CN103554046B - 一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物 - Google Patents

一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物及其制备方法和用途，其化合物具有下式结构；本发明药效好，毒性低，可用于抗动物球虫病。

Description

一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物
技术领域
本发明涉及化合物及化合物的合成，具体而言，本发明涉及一种具有抗球虫活性的三嗪类新化合物及其制备方法和用途。
背景技术
鸡球虫病在世界各地普遍发生，是危害集约化养鸡场的一种重要疾病。是由艾美尔球虫寄生于肠上皮细胞引起的疾病。
目前,对鸡球虫病防治的手段主要有两种：疫苗和球虫药。球虫活疫苗、亚单位疫苗及重组疫苗的开发与应用虽取得了一定效果,但球虫病的预防和治疗仍以药物为主。抗球虫药物的开发对于减轻鸡球虫病的危害、减少和挽回养鸡业的损失，确保养鸡业的发展起到了至关重要的作用。
然而，一种抗球虫药物的长期使用而导致的耐药性一直困扰着兽医临床。特别是在养鸡业，球虫产生的耐药性更普遍，对使用时间长的药物问题更突出，球虫耐药性问题已成为养鸡业抗球虫的头号大敌。研究表明，在中国广东地区，58%的虫株仅对一种抗球虫药物敏感，有14%的虫株对所有药物都不敏感。由此可见球虫的耐药性的确已非常普遍，能够选择的有效治疗药物的余地已经越来越小，这也是很多地区球虫病难以控制的主要原因。由于缺乏新型抗球虫药物，临床上不得不采用穿梭用药、轮换用药等方法避免耐药性的进一步加剧。这也严重制约养鸡业的发展，兽医临床上急需更新换代、高效、低毒的抗球虫药物出现。
三嗪类抗球虫药物，是目前活性最高的化学合成抗寄生虫药物，已在全世界被广泛应用，三嗪类的良好抗球虫效果值得继续深入研究。在三嗪类抗球虫药物中，最具有代表性的药物是地克珠利（Diclazuril）和妥曲珠利（Toltrazuril）。但是，经过近20年作为饲料添加剂的使用，这类药物普遍都产生了耐药性。目前，多种鸡球虫对三嗪类抗球虫药地克珠利（赵其平等.安徽两个鸡场球虫的抗药性试验.安徽农业科学，2010，38（21）：11142-11432）和妥曲珠利（王慧珍等.四种常用抗球虫药对鸡球虫病的治疗效果观察.中国家禽,31(24):55-56）产生了一定的耐药，因此限制了其在临床上的应用。
可喜的是，这类化合物的高抗球虫活性以及药物间无交叉耐药性（如地克珠利和妥曲珠利并无交叉耐药性），为进一步利用这类化合物开发新药提供了空间。
中国专利申请“具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用”（申请号：200710040920.6）公开了一种具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用。该化合物由结构式（Ⅵ）表示以及以该结构式形成在药学上可接受的酸或碱的盐：其中R1、R2代表氢、卤原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基的一种或几种基团，R1、R2代表的基团可以相同的也可以不同，R3代表COR7、环烷基、杂环；R4代表氢原子、烷基；所述药学上可接受的酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、葡萄糖酸；所述药学上可接受的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺。这些化合物对动物的球虫病有优良的抑制效果。
中国专利申请“具有抗球虫活性的三嗪类化合物及其制备方法”（申请号：200810202470.0）中，公开了一种具有抗球虫活性的三嗪类式（Ⅶ）化合物，以及它们所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐：其中，A代表氧或硫，R1、R2代表氢、卤原子、烷基、环烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、COR5、杂环的一种或几种基团；R1、R2代表的基团相同或不同；R3代表氢原子、烷基或环烷基；R4代表氢原子、CO2R5或CONHR6；这类化合物对动物的球虫病有优良的抑制效果。
中国发明专利“一种三嗪化合物及其在控制鸡球虫病中的应用”（专利号：201110230812.1）中公开了式（Ⅳ）化合物及该化合物在防治鸡球虫病中的应用，由于该化合物的化学结构中存在有硝基的结构，具有潜在的毒性可能。通过小鼠的经口急性毒性试验，采用寇氏改良法计算得到该化合物的LD50为768mg/kg，95%可信限为644～916mg/kg；
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗球虫活性的新三嗪类化合物和该化合物的制备方法及其应用。
本发明的目的是这样实现的：
一种三嗪化合物，该化合物具有下式结构：
所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
A、由式(Ⅱ)化合物或其酚钠盐与式（Ⅲ）化合物通过威廉森合成法缩合制备成式（Ⅳ）化合物。式（Ⅲ）化合物中取代基x为卤素。威廉森合成法（Williamson合成法），即卤代烷用醇盐或酚盐处理得到醚类，是合成醚键的通法，这个反应虽然早在1852年就发现了，但到今天仍为合成不对称醚类的最好的一般方法（俞凌翀编，有机化学中的人名反应，科学出版社，1984：345）
B、由式(IV)化合物，用还原硝基制备得到式（V）化合物；
C、由式（Ⅴ）化合物在乙酰氯存在下，通过氨基的酰基化制备得到式（Ⅰ）化合物；
本发明中式(Ⅱ)化合物可参照US4968795A（第22段，第35-66行）所公开的方法得到。
含有有效量的式（I）化合物作为活性成分或其可药用盐和可药用载体的一种抗鸡球虫病药物组合物，将其添加到饲料中施用，在添加浓度为10mg/kg下，其抗球虫指数可达189。
背景技术中所述式（Ⅵ）、（Ⅶ）、（Ⅳ）化合物至今均未上市销售，其药效机理及临床应用仍在研究过程中。在研究这些药物的药效机理及药物代谢过程中，研究了多个新结构的代谢产物如式（Ⅳ）化合物在鸡体内的代谢产物式（Ⅰ）化合物和式（Ⅴ）化合物，显示出了不同于所述式（Ⅵ）、（Ⅶ）、（Ⅳ）化合物，即式（Ⅰ）化合物（代号：AZL），具有意外的良好抗球虫效果，将其添加到饲料中施用，在添加浓度为10mg/kg下，其抗球虫指数可达189。由于AZL是式（Ⅳ）的代谢产物，其毒性也进一步降低，通过大鼠的经口急性毒性试验，采用寇氏改良法计算得到化合物AZL的LD50为4743mg/kg，95%可信限为3754～5993mg/kg。
药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应，又称生物转化。在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力，能把外源性的物质，包括药物和毒物，进行化学处理，使其易于排出体外，以避免机体受到这些物质的伤害。药物代谢所涉及的反应分为两大类型：一类是官能团化反应，也叫Ⅰ相生物转化反应；另一类是结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应。药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团如羟基、氨基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等结合。这一过程就叫结合反应。芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。芳硝基类药物在还原后所形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。药物经N-乙酰化后，大都生成无活性或活性较小的产物，因此是一条有效的解毒途径（尤启冬主编，药物化学（第二版），化学工业出版社，2008，59-66）。
令人预想不到的是，本申请化合物AZL并没有发生活性降低的结果，同样具有良好的抗球虫效果，将其添加到饲料中施用，在添加浓度为10mg/kg下，其抗球虫指数可达189。由于是代谢过程中产生的新化合物，其毒性研究表明其毒性也进一步降低，通过大鼠的经口急性毒性试验，采用寇氏改良法计算得到化合物AZL的LD50为4743mg/kg，95%可信限为3754～5993mg/kg。
具体实施方式
以下实施例是为了举例说明本发明，但不足以限制本发明以其他通常的方式得以实现。
实施例1
2-{3-甲基-4-(4’-硝基苯氧基)苯基}-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮（式（Ⅳ）化合物）的制备
式（Ⅱ）化合物Ⅱ（15克，0.068mol），无水碳酸钠（7.9克，0.075mol），对氯硝基苯（11.8克，0.075mol）和DMF(150ml)，加入四口烧瓶中，加热至120℃反应10小时，降至室温后，反应液倾入1000ml水中，10%稀盐酸调至pH=3，析出淡黄色固体，过滤，水洗，干燥得到式（I）化合物（16.2克，69.5%）；
mp:169–171.5℃。ESI-MS(m/z):339.2(M-H)-，1HNMR(CDCl3):2.25(s,3H)，7.00(d,2H)，7.09(d，1H)，7.44(d,1H)，7.50(s,1H)，7.60(s,1H)，8.22(d,2H)，9.69（s,1H）。
实施例2
2-{3-甲基-4-(4’-氨基苯氧基)苯基}-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮（式（Ⅴ）化合物）的制备
还原铁粉（9.8g，1.75mol），水（50mL），氯化铵（3.75g，70mmol），加入反应瓶中，加热至60℃。将式（Ⅳ）化合物Ⅳ（11.9g，35mmol）的乙酸乙酯(100mL)溶液，滴加到反应液中。加毕，在回流下反应6-7小时，过滤，滤液分去有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得土黄色固体（式（Ⅴ）化合物）（8.68g，收率80%）。
ESI-MS(m/z):309.2[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.27(s,3H),6.60(d,2H),6.68(d,1H),6.75(d,2H),7.19(d,1H),7.34(s,1H),7.59(s,1H)。
实施例3
2-{3-甲基-4-(4’-乙酰氨基苯氧基)苯基}-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮（式（Ⅰ）化合物）的制备
式（Ⅴ）化合物（15.0g，48mmol），三乙胺（9.1g，90mmol）溶解于DMF（60mL）中，冰浴降温至5℃以下，缓慢加入乙酰氯（6.0g，77mmol），加毕，冰浴保温5℃以下反应30min，然后升至室温反应3h，反应完毕，加入适量水，搅拌，过滤，滤饼水洗中性，甲醇/水重结晶,干燥，得类白色固体15.0g，收率88.7%。
熔点：215～218℃。ESI-MS(m/z):351.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.03(s,3H),2.24(s,3H),6.86(d,1H),6.94(d,2H),7.28(d,1H),7.41(d,1H),7.58(s,1H),7.61(d,2H),9.94(s,1H),12.31(s,1H)。
实施例4
AZL预混剂的制备
取AZL50g，加豆粕粉10000g，搅拌均匀即得AZL预混剂。临用前，取适量，加鸡配合饲料适量搅拌均匀制备成所需浓度的含AZL饲料使用。
实施例5
AZL在预防鸡柔嫩艾美尔球虫病中的应用
1材料和方法
1.1动物
1日龄浦东黄羽小公鸡。
1.2药物
AZL，含量：99.10%,中国农业科学院上海兽医研究所自制。
临用前，将其加入不含其他药物的鸡配合饲料中，混合均匀，分别制备成含AZL浓度为5mg/kg和10mg/kg的含药饲料。
式（Ⅴ）化合物，含量：99.58%,中国农业科学院上海兽医研究所自制。
临用前，将其加入不含其他药物的鸡配合饲料中，混合均匀，分别制备成含式（Ⅴ）化合物浓度为5mg/kg和10mg/kg的含药饲料。
式（Ⅳ）化合物，含量：99.26%,中国农业科学院上海兽医研究所自制。
临用前，将其加入不含其他药物的鸡配合饲料中，混合均匀，分别制备成含式（Ⅳ）化合物浓度为5mg/kg和10mg/kg的含药饲料。
地克珠利原料药，临用前，将其加入不含其他药物的鸡配合饲料中，混合均匀，制备成含地克珠利浓度为1mg/kg的含药饲料。
1.3实验方法
1.3.1实验分组
测试中使用90只1日龄浦东黄羽小公鸡在健康动物房中饲养至14天后，随机分组分为8组。每组10只。其中一组为健康对照组。AZL饲料添加组设5mg/kg和10mg/kg两个浓度各一组；式（Ⅳ）化合物饲料添加组设5mg/kg和10mg/kg两个浓度各一组；式（Ⅴ）化合物饲料添加组设5mg/kg和10mg/kg两个浓度各一组；药物对照组为地克珠利饲料添加组，浓度为1mg/kg；另设感染对照组一组。
1.3.2给药方法和球虫感染
分组完成后，AZL饲料添加组、式（Ⅳ）化合物饲料添加组、式（Ⅴ）化合物饲料添加组和地克珠利药物对照组立即开始饲喂添加指定药物的饲料，感染对照组和健康对照组喂不添加药物的饲料。各组正常饮水。15日龄，除健康对照组外，各组每只鸡人工感染鸡柔嫩艾美尔球虫孢子化卵囊80000个。
1.4临床观察
试验期间，每日观察记录试验鸡的饲料和饮水的采食情况、精神状态、发病、血便等。感染后第五、六、七天，收集每组鸡的粪便进行粪便卵囊计数，最高值记入ACI的计算中。试验期间每天观察试验鸡的死亡情况，并做好剖检验证。第八天，各组分别称重并全部剖杀，观察记录试验鸡的增重和盲肠病变情况。
1.5药效评价
1.5.1死亡率：因感染球虫而致死的鸡数占试验鸡数的百分比。
1.5.2相对增重率：各感染组试验鸡平均增重与健康对照组平均增重的百分比。
1.5.3盲肠病变值：按Johson和Reid（Johnson J，Reid W M.Anticoccidial drugs leisionscoring techniques in battery and floor-pan experiments with chickens.
Experimental parasitology，1970，28（1）：30-36）的方法进行盲肠病变记分病变值=全组平均病变记分×10。
1.5.4卵囊值:将各组盲肠内容物混合匀浆,用Mc-Master′s法计算每克盲肠内容物的卵囊数(OPG)。卵囊比数=(阴性对照组或投药组卵囊数÷阳性对照组卵囊数)×100%。如果卵囊比数为0-1%，则卵囊值为0；卵囊比数为2%-25%，卵囊值为5；卵囊比数26%-50%，卵囊值为10；卵囊比数51%-75%，卵囊值为20；卵囊比数6%-100%，卵囊值为40。
1.5.5抗球虫指数（ACI）：ACI=（相对增重率+存活率）-（病变值+卵囊值）。
1.5.6评判标准ACI在120以下为无效，在120-160之间为低效，在160-180为中效，在180以上为高效（农业部兽药审评委员会办公室．兽药试验技术规范汇编.中国农业科学技术出版社，2001，22-23.）。
1.6结果
结果显示，AZL在两个不同添加浓度下，都具有较好的抗球虫效果（表1）。
表1AZL预防鸡柔嫩艾美尔球虫试验结果
实施例6
AZL对大鼠的急性毒性试验（LD50）
1.1受试药
AZL，含量：99.10%,中国农业科学院上海兽医研究所自制。
药物溶媒：0.5%羧甲基纤维素钠。
给药前，将AZL加入0.5%羧甲基纤维素钠制备成多个浓度的混悬液。
1.2实验动物：SPF级SD大鼠，雌雄各半，购于西普尔-必凯实验动物有限公司，许可证号码SCXK（沪）：2008-0016。试验鼠购入后，雌雄动物分笼饲养，正式试验前适应性饲养4天以上。
1.3急性毒性试验
通过反复预试验确定LD0～LD100区间范围，并依之分组，确定组间比。正式试验选用180～220g的大鼠80只，随机分为8组，每组10只，雌雄各半，其中7组各组用药剂量分别为2358、3000、3817、4856、6178、7860、10000mg/kg体重，对大鼠经口1次灌服，1组作为阴性对照组灌服药物溶媒，给药后连续观察14天，统计死亡率，以改良寇氏法计算LD50值及其95%可信限区间。
1.4结果
具体实验结果见表2，以改良寇氏法计算得LD50值为4743mg/kg，95%可信限区间为3754～5993mg/kg。
表2AZL急性毒性试验结果

Claims (4)

1.一种具有抗鸡球虫病活性的三嗪化合物，其特征在于该化合物具有下式结构：
2.一种权利要求1所述化合物的应用，其特征在于该化合物在制备抗鸡球虫病药物中的应用。
3.一种用于抗鸡球虫病的药物组合物，其特征在于该组合物含有有效量的作为活性成分的如权利要求1所述式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
4.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
A、由式(Ⅱ)化合物或其酚钠盐与式(Ⅲ)化合物通过威廉森合成法缩合制备成式(Ⅳ)化合物；式(Ⅲ)化合物中取代基X为卤素；
B、由式(IV)化合物，还原硝基制备得到式(V)化合物；
C、由式(Ⅴ)化合物在乙酰氯存在下，通过氨基的酰基化制备得到式(Ⅰ)化合物；
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