CN111902386A - 作为fto抑制剂的苯基甲酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了作为FTO抑制剂的苯基甲酮衍生物。本文还公开了一种包含它的药物组合物，以及一种用于通过使用本文公开的化合物抑制FTO来降低食物摄取或食欲，抑制体重增加，促进体重减轻，降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL‑c或甘油三酯，或治疗肥胖症或肥胖症相关性疾病(尤其是糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高脂血症，冠心病，动脉粥样硬化，高血压，心血管或脑血管疾病，肝、肾或甲状腺疾病)的方法。

Description

作为FTO抑制剂的苯基甲酮衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年12月28日提交的PCT申请号PCT/CN2017/119404的权益，将所述申请的公开内容出于所有目的通过引用特此并入。
技术领域
本文公开了作为FTO抑制剂的苯基甲酮衍生物。本文还公开了一种包含它的药物组合物，以及一种用于通过使用本文公开的化合物抑制FTO来降低食物摄取或食欲，抑制体重增加，促进体重减轻，降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或治疗肥胖症或肥胖症相关性疾病(尤其是糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高脂血症，冠心病，动脉粥样硬化，高血压，心血管或脑血管疾病，肝、肾或甲状腺疾病)的方法。
背景技术
肥胖症在全世界是严重的健康问题，并且许多因素导致这种慢性疾病，包括环境因素和遗传因素。对肥胖症患者进行调查的全基因组关联研究揭示，FTO(脂肪量和肥胖症)基因与肥胖症密切相关。FTO在肥胖症中的功能在诸如FTO敲除小鼠、FTO过表达小鼠和FTO-I367F突变小鼠的转基因动物模型中得到了证实。更具体地，FTO整体敲除(global-knockout)和神经元特异性敲除会引起体重减轻，而FTO基因过度表达会导致肥胖症。观察到一个错义突变抑制FTO酶功能并且保护小鼠免受肥胖症。然而，FTO在许多组织中表达，尤其是在控制能量消耗的下丘脑核中表达，这与FTO影响能量稳态的指示一致。FTO蛋白是α-酮戊二酸盐和铁(II)依赖性核酸脱甲基酶。其优选的底物是信使RNA中的N6-meA，其位于终止密码子附近并且影响基因翻译。
US 2014/0148383A1已经鉴定了曾经作为用于治疗帕金森氏病的COMT抑制剂的恩他卡朋具有FTO抑制活性。WO 2016206573(于2016年12月29日发布)还公开了新型结构类别的FTO抑制剂。
发明内容
本文公开了作为FTO抑制剂的式(I)的苯基甲酮衍生物、用于抑制FTO和治疗与过量FTO活性相关的疾病的组合物和方法，所述疾病包括肥胖症和肥胖症相关性疾病。在一个方面，本发明提供了一种作为FTO抑制剂的式I的化合物，或一种药物组合物，所述药物组合物被配制并且适合于给予人并且以单位剂量包含所述抑制剂。与托卡朋相比，本文公开的化合物显示出出人意料敏感的结构-活性关系。特别地，本文公开的化合物(其中R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成环)显示出对FTO和COMT两者更好的双重抑制。
在第一方面，本文公开了一种式I的化合物
Figure BDA0002558255990000021
或其立体异构体、其氢化物、其前药、或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地是H或-C1-4烷基；
R3是选自-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-C(＝O)CF3、-SO2CF3、-SO2CF2、
-COOR、和卤素的吸电子基团；
R4是选自直接键、-(CR7R8)n-、-O-、-NR7-、-S-的连接基团，其中R7和R8各自独立地是氢、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且其中n是1至10的整数；
R5是氢、R9、-OR9、或-NR9R10，其中R9和R10各自独立地是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、C-连接的杂环基、芳基、或C-连接的杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、C-连接的杂环基、芳基或C-连接的杂芳基各自独立地任选地被至少一个取代基R11取代，其中任选地，两个相邻的取代基R11与它们所附接的原子一起可以形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子；
可替代地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代；
R11和R12可以相同或不同，各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR13、-SO2R13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13R14、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、或-NR13SO2R14；
其中R13、R14和R15各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
条件是所述化合物不是(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(对甲苯基)甲酮、
(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲酮、
(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮、或
1-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基乙酮。
在第一方面的一个实施方案中，R1和R2两者都是氢。
在第一方面的一个实施方案中，R3是-NO2、-CN、-CF3、或卤素(优选F或Br)。
在第一方面的一个实施方案中，R4是直接键。在第一方面的另一个实施方案中，R4是-CH2-。
在第一方面的一个实施方案中，R5是环烷基、C-连接的杂环基、芳基、或C-连接的杂芳基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。
优选地，R5是
a.选自单环C3-12环烷基、螺C5-12双环烷基、桥接C7-12双环烷基、和桥接C7-12三环烷基的环烷基；
b.选自如本文所定义的那些的C-连接的杂环基；
c.选自苯基和萘基的芳基；
d.选自如本文所定义的那些的C-连接的杂芳基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。
更优选地，R5是单环C3-8环烷基(例如，环己基)、或桥接C7-12三环烷基(例如，金刚烷基)、选自吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)和嘧啶基(嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基)的C-连接的杂芳基、或苯基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。在一个实施方案中，R11选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NO2、氧代、-OR13，其中R13是氢或-C1-4烷基。
在一个实施方案中，R5是任选地被卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NO2、氧代、或-OH取代的苯基，或者2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基。优选地，R5是任选地被甲基、三氟甲基、OH或NO2取代的苯基。
在第一方面的另一个实施方案中，R5是-NR9R10，其中R9和R10是如针对式I所定义的。
在又另一个实施方案中，R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。
在一个实施方案中，R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的3、4、5、6、7或8元饱和环，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。具体地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、或氮杂环辛烷基环；优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、或哌啶基环。
在另一个实施方案中，R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3、4、5、6、7或8元饱和环，所述环包含1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。具体地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成哌嗪基、六氢嘧啶-1-基、或吗啉基。
在一个实施方案中，R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成螺氮杂C5-12双环烷基环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。
在一个实施方案中，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的螺氮杂C5-12双环烷基环，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。具体地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、或8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基环。
在一个实施方案中，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成螺氮杂C5-12双环烷基环，所述环包含1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。具体地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、或2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基环。
在一个实施方案中，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成桥接C7-12双环烷基环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。优选地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的桥接C7-12双环烷基环。具体地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基或2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基环。
在一个实施方案中，R12是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、或-COR13。优选地，R12是氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或-COR13。更优选地，R12是氢、F、甲基、三氟甲基、或-COCH3。
在第一方面的一个实施方案中，本文公开了选自以下的化合物：
Figure BDA0002558255990000051
Figure BDA0002558255990000061
在第一方面的一个实施方案中，本文公开的化合物，包括上述属或亚属或特定化合物，是任选地氘代的。
在另一个方面，本文公开了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物、或其立体异构体、其氢化物、其前药、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，任选地与一种或多种不同药剂组合，所述药剂例如用于降低食物摄取或食欲，抑制体重增加，促进体重减轻，降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化，或治疗肥胖症或肥胖症相关性疾病(尤其是糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高脂血症，冠心病，动脉粥样硬化，高血压，心血管或脑血管疾病，肝、肾或甲状腺疾病)。
在又另一个方面，本文公开了一种对于受试者用于控制食欲和/或降低食物摄取，用于降低体重增加和/或促进体重减轻，用于降低血糖，用于降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关性疾病的方法，其包括向有此需要的所述受试者给予药学上有效量的本文公开的化合物或其立体异构体、其氢化物、其前药、或其药学上可接受的盐，任选地与一种或多种不同药剂的组合，以及药学上可接受的赋形剂，所述药剂例如用于降低食物摄取或食欲，抑制体重增加，促进体重减轻，降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，本文公开的化合物、或其立体异构体、其氢化物、其前药、或其药学上可接受的盐用作FTO抑制剂。在另一个实施方案中，本文公开的病症或疾病是与FTO有关的。例如，肥胖症或肥胖症相关性疾病是与FTO有关的，即，FTO相关性肥胖症或高血糖症，糖尿病性肾病，高脂血症，冠心病，动脉粥样硬化，高血压，心血管或脑血管疾病，肝、肾或甲状腺疾病。
在再另一个方面，本文公开的是本文公开的化合物、或其立体异构体、其氢化物、其前药、或其药学上可接受的盐，其用于控制食欲和/或降低食物摄取，用于降低体重增加和/或促进体重减轻，用于降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关性疾病。
在一个实施方案中，本文公开的化合物、或其立体异构体、其氢化物、其前药、或其药学上可接受的盐用作FTO抑制剂。在另一个实施方案中，本文公开的病症或疾病是与FTO有关的。例如，肥胖症或肥胖症相关性疾病是与FTO有关的，即，FTO相关性肥胖症或高血糖症，糖尿病性肾病，高脂血症，冠心病，动脉粥样硬化，高血压，心血管或脑血管疾病，肝、肾或甲状腺疾病。
如上所述的不同药剂包括但不限于：
a.不同的抗体重增加药剂，特别是食物摄取抑制剂和/或食物吸收抑制剂；特别是奥利司他、西替利司他、西布曲明、氯卡色林、利莫那班、二甲双胍、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、普兰林肽、Qsymia、Contrave或其药学上可接受的盐；
b.用于降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯的药剂或降低胆固醇的药物，诸如他汀类(包括阿托伐他汀(立普妥(Lipitor))、氟伐他汀(来适可(Lescol))、洛伐他汀(Altoprev、美降脂(Mevacor))、普伐他汀(Pravachol)、罗素伐他汀(瑞舒伐他汀(Crestor))、辛伐他汀(舒降之(Zocor)))、或消胆胺(Prevalite、贵舒醇(Questran))、考来维纶(Welchol)、考来替泊(Colestid)、依泽替米贝(Zetia)、依泽替米贝-辛伐他汀(Vytorin)、非诺贝特(Lofibra、TriCor)、吉非罗齐(Lopid)、烟酸(Niaspan)、Ω-3脂肪酸(Lovaza)、阿利库单抗、依伏库单抗或其药学上可接受的盐；以及
c.糖尿病或低血糖症药剂，诸如胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲、格列波脲、瑞格列奈、那格列奈、二甲双胍、阿卡波糖、伏格列波糖、罗格列酮、吡格列酮、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、西他列汀、沙格列汀、维达列汀、阿格列汀、利拉利汀、阿拉格列汀(anagliptin)、特力利汀、吉格列汀(gemigliptin)、曲格列汀、依格列汀(evogliptin)、奥格列汀、卡格列净、达格列净(dapaglifozin)、伊格列净、鲁格列净、托格列净(tofogliflozin)、依帕列净或其药学上可接受的盐。
本发明包括本文所列举的具体实施方案的所有组合，如同每个已被单独地竭力地列举一样。
具体实施方式
具体实施方案和实施例的以下描述是以说明而非限制的方式提供的。本领域技术人员将容易认识到多种非关键参数，可以改变或修改这些参数以产生基本相似的结果。
除非另有禁忌或说明，否则在这些描述和整个说明书中，术语“一个”和“一种”意指一个/一种或多个/多种，术语“或”意指和/或，并且多核苷酸序列被理解为包括相反链以及本文所描述的替代性主链。
本文的术语“烷基”是指选自直链饱和烃基和支链饱和烃基的烃基，其包含从1至18个(诸如从1至12个，进一步诸如从1至10个，更进一步诸如从1至8个或从1至6个或从1至4个)碳原子。包含从1至6个碳原子的烷基(即，C1-6烷基)的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
本文的术语“烯基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其包含至少一个C＝C双键和从2至18个(诸如从2至8个，进一步诸如从2至6个)碳原子。烯基(例如，C2-6烯基)的例子包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基等。
本文的术语“炔基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其含有至少一个C≡C三键和从2至18个(诸如从2至8个，进一步诸如从2至6个)碳原子。炔基(例如，C2-6炔基)的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基等。
本文中的术语“烷氧基”是指与氧键合的如上定义的烷基，由-O烷基表示。烷氧基(例如，C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本文的术语“环烷基”是指选自包括单环和多环(例如，双环和三环)基团的饱和的和部分不饱和的环状烃基团的烃基团。作为多环环烷基，术语“环烷基”还包括“螺环烷基”和“桥接环烷基”。例如，环烷基可以包含从3至12个(诸如从3至10个，进一步诸如3至8个，进一步诸如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。在此方面，术语“环烷基”包括单环C3-12环烷基、螺C5-12双环烷基、桥接C7-12双环烷基、或桥接C7-12三环烷基。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基。具体地，饱和单环环烷基(例如，C3-8环烷基)的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一个优选实施方案中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“螺双环烷基”是指双环饱和碳环体系，其中两个环通过仅一个原子连接。螺C5-12双环烷基环包括但不限于螺[2.2]戊烷基、螺[2.3]己烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.6]壬烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[2.7]癸烷基、螺[3.6]癸烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[3.7]十一烷基、螺[4.6]十一烷基、螺[5.5]十一烷基、螺[4.7]十二烷基、和螺[5.6]十二烷基。
术语“桥接环烷基”是指经由相邻或不相邻的原子稠合的两个或更多个环烷基。双环C7-12环烷基的例子包括具有被排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系的双环的环或被排列为选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥接双环的环的7至12个环原子的那些。双环环烷基的其他例子包括被排列为选自[5,6]和[6,6]环系的双环的环(诸如
Figure BDA0002558255990000091
和
Figure BDA0002558255990000101
)的那些，其中波浪线指示附接点。所述环可以是饱和的或者具有至少一个双键(即，部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳族的，因为芳族在本文中进行了定义。三环C7-12环烷基的例子包括金刚烷。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：5和6元碳环芳族环，例如苯基；和双环环系，诸如7至12元双环环系，其中至少一个环是碳环的和芳族的，例如萘基和茚满基；以及三环环系，诸如10至15元三环环系，其中至少一个环是碳环的和芳族的，例如芴基。在一些实施方案中，所述芳基是具有5至10个成环碳原子的单环或双环芳族烃环(即，C5-10芳基)。单环或双环芳族烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，所述芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，所述芳族烃环是苯基环。
本文的术语“杂芳基”是指选自以下的基团：5、6或7元芳族单环的环，所述环包含选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的至少一个杂原子(例如，从1至4，或在一些实施方案中，从1至3，在一些实施方案中，从1至2个杂原子)，并且其余环原子是碳；8至12元双环的环(优选9或10元双环的环)，所述环包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如，从1至4，或在一些实施方案中，从1至3，或在其他实施方案中，1或2个杂原子)，并且其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的并且在芳族环中存在至少一个杂原子；以及11至14元三环的环，所述环包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如，从1至4，或在一些实施方案中，从1至3，或在其他实施方案中，1或2个杂原子)，并且其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的并且在芳族环中存在至少一个杂原子。在优选的实施方案中，杂芳基是包含一个氮原子和0或1个选自N、O和S的另外的杂原子的5或6元单环杂芳基，包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、异噁唑基、或噁唑基。在另一个优选的实施方案中，杂芳基是包含一或二或三或四个选自NH、O、S和P的杂原子的9或10元双环杂芳基，包括但不限于苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-嘌呤基、或氧代-1,4-二氢喹啉基。
如本文所用的术语“C-连接的杂芳基”意指杂芳基通过来自所述杂芳基环的C原子的键与分子的其他部分连接。
杂芳基或者单环或双环芳族杂环的环的例子包括但不限于(从指定优先级1的连接位置编号)吡啶基(诸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(诸如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(诸如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、噁二唑基(诸如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(诸如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(诸如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(诸如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(诸如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(诸如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(诸如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(诸如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
本文的术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环和三环饱和环和部分不饱和环的环，其包含至少一个碳原子以及至少一个杂原子，诸如从1-4个杂原子，进一步诸如从1-3个杂原子或进一步诸如1或2个杂原子，所述杂原子选自氮(N)、硫(S)、氧(O)和磷(P)。在一些实施方案中，杂环基是具有至少一个选自N、O、S和P的杂原子的4、5、6或7元单环的环。本文的“杂环”还指与5、6和/或7元环烷基、碳环芳族或杂芳族环稠合的包含至少一个(诸如1、2、3或4个)选自N、O和S的杂原子的5、6和/或7元杂环的环，条件是当杂环与碳环芳族或杂芳族环稠合时，附接点在杂环的环上，并且当杂环的环与环烷基稠合时，附接点可以在环烷基或杂环的环上。本文的“杂环”还指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，条件是附接点在杂环的环上。所述环可以是饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和的)。杂环可以被氧代取代。附接点可以是杂环的环中的碳或杂原子。杂环不是如本文所定义的杂芳基。
杂环的例子包括但不限于(从指定优先级1的连接位置编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。经取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环系，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
如本文所用的术语“C-连接的杂环基”意指杂环基通过来自杂环基环的C原子的键与分子的其他部分连接。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另有指明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体两者。
本文公开的一些化合物可以以不同的氢附接点存在，称为互变异构体。例如，本文公开的化合物(其中R3是包含羟基的羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇形式))可以经受互变异构以形成羰基-CH2C(O)-基团(酮形式)。在适用的情况下还旨在包括酮形式和烯醇形式两者(单独地以及其混合物)。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独制备。
另外，如果本文公开的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液来产生加成盐(诸如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将认识到可以在无需过度实验的情况下使用以制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法学。
术语“治疗有效量”是指将在一定程度上引发研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学反应的主题化合物量，该生物或医学反应诸如是当给予时足以预防所治疗的病症或障碍的症状中的一种或多种的发展或在一定程度上缓解。治疗有效量将取决于化合物、疾病及其严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
术语“前药”是指活性化合物的衍生物(例如，式I的化合物)，所述衍生物需要在体内进行转化以释放所述活性化合物。在一些实施方案中，所述转化是酶转化。前药通常(但不一定)是药理学上无活性的，直到被转化为活性剂。
术语“氘代化合物”是指其中一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘替代的化合物。类似地，术语“氘代”在本文中用于修饰化学结构或有机基团或自由基，其中一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘替代，例如“氘代-烷基”、“氘代-环烷基”、“氘代-杂环烷基”、“氘代-芳基”、“氘代-吗啉基”等。例如，上面定义的术语“氘代-烷基”是指如本文所定义的烷基，其中至少一个与碳结合的氢原子被氘替代。在氘代烷基中，至少一个碳原子与氘结合；并且有可能碳原子与多于一个氘结合；也有可能烷基中的多于一个碳原子与氘结合。
本文公开的术语“至少一个取代基”包括例如从1至5个(诸如1至4个，进一步诸如1、2或3个)取代基，条件是化合价允许。例如，本文公开的“至少一个取代基R11”包括1至4个(诸如从1至3个，进一步诸如1或2个)选自如本文公开的R11的列表的取代基。
本发明还提供了包含主题化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，特别是包含单位剂量的主题化合物的此类组合物，特别是与描述组合物用于治疗适用疾病或病症(本文)的用途的说明书共包装的此类组合物。
用于给予的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见的是，这些组合物以单位剂型呈现，以利于精确给药。术语“单位剂型”是指对于人类受试者和其他哺乳动物适合作为单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算与合适的药物赋形剂结合可产生所需的治疗效果的预定量的活性材料。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下丸剂、片剂、胶囊、锭剂等。在此类组合物中，所述化合物通常是次要组分(按重量计从约0.1％至约50％，或优选按重量计从约1％至约40％)，其中其余部分为各种媒介物或载体和有助于形成所希望的剂型的加工助剂。
用于制备可给予组合物的合适的赋形剂或载体和方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，并且在诸如Remington’s Pharmaceutical Science,MackPublishing Co,NJ(1991)的出版物中被更详细地描述。此外，这些化合物可以有利地与如本文所述的或在其他方面本领域已知的其他治疗剂、特别是其他抗坏死剂结合使用。因此，这些组合物可以单独地、联合地或以单一剂量单位组合给予。
所给予的量取决于化合物配制、给予途径等，并且通常在常规试验中凭经验来确定，并且取决于靶标、宿主和给予途径等而必然发生变化。通常，根据特定应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以在从约1、5、25或100mg至约5、25、100、500、1000或2000mg变化或调节。在具体实施方案中，单位剂型被包装在包含至少6、9或12个单位剂型的片的适配用于连续使用的合装包(诸如泡罩包)中。所使用的实际剂量可以取决于患者的要求和所治疗病症的严重程度而变化。对于特定情况的适当剂量的确定在本领域技术范围内。通常，开始用较小剂量治疗，所述较小剂量小于化合物的最佳剂量。之后，少量增加剂量直至达到在这些情况下的最佳效果。为方便起见，如果希望，可以将总日剂量分开并且在一天中分批给予。
对于预防性和/或治疗性处理，这些化合物可以通过多种方法给予，这些方法包括但不限于肠胃外、外用(topical)、口服或局部(local)给予，诸如通过气溶胶或以透皮方式。而且，根据熟练临床医生的知识，鉴于观察到的所给予的治疗剂对患者的效果并且鉴于观察到的疾病对所给予的治疗剂的反应，治疗方案(例如，剂量和给予时间)可以变化。
在用于治疗患者的治疗有效方案的过程中，本发明的治疗剂可以治疗有效剂量和量给予。对于更有效力的化合物，尽管最佳剂量是化合物特异的并且通常是针对每种化合物根据经验确定的，但是微克(ug)量/千克患者可以是足够的，例如，在约1、10、100、1000、10000、20000ug/kg至约10、100、1000、10000、20000或80000ug/kg患者体重的范围内。
通常，临床试验中的常规实验将确定对于最佳治疗效果的具体范围，对于每种治疗剂、每种给予方案、以及对特定患者的给予也将取决于患者状况和对初始给予的反应性而调整到有效且安全的范围内。然而，最终给予方案将根据主治临床医生考虑诸如患者的年龄、状况和大小，以及化合物效力、所治疗疾病的严重程度的因素的判断来调节。例如，化合物的剂量方案可以是以2至4个(优选2个)分开剂量口服给予从10mg至8000mg/天、优选100至4000mg/天、更优选200至2500mg/天。也可以使用间歇疗法(例如，三周中的一周或四周中的三周)。
在其特定实施方案中，待治疗的人具有与肥胖症或病原性或医学上不希望的体重增加相关的基因型，诸如SNP rs7202116(G)、rs1421085(C)、或rs9939609(A)、或与其连锁不平衡(相对于相关表型；参见下面参考文献)并且具有大于0.5的r2值的替代或代理SNP；和/或(f)病原性表达或过表达FTO或Fto(例如，包含并且表达多拷贝fto基因)。Rers7202116G，参见例如Yang等人,FTO genotype is associated with phenotypicvariability of body mass index,Nature,2012年9月16日,doi:10.1038/nature11401[epub]；re rs9939609A，参见例如Freathy RM等人(2008).“Common variation in theFTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extent expected,given its effect on BMI”.Diabetes 57(5):1419-26.doi:10.2337/db07-1466.PMC3073395.PMID 18346983；re rs1421085C，参见例如Dina C等人(2007).“Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity”.Nature Genetics 39(6):724-6.doi:10.1038/ng2048.PMID 17496；以及对于多拷贝fto基因小鼠，参见例如Church等人,Overexpression of Fto leads to increased foodintake and results in obesity,Nature Genetics,线上发布于2010年11月14日,doi:10.1038/ng.713。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变将为本领域技术人员知晓，并且应包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。将本文引用的所有出版物、专利、和专利申请(包括其中的引用)出于所有目的通过援引方式以其全文特此结合。
实施例：化合物制备。
化合物RPX-TOL-1：根据以下程序，在三个合成步骤中由3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸制备RPX-TOL-1：
Figure BDA0002558255990000161
步骤1：N,3,4-三甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(2)的合成
将3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸(936mg，4.1mmol)和HATU(1.87g，4.9mmol)和N,O-二甲基羟胺氯化氢(482mg，4.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加到DIEA(1.68mL，9.8mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌30min。TLC显示没有剩余起始材料。向反应混合物中添加25mL水后，将混合物通过乙酸乙酯(25mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝50/1)进一步纯化提供呈黄色油状物的所希望的产物(910mg，83％)。MS[MH]+，对于C11H14N2O6的计算值为270.1，实测值为271.1。
步骤2：(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮(3)的合成
在-78℃下在氮气气氛下向2-溴-4-甲基吡啶(631mg，3.67mmol)在干THF(15mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5mL，在己烷中1.8M)。在将反应混合物在-78℃下搅拌45min后，逐滴添加N,3,4-三甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(910mg，3.34mmol)在干THF(5mL)中的溶液，维持温度低于-70℃。添加完成后，将反应混合物缓慢温热至室温持续3小时。将反应通过1N.HCl淬灭，通过乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出粗产物。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝30/1)进一步纯化给出呈黄色固体的所希望的产物(130mg，13％)。MS[MH]+，对于C15H14N2O5的计算值为303.0，实测值为303.0。
步骤3：(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮(RPX-TOL-1)的合成
在-5℃下在氮气气氛下向(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮(130mg，0.43mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中逐滴添加BBr3(0.25mL)。添加后，将混合物温热至室温并且然后将其在此温度下搅拌48小时。将反应混合物倒入冰水中，通过乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出粗产物。通过制备型HPLC(0.5％TFA，MeOH/H2O)纯化提供呈黄色固体的所希望的产物(10mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.49(d,J＝4.9Hz,1H),2.44(s,3H)。MS[MH]-，对于C13H10N2O5的计算值为273.1，实测值为273.1。
化合物RPX-TOL-2：根据以下程序，在六个合成步骤中由1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯制备RPX-TOL-2：
Figure BDA0002558255990000171
步骤1：2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯酚(2)的合成
将正丁基锂(4mL，10mmol)和TEDA(1.8mL，12mmol)在无水THF(10mL)中的溶液冷却-78℃。逐滴添加1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(2g，11mmol)并且将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后允许温热至室温并且搅拌10min。将反应混合物冷却至-78℃，并且缓慢逐滴添加硼酸三甲酯(3g，28mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后允许温热至室温并且搅拌20h。添加7N NH3/MeOH(4mL)，并且在真空中除去溶剂。将残余物溶解在甲酸(4mL)中并且冷却至0℃，然后添加过氧化氢(1.2mL，13mmol)，并且允许将溶液温热至室温并且搅拌2h。将产物用EtOAc(10mL x3)萃取，并且然后将合并的有机物与NaOH(10mL x 2)一起摇动。将水相用1M HCl酸化并且将产物用DCM(10mL x 3)萃取。将有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且过滤。在真空中除去溶剂并且将残余物通过硅胶色谱法(30g，在DCM中0-5％MeOH)纯化以提供呈无色油状物的2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯酚(1g，46％)。MS[MH]-，对于C8H7F3O2的计算值为191，实测值为191。
步骤2：4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(3)的合成
将2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯酚(1g，5mmol)和六亚甲基四胺(0.73g，1.6mmol)在TFA(20mL)中的溶液在回流下搅拌3h。在真空中除去混合物并且将残余物溶解在1M HCl(10mL)中。将产物用DCM(10mL x 3)萃取，将合并的有机物用盐水(20mL x 3)洗涤并且然后在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(50g，在异己烷中0-100％EtOAc)纯化以提供呈白色固体的4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(360mg，31％)。MS[MH]-，对于C9H7F3O3的计算值为219，实测值为219。
步骤3：3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(4)的合成
将4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(360mg，1.6mmol)和MeI(464mg，3.3mmol)在THF(20mL)中的溶液回流过夜。将混合物冷却至室温，并且通过水(10mL)淬灭。将混合物通过乙酸乙酯(20mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥，然后过滤，并且在真空中浓缩以提供粗产物(310mg，81％)。MS[MH]+，对于C10H9F3O3的计算值为235，实测值为235。
步骤4：(3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)(对甲苯基)甲醇(5)的合成在氮气气氛下将在THF(5mL)中的3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(310mg，1.3mmol)添加到对甲苯基溴化镁(517mg，2.6mmol)在THF(15mL)中的溶液中。添加完成后，将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(15mL)。将混合物通过乙酸乙酯(30mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝5/1)进一步纯化提供呈黄色固体的所希望的产物(260mg，60％)。MS[MH]+，对于C17H17F3O3的计算值为327，实测值为327。
步骤5：(3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)(对甲苯基)甲酮(6)的合成
将(3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)(对甲苯基)甲醇(260mg，0.80mmol)和Dess-Martin(676mg，1.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加NaHCO3(15mL)。将混合物通过乙酸乙酯(15mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥。将混合物过滤并且在真空中浓缩以提供呈黄色固体的粗产物(178mg，68％)。MS[MH]+，对于C17H15F3O3的计算值为325，实测值为325。
步骤6：(3,4-二羟基-5-(三氟甲基)苯基)(对甲苯基)甲酮(RPX-TOL-2)的合成
在-5℃下向(3,4-二羟基-5-(三氟甲基)苯基)(对甲苯基)甲酮(178mg，0.55mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加BBr3(0.2mL)。添加完成后，将反应混合物密封在管中在室温下过夜。将混合物再冷却至-5℃并且通过水(5mL)淬灭。除去剩余的DCM，将残余物通过H2O(5mL)稀释同时在室温下搅拌30min。将混合物通过乙酸乙酯(15mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥，然后过滤，并且在真空中浓缩以提供粗产物。通过制备型HPLC(0.05％TFA；ACN-H2O)进一步纯化提供所希望的产物(21mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(s,1H),7.42-7.43(m,J＝7.6Hz,3H),2.41(s,3H)。MS[MH]-，对于C15H11F3O3的计算值为294.8，实测值为294.8。
化合物RPX-TOL-3：根据以下程序，在四个合成步骤中由3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛制备RPX-TOL-3：
Figure BDA0002558255990000191
步骤1：(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)(对甲苯基)甲醇(2)的合成
在氮气气氛下将在THF(10mL)中的3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(1g，4mmol)添加到对甲苯基溴化镁(1.6g，8mmol)在THF(15mL)中的溶液中。添加完成后，将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(15mL)。将混合物通过乙酸乙酯(30mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/1)进一步纯化提供呈黄色固体的所希望的产物(650mg，48％)。MS[MH]+，对于C16H17BrO3的计算值为338，实测值为338。
步骤2：(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮(3)的合成
将(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮(650mg，1.9mmol)和Dess-Martin(1.6g，3.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加NaHCO3(15mL)。将混合物通过乙酸乙酯(30mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥。将混合物过滤并且在真空中浓缩以提供呈黄色固体的粗产物(420mg，65％)。MS[MH]+，对于C16H15BrO3的计算值为336，实测值为336。
步骤3：2,3-二甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苄腈(4)的合成
在室温下向2,3-二甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苄腈(300mg，0.90mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加CuCN(160mg，1.8mmol)。添加完成后，将反应混合物回流过夜。将混合物再冷却至室温，并且通过水(10mL)淬灭。将混合物通过乙酸乙酯(20mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥，然后过滤，并且在真空中浓缩以提供粗产物(230mg，91％)。MS[MH]+，对于C17H15NO3的计算值为282，实测值为282。
步骤4：2,3-二羟基-5-(4-甲基苯甲酰基)苄腈(RPX-TOL-3)的合成
在-5℃下向2,3-二羟基-5-(4-甲基苯甲酰基)苄腈(230mg，0.82mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(0.5mL)。添加完成后，将反应混合物密封在管中在室温下过夜。将混合物再冷却至-5℃并且通过水(10mL)淬灭。除去剩余的DCM，将残余物通过H2O(5mL)稀释同时在室温下搅拌30min。将混合物通过乙酸乙酯(15mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥，然后过滤，并且在真空中浓缩以提供粗产物。通过制备型HPLC(0.05％TFA；ACN-H2O)进一步纯化提供所希望的产物(22mg，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(s,2H),7.61(d,J＝8Hz,2H),7.46(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,3H),2.41(s,3H)。MS[MH]-，对于C15H11NO3的计算值为251.9，实测值为251.9。
化合物RPX-TOL-4：根据以下程序，在三个合成步骤中由3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛制备RPX-TOL-4：
Figure BDA0002558255990000201
步骤1：(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)(对甲苯基)甲醇(2)的合成
在氮气气氛下将在THF(10mL)中的3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(1g，4mmol)添加到对甲苯基溴化镁(1.6g，8mmol)在THF(15mL)中的溶液中。添加完成后，将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(15mL)。将混合物通过乙酸乙酯(30mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/1)进一步纯化提供呈黄色固体的所希望的产物(650mg，48％)。MS[MH]+，对于C16H17BrO3的计算值为338，实测值为338。
步骤2：(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮(3)的合成
将(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮(650mg，1.9mmol)和Dess-Martin(1.6g，3.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加NaHCO3(15mL)。将混合物通过乙酸乙酯(30mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥。将混合物过滤并且在真空中浓缩以提供呈黄色固体的粗产物(420mg，65％)。MS[MH]+，对于C16H15BrO3的计算值为336，实测值为336。
步骤3：(3-溴-4,5-二羟基苯基)(对甲苯基)甲酮(RPX-TOL-4)的合成
在-5℃下向(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮(120mg，0.36mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加BBr3(0.2mL)。添加完成后，将反应混合物密封在管中在室温下过夜。将混合物再冷却至-5℃并且通过水(5mL)淬灭。除去剩余的DCM，将残余物通过H2O(5mL)稀释同时在室温下搅拌30min。将混合物通过乙酸乙酯(15mL x 3)萃取并且通过Na2SO4干燥，然后过滤，并且在真空中浓缩以提供粗产物。通过制备型HPLC(0.05％TFA；ACN-H2O)进一步纯化提供所希望的产物(6mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),7.58(d,J＝8Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(d,J＝1.8Hz,1H),2.41(s,3H)。MS[MH]+，对于C14H11BrO3的计算值为306.7，实测值为306.7
化合物RPX-TOL-5：根据以下程序，在两个合成步骤中由3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸制备RPX-TOL-5：
Figure BDA0002558255990000211
步骤1：氮杂环丁烷-1-基(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)甲酮(2)的合成
将3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸(500mg，2.20mmol)、氮杂环丁烷(126mg，2.20mmol)、HATU(836mg，2.20mmol)、DIPEA(568mg，4.40mmol)在DCM中的溶液在室温下搅拌2h。然后通过DCM萃取，并且通过Na2SO4干燥。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/1)进一步纯化提供呈黄色固体的所希望的产物(150mg，26％)。MS[MH]+，对于C12H14N2O5的计算值为266.0，实测值为267.1。
步骤2：氮杂环丁烷-1-基(3,4-二羟基-5-硝基苯基)甲酮(RPX-TOL-5)的合成
在-5℃下向氮杂环丁烷-1-基(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)甲酮(150mg，0.56mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(1mL)。添加完成后，将反应混合物密封在管中在室温下过夜。将混合物再冷却至-5℃并且通过水(10mL)淬灭。除去剩余的DCM，将残余物通过H2O(50mL)稀释同时在室温下搅拌30min。形成固体，然后过滤并且在真空中干燥以提供粗产物。通过制备型HPLC(0.5％TFA；MeCN-H2O)进一步纯化提供所希望的产物(32mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),7.56(s,1H),7.35(s,1H),4.34(s,2H),4.03(s,2H),2.35-2.15(m,2H)。MS[MH]+，对于C10H10N2O5的计算值为238.2，实测值为238.9。
化合物RPX-TOL-6：根据以下程序，在两个合成步骤中由3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸制备RPX-TOL-6：
Figure BDA0002558255990000221
步骤1：(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(2)的合成
将3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸(300mg，1.32mmol)、吡咯烷(94mg，1.32mmol)、HATU(502mg，1.32mmol)、DIPEA(341mg，2.64mmol)在DCM中的溶液在室温下搅拌2h。然后通过DCM萃取，并且通过Na2SO4干燥。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/1)进一步纯化提供呈黄色固体的所希望的产物(200mg，54％)。MS[MH]+，对于C13H16N2O5的计算值为280.2，实测值为281.4。
步骤2：(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(RPX-TOL-6)的合成
在-5℃下向(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(200mg，0.71mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(1mL)。添加完成后，将反应混合物密封在管中在室温下过夜。将混合物再冷却至-5℃并且通过水(10mL)淬灭。除去剩余的DCM，将残余物通过H2O(50mL)稀释同时在室温下搅拌30min。形成固体，然后过滤并且在真空中干燥以提供粗产物。通过制备型HPLC(0.5％TFA；MeCN-H2O)进一步纯化提供所希望的产物(30mg，17％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),7.50(s,1H),7.24(s,1H),3.44(s,4H),1.83(s,4H)。MS[MH]+，对于C11H12N2O5的计算值为252.2，实测值为252.9。
化合物RPX-TOL-7：根据以下程序，在三个合成步骤中由3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯制备RPX-TOL-7：
Figure BDA0002558255990000231
步骤1：3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸(2)的合成
将3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，20.75mmol)和NaOH(1.66g，41.5mmol)在H2O/MeOH(V＝20mL:8mL)中的溶液在室温下搅拌3h。然后蒸发MeOH，并且将混合物用c-HCl酸化至pH＝2，过滤，用H2O洗涤，并且在真空中干燥以得到呈白色固体的产物(4.2g，89％)。MS[MH]+，对于C9H9NO6的计算值为227.1，实测值为226.2。
步骤2：(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)(哌啶-1-基)甲酮(3)的合成
将3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸(200mg，0.88mmol)、哌啶(75mg，0.88mmol)、HATU(334mg，0.88mmol)、DIPEA(227mg，1.76mmol)在DCM中的溶液在室温下搅拌2h。然后通过DCM萃取，并且通过Na2SO4干燥。通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝1/1)进一步纯化提供呈黄色固体的所希望的产物(100mg，39％)。MS[MH]+，对于C14H18N2O5的计算值为294.3，实测值为295.4。
步骤3：(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(哌啶-1-基)甲酮(RPX-TOL-7)的合成
在-5℃下向(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)(哌啶-1-基)甲酮(100mg，0.34mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(1mL)。添加完成后，将反应混合物密封在管中在室温下过夜。将混合物再冷却至-5℃并且通过水(10mL)淬灭。除去剩余的DCM，将残余物通过H2O(50mL)稀释同时在室温下搅拌30min。形成固体，然后过滤并且在真空中干燥以提供粗产物。通过制备型HPLC(0.5％TFA；MeCN-H2O)进一步纯化提供呈黄色固体的所希望的产物(30mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),7.33(s,1H),7.06(s,1H),3.44(s,2H),3.33(s,2H)1.61(d,J＝4.0Hz,2H),1.51(s,4H)。MS[MH]-，对于C12H14N2O5的计算值为266.2，实测值为264.9。
化合物RPX-TOL-8：根据以下程序，在四个合成步骤中由4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛制备RPX-TOL-8：
Figure BDA0002558255990000241
步骤1：3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(2)的合成
将4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.0g，4.55mmol)、硫酸二甲酯(1.4g，11.38mmol)和K2CO3(1.3g,9.1mmol)在丙酮(30mL)中的溶液在56℃下搅拌3h。混合物冷却后，添加冰水(50mL)，过滤，通过H2O洗涤并且在真空中干燥以提供呈黄色固体的产物(380mg，36％)。MS[MH]+，对于C10H9F3O3的计算值为234.1，实测值为235.6。
步骤2：(3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(4)的合成
在氮气气氛下向1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.0g，4.44mmol)和Mg粉末(160mg，6.66mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中添加I2(11mg，0.04mmol)，然后将反应混合物加热至40℃直到Mg粉末消失。逐滴添加在THF(3mL)中的3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(380mg，1.62mmol)。添加完成后，将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(5mL)。将混合物通过乙酸乙酯(25mL x 2)萃取并且通过Na2SO4干燥。通过柱色谱法(硅胶，EA)进一步纯化提供呈黄色固体的所希望的产物(210mg，34％)。MS[MH]+，对于C17H14F6O3的计算值为380.2，实测值为381.5。
步骤3：(3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(5)的合成
将(3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(210mg，0.55mmol)和Dess-Martin(469mg，1.11mmol)在DCM(25mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物过滤并且在真空中浓缩以提供呈黄色固体的粗产物(175mg，84％)。MS[MH]+，对于C17H12F6O3的计算值为378.2，实测值为379.1。
步骤4：(3,4-二羟基-5-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(RPX-TOL-8)的合成
在-5℃下向(3,4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(175mg，0.46mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(1mL)。添加完成后，将反应混合物密封在管中在室温下过夜。将混合物再冷却至-5℃并且通过水(10mL)淬灭。除去剩余的DCM，将残余物通过H2O(50mL)稀释同时在室温下搅拌30min。形成固体，然后过滤并且在真空中干燥以提供粗产物。通过制备型HPLC(0.5％TFA；MeCN-H2O)进一步纯化提供所希望的产物(100mg，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,2H),7.95(d,J＝4.0Hz,2H),7.89(d,J＝4.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.39(s,1H)。MS[MH]+，对于C15H8F6O3的计算值为350.2，实测值为350.7。
以类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0002558255990000251
Figure BDA0002558255990000261
Figure BDA0002558255990000271
化合物RPX-TOL-32：根据以下程序，在三个合成步骤中由2-氰基乙酸制备RPX-TOL-32：
Figure BDA0002558255990000281
步骤1. 4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)的合成
向2-氰基乙酸(417mg，4.90mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.37mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加HATU(2.23g，5.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩并且将残余物通过反相色谱法用C18柱纯化，用在水中的30％-50％乙腈(加5mM AcOH)洗脱以给出呈无色油状物的4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.6g，48％)：MS[M-H]-，对于C12H19N3O3的计算值为253.30，实测值为252.10。
步骤2.(Z)-叔丁基4-(2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸酯(3)的合成
将4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.36mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用氢化钠(97mg，2.42mmol，60％v/v分散在矿物油中)在0℃下处理30min，接着添加3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰氯(492mg，2.00mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后通过添加冰水(5mL)淬灭。用乙酸将溶液的pH值调节至6.0。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱以给出呈棕色固体的(Z)-叔丁基4-(2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸酯(0.2g，22％)：MS[M-H]-，对于C21H26N4O8的计算值为462.45，实测值为461.30；1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.81(q,J＝3.9,2.7Hz,4H),3.61-3.51(m,4H),1.46(s,9H)。
步骤3.(2Z)-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羟基-2-[(Z)-(哌嗪-1-基)羰基]丙-2-烯腈(RPX-TOL-32)的合成
在室温下将4-[(2Z)-2-氰基-2-[(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)(羟基)亚甲基]乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.65mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三溴硼烷(15mL，在二氯甲烷中1.0M)处理16h。然后将反应用冰水(10mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱：XBridge C18 OBD制备柱
Figure BDA0002558255990000292
10μm，19mm x250mm；流动相A：水(加0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在13min内20％B至70％B；检测器：254/210nm；RT：6.99min，以给出呈黄色固体的(2Z)-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羟基-2-[(Z)-(哌嗪-1-基)羰基]丙-2-烯腈(15mg，6％)：MS[M-H]-，对于C14H14N4O6的计算值为334.28，实测值为333.10；HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.53(s,1H),7.27-7.21(m,1H),3.50(t,J＝5.0Hz,4H),3.05(s,4H)。
化合物RPX-TOL-33：根据以下程序，在三个合成步骤中由2-氰基乙酸制备RPX-TOL-33：
Figure BDA0002558255990000291
步骤1. 3-(2-氰基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2)的合成
向2-氰基乙酸(1.0g，11.76mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.01g，5.88mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物中添加HATU(4.47g，11.76mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩并且将残余物通过反相色谱法用C18柱纯化，用在水中的30％-50％乙腈(加5mM AcOH)洗脱以给出呈无色固体的3-(2-氰基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.85g，60％)：MS[M+H]+，对于C11H17N3O3的计算值为239.27，实测值为240.10；HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.81(s,1H),4.69-4.53(m,1H),4.33-4.21(m,2H),3.86-3.75(m,2H),3.40(s,2H),1.45(s,9H)。
步骤2.(Z)-叔丁基3-(2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(3)的合成
将3-(2-氰基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.12g，4.68mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用氢化钠(188mg，4.68mmol，60％w/w分散在矿物油中)在0℃下处理30min。在这之后，在0℃下添加3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰氯(575mg，2.34mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后通过冰水(5mL)淬灭。用乙酸将溶液的pH值调节至6.0。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，并且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱以给出呈橙色固体的(Z)-叔丁基3-(2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(0.55g，52％)：MS[M-H]-，对于C20H24N4O8的计算值为448.43，实测值为447.30。HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(d,J＝6.9Hz,1H),4.78-4.62(m,1H),4.39-4.27(m,2H),4.14(s,3H),3.98(s,3H),3.93(dd,J＝9.6,5.2Hz,2H),1.46(s,9H)。
步骤3.(Z)-叔丁基3-(2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(RPX-TOL-33)的合成
在室温下将(Z)-叔丁基3-(2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(550mg，1.23mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用BBr3(20mL，在二氯甲烷中1.0M)处理16h。将反应倒入冰水(10mL)中并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱：XBridge C18 OBD制备柱
Figure BDA0002558255990000301
10μm，19mm x 250mm；流动相A：水(加0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在8min内5％B至25％B；检测器：254/210nm；RT：7.23min，以给出呈黄色固体的(Z)-叔丁基3-(2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(39.7mg，10％)：MS[M-H]-，对于C13H12N4O6的计算值为320.26，实测值为319.20；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.85(s,1H),7.45(s,1H),4.90-4.80(m,1H),4.56-4.50(m,2H),3.19-3.17(m,2H)。
化合物RPX-TOL-34：根据以下程序，在三个合成步骤中由氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯制备RPX-TOL-34：
Figure BDA0002558255990000311
步骤1.N-[1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.84mmol)和DIPEA(992mg，7.69mmol)在3-氧代戊腈(15mL)中的混合物放置到密封管中。将所得混合物通过微波在150℃下照射3h。将所得溶液冷却至环境温度并且在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法用C18柱纯化，用在水中的30％-50％乙腈(加5mM AcOH)洗脱以给出呈无色固体的N-[1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，72％)：MS[M-H]-，对于C11H17N3O3的计算值为239，实测值为238.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4,ppm):δ4.45-4.40(m,2H),4.30-4.20(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.88-3.85(m,1H),3.33(s,2H),1.44(s,9H)。
步骤2.(Z)-叔丁基1-(2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯(3)的合成
将N-[1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.88mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液用氢化钠(75mg，3.12mmol，60％w/w分散在矿物油中)在0℃下处理30min，接着添加3,4-二甲氧基-5-硝基苯甲酰氯(486mg，1.88mmol，在4mL THF中)。将所得混合物在环境温度下搅拌另外2小时。将反应通过水(10mL)淬灭并且用乙酸将pH值调节至6，然后用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过反相色谱法用C18柱纯化，用在水中的30％-50％乙腈(加5mM AcOH)洗脱以给出呈黄色油状物的(Z)-叔丁基1-(2-氰基-3-(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯酰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸酯(300mg，71％)：MS[M-H]-，对于C20H24N4O8的计算值为448.4，实测值为447.3；1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),4.98(s,2H),4.53(s,3H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),1.46(s,9H)。
步骤3.Z)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯腈三氟乙酸盐(RPX-TOL-34)的合成
将N-[1-[(2Z)-2-氰基-2-[(3,4-二甲氧基-5-硝基苯基)(羟基)亚甲基]乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.58mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用BBr3(10mL，在二氯甲烷中1M)在环境温度下处理16h。将所得混合物倒入冰水(10mL)中并且用乙酸乙酯(4x 30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并且将残余物用以下条件纯化：柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19x 250mm，5um；流动相A：水(加0.05％TFA)；流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在9min内13％B至30％B；检测器：254/210nm；RT：7.15min，以给出呈灰白色固体的(Z)-2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-3-羟基丙烯腈三氟乙酸盐(11.8mg，6％)：MS[M-H]-，对于C13H12N4O6的计算值为320.2，实测值为319.2；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.90-7.90(m,4H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.37-4.23(s,2H),4.10-3.88(m,3H)；FNMR(282MHz,DMSO-d6，ppm):δ-73.434。
FTO抑制测定(酶抑制)。测量本文公开的化合物在FTO催化的脱甲基反应中的抑制活性(US 2014/0148383A1)。在100μl含有50mM HEPES缓冲剂(pH 7.5)、100μM a-KG、100μM(NH4)2Fe(SO4)2、0.5mM L-抗坏血酸、50μg/ml BSA、0.5μM含m6A(5’-ATTGTCA(m6A)CAGCAGA-3’)的ssDNA、0.1μM FTO蛋白的反应体系中测量FTO催化的脱甲基活性。将反应体系在37℃下孵育2h，并且通过加热至95℃持续5分钟而终止。通过核酸酶P1(Sigma)和碱性磷酸酶(Takara)将ssDNA消化。通过LC-MS/MS分析m6A和游离A的浓度。恩他卡朋对FTO的IC50实测值为约3μM。下表1中的化合物始终具有活性，并且IC50小于10μM。
COMT抑制测定。在反应动力学模型中测量化合物对COMT的抑制。将测试化合物用测定缓冲剂稀释至所希望的浓度。将COMT酶也用测定缓冲剂稀释。然后将5μL稀释的测试制品、5μL稀释的COMT和5μL七叶内酯添加到板中并且在37℃下孵育5min，用TopSeal-A 384透明胶(PE)密封。然后将5μL AdoMet添加到板中。反应体系含有1U COMT酶、测试化合物、4μM七叶内酯、0.6mM AdoMet、50mM K3PO4、和10mM MgCl2。使用动力学模型(在360nm处激发以及在460nm处发射)读板。从斜率计算抑制。
表1：代表性化合物对FTO和COMT的示例性IC50数据
Figure BDA0002558255990000331
Figure BDA0002558255990000341
ND：未确定。
如上表1所示，本文公开的化合物显示出更好的抑制FTO的功效。特别地，本文公开的化合物(其中R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成环)显示出对FTO和COMT更好的双重抑制。
有趣的是，注意到如下表2所示，化合物RPX-TOL-32、RPX-TOL-33和RPX-TOL-34显示出对COMT更好的活性(但对FTO不是)。
表2：抑制COMT但不抑制FTO的化合物
Figure BDA0002558255990000342
Figure BDA0002558255990000351
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变将为本领域技术人员知晓，并且应包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。将本文引用的所有出版物、专利、和专利申请(包括其中的引用)出于所有目的通过援引方式以其全文特此结合。

Claims (27)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0002558255980000011
或其立体异构体、其氢化物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地是H或-C1-4烷基；
R3是选自-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-C(＝O)CF3、-SO2CF3、-SO2CF2、-COOR、和卤素的吸电子基团；
R4是选自直接键、-(CR7R8)n-、-O-、-NR7-、-S-的连接基团，其中R7和R8各自独立地是氢、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且其中n是1至10的整数；
R5是氢、R9、-OR9、或-NR9R10，其中R9和R10各自独立地是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、C-连接的杂环基、芳基、或C-连接的杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、C-连接的杂环基、芳基或C-连接的杂芳基各自独立地任选地被至少一个取代基R11取代，其中任选地，两个相邻的取代基R11与它们所附接的原子一起可以形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子；
可替代地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代；
R11和R12可以相同或不同，各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR13、-SO2R13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13R14、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、或-NR13SO2R14；
其中R13、R14和R15各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
条件是所述化合物不是(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(对甲苯基)甲酮、(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲酮、(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮、或1-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基乙酮。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2两者都是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是-NO2、-CN、-CF3、或卤素。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是直接键或-(CR7R8)n-、-O-、-NR7-、-S-，其中R7和R8各自独立地是氢、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且其中n是1至10的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是-CH2-。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是环烷基、C-连接的杂环基、芳基、或C-连接的杂芳基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R5是
a)选自单环C3-12环烷基、螺C5-12双环烷基、桥接C7-12双环烷基、和桥接C7-12三环烷基的环烷基；
b)选自如本文所定义的那些的C-连接的杂环基；
c)选自苯基和萘基的芳基；
d)选自如本文所定义的那些的C-连接的杂芳基，
它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5是单环C3-8环烷基、或桥接C7-12三环烷基、选自吡啶基和嘧啶基的C-连接的杂芳基、或苯基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的化合物，其中R11选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NO2、氧代、-OR13，其中R13是氢或-C1-4烷基。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是-NR9R10，其中R9和R10是如针对式I所定义的。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的3、4、5、6、7或8元饱和环，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、或氮杂环辛烷基环；优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、或哌啶基环。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3、4、5、6、7或8元饱和环，所述环包含1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成螺氮杂C5-12双环烷基环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的螺氮杂C5-12双环烷基环，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、或8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基环。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成螺氮杂C5-12双环烷基环，所述环包含1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、或2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基环。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成桥接C7-12双环烷基环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代。
21.根据权利要求11、12、14、15、16、18和20中任一项所述的化合物，其中R12是氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或-COR13，其中R13是C1-6烷基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含0个另外的杂原子的桥接C7-12双环烷基环。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基或2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基环。
24.根据权利要求1所述的化合物，其选自
Figure FDA0002558255980000041
Figure FDA0002558255980000051
25.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-24中任一项所述的化合物、或其立体异构体、其氢化物、其前药、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，任选地与一种或多种不同药剂组合，所述药剂例如用于降低食物摄取或食欲，抑制体重增加，促进体重减轻，降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化，或治疗肥胖症或肥胖症相关性疾病。
26.一种对于受试者用于控制食欲和/或降低食物摄取，用于降低体重增加和/或促进体重减轻，用于降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关性疾病的方法，其包括向有此需要的所述受试者给予药学上有效量的根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其立体异构体、其氢化物、其前药、或其药学上可接受的盐，任选地与一种或多种不同药剂的组合，以及药学上可接受的赋形剂，所述药剂例如用于降低食物摄取或食欲，抑制体重增加，促进体重减轻，降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述肥胖症相关性疾病是糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高脂血症，冠心病，动脉粥样硬化，高血压，心血管或脑血管疾病，肝、肾或甲状腺疾病。
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