DE1227613B - Verwendung von Polyaethylenglykolen zum Stabilisieren von Polyaethyleniminen - Google Patents

Verwendung von Polyaethylenglykolen zum Stabilisieren von Polyaethyleniminen

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DE1227613B
DE1227613B DES59881A DES0059881A DE1227613B DE 1227613 B DE1227613 B DE 1227613B DE S59881 A DES59881 A DE S59881A DE S0059881 A DES0059881 A DE S0059881A DE 1227613 B DE1227613 B DE 1227613B
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ethyleneimine
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Kunikatsu Nakabayashi
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
A61k
Deutsche M.: 30 h-2/30
Nummer: 1227 6Ϊ3
Aktenzeichen; S 59881IV a/30 h
Anmeldetag: 18. September 1958
Auslegetag: 27. Oktober 1966
Es ist bekannt, -daß Äthyleniminderivate,· wie N,N\N'VPriäthylenthiophosphoramid, ■ ·Ν;.Ν'-,Ν"-Τίΐ-äthylenphosphoramid, N,N-Diäthyl-N',N"-diäthylenphosphoramid, ΝίΝ'-Diäthylen-N''-morpholinothiophosphoramid, 1,3,5-Triäthylenimino-2*4,6-triazin, O.O^p-Phenylen-NjN^N^N^-tetraathylentetraamiddi-(thio)-phosphat u. dgl., als chemotherapeutischei für den menschlichen Organismus bestimmte Krebsmittel sehr wirksam sind. Klinische Untersuchungen einiger dieser Derivate bewiesen ihre große Wirksamkeit (vgl. Cancer, 8, S. 498 bis 522 [1955], New England; J. of Medicine, 252, S. 879 bis-887 [1955]): Diese Verbindungen sind jedoch alle unbeständig und neigen allmählich unter Bildung eines unlöslichen Polymerisats zur Polymerisation, selbst im Kristallzustand bei Raumtemperatur und erst recht bei höheren Temperaturen. Im gelösten Zustand ist die Polymerisationsneigung noch größer als im Kristallzustand. Die Aufbewahrung einer Injektionslösung, die als Lösungsmittel Wasser enthält, hat sich daher als unmöglich herausgestellt. Zur klinischen Verwendung sind daher die oben angegebenen Äthyleniminderivate in Form eines trockenen, sterilen Pulvers gewöhnlich in einem Eisschrank aufbewahrt worden, wobei das Pulver unter aseptischen Bedingungen hergestellt und bei Bedarf zwecks Injektion in destilliertem Wasser gelöst und sofort verbraucht wurde. Aber selbst in diesem Fall werden, wenn man von längere Zeit aufbewahrtem Kristallpulver ausgeht, trübe Lösungen erhalten, oder es scheiden unlösliche Kristalle als Folge der beim Lösen in destilliertem Wasser einsetzenden Polymerisation ab. Derartige Lösungen sind zur Injektion ungeeignet. Lösungen in Ölen sind zwar beständiger, verursachen jedoch nach der Injektion starke Schmerzen. Ferner ist bei solchen öligen Mitteln eine intravenöse Anwendung nicht möglich. Um diese Nachteile zu umgehen, sind verschiedenartige Polymerisationsinhibitoren oder Oxydationsschutzmittel zugegeben worden; aber eine befriedigende Stabilisierung konnte damit nicht erzielt werden. Darin ist der Grund zu sehen, weshalb Äthyleniminderivate, die eine ausgezeichnete Wirkung auf bösartige Tumoren haben, noch nicht in den Handel eingeführt und praktisch verwendet worden sind.
Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß Äthyleniminderivate für lange Zeit ohne Zersetzung aufbewahrt werden können, wenn sie mit wasserfreien Polyäthylenglykolen mit einem Molekulargewicht von 200 bis 6000 stabilisiert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von wasserfreien Polyäthylenglykolen Verwendung von Polyäthylenglykolen zum
Stabilisieren von Polyäthylenimüien
Anmelder:
Sumitomo Chemical Company, Ltd., Osaka
(Japan)
Vertreter:
Dr.-Ing. H. Ruschke, Patentanwalt,
München 27, Pienzauer Str. 2
Als Erfinder benannt:
Kunikatsu Nakabayashi, Toyonaka-shi (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 19. September 1957 (23 298),
vom 14. Februar 1958 (3818)
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 6000, vorzugsweise 200 bis 600, zum Stabilisieren von Polyäthyleniminen, wie N,N',N"-Triäthylenthiophosphoramid, Ν,Ν',Ν''-Triäthylenphosphoramid, N,N-Diäthyl-N',N"-diäthylenphosphoramid, Ν,Ν'-Diäthylen-N''-morpholmothiophosphoramid, l,3,5-Triäthylenimino-2,4,6-triazin und OjO'-p-Phenylen-^N'^^N^-tetraäthylentetramiddi-(thio)-phosphat.
Die Verwendung von Polyäthylenglykolen als Lösungsmittel oder Salbengruridlage für andere Arzneimittel ist bekannt (vgl. den Aufsatz von Mohrschulz in »Deutsche Apothekerzeitung« 1953, S. 504 bis 509, die Arbeit von E. U11 m a η η in »Mitteilungen der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft«, 1957, Heft 1, S. 1 bis 8, sowie »Synthetic Organic Chemicals«, New York, 1946, S. 19 bis 21). Hierbei werden die Polyäthylenglykole jedoch nur als Lösungsmittel, Lösungsvermittler oder Dispergiermittel für Arzneimittel verwendet, die sich in Wasser nicht oder nur schlecht lösen oder durch Wasser zersetzt werden.
Der erfindungsgemäße Vorschlag unterscheidet sich grundsätzlich von dem aus diesen Literaturstellen Bekannten. Die genannten Äthyleniminverbindungen sind in Wasser leicht löslich und bedürfen daher zu ihrer therapeutischen Anwendung keiner Stabilisierung zur Aufrechterhaltung des Verteilungszustandes in Wasser. Die Äthyleniminverbindungen haben jedoch, wie oben bereits erwähnt, den Nachteil, daß sie nicht
609 708/361
nur in wäßriger Lösung sehr unbeständig sind, sondern daß sie auch bei längerer Aufbewahrung im festen, also Kristallzustand, selbst im Kühlschrank, keine klaren wäßrigen Injektionslösungen mehr bilden, da sie bei der Einwirkung von Luft, Licht oder Wärme Veränderungen erleiden, die nicht auf physikalischchemischen Vorgängen beruhen, sondern vielmehr darauf, daß eine stoffliche Zersetzung bzw. Polymerisation, also chemische Vorgänge, erfolgen. Während die Polyäthylenglykole also nach den genannten .Literaturstellen zur Lösung bzw. zur physikalischen bzw. physikalisch-chemischen Stabilisierung der Lösungen von Arzneimitteln verwendet werden, liegt der erfindungsgemäße Vorschlag auf dem Gebiet der chemischen Stabilisierung, denn eine physikalischchemische Stabilisierung der wäßrigen Lösungen der Äthyleniminderivate ist bei ihrer leichten Wasserlöslichkeit gar nicht erforderlich. Man könnte die Polyäthylenglykole vielmehr vor der therapeutischen Anwendung aus den Mitteln entfernen. Es wurde aber gefunden, daß eine solche Entfernung nicht erforderlich ist, sondern daß die Mischungen aus den Äthyleniminderivaten und den Polyäthylenglykolen zur Herstellung von Injektionslösungen einfach nur mit Wasser verdünnt zu werden brauchen, wobei die Polyäthylenglykole die Wirksamkeit der Äthyleniminderivate in keiner Weise beeinträchtigen.
Um es also noch einmal zusammenfassend zu sagen: Erfindungsgemäß werden die Polyäthylenglykole im Gegensatz zu den Lehren der obengenannten Literaturstellen nicht als Lösungsmittel oder Lösungsvermittler für die Injektionslösung verwendet, sondern als chemische Stabilisierungsmittel bei der Aufbewahrung der Äthyleniminderivate, um sie bis zur eigentlichen therapeutischen Verwendung, d. h. z. B. bis zur Herstellung der wäßrigen Injektionslösungen, durch Auflösung in Polyäthylenglykolen besser haltbar zu machen.
Durch den erfindungsgemäßen Vorschlag wird die praktische chemotherapeutische Verwendung der Äthylenimiderivate überhaupt erst ermöglicht. Die Tatsache, daß mit den Polyäthylenglykolen eine derartige Stabilisierung der Äthylenimiderivate möglich ist, daß eine Aufbewahrung bei Raumtemperatur über einen sehr langen Zeitraum, d. h. mindestens 12 Monate, möglich ist, ohne daß eine Polymerisation oder Zersetzung eintritt, war nicht vorauszusehen. Die Wirkungsweise der Polyäthylenglykole als Stabilisierungsmittel läßt sich nicht bzw. nicht allein dadurch erklären, daß sie erfindungsgemäß in wasserfreier Form verwendet werden, denn wie oben bereits dargelegt, sind nicht nur wäßrige Lösungen der Äthyleniminderivate über einen längeren Zeitraum nicht haltbar, sondern auch die trockenen Kristalle erleiden selbst bei Aufbewahrung im Eisschrank eine Zersetzung bzw. Polymerisation, so daß sich keine trübungsfreien Injektionslösungen herstellen lassen. Wie die weiter unten angegebenen Vergleichsdaten (Tabelle III) zeigen, wird durch die Polyäthylenglykole selbst in Gegenwart von Wasser eine gewisse — wenn auch geringere—Stabilisierung der Äthyleniminderivate erreicht. Die erfindungsgemäß erhaltenen Ergebnisse überraschen um so mehr, als — wie die unten folgenden Vergleichsdaten zeigen — mit wasserfreiem Äthylenglykol oder Propylenglykol keine Stabilisierung erreicht werden kann.
In überraschender Weise wurde weiterhin gefunden, daß es mit Hilfe der Polyäthylenglykole nicht nur möglich ist, die Äthyleniminderivate über einen langen Zeitraum bei Raumtemperatur ohne Zersetzung oder Polymerisation aufzubewahren und daß sich beim Verdünnen mit Wasser kurz vor dem Gebrauch keine unlöslichen Bestandteile ausscheiden, sondern daß die Lösungen der Äthyleniminderivate in den Polyäthylenglykolen auch durch Hitzeeinwirkung, wie z. B. durch Erhitzen auf IGO0C, sterilisiert werden können.
ίο Beim Verdünnen der Lösung mit sterilisiertem Wasser läßt sich dann leicht eine sterile Injektionslösung erhalten, was bisher nicht möglich war. So zersetzt sich z. B. Triäthylenthiophosphoramid (Schmelzpunkt 50 bis 52° C), wenn es für sich oberhalb des Schmelzpunktes gehalten wird, wie die weiter unten folgende Tabelle IV erläutert. Eine Lösung dieser Verbindung in Polyäthylenglykol kann jedoch ohne Eintreten einer Zersetzung bei 100° C sterilisiert werden.
Zur Stabilisierung können die Äthyleniminderivate erfindungsgemäß nicht nur in niedermolekularen flüssigen Polyäthylenglykolen mit einem Molekulargewicht von 200 bis 600, sondern auch in höhermolekularen, pasten- oder wachsartigen Polyäthylenglykolen mit Molekulargewichten von etwa 1500 bis 6000 gelöst werden.
Zu den erfindungsgemäß stabilisierbaren Äthyleniminderivaten gehören Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R -*· P = S, -+- P = O,
C2H5
S
I] 		s--~
N		 CH2 -CH2
P-I C
CH2 -CH2
\
N
Il
Il
C
/\
oder
und η = 2, 3 oder 4 ist. Besonders gute Ergebnisse lassen sich bei den obengenannten wasserlöslichen Äthyleniminderivaten N, N', N"-Triäthylenthiophosphoramid, N,N',N"-Triäthylenphosphoramid, N,N-Diäthylenphosphoramid, N,N'-Diäthylen-N'"-morpho-
lino-thiophosphoramid, !,S
azin und O,O'-p-Phenylen-N,N',N",N'"-tetraäthylentetraamiddi-(thio)-phosphat erreichen. Zur Stabilisierung wird das Äthyleniminderivat in dem wasserfreien Polyäthylenglykol in der Kälte oder in der Wärme gelöst.
Die erhaltene Lösung, in der das Gewichtsverhältnis von Äthyleniminderivat zu wasserfreiem Polyäthylenglykol vorzugsweise 1 bis 5 : 99 bis 95 beträgt, wird dann in einem verschlossenen Behälter aufbewart. Wenn in der Wärme gelöst wird, kann das Gemisch aus Äthyleniminderivat und Polyäthylenglykol auf einem Wasserbad erhitzt werden, oder das Polyäthylenglykol, das zuvor durch Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes geschmolzen worden ist, kann den Äthyleniminderivaten zugesetzt werden.
Die folgenden Vergleichsdaten erläutern die Stabilisierungswirkung der erfindungsgemäß verwendeten Polyäthylenglykole. 1 g pulverförmiges N,N',N"-Triäthylenthiophosphoramid wurde in 100 g wasserfreiem flüssigem bzw. wachsartigem Polyäthylenglykol gelöst. Gegebenenfalls wurde zur Erzielung einer klaren Lösung auf 50 bis 600C erhitzt. Die erhaltenen Lösungen wurden in Ampullen gefüllt, die verschlossen und zur Sterilisation 60 Minuten
ίο auf 100° C erhitzt und dann bei Raumtemperatur aufbewahrt wurden. Nach einer bestimmten Zeitdauer wurde das aufbewahrte Gemisch in destilliertem Wasser gelöst, worauf sowohl der Verfärbungsgrad als auch eine etwaige Abscheidung eines unlöslichen Polymerisationsproduktes bestimmt wurde. Zum Vergleich wurden die Veränderungen beim Stehenlassen mit anderen Zusätzen als Polyäthylenglykol bestimmt.
Tabelle I
Zusatz Aufbewahrungs
temperatur		 Auf
bewahrungs-
zeit		 Beständigkeit
Wasserfreies flüssiges Polyäthylenglykol
Wasserfreies wachsartiges Polyäthylenglykol
Destilliertes Wasser (ohne Erhitzen)
Wasserfreies Äthylenglykol (ohne Erhitzen)
Wasserfreies Propylenglykol (ohne Erhitzen)
Kein Zusatz; kein Erhitzen 		Raumtemperatur
Raumtemperatur
Raumtemperatur
Raumtemperatur
Raumtemperatur
Raumtemperatur		 12 Monate
12 Monate
2 Wochen
2 Monate
2 Monate
2 Monate		 keine Veränderung
keine Veränderung
weißgefärbte
Trübung, Ab
scheidung eines
Polymerisats
weißgefärbte
Trübung
weißgefärbte
Trübung
Abscheidung eines
Polymerisats
Weiterhin wurden die wie oben beschrieben hergestellten Proben bei Raumtemperatur eine bestimmte Zeitdauer stehengelassen, worauf die in den Proben erhaltene Menge an Ν,Ν',Ν''-Triäthylenthiophosphoramid nach dem folgenden Verfahren bestimmt wurde. Eine bestimmte Menge der Probe wurde genau abgewogen. Eine gesättigte Salzlösung und eine bestimmte Menge n/10-Schwefelsäure wurden zu-45
gesetzt, worauf die Proben zwecks Ringöffnung des Äthylenimins eine kurze Zeit lang stehengelassen wurden. Die restliche nicht verbrauchte Schwefelsäure wurde durch Zurücktitrieren mit n/10-NaOH bestimmt (Abänderung des Verfahrens von C. R. Philips, das in American Journal of Hygiene, 50, S. 276 [1949], beschrieben ist). Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
Lösungsmittel
Ur
sprüng
lich		 1 Woche
97,4 95,0
98,3 95,1
94,6 —
94,5
94,6
95,3		 —
N,N',N"-Triäthylenthiophosphoramid-Gehalt(%)
2 Wochen Monat
2 Monate
3 Monate
4 Monate
6 Monate
12 Monate
Destilliertes Wasser.
Destilliertes Wasser.
Wasserfreies
Propylenglykol...
Wasserfreies
Polyäthylenglykol
(M = 200)
(M = 400)
(M = 4000)
91,3 92,4 85
85,6
77,0
— I —
— I 94,4
— 94,22
— ' 95,0
63,8
94,35
94,36
94,93
56,0
60,6
94,21
94,02
94,61
59,5
94,11
94,01
94,53
93,3
93,4
94,0
Die folgenden . Vergleichsdaten . zeigen,- daß. die Äthyleniminderiva,te, in Gegenwart der, Polyäthylen;· glykole;' hitzesterilisiert und sogar.klänge Zeit auf 1000C, erhitzt, werden -können, während, die.. Äthylen^ iminderivate als solche, d. h. in fester Form, oder in Lösungen in Wasser, die keine Polyäthylenglykole enthalten, beim Erhitzen auf 1000C eine rasche Zersetzung erleiden. Eine l%ige N,N',N"-Triäthyien-'-thiophosphoramidlösung in wasserfreiem Polyäthylen-
glykol verschiedenen Molekulargewichts ,(zwecks Herstellung der angegebenen Lösung wurde gegebenenfalls auf 50 bis 60°G erhitzt) wurde .für'eine !bestimmte Zeitdauer auf 100 °.C erhitzt; Anschließend wurde der Gehalt an unverändertem Äthyleniminderivat nach dem modifizierten Verfahren von Philips bestimmt. In der folgenden Tabelle sind die jeweils noch vorhandenen Mengen an Äthyleniminderivat in Prozent der ursprünglichen Menge angegeben.
Tabelle III
Lösungsmittel
Nach lstündigem
Erhitzen
auf 1000C
Nach 5stündigem
Erhitzen
auf 100° C
Nach lOstündigem
Erhitzen
auf 100° C
% wasserfreies Polyäthylenglykol
(M = 400)
(M = 300)
(M = 1500)
(M = 4000) . ,
(M = 6000)
% Polyäthylenglykol (M = 400) + 10% Wasser
°/o destilliertes Wasser :
°/o wasserfreies Äthylenglykol
% wasserfreies Propylenglykol
100
100
100
100
100
100
63,6
90,9
87,5
98,9
96,4
98,1
98,4
98,6
94,2
28,6
71,2
60,4
98,6
95,7
96,0
95,2
95,4
82,6
51,0
In der folgenden Tabelle ist der übriggebliebene Anteil an Ν,Ν',Ν''-Triäthylenthiophosphoramid, bezogen auf die ursprünglich eingesetzte Menge, angegeben, wenn die Äthyleniminverbindung in festem, kristallförmigem Zustand in einem geschlossenen Gefäß auf 100° C erhitzt wird.
Tabelle IV
Übriggebliebener
Anteil, 0A,....
Erhitzen auf 100° C für
Minuten Minuten
91,6
30
87,5
Stunde
68,0
Stunden Eine l°/oige Lösung von N,N',N"-Triäthylenthiophosphoramid in wasserfreiem Polyäthylenglykol (zwecks Herstellung der angegebenen Lösung wurde gegebenenfalls erhitzt) wurde in Ampullen gefüllt und unter verschiedenartigen Bedingungen hitzesterilisiert und anschließend für eine bestimmte Zeitdauer bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wurden die akute Toxizität bzw. der Wert LD50 der oben hergestellten Proben, von Proben, die nicht der Hitzebehandlung unterworfen und nicht aufbewahrt worden sind, und von frischem kristallinem Material bei der intraperitonealen Verabreichung bestimmt, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden:
Tabelle V
Probe Hitzebehandlung Aufbewahrungszeit LD60
mg/kg
Kein Zusatz vierfache Sterilisation
bei 6O0C
Erhitzen auf 100°C
30 Minuten
vierfache Sterilisation
auf 70°C		 4 Monate bei Raum
temperatur
6 Monate bei Raum
temperatur
7 Monate bei Raum
temperatur		 14,5
14,5
16,0
16,3
16,1
Wasserfreies Polyäthylenglykol (M = 400)
Wachsartiges Polyäthylenglykol
Wasserfreies Polyäthylenglykol (M = 600)
Wasserfreies Polyäthylenglykol (M = 4000)
Zellen des Yoshida-Sarkoms wurden Ratten intraperitoneal eingespritzt (2 000 000 pro Ratte), worauf nach 3 Tagen festgestellt werden konnte, daß die geimpften Tiere krank geworden waren. Die verschiedenen Proben wurden jeweils 8 Tage lang intraperitoneal verabreicht, worauf die Einwirkung auf die Erhöhung der Lebensdauer mit der Wirkung einer physiologischen Kochsalzlösung verglichen wurde. Vorausgesetzt, daß die durchschnittliche Lebensdauer (in Tagen) der Gruppe, der die physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden ist, mit 100 festgesetzt wird, kann die durchschnittliche Lebensdauer (in
Tagen) der Gruppe, der die verschiedenen Proben verabreicht worden sind, als Indexzahl angegeben werden. Die Ergebnisse waren folgende:
Tabelle VI
Probe = 400) Verab Einfluß
= 1500) (Erhitzen auf 60° C) reichte auf die
= 600) (30minütiges Erhitzen Menge Erhöhung
Zusatz 100° C, 6 Monate aufbewahrt) am Tag der
Lebens
Wasserfreies Polyäthylenglykol = 4000) (erhitzt auf 7O0C, mg/kg dauer
Kein (M 7 Monate aufbewahrt) 0,5 333
(M
(M 0,5 293
auf 0,5 325
(M
0,5 317
0,5 320
IO
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
1 g pulverförmiges Ν,Ν',Ν''-Triäthylenthiophosphoramid wurde in 100 ecm wasserfreiem Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 gelöst. Das stabilisierte Mittel zeigte nach 6- bzw. 12monatiger Aufbewahrung in einem verschlossenen Behälter bei Raumtemperatur so gut wie keine Änderung des Gehalts und ergab beim Verdünnen mit destilliertem Wasser keine Trübung oder Abscheidung von schwimmenden Teilchen. Nach 6 Monaten war nur eine Abnahme des Gehalts an N,N',N"-Triäthylenthiophosphoramid um 1,5 % festzustellen.
Gegebenenfalls können 2 ecm Benzylalkohol zugesetzt werden.
Beispiel 2
1 g pulverförmiges 2,4,6-Triäthylenamino-l,3,5-triazin wurde wie im Beispiel 1 stabilisiert. Das stabilisierte Mittel zeigte nach einer 12monatigen Aufbewahrung in einem verschlossenen Behälter bei Raumtemperatur keine erkennbare Veränderung und verursachte beim Verdünnen mit destilliertem Wasser keine Trübung oder Abscheidung schwimmender Teilchen.
10
Beispiel 3
1 g pulverförmiges Ν,Ν',Ν''-Triäthylenthiophosphoramid wurde in wasserfreiem Polyäthylenglykolanhydrid mit einem Molekulargewicht von 400 bzw. 4000 zu 100 ecm Gesamtvolumen gelöst. Nach Verschließen in Behältern wurden die erhaltenen Lösungen 60 Minuten lang bei 1000C hitzesterilisiert. Die Mittel zeigten nach einer 12monatigen Aufbewahrung bei Raumtemperatur keine Veränderung des Gehalts und verursachten beim Verdünnen mit destilliertem Wasser keine Trübung oder Abscheidung schwimmender Teilchen. Auch konnte im Hinblick auf die Lebensverlängerung von Ratten mit Yoshida-Sarkom keine Veränderung festgestellt werden.
Beispiel 4
Ig pulverförmiges 2,4,6-Triäthylen-l,3,5-triazin wurde in wasserfreiem Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 600 bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ecm gelöst. Nach dem Abfüllen in eine Ampulle wurde die erhaltene Lösung innerhalb von 30 Minuten einer viermaligen Sterilisation bei 6O0C unterworfen. Das stabilisierte Mittel zeigte nach einer 12monatigen Aufbewahrung bei Raumtemperatur keine Veränderung des Gehalts, keine Veränderung der Antitumorwirksamkeit und keine Abscheidung von unlöslichen Substanzen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Die Verwendung von wasserfreien Polyäthylenglykolen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 6000, vorzugsweise 200 bis 600, zum Stabilisieren von Polyäthyleniminen, wie N,N',N"-Triäthylenthiophosphoramid, N,N',N"-Triäthylenphosphoramid, N,N-Diäthyl-Ν',Ν''-diäthylenphosphoramid, N,N'-Diäthylen-Ν''-morpholinothiophosphoramid, 1,3,5-Triäthylenimino -2,4,6 - triazin, O,O' - ρ - Phenylen - N,N', N",N'"-tetraäthylentetramiddi-(thio)-phosphat.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Apotheker Zeitung, 1953, S. 504
    509;
    Mitteilungen der Deutschen pharmazeutischen
    Gesellschaft, 1957, Heft 1 (Januar), S. 1 bis 8;
    Synthetic Organic Chemicals, New York, 1946,
    S. 19 bis 21.
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