DE60209145T2 - Pharmazeutische formulierungen mit platinderivaten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung gehört zu dem Gebiet der pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von neoplastischen Krankheiten, und insbesondere bezieht sie sich auf pharmazeutische Formulierungen, die ein Platin-Derivat umfassen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue stabile Formulierungen von Oxaliplatin, worin Milchsäure und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als ein neues Mittel dient für die Herstellung einer Dosiereinheit mit einer verbesserten Stabilität. Ein Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen zur sofortigen Verabreichung und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments für die Anti-Tumor-Therapie liegen auch innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Oxaliplatin, auch bekannt als L-OHP, ist ein Platin-Komplex der dritten Generation.
  • Der Ausdruck "Oxaliplatin", wie hierin verwendet, schließt cis-Oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II), sein optisches Enantiomer cis-Oxalato(trans-d-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) und jede racemische Mischung davon ein. Der Ausdruck "Oxaliplatin" schließt auch cis-Oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) mit hoher optischer Reinheit ein, nämlich einer optischen Reinheit gleich oder größer als 99,5 %, zum Beispiel ein cis-Oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II), worin der Schmelzpunkt zwischen 198°C und 292°C ist, erhalten gemäß dem Verfahren, das in Tanaka US-Patent-Nr. 5,338,874 beschrieben ist, und insbesondere ein cis-Oxalato(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)platin(II), welches eine optische Reinheit von 99,94 % oder mehr und einen Schmelzpunkt zwischen 198,3°C und 199,7°C besitzt, erhalten gemäß dem Verfahren, das in Tanaka US-Patent 5,420,319 offenbart ist.
  • Oxaliplatin ist in die klinische Entwicklung eingetreten und hat die Marktzulassung erhalten. Während seiner Entwicklung hat Oxaliplatin lebhaftes Interesse erweckt, auf Grund von erstens seiner in vitro und in vivo Anti-Tumor-Wirksamkeit, insbesondere in Cisplatin-resistenten Modellen und Zell-Linien, die Resistenz-Gene exprimieren, und zweitens auf Grund seiner guten klinischen Toleranz, der Abwesenheit von Nieren- oder Gehör-Toxizität, was mit einer geringen Hämatotoxizität verbunden ist. Kombiniert mit anderen cytotoxischen Rnti-Tumor-Wirkstoffen (5-FU, Raltitrexed, Irinotecan oder Cisplatin) erzeugt Oxaliplatin einen additiven und oft synergistischen cytotoxischen Effekt. Die Oxaliplatin-5FU + FA Kombination ist nun gut etabliert in der Behandlung von metastatischem Kolorektal-Krebs. Hinsichtlich seiner speziellen cytotoxischen Charakteristika und seiner Aktivität in Zellen mit fehlendem Fehlanpassungs-Reparatur-Mechanismus (welche gegenüber Cisplatin und Carboplatin resistent sind), hat Oxaliplatin in einer großen Vielfalt von festen Tumor-Typen Potenzial gezeigt, und zwar in Verbindung mit anderen cytotoxischen Wirkstoffen, was somit den Weg zu einem größeren Bereich von Indikationen eröffnet.
  • Kidani et al., US-Patent-Nr. 4,169,846 offenbart Cisplatin(II)-Komplexe von 1,2-Diaminocyclohexan, die wirksam sind als Anti-Tumor-Verbindungen. Cis-Oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) ist insbesondere offenbart in Beispiel 4(i).
  • SmithKline Beecham, US-Patent-Nr. 5,633,016 offenbart ein Verfahren zur Hemmung des Tumor-Zell-Wachstums unter Verwendung einer synergistischen Kombination eines Camptothecin-Analogs und einer Platin-Koordinations-Verbindung, zum Beispiel Cisplatin und Oxaliplatin.
  • Tanaka, US-Patent-Nr. 5,290,961 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von verschiedenen Platin-Verbindungen, einschließlich Oxaliplatin, welches das Hinzufügen einer Silber-Ionen-Lösung zu einer cis-Platin(II)-di-Halogen-Verbindung, das Filtern des Silber-Halogenids, das Hinzufügen einer Jodid-Verbindung und aktiven Kohlenstoffs, dann das Hinzufügen von organischer di-basischer Säure, umfasst.
  • Tanaka, US-Patente Nr. 5,338,874, 5,298,642 und 5,420,319 offenbaren optisch reines Oxaliplatin und Verfahren zur Herstellung desselben.
  • Debiopharm, internationale Patent-Anmeldung WO 94/12193, offenbart eine gefriergetrocknete Zusammensetzung für die gemeinsame Verabreichung von Cisplatin und Oxaliplatin.
  • Tanaka, US-Patent-Nr. 5,420,319 offenbart Oxaliplatin mit hoher optischer Reinheit und ein Verfahren, um es zu erhalten.
  • Debiopharm, US-Patent-Nr. 5,716,988 offenbart eine stabile Oxaliplatin-Zubereitung für die parenterale Verabreichung, die eine wässerige Lösung von Oxaliplatin in einer Konzentration von 1 bis 5 mg/ml und mit einem pH in dem Bereich von 4,5 bis 6 umfasst.
  • Tanaka, europäische Patent-Anmeldung Nr. 715,854 offenbart eine Kombination aus: (a) mindestens einem von Cisplatin, Carboplatin, 5-Fluorouracil (5-FU), Tegaful, Carmoful, Doxifluridin, Uracil, Irinotecan, Adriamycin, Etoposid, Mitomycin, Mitoxantron und Bleomycin; und (b) Oxaliplatin, welches einen additiven oder synergistischen Effekt zur Tötung von Zellen während der Krebs-Therapie erzeugt.
  • Tanaka, US-Patent-Nr. 5,959,133 offenbart ein hochergiebiges Verfahren zum Erhalten von Chelat-bildenden Platin-Komplexen, einschließlich Oxaliplatin, welches keine Dihydroxoplatin-Komplex-Verunreinigung enthält.
  • Pharmacia & Upjohn Co., US-Patent-Nr. 6,287,593 offenbart einen Phospholipid-Komplex eines Platin-Dicarboxylats einschließlich Oxaliplatin, welcher in einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel mit oder ohne Lyophilisierung rekonstituiert werden kann und an einen Patienten in der Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten verabreicht werden kann.
  • Debiopharm, europäische Patent-Anmeldung Nr. 1121117 offenbart eine flüssige pharmazeutische Zubereitung von Oxaliplatin, verpackt in einem Behälter, vorzugsweise in einer verschlossenen weichen Tasche für die medizinische Verwendung. Die flüssige Zubereitung von Oxaliplatin kann vorteilhafterweise in der Form einer Tasche mit verschiedenen Kompartimenten vorgelegt werden, welche Dosierungen einer sofort verwendbaren Lösung enthalten.
  • Sanofi-Synthelabo, US-Patent-Nr. 6,063,780 offenbart eine Behandlung von festen Säugetier-Tumoren mit der gleichzeitigen Verabreichung von 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid(Tirapazamin)paclitaxel und Oxaliplatin.
  • Debiopharm, internationale Patent-Anmeldung Nr. WO 01/15691 offenbart stabile Lösungen von Oxaliplatin, bereit für die parenterale Verabreichung, die 1,2-Propan-diol, Glycerol, Maltitol, Saccharose und/oder Inositol enthalten.
  • BioNumerik, US 6,066,666 offenbart pharmazeutische Formulierungen, die eine Platinanalog-Verbindung umfassen, zum Beispiel Oxaliplatin, und einen schützenden Wirkstoff mit entweder einem Sulfhydryl-Anteil oder als reduzierbares Disulfid.
  • Bristol-Myers Squibb, internationale Patent-Anmeldung WO 01/66102 offenbart orale Dosierformen für die Verabreichung der Kombination aus Tegafur + Uracil (UFT), Folinsäure und Oxaliplatin und Verfahren zur Verwendung der selben.
  • Sanofi-Synthelabo, US-Patent-Nr. 6,306,902 offenbart eine stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung, die eine therapeutisch wirksame Menge von Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge einer Puffer-Substanz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, worin die Puffer-Substanz Oxalsäure oder ein Alkalimetallsalz davon ist.
  • Bissery M. C., Us-Patent-Anmeldung Nr. 2001/0041712 offenbart Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Tumoren, die die Verabreichung von CPT-11 mit Oxaliplatin umfassen.
  • Derzeit wird Oxaliplatin nur in der Form von lyophilisierten Zubereitungen vermarktet, welche vor der Verabreichung rekonstituiert werden müssen. Die derzeit vermarktete Formulierung ist ein lyophilisiertes Pulver (50, 100 mg), das unmittelbar vor der Verabreichung an einen Patienten mit Wasser für Injektionszwecke oder einer 5 % Glucose-Lösung rekonstituiert werden muss und am Ende mit einer 5 % Glucose-Lösung (0,2 mg/ml Endkonzentration) verdünnt werden muss.
  • Das lyophilisierte Oxaliplatin kann einige Nachteile aufweisen, welche die Verwendung dieses Produkts in einer solchen pharmazeutischen Form nicht besonders attraktiv machen.
  • Sowohl die Herstellung als auch die Rekonstitution solcher Zubereitungen setzt das involvierte Personal (Arbeiter, Pharmazeuten, medizinisches Personal, Krankenschwestern) Kontaminations-Risiken aus, welche auf Grund der Toxizität der Anti-Tumor-Substanzen besonders schwerwiegend sind. Um eine lyophilisierte Zubereitung zu verabreichen, ist ein doppeltes Handling des Arzneistoffs erforderlich, wobei der lyophilisierte Kuchen zuerst rekonstituiert und dann verabreicht werden muss, und desweiteren kann, in einigen Fällen, die vollständige Auflösung des Pulvers ein Schütteln erfordern.
  • Die Risiken in Zusammenhang mit der Herstellung und der Rekonstitution einer lyophilisierten Zubereitung wären in hohem Maße vermindert, wenn eine sofort verwendbare (ready-to-use, RTU) Lösung von Oxaliplatin, deren Zubereitung und Verabreichung weder Lyophilisierung noch Rekonstitution erfordert, erhältlich wäre.
  • Um das Bedürfnis nach Lösungs-Formulierungen von Oxaliplatin in einer RTU-Form zu erfüllen, die in der Lage ist, die oben beschriebenen Nachteile zu überwinden, wurden bereits einige Formulierungen vorgeschlagen, zum Beispiel die Debiopharm und Sanofi-Synthelabo RTU-Formulierungen, die in den US-Patenten Nr. 5,716,988 bzw. 6,306,902 offenbart sind. Von beiden dieser Formulierungen wird berichtet, dass sie stabile RTU-Formulierungen sind, die Oxaliplatin enthalten.
  • Ein wünschenswertes Ziel ist deshalb, dass die Stabilität weiter verbessert wird und auch, dass die Dosierformen geeignet aufbewahrt werden können für einen verlängerten Zeitraum.
  • Die vorliegende Erfindung erfüllt diese Ziele durch Bereitstellen von Oxaliplatin-Formulierungen in einer RTU-Form mit herausragenden Stabilitäts-Eigenschaften gegenüber den oben genannten bekannten RTU-Zubereitungen. Es wurde nun überraschend herausgefunden, dass das Einführen von Milchsäure und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als ein Stabilisierungsmittel in einer wässerigen Lösung von Oxaliplatin als neues Verfahren dient, um eine Formulierung mit einer verbesserten Stabilität gegenüber sowohl der wässerigen RTU-Formulierung, die in dem Debiopharm US-Patent Nr. 5,716,988 offenbart ist, als auch der wässerigen Lösung, die mit Oxalsäure oder einem Alkalimetallsalz davon stabilisiert ist, offenbart in dem Sanofi-Synthelabo US-Patent Nr. 6,306,902, herzustellen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung bereitzustellen, die eine Formulierung umfasst, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Oxaliplatin, einer wirksamen stabilisierenden Menge an Milchsäure und einem pharmazeutisch verträglichen Träger; (b) Oxaliplatin, einer wirksamen stabilisierenden Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Milchsäure und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers; und (c) Oxaliplatin, einer wirksamen stabilisierenden Menge von Milchsäure und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Milchsäure und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers.
  • Die neuen Oxaliplatin-Formulierungen gemäß der Erfindung haben eine wesentlich verbesserte Lagerstabilität, verglichen mit den nächsten bekannten Formulierungen.
  • Kein Stand der Technik, der den Anmeldern bekannt ist, beschreibt Oxaliplatin-Formulierungen wie sie nun hierin bereitgestellt werden. Nach bestem Wissen der Anmelder sind die pharmazeutischen Oxaliplatin-Formulierungen der Erfindung zuvor nicht bekannt gewesen und wurden nicht durch den Stand der Technik vorgeschlagen.
  • Ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Milchsäure ist zum Beispiel ein Alkalimetallsalz davon, wie zum Beispiel Natrium- oder Kalium-, insbesondere Natriumlaktat.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung bereit, die Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung bereit, die Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure und Wasser als einen Träger umfasst.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung, die Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Milchsäure und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • In einem bevorzugten Aspekt betrifft die Erfindung eine stabile Oxaliplatin-Lösung-Formulierung, die Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge eines Alkalimetallsalzes von Milchsäure und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • In einem bevorzugteren Aspekt betrifft die Erfindung eine stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung, die Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge von Natriumlaktat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Genauer betrifft die Erfindung eine stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung, die Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge von Natriumlaktat und Wasser als einen Träger umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung, die Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch eine stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung, wie oben definiert, ein, worin Oxaliplatin insbesondere cis-Oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) ist, genauer cis-Oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) mit einer hohen optischen Reinheit, noch genauer cis-Oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) mit einem Schmelzpunkt zwischen 198°C und 292°C und cis-Oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II), welches eine optische Reinheit besitzt, die gleich oder höher ist als 99,94 %, wie zum Beispiel cis-Oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) mit einem Schmelzpunkt zwischen 198,3°C und 199,7°C.
  • Ein Verfahren zur Stabilisierung einer Formulierung von Oxaliplatin, welches das Hinzufügen einer wirksamen stabilisierenden Menge von Milchsäure und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zu einem wässerigen Träger und dann Auflösen von Oxaliplatin in dem Träger umfasst, ist ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Ein pharmazeutisch verträglicher Träger gemäß der Erfindung kann Wasser oder irgendeine Lösung sein, die Wasser und zusätzliche Lösungsmittel enthält, die in Wasser löslich/mischbar sind, wie zum Beispiel Ethanol, Glycerin, Propylenglycol und Polyoxyethylenglycole, und zusätzliche Bindemittel, die die Isotonie der Formulierung bereitstellen, wie zum Beispiel Dextrose oder Salzlösung. Vorzugsweise ist der Träger Wasser.
  • Die Menge an Oxaliplatin, die in einer Formulierung gemäß der Erfindung vorhanden ist, kann im Bereich von 0,1 mg/ml bis 10 mg/ml liegen, vorzugsweise von 2 mg/ml bis 5 mg/ml.
  • Die stabilisierende Menge der Milchsäure und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, kann im Bereich von einer molaren Konzentration von 5,10–7M bis 1M liegen, vorzugsweise kann sie im Bereich von 5,10–5M bis 5,10–3M liegen.
  • Der pH der Oxaliplatin-Lösungs-Formulierungen kann im Bereich von ungefähr 3 bis ungefähr 9 liegen, vorzugsweise von 3 bis 7.
  • Eine Formulierung gemäß der Erfindung kann hergestellt werden durch ein Verfahren, das die Schritte Herstellen eines wässerigen Trägers mit der geeigneten Menge der Milchsäure und/oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes, und dann Auflösen von Oxaliplatin in dem Träger umfasst.
  • Vorzugsweise wird die Lösung der Erfindung in einem verschlossenen Behälter bereitgestellt.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung umfasst die Verwendung einer Formulierung gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von einer Krebs-Erkrankung.
  • Der Ausdruck "behandeln", wie hierin verwendet, bedeutet, solange nicht anderweitig angegeben, lindern, hemmen des Fortschreitens von, oder Verhüten der Krankheit oder des Zustands, auf welchen sich dieser Ausdruck richtet, oder eines oder mehrerer Symptome einer solchen Krankheit oder eines solchen Zustands. Der Ausdruck "Behandlung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Akt des Behandelns, wie "Behandeln" unmittelbar oben definiert ist.
  • In der obigen Verwendung liegt die effektive Dosierung von Oxaliplatin, das an einen Patienten verabreicht werden soll, im Bereich von ungefähr 10 mg/m2 bis ungefähr 250 mg/m2, bevorzugter von ungefähr 30 mg/m2 bis ungefähr 180 mg/m2, und am bevorzugtesten ist sie ungefähr 85 mg/m2. Jedoch wird verstanden werden, dass die verabreichte therapeutische Dosierung durch den Arzt bestimmt werden wird angesichts der relevanten Umstände, einschließlich der Schwere der zu behandelnden Krankheit und dem gewählten Verabreichungsweg.
  • Es ist ebenso ein Aspekt dieser Erfindung, dass eine Formulierung, die hierin beschreiben ist, mit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen kombiniert werden kann, für die Behandlung der Krankheiten und Erkrankungen, die oben diskutiert wurden. Beispielsweise kann eine Formulierung gemäß der Erfindung mit Alkylierungsmitteln, wie zum Beispiel Fluorouracil (5-FU) alleine oder in weiterer Kombination mit Leukovorin kombiniert werden; oder anderen Alkylierungsmitteln, wie zum Beispiel, ohne Einschränkung, anderen Pyrimidin-Analogen, wie zum Beispiel UFT, Capecitabin, Gemcitabin und Cytarabin; den Alkylsulfonaten, zum Beispiel Busulfan (verwendet in der Behandlung von chronischer Granulozyten-Leukämie), Improsulfan und Piposulfan; Aziridinen, zum Beispiel Benzodepa, Carboquon, Meturedapa und Uredapa; Ethyleniminen und Methylmelaminen, zum Beispiel Altretamin, Triethylenmelamin, Triethylenphosphoramid, Triethylenthiophosphoamid und Trimethylolmelamin; und den Stickstoff-Senfgasen, zum Beispiel Chlorambucil (verwendet in der Behandlung von chronischer Lymphozyten-Leukämie, primärer Makroglobulinämie und Non-Hodgkin's Lyphom), Cyclophosphamid (verwendet in der Behandlung von Hodgkin's Krankheit, multiplem Myelom, Neuroblastom, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Wilm's Tumor und Rhabdomyosarkomen), Estramustin, Ifosfamid, Novembrichin, Prednimustin und Uracil-Senf (verwendet in der Behandlung vin primärer Thrombocytose, Non-Hodgkin's Lymphom, Hodgkin's Krankheit und Eierstock-Krebs); und Triazinen, zum Beispiel Dacarbazin (verwendet in der Behandlung von Weichteil-Sarkomen). In ähnlicher Weise kann erwartet werden, dass die Formulierung der Erfindung einen nützlichen Effekt hat in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Antimetaboliten-Wirkstoffen, wie zum Beispiel, ohne Einschränkung, Folsäure-Analogen, zum Beispiel Methotrexat (verwendet in der Behandlung von akuter Lymphozyten-Leukämie, Choriokarzinomen, Mycosis fungiodes-Brustkrebs, Kopf- und Nacken(Zervix)-Krebs und osteogenem Sarkom) und Pteropterin; und den Purin-Analogen, wie zum Beispiel Mercaptopurin und Thioguanin, welche Verwendung finden in der Behandlung von akuten Granulozyten-, akuten Lymphozyten- und chronischen Granulozyten-Leukämien. Von der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch erwartet werden, dass sie sich in Kombination mit auf natürlichen Produkten basierenden chemotherapeutischen Wirkstoffen als wirksam erweist, wie zum Beispiel, ohne Einschränkung, den Vinca-Alkaloiden, zum Beispiel Vinblastin (verwendet in der Behandlung von Brust- und Hodenkrebs), Vincristin und Vindesin; den Epipodophyllotoxinen, zum Beispiel Etoposid und Teniposid, welche beide in der Behandlung von Hodenkrebs und Kaposi-Sarkom nützlich sind; den antibiotischen chemotherapeutischen Wirkstoffen, zum Beispiel Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin und Mitomycin (verwendet, um Magen-, Zervix-, Kolon-, Brust-, Blasen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs zu behandeln), Dactinomycin, Temozolomid, Plicamycin, Bleomycin (verwendet in der Behandlung von Haut-, Ösophagus- und Urogenitaltraktkrebs); Nemorubicin und den enzymatischen chemotherapeutischen Wirkstoffen, wie zum Beispiel L-Asparaginase. Zusätzlich zu obigem kann von der Formulierung der vorliegenden Erfindung erwartet werden, dass sie einen nützlichen Effekt hat, wenn sie in Kombination mit anderen Platin-Koordinations-Komplexen verwendet wird, zum Beispiel Cisplatin und Carboplatin; substituierten Harnstoffen, wie zum Beispiel Hydroxyharnstoff; Methylhydrazinderivaten, zum Beispiel Procarbazin; Dämpfungsmittel der Nebennierenrindenhormone, zum Beispiel Mitotan, Aminoglutethimid; und Hormon und Hormon-Antagonisten, wie zum Beispiel den Nebennierenrindensteroiden (zum Beispiel Prednison), Progestinen (zum Beispiel Hydroxyprogesteroncaproat); Östrogenen (zum Beispiel Diethylstilbesterol); Antiöstrogenen, wie zum Beispiel Tamoxifen; Androgenen, zum Beispiel Testosteron-Propionat; und Aromatase-Inhibitoren (wie zum Beispiel Formestan, Fadrozol, Letrozol, Anastrozol und Exemestan).
  • Eine Formulierung gemäß der Erfindung kann auch wirksam sein in Kombination mit einem Topoisomerase-I-Hemmer, wie zum Beispiel Irinotecan (CPT-11), Topotecan, Rubitecan und Lurtotecan.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Oxaliplatin-Lösungen
  • Lösungen wurden durch das folgende Verfahren hergestellt:
    Bereite den wässerigen Träger zu, durch Abwiegen einer geeigneten Menge an organischer Säure oder eines ihrer verwandten Salze, um die angegebene Molarität zu erreichen; füge bis zum Endvolumen Wasser für Injektionszwecke hinzu.
  • Wiege Oxaliplatin in einen geeigneten Behälter und füge das angemessene Volumen eines wässerigen Trägers hinzu, um, als ein Beispiel, 2 mg/ml als Endkonzentration zu erreichen.
  • Die Auflösung der aktiven Verbindung in dem wässerigen Träger erfolgt leicht durch einfaches magnetisches Rühren oder durch Beschallung. Die folgenden Formulierungen, wie in Tabelle 1, wurden hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
    • FORMULIERUNG 1 ist ein repräsentatives Beispiel für die Formulierungen, die in Debiopharm's US-Patent Nr. 5,716,988 beschrieben sind.
    • FORMULIERUNG 2 ist ein repräsentatives Beispiel für die Formulierungen, die in Sanofi-Synthelabo's US-Patent Nr. 6,306,902 beschrieben sind.
    • FORMULIERUNG 3 ist ein repräsentatives Beispiel einer Formulierung gemäß der Erfindung.
    • FORMULIERUNG 4 und FORMULIERUNG 5 sind Referenz-Formulierungen, die in Sanofi-Synthelabo's US-Patent Nr. 6,306,902 beschrieben sind.
  • Beispiel 2
  • Stabilitäts-Studie
  • Die oben genannten Formulierungen in Beispiel 1 wurden durch eine beschleunigte Stabilitäts-Studie untersucht und der chemische Assay der aktiven Verbindung wurde durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) nach 1 und 3 Monaten Lagerung bei 40°C und 75 % relativer Feuchtigkeit getestet. Ergebnisse, ausgedrückt als Prozentgehalte der gewogenen Menge der aktiven Verbindung, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Tabelle 2
    Figure 00130001
  • Die oben in der Tabelle aufgeführten Daten zeigen klar, dass:
    • – eine einfache Oxaliplatin-Wasser-Lösung nicht stabil ist nach 3 monatiger Lagerung bei den getesteten Bedingungen;
    • – Milchsäure-Formulierung eine stabilisierende Kapazität auf die aktive Verbindung gezeigt hat, die effektiver ist als alle anderen getesteten mono- und bi-organischen Säuren.
  • Beispiel 3
  • Stabilitäts-Studie
  • Eine zweite chemische Stabilitäts-Studie wurde an den folgenden Formulierungen durchgeführt, die hier in Tabelle 3 erwähnt sind und die durch das Verfahren, das in Beispiel 1 veranschaulicht ist, hergestellt wurden.
  • Das Ziel dieser zweiten Studie ist es, den stabilisierenden Effekt von unterschiedlichen Konzentrationen von Milchsäure und Natriumlaktat und unterschiedlichen pH-Werten auf die aktive Verbindung zu bewerten.
  • Tabelle 3
    Figure 00140001
  • Die gewonnenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst und sie zeigen, wie sogar sehr geringe Mengen an Milchsäure und Natriumlaktat eine stabilisierende Kapazität auf eine Oxaliplatin-Wasser-Lösung haben.
  • Tabelle 4
    Figure 00140002

Claims (29)

  1. Stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung, die eine Formulierung umfasst, die aus folgenden gewählt ist: (a) Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure und ein pharmazeutisch verträglicher Träger; (b) Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Milchsäure und ein pharmazeutisch verträglicher Träger; und (c) Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure und ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Milchsäure und ein pharmazeutisch verträglicher Träger.
  2. Stabile Oxaliplatin-Lösungs-Formulierung, die Oxaliplatin, eine wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  3. Eine Formulierung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin das pharmazeutisch verträgliche Salz von Milchsäure ein Alkalimetallsalz ist.
  4. Eine Formulierung, wie in Anspruch 3 beansprucht, worin das Alkalimetallsalz von Milchsäure Natriumlaktat ist.
  5. Eine Formulierung gemäß Anspruch 1, worin der Träger Wasser ist.
  6. Eine Formulierung gemäß Anspruch 2, worin der Träger Wasser ist.
  7. Eine Formulierung gemäß Anspruch 3, worin der Träger Wasser ist.
  8. Eine Formulierung gemäß Anspruch 4, worin der Träger Wasser ist.
  9. Eine Formulierung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon im Bereich von einer molaren Konzentration von 5,10–7M bis 1M liegt.
  10. Eine Formulierung, wie in Anspruch 9 beansprucht, worin die wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon im Bereich von einer molaren Konzentration von 5,10–5M bis 5,10–3M liegt.
  11. Eine Formulierung, wie in Anspruch 2 beansprucht, worin die wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure im Bereich von einer molaren Konzentration von 5,10–7M bis 1M liegt.
  12. Eine Formulierung, wie in Anspruch 11 beansprucht, worin die wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure im Bereich von einer molaren Konzentration von 5,10–5 M bis 5,10–3M liegt.
  13. Eine Formulierung, wie in Anspruch 12 beansprucht, worin die wirksame stabilisierende Menge von Milchsäure 4,10–4M ist.
  14. Eine Formulierung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin der pH der Lösung im Bereich von 3 bis 9 liegt.
  15. Eine Formulierung, wie in Anspruch 14 beansprucht, worin der pH der Lösung im Bereich von 3 bis 7 liegt.
  16. Eine Formulierung, wie in Anspruch 2 beansprucht, worin der pH der Lösung im Bereich von 3 bis 9 liegt.
  17. Eine Formulierung, wie in Anspruch 16 beansprucht, worin der pH der Lösung im Bereich von 3 bis 7 liegt.
  18. Eine Formulierung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Menge an Oxaliplatin im Bereich von 0,1 mg/ml bis 10 mg/ml liegt.
  19. Eine Formulierung, wie in Anspruch 18 beansprucht, worin die Menge an Oxaliplatin im Bereich von 2 mg/ml bis 5 mg/ml liegt.
  20. Eine Formulierung, wie in Anspruch 2 beansprucht, worin die Menge an Oxaliplatin im Bereich von 0,1 mg/ml bis 10 mg/ml liegt.
  21. Eine Formulierung, wie in Anspruch 20 beansprucht, worin die Menge an Oxaliplatin im Bereich von 2 mg/ml bis 5 mg/ml liegt.
  22. Eine Formulierung, wie in Anspruch 1 beansprucht, für die Verwendung in der Behandlung einer Krebserkrankung.
  23. Verwendung der Formulierung von Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Krebserkrankung.
  24. Ein Verfahren zur Stabilisierung einer Formulierung von Oxaliplatin, welches das Hinzufügen einer wirksamen stabilisierenden Menge von Milchsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder von beiden zu einem wässerigen Träger umfasst, und dann Auflösen von Oxailplatin in dem Träger.
  25. Eine Formulierung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin Oxaliplatin cis-oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) ist.
  26. Eine Formulierung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin Oxaliplatin cis-oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) mit hoher optischer Reinheit ist.
  27. Eine Formulierung, wie in Anspruch 26 beansprucht, worin der Schmelzpunkt von cis-oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan) platin(II) zwischen 198°C und 292°C ist.
  28. Eine Formulierung, wie in Anspruch 26 beansprucht, worin das cis-oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) eine optische Reinheit gleich oder höher als 99,94% besitzt.
  29. Eine Formulierung, wie in Anspruch 28 beansprucht, worin der Schmelzpunkt des cis-oxalato(trans-l-1,2-diaminocyclohexan)platin(II) zwischen 198,3°C und 199,7°C ist.
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