CN109206365A - 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法 - Google Patents

一种氟尼辛葡甲胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109206365A
CN109206365A CN201811070349.7A CN201811070349A CN109206365A CN 109206365 A CN109206365 A CN 109206365A CN 201811070349 A CN201811070349 A CN 201811070349A CN 109206365 A CN109206365 A CN 109206365A
Authority
CN
China
Prior art keywords
flunixin
preparation
flunixin meglumine
methyl
molar ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811070349.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109206365B (zh
Inventor
罗乔
郭飞飞
印遇龙
廖鹏
李文东
杨雪春
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Longyan Taimai & Sanluck Pharmaceutical Co ltd
Institute of Subtropical Agriculture of CAS
Original Assignee
Longyan Taimai & Sanluck Pharmaceutical Co ltd
Institute of Subtropical Agriculture of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Longyan Taimai & Sanluck Pharmaceutical Co ltd, Institute of Subtropical Agriculture of CAS filed Critical Longyan Taimai & Sanluck Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201811070349.7A priority Critical patent/CN109206365B/zh
Publication of CN109206365A publication Critical patent/CN109206365A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109206365B publication Critical patent/CN109206365B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，具体过程如下：(1)将2‑氯烟酸与2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，加入乙二醇以及相转移催化剂和对甲苯磺酸及氧化铜，控制温度、时间、调节溶液PH，搅拌后静置分层，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；(2)将步骤(1)中所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，同时加入填充剂；加热回流，过滤，降温，搅拌结晶，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺。本发明提供的一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，操作方便简单、反映高效、反应温度低、反应时间短、成本低；并且制得的氟尼辛葡甲胺的纯度高、收率高。

Description

一种氟尼辛葡甲胺的制备方法
技术领域
本发明属于兽药合成领域，具体涉及一种氟尼辛葡甲胺的制备方法。
背景技术
氟尼辛葡甲胺是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药，属于烟酸类的衍生物，是环氧化酶抑制剂。由美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发，现已在美国、法国、瑞士、德国、英国等许多国家广泛使用。目前，我国农业部已批准部分兽药厂生产氟尼辛葡甲胺。在兽医临床上，该药用于马可缓解肌肉反常引起的炎症和痛觉，缓解马的内脏绞痛，治疗马驹的腹泻、颤抖、结肠炎等；用于牛治疗呼吸系统疾病，内毒素引起的乳腺炎；用于狗治疗关节炎、发热腹泻、颤抖及眼科感染；用于猪治疗腹泻等，也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。
目前，文献报道的氟尼辛葡甲胺的制备方法主要分为两步，第一步是氟尼辛的合成，第二步是氟尼辛与葡甲胺成盐，得到氟尼辛葡甲胺。葡甲胺为市场易得的化工或医药原料，而氟尼辛的合成则成为氟尼辛葡甲胺制备过程中的关键中间体。
现有文献报道关于氟尼辛的合成主要有三种方法：1、US5484931报道以2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，水做溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，加热回流24小时以上得到氟尼辛，收率为83％。该方法需要使用过量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，成本高，经济性差，反应时间较长，后处理操作繁琐，收率较低。2、US5248781报道以2-氯烟酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，无溶剂加热200℃或二甲苯中回流反应得到氟尼辛乙酯经过水解得到氟尼辛，收率在43.2％-58.5％。该方法反应温度高，转化率低，不易后处理。3、Heterocycles，38(10)，1994,2243-2246报道以2-氯烟酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，乙二醇为溶剂，165℃反应6小时得到氟尼辛乙酯，然后除去溶剂，在甲醇中水解得到氟尼辛，两部收率77.4％。该方法两部反应，反应温度高，需除去高沸点的乙二醇，水解反应后处理复杂，收率较低。
例如，中国专利CN103694167A公开了一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，以2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，水作溶剂，氧化铜和对甲苯磺酸作为催化剂，进行反应。该制备方法在已有文献报道的对甲基苯磺酸作催化剂前提下，加入氧化铜，大大增加了催化效率，使反应高效进行，提高了收率。得到的氟尼辛与葡甲胺在乙腈溶剂中成盐，重结晶得到氟尼辛葡甲胺，总收率约为90％。按照此方法合成氟尼辛葡甲胺，操作方便简单，对设备要求不高，适合工业化大生产。但该专利主要原料为2-甲基-3-三氟甲基苯胺，使用2倍量的投料比例，其回收、提纯和利用有较高难度，这必然引起整个生产成本的升高。
因此，提供一种操作方便简单、反应高效、反应温度低、反应时间短、成本低且产品收率高、纯度高的氟尼辛葡甲胺的制备方法一直是本领域技术人员所追求的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，以致于达到该制备方法操作方便简单、反映高效、反应温度低、反应时间短、成本低的目的；本发明的另一个目的在于提供一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，以达到制得的氟尼辛葡甲胺的纯度高、收率高的目的。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，加入乙二醇以及相转移催化剂和催化剂A，所述的催化剂A为对甲苯磺酸和氧化铜；控制温度在40-50℃，反应0.3-1.5小时后，调节溶液，搅拌后静置分层，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；
(2)将步骤(1)中所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，同时加入填充剂；加热回流，过滤，降温，搅拌结晶，待体系温度降至25℃以下继续搅拌，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺。
进一步地，所述的相转移催化剂是：氯化苄基三乙胺、链状聚乙二醇二烷基醚或四丁基硫酸氢铵中的一种或几种；所述的相转移催化剂的用量为2-氯烟酸投料质量的1.5％-5％。
进一步地，所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比为：2-5：1。
进一步地，所述的步骤(1)中的2-氯烟酸与制备氢氧化钠水溶液所用的氢氧化钠的摩尔比为1:2。
进一步地，所述步骤(2)中氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺的摩尔比为1.5-3:1，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1:8-14。
进一步地，所述步骤(1)中的的2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1.5-4：1，
进一步地，所述的步骤(2)中的填充剂与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:2-3。
进一步地，所述的步骤(2)中的填充剂为无水葡萄糖、麦芽糊精和乳糖中的一种或几种。
优选地，所述的步骤(1)中的控制温度在43-48℃。
优选地，所述的步骤(1)中反应0.5-1小时后，调节溶液PH。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明提供的一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，操作方便简单、反映高效、反应温度低、反应时间短、成本低；同时采用本发明提供的氟尼辛葡甲胺的制备方法制得的氟尼辛葡甲胺的纯度高、收率高。
具体实施方案
实施例1
本实施例中氟尼辛葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，所述的2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为3：1；所述的2-氯烟酸与制备氢氧化钠水溶液所用的氢氧化钠的摩尔比为1：2；加入乙二醇以及链状聚乙二醇二烷基醚和催化剂A，所述的链状聚乙二醇二烷基醚的用量为2-氯烟酸投料质量的3％；所述的催化剂A为对甲苯磺酸和氧化铜，所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比为3：1；控制温度在45℃，反应0.6小时后，调节溶液PH，搅拌后静置分层，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；
(2)将步骤(1)中所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，所述的氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺的摩尔比为2：1；氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1：11；同时加入麦芽糊精；所述的麦芽糊精与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1：2.5；加热回流，过滤，降温，搅拌结晶，待体系温度降至25℃以下继续搅拌，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺。
实施例2
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的相转移催化剂为氯化苄基三乙胺。
实施例3
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。
实施例4
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的相转移催化剂的用量为2-氯烟酸投料质量的1.5％。
实施例5
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的相转移催化剂的用量为2-氯烟酸投料质量的5％。
实施例6
与实施例1的区别在于：所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比为2：1。
实施例7
与实施例1的区别在于：所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比为5：1。
实施例8
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的氟尼辛与N-甲基葡萄糖胺的摩尔比为1.5：1，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1：14。
实施例9
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的氟尼辛与N-甲基葡萄糖胺的摩尔比为3：1，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1：8。
实施例10
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1.5:1。
实施例11
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为4:1。
实施例12
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的填充剂与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:2。
实施例13
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的填充剂与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:3。
实施例14
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的填充剂为无水葡萄糖。
实施例15
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的填充剂为麦芽糊精和乳糖。
实施例16
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的控制温度为43℃，反应1小时后，调节溶液PH。
实施例17
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的控制温度为48℃，反应0.5小时后，调节溶液PH。
对比例1
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中不添加相转移催化剂。
对比例2
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的相转移催化剂为链状聚乙二醇。
对比例3
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的相转移催化剂的用量为2-氯烟酸投料质量的1％。
对比例4
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的相转移催化剂的用量为2-氯烟酸投料质量的8％。
对比例5
与实施例1的区别在于：所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比为1：1。
对比例6
与实施例1的区别在于：所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比为7：1。
对比例7
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的氟尼辛与N-甲基葡萄糖胺的摩尔比为5：1，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1：16。
对比例8
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1。
对比例9
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为6:1。
对比例10
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的填充剂与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为2：1。
对比例11
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的填充剂与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:5。
对比例12
与实施例1的区别在于：所述的步骤(2)中的填充剂为水溶性淀粉。
对比例13
与实施例1的区别在于：所述的步骤(1)中的控制温度为60℃，反应3h后，调节溶液PH。
对比例14
为中国专利申请201310683096.1中公开的制备方法制得的氟尼辛葡甲胺。
对比例15
为中国专利申请201410428267.0中公开的制备方法制得的氟尼辛葡甲胺。
试验效果
(1)针对氟尼辛葡甲胺的收率和纯度进行测试，将实施例1-3和对比例1-2的测试结果列于下表：
实施例1-3在制备过程中分别加入了相转移催化剂链状聚乙二醇二烷基醚、氯化苄基三乙胺和四丁基硫酸氢铵，对比例1不加任何相转移催化剂，对比例2添加的催化剂为链状聚乙二醇；由上表可知，实施例1-3中氟尼辛葡甲胺的收率要高于对比例1-2，氟尼辛葡甲胺的纯度也要略高于对比例1-2。
(2)针对氟尼辛葡甲胺的收率和纯度进行测试，将实施例1、实施例4-5和对比例3-4的测试结果列于下表：
实例 收率 纯度
实施例1 98.8％ 99.9％
实施例4 97.4％ 99.7％
实施例5 96.6％ 99.6％
对比例3 93.3％ 97.1％
对比例4 94.7％ 96.2％
实施例1中相转移催化剂的用量为2-氯烟酸用投料质量的3％，实施例4和实施例5中分别为1.5％和5％，对比例3和对比例4中相转移催化剂的用量分别为2-氯烟酸用投料质量的1％和8％，由上表可看到实施例1、4-5中氟尼辛葡甲胺的收率分别为98.8％、97.4％和96.6％，要高于对比例3-4。
(3)针对氟尼辛葡甲胺的收率和纯度进行测试，将实施例1、实施例6-7和对比例5-6的测试结果列于下表：
实例 收率 纯度
实施例1 98.8％ 99.9％
实施例6 96.4％ 99.5％
实施例7 97.6％ 99.7％
对比例5 95.3％ 97.3％
对比例6 94.3％ 96.8％
实施例1中所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比为3：1，实施例6-7中所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比分别为2：1和5:1，对比例5-6中所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比分别为1:1和7:1，由上表可知，实施例1、实施例6-7中氟尼辛葡甲胺的收率和纯度均要高于对比例5-6。
(4)针对氟尼辛葡甲胺的收率和纯度进行测试，将实施例1、实施例8-9和对比例7的测试结果列于下表：
实例 收率 纯度
实施例1 98.8％ 99.9％
实施例8 95.9％ 99.5％
实施例9 96.7％ 99.2％
对比例7 94.3％ 97.3％
实施例1中所述的步骤(2)中的氟尼辛与N-甲基葡萄糖胺的摩尔比为2：1，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1：11.实施例8中所述的步骤(2)中的氟尼辛与N-甲基葡萄糖胺的摩尔比为1.5：1，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1：14；实施例9中所述的步骤(2)中的氟尼辛与N-甲基葡萄糖胺的摩尔比为3：1，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1：8，对比例7中所述的步骤(2)中的氟尼辛与N-甲基葡萄糖胺的摩尔比为5：1，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1：16；由上表可知，实施例1、实施例8-9氟尼辛葡甲胺的收率要高于对比例7，纯度也要更高。
(5)针对氟尼辛葡甲胺的收率和纯度进行测试，将实施例1、实施例10-11和对比例8-9的测试结果列于下表：
实例 收率 纯度
实施例1 98.8％ 99.9％
实施例10 97.7％ 99.5％
实施例11 96.6％ 99.3％
对比例8 94.9％ 97.9％
对比例9 94.3％ 97.2％
由上表可知，实施例1、实施例10-11中氟尼辛葡甲胺的收率和纯度均要高于对比例8-9。
(6)针对氟尼辛葡甲胺的收率和纯度进行测试，将实施例1、实施例12-13和对比例10-11的测试结果列于下表：
实例 收率 纯度
实施例1 98.8％ 99.9％
实施例12 97.5％ 99.2％
实施例13 96.7％ 99.4％
对比例10 95.4％ 97.9％
对比例11 94.9％ 98.2％
由上表可知，实施例1、实施例12-13中氟尼辛葡甲胺的收率和纯度均要高于对比例10-11。
(7)针对氟尼辛葡甲胺的收率和纯度进行测试，将实施例1、实施例14-15和对比例12的测试结果列于下表：
实例 收率 纯度
实施例1 98.8％ 99.9％
实施例14 98.1％ 99.9％
实施例15 98.5％ 99.8％
对比例12 95.4％ 96.9％
实施例1中所述的步骤(2)中的填充剂为麦芽糊精，实施例14中所述的步骤(2)中的填充剂为无水葡萄糖；实施例15中所述的步骤(2)中的填充剂为麦芽糊精和乳糖；对比例12中所述的步骤(2)中的填充剂为水溶性淀粉；由上表可知，实施例1、实施例14和实施例15中的氟尼辛葡甲胺的收率和纯度要高于对比例12。
(8)针对氟尼辛葡甲胺的收率和纯度进行测试，将实施例1、实施例16-17和对比例13-15的测试结果列于下表：
实施例1中所述的步骤(1)中的控制温度为45℃，反应0.6h后，调节溶液PH，此时，制得的氟尼辛葡甲胺的收率为98.8％；实施例16中所述的步骤(1)中的控制温度为43℃，反应1小时后，调节溶液PH，制得的氟尼辛葡甲胺的收率为98.7％；实施例17中所述的步骤(1)中的控制温度为48℃，反应0.5小时后，调节溶液PH，制得的氟尼辛葡甲胺的收率为98.2％；对比例13中所述的步骤(1)中的控制温度为60℃，反应时间为3h，收率为96.4％，控制温度高，反应时间长的情况下，氟尼辛葡甲胺的收率反而降低，说明本发明提供的一种氟尼辛葡甲胺的制备方法在步骤(1)中的控制温度较低、反应时间较短的情况下即可制得收率高、纯度大的氟尼辛葡甲胺。
惟以上所述者，仅为本发明之较佳实施例而已，当不能以此限定本发明实施之范围，即大凡依本发明权利要求及发明说明书所记载的内容所作出简单的等效变化与修饰，皆仍属本发明权利要求所涵盖范围之内。此外，摘要部分和标题仅是用来辅助专利文件搜寻之用，并非用来限制本发明之权利范围。

Claims (10)

1.一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，加入乙二醇以及相转移催化剂和催化剂A，所述的催化剂A为对甲苯磺酸和氧化铜；控制温度在40-50℃，反应0.3-1.5小时后，调节溶液PH，搅拌后静置分层，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；
(2)将步骤(1)中所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，同时加入填充剂；加热回流，过滤，降温，搅拌结晶，待体系温度降至25℃以下继续搅拌，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺。
2.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：所述的相转移催化剂是：氯化苄基三乙胺、链状聚乙二醇二烷基醚或四丁基硫酸氢铵中的一种或几种；所述的相转移催化剂的用量为2-氯烟酸投料质量的1.5％-5％。
3.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：所述的对甲苯磺酸和氧化铜的摩尔比为2-5：1。
4.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的2-氯烟酸与制备氢氧化钠水溶液所用的氢氧化钠的摩尔比为1:2。
5.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺的摩尔比为1.5-3:1，氟尼辛的质量与异丙醇的体积比为1:8-14。
6.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的的2-氯烟酸与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1.5-4：1。
7.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的填充剂与2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:2-3。
8.根据权利要求7所述的氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的填充剂为无水葡萄糖、麦芽糊精和乳糖中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的控制温度在43-48℃。
10.根据权利要求1所述的氟尼辛葡甲胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中反应0.5-1小时后，调节溶液PH。
CN201811070349.7A 2018-09-13 2018-09-13 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法 Active CN109206365B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811070349.7A CN109206365B (zh) 2018-09-13 2018-09-13 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811070349.7A CN109206365B (zh) 2018-09-13 2018-09-13 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109206365A true CN109206365A (zh) 2019-01-15
CN109206365B CN109206365B (zh) 2019-11-26

Family

ID=64983846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811070349.7A Active CN109206365B (zh) 2018-09-13 2018-09-13 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109206365B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110483389A (zh) * 2019-09-18 2019-11-22 山东久隆恒信药业有限公司 一种氟尼辛的精制方法
CN113372264A (zh) * 2021-06-16 2021-09-10 宁夏常晟药业有限公司 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法
CN115710218A (zh) * 2022-12-15 2023-02-24 山东久隆恒信药业有限公司 一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965735A (en) * 1991-12-20 1999-10-12 Schering Corporation Process for preparing flunixin and intermediates thereof
CN102442944A (zh) * 2011-12-14 2012-05-09 齐鲁动物保健品有限公司 一种氟尼辛的制备方法
CN103694167A (zh) * 2013-12-11 2014-04-02 威海雅瑞生物科技有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
CN104193674A (zh) * 2014-08-27 2014-12-10 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965735A (en) * 1991-12-20 1999-10-12 Schering Corporation Process for preparing flunixin and intermediates thereof
CN102442944A (zh) * 2011-12-14 2012-05-09 齐鲁动物保健品有限公司 一种氟尼辛的制备方法
CN103694167A (zh) * 2013-12-11 2014-04-02 威海雅瑞生物科技有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
CN104193674A (zh) * 2014-08-27 2014-12-10 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110483389A (zh) * 2019-09-18 2019-11-22 山东久隆恒信药业有限公司 一种氟尼辛的精制方法
CN113372264A (zh) * 2021-06-16 2021-09-10 宁夏常晟药业有限公司 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法
CN115710218A (zh) * 2022-12-15 2023-02-24 山东久隆恒信药业有限公司 一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109206365B (zh) 2019-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109206365B (zh) 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法
JP2012500819A5 (zh)
CN106278861B (zh) 一种制备取代苯乙酸的方法
CN104788438A (zh) 恩格列净b晶型及其制备
CN103694167A (zh) 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
CN110252395A (zh) 一种用于制备高纯度牛磺酸的催化剂及其应用
CN113372264A (zh) 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法
CN104193674B (zh) 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
CN109485638A (zh) 一种奥希替尼中间体的制备方法
WO2015113321A1 (zh) 二氨基胍衍生物及其在制备动物饲用生长促进剂中的应用
CN108164423B (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN104672155B (zh) 一种改进喹烯酮的合成方法
CN108586327A (zh) 一种氟尼辛的合成方法
JP2006131568A (ja) ヒドロキシナフトエ酸ヒドラジドおよびその誘導体ならびにその製造方法
CN111377949B (zh) 一种四咪唑游离碱制备方法
CN111018736B (zh) 一种制备3-羟基-4-氨基-5-硝基-n,n-二甲基苯甲酰胺的新方法
SU580836A3 (ru) Способ получени основнозамещенных производных 4-оксибензимидазола или их солей
CN109810052B (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
CN104151299B (zh) 化合物、晶型化合物及其制备方法
WO2020238779A1 (zh) 一种氟苯尼考的合成方法
CN105439977A (zh) 一种阿考替胺及其盐酸盐的制备方法
CN104292133A (zh) 一种抗癌药物伏立诺他的合成方法
WO2019037591A1 (zh) 盐酸美法仑晶型及其制备方法与应用
CN113185419B (zh) 一种盐酸奥布卡因的合成方法
CN113831295B (zh) 一种利用连续流管式反应器合成瑞舒伐他汀酯的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant