫化合物，临床前的安全性、有效性研究显示其具有良好的成药性基础，参照抗球虫药物临床药效试验的指南和相关成熟的动物模型，进行了多批次的剂量筛选试验。饲料中沙咪珠利添加剂量5-15mg/kg显示均良好的抗鸡球虫活性，添加剂量大于9mg/kg时，各组全部达到了高效抗球虫药物的水平，可以反应新化合物沙咪珠利的抗球虫活性和剂量效应关系。沙咪珠利对常见鸡球虫的敏感性试验结果可见，沙咪珠利具有预防这些常见致病虫株引发的球虫病的疗效，对预防鸡柔嫩、毒害和堆型艾美耳球虫引起的球虫病的平均抗球虫指数均值分别为197、188、194和190，均达高效水平。由于临床的鸡球虫病一般多为不同虫株的混合感染引起，因此，广谱的抗球虫特性对于新型抗球虫药物开发具有重要的意义，由此推测，沙咪珠利具有较好的开发应用前景。

但是现有技术沙咪珠利的合成方法，其产率低，且整个反应成本大，另外其反应初始反应产物需要多步反应才可以制得，经实际计算相当于使用常规试剂生产需要经过将近10多步反应才能合成沙咪珠利，投入大、产率低，也显著增加制备成本，以及相对应多步后处理工序复杂且生产大量环境污染物。另外，现有使用最多的沙咪珠利的制备方法，要经过两步水解、两步还原、中和、重氮偶合、环合、脱羧、缩合、酰化十步反应，且产品品质不佳，色泽呈现红棕色，总体收率只有32％，而且原材料难得且价高，不适合工业化生产，极大的限制其药物本身的应用前景。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术的不足，提供一种以2-氯-5-硝基甲苯、对乙酰氨基酚为起始原料，经缩合、还原、重氮偶合、环合、水解、脱羧反应得沙咪珠利，显著缩短了整体反应步骤，显著节约其生产成本和提高了经济效益、降低三废总量；原料廉价易得，反应条件温和，显著缩短了整体反应步骤，原子利用率高、三废少、操作简便，成本低，适合工业生产，符合当今追求的环保节能理念，与现有技术相比，总收率显著提高，具有显著进步的抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：本发明提供一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，包括以下步骤：

步骤1缩合反应：在有机溶剂I中，碱性缚酸剂条件下，以2-氯-5-硝基甲苯、对乙酰氨基酚为原料，发生缩合反应，分离，得到缩合产物(结构一)；

步骤2还原反应：在有机溶剂II中，将步骤1中制备的缩合产物在甲醇中，催化加氢反应、分离，得到还原产物(结构二)；

步骤3重氮偶合反应：步骤2制得的还原产物，在羧酸类质子性溶剂中，加入二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)、亚硝酸钠，进行重氮偶合反应，得到重氮偶合物(结构三)；

步骤4环合反应：步骤3制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠，进行环合反应，得到环合产物(结构四)；

步骤5水解反应：加入盐酸，进行水解反应，分离、得到水解产物(结构五)；

步骤6脱羧反应：步骤5制得的水解产物中，加入巯基乙酸，进行脱羧反应、分离，得到产品沙咪珠利(结构六)。

优选的，步骤1缩合反应中，缩合反应温度为130-150℃，碱性缚酸剂为无机碱或者有机碱；碱性缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾其中任何一种。

优选的，步骤1缩合反应中，对乙酰氨基酚和2-氯-5-硝基甲苯投料的摩尔比为1:1.05-1.1；对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.1-1.5。

优选的，步骤2还原反应中，催化加氢反应条件：压力区间范围为0.5-2.1MPa，还原反应温度为50-110℃；催化加氢反应的催化剂为雷尼镍，步骤1中缩合产物与雷尼镍的质量比为1:0.04-0.2。

优选的，步骤1缩合反应中，有机溶剂I为DMF、DMSO、DMAC其中任何一种；步骤2还原反应中，有机溶剂II为甲苯、苯、甲醇、乙醇其中任何一种。

优选的，步骤3重氮偶合反应中，重氮偶合反应温度为0-30℃；步骤2制得的还原产物和二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)摩尔配比为1:1.3-1.6，所述步骤2制得的还原产物和亚硝酸钠摩尔比为1:1.2-1.5。

优选的，步骤3重氮偶合反应中，羧酸类质子性溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中任何一种。

优选的，步骤4环合反应中，环合反应温度为50-65℃；环合反应中还原产物和醋酸钠的摩尔比为1:0.1-0.5。

优选的，步骤5水解反应中，水解反应温度为60-90℃；水解反应中还原产物与盐酸的摩尔比为1:0.2-1.1。

优选的，步骤6脱羧反应中，脱羧反应温度为45-75℃；步骤5制得的水解产物和巯基乙酸的质量比为1:1-2。

本发明的有益效果：

(1)本发明抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，以2-氯-5-硝基甲苯、对乙酰氨基酚为起始原料，经缩合、还原、重氮偶合、环合、水解、脱羧反应得沙咪珠利，与现有沙咪珠利的制备方法相比，本发明制备方法的最大创新之处在于缩短了整体反应步骤，显著节约其生产成本和提高了经济效益、降低三废总量。

(2)本发明抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，原料廉价易得，反应条件温和，显著缩短了整体反应步骤，原子利用率高、三废少、操作简便，成本低，适合工业生产，符合当今追求的环保节能理念，与现有技术相比，总收率显著提高，具有显著的进步。

附图说明：

图1本发明步骤1缩合反应的反应方程式；

图2本发明步骤2还原反应的反应方程式；

图3本发明步骤3重氮偶合反应中二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)的结构式；

图4本发明步骤3重氮偶合反应的反应方程式；

图5本发明步骤4环合反应的反应方程式；

图6本发明步骤5水解反应的反应方程式；

图7本发明步骤6脱羧反应的反应方程式。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的生产方法；所使用的原料，如无特殊规定，均为常规的市售产品。

实施例1

制备抗球虫兽药沙咪珠利的方法，包括以下步骤：

如图1所示，步骤1缩合反应：在250ml四口瓶中，加入有机溶剂I DMF 120g，碱性缚酸剂碳酸钠26.33g，以2-氯-5-硝基甲苯35.52g、对乙酰氨基酚30g为原料，对乙酰氨基酚和2-氯-5-硝基甲苯投料的摩尔比为1:1.05；对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.2；在缩合反应温度为130℃条件下，发生缩合反应，保温反应5h至反应完全后，分离，得到缩合产物(结构一)；此反应收率为90.20％。

如图2所示，步骤2还原反应：在250ml高压反应釜中，加入有机溶剂II甲醇150g，缩合产物(结构一)50g在甲醇中，加入雷尼镍催化剂2.5g，步骤1中缩合产物(结构一)与雷尼镍的质量比为1:0.05；充入氢气保持压力为0.5MPa，还原反应温度为110℃，催化加氢反应，保温反应3h至反应完全后，分离，得到还原产物41.67g(结构二)；此反应收率为93.10％。

如图3和图4所示，步骤3重氮偶合反应：在500ml四口瓶中，加入在羧酸类质子性溶剂乙酸215g、还原产物(结构二)43g，加入二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)61.96g、20％亚硝酸钠水溶液75.24g，还原产物(结构二)和二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)摩尔配比为1:1.5还原产物(结构二)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.3，重氮偶合反应温度为0℃冰水浴，进行重氮偶合反应，保温反应5h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构三)；

如图5所示，步骤4环合反应：无需分离、再向步骤3得到重氮偶合物中，直接加入醋酸钠4.13g，环合反应中还原产物和醋酸钠的摩尔比为1:0.3；环合反应温度为50℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构四)；

如图6所示，步骤5水解反应：再向步骤4的环合产物中，加入37％盐酸11.57g，水解反应中还原产物与盐酸的摩尔比为1:0.7；水解反应温度为60℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物(结构五)；此反应收率为91.20％。

如图7所示，步骤6脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入水解产物(结构五)60g，加入90g巯基乙酸，水解产物(结构五)和巯基乙酸的质量比为1:1.5；脱羧反应温度为45℃，进行脱羧反应、保温反应8h至反应完全后，分离，得到产品沙咪珠利49.33g(结构六)。此反应收率为92.50％。

实施例2

制备抗球虫兽药沙咪珠利的方法，包括以下步骤：

如图1所示，步骤1缩合反应：在250ml四口瓶中，加入有机溶剂I DMSO 120g，碱性缚酸剂碳酸钾31.47g，以2-氯-5-硝基甲苯35.52g、对乙酰氨基酚30g为原料，对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.1，对乙酰氨基酚和2-氯-5-硝基甲苯投料的摩尔比为1:1.05；在缩合反应温度为150℃条件下，发生缩合反应，保温反应4h至反应完全后，分离，得到缩合产物(结构一)；此反应收率为91.50％。

如图2所示，步骤2还原反应：在250ml高压反应釜中，加入有机溶剂II乙醇150g，缩合产物(结构一)50g在甲醇中，加入雷尼镍催化剂2.0g，缩合产物(结构一)与雷尼镍的质量比为1:0.04；充入氢气保持压力为2.1MPa，还原反应温度为110℃，催化加氢反应，保温反应3h至反应完全后，分离，得到还原产物(结构二)；此反应收率为93.75％。

如图3和图4所示，步骤3重氮偶合反应：在500ml四口瓶中，加入在羧酸类质子性溶剂甲酸215g、还原产物(结构二)43g，加入二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)53.70g、20％亚硝酸钠水溶液60.19g，还原产物(结构二)和二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)摩尔配比为1:1.3，还原产物(结构二)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.2；重氮偶合反应温度为30℃，进行重氮偶合反应，保温反应5h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构三)；

如图5所示，步骤4环合反应：无需分离、再向步骤3得到重氮偶合物中，直接加入醋酸钠1.38g，环合反应中还原产物和醋酸钠的摩尔比为1:0.1；环合反应温度为65℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构四)；

如图6所示，步骤5水解反应：再向步骤4的环合产物中，加入37％盐酸3.31g，水解反应中还原产物与盐酸的摩尔比为1:0.2；水解反应温度为90℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物(结构五)；此反应收率为92.15％。

如图7所示，步骤6脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入水解产物(结构五)60g，加入60g巯基乙酸，水解产物(结构五)和巯基乙酸的质量比为1:1；脱羧反应温度为75℃，进行脱羧反应、保温反应5h至反应完全后，分离，得到产品沙咪珠利(结构六)。此反应收率为92.79％。

实施例3

制备抗球虫兽药沙咪珠利的方法，包括以下步骤：

如图1所示，步骤1缩合反应：在250ml四口瓶中，加入有机溶剂I DMAC120g，碱性缚酸剂氢氧化钠12.42g，以2-氯-5-硝基甲苯37.21g、对乙酰氨基酚30g为原料，对乙酰氨基酚和2-氯-5-硝基甲苯投料的摩尔比为1:1.1；对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.5；在缩合反应温度为140℃条件下，发生缩合反应，保温反应5h至反应完全后，分离，得到缩合产物(结构一)；此反应收率为91.35％。

如图2所示，步骤2还原反应：在250ml高压反应釜中，加入有机溶剂II甲苯150g，缩合产物(结构一)50g在甲醇中，加入雷尼镍催化剂10.0g，缩合产物(结构一)与雷尼镍的质量比为1:0.2；充入氢气保持压力为1.0MPa，还原反应温度为110℃，催化加氢反应，保温反应3h至反应完全后，分离，得到还原产物(结构二)；此反应收率为93.10％。

如图3和图4所示，步骤3重氮偶合反应：在500ml四口瓶中，加入在羧酸类质子性溶剂丙酸215g、还原产物(结构二)43g，加入二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)66.09g、20％亚硝酸钠水溶液86.82g，还原产物(结构二)和二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)摩尔配比为1:1.6，还原产物(结构二)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.5；重氮偶合反应温度为10℃，进行重氮偶合反应，保温反应5h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构三)；

如图5所示，步骤4环合反应：无需分离、再向步骤3得到重氮偶合物中，直接加入醋酸钠6.88g，环合反应中还原产物和醋酸钠的摩尔比为1:0.5，环合反应温度为55℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构四)；

如图6所示，步骤5水解反应：再向步骤4的环合产物中，加入37％盐酸18.2g，水解反应中还原产物与盐酸的摩尔比为1:1.1，水解反应温度为70℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物(结构五)；此反应收率为92.45％。

如图7所示，步骤6脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入水解产物(结构五)60g，加入120g巯基乙酸，水解产物(结构五)和巯基乙酸的质量比为1:2，脱羧反应温度为50℃，进行脱羧反应、保温反应8h至反应完全后，分离，得到产品沙咪珠利(结构六)。此反应收率为93.65％。

实施例4

制备抗球虫兽药沙咪珠利的方法，包括以下步骤：

如图1所示，步骤1缩合反应：在250ml四口瓶中，加入有机溶剂I DMSO 120g，碱性缚酸剂氢氧化钾14.57g，以2-氯-5-硝基甲苯37.21g、对乙酰氨基酚30g为原料，对乙酰氨基酚和2-氯-5-硝基甲苯投料的摩尔比为1:1.1；对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.2；在缩合反应温度为135℃条件下，发生缩合反应，保温反应5h至反应完全后，分离，得到缩合产物(结构一)。此反应收率为91.45％。

如图2所示，步骤2还原反应：在250ml高压反应釜中，加入有机溶剂II苯150g，将缩合产物(结构一)50g在甲醇中，加入雷尼镍催化剂5g，缩合产物(结构一)与雷尼镍的质量比为1:0.1；充入氢气保持压力为1.5MPa，还原反应温度为60℃，催化加氢反应，保温反应3h至反应完全后，分离，得到还原产物41.67g(结构二)；此反应收率为93.50％。

如图3和图4所示，步骤3重氮偶合反应：在500ml四口瓶中，加入在羧酸类质子性溶剂丁酸215g、还原产物(结构二)43g，加入二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)61.96g、20％亚硝酸钠水溶液81.03g，还原产物(结构二)和二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)摩尔配比为1:1.5，还原产物(结构二)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.4；重氮偶合反应温度为25℃，进行重氮偶合反应，保温反应5h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构三)；

如图5所示，步骤4环合反应：无需分离、再向步骤3得到重氮偶合物中，直接加入醋酸钠5.50g，环合反应中还原产物和醋酸钠的摩尔比为1:0.4，环合反应温度为60℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构四)；

如图6所示，步骤5水解反应：再向步骤4的环合产物中，加入37％盐酸13.24g，水解反应中还原产物与盐酸的摩尔比为1:0.8；水解反应温度为80℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物(结构五)；此反应收率为92.36％。

如图7所示，步骤6脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入水解产物(结构五)60g，加入72g巯基乙酸，水解产物(结构五)和巯基乙酸的质量比为1:1.2，脱羧反应温度为70℃，进行脱羧反应、保温反应8h至反应完全后，分离，得到产品沙咪珠利49.33g(结构六)；此反应收率为93.62％。

实施例5

制备抗球虫兽药沙咪珠利的方法，包括以下步骤：

如图1所示，步骤1缩合反应：在250ml四口瓶中，加入有机溶剂I DMF 120g，碱性缚酸剂碳酸钠29.88g，以2-氯-5-硝基甲苯37.21g、对乙酰氨基酚30g为原料，对乙酰氨基酚和2-氯-5-硝基甲苯投料的摩尔比为1:1.1；对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.3；在缩合反应温度为145℃条件下，发生缩合反应，保温反应5h至反应完全后，分离，得到缩合产物(结构一)；此反应收率为91.68％。

如图2所示，步骤2还原反应：在250ml高压反应釜中，加入有机溶剂II甲醇150g，缩合产物(结构一)50g在甲醇中，加入雷尼镍催化剂7.5g，缩合产物(结构一)与雷尼镍的质量比为1:0.15；充入氢气保持压力为1.5MPa，还原反应温度为100℃，催化加氢反应，保温反应3h至反应完全后，分离，得到还原产物41.67g(结构二)；此反应收率为94.25％。

如图3和图4所示，步骤3重氮偶合反应：在500ml四口瓶中，加入在羧酸类质子性溶剂乙酸215g、还原产物(结构二)43g，加入二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)57.83g、20％亚硝酸钠水溶液69.45g，还原产物(结构二)和二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)摩尔配比为1:1.4，还原产物(结构二)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.2；重氮偶合反应温度为25℃，进行重氮偶合反应，保温反应5h至反应完全后，得到重氮偶合物(结构三)；

如图5所示，步骤4环合反应：无需分离、再向步骤3得到重氮偶合物中，直接加入醋酸钠4.13g，环合反应中还原产物和醋酸钠的摩尔比为1:0.1-0.5，环合反应温度为50-65℃，进行环合反应，保温反应8h至反应完全后，得到环合产物(结构四)；

如图6所示，步骤5水解反应：再向步骤4的环合产物中，加入37％盐酸16.55g，水解反应中还原产物与盐酸的摩尔比为1:1.0；水解反应温度为75℃，进行水解反应，保温反应8h至反应完全后，分离、得到水解产物(结构五)；此反应收率为93.15％。

如图7所示，步骤6脱羧反应：在250ml四口烧瓶中，加入水解产物(结构五)60g，加入90g巯基乙酸，水解产物(结构五)和巯基乙酸的质量比为1:1.5，脱羧反应温度为60℃，进行脱羧反应、保温反应8h至反应完全后，分离，得到产品沙咪珠利(结构六)。此反应收率为93.66％。

以上仅是本发明的实施例而已，例如步骤1缩合反应中，缩合反应温度为130-150℃，碱性缚酸剂为无机碱或者有机碱；碱性缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾其中任何一种。步骤1缩合反应中，有机溶剂I为DMF、DMSO、DMAC其中任何一种；步骤1缩合反应中，对乙酰氨基酚和2-氯-5-硝基甲苯投料的摩尔比为1:1.05-1.1；对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.1-1.5。步骤2还原反应中，催化加氢反应条件：压力区间范围为0.5-2.1MPa，还原反应温度为50-110℃；催化加氢反应的催化剂为雷尼镍，缩合产物(结构一)与雷尼镍的质量比为1:0.04-0.2。步骤2还原反应中，有机溶剂II为甲苯、苯、甲醇、乙醇其中任何一种。步骤3重氮偶合反应中，重氮偶合反应温度为0-30℃；还原产物(结构二)和二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)摩尔配比为1:1.3-1.6，还原产物(结构二)和亚硝酸钠摩尔比为1:1.2-1.5。步骤3重氮偶合反应中，羧酸类质子性溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸其中任何一种。步骤4环合反应中，环合反应温度为50-65℃；环合反应中还原产物和醋酸钠的摩尔比为1:0.1-0.5。步骤5水解反应中，水解反应温度为60-90℃；水解反应中还原产物与盐酸的摩尔比为1:0.2-1.1。步骤6脱羧反应中，脱羧反应温度为45-75℃；水解产物(结构五)和巯基乙酸的质量比为1:1-2；均可以实现本发明的抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法。

对以上实施例1-实施例5各部反应收率以及总收率汇总表如下：

从以上试验数据结果可知，本发明抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法中，以2-氯-5-硝基甲苯、对乙酰氨基酚为起始原料，经缩合、还原、重氮偶合、环合、水解、脱羧反应得沙咪珠利，总收率达到70.84％-75.38％。尤其是实施例5中反应条件参数最优，总收率达到75.38％。而现有技术中生产的沙咪珠利，要经过两步水解、两步还原、中和、重氮偶合、环合、脱羧、缩合、酰化十步反应，且产品品质不佳，色泽呈现红棕色，总体收率只有32％，原材料难得且价高，不适合工业化生产。与现有沙咪珠利的制备方法相比，本发明制备方法的最大创新之处在于缩短了整体反应步骤，显著节约其生产成本和提高了经济效益、降低三废总量。

综上所述，本发明提供一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，原料廉价易得，反应条件温和，显著缩短了整体反应步骤，原子利用率高、三废少、操作简便，成本低，适合工业生产，符合当今追求的环保节能理念，与现有技术相比，具有显著的进步。

惟以上所述者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (10)

1.一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1缩合反应：在有机溶剂I中，碱性缚酸剂条件下，以2-氯-5-硝基甲苯、对乙酰氨基酚为原料，发生缩合反应，分离，得到缩合产物(结构一)，

步骤2还原反应：在有机溶剂II中，将步骤1中制备的缩合产物在甲醇中，催化加氢反应、分离，得到还原产物(结构二)，

步骤3重氮偶合反应：步骤2制得的还原产物，在羧酸类质子性溶剂中，加入二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)、亚硝酸钠，进行重氮偶合反应，保温反应至反应完全后，得到重氮偶合物(结构三)，

步骤4环合反应：步骤3制得的重氮偶合物无需分离，直接加入醋酸钠，进行环合反应，得到环合产物(结构四)，

步骤5水解反应：加入盐酸，进行水解反应，分离、得到水解产物(结构五)，所述水解反应中还原产物与盐酸的摩尔比为1:0.2-1.1；

步骤6脱羧反应：步骤5制得的水解产物中，加入巯基乙酸，进行脱羧反应、分离，得到产品沙咪珠利(结构六)

2.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，步骤1缩合反应中，所述缩合反应温度为130-150℃，所述碱性缚酸剂为无机碱或者有机碱；所述碱性缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾其中任何一种。

3.根据权利要求2所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，步骤1缩合反应中，所述对乙酰氨基酚和2-氯-5-硝基甲苯投料的摩尔比为1:1.05-1.1；所述对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.1-1.5。

4.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，步骤2还原反应中，所述催化加氢反应条件：压力区间范围为0.5-2.1MPa，还原反应温度为50-110℃；所述催化加氢反应的催化剂为雷尼镍，所述步骤1中缩合产物与雷尼镍的质量比为1:0.04-0.2。

5.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，步骤1缩合反应中，所述有机溶剂I为DMF、DMSO、DMAC其中任何一种；步骤2还原反应中，有机溶剂II为甲苯、苯、甲醇、乙醇其中任何一种。

6.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，步骤3重氮偶合反应中，所述重氮偶合反应温度为0-30℃；步骤2制得的还原产物和二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)摩尔配比为1:1.3-1.6，所述步骤2制得的还原产物和亚硝酸钠摩尔比为1:1.05-1.1。

7.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，步骤3重氮偶合反应中，所述羧酸类质子性溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸其中任何一种。

8.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，步骤4环合反应中，所述环合反应温度为50-65℃；所述环合反应中还原产物和醋酸钠的摩尔比为1:0.1-0.5。

9.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，步骤5水解反应中，所述水解反应温度为60-90℃；所述水解反应中还原产物与盐酸的摩尔比为1:0.2-1.1。

10.根据权利要求1所述的一种抗球虫兽药沙咪珠利的制备方法，其特征在于，步骤6脱羧反应中，脱羧反应温度为45-75℃；所述步骤5制得的水解产物和巯基乙酸的质量比为1:1-2。

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