CN114404361A - 一种沙咪珠利溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沙咪珠利溶液及其制备方法，属于兽药技术领域。所述的沙咪珠利溶液，其原料及用量包括：沙咪珠利1g，助溶剂1‑15g，缓冲对2‑20g，抗氧化剂0.1‑1g，稀释剂至100mL。一方面，本发明的沙咪珠利溶液贮存稳定性好，溶液颜色无变深，加速稳定性放置过程无降解物质产生；另一方面，本发明的沙咪珠利溶液水溶液稳定性高，水溶液在室温放置24h，无降解物质产生。

Description

一种沙咪珠利溶液及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种沙咪珠利溶液及其制备方法。
背景技术
沙咪珠利是中国农业科技院上海兽医研究所自主研发的一种新三嗪类抗球虫药，与地克珠利、妥曲珠利无交叉耐药性，且与地克珠利相比，其抗球虫效果(10ppm)更为明显，无卵囊和病变。沙咪珠利为三嗪类化合物，化学名是2-{3-甲基-4-(4’-乙酰氨基苯氧基)苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，其分子式是其分子式是C18H16N4O4，分子量为352.35。在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中易溶，在聚乙二醇300、三乙醇胺、氢氧化钠溶液中略溶，在甲醇、丙二醇、乙醇、乙腈中微溶，在水中几乎不溶。
由于沙咪珠利在水中不溶，其水溶性较差，无法直接与水溶液混合，因此在制剂研究中，一般先将其制备成高浓度的有机溶液，并在制备过程中采取加热等增加溶解度的物理方法；或者利用表面活性剂对沙咪珠利进行增溶，有机溶剂助溶，增加药物稳定性。但是有机溶剂加热溶解过程中有机溶剂被加热可能会造成安全隐患，也可能导致沙咪珠利降解影响药效；另采用表面活性剂对沙咪珠利进行增溶，并用有机溶剂助溶，表面活性剂用量较大，在临床使用中药物饮水使用时有大量的泡沫，影响临床的使用。
发明内容
针对沙咪珠利溶液贮存稳定性及临床使用过程中的饮水稳定性问题，本发明提供了一种沙咪珠利溶液及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种沙咪珠利溶液，原料及其用量包括：沙咪珠利1g，助溶剂1-15g，缓冲对2-20g，抗氧化剂0.1-1g，稀释剂至100mL。
进一步地，所述助溶剂为二甲基甲酰胺。
进一步地，所述缓冲对由无水磷酸钠和六偏磷酸钠组成，两者的用量比为1：1。
进一步地，所述稀释剂为聚乙二醇400(PEG400)。
进一步地，所述抗氧化剂为油溶性抗氧化剂。优选地，叔丁基对羟基茴香醚、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯。
上述沙咪珠利溶液的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将沙咪珠利加至助溶剂中，得到溶液1；
步骤2，将缓冲对和抗氧化剂加至部分稀释剂中，得到溶液2；
步骤3，将溶液1和溶液2混合，然后加入剩余稀释剂，即可得到所述沙咪珠利溶液。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明的沙咪珠利溶液贮存稳定性好，溶液颜色无变深，加速稳定性放置过程无降解物质产生；
2、本发明的沙咪珠利溶液水溶液稳定性高，水溶液在室温放置24h，无降解物质产生。
附图说明
图1为水溶液稳定性的实验结果，其中：左为临床使用浓度2倍、右为临床使用浓度20倍。
具体实施方式
结合现有技术的报道及发明人前期的预实验，本发明对沙咪珠利溶液的处方及工艺做了以下摸索：
1、助溶剂的选择
将沙咪珠利与水互溶的口服液药用有机溶剂配制成1％的沙咪珠利溶液，观察溶解情况。具体结果如下：
溶剂 1％沙咪珠利溶液的溶解情况
二甲基甲酰胺 澄清
聚乙二醇400 浑浊
丙二醇 浑浊
丙三醇 浑浊
乙醇 浑浊
吐温80 浑浊
根据以上结果可知，可选择二甲基甲酰胺作为沙咪珠利的助溶剂。
2、稀释剂的选择
通过对沙咪珠利溶解性研究发现，沙咪珠利在水中几乎不溶，在碱性水溶液中溶解性较好，在二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中易溶，三乙醇胺和聚乙二醇400中略溶，丙二醇和乙醇中微溶。综合生产安全性、临床使用安全性及溶液粘度等指标，选用聚乙二醇400为稀释剂。
3、缓冲对的选择
沙咪珠利在碱性溶液中溶解度和稳定性均高于酸性和中性溶液，如下表所示，沙咪珠利溶液(1wt.％)用纯化水稀释1000倍后溶液呈弱碱性时，产品稳定性较好。故在溶液剂中加入适量的有机碱缓冲对，有助于增加溶液剂的溶解性和稳定性。
处方编号 1 2 3 4 5
稀释1000倍pH值 6.52 7.06 7.34 7.88 8.57
4℃10天 有晶体析出 有晶体析出 澄清 澄清 澄清
室温10天 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清
现有的常用弱碱性缓冲对包括：无水磷酸钠和六偏磷酸钠、碳酸氢钠和碳酸钠、三乙醇胺和二乙醇胺等。在本发明中，选用无水磷酸钠和六偏磷酸钠。
4、抗氧化剂的选择
在本发明中，选择油溶性抗氧化剂，如叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯。
5、处方用量的摸索
抗氧化剂用量的摸索
Figure BDA0003493894380000031
分别将上表中4个处方放置在室温和60℃10天，测定有关物质的变化，结果显示当BHA浓度低于0.1％时，仍然有氧化产物产生，而当BHA≥0.1％，溶液剂较稳定，因此选择BHA的浓度为0.1％。
综上，得到本发明的处方，如下表：
用量 用途
沙咪珠利 1g 活性成分
二甲基甲酰胺 1-15g 助溶剂-1
无水磷酸钠 2-20g 缓冲对-1
六偏磷酸钠 2-20g 缓冲对-2
叔丁基对羟基茴香醚 0.1-1g 抗氧化剂
PEG400 至100mL 溶剂
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
处方
用量 用途
沙咪珠利 1g 活性成分
二甲基甲酰胺 3g 助溶剂-1
无水磷酸钠 2g 缓冲对-1
六偏磷酸钠 2g 缓冲对-2
叔丁基对羟基茴香醚 0.1g 抗氧化剂
PEG400 至100mL 溶剂
工艺(批量：100mL)：
(1)将沙咪珠利溶解于全量的二甲基甲酰胺溶液中，为溶液1；
(2)将无水磷酸钠、六偏磷酸钠和叔丁基对羟基茴香醚溶解于20mL PEG400溶液中，为溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，并用PEG400定容。
实施例2
处方
用量 用途
沙咪珠利 1g 活性成分
二甲基甲酰胺 10g 助溶剂-1
无水磷酸钠 2g 缓冲对-1
六偏磷酸钠 2g 缓冲对-2
叔丁基对羟基茴香醚 0.1g 抗氧化剂
PEG400 至100mL 溶剂
工艺(批量：100mL)：
(1)将沙咪珠利溶解于全量的二甲基甲酰胺溶液中，为溶液1；
(2)将无水磷酸钠、六偏磷酸钠和叔丁基对羟基茴香醚溶解于20mL PEG400溶液中，为溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，并用PEG400定容。
实施例3
处方
用量 用途
沙咪珠利 1g 活性成分
二甲基甲酰胺 3g 助溶剂-1
无水磷酸钠 2g 缓冲对-1
六偏磷酸钠 2g 缓冲对-2
叔丁基对羟基茴香醚 0.5g 抗氧化剂
PEG400 至100mL 溶剂
工艺(批量：100mL)：
(1)将沙咪珠利溶解于全量的二甲基甲酰胺溶液中，为溶液1；
(2)将无水磷酸钠、六偏磷酸钠和叔丁基对羟基茴香醚溶解于20mL PEG400溶液中，为溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，并用PEG400定容。
试验例1
加速稳定性
参照《中华人民共和国兽药典2020版一部》附录9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中的相关要求。按照市售包装，将实施例1制得的样品在温度40℃±2℃、相对湿度RH75％±5％的条件下放置6个月，分别于放置的0、3、6个月取样，按稳定性含量检测法考察项目进行检测。
色谱条件及系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2％磷酸水溶液(65:35)为流动相；检测波长为251nm，流速为1.0mL/min，柱温为30℃。理论板数按沙咪珠利峰计算应不低于4000。
测定法精密量取样品1mL，置100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，制成每1mL中含沙咪珠利100μg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取沙咪珠利对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
0月 3月 6月
处方① 102.85％ 100.15％ 102.56％
结论：沙咪珠利溶液在加速放置后，样品含量均无下降。
试验例2
水溶液稳定性
本品临床使用浓度：每1L水1mL沙咪珠利溶液。
取实施例2的样品，取1mL沙咪珠利溶液至500mL水中，室温条件下放置，溶液于配制后的0、2、4、6、8小时精密量取，按含量检测法进行检测；
取实施例2的样品，取1mL沙咪珠利溶液至50mL水中，室温条件下放置，溶液于配制后的0、2、4、6、8小时精密量取，按含量检测法进行检测。
Figure BDA0003493894380000061
由上表可知，沙咪珠利溶液在临床浓度2倍及20倍浓度下均溶解(图1所示)，且24小时水溶液无析出，含量稳定。

Claims (7)

1.一种沙咪珠利溶液，其特征在于：原料及其用量包括：沙咪珠利1g，助溶剂1-15g，缓冲对2-20g，抗氧化剂0.05-1g，稀释剂至100mL。
2.根据权利要求1所述的沙咪珠利溶液，其特征在于：所述助溶剂为二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的沙咪珠利溶液，其特征在于：所述缓冲对由无水磷酸钠和六偏磷酸钠组成，两者的用量比为1：1。
4.根据权利要求1所述的沙咪珠利溶液，其特征在于：所述稀释剂为聚乙二醇400。
5.根据权利要求1所述的沙咪珠利溶液，其特征在于：所述抗氧化剂为油溶性抗氧化剂。
6.根据权利要求5所述的沙咪珠利溶液，其特征在于：所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、维生素E或抗坏血酸棕榈酸酯。
7.权利要求1-6任一项所述的沙咪珠利溶液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，将沙咪珠利加至助溶剂中，得到溶液1；
步骤2，将缓冲对和抗氧化剂加至部分稀释剂中，得到溶液2；
步骤3，将溶液1和溶液2混合，然后加入剩余稀释剂，即可得到所述沙咪珠利溶液。
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