CN116173038A - 一种沙咪珠利制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种沙咪珠利制剂及其制备方法，含有沙咪珠利、抗氧化剂和助溶剂，其特征在于所述助溶剂包括乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的至少一种。进一步的，沙咪珠利制剂包括沙咪珠利0.5～10份、抗氧化剂0.05～0.5份、助溶剂0.5～5份、溶剂补齐至100份，本发明沙咪珠利制剂，性质稳定，效果显著，与水的溶解程度大大提高，并且生产工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种沙咪珠利制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种沙咪珠利制剂及其制备方法。
背景技术
球虫病是一种世界范围内的疾病，主要由不同种属的艾美耳球虫引起，包括柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)、毒害艾美耳球虫(E.necatrix)、堆型艾美耳球虫(E.acervulina)、巨型艾美耳球虫(E.maxima)、布氏艾美耳球虫(E.brunetti)、早熟艾美耳球虫(E.praecox)和缓艾美耳球虫(E.mitis)。目前，球虫病已被美国农业部列为对畜禽危害最严重的五大疾病之一。球虫感染后会导致畜禽死亡，不发病的畜禽或没有致死的畜禽由于寄生虫感染还会导致饲料利用率降低，发育不良等，显著降低生产效益。
沙咪珠利是由中国农业科学院上海兽医研究所与天津市中升挑战生物科技有限公司、国邦药业、中牧集团联合研发的一种新三嗪类抗球虫药，与地克珠利、妥曲珠利无交叉耐药性，且与地克珠利相比，其抗球虫效果(10ppm)更为明显，无卵囊和病变。沙咪珠利为三嗪类化合物，化学名是2-{3-甲基-4-(4’-乙酰氨基苯氧基)苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，其分子式是其分子式是C18H16N4O4，分子量为352.35。在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中易溶，在甲醇中溶解，在乙腈中微溶，在水中几乎不溶。
申请号为201910653373.1的中国专利一种具有抗球虫作用的口服药物溶液配方及制备中，公开了添加表面活性剂和在制备工艺中采用加热的方式的技术方案，其缺点一是GMP车间直接加热有机溶剂危险性比较高，二是添加表面活性剂溶解过程中产生大量气泡，使用不太方便。申请号为202210105837.7的中国专利，一种沙咪珠利溶液及其制备方法公开了沙咪珠利在弱碱性条件下稳定，故通过添加无机盐缓冲对的方式提高沙咪珠利在水溶液中的稳定性，根据该专利中公开的处方及工艺，无机盐缓冲对无法溶解到PEG-400中，表明该专利不能很好的实施，并且PEG-400占比太高，黏度随温度变化显著，低温下使用困难。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种沙咪珠利制剂，含有沙咪珠利、抗氧化剂和助溶剂，所述助溶剂包括乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的至少一种。
优选的是，包括如下质量份数的沙咪珠利0.5～10份；抗氧化剂0.05～0.5份；助溶剂0.5～5份；溶剂补齐至100份。优选的，沙咪珠利0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10份，优选的沙咪珠利5，5～10份，优选的沙咪珠利7～10份。优选的，抗氧化剂0.05、0.07、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5份。优选的，助溶剂0.5、1、2、3、4、5份，1～5，2～5份，3～5份。
上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、无水乙醇中的一种或多种。
上述任一项优选的是，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
上述任一项优选的是，沙咪珠利制剂含有水分小于0.8％。
上述任一项优选的是，使用时，将所述沙咪珠利制剂用纯化水稀释至含沙咪珠利0.1mg/ml，pH在8.0-8.5之间。进一步优选的，pH8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5。
上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺，所述助溶剂优选为乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的一种或几种，所得沙咪珠利制剂在水中的溶解能力较现有技术提高；所述助溶剂进一步优选为三乙醇胺、乙二醇胺、所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10至10∶1的体积比中的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述抗氧化剂的种类或是否添加不影响所得沙咪珠利制剂与水的溶解比例。
上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺；或二甲基甲酰胺；或二甲基乙酰胺与二甲基甲酰胺的组合，所述二甲基乙酰胺与二甲基甲酰胺的体积比进一步优选为2∶5至∶5∶2，进一步的优选比例为2∶5、1∶2，2∶3，1∶1，2∶1，5∶2；或所述溶剂优选为在二甲基乙酰胺和/或二甲基甲酰胺中添加乙醇获得的组合溶剂，无水乙醇在添加体积比为总溶液体积的19％至25.53％，进一步优选为19％，19.19％，20.12％，21.00％，22.00％，23.00％，23.91％，25.53％。在上述优选的溶剂中，所述助溶剂优选为乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的一种或几种，所得到的沙咪珠利制剂在水中的溶解能力较现有技术有所提升；进一步的，所述助溶剂优选为三乙醇胺和/或乙二醇胺，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10至10∶1的体积比中的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述抗氧化剂的种类或是否添加不影响所得沙咪珠利制剂与水的溶解比例。
上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合与无水乙醇的组合，所述助溶剂为三乙醇胺或乙二醇胺时，所述沙咪珠利的添加量为10-100g/1000mL时，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10至10∶1的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合与无水乙醇的组合，所述助溶剂为乙二胺或乙醇胺时，所述沙咪珠利的添加量为10-100g/1000mL时，所得沙咪珠利制剂与水的溶解能力较现有技术有所提升。进一步的，所述沙咪珠利的添加量优选为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100g/1000mL，即沙咪珠利为0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10份。
上述任一项优选的是，所述沙咪珠利添加量为10-100g/mL所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合溶剂，或二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺与无水乙醇的组合溶剂时，所述助溶剂优选为5-50g/1000mL的三乙醇胺，或10-30g/1000mL的乙二醇胺，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10到10∶1的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述助溶剂优选为20-50g/1000mL的乙二胺，或20-50g/1000mL的乙醇胺，所得沙咪珠利制剂与水的溶解能力较现有技术有所提升。
上述任一项优选的是，所述助溶剂优选为5-50g/1000mL的三乙醇胺，进一步优选为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50g/1000mL。
上述任一项优选的是，所述助溶剂优选为5-50g/1000mL的乙二醇胺，进一步的所述助溶剂优选为l0-30g/1000mL的乙二醇胺，进一步优选为10、15、20、25、30g/1000mL。
上述任一项优选的是，所述助溶剂优选为5-50g/1000mL的乙二胺，进一步的所述助溶剂优选为20-50g/1000mL的乙二胺，进一步优选为20、25、30、35、40、45、50g/1000mL。
上述任一项优选的是，所述助溶剂优选为5-50g/1000mL的乙醇胺，进一步的所述助溶剂优选为20-50g/1000mL的乙醇胺，进一步优选为20、25、30、35、40、45、50g/1000mL。
本发明还提供了一种沙咪珠利制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将所述助溶剂和所述抗氧化剂加至约80％的溶剂中，搅拌溶解；
步骤2，将沙咪珠利加入1中搅拌均匀；
步骤3，将溶剂补齐至全量，搅拌均匀，过滤、分装。
优选的是，包括如下质量份数的沙咪珠利0.5～10份；抗氧化剂0.05～0.5份；助溶剂1～5份；溶剂补齐至100份。
上述任一项优选的是，所述溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、无水乙醇中的一种或多种。
上述任一项优选的是，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
上述任一项优选的是，沙咪珠利制剂含有水分小于0.8％。
上述任一项优选的是，使用时，将所述沙咪珠利制剂用纯化水稀释至含沙咪珠利0.1mg/ml，pH在8.0-8.5之间。
本发明中，沙咪珠利0.5～10份，大大提高了沙咪珠利制剂在水中的溶解特性。所述助溶剂优选为乙二胺和/或乙醇胺，所得沙咪珠利制剂与水的溶解能力较现有技术有所提升。所述助溶剂优选为三乙醇胺或乙二醇胺时，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶10至10∶1任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。实际上，当所述沙咪珠利制剂含量越高，有机溶剂含量就多，主药的溶解度就越大，就不会析出；相反水的的比例越大，主药浓度越低，也就不会析出，也就是说所述助溶剂优选为三乙醇胺或乙二醇胺时，所得沙咪珠利制剂与水可按任何体积比互溶，得到澄清的稀释溶液。
本发明具有的优点和积极效果是：
1、黏度低，产品稳定性好，对温度不敏感，所用辅料均为无色，成品颜色浅，稳定性考察颜色几乎不加深，含量几乎不变，满足沙咪珠利溶液质量标准的要求；
2、制备工艺简单，无需加热，降低了能耗及危险，适合工业化生产；
3、本发明优选的助溶剂，不仅提高了沙咪珠利制剂的稳定性，还出人意料的提高了在水中的溶解度，尤其是三乙醇胺和/或乙二醇胺可以使沙咪珠利制剂与水在任意比稀释，且24小时内无析出，满足临床不同客户群体的需要。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行更加清晰、完整的描述，但所描述的实例仅是本发明一部分实施例，并非全部。所述实施例为帮助理解本发明，不应依此来局限本发明的保护范围。
实施例1
按照如下方法制备沙咪珠利制剂：
步骤1，将助溶剂和抗氧化剂加至约80％溶剂中，搅拌溶解；
步骤2，将沙咪珠利加入1中搅拌均匀；
步骤3，将溶剂补齐至全量，搅拌均匀，过滤、分装，得到沙咪珠利制剂。
所述助溶剂、抗氧化剂、溶剂的种类和含量如表1处方1至处方15所示。在临床使用中将所述沙咪珠利制剂稀释至10ppm。将所得沙咪珠利制剂与水进行1∶1000，1∶500，1∶100，1∶10，1∶5，1∶2，1∶1，2∶1，5∶1，10∶1稀释，观察所得沙咪珠利制剂在水中的溶解性质，结果如表1所示，表中比例为所述沙咪珠利制剂与水的体积比。表1中配方2为专利(申请号201910653373.1)实施例中处方。表1中，稀释澄清度为24小时结果。
本发明比较了在相同溶剂中不同助溶剂所得的沙咪珠利制剂在水中的溶解性质，所述溶剂优选为二甲基乙酰胺，所述助溶剂优选为乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的一种，所得沙咪珠利制剂在水中的溶解能力较现有技术提高；所述助溶剂进一步优选为三乙醇胺、乙二醇胺、所得沙咪珠利制剂与水可按1∶1000至10∶1的体积比中的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述抗氧化剂的种类或是否添加不影响所得沙咪珠利制剂与水的溶解比例。
按照上述技术方案，优选实施例1的结果如表1中处方1至处方6所示，比较了在相同溶剂中不同助溶剂所得的沙咪珠利制剂在水中的溶解性质，所述溶剂为二甲基乙酰胺，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚，由处方2和处方3可知丁基羟基茴香醚不添加不会改变所得沙咪珠利制剂在水中的溶解性质。处方1中所述助溶剂为三乙醇胺，所得沙咪珠利制剂与水可按表中任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。处方4中所述助溶剂为乙醇胺，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶1000、1∶500、1∶100、1∶10或10∶1体积比互溶，所得稀释溶液澄清；其他比例混合时溶液浑浊。处方5所述助溶剂为乙二醇胺，所得沙咪珠利制剂与水可按表中任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。处方6所述助溶剂为乙二胺，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶1000或10∶1体积比互溶，所得稀释溶液澄清；其他比例混合时溶液浑浊。
本发明比较了不同溶剂制备得到的沙咪珠利制剂在水中的溶解性质，所述溶剂优选为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺与二甲基甲酰胺的组合，或在二甲基乙酰胺和/或二甲基甲酰胺中添加乙醇获得的组合溶剂，结果表明在上述溶剂或溶剂组合中，所述助溶剂优选为乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的一种，所得到的沙咪珠利制剂在水中的溶解能力较现有技术有所提升；进一步的，所述助溶剂优选为三乙醇胺和/或乙二醇胺，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶1000至10∶1的体积比中的任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述抗氧化剂的种类或是否添加不影响所得沙咪珠利制剂与水的溶解比例。
按照上述技术方案，优选实施例1的结果如表1所示，处方1、7、8中，所述助溶剂为三乙醇胺，所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺时，所得沙咪珠利制剂与水可按表中任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。处方8所述溶剂为无水乙醇，所制备制剂不澄清。处方1至14中，所述溶剂为二甲基乙酰胺和/或二甲基甲酰胺于无水乙醇的溶剂组合，所述助溶剂为三乙醇胺或乙二醇胺时，所得沙咪珠利制剂与水可按表中任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述助溶剂为乙二胺时，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶1000和10∶1体积比互溶，所得稀释溶液澄清；其他比例混合时溶液浑浊。
本发明比较了助溶剂的不同添加量所得的沙咪珠利制剂在水中的溶解性质，所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合溶剂，或二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺与无水乙醇的组合溶剂时，所述助溶剂优选为5-50g/1000mL的三乙醇胺，或10-30g/1000mL的乙二醇胺，或20-50g/1000mL的乙二胺，或20-50g/1000mL的乙醇胺。
按照上述技术方案，优选实施例1的结果如表1所示，处方9、10、14中，所述助溶剂为5-50g/1000mL的三乙醇胺，所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合，所得沙咪珠利制剂与水可按表中任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。处方5、11、12中，所述助溶剂为10-30g/1000mL的乙二醇胺，所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺与无水乙醇的组合，所得沙咪珠利制剂与水可按表中任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。处方6和13中，所述助溶剂20-50g/1000mL的乙二胺，所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺与无水乙醇的组合，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶1000和10∶1体积比互溶，所得稀释溶液澄清；其他比例混合时溶液浑浊。
本发明还比较了不同组成下沙咪珠利的添加比例，所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合与无水乙醇的组合，所述助溶剂为三乙醇胺或乙二醇胺时，所述沙咪珠利的添加量为10-100g/1000mL时，所得沙咪珠利制剂与水可按表中任何一个比例互溶，所得稀释溶液澄清。所述溶剂为二甲基乙酰胺，或二甲基甲酰胺，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合，或二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的组合与无水乙醇的组合，所述沙咪珠利的添加量为10-100g/1000mL时，所得沙咪珠利制剂与水可按1∶1000和10∶1体积比互溶，所得稀释溶液澄清；其他比例混合时溶液浑浊，结果如表1所示。
实施例2
将实施例1中处方1得到的沙咪珠利制剂，进行稳定性实验。
(1)高温试验
将制备好的本发明实施例处方1中所述的沙咪珠利制剂及按照专利(申请号201910653373.1)配方2所制备制剂，置于60℃条件下放置30天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。
表2
Figure BDA0004008884530000051
Figure BDA0004008884530000061
表2的结果表明，在高温考察条件下，该制剂各项检测指标变化均不显著，配方2制剂60℃一月含量下降2％，总杂增加约0.6％，相对于本专利稳定性略差。
(2)强光照射试验
将制备好的本发明实施例处方1中所述的沙咪珠利制剂及按照专利(申请号201910653373.1)配方2所制备制剂，置于装有日光灯的光照箱与照度4500±5001x条件下放置10天，在第5天和第10天取样，检测有关指标。
表3
Figure BDA0004008884530000062
表3结果表明，在强光考察条件下，该制剂与配方2制剂除性状外检测指标均无变化，稳定性无差异。
实施例3
处方1所得沙咪珠利制剂水溶液稳定性试验
(一)材料及方法
(1)试验药物：处方1的沙咪珠利制剂
(2)试验方法：将沙咪珠利制剂采用不同pH值的缓冲液及不同硬度的水进行1000倍稀释，置于25℃水浴中，分别在0h、4h、8h、24h测定水中沙咪珠利含量。
(二)试验结果
表4不同pH值溶液中沙咪珠利的浓度
Figure BDA0004008884530000071
表4结果显示，在25℃条件下沙咪珠利在pH5～pH9范围内浓度无明显变化，相对稳定。
表5不同硬度水溶液中沙咪珠利的浓度
Figure BDA0004008884530000072
表5结果显示，在25℃条件下沙咪珠利在不同硬度的水溶液中浓度无明显变化，相对稳定。
以上对本发明创造的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明创造的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明创造范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本专利涵盖范围之内。
Figure BDA0004008884530000081
Figure BDA0004008884530000091

Claims (10)

1.一种沙咪珠利制剂，含有沙咪珠利、抗氧化剂和助溶剂，其特征在于所述助溶剂包括乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的至少一种。
2.如权利要求1所述的沙咪珠利制剂，其特征在于，包括如下质量份数的沙咪珠利0.5～10份；抗氧化剂0.05～0.5份；助溶剂0.5～5份；溶剂补齐至100份。
3.如权利要求2所述的沙咪珠利制剂，其特征在于，所述溶剂为二甲基乙酰胺和/或二甲基甲酰胺。
4.如权利要求3所述的沙咪珠利制剂，其特征在于，所述溶剂中还包含有无水乙醇。
5.如权利要求2所述的沙咪珠利制剂，其特征在于，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
6.如权利要求1-5任一项所述的沙咪珠利制剂，其特征在于，沙咪珠利制剂含有水分小于0.8％。
7.如权利要求6所述的沙咪珠利制剂，其特征在于，使用时，将所述沙咪珠利制剂用纯化水稀释至含沙咪珠利0.1mg/ml，pH在8.0-8.5之间。
8.权利要求1-7任一项所述的沙咪珠利制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将所述助溶剂和所述抗氧化剂加至约部分溶剂中，搅拌溶解；
步骤2，将沙咪珠利加入1中搅拌均匀；
步骤3，将溶剂补齐至全量，搅拌均匀，过滤、分装。
9.如权利要求8所述的沙咪珠利制剂的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述部分溶剂为80％的溶剂。
10.如权利要求9所述的沙咪珠利制剂的制备方法，其特征在于，包括如下质量份数的沙咪珠利0.5～10份；抗氧化剂0.05～0.5份；助溶剂0.5～5份；溶剂补齐至100份；所述助溶剂包括乙醇胺、三乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺中的至少一种；所述溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、无水乙醇中的一种或多种；所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
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