DE69906671T2 - Substituierte 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanone, deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen und periphären Nervensystems und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Substituierte 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanone, deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen und periphären Nervensystems und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Die wirksamste symptomatische Behandlung der Parkinsonschen Krankheit involviert die Verabreichung von L-β-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), dem direkten Vorläufer von Dopamin. Oral verabreichtes L-DOPA wird hauptsächlich in der Peripherie durch die aromatische L-Aminosäuredecarboxylase (AADC) zu Dopamin metabolisiert, welches schwere Störungen wie Erbrechen, orthostatische Blutdrucksenkung und Herzarrhythmie bewirken kann. Daher wird L-DOPA normalerweise in Kombination mit einem peripheren AADC-Inhibitor (Benserazid oder Carbidopa) verabreicht. Wenn mit solchen Inhibitoren zusammen verabreicht, wird sehr wenig Dopamin in der Peripherie gebildet, allerdings erreicht nur eine kleine Menge einer oralen Dosis von L-DOPA das Gehirn, da eine wesentliche Menge des Medikaments eine Methylierung zu 3-O-Methyl-L-DOPA durchläuft (Männistö, P. A. et al, Progress Drug Research, 39: 291 – 350, 1992). Die Dauer der L-DOPA-induzierten klinischen Besserung ist bedingt durch die kurze Halbwertszeit von L-DOPA kurz, die im Gegensatz zu der langen Halbwertszeit von 3-O-Methyl-L-DOPA steht. Innerhalb einiger weniger Jahre nach Beginn der L-DOPA-Therapie mit den üblichen 2 bis 4 Dosen pro Tag nimmt die L-DOPA-induzierte klinische Besserung an dem Ende von jedem Dosiszyklus ab, wodurch die "Enddosen" oder "Abnutzungs-"Muster motorischer Fluktuationen zustande kommen. Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Ansammlung von 3-O-Methyl-L-DOPA und der Entwicklung des "Abnutzungs-"Phänomens beschrieben (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132: 19 – 22, 1992). Es wurde angenommen, dass dieses möglicherweise aus der Hemmung des L-DOPA-Transports auf der Ebene der Blut-Hirn-Schranke durch sein Omethyliertes Methabolit (Reches, A., et al., Neurology, 32: 887 – 888, 1982) resultiert oder einfach dadurch, dass weniger L-DOPA verfügbar ist, um das Gehirn zu erreichen (Nutt, J. G., Fellman, J. H., Clin. Neuropharmacol., 7: 35 – 49,1984).
  • In den letzten Jahren wurde die Entwicklung neuer Inhibitoren des Enzyms Catechol-O-methyltransferase (COMT) durch die Hypothese beschleunigt, dass die Hemmung dieses Enzyms wesentliche klinische Verbesserungen in Patienten zur Verfügung stellen könnte, die durch die Parkinsonsche Krankheit betroffen sind und eine Behandlung mit L-DOPA plus einen peripheren AADC-Inhibitor durchlaufen. Die Argument zur Verwen dung von COMT-Inhibitoren basiert auf deren Fähigkeit, die O-Methylierung von L-DOPA in 3-O-Methyl-L-DOPA zu hemmen. Die COMT Inhibierung verlangsamt die Eliminierung von L-DOPA aus dem Plasma durch das Erhöhen der Halbwertszeit (erhöht die Fläche unter der Kurve [AUC, area under the curve]-ohne eine Veränderung der Zeit L-DOPA-Plasma zur Spitzen- oder der maximalen Konzentration. Somit könnten pharmakokinetische Änderungen ein Vorteil gegenüber der Erhöhung der Dosis von L-DOPA darstellen, die auch die AUC erhöht, aber zusätzlich die Spitzenkonzentrationen erhöht. Das Erhöhen von Spitzenkonzentrationen betrifft wiederum Nebenwirkungen wie Dyskinesie, welche sofort eintritt, wenn COMT-Inhibitoren gegeben werden, aber dieses kann entweder durch das Verringern der Dosis von L-DOPA oder die Erhöhung der Zeitintervalle zwischen Dosen vorweggenommen werden. Die Wirkungen der COMT-Hemmung unterscheiden sich auch von solchen der kontrollierten Freisetzungs-L-DOPA-Formulierung, welche die Absorption verlangsamt und die Bioverfügbarkeit verringert. Die durch COMT-Hemmung induzierten pharmakokinetischen Änderungen verringern die tägliche L-DOPA-Dosis durch das Ermöglichen einer Verringerung von jeder einzelnen Dosis oder durch eine Erhöhung in den Dosisintervallen. Mit wiederholten Dosierungen von L-DOPA alle 2–6 h in der Gegenwart einer COMT Hemmung wird trotz einer Verringerung der L-DOPA-Dosierung die durchschnittliche Plasma-L-DOPA-Konzentration erhöht und die durchlaufenden Konzentrationen werden proportional mehr um als die Spitzenkonzentrationen erhöht. Wie durch die verlangsamte Eliminierung von L-DOPA vorauszusehen wäre, wird die Dauer der Anti-Parkinson-Wirkung mit Einzeldosen von L-DOPA durch COMT-Inhibierung verlängert (Nutt, J. G., Lancet, 351: 1221–1222, 1998).
  • Die bis jetzt wirksamsten und selektivsten COMT-Inhibitoren sind sehr aktiv und wechselwirken bis zu sehr hohen Dosen nicht mit anderen Enzymen, Rezeptoren, Ionenkanälen oder Transportern. Von einigen von diesen wurde nachgewiesen, dass sie vorteilhafte Wirkungen sowohl in experimentellen Modellen des Parkinsonismus wie auch in an Parkinson erkrankten Patienten haben. Andere therapeutische Anwendungen dieser COMT-Inhibitoren wurden auch festgestellt, namentlich in der Behandlung einer Depression oder eines Angstzustandes, als gastroprotektive Medikamente und als natriuretische und bluthochdrucksenkende Mittel.
  • Die bislang berichteten wirksamsten COMT-Inhibitoren, 3,4-Dihydroxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenon (Tolcapone, Australian Pat. AU-B-69764/87) und (E)-2-Cyano-N,N- diethyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamid (Entacapone, deutsches Pat. DE 3740383 A1 ) haben Inhibierungskonstanten im unteren nM-Bereich. Tolcapone unterscheidet sich von Entacapone dahingehend, dass es ein wirksamerer Inhibitor von COMT in der Peripherie ist und zudem in das Gehirn eindringt, um auch COMT im Gehirn zu inhibieren. Es wurde noch nicht etabliert, welcher von diesen zwei Inhibitoren in der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit nützlicher ist. Von Verbindungen, die die Blut-Hirn-Schranke penetrieren, kann angenommen werden, dass sie wirksamer sind, da sie theoretisch zusätzliche Vorteile bei der Verringerung der Dopaminmethylierung zu 3-Methoxytyramin und Homovanillinsäure haben könnten. Im Gegensatz dazu kann eine zentrale Inhibierung unbedeutend sein, wenn es die wesentlichere Wirkung ist, L-DOPA vor dem L-DOPA-Abbau in der Peripherie zu schützen. Diese Unterscheidung kann eine praktische Bedeutung haben, da die Verwendung von COMT-Inhibitoren, die aus dem Gehirn ausgeschlossen werden, potenzielle unerwünschte ZNS-Nebenwirkungen dieser Mittel vermeiden könnten.
  • In dieser Hinsicht ist es interessant, den Mangel der Anti-Parkinsonschen Wirkung von Tolcapone zu unterstreichen, wenn dieses allein gegeben wird (Hauser, R. A., et al., Mov Disord, 1998, 13, 643–647) und die relativ häufigen Beobachtungen einer erhöhten zentralen dopaminergen Stimulation, primär Dyskinesie und Verwirrung in Patienten, die L-DOPA plus Tolcapone nehmen (Nutt, J. G., Lancet, 351: 1221–1222, 1998). Dieses suggeriert, dass die zentralen Wirkungen einer COMT-Hemmung sehr klein sind, wenn dieses allein gegeben wird, aber dass, wenn zusammen mit L-DOPA gegeben, das Risiko einer Inhibierung von Gehirn-COMT mit dem Erscheinen von Symptomen assoziiert werden kann, die mit einer erhöhten dopaminergen Stimulation einhergehen, welche die Beendigung der Therapie notwendig machen kann.
  • Ein anderes potenzielles Problem mit COMT-Inhibitoren betrifft deren relativ kurze Halbwertszeit (Tolcapone, 2 h [Dingemanse, J., et al., Clin. Pharmacol. Ther., 57: 508–517, 1995]; Entacapone, 0,3 h [Keranen, T., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 46: 151–157, 1994]). Um dieses Problem zu umgehen, wird für beide, Tolcapone und Entacapone, empfohlen, diese bis zu 3 mal pro Tag zu verabreichen; da die Halbwertszeit von Entacapone deutlich kürzer ist als die von Tolcapone, ist die empfohlene Dosis für Entacapone das Doppelte der von Tolcapone.
  • Wie zuvor erwähnt, wurde die 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylgruppe als ein aktives Pharmakophor identifiziert und es wurde gleichzeitig entdeckt, dass die Gegenwart einer Carbonylgruppe (z. B. in Tolcapone) oder einer Enongruppe (z. B. in Entacapone), die mit dem Pharmakophor des Moleküls konjugiert ist, im Allgemeinen die Hemmung des COMT-katalysierten Transfers der Methylgruppe aus dem S-Adenosyl-L-Methionin-Koenzym auf ein Substrat, das eine funktionelle Katecholgruppe enthält, verstärkt. Unter den vielen getesteten Substanzen, die eine 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzoylgruppe aufweisen, wurden die korrespondierenden Benzophenone als die wirksamsten COMT Inhibitoren mit ED5 0 < 1 mg/kg (Ratte, p.o.) (Borgulya J. et al., Helvetica Chimica Acta 72, 952 –968, 1989) erkannt.
  • Die Herstellung von Homologen bekannter biologischer aktiver Verbindungen als potenziell verbesserte Medikamente ist ein wohl bekanntes Prinzip und wird hauptsächlich zur Optimierung der Aktivität von strukturell nicht spezifischen Medikamenten verwendet oder zur Erzielung von Änderungen in der dominierenden biologischen Wirkung in strukturell spezifischen Medikamenten (Korolkovas A. Essentials of Medicinal Chemistry S. 76, 1988 durch J. Wiley & Sons, Inc.). Auf der anderen Seite wird die Homologisierung nicht allgemein verwendet, noch wird von ihr erwartet, dass sie die Halbwertszeit einer Verbindung voraussagbar beeinflusst.
  • Wir haben überraschenderweise nachgewiesen, dass das nächsthöhere Homolog von 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzophenon, d. h., die Verbindung mit einer weiteren Methylengruppe zwischen der substituierten Benzoylgruppe und der Phenylgruppe mit einer selektiven COMT Inhibierung von langer Dauer einhergeht und dass diese Wirkung in einer Serie der höheren Homologe einzigartig ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher die folgenden Verbindungen zur Verfügung gestellt: 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-1-ethanon; 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2-methylphenyn-1-ethanon; 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-ethanon; 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(1-naphthyl)-1-ethanon; 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)-1-ethanon oder 1-(3,4-Dihyroxy-5-nitrophenyl)-2-(4'-biphenyl)-1-ethanon; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen zur Prävention oder Behandlung be stimmter pathologischer Zustände in Menschen und für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen der oben erwähnten Verbindungen werden inerte pharmazeutisch verträgliche Träger mit den wirksamen Verbindungen vermischt. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körnchen und Kapseln. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Löslichkeitsvermittler, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tabletten zersetzende Mittel wirken können; es kann auch ein verkapselndes Material sein.
  • Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zubereitung eine Dosiseinheitsform, z. B., eine verpackte Zubereitung, wobei die Verpackung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln oder Pulver in Gefäßen oder Ampullen,
  • Die Dosierungen können, abhängig von der Notwendigkeit des Patienten, der Schwere der Krankheit und der jeweils eingesetzten Verbindung variiert werden. Zur Vereinfachung kann die tägliche Gesamtdosis aufgeteilt werden und in Portionen über den Tag verabreicht hinweg werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosis für eine jeweilige Situation liegt innerhalb der Fachkunde solcher auf dem Gebiet der Medizin.
  • Es wird nun auf die begleitenden Zeichnungen Bezug genommen, bei denen:
  • 1 ist eine Grafik, die die Gehirn-COMT-Aktivität zu verschiedenen Zeiten nach oraler Verabreichung von Verbindung B (geschlossene Quadrate), Entacapone (offene Kreise) oder Tolcapone (offene Quadrate) zeigt.
  • 2 ist eine Grafik, die Leber-COMT-Aktivität zu verschiedenen Zeiten nach oraler Verabreichung der Verbindung B (geschlossene Quadrate), Entacapone (offene Kreise) oder Tolcapone (offene Quadrate) zeigt.
  • 3 ist eine Grafik, die die konzentrationsabhängige Hemmung der Gehirn-COMT Aktivität bei einer Stunde nach oraler Verabreichung von Verbindung B (ge schlossene Quadrate), Entacapone (offene Kreise) oder Tolcapone (offene Quadrate) zeigt.
  • 4 ist eine Grafik, die die konzentrationsabhängige Hemmung der Leber-COMT-Aktivität bei einer Stunde nach oraler Verabreichung von Verbindung B (geschlossene Quadrate), Entacapone (offene Kreise) oder Tolcapone (offene Quadrate) zeigt.
  • 5 ist eine Grafik, die die konzentrationsabhängige Amphetamin-induzierte horizontale Aktivität nach oraler Verabreichung von Vehikel (linker Balken), Tolcapone (zweiter Balken von links), Entacapone (dritter Balken von links) und Verbindung B (rechter Balken) zeigt.
  • 6 ist eine Grafik, die die konzentrationsabhängigen Amphetamin-induzierten Stereotypien nach oraler Verabreichung von Vehikel (linker Balken), Tolcapone (zweiter Balken von links), Entacapone (dritter Balken von lins) und Verbindung B (rechter Balken) zeigt.
  • In 1 und 2 stellt jeder Punkt den Durchschnitt von vier bis acht Experimenten pro Gruppe dar und vertikale Linien die entsprechende Standardabweichung.
  • In 3 und 4 stellt jeder Punkt den Durchschnitt von acht Experimenten pro Gruppe dar und vertikale Linien die jeweiligen Standardabweichungen.
  • In 5 und 6 stellt jeder Balken den Durchschnitt von acht Experimenten pro Gruppe dar und vertikale Linien die jeweilige Standardabweichung.
  • Materialien und Methoden
  • Untersuchung der COMT-Aktivität
  • Leber und Gehirne aus 60 Tage alten männlichen Wistar-Ratten, die 240 – 260 g (Harlan-Interfauna Iberica, Barcelona, Spanien) wiegen, die zu zweit pro Käfig unter kontrollierten Umweltbedingungen (12 h Licht/Dunkel-Zyklus und Raumtemperatur 24 °C) gehalten wurden, wurden in allen Experimenten verwendet. Nach dem Dekapitieren wurden die Organe sofort entfernt und in 5 mM Phosphatpufter von pH 7,8 homogenisiert. Die COMT-Aktivität wurde durch die Fähigkeit, Adrenalin zu Metanephrin zu methylieren, bewertet. Proben von 0,5 ml Leber- und Gesamtgehirn-Homogenaten wurden für 20 Minuten 0,4 ml mit Phosphatpuffer (5 mM) vorinkubiert; danach wurde die Reaktionsmischung für 15 Minuten mit sich erhöhenden Konzentration von Epinephrin (0,1 bis 2000 μM; 0,1 ml) in der Gegenwart einer gesättigten Konzentration von S-Adenosyl-L-Methionin, dem Methyldonor (Gehirn, 100 μM; Leber, 500 μM) inkubiert; das Inkubationsmedium enthielt auch Pargylin (100 μM), MgCl2 (100 μM) und EGTA (1 mM). Die Vorinkubation und Inkubation wurden bei 37°C unter Lichtschutzbedingungen unter kontinuierlichem Schütteln und ohne Oxynierung durchgeführt.
  • In Experimenten, die mit dem Ziel der Untersuchung der hemmenden Wirkung von COMT-Inhibitoren auf Enzymaktivität durchgeführt wurden, wurde die Reaktionsmischung für 20 Minuten mit sich erhöhenden Konzentrationen der Testverbindungen (0,5 bis 1.000 nM) vorinkubiert; die Inkubation wurde in der Gegenwart einer Konzentration von Adrenalin durchgeführt, die 5 mal dem korrespondierenden Km-Wert, wie er in Sättigungsexperimenten bestimmt wurde, entspricht.
  • In Experimenten, die entwickelt wurden, um die orale Bioverfügbarkeit, Halbwertszeit und den Zugang zum Gehirn zu untersuchen, wurden die Testverbindungen durch eine Magensonde an über Nacht fastende Ratten gegeben. Danach wurden die Tiere durch Dekapitieren in bestimmten Zeitintervallen getötet und Leber und Gehirne entfernt und verwendet, um die COMT-Aktivität wie oben beschrieben zu bestimmen.
  • Am Ende der Inkubationszeit (Gehirn, 15 Min.; Leber, 5 Min.) wurden die Reagenzgläser auf Eis gestellt und die Reaktion durch die Zugabe von 200 μl 2 M Perchlorsäure gestopt. Die Proben wurden dann zentrifugiert (200 × g, 4 Min, 4 °C) und es wurden 500 μl Proben des Überstandes, der durch Spin-X Filterröhrchen (Costar) mit 0,22 μm Po- rengröße filtriert wurde, zur Untersuchung auf Metanephrin verwendet.
  • Die Untersuchung auf Metanephrin wurde mittel Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischem Nachweis durchgeführt. Die unteren Grenzen des Nachweises von Metanephrin lagen im Bereich von 350 bis 500 fmol (0,5 bis 1,0 pmol/mg protein/h).
  • Km- und Vmax- Werte für COMT-Aktivität wurden aus der nicht-linearen Regressionsanalyse unter Verwendung des GraphPad Prism Statistik Software Pakets (Motulsky, N. G., et al., GraphPad Prosms, GraphPad Prism Software Inc., San Diego, 1994) berechnet. Zur Berechnung der IC50-Werte wurden die Parameter der Gleichung für die Hemmung einer Position an die experimentellen Daten angepasst. Geometrische Mittel werden mit 95% Vertrauensgrenzen und arrhythmetische Mittel mit Standardabweichung angegeben. Eine statistische Analyse wurde durch Einweganalyse der Varianz (ANOVA) unter Verwendung des Newman-Keuls-Mehrfachvergleichstests durchgeführt, um Werte zu vergleichen.
  • Der Proteingehalt in den Homogenaten wurde durch das Verfahren von Bradford (Bradford, M. M., Anal. Biochem., 72: 248–254, 1976) mit menschlichem Serumalbumin als Standard bestimmt. Der Proteininhalt war in allen Proben ähnlich (ungefähr 5 mg/500 μl Homogenat).
  • Verhaltenstest
  • Der in der vorliegenden Studie verwendete experimentelle Aufbau war darauf gerichtet, die Potenzierung der Amphetamin-induzierten Hyperaktivität des Gehirn-dopaminergen Systems durch COMT Inhibitoren zu bestimmen. Zu diesem Zweck wurden 128 Ratten in 16 Gruppen aufgeteilt und diesen wurde das Vehikel oder einer der drei getesteten COMT-Inhibitoren 6 Stunden vor der Verhaltensbeurteilung verabreicht. In allen Rattengruppen began der Verhaltentest 15 Minuten nach der s.c.-Injektion des Vehikels oder sich erhöhender Dosen von Amphetamin (0,5, 2,0 oder 4,0 mg/kg).
  • An dem Testtag, wurden die Tiere 7 h bevor das Experiment begann, in einen schwach beleuchteten und geräuschverringerten Raum, abseits von dem Tierkolonieraum, wo die Testkäfige standen transferriert; Temperatur und Feuchtigkeit waren die gleichen wie in dem Kolonieraum. Eine spontane lokomotorische Aktivität wurde unter Verwendung eines San Diego Instruments-Nagetier-Aktivitätsmonitors (Modell Flex Field, San Diego Instruments, San Diego, CA) mit 48 infraroten Bewegungssensoren gemessen. Der un tere Rahmen betrug 50,5 × 50,5 cm, mit 32 Fotozellen (durch 2,5 cm getrennt), die längsseitig 15 cm oberhalb des Bodens lokalisiert waren. Der obere Rahmen betrug 50,5 × 50,5 cm mit 16 Fotozellen (durch 2,5 cm getrennt), die längsseitig 15 cm oberhalb des Bodens lokalisiert sind. Das Testfeld ist eine Acrylkammer reit-den-inneren Dimensionen 40 × 40 × 37 cm. Die Aufnahme einer zehnminütigen Aktivität begann direkt nach dem Platzieren des Testsubjekts in das Zentrum der Kammer. Die Aktivität wurde automatisch mit einem Personalcomputer unter Verwendung der Flex Field-Software (San Diego Instruments) gemessen, welche benutzerdefinierte Intervalle der Gesamtunterbrechungen zur Verfügung stellt. Drei Parameter normaler spontaner Lokomotorik wurden aufgenommen: horizontale Aktivität, vertikale Aktivität und Zeit im Zentrum. Stereotypisches Verhalten (intensives Riechen, wiederholte Kopf- und Gliedbewegungen und Lecken und Beißen, wie definiert durch Feldman, R. S., Meyer, J. S., Quenzer, L. F., Principles of Neuropharmacology, 1997, Sinauer Associates, Inc. Publishers, Sunderland, MA) wurde durch einen unabhängigen Beobachter nach der Aufnahme auf Kassette durch ein Video-Tracking-System (VP200, HVS Image, Ltd.), das 70 cm oberhalb des Testfeldes angebracht war, quantifiziert. Die Tiere wurden an die Testfeldumgebung für eine Stunde vor der Verhaltensuntersuchung eingewöhnt.
  • Ergebnisse
  • In vitro-COMT-Inhibierungsstudien
  • Die Hemmung von Leber- und Gesamtgehirn-Homogenaten in der Gegenwart sich erhöhender Konzentrationen von Adrenalin resultierte in einer konzentrationsabhängigen Bildung von Metanephrin, mit Km – (in μM) und Vmax – (in nmol mg-Proein-1 h-1) -Werten von jeweils 0,7 (0,5, 0,9; 95% Vertrauensintervalle) und 1,31 ± 0,02 für Gehirn und 238,5 (128,5; 348,5) und 61,6 ± 3,8 für Leber. Aus diesen kinetischen Parametern wurde eine sättigende Konzentration von Adrenalin zur Verwendung in Inhibierungsstudien (Leber, Adrenalin = 1000 μM; Gehirn, Adrenalin = 100 μM) ausgewählt.
  • Verbindungen der Formeln A-E,
    Figure 00100001
    plus Entacapone und Tolcapone (die Referenzverbindungen) produzierten eine konzentrationsabhängige Verringerung in der O-Methylierung von Adrenalin mit IC50-Werten in dem unteren nM-Bereich für das Gehirn und in dem μM-Bereich für die Leber (siehe Tabelle 1).
  • Tabelle 1. IC50-Werte (in nM) für die Hemmung von Rattengehirn- und Leber-COMT.
  • Figure 00100002
  • Von Verbindungen der Formeln A–E wurde herausgefunden, dass sie potente Inhibitoren von sowohl Gehirn wie auch Leber-COMT sind, wobei die maximale inhibitorische Wirkung innerhalb von 30 min nach deren oraler-Verabreichung (Tabelle 2) erzielt wird. Verbindung A stellt ein ähnliches inhibitorisches Profil im Gehirn- und Leber-COMT dar, wohingegen Verbindung E wesentlich wirksamer auf Leber-COMT als Gehirn-COMT war. In ähnlicher Weise war Verbindung B auch wesentlich potenter als ein peripherer COMT-Inhibitor als in Gehirn. Verbindungen mit längeren Kohlenstoffketten waren in der Inhibierung von Gehirn-COMT im Vergleich mit deren Wirkungen auf Leber-COMT we niger wirksam. Dieser Unterschied kann mit den Schwierigkeiten des Zugangs zum Gehirn zu tun haben. Verbindungen mit kurzen Kohlenstoftketten (A, B und C) waren in der Inhibierung peripherer und zentraler COMT nicht gleich wirksam, aber dieser Unterschied war nicht so auffällig wie er bei den Verbindungen mit langen Kohlenstoffketten beobachtet wurde. Wenn man auf die Dauer der inhibitorischen Wirkung auf die Leber-COMT schaut, wurde es offensichtlich, dass Verbindung B (2-Kohlenstoffkette) eine besonders lang andauernde Verbindung war. Bemerkenswerterweise erzielte die Inhibierung der Leber-COMT durch diese Verbindung bei 9 h nach oraler Verabreichung fast 70 Hemmung, wohingegen Verbindungen mit kürzeren und längeren Kohlenstoffketten nicht mit einer solch langdauernden Wirkung ausgestattet waren. Tolcapone produzierte bei 6 h und 9 h nach der Verabreichung eine deutliche Hemmung der Gehirn- und Leber-COMT. Wie in den 1 und 2 gezeigt wird, waren neun Stunden nach der Verabreichung die Verbindung B und Tolcapone in der Hemmung von Leber-COMT gleich wirksam, wohingegen Entacapone fast ohne COMT-inhibierende Eigenschaften war. Auf der anderen Seite waren Verbindung B und Entacapone wesentlich in der Inhibierung von Gehirn-COMT weniger wirksam als Tolcapone.
  • Tabelle 2. Prozent Hemmung der COMT Aktivität durch die Verbindungen A- E, Entacapone (Enta) und Tolcapone (Tolc) in Homogenaten von Rattenhirn und Leber, bestimmt bei 0,5, 1, 3, 6 und 9 h nach deren Verabreichung durch eine Magensonde. Die Ergebnisse sind Durchschnitte ± Standardabweichung von 4 Experimenten pro Gruppe.
  • Figure 00120001
  • Die Verbindungen F – J (siehe unten) wurden auch bei 6 h und 9 h nach der Verabreichung untersucht und es wurde festgestellt, dass sie ein inhibitorisches Profil ähnlich dem, das für Verbindung B beschrieben wurde, produzieren. (Tabelle 3).
  • Figure 00130001
  • Die Wirksamkeit der Verbindung B, Tolcapone und Entacapone in der Hemmung von Gehirn- und Leber-COMT wurde in Experimenten beurteilt, in denen Ratten sich erhöhende Dosen der zu testenden Verbindungen (0,3 bis 30 mg/kg) gegeben wurden. In diesen Experimenten wurden die Ratten 1 h nach der Verabreichung der Verbindungen (bei tmax) getötet und die COMT-Aktivität, wie oben beschrieben, bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in den 3 und 4 gezeigt und zeigen an, dass Verbindung B und Tolcapone gleich wirksam in der Inhibierung von Leber-COMT mit jeweils ED50's von 0,7 ± 1,1 und 0,7 ± 0,1 mg/kg waren; Entacapone war etwas weniger wirksam mit einem ED50-Wert von 1,9 ± 0,2 mg/kg. Jedoch war Verbindung B in der Inhibierung von Gehirn- COMT weniger wirksam als Tolcapone mit jeweils ED50's von 5,3 ± 1,1 und 1,6 ± 0,1 mg/kg. Bei der höchsten untersuchten Dosis (30 mg/kg) versagte Entacapone bezüglich der Erreichung einer 50%-igen Inhibierungsmenge.
  • Tabelle 3. Prozent Inhibierung der COMT-Aktivität durch die Verbindung F–J in Homogenaten von Rattengehirn und Leber, bestimmt bei 6 und 9 h nach deren Verabreichung durch Magensonde. Die Ergebnisse sind Durchschnittswerte ± Standardabweichungen von 4 Experimenten pro Gruppe.
    Figure 00140001
  • Verhaltensuntersuchung
  • Amphetamin ist ein wirksames Psychostimulans, das abhängig von der verabreichten Dosis eine ein erhöhtes lokomotorisches Verhalten und verschiedene stereotypische Aktivitäten produziert. Eine einzelne geringe Dosis von an Ratten verabreichtes Amphetamin führt zu einem charakteristischen Reaktionsmuster, das aus erhöhter lokomotorischer Aktivität, Rearing, mildem Riechen und Kopfschütteln besteht. Langsames Erhöhen der Dosis an Amphetamin resultiert in einer Verringerung der Lokomotorik und dem Rearing, die durch fokussierte Stereotypien (sich wiederholende, scheinbar ziellose Verhaltensformen, die in einer relativ variationslosen Weise durchgeführt werden), die auf eine kleine Fläche des Käfigbodens beschränkt sind (Feldman, R. S., Meyer, J. S., Quenzer, L. F., Principles of Neuropharmacology, 1997, Sinauer Associates, Inc. Publishers, Sunderland, MA) ersetzt werden. Das zerebrale dopaminerge System wird traditionell als entscheidend für die Fähigkeit eines Amphetamins zur Stimulierung lokomotorischer Aktivität und stereotypischer Verhaltensformen angesehen. In Bezug auf anatomische Substrate der Amphetaminwirkung gibt es Beweise, dass eine Stimulation dopaminerger Aktivität in dem Nucleus accumbens für eine Amphetamin-induzierte lokomotorische Aktivität verantwortlich ist, wohingegen die Stimulation der dopaminergen Aktivität in dem Caudate-Putamen mit fokussierten Stereotypien verbunden ist, die bei hohen Amphetamindosen produziert werden.
  • Wie vorausgesagt wurde gefunden, dass geringe Dosen an Amphetamin (0,5 und 2,0 mg/kg, s.c.) dosisabhängige Erhöhungen in horizontaler Aktivität und Rearing ohne ein Anzeichen stereotypischen Verhaltens (5 und 6) produziert. Im Gegensatz dazu wurde herausgefunden, dass eine hohe an Amphetamin (4,0 mg/kg, s.c.) keine weitere Erhöhung in lokomotorische Aktivität produziert, aber im Erscheinen von Stereotypien resultiert, die für 250 s während der 600 s-Beobachtungsphase andauerten. Für Tolcapone (30 mg/kg, p.o.), das 6 h vor der Amphetaminherausforderung verabreicht wurde, wurde herausgefunden, dass es die lokomotorische Aktivität in Ratten, die mit 0,5 und 2,0 mg/kg Amphetamin behandelt worden waren, wesentlich erhöht. Im Gegensatz dazu produzierte Tolcapone in Ratten, denen 4,0 mg/kg Amphetamin gegeben wurde, eine deutliche Verringerung in lokomotorischer Aktivität und erhöhte die Dauer des stereotypischen Verhaltens zweifach. Ratten, die mit Entacapone (30 mg/kg, p.o.) oder Verbindung B sechs Stunden vor der Amphetaminherausforderung behandelt wurden; zeigten das gleiche Muster lokomotorischer Aktivität und Stereotypienverhaltens wie deren korrespondierende Kontrollen.
  • Schlussfolgerung
  • Verbindungen der Formel 1 sind sehr wirksame Katechol-O-methyltransferase (COMT) – Inhibitoren und haben potenziell wertvolle therapeutische Eigenschaften in der Behandlung von Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, bei denen die Hemmung O-Methylierung von Catecholaminen von therapeutischem Vorteil sein kann, wie der Parkinsonschen Krankheit und Parkinsonschen Erkrankungen, gastrointestina- len Störungen, Ödembildungszuständen und Hypertonie. Die Möglichkeit, einen langwirkenden COMT-Inhibitor mit eingeschränktem Zugang zu dem Gehirn, wie Verbindung B, zu verwenden, eröffnet neue Perspektiven zur Verbesserung der Selektivität und verlängerten COMT-Hemmung in besagten Therapien. Dieses ist besonders wichtig, wenn man an die Behandlung von Patienten denkt, die von der Parkinsonschen Krankheit betroffen sind und L-DOPA plus einen peripheren AADC-Inhibitor einnehmen. Bedingt durch die Möglichkeit, dass COMT-Inhibitoren, die leichten Zugang zum Gehirn haben, eine exzessive dopaminerge Stimulierung bewirken können, namentlich durch die Induzierung einer Dyskinesie und mentaler Verwirrung in L-DOPA-behandelten Patienten, wird davon ausgegangen, dass die Verwendung einer Substanz wie Verbindung B solche Wirkungen nicht, und doch die Vorteile einer lang wirkenden Substanz aufweist.
  • Beispiel 1 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-1-ethanon
  • Eine Lösung von 20 g (82,64 mmol) O-Benzylvanillin in 200 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurde langsam zu einer gerührten Lösung von Benzylmagnesiumchlorid (103,30 mmol) in 150 ml Diethylether bei 10°C über 20 min hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 10 min gekocht, gekühlt, mit einer Mischung von mit Eis verdünnter Salzsäure abgeschreckt und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit Kochsalz gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, was zu einem kristallinen Rest führt, der aus Diethylether und Petrolether umkristallisiert wurde. 1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-phenyl-1-ethanol wurde als weiße Kristalle erhalten, Schm.p. 97 bis 98°C.
  • Eine Lösung von 10 g (30 mmol) des oben genannten sekundären Alkohols in 90 ml Dichlormethan und 30 ml Diethylether wurde auf 0°C gekühlt und 7,5 g Celite® wurde auf ein Mal unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von 9 g (90 mmol) Chromtrioxid. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der kristalline Rest wurde aus einer Mischung von Dichlormethan und Diethylether umkristallisiert, was 1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-phenyl-1-ethanon als weiße Kristalle ergab, Schm.p. 134 bis 135°C.
  • Eine Lösung von 5,9 g (17,8 mmol) des oben genannten Ketons in einer Mischung von Dichlormethan (60 ml) und 30% Wasserstoffbromsäure in Essigsäure (27 ml) wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Dichlormethan bei reduziertem Druck verdampft und die Reaktionsmischung wurde auf 200 ml einer Eis/Wassermischung gegossen. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert und unter Vakuum getrock net, um 1-(4-Hydroxy-3-methoxyhenyl)-2-phenyl-1-ethanon als beige Kristalle zur Verfügung zu stellen, Schm.p. 107 bis 108°C.
  • Zu einer Lösung von 3,87 g (16 mmol des oben genannten Zwischenprodukts in 40 ml Essigsäure wurden 1,4 ml (17,6 mmol) 12,6 M Salpetersäure unter Kühlen auf 10°C hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann über eine Eis/Wasser-Mischung gegossen. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 1-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-1-ethanon als gelbes Pulver ergab, Schm.p. 129 bis 130 °C.
  • Das oben genannte Nitroderivat (3,76 g, 13 mmol) wurde mit einer Mischung von azeotroper Wasserstoffbromsäure (37 ml) und 30% HBr in Essigsäure (18 ml) für 16 Stunden gekocht und die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf eine Mischung von Eis/Wasser gegossen. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, ausgiebig mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, um das gewünschte Produkt als gelbe Kristalle zu ergeben, Schm.p. 181 bis 182°C.
  • Beispiele 2–12
  • Durch die Anwendung der oben beschriebenen Technik und verwandte Verfahren, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, und unter Verwendung geeigneter metallorganischer Reagenzien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2-methylphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(3-methylphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4-methylphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4-butylphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4-butyloxyphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(1-methyl-5-indolyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-ethanon
  • Beispiele 4 bis 12 fallen nicht unter den Umfang der Erfindung.
  • Beispiel 13 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2-methylphenyl)-1-ethanon
  • Zu einer Mischung von Guaiacol (1,24 g, 10 mmol), o-Tolylessigsäure (1,50 g, 10 mmol) und ZnCl2 (5 g, 36,7 mmol) wurde POCl3 (15 ml, 161 mmol) hinzugefügt und die resultierende Suspension wurde gerührt und für 1,5 h auf 80 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf Eis/Wasser gegossen und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalz gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Flüchtige Stoffe wurden unter reduziertem Druck verdampft und der Rest in Diethylether aufgelöst. Die Lösung wurde zwei mal mit 50 ml 2 N einer wässrigen Lösung von NaOH extrahiert und die kombinierten wässrigen Schichten wurden zusammengeführt und mit Salzsäure auf pH = 2 angesäuert. Die gebildete Emulsion wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalz gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde auf einem Silicagelsäule mit einer Mischung von Petrolether und Ethylacetat chromatografiert, um 1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)-1-ethanon als fast weiße Kristalle zu ergeben, Schm.p. 79 bis 81°C.
  • Zu einer Lösung von 4,01 g (16 mmol) des oben genannten Zwischenprodukts in 40 ml Essigsäure wurden 1,4 ml (17,6 mmol) 12,6 M Salpetersäure unter Kühlen auf 10°C hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann über eine Eis/Wasser-Mischung gegossen. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-2-(2-methylphenyl)-1-ethanon als gelbes Pulver zu ergeben, Schm.p. 150 bis 151°C.
  • Das oben genannte Nitroderivat (3,91 g, 13 mmol) wurde mit einer Mischung von azeotroper Wasserstoffbromsäure (37 ml) und 30% HBr in Essigsäure (18 ml) für 16 Stunden gekocht und die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf eine Mischung aus Eis/Wasser gegossen. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, ausgiebig mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, um das gewünschte Produkt als gelbe Kristalle zu ergeben, Schm.p. 128 bis 129°C.
  • Beispiele 14–21
  • Durch die Anwendung der oben beschriebenen Technik und verwandte Verfahren, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, und unter Verwendung geeigneter Phenylessigsäuren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4-carboxyphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2-nitrophenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4'-biphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(1-naphthyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2-chlorphenyl)-1-ethanon
    1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-ethanon
  • Die Beispiele 14, 15, 17 und 20 fallen nicht in den Umfang der Erfindung.
  • Beispiel 22 1-(3,4-Diacetoxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-1-ethanon Eine Suspension von 9,20 g (33,6 mmol) 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl)-1-ethanon in 90 ml Dichlormethan wurde mit 7,85 g (100 mmol) Acetylchlorid, 7,51 g (95 mmol) Pyridin und einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin behandelt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die gebildete Lösung nacheinander mit eiskalter 0,2 N Salzsäure, 1% wässriger Lösung Natriumbicarbonat und Kochsalz gewaschen. Die getrocknete (Na2SOa)-Lösung wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rest aus einer Mischung aus Diethylether und Petrolether umkristallisiert, um das gewünschte Produkt als gelbe Kristalle zu ergeben, Schm.p. 94 bis 95°C.
  • Beispiel 22 fällt nicht in den Umfang der Erfindung:
  • Beispiele 23–27
  • Durch die Anwendung der oben beschriebenen Technik und verwandte Verfahren, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, und unter Verwendung substituierter 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-1-ethanone und Halogenide oder Säureanhydride wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    1-(3,4-Dimethoxymethyloxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-1-ethanon
    1-(3,4-Dibutyryloxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-1-ethanon
    1-(3,4-Di(4-tolylsulfonyloxy)-5-nitrophenyl)-2-phenyl-1-ethanon
    1-(3,4-Didibutyryloxycarbonyloxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-1-ethanon
    1-(3,4-Diacetoxy-5-nitrophenyl)-2-(4-acetoxyphenyl-1-ethanon
  • Die Beispiele 23 bis 27 fallen nicht in den Umfang der Erfindung.

Claims (7)

  1. Verbindung, die Folgendes umfasst: 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-phenyl-l-ethanon; 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2-methylphenyl)-1-ethanon; l-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-ethanon; 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(1-naphthyl)-1-ethanon; 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)-1-ethanon oder 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-(4'-biphenyl)-1-ethanon; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung als COMT-Inhibitor.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Person, die an Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems leidet.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und von Parkinsonschen Störungen, Magen-Darm-Störungen, Ödembildungszuständen und Hypertonie.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Verabreichung an Patienten, die an der Parkinsonschen Krankheit leiden und L-DOPA plus einen peripheren Inhibitor der aromatischen L-Aminosäuredecarboxylase (AADC) nehmen.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als Medikament.
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