CN106278861B - 一种制备取代苯乙酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备取代苯乙酸的方法，涉及苯乙酸类化合物的制备技术领域。将取代苯乙腈和酸性溶液连续通过微通道反应器进行酸解反应生成取代苯乙酸，酸解反应的反应温度为150‑180℃。本发明方法能够大幅缩短反应时间，精简操作流程，进一步提高取代苯乙酸的纯度和收率，适合工业生产使用。

Description

一种制备取代苯乙酸的方法

技术领域

本发明涉及苯乙酸类化合物的制备技术领域。

背景技术

取代苯乙酸类化合物是一类非常重要的有机中间体，常用于医药、农药等领域。如在医药领域，苯乙酸、对氯苯乙酸主要用于生产青霉素的中间体；邻氯苯乙酸是高效消炎镇痛新药双氯灭痛的基本合成原料。在农药领域，2, 5-二甲基苯乙酸、2, 4-二氯苯乙酸分别是季酮酸之类杀虫、杀螨剂螺虫乙酯和螺螨酯的关键中间体。

制备取代苯乙酸的方法很多：

1. “苯乙腈水解法”，即以氯苄为原料，首先制备苯乙腈，再水解反应得到苯乙酸(康跃惠等. 相转移条件下苯乙腈碱性水解制备苯乙酸. 河北化工, 1992, 1: 28-30)。该工艺具有生产成本低，反应条件温和，工艺过程简单等优点，但会使用剧毒的氰化钠为原料。

2. “苯乙酰胺水解法”，以苯乙烯为原料，经与氨水、硫磺反应生成苯乙酰胺，再经水解生成苯乙酸（杨联雄, 由苯乙酰胺合成苯乙酸. 辽宁化工,1994 ,3: 42-43）。该法工艺原料和中间产物毒性小，利于安全操作，但副产物2-苯乙硫醇味道奇臭，污染环境，而且反应需加压进行，限制了该反应的应用。

3.“羰基合成法”，在羰基化催化剂作用下，在一定压力(<1.5MPa)和温度下，氯苄在氢氧化钠及有机溶剂两相体系中进行羰基化反应，然后在酸性条件下被酸化成苯乙酸。该法产物纯度高，但存在工艺过程中技术要求高，投资大，需精心操作以防止催化剂失活或流失等缺点。

相较各种方法的优劣，国内生产厂家主要以“苯乙腈水解法”制备各种取代苯乙酸。该工艺主要采用釜式间歇式生产，反应时间周期较长，只两步只计算反应时间约10 h左右；中间体需要进一步蒸馏提纯，耗费时间多；设备占地大，操作繁琐。

近年来，微通道反应器由于在传热、传质、尺寸控制及不存在“放大效应”等方面的优异特性，越来越受到关注。Corning微通道反应器是微反应器中应用较为广泛的一种。如我公司专利CN104496848B公开了一种利用微反应器进行苯胺基乙腈的方法；中国专利CN102875322B公开了一种在Corning微通道反应器内合成溴代叔丁烷的工艺方法。此外，管式反应器具有设备简单、反混小等优点，早已在化工生产中广泛应用。如硫酸、氨管式反应器在尿基复合肥装置中的应用（冯玉海等，硫酸、氨管式反应器在尿基复合肥装置中的应用。磷肥与复肥，2003，18(4)：53-55）；中国专利CN101514170A公开了一种利用管式反应器制备苯胺基乙腈的方法。

本发明主要是针对上述合成取代苯乙酸方法的不足，结合我们已有的经验，提供一种成本低、效率高、连续化的取代苯乙酸生产工艺。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备取代苯乙酸的方法，该方法能够大幅缩短反应时间，精简操作流程，进一步提高取代苯乙酸的纯度和收率，适合工业生产使用。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种制备取代苯乙酸的方法，将取代苯乙腈和酸性溶液连续通过微通道反应器进行酸解反应生成取代苯乙酸，酸解反应的反应温度为150-180℃。

优选的，取代苯乙腈的取代基为氢、烷基或卤素；取代苯乙腈的取代基在乙腈基-CH₂CN的邻位、间位和/或对位。

进一步优选的，烷基为甲基；卤素为氯或溴。

优选的，酸性溶液为硫酸，酸性溶液的质量浓度为50-55%；取代苯乙腈粗品和酸性溶液的摩尔比为 1.0∶3-4。

进一步优选的，微通道反应器中取代苯乙腈的质量流量为6-11g/min；硫酸溶液的质量流量为30-44 g/min。

优选的，制备取代苯乙酸的方法，包括以下步骤：将第二模块升温至反应温度预热，采用计量泵将酸性溶液通入第二模块，取代苯乙腈通入第一模块并进行保温，酸性溶液和苯乙腈在第三模块进行充分混合并反应，反应模块用于反应，其中第三模块和反应模块升温到反应温度，之后将反应液导出，趁热分液，得到取代苯乙酸；微通道反应器的预热及反应温度为150-180℃，保温温度为30-65℃；在微通道反应器内进行酸解反应停留时间为1.4-2.3 min；后处理热分液温度为80-100℃。

进一步优选的，趁热分液后得到的取代苯乙酸，加入溶剂进行重结晶，重结晶溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烷或氯仿。

取代苯乙腈的制备，包括以下步骤：将含有催化剂的取代氯苄和氰化钠水溶液经混合器混合后连续通过管式反应器进行亲核取代反应生成取代苯乙腈，亲核取代反应的反应温度为140-180℃。

优选的，制备取代苯乙酸的方法为：取代苯乙腈的制备，包括以下步骤：将含有催化剂的取代氯苄原料升温至预热温度100-120℃，再和氰化钠水溶液经混合器充分混合，经过管式反应器进行亲核取代反应，之后将料液导出，进行热分液得到取代苯乙腈；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或三乙基苄基氯化铵；在管式反应器内进行亲核取代反应停留时间为9-14 min，热分液温度为30-60℃。

进一步优选的，取代氯苄、氰化钠和催化剂的摩尔比为 1.0∶1.0-1.2∶0.01-0.03。

更进一步优选的，管式反应器中取代氯苄料液的质量流量为19-30 g/min；质量浓度15%氰化钠水溶液质量流量为48-59 g/min。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

（1）本发明以取代氯苄、氰化钠溶液、酸性溶液为原料，使用管式反应器和微通道反应器进行反应，通过控制各原料间的配比和流量等技术条件，使主要原料及中间体先后在管式反应器和微通道反应器中完全反应，产品可以经简单提纯后得到。整个工艺过程可在几分钟内完成，大幅缩短了反应时间，节约生产工序，提高了生产能力。

（2）本发明使取代氯苄和氰化钠溶液在管式反应器中完全反应，制备中间体取代苯乙腈。中间体纯度高，经简单分离后与酸性溶液在微通道反应器中进行酸解，再提纯后得到取代苯乙酸。

（3）本发明的方法所采用的设备简单，生产操作简便，提高了操作的安全性能。

总之，本发明工艺路线简洁，反应速度快，不但能够提高工作效率和生产能力，还确保了工艺的生产操作安全性，节约了生产成本。通过本发明的工艺方法，取代苯乙酸产品纯度均在99.8%以上，两步总收率在95.0%以上。

附图说明

图1是本发明的工艺流程图。

具体实施方式

下面结合图1及具体实施例对本发明作进一步说明：

以下实施例采用Corning公司的微通道反应器，微通道反应器内部模块型号包括一个进口、一个出口的G1R*F模块，可用于反应、淬灭；一个进口、一个出口的G1R*H模块，可用于反应；两个进口、一个出口的G1SHH模块，可用于预热、预冷、混合。所有模块置于装有可加热、制冷介质的套管中。

管式反应器为不锈钢管盘，管长50-100 m，内径4 mm，置于装有加热介质的套管中。

收率=接料时间内实际生成取代苯乙酸的质量÷接料时间内理论生成取代苯乙酸的质量。取代苯乙酸的含量通过高效液相色谱外标方法确定。

实施例1

A、苯乙腈制备

1）将催化剂四丁基溴化铵和氯苄混合后，经计量泵通入10 m管式反应器进行预热至120℃，控制流量为19 g/min；

2）将质量浓度15%氰化钠水溶液经计量泵同时通入塑料进料管，流量为48 g/min；

3）将步骤1）预热后的氯苄混料和步骤2）的氰化钠水溶液同步泵入混合器进行充分混合，然后进入40 m 管式反应器中，反应温度为180 ℃，控制停留时间为9.0 min，控制氯苄、氰化钠和四丁基溴化铵的摩尔比为 1.0∶1.0∶0.01；

4）经步骤3）得到的混合料液导入接收瓶中降温至30℃淬灭反应，接料时间为20min；

5）将步骤4）的料液在30℃条件下进行静置并热分液得到油相，再用30℃水洗一遍粗品再热分液得到粗品苯乙腈。

B、苯乙酸的制备

1）将步骤A得到的粗品苯乙腈热熔，经计量泵通入第一模块G1R*F模块，控制流量为6.0 g/min，第一模块G1R*F模块保温温度为30℃；

2）将质量浓度50%硫酸溶液经计量泵同时通入第二模块G1SHH模块并在反应温度预热，控制质量浓度50%硫酸溶液的流量为30.0 g/min，第二模块G1SHH模块预热温度为150℃；

3）将步骤1）保温后的苯乙腈料液和步骤2）预热的硫酸溶液同步泵入第三模块G1SHH模块内进行混合，第三模块温度为180℃，控制苯乙腈和硫酸溶液的摩尔比为 1.0∶3.0；

4）经步骤3）得到的混合料液继续通过7个串联的反应模块，反应模块温度为150℃，控制停留时间为2.3 min；

5）将经步骤4）后的料液导入到反应瓶并降温至80℃淬灭反应，接料时间为58min；

6）将步骤5）得到的料液用80℃水进行稀释后，热分液，并用80℃的水洗涤一遍粗品再趁热分液得到粗品苯乙腈；

7）将步骤5）得到的粗品苯乙酸投入到甲苯溶剂中进行降温析晶，过滤烘干即得到苯乙酸产品392.1g，含量99.82%，总收率96.0%。

实施例2

A、邻氯苯乙腈制备

1）将四丁基氯化铵和邻氯氯苄混合后经计量泵通入10 m管式反应器进行预热至110℃，控制流量为24.5 g/min；

2）将质量浓度15%氰化钠水溶液经计量泵同时通入塑料进料管，流量为54.0 g/min；

3）将步骤1）保温后的邻氯氯苄混料和步骤2）的氰化钠水溶液同步泵入混合器进行充分混合，然后进入60 m 管式反应器中，反应温度为160 ℃，控制停留时间为11.2 min，控制邻氯氯苄、氰化钠和四丁基氯化铵的摩尔比为 1.0∶1.1∶0.03；

4）经步骤3）得到的混合料液导入接收瓶中降温至40℃淬灭反应，接料时间为30min；

5）将步骤4）的料液在40℃条件下进行静置并热分液得到油相，再用40℃水洗一遍粗品再趁热分液得到粗品邻氯苯乙腈。

B、邻氯苯乙酸的制备

1）将步骤A得到的粗品邻氯苯乙腈热熔，经计量泵通入第一模块G1R*F模块，控制流量为9.2 g/min，第一模块G1R*F模块保温温度为40℃；

2）将质量浓度55%硫酸溶液经计量泵同时通入第二模块G1SHH模块并在反应温度预热，控制质量浓度55%硫酸溶液的流量为44 g/min，第二模块G1SHH预热温度为170 ℃；

3）将步骤1）预热后的邻氯苯乙腈料液和步骤2）预热的硫酸溶液同步泵入第三模块G1SHH模块内进行混合，第三模块温度为170℃，控制邻氯苯乙腈和硫酸溶液的摩尔比为1.0∶4.0；

4）经步骤3）得到的混合料液继续通过7个串联的反应模块，反应模块温度为170℃，控制停留时间为1.4 min；

5）将经步骤4）后的料液导入到反应瓶并降温至95℃淬灭反应，接料时间为75min；

6）将步骤5）得到的料液用95℃水进行稀释后，热分液，并洗用95℃的水洗涤一遍粗品再趁热分液得到粗品邻氯苯乙酸；

7）将步骤6）得到的粗品邻氯苯乙酸投入到二甲苯溶剂中进行降温析晶，过滤烘干即得到邻氯苯乙酸产品752.5g，含量99.88%，总收率95.9%。

实施例3

A、邻甲基苯乙腈制备

1）将邻甲基氯苄和三乙基苄基氯化铵混合后经计量泵通入10 m管式反应器进行预热至100℃，控制流量为21 g/min；

2）将质量浓度15%氰化钠水溶液经计量泵同时通入塑料进料管，流量为58.8 g/min；

3）将步骤1）预热后的邻甲基氯苄混料和步骤2）的氰化钠水溶液同步泵入混合器进行充分混合，然后进入80 m 管式反应器中，反应温度为140 ℃，控制停留时间为14 min，控制邻甲基氯苄、氰化钠和三乙基苄基氯化铵的摩尔比为 1.0∶1.2∶0.02；

4）经步骤3）得到的混合料液导入接收瓶中降温至30℃淬灭反应，接料时间为20min；

5）将步骤4）的料液在30℃条件下进行静置并热分液得到油相，再用30℃水洗一遍粗品再趁热分液得到粗品邻甲基苯乙腈。

B、邻甲基苯乙酸的制备

1）将步骤A得到的粗品邻甲基苯乙腈热熔，经计量泵通入第一模块G1R*F模块，控制流量为7.5 g/min，第一模块G1R*F模块保温温度为50℃；

2）将质量浓度53%硫酸溶液经计量泵同时通入第二模块G1SHH模块并在反应预热，控制质量浓度53%硫酸溶液的流量为36.3g/min，第二模块G1SHH预热温度为150 ℃；

3）将步骤1）保温后的邻甲基苯乙腈料液和步骤2）预热的硫酸溶液同步泵入第三模块G1SHH模块内进行混合，第三模块温度为150℃，控制邻甲基苯乙腈和硫酸溶液的摩尔比为 1.0∶3.5；

4）经步骤3）得到的混合料液继续通过7个串联的反应模块，反应模块温度为150℃，控制停留时间为1.9 min；

5）将经步骤4）后的料液导入到反应瓶并降温至90℃淬灭反应，接料时间为52min；

6）将步骤5）得到的料液用90℃水进行稀释后，热分液，并洗用90℃的水洗涤一遍粗品再趁热分液得到粗品邻甲基苯乙酸；

7）将步骤6）得到的粗品邻甲基苯乙酸投入到氯仿溶剂中进行降温析晶，过滤烘干即得到邻甲基苯乙酸产品433.8g，含量99.86%，总收率96.3%。

实施例4

A、邻溴苯乙腈制备

1）将邻溴氯苄和四丁基溴化铵混合后经计量泵通入10 m管式反应器进行预热至115℃，控制流量为30 g/min；

2）将质量浓度15%氰化钠水溶液经计量泵同时通入塑料进料管，流量为59.0 g/min；

3）将步骤1）预热后的邻溴氯苄混料和步骤2）的氰化钠水溶液同步泵入混合器进行充分混合，然后进入90 m 管式反应器中，反应温度为170 ℃，控制停留时间为14.0 min，控制邻溴氯苄、氰化钠和四丁基溴化铵的摩尔比为 1.0∶1.2∶0.03；

4）经步骤3）得到的混合料液导入接收瓶中降温至60℃淬灭反应，接料时间为25min；

5）将步骤4）的料液在60℃条件下进行静置并热分液得到油相，再用60℃水洗一遍粗品再趁热分液得到粗品邻溴苯乙腈。

B、邻溴苯乙酸的制备

1）将步骤A得到的粗品邻溴苯乙腈热熔，经计量泵通入第一模块G1R*F模块，控制流量为11.0g/min，第一模块G1R*F模块保温温度为65℃；

2）将质量浓度55%硫酸溶液经计量泵同时通入第二模块G1SHH模块并在反应温度预热，控制质量浓度55%硫酸溶液的流量为44 g/min，第二模块G1SHH预热温度为160 ℃；

3）将步骤1）保温后的邻溴苯乙腈料液和步骤2）预热的硫酸溶液同步泵入第三模块G1SHH模块内进行混合，第三模块温度为160℃，控制邻溴苯乙腈和硫酸溶液的摩尔比为1.0∶4.0；

4）经步骤3）得到的混合料液继续通过7个串联的反应模块，反应模块温度为160℃，控制停留时间为1.5 min；

5）将经步骤4）后的料液导入到反应瓶并降温至100℃淬灭反应，接料时间为64min；

6）将步骤5）得到的料液用100℃的水进行稀释并热分液，再用100℃水洗一遍粗品再趁热分液得到粗品邻溴苯乙酸；

7）将步骤5）得到的粗品邻溴苯乙酸投入到二氯乙烷溶剂中进行降温析晶，过滤烘干即得到邻溴苯乙酸产品741.6 g，含量99.84%，总收率95.8%。

Claims (8)

1.一种制备苯乙酸或取代苯乙酸的方法，其特征在于：将苯乙腈或取代苯乙腈和酸性溶液连续通过微通道反应器进行酸解反应生成苯乙酸或取代苯乙酸，酸解反应的反应温度为150-180℃；

包括以下步骤：将第二模块升温至反应温度预热，采用计量泵将酸性溶液通入第二模块，苯乙腈或取代苯乙腈通入第一模块并进行保温，酸性溶液和苯乙腈或取代苯乙腈在第三模块进行充分混合并反应，反应模块用于反应，其中第三模块和反应模块升温到反应温度，之后将反应液导出，趁热分液，得到苯乙酸或取代苯乙酸；

微通道反应器的预热及反应温度为150-180℃，保温温度为30-65℃；在微通道反应器内进行酸解反应停留时间为1.4-2.3min；后处理热分液温度为80-100℃；

其中，所述取代苯乙腈的取代基为烷基或卤素，所述酸性溶液为硫酸，酸性溶液的质量浓度为50-55％；苯乙腈或取代苯乙腈和酸性溶液的摩尔比为1.0∶3-4。

2.根据权利要求1所述的一种制备苯乙酸或取代苯乙酸的方法，其特征在于，取代苯乙腈的取代基在乙腈基-CH₂CN的邻位、间位和/或对位。

3.根据权利要求2所述的一种制备苯乙酸或取代苯乙酸的方法，其特征在于所述烷基为甲基；卤素为氯或溴。

4.根据权利要求1所述的一种制备苯乙酸或取代苯乙酸的方法，其特征在于：微通道反应器中苯乙腈或取代苯乙腈的质量流量为6-11g/min；硫酸溶液的质量流量为30-44g/min。

5.根据权利要求1-3任意一项所述的一种制备苯乙酸或取代苯乙酸的方法，其特征在于，苯乙腈或取代苯乙腈的制备，包括以下步骤：将含有催化剂的氯苄或取代氯苄和氰化钠水溶液经混合器混合后连续通过管式反应器进行亲核取代反应生成苯乙腈或取代苯乙腈，亲核取代反应的反应温度为140-180℃。

6.根据权利要求5所述的一种制备苯乙酸或取代苯乙酸的方法，其特征在于，苯乙腈或取代苯乙腈的制备，包括以下步骤：将含有催化剂的氯苄或取代氯苄原料升温至预热温度100-120℃，再和氰化钠水溶液经混合器充分混合，经过管式反应器进行亲核取代反应，之后将料液导出，进行热分液得到苯乙腈或取代苯乙腈；

催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或三乙基苄基氯化铵；在管式反应器内进行亲核取代反应停留时间为9-14min，热分液温度为30-60℃。

7.根据权利要求6所述的一种制备苯乙酸或取代苯乙酸的方法，其特征在于，氯苄或取代氯苄、氰化钠和催化剂的摩尔比为1.0∶1.0-1.2∶0.01-0.03。

8.根据权利要求7所述的一种制备苯乙酸或取代苯乙酸的方法，其特征在于，管式反应器中氯苄或取代氯苄料液的质量流量为19-30g/min；质量浓度15％氰化钠水溶液质量流量为48-59g/min。