JP2022514437A - 治療用化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｎｒｆ２活性化剤である化合物に関する。この化合物は、本明細書に定義する構造式Ｉを有する。本発明は、これらの化合物を調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物、及びＮｒｆ２活性化に関連する疾患又は障害の治療におけるそれらの使用にも関する。

Description

導入
本発明は、テトラヒドロイソキノリン化合物に関する。より具体的には、本発明は、Ｎｒｆ２活性化剤であるテトラヒドロイソキノリン化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、並びにＮｒｆ２活性化及び／又はＫｅａｐ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の阻害と関連する疾患又は障害の治療におけるそれらの使用に関する。
赤血球系転写因子２関連転写因子２（Ｎｒｆ２）は、塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）転写因子及び転写因子のＣａｐ‘ｎ’ Ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）ファミリーのメンバーである。それは、誘導性細胞防御システムの重要な主装置であり、解毒第Ｉ相及び第ＩＩ相の酵素及び抗酸化タンパク質を含む１００を超える酸化ストレス関連遺伝子の発現を媒介する。これらの遺伝子は全て、Ｎｒｆ２の結合標的であるそれらのプロモーター調節領域中の抗酸化剤応答配列（ＡＲＥ）を含有する。基底条件下で、Ｎｒｆ２のレベルは、Ｎｒｆ２と結合し、Ｃｕｌ３系Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を介してプロテアソーム分解を引き起こす、細胞基質アクチン結合型リプレッサータンパク質であるアダプタータンパク質Ｋｅａｐ１によって厳密に制御される。酸化ストレスの条件下で、Ｋｅａｐ１は不活性化されて、核に移動し、ＡＲＥに結合して、細胞保護的遺伝子発現において上方制御をもたらす新規に合成されたＮｒｆ２のレベルの増大をもたらす。
ＣＯＰＤ対象におけるＮｒｆ２ ｍＲＮＡ発現は、対照対象におけるものより著しく低く、Ｎｒｆ２ ｍＲＮＡは、パック年と負に相関したことが示されている。ＣＯＰＤ対象におけるＮｒｆ２タンパク質は、対照対象におけるものより著しく低かった。ＣＳＥ誘導性Ａ５４９細胞アポトーシスは、時間依存的及び濃度依存的な様式で増加され、且つＮｒｆ２ノックダウンによって著しく増加された（非特許文献１）。したがって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮｒｆ２レベルの上昇は、肺の有害な構造的改変及び遅い疾患進行をもたらす炎症性プロセスの低減を引き起こすはずである。Ｎｒｆ２はまた、急性、慢性及び重症喘息（非特許文献２）、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群（非特許文献３）、原因不明の肺線維症を含む肺線維症（非特許文献４）及び嚢胞性線維症（非特許文献５）などの酸化ストレス構成要素を呈する他の呼吸器疾患において正の利益を示すことが予想され得る（非特許文献６）。
アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流、心肥大及び心不全のモデルにおけるＮｒｆ２の心臓を保護する性質が実証されている（非特許文献７）。Ｎｒｆ２活性化剤バルドキソロンメチルは最近、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における第ＩＩ相試験を完了し、第ＩＩＩ相試験は、６分の歩行距離における著しい改善に基づいて進行中である。バルドキソロンは、Ｋｅａｐ１と共有結合的に反応するが、Ｋｅａｐ１結合の別の機構を介してＮｒｆ２を活性化する化合物もまた、ＰＡＨ、特に、根底にある強皮症又はエリテマトーデスなどの結合組織障害（ＣＴＤ）も有する患者において治療的に有用であると予想されるはずである。酸化ストレスは、疾患のある心筋において上昇され、心機能に対して負の影響を及ぼす活性酸素種のレベルの上昇をもたらす（非特許文献８）。Ｎｒｆ２活性化は、心筋の酸化ストレス、心臓性アポトーシス、肥大化、線維症及び圧負荷のマウスモデルにおける機能障害を抑制し（非特許文献９）、且つ齧歯類モデルにおける心虚血性／再灌流傷害に対して保護する（非特許文献１０）ことが示されている。さらに、心血管系における抗酸化防御の損傷における酸化剤の過剰な産生もまた、肥満、代謝症候群及び糖尿病などの代謝性疾患において記載されており、Ｎｒｆ２の活性化もまた、有望な治療戦略として提案されている（非特許文献１１）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤スルホラファンは、２型糖尿病を有する患者において、肝性のグルコース産生を減少させ、且つグルコース制御を改善する（非特許文献１２）。したがって、Ｎｒｆ２の活性化をもたらす薬物は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、駆出率低下型心不全、糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、代謝症候群、肥満、糖尿病（１型又は２型）並びにインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない、いくつかの心血管及び代謝性疾患に有用であるはずと期待される。
くも膜下出血（ＳＡＨ）は、有効な療法の欠如のために高い罹患率及び死亡率を有する壊滅的な状態である。早期脳損傷（ＥＢＩ）及び脳血管攣縮（ＣＶＳ）は、ＳＡＨを有する患者に関する脳損傷及び予後不良に関する２つの最も重要な病態生理的機構である（非特許文献１３）。実験的なＳＡＨ研究からのエビデンスは、ＳＡＨ後のＥＢＩ及びＣＶＳにおけるＮｒｆ２／ＡＲＥ経路の防御的な役割を示す。ＳＡＨ後のラットに対するスルホラファン（ＳＦＮ）の投与は、Ｎｒｆ２－ＡＲＥ経路の活性を増強し、脳底動脈における血管攣縮を減弱し、且つ炎症性サイトカインの放出を抑制する（非特許文献１４）。脳内出血（ＩＣＨ）は、毎年世界中で発生している１５００万人の脳卒中の１０～１５％において主要な事象である。インビトロ試験は、Ｎｒｆ２活性化剤が星状細胞におけるＨＯ－１発現を迅速に増加させ、ヘモグロビン又はヘミンに対するそれらの脆弱性を減少させることを実証した。低分子Ｎｒｆ２活性化剤による全身性の治療は、血管周囲の細胞、特に、星状細胞におけるＨＯ－１発現を増加させた。マウス又はラットＩＣＨモデルにおいて試験されるとき、Ｎｒｆ２活性化剤は、一貫して防御的であり、バリア機能を改善し、浮腫、炎症、神経消失及び神経障害を減弱していた（非特許文献１５）。虚血性脳卒中は活性酸素種を誘発し、虚血下の脳において酸化的及び炎症性応答を引き起こす。今日までに、組換え組織プラスミノーゲン活性化剤が、虚血性脳卒中の治療のために唯一利用可能である。しかしながら、治療は、虚血下の脳において酸化ストレス及び炎症を予防しない。Ｄ３Ｔ、硫黄含有ジチオレチオン化合物は、アブラナ科植物において見出され、Ｎｒｆ２の活性化を介して抗酸化体遺伝子を誘導することが報告されている。Ｄ３Ｔは、脳梗塞を減弱し、脳卒中動物における神経障害を寛解させることが示されている（非特許文献１６）。加えて、Ｄ３Ｔは、虚血下の脳において好中球及び単球を含むＣＮＳ浸潤性炎症性免疫細胞を減少させた。さらに、炎症性サイトカイン産生のＤ３Ｔ誘導性の抑制は、Ｎｒｆ２欠損ミクログリア中ではなく野生型において観察された。さらに、虚血性脳梗塞の減弱に対するＤ３Ｔの防御的効果は、Ｎｒｆ２欠損脳卒中動物及びＨＯ－１阻害剤を投与された脳卒中動物において消失させられた。これらの結果は、虚血下の脳における炎症のＤ３Ｔ媒介性抑制が、Ｎｒｆ２／ＨＯ－１経路を介して媒介され、したがって、Ｎｒｆ２／ＨＯ－１経路を標的化することが、虚血性脳卒中における神経炎症の寛解のための有望な治療戦略であり得ることを示唆している。
Ｎｒｆ２は、ベータ－サラセミア及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのいくつかの異常ヘモグロビン症において重要な役割を果たすと考えられる。ＳＣＤは、変異したベータ－グロビンタンパク質ヘモグロビンＳ（ＨｂＳ）をもたらす単一のミスセンス変異によって引き起こされる劣性遺伝性障害である。低酸素濃度では、ＨｂＳが重合して、破裂して血漿中に遊離ヘムを放出しやすくなる赤血球の変形を引き起こす。結果として生じる酸化ストレス及び炎症は、身体の多臓器において損傷を引き起こす。Ｋｅａｐ１の消失及び結果として生じるＮｒｆ２の構成的活性化は、ＳＣＤモデルマウスにおいて予後の改善をもたらすことが示されている（非特許文献１７；非特許文献１８）。Ｎｒｆ２活性化は、溶血性貧血及び臓器不全の進行を遅くすることが示されており（非特許文献１９）、Ｎｒｆ２機能の消失は、トランスジェニックＳＣＤマウスにおけるＳＣＤの病態生理を悪化させる（非特許文献１７）。既知の化合物Ｄ３ＴによるＮｒｆ２の全体的な活性化は、トランスジェニックＳＣＤマウスのヘム誘導性急性胸部症候群モデルにおいて致死率を低減する（非特許文献２０）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤はまた、ガンマ－グロビンプロモーターにおける直接的な結合及びベータ－グロビン座位におけるクロマチン構造の修飾によって胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を調節することが示されている。鎌状赤血球細胞において、Ｎｒｆ２は、ヘモグロビンＳの重合及び慢性溶血に起因する酸化ストレスに対する防御を阻害するためのＨｂＦ誘導を介する固有の利益をもたらす（非特許文献２１）。したがって、Ｎｒｆ２の低分子活性化剤の開発は、鎌状赤血球症及びベータ－サラセミアなどのＨｂＦの増加が有利である他の疾患の臨床的重症度を寛解させる潜在力を有する。
Ｎｒｆ２の機能は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症及びフリートライヒ運動失調症などの多くの神経変性障害において改変される（非特許文献２２）。Ｎｒｆ２活性化は、抗酸化防御の上方制御、炎症の阻害、ミトコンドリア機能の改善、及びタンパク質恒常性の維持を介してこれらの神経変性障害に関与する複数の発症プロセスを軽減する。Ｎｒｆ２の低分子薬理学的活性化剤は、神経変性疾患の多数の動物モデル（非特許文献２３）及び変異体タンパク質を発現するヒト細胞の培養物中において防御的作用を示した。テクフィデラ（フマル酸ジメチル）は、Ｎｒｆ２を活性化し（他の機構に加えて）、再発寛解型多発性硬化症を治療するために米国で承認されている。現在、遺伝性神経変性障害であるフリードリヒ運動失調症の治療のための第ＩＩ相試験にあるＮｒｆ２活性化剤オマベロキソロン（ＲＴＡ－４０８）は、治療の４８週間後にプラセボと比較して、改変されたフリードリヒ運動失調症評価尺度（ｍＦＡＲＳ）における変化の主要評価項目を満たした。したがって、Ｎｒｆ２シグナル伝達の標的化は、神経変性障害の発症を遅延させ、進行を緩徐化し、且つ症状を寛解させる治療選択肢を提供し得る。
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を引き起こす自己免疫疾患であり、疾患再燃及び寛解の期間によって特徴付けられる。複数の関節が冒され、永続的な関節破壊及び変形を引き起こす場合がある。Ｎｒｆ２は、関節炎マウス及びＲＡ患者の関節において活性化されることが見出されている。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、より重篤な軟骨損傷及びさらなる酸化的損傷を有し、Ｎｒｆ２標的遺伝子の発現は、抗体誘導性関節炎の間にノックアウトマウスではなくＮｒｆ２野生型において増強される（非特許文献２４）。さらに、Ｋ／ＢｘＮトランスジェニックマウスからＮｒｆ２（－／－）マウスへの血清の移行を使用する関節リウマチの動物モデルにおいて、Ｎｒｆ２欠損は、関節炎の発生率を促進し、且つ動物は、前後の足の両方で発症する広範な疾患を示した（非特許文献２５）。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）は、腸上皮の機能障害によって引き起こされる潰瘍性大腸炎（ＩＢＤ）の慢性再発寛解型である。腸上皮細胞に対する損傷は、腸上皮のバリア機能を破壊することができ、異常な免疫応答及び炎症状態を促進する。したがって、無傷の腸上皮は、健康な腸にとって非常に重要であり、且つ腸上皮細胞を標的化し得る細胞保護剤は、ＵＣ及びＣＤの治療にとって有益であろう。ＣＰＵＹ１９２０１８、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の低分子阻害剤（及びしたがって、Ｎｒｆ２活性化剤）は、ＮＣＭ４６０細胞及びマウス結腸の両方においてデキストラン硫酸ナトリウムによって誘発されるＵＣの実験モデルにおける細胞保護作用を実証した（非特許文献２６）。また、Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、大腸炎関連結腸直腸癌への易罹患性の増大を示すことが示されている（非特許文献２７）。
Ｆｕｍａｄｅｒｍ、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）及びフマル酸モノエチルの３つの塩の混合物は、乾癬の治療のために１９９４年にドイツにおいて認可された。ＤＭＦの可能性のある形態、フマル酸ものメチル（ＭＭＦ）は、一次マウス角化細胞における全体的及び核Ｎｒｆ２レベルを増大させ、且つヘムオキシゲナーゼ－１及びペルオキシレドキシン－６などのいくつかのＮｒｆ２－下流エフェクターのｍＲＮＡ発現の増強をもたらすことが示されている。（非特許文献２８）。放射線誘発皮膚炎／皮膚障害、アトピー性皮膚炎及び創傷治癒などの他の皮膚障害は、Ｎｒｆ２活性化剤による治療から恩恵を被り得る（非特許文献２９）。
Ｎｒｆ２の活性化は、肝臓及び腎臓の両方の疾患において有利な作用を有することが示されている。ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）は、世界中で慢性肝疾患の主因として認識される。ＮＡＦＬＤは、一連の疾患を表し、そのいくつかは、肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）へと進展する可能性がある。ＮＡＦＬＤの全てのサブタイプは、心血管イベントのリスク及び死亡率を増加させるが、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）は、患者を肝硬変及び肝臓関連合併症にさせるＮＡＦＬＤの主要な診断サブタイプである。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨに関して現在承認されている薬物治療が存在する。しかしながら、マウスにおけるＮｒｆ２のノックアウトは非常に、メチオニン及びコリンを欠く（ＭＣＤ）食餌（非特許文献３０）又は高脂肪（ＨＦ）食餌（非特許文献３１）のいずれかによって刺激されたＮＡＳＨの素因になり、Ｎｒｆ２の薬理学的活性化は、マウスモデルのＮＡＳＨを回復させることが示されている（非特許文献３２）。毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変などの他の肝疾患は、Ｎｒｆ２活性化剤による治療から恩恵を被り得る。活性酸素種などの酸化ストレス分子は、Ｎｒｆ２が一過的且つわずかに活性化される急性腎臓傷害（ＡＫＩ）に関する動物モデルの腎臓において蓄積する。腎尿細管におけるＮｒｆ２活性の遺伝的又は薬理学的増強は、ＡＫＩに関連する損傷を著しく寛解させ、酸化ストレスを低減することによってＡＫＩの慢性腎疾患（ＣＫＤ）への進行を妨げる。しかしながら、ステージ４のＣＫＤ及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者のためのＫＥＡＰ１阻害剤であるＣＤＤＯ－Ｍｅ又はバルドキソロン－メチルの第ＩＩＩ相臨床試験は、心血管イベントの発生により中止となった。最近の基礎研究において、ＣＫＤの中等度ステージにおけるＫＥＡＰ１阻害剤の正の効果が蓄積されてきたため、第ＩＩ相試験が再開された。進行中のプロジェクトからのデータは、Ｎｒｆ２活性化剤／ＫＥＡＰ１阻害剤が、安全性の懸念を伴わずにステージ３ＣＫＤ及びＴ２ＤＭを有する患者において糸球体濾過率を改善することを実証している（非特許文献３３）。炎症反応及び酸化ストレスは、比較的芳しくない予後及び不十分な治療レジメンを有する一般的な慢性腎疾患である巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）の病理発生において関係づけられる。Ｎｒｆ２経路を上方制御するＣＸＡ－１０は現在、巣状分節性糸球体硬化症のための臨床試験中である（ＦＩＲＳＴｘ－原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）における経口ＣＸＡ－１０の試験；非特許文献３４）。バルドキソロンメチルは、治療の１２週後に常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）と関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）又はＦＳＧＳのいずれかを有する患者における腎機能の著しい改善をもたらすことが第ＩＩ相試験において示されている（非特許文献３５）。アルポート症候群は、糸球体基底膜を構築する成分であるＩＶ型コラーゲンの遺伝子異常によって引き起こされる腎不全の原因としては２番目に多い遺伝性疾患である。バルドキソロンメチルは、ミトコンドリア機能不全、炎症及び酸化ストレスに関連する根底にある病理学的プロセスに影響を及ぼすと考えられるため、現在、これらの患者において研究されており、Ｎｒｆ２活性化剤がこの疾患に有用である可能性が示唆されている。
酸化ストレスは、癌の開始及び進行において非常に重要な役割を果たす（非特許文献３６）。酸化還元の細胞恒常性の維持における重要性のために、Ｎｒｆ２は、細胞保護的転写因子及び腫瘍抑制因子であると考えられる。低い恒常性レベルで、Ｎｒｆ２は、ＲＯＳ、発癌物質及び他のＤＮＡ損傷剤を除去することができ、腫瘍の惹起及び転移の阻害をもたらす（非特許文献３７）。Ｅｖｇｅｎは現在、ＥＲ＋／ＨＥＲ－転移性乳癌を含む転移性乳癌（ＳＴＥＭ）の治療及び評価（非特許文献３８）においてＳＦＸ－０１（スルホラファン－シクロデキストリン複合体）を評価している。バルドキソロン誘導体は、Ａ／Ｊマウスにおいてカルバミン酸ビニルによって誘発される肺癌を予防することが示されている（非特許文献３９）。したがって、Ｎｒｆ２の活性化剤は、癌の予防において役割を有する可能性がある。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、西洋諸国において失明の主要な原因であり、酸化ストレスはＡＭＤ病理発生及び進行に大きな役割を果たす。Ｎｒｆ２活性化剤は、網膜の外層を模倣する培養された細胞を酸化ストレスから保護できることが示されており、初期のＡＭＤ患者の視力を維持する可能性が示唆されている（非特許文献４０）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤はまた、フックス角膜内皮ジストロフィー及びぶどう膜炎などの他の眼の状態において有用であり得る。
したがって、複数の適応症におけるＮｒｆ２の役割を考慮すると、Ｎｒｆ２の活性化が可能な薬剤が継続的に必要とされている。
Ｙａｍａｄａ，ＢＭＣ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２８９０－０１６－０１８９－１ Ｓｕｓｓａｎ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｄｏｉ：１０．１１５２／ａｊｐｌｕｎｇ．００３９８．２０１４ Ｙａｎ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｒｅｅｒａｄｂｉｏｍｅｄ．２０１８．０４．５５７；ｄｅ ｌａ Ｖｅｇａ Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０４９５－０１６－００５３－２ Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ，ｄｏｉ：１０．１１８６／１４６５－９９２１－１１－３１ Ｃｈｅｎ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００３３６７ Ｃｈｏ，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔａａｐ．２００９．０７．０２４ Ｃｈｅｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，ｄｏｉ：１０．１１５２／ｐｈｙｓｉｏｌｇｅｎｏｍｉｃｓ．０００４１．２０１７ Ｂｏｌｌｉ，Ｃｉｒｃ，ｄｏｉ：１０．１１６１／ｃｉｒｃ．７６．２．３１１１７４４ Ｗａｎｇ，Ｊ Ｃａｒｄ Ｆａｉｌｕｒｅ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｒｄｆａｉｌ．２０１２．０６．００３ Ｚｈａｎｇ，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｙｊｍｃｃ．２０１０．０５．０１ ｄａ Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９ Ａｐｒ １２；１０：３８２ Ａｘｅｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１７ Ｊｕｎ １４；９（３９４） ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２６１４７４，ＳＦＸ０１ Ａｆｔｅｒ Ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ Ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ（ＳＡＳ） Ｚｈａｏ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓ．２０１６．０９．０３５ Ｃｈｅｎ－Ｒｏｅｔｌｉｎｇ，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，ｄｏｉ：１０．２１７４／１３８１６１２８２２６６６１６１０２７１５０６１６ Ｙｅｎ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１７，１９８（１ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）２０６．２０ Ｚｈｕ，Ｂｌｏｏｄ，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１７－１０－８１０５３１ Ｋｅｌｅｋｕ－Ｌｕｋｗｅｔｅ ＰＮＡＳ，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１５０９１５８１１２ Ｇｈｏｓｈ，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ，ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．８１０９０ Ｇｈｏｓｈ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｈｅａｍｔｏｌｏｇｙ ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１５４０１ Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）．２０１９ Ｆｅｂ；２４４（２）：１７１－１８２ Ｄｉｎｋｏｖａ－Ｋｏｓｔｏｖａ，ＦＥＢＳ，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｆｅｂｓ．１４３７９ Ｊｏｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２０１４．０９．００４；Ａｌａｒｃｏｎ－Ａｇｕｉｌａｒ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２０１４．０１．１４３ Ｗｒｕｃｋ，ＢＭＪ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１３２７２０ Ｍａｉｃａｓ，Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ＆ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１０８９／ａｒｓ．２０１０．３８３５ Ｌｕ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ２６５８５ Ｋｈｏｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ），ｄｏｉ：１０．１１５８／１９４０－６２０７ Ｈｅｌｗａ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，ｄｏｉ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１１６．２３９７１５ Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１９ Ａｕｇ；２０（２）：１７６１－１７７１ Ｃｈｏｗｄｒｙ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｒｅｅｒａｄｂｉｏｍｅｄ．２００９．１１．００７ Ｏｋａｄａ，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００５３５－０１２－０６５９－ｚ Ｓｈａｒｍａ，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｍｇｈ．２０１７．１１．０１６ Ｎｅｚｕ，Ａｍ Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ，ｄｏｉ：１０．１１５９／０００４７５８９０ ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３４２２５１０ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｅａｔａｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｒｅｓｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｒｅａｔａ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｐｈａｓｅ－２－ｄａｔａ－ｆｏｒ－ｂａｒｄｏｘｏｌｏｎｅ－ｍｅｔｈｙｌ－ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔｓ－ｗｉｔｈ－ｆｏｃａｌ－ｓｅｇｍｅｎｔａｌ－ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ－ａｎｄ－ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔｓ－ｆｒｏｍ－ａｌｌ－ｆｏｕｒ－ｃｏｈｏｒｔｓ－ｏｆ－ｐｈｏｅｎｉｘ／ Ｇｏｒｒｉｎｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４００２ Ｍｉｌｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｒｅｄｏｘ．２０１７．０４．０１３ ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２９７０６８２ Ｌｉｂｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８－５４７２ Ｂｅｌｌｅｚｚａ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８；９：１２８０
一態様において、本発明は、本明細書で定義されるとおりの化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、療法における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の例としては、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症及び非アルコール性脂肪性肝炎が挙げられる。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための医薬の製造における化合物、又は医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義されるとおりの化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、本明細書において定義する化合物又はその医薬的に許容される塩を合成する方法をさらに提供する。
他の態様において、本発明は、本明細書において定義する合成方法により得ることができるか、又は得られるか、又は直接得られる化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、本明細書に記載する合成方法のいずれかに使用するのに適した本明細書に定義する新規な中間体を提供する。
本発明のいずれかの特定の態様の好ましい特徴、好適な特徴及び任意選択的な特徴は、他のいずれかの態様の好ましい特徴、好適な特徴及び任意選択的な特徴でもある。
定義
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用する以下の語は以下に記載する意味を有する。
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」に言及する場合、これはある状態において発現する症状を予防することに加えて、その緩和も含むことを理解すべきである。したがって、ある状態、障害又は病態の「治療」には、（１）ヒトに発生する状態、障害又は病態にかかっているか又はその素因を有している可能性があるが、未だその臨床症状又は準臨床症状を経験していないか又はこれらが出現していない、状態、障害又は病態の発現を阻止又は遅延させること；（２）その状態、障害又は病態を抑制すること、すなわち、疾患の発症若しくは再発（維持療法の場合）又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも１つを停止、軽減又は遅延すること；又は（３）その疾患を除去又は減弱すること、すなわち、その状態、障害若しくは病態又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも１つを後退させることが含まれる。
「治療有効量」とは、疾患を治療すべき哺乳動物に化合物を投与する際、その疾患のこのような治療に効果を発揮させるのに十分な量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度並びに治療すべき哺乳動物の年齢や体重等に応じて変化するであろう。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を包含する。「プロピル」等の個々のアルキル基に言及する場合、これは直鎖形態のみに限定され、「イソプロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基に言及する場合、これは分岐鎖形態のみに限定される。例えば、「（１～６Ｃ）アルキル」には、（１～４Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔーブチルが含まれる。他の基に関しても同様の言い換えが適用され、例えば、「フェニル（１～６Ｃ）アルキル」には、フェニル（１～４Ｃ）アルキル、ベンジル、１－フェニルエチル及び２－フェニルエチルが含まれる。
本明細書において、用語「アルキレン」は、直鎖及び分岐鎖二価アルキル基の両方を含む。例えば、「Ｃ１～４アルキレン」は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン及びブチレンを含む。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、酸素に単結合した直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。例えば、「Ｃ１～４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔ－ブトキシを含む。
単独で又は接頭語として使用される用語「（ｍ～ｎＣ）」又は「（ｍ～ｎＣ）基」は、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
「シクロアルキル」は、炭素原子を含有する炭化水素単環式又は二環式環を意味する。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。二環式環は、縮合され得るか又はスピロ結合され得る；二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［２．４］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
本明細書において用いられる用語「ハロアルキル」は、それぞれ１つ以上の水素原子がハロゲン（例えば、フッ素）原子に置き換わっているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロアルキル基（－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３等）又はパーフルオロアルキル／パーフルオロアルコキシ基（－ＣＦ３又は－ＣＦ２ＣＦ３等）が挙げられる。
用語「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、非芳香族の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合環式、架橋環式又はスピロ二環式の複素環系を意味する。単環式複素環は、環内に約３～１２（好適には３～７つ）の環原子を、１～５つ（好適には１、２又は３つ）の窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子と一緒に含む。二環式複素環は、環内に７～１７の環員原子、好適には７～１２の環員原子を含む。二環式複素環は、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系であってもよい。複素環式基としては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換環状エーテル等の環状エーテルが挙げられる。含窒素複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な含硫黄複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン及びヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロ－オキサチオニル、ジヒドロイソオキサゾリル（４，５－ジヒドロイソオキサゾリルなど）、ジヒドロピリジニル（１，２－ジヒドロピリジニル又は１，６－ジヒドロピリジニルなど）、テトラヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロ－ジオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ－オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。含硫黄複素環には、ＳＯ基又はＳＯ２基を含む、酸化された含硫黄複素環（ｏｘｉｄｉｚｅｄ ｓｕｌｆｕｒ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）も包含される。その例として、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド形態及びスルホン形態（テトラヒドロチエン１，１－ジオキシド、チオモルホリニル１，１－ジオキシド等）が挙げられる。１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を有する複素環式基に好適な基（ｖａｌｕｅ）としては、例えば、２－オキソピロリジニル、２－チオキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－チオキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル又は２，６－ジオキソピペリジニルが挙げられる。具体的な複素環式基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含む飽和単環式３～７員環複素環、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。いずれの複素環も炭素原子又は窒素原子等の任意の好適な原子を介して他の基に結合し得ることを当業者は理解するであろう。好適には、「複素環式」又は「複素環」という語は、上に定義した４、５、６又は７員環の単環を指すであろう。
用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、１つ以上（例えば、１～４つ、特に１、２又は３つ）の窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子が組み込まれた芳香族単環、二環又は多環を意味する。ヘテロアリール基の例は、５～１２の員環原子を含み、より通常は５～１０の員環原子を含む単環式基及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員環若しくは６員環の単環であってもよく、又は９員環若しくは１０員環の二環、例えば、縮合した５員環及び６員環から形成されるか、若しくは縮合した２つの６員環から形成される二環構造であってもよい。各環は、通常、窒素、硫黄及び酸素から選択される約４つまでのヘテロ原子を含むことができる。通常、ヘテロアリール環は、３つまでのヘテロ原子、より通常は２つまで、例えば１つのヘテロ原子を含むであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンのように塩基性であってもよく、又はインドール若しくはピロール窒素のように基本的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基内に存在する塩基性窒素原子（環の置換基にアミノ基がある場合にはそれも含む）の数は５つ未満であろう。好適には、「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」という語は、上に定義した５員環又は６員環の単環式ヘテロアリール環を指すであろう。
ヘテロアリールの非限定的な例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ｏ－オキサジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］オキサゾリル、４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つの環が芳香族環であり、他の環のうちの１つ以上が非芳香族飽和又は部分飽和環である、部分芳香族二環系又は多環系（但し、少なくとも１つの環が窒素、酸素又は硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）も包含する。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチエニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジニル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジニル及び１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イルが挙げられる。
５員環ヘテロアリール基の非限定的な例として、これらに限定されるものではないが、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、フラザニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられる。
６員環ヘテロアリール基の非限定的な例として、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル基（例えば、アデニニル基、グアニニル基）、インダゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ピロロピリジン基及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
２つの縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、キノリニル基、イソキノリニル基、クロマニル基、チオクロマニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾジオキサニル基、キノリジニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾジアジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基及びプテリジニル基が挙げられる。
５員環に縮合された５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の非限定的な例としては、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル及び１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、５～１２の炭素原子を有する環式又は多環式芳香族環を意味する。アリールという語は、１価の化学種及び２価の化学種の両方を包含する。アリール基としては、例えば、これらに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。この特定の実施形態において、アリールはフェニル又はナフチル、特にフェニルである。
用語「カルボン酸模倣基」は、通常、生物活性に必要なカルボン酸基の特徴を維持するが、酸性度又は親油性などの得られた化合物の物理化学的特性を改変するカルボン酸基の代理構造又は同配体を指す。そのようなカルボン酸模倣基は、医薬品化学の当業者によって知られている。カルボン酸模倣基の例としては、テトラゾール、３－トリフルオロメチル－１，２，４－トリアゾール、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホニルウレア、アシルウレア、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、チアジアゾール－５（４Ｈ）－オン、オキサチアジアゾール－２－オキシド、オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン、イソオキサゾール、テトラミン酸、シクロペンタン－１，３－ジオン及びシクロペンタン－１，２－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。
「任意選択により置換される（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という語は、置換されている基、構造又は分子、及び置換されていない基、構造又は分子の両方を指す。
任意選択的な置換基が「１つ以上の」群から選択される場合、この定義は、全ての置換基を指定した群の１つから選択すること又は置換基を指定した群の２つ以上から選択することを含むと理解されたい。
「本発明の化合物」という句は、本明細書に包括的に開示する化合物及び具体的に開示する化合物の両方を意味する。
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2022514437000001
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ１１、ヘテロシクリル及び８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１４並びにＣ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；且つ前記８～１０員二環式ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ及びＣ１～３アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシアノから選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、４、５、若しくは６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、且つアリール若しくはヘテロアリール環に任意選択により縮合されるか、又はＣ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；且つ
前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｌ１及びＬ２は、結合及び－ＣＲ２１Ｒ２２－から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択されるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と合わせて、３、４、５、又は６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１～３アルキル、テトラゾリル、３－トリフルオロメチル－１，２，４－トリアゾール－５－イル並びにヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホニルウレア、アシルウレア、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、チアジアゾール－５（４Ｈ）－オン、オキサチアジアゾール－２－オキシド、オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン、イソオキサゾール、テトラミン酸、シクロペンタン－１，３－ジオン及びシクロペンタン－１，２－ジオンから選択されるカルボン酸模倣基から選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ及びハロから選択され；
Ｒ１０は、水素及びＣ１～４アルキルから選択されるか；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と合わせて、３、４、５、又は６員シクロアルキル環を形成するか；又は
Ｌ２は結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合する原子と合わせて、４、５、６若しくは７員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し；
前記シクロアルキル環は、任意選択により、１つ又は２つの炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり；且つ
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４、－ＳＯ２－Ｒ２５、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７、－ＮＲ２８ＳＯ２－Ｒ２９、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；且つ前記ヘテロシクリル基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＮＲ３４Ｒ３５から選択され、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びＮＲ３８Ｒ３９から独立して選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１～４アルキル、ＮＲ４０Ｒ４１及びＯＲ４２から選択され；
Ｒ２５は、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ４３Ｒ４４から選択され；
Ｒ２７は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ４５、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ２９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ４６、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３０は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ及びＮＲ４７Ｒ４８から選択され；
Ｒ４０は、水素及びＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ４１は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合する窒素原子と合わせて、４、５、若しくは６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ４５及びＲ４６は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択され；且つ
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４７及びＲ４８は、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される）
又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の特定の化合物は、例えば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み、特に明記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、本明細書で前又は本明細書の後の項（１）～（８６）のいずれかにおいて定義される意味のいずれかを有する：
（１）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ１１である；
（２）Ｒ１は、ＣＨ２－Ｒ２である；
（３）Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２－Ｒ１１である；
（４）Ｒ１は、ＣＨ（Ｍｅ）－Ｒ１１である；
（５）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（７）Ｒ１は、各々が－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピペリジニル又はピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（８）Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される；
（９）Ｒ１は、以下の基：
Figure 2022514437000002
 （式中、
Figure 2022514437000003
 は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される）のうちの１つから選択される；
（１０）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される８～１０員二環式ヘテロアリールである；
（１１）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ及びＣ３～７アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される８員二環式ヘテロアリールである；
（１２）Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択により置換される６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾリル又は１，４，５，６－テトラヒドロシクロ－ペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イルである；
（１３）Ｒ１は、以下の基：
Figure 2022514437000004
 （式中、
Figure 2022514437000005
 は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）のうちの１つから選択される；
（１４）Ｒ１は、以下の基：
Figure 2022514437000006
 （式中、
Figure 2022514437000007
 は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）のうちの１つから選択される；
（１５）Ｒ１は、以下の基：
Figure 2022514437000008
 （式中、
Figure 2022514437000009
 は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）のうちの１つから選択される；
（１６）Ｒ１は、以下の基：
Figure 2022514437000010
 （式中、
Figure 2022514437000011
 は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）のうちの１つから選択される；
（１７）Ｒ１は、
Figure 2022514437000012
 （式中、
Figure 2022514437000013
 は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、基は、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）である；
（１８）Ｒ１は、
Figure 2022514437000014
 である；
（１９）Ｒ２は、水素、フルオロ及びクロロから選択される；
（２０）Ｒ２は、水素又はフルオロである；
（２１）Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシアノから選択される；
（２２）Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル及びシアノから選択され；
（２３）Ｒ３は、水素及びクロロから選択される；
（２４）Ｒ３は、クロロである；
（２５）Ｒ４は、水素である；
（２６）Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記アリール基は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（２７）Ｒ４は、水素であり、且つＲ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記アリール基は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（２８）Ｒ４は、水素であり、且つＲ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記アリール基は、ハロ、ヒドロキシ及びＣＯ２Ｒ１５から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（２９）Ｒ４は、水素であり、且つＲ５は、－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記アリール基は、フルオロ、ヒドロキシ及びＣＯ２Ｒ１５から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるフェニルである；
（３０）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、４、５、若しくは６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、且つアリール若しくはヘテロアリール環に任意選択により縮合されるか、又はＣ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；且つ
前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（３１）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、５員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、且つアリール若しくはヘテロアリール環に任意選択により縮合されるか、又はＣ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；且つ
前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、任意選択により、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される；
（３２）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される５員ヘテロアリール環を形成する；
（３３）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される５員ヘテロアリール環を形成する；
（３４）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピラゾリル環を形成する；
（３５）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、且つアリール又はヘテロアリール環に任意選択により縮合されるか、又はＣ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；且つ前記ヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（３６）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、５員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、フェニル又はヘテロアリール環に任意選択により縮合されるか、又はシクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され；且つ前記ヘテロシクリル環は、メチル、フルオロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（３７）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、以下：
Figure 2022514437000015
 （式中、複素環式部分の飽和環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され、且つ前記複素環式部分は、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）のうちの１つから選択される複素環式部分を形成する；
（３８）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、以下：
Figure 2022514437000016
 （式中、複素環式部分の飽和環は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つ前記複素環式部分は、メチル、フルオロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）のうちの１つから選択される複素環式部分を形成する；
（３９）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、以下の複素環式部分：
Figure 2022514437000017
 （式中、複素環式部分は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つメチル及びフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）を形成する；
（４０）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、以下の複素環式部分：
Figure 2022514437000018
 （式中、複素環式部分は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つＣ１～３アルキルで任意選択により置換され、前記シクロプロピル及び／又はＣ１～３アルキル基は、カルボニル基に対してアルファ又はベータのいずれかの位置で複素環式環に結合される）を形成する；
（４１）Ｌ１及びＬ２は、結合及び－ＣＨ２－から独立して選択される；
（４２）Ｌ１は結合であり、且つＬ２は－ＣＨ２－である；
（４３）Ｌ１はＣＨ２－であり、且つＬ２は結合である；
（４４）Ｌ１及びＬ２は両方ともに結合である；
（４５）Ｒ６及びＲ７は、水素及びＣ１～４アルキルから独立して選択される；
（４６）Ｒ６及びＲ７は、水素及びメチルから独立して選択される；
（４７）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と合わせて、３、４、５、又は６員シクロアルキル環を形成する；
（４８）Ｒ８は、ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１～３アルキル、テトラゾリル及び３－トリフルオロメチル－１，２，４－トリアゾール－５－イルから選択される；
（４９）Ｒ８は、ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１～３アルキル及びテトラゾリルから選択される；
（５０）Ｒ８は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びテトラゾリルから選択される；
（５１）Ｒ８は、ＣＯ２Ｈである；
（５２）Ｒ９は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ及びハロから選択される；
（５３）Ｒ９は、水素、メチル、メトキシ及びフルオロから選択される；
（５４）Ｒ９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ及びハロから選択される；
（５５）Ｒ９は、メチル、メトキシ及びフルオロから選択される；
（５６）Ｒ９は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
（５７）Ｒ９は、水素又はメチルである；
（５８）Ｒ９は、メチルである；
（５９）Ｒ１０は、水素及びメチルから選択される；
（６０）Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と合わせて、３、４、５、又は６員シクロアルキル環を形成する；
（６１）Ｌ２は結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合する原子と合わせて、４、５、若しくは６員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し；
前記シクロアルキル環は、任意選択により、１つ又は２つの炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり；且つ
前記ヘテロアルキル及びヘテロシクリル環は、任意選択により、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される；
（６２）Ｌ１及びＬ２は両方ともに結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合する原子と合わせて、４、５、若しくは６員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し；
前記シクロアルキル環は、任意選択により、炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり；且つ
前記ヘテロアルキル及びヘテロシクリル環は、任意選択により、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される；
（６３）Ｌ２は結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合する原子と合わせて、４、５又は６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり、且つ前記シクロアルキル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６４）Ｌ２は結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合する原子と合わせて、シクロヘキシル環を形成し、前記シクロヘキシル環は、任意選択により、炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり、且つ前記シクロヘキシル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６５）Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６６）Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４であり、且つＲ２４は、ＮＲ４０Ｒ４１及びＯＲ４２から選択される；
（６７）Ｒ１１は、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７であり、且つＲ２７は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（６８）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである；
（６９）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、Ｃ１～３アルコキシ、及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである；
（７０）Ｒ１１は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メトキシ、シアノ、オキセタニル、ＣＨ２－Ｒ３０及びＣＨ２ＣＨ２－Ｒ３０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである；
（７１）Ｒ１１は、各々がＣ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル又はトリアゾロピリジニルである；
（７２）Ｒ１１は、
Figure 2022514437000019
 から選択されるヘテロアリールであり、各ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（７３）Ｒ１１は、オキサゾリル、イソオキサゾリル又は１，２，３－トリアゾリルであり、各々は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（７４）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，３－トリアゾリルである；
（７５）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルである；
（７６）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ハロ、ＯＨ及びオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルである；
（７７）Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ハロ、ＯＨ及びオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるジヒドロイソオキサゾリル又はジヒドロピリジニルである；
（７８）Ｒ２９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（７９）Ｒ２９は、メチル、エチル又はシクロプロピルである；
（８０）Ｒ３０は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから選択される；
（８１）Ｒ３０は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル及びシアノから選択される；
（８２）Ｒ４０は、水素及びメチルから選択される；
（８３）Ｒ４１は、水素、メチル、シクロプロピル、メトキシ及びフェニルから選択される；
（８４）Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合する窒素原子と合わせて、５員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（８５）Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合する窒素原子と合わせて、５員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される；
（８６）Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合する窒素原子と合わせて、５員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、メチル、フルオロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される。
好適には、Ｒ１は、上記の項（１）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ１は、上記の項（２）において定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ１は、上記の項（７）～（９）において定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ１は、上記の項（１３）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、上記の項（１６）～（１８）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ２は、上記の項（１９）～（２０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ３は、上記の項（２１）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４は、上記の項（２５）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ５は、上記の項（２６）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４及びＲ５は、上記の項（２７）～（２９）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、上記の項（２９）において定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３０）～（４０）において定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３７）～（４０）において定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３４）において定義されるとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、上記の項（４０）において定義されるとおりである。
好適には、Ｌ１及びＬ２は、上記の項（４１）～（４４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、上記の項（４４）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ６及びＲ７は、上記の項（４５）～（４７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、上記の項（４６）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ８は、上記の項（４８）～（５１）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ８は、上記の項（５０）～（５１）において定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ８は、上記の項（５１）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ９は、上記の項（５２）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ９は、上記の項（５７）～（５８）において定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ９は、上記の項（５８）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ１０は、上記の項（５９）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ９及びＲ１０は、上記の項（６０）において定義されるとおりである。
好適には、Ｌ２、Ｒ７及びＲ１０は、上記の項（６１）～（６４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｌ２、Ｒ７及びＲ１０は、上記の項（６４）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ１１は、上記の項（６５）～（７７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ１１は、上記の項（７２）～（７４）において定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ１１は、上記の項（７３）～（７４）において定義されるとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、上記の項（２）において定義されるとおりであり、且つＲ１１は、上記の項（７２）～（７４）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ２９は、上記の項（７８）～（７９）において定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ２９は、上記の項（７９）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ３０は、上記の項（８０）～（８１）において定義されるとおりである。ある実施形態において、Ｒ３０は、上記の項（８１）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４０は、上記の項（８２）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４１は、上記の項（８３）において定義されるとおりである。
好適には、Ｒ４０及びＲ４１は、上記の項（８４）～（８６）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、Ｒ４０及びＲ４１は、上記の項（８６）において定義されるとおりである。
化合物のさらなる群において、化合物は、下に示される構造式ＩＡ：
Figure 2022514437000020
 （式中、Ｌ１及びＬ２並びにＲ１～Ｒ１０は、本明細書で前に定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＡ（式中、Ｒ１は、上記の項（７）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３７）～（４０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｌ１及びＬ２は、上記の項（４１）～（４４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６及びＲ７は、上記の項（４５）～（４７）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ８は、上記の項（４８）～（５１）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ９は、上記の項（５２）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ１０は、上記の項（５９）において定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、下に示される構造式ＩＢ：
Figure 2022514437000021
 （式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＢ（式中、Ｒ１は、上記の項（７）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３７）～（４０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；Ｒ８は、上記の項（４８）～（５１）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上記の項（５２）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＢ（式中、Ｒ１は、上記の項（１３）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３７）～（４０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；Ｒ８は、上記の項（５０）～（５１）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上記の項（５７）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、下に示される構造式ＩＣ：
Figure 2022514437000022
 （式中、Ｒ１～Ｒ６及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＣ（式中、Ｒ１は、上記の項（７）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３７）～（４０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；且つＲ９は、上記の項（５７）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、下に示される構造式ＩＤ：
Figure 2022514437000023
 （式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＤ（式中、Ｒ１は、上記の項（７）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；且つＲ９は、上記の項（５７）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＤ（式中、Ｒ１は、上記の項（９）及び（１３）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素であり；且つＲ９は、上記の項（５８）において定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、下に示される構造式ＩＥ：
Figure 2022514437000024
 （式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＥ（式中、Ｒ１は、上記の項（７）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２１）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３７）～（４０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；Ｒ８は、上記の項（４８）～（５１）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上記の項（５２）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＥ（式中、Ｒ１は、上記の項（１３）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３７）～（４０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；Ｒ８は、上記の項（５０）～（５１）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；且つＲ９は、上記の項（５７）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、下に示される構造式ＩＦ：
Figure 2022514437000025
 （式中、Ｒ１～Ｒ６及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＦ（式中、Ｒ１は、上記の項（７）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ４及びＲ５は、上記の項（３７）～（４０）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；且つＲ９は、上記の項（５７）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、下に示される構造式ＩＧ：
Figure 2022514437000026
 （式中、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６及びＲ９は、本明細書で前に定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＧ（式中、Ｒ１は、上記の項（７）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２１）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素又はメチルであり；且つＲ９は、上記の項（５７）～（５８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）で示される。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ＩＧ（式中、Ｒ１は、上記の項（９）及び（１３）～（１８）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ２は、上記の項（２０）において定義されるとおりであり；Ｒ３は、上記の項（２３）～（２４）のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり；Ｒ６は、水素であり；且つＲ９は、上記の項（５８）において定義されるとおりである）で示される。
本発明の特定の化合物は、以下のうちのいずれか１つを含む：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボキサミド）エトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（２－メチルチアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７－ジクロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（（Ｓ）－１－（２－メチルチアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルチアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルピリダジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（２－エチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチルチアゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソ－１，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（ピリダジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－シアノ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（１－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（１－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－シアノ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メトキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチルチアゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－２－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチルイソチアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イソチアゾール－３－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－メチル－４－オキソブタン酸；
１－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－５－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリダジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸；
３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４，４－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－エチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－エチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－メチルイソオキサゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（２－メトキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（２，５－ビス（ジフルオロメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸；
（Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，４－ｄ２酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチル－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（７－フルオロ－２，７ａ－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（Ｓ）－５－メチル－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－シクロプロピル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（Ｓ）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１，５－ビス（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸；
５－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチルチアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－７－イル）オキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，５－ｄ２酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）オキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４，４－ジフルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－フルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４－ｄ酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；及び
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
又はその医薬的に許容される塩。
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物から選択される：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルチアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－シアノ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（２－メトキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，４－ｄ２酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（７－フルオロ－２，７ａ－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（Ｓ）－５－メチル－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－シクロプロピル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（Ｓ）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１，５－ビス（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，５－ｄ２酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－フルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４－ｄ酸；
又はその医薬的に許容される塩。
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物から選択される：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，４－ｄ２酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，５－ｄ２酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－フルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４－ｄ酸；
又はその医薬的に許容される塩。
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物から選択される：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，４－ｄ２酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；及び
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４－ｄ酸；
又はその医薬的に許容される塩。
本発明の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、通常、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満又は６５０未満となるであろう。
本発明の任意の化合物の好適な特徴又は好ましい特徴は、他の任意の態様の好適な特徴ともなり得る。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、塩基性が十分に高い本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸又はマレイン酸）との酸付加塩である。加えて、酸性が十分に高い本発明の化合物の医薬的に許容される好適な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩又は生理学的に許容される陽イオンを生成する有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
分子式は同じであるが、性質が異なるか、又は原子の結合順序が異なるか、又は原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と称される。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。ある化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーの対が存在し得る。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置で表示することができ、カーン・プレローグのＲ及びＳ順位則によって表示されるか、又は分子が偏光面を回転させる方向で表記され、右施性又は左施性と（すなわち、それぞれ（＋）体又は（－）体として）表される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして又はその混合物としてのいずれかで存在することができる。エナンチオマーを等比率で含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。
本発明の化合物は、典型的には１つ以上の不斉中心を有し；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）体若しくは（Ｓ）体として、又はこれらの混合物として生成することができる。特に指定しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における具体的な化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びその混合物（ラセミ混合物又はそれ以外の混合物）の両方を包含することを意図している。立体化学を決定するための方法及び立体異性体を分離するための方法（例えば、光学活性を有する出発物質から合成するか、又はラセミ体を分離することによる）は当該技術分野においてよく知られている（“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の解説を参照されたい）。本発明の化合物の幾つかは、幾何異性中心（Ｅ体及びＺ体）を有し得る。本発明は、Ｎｒｆ２活性化活性を有するあらゆる光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体並びにこれらの混合物を包含することを理解すべきである。
本発明はまた、１種以上の同位体置換体を含む本明細書に定義した本発明の化合物も包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）等のあらゆる同位体（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｆｏｒｍ）であってもよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ等のあらゆる同位体であってもよく；Ｏは、１６Ｏ、１８Ｏ等のあらゆる同位体であってもよい。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず溶媒和形態、例えば水和形態等で存在し得ることも理解すべきである。本発明は、Ｎｒｆ２活性化活性を有するあらゆるこの種の溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
本発明の特定の化合物が多形を有する可能性があることと、本発明はＮｒｆ２活性化活性を有するあらゆるこの種の形態も包含することとを理解すべきである。
本発明の化合物は複数の異なる互変異性形態で存在することができ、本発明の化合物に言及する場合には、あらゆるこの種の形態を包含する。誤解を避けるために、ある化合物が幾つかの互変異性形態のうちの１つの形態で存在することができる場合、１種のみが具体的に説明されているか又は提示されていても、他の全ての形態が本発明の化合物に包含される。互変異性形態としては、例えば、次に例示する互変異性体対の形態にある、ケト体、エノール体及びエノラート体が挙げられる：ケト／エノール（下に例示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール及びニトロ／アシニトロ。
Figure 2022514437000027
アミン官能性を含む本発明の化合物はＮ－オキシドを形成していてもよい。本明細書においてアミン官能性を含む式Ｉで表される化合物に言及している場合にはＮ－オキシドも包含される。アミン官能性を含む幾つかの化合物では、１つ又は２つ以上の窒素原子が酸化されてＮ－オキシドを形成していてもよい。Ｎ－オキシドの具体例としては、３級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドが挙げられる。Ｎ－オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することにより形成することができる。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ－オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９－５１４）の手順により、アミン化合物をｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させることにより生成することができる。
本発明の化合物は、人体又は動物体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用することができる。本発明の化合物は、特性を改変する基（ｐｒｏｐｅｒｔｙ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を結合させることができる好適な基又は置換基を有している場合に、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物のカルボキシ基又はヒドロキシ基の位置に形成することができる、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なエステル誘導体、及び本発明の化合物のカルボキシ基又はアミノ基の位置に形成することができる、ｉｎ－ｖｉｖｏで切断可能なアミド誘導体が挙げられる。
したがって、上に定義した式Ｉで表される化合物が、有機合成により得ることができる場合、及びそのプロドラッグを人体内又は動物体内で切断することにより得ることができる場合、これらの化合物は本発明に包含される。したがって本発明は、有機合成手段により製造される式Ｉで表される化合物に加えて、人体内又は動物体内で前駆体化合物が代謝されることにより生成するこの種の化合物を包含する。すなわち、式Ｉで表される化合物は、合成により製造される化合物であっても代謝により産生される化合物であってもよい。
好適な医薬的に許容される式Ｉで表される化合物のプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、人体内又は動物体内に投与するのに適している、望ましくない薬理学的活性を示さず、且つ過度の毒性を有さないものである。
プロドラッグの様々な形態は、例えば、次に示す文献に記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
カルボキシ基を有する式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なエステルである。カルボキシ基を有する式Ｉで表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なエステルは、例えば、人体内又は動物体内で切断されることにより元の酸を生成する、医薬的に許容されるエステルである。医薬的に許容される好適なカルボキシエステルとしては、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）エステル、Ｃ１～６アルコキシメチルエステル（メトキシメチルエステル等）、Ｃ１～６アルカノイルオキシメチルエステル（ピバロイルオキシメチルエステル、３－フタリジルエステル等）、Ｃ３～８シクロアルキルカルボニルオキシ－Ｃ１～６アルキルエステル（シクロペンチルカルボニルオキシメチルエステル、１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等）、２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステル（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステル等）及びＣ１～６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１～６アルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチルエステル、１－メトキシカルボニルオキシエチルエステル等）が挙げられる。
ヒドロキシ基を有する式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を有する式Ｉで表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏで切断なエステル又はエーテルは、例えば、人体内又は動物体内で切断されることにより元のヒドロキシ化合物を生成する、医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を生成させるのに好適な、医薬的に許容されるエステル形成性基としては、リン酸エステル等の無機エステル（ホスホロアミド酸環状エステルを含む）が挙げられる。ヒドロキシ基を生成させるのに好適な他の医薬的に許容されるエステル形成性基としては、Ｃ１～１０アルカノイル基（アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル、置換フェニルアセチル基等）、Ｃ１～１０アルコキシカルボニル基（エトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～６）２カルバモイル基、２－ジアルキルアミノアセチル基、２－カルボキシアセチル基等）が挙げられる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基の環上置換基としては、例えば、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１～４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基を生成するのに好適な医薬的に許容されるエーテル形成性基としては、α－アシルオキシアルキル基（アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等）が挙げられる。
カルボキシ基を有する式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なアミドであり、例えば、アミン（アンモニア等）、Ｃ１～４アルキルアミン（メチルアミン等）、（Ｃ１～４アルキル）２アミン（ジメチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミン、ジエチルアミン等）、Ｃ１～４アルコキシＣ２～４アルキルアミン（２－メトキシエチルアミン等）、フェニルＣ１～４アルキルアミン（ベンジルアミン等）及びアミノ酸（グリシン等）又はそのエステルと一緒に形成するアミドが挙げられる。
アミノ基を有する式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ ｖｉｖｏで切断可能なアミド誘導体である。アミノ基由来の好適な医薬的に許容されるアミドとしては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、置換ベンゾイル基、置換フェニルアセチル基等のＣ１～１０アルカノイル基と一緒に形成するアミドが挙げられる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基の環上置換基としては、例えば、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル及び４－（Ｃ１～４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。
式Ｉで表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果の一部を、式Ｉで表される化合物の投与後に人体又は動物体内で生成する１種以上の代謝産物により発揮させることができる。上に述べたように、式Ｉで表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝を介して発揮させることもできる。
式Ｉで表される化合物に、他の基、例えば、可溶化部分（例えば、ＰＥＧポリマー）、これらを固体支持体上に結合可能にする部分（例えば、ビオチン含有部分等）、ターゲティングリガンド（抗体又は抗体断片等）等が、任意の好適な位置で共有結合していてもよいことも理解すべきである。
合成
以下に記載する合成方法の説明及び出発物質の調製に用いる合成方法を参照する際は、提示されている全ての反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間及びワークアップ手順の選択を含む）は当業者が選択できることを理解すべきである。
分子の様々な部位に存在する官能基が、利用する試薬及び反応条件と適合性とを有しなければならないことは、有機合成の当業者に理解される。
必要な出発物質は標準的な有機化学手順により得ることができる。この種の出発物質の調製は、添付の実施例において、次に示す代表的なプロセスの変形形態と共に説明する。代替的な必要な出発物質は有機化学者の通常の技術範囲内で、例示する手順と類似の手順により得ることができる。
以下に定義するプロセスにおいて本発明の化合物を合成する最中に、又は特定の出発物質を合成する最中に、望ましくない反応を防止するために特定の置換基を保護することが望ましい場合もあることが理解されるであろう。化学分野の当業者は、この種の保護が必要な状況及びこの種の保護基を所定の位置に配置し、後に除去できる方法を理解しているであろう。
保護基の例については、この主題に関する多くの一般的な文献のいずれか、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ Ｅｄ），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）”，Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｗｕｔｓを参照されたい。保護基の除去は、文献に記載されているか又は化学分野の当業者に知られている、対象の保護基の除去に適した任意の好都合な方法により行うことができる。この種の方法は、保護基の除去によって分子の他の基に及ぼされる悪影響が最小限になるように選択される。
したがって、本明細書に述べる一部の反応体において、反応体が、例えば、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基等の基を含む場合、この基を保護することが望ましい場合もある。
一例として、アミノ基又はアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチル基等）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）又はアロイル基（例えばベンゾイル基）である。上述の保護基の脱保護条件は、必然的に、選択される保護基に応じて変化する。したがって、例えば、アシル基（アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アロイル基等）は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）等の好適な塩基で加水分解することにより除去することができる。或いは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸等の好適な酸で処理することにより除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上で水素化することによるか、又はルイス酸（例えば、ＢＦ３・ＯＥｔ２）で処理することによって除去することができる。１級アミノ基に適した他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）又はヒドラジンで処理することにより除去することができる。
本発明の化合物は公知の方法により様々な方式で調製し得ることを当業者は承知しているであろう。式Ｉの化合物は、後述する方法によるか、又は実験項に示す方法によるか、又は類似の方法により調製することができる。ここに記載する経路は、式Ｉの化合物の合成に用いることができる幾つかの方法の単なる例示であり、当業者は、反応段階の順序は記載された順序に限定されないことを理解するであろう。求核試薬及び求電子試薬の割り当ては本明細書に記載したものに限定されず、場合によっては、割り当てを逆にすることが適切な場合があることも理解されるであろう。化学合成戦略における様々な手法は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓ．Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｙａｔｔ（２００８）に記載されている。
一般的な方法Ａ
Figure 2022514437000028
 典型的な合成手順において、フタリミドは、保護基として使用されるとき、典型的な試薬（例えば、ヒドラジン）を使用して除去され、アミンは、所望の置換ＮＲ４Ｒ５を導入する適切な試薬と反応される。第３の工程は、ハロゲン化アルキル若しくは活性化アルコール、例えば、メシレート、トリフレートによるアルキル化などの従来の方法又はＤＢＡＤ若しくはＤＥＡＤ及び適切なホスフィンなどの試薬を使用する光延反応などの従来の方法のいずれかを介する必要となるエーテルの導入を含む。次に、Ｂｏｃ保護基は、典型的にはＨＣｌによる処理によって除去される。Ｌ１Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）Ｌ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｒ１０基は、適切に置換され、且つ保護されたビス－酸誘導体から導入され得るが；理想的には、酸基の１つは、テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）骨格のアミンによる反応のために活性化され、且つ他の酸基は、例えば、ベンジル若しくはジメトキシベンジルエステルとして、又は適切な環状無水物の開環によって、又は酸塩化物による反応によって好適に保護される。ＨＡＴＵなどの典型的なアミドカップリング試薬を使用して、酸活性化（ａｃｔｉｖｉｏｎ）をもたらす。最終工程において、保護基は、加水分解、水素化分解、ＨＣｌ若しくはＴＦＡなどの強酸又はＢＢｒ３などのルイス酸などの適切な方法論によってカルボン酸から除去される。
一般的な方法Ｂ
Figure 2022514437000029
 さらなる典型的な手順において、工程の順序は、一般的な方法Ａと比較して変更され得る。最初の２つ工程は、一般的な方法Ａにおいて記載されるとおりに実行される。次に、第３の工程において、Ｂｏｃ保護基（ＣＯ２ ｔＢｕ）は、典型的にはＨＣｌによる処理によって除去される。次に、Ｌ１Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）Ｌ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｒ１０基は、一般的な方法Ａにおいて記載されるとおりの第４の工程において導入された後、ハロゲン化アルキル若しくは活性化アルコール、例えば、メシレート、トリフレートによるアルキル化などの従来の方法又はＤＢＡＤ若しくはＤＥＡＤ及び適切なホスフィンなどの試薬を使用する光延反応などの従来の方法のいずれかを介して必要となるエーテルが導入され得る。最終工程において、保護基は、加水分解、水素化分解、ＨＣｌ若しくはＴＦＡなどの強酸又はＢＢｒ３などのルイス酸などの適切な方法論によってカルボン酸から除去される。
一般的な方法Ｃ
Figure 2022514437000030
 さらなる典型的な手順において、工程の順序は、一般的な方法Ａ及びＢと比較して変更され得る。必要となるエーテルは、上記の一般的な方法Ａ及びＢにおいて記載されるとおりの従来の方法をさらに介して、第１の工程において導入される。フタリミド保護基は、第２の工程において除去され、アミンは、所望の置換ＮＲ４Ｒ５を導入する適切な試薬と反応される。次に、Ｂｏｃ保護基が除去され、続いてＬ１Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）Ｌ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｒ１０基が、第５の工程において導入され得る。最終工程は、上記の一般的な方法において記載されるとおりのカルボン酸保護基の除去を含む。
Ｒ３がブロモであるＴＨＩＱ骨格は、スキーム１において概説される経路に従って構築され得る。
Figure 2022514437000031
Ｒ８が－ＣＯＯＨである化合物は、スキーム２において示されるとおり、適切なニトリルのアジドとの反応を介して、一般的に知られる方法により式１におけるＲ８によって定義されるとおりのテトラゾールなどの他の基に変換され得る。
Figure 2022514437000032
Ｒ３位での変種は、本発明の化合物又はその中間体から便利に調製され得るが、Ｒ３は、スキーム３及び４に示されるとおり、当該技術分野においてよく知られる化学反応に由来するブロモである。Ｒ３がＨ、又はＣｌである本発明の化合物は、中間体から調製され得るが、Ｒ３は、スキーム３において概説される方法によるＢｒである。
Figure 2022514437000033
スキーム４において示されるとおり、ブロモＲ３置換基の好適なボロン酸塩又はボロン酸への変換は、フルオロ及びトリフルオロ誘導体の調製を可能にする。ブロモは、好適なパラジウム触媒による好適なボロン酸アルキルとの反応を介してアルキル基に変換され得る；例えば、アルキルは、メチルであり、好適なボロン酸塩は、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンであり、且つ好適なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。Ｒ３がシアノである化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒とＺｎ（ＣＮ）２などのシアノ化剤による処理によってブロモ誘導体から調製され得る。
Figure 2022514437000034
－ＮＲ４Ｒ５がインドリノンを表す本発明の化合物は、スキーム５に従って、順次水素化ホウ素ナトリウム、続いてトリエチルシランによる対応するフタリミドの還元によって調製され得る。
Figure 2022514437000035
基－ＮＲ４Ｒ５がピロリジノンを表す本発明の化合物は、スキーム６において概説される経路に従って、ヒドラジンによるフタリミド基の除去、続いて得られた一級アミンの適切なラクトン若しくはω－ハロエステルとの反応によるピロリジノンへの、又はインドリノンへの変換によって、－ＮＲ４Ｒ５がフタリミド基を表す中間体から調製され得る。
Figure 2022514437000036
Ｒ２がハロ置換基である本発明の化合物は、スキーム７において示されるとおり、Ｎ－クロロスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤による処理によって、Ｒ２が水素である中間体又は本発明の実施例から調製され得る。
Figure 2022514437000037
医薬組成物
本発明の化合物は通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されることになるが、これは必ずしも必要ではない。したがって、本発明のさらなる態様によれば、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤若しくは担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、バルク形態において調製され、パッケージ化され得るが、安全且つ有効量の本発明の化合物が抽出され、続いて粉末又はシロップなどとともに患者に与えられ得る。或いは、本発明の医薬組成物は、単位剤形において調製され、且つパッケージ化され得るが、それぞれの物理的に分離した単位は、安全且つ有効量の本発明の化合物を含有する。単位剤形において調製されるとき、本発明の医薬組成物は通常、１ｍｇ～１０００ｍｇ含有する。
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、噴霧剤、フォーム、及びゲルとして）、経皮パッチを介するなどの経皮投与、吸入による投与（例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤、及び溶液剤として）、ガス注入による投与（例えば、微細に分割された粉末として）又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内投与のための滅菌水溶液若しくは油性溶液として又は直腸投与のための坐剤として）のために好適な形態にあってもよい。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態又は調和性を与えることに関与する医薬的に許容される材料、組成物又は溶媒を意味する。各賦形剤は、患者に投与されるときに本発明の化合物の有効性を実質的に低減することになる相互作用及び医薬的に許容されない医薬組成物をもたらすことになる相互作用が回避されるように、混合されるときに医薬組成物の他の成分と適合性であるべきである。加えて、各賦形剤は、それを医薬的に許容されるようにするほど十分に高い純度であるべきである。
好適な医薬的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変動することになる。加えて、好適な医薬的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能について選択され得る。例えば、ある種の医薬的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にするそれらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、好適な剤形の生成を容易にするそれらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、患者の１つの臓器、又は身体の一部から別の臓器、又は身体の一部に投与されると、本発明の化合物の輸送又は運搬を容易にする、それらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるそれらの能力について選択され得る。
好適な医薬的に許容される賦形剤は、以下の種類の賦形剤を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、顆粒化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香味料、香味遮蔽剤、着色料、固化防止剤、保水剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔ）、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤。当業者は、ある種の医薬的に許容される賦形剤が、２つ以上の機能を果たしてもよく、且つ製剤中に存在する賦形剤の量及び製剤中に存在する他の成分に依存して別の機能を果たしてもよいことを理解するであろう。
当業者は、本発明における使用のための適切な量で好適な医薬的に許容される賦形剤を選択できる知識及び技術を有する。加えて、医薬的に許容される賦形剤を記載し、且つ好適な医薬的に許容される賦形剤を選択する際に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源が存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られる手法及び方法を使用して調製される。当該技術分野において一般的に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）において記載される。
単回投与剤形を製造するために１種以上の賦形剤と合一する場合、活性成分の量は必然的に治療される宿主及び具体的な投与経路に応じて変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与することが意図された製剤は、一般に、例えば、活性薬剤を０．５ｍｇ～０．５ｇ（より好適には０．５～１００ｍｇ、例えば１～３０ｍｇ）を含むこととなり、組成物全体の約５～約９８重量パーセントの間で変化し得る適切且つ好都合な量の賦形剤と一緒に配合される。
治療又は予防目的で使用される式Ｉの化合物の用量は、当然のことながら、医学の原則に従い、動物又は患者の状態の特質及び重症度、年齢及び性別並びに投与経路に応じて変化する。
一般に、本発明の化合物を治療又は予防目的に使用するに当たり、分割投与が必要な場合、一日量が例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重～７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるように投与されるであろう。一般に、非経口経路が採用される場合、より低い投与量で投与されることになる。したがって、例えば静脈内又は腹腔内投与を行う場合、用量は一般に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるであろう。同様に、吸入投与の場合、用量は例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となる。経口投与、特に錠剤形態の投与が好適な場合もある。通常、単位投与剤形は本発明の化合物を約０．５ｍｇ～０．５ｇ含むであろう。
投与経路
本発明の化合物又は活性化合物を含む医薬組成物は、対象に、任意の従来の投与経路で、全身／末梢又は局所（すなわち、所望の作用部位）のいずれにも投与することができる。
投与経路としては、これらに限定されるものではないが、経口投与（例えば、経口摂取による）；頬側投与；舌下投与；経皮投与（例えば、貼付剤（ｐａｔｃｈ）、硬膏剤（ｐｌａｓｔｅｒ）等による）；経粘膜投与（例えば、貼付剤、硬膏剤等による）；経鼻投与（例えば、点鼻スプレーによる）；経眼投与（例えば、点眼薬による）；経肺投与（例えば、エアゾールを用いた、例えば、経口的又は経鼻的な、例えば、吸入又は吹送治療（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）による）；直腸内投与（例えば、坐剤又は浣腸による）；経膣投与（例えば、膣坐剤による）；非経口投与、例えば、注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、髄腔内、嚢内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、被膜下（ｓｕｂｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、胸骨内を含む）；デポー剤（ｄｅｐｏｔ）又はリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）の、例えば、皮下又は筋肉内への植込によるものが挙げられる。
好ましい実施形態において、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物は、経口又は吸入を介して投与される。
治療的使用及び適用
本発明の化合物は、Ｎｒｆ２の活性化剤である。結果として、それらは、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は状態の治療にとって潜在的に有用な治療剤である。
したがって、一態様において、本発明は、療法における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩が治療のために使用され得る特定の疾患又は状態の例としては、次のうちのいずれか１つ：慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー又はぶどう膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
特に、本発明の化合物（医薬的に許容される塩を含む）は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療において使用され得る。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー又はぶどう膜炎の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー又はぶどう膜炎の治療における使用のための医薬の製造における化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための医薬の製造における化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー又はぶどう膜炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義されるとおりの化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義されるとおりの化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２をインビトロで活性化する方法であって、有効量の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２をインビボで活性化する方法であって、有効量の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２をインビトロ及び／又はインビボで活性化する方法であって、有効量の本明細書で定義されるとおりの化合物、又はその医薬的に許容される塩を細胞と接触させることを含む方法を提供する。
組合せ療法
本発明の化合物は、単剤療法として単独で投与することもでき、又は１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することもできる。当然のことながら、この１種以上のさらなる治療剤の選択は、治療すべき疾患又は状態及びその重症度に応じて変化するであろう。
特定の病状を治療するために組合せ療法を用いることは一般的なことである。
本発明の特定の態様によれば、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び別の治療剤を含む、Ｎｒｆ２活性化と関係づけられる疾患又は状態の治療における使用に好適な組合せが提供される。
本発明の態様によれば、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー又はぶどう膜炎の予防又は治療における使用に好適な組合せであって、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の追加の治療剤を含む組合せが提供される。
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、１種以上のさらなる治療剤との組合せが提供される。
本明細書において「組合せ」という語が用いられる場合、これは、同時投与、異時投与又は連続投与を意味すると理解すべきである。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の他の態様において、「組合せ」は異時投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は連続投与を指す。連続投与又は異時投与を行う場合、第２成分の投与の遅延は、組合せの有利な効果が失われないようにすべきである。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、１種以上のさらなる治療剤との組合せを、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
１つ以上の追加の治療剤はさらに、本発明の化合物を含んでもよい。したがって、ある実施形態において、医薬的に許容される希釈剤若しくは担体に付随して、本発明の２つの化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
本発明の特定の態様によれば、アレルギー性疾患、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患（例えば、喘息又はＣＯＰＤ）；心血管若しくは代謝性疾患（例えば、糖尿病）；神経変性疾患；慢性腎疾患若しくは肝疾患；鎌状赤血球症；肺動脈性肺高血圧症；癌の予防若しくは治療における使用；又は移植を助けるための使用に好適な組合せが提供される。
本発明の特定の態様では、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防又は治療における使用に好適な組合せが提供される。
本発明の化合物との組合せ療法の一部として使用され得る他の治療剤の例（例えば、二重又は三重の組合せの一部としての２つ以上の活性薬剤のうちの１つとしての）は、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ｉ）サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン、ビランテロール、オロダテロール及びその塩を含むベータ２－アドレナリン受容体アゴニスト（ラセミ体又は単一のエナンチオマーであり得る）；
（ｉｉ）イプラトロピウム（例えば、アトロベントという名称の下で販売されるブロミド、ＣＡＳ ２２２５４－２４－６として）、オキシトロピウム及びチオトロピウム（例えば、スピリーバという名称の下で販売されるブロミド、ＣＡＳ １３６３１０－９３－５）、レバトロパート、ＬＡＳ－３４２７３、アクリジニウム、グリコピロニウム、ウメクリジニウム及びその塩を含むムスカリン受容体でのアンタゴニストとして作用する抗コリン剤；
（ｉｉｉ）コルチコステロイド抗炎症剤。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７－プロピオン酸エステル又は１７，２１－ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ－１０６５４１、及びＳＴ－１２６が挙げられる；
（ｉｖ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む抗炎症剤。ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又は混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＪＡＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ阻害剤、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ－２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニストなど）又はサイトカイン合成の阻害剤、又は５－リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる；
（ｖ）エポプロステノール（フローラン）、トレプロスチニル（リモジュリン）、イロプロスト（ベンテイビス）、トレプロスチニル（タイバソ）、ボセンタン（トラクリア）、アンブリセンタン（レタイリス）、シルデナフィル（レバチオ）、タダラフィル（アドシルカ）を含む血管拡張薬及び抗増殖性薬剤（例えば、プロスタノイド及びＰＤＥ５阻害剤）；
（ｖｉ）インスリン、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン）、インクレチン模倣物／ＧＬＰ－１類似体（例えば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド）、ナトリウムグルコースコトランスポーター－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン及びエンパグリフロジン）及びα－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）を含む抗糖尿病薬物；
（ｖｉｉ）Ｌ－グルタミン、ＮＣＸ１４４３、ＧＢＴ４４０（ボクセロトール）、汎セレクチンアンタゴニスト（ＧＭＩ－１０７０、リビパンセル）、ヒト化抗Ｐ－セレクチン抗体（ＳｅｌＧ１、クリナリズマブ）、Ｐ－セレクチンアプタマー、セブパリン、レガデノソン、チカグレロル、Ｎ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）、ホスホジエステラーゼ９阻害剤（例えば、ＰＦ－０４４４７９４３、ＩＭＲ－６８７、ＢＡＹ ７３－６６９１、ＢＡＹ ４１－２２７１）などの、鎌状赤血球症を治療するために使用されるヒドロキシ尿素及び他の薬剤；並びに
（ｖｉｉｉ）セロンセルチブなどのＡＳＫ１阻害剤、オベチコール酸などのＦＸＲアゴニスト、ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２、ＧＳ－０９７６などのＡＣＣ阻害剤及びエラフィブラノルなどのＰＰＡＲα／δアゴニスト。
上で参照される組合せは、医薬製剤の形態における使用のために便利に提示されてもよく、したがって、医薬的に許容される希釈剤又は担体と合わせた上で定義されるとおりの組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様となる。
そのような併用／組合せ治療は、治療の個々の成分を同時に、連続的に、又は異時に投与することにより行われてもよい。一実施形態において、個々の化合物は、組み合わされた医薬製剤において同時に投与されることになる。
この種の組合せ療法は、本明細書に記載した範囲の用量の本発明の化合物と、認可されている範囲の用量及び／又は関連する公開参考文献に記載されている用量等の、他の医薬活性を有する薬剤とを使用する。
一般手順：
以下に示す実施例に本発明の化合物を調製するための手順を例示する。出発物質は当該技術分野において知られている手順若しくは本明細書に例示する手順に従い調製されるか、又は商業的に入手可能である。市販の試薬はさらなる精製を行うことなく使用した。反応温度が記載されていない場合、反応は室温（通常１８～２７℃）で行った。
本発明において記載される化合物が、１Ｈ ＮＭＲ分光法によって特徴付けられる場合、スペクトルは、５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ、２５０ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ、３００ＭＨｚ ＪＥＯＬ又は４００ＭＨｚ ＪＥＯＬ装置上で記録された。温度が含まれない場合、スペクトルは、周囲温度で記録された。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）で表される。ＮＭＲスペクトルが、相互変換する異性体の存在により複雑である場合、シグナルのおおよその部分的な積分が報告されるか、又は主要な異性体に関する特徴付けのみが報告される。次の略称は、ＮＭＲシグナルの多重度のために使用される：ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄ＝二重線。
分析的ＬＣＭＳ
本発明において記載される化合物が、ＬＣＭＳデータによって特徴付けられる場合、保持時間及び分子量は、下の表において列挙される方法を使用して決定される。本発明の化合物が、ゆっくりと相互変換する立体異性体として現れる場合、複数の保持時間が報告される。
Figure 2022514437000038
Figure 2022514437000039
Figure 2022514437000040
Figure 2022514437000041
分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、下の表において列挙されるとおりの可変波長ＵＶ検出又は質量分析計直結型（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ） ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムによる様々な分取システムを使用して実施された。収集は、ＵＶ、ＭＳ又はその２つの組合せによってトリガーされた。ＵＶ検出は、一般に２１０ｎｍ、２３０ｎｍ又は２８０ｎｍの選択された波長であった。質量スペクトルは、交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計上で記録された。
Figure 2022514437000042
Figure 2022514437000043
分取キラルＳＦＣ
分取キラルＳＦＣは、下に概説される方法のうちの１つを使用して実施された。
方法１：
Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００ 分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００、ＣＯ２ポンプ、２５４５ モディファイアポンプ、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、スタックインジェクションモジュールを備えた２７６７液体ハンドラー）。カラム：Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ／ＩＢ／ＩＣ ＹＭＣ アミロース／セルロース Ｃ（５μｍ、２０～２１．２×２５０ｍｍ）、４０℃で維持される。条件：超臨界流体ＣＯ２及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦから選択される溶離液であり、指定されるとおりのＭｅ２ＮＨ、ギ酸から選択されるモディファイアを伴う。指定されるとおりの勾配／均一溶媒。
方法２：
Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００ 分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００、ＣＯ２ポンプ、２５４５ モディファイアポンプ、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、スタックインジェクションモジュールを備えた２７６７液体ハンドラー）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ セルロース－４（５μｍ、２０～２１．２×２５０ｍｍ）、４０℃で維持される。条件：超臨界流体ＣＯ２及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦから選択される溶離液であり、指定されるとおりのＭｅ２ＮＨ、ギ酸から選択されるモディファイアを伴う。指定されるとおりの勾配／均一溶媒。
方法３：
Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００ 分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００、ＣＯ２ポンプ、２５４５ モディファイアポンプ、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、スタックインジェクションモジュールを備えた２７６７液体ハンドラー）。カラム：ＹＭＣ アミロース－Ｃ／アミロース－ＳＡ／セルロース－Ｃ／セルロース－ＳＢ／セルロース－ＳＣ（５μｍ、２０×２５０ｍｍ）、４０℃で維持される。条件：超臨界流体ＣＯ２及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦから選択される溶離液であり、ギ酸を伴う。指定されるとおりの勾配／均一溶媒。
方法３ａ：
Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００ 分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００、ＣＯ２ポンプ、２５４５ モディファイアポンプ、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、スタックインジェクションモジュールを備えた２７６７液体ハンドラー）。カラム：ＹＭＣ アミロース－Ｃ／アミロース－ＳＡ／セルロース－Ｃ／セルロース－ＳＢ／セルロース－ＳＣ（５μｍ、２０×２５０ｍｍ）、４０℃で維持される。条件：超臨界流体ＣＯ２及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦから選択される溶離液であり、Ｍｅ２ＮＨを伴う。指定されるとおりの勾配／均一溶媒。
方法４：
Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００ 分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００、ＣＯ２ポンプ、２５４５ モディファイアポンプ、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、スタックインジェクションモジュールを備えた２７６７液体ハンドラー）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ セルロース－３（５μｍ、２０～２１．２×２５０ｍｍ）、４０℃で維持される。条件：超臨界流体ＣＯ２及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦから選択される溶離液であり、指定されるとおりのＭｅ２ＮＨ、ギ酸から選択されるモディファイアを伴う。指定されるとおりの勾配／均一溶媒。
Figure 2022514437000044
Figure 2022514437000045
中間体の合成
中間体１：２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチルクロリド
Figure 2022514437000046
 ＥｔＯＡｃ（９５８ｍＬ）中の２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）酢酸（５５５ｇ、２．７１ｍｏｌ；ＣＡＳ：４７０２－１３－０）の撹拌懸濁液に、塩化チオニル（１０３９ｍＬ、１４．２４ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を還流で１．５時間加熱し、続いて室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（６０５ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，２Ｈ）．
中間体２：２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシフェネチル）アセトアミド
Figure 2022514437000047
 ＤＣＭ（２．４Ｌ）中の２－（３－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（１６０ｇ、１．０６ｍｏｌ、ＣＡＳ：２０３９－６７－０）及びトリエチルアミン（２４８ｍＬ、２．０４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の中間体１（２３２ｇ、１．０４ｍｏｌ）の溶液を５℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて塩酸（２Ｍ；２．４Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を水で洗浄し、続いて真空中で乾燥させた。残渣をＤＣＭ（１０．０Ｌ）中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体を得た（２６７ｇ）。第１の分離からの有機層を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体のさらなる部分を得た（６１．４ｇ）。単離された固体を合わせて、白色固体としてさらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（３２８ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法７）：１．６８分、３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：Ｎ－（２－ブロモ－５－メトキシフェネチル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトアミド
Figure 2022514437000048
 ＤＭＦ（３．２Ｌ）中の中間体２（３２８ｇ、９７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１７３ｇ、９７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ０．５時間かけて加えた。反応混合物を４０℃で加熱し、続いて室温まで冷却し、室温で１８時間静置させた。反応混合物を水（５．０Ｌ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。残渣をＤＣＭで希釈し、分離された水相及び合わせた有機物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（３１４ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｔｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，２Ｈ）．
中間体４：２－（（５－ブロモ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000049
 ＭｅＣＮ（５．０Ｌ）中の中間体３（３１２ｇ、７４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、五酸化リン（６３０ｇ、４．４４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、室温で１８時間静置させた。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、５００ｍＬの体積にした。濾過された固体を水（４．０Ｌ）中で溶解させ、有機層と合わせた。合わせた混合物を、４０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、撹拌混合物に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えて、ｐＨ８に調整した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（１．０Ｌ）で洗浄した。残渣を４０℃にて真空中で乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（２９３ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（方法７）：２．３４分、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５：（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルバルデヒド
Figure 2022514437000050
 アルゴン下のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリド二量体（３．７８ｇ、７．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３７３６６－０９－９）及び（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トシル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン（６．７８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６７３１６－２７－０）の溶液を、室温で１時間撹拌した。これに、ＭｅＣＮ（２．１Ｌ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた後、中間体４（２０５ｇ、４５７ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１．４Ｌ）を加えた。反応混合物に、ギ酸及びトリエチルアミンの溶液（１：１；７６０ｍＬ）を加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で７２時間撹拌した。反応混合物を水（２．０Ｌ）で希釈し、これに、ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨ８．０に調整した。混合物をＤＣＭ（３．０Ｌ）で希釈し、有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機物をシリカプラグに通して、ＤＣＭ中の６６％ ＥｔＯＡｃで溶出し、合わせた有機物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（２１５ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．９１分、４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000051
 ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の中間体５（２１５ｇ、４５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液；２．１４Ｌ、４．３３ｍｏｌ）を加え、混合物を還流で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液をゆっくりと加えて、ｐＨ８に調整した。混合物をＤＣＭ（２×２．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（１．０Ｌ＋２５０ｍＬ）から２回再結晶させた。得られた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１１３ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法７ａ）：２．３０分、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄｔ，２Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．１２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，０Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｑｄ，１Ｈ），２．５６－２．８２（ｍ，２Ｈ）．
中間体７：（Ｓ）－２－（（５－ブロモ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000052
 ＤＣＭ（２．５Ｌ）中の中間体６（１４１ｇ、３５１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ；１．３４Ｌ、１．４４ｍｏｌ）を１時間かけて０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を１．５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、ＤＣＭで洗浄し、５０℃にて真空中で乾燥させて、標題の化合物（中間体７－ＨＢｒ）（１２９ｇ、７１％）を得た。合わせた有機物に塩酸（２Ｍ水溶液；３．０Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、５０℃にて真空中で乾燥させて、標題の化合物（中間体７－ＨＣｌ）（４４．１ｇ、２７％）を得た。酸性の水相を分離し、Ｎａ２ＣＯ３の添加によりｐＨ８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（３．６７ｇ、２％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：１．８７分、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000053
 ＤＣＭ（１Ｌ）中の中間体７－ＨＢｒ（１２９ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（８９ｍＬ、６３６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４１．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。追加の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．３７ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）の最後の部分を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１４５ｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．５４分、４８７．１［Ｍ－Ｈ］－。
中間体９：（Ｓ）－２－（（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000054
 ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の中間体６（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；２５ｍｇ）を加えた。混合物を、水素の雰囲気下にて室温、大気圧で４８時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％；１０ｍｇ）のさらなる部分を加え、混合物を水素の雰囲気下で７２時間撹拌した。次に、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１９％ ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨ中の１％ ７Ｍ ＮＨ３からＤＣＭ中１６％ ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨ中４％ ７Ｍ ＮＨ３）による精製によって、標題の化合物を得た（１５３ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．７６分、３２３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０：（Ｓ）－２－（（８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000055
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体９（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ；３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて－１０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、真空中で濃縮し、残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中において１５分間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１３０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．６６分、３０９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１：（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000056
 ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の中間体１０（３．４ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．９ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＰＡ及びヘプタンの１：１混合物（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過し、ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（３．８ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．８２分、４０７．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１２：（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000057
 方法１：ＤＭＦ（１．５０Ｌ）中の中間体１１（７７．７２ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（２７．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で７２時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を、水（×２）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、粗製材料（７０．９７ｍｍｏｌ）の追加のバッチと合わせ、これをＤＣＭ（７５０ｍＬ）中に溶解させ、結晶化させた。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（８０ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．５７分、４４１．２［Ｍ－Ｈ］－。
方法２：ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の中間体５５－ＨＢｒ（５７．３ｇ、１３５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５９．７ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）に続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２．１ｇ、１０１ｍｍｏｌ；２４４２４－９９－５）を加えた。反応混合物を室温で６６時間撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．５６ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、混合物を２時間撹拌した後、さらなる二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。有機物を真空中で濃縮し（約５００ｍＬまで）、混合物を室温で１８時間静置させた。沈殿物を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて（５０℃）、標題の化合物を得た（４３．３ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．３３分、４４１．１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．９１－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｑ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．７８（１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．８３－４．００（１Ｈ），３．２２－３．５４（１Ｈ），２．８７－３．０４（１Ｈ），２．６１－２．８４（１Ｈ），１．２０（ｓ，４Ｈ），１．０３（ｄ，５Ｈ）．有機物を真空中で濃縮し、さらなる精製のための以下の実験（方法３）からの粗製の材料と合わせた。
方法３：ＤＣＭ（１．０Ｌ）中の中間体５５－ＨＣｌ（４９．３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５７．３６ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）に続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２．４９ｇ、１０３．０５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２４４２４－９９－５）を加えた。反応混合物を、室温で６６時間撹拌させた。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、混合物を２時間撹拌した後、さらなる二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。有機物を真空中で濃縮し（約５００ｍＬまで）、混合物を室温で１８時間静置させた。沈殿物を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて（５０℃）、標題の化合物を得た（２６．９５ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．３８分、４４１．１［Ｍ－Ｈ］－。有機物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中の４０％ ＥｔＯＡｃ）によるさらなる精製のための方法２からの濃縮された有機物と合わせて、標題の化合物のさらなるバッチを得た（３２．４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法９）：２．５６分、４４１．１［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１３：（１Ｓ）－８－ヒドロキシ－１－（（１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000058
 ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体１１（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン下にて室温でＮａＢＨ４（１４８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で７２時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（約１５ｍＬ）でクエンチし、１０％ クエン酸水溶液の添加によって酸性化した。生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。残渣をＭｅＣＮと共沸混合して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（３４３ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：１．８６、１．９９分、４０９．１［Ｍ－Ｈ］＋。
中間体１４：（Ｓ）－２－（（８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022514437000059
 ＴＦＡ（１ｍＬ）中の中間体１３（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（３０ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６１（ｍ，２Ｈ）．
中間体１５：（１Ｓ）－５－ブロモ－８－ヒドロキシ－１－（（１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000060
 窒素雰囲気下の氷／塩水浴中で冷却された無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の中間体８（４．５８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．５３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．５３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の第２の部分を加え、４５分間撹拌を続けた。ＮａＢＨ４（０．３６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％ クエン酸でｐＨ３～４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（４．４ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４６分、５１１．２／５１３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022514437000061
 ＴＦＡ（５０ｍＬ、６５２ｍｍｏｌ）中の中間体１５（４．４４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２．５ｍＬ、１５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、続いてＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を注意深く加えた後、アンモニア（３０～３３ｗｔ％水溶液；１００ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を残渣に加え、得られた懸濁液を５分間超音波処理した。固体を濾過により回収し、ＭｅＣＮ／ＤＣＭ（４：１；１０ｍＬ）ですすぎ、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た（１．９２ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．８６分、３７３．１／３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７：（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000062
 無水ＴＨＦ（７２ｍＬ）中の中間体１２（２．１８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）に続いて無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）をアルゴン下にて０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、室温まで温め、７５分間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。さらなるＮａＢＨ４（０．１９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１９時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２０ｍＬ）でクエンチし、続いて１０％ クエン酸水溶液（２２０ｍＬ）でｐＨ５まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（２．１８ｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４４分、４６７．２／４６９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１８：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１－オン
Figure 2022514437000063
 ＴＦＡ（３３．６ｍＬ、４３６．２ｍｍｏｌ）中の中間体１７（１．９８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（１．０７ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４４０ｍＬ）を注意深く加え、撹拌してｐＨを８～９にした。水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル（×３）で洗浄し、真空中において４０℃で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ４０ｇ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）による精製によって、標題の化合物を得た（４２０ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：０．７９分、ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９：（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－ブロモ－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000064
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体８（３．４１ｇ、７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヒドラジン水和物（１．７ｍＬ、３４．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた赤色混合物を６５℃で７時間加熱して、無色の沈殿物を形成した。混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過により除去し、固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（３．２４ｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．０１分、３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０：（Ｓ）－５－ブロモ－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000065
 トルエン（７０ｍＬ）中の４－ブロモブタン酸メチル（１．５２ｇ、８．４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：４８９７－８４－１）、中間体１９（３．２４ｇ、７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、還流で１８時間加熱した。４－ブロモブタン酸メチル（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の第２の部分を加え、混合物を還流でさらに５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ クエン酸水溶液、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中０～１００％ ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０～１００％ ＭｅＯＨ）による精製によって、標題の化合物を得た（１．４１ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４８分、４４７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体２１：（Ｓ）－１－（（５－ブロモ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022514437000066
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体２０（８２６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液のによる添加によってｐＨ８に塩基性化した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（５９３ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．７４分、Ｂｒ同位体ともに３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２：（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000067
 方法１：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１２（２．３５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１．２９ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＭｅＯＨ中の０～３０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題の化合物を得た（１．４９ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．０１分、３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法２：ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体１２（４０．０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１６．９ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：７８０３－５７－８）を加え、得られた混合物を７５℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、追加のＩＭＳで希釈し、濾過した。濾塊を冷ＥｔＯＨで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、約４００ｍＬにした。溶液を１８時間静置させ、続いて濾過して沈殿物を除去し、沈殿物を冷ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た（２４．５ｇ、収率８２％）。
中間体２３：（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000068
 トルエン（４０ｍＬ）中の中間体２２（１．６５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモブタン酸メチル（１．２４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：４８９７－８４－１）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流で２４時間加熱した後、トルエン（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）中の４－ブロモブタン酸メチル（１．２４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、反応物を還流でさらに６．５時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、塩水（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２００ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題の化合物を得た（１．２９ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４３分、４０３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２４：（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022514437000069
 無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体２３（２０３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（０．８２ｍＬ、１０．６６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴下して加え、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（約８ｍＬ）の添加によってｐＨ８～９に調整した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１７３ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．７５分、２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000070
 トルエン（２００ｍＬ）中のｃｉｓ－１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物（１０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３１４９－００－３）及びキニジン（２３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンジルアルコール（２１ｇ、１９５ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて－１０℃で３０分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を、０℃で５日間冷蔵庫中に保管した。室温まで温めた後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びトルエン（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；２×２００ｍＬ）、続いて塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して約３５０ｍＬにし、トルエン（７５ｍＬ）中の（Ｒ）－アルファメチルベンジルアミン（７．８６ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、純粋なアンモニウム塩の小さい結晶（溶液の小さい分割量を取り、濃縮乾固させることによって調製される）でシーディングし、さらに１８時間撹拌した。次に、固体を濾過により回収し、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて真空中で乾燥させた。次に、固体を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た（１０ｇ、５８％、＞９９％ ｅｅ）。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ４．６×２５０ｍｍ、９０：１０ ｈｅｐ／ＩＰＡ＋０．１％ ＴＦＡ、流速１ｍｌ／分）；Ｒｔ＝６．２分。ＬＣＭＳ（方法４）：０．５１分、２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．２０－５．０４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．３５（ｍ，４Ｈ）．
中間体２６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（クロロカルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル
Figure 2022514437000071
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２５（０．５０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．８２ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、真空中でトルエン（２×２０ｍＬ）と共沸混合して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（０．５７ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．１９－５．０８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６０－１．３７（ｍ，４Ｈ）．
中間体２７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メトキシカルボニル］シクロヘキサン－カルボン酸；（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン
Figure 2022514437000072
 トルエン（５０ｍｌ）中の（２，４－ジメトキシフェニル）メタノール（３２．７ｇ、１９５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：７３１４－４４－５）の溶液を、トルエン（１５０ｍｌ）中のｃｉｓ－１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物（１０．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３１４９－００－３）及び（Ｓ）－（６－メトキシ－４－キノリル）－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニルキヌクリジン－２－イル］メタノール（２３．２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６－５４－２）の懸濁液に－５℃で１時間かけて滴下して加えた。次に、溶液を冷蔵庫に移し、１２日間静置させた。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の一部（約２ｍＬ）を真空中で濃縮し、エーテル（２ｍＬ）を残渣に加えた後、（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（１滴；ＣＡＳ ３８８６－６９－９）を加えた。得られた固体をトリチュレーションによって回収した。（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（８．４ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら残留している濾液に加えた。前のトリチュレーションから回収された固体をこの溶液に加え、室温で１８時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾過により回収し、エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１６．４ｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４２－７．２０（ｍ，６Ｈ），６．４９－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．１１－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．３３（ｍ，１１Ｈ）．上記の反応を、１０ｇのｃｉｓ－１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物により繰り返して、２０．６ｇの標題の化合物（６８％）を得た。
中間体２８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000073
 中間体２７（１６．４ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ）を、クエン酸（１０％ 水溶液；８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１１．５ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５１－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，４Ｈ）．
中間体２９：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000074
 無水ＴＨＦ（９２ｍＬ）中の中間体２８（１１．５ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ／ヘプタン／エチルベンゼン；４４．６ｍＬ、８９．１９ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて－２５℃で２時間かけて滴下して加えた。混合物を－２５℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（６．６６ｍＬ、１０７．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を－２５℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１０％ クエン酸水溶液で洗浄し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２～５％ ＭｅＯＨで溶出する）による精製によって、標題の化合物を得た（２．１ｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，６Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．２１（ｍ，８Ｈ）．
中間体３０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メトキシカルボニル］シクロペンタン－カルボン酸；（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン
Figure 2022514437000075
 トルエン（１５０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－４，５，６，６ａ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ－［ｃ］フラン－１，３－ジオン（１０．ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３５８７８－２８－５）及び（Ｓ）－（６－メトキシ－４キノリル）－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニルキヌクリジン－２－イル］メタノール（２５．４６ｇ、７８．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６－５４－２）の撹拌懸濁液に、トルエン（５０ｍＬ）中の（２，４－ジメトキシフェニル）メタノール（３７．８２ｍＬ、２１４．０７ｍｍｏｌ）を－５℃で１時間かけて滴下して加えた。次に、溶液を冷蔵庫に移し、５日間静置させた。溶液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の一部（約２ｍＬ）を真空中で濃縮し、エーテル（２ｍＬ）を残渣に加えた後、（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（１滴；ＣＡＳ ３８８６－６９－９）を加えた。得られた固体をトリチュレーションによって回収した。次に、（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（９．２ｍＬ、７１．３６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら濾液のバルクに加えた。前のトリチュレーションから回収された固体をこの溶液に加え、室温で１８時間撹拌したままにした。沈殿した固体を濾過により回収し、エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１８．６ｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．１０（ｍ，６Ｈ），６．５３－６．４５（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，６Ｈ），２．９４－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．１９（ｍ，９Ｈ）．
中間体３１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000076
 中間体３０（１８．６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、１０％ クエン酸水溶液（７２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１３．２ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．１８（ｄ，１Ｈ），６．５６－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．５５（ｍ，６Ｈ）．
中間体３２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－２－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000077
 無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体３１（１３．２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ／ヘプタン／エチルベンゼン；５３．５ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて－２５℃で４５分間かけて滴下して加えた。混合物を－２５℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（２．６７ｍＬ、４２．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を３０分間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、１０％ クエン酸溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２～５％ ＭｅＯＨ）による精製によって、標題の化合物を得た（１．９ｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，６Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．２９（ｍ，９Ｈ）．
中間体３３：（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－（２，４－ジメトキシベンジル）
Figure 2022514437000078
 ＤＭＦ（７２ｍＬ）中の粗製の中間体２９（１３．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９．８ｇ、５２．０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）をアルゴン下にて室温で加え、反応混合物を５分間撹拌した。混合物にＤＩＰＥＡ（７．６７ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（３３０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～７５％ ＥｔＯＡｃ）上での精製によって、標題の化合物を得た（１４．４ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．５９分、４７７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．４０（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，２Ｈ），３．７８（ｄ，６Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．３２－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
中間体３４：（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジカルボン酸２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－（２，４－ジメトキシベンジル）
Figure 2022514437000079
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体３２（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た（７７１ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．４９分、４６３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，６Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ）．
中間体３５：（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000080
 トルエン（３０ｍＬ）中の中間体２２（２．７０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン（３０ｍＬ）中の２－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）酢酸メチル（２．１４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で３０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。これに塩水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の５～８０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た（２．８９ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法１７）：１．６６分、４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。上記の反応を、２４．０ｇの中間体２２により繰り返して、２４．８ｇ（７９％）を得た。
中間体３６：（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩
Figure 2022514437000081
 ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ；２９ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）中の中間体３５（２．３５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（×２）と共沸混合して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１．９８ｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法１７）：０．７９分、３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル
Figure 2022514437000082
 ＤＭＦ（３９ｍＬ）中の中間体３６（４．５０ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体３３（５．９６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．５７ｍＬ、２６．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で５日間撹拌した。反応物を塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中で再溶解させ、０℃まで冷却し、沈殿物を形成した。固体を濾過により除去して、標題の化合物を得た（５．０５ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．５２分、６４７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体３８：（Ｒ）－４－ヨード－３－メチルブタン酸エチル
Figure 2022514437000083
 ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１３．４ｇ、１３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６５２８４－００－６）の撹拌溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（３８．１ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴下して加えた。溶液を－２０℃で３０分間撹拌した。次に、オルトギ酸トリエチル（２２．３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物を得た（２４．３ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（ｑ，２Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２５（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）．
中間体３９：（１Ｒ，６Ｓ）－６－（メトキシカルボニル）－６－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000084
 アルゴン下で－２５℃に冷却された無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシカルボニルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（１０．５ｇ、５７．０１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８８３３５－９３－７）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘキサン中の１．０Ｍ；１４３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を－２５℃で３０分間撹拌した。これに、ヨードメタン（１０．６５ｍＬ、１７１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を４時間かけて室温までゆっくりと温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１０％ クエン酸水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た（１１．４ｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６７－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
中間体４０：（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサ－４－エン－１，２－ジカルボン酸２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－メチル
Figure 2022514437000085
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体３９（２．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．５４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）をアルゴン下にて室温で加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２．０８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標題の化合物を得た（２．３０ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．２９分、３３９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４１：（Ｅ）－１－フルオロ－２－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン
Figure 2022514437000086
 酢酸（１５０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（５７ｇ、３７０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１２８４９５－４６－５）、酢酸アンモニウム（１４．２５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、及びニトロメタン（１００．１４ｍＬ、１８５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで一晩冷却した。得られた固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空中で乾燥させた。固体をＤＣＭ（１Ｌ）中で懸濁させ、水で洗浄した。有機層を濾過して沈殿物を除去し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た（４２ｇ、２００ｍｍｏｌ、５４％）。沈殿物を２－ＭｅＴＨＦ中で溶解させ、有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄色固体としてさらなる生成物を得た（１１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、収率１５％）。酢酸母液を蒸発させ、ＩＭＳで希釈した。得られた固体を濾過により回収し、ＩＭＳで洗浄して、生成物（１．５ｇ）の別のバッチを得た。これらのバッチを合わせて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（５４．５ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
中間体４２：２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エタン－１－アミン
Figure 2022514437000087
 硫酸（８．９２ｍＬ、１６７．３８ｍｍｏｌ）を、氷－塩浴中で予め冷却されたＴＨＦ（２Ｍ；１２．７ｇ、３３５ｍｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの撹拌溶液に窒素下で滴下して加えた。全ての気体発生が鎮まるまで、混合物を１５分間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン（６６０ｍＬ）中の中間体４１（２２ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、温度が＜２０℃のままであることを確保しながら滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を還流下で５分間加熱し、続いて氷塩浴中で冷却した。ＩＰＡ（５７ｍＬ）を滴下して加えた後、水酸化ナトリウム（２Ｍ、３９ｍＬ）を加えた。硫酸マグネシウムを加え、混合物を３０分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾塊を、２－ＭｅＴＨＦ／ＩＰＡ 約９８：１（約１．５Ｌ）に続いてＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（約１．５Ｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１８．８ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
中間体４３：２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシフェネチル）アセトアミド
Figure 2022514437000088
 氷－塩浴中で冷却された窒素下のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の中間体４２（４９．３ｇ、２９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０１．５ｍＬ、５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１．２５Ｌ）中の中間体１（６５．２ｇ、２９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を、０℃から室温まで温めながら２時間かけて撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離し、ＤＣＭで十分に洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（８３ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ）．
中間体４４：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシフェネチル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトアミド
Figure 2022514437000089
 ＤＭＦ（７８０ｍＬ）中の中間体４３（８２．６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（３４．０５ｇ、２５４．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃まで加熱し、５０℃で１時間撹拌し、続いて冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣に水（約２Ｌ）を加え、得られた沈殿物を１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、風乾させ、真空中で乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（８５．８ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．４３分、３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５：２－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000090
 ニトロメタン（２００ｍＬ）中の中間体４４（５ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて１０８℃で撹拌し、１０８℃でもあるニトロメタン中の五酸化リン（１０．９ｇ、７６．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に注ぎ、得られた混合物を１０８℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒をフラスコにデカントし、真空中で濃縮した。合わせた残渣を、約５００ｍＬの水で希釈し、得られた混合物を４０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、固体炭酸ナトリウムで少量ずつ中和し、続いてＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で懸濁させ、これにＥｔＯＡｃを加えた。得られた沈殿物を濾過により単離し、真空中で乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（４．１ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．６４分、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４６：２－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000091
 ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の中間体４５（３７．１ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、氷浴中で冷却した。これに、酢酸（６．２７ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２．２ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温まで温めながら一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、固体炭酸ナトリウムで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートして、標題の化合物を得た（１６．８ｇ、収率４３％）。母液を真空中で濃縮し、残渣を、Ｅｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃの混合物中でトリチュレートして、さらに精製することなく使用される追加の標題の化合物を得た（１２．３ｇ、３０％）。合わせた総量（２９．１ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．６０分、３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７：２－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン臭化水素酸塩
Figure 2022514437000092
 アルゴン下にて氷浴中で冷却されたＤＣＭ（２４６ｍＬ）中の中間体４６（１２．３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ；１３１ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。反応物を氷－水（１３０ｍＬ）への１時間かけた滴下による添加によってクエンチし、得られた混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、５０℃で真空中において１８時間乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（８．６ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９６分、３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８：（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000093
 ＤＣＭ（２８０ｍＬ）中の中間体４７（１６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１５．６９ｍＬ、９０．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．１２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中でトリチュレートし、得られた固体を濾過により回収して、標題の化合物を得た（８．５０ｇ）。濾液を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物のさらなるバッチを得た（２．５ｇ）；合わせた収率（１１ｇ、６６％；ラセミ混合物）。キラルＳＦＣ（方法１；ＹＭＣ アミロース－Ｃ ２０／８０ ＥｔＯＨ（０．１％ ジエチルアミン）／ＣＯ２、１００ｍｌ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）による２．０ｇの部分の精製によって、標題の化合物を得た（最初に溶出するエナンチオマー；０．９９ｇ、４７％）。絶対立体化学は、エナンチオマー２から生じるカルボン酸最終化合物の低分子Ｘ線結晶学によって確認された。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．４１分、４８３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，９Ｈ）．
中間体４９：（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000094
 ＥｔＯＨ（１０．７ｍＬ）中の中間体４８（９７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．３９ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７８０３－５７－８）を加え、反応混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、冷ＭｅＣＮで希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＩＭＳ（５ｍＬ）中で溶解させ、室温で１８時間撹拌した。溶液を濾過し、固体を冷ＩＭＳで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（７００ｍｇ、収率９６％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．３４分、３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５０：（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000095
 トルエン（７ｍＬ）中の中間体４９（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）酢酸メチル（３４４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）及びトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、還流下で１８時間加熱した。２－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）酢酸メチル（１５６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を塩水で分配し、希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た（４２６ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６４分、４４７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体５１：Ｎ－（２－クロロ－５－メトキシフェネチル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトアミド
Figure 2022514437000096
 ４つのフラスコ間で分割されたＤＭＦ（１３．０Ｌ）中の中間体２（８７０ｇ、２．５７３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、各反応間で等しく分割されたＮ－クロロスクシンイミド（３６１ｇ、２．７０１ｍｏｌ；１２８－０９－６）を加えた。反応混合物を８０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、２つのバッチに合わせた。各バッチを真空中で濃縮して、およそ１Ｌにした。混合物を１８時間静置させたままにし、得られた沈殿物を濾過により回収した。有機物をそれぞれＤＣＭ（２．５Ｌ）で希釈し、水（２Ｌ）で洗浄した。有機物を真空中で濃縮し、得られたスラリーを、前に単離された固体と合わせ、濾過した（両方のバッチは別々に処理された）。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される２つのバッチの標題の化合物を得た（４３５．５ｇ及び４１９．２ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．０２分、３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．７６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｑ，２Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ）．
中間体５２：２－（（５－クロロ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000097
 ３つを超えるフラスコ間で分割されたＭｅＣＮ（７．５Ｌ）中の中間体５１（４１９ｇ、９６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、五酸化リン（８１３ｇ、５．７３ｍｏｌ；ＣＡＳ：１３１４－５６－３）を加えた。混合物を６０℃まで２０時間加熱した有機相（およそ１．５Ｌ）を沈殿物からデカントし、真空中で濃縮した。水（２．５Ｌ）を残留している固体に加えた。アセトニトリル濃縮物を、水（５００ｍＬ）とともにこの溶液中に洗い出し、混合物を４０℃まで１時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、２つのフラスコに分けた。これらに、ｐＨがｐＨ９付近になるまで撹拌しながら炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。沈殿した固体を濾過により回収し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたものを４０℃で真空中において乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（３５３ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．４２分、３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３：（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルバルデヒド
Figure 2022514437000098
 アルゴン下のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリド二量体（４．６７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：３７３６６－０９－９）及び（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－ｐ－トシル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン（８．３８ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１６７３１６－２７－０）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を２つのフラスコに分割し、ＭｅＣＮ（５２０ｍＬ）を含有するフラスコにそれぞれ加えた。各混合物にＭｅＣＮ（５２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加えた。各フラスコに、中間体５２（２０１ｍｇ、５６５ｍｍｏｌ）に続いてＭｅＣＮ（５２０ｍＬ）を加えた。ギ酸（４７０ｍＬ、１２．６ｍｏｌ；ＣＡＳ：６４－１８－６）及びトリエチルアミン（４７０ｍＬ、３．３７０ｍｏｌ）の１：１混合物を２つに分割し、２つの反応フラスコに加えた。混合物を、アルゴン下にて室温で３日間撹拌した。各々に、水（１Ｌ）を加え、混合物がｐＨ８～９になるまで固体炭酸水素ナトリウムを加えた。ＤＣＭ（１．５Ｌ）を各反応に加え、水層を分離した。有機物を水でさらに洗浄し、合わせた。有機相を濾過し、シリカのプラグに通し、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの２：１混合物（およそ４Ｌ）で溶出した。有機物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１９２．３ｇ、約７６％；中間体５４との混合物）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．２８分、３８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５４：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000099
 ＴＨＦ（１．４Ｌ）中の塩酸（２Ｍ；０．１１Ｌ、２２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体５３（１９２ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ８～９に達するまで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を徐々に加えた。混合物をＤＣＭ（５Ｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。アセトニトリルからの再結晶によって固体を得て、これを真空中で乾燥させて（５０℃）、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１００．５ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．３６分、３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５５：（Ｓ）－２－（（５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022514437000100
 ＤＣＭ（２Ｌ）中の中間体５４（９５．５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１Ｍ；１．０２Ｌ、１．０２ｍｏｌ；１０２９４－３３－４）を０℃で１時間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、４８時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を２時間静置させ、沈殿物を濾過により単離した。沈殿物をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させて（５０℃）、（Ｓ）－２－（（５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－イソインドリン－１，３－ジオン臭化水素酸塩を得た（５７．３ｇ、５１％）。ＤＣＭ濾液の撹拌溶液に、塩酸水溶液（２Ｍ；２Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過により単離し、真空中で乾燥させて（５０℃）、臭化水素酸塩及び塩酸塩の混合物として（Ｓ）－２－（（５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンを得た（４９．３ｇ、約４５％）酸性の水相を分離し、固体炭酸水素ナトリウムの添加によりｐＨ８～９に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た（２．５３ｇ、２％）。２－［［（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン臭化水素酸塩ＬＣＭＳ（方法１０）：０．９９分、３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。２－［［（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩：（方法９ａ）：１．８４分、３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。２－［［（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン：ＬＣＭＳ（方法９ａ）：１．９３分、３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６：（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000101
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体５４（５．０ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．９３ｍＬ、２１．０２ｍｍｏｌ）に続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２４４２４－９９－５）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物を得た（６．３７ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：３．０４分、３５７．４［Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２ ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｑ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．４３－５．９０（１Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．６２（１Ｈ），３．１２－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，９Ｈ）．
中間体５７：（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022514437000102
 ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体５６（６．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３．３５ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾塊をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。混合物を濾過し、濾塊をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（４．５ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法９）：０．９５分、３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｒ１ 方法Ａ：３－（クロロメチル）－５－メチルイソチアゾール
Figure 2022514437000103
 クロロホルム（２ｍＬ）中の（５－メチルイソチアゾール－３－イル）メタノール（２０３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１８０３５９８－１９－７）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．２３ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴下して加え、得られた溶液を室温で７５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される３－（クロロメチル）－５－メチルイソチアゾールを得た（２２４ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２１（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，３Ｈ）．
Ｒ１ 方法Ｂ：４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2022514437000104
 工程ａ．５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸（８．０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４２３０２８－０４－９）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中で懸濁させ、硫酸（４．８ｍＬ、９０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを得た（７．３ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．２０分、２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），４．２９－４．２８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．
工程ｂ．５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（７．２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で溶解させ、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。これに、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ；１７．６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃から室温まで１時間撹拌した。追加の水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ；３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を氷水中で冷却し、水（０．７ｍＬ）に続いてＮａＯＨ（３Ｍ、０．７ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を滴下して加え、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを得た（５．７ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：０．６８分、１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ ７．４５（ｔ，１Ｈ），５．４２（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）．
工程ｃ．上記の中間体（６．１６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７６ｍＬ）中で溶解させ、混合物を超音波処理した。溶液を氷水中で冷却し、これに、塩化チオニル（５．５ｍＬ、７５．５ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して加えた。反応混合物を０℃から室温まで２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム中で希釈し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（７．０８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、定量的）。ＬＣＭＳ（方法２）０．９０分、１８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｒ１ 方法Ｃ：４－（クロロメチル）－５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール塩酸塩
Figure 2022514437000105
 Ｒ１ 工程ａ．乾燥アセトニトリル（８０ｍＬ）中の４－メトキシアセト酢酸メチル（０．７８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及び４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１．５９ｇ、６．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１５８－１４－７）の撹拌溶液に、乾燥トリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて０℃で５分間かけて滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し、続いて室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中で溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー（５０ｇ シリカ、ヘプタン中の２５～６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、２－ジアゾ－４－メトキシ－３－オキソブタン酸メチルを得た（０．９６ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．
Ｒ１ 工程ｂ．メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ；５．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）に滴下して加え、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の上記中間体（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で加えた。混合物を９５℃で３日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ シリカ、ヘプタン中の４０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルを得た（２１８ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．
Ｒ１ 工程ｃ．ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の上記中間体（２１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）に続いて塩化リチウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ；５．９ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、混合物を４０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、１０％ クエン酸で加水分解し、続いて揮発性物質を真空中で除去した。残渣を水で希釈し、２：１ ＩＰＡ／クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、１：１ 塩水／飽和炭酸水素ナトリウム、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを得た（８９ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．
Ｒ１ 工程ｄ．クロロホルム（１８ｍＬ）中の上記中間体（３６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化チオニル（０．３３ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される４－（クロロメチル）－５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール塩酸塩を得た（４２０ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．
Ｒ１ 方法Ｄ：３－（クロロメチル）－５－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール
Figure 2022514437000106
 Ｒ１ 工程ａ．ＴＦＡ（８．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中の５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１９７８８－３５－３）の撹拌溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（９５６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及びＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＰＡでトリチュレートして、４－ヨード－３－（メトキシメチル）－５－メチルイソオキサゾールを得た（５４２ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
Ｒ１ 工程ｂ．ヨウ化銅（Ｉ）（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の上記中間体（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．９５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６８０－１５－９）を滴下して加え、反応混合物を、マイクロ波照射下にて８５℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと塩化アンモニウムの飽和水溶液の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘプタン中の８０％ ＤＣＭ）により精製して、５－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸メチルを得た（２４０ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（２８３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：－５６．７２（ｓ，３Ｆ）．
Ｒ１ 工程ｃ、ｄ．標題の化合物を、Ｒ１ 方法Ｂを使用して上記の中間体から調製し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．４９（ｄｄ，２Ｈ），２．６１（ｑ，３Ｈ）．
Ｒ１ 方法Ｅ：３－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）－５－メチルイソオキサゾール塩酸塩
Figure 2022514437000107
 Ｒ１ 工程ａ．窒素で脱気されたＩＰＡ（２８ｍＬ）及びＴＨＦ（２８ｍＬ）中の４－ヨード－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、実施例１５４、Ｒ１ 工程ａ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．０５３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３６８２－７７－４）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭと［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体（２１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、水とＤＣＭの間で分配し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせ有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３３％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－メチル－４－ビニルイソオキサゾール－３－カルボン酸メチルを得た（３２１ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．５２－５．４４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
Ｒ１ 工程ｂ．ＴＨＦ（２７ｍＬ）中の上記中間体（３２１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２０８１６－１２－０）を室温で加え、反応混合物を５分間撹拌した。これに、過ヨウ素酸ナトリウム（シリカ上で１０％、１２．５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ ＤＣＭ）により精製して、４－ホルミル－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸メチルを得た（２８６ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
Ｒ１ 工程ｃ．ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記中間体（２８６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．１ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド溶液（ＴＨＦ中５０％；１．４４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２０２２８９－３８－１）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。これにＤＣＭを加え、有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ ＤＣＭ）により精製して、４－（ジフルオロメチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸メチルを得た（２１４ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０９（ｔ，１Ｈ），４．０７－３．９５（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，３Ｈ）．
Ｒ１ 工程ｄ～ｅ．標題の化合物（２８３ｍｇ）を、Ｒ１ 方法Ｂを使用して上記の中間体から調製し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８９－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，３Ｈ）．
表１における中間体は、参照される実施例の合成における使用のために、Ｒ１ 方法Ａ～Ｅと同様の方法に従って調製された。
Figure 2022514437000108
メタンスルホン酸（Ｒ）－１－（５－メチルピリダジン－３－イル）ピロリジン－３－イル
Figure 2022514437000109
 工程ａ．アルゴン下の無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－ピリダジン（２０６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８９２８３－３１－８）及び（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．１６ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２７９９－２１－５）の混合物を、１２０℃で２１時間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液／塩水（１：１；５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＩＰＡ／ＤＣＭ（１：１０；８×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨで溶出する）によって精製して、メタンスルホン酸（Ｒ）－１－（５－メチルピリダジン－３－イル）ピロリジン－３－イルを得た（１２３ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，１Ｈ），６．４３－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，３Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ）．
工程ｂ．ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記中間体（１２１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下にて０℃でトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で５分間、続いて室温で１．７５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用されるメタンスルホン酸（Ｒ）－１－（５－メチルピリダジン－３－イル）ピロリジン－３－イルを得た（１５４ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
５－（クロロメチル）－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 2022514437000110
 工程ａ．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：０１９１０８－０５－４）の撹拌溶液に、硫酸（０．５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の溶液をゆっくりと加え、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥させて、さらに精製することなく使用される３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチルを得た（２３４ｍｇ、定量的であると想定される）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
工程ｂ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記中間体（２８７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４４８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２－メチルテトラヒドロフラン（３×１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（３０５ｍｇ、定量的であると想定される；位置異性体１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチルとの２：１混合物）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：０．７７及び０．７８分、１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の上記中間体（３０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ；１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチルとの２：１混合物）に、ＬｉＡｌＨ４（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、数滴のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ カラム、ＤＣＭ中のＤＣＭ中０～１００％ １０％ ２Ｍメタノール含有アンモニア（２Ｍ；１０％））による精製によって、さらに精製することなく使用される（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノールを得た（６０ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法２）０．１７分、１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．クロロホルム（１ｍＬ）中の上記中間体（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．５４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（３×５ｍＬ）と共沸混合して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（６７ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）０．９３分、１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン
Figure 2022514437000111
 工程ａ．ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１６００３３８－９０－６）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）でｐＨ４まで希釈した。沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥させて白色固体を得た（８８ｍｇ）。濾液をさらに、２－メチルテトラヒドロフランで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１０５ｍｇ）。濾液をさらに、ｎ－ブタノールで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、さらなる生成物を得た（２１９ｍｇ）。両方のバッチから、４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（０．５０ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１０ｃ）：０．５０分、１７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の上記中間体（２１９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メチルモルホリン（０．１９ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（０．２２ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて－５℃で滴下して加えた。反応混合物を、－５℃で１．５時間、室温で１．５時間撹拌した。混合物を－５℃まで冷却し、これに、水（０．５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨ）により精製して、（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノールを得た（１１ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ（方法１０ｃ）：０．４０分、１６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．１，４－ジオキサン（０．１５ｍＬ）中の上記中間体（１１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．０７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される５－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジンを得た（３１ｍｇ、定量的であると想定される）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）．
３－（クロロメチル）－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール
Figure 2022514437000112
 工程ａ．オートクレーブ中において、ＥｔＯＨ（１４５ｍＬ）中の２－メチルプロパ－１－エン（ＴＨＦ中１５％ｗｔ；２．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１１５－１１－７）、２－ニトロ酢酸エチル（７．９ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２８０－５７－９）の溶液を、８０℃で７日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製した後、Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇ；水＋０．１％ アンモニア中の５～８０％ ＭｅＣＮ）上での自動逆相カラムクロマトグラフィーによって、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－カルボン酸エチル（１７４ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３７－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．
工程ｂ．ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の上記中間体（１７４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸を使用して酸を生じさせてｐＨ６にした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）メタノールを得た（１００ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７６－２．７９（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
工程ｃ．無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の上記中間体（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンとともに複数回共蒸発させて、さらに精製することなく次の工程で使用される標題の化合物を得た（７２ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
４－（クロロメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2022514437000113
 工程ａ．ＥｔＯＨ（２１ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）中の１，５－ジメチルトリアゾール－４－カルボン酸（５．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：３２９０６４－０７－５）の撹拌溶液に、硫酸（１．８９ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で２４時間加熱した。さらなる硫酸（１．８９ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で４時間加熱し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを得た（４．６６ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４６－４．３９（ｑ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３９（ｔ，３Ｈ）．
工程ｂ．ＴＨＦ（４１ｍＬ）中の上記中間体（４．６６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ；２７．５６ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて０℃で滴下して加え、反応混合物を０℃から室温まで１時間撹拌した。混合物を氷水中で冷却し、水（１．０ｍＬ）を滴下して加えた後、ＮａＯＨ（３Ｍ、１．０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを得た（３．３５ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
工程ｃ．氷水中で冷却されたＤＣＭ（４０ｍＬ）中の上記中間体（３．３５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（３．８４ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して加えた。反応混合物を０℃から室温まで１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た（３．３２ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（方法２）１．１４分、１４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（クロロメチル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
Figure 2022514437000114
 工程ａ．ジエチルエーテル（１８ｍＬ）中の２－（２，３－ジフルオロフェニル）酢酸メチル（１．６７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０３６２７３－３１－０）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（２．６５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液、続いてメタノール（１１．７ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（０．７８ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物を、塩酸（１Ｍ水溶液）を使用して酸性化した。混合物をジエチルエーテル（×３）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）－２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸メチルを得た（１．０５ｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３１－７．０４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
工程ｂ．ＤＭＳＯ（９．５ｍＬ）中の上記中間体（９５０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（８５４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７５℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、粗製物をＥｔＡＯｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７－フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－カルボン酸メチルを得た（６８３ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．１７分、１９４．０［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）．
工程ｃ～ｄ．標題の化合物（５０２ｍｇ）を、Ｒ１ 方法Ｂを使用して上記の中間体から調製し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）．
３－（クロロメチル）－６，７－ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
Figure 2022514437000115
 標題の化合物（８９４ｍｇ）を、３－（クロロメチル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（実施例１６４）と同様の方法を使用して２－（２，３，４－トリフルオロフェニル）酢酸メチル（ＣＡＳ：１４４３３４０－２０－２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）．
３－（クロロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2022514437000116
 工程ａ．ＭｅＣＮ（８３ｍＬ）中の２－（ピリジン－２－イル）酢酸メチル（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６５８－４２－０）の撹拌溶液に、４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（７．９５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１５８－１４－７）を加え、反応混合物をアルゴン下にて０℃まで冷却した。これに、ＤＢＵ（３．９７ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。これに、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、０～１５％ ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ）による精製によって、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸メチルを得た（５．４８ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．
工程ｂ．ＥｔＯＨ（４５５ｍＬ）中の上記中間体（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；１．２０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、水素（×３）で再充填した。反応混合物を水素雰囲気下にて大気圧で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮して、４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸メチルを得た（１．９８ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４１（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ）．
工程ｃ．ＴＨＦ（８８ｍＬ）中の上記中間体（１．９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ；１０．０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応物をアルゴン下にて室温で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１０％ クエン酸（３３ｍＬ）で希釈し、続いてＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、０～３０％ ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノールを得た（６２０ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ）．
工程ｄ．塩化チオニル（０．５９ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ １７０－Ｃ（６２０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）に加えた。クロロホルム（６．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（×２）と共沸混合し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（７０２ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９０分、１７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン
Figure 2022514437000117
 工程ａ．ＴＨＦ（１２４ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２２０８８０－１２－６）の撹拌懸濁液に、４－メチルモルホリン（１．６５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０９－０２－４）に続いてクロロギ酸イソブチル（１．８６ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５４３－２７－１）をアルゴン下にて－５℃で滴下して加えた。反応混合物を－５℃で１．５時間、続いて室温で１．５時間撹拌した。混合物を－５℃まで冷却し、これに、４－メチルモルホリン（０．４３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（０．４２ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－５℃で３０分、続いて室温で４５分間撹拌し、－５℃まで再度冷却した。これに、水（６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（７３８ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５分間かけて滴下して加え、反応混合物を２０分間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム ＨＰ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メタノールを得た（３３４ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．７４分、１７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＤＣＭ（９ｍＬ）中の上記中間体（３３４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４９２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下にて０℃まで冷却した。これに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の四臭化炭素（６２２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、ＤＣＭ中の０～３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た（２７３ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ）．
３－（ブロモメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 2022514437000118
 工程ａ．ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－４Ｈ－トリアゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸メチル（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１１５６３７－６３－１）の懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ；０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて０℃で滴下して加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、水（７μＬ）、３Ｍ ＮａＯＨ（７μＬ）及び水（１４μＬ）で滴下して処理した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＴＨＦ及びＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メタノールを得た（２２ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．１８分、１５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＤＣＭ（４．８ｍＬ）中の上記中間体（１２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下にて０℃でトリフェニルホスフィン（２０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中の四臭化炭素（２６１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間かけて温め、続いて室温で１６時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中の四臭化炭素（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、ＤＣＭ中の０～３０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題の化合物を得た（８９ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ）．
メタンスルホン酸（５－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル
Figure 2022514437000119
 工程ａ．アルゴン下にて０℃の無水クロロホルム（５０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－３－オキソ－ブタン酸エチル（４．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３５２－２４－９）及びＡｃＯＨ（１．４ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキセタン－３－アミン（１．８ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１６３５－８８－１）を１０℃未満に温度を維持しながら滴下して加えた。得られた溶液を還流で４８時間加熱し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水で洗浄し、相分離カートリッジを使用して層を分離した。合わせた有機物を真空中で濃縮して、４，４－ジフルオロ－３－（オキセタン－３－イルアミノ）ブタ－２－エン酸エチルを得て（５．３ｇ、９９％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法１８）：１．２４分、２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程ｂ．ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中の上記中間体（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（３．３８ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた後、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のメタンスルホニルアジド（２．７４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５１６－７０－７）を－１９℃未満に温度を維持しながら滴下して加えた。混合物を室温まで温め、７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＳＯ４飽和水溶液の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａＨＳＯ４飽和水溶液（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、５－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを得た（１．５２ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法１７）：１．１０分、２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程ｃ．ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の上記中間体（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の２Ｍ；２．６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を－５℃で滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（８８２ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：０．６０分、２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程ｄ．ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記中間体（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応物を、蒸留水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３×５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して標題の化合物を得た（４６２ｍｇ、４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールとの１：１混合物として）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８９－７．１５（ｔ，１Ｈ），５．７３－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．３１（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．７８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１．５Ｈ）．
４－（クロロメチル）－１，５－ビス（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2022514437000120
 工程ａ．ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－３－オキソ－ブタノアートエチル（１．ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３５２－２４－９）及びピバル酸アジドメチル（１．１７ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８７２７００－６８－０）の溶液にトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で４時間、続いて室温で１８時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７５ｇシリカ、ヘプタン中の３０～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（ジフルオロメチル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイルオキシメチル）トリアゾール－４－カルボン酸エチルを得た（１．１５ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
工程ｂ．メチルアルコール（４０ｍＬ）中の上記中間体（０．８７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、続いてトルエンと共沸混合した。これを、塩酸（２Ｍ）とＥｔＯＡｃの間で分配した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、ヘプタン中の６０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－トリアゾール－４－カルボン酸メチルを得た（３４５ｍｇ、５９％）。混合した画分を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇシリカカラム、ヘプタン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により再び精製して、さらなるバッチを得た（１４５ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（方法１０ｂ）：０．４８分、１７５．９［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｃ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（３６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（７００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８９４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌し、続いて室温まで冷却した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、１，４－ビス（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸エチルとの７：３混合物として１，５－ビス（ジフルオロメチル）トリアゾール－４－カルボン酸メチルを得た（４１７ｍｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，２９８ Ｋ）δ：７．６８（ｔ，０．３Ｈ），７．５５（ｔ，０．３Ｈ），７．４０（ｔ，０．７Ｈ），７．１７（ｔ，０．７Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）．
工程ｄ．ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化リチウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ；４．５９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）及び上記の中間体（４１７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を６０℃で５時間加熱し、続いて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、粗生成物をＩＰＡ／クロロホルム（２：１）中に抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、ヘプタン中の４０～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、［２，５－ビス（ジフルオロメチル）トリアゾール－４－イル］メタノール（１５８ｍｇ、４２％）及び所望の化合物［１，５－ビス（ジフルオロメチル）トリアゾール－４－イル］メタノールを得た（４７ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，ＯＨ）．
工程ｅ．クロロホルム（３ｍＬ）中の［１，５－ビス（ジフルオロメチル）トリアゾール－４－イル］メタノール（６０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．０７ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（７６ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）．
４－（クロロメチル）－１－メチル－５－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure 2022514437000121
 工程ａ．２－メチル－２－プロパノール（２０ｍＬ）中のアジドメチル（トリメチル）シラン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８７５７６－９４－１）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－プロピンイルオキシ）シラン（１４４９．６ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：７６７８２－８２－６）の懸濁液に、水（１０ｍＬ）中のＬ－アスコルビン酸（＋）－ナトリウム（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた後、水（１０ｍＬ）中の硫酸銅（３８６．４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加え、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機相を、アンモニア水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、イソヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た（２．２３ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．
工程ｂ．ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の上記中間体（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ；０．３２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて－７８℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で１．２５時間撹拌し、続いて－６０℃まで温め、１５分間撹拌し、続いて－７８℃まで再度冷却した。オキセタン－３－オン（２４１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６７０４－３１－０）を滴下して加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌの滴下による添加によってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）オキセタン－３－オールを得た（１１６ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．０６（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
工程ｃ．ＴＨＦ（３．８ｍＬ）中の上記中間体（９４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて二硫化炭素（０．１３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて室温まで温め、１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、カルボノジチオ酸Ｏ－（３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）オキセタン－３－イル）Ｓ－メチルを得た（９２ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３７（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，２Ｈ），４．９２－４．９１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｍ，９Ｈ），０．１１（ｍ，６Ｈ）．
工程ｄ．トルエン（１．３ｍＬ）中の上記中間体（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化トリブチル錫（０．０８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密閉バイアル中で１２０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ、シクロヘキサン中の０～３０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－５－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た（５５ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．５１分、２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記中間体（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を、水、塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、（１－メチル－５－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを得た（１６ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１１（ｄｄ，２Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，４Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ）．
工程ｆ．ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記中間体（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２６．４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（７．３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、蒸留水とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た（１１ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１４（ｄｄ，２Ｈ），４．９２（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．
メタンスルホン酸（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－７－イル
Figure 2022514437000122
 工程ａ．テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．６９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：４２０－３７－１）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシピロリジン－２－オン（１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１３０４０３－９１－７）の溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、ホルミルヒドラジン（０．２８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：６２４－８４－０）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、マイクロ波バイアルに移し、マイクロ波照射下にて１００℃で４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾールを得た（７５ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｑ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ）．
工程ｂ．氷浴中で冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記中間体（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ；８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：４２９－４１－４）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－７－オールを得た（３５ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ，１Ｈ），５．５４－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，１Ｈ）．
工程ｃ．氷水中で冷却されたＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記中間体（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（１９ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．３４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）．
メタンスルホン酸１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル
Figure 2022514437000123
 工程ａ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－７－オン（７６０．ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１０９４５９－５９－８）の撹拌溶液に、１－アジド－４－ニトロ－ベンゼン（１．２２ｇ、７．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１５１６－６０－５）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ；１３．５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で５日撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）に続いて（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）により精製して、１－メチル－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５，２’－［１，３］ジオキソラン］を得た（７６０ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法９）：０．４２分、１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．アセトン（１０ｍＬ）中の上記中間体（４６８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素形態（１０００．ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３９３８９－２０－３）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾塊をアセトンに続いてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく次の工程において使用される１－メチル－４，６－ジヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５（１Ｈ）－オンを得た（１０４ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－Ｄ）δ ４．１７（ｓ，３Ｈ），３．０５－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ）．
工程ｃ．無水ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の上記中間体（１６９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ；１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃まで再度冷却し、これに硫酸ナトリウム十水和物を加えた。反応物を室温まで温め、３０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく次の工程において使用される１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－オールを得た（１５８ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法９－１．０分でＡと２～２０％Ｂ及び５％Ｃ、１．８分で９５％Ｂと５％Ｃ）：０．３８分、１４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．氷浴中で冷却されたＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の上記中間体（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される標題の化合物を得た（５０ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４０－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８２－２．１２（ｍ，７Ｈ）．
テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラン－５，７－ジオン
Figure 2022514437000124
 工程ａ．ケロシン（６．８９ｇ、３００ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７４４０－２３－５）中のナトリウム金属を、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）中のＭｅＯＨ（４滴）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－２－オン（３０．０ｇ、３００ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：５４２－２８－９）及びシュウ酸ジメチル（３５．４ｇ、３００ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：５５３－９０－２）の溶液を滴下して加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水相を、１０％硫酸溶液でｐＨ３まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される２－オキソ－２－（２－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸メチルを得た（１３．３ｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４２－４．３９（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．８３（ｔ，２Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ）．
工程ｂ．ＭｅＯＨ中の塩酸（１．２５Ｍ；１０３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）中の上記中間体（１３．３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液を還流で２０時間撹拌し、室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ジアステレオ異性体の混合物として２－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３－ジカルボン酸ジメチルを得た（１１．５ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．００（ｔｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，２Ｈ）．
工程ｃ．３滴の硫酸を、クーゲルロール中の上記中間体（９．６ｇ、４１．３４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、ゆっくりとしたバルブ－トゥ－バルブ（ｂｕｌｂ－ｔｏ－ｂｕｌｂ）蒸留にかけ、２．２ｍｂａｒで１６０℃まで加熱した。回収された第２の画分（５．１ｇ）を、Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａ ＺＩＰＳｐｈｅｒｅ ４５ｇ、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５，６－ジカルボン酸ジメチルを得た（２８９ｍｇ、３％）。回収された第３の画分（１．０７ｇ）を、Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａｐｒｅｐ Ｓｉｌｉｃａ １２０ｇ、ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５，６－ジカルボン酸ジメチルを得た（２．１８ｇ、９．８０１ｍｍｏｌ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１６（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ）．
工程ｄ．ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の上記中間体（２．４７ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％；１３１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、環境圧の水素雰囲気下にて室温で３日間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、さらに精製することなく使用されるテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３－ジカルボン酸ジメチルを得た（２．０４ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２３（ｄ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔｄ，１Ｈ），３．１２（ｑ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，３Ｈ）．
工程ｅ．水酸化カリウム（１．１３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍＬ）中の上記中間体（２．０４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ約２に酸性化し、クロロホルム：ＩＰＡ（７：３）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉａｐｒｅｐ ２５ｇ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）を使用して精製して、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３－ジカルボン酸を得た（１．０１ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．５４（ｍ，３Ｈ）．
工程ｆ．ＤＭＦ（１滴）を、トルエン（３０ｍＬ）中の上記中間体（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．５８ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を還流で３時間撹拌し、室温まで冷却し、室温で１８時間静置させた。液体を、フラスコ中の残渣からデカントし、液を真空中で濃縮して油を得た（８１５ｍｇ）。このうちの半分を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａ ＺＩＰＳｐｈｅｒｅ １０ｇ、ヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、さらに精製することなく次の工程において使用されるテトラヒドロ－２Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラン－５，７－ジオンを得た（２４９ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）表題化合物の特徴ピークを含む錯体混合物：δ ４．７３（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｑ，１Ｈ）．
（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸－４，４－ｄ２２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－メチル
Figure 2022514437000125
 工程ａ．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸２－ベンジル１－メチル（３２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、実施例２１９工程ｄ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（５８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８７４１３－０９－０）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－４－オキソシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸２－ベンジル１－メチルを得た（２８４ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
工程ｂ．メタノール－ｄ４（２．ｍＬ）中の上記中間体（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５７６－３５－８）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、重水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１５６８１－８９－７）で処理し、得られた混合物をさらに１．５時間撹拌した。混合物を６０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸－４，４－ｄ２２－ベンジル１－メチルを得た（３２ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
工程ｃ．ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の上記中間体（１５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、大気圧の水素雰囲気下で７時間撹拌した。反応混合物をＩＭＳで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－５，５－ｄ２酸を得た（１０１ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．
工程ｄ．ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の上記中間体（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た（１３０ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．３４分、３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
実施例化合物の合成
実施例１：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2022514437000126
 工程ａ．ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体１１（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ－（クロロエチル）－ジベンジルアミン塩酸塩（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５５－４３－６）を室温で加え、反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をさらなる水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）－８－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．１０ｇ、定量的であると想定される）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，観測された回転異性体、両方が報告される）δ ７．９８－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．０３（ｍ，１１Ｈ），６．８３－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，０．３Ｈ），５．４５（ｄｄ，０．７Ｈ），４．４２－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，２．７Ｈ），０．８４（ｓ，６．３Ｈ）．
工程ｂ．ＩＭＳ（２０ｍＬ）中の上記中間体（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－１，４－シクロヘキサジエン（１．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０％；０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。さらなる１－メチル－１，４－シクロヘキサジエン（３．６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃でさらに３６時間加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＩＭＳ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、（Ｓ）－８－（２－アミノエトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（３５２ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．８１分、４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３４０５－７７－４）の撹拌溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５３０－６２－１）を加えた。５分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記中間体（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）エトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（６７ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．９３分、５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ；２ｍＬ）中の上記中間体（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（Ｓ）－Ｎ－（２－（（１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド塩酸塩を得た（５９ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．７６分、４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記中間体（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体２６（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２ｍＬ）を加えた。層を、相分離カートリッジに通過させることによって分離し、有機層を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の４０～８０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジルを得た（７８ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．９８分、７０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｆ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記中間体（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を大気圧下の水素雰囲気下にて室温で１８時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（１２ｇ球状ビーズＣ１８カートリッジ、ｐＨ１０ 炭酸水素アンモニウム緩衝水溶液中の１５～８０％ ＭｅＣＮ）による精製によって、標題の化合物を得た（１５ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．７分、６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６８（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，１Ｈ），７．９１－７．７８（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．２８－４．０３（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボキサミド）エトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000127
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（３７０ｍｇ、５９％）を、実施例１、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して中間体１０（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び中間体２６（３５１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：２．８６分、５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．７７（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，１Ｈ），１．８４（ｑ，１Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．００－０．７６（ｍ，３Ｈ），０．１５（ｑ，１Ｈ）．
工程ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（３８０ｍｇ、４３％）を、実施例１、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体及び（２－ブロモメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：１．０５分、７１３．６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
工程ｃ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジルを、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体から調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：０．９３分、５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記中間体（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボニルクロリド（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：４０８５３８－６３－６）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、混合物を相分離器に通過させた。ＤＣＭ層を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の３０～６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボキサミド）－エトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジルを得た（１０４ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：１．０２分、７４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．－１０℃まで冷却されたＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記中間体（１０４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１Ｍ；１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法６；ａｑ．ＮＨ４ＣＯ３Ｈ（ｐＨ１０）中の２５～５０％ ＭｅＣＮ）による精製によって、標題の化合物を得た（４２ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．８０分、６５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６７（ｂｓ，１Ｈ），９．３１（ｔ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．３０－４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソ－インドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000128
 工程ａ．ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＤＢＡＤ（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８７０－５０－８）の溶液を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の中間体１１（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（６７．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９１６７３３－１７－０）及びトリフェニルホスフィン（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で１０分間かけてゆっくりと加えた。２時間後、反応物を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１７１ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：２．３８分、５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ～ｄ．標題の化合物を、実施例１、工程ｄ、ｅ、ｆについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体から合成した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．４７及び１．５７分（回転異性体）、５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ １１．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．９８－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，０．５Ｈ），５．１１（ｍ，０．５Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１．５Ｈ），２．０１（ｓ，１．５Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ），０．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例４：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000129
 工程ａ．（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－シクロヘキサン－１－カルボニル）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３ｇ、９３％）を、実施例３、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して、３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０３０５７－４４－９）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（実施例２ 工程ａ、３．５６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法４）：１．０７分、７２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（１．８ｇ、４８％）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体から調製した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：２．８５分、６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３４０５－７７－４）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．１ｍＬ）を加えた。３０分後、反応混合物に、塩化オキサリル（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。さらに３０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと２回共沸混合して、５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニルクロリドを得た（１５０ｍｇ、１００％）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニルクロリド（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ加えた。３０分後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＳＣＸ－２カートリッジ（１ｇ、メタノールを含有するアンモニア）に通過させ、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソ－キノリン－２－カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）－ベンジルを得た（３４ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：３．０７分、７４８．６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
工程ｄ．標題の化合物（５ｍｇ、１７％）を、実施例１、工程ｆについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法６；ａｑ．ＮＨ４ＣＯ３Ｈ（ｐＨ１０）中の２０～４５％ ＭｅＣＮ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．６２及び１．７６分、６４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ １１．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，０．５Ｈ），６．８８（ｄ，０．５Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，０．５Ｈ），６．５３（ｍ，０．５Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ），０．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５及び６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000130
 工程ａ．ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロ－ヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（実施例４ 工程ｂ；３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、チアゾール－５－カルボン酸（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ ＣＡＳ：１４５２７－４１－４］）及びＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、続いて水（１０ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の５～１０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジルを得た（１２０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．９２分、７３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．標題の化合物実施例５（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（６．１ｍｇ、５％）及び実施例６（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（２０ｍｇ、１９％）を、実施例２、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法６；ａｑ．ＮＨ４ＣＯ３Ｈ（ｐＨ１０）中の２０～４０％ ＭｅＣＮ）によって分離した。
実施例５：ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．７０分、７２１．３及び７２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６３（ｂｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，０．６Ｈ），９．２３（ｓ，０．４Ｈ），８．４５（ｓ，０．６Ｈ），８．４０（ｓ，０．４Ｈ），７．９０－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｍ，１Ｈ），４．４４－３．５４（ｍ，７Ｈ），３．５３－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．６１（ｂｍ，２Ｈ），２．６１－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｂｍ，１Ｈ），１．５９－１．３８（ｂｍ，２Ｈ），１．３８－１．１７（ｂｍ，２Ｈ），１．００－０．６５（ｂｍ，２Ｈ），０．１１（ｂｍ，１Ｈ）．
実施例６：ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．５２分、６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；ｒｏｔａｍｅｒｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｂｏｔｈ ｒｅｐｏｒｔｅｄ）δ １１．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，０．５Ｈ），９．２４（ｓ，０．５Ｈ），８．４５（ｓ，０．５Ｈ），８．４０（ｓ，０．５Ｈ），７．８７－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，０．５Ｈ），５．９１（ｄｄ，０．５Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，０．５Ｈ），４．２６－３．５５（ｍ，７．５Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ），０．１１（ｍ，１Ｈ）．
実施例８：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000131
 工程ａ．（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６４ｍｇ、９７％）を、実施例３、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して中間体１１（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（１０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１２０３２１－７２－４）から調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６１分、５７６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．（Ｓ）－２－（（８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（２３４ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９０分、４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＣＭ（６ｍＬ）中の上記中間体（２３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ－シクロヘキサンジカルボン酸無水物（８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８５－４２－７）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１）による精製によって、標題の化合物を得た（３１ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（方法３）４．６５分、６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ），０．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000132
 工程ａ．ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（３．４０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９１６７３３－１７－０）の溶液に、トリエチルアミン（７．３４ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（４．２３ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ ２２０ｇ、ＥｔＯＡｃ中の８０～１００％ ＭｅＯＨ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、メタンスルホン酸（Ｒ）－１－アセチルピロリジン－３－イルを得た（４．０９ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３８－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ）．
工程ｂ．無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体８（６．４１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（Ｒ）－１－アセチルピロリジン－３－イル（４．０９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２１．４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、混合物を室温で１８時間、続いて４０℃で７．５時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、粗生成物を、酢酸エチル［４００＋（２×３００ｍＬ）］中に抽出した。合わせ有機層を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＥｔＯＡｃ中の０～２０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（７．３３ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６２分、６２０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｃ．ＤＣＭ（３３ｍＬ）中の上記中間体（７．２３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３３ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解させ、高速で撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（４８ｍＬ）を、水層がｐＨ９になるまで少量ずつ加えた。相を分離し、水層をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中で溶解させ、水／ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０：１、５５ｍＬ）で洗浄し、水層（ｐＨ９）を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンを得た（４．９４ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９７分、４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．無水ＤＭＦ（６６ｍＬ）中の中間体２８（４．１５ｇ、１２．９）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）、続いてＤＩＰＥＡ（２．２４ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。次に、溶液を、無水ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の上記中間体（４．９４ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で１０分間かけて滴下漏斗によって滴下して加え、室温で４８時間、続いて４０℃で４８時間撹拌した。混合物を、水／塩水溶液（４００ｍＬ／５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の間で分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２５０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３００ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＥｔＯＡｃ中の０～２０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（４．７１ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７４分、８０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の上記中間体（４．５６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（４．５４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（４．３８ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物をｐＨ５．２緩衝液（１００ｍＬ）に注ぎ、粗生成物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（下の方法）による精製によって、標題の化合物を得た（２．０９ｇ、５５％）。［固有のＭＤＡＰ法：ＰＭＩＧ１－ＡＵＶ－Ｑｕｉｃｋ４０－６０、２５０ｍＡＵ 回収のための閾値。０．１％ギ酸緩衝液を伴うＨ２Ｏ中のＡＣＮの４０～６０％勾配、ＸＳｅｌｅｃｔ ５ｕｍ フェニルヘキシルカラム上で１２分間。ギ酸中で溶解された化合物］。ＬＣＭＳ（方法３）：４．６１分、６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ １１．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，０．５Ｈ），５．１２（ｍ，０．５Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８０（ｍ，３．５Ｈ），３．７９－３．４６（ｍ，３．５Ｈ），３．４３－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｔ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，０．５Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１．５Ｈ），２．０３（ｓ，１．５Ｈ），２．０１（ｓ，１．５Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．１３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000133
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例３（１８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で４日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣の一部（９４ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、標題の化合物を得た（４６ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５７分、６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ １１．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，０．５Ｈ），５．１２（ｍ，０．５Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．５０（ｍ，７Ｈ），３．４２－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１．５Ｈ），２．０１（ｓ，１．５Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．１３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７－ジクロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000134
 ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例３（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流で２４時間加熱した。Ｎ－クロロスクシンイミド（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、混合物を還流で８時間加熱した。さらなるＮ－クロロスクシンイミド（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、標題の化合物を得た（８ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：５．２１分、６４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ １１．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．９１－７．７９（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｓ，０．５Ｈ），７．６５（ｓ，０．５Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，０．５Ｈ），４．９９（ｍ，０．５Ｈ），４．１０－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．５０－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，０．５Ｈ），２．３７－２．０８（ｍ，２．５Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．１９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒロイソキノリン（ｔｅｔｒａｈｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000135
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－ヒドロキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（２６９ｍｇ、７２％）を、実施例１、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して、中間体１４（１７３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び中間体２６（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の７５％ ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法５）：２．１８分、５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－シクロヘキサン－１－カルボニル）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４４ｍｇ、９９％）を、実施例３、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（２６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０３０５７－４４－９）から調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０～７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法５）：２．４９分、７０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ；５ｍＬ）中の上記中間体（３４４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸ベンジル塩酸塩を得た（３１３ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法５）：２．１９分、６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロ－ヘキサン－１－カルボン酸ベンジル（２１０ｍｇ、６０％）を、実施例５、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（３１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びチアゾール－５－カルボン酸（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１４５２７－４１－４）から調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法５）：２．１３分、７１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．標題の化合物（３０ｍｇ、１６％）を、実施例２、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０～２０％ ＭｅＯＨ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．３４分、６２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ １１．６１（ｂｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，０．５Ｈ），９．２３（ｓ，０．５Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，０．５Ｈ），５．１６（ｄ，０．５Ｈ），４．６６（ｄ，０．５Ｈ），４．５７（ｄ，０．５Ｈ），４．２９（ｄｄ，０．５Ｈ），４．２４－３．９９（ｍ，３．５Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．０４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000136
 工程ａ．ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及びクエン酸（１０ｗｔ％水溶液；２５ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）中の中間体２７（２．５１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、全て透明な２相混合物が得られるまで振盪した。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で溶解させ、これに、中間体１６（１．９２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．１５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）を加えた。得られた溶液を室温で１７時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカカラム Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－ヒドロキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（１．３４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６４分、６９９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．エタノール（１５ｍＬ）中の１Ｈ－ピリジン－２－オンヒドラゾン（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：４９３０－９８－７）の溶液に、２－クロロ－１，１，１－トリメトキシ－エタン（２．４７ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：７４９７４－５４－２）を加え、反応物を還流で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ ８０ｇ、ＥｔＯＡｃ中の０～３０％ ＩＰＡ）により精製して、３－（クロロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンを得た（１２８ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．７７分、１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－ヒドロキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；鉱油中の６０％ 分散系）を０℃で加え、反応混合物を５分間撹拌した。これに、３－（クロロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で０．５時間、続いて室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（９５ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５６分、８０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記中間体（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２００μＬ、２．７ｍｍｏｌ）及びアニソール（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。粗生成物を真空中においてトルエンと共沸混合し、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、標題の化合物を得た（３５ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：３．９２分、６５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｔ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，１Ｈ），５．９４－５．７９（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．０６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000137
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－ヒドロキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（３３１ｍｇ、９４％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、中間体２８（２１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び中間体１４（１７４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ２００（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、シクロヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０～１０％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５６分、６２１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（７４ｍｇ、６１％）を、実施例１、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）－１－イソプロピル－トリアゾール（６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１２４８０６８－９１－８）から調製した。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ２００（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６３分、７２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．標題の化合物（４７ｍｇ、８１％）を、実施例１６、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ２００（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。残渣をＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（３：２、５ｍＬ）中で溶解させ、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．１１分、５７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６３（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．２９－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．４２－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，８Ｈ），１．３３－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルピリダジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000138
 工程ａ．ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及びクエン酸（１０ｗｔ％水溶液；２５ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）中の中間体２７（２．５１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、全て透明な２相混合物が得られるまで振盪した。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で溶解させ、これに、中間体１６（１．９２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．１５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１７時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカカラム Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題の化合物を得た（１．３３９ｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６４分、６９９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記中間体（８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（Ｒ）－１－（５－メチルピリダジン－３－イル）ピロリジン－３－イル（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、混合物を室温で７２時間、続いて４０℃で２４時間撹拌した。さらなるメタンスルホン酸（Ｒ）－１－（５－メチルピリダジン－３－イル）ピロリジン－３－イル（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＥｔＯＡｃ中の０～２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルピリダジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（６８ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．３０分、８３８．５／８４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、８６０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｃ．無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記中間体（６６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．０６ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．０６ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物をｐＨ５．２緩衝液（５ｍＬ）で希釈し、粗生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法１）による精製によって、標題の化合物を得た（３２ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：３．５０分、６８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．２８（ｂｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．０４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．０５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000139
 工程ａ．無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９１６１６－３６－３）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて０℃で加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この溶液を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－ヒドロキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン下にて０℃で滴下して加え、反応混合物を０．５時間、続いて室温で１８時間撹拌した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の追加の部分に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。これを、バルク反応混合物に加え、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機物を、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（８８ｍｇ、９６％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５９分、７７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．標題の化合物を、実施例２２、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体から合成した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．０１分、６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），５．５０－５．４０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．４４－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ），０．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例４５：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（１－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000140
 工程ａ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－メチルトリアゾール－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６６８１－６９－９）の撹拌溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（１．４Ｍ トルエン／ＴＨＦ ３：１；７．７２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、室温まで温め、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ ４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、１－（１－メチルトリアゾール－４－イル）エタノールを得た（４６７ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）．
工程ｂ．クロロホルム（２ｍＬ）中の上記中間体（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ）でトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させて、４－（１－クロロエチル）－１－メチル－トリアゾール塩酸塩を得た（１４２ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｑ ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，３Ｈ）．
工程ｃ～ｄ．標題の化合物を、実施例２２、工程ｃ、ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．１８分、６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．５１－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例４９：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000141
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１．４ｇ、５０％）を、実施例１６、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して、中間体２７（２．１１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及び中間体１８（１．４９ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７０分、６５５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ～ｃ．標題の化合物（２３ｍｇ、３１％）を、実施例２２、工程ｃ及びｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び３－（クロロメチル）－５－メチル－イソオキサゾール（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３５１６６－３７－１）から調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．６２分、５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．３６－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ），０．０８（ｍ，１Ｈ）．
実施例５６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000142
 工程ａ．ＤＭＳＯ（６５ｍＬ）中の１－メチルイミダゾール－４－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１７２８９－１９－９）及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（１４７５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の迅速に撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（水中の７０％；１．６２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を室温で２１時間撹拌した。ジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（１４７６ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加えた後、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（水中の７０％；１．６２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに７２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３－ＥＤＴＡ飽和溶液（２００ｍＬ）に注意深く注ぎ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を水（２×２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＥｔＯＡｃ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルを得た（１３７ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
工程ｂ．ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の上記中間体（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化リチウム（６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１０％ クエン酸水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）の添加によりｐＨ８に調整し、ＤＣＭ（９×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノールを得た（９６．６ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
工程ｃ．クロロホルム（２ｍＬ）中の上記中間体（９６．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて滴下して加え、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール塩酸塩を得た（１３５ｍｇ、定量的であると想定される）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
工程ｄ～ｅ．標題の化合物を（４７ｍｇ、７１％）を、実施例２２、工程ｃ及びｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（実施例４５ 工程ａ；８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び上記の中間体（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．１５分、６２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．４４－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例５８：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000143
 工程ａ．マイクロ波チューブに、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（実施例３５由来；２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－フェニル］ホスファン（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及び次ホウ酸（６７ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を充填した。チューブを密封し、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、６０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく次の工程において使用される（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－シクロヘキサン－１－カルボニル）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）ボロン酸及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルの１：１混合物（１７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）１．４５分、７６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の上記中間体（８５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、続いて０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸銀（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてアセトン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で真空中において濃縮した。残渣を、０℃で真空中においてアセトン（２×１ｍＬ）と共沸混合した。残渣を、アセトン（０．５ｍＬ）中で溶解させ、粉末化された３Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）を加えた後、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）（２０．６５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく次の工程において使用される（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルの混合物（６７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６２分、７４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．標題の化合物（１０ｍｇ、３７％）を、実施例２２、工程ｄについて記載される方法を使用して、上記の粗製の反応混合物（脱ハロゲン化材料との１：１混合物）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）、４．１８分、５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６９（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．２８－５．１８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．４８－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例５９：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000144
 工程ａ．マイクロ波バイアルに、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（実施例３５由来；８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を充填し、アルゴンでフラッシングした。チューブを密封し、１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱し、続いて室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（６７ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６７分、７３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．標題の化合物（１５ｍｇ、２６％）を、実施例２２、工程ｄについて記載される方法を使用して、上記の中間体（６７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．２４分、５８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．２５－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．４６－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．０８（ｍ，１Ｈ）．
実施例６０：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－シアノ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000145
 工程ａ．マイクロ波バイアルに、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（実施例３５由来；８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を充填し、アルゴンでフラッシングした。ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）を加え、チューブを密封し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカラム ＥｔＯＡｃ中の０～１００％ ＤＣＭ）による精製によって、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－シアノ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソ－インドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（３５ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５９分、７４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．標題の化合物（１２ｍｇ、９７％）を、実施例２２、工程ｄについて記載される方法を使用して、上記の中間体（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．０２分、５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６６（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，１Ｈ），５．４５－５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例６１及び６２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メトキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（６１）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（６２）
Figure 2022514437000146
 工程ａ．マイクロ波チューブに、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（実施例３５由来；４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填し、チューブを密封し、排気し、続いてアルゴンで再充填した。無水１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、続いてビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の追加の部分を、窒素下で加えた。フラスコを再度密封し、１００℃でさらに８時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（５０ｍＬ）で分配し、相を分離した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせ、相分離器に通過させ、続いて真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、イソヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（３９７ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．１０分、８４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．マイクロ波バイアルに、上記の中間体（１５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメトキシ（トリフルオロメチル）ボラヌイド（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを密封し、酸素ガスでパージした。無水ＤＭＳＯを加え、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル（１：１）中に抽出した。合わせた有機物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、ＥｔＯＡｃ中の０～１００％ ＤＣＭ）による精製によって、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メトキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルの混合物（１６ｍｇ、１１％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メトキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル：ＬＣＭＳ（方法２）：１．６７分、７７４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル：ＬＣＭＳ（方法２）：１．７３分、８１２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｃ．標題の化合物実施例６１（１２ｍｇ、５９％）及び実施例６２（１０ｍｇ、４６％）を、実施例２２、工程ｄについて記載される方法を使用して、上記の混合物（５２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製し、分離した。
実施例６１：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メトキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロ－ヘキサン－１－カルボン酸。ＬＣＭＳ（方法３）：４．１９分、６０２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ）．
実施例６２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソ－インドリン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－シクロ－ヘキサン－１－カルボン酸。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５２分、６４０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５７（ｍ，８Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ）．








表２の化合物を、上記の実施例と同様の方法によって合成した。
Figure 2022514437000147
Figure 2022514437000148
Figure 2022514437000149
Figure 2022514437000150
Figure 2022514437000151
Figure 2022514437000152
Figure 2022514437000153
Figure 2022514437000154
Figure 2022514437000155
Figure 2022514437000156
実施例６３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000157
 工程ａ．ＩＭＳ（４５ｍＬ）中の中間体１１（３．３０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５．４ｍｌ、１１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、濾過し、ＩＭＳ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される１－（アミノメチル）－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２５ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９２分、３０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の上記中間体（２．２５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．８０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブタン酸メチル（ＣＡＳ：４８９７－８４－１；１．６１ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配し、水相をさらに、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２５～８５％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．３０ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．８４分、３４７．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｃ．ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；５ｍＬ）中の上記中間体（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（Ｓ）－１－（（８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩を得た（０．４９ｇ、定量的）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．４９分、２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（６ｍＬ）中の上記中間体（４９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２０ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２６（４９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンの雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６ｍＬ）で希釈した。有機層を、相分離カートリッジによって分離し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、２－（（Ｓ）－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）－ベンジルを得た（５７９ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．７７分、４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．３－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロ－ヘキサンカルボニル）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）－ピロリジン－１－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４３６ｍｇ、５６％）を、実施例３、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（５０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ：１０３０５７－４４－９；３３１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から合成した。ＬＣＭＳ（方法４）：０．９３分、６６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｆ．２－（（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）－ベンジル塩酸塩（３９０ｍｇ、定量的）を、実施例４、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（４３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：０．８０分、５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｇ．２－（（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロ－ヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）－ベンジル（３１６ｍｇ、７２％）を、実施例５、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（３９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び２－メチルチアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ：２０４８５－４１－０；１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から合成した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：０．７８分、６７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｈ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－カルボン酸（８３ｍｇ、３０％）を、実施例２、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（３１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から合成した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．１０分、５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｉ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記中間体（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１２８－０８－５）を加え、反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＮＢＳ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、さらに２４時間撹拌を続けた。塩水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機物を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法３）による精製によって、標題の化合物を得た（２２ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法３）３．６９分、６６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ １１．７０（ｂｓ，１Ｈ），９．２６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，０．５Ｈ），８．４２（ｓ，０．５Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，０．５Ｈ），５．１３（ｍ，０．５Ｈ），４．２５（ｄｄ，０．５Ｈ），４．０８－３．８０（ｍ，４．５Ｈ），３．７５（ｍ，０．５Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．１４（ｍ，１．５Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，０．５Ｈ），２．８８（ｄｄ，０．５Ｈ），２．８３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４４－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８－０．９４（ｍ，２Ｈ）．
実施例６４：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000158
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１．０９７ｇ、７８％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、中間体２１（７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及び中間体２８（８７２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６２分、６５１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１２１ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例１１、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（３－（クロロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（実施例１６工程ｂ由来；４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４５分、７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．標題の化合物（１４ｍｇ、１４％）を、実施例１１、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：３．４２分、６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｔ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，１Ｈ），５．９１－５．６９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２８－０．９５（ｍ，２Ｈ）．
実施例６８：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000159
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１６９ｍｇ、５４％）を、実施例１１、工程ｄについて記載される方法を使用して、中間体２８（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び中間体２４（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ２００（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてＭｅＣＮ－ジエチルエーテルでトリチュレートした。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５７分、６０７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１００ｍｇ、１００％）を、実施例１１、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３－（ブロモメチル）－１，２－ベンゾチアゾール（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５９０５７－８３－９）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の２０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７９分、７５４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｃ．標題の化合物（４８ｍｇ、６２％）を、実施例１１、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．７１分、５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２７－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例７３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（異性体１）及び実施例７４：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（異性体２）
Figure 2022514437000160
 工程ａ．（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、８１％）を、実施例３、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して、中間体８（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び（１－イソプロピルトリアゾール－４－イル）メタノール（３７７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）から合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７４分、６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６２ｍｇ、５１％）を、中間体１９に記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体から合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．１５分、４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．トルエン（５ｍＬ）中の上記中間体（２０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモ－２－メチル－ブタン酸メチル（１０６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：５８０２９－８３－７）及びトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で２４時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、分離し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ジアステレオ異性体の混合物として（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１７６ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６１分、５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．１－（（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－３－メチルピロリジン－２－オン（ジアステレオ異性体の混合物；１．０２ｇ、８１％）を、実施例１１、工程ｃについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体から合成した。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９２及び０．９４分、４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソ－キノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（ジアステレオ異性体の混合物；２３７ｍｇ、９８％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び中間体２８（１２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６４及び１．６７分、７６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｆ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオ異性体の混合物；６４ｍｇ、３３％）を、実施例１１、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、ＭＤＡＰ（方法１）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．２０分、６１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
異性体の混合物を、ＳＦＣ（ＹＭＣ セルロース－ＳＣ ３５／６５ ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）／ＣＯ２、１５ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃、系１８５ｂａｒ、ＤＡＤ ２１５ｎＭ。分取：１．５ｍＬ ＭｅＯＨ中の１ ４７ｍｇ、１バイアル、およそ３１ｍｇ／ｍＬ、注入３００ｕＬ×６；ＣＴ ３．７５／０．５分。後の分取：ＳＦＣ４ ＹＭＣ セルロース－ＳＣ ３５／６５ ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）／ＣＯ２、０．９５ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）により分離した。実行後２．４及び３．１分で異性体が観察される。精製によって、実施例７３（異性体１；１３ｍｇ、２０％）及び実施例７４（異性体２；１５ｍｇ、２３％）を得た。
実施例７３：ＬＣＭＳ（方法３）：４．１９分、６１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ），５．２５－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．８３－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．３０（ｍ，９Ｈ），１．２５－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）．
実施例７４：ＬＣＭＳ（方法３）：４．２０分、６１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．２３－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．８７－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．１０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）．
実施例７９：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000161
 工程ａ．無水クロロホルム（５０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－３－オキソ－ブタン酸エチル（４．０１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３５２－２４－９）及びＡｃＯＨ（１．３８ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタンアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ；１２．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を＜１０℃の温度を維持しながらアルゴン下にて０℃で滴下して加えた。次に、得られた溶液を還流で２１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）中に注意深く注いだ。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（Ｚ）－３－（エチルアミノ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸エチルを得た（４．４２ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３； イミン及びエナミン互変異性体の混合物）δ ７．９６（ｓ，０．６Ｈ），７．５０（ｔ，０．４Ｈ），５．９９（ｔ，０．６Ｈ），４．７５（ｓ，１．２Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１．２Ｈ），３．０６（ｍ，０．８Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，６Ｈ）．
工程ｂ．無水ＭｅＣＮ（９５ｍＬ）中の上記中間体（０．４４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下にて－２０℃でＤＢＵ（１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた後、無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のメタンスルホニルアジド（０．８２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５１６－７０－７）の溶液を、＜－１９℃の温度を維持しながら１５分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を室温まで２時間かけてゆっくりと温め、続いて室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＫＨＳＯ４飽和水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、ＫＨＳＯ４飽和水溶液（４×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、イソヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを得た（０．２６ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ ７．５３（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｑ，２Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），１．６２（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．
工程ｃ．ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の上記中間体（２５７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化リチウム（１１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、得られた混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物をクエン酸（１０％水溶液；５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを得た（２０５ｍｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｔ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５９（ｔ，３Ｈ）．
工程ｄ．クロロホルム（５ｍＬ）中の上記中間体（２０４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（０．１７ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴下して加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た（２３５ｍｇ、定量的であると想定される）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ ７．００（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｑ，２Ｈ），１．６０（ｔ，３Ｈ）．
工程ｅ、ｆ．標題の化合物（２９ｍｇ、３５％）を、実施例６８、工程ｂ、ｃについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（６９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（実施例６８工程ａ由来；８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．１３分、５９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．３８－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．８８－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）．
実施例８０：（Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－メチル－４－オキソブタン酸
Figure 2022514437000162
 工程ａ．（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５８ｇ、６４％）を、実施例６８、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して、中間体２３（１．８５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及び３－（ブロモメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール（１．２４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３７９２４－８５－９）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、イソヘキサン中の１０～９０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６２分、５３４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．（Ｓ）－１－（（８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１．４１ｇ、定量的であると想定される）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１．５８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９３分、４１２．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｃ．（Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－メチル－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５３ｍｇ、８２％）を、実施例１１、工程ｄについて記載される手順を使用して、上記の中間体（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－４－オキソブタン酸（７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１８５８３６－７５－３）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラム（２４ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５６分、５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記中間体（１５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、真空中においてトルエンと共沸混合した。分取ＨＰＬＣ（方法１）による精製によって、標題の化合物を得た（７９ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．０４分、５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．９１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）．
実施例８１：１－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022514437000163
 工程ａ．ＤＭＦ（９ｍＬ）中の実施例７２（３７２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。これに、塩化アンモニウム（１０５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドを得た（３５６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．２３分、５８７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．ピリジン（２ｍＬ）中の上記中間体（２９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（０．１２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を－２０℃まで冷却されたアルゴン下で滴下して加え、得られた混合物を－２０℃で３５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を１０％クエン酸（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロ－ヘキサン－１－カルボニトリルを得た（１９３ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．３８分、５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．反応チューブ内のｍ－キシレン（３ｍＬ）中の上記中間体（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリ－ｎ－ブチル錫（ＩＶ）（０．１５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１７８４６－６８－３）を加えた。チューブを密封し、混合物を１４０℃で１９時間加熱した。追加のアジドトリ－ｎ－ブチル錫（ＩＶ）（０．０９ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃でさらに２３時間加熱した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、粗生成物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製の後、分取ＨＰＬＣ（方法３）による精製によって、標題の化合物を得た（４３ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法１２）：２．９６分、５９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．７７－５．６２（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例８４：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000164
 工程ａ．酢酸（５０ｍＬ）中の２－（３－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２０３９－６７－０）の撹拌溶液に、塩化スルフリル（４．０ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中の０～１００％ ＤＣＭ中のメタノールを含有するアンモニア（２Ｍ；２０：１））によって精製して、２－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）エタン－１－アミンを得た（３．８３ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．７４分、１６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の上記中間体（３．７９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセチルクロリド（１．６３ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ ＣＡＳ：７９－０４－９）を０℃で滴下して加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ ２２０ｇ、シクロヘキサン中の０～７０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－５－メトキシフェネチル）アセトアミドを得た（２．６６ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．２６分、２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の上記中間体（２．６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．７８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：７５５４－６５－６）及び炭酸セシウム（１６．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、イソヘキサン中の０～８０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、Ｎ－（２－クロロ－５－メトキシフェネチル）－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た（１．５９ｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．３９分、３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．５－クロロ－８－メトキシ－１－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－イソキノリン（１．３７ｇ、９４％）を、中間体４について記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１．５５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法２）：０．８７分、２８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．５－クロロ－８－メトキシ－１－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラ－ヒドロイソキノリン（１．０３ｇ、７４％；５－クロロ－８－メトキシ－１－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルバルデヒドとの混合物）を、中間体５について記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１．３７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～１００％ ＤＣＭ中のメタノールを含有するアンモニア（２Ｍ；２０：１））によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９２分、２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｆ．５－クロロ－１－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－８－オール（１．０１ｇ、定量的であると想定される）を、中間体１０について記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１．０３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法２）：０．８３分、２７７．９［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｇ．５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１６ｍｇ、３７％）を、中間体８について記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（６２７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４９３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５３分、３７６．１［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｈ～ｊ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラ－ヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（２７６ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物）を、実施例１１、工程ｂ、ｃ、ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（３１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール（１９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１３８５５５－２３－２）及び中間体２７（２２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～６０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６４及び１．６８、７２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｋ．標題の化合物（３０ｍｇ、１３％）を、実施例１１、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法１）に続くＳＦＣ（方法１）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．６５分、５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例８６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000165
 工程ａ．ＤＭＦ（５９ｍＬ）中の中間体２３（２．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール（１．２９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１３８５５５－２３－２）及び炭酸セシウム（８．０１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下にて室温で１９時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標題の化合物を得た（０．６３ｇ）。炭酸セシウム残渣を、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏの間で分配し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題の化合物の別の収集物を得た（２．３５ｇ）。バッチを合わせて、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソ－キノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（２．９８ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４２分、５４８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（２．４６ｇ、定量的であると想定される）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２．３５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法２）：０．８０分、４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１５５ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び中間体３１（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４６分、７３８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｄ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－シクロペンタン－１－カルボン酸（３３ｍｇ、２７％）を、実施例２２、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取キラルＳＦＣ（方法３）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：３．７３分、５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ ７．７５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，０．８Ｈ），７．３１（ｄ，０．２Ｈ），７．１５（ｄ，０．８Ｈ），７．０８（ｄ，０．２Ｈ），５．７２（ｄｄ，０．８Ｈ），５．３９－５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，０．２Ｈ），４．３８（ｍ，０．２Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，０．８Ｈ），３．７７－２．４０（ｍ，８Ｈ），２．３６－１．３６（ｍ，１０Ｈ）．
実施例８７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000166
 ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（実施例８６工程ｂ由来；０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）及び（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－１，３（３ａＨ）－ジオン（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３５８７８－２８－５）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水とＤＣＭの間で分配し、水層を希ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物の一部（４０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製して、標題の化合物（６ｍｇ、５％）及び実施例８６（３ｍｇ、２％）を得た。ＬＣＭＳ：（方法１）４．０９分、５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６；観測された回転異性体、両方が報告される）δ ７．６９（ｔ，０．３Ｈ），７．５７（ｔ，０．７Ｈ），７．３７（ｄ，０．７Ｈ），７．３２（ｄ，０．３Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，０．７Ｈ），５．４０－５．２０（ｍ，２．３Ｈ），４．４４（ｄｄ，０．３Ｈ），４．１７（ｓ，２．１Ｈ），４．１６（ｓ，０．９Ｈ），４．０２（ｍ，０．７Ｈ），３．８８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０－２．４０（ｍ，７Ｈ），２．３７－１．３８（ｍ，１０Ｈ）．
実施例９１：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000167
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１３６ｍｇ、６０％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（実施例８６工程ｂ；１３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び中間体２９（１１７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＥｔＯＡｃ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５４分、７４４．４／７４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．標題の化合物（１９ｍｇ、５４％）を、実施例２２、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．３４分、５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６１６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｂｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例９６：３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸
Figure 2022514437000168
 ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（実施例８６工程ｂ；１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－ヘキサヒドロ－４，７－メタンｏイソベンゾフラン－１，３－ジオン（３５．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１４１６６－２８－０）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法３）に続くＰｕｒｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ中の０～７５％ メタノールを含有するアンモニア）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣ（方法７；水（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）中の５～２０％ ＭｅＣＮ）による精製によって、標題の化合物を得た（５ｍｇ、３％、ジアステレオ異性体の混合物）。ＬＣＭＳ（方法３）４．０６分、５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１：２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４，４－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000169
 工程ａ．無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－オキソ－シクロペンタン－ｃｉｓ－１，２－ジカルボン酸ジメチルエステル（０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２８２６９－０２－５）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．７６ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３８０７８－０９－０）を加え、反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。ＤＡＳＴのさらなる部分（０．７６ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃でさらに４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される４，４－ジフルオロシクロペンタン－ｃｉｓ－１，２－ジカルボン酸ジメチルを得た（４５０ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．７０（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ）．
工程ｂ．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の上記中間体（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、残渣を０℃まで冷却し、ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮した。クロロホルム中の５％ ＭｅＯＨを残渣に加え、続いてこれを濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される４，４－ジフルオロシクロペンタン－ｃｉｓ－１，２－ジカルボン酸を得た（１８０ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．１３分、２１７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｃ．塩化アセチル（０．６ｍＬ）中の上記中間体（０．６４ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で３時間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、真空中においてトルエンと２回共沸混合し、高真空下で乾燥させて、さらに精製することなく使用されるｃｉｓ－５，５－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－１，３（３ａＨ）－ジオンを得た（１５０ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：３．１２－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．６２（ｍ，４Ｈ）．
工程ｄ．ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（実施例８６工程ｂ；１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及び上記の中間体（１２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間で分配し、層を分離した。水層を希ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料を得た（１５５ｍｇ）。粗製の材料の一部（５５ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製して、標題の化合物（４．１ｍｇ、２％）及び別のジアステレオ異性体（４．３ｍｇ、２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．２２分、６０２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000170
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１３６．４ｍｇ、６１％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（実施例８６工程ｂ；１４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び中間体３２（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５１分、７３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．標題の化合物（１２ｍｇ、７％）を、実施例１１、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法９）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：２．６９分、５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．５１（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０４：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000171
 工程ａ．（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、８７％）を、実施例１１、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して、中間体２３（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４－（クロロメチル）－１－メチル－トリアゾール塩酸塩（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３２７９８５－６３－７）から調製した。炭酸セシウム（３５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び４－（クロロメチル）－１－メチル－トリアゾール塩酸塩（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法１ａ）：２．８４分、４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（２１０ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法２）：０．７１分、３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（４０ｍｇ、７７％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（１１０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及び中間体３１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇカラム、ＤＣＭ中の０～２．５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４２分、６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．標題の化合物（３０ｍｇ、２７％）を、実施例２９、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法７；０．１％ギ酸水溶液中の１０～７０％ ＭｅＣＮ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈを含む））によって精製した。ＬＣＭＳ（方法１）：３．５５分、５２８．３［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．２６－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000172
 工程ａ．アルゴン下で－５５℃まで冷却された無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体２８（１９３．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘキサン中１．０Ｍ；１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。溶液を－４５℃～－２５℃で３０分間撹拌し、続いて無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（５６７．６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。反応混合物を５℃まで２時間かけてゆっくりと温め、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－２－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸を得た（２０４ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．３４分、３６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１３０ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（実施例８６工程ｂ；７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び上記の中間体（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５２ ｍ／ｚ ７４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．標題の化合物を、実施例２９、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製し、続いてＳＦＣ（方法３）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（３ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：４．００分、ｍ／ｚ ５９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．３６－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７０（ｂｍ，３Ｈ），１．６９－１．５０（ｂｍ，３Ｈ），１．４９－１．３０（ｂｍ，３Ｈ）．
実施例１０８：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000173
 工程ａ．（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５７ｍｇ、９９％）を、実施例１１、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して、中間体２３（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４－（クロロメチル）－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）トリアゾール（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１６９２０３－９４－３）から調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法４）：０．９９分、４４４．２［Ｍ－ＣＯ２ ｔＢｕ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．４９－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程ｂ．（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１４３ｍｇ、９７％）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法４）：０．７３分、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，２Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．１０－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．５３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９７（ｍ，２Ｈ）．
工程ｃ（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（４２ｍｇ、３０％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び中間体２９（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ上での逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇカラム、Ｃ１８、ｐＨ１０ 炭酸アンモニウム緩衝液中の３０～９０％ ＭｅＣＮ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法４）：１．０６分、７６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｑ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，１Ｈ），５．２２－５．３２（ｍ，２Ｈ），５．０３－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．１７－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｔ，２Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．
工程ｃ 方法２．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（５．３ｇ、６６％）を、実施例１４３、工程ｃについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（４．６９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び中間体３３（４．８０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）から調製した。
工程ｄ．標題の化合物（２４ｍｇ、８４％）を、実施例２９、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法８）：１．３５分、６１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１１－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，１Ｈ），２．４６－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．１８（ｍ，８Ｈ），１．１７－０．８７（ｍ，４Ｈ）．上記の反応を、４．５ｇの上記の中間体２２により繰り返し、１．２５ｇ（３５％）を得た。
実施例１０９：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000174
 工程ａ．臭化水素酸（酢酸中の３３％；６．１ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中の（４Ｒ）－４－メチルテトラヒドロフラン－２－オン（８７５ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６５２８４－００－６）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分配した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－４－ブロモ－３－メチルブタン酸メチルを得た（７９０ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６４－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．０２－１．１２（ｍ，３Ｈ）．
工程ｂ．（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９５ｇ、９７％）を、実施例１１工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して、中間体１２（２．２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及び４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール（１．０７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１３８５５５－２３－２）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法４）：１．０８分、４８８．２［Ｍ－ＣＯ２ ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＥｔＯＨ（９８ｍＬ）中の上記中間体（２．９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．６１ｍＬ、３３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間加熱した。懸濁液を濾過し、固体を氷冷ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（２．２ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．９０分、４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＭｅＣＮ（１０．６ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程ｃ；５２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－ブロモ－３－メチルブタン酸メチル（工程ａ；３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１６時間加熱した。（Ｒ）－４－ブロモ－３－メチルブタン酸メチル（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させた。溶液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６６％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（２５２ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法６ａ）：０．９８分、５３７．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．１８－５．３３（ｍ，３Ｈ），３．７０－４．１５（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４６－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．３９（ｍ，１２Ｈ）．
工程ｅ．（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－４－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩（２３７ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法６ａ）：０．４４分、４３９．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｆ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１４ｍｇ、７％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（１１９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体３２（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、純度７０％）から調製した。中間体３２（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、純度７０％）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）のさらなる部分を加え、混合物を室温でさらに４時間撹拌した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｃ１８カラム、ｐＨ１０ ０．１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝溶液中のｅ２０～１００％ ＭｅＣＮ）により精製し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の４０～６６％ ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。ＬＣＭＳ（方法９）：１．０１分、７４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｇ．標題の化合物（２．５ｍｇ、２１％）を、実施例１１、工程ｅについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（水中における０．１％ ギ酸中の１０～４５％ ＭｅＣＮ）により精製し、続いてジエチルエーテルでトリチュレートした。ＬＣＭＳ（方法１０ａ）：２．７４分、５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９４（ｄ，３Ｈ）．
実施例１１０：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000175
 工程ａ．ＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１０９工程ｃ；３２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及び２－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）酢酸メチル（３７６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）の混合物を、還流で７２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｃ１８カラム、ｐＨ１０ ０．１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝溶液中の１０～８０％ ＭｅＣＮ）による精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（２２３ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：０．９７分、４５２．２［Ｍ－ＣＯ２ ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（１９８ｍｇ、９９％）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２２３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法４）：０．７３分、４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（９４ｍｇ、収率２３％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び中間体３２（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、純度７０％）から調製した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｚｉｐ ｓｐｈｅｒｅカラム、ヘプタン中の０～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法９）：１．０２分、７５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．標題の化合物（１６ｍｇ、２１％）を、実施例２９、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中における０．１％ ギ酸中の３０～６０％ ＭｅＣＮ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：０．９９分、６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．０９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），０．６３－０．３７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１１：（１Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000176
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（８４ｍｇ、１８％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－４－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩（実施例１０９工程ｅ、１１９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体２９（１２０．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、純度８０％）から調製した。中間体２９（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、純度８０％）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）の追加の部分を加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｃ１８カラム、ｐＨ１０ ０．１Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝溶液中の２０～７５％ ＭｅＣＮ）により精製し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ Ｚｉｐ ｓｐｈｅｒｅカラム、ヘプタン中の０～８０％ ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。ＬＣＭＳ（方法９）：１．０６～１．０９分、７５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．標題の化合物（４．９ｍｇ、１８％）を、実施例１１ 工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（８２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法５；水中における０．１％ギ酸中の６０％ ＭｅＯＨ）により精製した。単離された画分を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｍ ａｑ．、５ｍＬ）の間で分配し、混合物を相分離器に通過させ（さらに２回繰り返された）、有機層を真空中で濃縮した。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：１．０４分、６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．１７（ｍ，８Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）．
工程ｂ 方法２．標題の化合物（６４１ｍｇ、４８％）を、実施例１３５、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１．６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨでトリチュレートし、上清を真空中で濃縮した。次に、粗生成物を、Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ １２０ｇ、水中の５～３０％ ＭｅＣＮ、０．１％アンモニア）上での精製にかけた。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させ、Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｓｉｌｉｃａ ＳｉｌｉａＰｒｅｐ １２０ｇ、ＤＣＭ中の０～４％ ＭｅＯＨ）上で再度精製して、標題の化合物を得た（３９１ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法１３）：２．４８分、６０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000177
 工程ａ．ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例１０９ 工程ｃ；１．０４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－メチル－ブタン酸メチル（０．７１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５８０２９－８３－７）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流で加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させた。溶液を水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の６６％ ＥｔＯＡｃ）による精製に続いて、キラルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、ヘプタン中の１５％ ＥｔＯＨ及び０．１％ ジエチルアミン）による精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、１６％）及び（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１８ｍｇ、１８％）を得た。
（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．２２（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．６３－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２１－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｑ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，３Ｈ）．
（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．２２（ｍ，３Ｈ），４．１９－３．９１（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，３Ｈ）．
工程ｂ．（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－３－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩（１８８ｍｇ、９２％）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法６）：０．６３分、４３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（９１ｍｇ、２３％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、上記の中間体（９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び中間体２９（１２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２～４％ ＭｅＯＨ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法６ｂ）：２．８６分、７５７．７［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｄ．標題の化合物（１５．４ｍｇ、５６％）を、実施例２９、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（９１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法１０）：２．５０分、６０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１７：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－エチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000178
 工程ａ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２８（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、ヘプタン、エチルベンゼン）（１．６１ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を５分間かけてアルゴン下にて－３０℃で加えた。得られた溶液を０．５時間撹拌し、－２０℃まで温めた。この溶液に、ヨードエタン（０．３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、１０℃で内部温度を維持しながら２時間撹拌した。溶液をさらに１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－２－エチルシクロヘキサン－１－カルボン酸を得た（３００ｍｇ、６９％、純度約７０％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．６５分、ｍ／ｚ ３７３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ～ｃ．標題の化合物（２５ｍｇ、１３％）を、実施例９１、工程ａ，ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５２分、６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．９２－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｔ，３Ｈ）．
実施例１２３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000179
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（５０１ｍｇ、２０％）を、実施例１１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（１．９２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ；実施例１１０ 工程ｂ）及び中間体２９（１．６５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４５ｍｇカラム、ＤＣＭ中の０～４％ ＭｅＯＨ）により精製した後、さらに精製した（６０ｇカラム、ＭｅＣＮ中の２０～８０％ ０．１％ギ酸）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．８５分、７７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。この精製はまた、実施例１２３を直接的にもたらした（１５５ｍｇ、７％）。
工程ａ 方法２．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（１２．４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ；実施例１１０ 工程ｂ）、中間体３３（１７．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．８５ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて室温で６日間撹拌した。混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製した後、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（３３０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によるもう１つの精製によって、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（１４．７ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．７１分、７７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ；２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の上記中間体（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌し、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た（１６０ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（方法１０）：２．５２分、６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ），２．３７－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），１．７５－１．１６（ｍ，７Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．６７－０．３２（ｍ，４Ｈ）．
工程ｂ 方法２．ＤＣＭ（９２ｍＬ）中の上記中間体（１４．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（３．０５ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＦＡ（１．７６ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して約５ｍＬにした。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～３％ ＭｅＯＨ）によって精製した。次に、生成物を、１０ｍＬの温ＥｔＯＨ中で溶解させ、室温まで冷却したままにし、得られた沈殿物を濾過により回収し、沈殿物を冷ＥｔＯＨで洗浄した。次に、材料をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中でスラリーにし、濾過により回収して、標題の化合物を得た（９．４５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、７８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５７分、６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３Ａ：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；カリウム塩．
Figure 2022514437000180
 実施例１２３（１．２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中で溶解させ、水酸化カリウム（３．８４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えて、透明な溶液を得た。水（１００ｍＬ）を溶液に加え、得られた溶液を、粗いフリットに通して濾過した。溶液を一晩凍結乾燥させ、水中で懸濁させ、再び一晩凍結乾燥させて、残留しているジオキサンを除去し、標題の化合物を得た（１．２ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５６分、６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．００－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．０６（ｍ，７Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．６１－０．４５（ｍ，３Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３５：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000181
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）－ピリミジン－５－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１７ｍｇ、６％）を、実施例１１、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して、５－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び中間体３７（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法９ｃ）：１．５４分、７６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．４６ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１７．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物をＭＤＡＰ（方法 ０．１％水酸化アンモニウム中の１０～３５％ アセトニトリル）によって精製し、選択された画分を凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（１．４ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（方法９ｂ）：１．５１分、６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１１－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４０：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラ－ヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸
Figure 2022514437000182
 ＭｅＣＮ（８．９４３ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（３８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ；実施例１１０ 工程ｂ）及びＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ中のテトラヒドロ－２Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラン－５，７－ジオン（実施例１４０中間体；２４９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇ、水中の５～３０％ＭｅＣＮ、０．１％アンモニア）に続いて分取ＨＰＬＣ（方法６）を使用して精製して、標題の化合物を得た（２３ｍｇ、５％）。ＬＣＭＳ（方法１３）：２．１９分、６０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；観測された回転異性体、両方が報告される）δ ７．４０－６．８２（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｄｄ，０．７Ｈ），５．７４（ｄｄ，０．３Ｈ），５．３７－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，０．３Ｈ），４．７２－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，０．７Ｈ），４．１８（ｓ，０．９Ｈ），４．１４（ｓ，２．１Ｈ），４．０８（ｄｄ，０．７Ｈ），３．８４－３．０９（ｍ，５．３Ｈ），３．０６（ｄ，０．３Ｈ），３．０１（ｄ，０．７Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．４０（ｍ，３Ｈ），０．６８－０．４２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４１：（Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000183
 工程ａ．トルエン（４ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（７４９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８６６０６－０４－４）を滴下して加え、得られた混合物を室温で６６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、真空中において５０℃で５時間乾燥させて、（Ｅ）－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）トリフェニルホスホニウムブロミドを得た（８７４ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２－７．７７（ｍ，９Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，６Ｈ），６．７０－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．２１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
工程ｂ．水（０．４０ｍＬ）中の３，３－ジエトキシプロパ－１－エン（０．２８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３０５４－９５－３）の撹拌溶液に、（＋）－カンファー－１０－スルホン酸（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３１４４－１６－９）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌して、アクロレインを生成した。ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の上記中間体（８７３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）に続いてアクロレインを含有する上記の溶液を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で４８時間撹拌した。有機相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１００％ ＤＣＭ）によって精製して、シクロヘキサ－１，３－ジエン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１９１ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．１３－６．０１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程ｃ．アルゴン下でプロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２４９５－３５－４）及び上記の中間体（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を含有する密封バイアルを、１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、シクロヘキサン中の０～１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ビシクロ［２．２．２］オクタ－５－エン－１，２－ジカルボン酸２－ベンジルを得た（１４６ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６３－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．１４－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．２３（ｍ，１４Ｈ）．
工程ｄ．ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の上記中間体（１４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％；１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧の水素下にて室温で１８時間撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）による濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸及び４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸の混合物として標題の化合物を得た（１０１ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（ｍ，０．６Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，０．４Ｈ），２．１６－１．４９（ｍ，１１Ｈ），１．４２（ｓ，３．６Ｈ），１．４１（ｓ，５．４Ｈ）．
工程ｅ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記中間体（１０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１，２－ジカルボン酸２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）を得た（６９ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．５４分、３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程ｆ．ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（実施例８６ 工程ｂ；９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び上記の中間体（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ジアステレオ異性体の混合物として２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１０１ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．５０分、６８４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋及び１．５６分、６８４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｇ．ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記中間体（１０１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＦＡのさらなる分割量（０．０１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）に続く逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ５ｕｍ Ｃ１８ １９×２５０ｍｍ、０．１％ ギ酸水溶液中の１０～９８％ ＭｅＣＮ）による精製によって、標題の化合物を得た（１３ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．１６分、６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．４３（ｍ，１１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，４－ｄ２酸
Figure 2022514437000184
 工程ａ．ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（１６５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ；実施例１１０ 工程ｂ）及び（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸－４，４－ｄ２２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－メチル（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で２日間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸－４，４－ｄ２メチルを得た（１１２ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４５分、６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中の上記中間体（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ；０．５５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１５時間加熱した。溶液を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、５％ クエン酸溶液を使用してｐＨ４まで酸性化し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ Ｃ１８ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、水＋０．１％ ＨＣＯＯＨ緩衝液中の５～７０％ ＭｅＣＮ）によって精製して、標題の化合物を得た（５０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５６分、６２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．３６－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．４５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000185
 工程ａ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体５０（１４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（６３ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて室温で１８時間撹拌した。さらなる量の４－（クロロメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１５０ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６４分、５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．塩酸（ジオキサン中の４Ｍ；１．４ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を、上記の中間体（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌したままにした。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸混合して、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩を得た（１４６ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９７分、４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記中間体（１３２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び中間体３３（１１３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で４日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ－［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロ－ヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（１１９ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７７分、７５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の上記中間体（１１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．０３ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ／水（１：１）中で溶解させ、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（７２ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法３ａ）：３．０１分、６０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．００－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｔ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．６５－０．４０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４４：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000186
 工程ａ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体５０（１４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３－（クロロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（７５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて室温で１８時間撹拌した。さらなる量の３－（クロロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１３９ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７１分、５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．塩酸（ジオキサン中の４Ｍ；１．２ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を、上記の中間体（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌したままにした。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸混合して、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オンを得た（１３６ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．０２分、４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記中間体（１２３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び中間体３３（１６９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で４日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（１０３ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．８１分、７７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の上記中間体（１０３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ／水（１：１）中で溶解させ、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（５６ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法３ａ）：３．２５分、６２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），３．０６－２．５６（ｍ，７Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．６５－０．４２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000187
 工程ａ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体５０（１３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３－（クロロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］トリアゾール（６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて室温で３．５時間撹拌した。さらなる量の３－（クロロメチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］トリアゾール（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１２８ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６５分、５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．塩酸（ジオキサン中の４Ｍ；１．２ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を、上記の中間体（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を、室温で０．５時間撹拌したままにした。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸混合して、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩を得た（１２８ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．９７分、４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記中間体（１１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体３３（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で４日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチル－シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（１０９ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．８１分、７６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の上記中間体（１０９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ／水（１：１）中で溶解させ、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（６５ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．４５分、６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．５５（ｍ，７Ｈ），２．３５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，１Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．６４－０．４２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４７：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000188
 工程ａ．トルエン（３．４ｍＬ）中の中間体４９（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４－ブロモブタン酸メチル（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：４８９７－８４－１）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ 酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１６２ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５９分、４２１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の上記中間体（１６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（９６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１３０ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６８分、５６６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｃ．塩酸（ジオキサン中の４Ｍ；１．１９ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、上記の中間体（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌したままにした。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸混合して、（Ｓ）－１－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩を得た（１２８ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．００分、４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記中間体（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体３３（１６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で５日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロ－ヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（９０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．８２分、７６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の上記中間体（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ／水（１：１）中で溶解させ、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（５３ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５１分、６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５１：１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチル－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022514437000189
 工程ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、実施例８１、工程ａについて記載されるものと同様の手順を使用して実施例９１（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法１０ｂ）：０．７４分、５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボニトリル（６５ｍｇ、想定定量的）を、実施例８１、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法９）：０．９２分、５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．標題の化合物（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率３．５０７％）を、実施例８１ 工程ｃについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ３）δ：７．０５－７．３６（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９０－４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．６６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法１４）：１．２４分、６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000190
 酢酸（１０ｍＬ）中の実施例１２３（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、大気圧下の水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。酸化白金（ＩＶ）（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３１４－１５－４）のさらなる部分を加え、さらに２時間の撹拌後、酸化白金（ＩＶ）（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。１８時間撹拌した後、さらなる酸化白金（ＩＶ）（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素下で３時間撹拌した後、さらなる酸化白金（ＩＶ）（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（３０ｇ Ｃ１８ ＳＮＡＰ、０．１％ ギ酸水溶液中の５～９６％ ＭｅＣＮ）に続くＭＤＡＰ（方法５、０．１％ 水酸化アンモニウム中の２０％ ＭｅＣＮ）上での精製によって、標題の化合物を得た（４ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ（方法１２）：１．３４分、６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，１Ｈ），５．３６－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１３－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000191
 工程ａ．ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体３５（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び４－（クロロメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２６８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した後、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水（×３）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（６４０ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法９）：０．９４分、５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。上記の反応を、５．０ｇの中間体３５で繰り返し、５．４ｇ（８５％）の（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
工程ｂ．（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（５６０ｍｇ、８６％）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（６４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法９）：０．６８分、４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この反応を、上記の中間体（５．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で繰り返し、４．８ｇ（定量的）の（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩を得た。
工程ｃ．ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の上記中間体（５６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、中間体２９（５４１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）を加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水（×３）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の化合物を得た（５３０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：１．６６分、７３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ 方法２：ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の上記中間体（５．３６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体３３（９．６９ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．１６ｍＬ、２９．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で４日間撹拌した。混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～４％ ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（６．５ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７４分、７３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．上記の中間体（５３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ；３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ上での逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｃ１８カラム、０．１％アンモニア水溶液中の５～４０％ ＭｅＣＮ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法１２、３．００分で５％Ｃ及び９３％Ａと２％Ｂ～５％Ｃ及び４５％Ａと５０％Ｂ、４．５０分までに５％Ｃと９５％Ｂまでの勾配。５．００分まで９５％Ｂを保持する）１．３９分、５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．２８－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．０５－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７１－０．４３（ｍ，４Ｈ）．
工程ｄ 方法２．ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の上記中間体（６．５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（１．４２ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を加えた後、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．８２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、沈殿物を、ＰＴＦＥフリットに通す濾過によって除去した。濾液をトルエンで希釈し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～３％ ＭｅＯＨ）に続いて、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３２０ｇ Ｃ１８ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、０．１％ ＨＣＯＯＨを含む水中の２０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して半分の体積にし、凍結乾燥させた。生成物をさらに、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の５～９０％ 酢酸メチル）によって精製して、標題の化合物を得た（１．９１ｇ、収率３７％）。ＬＣＭＳ（方法３）４．１５分、５８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７０：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000192
 工程ａ．ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３５（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸セシウム（１．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３分間撹拌した。これに、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２５３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。これに、中間体３５（２５３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、反応混合物を、４５℃で２６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、続いてＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）によりさらに精製した後、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上での逆相カラムクロマトグラフィー（８０ｇ Ｃ１８、水 ０．１％ ＮＨ４ＯＨ緩衝液中の５～９５％ ＭｅＣＮ）によるさらなる精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］－トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（２５０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４６分、５４１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（２２５ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法１７）：１．４９分、４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体２９（１８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）、上記の中間体（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。追加の中間体２９（１８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。これに、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）により精製し、続いてＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（２７３ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５９分、７５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の上記中間体（２８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、追加のトリエチルシラン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をトルエン（×２）と共沸混合し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～５％）により精製し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、トルエン中の０～１０％）によりさらに精製して、標題の化合物を得た（２８ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．３７分、６１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．９３－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７４：（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（Ｓ）－５－メチル－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000193
 １，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の実施例１０８（４４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．７９ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３１０５８４－１４－５）、ＸＰｈｏｓ（１．４３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（ＴＨＦ中の５０％、０．０２ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８２３－９６－１）を加え、反応物を、マイクロ波照射下にて９０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ １５μｍ、ＤＣＭ中の０～８％ ＭｅＯＨ）に続いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ、１５μｍ、ＤＣＭ中の０～４％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の化合物を得た（１０ｍｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（方法３）４．４２分、５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，１Ｈ），５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７８：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000194
 工程ａ．ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１０８ 工程ｃ）、酢酸カリウム（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３１０５８４－１４－５）、ＸＰｈｏｓ（２．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）及びテトラヒドロキシジボロン（３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで１０分間脱気し、続いて８０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）ボロン酸を得た（１０５ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．４９分、７７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の上記中間体（１０５．ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、０℃まで冷却し、これに、トリフルオロメタンスルホン酸銀（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２９２３－２８－６）を加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、真空中において０℃で濃縮した。アセトン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を、真空中において０℃で再び濃縮した（２回繰り返される）。残渣を、アセトン（０．５ｍＬ）中で溶解させ、これに、粉末化されたモレキュラーシーブ（３Å；５０ｍｇ）に続いて、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１４０６８１－５５－６）を加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（２５ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ（方法１５）：１．６８分、７４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．標題の化合物を、実施例２９ 工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（×２）と共沸混合した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ １５μｍ シリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）に続いて、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ １５μｍ Ｃ１８ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、０．１％ ギ酸水溶液中の１０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（６．７ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．３９分、５９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．０３－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄｄ，１Ｈ），５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８０：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000195
 工程ａ．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３６（２９９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び中間体３４（７６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾過により除去した。濾液を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチル－シクロペンタン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（１９０ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．４６分、６３３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］－ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１９６ｍｇ、８４％）を、実施例１５６ 工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び３－（クロロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例１７０）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．５３分、７４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．標題の化合物（４８ｍｇ、２９％）を、実施例２９、工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～２．５％ ＭｅＯＨ）に続く逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ５ｕｍ Ｃ１８ １９×２５０ｍｍ、０．１％ ギ酸水溶液中の１０～９８％ ＭｅＣＮ）により精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．０２分、５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，１Ｈ），５．２１－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．６３－０．４０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９０：（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（Ｓ）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000196
 工程ａ．ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１４４５０８５－５５－１）、ＸＰｈｏｓ（７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１０８ 工程ｃ）の懸濁液を、アルゴン下にて９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、別のバッチ（０．１３ｍｍｏｌ）と合わせ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（Ｓ）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（１０１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５３分、７２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．標題の化合物（６２ｍｇ、７７％）を、実施例２９ 工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体から調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．２２分、５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例１９４：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000197
 工程ａ．ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；実施例１０９ 工程ｃ）及び４－オキソペンタン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１２３－７６－２）の撹拌溶液に、ギ酸（０．０２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）を加え、混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｍｇ、１９％）、ＬＣＭＳ（方法９）：１．００分、５４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋及び（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍｇ、７％）、ＬＣＭＳ（方法９）：０．９８分、４４０．５［Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２ ｔＢｕ］＋を得た。
工程ｂ．標題の化合物（１２ｍｇ、３２％）を、実施例１２３について記載されるものと同様の手順を使用して、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、及び中間体２９から調製した。粗生成物を、ＭＤＡＰ（方法５、０．１％ ギ酸水溶液中の４０～５５％ ＭｅＣＮ）により精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２～４％ ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。ＬＣＭＳ（方法９ｂ）：１．５２分、６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．３６－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．２７（ｍ，５Ｈ），１．１８－０．９４（ｍ，７Ｈ）．
実施例１９５：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000198
 標題の化合物（５ｍｇ、２８％）を、実施例１２３について記載されるものと同様の手順を使用して、（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び中間体２９から調製した。粗生成物を、ＭＤＡＰ（方法５、０．１％ ギ酸水溶液中の４０～５５％ ＭｅＣＮ）により精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。ＬＣＭＳ（方法９ｂ）：１．５３分、６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１０－２．９６（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７２－０．６９（ｍ，１２Ｈ）．
実施例１９６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000199
 工程ａ．トルエン（６ｍＬ）中の中間体２２（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２－（２－ヨードエトキシ）酢酸メチル（５０７．１１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８４４２４－４２－０）及びトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭと５％クエン酸の間で分配した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（５０３ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．２８分、４１９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．（Ｓ）－４－（（５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－モルホリン－３－オン塩酸塩（４２２ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（５０３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から調製し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法１６）：０．６８分、２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記中間体（４２２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び中間体３３（６９１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で５日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソ－キノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（３８７ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．４５分、６３７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｄ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（３－オキソモルホリノ）－メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラ－ヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（２５２ｍｇ、定量的であると想定される）を、実施例２２、工程ｃについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び３－（クロロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．４９分、７５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．標題の化合物（１２６ｍｇ、６３％）を、実施例１５６について記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法３）：４．２１分、６００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７７（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
実施例２０１：（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000200
 工程ａ．ＤＭＦ（３９ｍＬ）中の中間体３６（２．１６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、中間体４０（１．９９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１９ｍＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて室温で２８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～１０％）による精製によって、（１Ｓ，６Ｒ）－６－［（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－［（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１－メチル－シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル（１．６４ｇ、５３％）及び（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサ－４－エン－１，２－ジカルボン酸Ｏ２－［（１Ｓ）－５－クロロ－２－［（１Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシカルボニル－６－メチル－シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］－１－［（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－８－イル］Ｏ１－メチル（１．２２ｇ、２９％）を得た。（１Ｓ，６Ｒ）－６－［（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－［（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１－メチル－シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル：ＬＣＭＳ（方法１８）：１．４３分、４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサ－４－エン－１，２－ジカルボン酸Ｏ２－［（１Ｓ）－５－クロロ－２－［（１Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシカルボニル－６－メチル－シクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］－１－［（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－８－イル］Ｏ１－メチル：ＬＣＭＳ（方法１６）：１．６６分、６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３０５ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中の１－メチルシクロヘキサ－４－エン－１，２－ジカルボン酸Ｏ２－［（１Ｓ）－５－クロロ－２－［（１Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシカルボニルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボニル］－１－［（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－８－イル］Ｏ１－メチル（１．２１０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３日間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をクエン酸（ａｑ．１０％）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製の材料を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中の０～８％ ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，６Ｒ）－６－［（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－［（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１－メチル－シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチルを得た（６５５ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．３２分、４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル（２．０３ｇ、９５％）を、実施例２２ 工程ｃについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１．６４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～４％ ＭｅＯＨ）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．４２分、６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．メタノール（８ｍＬ）中の上記中間体（５０３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３３４ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応バイアルを密封し、マイクロ波照射下にて１００℃で４時間加熱した。残渣をクエン酸（ａｑ．１０％）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム（１５μＭ）Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中の０～２％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標題の化合物を得た（３６２ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（方法３）４．４８分、６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．７７－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９１（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．７４－０．４６（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000201
 工程ａ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体４８（ラセミ体；７００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール塩酸塩（３８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間一晩撹拌したままにし、続いて５０℃で２４時間加熱し、続いて室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ２５ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～２％ ＭｅＯＨ）により精製して、５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（０．９１ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．９９分、５０６．１［Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２ ｔＢｕ］＋。
工程ｂ．ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の上記中間体（０．９１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．３７ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０２１７－５２－４）を加え、反応混合物を６５℃で１８時間撹拌し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。これにＥｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（５８１ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．４１分、４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＭｅＣＮ（４２ｍＬ）中の上記中間体（５７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び２－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）酢酸メチル（３２５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）の溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、続いて温度を９５℃までさらに７時間まで上昇させた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＺＩＰ ｓｐｈｅｒｅ ８０ｇ、ジクロロメタン中の０～３％ メタノール）により精製して、５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（５４１ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．６７分、４７０．２［Ｍ－ＣＯ２ ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ；５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の上記中間体（５４０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン（４５４ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法９）：０．８１分、４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記中間体（４５４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、中間体２９（３９２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）を加え、反応混合物を室温で６日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（商標）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器；４５ｇシリカカラム、ＤＣＭ中の０～４％ ＭｅＯＨ）に続いて、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（商標）上での逆相カラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器；６０ｇ Ｃ１８カラム、０．１％アンモニア水溶液中の３０～８０％ ＭｅＣＮ）によって精製して、２つの生成物を得た。混合された画分も回収し、凍結乾燥させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（商標）上での逆相カラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器；３０ｇ Ｃ１８カラム、０．１％アンモニア水溶液中の３０～８０％ ＭｅＣＮ）により再び精製した。透明な画分を、第１の精製からのそれぞれの生成物と合わせ、各々を一晩凍結乾燥させて、２つの生成物：１番目に溶出する異性体（異性体１、１０５ｍｇ）及び２番目に溶出する異性体（異性体２、１５６ｍｇ）を得た。異性体１：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１０５ｍｇ、１３％）、ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．９５分、７８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（１５６ｍｇ、２１％）、ＬＣＭＳ（方法９ａ）：３．０２分、７８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオ異性体の絶対立体化学は、異性体２から生じるカルボン酸の低分子Ｘ線結晶学によって確認された。
工程ｆ．上記の中間体（異性体１、１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ；１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ６０ｇ、０．１％アンモニア水溶液中の５～５０％ ＭｅＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た（２９ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法１４－特定の勾配：３．００分で５％ Ｄ２及び９３％水とＭｅＣＮ～５％ Ｄ２及び４５％ 水と５０％ ＭｅＣＮ。４．５０分までに５％ Ｄ２と９５％ ＭｅＣＮへの勾配）：１．７６分、６３８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄ，１Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．５０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０７（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸
Figure 2022514437000202
 工程ａ．中間体３９（１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で溶解させ、炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ブロモメチルベンゼン（１．３５ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１００－３９－０）及びヨウ化カリウム（３７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～２％ ＭｅＯＨ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサ－４－エン－１，２－ジカルボン酸２－ベンジル１－メチルを得た（１．７ｇ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．６７－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
工程ｂ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１３．８７ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて－５℃で１０分間かけて滴下して加えた後、ジヨードメタン（１．１２ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。溶液を－５℃で１５分間撹拌した。これに、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の上記中間体（８００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を－１５℃で１５分間かけて滴下して加え、溶液を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。次に、粗残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、乾燥充填材、シクロヘキサン中の０～２０％ ＴＨＦ）によって精製して、無色の油を得た（７２５ｍｇ）。混合物をＤＣＭ中で希釈し、３－クロロ過安息香酸（４３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ、シクロヘキサン中の０～３０％ ＴＨＦ）によって精製して、ジアステレオ異性体の混合物として（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４－ジカルボン酸４－ベンジル３－メチルを得た（３１０ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．３３分、質量イオンは観測されなかった。
工程ｃ．ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の上記中間体（２４２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、環境圧の水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をＩＭＳで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ジアステレオ異性体として（３Ｒ，４Ｓ）－４－（メトキシカルボニル）－４－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸を得た（２６３ｍｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．２３分、２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記中間体（２６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジアステレオ異性体の混合物として（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４－ジカルボン酸４－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）３－メチルを得た（３５３ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５１及び１．５２分、３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例 １１０ 工程ｂ）及び上記の中間体（１６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。追加の（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４－ジカルボン酸４－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）３－メチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル（１７３ｍｇ、６５％）及び（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル（４３ｍｇ、１６％）を得た。（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル：ＬＣＭＳ（方法１５）：１．６２分、６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル：ＬＣＭＳ（方法１５）：１．６１分、６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｆ．ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル（１７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ；０．８９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、５％ クエン酸溶液を使用してｐＨ４まで酸性化し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ Ｃ１８ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、水と０．１％ ＨＣＯＯＨ緩衝液中の５～７０％ ＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（１１６ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（方法１１）：４．７２分、６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．４３－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，１Ｈ），１．６７－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．４９（ｍ，５Ｈ），０．２６（ｄｄ，１Ｈ）．
実施例２０８：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸
Figure 2022514437000203
 ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル（４３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ；実施例２０７ 工程ｅ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（３Ｍ；０．２２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、５％ クエン酸溶液を使用してｐＨ４まで酸性化し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｃ１８ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、水と０．１％ ＨＣＯＯＨ緩衝液中の５～７０％ ＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（７ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法１１）：４．９２分、６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｂｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０６－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．０３－０．０４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１０：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，５－ｄ２酸
Figure 2022514437000204
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例２０１（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。重水素ガスを、バルーンを介して反応混合物に通してバブリングし、反応物を室温で１６時間撹拌した。この期間の間、２つの追加のＰｄ／Ｃ（５．２ｍｇ）及び重水素ガスの部分を、混合物に通して連続的にバブリングした。この時間の後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％；５．１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、重水素ガスを、バルーンに介して反応混合物に通してバブリングし、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空中で濃縮し、続いてＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＤＣＭ中の０～１．５％ ＭｅＯＨ）に続いて、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）４１００上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ Ｃ１８ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、水と０．１％ギ酸中の５～７０％ ＭｅＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た（８２ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５７分、６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．５０－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，１Ｈ），０．７４－０．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（異性体１）
Figure 2022514437000205
 工程ａ．四塩化炭素（１６ｍＬ）中の（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－３－メチル－ブタ－２－エン酸エチル（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２４４９０－０３－７）、ＮＢＳ（２．１５ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流でハロゲンランプにより４時間、続いてハロゲンランプによらずに１６時間加熱した。混合物に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｚ）－３－（ブロモメチル）－４，４，４－トリフルオロ－ブタ－２－エン酸エチルを得た（２．５８ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４５（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
工程ｂ．ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の中間体５８（１．８８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、上記の中間体（１．５８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２５分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（商標）上での自動逆相カラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器、１０ｇ Ｃ１８カラム、全体にわたって水、０．１％ アンモニア中の２０～６５％ ＭｅＣＮ）により精製して、（Ｓ）－５－クロロ－８－メトキシ－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（９４０ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．９６分、３６１．１［Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２ ｔＢｕ］＋。
工程ｃ．ＩＰＡ（７０ｍＬ）中の上記中間体（９４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、環境圧の水素雰囲気下で７時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾塊をＩＰＡで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ上での自動カラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器、４５ｇ Ｚｉｐ ｓｐｈｅｒｅカラム、ヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの別々のジアステレオ異性体として（１Ｓ）－５－クロロ－８－メトキシ－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ジアステレオ異性体１（２５６ｍｇ、２６％）、ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．８６分、３６３．１［Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２ ｔＢｕ］＋。ジアステレオ異性体２（３４８ｍｇ、３５％）、ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．８２分、３６３．１［Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２ ｔＢｕ］＋。
工程ｄ．ＤＣＭ（３４ｍＬ）中の上記中間体（ジアステレオ異性体１；２５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１Ｍ；１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷浴（０～５℃）で冷却し、ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を真空中で濃縮し、追加のＭｅＯＨを加え、混合物を再び真空中で濃縮して、さらに精製することなく使用される１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－オン臭化水素酸塩を得た（異性体１；２３７ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法９）：０．６５分、３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の上記中間体（異性体１；２１７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体３３（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９６時間撹拌した。混合物を、より小さいスケールの試験（２０ｍｇの上記の中間体からの同じ条件）と合わせ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（商標）上での自動逆相カラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器、３０ｇ Ｃ１８カラム、全体にわたって水、０．１％ アンモニア中の２０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（異性体２；１２０ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（方法９）：１．０２分、６６５．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｆ．標題の化合物（２２ｍｇ、４４％）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．２９分、６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，１Ｈ），５．３３－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．５１－２．３２（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（異性体２）
Figure 2022514437000206
 工程ａ．ＤＣＭ（４４ｍＬ）中の（１Ｓ）－５－クロロ－８－メトキシ－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例２１２ 工程ｃ、ジアステレオ異性体２；３３３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１Ｍ；１４．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷浴（０～５℃）で冷却し、ＭｅＯＨ（約３ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を真空中で濃縮し、追加のＭｅＯＨを加え、混合物を真空中で再び濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ中で溶解させ、３３％アンモニア水溶液（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を５分間静置させ、続いてフィルターパッドに通して濾過した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅ上での自動逆相カラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器、３０ｇ Ｃ１８カラム、全体にわたって０．１％ アンモニアを含有する水中の１０～４０％ ＭｅＣＮ）により精製して、１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－オンを得た（異性体２；２５０ｍｇ、定量的）。
工程ｂ．ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の上記中間体（異性体２；２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体３３（３２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（商標）上での自動逆相カラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器、３０ｇ Ｃ１８カラム、全体にわたって水；０．１％アンモニア中の２０～８０％ ＭｅＣＮ）により精製して、２つの生成物を得た。（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（異性体２；５１ｍｇ、収率９％）、ＬＣＭＳ（方法９）：１．１７、６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸２－（（１Ｓ）－５－クロロ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロ－メチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）１－（２，４－ジメトキシベンジル）（６３ｍｇ、収率７％）、ＬＣＭＳ（方法９）：１．３６分、９８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸２－（（１Ｓ）－５－クロロ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）１－（２，４－ジメトキシベンジル）（６３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ｏｎｅ上での自動逆相カラムクロマトグラフィー（２００～４００ｎｍ ダイオードアレイ検出器、１２ｇ Ｃ１８カラム、全体にわたって水；０．１％ アンモニア中の２０～７０％ ＭｅＣＮ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジルを得た（異性体２；２５ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．６７分、６６５．２［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｄ．（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸２，４－ジメトキシベンジル（異性体２、２２ｍｇ、６４％）を、実施例１４３、工程ｃについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（異性体２；２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．９６分、８１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｅ．標題の化合物（８ｍｇ、４４％）を、実施例１、工程ｄについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法４ａ）：１．２８分、６６２．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１０－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｄｔ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１７：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４，４－ジフルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000207
 工程ａ．ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチル－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（実施例２１９ 工程ｊ；１９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：３８０７８－０９－０）の撹拌溶液にアルゴン下にて０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（４ｍＬ）の滴下による添加によってクエンチし、室温まで温め、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４，４－ジフルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを得た（１３２ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．７６分、６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記中間体（１３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、１０％ クエン酸水溶液を使用してｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、１：１ ＭｅＣＮ／水中で溶解させ、一晩凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（７０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５６分、６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，１Ｈ），５．３７－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．６６－０．３１（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１８（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－フルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000208
 工程ａ．ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（実施例２１９ 工程ｉ；２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中の５０％；０．３７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下にて０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水の滴下による添加によってクエンチし、室温まで温め、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ １５μＭシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、標題の化合物を得た（１３２ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４２分、６７４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｂ．ＭｅＣＮ（０．４００ｍＬ）中の上記中間体（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下でヨウ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に続いて、クロロトリメチルシラン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７５－７７－４）を滴下して加えた。反応混合物を、密封チューブ中において６０℃で３時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｃ１８ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、水と０．１％ ギ酸緩衝液中の５～７５％ ＭｅＣＮ）によって精製し、続いて凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（５．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法３）４．５６分、６３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，１Ｈ），５．３５－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．２０－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，１Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），２．０１－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．７３－０．４５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１９（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４－ｄ酸
Figure 2022514437000209
 工程ａ．ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３９（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２９５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：５１６－１２－１）を少量ずつ加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヨード－２－メチル－７－オキソ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸メチルを得た（１３１ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８７－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法１６）：１．１６分、３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．トルエン（１７．５ｍＬ）中の上記中間体（１．９１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで５分間脱気した。これに、脱気されたトルエン（２．９ｍＬ）中のトリス（トリメチルシリル）シラン（１．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１８７３－７７－４）及びＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７８－６７－１）の溶液を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５％ クエン酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－７－オキソ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸メチルを得た（７８７ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７７（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．３２－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
工程ｃ．氷浴中で冷却されたＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の上記中間体（３９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、５％ クエン酸を使用してｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－（メトキシカルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸を得た（２４１ｍｇ、５７％）。抽出物からの水層を合わせ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－（メトキシカルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸を得た（１５３ｍｇ、３６％）。合わせた生成物（３９４ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ），２．００－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
工程ｄ．ベンジルブロミド（０．１６ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１００－３９－０）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記中間体（２６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸２－ベンジル１－メチルを得た（３３９ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
工程ｅ．ＤＭＦ（４．８ｍＬ）中の上記中間体（３３９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２２６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（０．６３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：５８４７９－６１－１）をアルゴン下で加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸２－ベンジル１－メチルを得た（１．０３ｇ、定量的であると想定される）。ＬＣＭＳ（方法２）：２．０１分、５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｆ．ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の上記中間体（６０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、環境圧の水素雰囲気下で１８時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０％；１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、得られた混合物を、水素雰囲気下にて４０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＩＭＳで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシカルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸を得た（４１２ｍｇ、８２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法２）：１．７７分、４７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｇ．ＤＭＦ（２ＭＬ）中の上記中間体（４１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で５分間撹拌した。これに、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－メチルを得た（４７１ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．８８分、５９５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｈ．ＤＭＦ（４．４ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（実施例１１０ 工程ｂ；５２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び上記の中間体（７３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で４日間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチル－シクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを得た（６６９ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．９６分、９１０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｉ．ＴＨＦ（１２．８ｍＬ）中の上記中間体（６６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ；６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：４２９－４１－４）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを得た（４０６ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．２５分、６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｊ．ＤＣＭ（６ｍＬ）中の上記中間体（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３３９ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８７４１３－０９－０）を加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチル－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを得た（３６５ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．３０分、６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｋ．メタノール－ｄ４（３．０ｍＬ）中の上記中間体（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１５６８１－８９－７）を０℃で加え、反応混合物を、アルゴン下で０．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロ－メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸－４－ｄメチルを得た（１３１ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．２７分、６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｌ．ＴＨＦ（４ｍＬ）中の上記中間体（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、二硫化炭素溶液（ＴＨＦ中の５Ｍ；０．０６ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７５－１５－０）に続いて、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系；１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７５－１５－０）をアルゴン下にて０℃で加え、反応混合物を０．５時間撹拌し、室温まで温め、さらに０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ヨードメタン（０．０２ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温め、１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－２－カルボニル）－１－メチル－４－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸－４－ｄメチルを得た（７７ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６０分、７４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｍ．トルエン（５ｍＬ）中の上記中間体（１７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（７．７４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７８－６７－１）の溶液に、トリス（トリメチルシリル）シラン（０．０９ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ；１８７３－７７－４）をアルゴン下で加え、反応混合物を、密封バイアル中において１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、５％クエン酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸－４－ｄメチルを得た（１２２ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４６分、６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｎ．ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記中間体（１２２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で３０時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、１０％ クエン酸水溶液を使用してｐＨ４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、１：１ ＭｅＣＮ／水中で溶解させ、一晩凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（５５ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５６分、６２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．３７－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），３．２０－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．４８（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２０（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000210
 工程ａ．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（実施例２１９ 工程ｉ、１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８０．７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．０６ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２４４６－８３－５）をアルゴン下で滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＩＭＳ（３：１））によって精製した。粗生成物をさらに、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラ－ヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－（メトキシカルボニル）－４－メチルシクロヘキシル－４－ニトロ安息香酸を得た（９５ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５８分、７９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中の上記中間体（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．４０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、１０％ クエン酸水溶液を使用してｐＨ４まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、１：１ ＭｅＣＮ／水中で溶解させ、一晩凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（４７ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：３．９６分、６３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．３９－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄ，１Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．６６－０．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２１：（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000211
実施例２２２：（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000212
実施例２２３：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000213
 工程ａ．アルゴン下にて１１０℃まで加熱されたトルエン（７０ｍＬ）中の（１Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシカルボニルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸（５．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８８３３５－９３－７）の撹拌溶液に、１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン（５．５２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：３６８０５－９７－７）を滴下して加え、得られた混合物を、アルゴン下にて１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサ－４－エン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルを得た（４．１７ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６７（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程ｂ．ＴＨＦ（８２ｍＬ）中の上記中間体（４．１７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物溶液（７２８ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１０％ クエン酸水溶液を使用して約ｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（１Ｓ，６Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸を得た（３．１６ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．７０－５．６７（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程ｃ．ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の上記中間体（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（４．０３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を、アルゴン下にて室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヨード－７－オキソ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（４．４３ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．３８分、３７４．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｄ．アルゴンで脱気された（５分間）トルエン（１２８ｍＬ）中の上記中間体（４．４３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、脱気されたトルエン（８ｍＬ）中のトリス（トリメチルシリル）シラン（３．８８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１８７３－７７－４）及びＡＩＢＮ（２０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７８－６７－１）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、５％ クエン酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を分離し、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－７－オキソ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（２．２ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８０（ｔ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄ，１Ｈ），１．５６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
工程ｅ．氷浴中で冷却されたＴＨＦ（２６ｍＬ）及び水（２６ｍＬ）中の上記中間体（１．４８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、５％ クエン酸水溶液を使用してｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸を得た（１．７４ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（方法２）：０．８８分、２４３．１［Ｍ－Ｈ］－。
工程ｆ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記中間体（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（０．２８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加の炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。追加の炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。追加の炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルを得た（８６０ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．６２（ｄ，１Ｈ），３．５７－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｑ，１Ｈ），２．５８（ｄ，１Ｈ），１．９９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔｄ，１Ｈ）．
工程ｇ．ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の上記中間体（８５０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７１７ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１．３７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：５８４７９－６１－１）をアルゴン下で加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、シクロヘキサン中の０～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルを得た（９５０ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．９９分、５１９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程ｈ．ＤＣＭ（６０．３５３ｍＬ）中の上記中間体（８１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ルチジン（３．６１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１０８－４８－５）に続いて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．８ｍＬ、１５．４９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２７６０７－７７－８）をアルゴン下にて０℃で滴下して加え、反応混合物を、アルゴン下にて０℃から室温まで２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、１０％ クエン酸溶液、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシカルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸を得た（６９５ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．４４－９．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，６Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．２９－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０５（ｍ，９Ｈ）．
工程ｉ．アルゴン下で－２５℃まで冷却された無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記中間体（６９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘキサン中の１．０Ｍ；３．９２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：４１１１－５４－０）を滴下して加え、反応混合物を－２５℃で３０分間撹拌した。これに、ヨードメタン（０．２９ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を、３時間かけて１５℃までゆっくりと温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、１０％ クエン酸水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシカルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸を得た（７２０ｍｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，１１Ｈ）．
工程ｊ．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記中間体（７０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６５２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて室温で加え、反応混合物を、５分間撹拌した。これに、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、シクロヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル－シリル）オキシ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボン酸２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－メチルを得た（６３０ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，７Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
工程ｋ．ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（実施例１１０、工程ｂ；３１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、上記の中間体（４３６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン下にて室温で３．５日間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、シクロヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを得た（８８０ｍｇ、定量的であると想定される）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，１Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．７９－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５５（ｍ，２Ｈ）．
工程ｌ．ＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）中の上記中間体（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．４８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１５時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、５％ クエン酸水溶液を使用してｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｃ１８ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、水 ０．１％ ＨＣＯＯＨ緩衝液中の５～７０％ ＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（１６ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：３．７０分、６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．３７－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｄ，１Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．７３－０．４９（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２４：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000214
 工程ａ．ＤＭＦ（３９ｍＬ）中の中間体３６（２．１６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に、中間体４０（１．９９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素下にて室温で２８時間撹拌した。反応物を塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－ヒドロキシ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチルを得た（１．６４ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法１８）：１．４３分、４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ．（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル（２．０３ｇ、９５％）を、実施例１１ 工程ｂについて記載されるものと同様の手順を使用して上記の中間体（１．６４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（方法１６）：１．４２分、６３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸メチル（実施例２０１ 工程ｃ；３０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．０９ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１３２９２－８７－０）を０℃で滴下して加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。これに、水酸化ナトリウム（０．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、過酸化水素溶液（水中の３０ｗｔ．％；０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７７２２－８４－１）を滴下して加えた。混合物を４時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、亜硫酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中の０～２％ ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを得た（５０ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｑ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，１Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．６７－０．５２（ｍ，４Ｈ）．
工程ｄ．ＭｅＯＨ（０．８０ｍＬ）中の上記中間体（４５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１５時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、５％ クエン酸水溶液を使用してｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４１２５上での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｃ１８ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ＨＰ、水 ０．１％ ＨＣＯＯＨ緩衝液中の５～７０％ ＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（１５ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：３．９１分、６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．３９－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．０７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，１Ｈ），０．７５－０．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２５：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000215
 ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（実施例２１９ 工程ｈ；５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、５％ クエン酸水溶液を使用してｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収した。粗生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカラム Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、１：１ ＭｅＣＮ／水中で溶解させ、一晩凍結乾燥させて、標題の化合物を得た（１４ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：４．０８分、６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．４１－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．４４（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．６７－０．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２６：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Figure 2022514437000216
 工程ａ．ベンジルアルコール（０．１７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．５ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラン－５，７－ジオン（実施例１４０及び２２６のための中間体；２６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａ ＺＩＰＳｐｈｅｒｅ １０ｇ、ヘプタン中の０～８０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製して、２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸を得た（３４０ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２９－５．１８（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
工程ｂ．ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］－ヘプタン－６－オン塩酸塩（実施例１１０ 工程ｂ；１２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び上記の中間体（６０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法６；１２分間かけてＭｅＣＮ中の０．１％ ＮＨ４ＯＨ ６３％～４４％）により精製して、２つの異性体として３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸ベンジルを得た。異性体１（３４ｍｇ、収率２１％）：ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．３２分、６９８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体２（５６ｍｇ、収率３５％）：ＬＣＭＳ（方法９ａ）：２．４１分、６９８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ．ＴＪＭ－００３－０９６ ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の上記中間体（異性体）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、大気圧の水素雰囲気下で４０分間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾塊をＩＭＳでさらに洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製して、標題の化合物を得た（１．４ｍｇ、５％）。ＵＰＬＣ（方法１３）：１．９４分、６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．４０－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．２３－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．１４（ｍ，４Ｈ），０．７８－０．４３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２７：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000217
実施例２２８：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2022514437000218
 表３の化合物を、上記の実施例と同様の方法によって合成した。
Figure 2022514437000219
Figure 2022514437000220
Figure 2022514437000221
Figure 2022514437000222
Figure 2022514437000223
Figure 2022514437000224
Figure 2022514437000225
Figure 2022514437000226
Figure 2022514437000227
Figure 2022514437000228
Figure 2022514437000229
Figure 2022514437000230
Figure 2022514437000231
Figure 2022514437000232
Figure 2022514437000233
Figure 2022514437000234
Figure 2022514437000235
Figure 2022514437000236
Figure 2022514437000237
Figure 2022514437000238
Figure 2022514437000239
Figure 2022514437000240
Figure 2022514437000241
Figure 2022514437000242
Figure 2022514437000243
Figure 2022514437000244
Figure 2022514437000245
Figure 2022514437000246
Figure 2022514437000247
Figure 2022514437000248
Figure 2022514437000249
Figure 2022514437000250
生物学的アッセイ
ＫＥＡＰ１ケルヒ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ法
ケルヒドメイン－ＮＲＦ２相互作用の阻害を、黒色３８４ウェルマイクロプレート中の蛍光偏光に基づく競合アッセイを使用して決定した。化合物を、１：３にて段階希釈された１０μＭの開始濃度で試験して、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸロボット上で１２点の用量反応曲線を作成した。各ウェルは、様々な濃度の試験化合物の存在下でアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ－２０、０．００５％ ＢＳＡ、０．５％ ＤＭＳＯ）の２０μＬの最終体積中において２ｎＭ ＦＩＴＣ標識ＮＲＦ２ペプチド（ＦＩＴＣ－ＬＤＥＥＴＧＥＦＬ－ＮＨ２）及び２５ｎＭヒトＫＥＡＰ１（Ｎ末端、残基３２１～６０９）酵素を含有した。５０μＭの非標識ペプチド（ＬＤＥＥＴＧＥＦＬ－ＮＨ２）（陰性対照）及び０．５％ ＤＭＳＯ（陽性対照）を使用して、アッセイウインドウを決定した。
室温で１時間後、蛍光偏光（励起４７０ｎｍ／発光５３０ｎｍ）は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して測定された。ＩＣ５０値は、データをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ内のＸＬｉｆｔ又はＸＥ Ｒｕｎｎｅｒを使用して、４パラメーターロジスティックフィットにフィッティングすることによって決定された。アッセイ限界は、１０ｎＭ未満の化合物を区別できない場合である。実施例化合物に関するＩＣ５０値は、表４において示される。
Figure 2022514437000251
Figure 2022514437000252
Ｂｅａｓ２Ｂ ＮＱＯ１ ｍＲＮＡ細胞系アッセイ
ＮＲＦ２媒介性遺伝子ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノン受容体オキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）の上方制御は、以下のアッセイ方法を使用して測定された：ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－９６０９）を、７５μＬの細胞培養培地中の２０，０００細胞／ウェルにて９６ウェル透明プレート中に播種し、一晩インキュベートした（３７℃、５％ ＣＯ２）。２日目において、２５μＬの化合物又は対照を細胞に２４時間加えた。３日目において、培地をプレートから吸引し、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）１－Ｓｔｅｐ ＴａｑＭａｎ（登録商標）キット（Ａｍｂｉｏｎ Ａ２５６０３）を使用して、製造業者の指示書に従ってＲＮＡ精製を伴わずに培養細胞から直接的に発現分析を実施した。
簡潔に述べると、細胞を、氷冷ＰＢＳで洗浄し、２２．５μＬの室温ＤＮアーゼ／溶解溶液を細胞に加え、室温で５分間インキュベートした。反応を停止させるために、２．２５μＬの停止溶液を、細胞可溶化物に加えた。試料を、ヌクレアーゼフリー水を使用して１：５に希釈し、２．５μＬをＰＣＲプレートに移した。リアルタイムＰＣＲを、内部標準としてヒトベータアクチンを使用して、Ｃ－１０００サーマルサイクラー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して実施した。ｃＤＮＡを、１－ステップ ＲＴ－ＰＣＲマスターミックス（Ａｍｂｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）１－Ｓｔｅｐ ＴａｑＭａｎ（登録商標）キット Ａ２５６０３）を使用して、ＮＱＯ１のための特異的なプライマーで増幅させた。ｃＤＮＡの増幅のために使用されたプライマー／プローブセットは、ＴａｑＭａｎ遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）から得られた。比較ＣＴ（ΔΔＣＴ）相対定量化法を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｇｕｉｄｅにおいて記載されるとおりに標的遺伝子ＮＱＯ１の相対ｍＲＮＡレベルを計算した。データは、溶媒（０．１％ ＤＭＳＯ）対照と比較した標的遺伝子ｍＲＮＡの増加として表され、ＥＣ５０値は、データをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ内のＸＬｉｆｔ又はＸＥ Ｒｕｎｎｅｒを使用して、４パラメーターロジスティックフィットにフィッティングすることによって決定された。実施例化合物に関するＥＣ５０値は、表５において示される。
Figure 2022514437000253
Figure 2022514437000254
ＰＫ／ＰＤ法
雄ウィスターハンラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｌａｂｓ）は、指定の用量濃度で経口又は静脈内に試験物品を投与された。静注用量は、尾静脈を介して緩徐な大量投与として投与された。経口製剤は、胃管栄養によって胃に投与された。実際の用量時間が記録された。
指定の時点で、２×０．２５ｍＬの血液試料は、尾静脈を介してＫ２ＥＤＴＡ血液チューブに回収された。次に、回収された血液試料は、血漿に関して遠心分離されたか又は６５０μＬのＲＮＡｌａｔｅｒを含有する１．５ｍＬのＰＣＲ ＲＮＡｌａｔｅｒチューブにデカントされた。
回収の直後に、血液試料を、湿った氷上に置いた。事実上可能なかぎり速やかに、Ｋ２ＥＤＴＡ中の０．２５ｍＬ血液試料を遠心分離し（＋４℃、１５００ｇ、１０分）、得られた血漿を適切に標識されたポリプロピレンチューブに入れて、血漿薬物動態を測定するまで－８０℃の温度を維持するように設定された冷凍庫に保管した。６５０μＬのＲＮＡｌａｔｅｒを含有する１．５ｍＬ ＰＣＲ ＲＮＡｌａｔｅｒチューブ中の追加の０．２５ｍＬ血液試料を、血液薬物動態を測定するまで４℃で冷蔵庫に保管した。
最後の試料回収の後、各動物を、事実上可能なかぎり速やかにペントバルビトンＮａのＩＰ注射による麻酔薬の過剰投与によって屠殺し、死亡は、頸椎脱臼によって確認された。
各動物から肺を除去し、摘出の直後に４つの等しい小片に分割した。肺の最初の２つの切片（左及び右と標識された）を、５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ安定化試薬を含有する５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ組織保護チューブに入れ、４℃で保管してＲＮＡを安定化させた（ＰＤ分析）。残りの２つの切片（左及び右と標識された）を秤量し、ポリプロピレンチューブ内において液体窒素中に浸漬させて急速凍結した（ＰＫ分析）。
肝臓もまた、各動物から回収された。異なる領域からの６つの代表的な小片（肺の小片より小さいサイズ）（厚さ０．５ｃｍ以下）が回収された。４つの小片（厚さ０．５ｃｍ以下）を、５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ安定化試薬を含有する２本の別々の（チューブ当たり２つの小片）５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ組織保護チューブに入れ（組織切片はＲＮＡｌａｔｅｒ溶液に完全に浸した）、４℃で保管した（ＰＤ分析）。残りの２つの小片を秤量し、別々のポリプロピレンチューブ内において液体窒素中に浸漬させて急速凍結した（チューブ当たり最大０．５ｇ、ＰＫ分析）。
いくつかの試験において、心臓、脾臓及び脳もまた、各動物から回収された。これらの組織を、同じサイズの４つの小片に切断し、２つの小片を５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ安定化試薬を含有する５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ組織保護チューブに入れ、４℃で保管した。残りの２つの小片を秤量し、個別にポリプロピレンチューブに入れ、液体窒素中に浸漬させて急速凍結した。
ＲＮＡｌａｔｅｒ ＲＮＡ安定化試薬を含有する試験試料チューブを、約＋４℃で保管して、ＲＮＡ安定化試薬を組織に灌流させた。急速凍結された切片を、－８０℃の温度を維持するように設定された冷凍庫に保管した。
ＰＫ試験試料は、タンパク質沈殿及びＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に基づく方法を使用して定量化された。分析の前に、解凍された組織試料を秤量し、ＨＰＬＣグレード水の添加の後にＯｍｎｉ－Ｐｒｅｐ Ｂｅａｄ Ｒｕｐｔｏｒ（Ｏｍｎｉ Ｉｎｃ．、Ｋｅｎｎｅｓａｗ、ＧＡ）を使用して４℃でホモジナイズした。血漿及び組織ホモジネート試料を、内部標準を含有する０．１％ ギ酸で酸性化されたアセトニトリルによるタンパク質沈殿を使用して抽出した。試料を混合し、４０００ｒｐｍにて４℃で３０分間遠心分離して、沈殿したタンパク質を除去し、上清を、９６ウェルプレート中のＨＰＬＣグレード水で適切に希釈した。血漿及び組織ホモジネートの代表的な分割量を、マトリックス適合較正曲線及び品質管理標準物質に対して、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｌｓｔｒｅｅ、ＵＫ）を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって試験物品についてアッセイした。標準物質を、対照の血漿及び組織ホモジネートの分割量に試験物品を添加することによって調製し、実験試料について記載されるとおりに抽出した。
インビボＰＤ試験におけるＮＱＯ１遺伝子発現のためのＲＮＡ抽出及びリアルタイムＰＣＲ分析は、下に詳述されるとおりに実施された。
総ＲＮＡを、製造業者の指示書に従ってＲＮｅａｓｙ ｐｌｕｓ ｍｉｎｉ ＲＮＡ単離キット（Ｑｉａｇｅｎ）又はマウスＲｉｂｏｐｕｒｅ（商標）－血液ＲＮＡ単離キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して単離し、Ａｇｉｌｅｎｔ ６０００ Ｎａｎｏ機器を使用して定量化した。リアルタイムＰＣＲを、内部標準としてラットベータアクチンを使用して、Ｃ－１０００サーマルサイクラー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して実施した。ｃＤＮＡを、ユニバーサルマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＮＱＯ１／Ｎｑｏ１のための特異的なプライマーで増幅させた。ｃＤＮＡの増幅のために使用されたプライマー／プローブセットは、ＴａｑＭａｎ遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）から得られた。比較ＣＴ（ΔΔＣＴ）相対定量化法を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｇｕｉｄｅにおいて記載されるとおりの標的遺伝子ＮＱＯ１の相対ｍＲＮＡレベルを計算する。データは、各組織型について処理された溶媒対照と比較した標的遺伝子ｍＲＮＡの増加として表される。

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2022514437000255
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ１１、ヘテロシクリル及び８～１０員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１４並びにＣ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；且つ前記８～１０員二環式ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ及びＣ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ及びＣ１～３アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシアノから選択され；
    Ｒ４は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるか；又は
    Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と合わせて、４、５、若しくは６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、
    前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される１つ以上の－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、且つアリール若しくはヘテロアリール環に任意選択により縮合されるか、又はＣ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；且つ
    前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、シアノ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９及びＳＯ２Ｒ２０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｌ１及びＬ２は、結合及び－ＣＲ２１Ｒ２２－から独立して選択され；
    Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択されるか；又は
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と合わせて、３、４、５、又は６員シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８は、ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１～３アルキル、テトラゾリル、３－トリフルオロメチル－１，２，４－トリアゾール－５－イル並びにヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、スルホニルウレア、アシルウレア、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、チアジアゾール－５（４Ｈ）－オン、オキサチアジアゾール－２－オキシド、オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン、イソオキサゾール、テトラミン酸、シクロペンタン－１，３－ジオン及びシクロペンタン－１，２－ジオンから選択されるカルボン酸模倣基から選択され；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ及びハロから選択され；
    Ｒ１０は、水素及びＣ１～４アルキルから選択されるか；又は
    Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する炭素原子と合わせて、３、４、５、又は６員シクロアルキル環を形成するか；又は
    Ｌ２は結合であり、且つＲ７及びＲ１０は、それらが結合する原子と合わせて、４、５、６若しくは７員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
    前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し；
    前記シクロアルキル環は、任意選択により、１つ又は２つの炭素－炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基であり；且つ
    前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４、－ＳＯ２－Ｒ２５、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７、－ＮＲ２８ＳＯ２－Ｒ２９、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；且つ前記ヘテロシクリル基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ＯＲ３１、ＮＲ３２Ｒ３３、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＮＲ３４Ｒ３５から選択され、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１７は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７から選択され；
    Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びＮＲ３８Ｒ３９から独立して選択され；
    Ｒ２４は、Ｃ１～４アルキル、ＮＲ４０Ｒ４１及びＯＲ４２から選択され；
    Ｒ２５は、Ｃ１～４アルキル及びＮＲ４３Ｒ４４から選択され；
    Ｒ２７は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ４５、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ２９は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ４６、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ３０は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、シアノ及びＮＲ４７Ｒ４８から選択され；
    Ｒ４０は、水素及びＣ１～４アルキルから選択され；
    Ｒ４１は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか；又は
    Ｒ４０及びＲ４１は、それらが結合する窒素原子と合わせて、４、５、若しくは６員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ４５及びＲ４６は、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択され；且つ
    Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４７及びＲ４８は、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される）
    又はその医薬的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、下に示される構造式ＩＡ
    Figure 2022514437000256
     （式中、Ｌ１及びＬ２並びにＲ１～Ｒ１０は、請求項１において定義されるとおりである）で示される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌ２が結合であり、且つＲ７及びＲ１０が、それらが結合する原子と合わせて、４、５、若しくは６員シクロアルキル環を形成する、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、下に示される構造式ＩＢ
    Figure 2022514437000257
     （式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、請求項１において定義されるとおりであり、シクロヘキシル環は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及び重水素から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、且つシクロヘキシル環は、前記環の２つの炭素原子を連結するＣ１～３アルキレン基によって任意選択により架橋されるか、又はＲ９は、任意選択により、Ｃ＊を前記環の炭素原子に連結するＣ１～３アルキレン基である）で示される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ８がＣＯ２Ｒ２３であり、且つＲ２３が水素である、請求項１～４のいずか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ９が、水素又はＣ１～４アルキルである、請求項１～５のいずか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ９が、水素又はメチルである、請求項１～６のいずか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ１１である、請求項１～７のいずか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、ＣＨ２－Ｒ１１である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１１が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２４、－ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）－Ｒ２７、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；且つ前記ヘテロシクリル基が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１～９のいずか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１１が、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、請求項１～１０のいずか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１１が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メトキシ、シアノ、オキセタニル、ＣＨ２－Ｒ３０及びＣ２Ｈ４－Ｒ３０から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、請求項１～１１のいずか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１１が、各々がＣ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル又はトリアゾロピリジニルである、請求項１～１２のいずか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１１が、
    Figure 2022514437000258
     から選択されるヘテロアリールであり、
    各ヘテロアリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１～１２のいずか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、以下の基：
    Figure 2022514437000259
     （式中、
    Figure 2022514437000260
     は、前記化合物の残りの酸素原子への前記基の結合点を表し、各基は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｒ３０、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）のうちの１つから選択される、請求項１～７のいずか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１～７のいずか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、各々が－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピペリジニル又はピロリジニルであり、前記ヘテロアリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１～７のいずか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、以下の基：
    Figure 2022514437000261
     （式中、
    Figure 2022514437000262
     は、前記化合物の残りの酸素原子への前記基の結合点を表し、各基は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ＳＯ２－Ｒ１３、ヘテロアリール及びＣ１～３アルキレン－ＯＲ１４から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、前記ヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換される）のうちの１つから選択される、請求項１～７のいずか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、水素又はフルオロである、請求項１～１９のいずか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ３が、水素又はクロロである、請求項１～２０のいずか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ４が、水素であり、且つＲ５が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－アリールであり、前記アリールが、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１５及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１～２１のいずか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と合わせて、５員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリルが、窒素原子に結合される－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、且つアリール又はヘテロアリール環に任意選択により縮合されるか、又はＣ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され、且つ前記ヘテロアリール又はヘテロシクリルが、Ｃ１～４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項１～２１のいずか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と合わせて、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される５員ヘテロアリール環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
  25. 前記５員ヘテロアリール環が、ピラゾリルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と合わせて、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリルが、窒素原子に結合される－Ｃ（Ｏ）－部分を含み、且つアリール環に任意選択により縮合されるか、又はＣ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され；且つ前記ヘテロシクリルが、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項２３に記載の化合物。
  27. Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と合わせて、以下：
    Figure 2022514437000263
     （式中、複素環式部分の飽和環は、Ｃ３～７シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され、且つ前記複素環式部分は、Ｃ１～４アルキル、ハロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される）のうちの１つから選択される複素環式部分を形成する、請求項１～２１のいずか一項に記載の化合物。
  28. 以下：
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）エトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボキサミド）エトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（２－メチルチアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５，７－ジクロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（（Ｓ）－１－（２－メチルチアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルチアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（（Ｓ）－１－（５－メチルピリダジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（２－エチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチルチアゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソ－１，３，３ａ，４，５，６－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（ピリダジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－シアノ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（１－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（１－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－８－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メチル－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－シアノ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－メトキシ－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１－オキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（（Ｓ）－１－（チアゾール－５－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－メチルチアゾール－２－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－ブロモ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－２－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチルイソチアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イソチアゾール－３－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （Ｒ）－４－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－メチル－４－オキソブタン酸；
    １－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－５－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（ピリダジン－３－イルメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（イソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－イルメトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    ３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸；
    ３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イルメトキシ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    ２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４，４－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－エチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－エチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－メチルイソオキサゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（２－メトキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（２，５－ビス（ジフルオロメチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    ２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸；
    （Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，４－ｄ２酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    １－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチル－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－（ジフルオロメチル）－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（７－フルオロ－２，７ａ－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（Ｓ）－５－メチル－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４－シクロプロピル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－シクロプロピル－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）オキシ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－１－メチル－２－（（Ｓ）－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－８－（（１，５－ビス（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－５－クロロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｒ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（（Ｓ）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－５－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸；
    ５－（（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－メチルチアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－７－イル）オキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４，５－ｄ２酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（１Ｓ）－５－クロロ－８－（（１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）オキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４，４－ジフルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－フルオロ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシ－４－ｄ酸；
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （２Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；及び
    （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
    又はその医薬的に許容される塩のうちのいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
  29. 請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  30. 療法における使用のための請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. 慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー又はぶどう膜炎の治療における使用のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項２９に記載の医薬組成物。
  33. 慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー又はぶどう膜炎から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
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