CN105339351B - 精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途 - Google Patents

精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

Description

精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途
相关申请
本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/781,051和2013年9月10日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/876,034的优先权，将其全部内容通过引用结合在此。
背景技术
基因表达的表观遗传调节是蛋白质产生和细胞分化的一个重要生物决定因素并且在许多人类疾病中发挥重要的致病作用。
表观遗传调节涉及可遗传修饰遗传物质而不改变该遗传物质的核苷酸序列。典型地，通过对DNA和蛋白质(例如，组蛋白)进行选择性的且可逆的修饰(例如，甲基化)来介导表观遗传调节，该修饰控制染色质的转录活性态与非转录活性态之间的构象转变。这些共价修饰可以通过酶如甲基转移酶(例如，精氨酸甲基转移酶)来控制，许多这些酶是与可以引起人类疾病的特定遗传改变相关联的。
疾病相关染色质修饰酶(例如，精氨酸甲基转移酶)在以下疾病中发挥一定作用，如增殖性病症、自身免疫性病症、肌肉病症、血管病症、代谢性病症以及神经病症。因此，存在对开发能够抑制精氨酸甲基转移酶的活性的小分子的需要。
具体实施方式
精氨酸甲基转移酶是对于在各种不同生物过程管理中发挥给定作用的调节的有吸引力的靶标。现在已经发现在此描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物作为精氨酸甲基转移酶的抑制剂是有效的。此类化合物具有通式(I)：
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Z、L1、RW、R3以及Rx如在此所定义。
在一些实施例中，提供了药物组合物，这些药物组合物包括一种在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中，在此描述的化合物抑制精氨酸甲基转移酶(RMT)(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)的活性。在某些实施例中，提供了抑制一种精氨酸甲基转移酶的方法，这些方法包括使该精氨酸甲基转移酶与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。该RMT可以是纯化的或粗制的，并且可以存在于细胞、组织或受试者中。因此，此类方法涵盖在体外和在体内这两种情况下抑制RMT活性。在某些实施例中，该RMT是野生型。在某些实施例中，该RMT被过表达。在某些实施例中，该RMT是一个突变体。在某些实施例中，该RMT在一种细胞中。在一些实施例中，该RMT在受试者体内以正常水平被表达，但是该受试者将受益于RMT抑制(例如，因为该受试者在RMT底物中具有一个或多个突变，导致伴随正常水平的RMT该底物的甲基化的增加)。在一些实施例中，该RMT存在于已知或被鉴定为具有异常RMT活性(例如，过表达)的受试者中。
在某些实施例中，提供了调节一种细胞中的基因表达的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，细胞存在于一种动物(例如人)中。
在某些实施例中，提供了调节一种细胞中的转录的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞存在于一种动物(例如人)中。
在一些实施例中，提供了治疗一种RMT介导的病症(例如，PRMT1-、PRMT3-、CARM1-、PRMT6-或PRMT8-介导的病症)的方法，这些方法包括向遭受一种RMT介导的病症的受试者给予有效量的在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施例中，该RMT介导的病症是一种增殖性病症。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗癌症是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌或白血病是有用的。在某些实施例中，该RMT介导的病症是一种肌肉病症。在某些实施例中，该RMT介导的病症是一种自身免疫性病症。在某些实施例中，该RMT介导的病症是一种神经病症。在某些实施例中，该RMT介导的病症是一种血管病症。在某些实施例中，该RMT介导的病症是一种代谢性病症。
在此描述的化合物还对生物和病理现象中的精氨酸甲基转移酶研究、由精氨酸甲基转移酶介导的细胞内信号转导途径的研究以及新型RMT抑制剂的比较评价是有用的。
本申请涉及不同授权的专利、出版的专利申请、期刊文章以及其他出版物，所有这些参考文献均通过引用结合在此。
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据元素周期表，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，内页(inside cover)鉴定化学元素，并且特定官能团一般如在其中所描述的那样定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性被描述于托马斯索雷尔(Thomas Sorrell)，有机化学(OrganicChemistry)，大学科学课本(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)和马驰(March)，马驰的高等有机化学(March’s Advanced OrganicChemistry)，第5版，约翰威立父子公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约，2001；拉罗克(Larock)，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版公司(VCHPublishers，Inc.)，纽约，1989；以及卡拉瑟斯(Carruthers)，一些有机合成的现代方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)，第3版，剑桥大学出版社(CambridgeUniversity Press)，剑桥，1987中。
在此描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以呈不同异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，在此描述的这些化合物可以是呈一种单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以是呈立体异构体的一种混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离出异构体，这些方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)和形成并结晶手性盐；或可以通过不对称合成来制备优选的异构体。参见，例如杰奎斯(Jacques)等人，对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates andResolutions)(威立出版社(Wiley Interscience)，纽约，1981)；威伦(Wilen)等人，四面体(Tetrahedron)33:2725(1977)；埃利尔(Eliel)，碳化合物的立体化学(Stereochemistryof Carbon Compounds)(麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill)，纽约，1962)；以及威伦，拆分剂表和光学拆分(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(埃利尔E.L.(E.L.Eliel)编著，圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press)，圣母大学(Notre Dame)，1972年)。本披露另外地涵盖呈基本上不含有其他异构体的单独异构体形式，并且可替代地呈不同异构体的混合物形式的在此描述的化合物。
应该理解的是，本发明的这些化合物可以被描绘为不同互变异构体。还应该理解的是，当化合物具有互变异构体形式时，所有互变异构体形式均被意图包括在本发明的范围内，并且在此描述的任何化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
除非另外说明，否则在此描绘的结构还意指包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代、19F被18F替代、或一个碳被一个13C-富集的或14C-富集的碳替代之外具有本发明结构的化合物处于本披露的范围内。此类化合物对例如作为生物测定中的分析工具或探针是有用的。
当列举一个数值范围时，意图涵盖该范围内的每个数值和子范围。例如，“C1-6烷基”意图涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5以及C5-6烷基。
“基团(radical)”是指在具体基上的附着点。基团包括具体基的二价基团。
“烷基”是指具有从1到20个碳原子的一种直链或支链饱和烃基(“C1-20烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有2到6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)以及正己基(C6)。烷基基团的另外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。在某些实施例中，烷基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的烷基”)。在某些实施例中，该烷基基团是未取代的C1-10烷基(例如，-CH3)。在某些实施例中，该烷基基团是取代的C1-10烷基。
在一些实施例中，烷基基团是被一个或多个卤素取代。“全卤烷基”是如在此所定义的一种取代烷基基团，其中所有氢原子均是独立地被一种卤素例如氟、溴、氯或碘替代。在一些实施例中，该烷基部分具有1到8个碳原子(“C1-8全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到6个碳原子(“C1-6全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到4个碳原子(“C1-4全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到3个碳原子(“C1-3全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到2个碳原子(“C1-2全卤烷基”)。在一些实施例中，所有氢原子均被氟替代。在一些实施例中，所有氢原子均被氯替代。全卤烷基基团的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
“烯基”是指具有从2到20个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)以及可任选地一个或多个三键(例如，1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基(“C2-20烯基”)。在某些实施例中，烯基不包括三键。在一些实施例中，烯基基团具有2到10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。该一个或多个碳-碳双键可以是在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括前面提到的C2-4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。在某些实施例中，烯基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的烯基”)。在某些实施例中，该烯基基团是未取代的C2-10烯基。在某些实施例中，该烯基基团是取代的C2-10烯基。
“炔基”是指具有从2到20个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个三键)以及可任选地一个或多个双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基(“C2-20炔基”)。在某些实施例中，炔基不包括双键。在一些实施例中，炔基基团具有2到10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。该一个或多个碳-碳三键可以是在内部(如在2-丁炔基中)或末端(如在1-丁炔基中)。C2-4炔基基团的实例包括，但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6炔基基团的实例包括前面提到的C2-4炔基基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。在某些实施例中，炔基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的炔基”)。在某些实施例中，该炔基基团是未取代的C2-10炔基。在某些实施例中，该炔基基团是取代的C2-10炔基。
“稠合”或“邻位稠合”在此可互换地使用，并且是指具有共有的两个原子和一个键的两个环，例如，
“桥接”是指含有以下各项的一种环系统：(1)连接相同环的两个或更多个非相邻位置的桥头原子或原子的基团；或(2)连接一种环系统的不同环的两个或更多个位置并且因而不形成一种邻位稠合的环的桥头原子或原子的基团，例如，
“螺接”或“螺接稠合”是指连接到一种碳环或杂环的环系统的相同原子上(孪位附接)因而形成一个环的原子的基团，例如，
还涵盖了在一个桥头原子处的螺接-稠合。
“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C3-14碳环基”)并且在该非芳香族环系统中不具有杂原子。在某些实施例中，碳环基基团是指具有从3到10个环碳原子的非芳香族环状烃基(“C3-10碳环基”)并且在该非芳香族环系统中不具有杂原子。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或是一种稠合的、桥接的或螺接稠合的环系统，如一个双环系统(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续指示该碳环系统中的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C3-10碳环基。
在一些实施例中，“碳环基”是具有从3到14个环碳原子的一种单环饱和的碳环基基团(“C3-14环烷基”)。在一些实施例中，“碳环基”是具有从3到10个环碳原子的一种单环饱和的碳环基基团(“C3-10环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3到6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有5到6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基基团的实例包括前面提到的C5-6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基基团的实例包括前面提到的C3-6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。在某些实施例中，环烷基基团的每个例子独立地是未取代的(一种“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的环烷基”)。在某些实施例中，该环烷基基团是未取代的C3-10环烷基。在某些实施例中，该环烷基基团是取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1到4个环杂原子的3元到14元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在某些实施例中，杂环基或杂环是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，当化合价容许时附接点可以是一个碳或氮原子。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或一种稠合的、桥接的或螺接稠合的环系统，如一个双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基或杂环基环上，或者其中如上所定义的杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该杂环基环系统中的环成员的数目。在某些实施例中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。在某些实施例中，该杂环基基团是未取代的3-10元杂环基。在某些实施例中，该杂环基基团是取代的3-10元杂环基。
在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种5-10元非芳香族环系统，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种5-6元非芳香族环系统，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1个环杂原子，该环杂原子选自氮、氧和硫。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于吖丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)和环硫乙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三嗪烷基(triazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指具有6-14个环碳原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如，具有在一个环状阵列中共享的6、10或14个π电子)并且在该芳香族环系统中不存在杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施例中，芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的该芳基环被一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环系统，其中附接的基团或附接点是在该芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数目继续指示该芳基环系统中的碳原子的数目。在某些实施例中，芳基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的芳基”)。在某些实施例中，该芳基基团是未取代的C6-14芳基。在某些实施例中，该芳基基团是取代的C6-14芳基。
“杂芳基”是指具有环碳原子的5-14元单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如，具有在一个环状阵列中共享的6或10个π电子)并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在某些实施例中，杂芳基是指具有环碳原子的一种5-10元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，当化合价容许时附接点可以是一个碳或氮原子。杂芳基双环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的该杂芳基环被一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环系统，其中附接点是在该杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该杂芳基环系统中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上所定义的该杂芳基环被一个或多个芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该稠合的(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。其中一个环不含有杂原子的双环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，附接点可以在任一环上，例如带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。
在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-14元芳香族环系统并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-10元芳香族环系统并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-8元芳香族环系统并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-6元芳香族环系统并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1-3个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1-2个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1个环杂原子，该环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，杂芳基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施例中，该杂芳基基团是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施例中，该杂芳基基团是取代的5-14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于三唑基、噁二唑啉基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于四唑基。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括，但不限于吡啶基。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括，但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3个或4个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括，但不限于对应地三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括，但不限于氮杂革基(azepinyl)、氧杂革基和硫杂革基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括，但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基以及喹唑啉基。示例性5,6-双环杂芳基基团包括，但不限于以下化学式中的任一个：
以及
在这些单环或双环杂芳基基团的任一者中，当化合价容许时附着点可以是任何碳或氮原子。
“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的一种基团。术语“部分不饱和的”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并非意图包括如在此所定义的芳香族基团(例如，芳基或杂芳基基团)。同样，“饱和的”是指不含有一个双键或三键，即全部含有单键的一种基团。
在一些实施例中，如在此所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基基团是可任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”，无论前面是否加了术语“可任选”，都意指存在于一个基团上的至少一个氢原子(例如，一个碳或氮原子)被一个可容许的取代基替代，例如当取代时产生一种稳定化合物的一个取代基，该稳定化合物例如是如通过重排、环化、消除或其他反应不会自发经历转化的一种化合物。除非另外指出，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有一个取代基，并且当取代任何给定结构中的多于一个位置时，该取代基在每个位置上是相同或不同的。术语“取代的”期望包括被有机化合物的所有可容许的取代基取代，这些取代基包括引起一种稳定化合物形成的在此描述的任何取代基。本披露涵盖任何和所有此类组合以便实现一种稳定化合物。出于本披露的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或满足这些杂原子的化合价并且引起一个稳定部分形成的如在此所描述的任何适合的取代基。
示例性碳原子取代基包括，但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或一个碳原子上的两个孪位氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替代；
Raa的每个例子是独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Raa基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个例子独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Rbb基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个例子独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Rcc基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个例子独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位Rdd取代基可以被连接以形成＝O或＝S；
Ree的每个例子独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基以及3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个例子独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基以及5-10元杂芳基，或两个Rff基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个例子独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2,-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可以被连接以形成＝O或＝S；其中X-是反离子。
“反离子”或“阴离子反离子”是与一个阳离子季氨基基团缔合以便维持电中性的一种带负电的基团。示例性反离子包括卤化物离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、10-樟脑磺酸酯、萘-2-磺酸酯、萘-1-磺酸-5-磺酸酯、乙-1-磺酸-2-磺酸酯等)以及羧酸根离子(例如，醋酸酯、乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯、甘油酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、乙醇酸酯等)。
“卤”或“卤素”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。
当化合价容许时，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或附接到一个氮原子上的两个Rcc基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
在某些实施例中，存在于一个氮原子上的取代基是一种氮保护基团(又称为一种氨基保护基团)。氮保护基团包括，但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如在此所定义。氮保护基团是本领域中众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，格林T.W.(T.W.Greene)和武特P.G.M.(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威立父子公司，1999中的那些氮保护基团，该参考文献通过引用结合在此。
酰胺氮保护基团(例如，-C(＝O)Raa)包括，但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸、邻硝基苯甲酰胺以及邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氨基甲酸酯氮保护基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括，但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴代)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-吡啶基和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对-甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯代-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼烷基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸苯酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(对’-甲氧基苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对-(苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯以及2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
磺酰胺氮保护基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括，但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺以及苯酰基磺酰胺。
其他氮保护基团包括，但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯代-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲胺、N-苯亚甲胺、N-对甲氧基苯亚甲胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-异亚丙二胺、N-对硝基苯亚甲胺、N-亚水杨酸基胺、N-5-氯亚水杨酸基胺、N-(5-氯代-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、N-环亚己胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺以及3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。
在某些实施例中，存在于一个氧原子上的取代基是一种氧保护基团(又称为一种羟基保护基团)。氧保护基团包括，但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2以及-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如在此所定义。氧保护基团是本领域中众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基团，格林T.W.和武特P.G.M.，第3版，约翰威立国际出版公司，1999中的那些氧保护基团，该参考文献通过引用结合在此。
示例性氧保护基团包括，但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯代-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuranyl)、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化基、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代乙缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯(mesitoate))、碳酸叔丁酯(BOC)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、对-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate)(甲磺酸酯(mesylate))、苄基磺酸酯以及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施例中，存在于一个硫原子上的取代基是一种硫保护基团(又称为一种巯基保护基团)。硫保护基团包括，但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2以及-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如在此所定义。硫保护基团是本领域中众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基团，格林T.W.和武特P.G.M.，第3版，约翰威立国际出版公司，1999中的那些硫保护基团，该参考文献通过引用结合在此。
这些和其他示例性取代基被更详细地描述于详细说明、实例和权利要求书中。本披露并非意图通过以上示例性取代基列表以任何方式进行限制。
“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和其他动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。例如，伯格尔(Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，66:1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐。在此描述的这些化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是用以下酸形成的具有氨基基团的盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸；有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域中所使用的其他方法如离子交换形成的具有氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括当适当时季盐。
向其给予的“受试者”期望包括，但不限于人(例如，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他非人动物，例如，非人哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；商业上重要的哺乳动物如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)、禽类(例如，商业上重要的禽类如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)、啮齿动物(例如，大鼠和/或小鼠)、爬行动物、两栖动物以及鱼类。在某些实施例中，该非人动物是一种哺乳动物。该非人动物可以是在任何发育阶段的雄性或雌性动物。非人动物可以是一种转基因动物。
“病状”、“疾病”和“病症”在此可互换地使用。
“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”涵盖当受试者正遭受一种病状时发生的减小该病状的严重性或推延或减缓该病状进展的一种动作(“治疗性治疗”)。“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”还涵盖在受试者开始遭受该病状之前发生并且抑制或减小该病状的严重性的一种动作(“预防性治疗”)。
一种化合物的“有效量”是指足以引发希望的生物反应，例如治疗该病状的量。如将通过本领域技术人员所了解，在此描述的一种化合物的该有效量可以取决于像希望的生物终点、该化合物的药物代谢动力学、被治疗的该病状、给予模式以及该受试者的年龄和健康状况这样的因素而改变。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
一种化合物的“治疗有效量”是足以提供治疗一种病状的治疗性益处或使与该病状相关联的一种或多种症状延迟或最小化的量。一种化合物的治疗有效量意指提供治疗该病状的治疗性益处的单独地或与其他疗法组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改进总体疗法、减少或避免该病状的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
一种化合物的“预防有效量”是指足以预防一种病状或与该病状相关联的一种或多种症状或预防其复发的量。一种化合物的预防有效量意指提供预防该病状的预防性益处的单独地或与其他药剂组合的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改进总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
如在此所使用，术语“甲基转移酶”表示能够将一个甲基基团从一个供体分子转移到一个受体分子上的转移酶类别的酶，该受体分子例如蛋白质的氨基酸残基或DNA分子的核碱基。甲基转移酶典型地使用结合到S-腺苷甲硫氨酸(SAM)中的硫上的一个反应性甲基基团作为该甲基供体。在一些实施例中，在此描述的甲基转移酶是一种蛋白质甲基转移酶。在一些实施例中，在此描述的甲基转移酶是一种组蛋白甲基转移酶。组蛋白甲基转移酶(HMT)是催化一个或多个甲基基团转移到组蛋白蛋白质的赖氨酸和精氨酸残基上的组蛋白修饰酶(包括组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶和组蛋白-精氨酸N-甲基转移酶)。在某些实施例中，在此描述的甲基转移酶是一种组蛋白-精氨酸N-甲基转移酶。
通常如上所描述，在此提供了可用作精氨酸甲基转移酶(RMT)抑制剂的化合物。在一些实施例中，本披露提供了一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是N，Z是NR4，并且Y是CR5；或
X是NR4，Z是N，并且Y是CR5；或
X是CR5，Z是NR4，并且Y是N；或
X是CR5，Z是N，并且Y是NR4；
Rx是可任选取代的C1-4烷基或可任选取代的C3-4环烷基；
L1是一个键、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-，或可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中该烃链的一个或多个亚甲基单位可任选地并且独立地被-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-或-SO2N(RB)-替换；
每个RA独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、当附接到氧原子时的氧保护基团以及当附接到硫原子时的硫保护基团；
每个RB独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基以及氮保护基团，或同一氮原子上的RB和RW可以与中间氮一起形成一个可任选取代的杂环；
RW是氢、卤素、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当L1是一个键时，RW不是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；
R3是氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
R4是氢、可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C2-6烯基、可任选取代的C2-6炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基；或可任选取代的C1-4烷基-Cy；
Cy是可任选取代的C3-7环烷基、可任选取代的4元到7元杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；并且
R5是氢、卤、-CN、可任选取代的C1-4烷基或可任选取代的C3-4环烷基。
在某些实施例中，R4是氢、可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C2-6烯基、可任选取代的C2-6炔基、可任选取代的C3-7环烷基、可任选取代的4元到7元杂环基；或可任选取代的C1-4烷基-Cy。
在某些实施例中，当L1是一个键时，则RW不是氢。在某些实施例中，当L1是一个键时，RW不是氢、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。
然而，在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢、卤素或可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢、卤素或可任选取代的C1-6烷基，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4，其中R4是可任选取代的碳环基或可任选取代的杂环基，并且在此类情况下R4也被称为环A。
通常如在此所描述，RW也可以被称为环A，其中环A是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当L1是一个键时，RW不是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。当RW被描述为一个环状部分时，RW和环A因此在此可互换地使用。此外，如上所述，在某些实施例中，当R4涵盖可任选取代的碳环基或可任选取代的杂环基基团时，环A和R4在此可互换地使用。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(II)：
或其药学上可接受的盐，其中RW、L1、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。在某些实施例中，L1是可任选取代的C2-6亚烷基、可任选取代的C2-6亚烯基或可任选取代的C2-6亚炔基链，并且RW是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(III)：
或其药学上可接受的盐，其中RW、L1、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。在某些实施例中，L1是可任选取代的C2-6亚烷基、可任选取代的C2-6亚烯基或可任选取代的C2-6亚炔基链，并且RW是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(IV)：
或其药学上可接受的盐，其中RW、L1、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。在某些实施例中，L1是可任选取代的C2-6亚烷基、可任选取代的C2-6亚烯基或可任选取代的C2-6亚炔基链，并且RW是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(V)：
或其药学上可接受的盐，其中RW、L1、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。在某些实施例中，L1是可任选取代的C2-6亚烷基、可任选取代的C2-6亚烯基或可任选取代的C2-6亚炔基链，并且RW是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R4是可任选取代的碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环杂环基)。
在某些实施例中，当R4是环A时，其中环A是可任选取代的碳环基或可任选取代的杂环基，一种提供的化合物具有化学式(XII-a5)：
或其药学上可接受的盐，其中RW、L1、R3、R5、Rx以及环A如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢、卤素或可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。在某些实施例中，环A是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI)：
或其药学上可接受的盐，其中L1、环A、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。在某些实施例中，L1是可任选取代的C2-6亚烷基、可任选取代的C2-6亚烯基或可任选取代的C2-6亚炔基链，并且环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-a)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-b)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-c)或(VI-c')：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-d)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、RB、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-e)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、RB、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-f)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-g)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、RB、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-h)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、RB、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-i)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述，并且p是1、2、3、4、5或6。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。在某些实施例中，p是1、2或3。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-j)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-k)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、RB、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
在某些实施例中，一种提供的化合物具有化学式(VI-l)：
或其药学上可接受的盐，其中环A、RB、R3、R4、R5以及Rx如在此所描述。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R3是氢或C1-4烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，X是N，Z是NR4，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是NR4，Z是N，并且Y是CR5。在某些实施例中，X是CR5，Z是NR4，并且Y是N。在某些实施例中，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4。在某些实施例中，R4是氢或可任选取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的C3-6碳环基或可任选取代的5-6元杂环基。在某些实施例中，环A(RW的一个亚组)是可任选取代的双环碳环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环碳环基)或可任选取代的双环杂环基(例如，可任选取代的螺接稠合的双环的杂环基)。
通常如上所定义，L1是一个键、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-，或可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中该烃链的一个或多个亚甲基单位可任选地并且独立地被-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-或-SO2N(RB)-替换。在一些实施例中，L1是一个键。在一些实施例中，L1是-O-、-N(RB)-、-S-。在一些实施例中，L1是-O-。在一些实施例中，L1是-N(RB)-。在一些实施例中，L1是-NH-。在一些实施例中，L1是-C(O)-。在一些实施例中，L1是-C(O)N(RB)-或-NRBC(O)-。在一些实施例中，L1是-C(O)NH-。在一些实施例中，L1是-NHC(O)-。在一些实施例中，L1是-N(RB)SO2-或-SO2N(RB)-。在一些实施例中，L1是-NHSO2-。在一些实施例中，L1是-SO2NH-。
在一些实施例中，L1是可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中该烃链的一个或多个亚甲基单位可任选地并且独立地被-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-或-SO2N(RB)-替换。在一些实施例中，L1是可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，L1是可任选取代的C1-6亚烷基链。在一些实施例中，L1是未取代的C1-6亚烷基链。在一些实施例中，L1是可任选取代的C2-6亚烯基链。在一些实施例中，L1是未取代的C2-6亚烯基链。在一些实施例中，L1是-CH＝CH-。在一些实施例中，L1是可任选取代的C2-6亚炔基链。在一些实施例中，L1是未取代的C2-6亚炔基链。在一些实施例中，L1是-C≡C-。在一些实施例中，L1是可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中该烃链的一个亚甲基单位可任选地并且独立地被-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-或-SO2N(RB)-替换。在一些实施例中，L1是可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中该烃链的两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-或-SO2N(RB)-替换。在一些实施例中，L1是可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中该烃链的三个亚甲基单位可任选地并且独立地被-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(＝NRB)-、-C(＝NNRB)-、-C(＝NORA)-、-C(＝NRB)N(RB)-、-NRBC(＝NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-或-SO2N(RB)-替换。在一些实施例中，L1是可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中该烃链的一个或多个亚甲基单位可任选地并且独立地被-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-SO2-、-N(RB)SO2-或-SO2N(RB)-替换。在一些实施例中，L1是-CH2O-或-OCH2-。
通常如上所定义，RW是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当L1是一个键时，RW不是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，当L1是一个键时，则RW不是氢。在一些实施例中，当L1是一个键时，RW不是氢、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，L1是一个键，并且RW是氢、卤素或可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢、卤素或可任选取代的C1-6烷基，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4，并且R4是可任选取代的碳环基或可任选取代的杂环基(在此类情况下R4也可以被称为环A)。
在一些实施例中，RW是氢。
在一些实施例中，RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。
在一些实施例中，RW是可任选取代的C1-6烷基。在一些实施例中，RW是未取代的C1-6烷基。在一些实施例中，RW是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施例中，RW是异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施例中，RW是可任选取代的C2-6烯基。在一些实施例中，RW是C2-6炔基。
在一些实施例中，RW是可任选取代的碳环基。在一些实施例中，RW是可任选取代的C3-6碳环基。在一些实施例中，RW是未取代的环丙基。在一些实施例中，RW是取代的环丙基。在一些实施例中，RW是未取代的环丁基。在一些实施例中，RW是取代的环丁基。在一些实施例中，RW是未取代的环戊基。在一些实施例中，RW是取代的环戊基。在一些实施例中，RW是未取代的环己基。在一些实施例中，RW是取代的环己基。在一些实施例中，RW是可任选取代的环戊烯基或可任选取代的环己烯基。
在一些实施例中，RW是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，RW是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的4元到7元杂环基环。在一些实施例中，RW是氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基。在一些实施例中，RW是可任选取代的四氢呋喃基、可任选取代的吡咯烷基、可任选取代的二氢吡咯基或可任选取代的吡咯基-2,5-二酮。在一些实施例中，RW是可任选取代的哌啶基、可任选取代的四氢吡喃基、可任选取代的二氢吡喃基、可任选取代的二氢吡啶基以及可任选取代的硫杂环己烷基。在某些实施例中，RW是可任选取代的哌啶基。在一些实施例中，RW是可任选取代的哌嗪基、可任选取代的吗啉基、可任选取代的二硫杂环己烷基以及可任选取代的二氧杂环己烷基。在一些实施例中，RW是稠合到C6芳基环上的5元或6元杂环基基团。在一些实施例中，RW是可任选取代的二氢吲哚基、可任选取代的异二氢吲哚基、可任选取代的二氢苯并呋喃基、可任选取代的二氢苯并噻吩基或可任选取代的苯并噁唑啉酮基。在一些实施例中，RW是可任选取代的四氢喹啉基或可任选取代的四氢异喹啉基。
在一些实施例中，RW是可任选取代的芳基。在一些实施例中，RW是可任选取代的苯基。在一些实施例中，RW是未取代的苯基。在一些实施例中，RW是取代的苯基。在一些实施例中，RW是单取代的苯基。在一些实施例中，RW是二取代的苯基。在一些实施例中，RW是三取代的苯基。在一些实施例中，RW是可任选取代的萘基。在一些实施例中，RW是未取代的萘基。
在一些实施例中，RW是可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到10元杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到8元杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的8元到10元双环杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元到10元双环杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的10元双环杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的10元双环杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的10元双环杂芳基。在一些实施例中，RW是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的10元双环杂芳基。
在一些实施例中，RW是取代的或未取代的吡咯基、或取代的或未取代的呋喃基、或取代的或未取代的噻吩基、或取代的或未取代的咪唑基、或取代的或未取代的吡唑基、或取代的或未取代的噁唑基、或取代的或未取代的噻唑基、或取代的或未取代的异噻唑基、或取代的或未取代的三唑基、或取代的或未取代的噻二唑基、或取代的或未取代的噻二唑基、或取代的或未取代的四唑基、或取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的嘧啶基、或取代的或未取代的吡嗪基、或取代的或未取代的哒嗪基、或取代的或未取代的三嗪基、或取代的或未取代的吲哚基、或取代的或未取代的异吲哚基、或取代的或未取代的吲唑基、或取代的或未取代的苯并三唑基、或取代的或未取代的苯并苯硫基、或取代的或未取代的异苯并苯硫基、或取代的或未取代的苯并呋喃基、或取代的或未取代的苯并异呋喃基、或取代的或未取代的苯并咪唑基、或取代的或未取代的苯并噁唑基、或取代的或未取代的苯并噁二唑基、或取代的或未取代的苯并异噁唑基、或取代的或未取代的苯并噻唑基、或取代的或未取代的苯并异噻唑基、或取代的或未取代的苯并噻二唑基、或取代的或未取代的吲哚嗪基、或取代的或未取代的嘌呤基、或取代的或未取代的吡咯并吡啶基、或取代的或未取代的三唑并吡啶基、或取代的或未取代的萘啶基、或取代的或未取代的蝶啶基、或取代的或未取代的喹啉基、或取代的或未取代的异喹啉基、或取代的或未取代的噌啉基、或取代的或未取代的喹喔啉基、或取代的或未取代的喹唑啉基、或取代的或未取代的酞嗪基。
通常如在此所描述，RW也可以被称为环A，其中环A是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当L1是一个键时，RW不是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。当RW被描述为一个环状部分时，RW和环A因此在此可互换地使用。此外，如上所述，在某些实施例中，当R4涵盖可任选取代的碳环基或可任选取代的杂环基基团时，环A和R4在此可互换地使用。
在一些实施例中，环A(对应于RW或R4)是可任选取代的碳环基。在一些实施例中，环A是可任选取代的C3-6碳环基。在一些实施例中，环A是可任选取代的C3-8碳环基。在一些实施例中，环A是可任选取代的C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、C7碳环基或C8碳环基。在一些实施例中，环A是未取代的环丙基。在一些实施例中，环A是取代的环丙基。在一些实施例中，环A是未取代的环丁基。在一些实施例中，环A是取代的环丁基。在一些实施例中，环A是未取代的环戊基。在一些实施例中，环A是取代的环戊基。在一些实施例中，环A是未取代的环己基。在一些实施例中，环A是取代的环己基。在一些实施例中，环A是可任选取代的环戊烯基或可任选取代的环己烯基。
在一些实施例中，环A(对应于RW或R4)是可任选取代的双环碳环基。在某些实施例中，环A是稠合的双环碳环基，例如，环A是包含稠合至其上的可任选取代的C3-10碳环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环的可任选取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，环A是桥接的双环碳环基，例如，由包含1、2、3、4或5个线性原子的基团桥接的可任选取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，环A是螺接稠合的双环碳环基，例如，包含螺接稠合至其上的可任选取代的C3-10碳环基环的可任选取代的C3-10碳环基。
在一些实施例中，环A(对应于RW或R4)是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，环A是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的4元到7元杂环基环。在一些实施例中，环A是氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基。在一些实施例中，环A是可任选取代的四氢呋喃基、可任选取代的吡咯烷基、可任选取代的二氢吡咯基或可任选取代的吡咯基-2,5-二酮。在一些实施例中，环A是可任选取代的哌啶基、可任选取代的四氢吡喃基、可任选取代的二氢吡喃基、可任选取代的二氢吡啶基以及可任选取代的硫杂环己烷基。在某些实施例中，环A是可任选取代的哌啶基。在一些实施例中，环A是可任选取代的哌嗪基、可任选取代的吗啉基、可任选取代的二硫杂环己烷基以及可任选取代的二氧杂环己烷基。在一些实施例中，环A是稠合到C6芳基环上的5元或6元杂环基基团。在一些实施例中，环A是可任选取代的二氢吲哚基、可任选取代的异二氢吲哚基、可任选取代的二氢苯并呋喃基、可任选取代的二氢苯并噻吩基或可任选取代的苯并噁唑啉酮基。在一些实施例中，环A是可任选取代的四氢喹啉基或可任选取代的四氢异喹啉基。
在一些实施例中，环A(对应于RW或R4)是可任选取代的双环杂环基。在某些实施例中，环A是稠合的双环杂环基，例如，环A是包含稠合至其上的可任选取代的C3-10碳环基、可任选取代的3元到10元杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基环的可任选取代的3元到10元杂环基。在某些实施例中，环A是桥接的双环杂环基，例如，由包含1、2、3、4或5个线性原子的基团桥接的可任选取代的3元到10元杂环基。在某些实施例中，环A是螺接稠合的双环杂环基，例如，包含螺接稠合至其上的可任选取代的C3-10碳环基环或可任选取代的3元到10元杂环基环的可任选取代的3元到10元杂环基。
在一些实施例中，环A(对应于RW)是可任选取代的芳基。在一些实施例中，环A是可任选取代的苯基。在一些实施例中，环A是未取代的苯基。在一些实施例中，环A是取代的苯基。在一些实施例中，环A是单取代的苯基。在一些实施例中，环A是二取代的苯基。在一些实施例中，环A是三取代的苯基。在一些实施例中，环A是可任选取代的萘基。在一些实施例中，环A是未取代的萘基。
在一些实施例中，环A(对应于RW)是可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到10元杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到8元杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的8元到10元双环杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元到10元双环杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的10元双环杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的10元双环杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的10元双环杂芳基。在一些实施例中，环A是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环A(对应于RW)是取代的或未取代的吡咯基、或取代的或未取代的呋喃基、或取代的或未取代的噻吩基、或取代的或未取代的咪唑基、或取代的或未取代的吡唑基、或取代的或未取代的噁唑基、或取代的或未取代的噻唑基、或取代的或未取代的异噻唑基、或取代的或未取代的三唑基、或取代的或未取代的噻二唑基、或取代的或未取代的噻二唑基、或取代的或未取代的四唑基、或取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的嘧啶基、或取代的或未取代的吡嗪基、或取代的或未取代的哒嗪基、或取代的或未取代的三嗪基、或取代的或未取代的吲哚基、或取代的或未取代的异吲哚基、或取代的或未取代的吲唑基、或取代的或未取代的苯并三唑基、或取代的或未取代的苯并苯硫基、或取代的或未取代的异苯并苯硫基、或取代的或未取代的苯并呋喃基、或取代的或未取代的苯并异呋喃基、或取代的或未取代的苯并咪唑基、或取代的或未取代的苯并噁唑基、或取代的或未取代的苯并噁二唑基、或取代的或未取代的苯并异噁唑基、或取代的或未取代的苯并噻唑基、或取代的或未取代的苯并异噻唑基、或取代的或未取代的苯并噻二唑基、或取代的或未取代的吲哚嗪基、或取代的或未取代的嘌呤基、或取代的或未取代的吡咯并吡啶基、或取代的或未取代的三唑并吡啶基、或取代的或未取代的萘啶基、或取代的或未取代的蝶啶基、或取代的或未取代的喹啉基、或取代的或未取代的异喹啉基、或取代的或未取代的噌啉基、或取代的或未取代的喹喔啉基、或取代的或未取代的喹唑啉基、或取代的或未取代的酞嗪基。
在某些实施例中，RW(或环A)具有化学式(q-1)：
在某些实施例中，RW(或环A)具有化学式(q-2)：
在某些实施例中，RW(或环A)具有化学式(q-3)：
在某些实施例中，RW(或环A)具有化学式(q-4)：
如在此所使用，当化合价容许时，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9的每个例子可以独立地是O、S、N、NRN、C或CRC，其中V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中的至少一个是O、S、N、NRN，并且其中：
RC的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-NO2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA或-SO2N(RB)2；并且
RN的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)SRA、-C(＝O)N(RB)2、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-S(＝O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2以及氮保护基团。
在某些实施例中，V1是O、S、N或NRN。在某些实施例中，V1是N或NRN。在某些实施例中，V1是O。在某些实施例中，V1是S。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有一个选自下组，该组由以下各项组成：O、S、N以及NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有一个选自下组，该组由以下各项组成：N和RN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有一个是O。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有一个是S。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有两个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S、N以及NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有两个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有两个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有两个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：S、N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有三个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S、N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有三个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有三个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有三个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：S、N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有四个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S、N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有四个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有四个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有四个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：S、N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有五个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S、N和NRN。在某些实施例中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8以及V9中只有五个各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：N和NRN。
在某些实施例中，RW(或环A)是可任选取代的5元杂芳基环。在某些实施例中，RW(或环A)具有化学式(q-5)：
如在此所使用，当化合价容许时，V10、V11、V12、V13以及V14的每个例子可以独立地是O、S、N、NRN、C或CRC，其中RN和RC如在此所定义，并且其中V10、V11、V12、V13以及V14中的至少一个是O、S、N或NRN。在某些实施例中，V10、V11、V12、V13以及V14中只有一个选自下组，该组由以下各项组成：O、S、N以及NRN。在某些实施例中，V10、V11、V12、V13以及V14中只有两个选自下组，该组由以下各项组成：O、S、N以及NRN。在某些实施例中，V10、V11、V12、V13以及V14中只有三个选自下组，该组由以下各项组成：O、S、N以及NRN。在某些实施例中，V10、V11、V12、V13以及V14中只有四个选自下组，该组由以下各项组成：O、S、N以及NRN。
在某些实施例中，RW(或环A)是可任选取代的6元杂芳基环。在某些实施例中，RW(或环A)具有化学式(q-6)：
在具有化学式(q-6)化合物中，V15、V16、V17、V18、V19以及V20各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：N或CRC，其中V15、V16、V17、V18、V19以及V20中的至少一个是N。在某些实施例中，V15、V16、V17、V18、V19以及V20中只有一个是N。在某些实施例中，V15、V16、V17、V18、V19以及V20中只有两个是N。在某些实施例中，V15、V16、V17、V18、V19以及V20中只有三个是N。
在某些实施例中，环A(对应于RW或R4)是可任选取代的碳环基或可任选取代的杂环基，例如，包含螺接稠合至其上的可任选取代的C3-10碳环基环或可任选取代的3元到10元杂环基环的可任选取代的C6碳环基、可任选取代的6元杂环基、可任选取代的C6碳环基，或包含环螺接稠合至其上的可任选取代的C3-10碳环基环或可任选取代的3元到10元杂环基的可任选取代的6元杂环基。此外，在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢、卤素或可任选取代的C1-6烷基，X是CR5，Z是N，并且Y是NR4，并且R4是可任选取代的碳环基或可任选取代的杂环基，例如，包含螺接稠合至其上的可任选取代的C3-10碳环基环或可任选取代的3元到10元杂环基环的可任选取代的C6碳环基、可任选取代的6元杂环基、可任选取代的C6碳环基，或包含环螺接稠合至其上的可任选取代的C3-10碳环基环或可任选取代的3元到10元杂环基的可任选取代的6元杂环基。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-7)-(q-17)：
其中：
当化合价容许时，V21、V22、V23以及V24各自独立地是O、S、NRN、C＝O或C(RC)2，其条件是V21、V22、V23以及V24中不多于两个是杂原子O、S和NRN，可替代地，其中彼此相邻的V21、V22、V23以及V24中的一个和V21、V22、V23以及V24中的另一个被连接，以形成一个N＝C(RC)或C(RC)＝C(RC)基团，其条件是由此形成的该环不是芳香族环；
RC的每个例子独立地是氢、卤、-CN、-NO2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA或-SO2N(RB)2；
RN的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)SRA、-C(＝O)N(RB)2、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-S(＝O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2或氮保护基团，或两个RN基团被连接以形成一个可任选取代的杂环，或一个RN基团和一个RD基团被连接以形成一个可任选取代的杂环；
RF的每个例子独立地是氢或卤；并且
RD的每个例子独立地是氢、卤、-CN、-NO2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA或-SO2N(RB)2；或两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。
在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的每个例子是C(RC)2。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的一个例子是O。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的一个例子是S。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的一个例子是NRN。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中只有一个是选自O、S和NRN的杂原子。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的两个是选自O、S和NRN的杂原子。
在某些实施例中，V21是选自O、S和NRN的杂原子。在某些实施例中，V21是O。在某些实施例中，V21是NRN。例如，在某些实施例中，其中V21是O或NRN，提供了一个具有以下化学式的环A(RW或R4)基团：
在某些实施例中，V22是选自O、S和NRN的杂原子。在某些实施例中，V22是O。在某些实施例中，V22是NRN。例如，在某些实施例中，其中V22是O或NRN，提供了一个具有以下化学式的环A(RW或R4)基团：
在某些实施例中，V23是选自O、S和NRN的杂原子。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是NRN。例如，在某些实施例中，其中V23是O或NRN，提供了一个具有以下化学式的环A(RW或R4)基团：
在某些实施例中，V24是选自O、S和NRN的杂原子。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是NRN。例如，在某些实施例中，其中V24是O或NRN，提供了一个具有以下化学式的环A(RW或R4)基团：
在某些实施例中，RD的至少一个例子是氢，例如，对于(q-10)是每个例子；对于(q-7)、(q-9)、(q-12)、(q-13)、(q-14)、(q-15)、(q-16)以及(q-17)是1或2个例子；并且对于(q-8)是1、2、3或4个例子。然而，在某些实施例中，RD的至少一个例子是非氢基团，例如，对于(q-10)是每个例子；对于(q-7)、(q-9)、(q-12)、(q-13)、(q-14)、(q-15)、(q-16)以及(q-17)是1或2个例子；并且对于(q-8)是1、2、3或4个例子。例如，在某些实施例中，RD的每个例子都是非氢基团。
在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的碳环，例如，可任选取代的C3-6碳环。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的C3碳环、可任选取代的C4碳环、可任选取代的C5碳环或可任选取代的C6碳环。在某些实施例中，这些RD基团被连接以形成一个未取代的碳环。然而，在某些实施例中，这些RD基团被连接以形成一个取代的碳环，例如，被一个或多个烷基基团取代。
在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的杂环，例如，包含1或2个选自氧、氮或硫的杂原子的可任选取代的3元到6元杂环。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的3元杂环、可任选取代的4元杂环、可任选取代的5元杂环或可任选取代的6元杂环。在某些实施例中，这些RD基团被连接以形成一个未取代的杂环。然而，在某些实施例中，这些RD基团被连接以形成一个取代的杂环，例如，被一个或多个烷基基团取代。
在某些实施例中，两个RN基团被连接以形成一个可任选取代的杂环，例如，可任选取代的3元到6元杂环。在某些实施例中，两个RN基团被连接以形成一个可任选取代的5元杂环或可任选取代的6元杂环。在某些实施例中，这些RN基团被连接以形成一个未取代的杂环。然而，在某些实施例中，这些RN基团被连接以形成一个取代的杂环，例如，被一个或多个烷基基团取代。
在某些实施例中，一个RN基团和一个RD基团(例如，其中RN基团所附接的N原子和RD基团被连接至同一碳原子上)被连接以形成一个可任选取代的杂环，例如，可任选取代的3元到6元杂环。在某些实施例中，一个RN基团和一个RD基团被连接以形成一个可任选取代的5元杂环或可任选取代的6元杂环。在某些实施例中，一个RN基团和一个RD基团被连接以形成一个未取代的杂环。然而，在某些实施例中，一个RN基团和一个RD基团被连接以形成一个取代的杂环，例如，被一个或多个烷基基团取代。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-18)-(q-31)：
其中V21、V22、V23、V24以及RD是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-32)-(q-45)：
其中V21、V22、V23、V24以及RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-46)-(q-49)：
其中V21、V22、V23、V24、RA以及RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-50)-(q-57)：
其中V21、V22、V23、V24以及RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-58)-(q-72)：
其中V21、V22、V23、V24、RA、RD以及RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-73)和(q-76)-(q-79)：
其中V21、V22、V23、V24、RA、RD以及RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-74)、(q-75)和(q-80)-(q-87)：
其中V21、V22、V23、V24、RA、RD以及RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-88)-(q-102)：
其中V21、V22、V23、V24、RD以及RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-103)-(q-117)：
其中V21、V22、V23、V24、RD以及RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-7a)-(q-17a)：
其中RD、RN和RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-18a)-(q-31a)：
其中RD是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-32a)-(q-45a)：
其中RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-46a)-(q-49a)：
其中RA和RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-50a)-(q-57a)：
其中RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-58a)-(q-72a)：
其中RA、RD和RF是在此定义的。
在某些实施例中，RW(或环A)或R4(如在上述例子中所提供的)具有化学式(q-73a)和(q-76a)-(q-79a)：
其中RA、RD和RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-74a)、(q-75a)和(q-80a)-(q-87a)：
其中RA、RD和RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-88a)-(q-102a)：
其中RD和RF是在此定义的。
在某些实施例中，环A(RW或R4)具有化学式(q-103a)-(q-117a)：
其中V21、V22、V23、V24、RD以及RF是在此定义的。
在某些实施例中，其中，例如，2个RD基团被连接以形成一个C5-6元碳环或5-6元杂环，化学式(q-7)具有化学式(r-1)和(r-2)：
并且化学式(q-9)具有化学式(r-3)和(r-4)：
其中：
V21、V22、V23以及V24如在此所定义；
当化合价容许时，V26、V27、V28、V29以及V30各自独立地是O、S、NRNa、C＝O或C(RE)2，其条件是V26、V27、V28、V29以及V30中不多于两个是杂原子O、S和NRNa；可替代地，其中彼此相邻的V26、V27、V28、V29以及V30中的一个和V26、V27、V28、V29以及V30中的另一个被连接以形成一个N＝C(RE)或C(RE)＝C(RE)基团；
RE的每个例子独立地是氢、卤、-CN、-NO2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA或-SO2N(RB)2；或两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环或可任选取代的杂环；并且
RNa的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)SRA、-C(＝O)N(RB)2、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-S(＝O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2或氮保护基团。
在某些实施例中，化学式(q-7)或(q-9)具有化学式(r-5)至(r-24)：
其中V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28、V29、V30以及RNa是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)或(q-9)具有化学式(r-25)至(r-44)：
其中V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28、V29、V30以及RNa是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)或(q-9)具有化学式(r-45)至(r-68)：
其中V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28、V29、V30、RNa以及RA是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)或(q-9)具有化学式(r-69)至(r-76)：
其中V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28、V29、V30以及RNa是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)或(q-9)具有化学式(r-77)至(r-99)：
其中V21、V22、V23、V24、RE以及RNa是在此定义的，并且z是0、1、2、3或4。
在某些实施例中，化学式(q-7)或(q-9)具有化学式(r-100)至(r-119)：
其中V21、V22、V23、V24、RE以及RNa是在此定义的，并且z是0、1、2、3或4。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-120)至(r-143)：
其中V21、V22、V23、V24、RA、RE以及RNa是在此定义的，并且z是0、1、2、3或4。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-144)至(r-147)：
其中V21、V22、V23、V24、以及RE是在此定义的，并且z是0、1、2、3或4。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-148)至(r-161)：
其中RE如在此所定义，并且z是0、1、2、3或4。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-162)至(r-173)：
其中V21、V22、V23、V24以及RE是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-174)至(r-185)：
其中RE是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-186)至(r-193)：
其中V21、V22、V23、V24以及RE是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-194)至(r-213)：
其中V21、V22、V23、V24以及RE是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-214)至(r-217)：
其中V21、V22、V23、V24、z以及RE是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-218)-(r-227)：
其中V21、V22、V23、V24、z以及RE是在此定义的；
RG的每个例子独立地是氢、卤、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基或可任选取代的碳环基；或两个RG基团可以一起形成一个可任选取代的碳环；并且
RH是氢、卤、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-228)至(r-230)：
其中V21、V22、V23、V24、RE以及RG是在此定义的；
z是0、1、2、3或4；
A的每个例子独立地是N或CRHa，其条件是A的不多于2个例子可以是N；并且
RHa的每个例子独立地是氢、卤、-CN、-NO2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA或-SO2N(RB)2。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-231)至(r-233)：
其中V21、V22、V23、V24、z、RE、RG以及RHa是在此定义的。
在某些实施例中，化学式(q-7)具有化学式(r-234)至(r-236)：
其中V21、V22、V23、V24、z、RE、RG以及RHa是在此定义的。
在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的碳环基。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的C3-6碳环基。在一些实施例中，-L1-RW是未取代的环丙基。在一些实施例中，-L1-RW是取代的环丙基。在一些实施例中，-L1-RW是未取代的环丁基。在一些实施例中，-L1-RW是取代的环丁基。在一些实施例中，-L1-RW是未取代的环戊基。在一些实施例中，-L1-RW是取代的环戊基。在一些实施例中，-L1-RW是未取代的环己基。在一些实施例中，-L1-RW是取代的环己基。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的环戊烯基或可任选取代的环己烯基。
在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，-L1-RW是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的4元到7元杂环基环。在一些实施例中，-L1-RW是氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的四氢呋喃基、可任选取代的吡咯烷基、可任选取代的二氢吡咯基或可任选取代的吡咯基-2,5-二酮。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的哌啶基、可任选取代的四氢吡喃基、可任选取代的二氢吡喃基、可任选取代的二氢吡啶基以及可任选取代的硫杂环己烷基。在某些实施例中，-L1-RW是可任选取代的哌啶基。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的哌嗪基、可任选取代的吗啉基、可任选取代的二硫杂环己烷基以及可任选取代的二氧杂环己烷基。在一些实施例中，-L1-RW是稠合到C6芳基环上的5元或6元杂环基基团。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的二氢吲哚基、可任选取代的异二氢吲哚基、可任选取代的二氢苯并呋喃基、可任选取代的二氢苯并噻吩基或可任选取代的苯并噁唑啉酮基。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的四氢喹啉基或可任选取代的四氢异喹啉基。
在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的烷基。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的烯基。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的炔基。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的C1-6烷基。在一些实施例中，-L1-RW是未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，-L1-RW是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施例中，-L1-RW是异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施例中，-L1-RW是可任选取代的C2-6烯基。在一些实施例中，-L1-RW是C2-6炔基。
通常如上所定义，R3是氢、C1-4烷基或C3-4环烷基。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是C1-4烷基。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R3是乙基。在某些实施例中，R3是丙基或丁基。在某些实施例中，R3是环丙基。在某些实施例中，R3是环丁基。
通常如上所定义，R4是氢、可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的C2-6烯基、可任选取代的C2-6炔基、可任选取代的C3-7环烷基、可任选取代的4元到7元杂环基；或可任选取代的C1-4烷基-Cy，其中Cy是可任选取代的C3-7环烷基、可任选取代的4元到7元杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。可替代地，当L1是一个键并且RW是氢时，则X是CR5，Z是N，并且Y是NR4，则R4是如上文和在此所定义的可任选取代的碳环基或可任选取代的杂环基。
在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R4是甲基、乙基或异丙基。在某些实施例中，R4是取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R4是甲氧基乙基。在某些实施例中，R4是羟乙基或丙烷-1,2-二醇。在某些实施例中，R4是可任选取代的C3-7环烷基。在某些实施例中，R4是未取代的C3-7环烷基。在某些实施例中，R4是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施例中，R4是可任选取代的4元到7元杂环基。在某些实施例中，R4是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的4元到7元杂环基。在某些实施例中，R4是氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃。
在某些实施例中，R4是可任选取代的C1-4烷基-Cy，其中Cy是可任选取代的C3-7环烷基、可任选取代的4元到7元杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，Cy是可任选取代的C3-7环烷基。在一些实施例中，Cy是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的4元到7元杂环基。在一些实施例中，Cy是氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃。在一些实施例中，Cy是可任选取代的芳基。在一些实施例中，Cy是可任选取代的苯基。在一些实施例中，Cy是未取代的苯基。在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基。在一些实施例中，Cy是吡啶基。在一些实施例中，R4是在一些实施例中，R4是在一些实施例中，R4是
通常如上所定义，R5是氢、卤、-CN、可任选取代的C1-4烷基或可任选取代的C3-4环烷基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，R5是卤。在某些实施例中，R5是氯。在某些实施例中，R5是氟。在某些实施例中，R5是-CN。在某些实施例中，R5是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，R5是未取代的C1-4烷基。在某些实施例中，R5是甲基。在某些实施例中，R5是乙基。在某些实施例中，R5是丙基或丁基。在某些实施例中，R5是被一个或多个氟基取代的C1-4烷基。在某些实施例中，R5是-CF3。在某些实施例中，R5是-CHF2。在某些实施例中，R5是可任选取代的C3-4环烷基。在某些实施例中，R5是环丙基或环丁基。
通常如上所定义，Rx是可任选取代的C1-4烷基或可任选取代的C3-4环烷基。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，Rx是乙基。在某些实施例中，Rx是异丙基。在某些实施例中，Rx是丙基或丁基。在某些实施例中，Rx是取代的C1-4烷基。在某些实施例中，Rx是被羟基或烷氧基取代的C1-4烷基。在某些实施例中，Rx是羟乙基或甲氧基乙基。在某些实施例中，Rx是可任选取代的C3-4环烷基。在某些实施例中，Rx是未取代的C3-4环烷基。在某些实施例中，Rx是环丙基。在某些实施例中，Rx是环丁基。
通常如上所定义，每个RA独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、当附接到氧原子时的氧保护基团以及当附接到硫原子时的硫保护基团。在一些实施例中，RA是氢。在一些实施例中，RA是可任选取代的烷基。在一些实施例中，RA是被Cy基团取代的可任选取代的烷基，以形成可任选取代的烷基-Cy，其中Cy是在此描述。在一些实施例中，RA是可任选取代的烯基或可任选取代的炔基。在一些实施例中，RA是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，当附接到氧原子时，RA是氧保护基团。在一些实施例中，RA不是氧保护基团。在一些实施例中，当附接到硫原子时，RA是硫保护基团。在一些实施例中，RA不是硫保护基团。
通常如上所定义，每个RB独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基和可任选取代的杂芳基以及氮保护基团，或两个RB基团或同一氮上的一个RB基团和一个RW基团与其中间原子一起形成一个可任选取代的杂环。在一些实施例中，RB是氢。在一些实施例中，RB是可任选取代的烷基。在一些实施例中，RB是被Cy基团取代的可任选地烷基，以形成可任选取代的烷基-Cy，其中Cy是在此描述。在一些实施例中，RB是可任选取代的烯基或可任选取代的炔基。在一些实施例中，RB是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，RB是氮保护基团。在一些实施例中，RB不是氮保护基团。在一些实施例中，两个RB基团与其中间原子一起形成一个可任选取代的杂环。在一些实施例中，同一氮上的一个RB基团和一个Rw基团与其中间原子一起形成一个可任选取代的杂环。
通常如上所定义，RE的每个例子独立地是氢、卤、-CN、-NO2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA或-SO2N(RB)2；或两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。在某些实施例中，RE是氢。在某些实施例中，RE不是氢。在某些实施例中，RE是卤(例如，氟、氯、溴或碘)。在某些实施例中，RE是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE是甲基。在某些实施例中，RE是C1-6卤烷基(例如，-CF3、-CF2H或-CF2CH3)。在某些实施例中，RE是-CF3。在某些实施例中，RE是烷氧基烷基(例如-CH2ORA或-CH2CH2ORA)。在某些实施例中，RE是可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环丙基)。在某些实施例中，RE是未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环丙基)。在某些实施例中，RE是取代的苯基。在某些实施例中，RE是未取代的苯基。在某些实施例中，RE是可任选取代的杂环(例如，氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉)。在某些实施例中，RE是未取代的杂环(例如，氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉)。在某些实施例中，RE是可任选取代的杂芳基环(例如，吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶或哒嗪(pyridizine))。在某些实施例中，RE是未取代的杂芳基环(例如，吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶或哒嗪)。在某些实施例中，RE是烷氧基。在某些实施例中，RE是-ORA；并且RA是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE是-ORA；并且RA是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基或丙基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。
在此进一步设想了某些上述实施例的不同组合。
例如，在某些实施例中，提供了具有化学式XII-a1至XII-a5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5以及Rx是在此定义的；并且环A是化学式(q-7)至(q-117)、(q-7a)至(q-117a)或(r-1)至(r-236)中的任一项。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(q-7)时，提供了具有化学式XII-b1至XII-b5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24以及RD是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V22和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V22是O。在某些实施例中，V22是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，RD的至少一个例子是氢。在某些实施例中，RD的至少一个例子是卤(例如，氟、氯或溴)。在某些实施例中，RD的至少一个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RD的至少一个例子是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，RD的至少一个例子是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，RD的至少一个例子是未取代的支链C3-4烷基(例如，异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是支链C3-4烷基(例如，异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是甲基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是乙基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是异丙基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是异丁基。在某些实施例中，RD的两个例子都是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，RD的两个例子都是甲基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的一个例子是-ORA。在某些实施例中，RD的至少一个例子是可任选取代的烷氧基烷基(例如，-CH2ORA、-CH2CH2ORA或-CH2CH2CH2ORA)。在某些实施例中，RD的两个例子都是可任选取代的烷氧基烷基(例如，-CH2ORA、-CH2CH2ORA或-CH2CH2CH2ORA)。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的环戊烷。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的环己烷。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的呋喃。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的吡喃。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的吡咯烷酮。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(q-9)时，提供了具有化学式XII-c1至XII-c5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24以及RD是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V21和V22中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V22是O。在某些实施例中，V22是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V21是O。在某些实施例中，V21是-CH(ORA)-。在某些实施例中，RD的至少一个例子是氢。在某些实施例中，RD的至少一个例子是卤(例如，氟、氯或溴)。在某些实施例中，RD的至少一个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RD的至少一个例子是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，RD的至少一个例子是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，RD的至少一个例子是未取代的支链C3-4烷基(例如，异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是支链C3-4烷基(例如，异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是甲基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是乙基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是异丙基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的第二个例子是异丁基。在某些实施例中，RD的两个例子都是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，RD的两个例子都是甲基。在某些实施例中，RD的一个例子是氢；并且RD的一个例子是-ORA。在某些实施例中，RD的至少一个例子是可任选取代的烷氧基烷基(例如，-CH2ORA、-CH2CH2ORA或-CH2CH2CH2ORA)。在某些实施例中，RD的两个例子都是可任选取代的烷氧基烷基(例如，-CH2ORA、-CH2CH2ORA或-CH2CH2CH2ORA)。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的环戊烷。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的环己烷。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的呋喃。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的吡喃。在某些实施例中，两个RD基团被连接以形成一个可任选取代的吡咯烷酮。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(q-46)或(q-47)时，提供了具有化学式XII-d1至XII-d5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、RA以及RF是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V22和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V22是O。在某些实施例中，V22是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，RF的至少两个例子是氢。在某些实施例中，RF的全部四个例子都是氢。在某些实施例中，RA的每个例子独立地是氢。在某些实施例中，RA的两个例子都是氢。在某些实施例中，RA的例子都不是氢。在某些实施例中，RA的至少一个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RA的两个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RA的至少一个例子是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，RA的两个例子独立地是可任选取代的C1-4烷基。在某些实施例中，RA的至少一个例子是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，RA的两个例子独立地是未取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，RA的至少一个例子是甲基。在某些实施例中，RA的两个例子都是甲基。在某些实施例中，RA的至少一个例子是乙基。在某些实施例中，RA的两个例子都是乙基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(q-58)时，提供了具有化学式XII-e1至XII-e5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、RA以及RD是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V22和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V22是O。在某些实施例中，V22是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，RD是氢。在某些实施例中，RA是氢。在某些实施例中，RA不是氢。在某些实施例中，RA是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RA是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RA是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RA是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RA是甲基。在某些实施例中，RA是乙基。在某些实施例中，RA是3-戊基。在某些实施例中，RD是氢；并且RA是甲基。在某些实施例中，RD是氢；并且RA是乙基。在某些实施例中，RD是氢；并且RA是3-戊基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(q-59)时，提供了具有化学式XII-f1至XII-f5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、RA、RD以及RF是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V22和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V22是O。在某些实施例中，V22是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，RF的两个例子都是氢。在某些实施例中，RD是氢。在某些实施例中，RA是氢。在某些实施例中，RA不是氢。在某些实施例中，RA是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RA是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RA是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RA是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RA是甲基。在某些实施例中，RA是乙基。在某些实施例中，RA是3-戊基。在某些实施例中，RD是氢；并且RA是甲基。在某些实施例中，RD是氢；并且RA是乙基。在某些实施例中，RD是氢；并且RA是3-戊基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(q-60)时，提供了具有化学式XII-g1至XII-g5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、RA、RD以及RF是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V22和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V22是O。在某些实施例中，V22是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，RF的至少两个例子是氢。在某些实施例中，RF的全部四个例子都是氢。在某些实施例中，RD是氢。在某些实施例中，RA是氢。在某些实施例中，RA不是氢。在某些实施例中，RA是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RA是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RA是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RA是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RA是甲基。在某些实施例中，RA是乙基。在某些实施例中，RA是3-戊基。在某些实施例中，RD是氢；并且RA是甲基。在某些实施例中，RD是氢；并且RA是乙基。在某些实施例中，RD是氢；并且RA是3-戊基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-1)时，提供了具有化学式XII-h1至XII-h5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28以及V29是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V22和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V22是O。在某些实施例中，V22是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是O。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好两个例子是O。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是O；并且V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是O；并且V26、V27、V28或V29的第二个例子是-C(RE)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是O；并且V26、V27、V28或V29的第二个例子是-C(Me)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28以及V29的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28以及V29的全部八个都是-CH2-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是NRNa；并且V26、V27、V28或V29的第二个例子是C＝O。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29的至少一个例子是-C(RE)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是-C(RE)2-；并且RE的每个例子独立地是卤素(例如，氟、氯或溴)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-3)时，提供了具有化学式XII-i1至XII-i5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28以及V29是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是O。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好两个例子是O。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是O；并且V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是O；并且V26、V27、V28或V29的第二个例子是-C(RE)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是O；并且V26、V27、V28或V29的第二个例子是-C(Me)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28以及V29的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28以及V29的全部八个都是-CH2-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是NRNa；并且V26、V27、V28或V29的第二个例子是C＝O。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29的至少一个例子是-C(RE)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28或V29中恰好一个例子是-C(RE)2-；并且RE的每个例子独立地是卤素(例如，氟、氯或溴)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-2)时，提供了具有化学式XII-j1至XII-j5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28、V29以及V30是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V22和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V22是O。在某些实施例中，V22是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是O。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好两个例子是O。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是O；并且V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是O；并且V26、V27、V28、V29或V30的第二个例子是-C(RE)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是O；并且V26、V27、V28、V29或V30的第二个例子是-C(Me)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29以及V30的全部五个都是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28,V29以及V30的全部九个都是-CH2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是NRNa；并且V26、V27、V28、V29或V30的第二个例子是C＝O。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30的至少一个例子是-C(RE)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是-C(RE)2-；并且RE的每个例子独立地是卤素(例如，氟、氯或溴)。在某些实施例中，V30是-CF2-；并且V26、V27、V28以及V29是-CH2-。在某些实施例中，V30是-CF2-；并且V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28以及V29是-CH2-。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-4)时，提供了具有化学式XII-k1至XII-k5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28、V29以及V30是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是O。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好两个例子是O。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是O；并且V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是O；并且V26、V27、V28、V29或V30的第二个例子是-C(RE)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是O；并且V26、V27、V28、V29或V30的第二个例子是-C(Me)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29以及V30的全部五个都是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28,V29以及V30的全部九个都是-CH2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是NRNa；并且V26、V27、V28、V29或V30的第二个例子是C＝O。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30的至少一个例子是-C(RE)2-。在某些实施例中，V26、V27、V28、V29或V30中恰好一个例子是-C(RE)2-；并且RE的每个例子独立地是卤素(例如，氟、氯或溴)。在某些实施例中，V30是-CF2-；并且V26、V27、V28以及V29是-CH2-。在某些实施例中，V30是-CF2-；并且V21、V22、V23、V24、V26、V27、V28以及V29是-CH2-。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-81)时，提供了具有化学式XII-l1至XII-l5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、z以及RE是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，z是2。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是甲基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子是甲基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子都是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-82)时，提供了具有化学式XII-m1至XII-m5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、z以及RE是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，z是2。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是甲基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子是甲基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子都是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-85)时，提供了具有化学式XII-n1至XII-n5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、z以及RE是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，z是2。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是甲基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子是甲基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子都是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-86)时，提供了具有化学式XII-o1至XII-o5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、z以及RE是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，z是2。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是甲基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子是甲基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子都是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-87)时，提供了具有化学式XII-p1至XII-p5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、z以及RE是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，z是2。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是甲基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子是甲基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子都是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-214)时，提供了具有化学式XII-q1至XII-q5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、z以及RE是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，z是2。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少一个例子是甲基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RE的至少两个例子是甲基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；并且RE的每个例子都是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的两个例子附接到同一碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的烷基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是未取代的支链C3-6烷基(例如，异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，z是2；RE的每个例子附接到不同碳上；并且RE的每个例子独立地是甲基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-222)时，提供了具有化学式XII-r1至XII-r5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、z、RE、RG以及RH是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，z是0。在某些实施例中，RG的至少一个例子是氢。在某些实施例中，RG的两个例子都是氢。在某些实施例中，RH是氢。在某些实施例中，RH是可任选取代的烷基。在某些实施例中，RH是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，RH是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。在某些实施例中，RH是未取代的支链C3-6烷基(例如、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或3-戊基)。在某些实施例中，RH是甲基。在某些实施例中，RH是乙基。在某些实施例中，RH是异丙基。在某些实施例中，RH是叔丁基。在某些实施例中，RH是可任选取代的碳环基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，RH是可任选取代的芳基。在某些实施例中，RH是可任选取代的杂环基。在某些实施例中，RH是可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，当环A具有化学式(r-231)时，提供了具有化学式XII-s1至XII-s5的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R3、R4、R5、Rx、V21、V22、V23、V24、z、RE、RG以及RHa是在此定义的。在某些实施例中，R3是氢。在某些实施例中，R3是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R3是甲基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，R4是甲基。在某些实施例中，Rx是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)。在某些实施例中，Rx是甲基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少一个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少两个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24中的至少三个是-CH2-。在某些实施例中，V21、V22、V23以及V24的全部四个都是-CH2-。在某些实施例中，V23和V24中的至少一个是O或-CH(ORA)-。在某些实施例中，V23是O。在某些实施例中，V23是-CH(ORA)-。在某些实施例中，V24是O。在某些实施例中，V24是-CH(ORA)-。在某些实施例中，z是0。在某些实施例中，RG的至少一个例子是氢。在某些实施例中，RG的两个例子都是氢。在某些实施例中，RHa是卤素(例如，氟、氯或溴)。在某些实施例中，RHa是氟。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个可任选取代的环丙基环。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在某些实施例中，两个RE基团被连接以形成一个未取代的环丙基环。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是氢。在某些实施例中，L1是一个键，RW是氢，并且R5是氢。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是卤素，例如，氟、氯、溴或碘。在某些实施例中，L1是一个键并且RW是可任选取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或异戊基。
在某些实施例中，一种提供的化合物是表1A、表1B中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，一种提供的化合物抑制RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物抑制野生型PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8。在某些实施例中，一种提供的化合物抑制突变的RMT。在某些实施例中，一种提供的化合物抑制PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8，例如如在此描述的测定中所测量。在某些实施例中，该RMT来自人类。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于10μM的IC50下抑制RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于1μM的IC50下抑制RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.1μM的IC50下抑制RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.01μM的IC50下抑制RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于10μM的EC30下抑制细胞中的RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于12μM的EC30下抑制细胞中的RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于3μM的EC30下抑制细胞中的RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于12μM的EC30下抑制细胞中的PRMT1。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于3μM的EC30下抑制细胞中的PRMT1。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于1μM的EC30下抑制细胞中的RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.1μM的EC30下抑制细胞中的RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于10μM的EC50下抑制细胞增殖。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于1μM的EC50下抑制细胞增殖。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.1μM的EC50下抑制细胞增殖。
本领域技术人员将理解的是，该RMT可以是野生型的或任何突变体或变体。
本披露提供了以下药物组合物，这些药物组合物包括一种在此描述的化合物，例如如在此所描述的具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐；以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。本领域技术人员将理解的是，在此描述的这些化合物或其盐可以呈不同形式如无定形形式、水合物、溶剂合物或多晶型物存在。在某些实施例中，一种提供的组合物包含在此描述的两种或更多种化合物。在某些实施例中，在此描述的一种化合物或其药学上可接受的盐以一种有效量被提供于该药物组合物中。在某些实施例中，该有效量是治疗有效量。在某些实施例中，该有效量是对抑制RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)有效的量。在某些实施例中，该有效量是对治疗RMT介导的病症(例如，PRMT1-、PRMT3-、CARM1-、PRMT6-和/或PRMT8-介导的病症)有效的量。在某些实施例中，该有效量是预防有效量。在某些实施例中，该有效量是有效于预防一种RMT介导的病症的量。
当适合于所希望的具体剂型时，药学上可接受的赋形剂包括任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在配制和/或制造药物组合物试剂中的一般考虑因素可以例如见于雷明顿氏药科大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第十六版，马丁E.W.(E.W.Martin)(Mack出版公司，伊斯顿(Easton)，Pa.，1980)和雷明顿：药学技术与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第21版(利平科特威廉姆斯(Lippincott Williams)&威尔金斯(Wilkins)，2005)。
在此描述的药物组合物可以通过药理学领域中已知的任何方法来制备。通常，此类准备的方法包括以下步骤：使在此描述的一种化合物(“活性成分”)与一种载体和/或一种或多种其他辅助成分结合，并且然后如果必要和/或希望，使产品成形和/或包装成希望的单剂量单位或多剂量单位。
药物组合物可以呈一个单一单位剂量和/或呈多个单一单位剂量进行制备、包装和/或批量出售。如在此所使用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。该活性成分的量通常等于将要向受试者给予的该活性成分的剂量和/或这样一种剂量的一个合宜部分，例如像这样一种剂量的一半或三分之一。
本披露的一种药物组合物中该活性成分、该药学上可接受的赋形剂和/或任何另外的成分的相对量将取决于所治疗的受试者的身份、尺寸和/或情况并且进一步取决于给予该组合物的路径而变化。举例来说，该组合物可以包含在0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
在一些实施例中，将在此描述的药物组合物灭菌。
在制备所提供的药物组合物中使用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油类。赋形剂如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂也可以存在于该组合物中。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉以及其混合物。
示例性成粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素和木材产物、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(威格姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物以及其混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜胶(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡以及卵磷脂)、胶体粘土(例如，膨润土(硅酸铝)和威格姆(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇类(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、甘油三乙酸酯、单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆类(carbomer)(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物以及羧基乙烯基聚合物)、卡拉胶(carrageenan)、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯类(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇(吐温60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(司盘40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(司盘60]、脱水山梨醇三硬脂酸酯(司盘65)、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯(司盘80))、聚氧乙烯酯类(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(密尔吉(Myrj)45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧亚甲基硬脂酸酯以及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯类(例如，克列莫佛TM(CremophorTM))、聚氧乙烯醚类(例如，聚氧乙烯月桂基醚(布里杰(Brij)30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普罗尼克(Pluronic)F68、泊洛沙姆(Poloxamer)188、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性结合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖类(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然胶和合成胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、角叉菜提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度胶(ghatti gum)、依莎贝果壳粘液(mucilage of isapol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝(威格姆和落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐类、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐类、硅酸、聚甲基丙烯酸酯类、蜡、水、醇和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂以及其他防腐剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸钙钠、依地酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物以及酒石酸及其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇以及硫柳汞。
示例性抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠以及山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯以及苯乙醇。示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸以及植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁敏、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基乙醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、嘉兰丹(Glydant)Plus、极美PHP(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、格摩(Germall)115、格摩II、Neolone(商品名)、卡松凯松(Kathon)以及Euxyl(商品名)。在某些实施例中，该防腐剂是一种抗氧化剂。在其他实施例中，该防腐剂是一种螯合剂。
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、羟基磷灰石(calcium hydroxidephosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)、乙醇以及其混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸盐、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠以及其混合物。
示例性天然油类包括巴旦杏油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥菜油、葛缕子油、棕榈蜡油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、肉豆蔻酸异丙酯油、西蒙德木油、夏威夷果油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、水貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙子油、橙连鳍鲑油、棕榈油、棕仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀木、山茶花油、香草(savoury)油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿油、香根草油、胡桃油以及麦胚芽油。示例性合成油类包括，但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油酯、葵酸甘油酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油以及其混合物。
用于口服和肠胃外给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂以及酏剂。除了这些活性成分之外，这些液体剂型可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(例如，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、篦麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物可以包括助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。在用于肠胃外给予的某些实施例中，在此描述的这些组合物是与增溶剂如克列莫佛TM、醇类、油类、改性油类、二醇类、聚山梨醇酯类、环糊精以及其聚合物和混合物混合的。
可注射制剂例如无菌可注射水性或油性混悬液可以根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。该无菌可注射制剂可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的一种无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如像在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液、美国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用包括合成单甘油酯或双甘油酯的任何温和的不挥发性油。另外，在制备可注射剂中可使用脂肪酸如油酸。
这些可注射配制品可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，常常希望减缓对来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性低的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，通过将药物溶解于或悬浮于一种油媒介物中来实现肠胃外给予的药物形式的延迟吸收。
用于直肠或阴道给予的组合物典型地是栓剂，这些栓剂可以通过使在此描述的这些化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性成分。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性成分是与下列物质混合的：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸，b)粘合剂如，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)湿润剂如，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可以包含缓冲剂。
在使用此类赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充式明胶胶囊和硬填充式明胶胶囊中，具有类似类型的固体组合物可以被用作填充剂。可以使用包衣和壳如肠溶包衣和医药配制领域中众所周知的其他包衣来制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂以及颗粒剂的这些固体剂型。它们可以可任选地包含遮光剂并且可以是具有一种组合物，该组合物在肠道的某一部分，可任选地以一种延迟方式仅仅或优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用此类赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充式明胶胶囊和硬填充式明胶胶囊中，具有类似类型的固体组合物可以被用作填充剂。
活性成分可以与如上所述的一种或多种赋形剂一起存在于微包囊形式中。可以使用包衣和壳如肠溶包衣、释放控制包衣以及医药配制领域中众所周知的其他包衣来制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂以及颗粒剂的这些固体剂型。在此类固体剂型中，该活性成分可以是与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合的。按照一般的惯例，此类剂型除了惰性稀释剂以外可以包含另外的物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以可任选地包含遮光剂并且可以是具有一种组合物，该组合物在肠道的某一部分，可任选地以一种延迟方式仅仅或优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或透皮给予一种提供的化合物的剂型可以包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体混合和/或可以在需要时与任何希望的防腐剂和/或缓冲剂混合。另外，本披露涵盖了透皮贴剂的用途，该透皮贴剂常常具有对身体提供活性成分的控制递送的附加优点。此类剂型可以例如通过将活性成分溶解和/或分配于合适的介质中来制备。可替代地或另外地，该速率可以通过提供一种速率控制膜和/或通过将活性成分分散于一种聚合物基质和/或凝胶中来控制。
适合用于局部给予的配制品包括，但不限于液体和/或半液体制剂，如擦剂、洗剂、水包油型和/或油包水型乳液，如霜剂、软膏剂和/或糊剂、和/或溶液和/或混悬液。可局部给予的配制品可以例如包含从约1％到约10％(w/w)活性成分，虽然活性成分的浓度可以高达该活性成分在溶剂中的溶解度极限。用于局部给予的配制品可以进一步包含在此描述的一种或多种另外的成分。
一种提供的药物组合物可以呈适合用于通过颊腔来肺给予的配制品形式进行制备、包装和/或出售。这样一种配制品可以包含干颗粒，这些干颗粒包含活性成分并且具有从约0.5到约7纳米或从约1到约6纳米范围内的直径。此类组合物合宜地呈干粉形式，并使用包括一个干粉贮存器(并可以向其引导一个推进剂流以分散粉末)的一种装置和/或使用一个自身推进的溶剂/粉末分配容器如在密封容器中包含溶解和/或悬浮于低沸推进剂中的活性成分的一种装置来进行给予。此类粉剂包含颗粒，其中按重量计至少98％的这些颗粒具有大于0.5纳米的直径并且按数量计至少95％的这些颗粒具有小于7纳米的直径。可替代地，按重量计至少95％的这些颗粒具有大于1纳米的直径并且按数量计至少90％的这些颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可以包括一种固体精细粉末稀释剂如糖并且合宜地呈一种单位剂量形式提供。
低沸推进剂通常包括在大气压力下具有低于65°F的沸点的液体推进剂。通常，该推进剂可以构成50％到99.9％(w/w)的该组合物，并且活性成分可以构成0.1％到20％(w/w)的该组合物。该推进剂可以进一步包含另外的成分，如一种液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或一种固体稀释剂(该固体稀释剂可以具有与包含活性成分的颗粒相同的数量级的颗粒尺寸)。
配制用于肺递送的药物组合物可以提供呈一种溶液和/或混悬液的液滴形式的活性成分。此类配制品可以呈可任选地无菌的、包含活性成分的水性和/或稀释醇溶液和/或混悬液形式进行制备、包装和/或出售，并且可以合宜地使用任何喷雾化和/或雾化装置来给予。此类配制品可以进一步包含一种或多种另外的成分，该一种或多种另外的成分包括，但不限于调味剂如糖精钠、挥发性油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。通过此给予路径提供的这些液滴可以具有从约0.1到约200纳米范围内的平均直径。
在此描述为对肺递送有用的配制品对鼻内递送药物组合物是有用的。适合用于鼻内给予的另一种配制品是包含活性成分并且具有从约0.2到500微米的平均颗粒的粗糙粉末。这样一种配制品通过从保持在鼻孔附近的具有粉末的一个容器中快速吸入穿过鼻通道来给予。
用于鼻给予的配制品可以例如包含从约少至0.1％(w/w)并且多至100％(w/w)的活性成分，并且可以包含在此描述的一种或多种另外的成分。一种提供的药物组合物可以呈用于颊给予的配制品形式进行制备、包装和/或出售。此类配制品可以例如是呈使用常规方法制备的片剂和/或锭剂的形式，并且可以含有例如0.1％到20％(w/w)活性成分，其余量包含一种口服可溶解和/或可降解的组合物以及可任选地在此描述的一种或多种另外的成分。可替代地，用于颊给予的配制品可以包含一种粉剂和/或一种气雾化的和/或雾化的溶液和/或混悬液，该粉剂和/或该气雾化的和/或雾化的溶液和/或混悬液包含活性成分。此类粉状气雾化的和/或气雾化的配制品当分散时可以具有从约0.1到约200纳米范围内的平均颗粒和/或液滴尺寸，并且可以进一步包含在此描述的一种或多种另外的成分。
一种提供的药物组合物可以呈用于眼给予的配制品形式进行制备、包装和/或出售。此类配制品可以例如是呈滴眼剂的形式，该滴眼剂包括例如活性成分在水性或油性液体载体中的一种0.1％/1.0％(w/w)溶液和/或混悬液。此类滴剂可以进一步包含缓冲剂、盐和/或在此描述的一种或多种其他的另外成分。有用的其他眼可给予配制品包括呈微晶形式和/或呈一种脂质体制剂的包含活性成分的那些配制品。滴耳剂和/或滴眼剂被涵盖为处于本披露的范围内。
虽然对在此提供的药物组合物的描述主要涉及适合用于向人给予的药物组合物，但熟练技术人员将理解此类组合物通常是适合用于向所有分类的动物给予。很好理解为了提供适合用于向不同动物给予的组合物对适合用于向人给予的药物组合物进行修改，并且普通熟练的兽医药理学家可以使用普通实验来设计和/或进行此类修改。
为了容易给予和剂量的统一性，在此提供的化合物典型地呈剂量单位形式进行配制。然而，将理解的是，提供的组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，这些因素包括被治疗的疾病、病症和病状以及该病症的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给予时间、给予路径和所采用的具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。
在此提供的这些化合物和组合物可以通过任何路径来给予，这些路径包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、真皮间、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、霜剂和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入来给予；和/或呈一种口服喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂来给予。具体涵盖的路径是口服给予、静脉内给予(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供应的区域性给予和/或向一个受影响部位的直接给予。通常，最适当的给予路径将取决于各种因素，这些因素包括试剂的性质(例如，该试剂在胃肠道的环境中的稳定性)和/或受试者的情况(例如，该受试者是否能够耐受口服给予)。
实现有效量所需要的一种化合物的精确量将例如取决于受试者的物种、年龄和一般情况；副作用或病症的严重性；一种或多种具体化合物的身份；给予模式等在受试者与受试者之间变化。可以一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送希望的剂量。在某些实施例中，可以使用多次给予(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给予)来递送希望的剂量。
在某些实施例中，用于向一个70kg成年人一天一次或多次给予的一种化合物的有效量可以包含每个单位剂型约0.0001mg到约3000mg、约0.0001mg到约2000mg、约0.0001mg到约1000mg、约0.001mg到约1000mg、约0.01mg到约1000mg、约0.1mg到约1000mg、约1mg到约1000mg、约1mg到约100mg、约10mg到约1000mg或约100mg到约1000mg的化合物。
在某些实施例中，在此描述的一种化合物可以在足以每天、一天一次或多次递送从约0.001mg/kg到约1000mg/kg、从约0.01mg/kg到约mg/kg、从约0.1mg/kg到约40mg/kg、从约0.5mg/kg到约30mg/kg、从约0.01mg/kg到约10mg/kg、从约0.1mg/kg到约10mg/kg或从约1mg/kg到约25mg/kg受试者体重的剂量水平下给予以获得希望的治疗效果。
在一些实施例中，每天一次或多次给予在此描述的一种化合物，持续多天。在一些实施例中，给药方案持续数天、数周、数月或数年。
将了解的是，如在此所描述的剂量范围为向成年人给予提供的药物组合物提供了指导。有待向例如儿童或青少年给予的量可以通过本领域的医学从业者或技术人员来确定，并且可以低于向成年人给予的量或与向成年人给予的量相同。
还将了解的是，如在此所描述的一种化合物或组合物可以是与一种或多种另外的治疗活性剂组合来给予。在某些实施例中，在此提供的一种化合物或组合物是与改进其生物利用率、减少和/或改进其代谢、抑制其排泄和/或改进其在身体内的分布的一种或多种另外的治疗活性剂组合来给予。还将了解的是，所采用的疗法可以对相同病症实现希望的效果和/或它可以实现不同效果。
该化合物或组合物可以与一种或多种另外的治疗有效剂同时、在此之前或在此之后给予。在某些实施例中，该另外的治疗有效剂是一种具有化学式(I)的化合物。在某些实施例中，该另外的治疗有效剂不是一种具有化学式(I)的化合物。通常，每种试剂将在一定剂量下和/或按照针对该试剂所确定的时间表来给予。将进一步了解的是，以这种组合使用的该另外的治疗有效剂可以在单一组合物中共同给予或在不同组合物中分开给予。在方案中采用的具体组合将考虑一种提供的化合物与该另外的治疗活性剂的相容性和/或有待实现的希望的治疗效果。通常，预料到的是，组合使用的另外的治疗有效剂在不超过它们单独使用的水平下使用。在一些实施例中，组合使用的这些水平将低于单独使用的那些水平。
示例性另外的治疗有效剂包括，但不限于有机小分子如药物化合物(例如，由美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)在美国联邦法规(Code ofFederal Regulations)(CFR)中批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接到蛋白质上的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素以及细胞。在某些实施例中，一种另外的治疗有效剂是泼尼松龙、地塞米松、阿霉素、长春新碱、马磷酰胺、顺铂、卡铂、Ara-C、利妥昔单抗、阿扎胞苷、帕比司他、伏立诺他、依维莫司、雷帕霉素、ATRA(全反式维甲酸)、柔红霉素、地西他滨、维达扎、米托蒽醌或IBET-151。
本披露还涵盖了试剂盒(例如，药物包)。所提供的这些试剂盒可以包括一种提供的药物组合物或化合物以及一个容器(例如，一个小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装或其他适合的容器)。在一些实施例中，所提供的试剂盒可以可任选地进一步包括一个第二容器，该第二容器包含用于稀释或悬浮一种提供的药物组合物或化合物的一种药物赋形剂。在一些实施例中，将提供于该容器和该第二容器中的一种提供的药物组合物或化合物进行组合以形成一种单位剂型。在一些实施例中，一种提供的试剂盒进一步包括使用说明书。
在此描述的化合物和组合物对抑制RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)通常是有用的。在一些实施例中，提供了治疗受试者的RMT介导的病症的方法，这些方法包括向有治疗需要的受试者给予有效量的在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，该有效量是治疗有效量。在某些实施例中，该有效量是预防有效量。在某些实施例中，该受试者正遭受一种RMT介导的病症。在某些实施例中，该受试者易患一种RMT介导的病症。
如在此所使用，术语“RMT介导的病症”意指已知RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)在其中发挥一定作用的任何疾病、病症或其他病理病状。因此，在一些实施例中，本披露涉及治疗或减轻已知RMT在其中发挥一定作用的一种或多种疾病的严重性。
在一些实施例中，本披露提供了一种抑制RMT的方法，该方法包括使该RMT与有效量的在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐接触。该RMT可以是纯化的或粗制的，并且可以存在于细胞、组织或受试者中。因此，此类方法涵盖在体外和在体内这两种情况下抑制RMT活性。在某些实施例中，该方法是一种体外方法，例如像一种测定方法。本领域技术人员将理解的是，抑制RMT并不一定要求所有RMT立即被抑制剂占据。RMT(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8)抑制的示例性的水平包括至少10％抑制、约10％到约25％抑制、约25％到约50％抑制、约50％到约75％抑制、至少50％抑制、至少75％抑制、约80％抑制、约90％抑制以及大于90％抑制。
在一些实施例中，提供了一种抑制有需要的受试者(例如，诊断为患有RMT介导的病症的受试者)中的RMT活性的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在某些实施例中，提供了一种调节细胞中的基因表达的方法，该方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞存在于一种动物(例如人)中。在某些实施例中，该细胞存在于有治疗需要的受试者中。
在某些实施例中，提供了一种调节细胞中的转录的方法，该方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞存在于一种动物(例如人)中。在某些实施例中，该细胞存在于有治疗需要的受试者中。
在某些实施例中，提供了一种为患有与RMT介导的病症或突变相关联的一种疾病的受试者选择疗法的方法，该方法包括以下步骤：确定RMT介导的病症或RMT基因(例如，PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和/或PRMT8基因)中的基因突变的存在，或和基于存在RMT介导的病症、RMT基因中的基因突变，选择包括给予一种提供的化合物的疗法。在某些实施例中，该疾病是癌症。
在某些实施例中，为有需要的受试者提供了一种治疗方法，该方法包括以下步骤：确定RMT介导的病症或RMT基因中的基因突变的存在并且基于存在RMT介导的病症或RMT基因中的基因突变，用包括给予一种提供的化合物的疗法治疗该有需要的受试者。在某些实施例中，该受试者是癌症患者。
在一些实施例中，一种在此提供的化合物在治疗增殖性病症(如癌症)中是有用的。例如，虽然不被任何具体机制所束缚，蛋白质精氨酸被PRMT甲基化是一种尤其牵涉于信号转导、基因转录、DNA修复以及mRNA剪接中的修饰；并且PRMT在这些途径中的过表达通常与多种癌症相关联。因此，如在此提供的抑制PRMT的作用的化合物在癌症治疗中是有效的。
在一些实施例中，在此提供的化合物在通过抑制PRMT1而治疗癌症中是有效的。例如，已经在各种人类癌症中观察到PRMT1过表达，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌以及白血病。在一个实例中，PRMT1在精氨酸3处特异性沉积组蛋白H4上的不对称二甲基精氨酸(aDMA)标记(H4R3me2a)，并且此标记与转录激活相关联。在前列腺癌中，H4R3的甲基化状态与增加的肿瘤分级呈正相关并且可以用于预测前列腺癌复发的风险(塞利格森(Seligson)等人，自然(Nature)2005 435，1262-1266)。因此，在一些实施例中，如在此所描述的PRMT1的抑制剂在治疗与H4R3的甲基化状态相关联的癌症(例如，前列腺癌)中是有用的。另外，甲基精氨酸效应分子TDRD3与H4R3me2a标记相互作用，并且TDRD3的过表达与患有乳腺癌的患者的存活的预后不良相联系(长畑(Nagahata)等人，癌症科学(CancerSci.)2004 95，218-225)。因此，在一些实施例中，如在此所描述的PRMT1的抑制剂在治疗与TDRD3的过表达相关联的癌症(例如，乳腺癌)中是有用的，因为PRMT1的抑制使得H4R3的甲基化减少，从而预防过表达的TDRD3与H4R3me2a的相关联。在其他实例中，已知PRMT1具有非组蛋白底物。例如，当定位至细胞质时，PRMT1甲基化涉及信号转导途径的蛋白质，例如，雌激素受体(ER)。乳腺癌中的ER的表达状态对于该疾病的预后是关键性的，并且基因组和非基因组ER途径两者都已经牵涉于乳腺癌的发病机理中。例如，已经显示，PRMT1甲基化ERα，并且该ERα甲基化为用SRC(一种原癌基因酪氨酸蛋白激酶)和黏着斑激酶(FAK)组装ERα所需。另外，内源性PRMT1的沉默导致雌激素不能活化AKT。这些结果表明，PRMT1介导的ERα甲基化为SRC-PI3K-FAK级联和AKT的活化所需，从而协调细胞增殖和存活。因此，乳腺癌中的ERα的超甲基化被认为导致此信号转导途径的超活化，从而为肿瘤细胞提供了选择性存活优势(勒罗曼斯尔(Le Romancer)等人，分子细胞(Mol.Cell)2008 31，212-221；勒罗曼斯尔等人，类固醇(Steroids)2010 75，560-564)。因此，在一些实施例中，如在此所描述的PRMT1的抑制剂在治疗与ERα甲基化相关联的癌症(例如，乳腺癌)中是有用的。在又另一个实例中，已经显示PRMT1涉及白血病发展的调节。例如，SRC有丝分裂相关蛋白68(SRC-associated in mitosis 68kDa protein)(SAM68；亦称KHDRBS1)是一种良好表征的PRMT1底物，并且当SAM68或PRMT1直接融合至骨髓性/淋巴性白血病(MLL)基因时，这些融合蛋白可以活化MLL致癌特性，暗示SAM68被PRMT1甲基化对于白血病的发展是一个关键信号(张(Cheung)等人，自然细胞生物学(Nature Cell Biol.)2007 9，1208-1215)。因此，在一些实施例中，如在此所描述的PRMT1的抑制剂在治疗与SAM68甲基化相关联的癌症(例如，白血病)中是有用的。在仍另一个实例中，PRMT1通过其与AE9a(AML1-ETO的一种剪接同工型)相互作用而牵涉于白血病发展中(什叶(Shia)等人，血液(Blood)2012 119:4953-62)。PRMT1的敲低影响某些AE9a活化基因的表达并且抑制E9a的自我更新能力。还已经显示，AE9a将PRMT1募集到AE9a活化基因启动子，这导致增加的H4Arg3甲基化、H3Lys9/14乙酰化并且转录被激活。因此，在一些实施例中，如在此所描述的PRMT1的抑制剂在治疗与AML1-ETO相关联的癌症(例如，白血病)中是有用的。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制PRMT1在治疗癌症中是有益的。
在一些实施例中，在此提供的化合物在通过抑制PRMT3而治疗癌症中是有效的。在一个实例中，已经显示DAL1肿瘤抑制蛋白与PRMT3相互作用并抑制其甲基转移酶活性(辛格(Singh)等人，癌基因(Oncogene)2004 23，7761-7771)。DAL1的表观遗传下调已经报道于若干癌症(例如，脑膜瘤和乳腺癌)中，因此预期PRMT3展示出增加的活性，并且在一些方面中，展示出DAL1沉默的癌症可以成为PRMT3抑制剂的良好靶标，例如，在此描述的那些。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制PRMT3在治疗癌症中是有益的。
在一些实施例中，在此提供的化合物在通过抑制PRMT4(亦称CARM1)而治疗癌症中是有效的。例如，已经显示PRMT4水平在去势抗性前列腺癌(CRPC)中以及在侵袭性乳腺肿瘤中是升高的(洪(Hong)等人，癌症(Cancer)2004 101，83-89；玛祖达尔(Majumder)等人，前列腺(Prostate)2006 66，1292-1301)。因此，在一些实施例中，如在此所描述的PRMT4的抑制剂在治疗与PRMT4过表达相关联的癌症中是有用的。还已经显示，PRMT4影响ERα依赖性乳腺癌细胞分化和增殖(阿尔-德哈海瑞(Al-Dhaheri)等人，癌症研究(Cancer Res.)201171，2118-2128)，因此，在一些方面中，如在此描述的PRMT4抑制剂在通过抑制细胞分化和增殖而治疗ERα依赖性乳腺癌中是有用的。在另一个实例中，已经显示PRMT4被E2F1(其编码一种细胞周期调控因子)的启动子募集为转录共激活因子(弗瑞特兹(Frietze)等人，癌症研究(Cancer Res.)2008 68，301-306)。因此，PRMT4介导的E2F1表达的上调可以有助于癌症进展和化学抗性，因为丰度增加的E2F1通过激活生长受体信号转导途径而触发侵袭和转移，这反过来促成抗凋亡的肿瘤环境(恩格尔曼(Engelmann)和普特泽尔(Pützer)，癌症研究(Cancer Res)2012 72；571)。因此，在一些实施例中，例如通过在此提供的化合物抑制PRMT4在治疗与E2F1上调相关联的癌症中是有用的。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制PRMT4在治疗癌症中是有益的。
在一些实施例中，在此提供的化合物在通过抑制PRMT6而治疗癌症中是有效的。例如，已经报道PRMT6在多种癌症中是过表达的，例如，膀胱癌和肺癌(吉松(Yoshimatsu)等人，国际癌症杂志(Int.J.Cancer)2011 128，562-573)。因此，在一些实施例中，通过在此提供的化合物抑制PRMT6在治疗与PRMT6过表达相关联的癌症中是有用的。在一些方面中，PRMT6主要被认为作为转录阻抑蛋白起作用，尽管还已经报道PRMT6作为核受体的共激活物起作用。例如，作为转录阻遏蛋白，PRMT6抑制血小板反应素1(TSP1；亦称THBS1；血管发生和内皮细胞迁移的一种有效力的天然抑制剂)和p21(细胞周期蛋白依赖性激酶的一种天然抑制剂)的表达，从而促进癌症发展和进展(米肖-莱韦斯克(Michaud-Levesque)和理查德(Richard)，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2009 284，21338-21346；克兰施米特(Kleinschmidt)等人，PLoS ONE 2012 7，e41446)。因此，在一些实施例中，通过在此提供的化合物抑制PRMT6在通过防止THBs1和/或p21的阻遏而治疗癌症中是有用的。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制PRMT6在治疗癌症中是有益的。
在一些实施例中，在此提供的化合物在通过抑制PRMT8而治疗癌症中是有效的。例如，癌症基因组的深度测序(例如，COSMIC)已经揭示在全部PRMT中，PRMT8被报道为最具突变性。在106个测序的基因组中，15个在PRMT8编码区中携带突变，并且这些中的九个导致氨基酸改变(福布斯(Forbes)等人，核酸研究(Nucleic Acids Res.)2011 39，D945-D950)。因为其在癌症中的突变率较高，PRMT8被认为促进癌症的启动或进展。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制PRMT8在治疗癌症中是有益的。
在一些实施例中，在此描述的化合物对治疗一种癌症是有用的，该癌症包括，但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、附件癌、良性单克隆性丙种球蛋白病、胆癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例如，乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(例如，食道腺癌、巴瑞特氏腺癌(Barrett’sadenocarinoma))、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)、家族性嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血系统癌(例如，白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)以及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL)；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)以及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘带B-细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘带B-细胞淋巴瘤、脾边缘带B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(例如，“沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)”)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤以及原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T-细胞NHL如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样真菌病(mycosis fungiodes)、西泽里综合征(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病类型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所描述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、成血管细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾母细胞瘤又称韦尔姆斯氏瘤(Wilms’tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、骨髓发育不良综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)又称为骨髓纤维变性(MF)、慢性特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性白血病(CNL)、嗜酸性白细胞增多综合征(HES))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，1型或2型多发性神经纤维瘤(NF)、施旺细胞瘤病(schwannomatosis))、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、管内乳头状粘液瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)、阴茎癌(例如，阴茎和阴囊佩吉特氏病(Paget’s disease))、松果体瘤、原发性神经外胚层瘤(PNT)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液管癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如，附件癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)、尿道癌、阴道癌以及外阴癌(例如，外阴佩吉特氏病)。
在一些实施例中，一种在此提供的化合物在治疗与增加水平的循环不对称二甲基精氨酸(aDMA)相关联的疾病中是有用的，例如，心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、肾脏疾病、肺病等。循环aDMA通过不对称地二甲基化的蛋白质的蛋白质分解而产生。介导aDMA甲基化的PRMT包括例如PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6以及PRMT8。aDMA水平直接涉及多种疾病，因为aDMA是一氧化氮合酶(NOS)的一种内源性竞争性抑制剂，从而减少一氧化氮(NO)的产生(瓦兰斯(Vallance)等人，心血管药理学杂志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)199220(增刊12)：S60-2)。NO在内皮血管中作为有效力的血管扩张剂起作用，并且因此抑制其产生对心血管系统具有重大影响。例如，由于PRMT1是生成aDMA的一种主要酶，其活性的调节异常有可能调节心血管疾病(博格(Boger)等人，医学年报(Ann.Med.)2006 38:126-36)以及其他病理生理病状，如糖尿病(赛多(Sydow)等人，血管医学(Vasc.Med.)2005 10(增刊1)：S35-43)、肾功能衰竭(瓦兰斯(Vallance)等人，柳叶刀(Lancet)1992 339:572-5)和慢性肺病(萨克塞维克孜(Zakrzewicz)等人，BMC肺部医学(BMC Pulm.Med.)2009 9:5)。另外，已经证明PRMT1和PRMT3的表达在冠心病中是增加的(陈(Chen)等人，心脏病学基础研究(BasicRes.Cardiol.)2006101:346-53)。在另一个实例中，在患有肾功能衰竭的患者体内看到aDMA升高，这是由于此代谢产物从循环中清除受损(雅可比(Jacobi)等人，美国肾脏病学杂志(Am.J.Nephrol.)2008 28:224-37)。因此，在许多病理生理情况下观察到循环aDMA水平。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制PRMT导致循环aDMA减少，这在与增加水平的循环aDMA相关联的疾病的治疗中是有益的，例如，心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、肾脏疾病、肺病等。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗或预防血管疾病是有用的。
在一些实施例中，一种在此提供的化合物在治疗代谢性病症中是有用的。例如，已经显示PRMT1增强糖异生中的FoxO1靶基因的mRNA水平，这使得肝葡萄糖产生增加，并且PRMT的敲低促进FoxO1活性的抑制并且因此抑制肝糖异生(崔(Choi)等人，肝脏病学(Hepatology)2012 56:1546-56)。另外，已经显示Prmt1的遗传单倍体不足在小鼠模型中减少血糖水平。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制PRMT1在治疗代谢性病症(例如糖尿病)中是有益的。在一些实施例中，一种提供的化合物在治疗I型糖尿病中是有用的。在一些实施例中，一种提供的化合物在治疗II型糖尿病中是有用的。
在一些实施例中，一种在此提供的化合物在治疗肌营养不良中是有用的。例如，PRMT1以及PRMT3和PRMT6甲基化位于其C-末端附近的区域中的核聚(A)结合蛋白(PABPN1)(裴洛特(Perreault)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，2007 282:7552-62)。此结构域涉及PABPN1蛋白的聚集，并且此蛋白的异常聚集涉及疾病眼咽型肌营养不良(戴维斯(Davies)等人，国际生物化学与细胞生物学杂志(Int.J.Biochem.Cell.Biol.)2006 38:1457-62)。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制PRMT在肌营养不良(例如，眼咽型肌营养不良)的治疗中是有益的，通过减少PABPN1的甲基化的量，从而减少PABPN1聚集的量。
CARM1还是表达于骨骼肌细胞中的最丰富的PRMT，并且已经发现选择性地控制调节糖原代谢的途径以及相关的AMPK(AMP蛋白蛋白激酶)和p38MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)表达。参见，例如，王(Wang)等人，生物化学(Biochem)(2012)444:323-331。因此，在一些实施例中，如在此描述的CARM1的抑制剂在治疗代谢性病症中是有用的，例如像骨骼肌代谢性病症，例如，糖原和葡萄糖代谢性病症。示例性骨骼肌代谢性病症包括，但不限于酸性麦芽糖酶缺乏症(2型糖原贮积症；蓬佩病(Pompe disease))、脱支酶缺乏症(3型糖原贮积症)、磷酸化酶缺乏症(麦卡德尔氏病(McArdle's)；GSD 5)、X连锁综合征(GSD9D)、常染色体隐性综合征(GSD9B)、塔里氏病(Tarui's disease)(VII型糖原贮积病；GSD 7)、磷酸甘油酸变位酶缺乏症(X型糖原贮积病；GSDX；GSD 10)、乳酸脱氢酶A缺乏症(GSD 11)、分支酶缺乏症(GSD4)、醛缩酶A(肌肉)缺乏症、β-烯醇化酶缺乏症、磷酸丙糖异构酶(TIM)缺乏症、拉福拉病(Lafora's disease)(进行性肌阵挛性癫痫2)、糖原贮积病(肌肉，0型，葡糖磷酸变位酶1缺乏症(GSD 14))以及糖原蛋白缺乏症(GSD 15)。
在一些实施例中，一种在此提供的化合物在治疗自身免疫性疾病中是有用的。例如，几条证据强烈表明，PRMT抑制剂对自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎)的治疗可以是有价值的。已知PRMT修饰并调节若干关键性免疫调节蛋白。例如，T细胞受体信号转导级联内的翻译后修饰(例如，精氨酸甲基化)允许T淋巴细胞对病原体启动迅速且适当的免疫反应。CD28共刺激受体与T细胞受体的共结合升高PRMT活性和细胞蛋白精氨酸甲基化，包括鸟嘌呤核苷酸交换因子Vav1的甲基化(布兰切特(Blanchet)等人，实验医学杂志(J.Exp.Med.)2005 202:371-377)。因此预期PRMT抑制剂削弱鸟嘌呤交换因子Vav1的甲基化，从而产生削弱的IL-2产生。一致地，针对PRMT5的siRNA显示抑制NFAT驱动的启动子活性和IL-2分泌两者(理查德(Richard)等人，生物化学杂志(Biochem J.)，2005 388:379-386)。在另一个实例中，已知PRMT1与PRMT4配合以增强NFkB p65驱动的转录并有助于p65靶基因(像TNFα)的转录(科维奇(Covic)等人，Embo杂志(Embo.J.)2005 24:85-96)。因此，在一些实施例中，PRMT1和/或PRMT4抑制剂(例如，在此描述的那些)在通过减少p65靶基因(像TNFα)的转录而治疗自身免疫性疾病中是有用的。这些实例证明了精氨酸甲基化在炎症中的重要作用。因此，不被任何具体机制所束缚，例如通过在此描述的化合物抑制PRMT在治疗自身免疫性疾病中是有益的。
在一些实施例中，一种在此提供的化合物在治疗神经病症(如肌萎缩性侧索硬化)中是有用的。例如，在此疾病的某些家族性形式中，涉及ALS的基因TLS/FUS通常包含突变的精氨酸(克维亚特科夫斯基(Kwiatkowski)等人，科学(Science)2009 323:1205-8)。这些突变体被保留在细胞质中，这类似于记录精氨酸甲基化在核质改组(nuclear-cytoplasmicshuffling)中发挥作用的报告(沈(Shen)等人，基因与发育(Genes Dev.)1998 12:679-91)。这牵涉PRMT(例如，PRMT1)在此疾病中的功能，因为证明TLS/FUS在至少20个精氨酸残基上被甲基化(拉普西尔柏(Rappsilber)等人，分析化学(Anal.Chem.)2003 75:3107-14)。因此，在一些实施例中，例如通过在此提供的化合物抑制PRMT在通过减少TLS/FUS精氨酸甲基化的量而治疗ALS中是有用的。
方案1
方案1示出了具有化学式I的吡唑化合物的示例性通用合成路线，其中RW’与RW相同或是RW的前体并且L1与L1相同或是L1的前体并且RW、L1、Rx、R3、X、Y以及Z如上所定义。在第一步中，允许具有通式XI的碘吡唑甲醛与单-Boc保护的乙二胺XII在适当的溶剂(如甲醇)中在还原胺化条件下(例如氰基硼氢化钠和催化酸(如乙酸))反应，以给出具有通式XIII的中间体。在某些实施例中，具有通式XIII的中间体与具有通式XIV的硼酸或硼酸酯(其中L1是乙炔联接子并且Q是硼酸或硼酸酯基团)在升高的温度下在有机溶剂(例如甲苯)中在钯催化剂(例如PdCl2(dppf))和碱(例如碳酸钾)的存在下的薗头(Sonagashira)反应产生具有通式XV-a的中间体，其中L1是乙炔联接子。具有通式XV-a的中间体的Boc脱保护给出具有化学式VI-a的乙炔化合物。在某些实施例中，具有通式XIII的中间体与具有通式XIV的硼酸或硼酸酯(其中L1是反式烯烃联接子并且Q是硼酸或硼酸酯基团)在升高的温度下在有机溶剂(例如甲苯)中在钯催化剂(例如PdCl2(dppf))和碱(例如碳酸钾)的存在下的铃木(Suzuki)反应产生具有通式XV-b的中间体，其中L1是烯烃联接子。具有通式XV-b的中间体的Boc脱保护给出具有化学式VI-b的烯烃化合物。在某些实施例中，具有通式XIII的中间体与具有通式XIVc的频哪醇硼烷(其中L1是键，RW’是杂环烯基或环烯基基团并且Q是频哪醇硼烷基团)的铃木反应产生具有通式XV-c的中间体，其中L1是键并且RW’是杂环烯基或环烯基基团。在某些实施例中，可以通过氢化具有化学式XV-c的中间体，随后进行Boc脱保护而制备具有化学式I的化合物，其中L1是键并且RW是杂环基或碳环基基团。在某些实施例中，可以通过与具有化学式RWOH的醇进行戈德伯格(Goldberg)反应，随后进行Boc脱保护由具有通式XIII的中间体合成具有化学式I的化合物，其中L1是-O-。在某些实施例中，可以通过与具有化学式RWN(RB)H的胺的钯催化的布赫瓦尔德(Buchwald)偶联反应条件，随后进行Boc脱保护由具有通式XIII的中间体合成具有化学式I的化合物，其中L1是-N(RB)-。在某些实施例中，可以使用碘化亚铜、胺配体和碱，在具有芳基碘的酰胺与具有化学式RWC(＝O)NHRB的酰胺的已知的铜催化的偶联反应条件下，随后进行Boc脱保护由具有通式XIII的中间体合成具有化学式I的化合物，其中L1是-C(＝O)NRB-。
方案1.1示出了具有化学式(I)的吡唑化合物的替代性通用合成路线，涉及颠倒针对方案1.0详细说明的反应顺序的前两步的顺序。因此，在第一步中，具有通式XI的碘吡唑甲醛与具有通式XIV的化合物或试剂偶联(例如经由与具有通式XIVc的频哪醇硼烷进行铃木反应，其中L1是键，RW’是杂环烯基或环烯基基团并且Q是频哪醇硼烷基团)并且在第二步中，进行用于产生具有通式XV的常见中间体的对应的还原胺化反应。
方案1.1
在某些实施例中，可以通过确立的合成化学方法由适合的已知吡唑化合物中间体制备具有通式XI的碘吡唑甲醛。标准方法包括直接碘化吡唑3-甲酸酯和3-氨基吡唑4-甲酸酯的桑德迈尔(Sandmeyer)反应。在某些实施例中，可以通过还原为羟甲基基团，随后氧化为甲醛而由碘吡唑甲酸酯衍生碘吡唑甲醛。在某些实施例中，可以通过在文献中已知用于衍生或制备乙二胺的标准方法合成单-Boc保护的乙二胺XII。例如，可以通过用Boc2O处理对应的无保护的二胺前体并且纯化单和二boc化(bocylated)产物的混合物而制备具有化学式XII的中间体。在某些实施例中，如方案2中所描绘，可以由具有通式XXI的碘吡唑甲醛制备具有通式II的吡唑化合物。在某些实施例中，其中R4是氢，具有通式II的化合物相当于作为互变异构体的具有通式III的化合物。在某些实施例中，R4’是保护基团(如四氢吡喃基(THP))，其可以在最终的Boc-脱保护步骤中在酸性条件下被裂解为氢。在某些实施例中，可以如方案3中所描绘制备具有通式XXI的碘吡唑甲醛。
方案2
方案3
在某些实施例中，可以如方案4中所描绘制备具有通式XXI的碘吡唑甲醛，其也提供具有通式XXXI的碘吡唑甲醛。在某些实施例中，具有通式XXX的中间体的烷基化给出吡唑氮烷基化异构体的混合物，将其通过色谱法分离，以给出纯的异构体XXI和XXXI。在某些实施例中，如方案5中所描绘，可以由具有通式XXXI的碘吡唑甲醛制备具有通式III的吡唑化合物。
方案4
方案5
在某些实施例中，如方案6中所描绘，可以由具有通式XLI的碘吡唑甲醛制备具有通式IV的吡唑化合物。在某些实施例中，其中R4是氢，具有通式IV的化合物相当于作为互变异构体的具有通式V的化合物。在某些实施例中，其中具有化学式IV的化合物中的R4是氢，中间体XLI中的R4’可以是选择的保护基团(如四氢吡喃基(THP))，该保护基团可以在最终的Boc-脱保护步骤中在酸性条件下被裂解为氢。
方案6
在某些实施例中，可以如方案7中所描绘制备具有通式XLI和LI的碘吡唑甲醛。在某些实施例中，可以通过烷基化具有化学式XLVII的中间体而引入碘吡唑甲醛的R4基团。此反应可以给出具有化学式XLI和LI的中间体化合物的混合物，可以将该混合物通过色谱法分离。在某些实施例中，也如方案7中所描绘，THP保护的具有化学式XLVI的中间体可以用于制备具有化学式IV的化合物，其中R4＝H。
方案7
在某些实施例中，如方案8中所描绘，可以由具有通式LI的碘吡唑甲醛制备具有通式V的吡唑化合物。
方案8
在某些实施例中，具有通式XIVa、XIVb和XIVc的硼酸或酯是可商购的。在某些实施例中，还可以使用标准方法，如用n-BuLi处理，随后用硼酸三甲酯捕获中间体锂物质而由烯基溴和端炔制备具有通式XIVa和XIVb的化合物。在某些实施例中，如方案9中所描绘，可以经由中间体烯醇三氟甲磺酸酯由对应的环酮LX制备具有通式XIVc的化合物。
方案9
实例
为了使在此描述的本发明可以得到更完全的理解，列出以下实例。应理解的是，这些实例仅是出于说明目的，而不应当被解释为以任何方式限制本发明。
合成方法
下文阐述了用于制备和表征本发明的化合物的通用方法和实验程序。在任何需要的地方，使用常规热板装置或加热套或微波辐射设备加热反应。在开放或封闭容器中在大气压或升高的压力下在有或无搅拌下进行反应。使用下面描述的仪器和方法，使用常规技术(如TLC、HPLC、UPLC或LCMS)监测反应进程。使用如在此处提供的具体实例中所描述的常规方法淬灭反应和分离粗化合物。使用旋转蒸发器或离心蒸发器，在大气压或减压下在有或无加热下除去溶剂。
必要时，使用正相或反相HPLC或快速柱或Prep-TLC板，使用多种传统方法(包括但不限于制备型色谱法)在酸性、中性或碱性条件下进行化合物纯化。使用标准HPLC和/或UPLC和/或MS光谱仪和/或LCMS和/或GC设备(例如，包括但不限于以下仪器：具有与ZQ检测器和ESI源连接的2996PDA检测器的沃特斯(Waters)Alliance 2695；岛津(Shimadzu)LDMS-2020；具有与SQ检测器和ESI源连接的PDA检测器的H类沃特斯Acquity；具有PDA检测器的安捷伦(Agilent)1100系列；具有2998PDA检测器的沃特斯Alliance 2695；具有ESI源的ABSCIEX API 2000；安捷伦7890GC)确认化合物纯度和质量。将示例性化合物溶解于MeOH或MeCN中至浓度为大约1mg/mL并且使用下表中提供的方法通过将0.5-10μL注射进适当的LCMS系统中进行分析：
使用标准300或400MHz NMR光谱仪，如有必要用NOe引导来确认化合物结构。
在此使用以下缩写：
缩写 含义
ACN 乙腈
atm. 大气压
DCM 二氯甲烷
DHP 二氢吡喃
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMF-DMA 二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
ESI 电喷射离子化
EtOH 乙醇
FA 甲酸
GC 气相色谱法
h 小时
Hex 己烷
HMDS 六甲基二硅氮烷
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱/质谱法
MeOH 甲醇
min 分钟
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
NOe 核欧沃豪斯(Overhauser)效应
Prep. 制备型
PTSA 对甲苯磺酸
Rf 阻滞因数
rt 室温
RT 保留时间
sat. 饱和的
SGC 硅胶色谱法
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱术
UPLC 超高效液相色谱法
LiHMDS 六甲基二硅氮烷锂盐
TMAD 四甲基偶氮甲酰胺
中间体合成
中间体叔丁基(2-(((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯的合成
步骤1：叔丁基(2-(((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
将二氯乙烷(30mL)中的3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(3.2g，10.45mmol，1.00当量)、叔丁基N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(2.2g，12.63mmol，1.21当量)和NaBH(OAc)3(6.65g，31.38mmol，3.00当量)的混合物在室温下搅拌2h。将反应用50mL的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将所得混合物用3x 200mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的30％-100％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈浅黄色油的4.05g(83％)的叔丁基(2-(((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(s，1H)，5.35-5.30(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.36(s，2H)，3.26-3.25(m，2H)，2.52-2.49(m，2H)，2.21(s，3H)，2.09-2.01(m，3H)，1.68-1.58(m，3H)，1.44(s，9H)ppm。LCMS(方法C，ESI)：RT＝0.58min，m/z＝465.0[M+H]+。
中间体叔丁基(2-(((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
步骤1：乙基3-碘-1H-吡唑-4-甲酸酯
在5℃下，向50％硫酸(90mL)中的乙基3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸酯(10g，64.45mmol，1.00当量)的搅拌溶液中滴加水(15mL)中的NaNO2(7.4g，107.25mmol，1.66当量)的溶液。将反应在5℃下再搅拌30min。在5℃下滴加水(15mL)中的KI(32.1g，193.37mmol，3.00当量)的溶液。允许将反应在5℃下搅拌1h并且然后通过添加50mL的水淬灭。将沉淀通过过滤收集并且然后溶解于150mL的乙酸乙酯中。将所得溶液依次用1x 100mL的饱和Na2SO3溶液、1x 100mL的饱和碳酸氢钠溶液和1x 100mL的盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以给出呈黄色固体的10.8g(63％)的乙基3-碘-1H-吡唑-4-甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，4.38-4.29(m，2H)，1.41-1.33(m，3H)ppm。LCMS(方法B，ESI)：RT＝1.36min，m/z＝267.0[M+H]+。
步骤2：乙基3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯
将THF(100mL)中的乙基3-碘-1H-吡唑-4-甲酸酯(10.8g，40.60mmol，1.00当量)、3,4-二氢-2H-吡喃(10g，118.88mmol，2.93当量)和TsOH(780mg，4.53mmol，0.11当量)的溶液在60℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并通过添加100mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将所得溶液用2x 80mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈黄色油的13g(91％)的乙基3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，5.40-5.38(m，1H)，4.34-4.29(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，3.73-3.70(m，1H)，2.07-1.98(m，3H)，1.69-1.62(m，3H)，1.39-1.32(m，3H)ppm。LCMS(方法C，ESI)：RT＝1.53min，m/z＝351.0[M+H]+。
步骤3：3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸
向THF(300mL)和甲醇(300mL)中的乙基3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(85g，242.75mmol，1.00当量)的溶液中添加水(400mL)中的LiOH(17.5g，730.69mmol，3.01当量)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后在真空下浓缩，以除去有机溶剂。将所得溶液用400mL的H2O稀释并且然后用1M盐酸酸化至pH 6.0。将混合物用3x 800mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用3x 1000mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以给出呈灰白色固体的75g(96％)的3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.23min，m/z＝323.0[M+H]+。
步骤4：(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
在5℃下，在搅拌情况下向维持在氮下的无水THF(300mL)中的3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(28g，86.93mmol，1.00当量)的溶液中滴加THF(300mL)中的1M BH3溶液。将反应在室温下搅拌过夜并且然后通过添加300mL的饱和NH4Cl溶液淬灭。将所得混合物用3x 1000mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈白色固体的12.67g(47％)的(3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，5.37-5.34(m，1H)，4.92(s，1H)，4.20(d，J＝3.6Hz，2H)，3.89-3.88(m，1H)，3.65-3.57(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.49-1.46(m，2H)ppm。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.16min，m/z＝309.0[M+H]+。
步骤5：3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
向吹扫和的250-mL 3颈圆底烧瓶中。在-78℃下，向维持在氮下的无水二氯甲烷(300mL)中的草酰氯(18.576g，146.35mmol，3.01当量)的搅拌溶液中滴加DMSO(15.138g，193.75mmol，3.98当量)。将反应混合物在-65℃下搅拌30min。然后在-65℃下滴加二氯甲烷(100mL)中的(3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(15.0g，48.68mmol，1.00当量)的溶液并将反应在-65℃下再搅拌60min。在-65℃下滴加三乙胺(40.6mL)并且将反应在-65℃下搅拌30min。将反应加温至0℃，然后通过添加100mL的饱和NH4Cl溶液淬灭。将所得混合物用3x 400mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈金色油的13.48g(90％)的3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.69(s，1H)，8.57(s，1H)，5.49(dd，J＝2.7Hz，9.9Hz，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，2.11-2.01(m，3H)，1.69-1.62(m，3H)ppm。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.35min，m/z＝307.0[M+H]+。
步骤6：叔丁基(2-(((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯
将二氯乙烷(300mL)中的3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(21.5g，70.24mmol，1.00当量)、叔丁基N-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(20g，106.23mmol，1.51当量)和NaBH(OAc)3(29.8g，137.98mmol，1.96当量)的混合物在室温下搅拌1h。将反应用300mL的二氯甲烷稀释并且然后用3x300mL的盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在用二氯甲烷中的0-7％甲醇洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈黄色油的31g(92％)的叔丁基(2-(((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(s，1H)，5.34-5.30(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.42-3.38(m，4H)，2.85(s，4H)，2.62-2.53(m，2H)，2.47-2.46(m，2H)，2.13-1.97(m，3H)，1.74-1.69(m，3H)，1.46(s，9H)ppm。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.17min，m/z＝479.0[M+H]+。
化合物23
N1-((3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺
步骤1：(R/S)(E)-3-(4-氟苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
在氮下，在100℃下，将N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的(R/S)3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(800mg，2.61mmol，1.00当量)、1-乙烯基-4-氟苯(957mg，7.84mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)4(302mg，0.26mmol，0.10当量)以及碳酸钾(1082mg，7.83mmol，3.00当量)的混合物搅拌过夜。将反应冷却至室温，然后通过添加100mL的水淬灭。将所得混合物用3x100mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x 100mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的1-15％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈黄色油的220mg(28％)的(E)-3-(4-氟苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.49min，m/z＝301.0[M+H]+。
步骤2：(R/S)(E)-叔丁基2-(((3-(4-氟苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
向1,2-二氯乙烷(10mL)中的(R/S)(E)-3-(4-氟苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(220mg，0.73mmol，1.00当量)和叔丁基N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(153mg，0.88mmol，1.20当量)的溶液中添加NaBH(OAc)3(311mg，1.44mmol，1.97当量)。将反应在室温下搅拌2h并且然后用100mL的乙酸乙酯稀释。将所得混合物用3x 100mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的20％-60％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈黄色油的220mg(65％)的(R/S)(E)-叔丁基2-(((3-(4-氟苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(br s，1H)，7.51-7.36(m，3H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，6.90(d，J＝15.9Hz，1H)，5.38(t，J＝2.7Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.75-3.68(m，1H)，3.51(br s，2H)，2.98(br s，1H)，2.60(br s，2H)，2.19-2.08(m，6H)，1.72-1.62(m，3H)ppm。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.31min，m/z＝459.2[M+H]+。
步骤3：(R/S)叔丁基2-(((3-(4-氟苯乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在氢下，在室温下，将甲醇(50mL)中的(R/S)(E)-叔丁基2-(((3-(4-氟苯乙烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(220mg，0.48mmol，1.00当量)和雷尼镍(20mg)的混合物搅拌4h。将催化剂通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的1％-7％的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以产生呈无色油的150mg(68％)的(R/S)叔丁基2-(((3-(4-氟苯乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(t，J＝7.8Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，5.31(d，J＝6.6Hz，1H)，4.08(d，J＝11.4Hz，1H)，3.69(t，J＝11.4Hz，1H)，3.44(br s，4H)，3.00-2.85(m，4H)，2.12-2.09(m，3H)，1.76-1.52(m，6H)，1.45(s，9H)ppm。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.29min，m/z＝461.2[M+H]+。
步骤4：N1-((3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺(化合物23)
将3N盐酸(20mL)中的(R/S)叔丁基2-(((3-(4-氟苯乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(150mg，0.33mmol，1.00当量)的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温并用3x20mL的二氯甲烷洗涤。将水层在真空下浓缩并且将粗产物用以下条件通过Prep-HPLC纯化(Prep-HPLC-025)：柱，XBridgePrep苯基OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，水与10mmol NH4HCO3和MeCN(在10min内20.0％MeCN升至30.0％，在1min内升至95.0％，在1min内保持95.0％，在2min内降至20.0％)；检测器，UV 254/220nm，以给出呈黄色油的42.9mg(26％)的N1-((3-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)δ：7.70(s，1H)，6.98-6.86(m，4H)，3.86(s，2H)，3.30(s，4H)，2.97-2.80(m，4H)，2.58(s，3H)ppm。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.22min，m/z＝277.1[M+H]+。
化合物28
N1-((3-异-丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺
步骤1：叔丁基2-(((3-异-丁基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在氮下，在100℃下，将乙二醇二甲醚(20mL)和H2O(2mL)中的(R/S)叔丁基N-[2-([[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基](甲基)氨基)乙基]氨基甲酸酯(400mg，0.86mmol，1.00当量)、(2-甲基丙基)硼酸(168mg，1.65mmol，1.50当量)、K3PO4-3H2O(877mg，3.00当量)以及A-Phos-PdCl2(77.8mg，0.10当量)的混合物搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物用以下条件通过Prep-HPLC纯化(1#-Pre-HPLC-005(沃特斯))：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，水与10mmol NH4HCO3和CH3CN(在10min内18％CH3CN升至58％，在1min内升至95％，在2min内降至18％)；检测器，UV254/220nm，以给出呈无色油的50mg(15％)的叔丁基2-(((3-异-丁基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.27min，m/z＝395.0[M+H]+。
步骤2：N1-((3-异-丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺(化合物28)
将THF(10mL)和12N盐酸(2mL)中的叔丁基2-(((3-异-丁基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(50mg，0.13mmol，1.00当量)的溶液在25°下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用5mL的四氢呋喃稀释并且将溶液的pH值用10％碳酸钠溶液调节至9。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物溶解于5mL的甲醇中，然后用以下条件通过Prep-HPLC纯化(1#-Pre-HPLC-005(沃特斯))：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，水与10mmol NH4HCO3和CH3CN(在10min内18％CH3CN升至58％，在1min内升至95％，在2min内降至18％)；检测器，UV 254/220nm，以产生呈浅黄色油的6mg(23％)的N1-((3-异-丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD)7.49(s，1H)，3.44(s，2H)，2.84-2.80(m，2H)，2.56-2.50(m，4H)，2.21(s，3H)，2.03-1.93(m，1H)，0.95-0.92(m，6H)ppm。LCMS(方法AA1ESI)：RT＝1.02min，m/z＝211.0[M+H]+。
化合物37
N1-甲基-N1-((3-(4-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙烷-1,2-二胺
步骤1：(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-甲基环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在氮下，在100℃下，将水(1mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的(R/S)叔丁基N-[2-([[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基](甲基)氨基)乙基]氨基甲酸酯(50mg，0.11mmol，1.00当量)、碳酸钾(45mg，0.33mmol，3.02当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷(36mg，0.16mmol，1.51当量)、Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol，0.10当量)的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的0-50％的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈棕色油的30mg(64％)的(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-甲基环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29(s，1H)，6.14-6.13(m，1H)，5.36-5.32(m，1H)，4.16-4.07(m，2H)，3.70-3.27(m，2H)，2.54-2.29(m，6H)，2.54-2.29(m，4H)，2.22(s，3H)，2.13-2.07(m，3H)，1.86-1.56(m，4H)，1.47(s，9H)，1.46-1.38(m，3H)ppm。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.31min，m/z＝433.0[M+H]+。
步骤2：(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-甲基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在50-mL高压反应器中，在20atm的氢下，在25℃下，将甲醇(20mL)中的(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-甲基环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(200mg，0.46mmol，1.00当量)和10％钯碳(30mg)催化剂的混合物搅拌2天。将催化剂通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩，以给出呈黄色油的200mg的粗品(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-甲基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。LCMS(方法C，ESI)：RT＝0.77min，m/z＝435.0[M+H]+。
步骤3：N1-甲基-N1-((3-(4-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(化合物37)
将4N盐酸(10mL)中的(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-甲基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(200mg，0.46mmol，1.00当量)的溶液在60℃下搅拌2h。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将粗产物用以下条件通过Prep-HPLC纯化(2#-沃特斯2767-2(HPLC-08))：柱，XBridge Shield RP 18，5μm，19x150mm；流动相，水与50mmol CF3COOH和CH3CN(在2min内10.0％CH3CN升至28.0％，在10min内升至46.0％，在1min内升至100.0％，在1min内降至10.0％)；检测器，UV 254nm，以产生呈无色半固体的62.3mg(28％)的N1-甲基-N1-((3-(4-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙烷-1,2-二胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.78(s，1H)，4.28(s，2H)，3.47-3.31(m，4H)，2.79-2.60(s，4H)，2.74-2.70(m，1H)，1.90-1.25(m，8H)，0.89(d，J＝7.2Hz，3H)ppm。LCMS(方法V，ESI)：RT＝1.51min，9.12min，m/z＝251.1[M+H]+。
化合物38
N1-((3-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺
步骤1：(R/S)叔丁基2-(((3-(4,4-二甲基环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在氮下，在100℃下，将1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中的(R/S)叔丁基N-[2-([[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基](甲基)氨基)乙基]氨基甲酸酯(300mg，0.65mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(52mg，0.07mmol，0.11当量)、2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(229mg，0.97mmol，1.50当量)以及碳酸钾(268mg，1.94mmol，3.00当量)的混合物搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的1％-41％的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈黄色油的250mg(87％)的(R/S)叔丁基2-(((3-(4,4-二甲基环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(s，1H)，6.14-6.13(m，1H)，5.36-5.32(m，1H)，4.18-4.07(m，2H)，3.74-3.67(m，1H)，3.41-3.25(m，4H)，2.51-2.50(m，3H)，2.20-2.02(m，6H)，1.73-1.71(m，3H)，1.70-1.66(m，6H)，1.47(s，9H)，1.28-1.26(m，4H)ppm。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.33min，m/z＝447.0[M+H]+。
步骤2：(R/S)叔丁基2-(((3-(4,4-二甲基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在50-mL高压反应器中，在20atm.的氢下，在25℃下，将甲醇(20mL)中的(R/S)叔丁基2-(((3-(4,4-二甲基环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基氨基甲酸酯(250mg，0.56mmol，1.00当量)和10％钯碳(30mg)催化剂的混合物搅拌2天。将催化剂通过过滤除去。将滤液在真空下浓缩，以给出呈黄色油的250mg的粗品(R/S)叔丁基2-(((3-(4,4-二甲基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。LCMS(方法C，ESI)：RT＝0.80min，m/z＝449.0[M+H]+。
步骤3：N1-((3-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺(化合物38)
将4N盐酸(10mL)中的(R/S)叔丁基2-(((3-(4,4-二甲基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(250mg，0.56mmol，1.00当量)的溶液在60℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将粗产物用以下条件通过Prep-HPLC纯化(2#-沃特斯2767-2(HPLC-08))：柱，XBridge Shield RP 18，5μm，19x150mm；流动相，水与50mmol CF3COOH和CH3CN(在2min内10.0％CH3CN升至28.0％，在10min内升至46.0％，在1min内升至100.0％，在1min内降至10.0％)；检测器，UV254nm，以产生呈浅黄色油的171.2mg(62％)的N1-((3-(4,4-二甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.75(s，1H)，4.30(s，2H)，3.47-3.35(m，4H)，2.77(s，3H)，2.68-2.58(m，1H)，1.71-1.53(m，4H)，1.49-1.37(m，2H)，1.31-1.17(m，2H)，1.89(s，3H)，1.87(s，3H)ppm。LCMS(方法M，ESI)：RT＝1.15，m/z＝265.1[M+H]+。
化合物39
N1-((3-(1-异丁基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
步骤1：(R/S)叔丁基2-(((3-(1-异丁基哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯
向1,2-二氯乙烷(15mL)中的(R/S)叔丁基N-甲基-N-[2-[甲基([[1-(氧杂环己-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基])氨基]乙基]氨基甲酸酯(250mg，0.57mmol，1.00当量)和2-甲基丙醛(62mg，0.86mmol，1.50当量)的溶液中添加NaBH(OAc)3(364mg，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后在真空下浓缩，以给出呈浅黄色油的160mg的粗品(R/S)叔丁基2-(((3-(1-异丁基哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.52min，m/z＝492.2[M+H]+。
步骤2：N1-((3-(1-异丁基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(化合物39)
将乙醇(2mL)、1,4-二噁烷(4mL)和3N盐酸(2mL)中的叔丁基2-(((3-(1-异丁基哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(130mg，0.26mmol，1.00当量)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并且将残余物用以下条件通过Pre-HPLC纯化(1#-Pre-HPLC-005(沃特斯))：柱，SunFirePrep C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，相A：水与0.05％TFA；相B：MeCN(在10min内5％CH3CN升至17％，在0min内降至0％)；检测器，UV 254/220nm，以给出呈无色固体的39.5mg(28％)的N1-((3-(1-异丁基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.81(s，1H)，4.32(s，2H)，3.71-3.35(m，7H)，3.15-2.89(m，4H)，2.82-2.68(m，6H)，2.22-1.92(m，5H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。LCMS(方法U，ESI)：m/z＝308.2[M+H]+。
化合物40
3-甲基-1-(4-(4-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)丁-1-酮
步骤1：(R/S)苄基4-(4-(((2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
在氮下，在100℃下，将1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的(R/S)叔丁基N-[2-([[4-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡咯-3-基]甲基](甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(3.15g，6.60mmol，1.00当量)、苄基4-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸酯(2.5g，7.28mmol，1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(1.39g，1.90mmol，0.29当量)以及碳酸钾(2.72g，19.68mmol，2.98当量)的混合物搅拌过夜。将反应冷却至室温并且然后通过添加30mL的水淬灭。将所得混合物用3x 250mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的0-15％的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈黄色油的2.1g(56％)的(R/S)苄基4-(4-(((2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.49(m，1H)，7.49-7.35(m，4H)，7.35-7.30(m，1H)，5.33-5.30(m，1H)，5.20(s，2H)，4.25-4.00(m，3H)，3.70-3.69(m，3H)，3.39-3.31(m，3H)，2.84(m，3H)，2.66(m，2H)，2.50(m，2H)，2.25(m，2H)，2.08-2.07(m，3H)，1.73-1.62(m，4H)，1.46(s，9H)，1.31-1.27(m，1H)ppm。LCMS(方法A，ESI)：RT＝0.74min，m/z＝568.0[M+H]+。
步骤2：(R/S)叔丁基甲基(2-(甲基((3-(哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在1个大气压的氢下，在室温下，将甲醇(100mL)中的苄基4-(4-(((2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(2g，3.52mmol，1.00当量)和10％钯碳(2g)催化剂的混合物搅拌6h。将催化剂通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩，以给出呈棕色油的1.1g(72％)的(R/S)叔丁基甲基(2-(甲基((3-(哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46(s，1H)，5.33-5.32(m，1H)，4.24-4.06(m，1H)，3.75-3.66(m，1H)，3.51(s，1H)，3.41-3.15(m，6H)，2.95-2.70(m，6H)，2.62-2.40(m，2H)，2.22(s，3H)，1.55-1.41(m，10H)，1.35-1.21(m，1H)ppm。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.49min，m/z＝436.2[M+H]+。
步骤3：(R/S)叔丁基甲基(2-(甲基((3-(1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
向二氯甲烷(15mL)中的(R/S)叔丁基甲基(2-(甲基((3-(哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(200mg，0.46mmol，1.00当量)和三乙胺(1.14g，11.26mmol，24.52当量)的溶液中添加3-甲基丁酰氯(67mg，0.56mmol，1.21当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后，将反应通过添加2mL的水淬灭。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以给出呈黄色固体的250mg的粗品(R/S)叔丁基甲基(2-(甲基((3-(1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.22min，m/z＝520.0[M+H]+。
步骤4：3-甲基-1-(4-(4-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)丁-1-酮(化合物40)
将乙醇(2mL)、1,4-二噁烷(4mL)和12N盐酸(2mL)中的叔丁基甲基(2-(甲基((3-(1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(110mg，0.21mmol，1.00当量)的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩并且将残余物用以下条件通过Pre-HPLC纯化(1#-Pre-HPLC-005(沃特斯))：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，水与10mmol NH4HCO3和CH3CN(在10min内18％CH3CN升至58％，在1min内升至95％，在2min内降至18％)；检测器，UV 254/220nm，以给出呈无色固体的17.7mg(25％)的3-甲基-1-(4-(4-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)丁-1-酮。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.53(s，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.44(s，2H)，3.25-3.10(m，1H)，3.09-2.95(m，1H)，2.80-2.65(m，3H)，2.53-2.43(m，2H)，2.40-2.20(m，5H)，2.13(s，3H)，2.00-1.75(m，3H)，1.72-1.43(m，2H)，0.88(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。LCMS(方法R，ESI)：RT＝1.26min，m/z＝336.2[M+H]+。
化合物43
N1-甲基-N1-((3-(4-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙烷-1,2-二胺
步骤1：(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-吗啉代环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在氮下，在100℃下，将1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的(R/S)叔丁基N-[2-([[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基](甲基)氨基)乙基]氨基甲酸酯(400mg，0.86mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(66mg，0.09mmol，0.10当量)、碳酸钾(356mg，2.58mmol，2.99当量)以及4-[4-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]吗啉(379mg，1.29mmol，1.50当量)的混合物搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物在用二氯甲烷中的0-3％的甲醇洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈棕色油的320mg(74％)的(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-吗啉代环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，6.13-6.12(m，1H)，5.35-5.31(m，1H)，4.18-4.11(m，2H)，3.80-3.78(m，5H)，3.45-3.43(m，2H)，3.26-3.25(m，2H)，2.69-2.63(m，5H)，2.54-2.48(m，4H)，2.25-2.20(m，4H)，2.13-2.02(m，4H)，1.67-1.61(m，4H)，1.47(s，9H)ppm。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.00min，m/z＝504.0[M+H]+。
步骤2：(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-吗啉代环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在50-mL高压反应器中，在20atm的氢下，在25℃下，将乙酸(15mL)中的(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-吗啉代环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(300mg，0.60mmol，1.00当量)和10％钯碳(20mg)催化剂的混合物搅拌3天。将催化剂通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩，以给出呈黄色油的300mg的粗品(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-吗啉代环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.01min，m/z＝506.0[M+H]+。
步骤3：N1-甲基-N1-((3-(4-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(化合物43)
将4N盐酸(15mL)中的(R/S)叔丁基2-(甲基((3-(4-吗啉代环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(300mg，0.59mmol，1.00当量)的溶液在60℃下搅拌2h。将所得混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将粗产物用以下条件通过Prep-HPLC纯化(沃特斯2767-2(HPLC-08))：柱，XBridge Shield RP 18，5μm，19x150mm；流动相，水与50mmol CF3COOH和CH3CN(在2min内10.0％CH3CN升至28.0％，在10min内升至46.0％，在1min内升至100.0％，在1min内降至10.0％)；检测器，UV254nm，以提供呈白色固体的36.5mg(11％)的N1-甲基-N1-((3-(4-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙烷-1,2-二胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.47(s，1H)，3.78-3.71(m，4H)，3.47(s，2H)，2.88-2.80(m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.70-2.62(m，4H)，2.57-2.50(m，2H)，2.45-2.27(m，1H)，2.23(s，3H)，2.16-1.93(m，4H)，1.75-1.57(m，2H)，1.50-1.34(m，2H)ppm。LCMS(方法M，ESI)：m/z＝322.2[M+H]+。
化合物44
N1-甲基-N1-((4-(4-吗啉代环己基)-1H-吡唑-3-基)甲基)乙烷-1,2-二胺
步骤1：4-吗啉代环己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯
在-78℃下，向维持在氮下的无水四氢呋喃(20mL)中的4-(吗啉-4-基)环己-1-酮(920mg，5.02mmol，1.00当量)的搅拌溶液中滴加四氢呋喃中的1M LiHMDS溶液(6mL)。在-78℃下搅拌1h后，添加四氢呋喃(6mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)-磺酰基甲烷-磺酰胺(1.97g，5.51mmol，1.10当量)的溶液。将反应加温至室温并搅拌12h。将所得溶液在真空下浓缩并且将残余物在用石油醚中的50％-100％的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈黄色油的420mg(27％)的4-吗啉代环己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.80-5.70(m，1H)，3.90-3.75(m，4H)，2.75-2.00(m，10H)，1.70-1.50(m，1H)ppm。
步骤2：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-3-烯基)吗啉
将1,4-二噁烷(100mL)中的4-吗啉代环己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯(4g，12.69mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷(3.87g，15.24mmol，1.20当量)、乙酸钾(3.73g，38.01mmol，3.00当量)以及Pd(dppf)Cl2(930mg，1.27mmol，0.10当量)的混合物在氮下回流12h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且然后在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的50％-100％的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈黄色油的3.2g(86％)的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-3-烯基)吗啉。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.60-6.55(m，1H)，3.80-3.66(m，4H)，2.70-2.25(m，8H)，2.20-1.90(m，4H)，1.25(s，12H)ppm。
步骤3：(R/S)4-(4-吗啉代环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛
在氮下，在85℃下，将乙二醇二甲醚(5mL)中的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-3-烯基)吗啉(293mg，1.00mmol，1.00当量)、(R/S)4-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(306mg，1.00mmol，1.00当量)、K3PO4(640mg，3.02mmol，3.02当量)以及Pd(dppf)Cl2(65.1mg，0.10mmol，0.10当量)的混合物搅拌12h。将反应冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的50％-100％的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈棕色油的280mg(81％)的(R/S)4-(4-吗啉代环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛。LCMS(方法C，ESI)：RT＝0.70min，m/z＝346.2[M+H]+。
步骤4：(R/S)叔丁基2-(甲基((4-(4-吗啉代环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
向1,2-二氯乙烷(20mL)中的(R/S)4-(4-吗啉代环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(500mg，1.45mmol，1.00当量)和叔丁基N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(378mg，2.17mmol，1.50当量)的溶液中添加NaBH(OAc)3(612mg，2.89mmol，1.99当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h并且然后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在用石油醚中的20％-100％的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，以给出呈棕色油的300mg(41％)的(R/S)叔丁基2-(甲基((4-(4-吗啉代环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝0.66min，m/z＝504.4[M+H]+。
步骤5：(R/S)叔丁基2-(甲基((4-(4-吗啉代环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
在30-mL耐压反应器中，在20atm.的氢下，在25℃下，将乙酸(10mL)中的(R/S)叔丁基2-(甲基((4-(4-吗啉代环己-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(252mg，0.50mmol，1.00当量)和10％钯碳催化剂(25mg)的)混合物搅拌12h。将催化剂通过过滤除去并且将滤液浓缩，以给出呈黄色油的250mg(99％)的(R/S)叔丁基2-(甲基((4-(4-吗啉代环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS(方法C，ESI)：RT＝0.66min，m/z＝506.4[M+H]+。
步骤6：N1-甲基-N1-((4-(4-吗啉代环己基)-1H-吡唑-3-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(化合物44)
将1,4-二噁烷(20mL)中的饱和氯化氢溶液中的(R/S)叔丁基2-(甲基((4-(4-吗啉代环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(253mg，0.50mmol，1.00当量)的混合物在25℃下搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩并且将粗产物(150mg)用以下条件通过Prep-HPLC纯化(Prep-HPLC-005)：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，水与10mmol NH4HCO3和MeCN(在5min内保持4％MeCN，在10min内升至5％)；检测器，UV 254/220nm，以给出呈无色油的30mg(19％)的N1-甲基-N1-((4-(4-吗啉代环己基)-1H-吡唑-3-基)甲基)乙烷-1,2-二胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.40(s，1H)，3.75-3.65(m，4H)，3.58(s，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.69-2.27(m，8H)，2.19(s，3H)，2.12-1.93(m，4H)，1.55-1.28(m，4H)ppm。LCMS(方法W)：m/z＝322.2[M+H]+。
化合物106
甲基[2-(甲基氨基)乙基]([3-[(5R,8R)-1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺
步骤1：1,4,10-三氧杂二螺[4.2.48.25]四癸-9-酮
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入THF(150mL)、LDA(1.3当量，通过在-50℃下与13.8mL的二异丙胺反应30min制备自36mL的n-BuLi(2.5M，在己烷中))。然后，添加乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(15g，70.01mmol，1.0当量)并在-70℃下搅拌30min，随后在-78℃下添加环氧乙烷(0.22g/mL，在THF中，28mL)。将所得溶液在-70℃下搅拌2h。将反应通过100mL的NH4Cl(饱和水性)淬灭，然后用100mL的EtOAc处理。将有机相分离并且然后用150mL的盐水洗涤。将有机相干燥并在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液在硅胶上通过快速色谱法纯化，以给出呈黄色固体的4.5g(30％)的1,4,10-三氧杂二螺[4.2.48.25]四癸-9-酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，4.10-3.85(m，4H)，2.17(t，J＝6.6Hz，2H)，2.15-1.85(m，4H)，1.80-1.50(m，4H)。
步骤2：2-[8-(2-羟乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]丙-2-醇
在0℃下，向THF(100mL)中的1,4,10-三氧杂二螺[4.2.48.25]四癸-9-酮(3.18g，14.98mmol，1.0当量)的搅拌溶液中滴加MeMgBr(1M，在醚中，75mL，5.0当量)的溶液。允许将所得溶液加温至室温并在室温下搅拌12h。将反应用40mL的NH4Cl(饱和水性)淬灭，然后用300mL的EtOAc处理。将有机相分离并且然后用100mL盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。在减压下浓缩提供呈黄色油的4.9g(粗品)的2-[8-(2-羟乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]丙-2-醇。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.00-3.90(m，4H)，3.80-3.40(m，4H)，1.95-1.50(m，10H)，1.40-1.10(m，6H)。
步骤3：9,9-二甲基-1,4,10-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷
向250-mL圆底烧瓶中放入2-[8-(2-羟乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]丙-2-醇(4.91g，20.10mmol，1.00当量)、二氯甲烷(60mL)、4-二甲基氨基吡啶(300mg，2.46mmol，0.12当量)以及三乙胺(20mL)。添加对甲苯磺酰氯(5.34g，28.01mmol，1.39当量)并且将所得溶液在室温下搅拌12h，然后在减压下浓缩至干燥。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液在硅胶上通过快速色谱法纯化，以给出呈黄色油的3.5g(77％)的9,9-二甲基-1,4,10-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.84(s，4H)，3.66(t，J＝7.5Hz，2H)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70-1.25(m，8H)，0.99(s，6H)。
步骤4：1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮
向用氮气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入9,9-二甲基-1,4,10-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷(1.765g，7.80mmol，1.00当量)、四氢呋喃(16mL)和盐酸(12N，16mL)。将所得溶液在室温下搅拌6h，然后用3x 50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以提供呈浅黄色固体的1.259g(89％)的1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮。
步骤5：1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯
在干氮下，在-70℃下，向THF(50mL)中的1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.695g，9.30mmol，1.00当量)的溶液中滴加LiHMDS(1M，在THF中，14mL)的溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌1h，然后用1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(3.490g，9.77mmol，1.05当量)处理并且在-70℃下再搅拌0.5h。允许将所得溶液加温至室温并且再搅拌12小时，然后在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(2:1)作为洗脱液在二氧化硅上通过快速色谱法纯化，以提供呈无色油的2.458g(84％)的1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.80-5.70(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，2.50-2.35(m，2H)，2.30-2.15(m，1H)，2.10-1.50(m，5H)。
步骤6：2-[1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷
向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯(1.472g，4.68mmol，1.00当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二噁环戊硼烷)(1.786g)、1,4-二噁烷(20mL)、乙酸钾(1.378g，14.04mmol，3.00当量)以及PdCl2(dppf)(343mg)。将所得溶液在100℃下搅拌12h，然后通过添加10mL的水/冰淬灭。将所得溶液用200mL的乙酸乙酯萃取并且将合并的有机层用50mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(2:1)作为洗脱液在硅胶上通过快速色谱法纯化，以提供呈白色固体的715mg(52％)的2-[1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷。
步骤7：(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入2-[1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(1.164g，3.98mmol，1.00当量)、叔丁基N-[2-([[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基](甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(2.096g，4.38mmol，1.10当量)、碳酸钾(1.650g，11.94mmol，3.00当量)、1,4-二噁烷(20mL)、水(2mL)以及PdCl2(dppf)(292mg)。将所得溶液在100℃下搅拌16h，然后通过添加10mL的水/冰淬灭。将所得溶液用100mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层分离并用50mL的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且然后在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈黄色油的1.081g(53％)的(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。
步骤8(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(1.081g，2.09mmol，1.00当量)、四氢呋喃(25mL)和10％Pd(OH)2/C(400mg，2.85mmol，1.36当量)。在3个大气压的氢下，在室温下，将所得溶液搅拌5h。将所得混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩，以提供呈浅黄色油的860mg(79％)的(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。
步骤9：甲基[2-(甲基氨基)乙基]([3-[(5R,8S)-1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺(化合物106)
将甲醇(6mL)中的(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(400mg，1.20mmol，1.00当量)的溶液用盐酸(12N，2mL)处理并在室温下搅拌1h，然后在50℃下再搅拌2h。然后，将反应通过添加20mL的碳酸氢钠(饱和水性)淬灭并且将所得混合物在真空下浓缩，以除去大部分的甲醇。将所得溶液用2x 30mL的二氯甲烷萃取并将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过手性prep-HPLC纯化。柱：IC4.6x100nm，大小：0.46x 10cm，5μm；流动相：Hex(0.2％IPA)：IPA＝85:15；流速：1.0ml/min；检测器：UV-220nm；仪器：LC-05；温度：25℃。这形成呈无色固体的32.6mg的甲基[2-(甲基氨基)乙基]([3-[(5R,8R)-1,1-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.50(s，1H)，3.76(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.80-2.45(m，5H)，2.31(s，3H)，2.12(s，3H)，2.01(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80-1.25(m，8H)，1.05(s，6H)ppm。LCMS(方法A11，ESI)：RT＝1.44min，m/z＝335.0[M+H]+。
化合物133&134
甲基[2-(甲基氨基)乙基]([3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺和甲基[2-(甲基氨基)乙基]([3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺
步骤1：3-(苄基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇
向250-mL圆底烧瓶中放入2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(10.4g，99.86mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。随后在0℃下分部分地添加60％氢化钠(4g，100.00mmol)。在0℃下，向其中添加(溴甲基)苯(13.68g，79.98mmol)。将所得溶液在室温下搅拌12h并且然后用200mL的NH4Cl稀释(饱和水性)。将所得溶液用2x 200mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)通过硅胶柱纯化，以获得呈浅黄色油的12g(62％)的3-(苄基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.43-7.24(m，5H)，4.51-4.41(m，3H)，3.25-3.15(m，4H)，0.84(s，6H)ppm。
步骤2：[(3-碘-2,2-二甲基丙氧基)甲基]苯
向250-mL圆底烧瓶中放入3-(苄基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇(4g，20.59mmol)、咪唑(2.80g，41.18mmol)、三苯基膦(8.1g，30.88mmol)以及四氢呋喃(100mL)。随后在0℃下分部分地添加碘(7.85g，30.93mmol)。将所得溶液在室温下搅拌12h并且然后在80℃下再搅拌4小时并且然后在真空下浓缩。将残余物用石油醚通过硅胶柱纯化，以获得呈无色油的6g(96％)的[(3-碘-2,2-二甲基丙氧基)甲基]苯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.20(m，5H)，4.49(s，2H)，3.30(s，2H)，3.24(s，2H)，1.00(s，6H)ppm。
步骤3：8-[3-(苄基氧基)-2,2-二甲基丙基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
向用氮气氛维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃(30mL)。随后在-78℃下在搅拌情况下滴加t-BuLi(1.3M，在戊烷中，40mL)。在-78℃下在搅拌情况下向其中滴加四氢呋喃(30mL)中的[(3-碘-2,2-二甲基丙氧基)甲基]苯(6.08g，20.00mmol)的溶液并且将所得混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下，在搅拌情况下，向混合物中滴加四氢呋喃(30mL)中的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(4.69g，30.00mmol，1.50当量)的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1h，并且然后缓慢加温至室温。将反应混合物用120mL的NH4Cl(饱和水性)稀释。将有机层收集并且将水层用2x 100mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加至具有H2O/CH3CN(3:7)的C18凝胶柱上，以获得呈浅黄色油的3.5g(52％)的8-[3-(苄基氧基)-2,2-二甲基丙基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.20(m，5H)，4.46(s，2H)，3.92(s，1H)，3.82(s，4H)，3.21(s，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.5-1.35(m，4H)，1.00(s，6H)ppm。
步骤4：8-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
向100-mL圆底烧瓶中放入8-[3-(苄基氧基)-2,2-二甲基丙基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(3.35g，10.02mmol)、四氢呋喃(40mL)和10％钯/碳(0.34g)。随后在搅拌情况下滴加甲酸(3.5mL)。然后，将氢(3atm)施加至反应混合物并且将所得溶液在室温下搅拌4h。将固体通过过滤除去并且将溶液在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)通过硅胶柱纯化，以获得呈白色固体的1.5g(61％)的8-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.85(t，J＝5.4Hz，1H)，4.48(s，1H)，3.82(s，4H)，3.17(d，J＝5.4Hz，2H)，1.83-1.58(m，4H)，1.58-1.35(m，6H)，0.90(s，6H)ppm。
步骤5：11,11-二甲基-1,4,9-三氧杂二螺[4.2.4^[8].2^[5]]十四烷
向用氮惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入8-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(4g，16.37mmol)、三丁基磷烷(6.62g，32.72mmol)和四氢呋喃(60mL)。在-40℃下，在搅拌情况下，滴加四氢呋喃(80mL)中的TMAD(5.64g，32.75mmol)的溶液。将反应混合物在-40℃下搅拌1h并且然后在室温下再搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:4)通过硅胶柱纯化，以获得呈呈无色油的3.2g(86％)的11,11-二甲基-1,4,9-三氧杂二螺[4.2.4^[8].2^[5]]十四烷。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.83(s，4H)，3.38(s，2H)，1.78-1.63(m，4H)，1.63-1.42(m，6H)，1.03(s，6H)ppm。
步骤6：3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮
向100-mL圆底烧瓶中放入11,11-二甲基-1,4,9-三氧杂二螺[4.2.4^[8].2^[5]]十四烷(2.0g，8.84mmol，1.00当量)、四氢呋喃(45mL)和盐酸溶液(四氢呋喃中的15mL的3M溶液)。将所得溶液在室温下搅拌24h并且然后将四氢呋喃在真空下除去。将所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取并且将合并的有机层用1x 25mL的Na2CO3(饱和水性)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以获得呈浅黄色油的1.4g(87％)的3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.58(s，2H)，2.78-2.60(m，2H)，2.32-2.17(m，2H)，2.17-2.05(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.88(s，2H)1.15(s，6H)ppm。
步骤7：3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯
向用氮惰性气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中放入LiHMDS(四氢呋喃中的12mL的1M溶液)。在-50℃下添加四氢呋喃(10mL)中的3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.46g，8.01mmol)的溶液并且将反应混合物在-50℃下搅拌15min。在-50℃下，向其中添加四氢呋喃(30mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(2.86g，8.01mmol)的溶液。将所得溶液在-50℃下搅拌1h并且然后在室温下再搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:9)通过硅胶柱纯化，以获得呈浅黄色油的1.23g(49％)的3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.64(d，J＝2.7Hz，1H)，3.57-3.50(m，2H)，2.69-2.50(m，1H)，2.50-2.22(m，3H)，2.01-1.87(m，1H)，1.85-1.72(m，1H)，1.72-1.51(m，2H)，1.12(s，6H)ppm。
步骤8：2-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷
向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中放入3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯(1.26g，4.01mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷(1.22g，4.80mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、乙酸钾(1.18g，12.02mmol)以及PdCl2(dppf)CH2Cl2(327mg，0.40mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌15h并且然后在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(10:1)通过硅胶柱纯化，以获得呈黄色油的0.97g(83％)的2-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.46(d，J＝1.6Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.50-2.07(m，4H)，1.80-1.54(m，4H)，1.26(s，12H)，1.11(s，6H)ppm。
步骤9：3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
向用氮惰性气氛吹扫并维持的20-mL密封管中放入3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(964mg，3.15mmol)、2-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(920mg，3.15mmol)、Cs2CO3(3080mg，9.45mmol)、1,4-二噁烷/H2O(v/v＝10:1)(10mL)以及PdCl2(dppf)CH2Cl2(257mg，0.31mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌15h并且然后在真空下浓缩。将所得残余物用50mL的H2O稀释并且然后将混合物用2x30mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)通过硅胶柱纯化，以获得呈黄色油的630mg(58％)的3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛。LCMS：m/z＝345.2[M+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.90(s，1H)，8.13(s，1H)，6.30-6.20(m，1H)，5.40-5.30(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.78-3.64(m，1H)，3.57(s，2H)，2.86-2.30(m，4H)，2.20-1.86(m，4H)，1.86-1.60(m，6H)，1.13(s，6H)ppm。
步骤10：叔丁基N-(2-[[(3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
向100-mL圆底烧瓶中放入3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(630mg，1.83mmol)、叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(516mg，2.74mmol)、ClCH2CH2Cl(20mL)以及NaBH(AcO)3(3.1g，14.62mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌5h并且然后通过添加30mL的Na2CO3(饱和水性)淬灭。将所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(3:2)通过硅胶柱纯化，以获得呈浅黄色油的720mg(76％)的叔丁基N-(2-[[(3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。LCMS：m/z＝517.5[M+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(s，1H)，6.07(s，1H)，5.45-5.35(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.72-3.62(m，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.45-3.20(m，4H)，2.83(s，3H)，2.77-2.64(m，1H)，2.64-2.28(m，5H)，2.22(s，3H)，2.13-1.96(m，3H)，1.90-1.52(m，7H)，1.32(s，9H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H)ppm。
步骤11：叔丁基N-(2-[[(3-[3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]-乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
向30-mL耐压釜式反应器中放入叔丁基N-(2-[[(3-[3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(720mg，1.39mmol)、乙酸(10mL)和10％钯/碳(100mg)。然后，使反应混合物经受氢气(压力10atm)并在50℃下搅拌6h。将固体通过过滤除去并且将溶液在真空下浓缩，以获得呈浅黄色油的1g(97％)的叔丁基N-(2-[[(3-[3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]-乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。
步骤12：甲基[2-(甲基氨基)乙基]([3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺和甲基[2-(甲基氨基)乙基]([3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺(化合物134&化合物135)
向50-mL圆底烧瓶中放入叔丁基N-(2-[[(3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(1g，1.93mmol)和氯化氢/甲醇(饱和的，10mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h并且然后在真空下浓缩。将残余物用以下条件通过Prep-HPLC纯化(Prep-HPLC-045)：柱，Jupiter 4u Proteo90A，AXIAPacked，21.2x 250mm 4um 9nm；流动相，水与0.05％TFA和ACN(在8min内5.0％ACN升至30.0％，在2min内保持30.0％)；检测器，UV 220nm。这形成呈白色半固体的480.8mg(44％)的甲基[2-(甲基氨基)乙基]([3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺三氟乙酸盐；LCMS：m/z＝335.2[M+1]；1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.73(s，1H)，4.28(s，2H)，3.50-3.40(m，6H)，2.74-2.68(m，7H)，1.90-1.86(m，2H)，1.68-1.42(m，8H)1.00(s，6H)ppm。以及呈白色半固体的152.6mg(14％)的甲基[2-(甲基氨基)乙基]([3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)胺三氟乙酸盐；LCMS：m/z＝335.2[M+1]；]；1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.73(s，1H)，4.28(s，2H)，3.46-3.34(m，6H)，2.74-2.69(m，7H)，1.83-1.75(m，4H)，1.70(m，2H)，1.57-1.46(m，4H)，1.00(s，6H)ppm。
化合物158
([3-[4,4-双(乙氧基甲基)环己基]-1H-吡唑-4-基]甲基)(甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺盐酸盐
步骤1：乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯
向500-mL圆底烧瓶中放入乙基4-氧代环已烷-1-甲酸酯(150g，881.29mmol，1.00当量)、环已烷(300mL)、H2NSO3H(3g)以及乙烷-1,2-二醇(65.7g，1.06mol，1.20当量)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜并且然后用300mL的乙酸乙酯稀释。将所得混合物用2x 200mL的盐水洗涤并且然后在真空下浓缩。这形成呈黄色油的152g(80％)的乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95(s，4H)，2.44-2.23(m，1H)，2.00-1.70(m，6H)，1.65-1.47(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)ppm。
步骤2：8,8-二乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯
向用氮惰性气氛吹扫并维持的2-L 3颈圆底烧瓶中放入(i-Pr)2NH(45.2g)和四氢呋喃(1500mL)。然后，在-50℃下，滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，179.8mL)。使所得混合物在-50℃下反应30min。然后，在-78℃下，将乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(80g，373.38mmol，1.00当量)添加进混合物中。1小时后，在-78℃下，滴加氯(乙氧基)甲酮(60g，552.87mmol，1.48当量)。将所得溶液在-78℃下再搅拌30min。然后将反应通过添加500mL的水淬灭。将所得溶液用3x 800mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。这形成呈浅黄色油的82g(77％)的8,8-二乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.18(q，J＝7.1Hz，4H)，3.94(s，4H)，2.18(t，J＝6.2Hz，4H)，1.69(t，J＝6.2Hz，4H)，1.25(t，J＝7.1Hz，6H)ppm。
步骤3：[8-(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]甲醇
向用氮惰性气氛吹扫并维持的2500-mL 3颈圆底烧瓶中放入LiAlH4(47.9g，1.26mol，4.02当量)和四氢呋喃(1L)。随后在-20℃下，在搅拌情况下，滴加四氢呋喃(200mL)中的8,8-二乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯(90g，314.33mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后，将反应通过添加500g的Na2SO4.10H2O淬灭。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩，以给出呈白色固体的35g(55％)的[8-(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]甲醇。1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ3.94(s，4H)，3.49(s，4H)，1.69-1.59(m，4H)，1.59-1.44(m，4H)ppm。
步骤4：8,8-双(乙氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向用氮惰性气氛吹扫并维持的1000-mL 3颈圆底烧瓶中放入[8-(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]甲醇(35g，173.06mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(400mL)。随后在0℃下分部分地添加氢化钠(21g，525.00mmol，3.03当量，60％)。将混合物在室温下搅拌30min。在搅拌情况下，向其中滴加碘乙烷(108g，692.46mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加300mL的水淬灭。将所得溶液用3x 200mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用300mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:20)通过硅胶柱纯化。这形成呈黄色油的30g(67％)的8,8-双(乙氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.93(s，4H)，3.46(q，J＝7.0Hz，4H)，3.29(s，4H)，1.65-1.50(m，8H)，1.16(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。
步骤5：4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-酮
向1000-mL圆底烧瓶中放入8,8-双(乙氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(30g，116.12mmol，1.00当量)、FeCl3-6H2O(62g，230.48mmol，1.98当量)和二氯甲烷(300mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物用3x150mL的水和150mL的Na2CO3(饱和水性)洗涤。将所得混合物用150mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以给出呈黄色油的22.8g(92％)的4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.46(q，J＝7.0Hz，4H)，3.37(s，4H)，2.36(t，J＝14.1Hz，4H)，1.77(t，J＝14.1Hz，4H)，1.18(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。
步骤6：4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯
向用氮惰性气氛吹扫并维持的1-L 3颈圆底烧瓶中放入4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-酮(22.8g，106.39mmol，1.00当量)和THF(400mL)。随后在-50℃下在搅拌情况下滴加LiHMDS(1M，在THF中，117.2mL)。将所得溶液在-30℃下搅拌1hr。在-30℃下，在搅拌情况下，向其中滴加四氢呋喃(40mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(41.8g，117.00mmol，1.10当量)的溶液。允许所得溶液在搅拌情况下在室温下再反应4hr。然后，将反应通过添加100mL的NH4Cl(饱和水性)淬灭。将所得溶液用2x 100mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用石油醚(100％)通过硅胶柱纯化，以给出呈棕色油的29g(79％)的4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.78-5.61(m，1H)，3.44(q，J＝7.0Hz，4H)，3.27(q，J＝7.0Hz，4H)，2.49-2.21(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.74(t，J＝6.5Hz，2H)，1.18(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。
步骤7：2-[4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷
向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中放入4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(29g，83.8mmol，1.00当量)、KOAc(32.4g，331mmol，3.95当量)、Pd(dppf)Cl2(6.13g，8.38mmol，0.10当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷(25.5g，100.6mmol，1.19当量)以及1,4-二噁烷(300mL)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌过夜。然后将反应通过添加200mL的水淬灭。将所得溶液用3x 100mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥。将固体滤掉并且将溶液在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:20)通过硅胶柱纯化。这形成呈无色油的22g(81％)的2-[4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.67-6.35(m，1H)，3.44(q，J＝7.0Hz，4H)，3.24(q，J＝7.0Hz，4H)，2.18-2.05(m，2H)，2.03-1.84(m，2H)，1.50(t，J＝6.3Hz，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。
步骤8：叔丁基N-[2-[([3-[4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基)(甲基)氨基]乙基]-N-甲基氨基甲酸酯
向用氮惰性气氛吹扫并维持的1-L圆底烧瓶中放入2-[4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(22g，67.85mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(3.38g，4.62mmol，0.07当量)、碳酸钾(19.2g，138.92mmol，2.05当量)、水(50mL)、叔丁基N-[2-([3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基(甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(18g，37.63mmol，0.55当量)以及1,4-二噁烷(500mL)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌过夜。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(50％)通过硅胶柱纯化。这形成呈棕色油的18g(48％)的叔丁基N-[2-[([3-[4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基)(甲基)氨基]乙基]-N-甲基氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.46(s，1H)，6.08(s，1H)，5.40-5.22(m，1H)，4.12-4.00(m，1H)，3.76-3.60(m，1H)，3.58-3.20(m，8H)，2.83(s，3H)，2.57(s，3H)，2.45(s，2H)，2.15-1.95(m，4H)，1.82-1.52(m，6H)，1.44(s，6H)，1.35(s，9H)，1.15(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。
步骤9：叔丁基N-[2-[([3-[4,4-双(乙氧基甲基)环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基)(甲基)氨基]乙基]-N-甲基氨基甲酸酯
向1-L圆底烧瓶中放入叔丁基N-[2-[([3-[4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基)(甲基)氨基]乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(18.0g，32.85mmol，1.00当量)、10％Pd(OH)2/C(20g)和四氢呋喃(400mL)。然后，将氢(3atm)施加至反应混合物。将所得溶液在室温下搅拌7h。将固体滤掉并且将溶液在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(3.5％)通过硅胶柱纯化。这形成呈黄色油的8.8g(49％)的叔丁基N-[2-[([3-[4,4-双(乙氧基甲基)环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基)(甲基)氨基]乙基]-N-甲基氨基甲酸酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36(s，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.00-3.85(m，1H)，3.68-3.50(m，2H)，3.56-3.46(m，6H)，3.35-3.27(m，4H)，3.14(s，2H)，2.77(s，3H)，2.69-2.37(m，3H)，1.94(s，3H)，1.80-1.46(m，9H)，1.37(s，9H)，1.30-1.15(m，4H)，1.10(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。
步骤10：([3-[4,4-双(乙氧基甲基)环己基]-1H-吡唑-4-基]甲基)(甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺盐酸盐(化合物158)
向500-mL圆底烧瓶中放入叔丁基N-[2-[([3-[4,4-双(乙氧基甲基)环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基)(甲基)氨基]乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(8.8g，15.98mmol，1.00当量)和二氯甲烷(300mL)。将氯化氢气体鼓泡进反应混合物中。将所得溶液在室温下搅拌4h并且然后在真空下浓缩。将所得残余物用1L的己烷洗涤。将固体通过过滤收集。这形成呈灰白色固体的5.90g(84％)的([3-[4,4-双(乙氧基甲基)环己基]-1H-吡唑-4-基]甲基)(甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺盐酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)δ：7.75(s，1H)，4.30(s，2H)，3.57-3.43(m，10H)，3.23(s，2H)，2.80-2.67(m，7H)，1.64-1.54(m，6H)，1.35-1.20(m，2H)，1.15-1.05(m，6H)ppm。LCMS(方法M，ESI)，RT＝1.25min，m/z＝367.3[M-2HCl+H]+。
化合物182
9-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]螺[4.5]癸-6-醇
步骤1：1,4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-酮
向甲苯(90ml)中的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5g，32.01mmol)的溶液中添加tBuOK(632.26mg，5.63mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌5min。添加1,4-二溴丁烷(4ml，33.62mmol)并且将反应在回流下加热20小时。通过TLC(庚烷:EtOAc 80/20，PMA)监测反应。将反应在室温下冷却，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且然后用EtOAc稀释。将这两层分离并且将水层进一步用EtOAc萃取(1×)。将合并的有机层用水(1×)和盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以给出粗油。将此产物溶解于最少量的DCM中并且装到340g SNAP KP柱上并在Biotage上用庚烷:EtOAc 6％至40％洗脱，以给出3.9g(58％)的1,4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-酮。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.02-3.88(m，4H)，2.59-2.50(m，2H)，2.05(dd，J＝7.9，4.7Hz，2H)，1.99-1.95(m，2H)，1.93(s，2H)，1.60-1.46(m，6H)。
步骤2：1,4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-醇
将MeOH(100ml)中的1,4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-酮(3.9g，18.55mmol)的溶液冷却至0℃。分小部分地添加NaBH4(1.75g，46.37mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时并且然后用水淬灭。将所得混合物在室温下搅拌10min并且然后用水和EtOAc稀释。将水层用EtOAc反萃取并且将合并的有机层用水(1×)和盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩，以给出一种油，2.96g(75％)的1,4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-醇。将此材料不经进一步纯化而用于下一步中。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.93(s，4H)，3.52(dd，J＝6.7，2.4Hz，1H)，1.90-1.76(m，3H)，1.77-1.42(m，12H)。
步骤3：叔丁基({1,4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-基氧基})二甲基甲硅烷
向DMF(40ml)中的1,4-二氧杂二螺[4.1.47.35]四癸-12-醇(2.96g，13.94mmol)的溶液中添加叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(2.31g，15.34mmol)和1H-咪唑(1.9g，27.89mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用醚萃取(3×)。将合并的有机层用水(2×)和盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以给出一种油。通过溶解于最少量的DCM中，装到25g KP SNAP柱上，用庚烷中的5％-35％of EtOAc洗脱而将其纯化，以给出3.73g(82％)的叔丁基({1,4-二氧杂二螺[4.1.47.35]十四烷-12-基氧基})二甲基甲硅烷。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.97-3.83(m，4H)，3.44(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)，1.89(td，J＝12.1，4.0Hz，1H)，1.83(d，J＝13.5Hz，1H)，1.79-1.46(m，9H)，1.43-1.30(m，3H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤4：10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-酮
向DCM(120ml)中的叔丁基({1,4-二氧杂二螺[4.1.47.35]四癸-12-基氧基})二甲基甲硅烷(3.7g，11.33mmol)的溶液中添加三氟化铁六水合物(15.31g，56.65mmol)并且将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。通过TLC(9:1庚烷/EtOAc，DNP着色剂)监测反应。将反应混合物用DCM稀释，倾析以去除大部分的固体无机物并用水性饱和NaHCO3(1×)、水(1×)、盐水(1×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩，以给出一种澄清油：3.22g(99％)的10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-酮。将此材料用于下一步中。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.62(t，J＝3.3Hz，1H)，2.67-2.54(m，2H)，2.16(dtd，J＝14.2，4.6，2.1Hz，1H)，2.06(d，J＝13.4Hz，1H)，1.90(dt，J＝8.1，4.2Hz，2H)，1.76-1.48(m，5H)，1.38(ddd，J＝12.1，6.7，5.2Hz，1H)，1.28(ddd，J＝19.8，7.7，4.8Hz，2H)，0.92(s，9H)，0.10(d，J＝2.9Hz，6H)。
步骤5：10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-6-烯-7-基三氟甲烷磺酸酯和10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-烯-7-基三氟甲烷磺酸酯
在氮下，将THF(45ml)中的10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-酮(3.2g，11.33mmol)的溶液冷却至-78℃。添加庚烷-THF(7.9ml)中的2M LDA溶液并且将所得溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下，将作为THF溶液(15ml)的1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(4.45g，12.46mmol)添加至反应中并且将反应在-78℃下搅拌1小时并且然后加温至室温并搅拌过夜。将反应通过添加水淬灭并用EtOAc稀释。将合并的有机层用水(1×)和盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩，以给出一种油。将此材料溶解于最少量的DCM中并装到100g KP SNAP柱上并用庚烷-EtOAc 0％至25％洗脱，以给出呈澄清油的2.81g(60％)的10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-6-烯-7-基三氟甲烷磺酸酯和10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-烯-7-基三氟甲烷磺酸酯的混合物。NMR显示两种异构体的比率为9:1。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ5.59(t，J＝3.8Hz，0.9H)，5.53(s，0.1H)，3.60(dd，J＝6.2，3.3Hz，0.1H)，3.56(t，J＝4.2Hz，0.9H)，2.46-2.40(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.13(ddq，J＝17.9，4.2，2.2Hz，1H)，2.07(d，J＝16.6Hz，1H)，1.70-1.57(m，5H)，1.46-1.32(m，3H)，0.87(s，9H)，0.06(d，J＝4.3Hz，6H)。
步骤6：叔丁基二甲基{[9-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)螺[4.5]癸-8-烯-6-基]氧基}甲硅烷和叔丁基二甲基{[9-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)螺[4.5]癸-9-烯-6-基]氧基}甲硅烷
将1,4-二噁烷(10ml)中的10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-6-烯-7-基三氟甲烷磺酸酯和10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-烯-7-基三氟甲烷磺酸酯(0.74g，2.89mmol)、乙酸钾(1.78g，18.09mmol)、双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯甲烷，二氯钯(99mg，0.12mmol)的悬浮液用氮吹扫5分钟并且然后在耐压管中在80℃下加热过夜。允许将混合物在室温下冷却并用EtOAc稀释并且通过过滤。将滤液用水(1×)、盐水(1×)洗涤并用MgSO4干燥。将溶剂蒸发并且将残余物在Biotage上的50g KP SNAP柱上用庚烷：EtOAc(0％至20％)的梯度洗脱进行纯化，以给出0.41g(43％)的叔丁基二甲基{[9-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)螺[4.5]癸-8-烯-6-基]氧基}甲硅烷和叔丁基二甲基{[9-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)螺[4.5]癸-9-烯-6-基]氧基}甲硅烷的混合物，409mg(43％)，通过NMR显示比率为9:1。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.45-6.38(m，0.9H)，6.28(t，J＝1.8Hz，0.1H)，3.67-3.57(m，1H)，2.29(dtt，J＝18.7，4.2，2.0Hz，1H)，2.20(dd，J＝17.4，1.7Hz，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.94(dt，J＝17.5，2.5Hz，1H)，1.71-1.45(m，8H)，1.26(s，12H)，0.87(s，9H)，0.02(d，J＝3.7Hz，6H)。
步骤7A：叔丁基N-[2-({[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯
向1,2-二氯乙烷(160ml)中的3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(7.42g，24.25mmol)的溶液中添加叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(90％，6.14g，29.34mmol)，随后添加NaBH(OAc)3(10.28g，48.49mmol)。将所得混合物在室温下搅拌。将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤(2×)，用MgSO4干燥，并在真空中干燥。使用具有100g KPSNAP柱体的Biotage Isolera系统，用DCM中的MeOH梯度(0至10％)洗脱，通过快速色谱法纯化，从庚烷-醚中再结晶后提供呈白色固体的8.4g(72％)的叔丁基N-[2-({[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.88-7.35(m，1H)，5.32(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，4.09-3.99(m，1H)，3.72-3.58(m，1H)，3.55-3.23(m，4H)，2.85(s，3H)，2.69-2.43(m，2H)，2.39-2.16(m，3H)，2.14-1.92(m，3H)，1.73-1.49(m，3H)，1.44(s，9H)。
步骤7B：叔丁基N-(2-{[(3-{10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-烯-7-基}-1-(氧杂环己-2-基)吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
通过用氮鼓泡5min将1,4-二噁烷(2ml)和水性2M碳酸钠(1.53ml)中的叔丁基N-[2-({[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(488mg，1.02mmol)、叔丁基二甲基{[9-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)螺[4.5]癸-8-烯-6-基]氧基}甲硅烷和叔丁基二甲基{[9-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)螺[4.5]癸-9-烯-6-基]氧基}甲硅烷(400mg，1.02mmol)的悬浮液脱气。添加双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁，二氯甲烷和二氯钯(42mg，0.05mmol)并且将反应在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且然后用EtOAc稀释，通过过滤并且将固体用EtOAc洗涤。将合并的滤液用水(1×)和盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以给出橙色油。通过作为DCM溶液装到Biotage上的25g SNAP柱上并且用庚烷-EtOAc 35％至100％的梯度洗脱纯化此材料，以给出0.45g(72％)的叔丁基N-(2-{[(3-{10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-烯-7-基}-1-(氧杂环己-2-基)吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。LC-MS：2.42min(3min方法)，m/z＝617.35。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.41(d，J＝3.9Hz，1H)，5.91(d，J＝21.6Hz，1H)，5.26(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.69-3.56(m，2H)，3.27(d，J＝49.4Hz，4H)，2.77(s，3H)，2.53-2.37(m，3H)，2.33(d，J＝18.3Hz，1H)，2.25(d，J＝16.6Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.98(dd，J＝10.2，2.9Hz，3H)，1.67-1.46(m，11H)，1.38(s，9H)，0.84-0.80(m，9H)，0.00(s，6H)。
步骤8：叔丁基N-(2-{[(3-{10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
在氢气氛下，在室温下，将EtOH(10ml)中的叔丁基N-(2-{[(3-{10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-烯-7-基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(453mg，0.73mmol)和Pd/C(10％，156mg，0.147mmol)的悬浮液搅拌2天。将反应混合物通过过滤并且将滤液浓缩，以给出一种油，使用SNAP KP 25g柱，用庚烷-EtOAc 25％至100％的梯度洗脱在Biotage上对其进行纯化，以给出120mg(26％)的叔丁基N-(2-{[(3-{10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。LC-MS：2.16min(3min方法)，m/z＝619.35。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.46(d，J＝10.4Hz，1H)，5.31-5.24(m，1H)，4.05(d，J＝11.5Hz，1H)，3.67(td，J＝11.2，2.2Hz，1H)，3.48-3.21(m，5H)，2.88-2.73(m，4H)，2.55-2.38(m，2H)，2.22(s，3H)，2.07-1.88(m，6H)，1.70-1.48(m，12H)，1.43(d，J＝10.5Hz，11H)，0.92(s，9H)，0.05(s，6H)。
步骤9：9-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]螺[4.5]癸-6-醇(化合物182)
将水性6M HCl(0.56ml)中的叔丁基N-(2-{[(3-{10-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[4.5]癸-7-基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(77mg，0.12mmol)的悬浮液在室温下搅拌过夜。将它用水稀释并用DCM萃取(2×)。将合并的有机层浓缩，以给出一种油状残余物，将其溶解于1ml DMSO-CH3CN(1:1)中并使用高pH prep-HPLC方法在Gilson3上纯化，以给出呈白色固体的13mg(33％)的9-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]螺[4.5]癸-6-醇。LC-MS：4.3min(7min，高pH)，m/z＝321.3。1H-NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.47(s，0.1H)，7.42(s，0.9H)，3.49(s，1H)，3.42(s，2H)，2.93(tt，J＝12.7，3.4Hz，1H)，2.71(t，J＝6.5Hz，2H)，2.52(t，J＝6.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，1.99-1.85(m，2H)，1.86-1.72(m，3H)，1.72-1.50(m，6H)，1.47-1.30(m，3H)。
化合物183&184
(1R,4S)-4-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]螺[5.5]十一-1-醇(化合物183)的外消旋混合物：
(1S,4S)-4-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]螺[5.5]十一-1-醇(化合物184)的外消旋混合物：
步骤1：1,4-二氧杂二螺[4.1.57.35]十五烷-13-酮
在室温下，向甲苯(120ml)中的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5g，32.01mmol)和1,5-二溴戊烷(7.36g，32mmol)的溶液中添加tBuOK(3.59g，32mmol)。将溶液回流过夜。将反应冷却至室温并用HCl(0.5N，10ml)淬灭。将相分离并且将水相用DCM萃取(3x 30ml)。将有机萃取物合并并用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过Biotage纯化(SNAP 340g，洗脱液庚烷/EtOAc 95/5至60/40)，以提供呈浅无色油的2.35g的标题化合物(33％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.08-3.91(m，4H)，2.61-2.42(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.93(s，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.58-1.38(m，7H)，1.38-1.28(m，1H)。Rf＝0.47(庚烷/EtOAc 7/3)。
步骤2：1,4-二氧杂二螺[4.1.57.35]十五烷-13-醇
在0℃下并且在氮下，将硼氢化钠(0.99g，26.19mmol)添加至MeOH(120ml)中的1,4-二氧杂二螺[4.1.57.35]十五烷-13-酮(2.35g，10.48mmol)中。将反应在0℃下搅拌直到完成(6h)。将反应缓慢用水(100mL)淬灭。添加DCM(50mL)并且将层分离。将水层用DCM萃取(2x50mL)。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供2.18g的希望的1,4-二氧杂二螺[4.1.57.35]十五烷-13-醇(92％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.97-3.86(m，4H)，3.52-3.44(m，1H)，1.90-1.79(m，3H)，1.77-1.62(m，2H)，1.61-1.34(m，10H)，1.35-1.18(m，2H)。Rf＝0.35(庚烷/EtOAc 7/3)。
步骤3：叔丁基({1,4-二氧杂二螺[4.1.57.35]十五烷-13-基氧基})二甲基甲硅烷
向DMF(20ml)中的1,4-二氧杂二螺[4.1.57.35]十五烷-13-醇(2.18g，9.63mmol)的溶液中添加叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(2.18g，14.45mmol)和1H-咪唑(1.32g，19.27mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(3x 50ml)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Biotage纯化(SNAP 100g，洗脱液庚烷/EtOAc 95/5至80/20)，以提供2.45g的希望的材料(75％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.02-3.80(m，4H)，3.49-3.38(m，1H)，1.89(td，J＝12.2，4.2Hz，1H)，1.84-1.71(m，2H)，1.64-1.15(m，13H)，0.89(s，9H)，0.04(d，J＝2.2Hz，6H)。Rf＝0.60(EtOAc/庚烷10/90)。
步骤4：5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[5.5]十一烷-2-酮
向DCM(100ml)中的叔丁基({1,4-二氧杂二螺[4.1.57.35]十五烷-13-基氧基})二甲基甲硅烷(2.45g，7.19mmol)的溶液中添加三氯化铁六水合物(1.94g，7.19mmol)。2h后，通过TLC检测不再有起始材料。将反应混合物用水(50ml)、水性饱和NaHCO3(50ml)、盐水(50ml)洗涤，将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干燥，以提供呈澄清油的2.08g的酮(97％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.67(s，1H)，2.67-2.48(m，2H)，2.26-2.11(m，2H)，2.00(dddd，J＝14.5，12.2，5.4，2.5Hz，1H)，1.87(ddt，J＝14.2，7.1，3.7Hz，1H)，1.64-1.17(m，10H)，0.92(s，9H)，0.10(t，J＝2.9Hz，6H)。Rf＝0.40(EtOAc/庚烷10/90)。
步骤5：5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[5.5]十一-2-烯-2-基三氟甲烷磺酸酯
将5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[5.5]十一烷-2-酮(2g，6.8mmol)的搅拌溶液溶解于干THF(160mL)中并冷却至-78℃。向其中滴加THF(73.5mL)中的0.18M LHMDS。将反应搅拌45min并且经10分钟滴加THF(60mL)中的N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲烷磺酰胺(5g，12.75mmol)的溶液，将反应在-78℃下搅拌1hr，然后允许经3hr加温至室温。将反应通过添加饱和NH4Cl(100mL)淬灭。添加EtOAc(100mL)并且将有机层分离。将水层洗涤(2x 100mL EtOAc)，并且将有机物合并，干燥(Na2SO4)，过滤，并将溶剂在减压下除去，以留下8.4g黄色粗材料。将粗产物使用硅胶柱色谱法纯化(Biotage SNAP-HP 100g柱体，干装，洗脱液庚烷：EtOAc 99:1至9:1)，以提供呈无色自由流动的油的2.16g的目标材料(71％，95％纯度)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ5.54(d，J＝4.1Hz，1H)，3.51(t，J＝3.9Hz，1H)，2.48-2.30(m，2H)，2.16-2.06(m，2H)，1.64-1.17(m，10H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)。Rf＝0.61(EtOAc/庚烷5/95)。LC-MS：2.72min(疏水性LC-MS方法)，无电离作用。
步骤6：叔丁基二甲基{[4-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)螺[5.5]十一-3-烯-1-基]氧基}甲硅烷
将5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[5.5]十一-2-烯-2-基三氟甲烷磺酸酯(90％，500mg，1.05mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二噁环戊硼烷(320mg，1.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg，0.05mmol)以及乙酸钾(770mg，7.87mmol)悬浮于二噁烷(5ml)中。将溶液用氮脱气10min并且然后加热至80℃。2h后，通过LCMS看不见SM，但通过TLC仍有微量SM。允许将反应冷却至室温并搅拌过夜。添加水(10ml)并且将反应用EtOAc萃取(2x 20ml)。将合并的有机层用水(10ml)洗涤并用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过Biotage纯化(SNAP 50g，洗脱液庚烷/EtOAc 100/0至90/10)，以提供呈无色油的310mg的希望的硼酸酯(65％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.57(s，0H)，6.45-6.32(m，1H)，3.58-3.40(m，1H)，2.36(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.05(ddd，J＝18.8，5.9，3.1Hz，1H)，1.79(dd，J＝17.6，2.2Hz，1H)，1.60-1.06(m，22H)，0.91-0.83(m，9H)，0.01(d，J＝1.4Hz，6H)。Rf＝0.47(EtOAc/庚烷5/95)。LC-MS：2.85min(疏水性LC-MS方法)，无电离作用。
步骤7：叔丁基N-(2-{[(3-{5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[5.5]十一-2-烯-2-基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
将叔丁基二甲基{[4-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)螺[5.5]十一-3-烯-1-基]氧基}甲硅烷(90％，200mg，0.44mmol)、叔丁基-N-(2-{[(3-碘-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(140mg，0.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg，29μmol)以及碳酸二钾(122mg，0.88mmol)悬浮于二噁烷(14ml)和水(1ml)中的混合物中。将反应用氮脱气10min并且然后在氮下加热至100℃。过夜后，TLC和LCMS显示存在希望的材料。将溶剂在减压下除去并且将残余物通过Biotage纯化(SNAP 50g，洗脱液庚烷/EtOAc 83/17至0/100)，以提供呈黄色油的140mg的希望的烯烃(87％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.56-7.40(m，1H)，6.00-5.85(m，1H)，5.32(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，4.06(d，J＝9.9Hz，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.60(t，J＝5.4Hz，1H)，3.43-3.21(m，3H)，2.82(s，2H)，2.62(d，J＝14.6Hz，1H)，2.46(s，2H)，2.34(d，J＝17.8Hz，1H)，2.19(d，J＝19.2Hz，4H)，1.93(d，J＝15.1Hz，1H)，1.76-1.34(m，18H)，1.24(s，9H)，0.88(s，9H)，0.04(d，J＝2.3Hz，6H)。LCMS：1.59min(2min方法)，m/z＝631.25。Rf＝0.30(庚烷/EtOAc，3/7，UV和PMA)。
步骤8：外消旋的叔丁基N-{2-[({3-[(2S,5S)-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[5.5]十一烷-2-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯和外消旋的叔丁基N-{2-[({3-[(2S,5R)-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[5.5]十一烷-2-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯
将叔丁基N-(2-{[(3-{5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[5.5]十一-2-烯-2-基}-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(140mg，0.26mmol)和钯碳(10％)(27mg，0.26mmol)悬浮于EtOH(5ml)中。将反应在氢气氛下在室温下搅拌。过夜后，LCMS显示仅有起始材料。将溶液在硅藻土上过滤并用MeOH洗涤(2x 10ml)。将滤液蒸发并且将残余物溶解于EtOH(5ml)中并添加钯碳(10％)(27mg，0.26mmol)。将反应在氢气氛下在室温下搅拌36h。将溶液在硅藻土上过滤并用MeOH洗涤(2x 10ml)。将滤液蒸发并且将残余物通过Biotage纯化(SNAP HP 10g，洗脱液庚烷/EtOAc 95/5至0/100)，以提供40mg呈黄色油的脱氨基副产物(43％)、10mg呈黄色油的异构体1(7％)和40mg呈黄色油的异构体2(28％)。脱氨基副产物： 1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.30-7.27(m，1H)，5.31-5.23(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.08(s，3H)，2.06-1.96(m，4H)，1.85-1.72(m，2H)，1.72-1.62(m，4H)，1.62-1.51(m，4H)，1.43(dd，J＝10.3，5.5Hz，4H)，1.40-1.19(m，4H)，0.91(d，J＝3.3Hz，9H)，0.05(d，J＝3.9Hz，6H)。Rf＝0.80(庚烷/EtOAc 3/7)。LC-MS：2.73min(疏水性LC-MS方法)，m/z＝447.2。异构体1： 1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.53-7.39(m，1H)，5.35-5.22(m，1H)，4.04(d，J＝9.9Hz，1H)，3.75-3.61(m，1H)，3.56-3.21(m，5H)，2.96-2.78(m，4H)，2.61-2.38(m，2H)，2.30-2.15(m，3H)，2.11-1.88(m，5H)，1.84-1.50(m，12H)，1.50-1.39(m，14H)，1.30-1.16(m，13H)，0.92(s，9H)，0.09--0.00(m，6H)。Rf＝0.44(庚烷/EtOAc 3/7)。LC-MS：1.72min(2.5分钟LC-MS方法)，m/z＝633.25。异构体2： 1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.56-7.37(m，1H)，5.32-5.24(m，1H)，4.04(d，J＝9.9Hz，1H)，3.67(td，J＝10.1，8.9，4.3Hz，1H)，3.55-3.18(m，5H)，2.90(t，J＝12.9Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.58-2.39(m，2H)，2.29-2.18(m，3H)，2.05-1.91(m，4H)，1.83-1.50(m，9H)，1.50-1.39(m，13H)，1.36-1.20(m，5H)，0.92(s，9H)，0.05(d，J＝4.9Hz，6H)。Rf＝0.35(庚烷/EtOAc 3/7)。LC-MS：1.66min(2.5分钟LC-MS方法)，m/z＝633.25。
步骤9(异构体2)：(1R,4S)-4-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]螺[5.5]十一-1-醇(化合物183)的外消旋混合物
将叔丁基N-(2-{[(3-{5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]螺[5.5]十一烷-2-基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(40mg，0.06mmol)溶解于二噁烷(1ml)中并添加HCl(6M，1ml)。通过LCMS监测反应。2h后，不再留下起始材料并且检测到完全转化成希望的本体(仅有微量本体)。将溶剂在减压下除去并且将残余物通过SCX(2g)柱纯化(用MeOH(10ml)、然后是MeOH/NH3(10ml)洗脱)，以提供纯度为90％的20mg(85％)的希望的材料(通过1H-NMR评估)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.40(s，1H)，3.67(s，1H)，3.36(s，2H)，2.99(tt，J＝13.0，3.7Hz，1H)，2.68(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(t，J＝5.9Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.18-2.15(m，1H)，2.14(s，3H)，2.09-1.97(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)，1.83-1.69(m，3H)，1.62(d，J＝10.2Hz，4H)，1.54-1.26(m，9H)。
步骤9(异构体1)：(1S,4S)-4-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]螺[5.5]十一-1-醇(化合物184)的外消旋混合物
类似地，从10mg反应中分离出5mg的标题化合物(85％收率，80％纯度)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.47-7.32(m，1H)，3.68(s，1H)，3.41-3.34(m，2H)，3.05-2.91(m，1H)，2.89-2.75(m，3H)，2.64-2.55(m，2H)，2.53-2.44(m，3H)，2.31-2.20(m，1H)，2.19-2.14(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.81-1.70(m，2H)，1.70-1.55(m，4H)，1.55-1.19(m，10H)。
化合物185
2,2-二甲基-5-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]环己-1-醇
步骤1：5,5-二甲基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-酮
向甲醇(8mL)中的4,4-二甲基-环己-2-烯酮(1.00g，8.05mmol)的冰冷溶液中添加35％过氧化氢(4.6mL，40.91mmol)，随后添加0.5N NaOH(2.2mL，1.1mmol)。将混合物在0℃下搅拌5h，在冰箱(4℃)中存储过夜并且然后在0℃下再搅拌5h。在此时间之后，将反应混合物在真空中浓缩，然后添加水(15mL)，并且将混合物用二氯甲烷萃取(3x 50mL)。将有机层合并，用10％Na2SO3(2x 40mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈无色油的5,5-二甲基-7-氧杂-二环[4.1.0]庚-2-酮(1.18g，定量的)：MS(ESI+)针对C8H12O2m/z 141.0(M+H)+.；HPLC纯度88％(保留时间，1.00min)；1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.23(d，J＝4.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝4.0，1.1Hz，1H)，2.41(ddd，J＝18.9，6.4，3.0Hz，1H)，2.19(ddd，J＝18.9，11.7，7.0Hz，1H)，1.91(ddd，J＝13.5，11.9，6.4Hz，1H)，1.34(dddd，J＝13.6，7.0，3.0，1.2Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.07(s，3H)。
步骤2：3-羟基-4,4-二甲基环己-1-酮
在室温下将锂(棒)金属(74.27mg，10.70mmol)添加至干THF(25ml)中的萘(1.83g，14.27mmol)的溶液中并搅拌直到金属溶解(约3h)，之后冷却至-78℃。然后，添加干THF(10ml)中的5,5-二甲基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-酮(0.50g，3.57mmol)的溶液并搅拌20min。添加水(5ml)并且允许将反应加温至室温。将水(20ml)添加至反应混合物中并且将产物用Et2O萃取(2x 50ml)。将其用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。使用25g KP-SilSNAP柱体，用EtOAc:庚烷+1％TEA(1:9-9:1)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色油的希望的产物(210mg，41％)：1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.72(dd，J＝8.1，4.3Hz，1H)，2.67(ddd，J＝14.9，4.3，1.0Hz，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.39-2.32(m，2H)，1.89(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.51(ddd，J＝14.3，8.3，6.4Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)。
步骤3：3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-酮
在室温下将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.43g，2.84mmol)添加至DCM(10ml)中的3-羟基-4,4-二甲基环己-1-酮(0.34g，2.37mmol)和咪唑(0.39g，5.69mmol)的溶液中并搅拌过周末。将反应混合物用DCM((50ml)稀释并用水(50ml)洗涤然后用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。使用25g KP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(1:9-2:8-1)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色油的希望的产物(193mg，31％)：1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.64(dd，J＝7.4，4.2Hz，1H)，2.59-2.52(m，1H)，2.39-2.25(m，3H)，1.90-1.81(m，1H)，1.47-1.40(m，1H)，1.07(s，3H)，1.01(s，3H)，0.88(s，9H)，0.05(d，J＝6.0Hz，6H)。
步骤4：5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯
在-78℃下，将THF中的2M LDA(0.96ml，1.92mmol)添加至干THF(10ml)中的3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-酮(0.35g，1.37mmol)的溶液中并在N2下搅拌1hr。将作为THF溶液(1ml)的1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(0.59g，0.53mmol)添加至反应中并且将反应在-78℃下搅拌1小时并且然后加温至室温并搅拌过夜。将反应通过添加水(1ml)淬灭并用乙酸乙酯(30ml)稀释。将其用水(30ml)洗涤，然后用盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以给出一种油。将其溶解于最少量的DCM中并装到25g KP SNAP柱上并用庚烷-EtOAc0％至6％洗脱，以给出呈无色油的335mg(62％)的希望的产物：1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ5.62-5.48(m，1H)，3.54-3.44(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)，0.85-0.81(m，15H)，-0.01(d，J＝7.3Hz，6H)。
步骤5：叔丁基({[6,6-二甲基-3-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基})二甲基甲硅烷
在室温下，将1,4-二噁烷(5ml)中的5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(0.34g，0.86mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二噁环戊硼烷(0.33g，1.29mmol)和KOAc(0.59g，6.04mmol)的悬浮液在搅拌的同时用氮喷雾脱气10min。将双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁，二氯甲烷和二氯钯(0.07g，0.09mmol)添加至此悬浮液中并在90℃下搅拌3.5h，之后允许冷却至室温过夜。将反应混合物用EtOAc(10ml)和水(10ml)稀释。将有机层分离并且将水层用EtOAc(10ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。使用25g KP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(0-1)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色油的希望的产物(250mg，79％)：1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.49-6.15(m，1H)，3.52-3.42(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.12-1.98(m，2H)，1.93-1.83(m，1H)，1.25(d，J＝3.3Hz，12H)，0.91(s，3H)，0.87(d，J＝3.8Hz，9H)，0.82(d，J＝3.4Hz，3H)，0.07--0.02(m，6H)。
步骤6：叔丁基N-(2-{[(3-{5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
将1,4-二噁烷(10ml)和水(1ml)中的叔丁基({[6,6-二甲基-3-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氧基})二甲基甲硅烷(0.15g，0.41mmol)、叔丁基N-[2-({[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(0.13g，0.27mmol)和KOAc(0.11g，0.82mmol)的悬浮液在搅拌的同时用氮喷雾脱气10min。将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.02g，0.03mmol)添加至反应混合物中，然后将其在密封管中在100℃下搅拌18hr。然后，允许将反应冷却至室温并在真空中蒸发。将残余物吸收到硅胶(约5ml)上。使用25g KP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(+1％TEA，1:9-1)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈黄色油的希望的产物(120mg，75％)：MS(ESI+)针对C32H58N4O4Si m/z 591.25(M+H)+；HPLC纯度100％(保留时间，1.39min)；1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.68-7.40(m，1H)，6.06-5.73(m，1H)，5.37-5.27(m，1H)，4.09-4.02(m，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.61(dd，J＝8.0，5.4Hz，1H)，3.48-3.31(m，2H)，3.27(s，1H)，3.18-3.05(m，1H)，2.94-2.75(m，3H)，2.71-2.61(m，1H)，2.54-2.40(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.27-2.16(m，2H)，2.13-1.95(m，5H)，1.66(d，J＝8.9Hz，2H)，1.49-1.39(m，9H)，0.96-0.79(m，15H)，0.13--0.01(m，6H)。
步骤7：叔丁基N-(2-{[(3-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
将EtOH(10ml)中的叔丁基N-(2-{[(3-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(120mg，0.20mmol)和10％Pd-C(0.01g)的混合物在氢气氛下搅拌18hr。将其过滤并且重新填充另一部分的10％Pd-C和氢并搅拌过夜。将反应混合物过滤并在真空中蒸发。使用10g KP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(1:9-1)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色玻璃的希望的产物(49mg，40％)：MS(ESI+)针对C32H60N4O4Si m/z 593.25(M+H)+；HPLC纯度99％(保留时间，1.41min)；1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.44(d，J＝25.2Hz，1H)，5.34-5.23(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.74-3.62(m，1H)，3.53-3.22(m，5H)，2.91-2.78(m，3H)，2.74-2.63(m，1H)，2.45(s，2H)，2.19(d，J＝19.7Hz，3H)，2.07-1.96(m，3H)，1.76(tt，J＝13.0，7.9Hz，3H)，1.70-1.48(m，5H)，1.48-1.39(m，10H)，1.34-1.16(m，3H)，0.95-0.90(m，7H)，0.86(s，9H)。
步骤8：2,2-二甲基-5-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]环己-1-醇(化合物185)
在0℃下，将6N HCl(2ml)添加至1,4-二噁烷(2ml)中的叔丁基N-(2-{[(3-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基}乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(49mg，0.08mmol)的溶液中并且在允许加温至室温的同时进行搅拌。将反应搅拌过夜，然后蒸发至干燥，然后从MeOH中蒸发(2x 10ml)。将产物溶解于MeOH(5ml)中并洗脱到2g Isolute SCX-2柱体上。洗脱MeOH(2x 10ml)，然后将产物在MeOH(2x 10ml)中用7N NH3释放。将其蒸发至干燥，以给出约20mg的产物。使用10g KP-Sil SNAP柱体，用DCM:MeOH(1:9)并且然后是MeOH:DCM中的7N NH3(1:99-1:9)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色玻璃的希望的产物(16mg，66％)：1H-NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.44(s，1H)，3.43(d，J＝8.9Hz，2H)，3.40-3.35(m，1H)，2.84(ddt，J＝12.5，7.9，4.0Hz，1H)，2.76-2.64(m，2H)，2.52(td，J＝6.5，2.5Hz，2H)，2.38(d，J＝6.3Hz，3H)，2.20(d，J＝3.4Hz，3H)，1.76(ddd，J＝24.8，12.4，4.2Hz，3H)，1.63-1.50(m，2H)，1.41-1.26(m，2H)，1.04(d，J＝7.1Hz，3H)，0.98(d，J＝4.2Hz，3H)；MS(ESI+)针对C16H30N4O m/z 295.05(M+H)+。
化合物200
甲基[2-(甲基氨基)乙基]([4-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-3-基]甲基)胺三氟乙酸盐
步骤1：(R/S)-4-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛
向用氮气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中添加2-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(500mg，1.71mmol，1.00当量)、4-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(523mg，1.71mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(124mg，0.17mmol，0.10当量)、K3PO4(1.087g，5.12mmol，2.99当量)、乙二醇二甲醚(10mL)以及水(1mL)。将所得溶液在油浴中在75℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液在硅胶上通过快速色谱法纯化，以提供呈黄色油的270mg(46％)的(R/S)4-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛。
步骤2：(R/S)叔丁基N-(2-[[(4-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
向50-mL圆底烧瓶中放入4-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(270mg，0.78mmol，1.00当量)、叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(220mg，1.17mmol，1.49当量)和二氯乙烷(10mL)。分部分地添加NaBH(OAc)3(496mg，2.34mmol，2.98当量)并且将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应用15mL的水淬灭并用3x 15mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用20mL的盐水洗并用无水硫酸钠干燥并且然后在真空下浓缩。将残余物使用二氯甲烷/甲醇(20:1)在硅胶上通过快速色谱法纯化，以提供呈无色油的300mg(74％)的(R/S)叔丁基N-(2-[[(4-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43(s，1H)，5.78-5.50(m，1H)，4.79-4.58(m，1H)，4.15-3.77(m，2H)，3.77-3.40(m，4H)，3.40-3.05(m，2H)，3.00-2.68(m，4H)，2.68-1.99(m，10H)，1.99-1.82(m，2H)，1.82-1.50(m，6H)，1.44(s，9H)，1.13(s，6H)ppm。
步骤3：(R/S)叔丁基N-(2-[[(4-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
向100-mL圆底烧瓶中放入叔丁基N-(2-[[(4-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(300mg，0.58mmol，1.00当量)、10％Pd(OH)2/C(300mg)和四氢呋喃(30mL)。在3个大气压的氢下，在室温下，将所得反应混合物搅拌1h。将反应容器用惰性气体吹扫并且将混合物在惰性气体层下过滤。将滤液在真空下浓缩，以提供呈无色油的300mg(100％)的(R/S)叔丁基N-(2-[[(4-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(s，1H)，5.74-5.53(m，1H)，4.10-3.98(m，1H)，3.40-3.25(m，3H)，2.79(s，3H)，2.60-2.30(m，5H)，2.30-2.15(m，3H)，1.99-1.75(m，8H)，1.75-1.50(m，10H)，1.42(s，9H)，1.10(s，6H)。
步骤4：甲基[2-(甲基氨基)乙基]([4-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-3-基]甲基)胺三氟乙酸盐(化合物200)
向50-mL圆底烧瓶中放入(R/S)叔丁基N-(2-[[(4-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(300mg，0.58mmol，1.00当量)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min并且然后在真空下浓缩。将粗产物(307mg)用以下条件通过Prep-HPLC纯化(Prep-HPLC-005(沃特斯)：柱，Atlantis Prep OBD T3柱，19x 150mm，5μm；流动相，水与0.05％三氟乙酸和CH3CN(在10min内升至3.0％，在1min内升至100％，在100％处保持1min)；检测器，UV 220nm。这形成呈无色固体的154.5mg(50％)的(R/S)甲基[2-(甲基氨基)乙基]([4-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-3-基]甲基)胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)δ：7.71(s，1H)，4.49(s，2H)，3.70-3.50(m，6H)，2.94(s，3H)，2.80(s，3H)，2.62-2.49(m，1H)，2.05-1.87(m，2H)，1.79-1.52(m，8H)，1.10(s，6H)ppm。
化合物205
甲基([1-甲基-3-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺盐酸盐
步骤1：3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在0℃下，向CH3CN(40mL)中的3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1H-吡唑-4-甲醛(2g，7.68mmol，1.00当量)和碳酸钾(3.18g，23.01mmol，2.99当量)的搅拌混合物中滴加CH3I(5.46g，38.47mmol，5.01当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并在真空下浓缩。将生成的残余物溶解于H2O(30mL)中并用3x 20mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用3x 20mL的盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将残余物部分地使用乙酸乙酯/石油醚(梯度：1:9-1:2)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化。将生成的材料用以下条件通过Prep-HPLC再纯化：柱：XBridge C18，19x 150mm，5μm；流动相A：水/0.05％NH4HCO3，流动相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：在10min内20％B至85％B；254nm。这形成呈白色固体的1.04g(49％)的3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.88(s，1H)，7.86(s，1H)，6.18-6.16(m，1H)，3.90(s，3H)，3.59-3.54(m，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.59-2.35(m，3H)，2.63-2.56(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.75-1.61(m，2H)，1.13(s，6H)ppm。以及另一种异构体，0.45g(21.2％)的3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-2-甲基-吡唑-4-甲醛。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.70(s，1H)，7.91(s，1H)，5.84-5.82(m，1H)，3.80(s，3H)，3.60-3.54(m，3H)，2.57-2.26(m，4H)，2.01-1.94(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.15(s，6H)ppm。
步骤2：叔丁基N-(2-[[(3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
向二氯乙烷(20mL)中的3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.04g，3.79mmol，1.00当量)和叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(1.07g，5.68mmol，1.50当量)的溶液中分部分地添加NaBH(OAc)3(2.41g)。将所得混合物在油浴中在50℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并通过添加5mL的NH4Cl(饱和水性)淬灭。将所得混合物溶解于二氯甲烷(40mL)中并用3x 20mL的盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将残余物使用二氯甲烷/甲醇(20:1)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈黄色油的1.50g(89％)的叔丁基N-(2-[[(3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，D2O)δ：8.12(s，1H)，5.72-5.70(m，1H)，4.25-3.94(m，4H)，3.75-3.34(m，5H)，3.16-2.88(m，4H)，2.51-2.04(m，7H)，1.93-1.62(m，5H)，1.45(s，9H)，1.13(s，6H)。
步骤3：N-甲基-N-[2-[甲基([1-甲基-3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)氨基]乙基]氨基甲酸酯
向250-mL圆底烧瓶中放入叔丁基N-(2-[[(3-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(1.50g，3.36mmol，1.00当量)、四氢呋喃(30mL)和10％Pd(OH)2/C(1.50g)。在3个大气压的氢下，在室温下，将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物过滤，然后在真空下浓缩。将残余物部分地使用二氯甲烷/甲醇(20:1)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化。然后，将部分纯化的材料在以下条件下再纯化：柱：XBridge C18，19x 150mm，5μm；流动相A：水/0.05％NH4HCO3，流动相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：在10min内20％B至85％B；254nm。这形成呈黄色油的1.0g(66％)的叔丁基N-甲基-N-[2-[甲基([1-甲基-3-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)氨基]乙基]氨基甲酸酯。1H-NMR(400MHz，CD3Cl)δ：7.14(s，1H)，3.80-3.78(m，4H)，3.51(s，3H)，3.36-3.28(m,3H)，2.85(s，3H)，2.58-2.46(m，2H)，2.28-2.22(m，3H)，2.01-1.84(m，4H)，1.68-1.53(m，4H)，1.55(s，2H)，1.43(s，9H)，1.13(s，6H)。
步骤4：甲基([1-甲基-3-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺盐酸盐(化合物205)
向25-mL圆底烧瓶中放入叔丁基N-甲基-N-[2-[甲基([1-甲基-3-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)氨基]乙基]氨基甲酸酯(230mg，0.51mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。使氯化氢气体鼓泡通过反应混合物。然后，反应混合物在室温下搅0.5h，然后用3x 10mL的水萃取并且将水层合并并在真空下浓缩。这形成呈无色固体的131mg(61％)的甲基([1-甲基-3-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺盐酸盐。1H-NMR(400MHz，D2O)δ：7.66(s，1H)，4.25(s，2H)，3.74(s，3H)，3.50-3.40(m，6H)，2.74(s，3H)，2.70(s，3H)，2.64-2.54(m，1H)，2.60(s，1H)，1.89(d，2H，J＝16Hz)，1.70-1.42(m，8H)，0.99(s，6H)。LCMS(方法A5，ESI)：RT＝1.33min，m/z＝349.2[M+H]+。
化合物206
甲基([1-甲基-3-[(5R,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺盐酸盐
步骤1：甲基([1-甲基-3-[(5R,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺盐酸盐(化合物206)
向25-mL圆底烧瓶中放入叔丁基N-甲基-N-[2-[甲基([1-甲基-3-[(5R,8R)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)氨基]乙基]氨基甲酸酯(80mg，178.32mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。使氯化氢(气体)鼓泡通过反应混合物。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后用3x 10mL的水萃取并且将水层合并并在真空下浓缩。这形成呈无色固体的23.1mg的甲基([1-甲基-3-[(5R,8R)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺盐酸盐。1H-NMR(400MHz，D2O)δ：7.66(s，1H)，4.25(s，2H)，3.74(s，3H)，3.50-3.40(m，6H)，2.74(s，3H)，2.70(s，3H)，2.67-2.55(m，1H)，1.87-1.68(m，6H)，1.52-1.42(m，4H)，1.02(s，6H)。LCMS(方法A5，ESI)：RT＝1.32min，m/z＝349.15[M+H]+。
化合物245
甲基([2-[甲基([1-甲基-5-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)氨基]乙基])胺三氟乙酸盐
步骤1：3-碘-1H-吡唑-4-甲醛
向二氯甲烷(10mL)中的3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(3g，9.80mmol，1.00当量)的搅拌溶液中添加三氟乙酸(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h，然后在真空下浓缩并且将所得残余物用足够的碳酸钠(饱和水性)溶液处理，以提供一种pH 8的混合物。将所得溶液用50mL的二氯甲烷萃取并且将有机层用盐水洗涤(3x 50mL)并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物使用二氯甲烷/石油醚(1:3)作为洗脱液在硅胶上通过快速色谱法纯化，以提供呈白色固体的1.4g(64％)的3-碘-1H-吡唑-4-甲醛。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.89(s，1H)，8.04(s，1H)ppm。
步骤2：5-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
在0℃下，向CH3CN(20mL)中的3-碘-1H-吡唑-4-甲醛(1.4g，6.31mmol，1.00当量)的搅拌溶液中添加碳酸钾(2.5g，18.09mmol，2.87当量)，随后滴加CH3I(980mg，6.90mmol，1.09当量)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后过滤并在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液在硅胶上通过快速色谱法纯化，以提供呈白色固体的400mg(27％)的5-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.61(s，1H)，8.02(s，1H)，3.92(s，3H)ppm。
步骤3：5-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(686mg，2.35mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(20mL)、5-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(370mg，1.57mmol，0.67当量)、Pd(dppf)Cl2(115mg，0.16mmol，0.07当量)、水(2mL)以及碳酸钾(650mg，4.70mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:7)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈浅黄色油的340mg(53％)的5-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.70(s，1H)，7.92(s，1H)，5.84-5.83(m，1H)，3.80(s，3H)，3.60(s，2H)，2.57-2.26(m，4H)，2.04-1.68(m，4H)，1.21-1.10(m，6H)ppm。
步骤4：(5-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
向50-mL圆底烧瓶中放入5-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(340mg，1.23mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)和10％Pd(OH)2/C(680mg)。将所得混合物在3个大气压的氢下在室温下搅拌过夜，然后过滤并在真空下浓缩，以提供呈浅黄色油的340mg的(5-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇。
步骤5：叔丁基N-(2-[[(5-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
在0℃下，在搅拌情况下，向二氯甲烷(8mL)中的(5-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(340mg，1.22mmol，1.00当量)和三乙胺(371mg，3.67mmol，3.00当量)的溶液中滴加甲磺酰氯(167.3mg)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后用叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(276mg，1.47mmol，1.20当量)处理。将所得溶液在室温下搅拌2h，然后通过添加20mL的水淬灭。将所得混合物用3x 50mL的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以提供呈浅黄色油的128mg(23％)的叔丁基N-(2-[[(5-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.30(s，1H)，3.83(s，3H)，3.53(s，2H)，3.43-3.31(m，4H)，2.91-2.83(m，4H)，2.53-2.50(m，2H)，2.25-2.07(m，5H)，1.97-1.93(m，2H)，1.63-1.49(m，15H)，1.18-1.10(m，6H)ppm。
步骤6：甲基([2-[甲基([1-甲基-5-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)氨基]乙基])胺三氟乙酸盐(化合物245)
向8-mL密封管中放入叔丁基N-(2-[[(5-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(37mg，0.08mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)和CF3COOH(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后在真空下浓缩。将生成的残余物使用以下条件通过反相HPLC纯化：柱：Sunfire C18，19x 150mm，5μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：在10min内5％B至55％B；254nm。这形成呈无色油的18.9mg(40％)的甲基([2-[甲基([1-甲基-5-[(5S,8S)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-4-基]甲基)氨基]乙基])胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.53(s，1H)，4.33(s，2H)，3.81(s，3H)，3.52-3.40(m，6H)，2.91-2.69(m，7H)，2.00-1.72(m，4H)，1.69-1.45(m，6H)，1.00(s，6H)。LCMS(方法W，ESI)：RT＝1.37min，m/z＝349.1[M+H]。
化合物217
4-[4-([甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基)-1H-吡唑-3-基]环己-1-醇三氟乙酸盐
步骤1：1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯
在-78℃下，经大约25min向THF(500mL)中的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(80g，512.23mmol，1.00当量)的溶液中滴加LiHMDS(THF中的615mL的1M溶液)，然后在-40℃下搅拌2h。然后，将反应混合物冷却至-78℃并且用1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(220g，615.82mmol，1.20当量)逐滴处理。允许将所得溶液加温至室温并搅拌过夜，然后通过添加100mL的NH4Cl(饱和水性)淬灭。将所得混合物用500mL的乙酸乙酯萃取并且将有机萃取物用3x 500mL的盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将粗产物使用乙酸乙酯/石油醚(梯度：1％至3％EA)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈黄色油的166g的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.68-5.64(m，1H)，3.99(s，4H)，2.56-2.51(m，2H)，2.42-2.41(m，2H)，1.90(t，J＝6.6Hz，2H)ppm。
步骤2：2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷
向3-L 4颈圆底烧瓶中放入1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯(80g，277.55mmol，1.00当量)、B2Pin2(85g，334.65mmol，1.21当量)、Pd(dppf)Cl2(20g，27.33mmol，0.10当量)、KOAc(82g，835.54mmol，3.01当量)以及1,4-二噁烷(800mL)。使用油浴将所得溶液在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物用1L的乙酸乙酯萃取并且将有机层用3x1L的盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(梯度：5％至10％乙酸乙酯)在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈黄色固体的36g(49％)的2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.46-6.47(m，1H)，3.98(s，4H)，2.39-2.35(m，4H)，1.73(t，J＝4.8Hz，2H)，1.26(s，12H)ppm。
步骤3：3-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛
向2-L 4颈圆底烧瓶中放入2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(44g，165.33mmol，1.00当量)和3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(45.5g，148.64mmol，0.90当量)。随后添加Pd(dppf)Cl2(12g，16.40mmol，0.10当量)。向其中添加K3PO4(105g，494.66mmol，2.99当量)、乙二醇二甲醚(500mL)和水(50mL)。将所得混合物在油浴中在75℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物用500mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层用3x 500mL的盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(梯度：20％至30％EA)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈浅黄色固体的35.5g(67％)的(R/S)3-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.91(s，1H)，8.26(s，1H)，6.29-6.26(m，1H)，5.38-5.34(m，1H)，4.09-4.01(m，5H)，3.74-3.63(m，1H)，2.79-2.74(m，2H)，2.50-2.49(d，J＝3.6Hz，2H)，2.12-1.89(m，5H)，1.72-1.60(m，3H)ppm。
步骤4：(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
在0℃下，向二氯乙烷(250mL)中的(R/S)3-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(25g，78.53mmol，1.00当量)和叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(17.7g，94.02mmol，1.20当量)的搅拌溶液中分部分地添加NaBH(OAc)3(50g，235.91mmol，3.00当量)。允许将所得混合物加温至室温，搅拌过夜并且然后通过添加50mL的NH4Cl(饱和水性)淬灭。将所得混合物用500mL的CH2Cl2萃取并且将有机相用3x 500mL的盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈黄色油的30.3g(79％)的(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.50(s，1H)，6.26(br，1H)，5.38-5.34(m，1H)，4.09-3.99(m，5H)，3.74-3.69(m，1H)，3.42(br，2H)，2.86(s，3H)，2.84-2.07(m，8H)，2.04(s，3H)，1.85(t，J＝6.6Hz，2H)，1.68-1.52(m，6H)，1.58(s，9H)ppm。
步骤5：(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
向1-L圆底烧瓶中放入(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(15g，30.57mmol，1.00当量)、THF(500mL)和10％Pd(OH)2/C(9g)。在3个大气压的氢下，在室温下，将所得混合物搅拌2h。将所得混合物过滤并在真空下浓缩，以提供呈黄色油的11.5g(76％)的(R/S)叔丁基N-(2-[[(3-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.41(s，1H)，5.30-5.25(m，1H)，4.11-3.95(m，5H)，3.70-3.62(m，1H)，3.36(br，4H)，2.83(s，3H)，2.74-2.66(m，1H)，2.47(s，3H)，2.04(s，3H)，2.04-1.82(m，10H)，1.68-1.52(m，6H)，1.48(s，9H)ppm。
步骤6：(R/S)叔丁基N-甲基-N-[2-[甲基([[1-(氧杂环己-2-基)-3-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]甲基])氨基]乙基]氨基甲酸酯
向250-mL圆底烧瓶中放入叔丁基N-(2-[[(3-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(13.5g，27.40mmol，1.00当量)、二氯甲烷(130mL)和FeCl3-6H2O(26g，96.30mmol，3.51当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，然后用二氯甲烷(200mL)萃取。将有机相依次用3x 100mL的盐水、3x100mL碳酸氢钠(饱和水性)洗涤并且然后再次用3x 100mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物使用甲醇/二氯甲烷(梯度：1％至5％MeOH)在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈黄色油的7.5g(61％)的叔丁基N-甲基-N-[2-[甲基([[1-(氧杂环己-2-基)-3-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]甲基])氨基]乙基]氨基甲酸酯。
步骤7：(R/S)N-[2-([[3-(4-羟基环己基)-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基](甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯
在0℃下，向甲醇(5mL)中的(R/S)叔丁基N-甲基-N-[2-[甲基([[1-(氧杂环己-2-基)-3-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]甲基])氨基]乙基]氨基甲酸酯(500mg，1.11mmol)的搅拌溶液中分部分地添加NaBH4(85mg，2.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后通过添加5mL的NH4Cl(饱和水性)淬灭。将所得混合物在真空下浓缩，以提供呈浅黄色油的380mg(76％)的(R/S)叔丁基N-[2-([[3-(4-羟基环己基)-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基](甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41(s，1H)，5.28(t，J＝6.0Hz，1H)，4.05(d，J＝8.0Hz，1H)，3.74-3.62(m，2H)，3.41-3.25(m，3H)，2.84(s，3H)，2.68-2.56(m，2H)，2.20(s，3H)，2.09-1.82(m，6H)，1.74-1.52(m，7H)，1.51-1.29(m，13H)ppm。
步骤8：叔丁基2-(((3-((1S,4S)-4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯
将甲醇(30mL)中的(R/S)叔丁基N-[2-([[3-(4-羟基环己基)-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基](甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(380mg，0.84mmol，1.00当量)的溶液用水性盐酸(12N，0.06mL)处理并在室温下搅拌过夜。将溶液的pH值用氨水调节至7-8并且将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用以下条件通过反相HPLC纯化：柱：Sunfire C18，19x 150mm，5μm；流动相A：水/0.05％氢氧化铵流动相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：在10min内5％B至55％B；检测器：254nm。这形成顺式-异构体30mg的叔丁基2-(((3-((1S,4S)-4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.12min，m/z＝367.0[M+H]+。以及反式-异构体呈浅黄色油的130mg的叔丁基2-(((3-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯。
步骤9：4-[4-([甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基)-1H-吡唑-3-基]环己-1-醇三氟乙酸盐(化合物217)
将二氯甲烷(2mL)中的叔丁基2-(((3-((1S,4S)-4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(30mg，0.08mmol，1.00当量)的溶液用三氟乙酸(2mL)处理并在室温下搅拌5min。将所得混合物在真空下浓缩，以提供呈浅黄色油的28.6mg(71％)的4-[4-([甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基)-1H-吡唑-3-基]环己-1-醇三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.70(s，1H)，4.30(s，2H)，4.70-4.00(m，1H)，3.51-3.40(m，4H)，2.82-2.66(m，7H)，1.86-1.52(m，8H)ppm。LCMS(方法A6，ESI)：RT＝2.78min，m/z＝267.05[M+H]+。
化合物227
4-[4-([甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基)-1H-吡唑-3-基]环己-1-醇三氟乙酸盐
步骤1：4-[4-([甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基)-1H-吡唑-3-基]环己-1-醇三氟乙酸盐(化合物227)
将二氯甲烷(2mL)中的叔丁基2-(((3-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(130mg，0.35mmol，1.00当量)的溶液用三氟乙酸(2mL)处理并在室温下搅拌5min。将所得混合物在真空下浓缩，以提供呈浅黄色油的120.9mg(69％)的4-[4-([甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基]甲基)-1H-吡唑-3-基]环己-1-醇三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.70(s，1H)，4.30(s，2H)，3.71-3.60(m，1H)，3.51-3.41(m，4H)，2.78-2.60(m，7H)，2.01-1.91(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.61-1.45(m，2H)，1.40-1.22(m，2H)ppm。LCMS(方法A6，ESI)：RT＝2.83min，m/z＝267.1[M+H]+。
化合物263
(1S)-2,2-二甲基-5-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(3-甲基丁基)环已烷-1-甲酰胺
步骤1：(2S)-2-(甲氧基甲基)-N-亚甲基吡咯烷-1-胺
向DCM(75mL)中的(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-胺(5.0g，38.41mmol)的冰冷溶液中添加多聚甲醛(1.38g，46.09mmol)。将混合物在室温下搅拌过周末。添加水(25mL)，并且将相分离。将水相用DCM萃取(3x 30mL)。将合并的有机物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。使用100g HP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(1:99-4:6)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色油的希望的产物(4.19g，76％)：MS(ESI+)针对C7H14N2O m/z 143.0(M+H)+.；HPL纯度100％(保留时间，0.81min)；1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.13(d，J＝11.6Hz，1H)，6.02(d，J＝11.6Hz，1H)，3.62-3.51(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.38(s，3H)，3.33(ddd，J＝9.9，7.3，3.4Hz，1H)，2.83(q，J＝7.9Hz，1H)，2.04-1.87(m，3H)，1.86-1.75(m，1H)。
步骤2：(3S)-3-[(E)-N-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲酰亚胺基(carboximidoyl)]-4,4-二甲基环己-1-酮
在N2气氛下，向干THF(100mL)中的4,4-二甲基环己-2-烯-1-酮(4.57g，36.83mmol)的冷却(-78℃)溶液中依次添加叔丁基(二甲基)甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(7.45ml，32.41mmol)和预冷(-78℃)(2S)-2-(甲氧基甲基)-N-亚甲基吡咯烷-1-胺(4.19g，29.47mmol)。45min后，添加1M N,N,N-三丁基丁-1-氟化铵(44.20ml，44.20mmol)并且允许将混合物加温至室温并搅拌，直到LC/MS指示甲硅烷基烯醇醚已被全部消耗(过夜)。将反应混合物用叔丁基甲基醚(100ml)稀释并用水洗涤(2x 100ml)。然后，将水层用叔丁基甲基醚(100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以给出一种深棕色油。使用340g KP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(1:9-6:4)洗脱，在BiotageIsolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈黄色油的希望的产物(4.6g，59％)：MS(ESI+)针对C15H26N2O2m/z266.95(M+H)+.；HPLC纯度100％(保留时间，1.11min)；1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.60-6.51(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.40-3.28(m，5H)，2.73(q，J＝8.0Hz，1H)，2.56-2.25(m，5H)，2.01-1.84(m，3H)，1.83-1.70(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)，1.07(d，J＝11.2Hz，6H)。
步骤3：3(1S)-2,2-二甲基-5-氧代环已烷-1-甲醛
将DCM(250ml)中的(3S)-3-[(E)-N-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲酰亚胺基]-4,4-二甲基环己-1-酮(13.7g，51.43mmol)的溶液冷却至-78℃并且将干臭氧鼓泡通过其中，直到出现永久性的绿色/蓝色(约4h)并且然后再继续30min。将反应混合物用氮喷雾20min。添加二甲基硫醚(3.9ml，62.13mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌30min，之后在真空中蒸发。使用340g KP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(1:9-7:3)洗脱，在BiotageIsolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈黄色油的希望的产物(4.02g，46％)：1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.85(d，J＝1.5Hz，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.39-2.29(m，2H)，1.78-1.71(m，2H)，1.32(s，3H)，1.15(s，3H)。
步骤4：(1S)-2,2-二甲基-5-氧代环已烷-1-甲酸
将醚(200ml)中的(1S)-2,2-二甲基-5-氧代环已烷-1-甲醛(4.02g，23.46mmol)冷却至-30℃并用2M三氧代铬-硫酸(1:1)(58.66ml，117.31mmol琼斯试剂(Jones'Reagent))处理。在-30℃下30min后，将混合物在允许加温至室温的同时再搅拌2hr。将反应混合物冷却至0℃并用1N NaOH(约650ml)碱化并用叔丁基甲基醚洗涤(约2x 500ml)。将水层用2NH2SO4(约160ml)酸化至酸性pH并且将产物用EtOAc萃取(3x 800ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并与庚烷(约50ml)共蒸发。使用100g KP-Sil SNAP柱体，用MeOH:DCM(1:99-1:9)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈灰白色固体的希望的产物(3.04g，76％)：1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ2.73-2.57(m，2H)，2.51-2.40(m，2H)，2.38-2.31(m，1H)，1.95-1.86(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.22(s，3H)，1.17(s，3H)。
步骤5：甲基(1S)-2,2-二甲基-5-氧代环已烷-1-甲酸酯
将MeI(1.22mL，19.65mmol)添加至丙酮(45mL)中的(1S)-2,2-二甲基-5-氧代环已烷-1-甲酸(3.04g，17.86mmol)和K2CO3(2.72g，19.65mmol)的悬浮液中并加热至60℃持续18h。然后允许将其冷却至室温，使用另外的DCM 2x 20ml过滤，并且在真空中蒸发。使用100g KP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(1:9-1)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色油的希望的产物(2.80g，85％)：1H-NMR(250MHz，氯仿-d)δ3.69(s，3H)，2.73-2.54(m，2H)，2.53-2.24(m，3H)，1.95-1.80(m，1H)，1.74-1.59(m，1H)，1.16(s，3H)，1.11(s，3H)。
步骤6：甲基(1S)-6,6-二甲基-3-(三氟甲烷磺酰基氧基)环己-3-烯-1-甲酸酯
向1,2-二氯乙烷(50ml)中的甲基(1S)-2,2-二甲基-5-氧代环已烷-1-甲酸酯(1.7g，9.27mmol)的冷[0℃]溶液中添加2,6-二-叔丁基吡啶(2.28ml，10.15mmol)，随后缓慢添加Tf2O(1.65ml，9.79mmol)的溶液。允许将反应加温至室温过夜。将溶剂蒸发并且将残余物分配在水(50ml)与叔丁基甲基醚-EtOAc(120ml，约10:1)之间。将有机层分离，用水(25ml)、饱和NaHCO3(25ml)、盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收到硅胶上，并用EtOAc:庚烷(0-1:4)洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，以给出呈黄色油的希望的产物(2.1g，72％)：1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ5.71(t，J＝3.9Hz，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.12-2.04(m，2H)，1.04(s，3H)，1.01(s，3H)。
步骤7：甲基(1S)-6,6-二甲基-3-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸酯
在氮喷雾下，在室温下，将1,4-二噁烷(120ml)中的甲基(1S)-6,6-二甲基-3-(三氟甲烷磺酰基氧基)环己-3-烯-1-甲酸酯(2.10g，6.64mmol)、KOAc(4.89g，49.80mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二噁环戊硼烷(2.02g，7.97mmol)的悬浮液脱气10min。将Pd(dppf).Cl2(0.04g，0.05mmol)添加至反应混合物中并在90℃下搅拌3h，然后允许在冷却至室温的同时进行搅拌。将反应混合物用EtOAc(130ml)稀释并用水(130ml)洗涤。将水层用EtOAc(130ml)萃取，将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。使用100g KP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(1:99-3:7)洗脱，在BiotageIsolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈白色固体的希望的产物(1.62g，83％)：1H-NMR(250MHz，氯仿-d)δ6.59-6.39(m，1H)，3.64(s，3H)，2.36(s，3H)，2.07-1.90(m，2H)，1.25(s，12H)，0.96(d，J＝4.2Hz，6H)。
步骤8：甲基(1S)-3-(4-{[(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)-6,6-二甲基环己-3-烯-1-甲酸酯
在N2喷雾下，在室温下，将1,4-二噁烷(100ml)和水(10ml)中的甲基(1S)-6,6-二甲基-3-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸酯(1.62g，5.51mmol)、叔丁基N-[2-({[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(2.63g，5.51mmol)、K2CO3(2.30g，16.63mmol)以及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.45g，0.55mmol)的悬浮液搅拌10min。然后将其加热至90℃并在N2下搅拌过夜。允许将反应混合物冷却至室温，之后蒸发至干燥。将MeOH(2x 20ml)添加至残余物中并在真空中蒸发至干燥。使用100g KP-Sil SNAP柱体，用THF:庚烷(1:99-12:88)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈黄褐色油的希望的产物(1.89g，57％)：MS(ESI+)针对C28H46N4O5m/z 519.10(M+H)+.；HPLC纯度86％(保留时间，1.14min)；1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.56-7.38(m，1H)，6.12(s，1H)，5.34-5.23(m，1H)，4.05(d，J＝10.0Hz，1H)，3.73-3.59(m，4H)，3.45-3.22(m，4H)，2.82(s，3H)，2.77-2.63(m，2H)，2.57-2.39(m，3H)，2.21(s，3H)，2.16-1.95(m，5H)，1.73-1.56(m，3H)，1.44(s，9H)，1.03(m，6H)。
步骤9：甲基(1S)-5-(4-{[(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基环已烷-1-甲酸酯
将10％Pd-C(189mg)添加至EtOH(30ml)中的甲基(1S)-3-(4-{[(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)-6,6-二甲基环己-3-烯-1-甲酸酯(1.89mg，3.13mmol)的溶液中并在氢气氛下搅拌3h。添加另外的189mg的10％Pd-C并且将反应继续过夜。搅拌过夜后，添加另外的189mg的10％Pd-C并且将反应继续3h。然后将其过滤并用10％Pd-C(190mg)和氢再次处理4h。将反应混合物过滤并允许静置过周末。然后，将反应混合物用10％Pd-C(0.5g)和氢再处理48hr，之后通过硅藻土过滤并蒸发至干燥。使用100g KP-Sil SNAP柱体，用THF:庚烷(1:9-1)洗脱，在BiotageIsolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色油的希望的产物(1.11g，68％)：MS(ESI+)针对C28H48N4O5m/z 521.30(M+H)+.；HPLC纯度95％(保留时间，1.07min)；1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.41(s，1H)，5.28(dt，J＝9.3，4.2Hz，1H)，4.05(d，J＝10.1Hz，1H)，3.71-3.64(m，1H)，3.64(s，3H)，3.31(d，J＝31.3Hz，4H)，2.83(s，3H)，2.66(ddt，J＝12.5，7.4，3.7Hz，1H)，2.46(s，2H)，2.35-2.28(m，1H)，2.20(s，3H)，2.13-1.95(m，4H)，1.92-1.76(m，3H)，1.75-1.49(m，5H)，1.44(s，9H)，1.03(d，J＝7.0Hz，6H)。
步骤10：叔丁基N-{2-[({3-[(3S)-4,4-二甲基-3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯
在密封管中，向甲苯中的2M Me3Al(230μl，0.46mmol)的溶液中添加甲苯(1ml)中的3-甲基丁-1-胺(53.5μl，0.46mmol)的溶液。5min后，添加甲苯(3ml)中的甲基(1S)-5-(4-{[(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基环已烷-1-甲酸酯(200mg，0.0.38mmol)的溶液。将反应密封并加热至110℃持续18h。允许将反应冷却至室温并添加MeOH(25ml)。将混合物在室温下与硅藻土(约5g)一起搅拌，过滤并且将垫用MeOH(10ml)洗涤。将滤液浓缩。将粗产物吸收到硅胶(2ml)上。使用10g HP-Sil SNAP柱体，用THF:庚烷(1:9-1)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色玻璃的希望的产物(160mg，72％)：MS(ESI+)针对C32H57N5O4m/z 576.3(M+H)+.；HPLC纯度100％(保留时间，1.14min)；1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.57-7.34(m，1H)，5.84-5.39(m，1H)，5.28(s，1H)，4.05(d，J＝11.9Hz，1H)，3.72-3.62(m，1H)，3.41-3.14(m，4H)，2.82(s，2H)，2.77-2.36(m，2H)，2.18(s，2H)，2.03(d，J＝17.2Hz，5H)，1.92-1.73(m，2H)，1.66(s，3H)，1.55(s，9H)，1.52-1.42(m，9H)，1.41-1.30(m，3H)，1.13-1.06(m，2H)，1.03(s，3H)，0.93-0.86(m，6H)。
步骤11：(1S)-2,2-二甲基-5-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(3-甲基丁基)环已烷-1-甲酰胺(化合物263)
在0℃下，将6N HCl(2ml)添加至1,4-二噁烷(1ml)中的叔丁基N-{2-[({3-[(3R)-4,4-二甲基-3-[(3-甲基丁基)氨甲酰基]环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯(160mg，0.28mmol)的溶液中并搅拌5min。然后允许其在室温下继续18hr，之后在真空中蒸发。将MeOH(10ml)添加至残余物中并再次蒸发至干燥。将MeOH(5ml)添加残余物中并且使此溶液穿过Isolute SCX 2柱体(2g)，随后是MeOH(2x5ml)。将产物用MeOH(15ml)中的7N NH3洗脱。然后，将其蒸发至干燥，以给出呈无色玻璃的90mg(83％，8:1顺式:反式混合物)的希望的产物：MS(ESI+)针对C22H41N5O m/z 392.2(M+H)+.；HPLC纯度100％(保留时间，2.47min)；1H-NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.43(s，1H)，3.42(d，J＝4.5Hz，2H)，3.27-3.18(m，1H)，3.18-3.08(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.71(t，J＝6.5Hz，2H)，2.52(t，J＝6.5Hz，2H)，2.44-2.35(m，3H)，2.24-2.13(m，4H)，2.07(q，J＝12.8Hz，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.75-1.58(m，3H)，1.58-1.51(m，1H)，1.49-1.31(m，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝18.6Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.92(s，3H)。
化合物271
(1S,5R)-N-(3-甲氧基丙基)-2,2-二甲基-5-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]环已烷-1-甲酰胺
步骤1：叔丁基N-{2-[({3-[(3S)-3-[(3-甲氧基丙基)氨甲酰基]-4,4-二甲基环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯
在密封管中，向甲苯中的2M Me3Al(230μl，0.46mmol)的溶液中添加甲苯(1ml)中的3-甲氧基丙基胺(47.0μl，0.46mmol)的溶液。5min后，添加甲苯(3ml)中的甲基(1S)-5-(4-{[(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基环已烷-1-甲酸酯(200mg，0.38mmol)的溶液。将反应密封并加热至110℃持续18h。允许将反应冷却至室温并添加MeOH(25ml)。将混合物在室温下与硅藻土(约5g)一起搅拌并过滤并且将垫用MeOH(10ml)洗涤。将滤液浓缩。将粗产物吸收到硅胶(2ml)上。使用25g KP-Sil SNAP柱体，用THF:庚烷(1:9-1)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈无色玻璃的希望的产物(130mg，58％)：MS(ESI+)针对C31H55N5O5m/z 578.35(M+H)+.；HPLC纯度100％(保留时间，1.11min)；1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.67-7.30(m，1H)，5.37-5.18(m，1H)，4.04(d，J＝11.0Hz，1H)，3.67(t，J＝11.4Hz，1H)，3.45(t，J＝5.5Hz，2H)，3.39-3.20(m，8H)，3.02-2.77(m，3H)，2.70(s，1H)，2.46(s，2H)，2.19(s，2H)，2.10-1.96(m，5H)，1.85(s，1H)，1.80-1.73(m，3H)，1.72-1.62(m，3H)，1.57(s，6H)，1.45(s，9H)，1.09(s，3H)，1.06-1.01(m，3H)。
步骤2：(1S,5R)-N-(3-甲氧基丙基)-2,2-二甲基-5-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]环已烷-1-甲酰胺(化合物271)
在0℃下，将6N HCl(2ml)添加至1,4-二噁烷(1ml)中的叔丁基N-{2-[({3-[(3S)-3-[(3-甲氧基丙基)氨甲酰基]-4,4-二甲基环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯(130mg，0.23mmol)的溶液中并搅拌5min。然后允许其在室温下继续18hr，之后在真空中蒸发。将MeOH(10ml)添加至残余物中并再次蒸发至干燥。将MeOH(5ml)添加残余物中并且使此溶液穿过Isolute SCX 2柱体(2g)，随后是MeOH(2x5ml)。将产物用MeOH(15ml)中的7N NH3洗脱。然后将其蒸发至干燥，以给出呈无色玻璃的69mg(78％)的希望的产物。将非对映异构体在高pH条件下通过prep HPLC分离，以给出3mg的希望的产物：MS(ESI+)针对C21H39N5O2m/z 394.5(M+H)+.；HPLC纯度91％(保留时间，1.00min)；1H-NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.43(s，1H)，3.69(s，1H)，3.51-3.39(m，4H)，3.32(d，J＝1.0Hz，3H)，3.31-3.24(m，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.63-2.50(m，5H)，2.20(d，J＝10.8Hz，4H)，2.15-1.99(m，2H)，1.87-1.65(m，5H)，1.38-1.27(m，1H)，1.13(s，3H)，0.99(s，3H)(加51mg的(1S,5S)-N-(3-甲氧基丙基)-2,2-二甲基-5-[4-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-3-基]环已烷-1-甲酰胺)。
化合物273
({3-[(3R)-4,4-二甲基-3-(氧杂环己-4-基甲氧基)环己基]-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺
步骤1：(1S,6S)-5,5-二甲基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-酮
将(1S,2S)-1,2-二苯基乙烷-1,2-二胺(3.42g，16.11mmol)和三氟乙酸(1.2ml，16.11mmol)溶解于1,4-二噁烷(150ml)中。将溶液搅拌30min，之后添加4,4-二甲基环己-2-烯-1-酮(10g，80.53mmol)和过氧化氢(10.58ml，120.79mmol 35％，在水中)。将反应搅拌并加热至50℃持续72h，在此时间之后将反应用NH4Cl(饱和的，100ml)淬灭。将溶液用DCM萃取(4x 100ml)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并蒸发至干燥，以提供12.5g的希望的材料(包含约10％1,4-二噁烷w/w)。1H-NMR(250MHz，氯仿-d)δ3.23(d，J＝4.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝4.0，1.2Hz，1H)，2.41(ddd，J＝18.8，6.5，3.2Hz，1H)，2.19(ddd，J＝18.7，11.5，6.9Hz，1H)，1.90(td，J＝12.5，11.5，6.5Hz，1H)，1.35(dtd，J＝9.9，3.1，1.2Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.06(s，3H)。Rf＝0.30(3％7N NH3，在DCM中的MeOH中)。
步骤2：(3R)-3-羟基-4,4-二甲基环己-1-酮
在氮下，在室温下，将锂(1.63g，235mmol)添加至干THF(600ml)中的萘(40g，314mmol)的溶液中。溶液迅速变为深绿色并且将反应在室温下搅拌直到完全溶解锂(约5h)。将溶液冷却至-78℃并添加干THF(300ml)中的(1S,6S)-5,5-二甲基-7-氧杂二环[4.1.0]庚-2-酮(11g，78.47mmol)的溶液。将反应搅拌1h，然后用水(30ml)淬灭并允许加温至室温。添加另外300ml的水并且将溶液用Et2O萃取(2x 500ml)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过Biotage纯化(SNAP 340g，洗脱液庚烷/EtOAc/NEt390/10/1至10/90/1)，以提供呈橙色油的5.81g的标题化合物(52％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.77-3.62(m，1H)，2.64(ddd，J＝14.9，4.3，1.0Hz，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.36-2.25(m，2H)，1.94-1.82(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.54-1.44(m，1H)，1.13(s，3H),1.07(s，3H)。Rf＝0.30(EtOAc/庚烷/NEt3(6/4/0.1)。
步骤3：(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-酮
将(3R)-3-羟基-4,4-二甲基环己-1-酮(5.81g，40.86mmol)、叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(9.24g，61.29mmol)和1H-咪唑(6.95g，102.15mmol)溶解于DMF(50ml)中。将反应在室温下搅拌过夜；通过TLC没有检测到起始材料。将反应用饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭并用EtOAc萃取(3x 30ml)；将合并的有机层用水(30ml)洗涤并用Na2SO4干燥，蒸发并与甲苯(4x50ml)共蒸发至干燥，提供呈黄色油的分离的8.4g的标题化合物(80％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.64(dd，J＝7.4，4.1Hz，1H)，2.63-2.49(m，1H)，2.39-2.25(m，3H)，1.95-1.78(m，1H)，1.43(dt，J＝13.8，7.1Hz，1H)，1.07(s，3H)，1.01(s，3H)，0.88(s，9H)，0.04(d，J＝6.0Hz，6H)。Rf＝0.53(庚烷/EtOAc 85/15)。
步骤4：(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯
将(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-酮(3g，11.7mmol)溶解于干THF(250ml)中。将溶液冷却至-78℃并缓慢添加1M1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷锂(23.4ml)。将反应搅拌45min并缓慢添加干THF(60ml)中的N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(8.59g，21.88mmol)的溶液。允许将反应加温至室温并搅拌3h。将反应用NH4Cl(饱和的，100ml)淬灭并用EtOAc萃取(3x 100ml)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并蒸发至干燥并且将残余物通过Biotage纯化(SNAP HP 100g，洗脱液庚烷/EtOAc 100/0至90/10)，以提供作为异构体的1:1混合物的3.1g的标题化合物(61％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ5.74-5.52(m，1H)，3.57(t，J＝5.3Hz，1H)，2.53(dd，J＝17.3，2.2Hz，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.13(ddt，J＝17.6，4.4，2.5Hz，1H)，1.88(ddt，J＝17.5，4.4，2.4Hz，1H)，0.96-0.84(m，15H)，0.06(d，J＝7.4Hz，6H)。
步骤5：叔丁基({[(1R)-6,6-二甲基-3-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-2-烯-1-基]氧基})二甲基甲硅烷
在室温下，将1,4-二噁烷(100ml)中的(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(90％，3.11g，7.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二噁环戊硼烷(2.74g，10.81mmol)和乙酸钾(3.15ml，50.43mmol)的悬浮液在搅拌的同时用N2喷雾脱气10min。将双[3-(二苯基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯甲烷；二氯钯(0.59g，0.72mmol)添加至此悬浮液中并在90℃下搅拌3.5h，之后允许冷却至室温过夜。将反应混合物用EtOAc(50ml)和水(50ml)稀释。将有机层分离并且将水层用EtOAc萃取(3x 50ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。使用100g HP-Sil SNAP柱体，用EtOAc:庚烷(0-5:95)洗脱，在Biotage Isolera系统上通过硅胶柱色谱法纯化，给出呈橙色油的希望的产物(2.02g，76％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.50-6.12(m，1H)，3.90-3.41(m，1H)，2.34-2.18(m，1H)，2.18-1.96(m，2H)，1.96-1.82(m，1H)，1.25(d，J＝3.2Hz，12H)，0.95-0.80(m，15H)，0.11--0.01(m，6H)。
步骤6：叔丁基N-{2-[({3-[(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯
将叔丁基({[(1R)-6,6-二甲基-3-(四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)环己-2-烯-1-基]氧基})二甲基甲硅烷(2g，5.46mmol)、叔丁基N-[2-({[3-碘-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(甲基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸酯(2.61g，5.46mmol)和碳酸钾(2.26g，16.37mmol)悬浮于1,4-二噁烷/水(240ml，7/1)中。将溶液用氮脱气10min并添加Pd(dppf)Cl2(0.45g，0.55mmol)。将反应加热至100℃。过夜后，将溶剂蒸发。将残余物通过Biotage纯化(SNAP HP 100g，洗脱液庚烷/EtOAc(+1％NEt3)95/5至60/40)，以提供呈黄色油的2.5g的标题化合物(62％；纯度为80％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.61-7.36(m，1H)，6.14-5.72(m，1H)，5.43-5.23(m，1H)，4.08-3.92(m，1H)，3.76-3.57(m，1H)，3.51-3.19(m，5H)，2.99-2.62(m，6H)，2.60-2.30(m，3H)，2.28-2.14(m，3H)，2.13-1.94(m，4H)，1.76-1.51(m，6H)，1.51-1.37(m，9H)，1.00-0.79(m，18H)，0.13--0.03(m，6H)。Rf＝0.29(EtOAc/庚烷7/3+1％NEt3)。
步骤7：叔丁基N-{2-[({3-[(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯
将EtOH(10ml)中的叔丁基N-{2-[({3-[(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯(80％，1g，1.35mmol)的溶液谨慎地添加至EtOH(20ml)中的雷尼镍催化剂(2.5ml)的吹扫[氮]悬浮液中。在室温下，将所得溶液用氮(3x)、氢(2x)吹扫，并留在氢气氛下。过夜后，分析一个等分部分，显示仅有起始材料。添加另外的7.5ml的催化剂并且将反应在氢气氛下搅拌6h，在此时间之后LCMS显示完全转化为希望的产物。将溶液通过硅藻土过滤并且将垫用EtOAc(150ml)洗涤。将滤液在减压下蒸发并与甲苯共蒸发，以提供呈浅黄色油的870mg的标题化合物(92％)。1H-NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.45(d，J＝11.3Hz，1H)，5.41-5.17(m，1H)，4.06(d，J＝8.3Hz，1H)，3.67(t，J＝11.2Hz，1H)，3.34(d，J＝8.8Hz，6H)，2.85(d，J＝12.0Hz，5H)，2.68(s，1H)，2.47(s，2H)，2.20(d，J＝9.2Hz，3H)，2.02(s，3H)，1.93-1.36(m，13H)，1.25(d，J＝6.2Hz，2H)，1.06-0.79(m，15H)，0.02(d，J＝7.0Hz，6H)。
步骤8：叔丁基N-{2-[({3-[(3R)-3-羟基-4,4-二甲基环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯
将叔丁基N-{2-[({3-[(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4,4-二甲基环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯(85％，870mg，1.25mmol)溶解于THF(12ml)中的1M TBAF中。将反应加热至60℃并搅拌过夜。将反应用水(10ml)淬灭并用EtOAc萃取(3x 20ml)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过Biotage纯化(SNAP 50g，洗脱液DCM/MeOH 100/0至90/10)，以提供呈浅黄色油的450mg的标题化合物(60％)。1H-NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.53-7.31(m，1H)，5.30-5.13(m，1H)，3.98(d，J＝10.3Hz，1H)，3.60(td，J＝11.1，2.8Hz，1H)，3.31(dd，J＝12.4，6.8Hz，9H)，2.89(dd，J＝10.3，6.5Hz，1H)，2.78(d，J＝13.1Hz，9H)，2.50-2.29(m，2H)，2.12(s，3H)，1.91(d，J＝20.2Hz，4H)，1.77-1.47(m，8H)，1.37(d，J＝7.5Hz，26H)，1.24-1.12(m，2H)，1.04-0.83(m，8H)。Rf＝0.14(DCM/MeOH 95/5)。
步骤9：叔丁基N-{2-[({3-[(3R)-4,4-二甲基-3-(氧杂环己-4-基甲氧基)环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯
将六甲基二硅氮烷钾(3.44ml，0.91M，在THF中)和18-冠-6(17mg，0.06mmol)添加至干甲苯(10ml)中的叔丁基N-{2-[({3-[(3R)-3-羟基-4,4-二甲基环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯(300mg，0.63mmol)的溶液中。将反应在室温下搅拌1h，然后添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(250μl，1.88mmol)并且将溶液在通过LCMS监测的同时加热至70℃。16h、24h、48h以及72h后添加另外等分部分的六甲基二硅氮烷钾(1.5ml，0.91M，在THF中)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(100μl，0.75mmol)。将反应在1周后停止。将溶液用水(25ml)洗涤并用EtOAc萃取(3x 30ml)。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗残余物分三次注射通过低pH prep HPLC纯化；将富含产物的级分合并(与甲苯共蒸发)，以提供7mg的希望的烷基化产物(2％)。还回收了60mg起始材料。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.89-7.43(m，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.15-3.86(m，3H)，3.81-3.62(m，2H)，3.61-3.31(m，7H)，3.16-3.05(m，1H)，2.97-2.71(m，5H)，2.68-2.50(m，2H)，2.48-2.22(m，3H)，2.13-1.92(m，4H)，1.89-1.18(m，21H)，1.02(s，3H)，0.95(s，3H)。LC-MS：1.24min(2.5分钟LC-MS方法)，m/z＝577.35。
步骤10：({3-[(3R)-4,4-二甲基-3-(氧杂环己-4-基甲氧基)环己基]-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)[2-(甲基氨基)乙基]胺(化合物273)
将叔丁基N-{2-[({3-[(3R)-4,4-二甲基-3-(氧杂环己-4-基甲氧基)环己基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吡唑-4-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}-N-甲基氨基甲酸酯(7mg，0.01mmol)溶解于1,4-二噁烷(2ml)中并添加HCl(6N，1ml)。在室温下搅拌2h后，将溶剂在减压下除去，以提供4mg标题化合物(84％)。1H-NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.44(s，1H)，4.68-4.43(m，2H)，3.92(d，J＝11.5Hz，2H)，3.84-3.57(m，4H)，3.51(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，3.46-3.37(m，2H)，3.28-3.16(m，2H)，2.93(d，J＝4.3Hz，3H)，2.80(s，3H)，2.24-2.13(m，1H)，1.87-1.48(m，8H)，1.41-1.25(m，2H)，1.06(d，J＝2.6Hz，3H)，1.00(s，3H)。LC-MS：2.47min(7min方法)，m/z＝393.2。
化合物274
N1-((4-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺三氟乙酸盐
步骤1：3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-亚基](叔丁氧基)甲酰肼
向50-mL圆底烧瓶中放入己烷(10mL)、(叔丁氧基)甲酰肼(2.64g，19.98mmol，1.00当量)和3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮(3.65g，20.03mmol，1.00当量)。将所得溶液在75℃下搅拌15h并且然后允许冷却至室温。将固体通过过滤收集，以给出呈白色固体的4g(67％)的3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-亚基](叔丁氧基)甲酰肼。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，3.43(s，2H)，2.48-2.09(m，4H)，1.86-1.46(m，6H)，1.42(s，9H)，1.06(s，6H)ppm。
步骤2：3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基](叔丁氧基)甲酰肼
向250-mL圆底烧瓶中放入3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-亚基](叔丁氧基)甲酰肼(3.5g，11.81mmol，1.00当量)、乙醇(60mL)和10％钯/碳(0.35g)。然后，将氢(3atm)施加至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌48h。将固体过滤并且将溶液在真空下浓缩。这形成呈白色固体的3.5g(99％)的3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基](叔丁氧基)甲酰肼。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，4.12(s，1H)，3.36(s，2H)，2.79-2.56(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.46-1.34(m，3H)，1.34-1.20(m，14H)，1.02(s，6H)ppm。
步骤3：[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]肼盐酸盐
向100-mL圆底烧瓶中放入3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基](叔丁氧基)甲酰肼(3.5g，11.73mmol，1.00当量)和甲醇(35mL)中的饱和氯化氢气体溶液。将所得溶液在室温下搅拌15h并且然后在真空下浓缩。这形成呈白色固体的2.7g(98％)的[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]肼盐酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ3.43(s，2H)，3.18-3.00(m，1H)，2.10-1.75(m，4H)，1.75-1.25(m，6H)，1.00(s，6H)ppm。
步骤4：1-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-甲醛
向100-mL圆底烧瓶中放入[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]肼盐酸盐(1.0g，4.26mmol，1.00当量)、[(1E)-4,4-二甲氧基-3-氧代丁-1-烯-1-基]二甲基胺(740mg，4.27mmol，1.00当量)和甲醇(25mL)。将所得溶液在70℃下搅拌15h并且然后在真空下浓缩。将残余物用THF(10mL)和盐酸(1N，15mL)稀释并且然后在室温下搅拌2h。将THF在真空下除去并且将残余物用3x 30mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2:3)通过硅胶柱纯化。这形成呈白色固体的250mg(22％)的1-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-甲醛。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.85(s，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(d，J＝2.1Hz，1H)，5.05-4.90(m，1H)，3.51(s，2H)，2.45-2.25(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.65-1.50(m，4H)，1.10(s，6H)ppm。
步骤5：叔丁基N-(2-[[(1-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯
向250-mL圆底烧瓶中放入1-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-甲醛(524mg，2.00mmol，1.00当量)、叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(590mg，3.13mmol，1.57当量)、ClCH2CH2Cl(50mL)。然后，在0℃下，分批地添加NaBH(OAc)3(3.39g，16.00mmol，8.01当量)。将所得溶液在0℃下搅拌3h。然后，将反应通过添加50mL的Na2CO3(饱和水性)淬灭。将所得溶液用3x 50mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加至具有CH3CN/H2O(4:1)的C18凝胶柱上。这形成呈浅黄色油的650mg(75％)的叔丁基N-(2-[[(1-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯。
步骤6：N1-((4-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-三氟乙酸二胺(化合物274)
向50-mL圆底烧瓶中放入叔丁基N-(2-[[(1-[3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-基)甲基](甲基)氨基]乙基)-N-甲基氨基甲酸酯(600mg，1.38mmol，1.00当量)和甲醇(6mL)中的饱和氯化氢气体溶液。将所得溶液在室温下搅拌3h并且然后在真空下浓缩。将粗产物用以下条件通过Prep-HPLC纯化(Prep-HPLC-025)：柱，XBridge ShieldRP18OBD柱，5um，19*150mm,；流动相，水与10mmol TFA和MeCN(在6min内5.0％MeCN升至21.0％，21.0％7min)；检测器，UV 254/220nm。这形成呈无色油的550mg(71％)的N1-((4-(4-氟苯基)异噁唑-5-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，6.53(d，J＝1.8Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.32-4.15(m，1H)，3.61-3.41(m，2H)，2.81(s，3H)，2.70(s，3H)，2.15-1.85(m，4H)，1.77-1.45(m，6H)，0.98(s，6H)ppm。LCMS(方法A，ESI)：RT＝4.73min，m/z＝335[M+H]+。
化合物275
甲基[2-(甲基氨基)乙基][(1-[螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-基)甲基]胺三氟乙酸盐
步骤1：螺[4.5]癸-8-亚基(叔丁氧基)甲酰肼
向100-mL圆底烧瓶中放入螺[4.5]癸-8-酮(1.52g，9.98mmol，1.00当量)、(叔丁氧基)甲酰肼(1.32g，9.99mmol，1.00当量)、己烷(20mL)。将所得溶液在75℃下搅拌12h，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物用1x 5mL的己烷研磨并且将固体通过过滤收集，以提供呈白色固体的2.13g(80％)的螺[4.5]癸-8-亚基(叔丁氧基)甲酰肼。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，2.29(d，J＝6.3Hz，2H)，2.18(d，J＝6.3Hz，2H)，1.67-1.32(m，21H)ppm。
步骤2：螺[4.5]癸-8-基肼盐酸盐
在干氮下，在-40℃下，经大约20min向四氢呋喃(10mL)中的螺[4.5]癸-8-亚基(叔丁氧基)甲酰肼(2g，7.51mmol，1.00当量)的溶液中滴加硼烷(1M，在THF中；8.3mL，1.10当量)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后在搅拌情况下用盐酸(6N，5mL)逐滴处理。将所得溶液在室温下搅拌12h并且然后在真空下浓缩。将残余物用1x 50mL的醚研磨并且将固体通过过滤收集，以提供呈白色固体的2.5g(粗品)的螺[4.5]癸-8-基肼盐酸盐。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.94-2.80(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.45-1.45(m，6H)，1.45-1.29(m，6H)，1.29-1.15(m，2H)ppm。
步骤3：1-[螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-甲醛
向100-mL圆底烧瓶中放入螺[4.5]癸-8-基肼盐酸盐(1.64g，8.01mmol，1.00当量)、[(1E)-4,4-二甲氧基-3-氧代丁-1-烯-1-基]二甲基胺(2.08g，12.01mmol，1.50当量)、甲醇(40mL)。将所得溶液在75℃下搅拌12h，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物用10mL的盐酸(6N)和30mL THF稀释并且将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物用3x50mL的乙酸乙酯萃取并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈浅黄色油的160mg(9％)的1-[螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-甲醛。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.86(s，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，6.89(d，J＝1.8Hz，1H)，5.05-4.90(m，1H)，2.16-1.95(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.75-1.35(m，12H)ppm。
步骤4：叔丁基N-甲基-N-(2-[甲基[(1-[螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基]乙基)氨基甲酸酯
向DCE(20mL)中的1-[螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-甲醛(210mg，0.90mmol，1.00当量)和叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(340mg，1.81mmol，2.00当量)的溶液中分部分地添加NaBH(OAc)3(1.54g，7.26mmol，8.04当量)。将所得溶液在室温下搅拌12h，然后用20mL的碳酸钠(饱和水性)淬灭。将有机层收集并且将水层用2x 20mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将合并的有机物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，以提供呈浅黄色油的240mg(66％)的叔丁基N-甲基-N-(2-[甲基[(1-[螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基]乙基)氨基甲酸酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(s，1H)，6.08(s，1H)，4.28-4.11(m，1H)，3.50(s，2H)，3.42-3.20(m，2H)，2.83(s，3H)，2.61-2.41(m，2H)，2.23(s，3H)，2.12-1.98(m，2H)，1.85-1.72(m，2H)，1.70-1.51(m，6H)，1.51-1.32(m，15H)ppm。
步骤5：甲基[2-(甲基氨基)乙基][(1-[螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-基)甲基]胺三氟乙酸盐(化合物275)
向50-mL圆底烧瓶中放入叔丁基N-甲基-N-(2-[甲基[(1-[螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基]乙基)氨基甲酸酯(210mg，0.52mmol，1.00当量)，然后将其溶解于1,4-二噁烷(10mL)中的饱和氯化氢气体溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12h并且将生成的沉淀通过过滤收集。将粗产物用以下条件通过Prep-HPLC纯化(Prep-HPLC-025)：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，水与10mmol TFA和MeCN(在10min内5.0％MeCN升至36.0％)；检测器，UV 254/220nm。这形成呈白色半固体的200mg(72％)的甲基[2-(甲基氨基)乙基][(1-[螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑-5-基)甲基]胺三氟乙酸盐。1H-NMR(300MHz，D2O)：δ7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，6.50(d，J＝2.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.22-4.16(m，1H)，3.61-3.36(m，8H)，2.88(s，3H)，2.67(s，3H)，1.98-1.75(m，2H)，1.74-1.57(m，2H)，1.57-1.20(m，12H)。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.09min，m/z＝305.4[M+1]+。
生物学方法
PRMT1生物化学测定
一般材料：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、N,N-二羟乙基甘氨酸(bicine)、吐温20、二甲亚砜(DMSO)、牛皮明胶(BSG)以及三(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEP)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。3H-SAM购自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，其中具有80Ci/mmol的比活性。384孔链霉抗生素蛋白Flashplate微孔板购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)。
底物：通过21世纪生物化学公司(21st Century Biochemicals)，用N-末端联接子-亲和标签基序和C-末端酰胺帽合成代表人类组蛋白H4残基36-50的肽。通过高效液相色谱(HPLC)纯化该肽达到大于95％的纯度，并且通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)来证实。序列是Biot-Ahx-RLARRGGVKRISGLI-酰胺(SEQ ID NO.:1)。
分子生物学：从HEK293cDNA文库扩增全长人类PRMT1同工型1(NM_001536.5)转录物克隆，结合编码FLAG标签(DYKDDDDK)的侧翼5’序列(SEQ ID NO.:2)，该FLAG标签直接融合到PRMT1的Met 1上。将扩增的基因亚克隆进pFastBacI(生命技术公司(LifeTechnologies))中，该pFastBacI被修饰成编码N-末端GST标签和TEV裂解序列(MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDENLYFQGGNS)(SEQ ID NO.:3)，该裂解序列融合至PRMT1的Flag标签的Asp上。
蛋白质表达：根据Bac-to-Bac试剂盒说明(生命技术公司(Life Technologies))产生重组杆状病毒。通过在1.5X 106个细胞/ml下，用1:100比率的病毒感染指数生长的High Five昆虫细胞培养物来完成蛋白质过表达。在27℃下进行感染持续48小时，通过离心收获，并且在-80℃下储存用于纯化。
蛋白纯化：在用50mM磷酸盐缓冲液、200mM NaCl、5％甘油、5mMβ-巯基乙醇(pH7.8)(缓冲液A)平衡树脂后，通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱法从细胞糊中纯化表达的全长人类GST-标记的PRMT1蛋白。将GST标记的PRMT1用50mM Tris、2mM谷胱甘肽(pH 7.8)洗脱，在缓冲液A中渗析并浓缩至1mg/mL。回收的蛋白质的纯度是73％。参考文献：瓦西尔克D.J.(Wasilko，D.J.)和李S.E.(S.E.Lee)：“TIPS：无滴度感染的细胞保存和规模化(TIPS：titerless infected-cells preservation and scale-up)”生物过程杂志(BioprocessJ.)，5(2006)，第29-32页。
预测的翻译：
GST标记的PRMT1(SEQ ID NO.：4)
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDENLYFQGGNSDYKDDDDKMAAAEAANCIMENFVATLANGMSLQPPLEEVSCGQAESSEKPNAEDMTSKDYYFDSYAHFGIHEEMLKDEVRTLTYRNSMFHNRHLFKDKVVLDVGSGTGILCMFAAKAGARKVIGIECSSISDYAVKIVKANKLDHVVTIIKGKVEEVELPVEKVDIIISEWMGYCLFYESMLNTVLYARDKWLAPDGLIFPDRATLYVTAIEDRQYKDYKIHWWENVYGFDMSCIKDVAIKEPLVDVVDPKQLVTNACLIKEVDIYTVKVEDLTFTSPFCLQVKRNDYVHALVAYFNIEFTRCHKRTGFSTSPESPYTHWKQTVFYMEDYLTVKTGEEIFGTIGMRPNAKNNRDLDFTIDLDFKGQLCELSCSTDYRMR
用于在肽底物上进行PRMT1酶测定的一般程序这些测定全部在由20mMN，N-二羟乙基甘氨酸(pH＝7.6)、1mM TCEP、0.005％BSG以及0.002％吐温20组成的缓冲液中进行，该缓冲液是在使用当天制备的。使用装备有384通道头的Platemate Plus(美国热电公司(Thermo Scientific))，将100％DMSO(1ul)中的化合物放入聚丙烯384孔V底板(格莱勒(Greiner))中。将DMSO(1ul)添加到列11、12、23、24，行A-H中用于最大信号对照，并且将1ul的SAH(PRMT1的已知产物和抑制剂)添加到列11、12、23、24，行I-P中用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔(Thermo-Fisher))添加含有PRMT1酶的混合物(cocktail)(40ul)。允许用PRMT1将这些化合物在室温下孵育30min，然后添加含有SAM和肽的混合物(10ul)以开始反应(最终体积＝51ul)。这些组分的最终浓度如下：PRMT1是0.5nM，3H-SAM是200nM，非放射性标记的SAM是1.5uM，肽是20nM，最小信号对照孔中的SAH是1mM，并且DMSO浓度是2％。通过添加非放射性标记的SAM(10ul)达到最终浓度300uM来停止这些测定，这使3H-SAM稀释到其结合到肽底物中的水平不再是可检测的水平。然后将384孔聚丙烯板中的50ul反应物转移到384孔Flashplate微孔板中，并且在用伯腾(Biotek)ELx405板洗涤器使用0.1％吐温20洗涤一次之前，允许生物素化的肽结合到链霉抗生素蛋白表面上持续至少1小时。然后用珀金埃尔默公司TopCount酶标仪对这些板进行读数以测量结合到Flashplate微孔板表面上的3H-标记的肽的量，以每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)来测量。
％抑制计算
其中，dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝测定孔中的信号，并且最小(min)和最大(max)是对应的最小信号对照和最大信号对照。
四参数IC50拟合
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可以对应地固定在100或0。通常允许希尔系数(Hill Coefficient)浮动，但在3-参数拟合中也可以固定在1。Y是％抑制并且X是化合物浓度。
PRMT6生物化学测定
一般材料：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、N,N-二羟乙基甘氨酸(bicine)、吐温20、二甲亚砜(DMSO)、牛皮明胶(BSG)、丁酸钠以及三(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEP)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。3H-SAM购自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，其中具有80Ci/mmol的比活性。384孔链霉抗生素蛋白Flashplate微孔板购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)。
底物：通过21世纪生物化学公司，用N-末端联接子-亲和标签基序和C-末端酰胺帽合成代表人类组蛋白H4残基36-50的肽。通过高效液相色谱(HPLC)纯化该肽达到大于95％的纯度，并且通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)来证实。序列是Biot-Ahx-RLARRGGVKRISGLI-酰胺并且在位置44处包含一个单甲基化的赖氨酸(SEQ ID NO.:5)。
分子生物学：从HEK 293cDNA文库扩增全长人类PRMT6(NM_018137.2)转录物克隆，结合编码直接融合至PRMT6的Ser 2上的FLAG标签(MDYKDDDDK)的侧翼5’序列(SEQ ID NO.:6)和编码直接融合至Asp 375上的六His序列(HHHHHH)的3’序列(SEQ ID NO.:17)。将扩增的基因亚克隆进pFastBacMam(非凡生物技术公司(Viva Biotech))中。
蛋白质表达：根据Bac-to-Bac试剂盒说明(生命技术公司(Life Technologies))产生重组杆状病毒。通过在8mM丁酸钠的存在下用病毒(MOI＝10)以1.3X 106个细胞/ml感染指数生长的HEK 293F细胞培养物来完成蛋白质过表达。在37℃下进行感染持续48小时，通过离心收获，并且在-80℃下储存用于纯化。
蛋白纯化：在用包含50mM Tris、300mM NaCl、10％甘油的缓冲液(pH 7.8)(缓冲液Ni-A)平衡树脂后，通过NiNTA琼脂糖亲和色谱法从细胞糊中纯化表达的全长人类Flag-和His-标记的PRMT6蛋白。将柱在相同缓冲液中用20mM咪唑洗涤并且将Flag-PRMT6-His用150mM咪唑洗脱。将合并的级分在缓冲液Ni-A中渗析并进一步通过抗-flag M2亲和色谱法进行纯化。将Flag-PRMT6-His在相同缓冲液中用200ug/ml FLAG肽洗脱。将合并的级分在20mM Tris、150mM NaCl、10％甘油以及5mMβ-巯基乙醇(pH 7.8)中渗析。回收的蛋白质的纯度是95％。
预测的翻译：
Flag-PRMT6-His(SEQ ID NO.：7)
MDYKDDDDKSQPKKRKLESGGGGEGGEGTEEEDGAEREAALERPRRTKRERDQLYYECYSDVSVHEEMIADRVRTDAYRLGILRNWAALRGKTVLDVGAGTGILSIFCAQAGARRVYAVEASAIWQQAREVVRFNGLEDRVHVLPGPVETVELPEQVDAIVSEWMGYGLLHESMLSSVLHARTKWLKEGGLLLPASAELFIAPISDQMLEWRLGFWSQVKQHYGVDMSCLEGFATRCLMGHSEIVVQGLSGEDVLARPQRFAQLELSRAGLEQELEAGVGGRFRCSCYGSAPMHGFAIWFQVTFPGGESEKPLVLSTSPFHPATHWKQALLYLNEPVQVEQDTDVSGEITLLPSRDNPRRLRVLLRYKVGDQEEKTKDFAMEDHHHHHH
用于在肽底物上进行PRMT6酶测定的一般程序这些测定全部在由20mM N，N-二羟乙基甘氨酸(pH＝7.6)、1mM TCEP、0.005％BSG以及0.002％吐温20组成的缓冲液中进行，该缓冲液是在使用当天制备的。使用装备有384通道头的Platemate Plus(美国热电公司(Thermo Scientific))，将100％DMSO(1ul)中的化合物放入聚丙烯384孔V底板(格莱勒(Greiner))中。将DMSO(1ul)添加到列11、12、23、24，行A-H中用于最大信号对照，并且将1ul的SAH(PRMT6的已知产物和抑制剂)添加到列11、12、23、24，行I-P中用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔)添加含有PRMT6酶的混合物(40ul)。允许用PRMT6将这些化合物在室温下孵育30min，然后添加含有SAM和肽的混合物(10ul)以开始反应(最终体积＝51ul)。这些组分的最终浓度如下：PRMT6是1nM，3H-SAM是200nM，非放射性标记的SAM是250nM，肽是75nM，最小信号对照孔中的SAH是1mM，并且DMSO浓度是2％。通过添加非放射性标记的SAM(10ul)达到最终浓度400uM来停止这些测定，这使3H-SAM稀释到其结合到肽底物中的水平不再是可检测的水平。然后将384孔聚丙烯板中的50ul反应物转移到384孔Flashplate微孔板中，并且在用伯腾(Biotek)ELx405板洗涤器使用0.1％吐温20洗涤一次之前，允许生物素化的肽结合到链霉抗生素蛋白表面上持续至少1小时。然后用珀金埃尔默公司TopCount酶标仪对这些板进行读数以测量结合到Flashplate微孔板表面上的3H-标记的肽的量，以每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)来测量。
％抑制计算
其中，dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝测定孔中的信号，并且最小(min)和最大(max)是对应的最小信号对照和最大信号对照。
四参数IC50拟合
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可以对应地固定在100或0。通常允许希尔系数浮动，但在3-参数拟合中也可以固定在1。Y是％抑制并且X是化合物浓度。
PRMT8生物化学测定
一般材料：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、N,N-二羟乙基甘氨酸、吐温20、二甲亚砜(DMSO)、牛皮明胶(BSG)、异丙基-β-D-硫代半乳吡喃糖苷(IPTG)以及三(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEP)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇公司。3H-SAM购自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，其中具有80Ci/mmol的比活性。384孔链霉抗生素蛋白Flashplate微孔板购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)。
底物：通过21世纪生物化学公司，用N-末端联接子-亲和标签基序和C-末端酰胺帽合成代表人类组蛋白H4残基31-45的肽。通过高效液相色谱(HPLC)纯化该肽达到大于95％的纯度，并且通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)来证实。序列是Biot-Ahx-KPAIRRLARRGGVKR-酰胺(SEQ ID NO.:8)。
分子生物学：从HEK 293cDNA文库扩增全长人类PRMT8(NM_019854.4)同工型1转录物克隆并将其亚克隆进pGEX-4T-1(GE生命科学公司(GE Life Sciences))中。所得构建体编码N-末端GST标签和凝血酶裂解序列(MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRGSPEF)(SEQ ID NO.:9)，该裂解序列直接融合至PRMT8的Met 1上。
蛋白质表达。用PRMT8构建体转化通过CaCl2方法变为感受态的大肠杆菌(BL21(DE3)Gold，斯图特基因公司(Stratagene))并进行氨苄西林选择。通过在16℃下使表达大肠杆菌克隆的PRMT8生长并用0.3mM IPTG诱导表达来完成蛋白质过表达。使培养物生长12小时，通过离心收获，并且在-80℃下储存用于纯化。
蛋白质纯化。在用50mM磷酸盐缓冲液、200mM NaCl、5％甘油、5mMβ-巯基乙醇(pH7.8)(缓冲液A)平衡树脂后，通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱法从细胞糊中纯化表达的全长人类GST-标记的PRMT8蛋白。将GST标记的PRMT8用50mM Tris、2mM谷胱甘肽(pH 7.8)洗脱。将合并的级分通过凝血酶(10U)裂解并在缓冲液A中渗析。通过将裂解的蛋白质样品重新装在谷胱甘肽琼脂糖柱上而除去GST并且将PRMT8收集在流过(flow-through)级分中。进一步通过陶瓷羟基磷灰石色谱法纯化PRMT8。将该柱用50mM磷酸盐缓冲液、100mM NaCl、5％甘油、5mMβ-巯基乙醇(pH 7.8)洗涤，并且将PRMT8在相同缓冲液中通过100mM磷酸盐洗脱。将蛋白质浓缩并且通过超滤将缓冲液交换为50mM Tris、300mM NaCl、10％甘油、5mMβ-巯基乙醇(pH7.8)。回收的蛋白质的纯度是89％。
预测的翻译：
GST标记的PRMT8(SEQ ID NO.：10)
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRGSPEFMGMKHSSRCLLLRRKMAENAAESTEVNSPPSQPPQPVVPAKPVQCVHHVSTQPSCPGRGKMSKLLNPEEMTSRDYYFDSYAHFGIHEEMLKDEVRT
LTYRNSMYHNKHVFKDKVVLDVGSGTGILSMFAAKAGAKKVFGIECSSISDYSEKIIKANHLDNIITIFKGKVEEVELPVEKVDIIISEWMGYCLFYESMLNTVIFARDKWLKPGGLMFPDRAALYVVAIEDRQYKDFKIHWWENVYGFDMTCIRDVAMKEPLVDIVDPKQVVTNACLIKEVDIYTVKTEELSFTSAFCLQIQRNDYVHALVTYFNIEFTKCHKKMGFSTAPDAPYTHWKQTVFYLEDYLTVRRGEEIYGTISMKPNAKNVRDLDFTVDLDFKGQLCETSVSNDYKMR
用于在肽底物上进行PRMT8酶测定的一般程序这些测定全部在由20mMN，N-二羟乙基甘氨酸(pH＝7.6)、1mM TCEP、0.005％BSG以及0.002％吐温20组成的缓冲液中进行，该缓冲液是在使用当天制备的。使用装备有384通道头的Platemate Plus(美国热电公司(Thermo Scientific))，将100％DMSO(1ul)中的化合物放入聚丙烯384孔V底板(格莱勒(Greiner))中。将DMSO(1ul)添加到列11、12、23、24，行A-H中用于最大信号对照，并且将1ul的SAH(PRMT8的已知产物和抑制剂)添加到列11、12、23、24，行I-P中用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔)添加含有PRMT8酶的混合物(40ul)。允许用PRMT8将这些化合物在室温下孵育30min，然后添加含有3H-SAM和肽的混合物(10ul)以开始反应(最终体积＝51ul)。这些组分的最终浓度如下：PRMT8是1.5nM，3H-SAM是50nM，非放射性标记的SAM是550nM，肽是150nM，最小信号对照孔中的SAH是1mM，并且DMSO浓度是2％。通过添加非放射性标记的SAM(10ul)达到最终浓度400uM来停止这些测定，这使3H-SAM稀释到其结合到肽底物中的水平不再是可检测的水平。然后将384孔聚丙烯板中的50ul反应物转移到384孔Flashplate微孔板中，并且在用伯腾(Biotek)ELx405板洗涤器使用0.1％吐温20洗涤一次之前，允许生物素化的肽结合到链霉抗生素蛋白表面上持续至少1小时。然后用珀金埃尔默公司TopCount酶标仪对这些板进行读数以测量结合到Flashplate微孔板表面上的3H-标记的肽的量，以每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)来测量。
％抑制计算
其中，dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝测定孔中的信号，并且最小(min)和最大(max)是对应的最小信号对照和最大信号对照。
四参数IC50拟合
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可以对应地固定在100或0。通常允许希尔系数浮动，但在3-参数拟合中也可以固定在1。Y是％抑制并且X是化合物浓度。
PRMT3生物化学测定
一般材料。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、N,N-二羟乙基甘氨酸、吐温20、二甲亚砜(DMSO)、牛皮明胶(BSG)、异丙基-β-D-硫代半乳吡喃糖苷(IPTG)以及三(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEP)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇公司。3H-SAM购自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，其中具有80Ci/mmol的比活性。384孔链霉抗生素蛋白Flashplate微孔板购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)。
底物。通过21世纪生物化学公司，用N-末端联接子-亲和标签基序和C-末端酰胺帽合成包含经典RMT底物基序的肽。通过高效液相色谱(HPLC)纯化该肽达到大于95％的纯度，并且通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)来证实。序列是Biot-Ahx-GGRGGFGGRGGFGGRGGFG-酰胺(SEQ ID NO.:11)。
分子生物学。从HEK 293cDNA文库扩增全长人类PRMT3(NM_005788.3)同工型1转录物克隆并将其亚克隆进pGEX-KG(GE生命科学公司)中。所得构建体编码N-末端GST标签和凝血酶裂解序列(MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRGS)(SEQ ID NO.:12)，该裂解序列直接融合至PRMT3的Cys 2上。
蛋白质表达。用PRMT3构建体转化通过CaCl2方法变为感受态的大肠杆菌(BL21(DE3)Gold，斯图特基因公司)并进行氨苄西林选择。通过在16℃下使表达大肠杆菌克隆的PRMT3生长并用0.3mM IPTG诱导表达来完成蛋白质过表达。使培养物生长12小时，通过离心收获，并且在-80℃下储存用于纯化。
蛋白质纯化。在用50mM磷酸盐缓冲液、200mM NaCl、5％甘油、1mM EDTA、5mMβ-巯基乙醇(pH 6.5)(缓冲液A)平衡树脂后，通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱法从细胞糊中纯化表达的全长人类GST-标记的PRMT3蛋白。将GST标记的PRMT3用50mM Tris、2mM谷胱甘肽(pH7.1)和50mM Tris、20mM谷胱甘肽(pH 7.1)洗脱。将合并的级分在20mM Tris、50mM NaCl、5％甘油、1mM EDTA、1mM DTT(pH 7.5)(缓冲液B)中渗析并施加至Q琼脂糖快流柱(QSepharose Fast Flow column)上。将GST标记的PRMT3在缓冲液B中通过500mM NaCl洗脱。将合并的级分在25mM磷酸盐缓冲液、100mM NaCl、5％甘油、2mM DTT(pH 6.8)(缓冲液C)中渗析并装到陶瓷羟基磷灰石柱上。将GST标记的PRMT3在缓冲液C中用25-400mM磷酸盐洗脱。将蛋白质浓缩并且通过超滤将缓冲液交换为20mM Tris、150mM NaCl、5％甘油、5mMβ-巯基乙醇(pH 7.8)。回收的蛋白质的纯度是70％。
预测的翻译：
GST标记的PRMT3(SEQ ID NO.：13)
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRGSCSLASGATGGRGAVENEEDLPELSDSGDEAAWEDEDDADLPHGKQQTPCLFCNRLFTSAEETFSHCKSEHQFNIDSMVHKHGLEFYGYIKLINFIRLKNPTVEYMNSIYNPVPWEKEEYLKPVLEDDLLLQFDVEDLYEPVSVPFSYPNGLSENTSVVEKLKHMEARALSAEAALARAREDLQKMKQFAQDFVMHTDVRTCSSSTSVIADLQEDEDGVYFSSYGHYGIHEEMLKDKIRTESYRDFIYQNPHIFKDKVVLDVGCGTGILSMFAAKAGAKKVLGVDQSEILYQAMDIIRLNKLEDTITLIKGKIEEVHLPVEKVDVIISEWMGYFLLFESMLDSVLYAKNKYLAKGGSVYPDICTISLVAVSDVNKHADRIAFWDDVYGFKMSCMKKAVIPEAVVEVLDPKTLISEPCGIKHIDCHTTSISDLEFSSDFTLKITRTSMCTAIAGYFDIYFEKNCHNRVVFSTGPQSTKTHWKQTVFLLEKPFSVKAGEALKGKVTVHKNKKDPRSLTVTLTLNNSTQTYGLQ
用于在肽底物上进行PRMT3酶测定的一般程序这些测定全部在由20mMN，N-二羟乙基甘氨酸(pH＝7.6)、1mM TCEP、0.005％BSG以及0.002％吐温20组成的缓冲液中进行，该缓冲液是在使用当天制备的。使用装备有384通道头的Platemate Plus(美国热电公司(Thermo Scientific))，将100％DMSO(1ul)中的化合物放入聚丙烯384孔V底板(格莱勒(Greiner))中。将DMSO(1ul)添加到列11、12、23、24，行A-H中用于最大信号对照，并且将1ul的SAH(PRMT3的已知产物和抑制剂)添加到列11、12、23、24，行I-P中用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔)添加含有PRMT3酶的混合物(40ul)。允许用PRMT3将这些化合物在室温下孵育30min，然后添加含有SAM和肽的混合物(10ul)以开始反应(最终体积＝51ul)。这些组分的最终浓度如下：PRMT3是0.5nM，3H-SAM是100nM，非放射性标记的SAM是1.8uM，肽是330nM，最小信号对照孔中的SAH是1mM，并且DMSO浓度是2％。通过添加氯化钾(10ul)至最终浓度为100mM而终止测定。然后将384孔聚丙烯板中的50ul反应物转移到384孔Flashplate微孔板中，并且在用伯腾(Biotek)ELx405板洗涤器使用0.1％吐温20洗涤一次之前，允许生物素化的肽结合到链霉抗生素蛋白表面上持续至少1小时。然后用珀金埃尔默公司TopCount酶标仪对这些板进行读数以测量结合到Flashplate微孔板表面上的3H-标记的肽的量，以每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)来测量。
％抑制计算
其中，dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝测定孔中的信号，并且最小(min)和最大(max)是对应的最小信号对照和最大信号对照。
四参数IC50拟合
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可以对应地固定在100或0。通常允许希尔系数浮动，但在3-参数拟合中也可以固定在1。Y是％抑制并且X是化合物浓度。
CARM1生物化学测定
一般材料。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、N,N-二羟乙基甘氨酸(bicine)、吐温20、二甲亚砜(DMSO)、牛皮明胶(BSG)、丁酸钠以及三(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEP)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。3H-SAM购自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，其中具有80Ci/mmol的比活性。384孔链霉抗生素蛋白Flashplate微孔板购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)。
底物。通过21世纪生物化学公司，用N-末端联接子-亲和标签基序和C-末端酰胺帽合成代表人类组蛋白H3残基16-30的肽。通过高效液相色谱(HPLC)纯化该肽达到大于95％的纯度，并且通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)来证实。序列是Biot-Ahx-PRKQLATKAARKSAP-酰胺并且在位置26处包含一个单甲基化的精氨酸(SEQ ID NO.:14)。
分子生物学：从HEK 293cDNA文库扩增人类CARM1(PRMT4)(NM_199141.1)转录物克隆，结合编码直接融合至CARM1的Ala 2的FLAG标签(MDYKDDDDK)的侧翼5’序列(SEQ IDNO.:6)和编码直接融合至Ser 608的六His序列(EGHHHHHH)的3’序列(SEQ ID NO.:15)。随后扩增编码包含氨基酸539-561的缺失的同工型1的基因序列并将其亚克隆进pFastBacMam(非凡生物技术公司(Viva Biotech))中。
蛋白质表达。根据Bac-to-Bac试剂盒说明(生命技术公司(Life Technologies))产生重组杆状病毒。通过在8mM丁酸钠的存在下用病毒(MOI＝10)以1.3X 106个细胞/ml感染指数生长的HEK 293F细胞培养物来完成蛋白质过表达。在37℃下进行感染持续48小时，通过离心收获，并且在-80℃下储存用于纯化。
蛋白纯化。用被包含20mM Tris、150mM NaCl、5％甘油(pH 7.8)的缓冲液平衡的树脂，通过抗-flag M2亲和色谱从细胞糊中纯化表达的全长人类Flag-和His-标记的CARM1蛋白。将柱在缓冲液A中用500mM NaCl洗涤并且将Flag-CARM1-His在缓冲液A中用200ug/mlFLAG肽洗脱。将合并的级分在20mM Tris、150mM NaCl、5％甘油以及1mM DTT(pH 7.8)中透析。回收的蛋白质的纯度是94。
预测的翻译：
Flag-CARM1-His(SEQ ID NO.：16)
MDYKDDDDKAAAAAAVGPGAGGAGSAVPGGAGPCATVSVFPGARLLTIGDANGEIQRHAEQQALRLEVRAGPDSAGIALYSHEDVCVFKCSVSRETECSRVGKQSFIITLGCNSVLIQFATPNDFCSFYNILKTCRGHTLERSVFSERTEESSAVQYFQFYGYLSQQQNMMQDYVRTGTYQRAILQNHTDFKDKIVLDVGCGSGILSFFAAQAGARKIYAVEASTMAQHAEVLVKSNNLTDRIVVIPGKVEEVSLPEQVDIIISEPMGYMLFNERMLESYLHAKKYLKPSGNMFPTIGDVHLAPFTDEQLYMEQFTKANFWYQPSFHGVDLSALRGAAVDEYFRQPVVDTFDIRILMAKSVKYTVNFLEAKEGDLHRIEIPFKFHMLHSGLVHGLAFWFDVAFIGSIMTVWLSTAPTEPLTHWYQVRCLFQSPLFAKAGDTLSGTCLLIANKRQSYDISIVAQVDQTGSKSSNLLDLKNPFFRYTGTTPSPPPGSHYTSPSENMWNTGSTYNLSSGMAVAGMPTAYDLSSVIASGSSVGHNNLIPLGSSGAQGSGGGSTSAHYAVNSQFTMGGPAISMASPMSIPTNTMHYGSEGHHHHHH
用于在肽底物上进行CARM1酶测定的一般程序。这些测定全部在由20mM N，N-二羟乙基甘氨酸(pH＝7.6)、1mM TCEP、0.005％BSG以及0.002％吐温20组成的缓冲液中进行，该缓冲液是在使用当天制备的。使用装备有384通道头的Platemate Plus(美国热电公司(Thermo Scientific))，将100％DMSO(1ul)中的化合物放入聚丙烯384孔V底板(格莱勒(Greiner))中。将DMSO(1ul)添加到列11、12、23、24，行A-H中用于最大信号对照，并且将1ul的SAH(CARM1的已知产物和抑制剂)添加到列11、12、23、24，行I-P中用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔(Thermo-Fisher))添加含有CARM1酶的混合物(cocktail)(40ul)。允许用CARM1将这些化合物在室温下孵育30min，然后添加含有3H-SAM和肽的混合物(10ul)以开始反应(最终体积＝51ul)。这些组分的最终浓度如下：CARM1是0.25nM，3H-SAM是30nM，肽是250nM，最小信号对照孔中的SAH是1mM，并且DMSO浓度是2％。通过添加非放射性标记的SAM(10ul)达到最终浓度300uM来停止这些测定，这使3H-SAM稀释到其结合到肽底物中的水平不再是可检测的水平。然后将384孔聚丙烯板中的50ul反应物转移到384孔Flashplate微孔板中，并且在用伯腾(Biotek)ELx405板洗涤器使用0.1％吐温20洗涤一次之前，允许生物素化的肽结合到链霉抗生素蛋白表面上持续至少1小时。然后用珀金埃尔默公司TopCount酶标仪对这些板进行读数以测量结合到Flashplate微孔板表面上的3H-标记的肽的量，以每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)来测量。
％抑制计算
其中，dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝测定孔中的信号，并且最小(min)和最大(max)是对应的最小信号对照和最大信号对照。
四参数IC50拟合
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可以对应地固定在100或0。通常允许希尔系数浮动，但在3-参数拟合中也可以固定在1。Y是％抑制并且X是化合物浓度。
“-”指示没有提供数据。
对于表2，“A”指示IC50≤0.100μM，“B”指示IC50为0.101-1.00μM，“C”指示IC50为1.01-3.00μM，“D”指示IC50为3.01-10μM，并且IC50≥10.01μM。
*对于表2a，数值表示来自单个实验的数据或多个实验的平均值。
RKO甲基化测定
RKO粘附细胞购自ATCC(美国种质保存中心，马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国)。DMEM/Glutamax培养基、青霉素-链霉素、热灭活胎牛血清、0.05％胰蛋白酶以及D-PBS购自生命技术公司，格兰德岛，纽约，美国。奥德赛(Odyssey)封闭缓冲液、800CW山羊抗兔IgG(H+L)抗体以及拜力(Licor)奥德赛红外扫描仪购自拜力生物科技公司(Licor Biosciences)，林肯，内布拉斯加州，美国。单甲基精氨酸抗体购自细胞信号转导技术公司(Cell SignalingTechnology)，丹弗斯，马萨诸塞州，美国。甲醇购自VWR，富兰克林，马萨诸塞州，美国。10％吐温20购自KPL公司，盖瑟斯堡，马里兰州，美国。DRAQ5购自博奥斯特斯有限公司(Biostatus Limited)，莱斯特郡，英国。
将RKO粘附细胞维持在生长培养基(用10％v/v热灭活胎牛血清和100个单位/毫升青霉素-链霉素补充的DMEM/Glutamax培养基)中，并且在37℃下，在5％CO2下培养。
细胞处理，用于检测单甲基精氨酸和DNA含量的细胞内蛋白质印迹法(In CellWestern)(ICW)。将RKO细胞以20,000个细胞/mL的浓度接种于每孔用50μL的聚-d-赖氨酸包衣的384孔培养板(BD生物科学公司(BD Biosciences)356697)中的测定培养基中。将来自96孔源板的化合物(100nL)直接添加到384孔细胞板上。在37℃、5％CO2下孵育板持续72小时。孵育三天后，将板拿到培养箱外在室温下持续十分钟并印迹在纸巾上以除去细胞培养基。将50μL的冰冷的100％甲醇直接添加到每个孔上并在室温下孵育30min。30min后，将板转移到伯腾EL406板洗涤器上，并且用每孔100μL的洗涤缓冲液(1X PBS)洗涤2次。接下来，将每孔60μL的奥德赛封闭缓冲液(具有0.1％吐温20(v/v)的奥德赛缓冲液)添加到每个板上，并且在室温下孵育1小时。除去封闭缓冲液，并且添加每孔20μL的第一抗体(在具有0.1％吐温20(v/v)的奥德赛缓冲液中以1:200稀释的单甲基精氨酸)，并且在4℃下将板孵育过夜(16小时)。将板用每孔100μL的洗涤缓冲液洗涤5次。接下来，添加每孔20μL的第二抗体(在具有0.1％吐温20(v/v)的奥德赛缓冲液中的1:200800CW山羊抗兔IgG(H+L)抗体，1:1000DRAQ5(博奥斯特斯有限公司))，并且在室温下孵育1小时。将这些板用每孔100μL的洗涤缓冲液洗涤5次，然后用每孔100μL的水洗涤2次。允许板在室温下干燥，然后在拜力奥德赛机器上成像，该机器测量700nm波长和800nm波长下的积分强度。对700个通道和800个通道两者进行了扫描。
计算：第一，通过以下确定每个孔的比率：
每个板包括仅DMSO处理(最小活化)的14个对照孔以及用20μM参比化合物处理的用于最大活化的14个对照孔。计算每个对照类型的比值的平均值并且用来确定板中的每个测试孔的激活百分比。开始于20μM，对于总共9种测试浓度用DMSO连续地将参比化合物稀释三倍。确定活化百分比，并且每种化合物浓度使用三个重复的孔来产生EC30曲线。
“-”指示没有提供数据。
对于表3，“A”指示EC30≤3.00μM，“B”指示EC30为3.01-12.00μM，并且“C”指示EC30>12.01μM。
*对于表3a，数值表示来自单个实验的数据或多个实验的平均值。
其他实施例
上述内容是对本发明的某些非限制性实施例的描述。本领域技术人员将了解到，可以不偏离本发明的精神或范围而做出对本描述的不同改变和修改，如在以下权利要求书中所定义。

Claims (100)

1.一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
X是N，Z是NR4，并且Y是CR5；或
X是NR4，Z是N，并且Y是CR5；或
X是CR5，Z是NR4，并且Y是N；
Rx是C1-4烷基或C3-4环烷基；
L1是一个键或C1-6饱和或不饱和烃链；
RW是碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；其条件是当L1是一个键时，RW不是芳基或杂芳基，其中碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的碳原子可选地经选自由卤素、–CN、–OH、–ORaa、–N(Rbb)2,–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–6碳环基、3-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基组成的组中的1、2、3、4或5个基团取代，或者碳原子上的两个孪位氢被基团＝O替代，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、苯基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Raa的每个例子是独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、苯基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个例子独立地选自氢、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，或两个Rbb基团被连接以形成3-6元杂环基或5-6元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个例子独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个例子独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–OH、–ORee、–N(Rff)2、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个孪位Rdd取代基被基团＝O取代，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Ree的每个例子独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、苯基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个例子独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、苯基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个例子独立地是卤素、–OH、–OC1–6烷基、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，或两个孪位Rgg取代基可以被基团＝O替代；
R3是氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
其中，
杂环基或杂环是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-14元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；
碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环系统中具有从3到14个环碳原子和0个杂原子；
芳基是指单环或多环芳香族环系统的基团，该基团具有6-14个环碳原子并且在该芳香族环系统中不存在杂原子；并且
杂芳基是指具有环碳原子的5-10元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(II)：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(III)：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(IV)：
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L1是一个键且RW是可任选取代的碳环基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中RW是可任选取代的环己基。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L1是一个键且RW是可任选取代的杂环基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中RW是可任选取代的哌啶。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L1是C1-4亚烷基并且RW是可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式(VI)：
或其药学上可接受的盐，其中环A是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物具有化学式(VI-a)：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物具有化学式(VI-b)：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物具有化学式(VI-c)：
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物具有化学式(VI-i)：
或其药学上可接受的盐，其中p是1、2、3、4、5或6。
15.如权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中环A是可任选取代的杂芳基。
16.如权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中环A是可任选取代的碳环基。
17.如权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中环A是可任选取代的杂环基。
18.如权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中环A是可任选取代的双环碳环基。
19.如权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中环A是可任选取代的双环杂环基。
20.如权利要求1-4或10-14中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
21.如权利要求1-4或10-14中任一项所述的化合物，其中R3是C1-4烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基或丁基。
23.如权利要求1-4或10-14中任一项所述的化合物，其中R3是环丙基或环丁基。
24.如权利要求1-4或10-14中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
25.如权利要求1-4或10-14中任一项所述的化合物，其中R4是C1-4烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R4是甲基。
27.如权利要求1-4或10-14中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
28.如权利要求1-4或10-14中任一项所述的化合物，其中R5是C1-4烷基。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R5是甲基。
30.如权利要求1-4或10-14中任一项所述的化合物，其中Rx是C1-4烷基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中Rx是甲基。
32.如权利要求30所述的化合物，其中Rx是乙基。
33.如权利要求30所述的化合物，其中Rx是异丙基。
34.如权利要求1-4或10-14中任一项所述的化合物，其中Rx是C3-4环烷基。
35.如权利要求34所述的化合物，其中Rx是环丙基。
36.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
及其药学上可接受的盐。
37.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下组，该组由以下各项组成：
及其药学上可接受的盐。
38.一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：
及其药学上可接受的盐。
39.一种具有以下化学式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求39所述的化合物，其中所述化合物是：
41.如权利要求39所述的化合物，其中所述化合物是下式化合物的药学上可接受的盐：
42.一种具有以下化学式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
43.如权利要求42所述的化合物，其中所述化合物是
44.如权利要求42所述的化合物，其中所述化合物是下式化合物的药学上可接受的盐：
45.一种药物组合物，包括如权利要求1-38中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
46.一种药物组合物，包括如权利要求39所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
47.一种药物组合物，包括如权利要求40所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
48.一种药物组合物，包括如权利要求41所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
49.一种药物组合物，包括如权利要求42所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
50.一种药物组合物，包括如权利要求43所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
51.一种药物组合物，包括如权利要求41所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
52.一种试剂盒或包装药物，包括如权利要求1-44中任一项所述的化合物，及其使用说明。
53.如权利要求52所述的试剂盒或包装药物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求52所述的试剂盒或包装药物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
55.如权利要求1-44中任一项所述的化合物在制备用于抑制精氨酸甲基转移酶的药剂中的应用，其中抑制精氨酸甲基转移酶包括使细胞与有效量的所述化合物接触。
56.如权利要求55所述的应用，其中该精氨酸甲基转移酶是PRMT1。
57.如权利要求55所述的应用，其中该精氨酸甲基转移酶是PRMT6。
58.如权利要求55所述的应用，其中该精氨酸甲基转移酶是PRMT3。
59.如权利要求55所述的应用，其中该精氨酸甲基转移酶是PRMT8。
60.如权利要求55所述的应用，其中该精氨酸甲基转移酶是CARM1。
61.如权利要求55所述的应用，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
62.如权利要求55所述的应用，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
63.如权利要求1-44中任一项所述的化合物在制备用于调节基因表达的药剂中的应用，其中调节基因表达包括使细胞与有效量的所述化合物接触。
64.如权利要求63所述的应用，其中所述细胞是在体外。
65.如权利要求63所述的应用，其中所述细胞存在于受试者中。
66.如权利要求63所述的应用，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
67.如权利要求63所述的应用，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
68.如权利要求1-44中任一项所述的化合物在制备用于调节转录的药剂中的应用，其中调节转录包括使细胞与有效量的所述化合物接触。
69.如权利要求68所述的应用，其中该细胞是在体外。
70.如权利要求68所述的应用，其中该细胞存在于受试者中。
71.如权利要求68所述的应用，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
72.如权利要求68所述的应用，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
73.如权利要求1-44中任一项所述的化合物在制备用于治疗RMT介导的病症的药剂中的应用。
74.如权利要求73所述的应用，其中该RMT介导的病症是PRMT1介导的病症。
75.如权利要求73所述的应用，其中该RMT介导的病症是PRMT6介导的病症。
76.如权利要求73所述的应用，其中该RMT介导的病症是PRMT3介导的病症。
77.如权利要求73所述的应用，其中该RMT介导的病症是PRMT8介导的病症。
78.如权利要求73所述的应用，其中该RMT介导的病症是CARM1介导的病症。
79.如权利要求73所述的应用，其中该病症是增殖性病症。
80.如权利要求79所述的应用，其中该病症是癌症。
81.如权利要求80所述的应用，其中该癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、肾癌、白血病或淋巴瘤。
82.如权利要求80所述的应用，其中该癌症是白血病。
83.如权利要求82所述的应用，其中该白血病是急性髓细胞性白血病。
84.如权利要求73所述的应用，其中该病症是神经病症。
85.如权利要求84所述的应用，其中该病症是肌萎缩性侧索硬化。
86.如权利要求73所述的应用，其中该病症是肌营养不良。
87.如权利要求73所述的应用，其中该病症是自身免疫性病症。
88.如权利要求73所述的应用，其中该病症是血管病症。
89.如权利要求73所述的应用，其中该病症是代谢性病症。
90.如权利要求73所述的应用，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
91.如权利要求73所述的应用，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
92.具有以下化学式的化合物：
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药剂中的应用。
93.如权利要求92所述的应用，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、肾癌、白血病或淋巴瘤。
94.如权利要求92所述的应用，其中所述癌症是白血病。
95.如权利要求94所述的应用，其中所述白血病是急性髓细胞性白血病。
96.具有以下化学式的化合物：
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药剂中的应用。
97.如权利要求96所述的应用，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、肾癌、白血病或淋巴瘤。
98.如权利要求96所述的应用，其中所述癌症是白血病。
99.如权利要求98所述的应用，其中所述白血病是急性髓细胞性白血病。
100.一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
X是CR5，Z是N，并且Y是NR4；
Rx是C1-4烷基或C3-4环烷基；
L1是一个键或C1-6饱和或不饱和烃链；
RW是碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；其条件是当L1是一个键时，RW不是芳基或杂芳基，其中碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的碳原子可选地经选自由卤素、–CN、–OH、–ORaa、–N(Rbb)2,–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–6碳环基、3-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基组成的组中的1、2、3、4或5个基团取代，或者碳原子上的两个孪位氢被基团＝O替代，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、苯基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Raa的每个例子是独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、苯基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个例子独立地选自氢、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，或两个Rbb基团被连接以形成一个3-6元杂环基或5-6元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个例子独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个例子独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–OH、–ORee、–N(Rff)2、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个孪位Rdd取代基被基团＝O取代，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Ree的每个例子独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、苯基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个例子独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、苯基以及5-6元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、苯基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个例子独立地是卤素、–OH、–OC1–6烷基、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，或两个孪位Rgg取代基可以被基团＝O替代；
R3是氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
R4是氢或甲基；并且
R5是氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
其中，
杂环基或杂环是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-14元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；
碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环系统中具有从3到14个环碳原子和0个杂原子；
芳基是指单环或多环芳香族环系统的基团，该基团具有6-14个环碳原子并且在该芳香族环系统中不存在杂原子；并且
杂芳基是指具有环碳原子的5-10元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
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