CN116535362A - 一种沙咪珠利a晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种沙咪珠利A晶型及其制备方法，包括以下步骤：（1）取沙咪珠利粗品，加入有机溶剂和水搅拌，加入有机酸调pH至酸性后，升温回流至溶解，得到的料液备用；（2）向步骤（1）中的料液中加入活性炭，过滤收集的滤液降温，待析出晶体后按照5‑15℃/h的速率降温，保温一段时间后过滤、干燥即可得到沙咪珠利A晶型产品。利用该方法可以得到热稳定性以及药效良好的沙咪珠利A晶型。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种沙咪珠利A晶型及其制备方法。
背景技术
三嗪环类兽药沙咪珠利广谱抗球虫兽药，临床可用于禽类球虫的防治。现有抗球虫药物如妥曲珠利、地克珠利、沙咪珠利等普遍具有较好的抗球虫性能，沙咪珠利极低的用药量、较低的抗药性，使其在禽类球虫的防治上有着广泛的使用。
现有沙咪珠利合成过程所得的沙咪珠利为无定形，在烘制过程中其稳定性难以保证。沙咪珠利具有除无定型外的两种晶型，分别为A晶和B晶；而沙咪珠利B晶属热不稳定晶型，加热前后的ATR-IR图谱、DSC图和XRPD图明显不同。且不同晶型具有不同药性，A晶型具有更好的药性、热稳定性，所以制备一种沙咪珠利A 晶将更有利于其药效及稳定性。
发明内容
本发明的第一个目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种沙咪珠利A晶型的制备方法，利用该制备方法可以得到稳定性较好的A晶。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种沙咪珠利A晶型的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）取沙咪珠利粗品，加入有机溶剂和水搅拌，加入有机酸调pH至4-6后，升温回流至溶解，得到的料液备用；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇；
（2）向步骤（1）中的料液中加入活性炭，过滤收集的滤液降温，待析出晶体后按照5-15℃/h的速率降温，保温一段时间后过滤、干燥即得到沙咪珠利A晶型产品。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中所述沙咪珠利粗品、所述有机溶剂以及水按照质量比0.8-1.3:8-9:1-2的比例加入。
作为一种优选的技术方案，步骤（1）中所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中所述有机酸为甲酸、醋酸或柠檬酸。
本发明的第二个目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种沙咪珠利A晶型。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种采用上述制备方法所制备的沙咪珠利A晶型，所述A晶型在X-射线粉末衍射下，在衍射角2θ为2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.8°处有特征衍生峰。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：
本发明的工艺方法以沙咪珠利粗品为原料，加入有机溶剂和水，经过搅拌，加入有机酸调pH，升温回流至溶解，得到的料液加入活性炭，过滤收集的滤液降温、待析出晶体后按照5-15℃/h的速率降温，保温一段时间后过滤、干燥即可得到沙咪珠利A晶型产品。上述工艺方法工艺简单，可以得到稳定性较好的沙咪珠利A晶型。
附图说明
图1为沙咪珠利混晶的衍射图谱；
图2为实施例3所制备的沙咪珠利A晶型的衍射图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
在2500ml四口瓶中，加入有机溶剂DMF3000.04g，碱性缚酸剂碳酸钠468.51g，加入脱羧物（结构二）750.10g、对乙酰氨基酚525.10g为原料，对乙酰氨基酚和脱羧物投料的摩尔比为1:1.1；对乙酰氨基酚和碱性缚酸剂投料的摩尔比为1:1.4，缩合反应温度为145℃，发生缩合反应，保温反应5h至反应完全后，分离，得到缩合产物产品沙咪珠利（结构一）1088.21g；此反应收率为93.10%，纯度95.14%，测定其熔点为219.0-228.8℃，取本品适量，照X射线衍射法检查，结果表明所得沙咪珠利为混晶见附图1；
称量乙醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品50g，加入醋酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在55℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，并保温30分钟，过滤烘干得到产品44.23g。收率92.23%，纯度99.20%，测定其熔点为227.6-229.0℃，取本品适量，照X射线衍射法检查，结果表明所得沙咪珠利为见附图2；母液减压浓缩，控温在50℃，过滤烘干得到沙咪珠利44.23g，收率为92.23%，纯度99.20%，测定其熔点为227.7-229.1℃。
实施例2
称量乙醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1中的制备方法制备），加入醋酸调节pH为6，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在55℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤收集母液，得到的固相经过烘干得到产品44.94g，收率92.14%，纯度97.54%，测定其熔点为227.7-228.9℃。
实施例3
称量实施例2母液500g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在55℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品48.15g，收率99.45%，纯度98.26%，测定其熔点为227.6-228.9℃。
实施例4
称量乙醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为4，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在55℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品44.19g，收率91.56%，纯度98.57%，测定其熔点为227.8-229.2℃。
实施例5
称量乙醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为3，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在55℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品44.22g，收率92.16%，纯度99.14%，测定其熔点为219.4-228.9℃。
实施例6
称量乙醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为7，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在55℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品44.95g，收率93.11%，纯度98.54%，测定其熔点为219.4-228.6℃。
实施例7
与实施例1不同的是，以每小时10℃的速率降温，过滤烘干得到产品43.46g，收率90.11%，纯度98.64%，测定其熔点为227.6-228.9℃。
实施例8
与实施例1不同的是，以每小时15℃的速率降温，过滤烘干得到产品44.59g，收率90.51%，纯度是96.56%，测定熔点为227.7-229.1℃。
实施例9
称量乙醇400g，称量水100g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在37℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品45g，收率93.21%，纯度98.54%，测定其熔点为227.6-229.2℃。
实施例10
称量乙醇500g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在62℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品40.62g，收率84.14%，纯度98.54%，测定其熔点为219.9-228.8℃。
实施例11
称量甲醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品65g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在48℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品38.57g，收率80.46%，纯度99.23%，测定其熔点为227.7-229.1℃。
实施例12
称量正丙醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品40g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在49℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品42.52g，收率88.15%，纯度98.61%，测定其熔点为227.7-229.1℃。
实施例13
称量甲苯500g，加入沙咪珠利粗品65g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在41℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品36.10g，收率75.15%，纯度99.03%，测定其熔点为219.9-228.8℃。
实施例14
称量乙醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入甲酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在55℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品43.99g，收率91.11%，纯度98.52%，测定其熔点为227.7-229.1℃。
实施例15
称量乙醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入柠檬酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在55℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品43.96g，收率91.26%，纯度98.75%，测定其熔点为227.7-229.1℃。
实施例16
称量异丙醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在57℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品41.85g，收率85.46%，纯度97.15%，测定其熔点为227.7-229.1℃。
实施例17
称量丁醇450g，称量水50g，加入沙咪珠利粗品50g（按照实施例1的制备方法制备），加入醋酸调节pH为5，升温至回流溶解，加入活性炭5g，过滤，得到沙咪珠利清液，在四口瓶中降温。在64℃有晶体析出，先以1℃/h降温5℃，进行养晶，随后以每小时5℃的速率降温，降温到15℃，过滤烘干得到产品39.22g，收率81.15%，纯度98.42%，测定其熔点为227.7-229.1℃。
通过上述实施例5和实施例6发现，当pH为3或者pH为7时，得到的晶型不是A晶型。通过实施例10可以发现，当不加入水，沙咪珠利粗品与溶剂的质量比为1:10时，所得到的晶型不是A晶型。通过实施例13可以发现，当溶剂为甲苯时，所得到的晶型不是A晶型。因此可以证明，采用本发明的工艺方法，将沙咪珠利粗品与溶剂、水按照质量比0.8-1.3:8-9:1-2的比例加入，搅拌，调pH，升温回流，过滤、收集的滤液降温，待析出晶体后，按照5-15℃/h的速率降温，保温过滤，得到沙咪珠利A晶型。
本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种沙咪珠利A晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）取沙咪珠利粗品，加入有机溶剂和水搅拌，加入有机酸调pH至4-6，升温回流至溶解，得到的料液备用；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇；
（2）向步骤（1）中的料液中加入活性炭，过滤收集的滤液降温，待析出晶体后按照5-15℃/h的速率降温，保温一段时间后过滤、干燥即得到沙咪珠利A晶型产品。
2.根据权利要求1所述的一种沙咪珠利A晶型的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述沙咪珠利粗品、所述有机溶剂以及水按照质量比0.8-1.3:8-9:1-2的比例加入。
3.根据权利要求1所述的一种沙咪珠利A晶型的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述的一种沙咪珠利A晶型的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机酸为甲酸、醋酸或柠檬酸。
5.一种如权利要求1所述的沙咪珠利A晶型的制备方法所制备的沙咪珠利A晶型，其特征在于，所述A晶型在X-射线粉末衍射下，在衍射角2θ为2.8°、8.3°、11.1°、20.1°、22.8°处有特征衍生峰。
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| US4935423A (en) * | 1988-02-24 | 1990-06-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 1,2,4-triazinediones, processes for their preparation and their use |
| CN103554046A (zh) * | 2013-11-08 | 2014-02-05 | 中国农业科学院上海兽医研究所 | 一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物 |
| CN110950815A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-03 | 山东国邦药业有限公司 | 一种抗球虫兽药沙咪珠利的绿色合成方法 |
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| CN114404361A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-04-29 | 中牧全药(南京)动物药品有限公司 | 一种沙咪珠利溶液及其制备方法 |
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2023
- 2023-07-05 CN CN202310816023.9A patent/CN116535362A/zh active Pending
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