DE2036633A1

DE2036633A1 - Arzneimittel mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirksam

Info

Publication number: DE2036633A1
Application number: DE19702036633
Authority: DE
Priority date: 1969-07-24
Filing date: 1970-07-23
Publication date: 1971-02-11
Also published as: OA04244A; BE753258A; FR2054517B1; US3716642A; FR2054517A1; US3627774A; GB1286350A

Description

DR. ING. F. WÜESTEOFF DIPL. ING. G. PULS DR.E.T.PKCHMANN

DR. ING. D. BEHRENS

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 90

SCHWEIGERSTHASSE 3 82 Oo si

mOwcbzk

1A-38 300

Beschreibung zu der Patentanmeldung

INSTITUT DE RECHERCHE SCIENTIPIQUE (IRS) 01 Chatillon-sur-Chalaronne, Ain !Frankreich.

betreffend:

Arneitnittel mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirksamkeit«

Die Erfindung bezieht sich auf Elufenamate von Pyridoxin, Pyridoxamin und Pyridoxal, die als neuartige Verbindungen gleichzeitig entzündungshemmende, analgetische, anttpyretische Eigenschaften und die biologischen und pharmakodynamisehen Eigenschaften von Vitamin Bg aufweisen, sowie auf ihre Einführung in die Human- und Veterinärmedizin.

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U-38

Die neuen Flufenamate werden in der für Heilmittel üblichen Weise dosiert und allein oder in verträglicher
Kombination in eine Form gebracht, die die Applikation beim Menschen oder beim Tier gestattet, z.B. tabletten, Kapseln, Suspensionen, Suppositorien, Salben usw..

Pyridoxinflufenamat entspricht der folgenden Formel

CH₂OH

Bruttoformel:

oder: ^G22^H21^F3^N2°5 ^:

Molekulargewicht: 450,41 Pyridoxinbase: 37,56 # Flufenaminsäure: 62,44 $>

Die Formeln der entsprechenden Pyridoxamin- oder Pyridoxalsalze werden erhalten, wenn man in der obigen Formel

Pyridoxin

durch

CH₂OH

* (N- ', , -Trifluor -m- tolyl)-anthranilsäure

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_u.₃₈ ^36633

Pyridoxamin

oder

!HgOH

Pyridoxal

HO

CH₂OH

CHO

ersetzt.

I. Herstellung

1. In einem 250 cm Erlenmeyerkolben mit Schliffstopfen wurden 7,025 g (0,025 Mol) Flufenaminsäure mit 50 cm^ Methanol -vorgelegt und 4,229 g (0,025 Mol) Pyridoxinbase zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt oder geschüttelt und das Methanol in einem rotierenden Verdampfer im Takuum und auf dem Wasserbad bei 40⁰C abgezogen.

Sobald ein cremeweißer Schaum auftrat, wurde das Vakuum unterbrochen. Das Produkt wurde dann im evakuierten Wärmeschrank bei 30 bis 35⁰C zwei Stunden lang getrocknet, zerkleinert und über Facht erneut im Vakuumschrank ohne Heizung und unter Ausschluß von Feuchtigkeit getrocknet.

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ORIÖiNAL iNSPECTK)

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2. Entsprechend folgendem Reaktionsschema

COOH

=281,3

+ OMa

40

CH₂OH

, HCl

: HCl = 205,64

CH₂OH

.COOH

wurde eine heiße Lösung aus 2£1 g (0,01 Mol) Flufenaminsäure in 20 cm Wasser enthaltend 0,40 g (0,01 MoI)NaOH in eine lösung aus 2,06 g (0,01 Mol) Pyridoxinchlorhydrat in 15 cm Wasser eiigerührt. Die gewünschte Verbindung kristallisierte sofort aus. Das Reaktionsprodukt wurde 1 "bis 2 Stunden im Eisschrank stehen gelassen, darauf abgeschleudert oder abgesaugt, die Verbindung gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

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COPY

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Erhalten wurden 3,42 g (Ausbeute 76 #) gelbe, schwach grünliche Kristalle, die beim Umkristallisieren aus 95 $- Äthanol und Wasser in Gegenwart von Kohle gefärbt blieben.

II. Eigenschaften ' .

. Aussehen: blaß-gelbes kristallines Pulver; Schmelzpunkt: 126 bis 127⁰O;

Feuchtigkeit: (Karl Eischer): ^ o,5 1»\

Hygroskopizität, Feuchtigkeitsgehalt nach 3 Stunden: ·.' 0,9 bis 1 #;

Löslichkeit: leicht löslich in Methanol, 96 56-igem

Äthanol und Aceton; unlöslich in Wasser, Benzol, Äther und Chloroform.

UV-Spektrum: Pyridoxinflufenamat in methanolischer lösung und verdünnt mit destilliertem Wasser:

Absorptionsmaximum: }s = 323 m/um - 289 m/um

Absorptionsminimum: \ = 253 m/um

III. Toxikologische undpharmakologische Prüfung

Sie umfaßt: -

1. Bestimmung der Toxizität,

2. Bestimmung der entzündungshemmenden Aktivität

3. Bestimmung der analgetischen Aktivität

4. Bestimmung der antipyretischen Aktivität.

A. Toxizität

Als Versuchstiere dienten 40 männliche Mäuse Charles River, Körpergewicht 19 bis 21 g, aufgeteilt in 4 Gruppen mit jeweils 10 Mäusen.

Jede Gruppe erhielt oral und in . einem Volumen von 0,5 om^/20 g eine der folgenden Dosen Pyridoxinflufenamat verabreicht:

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800 - 1 200 - 1 800 - 2 7,00 mg/kg suspensiert in 0,5 jS-Carboxymethylcellulose.

Die Mäusefblieben 5 Tage unter Beobachtung; darauf wurden die Toxizitälswerte ermittelt. Die Ergebnisse waren wie folgt:

Dosis mg/kg 800 1 200 1 800 2 700 Mortalität £ 10 40 70 80

Der IDj-Q-Wert liegt somit bei 1 500 mg/kg. B. Entzündungshemmende Aktivität

Die entzündungshemmende Aktivität wurde an dem durch interplantare Injektion von 0,05 cnr einer 1 $$-igen Carrageninlösung erzeugten Oedem von Rattenpfoten bewertet.

40 männliche Ratten Charles River, Körpergewicht 115 bis 125 g ,wurden in vier Gruppen je 10 Tiere aufgeteilt; drei Gruppen wurden behandelt, eine Gruppe blieb als Eontrolle unbehandelt.

Der Wirkstoff wurde oral in 3?orm einer Suspension 1 Stunde vor der Injektion der Carrageninlösung verabfolgt; Dosiert wurde das Pyridoxinflufenamat wie folgt: 4,8 - 14,4 43,2 mg/kg.

Ergebnisse:

3 Stunden nach der Injektion von Carragenin wurden folgende Beobachtungen notiert:

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Dosis mg/kg 0 4,8. .14,4 43,2 Schwellung cm³ 1,16 0,75 0,70 0,5< Oedem-Hemmung $ - 35 40 49

"Der EDcQ-Wert betrug unter diesen Bedingungen 45 mg/kg.

C. Analgetische Aktivität bei Mäusen

Gearbeitet wurden nach dem Test von Siegmund. Die intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon erzeugt bei Mäusen ein schmerzhaftes Sydrom, das sich in Unterleibskrämpfen äußert.

Verwendet wurden für jede Dosis 12 männliche Mäuse Charles River, Körpergewicht 19 bis 21 g. Das Pyridoxinflufenamat wurde in folgender Dosierung angewandt: 0 (Kontrolle) 80 - 160 - 320 mg/kg. Die Behandlung erfolgte durch orale Administration.

Ergebnisse:

Dosis mg/kg 80 160 320

analgetische Wirkung 56 42 44 53.

Der EDj-Q-Wert lag in diesem Falle bei 300 mg/kg.

D. Antipyretische Aktivität

Die Temperaturerhöhung (lieber) wurde bei Ratten durch subkutane Injektion von 10 cnr/kg einer 20 #-igen Bierhefesuspension erzeugt.

Gebildet wurden 3 Gruppen mit jeweils 10 Ratten Charles River, Körpergewicht 180 bis 200 g. Gruppe 1 diente zur Kontrolle, Gruppe 2 erhielt'80 mg/kg Pyridoxinflufenamat, Gruppe 3 erhielt 320 mg/kg Pyridoxinflufenamat.

- 8 009887/2057 original inspected

Die Behandlung erfolgte 4 Stunden nach der Injektion der Bierhefe. Die Körpertemperaturen wurden unmittelbar vor der Behandlung und dann stündlich während 4 Stunden genommen.

,Ergebnisse:

Mittlere Temperaturänderung nach Behandlung (⁰G)

Stunden nach der Behandlung	Gruppe 1	Gruppe 2	Gruppe 5
1	+ 0,7	0	0
. 2	+ 0,8	- 0,1	- 0,2
3	+ 1,1	0	- 0,3
4	+ 1,2	0	- 0,1
Summe der Ände rungen	+ 3,8	-0,1	- 0,6

Bereits bei einer Dosierung von 80 mg/kg verhindert Pyridoxinflufenamat das Auftreten bzw. die Entwicklung von Fieber als Folgeerscheinung d,er Injektion von Bierhefe.

Schlußfolgerungen:

Pyridoxinflufenamat besitzt interessante und wesentliche entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Eigenschaften. Der therapeutische Index LD^q/EDcq ist hoch, insbesondere bei der entzündungshemmenden Aktivität, aber auch bei der antipyretischen Aktivität.

IV. Beispiele für die therapeutische Verwendung beim Menschen und beim Tier.

Au%rund der gewonnenen und oben aufgeführten pharmako-

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dynamischen und toxikologischen Daten läßt sich dem Pyridoxinflufenamat ein deutliches entzündungshemmendes, analgetisches und antipyretisches Vermögen zusprechen.

Ein besonders bevorzugtes Anwendungsgebiet für die neuen Wirkstoffe ist das Gebiet der rheumatischen Erkrankungen. Weiterhin ist Pyridoxinflufenamat besonders indiziert für die Behandlung von Neuriten und Polyneuriten, Cholezystiten (Gallenblasenentzündungen) usw., Erkrankungen, die gleichzeitig auf die verschiedenen oben genannten Aktivitäten und die innewohnenden Eigenschaften des Vitamin Bg ansprechen.

Beispielsweise werden einem unter Nervenschmerzen . leidenden Erwachsenen als mittlere Tagesdosis 1,50 bis 2 g Pyridoxinflufenamat verabfolgt, die in 3 oder 4 regelmäßig einzunehmende, in der Nacht etwas weiter auseinander fliegende Einzeldosen aufgeteilt sind.

Die Wirkstoffe können in die verschiedenen üblichen pharmazeutischen Verabreichungsformen gebracht werden, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Suppositorien zur Anwendung gelangen, die jeweils eine Einzeldosis von 250, 375 oder 500 mg enthalten. ■■

Pyridoxinflufenamat kann auch Kindern gegeben werden. Bei rheumatischen Schmerzen beispielsweise werden 10 mg/kg Körpergewicht und je Tag verschrieben, vorzugsweise in Form eines Sirups, Pulvers oder Granulat enthaltend 1 oder 2 $> Wirkstoff.

Je nach den Indikationen kann Pyridoxinflufenamat oder * eines der beiden anderen Wirkstoffe mit weiteren Wirkstoffen, beispielsweise vor allem Vitamin B₁ kombiniert werden.

- 10 -

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- 10 -

Die neuen Substanzen eignen sich, auch zur Behandlung von entzündlichen, schmerzhaften und mit Fieber verbundenen Prozessen beim Tier, insbesondere bei Hunden, Katzen, Pferden, Rindern und Ochsen. ^v

Patentanspruch 7232

00 9 887/2057

Claims

DR. ING. F. WtTESTHOFF BIPL. ING. G. PULS

DR.K.r.PKCHMANN DH. ING. D. BEHRENS

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN ΘΟ

SCHWErGEIiSTItASSE 2

«ι.««* 220681 2036633

PaOTKOTPATBNT MÜNCUE.V

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Patentanspruch.

Arzneimittel mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirksamkeit kombiniert'mit den "biologischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Vitamin Bg, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff das Flufenaminsäuresalz des Pyridoxins, Pyridoxarains oder Pyridoxals /Jnd gegebenenfalls andere Wirkstoffe, insbe

sondere Vitamin

enthält.

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