DE1915535C3

DE1915535C3 - Glyoxaldithiosemicarbazone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1915535C3
Application number: DE1915535A
Authority: DE
Inventors: Paul Anthony London Barrett
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1968-03-26
Filing date: 1969-03-26
Publication date: 1979-02-01
Also published as: DK128074B; GB1268632A; FR2061585A1; BE730499A; NL6904656A; IL31851A; ZM4369A1; IL31851A0; DE1915535B2; ES365212A1; SE361472B; DE1915535A1; CH513141A; FR2004789B1; US3709935A; FR2004789A1; FR2061585B1; CA974255A

Description

(III)

in der
R'

eine Methylgruppe oder eine Äthylgrup-

R² ein Wasserstoffatom oder eine Methyl

gruppe und

R³ und R⁴ verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I

R²
R'O—CH- C

OZ¹

OZ² OZ¹

(I)

HC

in der R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z' und Z², die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen, vorzugsweise Ci-Cs-Alkylgruppen, darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

H₂N-NH-CS-NH-R^J

(V)

in der R³ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II

R²

RO —CH — C ■=-- N — NH — CS — NHR'

HC

OZ²

in der R¹, R², R^J, V und V
Bedeutungen besitzen, mit
allgemeinen Formel IV

(II)

die oben angegebenen einer Verbindung der

H₂N NH CS NH-R⁴

(IV)

in der R⁴ die in Anspruch
gen besitzt, umsetzt.

angegebenen Bedeutun-

3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I.

Diese Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.

In der GB-PS 10 97 333 sind Glyoxaldithiosemicarbazone mit Wirksamkeit gegen Anapiasmose bei Kälbern beschrieben. Diese Krankheit ist in Asien, Afrika, Amerika, Australien und bestimmten Südgebieten von Europa, die mittelmeerisches Klima haben, weit verbreitet. Die infizierenden Organismen, Anaplasma marginale, greifen die roten Blutkörperchen von Rindern an, wobei sie typischerweise Anämie, allgemeine Schwäche und Fieber bei dem Tier verursachen, die sich oftmals als tödlich erweisen.

Es wurde nunmehr gefunden, daß zwei bislang nicht beschriebene Verbindungen dieser Klasse, nämlich Ä-Äthoxyäthylglyoxal-1 -(4'-methylthiosemicarbazon)-2-thiosemicarbazon und ac-Äthoxyäthylglyoxal-l-thiosemicarbazon-2-(4'-methylthiosemicarbazon), einen unerwartet hohen Grad an Aktivität fegen Anaplasma aufweisen, sofern sie bei Rindern intravenös verabfolgt werden. Die letztere Verbindung weist ebenso ungewöhnlich hohe Wirksamkeit auf, wenn sie subcutan verabfolgt wird und hat gute Anämiesuppressionswirkung. Zusätzlich zu diesen Vorteilen sind die beiden Verbindungen weniger toxisch als die besten Verbindungen der obengenannten Gruppe. Die im Hinblick auf die Thiosemicarbazonreste engsten unsymmetrischen Homologen, nämlich

a-Äthoxyäthylglyoxal-I-thiosemicarbazon-

2-4'-äthylthiosemicarbazon,
α-Methoxyäthylglyoxal-1 -4'methylthiosemi-

carbazon-2-thiosemicarbazon,
Λ-Methoxyäthylglyoxal-1 -thiosemicarbazon-

2-4'-methylthiosemicarbazon,
Methoxymethylglyoxal-1 -thiosemicarbazon-

2-4'-methylthiosemicarbazon und
Äthoxymethylglyoxal-1 -thiosemicarbazon-

2-4'-methylthiosemicarbazon,
weisen ebenso Vorteile in dieser Hinsicht auf.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel III

R² S

R¹0 —CH -C = N-NH-C-NH-R'

!IC== N—NH-C-NH- R⁴

in der R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe, R^J ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und die Reste R^J und R⁴ verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.

Von besonderem Interesse sind das «-Äthoxyäthylglyoxal-1 -thiosemicarbazon^^'-methylthiosemicarbazon und das Λ-Äthoxyäthylglyoxal-1 -4'-methylthiosemicarbazon-2-thiosemicarbazon.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Zubereitungen, die irgendeine der Verbindungen der allgemeinen Formel Hl zusammen mit einem therapeutisch annehmbaren Träger enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden,

Hierzu gehören Standardverfahren zur Herstellung unsymmetrischer Dithiosemicarbazone, wobei man das entsprechende Glyoxal mit einem Äquivalent eines Thiosemicarbazids und dann mit einem Äquivalent eines anderen Thiosemicarbazids umsetzt oder die Thiosemicarbazonketten stufenweise von anderen Ausgangsmaterialien herstellt. Die gewünschte Verbindung muß natürlich aus dem sich ergebenden Gemisch aus symmetrischen und verschiedenen unsymmetrischen Verbindungen nach für die Trennung des Gemisches bekannten Verfahren isoliert werden.

Es wurde weiterhin gefunden, daß ein Dialkylacetalmonothiosemicarbazon der Formel II am vorteilhaftesten zur Herstellung der gewünschten unsymmetrischen Dithiosemicarbazone verwendet werden kann, wenn man dieses Derivat mit einem substituierten oder nicht substituierten Thiosemicarbazid umsetzt, das gegenüber dem unterschiedlich ist, das zur Herstellung der Verbindung der FGrmel II verwendet wurde. Die neue Ausgangsverbindung der Formel II

R² S

R¹O-CH-C = N-NH-C-NH-R³

HC

OZ¹

(II)

OZ²

in der die Reste Z¹ oder Z² gleich oder verschieden sind und jider eine Alkylgruppe, vorzugswei α Q-Cs-AIkylgrupp; ist, kann dadurch erhalten werden, daß man das entsp echende «-Alkoxyalkylglyoxai-1 -dialkylacetal mit Thiosemicarbazid, 4-Methyl- oder 4-ÄthyI-thiosemicarbazid, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Äthanol, umsetzt. Das erhaltene a-AlkoxyalkylglyoxaI-l-dialkyIacetal-2-thiosemicarbazon oder 2-(4'-Methyl- oder Äthyl-thiosemicarbazon) wird mit 4-Methyl- oder 4-Äthyl-thiosemicarbazid oder Thiosemicarbazid in Äthanol in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt. Die Verbindungen sind nur gering löslich und trennen sich aus dem Reaktionsgemisch. Sie können in reiner Form durch Umkristallisieren, beispielsweise aus Wasser, das etwas Alkohol enthält, erhalten werden.

Die nach diesen Verfahren erhaltenen Produkte sind im wesentlichen homogen, können aber durch geringe Mengen der zwei entsprechenden symmetrischen Dithiosemicarbazone verunreinigt sein. Wenn gewünscht, können diese nach besonderen, dem Fachmann bekannten Reinigungsverfahren entfernt werden. Dies ist jedoch kaum erforderlich, weil die Verunreinigungen ähnliche Eigenschaften haben und ihre Wirkung unbedeutend ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in zur oralen oder parenteralen Verabfolgung geeigneten Zubereitungen verabreicht werden. Beispielsweise können die oralen Zubereitungen Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suspensionen oder Lösungen sein, die Streckmittel, Bindemittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Beschichtungsmaterialien, Färbestoffe, Lösungsmittel, Eindickmittel, Suspendierungsmittel oder andere therapeutisch annehmbare Zuschlagstoffe enthalten können, und diese Zubereitungen können in der Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder in der Form mehrerer Dosen oder als Zugabestoffe zu Futtermitteln verabreicht werden. Die injizierbare Form kann eine nichtwäßrige Lösung, beispielsweise in Dimethylsulfoxid oder DimetJiylacetamid oder eine Suspension in einer therapeutisch annehmbaren Flüssigkeit oder einem Gemisch von Flüssigkeiten sein, wobei sie weiterhin bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel, Pufferstoffe, löslicbe Stoffe, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu mac'uen, Eindickmittel, Suspendierungsmittel oder andere therapeutisch annehmbare Zusätze enthalten kann. Solche Zubereitungen werden in der Form von einzelnen Dosierungseinheiten, beispielsweise als Ampullen oder verfügbare Injektionsspritzen für einmaligen Gebrauch oder in der Form mehrerer Dosen wie einer Flasche, aus welcher die benötigten Dosen abgezogen werden können, verabreicht Alle diese Zubereitungen sollten vorzugsweise steril gemacht werden.

Für Injektionen können die Verbindungen in der Form einer sterilen Suspension, die bis zu 20% fein dispergiertes Material in einem verträglichen Medium enthält, verabreicht werden. Vorzugsweise enthält die Zubereitung 10% dispergiertes Material mit einer Durchschnittspartikelgröße unter 10 ιημ.

Gewöhnlich ist eine Dosis, die ungefähr 20 mg/kg (oral) oder IO mg/kg (intravenös oder subcutan) entspricht, für diesen Zv-eck ausreichend. Bedeutende Verbesserungen können gelegentlich mit beträchtlich geringeren Dosierungen, wie ungefähr 5 mg/kg oder sogar 2,5 mg/kg, erreicht werden.

Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen, besonders das «-Äthoxyäthylglyoxal-1-thiosemicarbazon-2-4'-methylthiosemicarbazon, vorteilhafterweise für Injektionszwecke in einer Lösung von

j5 Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, denen Propyler.glykol zugegeben wurde, verabreicht werden. Beispielsweise kann eine 10- bis 20%ige Lösung des Wirkstoffs dadurch hergestellt werden, daß man das Material in 2 bis 8 Vol.-Teilen Dimeth.vlsulfoxid oder Dimethylacetamid löst und das Volumen mit Propylenglykol zur Herstellung der gewünschten Konzentration auffüllt.

Die natürliche Inkubationszeit für Anapiasmose beträgt ungefähr 20 bis 50 Tage bei Rindern. Das jüngste zur Behandlung vorgesehene Tier würde daher ein sieben Wochen altes Kalb mit einem Gewicht von 40 bis 50 kg oder mehr sein. Die Behandlung eines solchen Tieres würde 200 bis 500 mg bei einer Dosis von ungefähr 5 bis 10 mg/kg notwendig machen, wobei

ίο natürlich ausgewachsene Tiere eine viel größere Dosis benötigen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu Ä-Äthoxyäthylglyoxaldiäthylacetal (hergestellt nach dem Verfahren von Tiffany u.a., J. Amer. Chem. soc.[1957] 79,1687)(61,2 g) in absolutem Äthanol (300 ml) wurde feingemahlenes Thiosemicarbazid (27,3 g) zugegeben und das Gemisch bei Zimmertempe-

M) ratur 3 Tage gerührt. Das gesamte Thiosemicarbazid war nach 48 Stunden in Lösung überführt.

Zu der Lösung des so erhaltenen Λ-ÄthoxyäthylglyoxaldiäthyIacetal-2-thiosemicarbazons wurde fein gemahlenes 4-Methylthiosemicarbazid (31,5 g) zugegeben

b5 und das Gemisch gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Konzentrierte Salzsäure (30 ml) wurde während 30 Minuten tropfenweise zugegeben und das Gemisch bei 0⁰C weitere 6 Stunden gerührt. Das Gemisch dickte sich

allmählich unter Abtrennung von Dithiosemicarbazon ein, das abfiltriert, mit einem Gemisch aus Äthanol und Leichtbenzin gewaschen und unter Vakuum über Natriumhydroxid getrocknet wurde. Der Rohstoff (62 g, Schmelzpunkt 190⁰C) wurde aus Wasser umkristallisiert, dem man eine geringe Menge Äthanol zugesetzt hatte, wodurch «-ÄthoxyäthylglyoxaI-l-(4'-methylthiosemicarbazon)-2-thiosemicarbazon als blaßgelbe Nadeln (51 f). Schmelzpunkt 192 bis 193°C, erhalten wurde.

Nachdem eine Lösung von a-Äthoxyäthylglyoxaldiäthylacetal-2-thiosemicarbazon, die ihrerseits wie im ersten Absatz beschrieben hergestellt wurde, unter Vakuum zur Trockne verdampft wird, verbleibt ein öl, das sich beim Rühren mit Benzin verfestigt und aus Äther/Benzin umkristallisiert werden kann, wodurch man die Verbindung als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 68° C, erhält.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus oc-Äthoxyäthylglyoxaldiäthylacetal (61,2 g) und fein gemahlenem 4-Methyk'iiosemicarbazid (31,5 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde bei Zimmertemperatur 3 Tage gerührt Das 4-Methylthiosemicarbazid wurde schnell in Lösung überführt Zu der so erhaltenen Lösung wurde fein gemahlenes Thiosemicarbazid (27,3 g) zugegeben, das Gemisch gerührt und auf 0°C gekühlt, während konzentrierte Salzsäure (30 ml) tropfenweise während 15 Minuten zugegeben wurde. Dann wurde weitere δ Stunden bei 0⁰C gerührt Das ausgefällte Dithiosemjcarbazon wurde abfiltriert mit einem Gemisch aus Äthanol und Leichtbenzin gewaschen und aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser umkristallisiert ynter Bildung von

ix-Äthoxyäthylglyoxal-l-thiosemicarbazon^-f/l'-methylthiosemicarbazon) als gelbes kristallines Pulver (35 g);Schmelzpunkt 186bis 187°C(Zers.).

Wahlweise kann nach 6 Stunden langem Rühren die Salzsäure durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Carbonatlösung neutralisiert werden, bis das Gemisch gegenüber Brilliant-Gelbpapier gerade alkalisch ist. Der ausgefällte Feststoff wird dann abfiltriert, mit 50%igem wäßrigen Äthanol und mit Wasser gewaschen, bis er frei ist von anorganischem Material, unter Vakuum getrocknet und umkristallisiert, wodurch man die oben beschriebene Verbindung erhält.

Beispiel 3

Λ-Äthoxyäthylglyoxal-1 -thiosemicarbazon^-'T-methyl-thiosemicarbazon wurde ebenso dadurch hergestellt, daß man a-Äthoxyäthylglyoxaldimethylacetal (52,8 g) (hergestellt nach dem Verfahren von Tiffany u. a. [a. a. Ο.] unter Verwendung von Methanol anstelle von Äthanol und mit einem Siedepunkt von 45 bir 46°C/0,05 Torr) anstelle des Diäthylacetals, das im Beispiel 2 verwendet wurde, verwendet.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde bei Verwendung von 4-Äthylthiosemicarbazid anstelle von 4-MethylthiQsemicarbazid a-Äthoxyäthylglyoxal-1-thiosemicarbazon-2-4'-äthylthiosemicarbazon in der Form blaßgelber Kristalle, Schmelzpunkt 175 bis 176⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 5

«-Methoxyäthylglyoxaldiäthylacetal (hergestelh aus Λ-Methoxyäthylglyoxal nach dem Verfahren von Tiffany u. a. [a. a. Ο.] und mit einem Siedepunkt von 100 bis I05°C/14 Torr) wurde nacheinander mit äqüimolaren Mengen Thiosemicarbazid und 4-Methylthiosemicarbazid nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wodurch man a-Methoxyäthylglyoxal-1-4'-methylthiosemicarbazon-2-thiosemicarbaz.on als blaßgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 186°C (Zers.) erhielt.

Beispiel 6

ίο Λ-Methoxyäthylglyoxaldiäthylacetal, beschrieben wie im Beispiel 5, wurde nacheinander umgesetzt mit äqüimolaren Mengen von 4-Methyl-thiosemicarbazid und Thiosemicarbazid nach dem Verfahren von Beispiel 2, wobei man a-Methoxyäthylglyoxal-l-thiosemicarbazon-2-4'-methylthiosemicarbazon als blaßgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 205° C (Zers.), erhielt

Beispiel 7

Methoxymethylglyoxaldiäthylacetal (hergestellt nach dem Verfahren von Tiff?ny u.a. [a.a.O.) aus Methoxymethylglyoxal und mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 100°C/12 Torr) wurae nacheinander mit äqüimolaren Mengen 4-Methylthiosemicarbazid und Thiosemicarbazid nach dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt wodurch man Methoxy-methylgIyoxal-1-tiiiosemicarbazon-2-4'-methylthiosemicarbazon als blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189° C (Zers.) erhielt

Beispiel 8

Äthoxymethylglyoxaldiäthylacetal (hergestellt nach dem Verfahren von Tiffany u.a. (a.a.O.) aus Äthoxymethylglyoxal mit einem Siedepunkt von 104 bis 108°C/12 Torr) wurde nacheinander mit äqüimolaren Mengen 4-Methylthiosemicarbazid und Thiosemicarbazid nach dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt wodurch man Äthoxymethylglyoxal-l-thiosemicarbazon-2-4'-methyhhiosemicarbazon als blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 18O⁰C (Zers.) erhielt

Anwendungsbeispiel 1

Eine Injektionslösung wurde hergestellt, wobei man die folgenden Stoffe verwendete:

a-Äthoxyäthylglyoxal-l-thiosemi-

carbazon-2-4'-methylthiosemicarbazon 10,0 g

Dimethylsulfoxid

(analytische Reagenzqualität) 50,0 ml

Propylenglykol B. P., auf 100 ml

so Der Wirkstoff wurde vollständig in Dimethylsulfoxid durch Rühren gelöst und das Volumen mit Propylenglykol auf 100 ml gebracht Die Lösung wurde durch Filtrieren unter aseptischen Bedingungen über ein »•jolvinert millipovew-Meinbranfilter sterilisiert.

Die sterile Lösung wurde aseptisch in sterile 50-ml-Ampuilen verteilt und die Ampüien mit sterilen transparenten Latexpfropfen verschlossen.

Anwendungsbeispiel 2

Eine Injektionslösung wurde nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachfolgenden Bestandteile hergestellt:

a-Äthoxyäthylglyoxal-1-thiosemi-(,<-, carbazon-2-4'-rnethylthiosemicarbazon 10,0 g

Dimethylsulfoxid

(analytische Reagenzqualität) 80 ml

Propylenglykol B. P., auf 100 ml

Anwendungsbcispicl J

(line Injektionslösiing wurde nach dem im Anwendungsbeispiel I beschriebenen Verfahren unler Ver wendung der nachfolgenden Bestandteile hergestellt:

(t-Äthoxyäthylglyoxall-thiosemi·

carba/on^^'-mclhylthioseiniearbazon 20,0 g

Dimethylacctamid

(analytische Reagenzqualität) 40.0 ml

Propylenglykol B. P., auf 100 ml

Anwendurigsbeispiel 4

Tabletten von ivÄlhoxyäthylglyoxul-1 -thiosemicarh;i/on-2-4' mcthylthiosemicarba/on wurden durch Granulieren der Verbindung (0.5 g) in einem feinen Pulver mit Gelatine in Alkohol und Wasser hergestellt, wobei man Magnesiumsto;i'-:ii (0.005 g) als Gleitmittel /.»gab

Anwcndungsbcispic! 5

Tabletten von vÄthoxyälhylglyoxal-1 thiosemicar ba/on-2-4'-methylthioscmiearba/on wurden hergestellt

durch Mischen der Verbindung mil einem Streckmittel (Milchzucker), einem Dispergiermittel (Stärke) und einem oberflächenaktiven Mittel (Polyoxyäthylcnsorbitanmonolaurat). Das Gemisch wurde mit 5,0% Stärke schleimgrantiliert, getrocknet, mit dem Gleitmittel (Magncsiumstcarat) gemischt und gepreßt.

λÄthoxyäthylglyoxal-1 -thiosemicarbazone-4'-mcthylthiosemicarba/on
Milchzucker
Stärke

Polyoxyiithylcnsorhitanmonolauriil
Mapicsiumsicarat

0.25 g
0,25 g
0.05 g
0.005 g
0.005 g

Anwendungsbeispiel b

Drei splenektonisierte Kälber (Milzcxtirpation) wurden intravenös mil 5 ml Hint infiziert, das den Parasiten A. marginale enthielt. Der Anteil der F.rythra' 'λ..ι bciriig 24 bis 37ⁿ/v uCr uCfi muiSpcMuci'H. Γίίί'π Td^c später wurde di:n infizierten Kälbern intravenös 10 mg/ke λÄthoxyäthylglyoxal-l(4'-mcthyl-thiosemicarba/on) 2-thioscmicarbazon verabfolgt.
Die Ergebnisse waren:

Ικτ Nr.	Dosis	Wc₁!	". ItWM.	InIi-	lib μ/KKl ml	Mm	Iod
			'lag D	Viix. ■■.,	lap D	9.0
2X12	IO	i/v	3.4	3.4	9.x	X.I
2X36	Kl	i/v	3.5	3.4	9.8	K). I
2X10	10	i/v	21	25	11.2

Ls wurde ein hoher Grad von Aktivität mit geringem Absinken des Hb beobachtet.

Anwendungsbeispiel 7

Drei splenektonisicrte Kälber wurden intravenös mit 5 ml Blut infiziert, das Parasiten A. marginale enthielt.

Der Anteil der F.rythraciten betrug bei den Blutspendern 21 bis 24%. Fünf bis sechs Tage später wurden die infizierten Kälber subcutan mit 10mg/kg «Äthoxyäthylglyoxal-1 -thiosemicarbazon-2-(4'-methyl-thiosemicarbazon) injiziert.
Die Ergebnisse waren:

Tier Nr	Dosis D	Weg	% !-!rvth	Infi/.	Hh g/KXI ml	Min.	Tod
			Tap D	Max. %	Tag D	9.8
2824	10	s/c	2.3	9	11.2	10.9	-
2807	IO	s/c	3.2	4.5	12.2	6,7	-
2819	10	s/c	22	30	10.5

Ein hoher Grad von Aktivität und eine gute Suppression der Anämie wurde beobachtet.

Anwendungsbeispiel 8

Drei splenektonisierte Kälber wurden intravenös mit 5 ml Blut infiziert, das A. marginale Parasiten enthielt.

Der Anteil der Erythraciten betrug bei den Blutspendern 18%. Fünf bis sieben Tage später wurden die infizierten Kälber intravenös mit 10 mg/kg a-Äthoxyäthylglyoxal-l-thiosemicarbazon-2-(4'-methyl-thiosemicarbazon) injiziert
Die Ergebnisse waren:

Tier Nr.

Dosis D

Wee

% F.ryth. TagD Infiz.
Max. '

Hb g/100 ml
Tag D Min.

Tod

2822	10	i/v	2,4	7,6	10,5	9,2
2825	10	i/v	2.2	3,8	11,9	9,5
2827	10	i/v	23	31	8.8	3.2

Elin sehr hoher Grad von Wirksamkeit und zufriedenstellende Suppression der Anämie wurde beobachtet.

Arwendungsbeispiel 9

Drei splenektonisierten Kälbern wurden intravenös mit 5 ml Blut infiziert, das A. marginale Parasiten enthielt, wobei sie als Konirolltiere für die in den Beispielen i bis 5 beschriebenen Versuchen dienten. Der Anteil der Erythracilcn betrug 1.3 bis 24% bei den Blutspendern.

Die Ergebnisse waren wie folgt:

Her Nr.	Dosis I) Weg	"., l^;	r\ lh.	InIl/.	llh μ/ΚΧ) ml	Iod
		lag	I)	M.iv ■	lag I) Min.
2809	unhdiiiiidclt			'S	U	I
2S0S	uiihehandelt			92	1.2	t
2826	itnhehandelt			¹IS	? 6	I

ANe drei Kontrolltiere verendeten.

Anwendungsbeispiel 10

Drei splenektonisierte Kälber wurden wie im Anwenduiigsutispiel 8 infiziert und nachfolgend intravenös mit ■n-Methoxyülhylglyoxal-l-4'-mcihylthiosemi c:'.rba.".!!!-2 !!ii;;',L"!;;ica:b;!/:):: i methylsLilfoxidlösung behandelt. Die Ergebnisse waren:

l'iL'r Nr. Dosis I) Weg

3193 IO s/c

.1185 10 s/l

3184 10 s/l

, I ruh.	InIi/	llh g/MX) ml	Mm
\|;ιμ I)	M.iv '.-	lag D	10.5
3	3	UV>	10,5
5,6	7,6	12.')	9.8
IS	I')	12.2

Iod

Kin hoher Grad von Wirksamkeit gegen Anaplasmo- 3185 und 3184 kein Anzeichen für Depowirkung des se mit guter Suppression von Anämie wurde beobach- r> Arzneimittels festgestellt, tet. An der Injektionsstelle wurde bei Autopsie der Tiere

Anwendungsbeispiel

Drei splenektonisierte Kälber wurden wie im in nicthylthiosemicarba/.on behandelt. Anwendungsbeispiel 8 infiziert und danach intravenös Die Ergebnisse waren:

mit «t-Methoxyäthylglyoxal-1 -thiosemicarbazon-2-4'-

Ticr Nr. Dosis D Wei>

3KK) IO s/c

3141 K) s/c

3171 10 s/c

% Iiryth.	InIl/
Tag I)	Mai
6	7,2
7.5	13
21	29

Hh g/MX) ml Tag I) Min.

II.2
14,3
15.3

10.5

10,5

8,8

Tod

Hoher Grad von Wirksamkeit gegen Anapiasmose wurde beobachtet.

Claims

Patentansprüche:

1. Glyoxaldithiosemicarbazone der allgemeinen Formel III

R²

R¹O-CH-C=N-NH-CS-NH-R³

I
HC=N-NH-CS-NH-R⁴