CN111867584A - 作为蛋白质精氨酸甲基转移酶的抑制剂的乙二胺-杂环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及乙二胺‑杂环化合物，其能够作为PRMT(蛋白质精氨酸甲基转移酶)的抑制剂，用于治疗由PRMT介导的癌症和其他疾病。
Description
本申请要求于2018年3月1日提交的美国临时申请号62/637,147的优先权权益，其披露内容通过援引特此并入，如同本文以其全文书写一样。
本文披露了新型杂环化合物和组合物以及其作为药品用于治疗疾病的应用。还提供了抑制人类或动物受试者中蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)活性，特别是I型PRMT以治疗疾病诸如癌症的方法。
真核细胞含有能够对蛋白质中的氨基酸残基进行翻译后修饰的酶。已经表明这种修饰影响蛋白质的功能、定位和稳定性。氨基酸部分中甲基(-CH3)基团的引入(一种称为甲基化的过程)是有机体用来改变蛋白质(尤其是那些含有精氨酸残基的蛋白质)行为的常用手段。精氨酸残基的甲基化可能是哺乳动物细胞中最普遍的甲基化途径。精氨酸(“Arg”或“R”)含有具有化学式-N＝C(NH2)2的侧链胍部分或其互变异构体。由于离子对和氢键的破坏，以及引入不利的空间相互作用，精氨酸残基的甲基化有望显著调节蛋白质的功能(Yanzhong Yang等人,Nature Reviews[自然综述],13,37-50,2013；Copeland等人.,Nature Reviews[自然综述],8,724-732,2009)。
称为“蛋白质精氨酸N-甲基转移酶”(“PRMT”)的扩展类别的酶对蛋白质中精氨酸残基的胍官能度进行单甲基化作用和二甲基化作用。这些酶结合了利用S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体的甲基转移酶官能度。PRMT包含两种主要类型，分别称为I和II。I型和II型酶都催化精氨酸胍的单甲基化，形成-N＝C(NH2)(NHCH3)部分(和互变异构体)。I型酶还促进精氨酸残基的不对称二甲基化，形成-N＝C(NH2)(N(CH3)2)部分(和互变异构体)。相反，II型酶促进精氨酸残基的对称二甲基化，形成-N＝C(NHCH3)2部分(和互变异构体)。PRMT类酶中还包括仅产生单甲基化产物的III型酶和将精氨酸残基的非末端胍氮甲基化形成-N(CH3)-C(＝NH)(NH2)部分(和互变异构体)的IV型酶。
已在人类中鉴定出九种PRMT；每种都具有甲基转移酶结构域。其中，PRMT1(I型PRMT)是负责酵母、锥体虫和人类精氨酸残基不对称二甲基化的主要酶。所述蛋白质存在于酵母和人类细胞的细胞质和细胞核中，并且在组蛋白和大量非组蛋白底物上均执行不对称的二甲基化作用。精氨酸甲基化已参与了几个关键的细胞过程，包括信号转导、基因转录调控、mRNA剪接和DNA修复(Mark T.Bedford等人.,Molecular Cell[细胞分子],18,263-272,2005)，并且PRMT的过表达通常与各种癌症有关。例如，已经在许多癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌和白血病中观察到PRMT1的过表达。因此，抑制PRMT，包括抑制I型PRMT，可以有效地治疗癌症。类似地，PRMT已经与另外的疾病相关，包括糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病和肌肉疾病(Mark T.Bedford等人.,Molecular Cell[细胞分子],18,263-272,2005)。抑制PRMT，包括抑制I型PRMT，可以有效治疗此类疾病。
已经发现了新颖的化合物和药物组合物(已经发现其中的某些抑制I型PRMT，特别是PRMT1)，以及合成和使用这些化合物的方法，这些方法包括通过施用这些化合物用于治疗患者的I型PRMT介导的疾病的方法。
具体实施方式
本文提供了实施例1：一种具有结构式I的化合物：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R4选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
R5a和R5b当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
每个R6独立地选自C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
本文披露的某些化合物可以具有有用的I型PRMT抑制活性，并且可以用于I型PRMT起着积极作用的疾病或病症的治疗或预防中。因此，在广泛的方面，某些实施例还提供了包含本文披露的一种或多种化合物连同药学上可接受的载剂的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供了用于抑制I型PRMT的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的PRMT介导的障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供了本文披露的某些化合物用于制造用于治疗通过抑制I型PRMT而改善的疾病或病症的药物的用途。
本披露提供了以下另外的实施例：
实施例2：如实施例1所述的化合物，其中A包含5个环成员。
实施例3：如实施例1所述的化合物，其中A包含6个环成员。
实施例4：如实施例1所述的化合物，其中A包含7个环成员。
实施例5：如实施例1-4中任一项所述的化合物，其中Y选自-CH2-和-CHR2-。
实施例6：如实施例5所述的化合物，其中每个Y是-CH2-。
本文提供了实施例7：如实施例1所述的化合物，所述化合物具有结构式Ia：
或其盐，其中：
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
Y1和Y2独立地选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、-N(CONR5aR5b)-、-N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R4选自环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
每个R6独立地选自C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基；并且
m是1且n选自1和2，或者
m是2且n选自0和1。
本披露提供了以下另外的实施例：
实施例8：如实施例7所述的化合物，其中m是1。
实施例9：如实施例8所述的化合物，其中n是2。
实施例10：如实施例7所述的化合物，其中m是2。
实施例11：如实施例10所述的化合物，其中n是0。
实施例12：如实施例8和10中任一项所述的化合物，其中n是1。
实施例13：如实施例7-12中任一项所述的化合物，其中Y1和Y2独立地选自-CH2-和-CHR2-。
实施例14：如实施例13所述的化合物，其中Y1和Y2是-CH2-。
实施例15：如实施例1-14中任一项所述的化合物，其中R4选自芳基和杂芳基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例16：如实施例1-14中任一项所述的化合物，其中R4选自单环芳基、二环芳基、单环杂芳基、和二环杂芳基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例17：如实施例1-14中任一项所述的化合物，其中R4选自环烷基和杂环烷基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例18：如实施例17所述的化合物，其中R4选自3-7元单环环烷基和3-7元单环杂环烷基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例19：如实施例18所述的化合物，其中R4选自环己基、环己-1-基、哌啶-4-基、3,6-二氢吡啶-1(2H)-4-基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例20：如实施例19所述的化合物，其中R4是环己基，且任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例21：如实施例17所述的化合物，其中R4选自二环烷基和杂二环烷基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例22：如实施例21所述的化合物，其中R4选自6-11元二环烷基和6-11元杂二环烷基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例23：如实施例22所述的化合物，其中R4是二环[3.1.0]己烷-2-基，且任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例24：如实施例21所述的化合物，其中R4选自螺环烷基和螺杂环烷基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例25：如实施例21所述的化合物，其中R4选自8-11元螺环烷基和8-11元螺杂环烷基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4元R6基团取代。
实施例26：如实施例25所述的化合物，其中R4选自螺[3.5]壬基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、氧杂螺[3.5]壬基、氧杂螺[4.5]癸基、氮杂螺[4.5]癸基、和氧杂螺[5.5]十一烷基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例27：如实施例26所述的化合物，其中R4选自螺[3.5]壬烷-7-基、螺[4.5]癸烷-8-基、螺[5.5]十一烷-3-基、2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基、1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基、2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基、2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基、和3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例28：如实施例1-27中任一项所述的化合物，其中R4任选地被1、2、或3个R6基团取代。
实施例29：如实施例28所述的化合物，其中R4任选地被1或2个R6基团取代。
实施例30：如实施例29所述的化合物，其中R4任选地被1个R6基团取代。
实施例31：如实施例29所述的化合物，其中R4被1或2个R6基团取代。
实施例32：如实施例29所述的化合物，其中R4被1个R6基团取代。
实施例33：如实施例30所述的化合物，其中R4被R6基团取代。
本文提供了实施例34：如实施例1所述的化合物，所述化合物具有结构式II：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成环烷基或杂环烷基环，所述环烷基或杂环烷基环任选地被1、2、或3个R6基团取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
每个R6独立地选自C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
本披露提供了以下另外的实施例：
实施例35：如实施例34所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成内酯环，其任选地被的1、2、或3个R6基团取代。
实施例36：如实施例34所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成内酰胺环，其任选地被1、2、或3个R6基团取代。
实施例37：如实施例34-36所述的化合物，其中Y选自-CH2-和-CHR2-。
实施例38：如实施例37所述的化合物，其中每个Y是-CH2-。
实施例39：如实施例34-38中任一项所述的化合物，其中由R4a和R4b和它们所附接的原子形成的环任选地被1或2个R6基团取代。
实施例40：如实施例39所述的化合物，其中由R4a和R4b和它们所附接的原子形成的环被1或2个R6基团取代。
实施例41：如实施例39所述的化合物，其中由R4a和R4b和它们所附接的原子形成的环任选地被1个R6基团取代。
实施例42：如实施例41所述的化合物，其中由R4a和R4b和它们所附接的原子形成的环被1个R6基团取代。
实施例43：如实施例39所述的化合物，其中由R4a和R4b和它们所附接的原子形成的环未被R6基团取代。
本文提供了实施例44：如实施例1所述的化合物，所述化合物具有结构式IIa：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
或者：q是0且r选自3和4，
或者：q是1且r选自2和3，
或者：q是2且r选自1和2；
U选自-CH2-和-O-；
每个R4c独立地选自-CH2-、-CH(R6d)-、和-C(R6d)2-；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
每个R6d独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、和(C1-6烷氧基)C1-6烷基；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
实施例45：如实施例44所述的化合物，其中U是-O-。
实施例46：如实施例44所述的化合物，其中U是-CH2-。
实施例47：如实施例44-46中任一项所述的化合物，其中q是0。
实施例48：如实施例44-46中任一项所述的化合物，其中q是1。
实施例49：如实施例44-46中任一项所述的化合物，其中q是2。
实施例50：如实施例47所述的化合物，其中r是4。
实施例51：如实施例47和48中任一项所述的化合物，其中r是3。
实施例52：如实施例48和49中任一项所述的化合物，其中r是2。
实施例53：如实施例49所述的化合物，其中r是1。
实施例54：如实施例44-53中任一项所述的化合物，其中每个R6d独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基。
实施例55：如实施例54所述的化合物，其中R6d是C1-6烷基。
实施例56：如实施例55所述的化合物，其中每个R6d独立地选自甲基和乙基。
实施例57：如实施例56所述的化合物，其中每个R6d是甲基。
实施例58：如实施例44-57中任一项所述的化合物，其中每个R4c独立地选自-CH2-和-C(R6d)2-。
实施例59：如实施例58所述的化合物，其中仅一个R4c是-C(R6d)2-。
本文提供了实施例60：如实施例1所述的化合物，所述化合物具有结构式IIb：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R4选自：
每个R4c独立地选自-CH2-、-CH(R6d)-、和-C(R6d)2-；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6d选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、和(C1-6烷氧基)C1-6烷基；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
实施例61：如实施例60中任一项所述的化合物，其中B选自：
实施例62：如实施例60所述的化合物，其中R4选自：
实施例63：如实施例60中任一项所述的化合物，其中B选自：
实施例64：如实施例44-63中任一项所述的化合物，其中每个R6d独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基。
实施例65：如实施例54所述的化合物，其中R6d是C1-6烷基。
实施例66：如实施例55所述的化合物，其中每个R6d独立地选自甲基和乙基。
实施例67：如实施例56所述的化合物，其中每个R6d是甲基。
实施例68：如实施例44-57中任一项所述的化合物，其中每个R4c独立地选自-CH2-和-C(R6d)2-。
实施例69：如实施例58所述的化合物，其中仅一个R4c是-C(R6d)2-。
实施例70：如实施例1-32和34-42中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C3-6杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代。
实施例71：如实施例1-32和34-42中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代。
实施例72：如实施例71所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、卤代、羟基、和氧代。
实施例73：如实施例72所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、氟C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-2烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-2烷基、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、SO2R7、NHSO2R7、卤代、羟基、和氧代。
实施例74：如实施例73所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、氟C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-2烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-2烷基、(C3-6环烷基)C1-2烷基、(3-6元杂环烷基)C1-2烷基、(苯基)C1-2烷基、(3-7元杂芳基)C1-2烷基、((C1-6烷基)苯基)C1-2烷基、((C1-6烷基)3-7元杂芳基)C1-2烷基、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、SO2R7、NHSO2R7、卤代、羟基、和氧代。
实施例75：如实施例71-74中任一项所述的化合物，其中每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代。
实施例76：如实施例71-74中任一项所述的化合物，其中每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代。
实施例77：如实施例76所述的化合物，其中每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代。
实施例78：如实施例77所述的化合物，其中每个R7独立地选自C1-6烷基、氟C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(环烷基)C1-2烷基、和(杂芳基)C1-2烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代。
实施例79：如实施例77所述的化合物，其中每个R7独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
实施例80：如实施例77所述的化合物，其中每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、和3-6元杂环烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代。
实施例81：如实施例80所述的化合物，其中每个R7是C1-6烷基，且任选地被1或2个R8基团取代。
实施例82：如实施例1-32、34-81中任一项所述的化合物，其中每个R7任选地被1个R8基团取代。
实施例83：如实施例82所述的化合物，其中每个R7被一个R8基团取代。
实施例84：如实施例1-32、34-83中任一项所述的化合物，其中每个R8独立地选自C1-6烷基和氟C1-6烷基。
实施例85：如实施例84所述的化合物，其中每个R8是C1-4烷基。
实施例86：如实施例82所述的化合物，其中每个R7未被R8基团取代。
实施例87：如实施例72所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、氟C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-2烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-2烷基、(C3-6环烷基)C1-2烷基、(3-6元杂环烷基)C1-2烷基、(苯基)C1-2烷基、(3-7元杂芳基)C1-2烷基、((C1-6烷基)苯基)C1-2烷基、和((C1-6烷基)3-7元杂芳基)C1-2烷基。
实施例88：如实施例72所述的化合物，其中每个R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、和(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基。
实施例89：如实施例88所述的化合物，其中每个R6独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、和(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基。
实施例90：如实施例88所述的化合物，其中每个R6独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、和C1-4烷氧基乙基。
实施例91：如实施例17所述的化合物，其中：
R4选自：
实施例92：如实施例17所述的化合物，其中：
R4选自：
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；
本文提供了实施例93：如实施例1所述的化合物，所述化合物具有结构式III：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
W选自C(R6b)和N；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基；并且
p选自1和2。
本披露提供了以下另外的实施例：
实施例94：如实施例93所述的化合物，其中p是1。
实施例95：如实施例93所述的化合物，其中p是2。
实施例96：如实施例93-95中任一项所述的化合物，其中W是C(R6b)。
实施例97：如实施例93-95中任一项所述的化合物，其中W是N。
实施例98：如实施例93-97所述的化合物，其中Y选自-CH2-和-CHR2-。
实施例99：如实施例98所述的化合物，其中每个Y是-CH2-。
本文提供了实施例100：如实施例1所述的化合物，所述化合物具有结构式IV：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
本文提供了实施例101：如实施例100所述的化合物，所述化合物具有结构式IVa：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6a选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R6b选自(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
本文提供了实施例102：如实施例100所述的化合物，所述化合物具有结构式IVb：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6a选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R6b选自(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
本披露提供了以下另外的实施例：
实施例103：如实施例101和102中任一项所述的化合物，其中R6a选自甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、和3,3,3-三氟丙基。
实施例104：如实施例101-103中任一项所述的化合物，其中R6b选自(C1-2烷氧基)C1-2烷基、(氟C1-2烷氧基)C1-2烷基。
实施例105：如实施例104中任一项所述的化合物，其中R6b选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、和2,2,2-三氟乙氧基甲基。
实施例106：如实施例100-105中任一项所述的化合物，其中Y选自-CH2-和-CHR2-。
实施例107：如实施例106所述的化合物，其中每个Y是-CH2-。
本文提供了实施例108：如实施例1所述的化合物，所述化合物具有结构式V：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
W选自C(R6b)和N；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
本披露提供了以下另外的实施例：
实施例109：如实施例108所述的化合物，其中R6c选自H、C1-6烷基、和卤代。
实施例110：如实施例109所述的化合物，其中R6c是H。
实施例111：如实施例108-110中任一项所述的化合物，其中Y选自-CH2-和-CHR2-。
实施例112：如实施例111所述的化合物，其中每个Y是-CH2-。
实施例113：如施例92-112中任一项所述的化合物，其中：
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
实施例114：如实施例113所述的化合物，其中：
R6a和R6b独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、(C1-4烷氧基)C1-2烷基、(卤代C1-4烷氧基)C1-2烷基、(C3-6环烷基)C1-2烷基、(3-6元杂环烷基)C1-2烷基、(单环芳基)C1-2烷基、(单环杂芳基)C1-2烷基、((C1-2烷基)单环芳基)C1-2烷基、((C1-2烷基)单环杂芳基)C1-2烷基、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、和NR7SO2R7；并且
每个R7独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-2烷基、(杂芳基)C1-2烷基、(环烷基)C1-2烷基、和(杂环烷基)C1-2烷基，其中的任一者任选地被1个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
实施例115：如实施例113所述的化合物，其中：
R6a和R6b独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、(C1-4烷氧基)C1-2烷基、(氟C1-4烷氧基)C1-2烷基、(C3-6环烷基)C1-2烷基、(3-6元杂环烷基)C1-2烷基、(苯基)甲基、(单环杂芳基)甲基、((甲基)单环芳基)甲基、((甲基)单环杂芳基)甲基、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、和NR7SO2R7；并且
每个R7独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、单环芳基、和单环杂芳基。
实施例116：如实施例113所述的化合物，其中R6a和R6b选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、和(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基。
实施例117：如实施例113所述的化合物，其中R6a和R6b选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、和(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基。
实施例118：如实施例113所述的化合物，其中R6a和R6b选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基甲基、和C1-4烷氧基乙基。
实施例119：如实施例113所述的化合物，其中R6a和R6b选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(氟C1-4烷氧基)甲基、和(氟C1-4烷氧基)乙基。
实施例120：如实施例113所述的化合物，其中R6a和R6b选自C1-4烷基和C1-4烷氧基甲基、和(氟C1-4烷氧基)甲基。
实施例121：如实施例113所述的化合物，其中R6a和R6b中的仅一者是C1-4烷基。
实施例122：如实施例121所述的化合物，其中R6a和R6b中的仅一者是乙基。
实施例123：如实施例121所述的化合物，其中R6a和R6b中的仅一者是甲基。
实施例124：如实施例120-123中任一项所述的化合物，其中R6a是(甲氧基)甲基。
实施例125：如实施例120-123中任一项所述的化合物，其中R6b是(甲氧基)甲基。
实施例126：如实施例120-123中任一项所述的化合物，其中R6a是(乙氧基)甲基。
实施例127：如实施例120-123中任一项所述的化合物，其中R6b是(乙氧基)甲基。
实施例128：如实施例120-123中任一项所述的化合物，其中R6a是(2,2,2-三氟乙氧基)甲基。
实施例129：如实施例120-123中任一项所述的化合物，其中R6b是(2,2,2-三氟乙氧基)甲基。
实施例130：如实施例1-129中任一项所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、和-O-。
实施例131：如实施例130所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-CHR3-、和-C(R3)2-。
实施例132：如实施例131所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-CHR3-、和-C(R3)2-。
实施例133：如实施例132所述的化合物，其中Z是-CHR3-。
实施例134：如实施例132所述的化合物，其中Z是-C(R3)2-。
实施例135：如实施例1-132中任一项所述的化合物，其中R3选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、OR5a、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b。
实施例136：如135所述的化合物，其中R3选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、和OR5a。
实施例137：如136所述的化合物，其中R3是氰基。
实施例138：如136所述的化合物，其中R3选自氟、氯、和溴。
实施例139：如138所述的化合物，其中R3选自氟和氯。
实施例140：如139所述的化合物，其中R3是氟。
实施例141：如139所述的化合物，其中R3是氯。
实施例142：如136所述的化合物，其中R3是羟基。
实施例143：如136所述的化合物，其中R3是C1-6烷基。
实施例144：如143所述的化合物，其中R3是甲基。
实施例145：如136所述的化合物，其中R3是C1-6卤代烷基。
实施例146：如145所述的化合物，其中R3是C1-6氟烷基。
实施例147：如146所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
实施例148：如136所述的化合物，其中R3是C1-6羟基烷基。
实施例149：如148所述的化合物，其中R3是羟基甲基。
实施例150：如实施例133所述的化合物，其中R3是OH。
实施例151：如实施例133所述的化合物，其中R3是CH3。
实施例152：如实施例133所述的化合物，其中R3是CF3。
实施例153：如实施例133所述的化合物，其中R3是CH2OH。
实施例154：如实施例134所述的化合物，其中Z是-CF2-。
实施例155：如实施例134所述的化合物，其中Z是-C(CH3)2-。
实施例156：如实施例134所述的化合物，其中：
Z是
且w选自2、3、4、5、和6。
实施例157：如实施例156所述的化合物，其中w选自2、3、4、和5。
实施例158：如实施例157所述的化合物，其中w选自2、3、和4。
实施例159：如实施例158所述的化合物，其中w选自2和3。
实施例160：如实施例159所述的化合物，其中w是2。
实施例161：如实施例156所述的化合物，其中Z是
实施例162：如实施例131所述的化合物，其中Z是-CH2-。
实施例163：如实施例1-162中任一项所述的化合物，其中R1a是H。
实施例164：如实施例1-162中任一项所述的化合物，其中R1a是CH3。
实施例165：如实施例1-164中任一项所述的化合物，其中R1b和R1c中的至少一个是H。
实施例166：如实施例165所述的化合物，其中R1b和R1c中的仅一者是H。
实施例167：如实施例1-166中任一项所述的化合物，其中X1是C且X2是N。
实施例168：如实施例1-166中任一项所述的化合物，其中X1是N且X2是C。
实施例169：如实施例1所述的化合物，所述化合物选自：
本披露提供了以下另外的实施例：
实施例C-1：一种具有结构式I的化合物：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R4选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
R5a和R5b当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
每个R6独立地选自C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C3-6杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
实施例C-2：如实施例C-1所述的化合物，其中A包含5或6个环成员。
实施例C-3：如实施例C-2所述的化合物，其中每个Y是-CH2-。
实施例C-4：如实施例C-3所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-CHOH-、-CH(CH2OH)-、-CF2-、和-O-。
实施例C-5：如实施例C-4所述的化合物，其中R4选自环烷基和杂环烷基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代。
实施例C-6：如实施例C-5所述的化合物，其中R1b和R1c中的至少一个是H。
实施例C-7：如实施例C-6所述的化合物，其中：
R4选自环烷基和杂环烷基，其中的任一者任选地被1、2、3个R6基团取代；并且
每个R6独立地选自C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基。
实施例C-8：如实施例C-7所述的化合物，其中
R4选自环戊基和环己基，其中的任一者任选地被1或2个R6基团取代；并且
每个R6独立地选自C1-4烷基、(C1-4烷氧基)C1-4烷基、和(卤代C1-4烷氧基)C1-4烷基。
实施例C-9：如实施例C-6所述的化合物，其中X1是C且X2是N。
实施例C-10：如实施例C-6所述的化合物，其中X1是N且X2是C。
实施例C-11：如实施例C-1所述的化合物，所述化合物具有结构式II
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成环烷基或杂环烷基环，所述环烷基或杂环烷基环任选地被1、2、或3个R6基团取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
每个R6独立地选自C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C3-6杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
实施例C-12：如实施例C-11所述的化合物，其中A包含5或6个环成员。
实施例C-13：如实施例C-12所述的化合物，其中每个R6独立地选自
C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C3-6杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、和((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基。
实施例C-14：如实施例C-13所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成选自以下的环：氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(oxane)、氮杂环丁烷、吡咯烷、和哌啶，其中的任一者任选地被1或2个R6基团取代。
实施例C-15：如实施例C-14所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成内酰胺环，其任选地被1或2个R6基团取代。
实施例C-16：如实施例C-15所述的化合物，其中
A包含5个成员；
Z选自-CH2-和-CF2-；并且
每个Y是-CH2-。
实施例C-17：如实施例C-15所述的化合物，其中
A包含6个成员；
Z是-O-；并且
每个Y是-CH2-。
实施例C-18：如实施例C-1所述的化合物，所述化合物具有结构式III
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
W选自C(R6b)和N；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C3-6杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基；并且
p选自1和2。
实施例C-19：如实施例C-18所述的化合物，其中A包含5或6个环成员。
实施例C-20：如实施例C-19中所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、HCOR7、NHCONHR7、NHCON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、氰基、卤代、羟基、和氧代。
实施例C-21：如实施例C-20所述的化合物，其中
Z选自-CH2-、-CF2-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、和-O-；并且
每个Y是-CH2-。
实施例C-22：如实施例C-21所述的化合物，其中：
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、HCOR7、NHCONHR7、NHCON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、氰基、卤代、羟基、和氧代；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基、氟C1-6烷基、C3-6环烷基、和C3-6杂环烷基。
实施例C-23：如实施例C-22所述的化合物，其中：
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、OR7、COR7、COOH、和COOR7；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基和氟C1-6烷基。
实施例C-24：如实施例C-23所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、和OR7。
实施例C-25：如实施例C-24所述的化合物，其中
W是C(R6b)；
p是2；并且
R6a和R6b中的至少一个选自C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、和(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基。
实施例C-26：如实施例C-25所述的化合物，其中R6a和R6b中的至少一个选自C1-6烷氧基甲基、C1-6烷氧基乙基、和氟C1-6烷氧基乙基。
实施例C-27：如实施例C-1所述的化合物，所述化合物具有结构式V
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
W选自C(R6b)和N；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
当直接附接至相同原子时，R5a和R5b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C3-6杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
R6a和R6b选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C3-6杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代、或
当直接附接至相同原子时，R6a和R6b形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
实施例C-28：如实施例C-27所述的化合物，其中R6c是H。
实施例C-29：如实施例C-28所述的化合物，其中A包含5或6个环成员。
实施例C-30：如实施例C-29中所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、HCOR7、NHCONHR7、NHCON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、氰基、卤代、羟基、和氧代。
实施例C-31：一种化合物，其选自：
实施例C-32：如权利要求1所述的化合物，所述化合物用作药物。
实施例C-33：如权利要求1所述的化合物，所述化合物用于治疗癌症。
实施例C-34：如权利要求1所述的化合物，所述化合物用于制造用于预防或治疗通过抑制PRMT而改善的疾病或病症的药物。
实施例C-35：一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物连同药学上可接受的载剂。
实施例M-36：一种抑制PRMT的方法，所述方法包括使PRMT与如实施例C-1所述的化合物接触。
实施例M-37：如实施例M-36所述的方法，其中所述PRMT是PRMT1。
实施例M-38：一种调节基因表达的方法，所述方法包括使细胞与有效剂量的如实施例C-1中所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
实施例M-39：一种治疗PRMT介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如实施例C-1所述的化合物施用于对其有需要的患者。
实施例M-40：如实施例M-39所述的方法，其中所述疾病是增殖性疾病。
实施例M-41：如实施例M-40所述的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
实施例M-42：如实施例M-41所述的方法，其中所述癌症选自听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索癌、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒髓细胞白血病、慢性粒髓细胞白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异型增殖改变、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮性癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感型前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、和维尔姆斯瘤。
实施例M-43：如实施例M-41所述的方法，其进一步包括施用癌症治疗的非化学方法。
实施例M-44：如实施例M-43所述的方法，其中所述癌症治疗的非化学方法选自手术、放射疗法、热消融疗法、聚焦超声疗法、和冷冻疗法。
实施例M-45：一种治疗PRMT介导的疾病的方法，所述方法包括施用：
a.治疗有效量的实施例C-1所述的化合物；以及
b.另一种治疗药剂。
实施例M-46：如实施例M-45所述的方法，其中所述其他药剂是细胞毒性剂。
实施例M-47：如实施例M-46所述的方法，其中所述细胞毒性剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂、和癌症代谢抑制剂。
实施例M-48：如实施例M-39所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
实施例M-49：如实施例M-39所述的方法，其中所述疾病是肌萎缩侧索硬化。
实施例M-50：如实施例M-39所述的方法，其中所述疾病是肌营养不良。
实施例M-51：如实施例M-39所述的方法，其中所述疾病是血管疾病。
实施例M-52：如实施例M-39所述的方法，其中所述疾病是代谢障碍。
实施例M-53：如实施例M-52所述的方法，其中所述代谢障碍是糖尿病。
实施例M-54：如实施例M-52所述的方法，其中所述代谢障碍是骨骼肌代谢障碍。
本披露提供了以下另外的实施例：
实施例I-2：如实施例1所述的化合物，其中A包含5或6个环成员。
实施例I-3：如实施例I-2所述的化合物，其中每个Y是-CH2-。
实施例I-4：如实施例I-3所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-CHOH-、-CH(CF3)、-C(CH3)2-、
-N(R5a)-、-N(COR5a)-、-CH(CH2OH)-、-CF2-、和-O-。
实施例I-5：如实施例I-4所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-。
实施例I-6：如实施例I-5所述的化合物，其中R4选自环烷基和杂环烷基，其中的任一者任选地被1、2、或3个R6基团取代。
实施例I-7：如实施例I-6所述的化合物，其中R1b和R1c中的至少一个是H。
实施例I-8：如实施例I-7中所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、COR7、COOR7、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、SO2R7、NHSO2R7、卤代、羟基、和氧代。
实施例I-9：如实施例I-8所述的化合物，其中每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、(芳基)C1-6烷基、和(杂芳基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代。
实施例I-10：如实施例I-9所述的化合物，其中X1是N且X2是C。
实施例II-12：如实施例34所述的化合物，其中A包含5或6个环成员。
实施例II-13：如实施例II-12所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、和((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基。
实施例II-14：如实施例II-13所述的化合物，其中：
Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-；并且
每个Y是-CH2-。
实施例II-15：如实施例II-14所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-。
实施例II-16：如实施例II-15所述的化合物，其中X1是N且X2是C。
实施例II-17：如实施例II-16所述的化合物，其中：
每个R3独立地选自氰基、氟、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、和C1-6羟基烷基，或
任何两个R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基环。
实施例II-18：如实施例II-17所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成选自以下的环：氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(oxane)、氮杂环丁烷、吡咯烷、和哌啶，其中的任一者任选地被1或2个R6基团取代。
实施例II-19：如实施例II-17所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成选自环戊烷和环己烷的环，其中的任一者任选地被1或2个R6基团取代。
实施例II-20：如实施例II-17所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成内酰胺环，其任选地被1或2个R6基团取代。
实施例IIb-22：如实施例60所述的化合物，其中B选自：
实施例III-24：如实施例93中所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、HCOR7、NHCONHR7、NHCON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、氰基、卤代、羟基、和氧代。
实施例III-25：如实施例III-24所述的化合物，其中：
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、OR7、COR7、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、氰基、卤代、羟基、和氧代；以及
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和C3-6杂环烷基。
实施例III-26：如实施例III-25所述的化合物，其中：
Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-；
p是2；并且
每个Y是-CH2-。
实施例III-27：如实施例III-26所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-。
实施例III-28：如实施例III-27所述的化合物，其中：
每个R3独立地选自氰基、氟、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、和C1-6羟基烷基，或
任何两个R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基环。
实施例III-29：如实施例III-28所述的化合物，其中：
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氟C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、OR7、COR7、COOH、和COOR7；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基和氟C1-6烷基。
实施例III-30：如实施例III-29所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、氟C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基、和OR7。
实施例III-31：如实施例III-30所述的化合物，其中R6a和R6b中的至少一个选自C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、和(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基。
实施例III-32：如实施例III-31所述的化合物，其中R6a和R6b中的至少一个选自C1-6烷氧基甲基、C1-6烷氧基乙基、和氟C1-6烷氧基乙基。
实施例IV-34：如实施例100所述的化合物，其中：
每个R2和R3独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-6元环烷基环；并且
R6a和R6b选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、和(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基。
还提供了实施例，其中任何以上实施例可以与这些实施例中的任何一个或多个组合，条件是所述组合不互相排斥。
如本文使用的，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施例与其中一个基团是乙基，另一个基团是氢的实施例互相排斥。类似地，其中一个基团是-CH2-的实施例与其中相同基团是-NH-的实施例互相排斥。
还提供了选自本文披露的实例的化合物。
本发明还涉及抑制至少一种PRMT功能的方法，所述方法包括使PRMT与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、PRMT的活性、由活性PRMT产生的生化输出的变化、PRMT的表达、或PRMT与天然结合配偶体的结合。此类方法可以是疾病治疗模式、生物测定、细胞测定、生物化学测定等。
本文还提供了治疗PRMT介导的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其盐。
在某些实施例中，所述疾病选自血管疾病、代谢疾病、自身免疫性疾病和增殖性疾病。
本文还提供了如本文披露的化合物，用作药物。
本文还提供了本文公开的化合物，其用作治疗PRMT介导的疾病的药物。
还提供了如本文披露的化合物作为药物的用途。
还提供了本文公开的化合物作为治疗PRMT介导的疾病的药物的用途。
还提供了本文公开的化合物，其用于制备用于治疗PRMT介导的疾病的药物。
还提供了本文公开的化合物用于治疗PRMT介导的疾病的用途。
本文还提供了抑制I型PRMT的方法，所述方法包括使PRMT与如本文披露的化合物或其盐接触。
本文还提供了用于在患者中实现效果的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文披露的化合物或其盐施用于患者，其中该效果选自认知增强。
在PRMT同种型，例如PRMT1、PRMT3、CARM1、PRMT6和PRMT8中，本发明的化合物可以是选择性的。例如，本文描述的化合物可以对PRMT1和/或PRMT6相对于其他同种型具有选择性，可以是所有同种型的泛抑制剂，或者仅对一种同种型具有选择性。在某些实施例中，本发明的化合物对PRMT1相对于其他同种型具有选择性。
在某些实施例中，所述PRMT介导的疾病选自血管疾病、代谢疾病、自身免疫性疾病和增殖性疾病。
还提供了调节受试者中PRMT介导的功能的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如本文披露的化合物。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文披露的化合物连同药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，将药物组合物配制用于口服施用。
在某些实施例中，将药物组合物配制用于肠胃外施用。
在某些实施例中，所述药物组合物被配制用于静脉内施用。
在某些实施例中，所述药物组合物被配制用于皮下或肌肉内施用。
在某些实施例中，口服药物组合物选自片剂和胶囊。
缩写与定义
如本文所用，以下术语具有指示的含义。
当披露数值范围以及使用记法“n1……至n2”或“介于n1……与n2之间”时，其中n1和n2是数字，则除非另外指明，否则这种记法旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。该范围可以是在这些端值之间的完整或连续范围，并且包括这些端值。举例来说，范围“2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳，因为碳是以整数单位出现的。举例来说，将范围“1μM至3μM(微摩尔)”(旨在包括1μM、3μM，以及这两者之间的所有数)与许多有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较。
如本文所用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示该值是在误差界限内的变量。当未列举具体误差界限(诸如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应被理解为意指涵盖所列举值的范围，以及考虑到有效数字通过四舍五入到该数字而被包括的范围。
如本文单独或组合所用的术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分的羰基，其中附接到羰基的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或组合使用的，术语“烯基”是指具有一个或多个双键且含有从2个至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基将包含从2个至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置的碳-碳双键体系，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外指明，否则术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中术语烷基如下所定义。合适的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基”是指含有从1个至20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施例中，所述烷基将包含从1个至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包含从1个至8个碳原子。烷基基团可如本文定义任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合所用的术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置处的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-CH2-)。除非另外指明，否则术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
如本文单独或组合所用的术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分的烷基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基化或二烷基化的形成基团，诸如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
如本文单独或组合所用的术语“次烷基”是指这样的烯基基团：其中碳-碳双键的一个碳原子属于所述烯基基团所附接的部分。
本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上所定义，并且其中硫可以是单氧化或双氧化的。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙亚磺酰基等。
本文单独或组合所用的术语“炔基”是指具有一个或多个三键并且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述炔基包含从2个至6个碳原子。在另外的实施例中，所述炔基包含从2个至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置处的碳-碳三键，如亚乙炔基(-C:::C-、-C≡C-)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外指明，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
本文单独或组合所用的术语“酰胺基”和“氨基甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接到母体分子部分的氨基基团，反之亦然。如本文单独或组合所用的术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR’)基团，其中R和R’如本文所定义或如通过所指定的具体列举的“R”基团定义。如本文单独或组合使用的，术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R’如本文所定义或如通过所指定的具体列举的“R”基团定义。如本文单独或组合所用的术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
如本文单独或组合所用的术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中的任一者本身可任选地被取代。此外，R和R'可组合形成杂环烷基，这两个基团中的任一者可任选地被取代。
本文单独或组合所用的术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中此类多环的环系统被融合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或组合所用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团附接到母体分子部分的芳基基团。
如本文单独或组合所用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团附接到母体分子部分的芳基基团。
如本文单独或组合所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分的芳基基团。
如本文单独或组合所用的术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团附接到母体分子部分的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自芳基取代的链烷羧酸的酰基基团，诸如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
如本文单独或组合所用的术语芳氧基是指通过氧基附接到母体分子部分的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“苯并”是指衍生自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或组合所用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可从氮或酸端附接到母体分子部分，并且其可如本文定义任选地被取代。
本文单独或组合所用的术语“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR’基团，其中R和R’是如本文所定义。
如本文单独或组合使用的，术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR’基团，其中R和R’如本文所定义。
本文的术语“羰基”在单独使用时包括甲酰基[-C(O)H]，并且在组合使用时是-C(O)-基团。
如本文所用的术语“羧基(carboxyl或carboxy)”是指-C(O)OH或对应的“羧酸根”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。
如本文单独或组合所用的术语“氰基”是指-CN。
本文单独或组合所用的术语“环烷基”或替代性地“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、二环或三环烷基基团，其中每个环部分含有从3个至12个碳原子环成员，并且可以任选地为如本文所定义的任选地被取代的苯并稠合环系。在某些实施例中，所述环烷基将包含从5个至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用的“二环”和“三环”旨在包括两种稠合环系，如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型。后一种类型的异构体一般以二环[1.1.1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3.2.1]辛烷为例。本文单独或组合所用的“环烷基”涵盖如下定义的“二环烷基”和“螺环烷基”。
本文单独或组合所用的术语“二环烷基”是指特征在于存在两个原子的环状烷基体系，这两个原子被称为“桥头原子”，它们通过三个键途径相互连接。因此，举例来说，“二环烷基”涵盖二环[2.2.1]庚烷(也称为降冰片烷)、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.0]己烷和二环[3.3.0]辛烷。
如本文单独或组合所用的术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。
如本文单独或组合所用的术语“醚”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。
本文单独或组合所用的术语“氟烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分的氟烷基基团。明确地包括的是二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、和(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基。
本文单独或组合所用的术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢被氟代替的具有如上定义的含义的烷基基团。明确地包括的是单氟烷基、二氟烷基和多氟烷基基团。氟烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基。
如本文单独或组合所用的术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合所用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分的卤代烷基基团。
本文单独或组合所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被卤素代替的具有如上定义的含义的烷基。明确地包括单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基这些基团。举个例子，单卤代烷基基团可以在所述基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基基团和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同的卤原子或不同卤代基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置处的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟甲基醚(-CF2-)、氯甲基(-CHCl-)等。
本文单独或组合所用的术语“杂烷基”是指完全饱和的或含有1至3个不饱和度的、由所述数量的碳原子和一至三个选自N、O和S的杂原子组成的稳定直链烃基或支链烃基或其组合，并且其中N和S原子可任选地被氧化并且N杂原子可任选地被季铵化。一个或多个杂原子可放置在杂烷基基团的任意内部位置处。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
如本文单独或组合使用的，术语“杂芳基”是指3元至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环、二环或三环环系，其中这些稠环中的至少一个为芳香族的，所述“杂芳基”含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从1个至4个碳原子作为环原子。在另外的实施例中，所述杂芳基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从5至7个原子。所述术语还包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”每个是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和的、或完全不饱和(但非芳香族)的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含从1个至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包含从1个至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3个至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3个至7个环成员。在还有一些另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从5个至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物，以及碳环稠合环系和苯并稠合环系；此外，这两个术语还包括其中杂环与如本文定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合的体系。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，否则杂环基团可任选地被取代。本文单独或组合所用的术语“杂环烷基”应被理解为涵盖如下定义的“杂二环烷基”。本文单独或组合所用的术语“杂环烷基”应被理解为涵盖如下定义的“内酯”。本文单独或组合所用的术语“杂环烷基”应被理解为涵盖如下定义的“内酰胺”。本文单独或组合所用的术语“杂环烷基”应被理解为涵盖如下定义的“螺杂环烷基”。
本文单独或组合所用的术语“氮杂杂环烷基”是指杂环烷基，其中所述环成员选自碳和氮。举例来说，术语“氮杂杂环烷基”应理解为包括吡咯啉、哌嗪、2-氮杂螺[4.4]壬烷、和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
本文单独或组合所用的术语“氧杂杂环烷基”是指杂环烷基，其中所述环成员选自碳和氧。举例来说，术语“氧杂杂环烷基”应理解为包括四氢呋喃、3,4-二氢-2H-吡喃、四氢吡喃、和6,10-二氧杂螺[4.5]癸烷。
本文单独或组合所用的术语“杂二环烷基”是指特征在于存在两个原子的杂环烷基体系，这两个原子被称为“桥头原子”，它们通过三个键途径相互连接。因此，举例来说，“杂二环烷基”包括3-氮杂二环[3.1.0]己烷、3,7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷、和1-氮杂-4,6-二氧杂二环(3.3.0)辛烷。
如本文单独或组合所用的术语“肼基”是指由单键接合的两个氨基基团，即-N-N-。
如本文单独或组合所用的术语“羟基”是指-OH。
如本文单独或组合所用的术语“羟烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分的羟基基团。
如本文单独或组合所用的术语“亚氨基”是指＝N-。
如本文单独或组合所用的术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N-O-。
短语“在主链中”是指从基团到具有本文披露的式中任一项的化合物的附接点开始的碳原子的最长连续链或相邻链。
术语“异氰酸基”是指-NCO基团。
术语“异硫氰酸基”是指-NCS基团。
术语“内酰胺”是指杂环烷基环，其包含-C(＝O)NH-部分。
术语“内酯”是指杂环烷基环，其包含-C(＝O)O-部分。
短语“原子的线性链”是指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
如本文单独或组合所用的术语“低级”在没有另外明确定义的情况下意指含有1至6个碳原子，并且包括6个碳原子(即C1-C6烷基)。
如本文单独或组合所用的术语“低级芳基”意指苯基或萘基，其中的任一者可如所提供那样任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂芳基”意指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其中在一和四个所述成员之间的环成员可以是选自N、O、和S的杂原子，或2)二环杂芳基，其中每个稠环包含五个或六个环成员，这些稠环在其中包含一至四个选自N、O、和S的杂原子。
如本文单独或组合所用的术语“低级环烷基”意指具有三至六个环成员的单环环烷基(即C3-C6环烷基)。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独或组合所用的术语“低级杂环烷基”意指具有三至六个环成员的单环杂环烷基，其中的一至四个环成员可以是选自N、O和S的杂原子(即，C3-C6杂环烷基)。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如本文单独或组合所用的术语“低级氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢和低级烷基，其中的任一者任选地被取代。
如本文单独或组合所用的术语“巯基”是指RS-基团，其中R如本文定义。
如本文单独或组合所用的术语“硝基”是指-NO2。
如本文单独或组合所用的术语“氧基”或“氧杂”是指-O-。
如本文单独或组合所用的术语“氧代”是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子都被卤素原子替代的烷氧基基团。
本文单独或组合所用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子都被卤素原子替代的烷基基团。
本文单独或组合所用的术语“螺环烷基”是指具有两个环且具有两个环共有的单个原子的烷基基团。螺环烷基体系的实例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.4]壬烷。
本文单独或组合所用的术语“螺杂环烷基”是指具有两个环且具有两个环共有的单个原子的杂烷基基团。螺杂环烷基体系的实例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷和3-氮杂螺[4.4]壬烷。
如本文单独或组合所用的术语“磺酸(sulfonate、sulfonic acid和sulfonic)”是指-SO3H基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。
如本文单独或组合所用的术语“硫烷基(sulfanyl)”是指-S-。
如本文单独或组合所用的术语“亚磺酰基”是指-SO-。
本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RSO2NR’-基团，其中R和R’如本文所定义。
术语“S-磺酰胺基”是指-SO2NRR’基团，其中R和R’是如本文所定义。
本文单独或组合所用的术语“硫杂”和“硫代”是指-S-基团或其中氧被硫替代的醚。硫代基团的氧化衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义中。
如本文单独或组合所用的术语“硫醇”是指-SH基团。
本文的术语“硫代羰基”在单独使用时包括硫代甲酰基-C(S)H，并且在组合使用时是-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨甲酰基”是指ROC(S)NR’-基团，其中R和R’如本文所定义。
术语“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(S)NRR’基团，其中R和R’如本文所定义。
术语“氰硫基”是指-CNS基团。
术语“三卤代甲磺酰胺基”是指X3CSO2NR-基团，其中X是卤素并且R如本文所定义。
术语“三卤代甲磺酰基”是指X3CSO2-基团，其中X是卤素。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO-基团，其中X是卤素。
如本文单独或组合所用的术语“三取代的甲硅烷基”是指硅酮基团，所述基团在其三个自由价处被本文的在取代的氨基定义下所列举的基团取代。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
本文的任何定义都可与任何其他定义组合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分的元素。例如，复合基团烷基酰氨基表示通过酰氨基基团附接到母体分子的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子的烷氧基基团。括号可用于进一步阐明关联性。例如，术语“芳基烷基”和“(芳基)烷基”是等同的，并且两者均指通过烷基基团附接至母体分子的芳基基团。术语“(烷基)芳基”是指通过芳基基团附接至母体分子的烷基基团，并且可以等效地描述为烷基取代的芳基基团。类似地，术语“((烷基)芳基)烷基”是指通过烷基基团附接至母体分子的((烷基)芳基)基团，或等同于通过烷基基团附接至母体分子的烷基取代的芳基基团。
当基团被定义为“无”时，意指所述基团是不存在的。
术语“任选地被取代的”意指前述基团可被取代或不被取代。当被取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可包括但不限于独立地选自以下基团或具体指定的一组基团(单独或组合)的一个或多个取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。在结构上可行的情况下，可将两个取代基接合在一起形成稠合的五元、六元或七元的由零至三个杂原子组成的碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选地被取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以完全取代与单取代之间的一定水平取代的(例如，-CH2CF3)。在列举取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式这两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，明确地意指取代形式。此外，针对具体部分的不同组的任选取代基可按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将如定义那样，通常紧跟着短语“任选地被……取代”。
除非另有定义，否则术语R或术语R’(独自出现并且没有数字指定的情况下)是指选自以下各项的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基，其中的任一者都可以任选地被取代。应当理解，此类R基团和R’基团如本文所定义的任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝(1、2、3、…n))、每个取代基以及每个术语都应被理解为在从组中选择方面独立于所有其他项。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在式或通用结构中出现不止一次，那么在每次出现时其定义应当独立于在所有其他出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可附接到母体分子，或者可在从如所写的任一端的元素的链中占据位置。例如，不对称的基团如-C(O)N(R)-可在碳或氮处附接到母体部分。
不对称中心存在于本文披露的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，具体取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，连同d-异构体和1-异构体，以及它们的混合物。化合物的单独立体异构体可以用含有手性中心的可商购获得的起始材料合成制备，或者通过制备对映异构体产物的混合物，然后分离(如转化成非对映异构体的混合物)，然后是分离或重结晶、层析技术、在手性层析柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购获得的，或者可以通过本领域已知的技术来制备和拆分。此外，本文披露的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、同式、逆式、异侧(E)和同侧(Z)异构体，以及它们的适当混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；本发明提供了所有互变异构的异构体。此外，本文披露的化合物可以以非溶剂化物的形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化物的形式存在。一般来讲，将溶剂化物形式视为等效于非溶剂化物形式。
术语“键”是指当由键接合的原子被认为是较大子结构的一部分时两个原子或两个部分之间的共价连接。除非另外指明，否则键可以是单键、双键或三键。在分子图中的两个原子之间的虚线指示在那个位置处可以存在、也可以不存在另外的键。
如本文所用的，术语“疾病”旨在为一般同义的，并且可以与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)互换使用，因为所有这些都反映了人体或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物的寿命期限或生活质量降低。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗药剂来治疗本披露中所述的治疗性病症或障碍。这种施用包括以基本上同时的方式(如以具有固定比例的活性成分的单个胶囊或者以每种活性成分的多个单独胶囊)共同施用这些治疗药剂。此外，这种施用还包括以顺序方式使用每种类型的治疗药剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
本文使用的“PRMT1抑制剂”是指显示出关于PRMT1活性不多于约100μM和更典型地不多于约50μM的IC50的化合物，如总体上在本文所述的PRMT1酶促测定中测量的。“IC50”是减少酶(如PRMT1)的活性至最大水平的一半的抑制剂浓度。已经发现本文披露的某些化合物显示出针对PRMT1的抑制活性。在某些实施例中，化合物将显示出相对于PRMT1的IC50不多于约10μM；在另外的实施例中，化合物将显示出相对于PRMT1的IC50不多于约2μM；在又另外的实施例中，化合物将显示出相对于PRMT1的IC50不多于约500nM；在又另外的实施例中，化合物将显示出相对于PRMT1的IC50不多于约200nM；在又另外的实施例中，化合物将显示出相对于PRMT1的IC50不多于约50nM，如文中所述的PRMT1测定中测量的。
短语“治疗有效的”旨在限定在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗上可接受的”是指适用于与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的化合物，这些化合物与合理受益/风险比相称，且对于其预定用途是有效的。
如本文所用，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗在本质上也可以是先发的，即其可包括疾病的预防。疾病的预防可涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可意指将疾病的进展预防至疾病的更晚阶段。
术语“患者”与术语“受试者”通常同义，并且包括所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人类、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人类。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物也可作为前药存在，如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(药物水解与前药代谢：化学、生物化学和酶学)(Testa、Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，2003)中所述。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的化合物的结构改良型。此外，在离体环境中，可以通过化学方法或生物化学方法将前药转变成所述化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂一起置于经皮贴片贮库中时，前药可以慢慢转变成化合物。前药通常很有用，因为在一些情况下，它们比化合物或母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服施用而具有生物可利用性，而母体药物却不行。前药还可在药物组合物中具有超过母体药物的改善溶解性。本领域中已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的前药衍生物。前药的实例(但不限于)是作为酯(“前药”)施用但随后被代谢水解为羧酸(活性实体)的化合物。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
本文披露的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括以上以盐形式列出的化合物，所述盐形式包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸两者形成的盐。此类酸加成盐通常将是药学上可接受的。然而，药学上不可接受的盐在所考虑的化合物的制备和纯化中可以是有效用的。也可形成碱加成盐，这类盐也是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更完整讨论，请参阅Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[可药用盐：特性、选择与用途](Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA，瑞士苏黎世(Zurich,Switzerland)，2002年)。
如本文所用的，术语“治疗上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，它们是水溶性的或油溶性的或可分散的，并且是如本文所定义的治疗上可接受的。这些盐可以在最后分离和纯化化合物期间制备，或通过使游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应来单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，可以将本文披露的化合物中的碱性基团用以下各项进行季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物。可以用来形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土金属离子配位而形成。因此，本发明设想了本文所披露化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
碱加成盐可以在最后分离和纯化化合物期间通过将羧基与合适的碱(如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
药物组合物
虽然本发明的化合物可能作为原始化学物质施用，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载剂和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载剂在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载剂和赋形剂可适合地使用并且是本领域已知的。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法进行制造。
配制品包括适合用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的配制品，但最合适的途径可取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可方便地以单位剂型呈现，并且可通过配药学领域公知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载剂缔合的步骤。一般，配制品通过以下过程制备：均匀且密切地使活性成分与液体载剂或细粉碎的固体载剂或与这两者缔合，然后如果需要的话，将产物塑形成所希望的配制品。
口服施用
本披露的化合物可以口服施用，包括吞咽，使化合物进入胃肠道，或包括舌下或口腔含化施用，使化合物从口直接吸收到血流中。
用于口服施用的合适组合物包括固体配制品，例如片剂、丸剂、扁囊剂、以及硬或软的胶囊，其可以含有液体、凝胶、粉末或颗粒、水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
在片剂或胶囊剂型中，本发明药物的量可以是按重量计从约0.05％至约95％的剂型，更典型地按剂型的重量计从约2％至约50％。
此外，片剂或胶囊可以包含崩解剂，其包含按重量计从约0.5％至约35％的剂型，更典型地从约2％至约25％的剂型。崩解剂的实例包括甲基纤维素、钠或钙羧甲基纤维素、交联羧甲基钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
在片剂中使用的合适的粘合剂，包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。在片剂中使用的合适的稀释剂，包括甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇和淀粉。
在片剂或胶囊中使用的合适的表面活性剂和助流剂可以按重量计从约0.1％至约3％的量存在，并且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。
在片剂或胶囊中使用的合适的润滑剂可以按重量计从约0.1％至约5％的量存在，并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等。
片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中对任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分进行压制来制备。模制片剂可以通过在适合的机器中将用液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑而制造。可将染料或颜料添加至到片剂中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
液体配制品可以包括乳液、溶液、糖浆、酏剂和悬浮液，其可在软或硬的胶囊中使用。这种配制品可以包括药学上可接受的载剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素、或油。所述配制品还可以包括一种或多种乳化剂和/或助悬剂。
用于口服施用的组合物可以配制为即刻释放或改进释放，包括延迟或持续释放，任选地具有肠溶包衣。
在另一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂。
可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的插接式胶囊(pushfit capsule)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中对任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分进行压制来制备。模制片剂可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且可被配制为提供缓慢或受控释放其中的活性成分。用于口服施用的所有配制品都应为适合用于这种施用的剂量。推合胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，还可添加稳定剂。糖衣丸核心配有合适的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或着色剂添加到片剂或糖衣丸包衣中，以供鉴别或者表征活性化合物剂量的不同组合。
肠胃外施用
本披露的化合物可以通过注射，例如通过推注或连续输注直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外施用的合适的方式包括静脉内、肌内、皮下动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适的装置包括注射器(包括带针和无针注射器)和输液装置。所述配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。
大多数肠胃外配制品是含有赋形剂(包括盐、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质和碳水化合物的水溶液。
肠胃外配制品也可以脱水的形式(例如通过冻干法)或作为无菌非水溶液来制备。这些配制品可以与合适的媒介物(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可用于制备肠胃外溶液。用于肠胃外施用的组合物可被配制成即刻释放或改进释放，包括延迟或持续释放。还可将化合物配制为贮库制剂。此类长效配制品可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可用合适的聚合物或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或被配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
化合物可被配制为通过注射(例如，通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的配制品可以与添加的防腐剂一起以单位剂型(例如，在安瓿或多剂量容器中)呈递。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。这些配制品可在单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中呈现，并且可以仅需要在使用前添加无菌液体载剂(例如盐水或灭菌无热原水)的粉末形式或冷冻干燥(冻干)条件储存。临时注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的配制品包括：活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使配制品与预期的接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括助悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油(如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓溶液的试剂。
除了先前描述的配制品之外，这些化合物还可被配制为贮库制剂。此类长效配制品可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可用合适的聚合物或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或被配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
局部施用
本披露的化合物可以局部施用(例如施用于皮肤、粘膜、耳朵、鼻子或眼睛)或经皮施用。用于局部施用的配制品可以包括但不限于洗剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏、泡沫剂、植入剂、贴剂等。用于局部施用配制品的药学上可接受的载剂可包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部施用还可以通过(例如)电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行。
典型地，局部施用的活性成分可以包含配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，所述活性成分可以包含多达10％w/w；小于5％w/w；从2％w/w至5％w/w；或包含配制品的从0.1％至1％w/w。
用于局部施用的组合物可以配制为即刻释放或改进释放，包括延迟或持续释放。
可以将本文披露的某些化合物局部施用，即通过非全身性施用。这包括将在此披露的化合物施用于表皮外部或口腔以及将这种化合物滴入耳、眼以及鼻内，这样使得所述化合物不显著地进入血流。相反，全身性施用是指口服施用、静脉内施用、腹膜内施用和肌内施用。
适合用于局部施用的配制品包括适合用于穿过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂(如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂)以及适合用于施用于眼、耳或鼻的滴剂。局部施用的活性成分可以构成配制品的例如从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以构成多达10％w/w。在其他实施例中，它可以构成少于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可以构成从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，它可以构成配制品的从0.1％至1％w/w。
经直肠、经颊、和经舌下施用
用于本披露化合物的直肠施用的栓剂可通过将活性药剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，这些赋形剂例如是可可脂，合成的单-、二-、或三甘油酯，脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，并因此熔化于直肠和释放药物。
对于口腔或舌下施用，这些组合物可以常规方式采用片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。此类组合物可包含调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。
这些化合物还可被配制为直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如其含有常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯)。
吸入施用
用于通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的装置来递送。加压包可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于递送一个计量的量的阀门来确定。替代性地，用于通过吸入或吹入施用，根据本披露的化合物可采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物和适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，可借助于吸入器或吹入器从中施用粉末。
也可使用其他制药领域所公知的载剂材料和施用方式。本发明的药物组合物可以通过任何药学上熟知的技术来制备，例如有效配制和施用程序。优选的单位剂量配制品是含有如下文列举的有效剂量的活性成分或其适当的级分的那些。
应当理解，除了以上具体提及的成分之外，考虑到所讨论的配制品的类型，上述配制品还可包括本领域中常规的其他药剂，例如适合用于经口施用的配制品还可包括调味剂。
化合物可以按每天0.1至500mg/kg的剂量口服或经由注射施用。对成人而言，剂量范围通常从5mg至2g/天。片剂或其他以分离的单位提供的表现形式可以适合地包含一种数量的一种或多种化合物，该数量在这种剂量下或以相等剂量的多倍有效，例如，包含5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的施用方式而变化。
可以按多种方式施用化合物，例如口服、局部或通过注射。向患者施用的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合、所治疗的确切障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。此外，施用途径可以取决于病症及其严重程度而变化。关于有效配制和施用程序的上述考虑在本领域中是众所周知的，并且在标准教科书中有描述。
优选的单位剂量配制品是含有如下文列举的有效剂量的活性成分或其适当的级分的那些。
应当理解，除了以上具体提及的成分之外，考虑到所讨论的配制品的类型，上述配制品还可包括本领域中常规的其他药剂，例如适合用于经口施用的配制品还可包括调味剂。
化合物可以按每天0.1至500mg/kg的剂量口服或经由注射施用。对成人而言，剂量范围通常从5mg至2g/天。片剂或其他以分离的单位提供的表现形式可以适合地包含一种数量的一种或多种化合物，该数量在这种剂量下或以相等剂量的多倍有效，例如，包含5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的施用方式而变化。
可以按多种方式施用化合物，例如口服、局部或通过注射。向患者施用的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合、所治疗的确切障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。另外，施用途径可取决于病症及其严重程度而变化。
组合物与组合疗法
在某些情况下，可以适当地与另一种治疗药剂组合施用本文所述化合物中的至少一种(或其药学上可接受的盐、酯或前药)。仅通过举例的方式，如果患者在接受本文的化合物中的一种时经历的副作用之一是高血压，则可能合适的是与初始治疗药剂组合施用抗高血压剂。或者，仅通过举例的方式，本文所述的化合物中的一种的治疗有效性可通过施用佐剂(即，佐剂单独可能只有极小治疗益处，但与另一种治疗药剂组合时，带给患者的总体治疗益处得以增强)来增强。或者，仅通过举例的方式，患者经历的益处可通过与也具有治疗益处的另一种治疗药剂(其也包括治疗方案)一起施用本文所述的化合物中的一种来增加。仅通过举例的方式，在涉及施用本文所述的化合物中的一种的糖尿病治疗中，增加的治疗益处也可通过向患者提供糖尿病的另一种治疗药剂来获得。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者经历的整体益处可以是这种治疗药剂的简单加和，或者患者可经历协同益处。
可能的组合疗法的具体非限制性实例包括本发明的某些化合物与抗癌(化学治疗)药物的使用。抗癌药物的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢药、抗有丝分裂剂、检查点抑制剂、植物生物碱和萜类化合物、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、芳香酶抑制剂、血管生成抑制剂、抗类固醇类和抗雄激素类、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。
针对在癌症和肿瘤疾病中的使用，PRMT抑制剂可以最优地与以下抗癌剂的非限制性实例中的一种或多种一起使用：
(1)烷化剂，包括但不限于：卡莫司汀、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、顺铂(PLATIN)、卡铂(PARAPLATIN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链脲菌素(ZANOSAR)、白消安(MYLERAN)、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀(CCNU)、美法仑(ALKERAN)、丙卡巴肼(MATULAN)、替莫唑胺(TEMODAR)、噻替派、和环磷酰胺(ENDOXAN)；
(2)抗代谢药，包括但不限于：克拉屈滨(LEUSTATIN)、巯嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(NIPENT)、阿糖胞苷(cytarabine，ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟脲嘧啶(5-FU，CARAC)、卡培他滨(XELODA)、亚叶酸(FUSILEV)、甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、雷替曲塞；
(3)抗有丝分裂剂，其通常是植物生物碱和萜类化合物、或其衍生物，包括但不限于：紫杉烷例如多西他赛(TAXITERE)和紫杉醇(ABRAXANE，TAXOL)；长春花生物碱例如长春新碱(ONCOVIN)、长春花碱、长春地辛、和长春瑞滨(NAVELBINE)；
(4)检查点抑制剂，例如抗PD-1或PD-L1抗体派姆单抗(KEYTRUDA)、纳武单抗(OPDIVO)、MEDI4736、和MPDL3280A；抗CTLA-4抗体艾匹利木单抗(YERVOY)；以及靶向LAG3(淋巴细胞活化基因3蛋白)、KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、4-1BB(肿瘤坏死因子受体超家族成员9)、TIM3(含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3)和OX40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4)的那些；
(5)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于：喜树碱(CTP)、伊立替康(CAMPTOSAR)、拓扑替康(HYCAMTIN)、替尼泊苷(VUMON)、和依托泊苷(EPOSIN)；
(6)细胞毒性抗生素，包括但不限于：放线菌素D(dactinomycin，COSMEGEN)、博莱霉素(BLENOXANE)、阿霉素(ADRIAMYCIN)、柔红霉素(CERUBIDINE)、表柔比星(ELLENCE)、氟达拉滨(FLUDARA)、伊达比星、丝裂霉素(MITOSOL)、米托蒽醌(NOVANTRONE)、普卡霉素；
(7)芳香酶抑制剂，包括但不限于：氨鲁米特、阿那曲唑(ARIMIDEX)、来曲唑(FEMARA)、伏氯唑(RIVIZOR)、依西美坦(AROMASIN)；
(8)血管生成抑制剂，包括但不限于染料木黄酮、舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN)；
(9)抗类固醇类和抗雄激素类例如氨鲁米特(CYTADREN)、比卡鲁胺(CASODEX)、环丙孕酮、氟他胺(EULEXIN)、尼鲁米特(NILANDRON)；
(10)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于伊马替尼(GLEEVEC)、埃罗替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(lapatininb)(TYKERB)、索拉非尼(NEXAVAR)、和阿西替尼(INLYTA)；
(11)mTOR抑制剂，例如依维莫司(everolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)(TORISEL)、和西罗莫司(sirolimus)；
(12)单克隆抗体例如曲妥珠单抗(HERCEPTIN)和利妥昔单抗(RITUXAN)；
(13)其他药剂，例如安吖啶；卡介苗(B-C-G)；布舍瑞林(ETILAMIDE)；氯喹(ARALEN)；氯膦酸盐、帕米膦酸二钠和其他的二膦酸盐；秋水仙碱；脱甲绿胶酶素；二氯乙酸盐；雌莫司汀；非格司亭(NEUPOGEN)；氟氢可地松(FLORINEF)；戈舍瑞林(ZOLADEX)；干扰素；亚叶酸；亮丙瑞林(LUPRON)；左旋咪唑；氯尼达明；美司钠；二甲双胍；米托坦(o,p'-DDD，LYSODREN)；诺考达唑；奥曲肽(SANDOSTATIN)；哌立福辛；卟菲尔钠(尤其是与光线疗法和放射疗法结合)；苏拉明；三苯氧胺；二茂基二氯化钛；维甲酸；合成类固醇例如氟甲睾酮(HALOTESTIN)；雌激素类例如雌二醇、己烯雌(DES)、和双烯雌酚；孕酮例如醋酸甲羟孕酮(MPA)和甲地孕酮；和睾酮。
在任何情况下，多种治疗药剂(其中至少一种是本文披露的化合物)可以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则多种治疗药剂可以单种统一形式或以多种形式(仅通过举例的方式，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)提供。治疗药剂中的一种可以多个剂量施用，或两种可作为多个剂量施用。如果不是同时施用，则多个剂量之间的时间可以是范围从几分钟到四周的任何持续时间。
因此，在另一个方面，某些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人类或动物受试者的PRMT介导的障碍的方法，这些方法包括向所述受试者给予与本领域中已知的用于治疗所述障碍的至少一种另外的药剂组合的、有效于减轻或预防受试者中所述障碍的量的本文披露的化合物。在相关的方面，某些实施例提供了治疗组合物，这些治疗组合物包含至少一种在此披露的化合物与一种或多种用于治疗PRMT介导的障碍的另外的药剂的组合。
通过本文披露的化合物、组合物和方法治疗的特定疾病包括增殖性疾病、神经疾病、肌萎缩侧索硬化、肌肉营养不良、自身免疫性障碍、血管障碍和代谢障碍。
除了可用于人类治疗外，本文披露的某些化合物和配制品同样可用于兽医治疗宠物、外来的动物(exotic animal)及家畜，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
化合物合成
本披露的化合物可以使用在下面详述的通用合成方案和实验程序中阐明的方法来制备。通用合成方案和实验程序是为了说明的目的而呈现，而不旨在是限制性的。用于制备本披露化合物的起始材料是可商购的或可以使用本领域已知的常规方法制备。
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Ac2O＝乙酸酐；AcCl＝乙酰氯；AcOH＝乙酸；AIBN＝偶氮二异丁腈；aq.＝水溶液；BPD＝4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷；Bu3SnH＝三丁基氢化锡；CD3OD＝氘代甲醇；CDCl3＝氘代氯仿；CDI＝1,1′-羰基二咪唑；DAST＝三氟化二乙基氨基硫；DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE＝1,2-二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；DIEA＝DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMP＝戴斯-马丁过碘烷DMSO-d6＝氘代二甲亚砜；DMSO＝二甲亚砜；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；EDC.HCl＝EDCI.HCl＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；Et2O＝乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵；HMDS＝六甲基二硅氮烷；HOBT＝1-羟基苯并三唑；IBX＝2-碘酰基苯甲酸；i-PrOH＝异丙醇；LAH＝氢化铝锂；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MP-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；MsCl＝甲磺酰氯；MTBE＝甲基叔丁基醚；MW＝微波辐射；n-BuLi＝正丁基锂；NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；NaOMe＝甲醇钠；NaOtBu＝叔丁醇钠；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(Ph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PG＝保护基团；制备型-HPLC＝制备型高效液相色谱；PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；Pyr＝吡啶；RT＝室温；RuPhos＝2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯；sat.＝饱和的；ss＝饱和溶液；t-BuOH＝叔丁醇；T3P＝丙基膦酸酐；TBS＝TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；TBSCl＝TBDMSCl＝叔丁基二甲基氯硅烷；TEA＝Et3N＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；THF＝四氢呋喃；Tol＝甲苯；TsCl＝甲苯磺酰氯；XPhos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
用于制备化合物的一般合成方法
以下方案可以用来实践本发明。
方案I
可以如方案I所示制备具有通式108的官能化氨基侧链的双环吡唑化合物。环状氨基酸(例如官能化的脯氨酸或2-羧基哌嗪或3-羧基吗啉)的硝化可在水性酸中的亚硝酸钠的存在下进行，以给出相应的亚硝基中间体。在适当的溶剂中用脱水剂(诸如TFAA)处理亚硝基中间体，提供具有通式101的两性离子中间体。在升高的温度下，中间体101与合适的丙炔酸酯(例如丙炔酸乙酯)的偶极环加成反应可以产生相应的官能化的二环吡唑酯102。在适当的有机溶剂中用溴化试剂(例如元素溴)将所述二环吡唑中间体溴化，给出具有通式103的溴代酯。相应的二环吡唑甲醛104可通过还原为羟甲基衍生物(例如用氢化铝锂)并随后在适当的有机溶剂中与氧化剂(例如戴斯-马丁过碘烷)反应而从103获得。可以通过用适当保护的乙二胺衍生物(例如PG可以是Boc或Cbz)进行还原胺化，将氨基侧链安装在二环吡唑醛上。在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，可使目的氨基侧链与二环吡唑的醛反应，以给出具有通式105的中间体。在合适的催化剂(例如PdCl2(dppf))和合适的碱(例如K2CO3)与合适的有机溶剂(例如二噁烷)存在下在升高的温度下，通过使105与硼酸酯或酸106反应，可以利用钯介导的偶联来安装高度官能化的环烯烃，得到具有一般结构107的二取代的二环吡唑。然后可以通过在氢气气氛下用合适的金属催化剂(例如钯碳)将烯烃还原，然后除去氨基侧链保护基团，从107衍生出官能化的二环吡唑108。
方案II
方案II中描述了获得结构207的二环吡唑的另一种方法。在合适的催化剂(例如PdCl2(dppf))和合适的碱(例如K2CO3)与合适的有机溶剂(例如二噁烷)存在下在升高的温度下，通过与环状烯烃硼酸酯或酸202反应，可以使用钯介导的偶联将201转化为高度官能化的203。在金属催化剂的存在下，在H2气氛下双键的还原可给出具有一般结构204的酯。可以采用官能团操作以获得醛205，随后进行还原胺化以在206中安装官能化的乙二胺侧链并最终除去保护基团，从而完成化合物207的合成。
方案III
方案III中提供了制备本发明所述化合物的另一种方法。一般结构304的二环咪唑衍生物可以经由在合适的溶剂中将取代的环胺(例如官能化的吡咯烷或哌啶)共轭加成至合适的丙炔酸酯(例如丙炔酸乙酯)来合成，以获得具有一般结构301的中间体烯胺。在胺碱(例如TEA)存在下，在合适的有机溶剂中，在升高的温度下，使这些烯胺与重氮盐(例如4-硝基苯重氮四氟硼酸盐)反应，可以给出所需的二环中间体302。在有机溶剂中用溴化试剂(例如元素溴)将二环中间体302溴化，得到中间体303。然后可以根据方案I或方案II中描述的合成路线进行进一步的操作以产生结构304的完全官能化的化合物。
方案IV
一般结构403的硼酸或酯可以商购获得，或者可以从相应的烯基溴化物开始，使用强碱如BuLi，并使所得的高反应性锂物质与硼酸三甲酯反应，以直接的方式制备。可替代地，可以如方案IV中所述，通过相应的酮401来制备硼酸或酯I-e。酮401可以转化为烯醇三氟甲磺酸酯402，并经由钯介导的与合适的硼衍生物的偶联反应进一步官能化为硼酸酯403。
方案V
本文披露的某些化合物以非对映异构体存在。在方案V中所示的反应性中可以看出某些化合物的立构中心的起源，方案V与方案I(R503＝CH2N(R104)CH2CH2N(Boc)(R105))或方案II(R503＝CO2Et)的氢化步骤相对应。二取代的环己烯501的氢化在任一面上进行，给出环己烷502a和502b。由于502a/b对的非对映异构体性质，在氢化反应过程中形成的非对映异构体比例可能不同于1:1。可以在氢化步骤之后立即分离两种非对映异构体，或者可以在化合物的最终纯化中分离两种非对映异构体。可替代地，可以将合成期间形成的非对映异构体的混合物继续进行。
本披露设想使用选择性氢化方法以在某种非对映异构体中富集还原产物混合物。有许多方法可用于非对映选择性还原，包括使用改性的过渡金属催化剂和对映体纯的配体(针对金属催化剂)。
在某些实施例中，式(II)或(III)的化合物具有取代的环己烯部分，其与方案V中针对502a/b描述的结构有关。本披露考虑了非对映异构体混合物以及已经分离成单独的非对映异构体的化合物。将实例1、3、6、7、8和9分离成单独的非对映异构体。下表2中披露的实例62至77被分离成单独的非对映异构体。
在某些实施例中，以约1:1的非对映异构体比例提供化合物。在某些实施例中，以一种非对映异构体的20％或更多的非对映异构体过量提供化合物。在某些实施例中，以一种非对映异构体的50％或更多的非对映异构体过量提供化合物。在某些实施例中，以一种非对映异构体的80％或更多的非对映异构体过量提供化合物。在某些实施例中，以一种非对映异构体的90％或更多的非对映异构体过量提供化合物。在某些实施例中，以一种非对映异构体的95％或更多的非对映异构体过量提供化合物。在某些实施例中，以一种非对映异构体的99％或更多的非对映异构体过量提供化合物。在某些实施例中，化合物以基本上非对映异构纯的形式提供。
使用以下中间体以合成本文披露的实例化合物。
中间体A
叔丁基[2-([(3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基][甲基]氨基)乙基][甲基]氨基甲酸酯
1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸在0℃下，向吡咯烷-2-甲酸(30.0g，260.6mmol，1.0当量)在H2O(250mL)中的溶液中添加NaNO2(26.97g，390.9mmol，21.2mL，1.5当量)，随后添加水性HCl(12M，26.06mL，1.20当量)，并且允许混合物缓慢加热至15℃并进一步搅拌12hr。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，将水层分离。将有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(25g)。该产物不经进一步纯化用于下一步骤。
5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c]噁二唑-7-鎓-3-羟基盐在0℃下，向来自先前步骤的产物(25.0g，173.4mmol，1.0当量)在甲苯(300mL)的溶液中逐滴添加TFAA(54.65g，260.2mmol，36.2mL，1.5当量)。将所得的混合物在15℃下搅拌1hr并且然后在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化以得到呈粘性油状物的标题化合物(20.5g，162.6mmol，93.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.39-4.43(m,2H),2.81-2.91(m,2H),2.75-2.79(m,2H)。
乙基5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯将来自先前步骤的产物(20.5g，162.6mmol，1.0当量)和乙基丙-2-炔酸酯(19.14g，195.1mmol，19.14mL，1.2当量)在二甲苯(200mL)中的混合物加热至120℃并搅拌36hr。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(17.0g，94.3mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.52(s,1H),4.34-4.40(m,2H),4.18-4.20(m,2H),2.89-2.93(m,2H),2.59-2.63(m,2H),1.36-1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
乙基3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯在0℃下，向来自先前步骤的产物(15g，83.2mmol，1.0当量)在CH2Cl2(200mL)中的溶液添加Br2(8.58mL，26.61g，166.48mmol，2.0当量)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。将所得的混合物在0℃下搅拌2hr并且然后通过缓慢添加NaHCO3/Na2S2O3(200mL，1:1v:v)淬灭。分离各层，将水层用CH2Cl2(100mL x 4)萃取，并将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物悬浮于PE/EtOAc(220mL，10:1v:v)中并搅拌2hr。将固体通过过滤除去，并收集滤饼并干燥以得到呈浅棕色固体的标题化合物(14.0g，54.0mmol，64.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.39-4.44(q,J＝7.2Hz,2H),4.23-4.27(m,2H),2.90-2.94(m,2H),2.62-2.69(m,2H),1.40-1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
(3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇在15℃下向来自先前步骤的产物(4.0g，15.4mmol，1.0当量)在THF(40mL)中的溶液分批添加LiBH4(673mg，30.9mmol，2.0当量)。将所得的混合物加热至60℃并搅拌6hr。然后允许反应冷却至RT并通过饱和水性NH4Cl溶液(60mL)淬灭。分离各层，将水层用EtOAc(20mL x 4)萃取，并将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(3.20g，14.7mmol，95.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.63-4.64(m,2H),4.14-4.17(m,2H),2.84-2.88(m,2H),2.59-2.65(m,2H),2.09(s,1H)。
3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲醛在20℃下，向来自先前步骤的产物(1.60g，7.37mmol，1.0当量)在DMSO(20mL)的溶液分批添加IBX(4.13g，14.74mmol，2.0当量)。将混合物在20℃下搅拌1hr，然后倒入H2O(100mL)并过滤。将滤液用EtOAc(30mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(1.60g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C7H7BrN2O要求：215,实测：215,217[M+H]+。
叔丁基-N-[2-[(3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯将来自先前步骤的产物(1.60g，7.44mmol，1.0当量)和叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(1.54g，8.18mmol，1.1当量)在MeOH(20.00mL)中的混合物在15℃下搅拌1h。然后将NaBH3CN(935mg，14.9mmol，2.09当量)和AcOH(446.8mg，7.4mmol，425μL，1.0当量)添加至溶液中并将所得的混合物在15℃搅拌15hr。将饱和水性NaHCO3溶液(80mL)缓慢添加至反应混合物，并将所得的悬浮液在减压下浓缩以除去MeOH。并将残余水溶液用EtOAc(20mL x 5)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(1.6g，3.76mmol，50.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.12-4.16(m,2H),3.53(s,2H),3.34(s,2H),2.87(s,3H),2.82-2.85(m,2H),2.55-2.62(m,4H),2.32(s,3H),1.44(s,9H)。MS(ES+)C16H27BrN4O2要求：387,实测：387,389[M+H]+。
中间体B
叔丁基(2-(((3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯
1-(叔丁基)2-甲基(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯在0℃下，向1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(10g，41.1mmol，1.0当量)在CH2Cl2(80mL)中的溶液逐滴添加DAST(12.2g，75.7mmol，10.0mL，1.84当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。将所得的混合物允许缓慢升温至RT，搅拌进一步16hr并通过逐滴添加饱和水性NaHCO3(50mL)和H2O(50mL)淬灭。分离各层，并将水相用CH2Cl2(50mL x 3)萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈粘性油状物的标题化合物(11g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.55-4.43(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.77(s,3H),2.71-2.65(m,1H),2.52-2.44(m,1H),1.47(s,9H)。
(2S)-1-叔丁氧基羰基-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸向来自先前步骤的产物(11g，41.47mmol，1.0当量)在THF(80mL)和MeOH(80mL)的混合物中的溶液中逐滴添加水性NaOH(2M，41.47mL，2.0当量)。将所得的混合物在25℃下搅拌2hr然后在减压下浓缩并在H2O(40mL)和EtOAc(30mL)之间分配。分离各层；并将水相通过添加2M水性HCl调至pH 6，然后用EtOAc(50mL x 5)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈粘性油状物的标题化合物(9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.15(br,1H),4.55-4.53(m,1H),3.86-3.73(m,2H),2.72-2.65(m,2H),1.48(s,9H)。
(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸在0℃下，向来自先前步骤的产物(9g，35.8mmol，1.0当量)在EtOAc(50mL)中的溶液中逐滴添加在EtOAc中的HCl(4M，50mL，5.58当量)。将所得的悬浮液在25℃下搅拌1h，然后过滤，并将滤饼用EtOAc(30mL)洗涤并干燥以给出呈固体的标题化合物(4.8g，25.6mmol，71.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.11(m,1H),4.69-4.64(m,1H),3.77-3.66(m,2H),2.71-2.65(m,2H)。
4,4-二氟-1-亚硝基-吡咯烷-2-甲酸在0℃下，向来自先前步骤的产物(4.8g，25.59mmol，1.0当量)在H2O(50mL)中的溶液添加NaNO2(2.65g，38.39mmol，1.5当量)随后添加水性HCl(12M，2.56mL，1.2当量)。允许所得的溶液缓慢达到RT并进一步搅拌1h。将混合物用EtOAc(30mL x 5)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈固体的标题化合物(4.5g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
5,5-二氟-4,6-二氢吡咯并[1,2-c]噁二唑-7-鎓-3-羟基盐在0℃下，向来自先前步骤的产物(4.8g，26.6mmol，1.0当量)在甲苯(50mL)中的溶液中逐滴添加TFAA(8.4g，40.0mmol，5.56mL，1.5当量)并将所得的混合物在25℃下搅拌1h。将挥发物在减压下除去并将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝20:1至5:1)纯化以给出呈浅黄色固体的标题化合物(3.7g，22.8mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.80(t,J＝12Hz,2H),3.49(t,J＝12Hz,2H)。
乙基5,5-二氟-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯来自先前步骤的产物(3.7g，22.8mmol，1.0当量)和乙基丙-2-炔酸酯(4.48g，45.6mmol，4.48mL，2.0当量)在二甲苯(50mL)中的混合物在120℃下搅拌16hr。将反应混合物冷却至RT，将挥发物在减压下除去并将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝100:1至30:1)纯化以给出呈淡黄色固体的标题化合物(2g，9.2mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.67(s,1H),4.58(t,J＝12Hz,2H),4.43-4.38(m,2H),3.50(t,J＝12Hz,2H),1.42-1.39(m,3H)。
乙基3-溴-5,5-二氟-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯在0℃下，向来自先前步骤的产物(2.0g，9.25mmol，1.0当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中逐滴添加Br2(2.96g，18.50mmol，954μL，2.0当量)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。将所得的混合物在25℃下搅拌2hr，然后通过缓慢添加饱和水性NaHCO3/Na2S2O3(80mL，1:1v:v)淬灭，并通过硅藻土垫过滤。分离各层，并将水相用CH2Cl2(20mL x 4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色固体的标题化合物(2.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.62(t,J＝12Hz,2H),4.42(q,J＝7.6Hz,2H),3.49(t,J＝12Hz,2H),1.42(t,J＝7.6Hz,3H)。
(3-溴-5,5-二氟-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇向来自先前步骤的产物(1.3g，4.41mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液中添加LiBH4(240mg，11.0mmol，2.5当量)。将所得的混合物加热至45℃并搅拌4hr。然后将反应混合物冷却至RT，并通过缓慢添加饱和水性NH4Cl(30mL)淬灭。将所得的悬浮液用EtOAc(20mL x3)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色固体的标题化合物(1.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.7(s,2H),4.56-4.50(m,2H),3.47-3.40(m,2H),2.05(s,1H)。
3-溴-5,5-二氟-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲醛向来自先前步骤的产物(1.1g，4.35mmol，1.0当量)在DMSO(20mL)中的溶液中分批添加IBX(2.43g，8.69mmol，2.0当量)。将所得的混合物在25℃下搅拌12hr。添加H2O(40mL)和EtOAc(40mL)并将混合物通过CELITE(R)垫过滤，用EtOAc(30mL)洗涤。分离各层，并将水相用EtOAc(20mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水(30mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色固体的标题化合物(1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.94(s,1H),4.65(t,J＝12Hz,2H),3.51(t,J＝12Hz,2H)。
叔丁基[2-([(3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基][甲基]氨基)乙基][甲基]氨基甲酸酯在RT下，向来自先前步骤的产物(600mg，2.39mmol，1.0当量)和叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(495mg，2.63mmol，1.1当量)在DCE(20mL)中的溶液中添加AcOH(71.8mg，1.20mmol，68μL，0.5当量)和NaBH(OAc)3(1.01g，4.78mmol，2.0当量)。将所得的混合物在RT下搅拌1h并通过小心添加饱和水性NaHCO3(40mL)淬灭。将悬浮液用CH2Cl2(20mL x 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下过滤浓缩并将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝20:1至3:1)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(500mg，1.18mmol，49％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(t,J＝12.8Hz,2H),3.56(s,2H),3.45-3.35(m,4H),2.87(s,3H),2.60(s,2H),2.32(s,3H),1.45(s,9H)。MS(ES+)C16H25BrF2N4O2,要求：423,实测：423和425[M+H]。
中间体C
乙基-3-溴-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯
4-亚硝基吗啉-3-甲酸向吗啉-3-甲酸(5.0g，29.8mmol，1.0当量)在H2O(30mL)中的溶液中添加NaNO2(3.09g，44.7mmol，2.4mL，1.50当量)。将混合物冷却至0℃-5℃并缓慢添加水性HCl(12M，4.97mL，2.00当量)。添加后，允许混合物到达25℃并进一步搅拌12hr，然后用EtOAc(40mL x 5)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(4.8g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-羟基盐在0℃下，向来自先前步骤的产物(4.8g，29.98mmol，1.0当量)在甲苯(45mL)中的溶液中添加TFAA(9.44g，44.96mmol，6.25mL，1.5当量)。然后在15℃下将混合物搅拌12hr并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝10/1至0:1)纯化以得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.6g，25.33mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62(s,2H),4.36(t,J＝5.2Hz,2H),4.09(t,J＝5.2Hz,2H)。
乙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯向6,7-二氢-4H-噁二唑[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-羟基盐(3.6g，25.3mmol，1.0当量)在二甲苯(45mL)中的溶液中添加丙炔酸乙酯(3.23g，32.9mmol，3.23mL，1.3当量)。将混合物在120℃下搅拌5hr并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝10/1至0:1)纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(3.4g，17.3mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.56(s,1H),4.84(s,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),4.12(t,J＝5.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,2H)。
乙基-3-溴-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯在0℃下向来自先前步骤的产物(3.4g，17.3mmol，1.0当量)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加Br2(5.54g，34.7mmol，1.79mL，2.0当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将反应混合物在15℃下搅拌1hr并通过添加饱和水性NaHCO3(15mL)和饱和水性Na2S2O3(15mL)淬灭。然后将混合物用CH2Cl2(20mLx 2)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用PE:EtOAc(15:1,30mL)研磨以得到呈白色固体的标题化合物(4.1g，14.9mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75(s,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,2H)。
中间体C-1
乙基3-溴螺-[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,1'-环丙烷]-2-甲酸酯。使用5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸作为起始材料，使用已经描述用于中间体C的相同的程序获得呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.15(s,2H),2.89(s,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(s,4H)。MS(ES+)C11H13BrN2O2要求284,286,实测285,287[M+H]+。
中间体C-2
乙基3-溴-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯。使用4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸作为起始材料，使用已经描述用于中间体C的相同的程序获得呈淡黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,2H),2.71(s,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(s,6H)。MS(ES+)C11H15BrN2O2要求286,288,实测287,289[M+H]+。
中间体C-3
乙基-3-溴-5,5-二氟-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸酯。使用1-(叔丁基)2-甲基4-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯作为起始材料代替1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯，使用已经描述用于乙基5,5-二氟-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体B，步骤7)的相同的程序获得呈淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.44-4.31(m,4H),3.20(t,J＝13.7Hz,2H),2.58-2.49(m,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ES+)C10H11BrF2N2O2要求308,310,实测309,311[M+H]+。
中间体C-4
乙基3-溴-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸酯。使用4-(三氟甲基)哌啶-2-甲酸作为起始材料，使用已经描述用于中间体C的相同的程序获得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52-4.48(m,1H),4.46-4.41(m,2H),4.19-4.11(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.44-1.40(m,3H)。MS(ES+)C11H15BrN2O2 C11H12BrF3N2O2要求340,342,实测341,343[M+H]+。
中间体D
乙基3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酸酯
(E)-乙基-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸酯在10℃下向吡咯烷(5.87ml，70.3mmol)在THF(280ml)中的溶液添加丙炔酸乙酯(7.12ml，70.3mmol)并将所得的混合物在25℃下搅拌1h。将挥发物在减压下除去以给出呈黄色固体的标题化合物(11.85g，70.0mmol，100％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝12.8Hz,1H),4.48(d,J＝12.8Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.51-2.94(m,4H),1.96-1.90(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
乙基6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酸酯向来自先前步骤的产物(5.94g，35.1mmol)在乙腈(700mL)中的溶液中添加四氟硼酸4-硝基苯重氮盐(8.32g，35.1mmol)并将所得的混合物在25℃下搅拌1h。然后添加TEA(9.79ml,70.2mmol)并将反应混合物加热至回流2h。允许反应混合物冷却至RT并将挥发物在减压下除去。将残余物通过SiO2胶色谱法(在CH2Cl2中的0％-10％MeOH)纯化以给出呈粘性油状物的标题化合物(3.6g，19.98mmol，56.9％产率)。MS(ES+)C9H12N2O2要求：180,实测：203[M+Na]+。
乙基3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酸酯在0℃下，向来自先前步骤的产物(1.0g，5.55mmol)在CH2Cl2(11mL)中的溶液中添加Br2(0.286ml，5.55mmol)在CH2Cl2(11.1ml)中的溶液。将所得的混合物在0℃下搅拌1h，通过添加饱和水性Na2S2O3(100mL)淬灭，并允许搅拌1h同时达到RT。分离各层，将水相用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取，并将合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(在CH2Cl2中的0％-10％MeOH)纯化以给出呈浅棕色固体的标题化合物(436mg，1.68mmol，30％产率)。MS(ES+)C9H11BrN2O2要求：259,实测：259,260[M+H]+。
中间体E
2-[4-(乙氧基甲基)-4-乙基-环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
乙基8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯在-78℃下，在N2气氛下，向乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(21g，98.0mmol，1.0当量)在THF(250mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M在THF中，58.8mL，1.2当量)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，在-78℃下缓慢添加EtBr(19.22g，176.4mmol，1.8当量)，并在-78℃下继续搅拌16小时。将反应通过逐滴添加饱和水性NH4Cl(30mL)淬灭并允许升温至室温，然后用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝100:0至30:1)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(11.5g，47.46mmol，48％产率)。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(m,4H),2.16(m,2H),1.60(m,6H),1.47(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)。
(8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇在0℃下，向LiAlH4(2.07g，54.48mmol，1.2当量)在THF(100mL)中的悬浮液中逐滴添加来自先前步骤的产物(11g，45.40mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的溶液。将混合物在0℃-15℃下搅拌16hr，冷却至0℃并通过添加H2O(2mL)，随后添加15％水性NaOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌0.5小时后，将混合物用H2O(6mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取。将有机相经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至0:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(8.2g，40.94mmol，90.19％产率)。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ3.94(m,4H),3.45(d,J＝4.4Hz,2H),1.62(m,4H),1.45(m,5H),1.27(m,1H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)。
8-(乙氧基甲基)-8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷在0℃下，向来自先前步骤的产物(8.2g，40.94mmol，1当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(4.09g，102.4mmol，60％按重量计，2.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，添加EtBr(8.92g，81.89mmol，2当量)并将混合物在0℃-15℃下进一步搅拌16hr。将反应混合物用饱和水性NH4Cl(50mL)淬灭并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝100:0至50:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(6.1g，26.72mmol，65.25％产率)。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ3.94(s,4H),3.45(q,J＝9.2Hz,2H),3.20(s,2H),1.53(m,10H),1.17(t,J＝6.8Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。
4-(乙氧基甲基)-4-乙基-环己酮向来自先前步骤的产物(6.1g，26.72mmol，1当量)在THF(50mL)中的溶液中添加水性HCl(4M，26.72mL，4当量)并将所得的混合物在40℃下搅拌16hr。将反应混合物在减压下浓缩并用H2O(10mL)稀释，用饱和水性NaHCO3中和并用EtOAc(80mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(4.7g，25.51mmol，95.5％产率)。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ3.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.29(s,2H),2.34(t,J＝6.8Hz,4H),1.74(m,4H),1.53(m,2H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)。
[4-(乙氧基甲基)-4-乙基-环己-1-基]三氟甲磺酸盐在-78℃下，向来自先前步骤的产物(4.7g，25.51mmol，1当量)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M在THF中，30.61mL，1.2当量)并将混合物搅拌1小时。在-78℃下，添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(9.57g，26.78mmol，1.05当量)在THF(30mL)中的溶液并允许所得的混合物缓慢升温至0℃。在0℃下，逐滴添加KHSO4(1M，30mL)的水性溶液，并将混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(80mL x 3)萃取，并将合并的有机层用水性NaOH(0.5M，50mL x2)洗涤。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至100:1)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(6.5g，20.55mmol，80.56％产率)。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ5.67(m,1H),3.46(q,J＝6.8Hz,2H),3.19(m,2H),2.31(m,2H),2.02(m,2H),1.76(m,1H),1.60(m,1H),1.41(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.84(m,3H)。
2-[4-(乙氧基甲基)-4-乙基-环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷将来自先前步骤的产物(6.5g，20.55mmol，1.0当量)、BPD(5.74g，22.60mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(752mg，1.03mmol，0.05当量)和KOAc(6.05g，61.64mmol，3当量)在二噁烷(150mL)中的混合物用N2吹扫3次，并且然后在90℃下在N2气氛下搅拌16hr。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在H2O(30mL)和EtOAc(100mL x 2)之间分配。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至40:1)纯化以得到呈淡黄色油状物获得的标题化合物(4.0g，13.59mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ6.5(m,1H),3.44(q,J＝6.8Hz,2H),3.15(m,2H),2.10(m,2H),1.92(m,2H),1.51(m,1H),1.37(m,3H),1.27(m,12H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体F
2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基-环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
乙基8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯在-78℃下，在N2下，向乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(25g，116.7mmol，1.0当量)在THF(250mL)中的溶液逐滴添加LDA(2M在THF中，70.0mL，1.2当量)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，缓慢添加MeI(38.92g，274.2mmol，17.07mL，2.3当量)，并在-78℃下继续搅拌16小时。将反应通过逐滴添加饱和水性NH4Cl(30mL)淬灭，允许升温至室温并用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝50:1至10:1)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(20g，87.6mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(m,4H),2.14(m,2H),1.63(m,4H),1.51(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(s,3H)。
(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇在0℃下，向LiAlH4(6.65g，175.2mmol，2.0当量)在THF(100mL)中的悬浮液中逐滴添加来自先前步骤的产物(20g，87.61mmol，1.0当量)在THF(250mL)中的溶液。将混合物在0℃-15℃下搅拌16hr，冷却至0℃并通过添加H2O(20mL)，随后添加15％水性NaOH(20mL)淬灭。在室温下搅拌0.5小时后，将混合物用H2O(60mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(150mL)萃取。将有机相经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至0:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(15g，80.54mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ3.95(m,4H),3.40(s,2H),1.65(m,4H),1.55(m,2H),1.40(m,3H),0.97(s,3H)。
8-(甲氧基甲基)-8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷在0℃下向NaH(8.05g，201.3mmol，60％按重量计，2.5当量)在DMF(150mL)中的悬浮液中添加来自先前步骤的产物(15g，80.54mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并添加CH3I(22.86g，161.08mmol，10.03mL，2.0当量)。将混合物在0℃-15℃下搅拌16hr，然后用50mL的饱和水性NH4Cl淬灭。将所得的溶液用EtOAc(100mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝50:1至20:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(14g，69.90mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ3.94(m,4H),3.34(s,3H),3.13(s,2H),1.61(m,6H),1.41(m,2H),0.97(s,3H)。
4-(甲氧基甲基)-4-甲基-环己酮向来自先前步骤的产物(14g，69.90mmol，1.0当量)在THF(150mL)中的溶液中添加水性HCl(4M，87.38mL，5.0当量)。将混合物在40℃下搅拌16hr然后在减压下浓缩。将残余物用H2O(10mL)稀释，用饱和水性NaHCO3中和并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(10g，64.01mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ3.37(s,3H),3.23(s,2H),2.36(m,4H),1.82(m,2H),1.66(m,2H),1.12(s,3H)。
[4-(甲氧基甲基)-4-甲基-环己-1-基]三氟甲磺酸盐在-78℃下向来自先前步骤的产物(10g，64.01mmol，1.0当量)在THF(200mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，76.81mL，1.2当量)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(24.01g，67.21mmol，1.05当量)在THF(50mL)中溶液并将所得的混合物在-78℃下进一步搅拌16小时。将混合物升温至0℃，逐滴添加水性KHSO4(1M，50mL)并将混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(100mL x 3)萃取，并将合并的有机层用水性NaOH(0.5M，100mL x 2)洗涤。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝1:0至100:1)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(14g，48.56mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ5.69(m,1H),3.35(s,3H),3.13(m,2H),2.34(m,2H),2.18(m,1H),1.90(m,1H),1.74(m,1H),1.51(m,1H),0.98(s,3H)。
2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基-环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷将来自先前步骤的产物(14g，48.56mmol，1.0当量)、BPD(13.57g，53.42mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(1.78g，2.43mmol，0.05当量)、和KOAc(14.30g，145.69mmol，3当量)在二噁烷(300mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并在90℃下在N2下搅拌16hr。将反应混合物在减压下浓缩，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝1:0至50:1)纯化以得到呈淡黄色油状物的2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基-环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(9g，33.81mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ6.51(m,1H),3.33(s,3H),3.09(m,2H),2.13(m,2H),2.04(m,1H),1.81(m,1H),1.48(m,1H),1.35(m,1H),1.27(m,12H),0.92(s,3H)。
中间体G
2-苄基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-1-酮
乙基8-(氰基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯在-65℃下，向乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(50g，233.36mmol，1.00当量)在THF(500mL)中的溶液逐滴添加LDA(2M在THF中，128.3mL，1.10当量)并将混合物在-65℃下搅拌1hr。然后在-65℃下，将2-溴乙腈(33.59g，280.04mmol，18.66mL，1.20当量)和DMPU(14.96g，116.68mmol，14.11mL，0.50当量)在THF(100mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物。将所得的溶液缓慢升温至15℃并搅拌15hr并通过饱和NH4Cl(300mL)淬灭。分离各层，将水层用EtOAc(100mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝50:1至5:1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(27g，106.6mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.21-4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.96(m,4H),2.58(s,2H),2.23-2.25(m,2H),1.66-1.72(m,6H),1.28-1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
9,12-二氧杂-3-氮杂二螺[4.2.48.25]十四-4-酮在15℃下，向来自先前步骤的产物(15g，59.22mmol，1.00当量)和CoCl2(3.84g，29.61mmol，0.50当量)在THF(300mL)和H2O(150mL)中的混合物中分部分地添加NaBH4(11.20g，296.10mmol，5.00当量)。将所得的混合物在15℃下搅拌6hr。添加CoCl2(1.92g，14.81mmol，0.25当量)和NaBH4(5.60g，148.05mmol，2.50当量)的第二部分并将所得的混合物在15℃下进一步搅拌14hr。添加25％水性NH3溶液(15mL)，将反应混合物通过CELITE(R)垫过滤，并用EtOAc/H2O(2:1，500mL)洗涤。将滤液分离并将水层用EtOAc萃取(100mL x 5)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用PE/EtOAc(50mL，10:1)洗涤并浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(7g，33.14mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.96(s,1H),3.95(s,4H),3.30-3.34(m,2H),2.00-2.06(m,4H),1.96-1.99(m,2H),1.56-1.60(m,4H)。
3-苄基-9,12-二氧杂-3-氮杂二螺[4.2.48.25]十四-4-酮在0℃下，向NaH(1.09g，29.60mmol，65％w/w，2.5当量)在DMF(40.00mL)中的溶液中添加来自先前步骤的产物(2.5g，11.83mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加苄基溴(4.05g，23.67mmol，2.81mL，2.0当量)并将混合物在0℃下搅拌16hr，然后在0℃下用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至1:1)纯化以得到呈淡黄色油状物的3-苄基-9,12-二氧杂-3-氮杂二螺[4.2.48.25]十四-4-酮(3.5g，10.45mmol，88％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.33(m,3H),7.23(d,J＝6.8Hz,2H),4.48(s,2H),3.98(m,4H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),2.07(m,2H),1.93(m,4H),1.63(m,2H),1.53(m,2H)。
2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮在15℃下向来自先前步骤的产物(3.5g，11.61mmol，1.0当量)在THF(40mL)中的溶液添加水性HCl(3M，23.23mL，6.0当量)。将反应混合物在15℃下搅拌16hr，然后在减压下浓缩。通过添加饱和水性NaHCO3(30mL)将pH调至8，并且然后用CH2Cl2/MeOH＝10:1(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出粗的呈淡黄色油状物的2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮(2.9g，10.14mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.35(m,3H),7.25(m,2H),4.50(s,2H),3.26(m,2H),2.76(m,2H),2.36(m,2H),2.22(m,2H),2.06(t,J＝6.8Hz,2H),1.84(m,2H)。
(2-苄基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)三氟甲磺酸盐在-78℃下向来自先前步骤的产物(2.90g，11.27mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液中经10min逐滴添加LiHMDS(1M在THF中，13.52mL，1.20当量)。添加后，将混合物在-78℃下搅拌1hr，并逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(4.23g，11.83mmol，1.05当量)在THF(10mL)中的溶液。将所得的混合物在-78℃下搅拌16hr。将混合物升温至0℃，逐滴添加水性KHSO4(1M，14mL)，并将混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(50mL x 2)萃取并用NaOH水溶液(0.5M，50mL x 2)洗涤。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(4.2g，10.79mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.16(m,3H),7.05(m,2H),5.6(s,1H),4.31(s,2H),3.05(m,2H),2.27(s,2H),1.90(m,4H),1.73(m,2H)。
2-苄基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-1-酮将来自先前步骤的产物(4.2g，10.79mmol，1.0当量)、BPD(2.88g，11.33mmol，1.05当量)、Pd(dppf)Cl2(394.62mg，539.31μmol，0.05当量)和KOAc(3.18g，32.36mmol，3.00当量)在二噁烷(35.00mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并将混合物在90℃下搅拌16hr。将反应混合物在减压下浓缩，用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至5:1)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.8g，4.90mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ:7.32(m,3H),7.23(m,2H),6.55(dd,J＝4.4,2.4Hz,1H),4.46(m,2H),3.16(m,2H),2.52(m,1H),2.34(m,1H),2.12(m,1H),1.84(m,4H),1.52(m,1H),1.28(s,12H)。
中间体H
2-[4,4-双(甲氧基甲基)环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
二乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯。在-70℃下，向乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(10g，46.67mmol)在THF(150mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M在THF中，25.67mL，1.10当量)，并将混合物在-70℃下搅拌1hr。然后逐滴添加氯甲酸乙酯(5.32g，49.0mmol，4.67mL，1.05当量)，并将混合物缓慢升温至15℃并搅拌11hr。然后将反应混合物倒入饱和水性NH4Cl(200mL)中，分离各层，并将水层用EtOAc(50mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝20:1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(9.50g，33mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(q,J＝7.2Hz,4H),3.96-3.92(m,4H),2.23-2.13(m,4H),1.73-1.65(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H)。
(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基)二甲醇。在0℃下，向LiAlH4(3.00g，79mmol，2.38当量)在THF(100mL)中的悬浮液中逐滴添加二乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸酯(9.50g，33.2mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的溶液。将所得的混合物在15℃下搅拌1hr，然后用THF(200mL)稀释，随后逐滴添加水(3mL)、15％NaOH水溶液(3mL)和水(9mL)。添加无水MgSO4并将混合物在RT下搅拌0.5h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(6.20g，30.66mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(t,J＝4.4Hz,2H),3.82(s,4H),3.27-3.21(m,4H),1.49-1.46(m,4H),1.42-1.36(m,4H)。
8,8-双(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。在0℃下，向[8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]甲醇(6.20g，30.66mmol)在DMF(70mL)中的溶液中分批添加NaH(3.07g，76.65mmol，60％按重量计，2.50当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，逐滴添加MeI(11.4g，80.3mmol，5.0mL，2.62当量)并允许混合物缓慢升温至15℃同时搅拌15hr。添加饱和水性NH4Cl(100mL)随后添加水(200mL)。将混合物用EtOAc(150mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝100:1至30:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(5.0g，21.71mmol，71％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(s,4H),3.30(s,6H),3.25(s,4H),1.63-1.60(m,4H),1.55-1.52(m,4H)。
4,4-双(甲氧基甲基)环己酮。在15℃下，向8,8-双(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(5.0g，21.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加HCl(4M在二噁烷中，20mL，3.68当量)。将所得的溶液在安全压力密闭反应容器中在40℃下搅拌12hr，然后冷却至RT并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和水性NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以给出呈淡黄色油状物的4,4-双(甲氧基甲基)环己酮(3.50g，18.79mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.35(s,6H),3.33(s,4H),2.36-2.32(m,4H),1.79-1.75(m,4H)。
[4,4-双(甲氧基甲基)环己-1-基]三氟甲磺酸盐。在-70℃下，向4,4-双(甲氧基甲基)环己酮(1.50g,8.05mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M在己烷中，9.66mL，1.20当量)并将混合物在-70℃下搅拌1h。逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(3.02g，8.45mmol，1.05当量)在THF(10mL)中的溶液并将反应混合物缓慢升温至15℃同时搅拌15hr。添加饱和水性NH4Cl(80mL)，分离各层并将水层用EtOAc(50mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝100:1)纯化以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(1.60g，5.03mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.69-5.67(m,1H),3.35(s,6H),3.25-3.19(m,4H),2.31-2.29(m,2H),2.09-2.06(m,2H),1.74-1.69(m,2H)。
2-[4,4-双(甲氧基甲基)环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将[4,4-双(甲氧基甲基)环己-1-基]三氟甲磺酸盐(1.60g，5.03mmol)、双(频哪醇)二硼(1.53g，6.04mmol，1.20当量)、AcOK(987.29mg，10.06mmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(184.03mg，251.50μmol，0.05当量)在二噁烷(30mL)中的混合物脱气并用N2吹扫三次，并在90℃下加热16hr。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝100:1)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(1.10g，3.71mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49-6.48(m,1H),3.34(s,6H),3.25-3.17(m,4H),2.11-2.09(m,2H),1.97-1.95(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.26(s,12H)。
中间体I
2-[4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在步骤3中使用碘乙烷代替碘甲烷，使用已经描述用于中间体H的相同的程序获得标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51-6.50(m,1H),3.45(q,J＝7.1Hz,4H),3.31-3.20(m,4H),2.14-2.08(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.51(t,J＝6.4Hz,2H),1.27(s,12H),1.16(t,J＝7.0Hz,6H)。
中间体J
2-(4,4-双((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)环己-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
8,8-双(碘甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。在RT下向[8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]甲醇(中间体H，步骤2；7.5g，37.08mmol)在甲苯(150mL)的溶液中添加PPh3(29.18g，111.25mmol，3当量)和咪唑(7.57g，111.25mmol，3当量)。然后分批添加碘(28.24g，111.2mmol，3当量)，并在100℃下将所得的混合物搅拌3hr，冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝50:1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(9g，21.32mmol，57.5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84(s,4H),3.39(s,4H),1.65-1.62(m,4H),1.54-1.51(m,4H)。
8,8-双(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。在0℃下，向2,2,2-三氟乙醇(10.67g，106.6mmol，7.67mL,5当量)在DMF(100mL)中的溶液中分批添加NaH(5.12g，127.9mmol，60％按重量计，6当量)。将混合物在0℃下搅拌1h然后添加8,8-双(碘甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(9g，21.32mmol，1当量)。在90℃下，将所得的混合物搅拌15hr，冷却至RT并倒入饱和水性NH4Cl(300mL)中。将悬浮液用EtOAc(100mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(300mL x 3)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝30:1)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(5.1g，13.9mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,4H),3.83-3.77(m,4H),3.51(s,4H),1.61-1.56(m,8H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，8,8-双(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷进展至中间体J。
2-[4,4-双(2,2,2-三氟乙氧基甲基)环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体J)。淡黄色油状物；(2.2g，5.09mmol，55.06％产率)，呈黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.48-6.46(m,1H),3.82-3.76(m,4H),3.50-3.42(m,4H),2.13-2.09(m,2H),1.99-1.97(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.27(s,12H)。
中间体K
2-[4-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
8-乙基-8-(碘甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。在0℃下，向(8-乙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(中间体E，步骤2；9.8g，48.93mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加PPh3(19.25g，73.40mmol，1.5当量)和咪唑(6.66g，97.87mmol，2当量)，随后添加碘(19.87g，78.29mmol，1.6当量)，将混合物在0℃-25℃下搅拌2hr，在0℃下通过添加H2O(20mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝75:1至50:1)纯化以得到呈无色油状物的8-乙基-8-(碘甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(4.1g，12.56mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.94(s,4H),3.25(s,2H),1.68-1.58(m,8H),1.44(t,J＝7.6Hz,2H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)。
8-乙基-8-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。在0℃下，向2,2,2-三氟乙醇(3.31g，33.05mmol，2.38mL，2.5当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.59g，39.66mmol，60％按重量计，3当量)并将悬浮液在0℃下搅拌0.5hr。逐滴添加8-乙基-8-(碘甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(4.1g，13.22mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液，并将反应在90℃下搅拌24hr，然后冷却至0℃，通过添加饱和水性NH4Cl(25mL)淬灭，并用EtOAc(50mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝35:1至5:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(2.85g，10.1mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.98-3.90(m,4H),3.79(q,J＝8.8Hz,2H),3.40(s,2H),1.67-1.62(m,2H),1.60-1.58(m,2H),1.56-1.37(m,6H),0.85-0.76(m,3H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，8-乙基-8-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷进展至中间体K。
2-[4-乙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)环己-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体K)。淡黄色油状物；(2.8g,8.04mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.49-4.47(m,1H),3.83-3.72(m,2H),3.43-3.26(m,2H),2.20-2.03(m,2H),2.01-1.79(m,2H),1.45-1.33(m,4H),1.30-1.23(m,12H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体L
2-(4-(乙氧基甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)环己-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
乙基8-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。在-40℃下，向N-异丙基丙-2-胺(9.45g，93.35mmol，13.2mL，2当量)在THF(100mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M在己烷中，28mL，1.5当量)并将混合物在-10℃下搅拌1h，然后冷却至-70℃。逐滴添加乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(10g，46.67mmol，1当量)在THF(50mL)中的溶液并将反应混合物在-70℃下搅拌1h。然后在-70℃下逐滴添加1,1,1-三氟-3-碘-丙烷(15.68g，70.0mmol，8.21mL，1.5当量)在THF(50mL)中的溶液并将混合物在RT下搅拌14hr。将反应通过添加饱和水性NH4Cl(200mL)淬灭并用EtOAc(100mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝50:1)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(10g，32.2mmol，69％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.20-4.15(m,2H),3.93(s,4H),2.18-2.13(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.67-1.66(m,2H),1.60-1.57(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.28-1.25(m,3H)。
[8-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]甲醇。在0℃下，将乙基8-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(10g，32.2mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4(2.50g，65.9mmol，2.04当量)在THF(100mL)中的悬浮液。将所得的混合物在25℃下搅拌2hr，冷却至0℃并通过顺序添加水(2.5mL)、15％水性NaOH(2.5mL)、水(7.5mL)和Na2SO4淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝100:1至10:1)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(6.6g，24.6mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.60-4.57(m,1H),3.82(s,4H),3.22-3.19(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.53-1.31(m,10H)。
8-(乙氧基甲基)-8-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。在0℃下，向[8-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]甲醇(6.6g，24.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中分批添加NaH(1.48g，36.9mmol，60％按重量计，1.5当量)。将悬浮液在0℃下搅拌1hr，添加溴乙烷(5.36g，49.2mmol，3.67mL，2当量)并将所得的混合物在RT下搅拌15hr，然后倒入饱和水性NH4Cl(150mL)并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝100:1至10:1)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(5g，16.87mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.83(s,4H),3.43-3.38(m,2H),3.18(s,2H),2.19-2.12(m,2H),1.15-1.32(m,10H),1.11-1.07(m,3H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，8-(乙氧基甲基)-8-(3,3,3-三氟丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷进展至中间体L。
2-(4-(乙氧基甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)环己-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体L)。淡黄色油状物；(3.3g,9.1mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48-6.46(m,1H),3.45-3.39(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.15-2.08(m,4H),2.01-1.84(m,2H),1.59-1.53(m,3H),1.41-1.36(m,1H),1.27(s,12H),1.17-1.14(m,3H)。
中间体M
叔丁基((1-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)甲氧基)二甲基硅烷
[8-(乙氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]甲醇。在0℃下，向[8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]甲醇(中间体H，步骤2；10g，49.44mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(2.18g，54.39mmol，60％按重量计，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌1hr，在0℃下添加乙基溴(4.85g，44.5mmol，3.32mL，0.9当量)在DMF(50mL)中的溶液。在20℃下搅拌3hr后，将反应混合物通过添加饱和水性NH4Cl(80mL)淬灭，用EtOAc(50mL)稀释并用EtOAc(80mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2，(PE:EtOAc＝10/1至3/1)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(3.7g，16.07mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,4H),3.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.40(s,2H),1.67-1.46(m,8H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)。
4-(乙氧基甲基)-4-(羟基甲基)环己酮。向[8-(乙氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]甲醇(1.1g，4.78mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加水性HCl(6M，1.59mL，2当量)。将混合物在20℃下搅拌16hr，在减压下部分浓缩并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用饱和水性NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出呈无色油状物的4-(乙氧基甲基)-4-(羟基甲基)环己酮(950mg，4.08mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(d,J＝5.6Hz,2H),3.56-3.50(m,2H),3.48(s,2H),2.94(t,J＝5.6Hz,1H),2.43-2.28(m,4H),1.90-1.80(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.27-1.19(m,3H)。
4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-(乙氧基甲基)环己酮。在0℃下，向4-(乙氧基甲基)-4-(羟基甲基)环己酮(450mg，2.42mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加咪唑(493mg，7.2mmol，3当量)和TBSCl(400mg，2.66mmol，1.1当量)。将混合物在20℃下搅拌3hr，通过添加H2O(20mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE/EtOAc＝40/1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(550mg，1.83mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.54(s,2H),3.52-3.44(m,2H),3.35(s,2H),2.40-2.29(m,4H),1.80-1.70(m,4H),1.22-1.15(m,3H),0.91(s,9H),0.06(s,6H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-(乙氧基甲基)环己酮进展至中间体M。
叔丁基((1-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)甲氧基)二甲基硅烷(中间体M)。无色油状物；(350mg，0.853mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51-6.50(m,1H),3.48-3.37(m,4H),3.29-3.11(m,2H),2.13-2.08(m,2H),1.95-1.95(m,2H),1.53-1.41(m,2H),1.31-1.21(m,12H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(s,9H),0.02(s,6H)。
中间体N
2-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
8-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。在-70℃下，在N2气氛下，逐滴添加叔丁基锂(1.3M在戊烷中，379.35mL，2.5当量)至含有THF(300mL)的烧瓶中。在-70℃下，将(3-碘-2,2-二甲基-丙氧基)甲基苯(60g，197mmol，1当量)在THF(300mL)中的溶液逐滴添加至上述溶液中。将反应混合物在-70℃下搅拌1h，并在-70℃下逐滴添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(46.21g，296mmol，1.5当量)在THF(300mL)中的溶液。将混合物在-70℃下搅拌2hr，然后缓慢升温至0℃并通过添加饱和水性NH4Cl溶液(500mL)小心淬灭。分离各层，并将水层用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝100:1至5:1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.36-7.27(m,5H),4.45(s,2H),3.94(s,2H),3.91(s,1H),3.81(s,4H),3.21(s,2H),2.37-2.33(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.52-1.48(m,2H),1.43(s,2H),0.99(s,6H)。
8-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(47g，140mmol)、Pd/C(2g，10％按重量计)、Pd(OH)2/C(2g，20％按重量计)和MeOH(500mL)。将悬浮液在真空下并用N2脱气三次，用H2吹扫并在H2气氛(15Psi)下在25℃下在Parr摇动器中搅拌16hr。然后将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝30:1至1:2)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(15g，61.4mmol，44％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.87-4.84(m,1H),4.49(s,1H),3.81(s,4H),3.17-3.16(d,J＝4Hz,2H),1.77-1.69(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.42-1.38(m,4H),0.90(s,6H)。
2,2-二甲基-4,9,12-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷。在-40℃下，向8-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(16g，65.49mmol)和三丁基膦(26.50g，130.97mmol，32mL，2当量)在THF(400mL)中的混合物中逐滴添加TMAD(22.5g，131mmol，2当量)在THF(300mL)中的溶液。将混合物在-40℃下搅拌1h，然后缓慢升温至25℃，搅拌2hr，过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝20:1)纯化以得到呈无色油状物的2,2-二甲基-4,9,12-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷(11g，48.6mmol，74％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.83(s,4H),3.38(s,2H),1.72-1.64(m,4H),1.60-1.55(m,2H),1.52(s,2H),1.49-1.44(m,2H),1.03(s,6H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，2,2-二甲基-4,9,12-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷进展至中间体N。
2-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体N)。淡黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46-6.44(m,1H),3.52(s,2H),2.39-2.13(m,4H),1.75-1.69(m,2H),1.63-1.58(m,2H),1.24(s,12H),1.10-1.09(d,J＝4.0Hz,6H)。
中间体O
4,4,5,5-四甲基-2-(2-氧杂螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
乙基8-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。在-78℃下，向乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(8g，37.34mmol)和HMPA(3.35g，18.67mmol，3.28mL，0.5当量)在THF(60mL)的溶液中添加LDA(2M在THF中，24.27mL，1.3当量)并将混合物在-78℃下搅拌1hr。逐滴添加3-溴丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(10.4g，41.07mmol，1.1当量)在THF(10mL)中的溶液，并将混合物升温至15℃并进一步搅拌12hr。添加饱和水性NH4Cl(100mL)，并将混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝50/1至10/1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(4.4g，11.38mmol，30.48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(q,J＝5.2Hz,2H),3.94-3.93(m,4H),3.54(t,J＝6.0Hz,2H),2.17-2.15(m,2H),1.63-1.43(m,10H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)。
(8-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇。在0℃下，向来自先前步骤的产物(4.4g，11.38mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(431.92mg，11.38mmol，1当量)并将悬浮液在15℃下搅拌2hr。在0℃下，通过顺序添加H2O(500mg)、水性NaOH(15％，500mg)和H2O(1.5g)将反应小心淬灭。然后将混合物在15℃下搅拌30min，添加MgSO4并过滤混合物。将滤液在减压下浓缩以给出呈淡黄色固体的标题化合物(3.6g，10.45mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,4H),3.61-3.58(m,2H),3.45-3.43(m,2H),2.05-2.04(m,1H)1.62-1.41(m,12H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
3-(8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙-1-醇。在0℃下，向来自先前步骤的产物(3.6g，10.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加TBAF(1M在THF中，12.54mL，1.2当量)。添加后，将混合物在15℃下搅拌16hr，并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝5/1至0/1)纯化以得到呈无色油状物的3-[8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]丙-1-醇(1.9g，8.25mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(s,4H),3.66-3.64(m,2H),3.46(d,J＝4.4Hz,2H),1.87(s,1H),1.70(s,1H),1.62-1.53(m,4H),1.52-1.46(m,8H)。
1,4,10-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷。在0℃下，向3-[8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]丙-1-醇(1.9g，8.25mmol)和三丁基膦(1.84g，9.08mmol，1.1当量)在THF(25mL)中的溶液中添加TMAD(1.56g，9.08mmol，1.1当量)。将混合物升温至15℃并在15℃下搅拌12hr，然后过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝10/1)纯化以得到呈无色油状物的1,4,10-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷(820mg，3.86mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(s,4H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.39(s,2H),1.60-1.49(m,12H)。
2-氧杂螺[5.5]十一-9-酮。向1,4,10-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷(820mg，3.86mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加FeCl3.6H2O(2.09g，7.73mmol，2当量)并将混合物在15℃下搅拌3hr。向反应混合物在H2O(15mL)和DCM(15mL x 2)之间分配。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出呈浅黄色油状物的2-氧杂螺[5.5]十一-9-酮(620mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73-3.67(m,2H),3.49(s,2H),2.35-2.33(m,4H),1.78-1.73(m,4H),1.65-1.63(m,4H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，2-氧杂螺[5.5]十一-9-酮进展至中间体O。
4,4,5,5-四甲基-2-(2-氧杂螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体O)。无色油状物；(520mg，1.50mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49-6.47(m,1H),3.68-3.54(m,2H),3.38-3.28(m,2H),2.13-1.90(m 4H),1.60-1.57(m,2H),1.47-1.41(m,4H),1.25(s,12H)。
中间体P
4,4,5,5-四甲基-2-(1-氧杂螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
8-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。向3颈圆底烧瓶装入叔丁基-丁-3-炔氧基-二甲基-硅烷(57g，309mmol，1.2当量)和THF(500mL)并用N2吹扫。将溶液在-70℃下冷却并逐滴添加n-BuLi(2.5M在己烷中，133mL，1.3当量)。将所得的混合物在-70℃下搅拌1hr，并在-70℃下逐滴添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(40g，256.12mmol，1当量)在THF(200mL)中的溶液。在25℃下搅拌16h后，将反应混合物在0℃下通过添加饱和水性NH4Cl(800mL)淬灭，并用EtOAc(800mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(800mL)洗涤，过滤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝20/1至5/1)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(36g，105mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99(s,4H),3.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),1.98-1.83(m,4H),1.82-1.69(m,4H),0.96-0.83(m,9H),0.13-0.02(m,6H)
8-(3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(36g，105.72mmol)、Pd/C(2g，10％纯度)、Pd(OH)2/C(2g，10％纯度)和MeOH(200mL)。将悬浮液在真空下并用N2脱气三次，用H2吹扫并在H2气氛(15Psi)下在25℃下在Parr摇动器中搅拌3hr。然后将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝30:1至1:2)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.00-3.88(m,4H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.96-1.82(m,2H),1.72-1.25(m,12H),0.96-0.84(m,9H),0.12-0.01(m,6H)。
8-(4-羟基丁基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。在0℃下，向8-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁基]-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(62g，179.9mmol)在THF(600mL)中的溶液中添加TBAF(1M在THF中，215mL，1.19当量)。将混合物在25℃下搅拌16hr并在减压下浓缩，将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝3/1至1/2)纯化以给出呈浅黄色固体的8-(4-羟基丁基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(30g，130.26mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.03-3.79(m,4H),3.69-3.48(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.71-1.36(m,12H)。
1,4,9-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷。向8-(4-羟基丁基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(20g，86.84mmol)在甲苯(200mL)中的溶液添加氰基亚甲基)三丁基膦(23.06g，95.53mmol，1.1当量)。将混合物在90℃下搅拌16hr，在减压下浓缩并将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝50/1)纯化以得到呈黄色油状物的1,4,9-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷(17g，80mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.02-3.86(m,4H),3.68-3.55(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.56-1.42(m,8H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，1,4,9-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷进展至中间体P。
4,4,5,5-四甲基-2-(1-氧杂螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体P)。淡黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.45-6.44(m,1H),3.69-3.66(m,2H),2.23-2.21(m,3H),2.13-2.11(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.54-1.52(m,1H),1.51-1.49(m,4H),1.48-1.43(m,2H),1.26(s,12H)。
中间体Q
2-(3,3-二甲基-2-氧杂螺[5.5]十一-9-烯-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
乙基8-(3-甲基丁-2-烯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。在-70℃下，向乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(20g，93.35mmol)在THF(300mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M在THF中，56mL，1.2当量)，并将混合物在该温度下搅拌1hr。然后在-70℃下，逐滴添加1-溴-3-甲基-丁-2-烯(20.87g，140mmol，1.5当量)在THF(50mL)中的溶液并将所得的混合物在25℃下搅拌11hr，在0℃下通过添加饱和水性NH4Cl(150mL)淬灭并且然后用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝100:1至25:1)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(19.39g，68.7mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97(t,J＝7.6Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.86(s,4H),2.17-2.03(m,4H),1.64-1.49(m,10H),1.48-1.38(m,2H),1.21-1.14(m,3H)。
[8-(3-甲基丁-2-烯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]甲醇。在0℃下，向乙基8-(3-甲基丁-2-烯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(19g，67mmol)在THF(250mL)中的溶液中添加LiAlH4(3.06g，80.74mmol，1.2当量)并将悬浮液在25℃下搅拌2hr。在0℃下，通过顺序添加H2O(3mL)、15％水性NaOH(3mL)、H2O(9mL)和MgSO4将反应混合物淬灭。将悬浮液过滤，在减压下浓缩并将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(13.78g，57.3mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.19(t,J＝7.6Hz,1H),3.93(s,4H),3.51-3.37(m,2H),2.06(d,J＝7.6Hz,2H),1.71(s,3H),1.54-1.43(m,7H),1.26-1.23(m,4H)。
11,11-二甲基-1,4,10-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷。向[8-(3-甲基丁-2-烯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]甲醇(14.5g，60.3mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸铝(2.86g，6.03mmol，0.1当量)，并将混合物在80℃下搅拌2hr，然后在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝15:1至5:1)纯化以得到呈白色的固体标题化合物(8.3g，34.53mmol，57％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(s,4H),3.43(s,2H),1.59-1.64(m,4H),1.43-1.57(m,8H),1.20(s,6H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，11,11-二甲基-1,4,10-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷进展至中间体Q。
2-(3,3-二甲基-2-氧杂螺[5.5]十一-9-烯-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体Q)。无色油状物(7g，22.86mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51-6.49(m,1H),3.40-3.30(m,2H),2.18-2.02(m,3H),1.86-1.85(m,1H),1.53-1.38(m,6H),1.28-1.24(m,12H),1.20(s,6H)。
中间体R
2-(4,4-二甲基-2-氧杂螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
乙基8-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。在-60℃下，向乙基1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(20g，93.35mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加LDA(2M在THF中，46.67mL，1当量)的溶液。将反应在-60℃下搅拌1h，并逐滴添加甲基3-溴丙酸酯(15.59g，93.35mmol，1当量)在THF(50mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌16hr，然后在0℃下通过添加饱和水性NH4Cl(200mL)淬灭，并用EtOAc(250mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝10/1)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(5.3g)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.18-4.17(m,2H),3.96-3.88(m,4H),3.65(s,3H),2.30-2.19(m,2H),2.16-2.13(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.71-1.44(m,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
乙基8-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。在-70℃下向乙基8-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(1.4g，4.66mmol)在THF(20mL)中的溶液逐滴添加LDA(2M在THF中，7.0mL，3.0当量)并将混合物在-70℃下搅拌1.5hr。在-70℃下，逐滴添加MeI(2.65g，18.65mmol，1.16mL，4当量)并将混合物在25℃下搅拌6hr。将反应在0℃下通过添加饱和水性NH4Cl(20mL)淬灭并用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝20/1)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(1g，3.18mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.17-4.07(m,2H),3.95-3.89(m,4H),3.64(s,3H),2.56-2.44(m,1H),2.20-2.06(m,3H),1.65-1.41(m,7H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(d,J＝7.1Hz,3H)。
乙基8-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯。将先前步骤的产物(4g，12.72mmol)进行在上述相同条件下进行的第二甲基化程序，以在SiO2胶色谱法后给出呈淡黄色油状物的标题化合物(4.15g，12.6mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.94-3.88(m,4H),3.66(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.99(s,2H),1.65-1.60(m,4H),1.55-1.45(m,2H),1.30-1.25(m,3H),1.16(s,6H)。
3-(8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,2-二甲基丙-1-醇。在0℃下，向LiAlH4(1.44g，37.91mmol，3当量)在THF(40mL)中的悬浮液中逐滴添加乙基8-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(4.15g，12.64mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液。添加后，将混合物在0℃下搅拌1h，并且然后在0℃下通过顺序添加H2O(1.4mL)、15％水性NaOH(1.4mL)、H2O(4.2mL)和MgSO4(约10g)淬灭。将悬浮液过滤并将滤液在减压下浓缩，将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝2/1)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(2.1g，8.13mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01-3.93(m,4H),3.65(s,2H),3.48(s,2H),3.06(br s,2H),1.74-1.61(m,8H),1.45(s,2H),0.99(s,6H)。
12,12-二甲基-1,4,10-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷。向3-[8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2,2-二甲基-丙-1-醇(2.96g，11.46mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加三丁基膦(3.48g，17.19mmol，4.24mL，1.5当量)和N,N,N′,N′-四甲基偶氮二甲酰胺(2.96g，17.19mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌3h，然后在60℃下搅拌15hr。将反应过滤并将滤液在减压下浓缩，将残余物通过SiO2胶柱色谱法(PE至PE:EtOAc＝20/1)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.9g，3.74mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97-3.92(m,4H),3.41(s,2H),3.28(s,2H),1.68-1.60(m,4H),1.59-1.53(m,4H),1.34(s,2H),0.96(s,6H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，12,12-二甲基-1,4,10-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷进展至中间体R。
2-(4,4-二甲基-2-氧杂螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体R)。无色油状物(1.05g，3.43mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48-6.47(m,1H),3.47-3.45(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.22-3.20(m,2H),2.28-2.22(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.59-1.47(m,2H),1.43-1.33(m,2H),1.27(s,12H),0.99(s,3H),0.93(s,3H)。
中间体S
2-(2,2-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。在-70℃下，向乙炔基(三甲基)硅烷(7.55g，76.84mmol，10.64mL，1.2当量)在THF(120mL)中的溶液中经20min逐滴添加n-BuLi(2.5M在己烷中，30.7mL，1.2当量)，并将混合物在-70℃下搅拌0.5hr。然后逐滴添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10g，64.03mmol，1当量)在THF(40mL)中的溶液并将混合物在-70℃下搅拌1.5h。在0℃下，通过添加饱和水性NH4Cl(200mL)将反应淬灭，并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于MeOH(120mL)，添加K2CO3(26g)并将所得的悬浮液搅拌0.5h。将挥发物在减压下除去，将残余物在H2O(200mL)和EtOAc(300mL)之间分配。将有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶柱色谱法(PE至PE:EtOAc＝5/1)纯化以给出呈黄色油状物的8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(11.5g，63.11mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(s,4H),2.49(s,1H),2.02-1.97(m,5H),1.94-1.93(m,1H),1.82-1.79(m,2H)。
乙基4-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-3-炔酸酯。向8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(11.5g，63.11mmol)在无水MeCN(100mL)中的溶液中添加CuI(1.20g，6.31mmol，0.1当量)和2-重氮乙酸乙酯(7.92g，69.42mmol，1.1当量)，并将混合物在RT下搅拌16h。将悬浮液过滤，将滤液在减压下浓缩并将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至E:EtOAC＝5/1)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(13.3g，49.57mmol，78％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.81-5.75(m,1H),4.23-4.13(m,2H),3.98-3.91(m,4H),3.30(s,2H),1.96-1.78(m,8H),1.31-1.27(m,3H)。
乙基4-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁酸酯。向Parr反应容器中装入乙基4-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁-3-炔酸酯(6g，22.36mmol)、Pd/C(400mg，10％按重量计)、Pd(OH)2/C(400mg，20％按重量计)和MeOH(10mL)。将悬浮液在真空下并用N2脱气三次，用H2吹扫并在H2气氛(15Psi)下在25℃下在Parr摇动器中搅拌16hr。然后将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝2/1)纯化以给出呈黄色油状物的乙基4-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁酸酯(4.8g，17.63mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.97-3.93(m,4H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),1.93-1.86(m,2H),1.77-1.58(m,8H),1.52-1.50(m,2H),1.28-1.24(m,3H)。
乙基4-(8-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁酸酯。在0℃下，向乙基4-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁酸酯(1.3g，4.77mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(1.45g，14.3mmol，1.99mL，3当量)、DMAP(58.3mg，477μmol，0.1当量)和TMSCl(778mg，7.16mmol，909μL，1.5当量)。将反应混合物在30℃下搅拌5hr，然后在H2O(80mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机层用盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝50/1)纯化以给出呈黄色油状物的乙基4-(8-三甲基甲硅烷基氧基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丁酸酯(1.6g，4.64mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.96-3.92(m,4H),2.29(t,J＝7.5Hz,2H),1.89-1.81(m,2H),1.72-1.51(m,10H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.13(s,9H)。
2-甲基-5-(8-((三甲基甲硅烷基)氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)戊-2-醇。在0℃下，向来自先前步骤的产物(4.2g，12.19mmol，18.38mL)在THF(40mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M在THF中，21mL，5.17当量)并将混合物在15℃下搅拌2hr。在0℃下，通过添加饱和水性NH4Cl(100mL)将反应淬灭，并用EtOAc(100mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝8/1)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(3.8g，11.50mmol，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.98-3.92(m,4H),1.91-1.83(m,2H),1.70-1.42(m,13H),1.23(s,6H),0.13(m,9H)。
8-(4-羟基-4-甲基戊基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。在0℃下，向2-甲基-5-(8-三甲基甲硅烷基氧基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)戊-2-醇(5.6g，16.94mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加TBAF(1M在THF中，20.33mL，1.2当量)。在35℃下将混合物搅拌3hr，并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝2/1至1/1)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(4.3g，16.64mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99-3.92(m,4H),1.94-1.87(m,2H),1.69-1.58(m,7H),1.50-1.47(m,6H),1.23(s,6H)。
2,2-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一-9-酮。向8-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(3.8g，14.71mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液中添加ZnCl2(5.01g，36.77mmol，1.72mL，2.5当量)，并将混合物在80℃下搅拌3hr。将反应冷却至RT，通过添加H2O(50mL)淬灭，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝50/1)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(2.1g，10.7mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.78-2.69(m,2H),2.21-2.12(m,4H),1.73-1.59(m,4H),1.52-1.47(m,4H),1.26(s,6H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，2,2-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一-9-酮进展至中间体S。
2-(2,2-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体S)。无色油状物；(2.1g,6.86mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.41(d,J＝2.4Hz,1H),2.44-2.39(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.22-2.09(m,2H),1.76-1.59(m,4H),1.54-1.39(m,4H),1.26(s,12H),1.22(s,6H)。
中间体T
2-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一-9-烯-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
8-(4-苄基氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。在-70℃下，向2,2-二甲基丁-3-炔-氧基甲基苯(15g，79.67mmol)在THF(300mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M在己烷中，38.24mL，1.2当量)并将混合物在-70℃下搅拌1hr。在-70℃下，逐滴添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(11.82g，75.69mmol，0.95当量)在THF(100mL)中的溶液并将所得的混合物缓慢升温至20℃并搅拌3hr。在0℃下，将反应通过添加饱和水性NH4Cl(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝＝50:1至10:1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(23g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.26(m,5H),5.18(s,1H),4.55(s,2H),3.83(s,4H),3.27(s,2H),1.74-1.62(m,8H),1.16(s,6H)。
8-(4-羟基-3,3-二甲基-丁基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇。向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(20g，58.06mmol)、Pd/C(1g，10％按重量计)、Pd(OH)2/C(1g，10％按重量计)和MeOH(200mL)。将悬浮液在真空下并用N2脱气三次，用H2吹扫并在H2气氛(15Psi)下在25℃下在Parr摇动器中搅拌16hr。然后将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(10g，38.71mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.40-4.37(m,1H),3.91(s,1H),3.81(s,4H),3.06-3.05(d,J＝4Hz,2H),1.76-1.70(m,2H),1.47-1.39(m,6H),1.29-1.23(m,2H),1.21-1.17(m,2H),0.75(s,6H)。
11,11-二甲基-1,4,9-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷。向8-(4-羟基-3,3-二甲基-丁基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(9.6g，37.16mmol)在MeCN(150mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸铝(3.52g，7.43mmol，0.2当量)。将所得混合物在80℃下搅拌2hr，然后减压浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝50:1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(3g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83(s,4H),3.13(s,2H),2.46-2.36(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.86-1.81(m,2H),1.47-1.31(m,8H),0.85(s,6H)。
根据已经描述用于中间体H的程序，11,11-二甲基-1,4,9-三氧杂二螺[4.2.58.25]十五烷进展至中间体T。
2-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一-9-烯-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体T)。淡黄色油状物；(1.6g,5.22mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46-6.44(m,1H),3.27(s,2H),2.30-2.20(m,2H),2.18-2.11(m,2H),1.96-1.92(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.50-1.37(m,4H),1.25(s,12H),0.93-.89(m,6H)。
本发明进一步通过如下实例说明。
实例1a/b
N1-((3-((1r,4r)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]-吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((1s,4s)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
叔丁基-(2-(((3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己-1-烯-1-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯向中间体A(200mg，516.4μmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加中间体E(243mg，826μmol，1.6当量)、Pd(dppf)Cl2(37.78mg，51.64μmol，0.1当量)和Cs2CO3(336.49mg，1.03mmol，2当量)。将混合物在90℃下搅拌15hr，冷却至RT，用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini 150 x 25mmx 10um；流动相：[A：H2O(0.05％NH4OH v/v)；B：ACN]；B％：75％-100％，12min)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(95mg，120μmol，23％产率)。MS(ES+)C27H46N4O3,要求：474,实测：475[M+H]+。
叔丁基(2-(((3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(95mg，200μmol，1.0当量)、Pd(OH)2(190mg，676μmol，50％w/w，3.38当量)和MeOH(1.0mL)。将悬浮液用N2脱气，用H2吹扫并在H2气氛下在RT下在Parr摇动器中搅拌(15psi)12hr。然后将反应混合物用N2吹扫，通过CELITE(R)垫过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(94mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C27H48N4O3,要求：476,实测：477[M+H]+。
N1-((3-((1r,4r)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺和N1-((3-((1s,4s)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺向来自先前步骤的产物(50mg，105μmol，1.0当量)在MeOH(1.0mL)中的溶液中添加HCl在MeOH(4M，1.0mL，38.1当量)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌1hr并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Venusil XBP C8 150 x 25 x 10um；流动相：[A：H2O(0.225％FA)；B：ACN]；B％：8％-38％，10min)纯化以给出呈具有未定义的立体化学的两种不同非对映异构体产物的标题化合物。
实例1a：4.9mg，10.3μmol，9.8％产率，无色油状物；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:3.91(t,J＝7.2Hz,2H),3.57-3.41(m,5H),3.04-3.03(m,2H),2.86(m,2H),2.67(m,2H),2.55(s,3H),2.52-2.43(m,2H),2.37(m,1H),2.18(s,3H),1.60-1.37(m,7H),1.23-1.04(m,7H),0.74-0.70(t,3H)。MS(ES+)C22H40N4O要求：376,实测：377[M+H]+。
实例1b：8.6mg，19.6μmol，19％产率，无色油状物；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.34(br s,2H),3.98-3.85(m,2H),3.55-3.39(m,5H),3.13(s,1H),3.04(m,2H),2.91-2.80(m,2H),2.74-2.63(m,2H),2.54(s,3H),2.51-2.41(m,2H),2.40-2.27(m,1H),2.19(s,3H),1.44-1.16(m,8H),1.11-1.07(m,7H),0.72-0.68(t,3H)。MS(ES+)C22H40N4O要求：376,实测：377[M+H]+。
实例2
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
乙基3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯将乙基3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(131mg，0.506mmol)、2-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(197mg，0.607mmol)和K2CO3(217mg，1.567mmol)在二噁烷(3mL)/H2O(0.3mL)中的混合物用N2脱气2min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(83mg，0.101mmol)并将混合物用N2脱气另外的1min。将反应混合物加热至100℃并搅拌5hr，允许冷却至室温，通过CELITE(R)垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物经由SiO2胶色谱法(在己烷中的10％至50％EtOAc)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(185mg，0.49mmol，97％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.68-5.58(m,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(dd,J＝7.9,6.7Hz,2H),3.49(q,J＝7.0Hz,4H),3.42-3.27(m,4H),2.91-2.82(m,2H),2.65-2.53(m,2H),2.33-2.23(m,2H),2.04(dd,J＝4.0,2.3Hz,2H),1.96(s,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,6H)。MS(ES+)C21H32N2O4要求：376,实测：377[M+H]+。
乙基3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯在N2气氛下，向反应容器中装入来自先前步骤的产物(185mg，0.491mmol)、Pd/C(52.3mg，0.049mmol)和MeOH(3.2mL)。将悬浮液用N2脱气2min并用H2吹扫1min。将反应混合物在H2气氛下在1atm搅拌4h，然后用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。该残余物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C21H34N2O4要求：378,实测：379[M+H]+。
(3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇在0℃下向来自先前步骤的产物(185mg，0.489mmol)在THF(4.8mL)中的溶液中添加LiAlH4(1M在THF中，0.53mL，0.538mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌2h，添加固体Na2SO4*10H2O并允许所得的混合物进一步搅拌2h。将反应混合物通过CELITE(R)垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物经由SiO2胶色谱法(在CH2Cl2中的0至5％MeOH)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(100mg，0.297mmol，60.8％产率)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.61(d,J＝5.2Hz,2H),4.05(t,J＝7.3Hz,2H),3.52-3.44(m,4H),3.42(s,2H),3.19(s,2H),2.92-2.84(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.52-2.43(m,1H),1.95(t,J＝5.8Hz,1H),1.75-1.64(m,4H),1.57-1.47(m,2H),1.37-1.27(m,2H),1.22-1.15(m,6H)。MS(ES+)C19H32N2O3要求：336,实测：337[M+H]+
3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲醛向来自先前步骤的产物(50mg，0.149mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(69.3mg，0.163mmol)并将所得的混合物在25℃下搅拌2h。将反应用饱和水性Na2S2O3(1mL)、饱和水性NaHCO3(1mL)淬灭，并允许搅拌30min。然后将混合物用CH2Cl2(5mL)稀释并分离各层。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经由SiO2胶色谱法(在CH2Cl2中的0至5％MeOH)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(29mg，0.087mmol，58.3％产率)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),4.16(t,J＝7.4Hz,2H),3.55-3.42(m,6H),3.19(s,2H),3.09-3.00(m,1H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H),2.71-2.58(m,2H),1.76-1.64(m,4H),1.59-1.48(m,2H),1.40-1.31(m,2H),1.18(q,J＝7.4Hz,6H)。MS(ES+)C19H30N2O3要求：334,实测：335[M+H]+。
叔丁基(2-(((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯将来自先前步骤的产物(29mg，0.087mmol)和叔丁基甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(19.6mg，0.104mmol)在DCE(0.9mL)中的混合物在RT下搅拌30min。添加NaBH(CN)3(23.89mg，0.113mmol)，将所得的混合物在25℃下搅拌2h，然后用饱和水性NaHCO3(1mL)淬灭。分离各层，将水相用CH2Cl2(3 x5mL)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物经由SiO2胶色谱法(在CH2Cl2中的0至10％MeOH)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(39mg，0.077mmol，89％产率)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.52-3.41(m,8H),3.41-3.24(m,2H),3.19(s,2H),2.90-2.81(m,5H),2.60-2.44(m,5H),2.24(s,3H),1.74-1.61(m,5H),1.52-1.39(m,11H),1.32-1.23(m,2H),1.18(q,J＝7.0Hz,6H)。MS(ES+)C28H50N4O4要求：506,实测：507[M+H]+。
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺向来自先前步骤的产物(39mg，0.077mmol)在CH2Cl2(770μl)中的溶液中添加TFA(89μl，1.154mmol)并将所得的混合物在25℃下搅拌3h。将挥发物在减压下除去以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(48mg，0.076mmol，98％产率)。
1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ4.36(s,2H),4.08(t,J＝7.3Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),3.54-3.43(m,8H),3.20(s,2H),3.00-2.91(m,5H),2.79(s,3H),2.68-2.58(m,2H),2.52-2.43(m,1H),1.76-1.70(m,2H),1.64-1.54(m,4H),1.42-1.33(m,2H),1.17(dt,J＝13.0,7.0Hz,6H)。MS(ES+)C23H42N4O2要求：406,实测：407[M+H]+。
实例3a/b
N1-((3-((5r,8r)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((5s,8s)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
叔丁基(2-(((3-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯将中间体A(150mg，387μmol，1.0当量)、2-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(147.12mg，503μmol，1.3当量)、Cs2CO3(378.55mg，1.16mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(28.34mg，38.73μmol，0.1当量)在二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物用N2脱气2min，并在90℃下搅拌16hr。将混合物冷却至RT，用EtOAc(40mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(EtOAc:MeOH＝10:1，Rf＝0.4)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(100mg)。该产物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C27H44N4O3,要求：472,实测：473[M+H]+。
叔丁基(2-(((3-((5r,8r)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯和叔丁基(2-(((3-((5s,8s)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物3-2a/b)向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(100mg，211.6μmol，1.0当量)、Pd(OH)2/C(50mg，10％w/w)和MeOH(10mL)。将悬浮液用N2脱气，用H2吹扫并在H2(15psi)气氛下在30℃下在Parr摇动器中搅拌16hr。然后将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150 x 30 5u；流动相：[A：H2O(0.225％FA)-B：ACN]；B％：30％-54％，10min)纯化以给出呈具有未定义的立体化学的两种不同非对映异构体产物的标题化合物。
化合物3-2a：40mg，75μmol，35.6％产率；淡黄色油状物；1H NMR(400MHz,MeOD):δ4.05-3.76(m,4H),3.53-3.43(m,4H),3.10-3.08(m,1H),2.95-2.92(m,2H),2.82-2.69(m,6H),2.62-2.49(m,4H),1.92-1.73(m,4H),1.63-1.51(m,6H),1.45(s,9H),1.10(s,6H)。MS(ES+)C27H46N4O3要求：474,实测：475[M+H]+。
化合物3-2b：8mg，13.5μmol，6.4％产率；淡黄色油状物；1H NMR(400MHz,MeOD):δ4.75-4.06(m,4H),3.53-3.43(m,4H),3.10-3.02(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.87-2.69(m,6H),2.61-2.50(m,4H),1.86-1.83(m,4H),1.73(s,2H),1.62-1.50(m,4H),1.45(s,9H),1.13(s,6H)。MS(ES+)C27H46N4O3要求：474,实测：475[M+H]+。
N1-((3-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(实例3a)在15℃下，向化合物3-2a(20mg，37.64μmol，1.0当量)在MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加HCl(4M在MeOH中，0.5mL，53当量)并将所得的混合物在15℃下进一步搅拌4hr。将挥发物在减压下除去，将残余物溶解于H2O(2mL)并冻干以得到呈具有未定义的立体化学的单一立体异构体的标题化合物。
实例3a(15mg，32.85μmol，87％产率)，白色固体；1H NMR(400MHz,MeOD):δ4.41(s,2H),4.11-4.07(m,2H),3.61-3.51(m,6H),2.99-2.95(m,5H),2.79(s,3H),2.64-2.57(m,3H),1.92-1.89(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.65-1.55(m,6H),1.11(s,6H)。MS(ES+)C22H38N4O要求：374,实测：375[M+H]+。
化合物3-2b的反应(以类似的方式)给出实例3b(6mg，12.7μmol，94％产率)白色固体；1H NMR(400MHz,MeOD):δ4.40(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.60-3.51(m,6H),2.97-2.93(m,5H),2.79(s,3H),2.64-2.58(m,3H),1.86-1.84(m,4H),1.74(s,2H),1.66-1.60(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ES+)C22H38N4O要求：374,实测：375[M+H]+。
实例4
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
叔丁基(2-(((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯在N2下，向2-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.996g，3.07mmol)在二噁烷(21.5ml)和H2O(2.2ml)中的溶液中添加PdCl2(dppf)(0.216g，0.295mmol)、K2CO3(0.882g，6.38mmol)和中间体B(1.0g，2.362mmol)并将所得的混合物在100℃下搅拌16h。将混合物通过CELITE(R)垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物经由SiO2胶色谱法(在CH2Cl2中的0至5％MeOH)纯化以给出呈粘性油状物的标题化合物(1.2g，2.2mmol，94％产率)。
1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ5.98-5.87(m,1H),4.49(t,J＝12.7Hz,2H),3.56-3.45(m,8H),3.37(s,1H),3.29(s,1H),2.83-2.73(m,3H),2.56-2.48(m,2H),2.31-2.21(m,5H),2.05(s,2H),1.65(t,J＝6.6Hz,2H),1.44-1.42(m,4H),1.20(s,9H),1.19-1.15(m,6H)。MS(ES+)C28H46F2N4O4要求：540，实测541[M+H]+。
叔丁基(2-(((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯在N2气氛下，向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(0.8g，1.48mmol)、Pd(OH)2/C(0.208g，0.148mmol)和MeOH(15ml)。将悬浮液用N2脱气2min并用H2吹扫2min并在H2(45psi)气氛下在Parr摇动器中搅拌22h。将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱C18；流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；16min；)纯化以给出呈无色液体的标题化合物(750mg，1.14mmol，77％产率)。MS(ES+)C28H48F2N4O4要求：542，实测543[M+H]+。
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺向来自先前步骤的产物(112mg，0.206mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(238μl，3.10mmol)并将所得的混合物在25℃下搅拌3h。将挥发物在减压下除去以给出呈无色油状物的标题化合物(128mg，0.191mmol，92％产率)。
1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ4.57(t,J＝12.7Hz,2H),4.45(s,2H),3.70-3.57(m,4H),3.57-3.43(m,8H),3.21(s,2H),2.98(s,3H),2.79(s,3H),2.60-2.52(m,1H),1.77-1.71(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.18(dt,J＝14.5,7.0Hz,6H)。MS(ES+)C23H40F2N4O2要求：442,实测：443[M+H]+。
实例5
N1-((3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
叔丁基(2-(((3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己-1-烯-1-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯将中间体B(500mg，1.18mmol，1.0当量)、中间体E(382.31mg，1.30mmol，1.1当量)、Cs2CO3(1.15g，3.54mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(86.43mg，118μmol，0.1当量)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物用N2脱气2min，然后在80℃下搅拌16hr。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝30:1至5:1)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(350mg，637μmol，54％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.89-5.88(bs,1H),4.48-4.42(t,J＝12Hz,2H),3.56-3.47(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.35-3.27(m,2H),3.24-3.16(m,2H),2.83(s,3H),2.60-2.52(m,2H),2.27(s,3H),2.21-2.19(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.68-1.59(s,4H),1.43(s,9H),1.25(s,2H),1.20-1.17(t,J＝7.2Hz,3H),0.86-0.83(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ES+)C27H44F2N4O3,要求：510,实测：511[M+H]。
叔丁基(2-(((3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(350mg，637μmol，1.0当量)、Pd(OH)2/C(100mg，10％w/w)和MeOH(10mL)。将混合物用N2脱气并用H2吹扫三次。将混合物在Parr摇动器中在H2(15psi)气氛下在20℃下搅拌32hr，然后用N2吹扫，通过CELITE(R)垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10um；流动相：[A：H2O(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(250mg，391μmol，61％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.58-4.52(t,J＝12Hz,2H),4.42-4.39(m,2H),3.68-3.57(m,4H),3.53-3.44(m,4H),3.41(s,1H),3.13(s,1H),2.96(s,3H),2.90(s,3H),2.51-2.47(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.63-1.53(m,6H),1.47(s,9H),1.40-1.25(m,3H),1.21-1.15(m,3H),0.86-0.82(m,3H)。MS(ES+)C27H46F2N4O3要求：512,实测：513[M+H]。
N1-((3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺在0℃下，向来自先前步骤的产物(250mg，399μmol，1.0当量)在EtOAc(5mL)中的溶液中添加HCl(4M在EtOAc中，2mL，20当量)。将所得的溶液在20℃下搅拌2hr并在减压下浓缩。将残余物溶解于H2O(2mL)并冻干以得到呈白色固体的标题化合物(120mg，244.7μmol，61％产率)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.61-4.54(t,J＝12Hz,2H),4.42(s,2H),3.70-3.50(m,9H),3.23(s,1H),2.90(s,3H),2.78(s,3H),2.46-2.43(m,1H),1.66-1.46(m,7H),1.30-1.26(m,3H),1.19-1.17(m,3H),0.81-0.76(m,3H)。MS(ES+)C22H38F2N4O要求：412,实测：413[M+H]。
实例5a/b
N1-((3-((1r,4r)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((1s,4s)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用乙基3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体A，步骤7)作为起始材料，使用已经描述用于实例7a/b的相同的程序获得标题化合物。
化合物5a.无色油状物(60mg，0.0937mmol)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57-4.50(m,2H),4.21(s,2H),3.62-3.55(m,2H),3.48-3.37(m,6H),3.13(s,2H),2.79-2.76(m,6H),2.50-2.45(m,1H),1.63-1.52(m,8H),1.42-1.35(m,2H),1.18-1.15(m,3H),0.85-0.82(m,3H)；MS(ES+)C22H38F2N4O,要求：412,实测：413[M+H]+。
化合物5b.无色油状物(110mg，0.172mmol)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57-4.50(m,2H),4.14(s,2H),3.62-3.55(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.41-3.37(m,4H),2.75-2.74(m,6H),2.51-2.45(m,1H),1.77-1.73(m,2H),1.64-1.52(m,4H),1.37-1.24(m,4H),1.20-1.17(m,3H),0.86-0.82(m,3H)；MS(ES+)C22H38F2N4O,要求：412,实测：413[M+H]+。
实例6a/b
N1-((5,5-二氟-3-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((5,5-二氟-3-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
叔丁基(2-(((5,5-二氟-3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己-1-烯-1-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯将中间体B(500mg，1.18mmol，1.0当量)、中间体F(346mg，1.30mmol，1.1当量)、Cs2CO3(1.15g，3.54mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(86.43mg，118μmol，0.1当量)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物用N2脱气并在85℃下搅拌16hr。将混合物用EtOAc(60mL)稀释，通过CELITE(R)垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝20:1至5:1)纯化以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(500mg，1.0mmol，86％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.93-5.85(m,1H),4.51-4.41(m,2H),3.52-3.43(m,4H),3.35(s,3H),3.32-3.29(m,2H),3.14-3.11(m,2H),2.82(s,3H),2.59-2.52(m,2H),2.30(s,3H),2.24-2.20(m,2H),2.16-2.09(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.43(s,9H),0.97(s,3H)。MS(ES+)C25H40F2N4O3,要求：482,实测：483[M+H]+。
叔丁基(2-(((5,5-二氟-3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯向Parr容器中装入来自先前步骤的产物(500.20mg，1.02mmol，1.0当量)、Pd(OH)2/C(100mg，10％w/w)和MeOH(10mL)。将混合物用N2脱气并用H2吹扫三次，并在Parr摇动器中在H2(15psi)气氛下在25℃下搅拌16hr。然后将反应用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色油状物的作为立体异构体的混合物的标题化合物(480mg，990.5μmol，97％产率)。MS(ES+)C25H42F2N4O3,要求：484,实测：485[M+H]+。
N1-((5,5-二氟-3-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺以及N1-((5,5-二氟-3-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(实例6a/b)在0℃下，向来自先前步骤的产物(480mg，990.5μmol，1.0当量)在EtOAc(10mL)中的溶液中逐滴添加HCl(4M在EtOAc中，3mL，12.12当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌2hr并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150 x 25 x 10um；流动相：[A：H2O(0.05％HCl)-B：ACN]；B％：8％-28％，7.8min)纯化以给出呈具有未定义的立体化学的两种不同非对映异构体产物的标题化合物。
实例6a：79.3mg，173μmol，17％产率；1H NMR(400MHz,MeOD):δ4.61-4.54(m,2H),4.46(s,2H),3.65-3.53(m,6H),3.36(s,3H),3.34(s,2H),2.98(s,3H),2.79(s,3H),2.57-2.53(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.66-1.60(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.35-1.28(m,2H),0.94(s,3H)。MS(ES+)C20H34F2N4O,要求：384,实测：385[M+H]+。
实例6b：52.2mg，114.12μmol，11.52％产率；1H NMR(400MHz,MeOD):δ4.61-4.55(m,2H),4.46(s,2H),3.66-3.55(m,6H),3.32(s,3H),3.08(s,2H),2.99(s,3H),2.79(s,3H),2.55-2.49(m,1H),1.71-1.45(m,8H),1.01(s,3H)。MS(ES+)C20H34F2N4O,要求：384,实测：385[M+H]+。
实例7a/b
N1-((3-((1r,4r)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((1s,4s)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
乙基-3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯将中间体C(600mg，2.18mmol，1.0当量)、中间体E(770mg，2.62mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(159.59mg，218.00μmol，0.1当量)和Cs2CO3(2.13g，6.54mmol，3当量)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物用N2脱气并在90℃下搅拌14hr。将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(12mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至1:1)纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(710mg，1.80mmol，83％产率)。MS(ES+)C20H30N2O4,要求：362,实测：363[M+H]+。
乙基3-((1r,4r)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯以及乙基3-((1s,4s)-4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯(化合物7-2a/b)向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(710mg，1.96mmol，1.0当量)、Pd(OH)2/C(200mg，10％w/w，1.00当量)和MeOH(15mL)。将悬浮液用N2脱气并用H2吹扫几次。将混合物在Parr摇动器中在H2(50psi)下在30℃下搅拌24hr。然后将反应用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston pH-lex 150 x 25 10um；流动相：[A：H2O(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：58％-88％，10min)纯化以给出呈浅黄色固体的具有未定义的立体化学的两种不同立体异构体产物。
化合物7-2a：310mg，842μmol，43％产率；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.90(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.26(t,J＝4.8Hz,2H),4.08(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.18-3.11(m,1H),3.09(s,2H),1.63-1.55(m,4H),1.52-1.45(m,4H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.35-1.12(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+)C20H32N2O4,要求364:实测：365[M+H]+。
化合物7-2b：320mg，869μmol，44％产率；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.90(s,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.27(t,J＝4.8Hz,2H),4.08(t,J＝5.2Hz,2H),3.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.37(s,2H),3.16-3.08(m,1H),1.70-1.48(m,6H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.24(m,4H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+)C20H32N2O4,要求364:实测：365[M+H]+。
(3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(化合物7-3a)在0℃下，向化合物7-2a(300mg，823.1μmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(62.48mg，1.65mmol，2.0当量)。添加后，将混合物在20℃下搅拌12hr，然后冷却至0℃并通过添加H2O(1mL)，随后添加15％水性NaOH(1mL)和H2O(3mL)淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(10mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出呈无色油状物的标题化合物(260mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C18H30N2O3,要求：322,实测：323[M+H]+。
3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛(化合物7-4a)向化合物7-3a(260mg，806.3μmol，1.0当量)在DMSO(4mL)的溶液中添加IBX(406mg，1.45mmol，1.8当量)。将混合物在20℃下搅拌12hr，然后用H2O(15mL)和EtOAc(15mL)稀释。将固体通过过滤除去，并将滤液用EtOAc(15mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(240mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C18H28N2O3,要求：320,实测：321[M+H]+。
叔丁基(2-(((3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物7-5a)向化合物7-4a(240mg，749μmol，1.0当量)和叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(197.42mg，1.05mmol，1.4当量)在DCE(4mL)中的溶液中添加CH3COOH(45mg，749μmol，43μL，1.0当量)，并将混合物在20℃下搅拌30min，然后冷却至0℃。添加NaBH(OAc)3(317mg，1.50mmol，2.0当量)，并将混合物在RT下搅拌12hr，然后小心用饱和水性NaHCO3(6mL)稀释并用DCE(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至0:1)纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(230mg，420μmol，56％产率)。MS(ES+)C27H48N4O4,要求492:实测：493[M+H]+。
N1-((3-(4-(乙氧基甲基)-4-乙基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(实例7a/b)在0℃下，向化合物7-5a(230mg，467μmol，1.0当量)在MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl(4M在MeOH中，2mL，17.14当量)。将混合物在20℃下搅拌2hr并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex SynergiC18 150 x 25 x 10um；流动相：[A：H2O(0.05％HCl)-B:ACN]；B％：15％-35％，7.8min)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(95mg，204μmol，44％产率)。
实例7a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.90(s,2H),4.44(s,2H),4.17(t,J＝5.2Hz,1H),4.08(t,J＝5.2Hz,1H),3.64(br,1H),3.56(t,J＝6.0Hz,1H),3.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,2H),2.97(s,3H),2.79(s,3H),2.55～2.49(m,1H),1.61～1.45(m,8H),1.41～1.35(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+)C22H40N4O2,要求：实测：393[M+H]+。
以类似的方式，使用所述由化合物7-2a获得实例7a的相同的程序由化合物7-2b获得实例7b。
实例7b：98mg，210μmol，43％产率；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.91(s,2H),4.44(s,2H),4.17(t,J＝5.2Hz,1H),4.08(t,J＝5.2Hz,1H),3.65(br,1H),3.56(t,J＝6.0Hz,1H),3.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.40(s,2H),2.97(s,3H),2.79(s,3H),2.58～2.49(m,1H),1.72(d,J＝13.6Hz,2H),1.61～1.49(m,4H),1.35～1.22(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+)C22H40N4O2,要求：实测：393[M+H]+。
实例8a/b
N1-((3-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
乙基3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯将中间体C(400mg，1.45mmol，1.0当量)、中间体F(464mg，1.74mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(106mg，145.4μmol，0.1当量)和Cs2CO3(1.42g，4.36mmol，3.0当量)在二噁烷(6mL)和H2O(1.2mL)中的混合物用N2脱气并加热至90℃持续14hr。将混合物用H2O(6mL)稀释并用EtOAc(6mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至1:1)纯化以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(450mg，1.29mmol，89％产率)。MS(ES+)C18H26N2O4,要求：334,实测：335[M+H]+。
乙基3-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯和乙基3-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯(化合物8-2a/b)向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(450mg，1.35mmol，1.0当量)、Pd(OH)2/C(200mg，10％w/w)和MeOH(12mL)。将悬浮液用N2脱气并用H2吹扫几次。将混合物在Parr摇动器中在H2(50psi)下在30℃下搅拌24hr。然后将反应用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston pH-lex 150 x 25 10um；流动相：[A：H2O(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：47％-77％，10min)纯化以给出呈具有未定义的立体化学的两种不同立体异构体产物的标题化合物。
化合物8-2a：155mg，414μmol，31％产率；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.91(s,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),4.15(d,J＝5.2Hz,2H),4.10(d,J＝5.2Hz,2H),3.32(s,3H),3.06(s,2H),3.06～3.02(m,1H),1.66～1.60(m,4H),1.46～1.30(m,7H),1.06(s,3H)。MS(ES+)C18H28N2O4,要求：实测：337[M+H]+。
化合物8-2b：152mg，379μmol，28％产率；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.91(s,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.15(d,J＝5.2Hz,2H),4.10(d,J＝5.2Hz,2H),3.36(s,5H),3.06～3.02(m,1H),1.73～1.64(m,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(t,J＝4.0Hz,2H),0.91(s.3H)。MS(ES+)C20H32N2O4,要求：实测：363[M+H]+。
(3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(化合物8-3a)在0℃下，向化合物8-2a(150mg，446μmol，1.0当量)在THF(3mL)中的溶液中添加LiAlH4(34mg，892μmol，2.0当量)，然后冷却至0℃并通过添加H2O(0.5mL)，随后添加15％水性NaOH(0.5mL)和H2O(1.5mL)淬灭。将混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(10mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色固体的标题化合物(140mg)，将其直接用于下一步骤。MS(ES+)C16H26N2O3,要求：294,实测：295[M+H]+。
3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛(化合物8-4a)向化合物8-3a(140mg，475μmol，1.0当量)在DMSO(2mL)中的溶液中添加IBX(266mg，951μmol，2.0当量)。将混合物在20℃下搅拌12hr，然后用H2O(15mL)和EtOAc(15mL)稀释。将固体通过过滤除去，并将滤液用EtOAc(15mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(125mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C16H24N2O3,要求：292,实测：293[M+H]+。
叔丁基(2-(((3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物8-5a)在0℃下，向化合物8-4a(120mg，410μmol，1.0当量)、叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(116mg，615μmol，1.5当量)和CH3COOH(25mg，410μmol，23μL，1.0当量)在DCE(2mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)3(87mg，410μmol，1.0当量)。将混合物在RT下搅拌12hr，然后小心用饱和水性NaHCO3(6mL)稀释并用DCE(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150 x 25 x 10um；流动相：[A：H2O(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：22％-52％，13min)纯化以给出呈浅黄色固体的标题化合物(180mg，298μmol，73％产率)。MS(ES+)C25H44N4O4,要求：464,实测：465[M+H]+。
N1-((3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(实例8a)在0℃下，向化合物8-5a(180mg，372μmol，1.0当量)在MeOH(1mL)中的溶液中添加HCl(4M在MeOH中，1.00mL，10.8当量)并将混合物在15℃下搅拌2hr。将挥发物在减压下除去，并将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150 x 25 x 10um；流动相：[A：H2O(0.1％TFA)-B：ACN]；B％：2％-32％，11min)纯化以给出呈白色固体的标题化合物。
实例8a：55mg，90.96μmol，24％产率；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.39(s,2H),4.31(s,2H),4.13(t,J＝5.2Hz,2H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),3.51～3.45(m,4H),3.37(s,3H),3.35(s,2H),2.87(s,3H),2.77(s,3H),2.49～2.43(m,1H),1.72(d,J＝6.8Hz,2H),1.58～1.52(m,4H),1.28～1.22(m,2H),0.92(s,3H)。MS(ES+)C20H36N4O2,要求：实测：365[M+H]+
以类似的方式，使用所述由化合物8-2a获得实例8a的相同的程序由化合物8-2b获得实例8b。
实例8b：95mg，153μmol，43.9％产率；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.91(s,2H),4.35(s,2H),4.12(t,J＝5.2Hz,2H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),3.54～3.50(m,4H),3.31(s,3H),3.06(s,2H),2.92(s,3H),2.78(s,3H),2.45～2.41(m,1H),1.59～1.56(m,4H),1.46～1.44(m,4H),0.92(s,3H)。MS(ES+)C20H36N4O2,要求：实测：365[M+H]+。
实例9a/b
(5s,8s)-2-苄基-8-(2-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
以及
(5r,8r)-2-苄基-8-(2-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮
乙基3-(2-苄基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯将中间体C(600mg，2.18mmol，1.0当量)、中间体G(801mg，2.18mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(160mg，218μmol，0.1当量)和Cs2CO3(2.13g，6.54mmol，3.0当量)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物用N2脱气并加热至90℃持续12hr。将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1至1:2)纯化以得到呈浅黄色胶状物的标题化合物(380mg，855μmol，39％产率)。MS(ES+)C25H29N3O4,要求：435,实测：436[M+H]+。
乙基3-((5s,8s)-2-苄基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯以及乙基3-((5r,8r)-2-苄基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(360mg，826μmol，1.0当量)、Pd(OH)2/C(200mg，10％w/w)和MeOH(10mL)。将悬浮液用N2脱气并用H2吹扫几次，然后在Parr摇动器中在H2(15psi)下在20℃下搅拌12hr。然后将反应用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:2，Rf＝0.20和0.28)纯化以得到呈白色固体的作为两种不同立体异构体的标题化合物。
化合物9-2a：240mg，532μmol，64％产率；1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.32-7.19(m,5H),5.06(s,2H),4.42(s,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.24(t,J＝5.2Hz,2H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),3.43-3.36(m,1H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.27-2.16(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.77(t,J＝6.8Hz,2H),1.69-1.62(m,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+)C25H31N3O4,要求：实测：438[M+H]+。
化合物9-2b：90mg，181μmol，22％产率；1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.32-7.20(m,5H),4.85(s,2H),4.65(s,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),3.18-3.07(m,3H),1.99(t,J＝6.8Hz,2H),1.91-1.85(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.65-1.52(m,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+)C25H31N3O4,要求：实测：438[M+H]+。
2-苄基-8-(2-(羟基甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(化合物9-3a)在0℃下，向化合物9-2a(56mg，128μmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中添加LiBH4(5.6mg，256μmol，2.0当量)。然后将混合物在RT下搅拌1h，在40℃下搅拌另外1小时，然后再次冷却至0℃并通过添加H2O(8mL)淬灭。将混合物用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(15mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(50mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C23H29N3O3,要求：395,实测：396[M+H]+。
3-(2-苄基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛(化合物9-4a)向化合物9-3a(50mg，126μmol，1.0当量)在DMSO(2mL)中的溶液中添加IBX(71mg，253μmol，2.0当量)。并将混合物在25℃下搅拌16hr，通过添加H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(48mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C23H27N3O3,要求：393,实测：394[M+H]+。
叔丁基(2-(((3-(2-苄基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物9-5a)向化合物9-4a(48mg，98μmol，1.0当量)和叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(22mg，117μmol，1.2当量)在DCE(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(62mg，293μmol，3.0当量)和AcOH(6μL，98μmol，1.0当量)。将混合物在25℃下搅拌16hr，通过H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150 x 30 5u；流动相：[A：H2O(0.225％FA)-B：ACN]；B％：35％-62％，10min)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(20mg，32μmol，32％产率)。MS(ES+)C32H47N5O4,要求：565,实测：566[M+H]+。
2-苄基-8-(2-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(实例9a)向化合物9-5a(20mg，32.69μmol，1当量)在MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，81.73μL，10当量)。将混合物在25℃下搅拌12hr。LC-MS显示起始材料完全消耗，检测到一个具有所需MS的主峰。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂以给出残余物。将残余物溶解于H2O(2mL)并冻干至呈白色固体的标题化合物。
实例9a：13mg，23.9μmol，73％产率；1H NMR(400MHz,d-H2O,ppm):δ:7.36(m,3H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),4.99(s,2H),4.42(d,J＝5.2Hz,4H),4.14(m,4H),3.55(m,4H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.89(s,3H),2.76(s,3H),2.53(m,1H),1.98(m,4H),1.83(t,J＝6.8Hz,2H),1.53(m,4H)。MS(ES+)C27H39N5O2,要求465:实测：466[M+H]+。
以类似的方式，使用所述由化合物9-2a获得实例9a的相同的程序由化合物9-2b获得实例9b。
实例9b：26mg，46μmol，79％产率；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.43-7.36(m,3H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),5.00(s,2H),4.46(d,J＝8.0Hz,4H),4.20-4.15(m,4H),3.63-3.55(m,4H),3.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.92(s,3H),2.81(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.07(t,J＝6.8Hz,2H),1.76-1.61(m,6H),1.54-1.44(m,2H)。MS(ES+)C27H39N5O2,要求465:实测：466[M+H]+。
实例10
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
乙基3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酸酯将中间体D(150mg，0.58mmol)、2-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(225mg，0.69mmol)和K2CO3(248mg，1.79mmol)在二噁烷(3ml)/H2O(0.3ml)中的混合物用N2脱气2min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(95mg，0.116mmol)并将混合物用N2脱气另外的1min。将反应混合物加热至100℃并搅拌5h，然后允许冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物经由硅胶色谱法(在己烷中的10％-50％EtOAc)纯化以给出呈黄色液体的标题化合物(185mg，0.491mmol，85％产率)。MS(ES+)C21H32N2O4要求：376,实测：377[M+H]+。
(3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇在0℃下，向乙基3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲酸酯(144mg，0.38mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiAlH4(16mg，0.421mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌2h，通过添加固体Na2SO4.10H2O淬灭并进一步搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩以给出呈粘性油状物的标题化合物(128mg)。使用产物而不进一步纯化。MS(ES+)C19H30N2O3要求：334,实测：335[M+H]+。
(3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇在N2气氛下，向反应容器中装入(3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇(128mg，0.38mmol)、Pd/C(40.7mg，0.038mmol)和MeOH(3ml)。并将悬浮液用N2脱气2min并用H2吹扫1min，然后在H2气氛下在1atm下搅拌6h。然后将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(120mg)。使用产物而不进一步纯化。MS(ES+)C19H32N2O3要求：336,实测：337[M+H]+。
3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛向(3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)甲醇(120mg，0.36mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(166mg，0.39mmol)并将所得的混合物在25℃下搅拌1h。添加饱和水性Na2S2O3(10mL)和NaHCO3(10mL)并将反应混合物搅拌30min。分离各层，并将水相用CH2Cl2(3 x 15mL)萃取，并将合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物(112mg)。使用产物而不进一步纯化。MS(ES+)C19H30N2O3要求：334,实测：335[M+H]+。
叔丁基(2-(((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯向3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛(50mg，0.149mmol)在DCE(1.5ml)的溶液中添加叔丁基甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(34mg，0.179mmol)并在30min后添加三乙酰氧基硼氢化钠(41.2mg，0.194mmol)。将所得的混合物在25℃下搅拌1h，添加饱和水性NaHCO3(0.5mL)，并分离各层。将水相用CH2Cl2(3 x 3mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20-50％；12min；柱：C18)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(11mg，0.022mmol，14％产率)。MS(ES+)C28H50N4O4要求：506,实测：507[M+H]+。
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺向叔丁基(2-(((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(11mg，0.022mmol)在CH2Cl2(0.2ml)中的溶液中添加TFA(33μl，0.43mmol)并将所得的混合物在25℃下搅拌3h。将挥发物在减压下除去以给出呈淡黄色油状物的标题化合物(12mg，0.019mmol，87％产率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)4.25(t,J＝7.3Hz,2H),3.71(s,2H),3.51-3.37(m,6H),3.14(s,4H),3.08-3.00(m,2H),2.80-2.69(m,3H),2.67-2.58(m,6H),2.32-2.18(m,3H),1.74-1.60(m,4H),1.57-1.49(m,2H),1.40-1.31(m,2H),1.12(dt,J＝16.5,7.0Hz,6H)。MS(ES+)C23H42N4O2要求：406,实测：407[M+H]+。
使用以上披露的方法制备以下实例化合物。除非另有说明，否则非对映异构体混合物不分离为非对映异构纯的化合物。
表1.实例化合物11-61.
使用以上披露的方法制备以下实例化合物。将化合物分离成单独的非对映异构体；未指定单独的非对映异构体的构型。
表2.实例化合物62a/b至77a/b
实例78a/b
N1-((3-((5r,8r)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((5s,8s)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
乙基-3-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯。向乙基3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体A，步骤7；1.5g，5.08mmol)、中间体N(1.49g，5.08mmol，1当量)和Cs2CO3(4.97g，15.25mmol，3当量)在二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(372mg，508.34μmol，0.1当量)和二叔丁基(环戊基)磷烷-二氯化钯-铁(331mg，508μmol，0.1当量)。将混合物用N2吹扫并脱气三次，加热至90℃并搅拌16hr。然后将反应用EtOAc(100mL)稀释，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝50:1至10:1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(1.35g，3.55mmol，70％产率)。MS(ES+)C20H26F2N2O3要求：380,实测：381[M+H]+
乙基-3-((5r,8r)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(化合物78-2a)和乙基-3-((5s,8s)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(化合物78-2b)。向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(1.35g，3.55mmol)、Pd/C(200mg，10％按重量计)、Pd(OH)2/C(200mg，10％按重量计)和MeOH(20mL)。将悬浮液在真空下并用N2脱气三次，用H2吹扫并在H2气氛(15Psi)下在20℃下在Parr摇动器中搅拌16hr。然后将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：45ACN％-75ACN％，31min，56％min)纯化以得到呈白色固体的具有未定义的立体化学的两种不同的立体异构体产物。
化合物78-2a：370mg，962μmol，35％产率；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(t,J＝12.8Hz,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.54-3.48(m,4H),3.22-3.16(m,1H),2.00-1.98(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.68-1.62(m,4H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.23(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ES+)C20H28F2N2O3,要求：382,实测：383[M+H]+。
化合物78-2b：550mg，1.42mmol，40％产率；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝12.8Hz,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(t,J＝13.6Hz,2H),3.50(s,2H),3.20-3.14(m,1H),1.93-1.89(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.55(s,2H),1.54-1.46(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.10(s,6H)。MS(ES+)C20H28F2N2O3,要求：382,实测：383[M+H]+。
(3-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(化合物78-3a)在20℃下，向化合物78-2a(150mg，392.21μmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiBH4(17.09mg，784.43μmol，2当量)。将所得的混合物加热至40℃并搅拌16hr，然后通过添加饱和水性NH4Cl溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(140mg，粗品)。MS(ES+)C18H26F2N2O2要求：340,实测：341[M+H]+
3-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲醛(化合物78-4a)。在20℃下，向化合物78-3a(140mg,411.27μmol)在DMSO中的溶液(5mL)中添加IBX(230.33mg，822.54μmol，2当量)。将所得的混合物搅拌1h，然后在水(15mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(140mg)。MS(ES+)C18H24F2N2O2要求：338,实测：339[M+H]+
叔丁基-(2-(((3-(3,3-二甲基-1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物78-5a)。在20℃下，将化合物78-4a(140mg,413.72μmol)和叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(77.89mg，413.72μmol，1当量)在DCE(5mL)中的混合物搅拌0.5h。然后添加AcOH(2.48mg，41.37μmol，0.1当量)和NaBH(OAc)3(175.37mg，827.45μmol，2当量)并将所得的混合物在20℃下搅拌11.5hr。将反应用DCM(40mL)稀释，用饱和水性NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(200mg，粗品)。MS(ES+)C27H44F2N4O3要求：510,实测：511[M+H]+
化合物78a.在20℃下，向化合物78-5a(200mg，391.65μmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl(4M在EtOAc中，2mL，20.43当量)。在20℃下，将混合物搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：18％-42％，10min)纯化。将洗脱剂浓缩以除去有机相。将残余水溶液冻干以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，93.96μmol，24％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.53(t,J＝12.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.61-3.53(m,4H),3.40-3.37(m,2H),3.28-3.26(m,2H),2.75-2.72(m,6H),2.58-2.52(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.75(s,2H),1.63-1.56(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.13(s,6H)。MS(ES+)C22H36F2N4O,要求：410,实测：411[M+H]+。
以类似的方式，使用所述由化合物78-2a获得化合物78a的相同的程序由化合物78-2b获得化合物78b。
化合物78b：90mg，140.94μmol，36％产率；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.53(t,J＝12.8Hz,2H),4.33(s,2H),3.62-3.48(m,8H),2.89(s,3H),2.77(s,3H),2.56-2.50(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.74-1.50(m,8H),1.13(s,6H)。MS(ES+)C22H36F2N4O,要求：410,实测：411[M+H]+。
实例79a/b
N1-((5,5-二氟-3-((6r,9r)-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((5,5-二氟-3-((6s,9s)-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
乙基5,5-二氟-3-(2-氧杂螺[5.5]十一-8-烯-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯。在N2下，向乙基3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体A，步骤7；1.5g，5.08mmol，1当量)在二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加中间体O(1.94g，5.59mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(370mg，0.506mmol，.0995当量)和Cs2CO3(4.95g，15.19mmol，2.99当量)。将混合物在90℃下在N2下搅拌16h，然后过滤。将滤液干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE至PE:EtOAc＝10/1)纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(1.8g，4.27mmol，84％产率)。MS(ES+)C19H24F2N2O3,要求：366,实测：367[M+H]+。
乙基5,5-二氟-3-((6r,9r)-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(化合物79-2a)和乙基5,5-二氟-3-((6s,9s)-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(化合物79-2b)。向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(1.8g，4.27mmol)、Pd/C(300mg，10％按重量计)、Pd(OH)2/C(300mg，10％按重量计)和MeOH(20mL)。将悬浮液在真空下并用N2脱气三次，用H2吹扫并在H2气氛(15Psi)下在20℃下在Parr摇动器中搅拌16hr。然后将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：42ACN％-72ACN％，33min，39％min)纯化以得到呈淡黄色油状物的具有未定义的立体化学的两种不同立体异构体产物。
化合物79-2a：600mg，1.53mmol，36％产率；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(t,J＝12.8Hz,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.61(m,2H),3.54(t,J＝13.6Hz,2H),3.29(s,2H),3.18-3.08(m,1H),1.79-1.75(m,4H),1.65-1.55(m,4H),1.52-1.34(m,5H),1.25-1.12(m,2H)。MS(ES+)C19H26F2N2O3,要求：368,实测：369[M+H]+。
化合物79-2b：770mg，2.05mmol，48％产率；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(t,J＝12.4Hz,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.64(m,2H),3.58-3.42(m,4H),3.16-3.12(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.46-1.32(m,7H),1.31-1.15(m,2H)。MS(ES+)C19H26F2N2O3,要求：368,实测：369[M+H]+。
(5,5-二氟-3-(2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(化合物79-3a)。在20℃下，向LiBH4(72.38mg，3.32mmol，2.04当量)在THF(5mL)中的溶液中添加化合物79-2a。将混合物在40℃下搅拌5h，然后在0℃下通过添加H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(30mL)稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出呈浅黄色固体的标题化合物(520mg，1.50mmol，92％产率)。MS(ES+)C17H24F2N2O2,要求：326,实测：327[M+H]+。
5,5-二氟-3-(2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲醛(化合物79-4a)。在25℃下，向化合物79-3a(520mg，1.59mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加IBX(900mg，3.21mmol，2.02当量)，并将混合物搅拌2h。将反应混合物在盐水(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以给出呈浅黄色固体获得的标题化合物(510mg，1.54mmol，97％产率)。MS(ES+)C17H22F2N2O2,要求：324,实测：325[M+H]+。
叔丁基(2-(((5,5-二氟-3-(2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(化合物79-5a)。在25℃下，向化合物79-4a(510mg，1.57mmol)在DCE(5mL)中的溶液中添加叔丁基N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(300mg，1.59mmol，1.01当量)。将混合物搅拌1h，添加AcOH(52.50mg，0.874mmol，0.0556当量)和NaBH(OAc)3(666.47mg，3.14mmol，2当量)并将混合物在RT下搅拌3hr，然后在饱和水性NaHCO3(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出成黄色油状物的标题化合物(0.77g，1.38mmol，88％产率)。MS(ES+)C26H42F2N4O3,要求：496,实测：497[M+H]+。
化合物79a.向化合物79-5a(0.77g，1.38mmol，1当量)在MeOH(4mL)中的溶液中添加HCl(4M在MeOH中，4mL)并将混合物在25℃下搅拌2hr，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％-30％，10min)纯化并随后冻干以给出呈白色固体的标题化合物(311.8mg，0.657mmol，48％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.58(t,J＝12.8Hz,2H),4.47(s,2H),3.66-3.52(m,5H),3.56-3.45(m,3H),3.31-3.25(m,2H),2.99(s,3H),2.79(s,3H),2.65-2.52(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.75-1.48(m,8H),1.29-1.18(m,2H)。MS(ES+)C21H34F2N4O,要求：396,实测：397[M+H]+。
以类似的方式，使用所述由化合物79-2a获得化合物79a的相同的程序由化合物79-2b获得化合物79b。
化合物79b：330.3mg，0.682mmol，46％产率；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.58(t,J＝12.8Hz,2H),4.47(s,2H),3.89-3.58(m,7H),3.56-3.43(m,3H),2.99(s,3H),2.80(s,3H),2.68-2.52(m,1H),1.91-1.89(m,2H),1.75-1.57(m,4H),1.55-1.39(m,4H),1.35-1.22(m,2H)。MS(ES+)C21H34F2N4O,要求：396,实测：397[M+H]+。
实例80a/b
N1-((5,5-二氟-3-((6r,9r)-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((5,5-二氟-3-((6s,9s)-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用中间体P代替中间体O，使用已经描述用于实例79a和79b的相同的程序获得标题化合物。
化合物80a：35mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ.4.58(t,J＝12.8Hz,2H),4.48(s,2H),3.78-3.52(m,8H),3.00(s,3H),2.80(s,3H),2.73-2.60(m,1H),2.18-2.02(m,2H),1.83-1.82(m,2H),1.77-1.69(m,4H),1.60-1.39(m,6H)。MS(ES+)C21H34F2N4O,要求：396实测：397[M+H]+。
化合物80b：100mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.58(t,J＝12.8Hz,2H),4.48(s,2H),3.83-3.48(m,8H),3.00(s,3H),2.80(s,3H),2.67-2.66(m,1H),2.12-2.08(m,2H),1.73-1.51(m,8H),1.50-1.31(m,4H)。MS(ES+)C21H34F2N4O,要求：396实测：397[M+H]+。
实例81
N1-((3-(4,4-双(甲氧基甲基)环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用中间体C和中间体H作为起始材料，使用已经描述用于实例5的相同的程序获得标题化合物。
化合物81：120mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.91(s,2H),4.44(s,2H),4.18-4.16(m,2H),4.10-4.08(m,2H),3.75-3.51(m,4H),3.42(s,2H),3.35(s,3H),3.30-3.27(m,3H),3.14(s,2H),2.98(s,3H),2.80(s,3H),2.62-2.47(m,1H),1.73-1.72(m,2H),1.65-1.48(m,4H),1.45-1.32(m,2H)。MS(ES+)C21H38N4O3,要求：394实测：395[M+H]+。
实例82a/b
N1-((3-((1r,4r)-4-乙基-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((1s,4s)-4-乙基-4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)环己基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用中间体C和中间体K作为起始材料，使用已经描述用于实例7a和7b的相同的程序获得标题化合物。
化合物82a：20mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ.4.92(s,2H),4.43(s,2H),4.21-4.14(m,2H),4.13-4.06(m,2H),3.89(q,J＝9.2Hz,2H),3.70-3.48(m,4H),3.34(s,2H),2.96(s,3H),2.80(s,3H),2.59-2.46(m,1H),1.69-1.50(m,8H),1.49-1.36(m,2H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ES+)C22H37F3N4O2,要求：446实测：447[M+H]+。
化合物82b：15mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.92(s,2H),4.42(s,2H),4.21-4.14(m,2H),4.13-4.06(m,2H),3.96(q,J＝9.2Hz,2H),3.69-3.43(m,6H),2.96(s,3H),2.80(s,3H),2.66-2.41(m,1H),1.76(d,J＝13.6Hz,2H),1.68-1.43(m,4H),1.41-1.22(m,4H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ES+)C22H37F3N4O2,要求：446实测：447[M+H]+。
实例83a/b
N1-((3-((1r,4r)-4-(乙氧基甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((1s,4s)-4-(乙氧基甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用乙基3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体A，步骤7)和中间体L作为起始材料，使用已经描述用于实例7a和7b的相同的程序获得标题化合物。
化合物83a：32.6mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.58(t,J＝12.8Hz,2H),4.46(s,2H),3.63-3.47(m,8H),3.15(s,2H),2.98(s,3H),2.79(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.18-2.14(m,2H),1.78-1.65(m,6H),1.50-1.42(m,4H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+)C23H37F5N4O,要求：480,实测：481[M+H]+。
化合物83b：10.3mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57(t,J＝12.8Hz,2H),4.44(s,2H),3.65-3.49(m,8H),3.43(s,2H),2.97(s,3H),2.79(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.18-2.14(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.59-1.50(m,4H),1.36-1.28(m,2H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ES+)C23H37F5N4O,要求：480,实测：481[M+H]+。
实例84
N1-((3'-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-2'-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用中间体C-1和中间体I作为起始材料，使用已经描述用于实例5的相同的程序获得标题化合物。
化合物84：57mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.43(s,2H),4.04(s,2H),3.71-3.52(m,4H),3.52-3.42(m,6H),3.20(s,2H),2.98-2.96(m,5H),2.80(s,3H),2.62-2.48(m,1H),1.76-1.51(m,6H),1.46-1.32(m,2H),1.18-1.14(m,6H),0.86(d,J＝6.4Hz,4H)。MS(ES+)C25H44N4O2,要求：432实测：433[M+H]+。
实例85
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用中间体C-3和中间体I作为起始材料，使用已经描述用于实例5的相同的程序获得标题化合物。
化合物85：42.4mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.45(s,2H),4.34-4.32(m,2H),3.77-3.36(m,12H),3.20(s,2H),2.99(s,3H),2.80(s,3H),2.56-2.53(m,3H),1.77-1.60(m,6H),1.40-1.30(m,2H),1.22-1.14(m,6H)。MS(ES+)C24H42F2N4O2,要求：456实测：457[M+H]+。
实例86a/b
N1-((3-((6r,9r)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((6s,9s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用乙基3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体A，步骤7)和中间体Q作为起始材料，使用已经描述用于实例7a和7b的相同的程序获得标题化合物。
化合物86a：81.8mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ.4.84-4.83(m,2H),4.59(t,J＝12.8Hz,2H),4.48(s,2H),3.86-3.47(m,6H),3.00(s,3H),2.80(s,3H),2.67-2.52(m,1H),1.81-1.80(m,2H),1.76-1.65(m,4H),1.61-1.48(m,4H),1.25-1.22(m,8H)。MS(ES+)C23H38F2N4O,要求：424实测：425[M+H]+。
化合物86b：79.5mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.59(t,J＝12.8Hz,2H),4.48(s,2H),3.83-3.51(m,8H),3.00(s,3H),2.80(s,3H),2.70-2.60(m,1H),1.91-1.87(m,2H),1.69(d,J＝12.0Hz,2H),1.59-1.38(m,6H),1.23-1.20(m,2H),1.21(s,6H)。MS(ES+)C23H38F2N4O,要求：424实测：425[M+H]+。
实例87a/b
N1-((3-((6r,9r)-4,4-二甲基-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((6s,9s)-4,4-二甲基-2-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用乙基3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体A，步骤7)和中间体R作为起始材料，使用已经描述用于实例7a和7b的相同的程序获得标题化合物。
化合物87a：196mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.59(t,J＝12.8Hz,2H),4.47(s,2H),3.65(t,J＝13.8Hz,3H),3.56(s,2H),3.31-3.28(m,5H),2.99(s,3H),2.80(s,3H),2.67-2.50(m,1H),1.83(d,J＝12.8Hz,2H),1.74-1.56(m,4H),1.56(s,2H),1.29-1.23(m,2H),1.01(s,6H)。MS(ES+)C23H38F2N4O,要求：424,实测：425[M+H]+。
化合物87b：136mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57(t,J＝12.8Hz,2H),4.46(s,2H),3.65-3.55(m,7H),3.31-3.30(m,3H),2.99(s,3H),2.80(s,3H),2.61-2.53(m,1H),1.92(d,J＝13.3Hz,2H),1.67(d,J＝12.3Hz,2H),1.52-1.43(m,2H),1.41-1.30(m,2H),1.28(s,2H),0.97(s,6H)。MS(ES+)C23H38F2N4O,要求：424,实测：425[M+H]+。
实例88a/b
N1-((3-((6r,9s)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((6s,9r)-3,3-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用乙基3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体A，步骤7)和中间体T作为起始材料，使用已经描述用于实例7a和7b的相同的程序获得标题化合物。
化合物88a：9.9mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57(t,J＝12.8Hz,2H),4.44(s,2H),3.64-3.54(m,6H),3.33(s,2H),2.97(s,3H),2.79(s,3H),2.66-2.64(m,1H),2.10-2.08(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.50-1.44(m,6H),0.93(s,6H)。MS(ES+)C23H38F2N4O,要求：424,实测：425[M+H]+。
化合物88b：47.5mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.59(t,J＝12.8Hz,2H),4.49(s,2H),3.63-3.56(m,6H),3.30(s,2H),3.01(s,3H),2.81(s,3H),2.66-2.63(m,1H),2.14-2.10(m,2H),1.70-1.61(m,4H),1.52-1.46(m,4H),1.41-1.33(m,2H),0.95(s,6H)。MS(ES+)C23H38F2N4O,要求：424,实测：425[M+H]+。
实例89a/b
N1-((3-((6r,9s)-2,2-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
以及
N1-((3-((6s,9r)-2,2-二甲基-1-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
使用乙基3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体A，步骤7)和中间体S作为起始材料，使用已经描述用于实例7a和7b的相同的程序获得标题化合物。
化合物89a：14.4mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.63-4.53(m,2H),4.50-4.44(m,2H),3.77-3.52(m,6H),2.99(s,3H),2.80(s,3H),2.68-2.52(m,1H),2.13-1.61(m,11H),1.60-1.42(m,6H),1.22(s,3H)。MS(ES+)C23H38F2N4O,要求：424,实测：425[M+H]+。
化合物89b：270.2mg；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.59(t,J＝12.8Hz,2H),4.47(s,2H),3.62-3.55(m,6H),2.99(s,3H),2.80(s,3H),2.64-2.60(m,1H),2.00-1.79(m,4H),1.75-1.65(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.51-1.34(m,6H),1.26(s,6H)。MS(ES+)C23H38F2N4O,要求：424,实测：425[M+H]+。
实例90
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺
乙基3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯。将中间体I(17.14g，52.87mmol，1.2当量)、3-溴-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯(中间体A，步骤7；13g，44.06mmol，1当量)、Cs2CO3(43.06g，132.17mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(3.22g，4.41mmol，0.1当量)在二噁烷(200mL)和H2O(40mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后在85℃下在N2气氛下搅拌16hr。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用EtOAc(200mL)稀释。将有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至6:1)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(31g，63.8mmol，72％产率)。MS(ES+)C21H30F2N2O4,要求：412,实测：413[M+H]+。
乙基3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸酯。向Parr反应容器中装入来自先前步骤的产物(31g，63.88mmol)、Pd(OH)2/C(4g，10％按重量计)和MeOH(500mL)。将悬浮液在真空下并用N2脱气三次，用H2吹扫并在H2气氛(15Psi)下在25℃下在Parr摇动器中搅拌16hr。然后将反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(30g，64mmol，99.7％产率)。MS(ES+)C21H32F2N2O4,要求：414,实测：415[M+H]+。
(3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇。向来自先前步骤的产物(30g，63.69mmol)在THF(400mL)中的溶液中添加LiBH4(2.77g，127.39mmol，2当量)。将混合物在20℃下搅拌5hr，然后在0℃下通过添加饱和水性NH4Cl(300mL)淬灭，并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(26g，62.83mmol，99％产率)。MS(ES+)C19H30F2N2O3,要求：372,实测：373[M+H]+。
3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲醛。向来自先前步骤的产物(800mg，2.15mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加IBX(1.80g，6.44mmol，3当量)。将混合物在40℃下搅拌2hr，然后冷却至RT，通过添加H2O(25mL)淬灭，并且然后用EtOAc(150mL)稀释。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SiO2胶色谱法(PE:EtOAc＝20/1至7/1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(720mg，1.94mmol，90％产率)。MS(ES+)C19H28F2N2O3,要求：370,实测：371[M+H]+。
叔丁基(2-(((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯向来自先前步骤的产物(160mg，0.43mmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加叔丁基N-(2-氨基乙基)-N-甲基-氨基甲酸酯(82.78mg，0.47mmol，0.085mL，1.1当量)、NaBH(OAc)3(274.63mg，1.30mmol，3当量)和HOAc(1.30mg，0.022mmol，0.05当量)。将混合物在30℃下搅拌16hr，然后通过添加饱和水性NaHCO3(20mL)淬灭并用DCM(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(220mg，粗品)。MS(ES+)C27H46F2N4O4,要求：528,实测：529[M+H]+。
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺向来自先前步骤的产物(220mg，0.42mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl(4M在EtOAc中，1.04mL，10当量)。将混合物在20℃下搅拌1hr，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：19％-39％，11min)纯化并且随后冻干以得到呈白色固体的标题化合物(52mg，0.10mmol，25％产率)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ4.52(t,J＝12.8Hz,2H),4.29(s,2H),3.66-3.50(m,8H),3.50-3.38(m,4H),3.26(s,2H),2.75(s,3H),2.46(t,J＝12.2Hz,1H),1.63-1.60(m,4H),1.52-1.39(m,2H),1.33-1.22(m,2H),1.15(q,J＝7.2Hz,6H)。
MS(ES+)C22H38F2N4O2,要求：428,实测：429[M+H]+。
实例91
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺
在还原胺化步骤中使用叔丁基N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯，使用已经描述用于实例90的相同的程序获得标题化合物。
化合物91.白色固体；250mg，0.50mmol，48％产率；1H NMR(400MHz,D2O)δ4.55(t,J＝12.8Hz,2H),4.40(s,2H),3.70-3.41(m,12H),3.26(s,2H),2.87(s,3H),2.45(t,J＝12.4Hz,1H),1.62-1.60(m,4H),1.54-1.37(m,2H),1.34-1.22(m,2H),1.19-1.09(m,6H)。MS(ES+)C22H38F2N4O2,要求：428,实测：429[M+H]+。
实例92
N1-((3-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲基)乙烷-1,2-二胺
在还原胺化步骤中使用叔丁基N-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯，使用已经描述用于实例90的相同的程序获得标题化合物。
化合物92.白色固体；40.5mg，0.083mmol，19％产率；1H NMR(400MHz,D2O)δ4.52(t,J＝12.8Hz,2H),4.28(d,J＝3.2Hz,2H),3.67-3.49(m,8H),3.47-3.33(m,4H),3.26(s,2H),2.46(t,J＝12.2Hz,1H),1.64-1.61(m,4H),1.52-1.39(m,2H),1.33-1.22(m,2H),1.15(q,J＝7.2Hz,6H)。MS(ES+)C21H36F2N4O2,要求：414,实测：415[M+H]+。
使用以上披露的方法制备以下实例化合物。将非对映异构体混合物分离为非对映异构纯的化合物。立体化学已使用光谱学方法进行了指定；对于所有化合物，可以根据物理性质(例如保留时间)指定一对非对映异构体中的每一个。
表3.实例化合物93a/b至107a/b
以下化合物通常可以使用上述方法来制备。据预计，制成的这些化合物将具有与在上面的实例中制得的那些类似的活性。
本文披露的某些化合物以非对映异构体存在。本披露内容预期单独的纯化的非对映异构体以及混合物的用途。该混合物可以含有基本上等比例的每种可能的非对映异构体，或者该混合物可以含有不等比例的非对映异构体(其可以由产生立体中心的反应直接得到，也可以由随后的纯化或分离步骤得到)。非对映异构体和纯化的非对映异构体的混合物均可用于生物学活性的测定。某些单独的非对映异构体的绝对立体化学可以基于本领域已知的光谱学和晶体学技术进行指定。可以基于物理特性(例如，色谱柱上的保留时间)指定某些单独的非对映异构体。
生物活性测定
PRMT1酶测定
为了测量PRMT1的酶活性，使用S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)作为甲基基团供体，使用珀金埃尔默公司(PerkinElmer)的LANCE TR-FRET测定来追踪组蛋白H4在Arg3处的甲基化。
该酶促测定是在384孔白色小体积板(珀金埃尔默公司，目录6008289)中进行，测定缓冲液由50mM Hepes(pH 8)(Teknova，目录号H1090)、1mM TCEP(西格玛公司，目录号C4706)和0.003％Tween-20(赛默飞世尔科技公司，目录号85114)组成。在100％DMSO(西格玛公司，目录号D2650)中制备测试化合物的储备溶液，并使用100％DMSO以1:3的比例连续稀释。另外将化合物在测定缓冲液中以1:40稀释，并以2uL/孔转移到测定板。将在测定缓冲液中稀释的4uL/孔(终浓度为1.5nM)的PRMT1蛋白(新格诺康公司(SignalChem)，目录号P365-380G)添加至测定板中，然后在室温下预孵育15分钟。然后将在测定缓冲液中稀释的4μL/孔的SAM(西格玛公司，目录号A7007)和生物素化的组蛋白H4(1-21)(AnaSpec，目录号62555)(终浓度分别为1μM和25nM)添加至测定板，随后反应1小时。PRMT1、SAM和组蛋白H4(1-21)的终浓度是指10μL的体积。
甲基化组蛋白H4(H4R3me)的检测是通过以下来实现：将LANCE Ultra铕抗H4R3me抗体(珀金埃尔默公司，目录号TRF04-14)、LANCE Ultra ULight抗链霉抗生物素蛋白抗体(珀金埃尔默公司，目录号TRF0102)和西奈芬近(西格玛公司，目录号S8559)(最终浓度分别为2nM、50nM和100μM)在1x LANCE检测缓冲液(珀金埃尔默公司，目录号CR97-100)中组合，并向测定板中添加10μL/孔的检测溶液。允许检测试剂在室温下反应1小时。检测溶液中的最终浓度是指20μL的体积。使用BioTek Synergy Neo读板仪测量铕荧光信号和ULight TR-FRET信号：在330nm处激发，在620nm和665nm处发射，并且两个信号之比(665nm/620nm)用于曲线拟合。使用Genedata Screener软件并使用四参数逻辑曲线拟合计算IC50值。
PRMT1 RKO细胞靶接合测定
通常使用加湿培养箱(37℃、5％CO2和环境O2)在补充有10％胎牛血清(西格玛公司，目录号F2442)的EMEM培养基(ATCC，目录号30-2003)中培养RKO细胞。
为准备In-Cell Western测定，收集细胞并将其重悬于补充有10％胎牛血清的EMEM培养基中。将细胞以1,000个细胞/孔的密度以40μL的体积接种到384孔黑色透明底聚-D-赖氨酸包被的组织培养板(葛来娜公司(Greiner)，目录号781946)上。将培养板与5％CO2和环境O2在37℃下孵育24hr。在100％DMSO(西格玛公司，目录号D2650)中制备测试化合物的储备溶液，并使用100％DMSO以1:3的比例连续稀释。另外将化合物在培养基中以1:40稀释，并以10μL/孔转移到组织培养板。添加化合物后，将微孔板在37℃下孵育48hr。
除去培养基，用1x PBS(菲诗生物试剂公司(Fisher Bioreagents)，目录号BP399-20)洗涤板，并使用30μL/孔的4％多聚甲醛(电子显微镜科学公司(Electron MicroscopySciences)，目录号15710)将细胞固定10分钟。除去多聚甲醛，再次用1x PBS洗涤板，并使用30μL/孔的含0.5％Triton-X 100(西格玛公司，目录号1001748095)的1x PBS渗透细胞15分钟。除去渗透缓冲液，将板用1x PBST(波士顿生物产品公司(Boston BioProducts)，目录号IBB-171X)洗涤，并添加50μL/孔的封闭缓冲液(LI-COR，目录号927-40000)，随后在室温下进行1小时孵育。去除封闭缓冲液，将20μL/孔的抗不对称二甲基精氨酸抗体(细胞信号传导公司(Cell Signaling)，目录号#13522S)(在LI-COR封闭缓冲液以1:1000稀释)添加至板，在黑暗中在4℃下孵育过夜。
然后除去一抗，并将板用1x PBST洗涤三次。将20μL/孔的CellTag(LI-COR，目录号926-41090)和IRDye 800CW山羊抗兔IgG抗体(LI-COR，目录号926-32211)(各自以1:500的比例稀释于补充0.1％Tween-20(赛默飞世尔科技公司(Thermo Scientific)，目录号85114)的LI-COR封闭缓冲液中)添加至板中。然后将板在黑暗中在室温下孵育1小时，然后用1x PBST洗涤三次，用H2O洗涤一次。使用Licor Odyssey成像仪测量IRDye二抗信号(800通道)和CellTag信号(700通道)，然后将800通道信号标准化为700通道信号。使用GenedataScreener软件并使用四参数逻辑曲线拟合计算IC50值。
PRMT1、4和6RapidFire质谱选择性测定
蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)催化甲基基团从辅因子S-5′-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)转移到多种组蛋白和非组蛋白的精氨酸残基。使用安捷伦(Agilent)RapidFire 365-安捷伦QQQ 6460测量S-(5′-腺苷)-L-高半胱氨酸(SAH)的产生，以评估PRMT1、4和6之间的选择性。反应在384孔板(葛来娜公司，目录号MPG-784201)中进行，测定缓冲液由50mM TRISpH 8.0(英杰公司(Invitrogen)，目录号15568-025)、1mM TCEP(西格玛公司#C4706-2G)和0.0015％Tween-20(赛默飞世尔科技公司，目录号85114)组成。
全长人PRMT1(1-361)在大肠杆菌中表达并纯化。PRMT1测定是通过将在测定缓冲液中稀释的PRMT1蛋白以6μL/孔(终浓度2nM)分配到板上进行的。在100％DMSO(西格玛公司，目录号D2650)中制备测试化合物的储备溶液，并使用100％DMSO以1:3的比例连续稀释。另外将化合物在测定缓冲液中以1:50稀释，并以6μL/孔转移到测定板。允许板在室温下孵育15分钟。将在测定缓冲液中稀释的12μL/孔的SAM(沙依曼化学公司(Cayman Chemical)，目录号13956)和生物素化的组蛋白H4(1-21)(AnaSpec，目录号62555)(终浓度分别为1μM和50nM)添加至板，随后反应20min。添加43μL的0.6％(w/v)三氟乙酸溶液(西格玛公司，目录号302031)将20μL的最终反应体积淬灭。
杆状病毒在Sf9昆虫细胞中表达全长人GST-PRMT4(新格诺康公司，目录号P365-380DG)。PRMT4测定是通过将在测定缓冲液中稀释的PRMT4蛋白以6μL/孔(终浓度0.5nM)分配到板上进行的。在100％DMSO(西格玛公司，目录号D2650)中制备测试化合物的储备溶液，并使用100％DMSO以1:3的比例连续稀释。另外将化合物在测定缓冲液中以1:50稀释，并以6μL/孔转移到测定板。允许板在室温下孵育15分钟。将在测定缓冲液中稀释的12μL/孔的SAM(沙依曼化学公司，目录号13956)和组蛋白H3.3(生物反应公司(Reaction Biology)，目录号HMT-11-134)(终浓度分别为0.5μM和15nM)添加至板，随后反应60min。添加43μL的0.6％(w/v)三氟乙酸溶液(西格玛公司，目录号302031)将20μL的最终反应体积淬灭。
全长人PRMT6(1-375)在大肠杆菌中表达并纯化。PRMT6测定是通过将在测定缓冲液中稀释的PRMT6蛋白以6uL/孔(终浓度10nM)分配到板上进行的。在100％DMSO(西格玛公司，目录号D2650)中制备测试化合物的储备溶液，并使用100％DMSO以1:3的比例连续稀释。另外将化合物在测定缓冲液中以1:50稀释，并以6μL/孔转移到测定板。允许板在室温下孵育15分钟。将在测定缓冲液中稀释的12μL/孔的SAM(沙依曼化学公司，目录号13956)和组蛋白H4(36-50)K44 Me1(洛克兰公司(Rockland)，目录号000-001-K44)(终浓度分别为3μM和250nM)添加至板，随后反应30min。添加43μL的0.6％(w/v)三氟乙酸溶液(西格玛公司，目录号302031)将20μL的最终反应体积淬灭。
将PRMT1、4和6测定板转移到与安捷伦QQQ 6460质谱仪联接的RapidFire 365自动进样器中。RapidFire缓冲液A含有H2O并且缓冲液B是80％乙腈/H2O。将样品加载到C18 C型(安捷伦，目录号G9203-80105)柱上，加载/洗涤时间＝3000ms，洗脱时间＝4000ms，再平衡时间＝500ms。泵1、2和3的流速如下：分别为1.5mL/min、1.25mL/min和1.25mL/min。使用RapidFire峰软件对SAH峰进行积分，并使用Genedata Screener软件使用四参数对数曲线拟合来计算IC50值。
表4.PRMT-1酶促测定IC50值
表5.PRMT-1靶接合IC50值
表6.Rapid fire PRMT-1/-4/-6酶IC50值
本申请中引用的所有参考文献、专利或申请(美国或外国)均通过援引特此并入，如同本文以其全文书写一样。在出现任何不一致的情况下，以本文字面上披露的材料为准。
通过以上的说明，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的实质特征并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作出不同变化和修改，以使它适应不同用途和条件。
Claims (58)
1.一种具有结构式I的化合物：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R4选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中的任一者任选地被1、2、3、或4个R6基团取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
R5a和R5b当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
每个R6独立地选自C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A包含5或6个环成员。
3.如权利要求2所述的化合物，其中每个Y是-CH2-。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-CHOH-,-CH(CF3)、-C(CH3)2-、
-N(R5a)-、-N(COR5a)-、-CH(CH2OH)-、-CF2-、和-O-。
5.如权利要求4所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R4选自环烷基和杂环烷基，其中的任一者任选地被1、2、或3个R6基团取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1b和R1c中的至少一个是H。
8.如权利要求7所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、COR7、COOR7、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、SO2R7、NHSO2R7、卤代、羟基、和氧代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、(芳基)C1-6烷基、和(杂芳基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X1是N且X2是C。
11.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有结构式II
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成环烷基或杂环烷基环，所述环烷基或杂环烷基环任选地被1、2、或3个R6基团取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
R5a和R5b当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
每个R6独立地选自C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中A包含5或6个环成员。
13.如权利要求12所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、和((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中：
Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-；并且
每个Y是-CH2-。
15.如权利要求14所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-。
16.如权利要求15所述的化合物，其中X1是N且X2是C。
17.如权利要求16所述的化合物，其中：
每个R3独立地选自氰基、氟、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、和C1-6羟基烷基，或
任何两个R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基环。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成选自以下的环：氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、和哌啶，其中的任一者任选地被1或2个R6基团取代。
19.如权利要求17所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成选自环戊烷和环己烷的环，其中的任一者任选地被1或2个R6基团取代。
20.如权利要求17所述的化合物，其中R4a和R4b连同它们附接的原子一起形成内酰胺环，所述内酰胺环任选地被1或2个R6基团取代。
21.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有结构式IIb：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
B选自：
每个R4c独立地选自-CH2-、-CH(R6d)-、和-C(R6d)2-；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
R5a和R5b当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6d选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、和(C1-6烷氧基)C1-6烷基；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中B选自：
23.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有结构式III：
A是包含5或6个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
W是C(R6b)；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
R5a和R5b当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(C3-6杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基；并且
p选自1和2。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、HCOR7、NHCONHR7、NHCON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、氰基、卤代、羟基、和氧代。
25.如权利要求24所述的化合物，其中：
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、OR7、COR7、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、氰基、卤代、羟基、和氧代；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和C3-6杂环烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中：
Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-；
p是2；并且
每个Y是-CH2-。
27.如权利要求26所述的化合物，其中Z选自-CH2-、-C(CH3)2-、
-CF2-、和-O-。
28.如权利要求27所述的化合物，其中：
每个R3独立地选自氰基、氟、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、和C1-6羟基烷基，或
任何两个R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基环。
29.如权利要求28所述的化合物，其中：
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氟C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、OR7、COR7、COOH、和COOR7；并且
每个R7独立地选自C1-6烷基和氟C1-6烷基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自C1-6烷基、氟C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基、和OR7。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R6a和R6b中的至少一个选自C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、和(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R6a和R6b中的至少一个选自C1-6烷氧基甲基、C1-6烷氧基乙基、和氟C1-6烷氧基乙基。
33.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有结构式IV：
或其盐，其中：
A是包含5至7个环成员的单环杂环烷基环，所述环成员包括：
X1和X2，
Z，所述Z选自-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-、和-SO2-，以及
所有其他环成员Y，所述Y选自-CH2-、-CHR2-、和-C(R2)2-；
R1a、R1b、和R1c独立地选自H和CH3；
X1是C且X2是N，或者X1是N且X2是C；
R2和R3各自独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a；SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b、和NR5aSO2R5b，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基，或
R5a和R5b当直接附接至相同原子时形成3-7元环烷基或杂环烷基环；
R5c选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基；C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、和(C3-6烷氧基)C3-6环烷基；
R6a和R6b独立地选自H、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(卤代C1-6烷氧基)C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基C3-6环烷基、卤代C3-6环烷基、羟基C3-6环烷基、(C3-6烷氧基)C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、(3-6元杂环烷基)C1-6烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)芳基)C1-6烷基、((C1-6烷基)杂芳基)C1-6烷基、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、羧基、氰基、卤代、羟基、和氧代；
每个R7独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、(芳基)C1-6烷基、(杂芳基)C1-6烷基、(环烷基)C1-6烷基、和(杂环烷基)C1-6烷基，其中的任一者任选地被1或2个R8基团取代；并且
每个R8独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、和卤代C3-6环烷基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中：
每个R2和R3独立地选自氰基、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基，或
任何两个R2或R3当直接附接至相同原子时形成3-6元环烷基环；并且
R6a和R6b选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、和(氟C1-6烷氧基)C1-6烷基。
35.一种化合物，所述化合物选自：
36.如权利要求1所述的化合物，所述化合物用作药物。
37.如权利要求1所述的化合物，所述化合物用于治疗癌症。
38.如权利要求1所述的化合物，所述化合物用于制造用于预防或治疗通过抑制PRMT而改善的疾病或病症的药物。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物连同药学上可接受的载剂。
40.一种抑制PRMT的方法，所述方法包括使PRMT与如权利要求1所述的化合物接触。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述PRMT是PRMT1。
42.一种调节基因表达的方法，所述方法包括使细胞与有效剂量的如权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
43.一种治疗PRMT介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述疾病是增殖性疾病。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述癌症选自听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索癌、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒髓细胞白血病、慢性粒髓细胞白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异型增殖改变、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮性癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感型前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、和维尔姆斯瘤。
47.如权利要求45所述的方法，所述方法进一步包括施用癌症治疗的非化学方法。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述癌症治疗的非化学方法选自手术、放射疗法、热消融、聚焦超声疗法、和冷冻疗法。
49.一种治疗PRMT介导的疾病的方法，所述方法包括施用：
a.治疗有效量的如权利要求1所述的化合物；以及
b.另一种治疗药剂。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述其他药剂是细胞毒性剂。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述细胞毒性剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂、和癌症代谢抑制剂。
52.如权利要求43所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
53.如权利要求43所述的方法，其中所述疾病是肌萎缩侧索硬化。
54.如权利要求43所述的方法，其中所述疾病是肌营养不良。
55.如权利要求43所述的方法，其中所述疾病是血管疾病。
56.如权利要求43所述的方法，其中所述疾病是代谢障碍。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述代谢障碍是糖尿病。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述代谢障碍是骨骼肌代谢障碍。
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