ES2963613T3 - Compuestos terapéuticos - Google Patents

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Simon Ross Crumpler
George Hynd
Cathy Louise Lucas
Barrie Phillip Martin
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Eileen Mary Seward
David Gareth Evans
Bozec Lucille Le
Thorsten Nowak
Michael Geoffrey Neil Russell
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Fabien Jean Ghislain Roussel
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que son activadores de Nrf2. Los compuestos tienen la fórmula estructural I definida en el presente documento. La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la activación de Nrf2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos terapéuticos
INTRODUCCIÓN
La presente invención se relaciona con los compuestos de tetrahidroisoquinolina. Más específicamente, la presente invención se relaciona con los compuestos de tetrahidroisoquinolina que son activadores de Nrf2 (por sus siglas en inglés). La presente invención también se relaciona con los procesos para la preparación de estos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la activación y/o inhibición de Nrf2 de las interacciones proteína-proteína Keap1-Nrf2 (por sus siglas en inglés).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El factor 2 relacionado con el del factor nuclear eritroide 2(Nrf2) es un factor de transcripción básico de cremallera de leucina (bZIP, por sus siglas en inglés) y un miembro de la familia de factores de transcripción de caperuza "n" Collar (CNC, por sus siglas en inglés). Es un maestro clave del sistema de defensa celular inducible, mediando la expresión de más de 100 genes relacionados con el estrés oxidativo que incluyen enzimas de desintoxicación de fase I y II y proteínas antioxidantes. Todos estos genes contienen el elemento de respuesta antioxidante (ARE, por sus siglas en inglés) en sus regiones reguladoras promotoras, que es el objetivo de unión de Nrf2. Bajo condiciones basales, los niveles de Nrf2 se regulan estrictamente por la proteína adaptadora Keap1, una proteína represora unida a actina citosólica, que se une a Nrf2 y lleva a la degradación proteasomal mediante el complejo de ligasa de ubiquitina E3 basado en Cul3 (por sus siglas en inglés). Bajo condiciones de estrés oxidativo, Keap1 se inactiva, lo que lleva a un aumento en el nivel de Nrf2 sintetizadode novoque se transloca al núcleo, se une a los ARE con una regulación positiva en la expresión génica citoprotectora.
Se ha demostrado que la expresión del ARNm de Nrf2 en sujetos con COPD (por sus siglas en inglés) fue significativamente menor que en sujetos control, y el ARNm de Nrf2 se correlacionó negativamente con el paquete-año(cuantificación clínica del consumo de cigarrillos).La proteína Nrf2 en los sujetos con COPD fue significativamente menor que la de los sujetos control. La apoptosis de células A549 inducida por CSE (por sus siglas en inglés) se incrementó de manera dependiente del tiempo y de la concentración, y se incrementó significativamente en la inactivación de Nrf2 (Yamada,BMC Pulmonary Medicine,doi: 10.1186/s12890-016-0189-1). Por lo tanto, la elevación de los niveles de Nrf2 en los pulmones de los pacientes con COPD debe llevar a una reducción en los procesos inflamatorios que llevan a modificaciones estructurales deletéreas del pulmón y a la progresión lenta de la enfermedad. También se puede esperar que Nrf2 muestre beneficios positivos en otras enfermedades respiratorias que exhiben componentes de estrés oxidativo (Cho,Toxicol Appl Pharmacol,doi: 10.1016/j.taap.2009.07.024) tales como asma aguda, crónica y grave (Sussan,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,doi: 10.1152/ajplung.00398.2014), lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda, con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante (Yan,Free Radical Biol Med,doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.557; de la Vega,Curr Pharmacol Rep,doi: 10.1007/s40495-016-0053-2), fibrosis pulmonar, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (Kikuchi,RespirRes,doi: 10.1186/1465-9921-11-31) y fibrosis quística (Chen,PLoS One,doi:10.1371/journal.pone.0003367).
Se ha demostrado la naturaleza protectora cardíaca de Nrf2 en modelos de aterosclerosis, isquemia, reperfusión, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca (Chen,Physiol Genomics,doi: 10.1152/physiolgenomics.00041.2017). El activador de Nrf2 bardoxolona de metilo ha completado recientemente un estudio de Fase II en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés), con un estudio de Fase III en curso basado en mejoras significativas en 6 minutos a una distancia a pie. La bardoxolona reacciona covalentemente con el Keap1, pero también se debe esperar que los compuestos que activan el Nrf2 mediante mecanismos alternativos de unión al Keap1 sean terapéuticamente útiles en la PAH, especialmente en pacientes que también tienen un trastorno del tejido conectivo subyacente (CTD, por sus siglas en inglés), tal como esclerodermia o lupus eritematoso. El estrés oxidativo es elevado en el miocardio enfermo, lo que lleva a niveles elevados de especies reactivas de oxígeno que impactan negativamente en la función cardíaca (Bolli,Circ,doi: 10.1161/circ.76.2.3111744). Se ha demostrado que la activación de Nrf2 suprime el estrés oxidativo del miocardio, la apoptosis cardíaca, la hipertrofia, la fibrosis y la disfunción en modelos de ratón de sobrecarga de presión (Wang,J Card Failure,doi: 10.1016/j.cardfail.2012.06.003) y para proteger contra lesiones cardiacas isquémicas/de reperfusión en modelos de roedores (Zhang,J Mol Cell Cardiol,doi: 10.1016/j.yjmcc.2010.05.01). Además, también se ha descrito la producción excesiva de agentes oxidantes en detrimento de las defensas antioxidantes del sistema cardiovascular en enfermedades metabólicas, tal como la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus, en donde la activación de Nrf2 también se ha sugerido como una estrategia terapéutica prometedora (da Costaet al, Front Pharmacol.2019 abr 12; 10:382). Además, el activador de Nrf2 sulforafano reduce la producción hepática de glucosa y mejora el control de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 (Axelssonet al, Sci Transl Med.2017 Jun 14; 9(394). Por lo tanto, se espera que los fármacos que llevan a la activación de Nrf2 sean útiles en una serie de enfermedades cardiovasculares y metabólicas que incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, miocardiopatía diabética, nefropatía diabética, síndrome metabólico, obesidad, diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2) y resistencia a la insulina.
La hemorragia subaracnoidea (SAH, por sus siglas en inglés) es una condición devastadora con altas tasas de morbilidad y mortalidad debido a la falta de una terapia efectiva. La lesión cerebral temprana (EBI, por sus siglas en inglés) y el vasoespasmo cerebral (CVS, por sus siglas en inglés) son los dos mecanismos fisiopatológicos más importantes para la lesión cerebral y los malos resultados para los pacientes con SAH (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0261474,SFX01 After Subarachnoid Haemorrhage (SAS)).La evidencia de la investigación experimental de la SAH indica un papel protector de la ruta Nrf2/ARE en la EBI y el CVS después de la SAH. La administración de sulforafano (SFN, por sus siglas en inglés) a ratas después de la SAH potencia la actividad de la ruta Nrf2-ARE, atenúa el vasoespasmo en las arterias basilares y suprime la liberación de citocinas proinflamatorias (Zhao,Brain Res.,doi: 10.1016/j.brainres.2016.09.035). La hemorragia intracerebral (ICH, por sus siglas en inglés) es el evento principal en 10-15 % de los 15 millones de accidentes cerebrovasculares que ocurren anualmente en todo el mundo. Los estudiosin vitrodemostraron que los activadores de Nrf2 aumentaron rápidamente la expresión de HO-1 (por sus siglas en inglés) en los astrocitos y redujeron su vulnerabilidad a la hemoglobina o la hemina. El tratamiento sistémico con activadores de moléculas pequeñas Nrf2 aumentó la expresión de HO-1 en células perivasculares, particularmente astrocitos. Cuando se probaron en modelos de ICH de ratón o rata, los activadores de Nrf2 fueron consistentemente protectores, mejorando la función de barrera y atenuando el edema, la inflamación, la pérdida neuronal y los déficits neurológicos (Chen-Roetling,Curr Pharm Des,doi: 10.2174/1381612822666161027150616). El accidente cerebrovascular isquémico induce especies reactivas de oxígeno, causando respuestas oxidativas e inflamatorias en el cerebro isquémico. Hasta la fecha, el activador tisular recombinante del plasminógeno es la única terapia disponible para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, el tratamiento no previene el estrés oxidativo y la inflamación en el cerebro isquémico. La D3T (por sus siglas en inglés), un compuesto de ditioletionato que contiene azufre, se encuentra en los vegetales crucíferos y se ha informado que induce genes antioxidantes a través de la activación de Nrf2. Se ha demostrado que la D3T (Yen,J Immunol2017, 198 (1 suplemento) 206.20) atenúa el infarto cerebral y mejora los déficits neurológicos en animales con accidente cerebrovascular. Además, la D3T redujo la infiltración de células inmunitarias inflamatorias en el SNC, incluidos los neutrófilos y los monocitos, en el cerebro isquémico. Aún más, se observó una supresión inducida por D3T de la producción de citocinas inflamatorias en la microglía de tipo silvestre, pero no en donde la microglía es deficiente en Nrf2. Asimismo, el efecto protector de D3T sobre la atenuación del infarto cerebral isquémico se abatió en los animales con accidente cerebrovascular deficientes en Nrf2 y en los animales con accidente cerebrovascular a los que se les administró un inhibidor de HO-1. Estos resultados sugieren que la supresión de la inflamación mediada por D3T en el cerebro isquémico está mediada por la ruta Nrf2/HO-1 y, por lo tanto, al dirigirse a la ruta Nrf2/HO-1 puede ser una estrategia terapéutica prometedora para la mejora de la neuroinflamación en el accidente cerebrovascular isquémico.
Se cree que Nrf2 desempeña un papel clave en algunas hemoglobinopatías, tales como la beta-talasemia y la enfermedad de células falciformes (SCD, por sus siglas en inglés). La anemia de células falciformes es un trastorno hereditario recesivo causado por una única mutación de cambio de sentido que lleva a la mutación de la proteína beta-globina hemoglobina S (HbS, por sus siglas en inglés). A bajas concentraciones de oxígeno, la HbS polimeriza, lo que lleva a glóbulos rojos deformes que son propensos a romperse, liberando un hemo libre al plasma. El estrés oxidativo y la inflamación resultantes llevan a daños en múltiples órganos del cuerpo. Se ha demostrado que el abatimiento de Keap1 y la activación constitutiva resultante de Nrf2 llevan a mejores resultados en ratones modelo de anemia de células falciformes (Zhu,Blood,doi:10.1182/blood-2017-10-810531; Keleku-LukwetePNAS,doi:10.1073/pnas. 1509158112). Se ha demostrado que la activación de Nrf2 ralentiza la progresión de la anemia hemolítica y la disfunción de los órganos (Ghosh,JCI Insight,doi: 10.1172/jci.insight.81090) y la pérdida de la función de Nrf2 empeora la fisiopatología de la anemia de células falciformes en ratones transgénicos con anemia de células falciformes (Zhu,Blood,doi.org/10.1182/blood-2017-10-810531). La activación global de Nrf2 con el compuesto conocido D3T reduce la letalidad en un modelo de síndrome torácico agudo inducido por hemo en ratones transgénicos con anemia de células falciformes (Ghosh,Brit. J. Heamtologydoi: 10.1111/bjh. 15401). Además, también se ha demostrado que los activadores de Nrf2 modulan la expresión de la hemoglobina fetal (HbF, por sus siglas en inglés) a través de la unión directa en el promotor de la gamma-globina y la modificación de la estructura de la cromatina en ellocusde la beta-globina. En las células eritroides falciformes, Nrf2 proporciona beneficios únicos a través de la inducción de HbF para inhibir la polimerización de la hemoglobina S y la protección contra el estrés oxidativo debido a la hemólisis crónica (Zhuet al, Exp Biol Med(Maywood). 2019 Feb;244(2):171-182). Por lo tanto, el desarrollo de activadores de moléculas pequeñas de Nrf2 tiene el potencial de mejorar la gravedad clínica de la enfermedad de células falciformes y otras enfermedades en donde el aumento de la HbF es benéfico, tal como la beta-talasemia.
La función de Nrf2 está alterada en muchos trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia frontotemporal, la esclerosis múltiple y la ataxia de Friedreich (Dinkova-Kostova,FEBS,doi:10.1111/febs.14379). La activación de Nrf2 mitiga múltiples procesos patogénicos involucrados en estos trastornos neurodegenerativos a través de la regulación positiva de las defensas antioxidantes, la inhibición de la inflamación, la mejora de la función mitocondrial y el mantenimiento de la homeostasis de las proteínas. Los activadores farmacológicos de moléculas pequeñas de Nrf2 han mostrado efectos protectores en numerosos modelos animales de enfermedades neurodegenerativas (Joshi,Neurobiol Aging,doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.004; Alarcón-Aguilar,Neurobiol Aging,doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.143 y en cultivos de células humanas que expresan proteínas mutantes. Tecfidera (dimetilfumarato) activa Nrf2 (además de otros mecanismos) y está aprobado en los EE. UU. para tratar la esclerosis múltiple remitente recurrente. El activador de Nrf2 omaveloxolona (RTA-408), actualmente en ensayos de fase II para el tratamiento del trastorno neurodegenerativo hereditario ataxia de Friedrich, ha alcanzado su criterio principal de valoración de cambio en la escala de valoración de la ataxia de Friedrich modificada (mFARS, por sus siglas en inglés) en relación con el placebo después de 48 semanas de tratamiento. Por lo tanto, dirigirse a la señalización de Nrf2 puede proporcionar una opción terapéutica para retrasar la aparición, ralentizar la progresión y mejorar los síntomas de los trastornos neurodegenerativos.
La artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) es una enfermedad autoinmune que causa inflamación crónica de las articulaciones y se caracteriza por períodos de brotes y remisiones de la enfermedad. Múltiples articulaciones se pueden afectar, lo que a veces resulta en la destrucción y deformidad permanente de las articulaciones. Se ha encontrado que Nrf2 se activa en las articulaciones de ratones artríticos y de pacientes con RA. Los ratones con la inactivación de Nrf2 tienen lesiones de cartílago más graves y más daño oxidativo, y la expresión de los genes objetivo de Nrf2 aumenta en los ratones de tipo silvestre de Nrf2, pero no en los ratones inactivos durante la artritis inducida por anticuerpos (Wruck,BMJ Annals of Rheumatic Diseases,doi:10.1136/ard.2010.132720). Adicionalmente, en un modelo animal de artritis reumatoide, usando la transferencia de suero de ratones transgénicos K/BxN a ratones Nrf2(-/-), la deficiencia de Nrf2 aceleró la incidencia de artritis, y los animales mostraron una enfermedad generalizada que afectó tanto a las patas delanteras como a las traseras (Maicas,Antioxidants & Redox Signaling,doi:10.1089/ars.2010.3835).
La colitis ulcerosa (UC, por sus siglas en inglés) y la enfermedad de Crohn (CD, por sus siglas en inglés) son formas crónicas remitente-recurrentes de enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés) que son causadas por una disfunción del epitelio intestinal. El daño a las células epiteliales intestinales puede interrumpir la función de barrera del epitelio intestinal, facilitando una respuesta inmunitaria aberrante y condiciones inflamatorias. Por lo tanto, el epitelio intestinal intacto es fundamental para el intestino sano, y los agentes citoprotectores que se podrían dirigir a las células epiteliales intestinales serían benéficos para el tratamiento de la UC y la CD. CPUY192018, un inhibidor de molécula pequeña de la interacción proteína-proteína Keap1-Nrf2 (y, por lo tanto, activador de Nrf2) ha demostrado un efecto citoprotector en un modelo experimental de UC inducida por sulfato de sodio de dextrano tanto en células NCM460 como en colon de ratón (Lu,Scientific Reports,doi:10.1038/srep26585). También se ha demostrado que los ratones con inactivación de Nrf2 muestran una mayor susceptibilidad al cáncer colorrectal asociado a la colitis (Khor,Cáncer Prev Res (Phila),doi:10.1158/1940-6207).
El fumaderm, una mezcla de dimetilfumarato (DMF) y tres sales de monoetilfumarato, se autorizó en Alemania en 1994 para el tratamiento de la psoriasis. Se ha demostrado que la forma bioactiva probable de DMF, el monometilfumarato (MMF, por sus siglas en inglés), aumenta los niveles de Nrf2 total y nuclear en los queratinocitos primarios de ratón y lleva a una expresión potenciada de ARNm de varios efectores cadena abajo de Nrf2, tales como la hemo oxigenasa-1 y la peroxirredoxina-6. (Helwa,J Pharmacol. Exp. Ther.,doi: 10.1124/jpet.116.239715). Otros trastornos de la piel se pueden beneficiar del tratamiento con activadores de Nrf2, tales como la dermatitis/daño cutáneo inducido por la radiación, la dermatitis atópica y la cicatrización de heridas (Wuet al, Mol Med Rep.2019 Aug; 20(2):1761-1771).
Se ha demostrado que la activación de Nrf2 tiene efectos benéficos en enfermedades tanto del hígado como del riñón. La NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico, por sus siglas en inglés) es reconocida como la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. La NAFLD representa un espectro de enfermedades, algunas de las cuales pueden progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés). Aunque todos los subtipos de NAFLD aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad, la NASH (esteatohepatitis no alcohólica, por sus siglas en inglés) es el principal subtipo diagnóstico de NAFLD que predispone a los pacientes a la cirrosis y a las complicaciones relacionadas con el hígado. En la actualidad, existen tratamientos farmacológicos aprobados para la NAFLD y la NASH. Sin embargo, la eliminación de Nrf2 en ratones predispone profundamente a la NASH estimulada por una dieta deficiente en metionina y colina (MCD, por sus siglas en inglés), (Chowdry,Free Radic Biol Med,doi:10.1016/j.freeradbiomed.2009.11.007) o una dieta alta en grasas (HF, por sus siglas en inglés), (Okada,J Gastroenterol,doi:10.1007/s00535-012-0659-z), y se ha demostrado que la activación farmacológica de Nrf2 revierte la NASH en modelos de ratón (Sharma,Cell Mol Gastroenterol Hepatol,doi:10.1016/j.jcmgh.2017.11.016). Otras enfermedades hepáticas se pueden beneficiar del tratamiento con activadores de Nrf2, tales como la enfermedad hepática inducida por toxinas, la hepatitis viral y la cirrosis. Las moléculas de estrés oxidativo, tal como las especies reactivas de oxígeno, se acumulan en los riñones de los modelos animales de lesión renal aguda (AKI, por sus siglas en inglés), en los cuales Nrf2 se activa transitoria y ligeramente. El potenciamiento genético o farmacológico de la actividad de Nrf2 en los túbulos renales mejora significativamente el daño relacionado con la AKI y previene la progresión de la AKI a enfermedad renal crónica (CKD, por sus siglas en inglés) al reducir el estrés oxidativo. Sin embargo, un ensayo clínico de fase III de un inhibidor de Keap1, CDDO-Me o bardoxolona de metilo, para pacientes con CKD en etapa 4 y diabetes mellitus tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés) se finalizó debido a la aparición de eventos cardiovasculares. Debido a que estudios básicos recientes han acumulado efectos positivos de los inhibidores de Keap1 en estadios moderados de CKD, se han reiniciado los ensayos de fase II. Los datos de los proyectos en curso demuestran que un activador de Nrf2/inhibidor de Keap1 mejora la tasa de filtración glomerular en pacientes con CKD en etapa 3 y T2DM sin problemas de seguridad (Nezu,Am J Nephrol,doi: 10.1159/000475890). Las reacciones inflamatorias y el estrés oxidativo están implicados en la patogénesis de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS, por sus siglas en inglés), una enfermedad renal crónica común con un pronóstico relativamente malo y regímenes de tratamiento insatisfactorios. CXA-10, que regula positivamente las rutas de Nrf2, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FIRSTx-A Study of Oral CXA-10 in Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS); clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03422510). En un ensayo de Phil, se ha demostrado que la bardoxolona de metilo lleva a una mejora significativa en la función renal en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés), CKD asociada con diabetes tipo 1 (T1D, por sus siglas en inglés), nefropatía por IgA (IgAN, por sus siglas en inglés) o FSGS después de 12 semanas de tratamiento (https://www.reatapharma.com/press-releases/reataannounces-positive-phase-2-data-for-bardoxolone-methyl-in-patients-with-focal-segmental-glomerulosderosis-and-inpatients-from-all-four-cohorts-of-phoenix/). El síndrome de Alport es la segunda causa hereditaria más común de insuficiencia renal causada por un defecto genético en el colágeno tipo IV, un componente en la construcción de la membrana basal glomerular. Dado que se cree que la bardoxolona de metilo afecta a los procesos patológicos subyacentes asociados con la disfunción mitocondrial, la inflamación y el estrés oxidativo, actualmente se está estudiando en estos pacientes lo que sugiere que los activadores de Nrf2 serán potencialmente útiles en esta enfermedad.
El estrés oxidativo desempeña un papel fundamental en el inicio y la progresión del cáncer (Gorrini,Nat Rev Drug Discov.,doi:10.1038/nrd4002). Debido a su importancia en el mantenimiento de la homeostasis celular rédox, Nrf2 se considera un factor de transcripción citoprotector y supresor tumoral. A niveles homeostáticos más bajos, Nrf2 es capaz de eliminar ROS (por sus siglas en inglés), carcinógenos y otros agentes que dañan el ADN, lo que lleva a la inhibición de la iniciación tumoral y la metástasis (Milkovicet al. Redox Biol.doi:10.1016/j.redox.2017.04.013). Evgen está evaluando actualmente SFX-01 (complejo sulforafano-ciclodextrina) en el Tratamiento y Evaluación del Cáncer de Mama Metastásico (STEM, por sus siglas en inglés) (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970682), que incluye el cáncer de mama metastásico ER+/HER-(por sus siglas en inglés, respectivamente). Se ha demostrado que los derivados de la bardoxolona previenen el cáncer de pulmón inducido por el carbamato de vinilo en ratones A/J (Liby,Cáncer Res.doi:10.1158/0008-5472). Por lo tanto, los activadores de Nrf2 pueden tener un papel en la prevención del cáncer.
La degeneración macular asociada a la edad (AMD, por sus siglas en inglés) es la principal causa de ceguera en los países occidentales y el estrés oxidativo desempeña un papel importante en la patogénesis y progresión de la AMD. Se ha demostrado que los activadores de Nrf2 son capaces de proteger las células cultivadas para imitar la capa externa de la retina del estrés oxidativo, lo que sugiere el potencial de preservación de la visión en pacientes con AMD temprana (Bellezza,Front Pharmacol.2018; 9: 1280). Además, los activadores de Nrf2 también pueden ser útiles en otras condiciones oculares, tales como la distrofia corneal endotelial de Fuchs y la uveítis.
Por lo tanto, existe una necesidad continua de agentes capaces de activar Nrf2, dado el papel de Nrf2 en múltiples indicaciones.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de la invención como se define en la presente, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o a una composición farmacéutica como se define en la presente, para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de la invención como se define en la presente, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o con una composición farmacéutica como se define en la presente, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la invención como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2 son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la ataxia de Friedreich, la anemia falciforme y la esteatohepatitis no alcohólica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en la presente, para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la ataxia de Friedreich, la anemia falciforme o la esteatohepatitis no alcohólica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la ataxia de Friedreich, la anemia falciforme o la esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención proporciona además un método para sintetizar un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es obtenible o se puede obtener, o directamente obtener por un método de síntesis como se define en la presente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona productos intermedios novedosos, como se definen en la presente, que son adecuados para su uso en cualquiera de los métodos sintéticos establecidos en la presente.
Los atributos preferidos, adecuados y opcionales de cualquier aspecto particular de la presente invención son también atributos preferidos, adecuados y opcionales de cualquier otro aspecto.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los siguientes significados que se establecen a continuación.
Se debe apreciar que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen la profilaxis, así como el alivio de los síntomas establecidos de una condición. Por lo tanto, el "tratamiento" o "tratar" un estado, trastorno o condición incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o condición que se desarrolla en un humano que puede estar afligido o predispuesto al estado, trastorno o condición, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o condición, (2) inhibir el estado, trastorno o condición, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, causar una regresión del estado, trastorno o condición o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y su gravedad y de la edad, peso, etc., del mamífero a tratar.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas únicamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "(C<1>-<6>)alquilo" incluye (C-M)alquilo, (C1-3)alquilo, propilo, isopropilo y f-butilo. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo, "fenil(C<1>-<6>)alquilo" incluye fenil(C% 4)alquilo, bencilo, 1 -feniletilo y 2-feniletilo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquileno" incluye grupos alquilo divalentes de cadena lineal y ramificada. Por ejemplo, "(C1-4)alquileno" incluye metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), propileno y butileno.
En esta memoria descriptiva, el término "alcoxilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada unidos singularmente al oxígeno. Por ejemplo, "(C1-4)alcoxilo" incluye metoxilo, etoxilo, isopropoxilo y f-butoxilo.
El término "(m-nC)" o "grupo (m-nC)" que se usó solo o como prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene de m a n átomos de carbono.
Por "cicloalquilo" se entiende un anillo monocíclico o bicíclico de hidrocarburos que contiene átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos bicíclicos se pueden fusionar o unir por espiro; los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos son biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[1.1.1]pentano, espiro[2.4]heptano, biciclo[4.1.0]heptano y biciclo[2.2.1]heptano.
El término "halo" se refiere al fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se usa en la presente para referirse a un grupo alquilo en el cual uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno (por ejemplo, flúor). Los ejemplos de grupos haloalquilo son los grupos fluoroalquilo, tales como -CHF<2>, -CH<2>CF<3>o los grupos perfluoroalquilo/alcoxilo, tales como -CF<3>o -CF<2>CF<3>.
El término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa un sistema de anillos heterocíclicos monocíclicos, fusionados, puenteados o espirobicíclicos no aromáticos, saturados o parcialmente saturados. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 (adecuadamente de 3 a 7) átomos en el anillo, con de 1 a 5 (adecuadamente 1, 2 o 3) heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, adecuadamente de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiros o puenteados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos son los éteres cíclicos, tales como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo, y similares. Los heterociclos típicos que contienen azufre incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidrooxatiolilo, dihidroisoxazolilo (tales como 4,5-dihidroisoxazolilo), dihidropiridinilo (tales como 1,2-dihidropiridinilo o 1,6-dihidropiridinilo), tetrahidrooxazolilo, tetrahidrooxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidrooxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrooxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidi nilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobenzimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. En el caso de los heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO<2>. Los ejemplos son las formas de sulfóxido y sulfona de tetrahidrotienilo y tiomorfolinilo, tales como 1,1 -dióxido de tetrahidrotieno y 1,1-dióxido de tiomorfolinilo. Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que contiene 1 o 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S) es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los grupos heterociclilos particulares son heterociclilos monocíclicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Como la persona experta apreciará, cualquier heterociclo se puede enlazar a otro grupo mediante cualquier átomo adecuado, tal como mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Adecuadamente, el término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se referirá a anillos monocíclicos de 4, 5, 6 o 7 miembros como se definió anteriormente.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" significa un anillo aromático mono-, bi- o policíclico que incorpora uno o más (por ejemplo, 1-4, particularmente 1,2 o 3) heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilos son los grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros del anillo, y más usualmente de cinco a diez miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros, por ejemplo, una estructura bicíclica formada por anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos típicamente que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo, un único heteroátomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos básicos de nitrógeno presentes en el grupo heteroarilo, incluidos los sustituyentes del grupo amino del anillo, será menor a cinco. Adecuadamente, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" se referirá a los anillos heteroarílicos monocíclicos de 5 o 6 miembros definidos anteriormente.
Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinalo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, benzisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno[2,3-b]furanilo, 2H-furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo,1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo. El término "heteroarilo" comprende también los sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos parcialmente aromáticos, en donde al menos un anillo es un anillo aromático, y uno o varios de los otros anillos son anillos no aromáticos, saturados o parcialmente saturados, siempre que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenztienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2-benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-nafti ridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pi ridinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazolilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi ridinilo, 6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo y 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-ilo.
Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinalo y triazinilo.
Los ejemplos particulares no limitantes de grupos heteroarílicos bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, grupos adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo, pirrolopiridina y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos particulares no limitantes de grupos heteroarílicos bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Los ejemplos particulares no limitantes de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazolilo y 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-ilo.
El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto a las especies monovalentes como a las especies divalentes. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En esta realización particular, un arilo es fenilo o naftilo, especialmente fenilo.
El término "grupo mimético del ácido carboxílico" se refiere a las estructuras sustitutas o isósteros del grupo ácido carboxílico, que típicamente mantienen los atributos del grupo ácido carboxílico necesarias para la actividad biológica, pero modifican las propiedades fisicoquímicas del compuesto resultante, tal como la acidez o la lipofilia. Tales grupos miméticos del ácido carboxílico son conocidos por los expertos en la técnica de la química medicinal. Los ejemplos de grupos miméticos de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, tetrazol, 3-trifluorometil-1,2,4-triazol, ácidos hidroxámicos, ésteres hidroxámicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, sulfonilureas, acilureas, tiazolidina diona, oxazolidina diona, oxadiazol-5(4H)-ona, tiadiazol-5(4H)-ona, oxatiadiazol-2-óxido, oxadiazol-5(4H)-tiona, isoxazol, ácido tetrámico, ciclopentano-1,3-dionas y ciclopentano-1,2-dionas. El término "sustituido opcionalmente" se refiere a grupos, estructuras o moléculas que se sustituyen y a las que no se sustituyen.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o que los sustituyentes se eligen de dos o más de los grupos especificados.
La frase "compuesto de la invención" significa aquellos compuestos que se divulgan en la presente, tanto genérica como específicamente.
Compuestos de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula IA
R1 se selecciona de (Ci-<4>)alquilen-R11, heterociclilo y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en donde dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, -C(O)-R12, SO<2>-R13, (C1-3)alquilen-OR14 y heteroarilo que se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C ^a lqu ilo , (C3-7)cicloalquilo, halógeno, OH, (C<1>-3)alcoxilo y ciano; y en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C ^a lqu ilo , (C3-7)cicloalquilo, halógeno, OH y (C1-3)alcoxilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y (C1-3)alquilo;
R3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, (C^a lcoxilo , (C ^a lqu ilo , (C^haloalquilo y ciano;
R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde:
dicho anillo heterociclilo comprende una o más fracciones -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno y se fusiona opcionalmente a un anillo de arilo o heteroarilo, u opcionalmente se une a un grupo (C3-7)cicloalquilo; y dichos anillos heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, (C1-3)haloalquilo, ciano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 y SO<2>R<20>;
L1 y L2 se seleccionan independientemente de una unión y -CR21R22-;
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C1-4)alquilo y (C3-7)cicloalquilo; o
R6 y R7, tomados junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros;
R8 se selecciona de CO<2>R<23>, C(O)NHSO2-(C1-3)alquilo, tetrazolilo, 3-trifluorometil-1,2,4-triazol-5-ilo y un grupo mimético de ácido carboxílico que se selecciona de ácidos hidroxámicos, ésteres hidroxámicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, sulfonilureas, acilureas, tiazolidina diona, oxazolidina diona, oxadiazol-5(4H)-ona, tiadiazol-5(4H)-ona, oxatiadiazol-2-óxido, oxadiazol-5(4H)-tiona, isoxazol, ácido tetrámico, ciclopentano-1, 3-dionas y ciclopentano-1,2-dionas;
R9 se selecciona de hidrógeno, (C1-4)alquilo, hidroxilo, (C1-3)alcoxilo y halógeno;
R10 se selecciona de hidrógeno y (C1-4)alquilo; o
R9 y R10, tomados junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros; o
L2 es una unión y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que se unen, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde:
dicho anillo heterociclilo contiene 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho anillo cicloalquilo comprende opcionalmente 1 o 2 dobles uniones carbono-carbono y opcionalmente se puentea por un grupo (C1-3)alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo (C1-3)alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo; y
dichos anillos cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, (C1-3)haloalquilo y deuterio; R11 se selecciona de -C(O)-R24, -SO<2>-R<25>, -NR26C(O)-R27, -NR28SO<2>-R29, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, heterociclilo y ciano; y dicho grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C<1>-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, oxo y ciano;
R12 se selecciona de (C1-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, OR31, NR32R33, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo y ciano;
R13 se selecciona de (C1-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y NR34R35, en donde dicho heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo y ciano;
R17 se selecciona de hidrógeno, (C1-4)alquilo, C(O)-(C1-3)alquilo y C(O)NR36R37;
R18, R19 y R20 se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, OH, (C1-3)alcoxilo y NR38R39;
R24 se selecciona de (C1-4)alquilo, NR40R41 y OR42;
R25 se selecciona de (C1-4)alquilo y NR43R44;
R27 se selecciona de (C1-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-3)haloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, (Ci-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (Ci-4)alquilen-R45, halógeno, OH, (Ci-3)alcoxilo y ciano;
R29 se selecciona de (C1-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-3)haloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, (Ci-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (Ci-4)alquilen-R46, halógeno, OH, (Ci-3)alcoxilo y ciano;
R30 se selecciona de hidroxilo, (Ci-3)alcoxilo, (C3-7)cicloalquilo, ciano y NR47R48;
R40 se selecciona de hidrógeno y (Ci-4)alquilo;
R41 se selecciona de hidrógeno, (Ci-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (Ci-3)alcoxilo, arilo y heteroarilo; o
R40 y R4\ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde dichos anillos heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, halógeno, OH, (Ci-3)alcoxilo, (C<3>-7)cicloalquilo y ciano;
R45 y R46 se seleccionan independientemente de hidroxilo, (Ci-3)alcoxilo y (C3-7)cicloalquilo; y
Ri4, Ri5, R'6, R2\ R22, R23, R26, R28, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R42, R43, R44, R47 y R48 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-4)alquilo y (C3-7)cicloalquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula IA, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique lo contrario, cada uno de Ri , R2, R3, R4, R5, Li , L2, R3, R7, R8, R9, Ri0, R ", Ri2, Ri3, Ri7, Ri8, Ri9, R20, R24, R25, R27, R29, R30, R40 y R41 tiene cualquiera de los significados definidos en la presente o en cualquiera de los párrafos ( i) a (86) en la presente:
( i) Ri es (Ci-4)alquNen-Ri '1;
(2) Ri es CH<2>-R11;
(3) Ri es CH<2>CH<2>-R11;
(4) Ri es CH(Me)-R11;
(5) Ri es heterociclilo, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, -C(O)-Ri2, SO<2>-Ri3, heteroarilo y (Ci-3)alquilen-ORi4, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, (C<3>-7)cicloalquilo, halógeno, OH, (Ci-3)alcoxilo y ciano;
(6) Ri es heterocíclico, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, -C(O)-Ri2, sO<2>-Ri3, heteroarilo y (Ci-3)alquilen-ORi4, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo y (C<3>-7)cicloalquilo;
(7) Ri es piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de -C(O)-Ri2, SO<2>-Ri3, heteroarilo y (Ci-3)alquilen-ORi4, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, halógeno, OH, (Ci-3)alcoxilo y ciano;
(8) Ri es pirrolidinilo, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de -C(O)-Ri2, SO<2>-Ri3, heteroarilo y (Ci-3)alquilen-ORi4, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por (Ci-4)alquilo o (C3-7)cicloalquilo;
(9) Ri se selecciona de uno de los siguientes grupos:
i0
en donde avvv, representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto, y en donde cada grupo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de -C(O)-R12, SO<2>-R13, heteroarilo y (C<1>-<3>)alquilen-OR14, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por (C<1>-<4>)alquilo o (C<3>-<7>)cicloalquilo;
10. (10) R’ es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, halógeno, OH y (C1-3)alcoxilo;
(11) R1 es un heteroarilo bicíclico de 8 miembros sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, OH y (C1-3)alcoxilo;
(12) R1 es 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazolilo,5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazolilo o 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-ilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, halógeno, OH y (C1-3)alcoxilo;
(13) R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en donde avvv, representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto, y en donde cada grupo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<4>)alquilen-R30, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo, heterocicloalquilo y ciano;
(14) R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en donde
J U W1
representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto, y en donde cada grupo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, (C1-3)alcoxilo y ciano; 15
(15) R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en donde
J V W '
representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto, y en donde cada grupo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, heterocicloalquilo y ciano; (16) R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en donde
« A / W
representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto, y en donde cada grupo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo y (C1-3)haloalquilo;
(17) R1 es:
en donde
J V W -representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto, y en donde el grupo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo y (C<1>-3)haloalquilo; 20*
(18) R1 es:
20. (20) R2 es hidrógeno o fluoro;
(21) R3 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, (C1-3)alcoxilo, (C1-3)alquilo, (C1-3)haloalquilo y ciano;
(22) R3 se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metoxilo, metilo, trifluorometilo y ciano;
(23) R3 se selecciona de hidrógeno y cloro;
(24) R3 es cloro;
(25) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 miembros, en donde:
dicho anillo heterociclilo comprende un resto -C(O)- unido al átomo de nitrógeno y se fusiona opcionalmente a un anillo de arilo o heteroarilo, u opcionalmente unido a un grupo (C3-7)cicloalquilo; y
dichos anillos heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C-M)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo y ciano;
(26) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo y ciano;
(27) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno y OH;
(28) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo pirazolilo, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno y OH;
(29) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo comprende un resto -C(O)- unida al átomo de nitrógeno y se fusiona opcionalmente a un anillo de arilo o heteroarilo, u opcionalmente unida a un grupo (C3-7)cicloalquilo; y dicho anillo heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno y OH;
30. (30) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo comprende un resto -C(O) unido al átomo de nitrógeno y se fusiona opcionalmente a un anillo de fenilo o heteroarilo, u opcionalmente unido a un grupo ciclopropilo; y dicho anillo heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de metilo, fluoro y OH;
(31) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un resto heterocíclico que se selecciona de uno de los siguientes:
en donde el anillo saturado del resto heterocíclico se une opcionalmente a un grupo (C3-7)cicloalquilo, y en donde dicho resto heterocíclico se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno y OH;
(32) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un resto heterocíclico que se selecciona de uno de los siguientes:
en donde el anillo saturado del resto heterocíclico se une opcionalmente a un grupo ciclopropílico, y en donde dicho resto heterocíclico se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de metilo, fluoro y OH;
(33) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman el siguiente resto heterocíclico:
en donde el resto heterocíclico se une opcionalmente a un grupo ciclopropilo y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de metilo y fluoro;
(34) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman el siguiente resto heterocíclico:
en donde el resto heterocíclico se une opcionalmente a un grupo ciclopropilo y se sustituye opcionalmente por (C<1>-3)alquilo, en donde dicho grupo ciclopropilo y/o (C1-3)alquilo se une al anillo heterocíclico en una posición alfa o beta con respecto al grupo carbonilo;
(35) L1 y L2 se seleccionan independientemente de una unión y -CH<2>-;
(36) L1 es una unión y L2 es -CH<2>-;
(37) L1 es CH<2>- y L2 es una unión;
(38) L1 y L2 son uniones;
(39) R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y de (C1-4)alquilo;
40. (40) R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo;
(41) R6 y R7, tomados junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros;
(42) R8 se selecciona de CO<2>R23, C(O)NHSO2-(C1-3)alquilo, tetrazolilo y 3-trifluorometil-1,2,4-triazol-5-ilo;
(43) R8 se selecciona de CO<2>R23, C(O)NHSO2-(C1-3)alquilo y tetrazolilo;
(44) R8 se selecciona de CO<2>H, C(O)NHSO<2>Me y tetrazolilo;
(45) R8 es CO<2>H;
(46) R9 se selecciona de hidrógeno, (C1-4)alquilo, (C1-3)alcoxilo y halógeno;
(47) R9 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxilo y fluoro;
(48) R9 se selecciona de (C1-4)alquilo, (C1-3)alcoxilo y halógeno;
(49) R9 se selecciona de metilo, metoxilo y el fluoro;
50. (50) R9 es hidrógeno o (C1-4)alquilo;
(51) R9 es hidrógeno o metilo;
(52) R9 es metilo;
(53) R10 se selecciona de hidrógeno y metilo;
(54) R9 y R10, tomados junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros;
(55) L2 es una unión, y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que se unen, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde:
dicho anillo heterociclilo contiene 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho anillo cicloalquilo comprende opcionalmente 1 o 2 dobles uniones carbono-carbono y opcionalmente se puentea por un grupo (C1-3)alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo (C1-3)alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo; y dichos anillos cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo y deuterio; (56) L1 y L2 son uniones, y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que se unen, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde:
dicho anillo heterociclilo contiene 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho anillo cicloalquilo comprende opcionalmente una doble unión carbono-carbono y opcionalmente se puentea por un grupo (C1-3)alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo (C1-3)alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo; y dichos anillos cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo y deuterio; (57) L2 es una unión, y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que se unen, forman un anillo cicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde dicho anillo cicloalquilo se une opcionalmente por un grupo (C1-3)alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo (C1-3)alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo, y dicho anillo cicloalquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo y deuterio;
(58) L2 es una unión, y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que se unen, forman un anillo de ciclohexilo, en donde dicho anillo de ciclohexilo comprende opcionalmente una doble unión carbono-carbono y se une opcionalmente por un grupo (C1-3)alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo (C1-3)alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo, y dicho anillo de ciclohexilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH y deuterio;
(59) R11 se selecciona de -C(O)-R24, -NR26C(O)-R27 y heteroarilo, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C<1>-3) haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, heterociclilo y ciano;
60. (60) R11 es -C(O)-R24 y R24 se selecciona de NR40R41 y OR42;
(61) R11 es -NR26C(O)-R27 y R27 se selecciona de (C1-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo y (C3-7)cicloalquilo;
(62) R11 se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-4) alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, heterociclilo y ciano; (63) R11 es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, (C1-3)alcoxilo y ciano;
(64) R11 se sustituye opcionalmente por uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, ciclopropilo, metoxilo, ciano, oxetanilo, CH<2>-R<30>y CH2CH2-R30;
(65) R11 es piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isoxazolopirinilo, imidazopiridinilo o triazolopiridinilo, cada uno de ellos sustituido opcionalmente por uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C<3>-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, heterociclilo y ciano;
(66) R11 se selecciona heteroarilo de:
cada heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, heterocicloalquilo y ciano;
(67) R11 es oxazolilo, isoxazolilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno de ellos sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C<1>-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, heterocicloalquilo y ciano;
(68) R11 es el 1,2,3-triazolilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (C<1>-3)alcoxilo, heterocicloalquilo y ciano;
(69) R11 es heterociclilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<4>)alquilen-R30, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo, oxo y ciano;
70. (70) El R11 se sustituye opcionalmente por uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, halógeno, OH y oxo;
(71) R11 es dihidroisoxazolilo o dihidropiridinilo, sustituidos opcionalmente por uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, halógeno, OH y oxo;
(72) R29 se selecciona de (C1-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-3)haloalquilo y heteroarilo, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo y (C<1>-<3>)haloalquilo;
(73) R29 es metilo, etilo o ciclopropilo;
(74) R30 se selecciona de hidroxilo, (C1-3)alcoxilo, (C3-7)cicloalquilo y ciano;
(75) R30 se selecciona de hidroxilo, metoxilo, ciclopropilo y ciano;
(76) R40 se selecciona de hidrógeno y metilo;
(77) R41 se selecciona de hidrógeno, metilo, ciclopropilo, metoxilo y fenilo;
(78) R40 y R41, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 miembros, en donde dichos anillos heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo, (C<3>-7)cicloalquilo y ciano;
(79) R40 y R41, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno y OH;
80. (80) R40 y R41, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de metilo, fluoro y OH.
Adecuadamente, R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (1) a (18) anteriores. En una realización, R1 es como se define en el párrafo (2) anterior. En otra realización, R1 es como se define en los párrafos (7) a (9) anteriores. En otra realización, R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (13) a (18) anteriores. En una realización adicional, R1 es como se define en los párrafos (16) a (18) anteriores.
Adecuadamente, R2 es como se define en cualquiera de los párrafos (19) a (20) anteriores. En una realización, R2 es como se define en el párrafo (20) anterior.
Adecuadamente, R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (21) a (24) anteriores. En otra realización, R3 es como se define en los párrafos (23) a (24) anteriores.
En una realización, R4 y R5 son como se definen en los párrafos (25) a (34) anteriores. En otra realización, R4 y R5 son como se definen en los párrafos (31) a (34) anteriores. En otra realización, R4 y R5 son como se definen en el párrafo (28) anterior. En una realización adicional, R4 y R5 son como se definen en el párrafo (34) anterior.
Adecuadamente, L1 y L2 son como se definen en cualquiera de los párrafos (35) a (38) anteriores. En otra realización, L1 y L2 son como se definen en el párrafo (38) anterior.
Adecuadamente, R6 y R7 son como se definen en cualquiera de los párrafos (39) a (41) anteriores. En otra realización, R6 y R7 son como se definen en el párrafo (40) anterior.
Adecuadamente, R8 es como se define en cualquiera de los párrafos (42) a (45) anteriores. En otra realización, R3 es como se define en los párrafos (44) a (45) anteriores. En una realización, R8 es como se define en el párrafo (45) anterior. Adecuadamente, R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (46) a (52) anteriores. En otra realización, R9 es como se define en los párrafos (51) a (52) anteriores. En una realización, R9 es como se define en el párrafo (52) anterior. Adecuadamente, R10 es como se define en el párrafo (53) anterior.
Adecuadamente, R9 y R10 son como se definen en el párrafo (54) anterior.
Adecuadamente, L2, R7 y R10 son como se definen en cualquiera de los párrafos (55) a (58) anteriores. En otra realización, L2, R7 y R10 son como se definen en el párrafo (58) anterior.
Adecuadamente, R11 es como se define en cualquiera de los párrafos (59) a (71) anteriores. En otra realización, R11 es como se define en los párrafos (66) a (68) anteriores. En otra realización, R11 es como se define en los párrafos (67) a (68) anteriores. En una realización adicional, R1 es como se define en el párrafo (2) anterior y R11 es como se define en los párrafos (66) a (68) anteriores.
Adecuadamente, R29 es como se define en los párrafos (72) a (73) anteriores. En una realización, R29 es como se define en el párrafo (73) anterior.
Adecuadamente, R30 es como se define en los párrafos (74) a (75) anteriores. En una realización, R30 es como se define en el párrafo (75) anterior.
Adecuadamente, R40 es como se define en el párrafo (76) anterior.
Adecuadamente, R41 es como se define en el párrafo (77) anterior.
Adecuadamente, R40 y R41 son como se definen en cualquiera de los párrafos (78) a (80) anteriores. En otra realización, R40 y R41 son como se definen en el párrafo (80) anterior.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IA mostrada anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (7) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (23) a (24) anteriores; R4 y R5 son como se definen en cualquiera de los párrafos (31) a (34) anteriores; L1 y L2 son como se definen en cualquiera de los párrafos (35) a (38) anteriores; R6 y R7 son como se definen en cualquiera de los párrafos (39) a (41) anteriores; R8 es como se define en cualquiera de los párrafos (42) a (45) anteriores; R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (46) a (52) anteriores; y R10 es como se define en el párrafo (53) anterior.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IB que se muestra a continuación:
en donde R1 a R6, R8 y R9 son como se definen anteriormente.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IB mostrada anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (7) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (23) a (24) anteriores; R4 y R5 son como se definen en cualquiera de los párrafos (31) a (34) anteriores; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es como se define en cualquiera de los párrafos (42) a (45) anteriores; y R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (46) a (52) anteriores.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IB mostrada anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (13) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (23) a (24) anteriores; R4 y R5 son como se definen en cualquiera de los párrafos (31) a (34) anteriores; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es como se define en cualquiera de los párrafos (44) a (45) anteriores; y R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (51) a (52) anteriores.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IC que se muestra a continuación:
en donde R1 a R6 y R9 son como se definen anteriormente.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IC que se muestra anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (7) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (23) a (24) anteriores; R4 y R5 son como se definen en cualquiera de los párrafos (31) a (34) anteriores; R6 es hidrógeno o metilo; y R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (51) a (52) anteriores.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural ID que se muestra a continuación:
en donde R1 a R3, R6 y R9 son como se definen anteriormente.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural ID que se muestra anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (7) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (23) a (24) anteriores; R6 es hidrógeno o metilo; y R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (51) a (52) anteriores.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural ID que se muestra anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (9) y (13) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (23) a (24) anteriores; R6 es hidrógeno; y R9 es como se define en el párrafo (52) anterior.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IE que se muestra a continuación:
en donde R1 a R6, R8 y R9 son como se definen anteriormente.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IE mostrada anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (7) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (21) a (24) anteriores; R4 y R5 son como se definen en cualquiera de los párrafos (31) a (34) anteriores; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es como se define en cualquiera de los párrafos (42) a (45) anteriores; y R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (46) a (52) anteriores.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IE mostrada anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (13) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (23) a (24) anteriores; R4 y R5 son como se definen en cualquiera de los párrafos (31) a (34) anteriores; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es como se define en cualquiera de los párrafos (44) a (45) anteriores; y R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (51) a (52) anteriores.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IF que se muestra a continuación:
en donde R1 a R6 y R9 son como se definen anteriormente.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IF que se muestra anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (7) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (23) a (24) anteriores; R4 y R5 son como se definen en cualquiera de los párrafos (31) a (34) anteriores; R6 es hidrógeno o metilo; y R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (51) a (52) anteriores.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IG que se muestra a continuación:
en donde R1 a R3, R6 y R9 son como se definen anteriormente.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IG que se muestra anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (7) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (21) a (24) anteriores; R6 es hidrógeno o metilo; y R9 es como se define en cualquiera de los párrafos (51) a (52) anteriores.
En otro grupo de compuestos, los compuestos tienen la fórmula estructural IG que se muestra anteriormente, en donde R1 es como se define en cualquiera de los párrafos (9) y (13) a (18) anteriores; R2 es como se define en el párrafo (20) anterior; R3 es como se define en cualquiera de los párrafos (23) a (24) anteriores; R6 es hidrógeno; y R9 es como se define en el párrafo (52) anterior.
Los compuestos particulares de la presente invención incluyen cualquiera de los siguientes:
Ácido (/S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(2-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
Ácido (/S,2R)-2-((S)-8-(2-(benzo[cf]oxazol-2-carboxamido)etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
Ácido (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(5-met¡l¡soxazol-3-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(2-met¡lt¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do ('/S,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-((1-met¡MH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-((1-met¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-íH-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-5-bromo-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-5-doro-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-5,7-d¡doro-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((1,3-d¡oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((1-met¡l-íH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-5-bromo-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(2-met¡lt¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-met¡lt¡azol-2-¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-met¡lpmdazm-3-¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-met¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-'/H-¡m¡dazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (ÍS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((2-et¡l-2H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-bromo-8-((5-met¡lt¡azol-2-¡l)metox¡)-1-((1-oxo-1,3,3a,4,5,6-hexah¡dro-2H-¡so¡ndol-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-(pmdazm-3-¡lmetox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-(c¡doprop¡lmet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡lmetox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((7-metox¡-1-met¡l-íH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-¡m¡dazol-2-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-et¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-c¡ano-1-et¡l-íH-¡m¡dazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-((5,6,7,8-tetrah¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-bromo-8-(1-(1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)etox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-bromo-8-(1-(1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)etox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-metil-'/H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)metN)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-metil¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-((1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-íH-¡m¡dazol-2-¡l)metox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-íH-¡m¡dazol-2-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-et¡l-íH-p¡razol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-¡m¡dazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-5-met¡l-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-c¡ano-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-5-metoxM-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-met¡lt¡azol-2-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-¡soprop¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]¡soxazol-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]¡sot¡azol-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-met¡l¡sot¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-(¡sot¡azol-3-¡lmetox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]¡soxazol-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-et¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (R)-4-((S)-8-(benzo[d]¡soxazol-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqumolma-2(íH)-¡l)-3-met¡l-4-oxobutano¡co;
1- (((S)-2-((íR,2S)-2-(2H-tetrazol-5-¡l)ddohexano-1-carbon¡l)-8-(benzo[c(]¡soxazol-3-¡lmetox¡)-5-doro-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-¡soprop¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(4-met¡l-íH-p¡razol-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-(pmm¡dm-5-¡lmetox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2- carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íR,2S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-(pmdazm-3-¡lmetox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡r¡d¡n-6-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-íH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡rim¡dm-2-¡lmetox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-(¡soxazolo[5,4-jb]pmdm-3-¡lmetox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((3-met¡l¡soxazolo[5,4-jb]pmdm-6-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do 3-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)b¡c¡do[2.2.1]heptan-2-carboxíl¡co;
Ác¡do 3-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)tetrah¡drofuran-2-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-1H-mdazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-jb]pmdm-5-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]¡soxazol-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do 2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4,4-d¡fluoroc¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4,5-d¡met¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1R,2S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-fluoroc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-1 H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluommet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-3-met¡l-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-4-met¡l-2-oxop¡rml¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-et¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-et¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4,5-d¡met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-doro-5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-met¡l¡soxazol-5-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dm¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((5-(2-metox¡et¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rml¡dm-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-c¡doprop¡l-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-(((S)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-(((R)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dm¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2S)-2-((S)-5-doro-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-c¡doprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((5,5-d¡met¡l-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡m[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡drobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-8-((2,5-b¡s(d¡fluommet¡l)-2H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do 2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxíl¡co;
Ác¡do (R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)b¡c¡do[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co-4,4-d2; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dm-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dm¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((1-met¡l-5-(tnfluommet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
1-(((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-2-((1R,2S)-2-met¡l-2-(2H-tetrazol-5-¡l) c¡dohexano-1-carbon¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((4,4-d¡met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((4-(d¡fluoromet¡l)-5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡m[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-ddoprop¡M-met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metoximet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-c¡doprop¡l-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-doro-8-((7-fluoro-2,7a-d¡h¡drobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((6,7-d¡fluorobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((3-met¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-met¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2S)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pmdm-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4-(trifluoromet¡l)pmm¡dm-5-¡l)metox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-c¡doprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-1-met¡l-2-((S)-5-met¡l-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-met¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (VS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazm-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-c¡doprop¡l-5-met¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4,5-d¡met¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]pmdm-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddopentano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡dm-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1,2,4]tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-ddoprop¡l-4-met¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((5,6,7,8-tetrah¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-(((S)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡dma-3-¡l)ox¡)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((6,7-d¡h¡dro-4H-[1,2,3]tr¡azolo[5,1-c][1,4]oxazm-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-1-met¡l-2-((S)-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-(oxetan-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-b¡s(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-2-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-2-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((3-oxomorfol¡no)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(oxetan-3-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((3-oxomorfol¡no)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,6R)-6-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohex-3-eno-1-carboxíl¡co; 5-(((S)-2-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-¡l)c¡dohexano-1-carbon¡l)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)-5-azasp¡ro[2.4]heptan-6-ona;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)t¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-met¡lt¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((2-met¡l-2H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-3-met¡lb¡c¡do[4.1.0]heptano-3-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-dom-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-3-met¡lb¡c¡do[4.1.0]heptan-3-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((1S)-5-doro-8-((6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1,2,4]tnazol-7-¡l)ox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-dom-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co-4,5-d2; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((1S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-2-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((1S)-5-doro-8-((1-met¡l-1,4,5,6-tetrah¡droc¡dopenta[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)ox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4,4-d¡fluoro-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R,4S)-2-((S)-5-dom-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4-fluoro-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R,4R)-2-((S)-5-dom-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co-4-d; Ác¡do (1S,2R,4S)-2-((S)-5-dom-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R,5S)-2-((S)-5-dom-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-5-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R,5R)-2-((S)-5-dom-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-5-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R,4R)-2-((S)-5-dom-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (2S,3R)-3-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxíl¡co;
Ácido (1R,2R,6S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-6-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1R,2R,6R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-6-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2S,3R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-3-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; y
Ác¡ do(1S,2S,3S)-2-(( S)-5-cloro-8-((5-(d ¡fluoromet¡ l)-1-met¡ l-1H-1,2,3-tr¡ azol-4- ¡ l)metox ¡ )-1-((6-oxo-5-azasp ¡ ro[2.4]heptan-5- ¡ l)met¡ l)-1,2,3,4-tetrah¡ dro ¡ soqu¡ nol¡ na-2-carbon¡ l)-3-h ¡ drox ¡ -1-met¡ lc ¡ clohexano-1-carboxíl¡co;
o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo.
En una real¡zac¡ón, el compuesto de la fórmula I se selecc¡ona de los s¡gu¡entes compuestos:
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-5-bromo-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-5-doro-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-met¡lt¡azol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-(c¡doprop¡lmet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-((5,6,7,8-tetrah¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-'/H-¡m¡dazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrahidro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-c¡ano-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]¡soxazol-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]¡soxazol-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-et¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-jb]pmdm-6-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-íH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((3-met¡l¡soxazolo[5,4-¿]p¡r¡d¡n-6-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]¡soxazol-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidopentano-1-carboxílico;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddopentano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4,5-d¡met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dm¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((5-(2-metox¡et¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rml¡dm-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-c¡doprop¡l-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-c¡doprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((4-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡drobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co-4,4-d2; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((1,5-d¡met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡ r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((5,6-d¡h¡dm-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-dom-8-((1-met¡l-5-(tnfluommet¡l)-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((4,4-d¡met¡l-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddopentano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-(2,2,2-trifluoroet¡l)-íH-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-(d¡fluoromet¡l)-5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-c¡doprop¡l-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-c¡doprop¡l-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-doro-8-((7-fluoro-2,7a-d¡h¡drobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pmdm-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-c¡doprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-1-met¡l-2-((S)-5-met¡l-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (VS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazm-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-c¡doprop¡l-5-met¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4,5-d¡met¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (VS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]tnazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (VS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,1-c][1,2,4]tnazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (VS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-ddoprop¡l-4-met¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidm-3-il)oxi)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oxazm-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-bis(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((3-oxomorfolino)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-oxomorfolino)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico;
Ácido (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohex-3-eno-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico;
Ácido (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxílico; Ácido (1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolma-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico-4,5-d2; Ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R,4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-4-fluoro-1-metilciclohexano-1-carboxílico; y
Ácido (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico-4-d; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de la fórmula I se selecciona de los siguientes compuestos:
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddopentano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-ddoprop¡M-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡dm-5-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡drobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co-4,4-d2; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡ r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]tr¡azol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-ddoprop¡M-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-ddoprop¡M-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡dm-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((6,7-d¡h¡dro-4H-[1,2,3]tr¡azolo[5,1-c][1,4]oxazm-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((3-oxomorfolmo)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡dm-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-met¡l-5-(oxetan-3-¡l)-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohex-3-eno-1-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-3-met¡lb¡c¡do[4.1.0]heptan-3-carboxíl¡co; Ác¡do (1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co-4,5-d2; Ác¡do (1S,2R,4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4-fluoro-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; y
Ác¡do (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co-4-d; o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de la fórmula I se selecciona de los siguientes compuestos:
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-metil-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-il)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-il)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co-4,4-d2; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-d¡met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-metilc¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]p¡ r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]tr¡azol-3-il)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-metilc¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-metilc¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-d¡met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metoxi)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-metilc¡clohexano-1-carboxíl¡co;
Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-il)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-metilc¡clohexano-1-carboxíl¡co; y Ácido (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-il)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-metilc¡clohexano-1-carboxíl¡co-4-d; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los varios grupos funcionales y sustituyentes que componen los compuestos de la presente invención se eligen típicamente de modo tal que el peso molecular del compuesto no exceda de 1000. Por lo general, el peso molecular del compuesto será menor a 750, por ejemplo, menor a 700 o menor a 650.
Los atributos adecuados o preferidos de cualquiera de los compuestos de la presente invención también pueden ser atributos adecuados de cualquier otro aspecto.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la invención que sea suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición ácida con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de un metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciaciónRy S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y designada como dextrógira o levógira (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención poseen típicamente uno o más centros asimétricos; por lo tanto, estos compuestos se pueden producir como estereoisómeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tiene por objeto incluir tanto enantiómeros, diastereoisómeros individuales y mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (ver la discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edición J. March,John Wiley and Sons,Nueva York, 2001), por ejemplo, por la síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por la resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros isoméricos geométricos (isómerosEy Z). Se debe entender que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad de activación de Nrf2.
La presente invención también abarca los compuestos de la invención, como se definen en la presente, que comprenden una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; y O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
También se debe entender que ciertos compuestos de la invención pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad de activación de Nrf2.
También se debe entender que ciertos compuestos de la invención pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas que poseen actividad de activación de Nrf2.
Los compuestos de la invención pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos de la invención incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y solamente una se describe o se muestra específicamente, todas las demás son no obstante abarcadas por los compuestos de la invención. Los ejemplos de formas tautoméricas son las formas cetogénicas, enol y enolato, tales como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y nitro/aci-nitro.
Los compuestos de la invención que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en la presente a un compuesto de la fórmula I que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones de aminas, uno o más átomos de nitrógeno se pueden oxidar para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar por el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante, tal como el peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a edición,Wiley Interscience.Más particularmente, los N-óxidos se pueden fabricar por el procedimiento de L. W. Deady(Syn. Comm.1977, 7, 509-514) en el cual el compuesto amina reacciona con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA, por sus siglas en inglés), por ejemplo, en un disolvente inerte, tal como diclorometano.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Un profármaco se puede usar para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Un profármaco se puede formar cuando el compuesto de la invención contiene un grupo adecuado o sustituyente al que se puede unir un grupo modificador de propiedades. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen los derivados de éster escindiblesin vivo,que se pueden formar en un grupo carboxilo o en un grupo hidroxilo en un compuesto de la invención, y los derivados de amida escindiblesin vivo,que se pueden formar en un grupo carboxilo o en un grupo amino en un compuesto de la invención.
Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula IA como se define anteriormente cuando están disponibles por síntesis orgánica y cuando se ponen a disposición dentro del cuerpo humano o animal por medio de la escisión de un profármaco del mismo. Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula IA que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por medio del metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de la fórmula IA puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.
Un profármaco adecuado y farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA es aquel que se basa en un juicio médico razonable como adecuado para su administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida.
Se han descrito varias formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder,et al. (Academic Press,1985);
b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard,(Elsevier,1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard,et al., Journal of Pharmaceutical Sciences,77, 285 (1988);
f) N. Kakeya,et al., Chem. Pharm. Bul.,32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems",A.C.S. Symposium Series,Volumen 14; y
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design",Pergamon Press,1987.
Un profármaco adecuado y farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA que posee un grupo carboxilo es, por ejemplo, un éster escindiblein vivodel mismo. Un éster escindiblein vivode un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo carboxilo es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxilo incluyen ésteres de (C<1-6>)alquilo, tales como ésteres de metilo, etilo y terc-butilo, ésteres de (C<1-6>)alcoximetilo, tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de (C<1-6>)alcanoiloximetilo, tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de (C3-8)cicloalquilcarboniloxil-(C1-6)alquilo, tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y de 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo, tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo, y ésteres de (C<1-6>)alcoxicarboniloxil-(C<1-6>)alquilo, tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y de 1-metoxicarboniloxietilo.
Un profármaco adecuado y farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA que posee un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un éster o éter escindiblein vivo.Un éster o éter escindiblein vivode un compuesto de la fórmula IA que contiene un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxilo original. Los grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxilo incluyen ésteres inorgánicos, tales como ésteres de fosfato (incluidos los ésteres cíclicos fosforádicos). Otros grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables para un grupo hidroxilo incluyen grupos alcanoílo de C<1-10>, tales como acetilo, benzoílo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo de C<1-10>, tales como etoxicarbonilo, N,N-carbamoílo de (C<1-6>)<2>, 2-dialquiloacetilo y grupos 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilometilo, N,N-dialquilometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-((C1-4)alquilo)piperazin-1 -ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables para un grupo hidroxilo incluyen grupos a-aciloxialquilo, tales como los grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.
Un profármaco adecuado y farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA que posea un grupo carboxilo es, por ejemplo, una amida escindiblein vivodel mismo, por ejemplo, una amida formada con una amina, tal como amoníaco, una (C1-4)alquilamina, tal como metilamina, una (C1-4alquil)2-amina, tales como dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una (C1-4)alcoxi-(C2-4)alquilamina, tal como 2-metoxietilamina, una fenil-(C1-4)alquilamina, tal como bencilamina y aminoácidos, tales como la glicina o un éster de los mismos.
Un profármaco adecuado y farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula IA que posea un grupo amino es, por ejemplo, un derivado de amida escindiblein vivodel mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos (C<1>-<1>o)alcanoílo, tales como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilometilo, N,N-dialquilometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-((C1-4)alquilo)piperazin-1 -ilmetilo.
Los efectosin vivode un compuesto de la fórmula IA se pueden ejercer en parte por uno o más metabolitos que se forman en el cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de la fórmula IA. Como se ha indicado anteriormente, los efectosin vivode un compuesto de la fórmula IA también se pueden ejercer a través del metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).
También se debe tener en cuenta que los compuestos de la fórmula IA también se pueden unir covalentemente (en cualquier posición adecuada) a otros grupos como, por ejemplo, los restos solubilizantes (por ejemplo, polímeros de PEG, por sus siglas en inglés), los restos que permiten que se unan a un soporte sólido (tales como, por ejemplo, los restos que contienen biotina) y los ligandos dirigidos (tales como anticuerpos o fragmentos de anticuerpos).
Síntesis
En la descripción de los métodos sintéticos que se describen a continuación y en los métodos sintéticos a los que se hace referencia que se usan para preparar los materiales de partida, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación, se pueden seleccionar por una persona experta en la técnica.
Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción usadas.
Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes de proceso representativas y en los ejemplos adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de los conocimientos ordinarios de un químico orgánico.
Se apreciará que por la síntesis de los compuestos de la invención en los procedimientos definidos a continuación, o por la síntesis de ciertos materiales de partida, puede ser deseable proteger ciertos grupos sustituyentes para evitar su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere tal protección, y cómo tales grupos de protección se pueden poner en su lugar, y posteriormente eliminar.
Para ejemplos de protección de grupos, ver uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, "Protecting groups in Organic Synthesis (3a Ed),John Wiley & Sons,NY (1999)", T. Greene & P. Wuts. Los grupos protectores se pueden eliminar por cualquier método conveniente descrito en la literatura o conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiendo tales métodos de modo tal que se efectúe la eliminación del grupo protector con la mínima perturbación de los grupos en otras partes de la molécula.
Por lo tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos como amino, carboxilo o hidroxilo, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente.
A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamonio es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ferc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo. Las condiciones de desprotección de los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo, tales como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo acilo, tal como un grupo ferc-butoxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, por un tratamiento con un ácido adecuado, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como el paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo BF<3>, OEt<2>. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina o con hidracina.
La persona experta en la técnica reconocerá que los compuestos de la invención se pueden preparar, de manera conocida, en una variedad de maneras. Los compuestos de la fórmula IA se pueden preparar por los métodos que se indican a continuación, por los métodos indicados en el experimento o por métodos análogos. Las rutas descritas son meramente ilustrativas de algunos de los métodos que se pueden emplear para la síntesis de compuestos de fórmula IA y la persona experta en la técnica apreciará que el orden de los pasos de reacción no se limita a los descritos. También se apreciará que la asignación del nucleófilo y del electrófilo no se limita a la descrita en la presente y, en algunos casos, puede ser apropiado que la asignación se invierta. Los diferentes enfoques de la estrategia de la química sintética se describen en "Organic Synthesis: The Disconnection Approach", 2a edición, S. Warren y P. Wyatt (2008).
Método general A
En un procedimiento sintético típico, la ftalimida, cuando se usa como grupo protector, se elimina usando reactivos típicos (por ejemplo, hidracina) y la amina se hace reaccionar con los reactivos apropiados para instalar la sustitución deseada NR<4>R5. Un tercer paso consiste en la instalación del éter requerido a través de métodos convencionales, tal como la alquilación con un haluro de alquilo o alcohol activado (por ejemplo, mesilato, triflato) o la reacción de Mitsunobu usando reactivos, tales como DBAD o DeAD (por sus siglas en inglés, respectivamente) y una fosfina adecuada. Posteriormente, se elimina el grupo protector de Boc (por sus siglas en inglés), normalmente por tratamiento con HCl. El grupo L<1>C(R<6>)(R<7>)L<2>C(R<8>)(R<9>)R<10>se puede introducir del derivado del bisácido debidamente sustituido y protegido; idealmente cuando uno de los grupos ácidos se activa para la reacción con la amina del andamio de tetrahidroisoquinolina (THIQ, por sus siglas en inglés) y el otro grupo ácido está adecuadamente protegido, por ejemplo, como un éster de bencilo o dimetoxibencilo, o por la apertura del anillo de un anhídrido cíclico apropiado, o por la reacción con un cloruro ácido. Los reactivos de acoplamiento de amida típicos, tal como HATU (por sus siglas en inglés), se usan para efectuar la activación del ácido. En un paso final, el grupo protector se elimina del ácido carboxílico por la metodología adecuada, tales como hidrólisis, hidrogenólisis, ácido fuerte como HCl o TFA (por sus siglas en inglés) o ácido de Lewis, tal como BBr<3>.
Método general B
En otro procedimiento típico, el orden de los pasos se puede alterar en comparación con el Método General A. Los dos primeros pasos se llevan a cabo como se describe en el Método General A. En un tercer paso, el grupo protector de Boc (CO<2>ÍBu) se elimina, típicamente por tratamiento con HCl. El grupo L<1>C(R<6>)(R<7>)L<2>C(R<8>)(R<9>)R<10>se puede introducir en un cuarto paso, como se describe en el Método General A, seguido de la instalación del éter necesario por métodos convencionales como la alquilación con un haluro de alquilo o alcohol activado (por ejemplo, mesilato, triflato) o la reacción de Mitsunobu usando reactivos, tales como DBAD o DEAD y una fosfina adecuada. En un paso final, el grupo protector se elimina del ácido carboxílico por la metodología adecuada, tales como hidrólisis, hidrogenólisis, ácido fuerte como HCl o TFA o ácido de Lewis, tal como BBr3.
Método general C
En otro procedimiento típico, el orden de los pasos se puede alterar en comparación con los Métodos Generales A y B. El éter requerido se instala en un primer paso, nuevamente a través de métodos convencionales como se describe en los Métodos Generales A y B anteriores. El grupo protector de ftalimida se elimina en un segundo paso y la amina se hace reaccionar con los reactivos apropiados para instalar la sustitución deseada NR4R5. Posteriormente, se elimina el grupo protector Boc y se puede introducir el grupo L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)R10 en un quinto paso. El paso final comprende la eliminación del grupo protector del ácido carboxílico como se describe en los Métodos Generales anteriores.
El andamio THIQ, en donde R3 es bromo, se puede construir de acuerdo con la ruta descrita en el Esquema 1.
Esquema dímero de
cloruro de F; g) BBrs.
DCM; h)Boc20. DCM.
Los compuestos en donde R8 es -COOH se pueden convertir en otros grupos definidos por R8 en la Fórmula 1 por métodos comúnmente conocidos, tales como tetrazol mediante la reacción del nitrilo apropiado con una azida, como se muestra en el Esquema 2.
Esquema2: a)HATU, DIPEA, NFUCI, DMF;b) P<0>CI<3>, ¡midazol, piridina; c)nBu3SnN3,xileno.
Las variaciones en la posición R3 se pueden preparar convenientemente de compuestos de la invención o de productos intermedios de los mismos, en donde R3 es bromo de la química bien conocida en la técnica, como se ilustra en los Esquemas 3 y 4. Los compuestos de la invención en donde R3 es H o Cl se pueden preparar de productos intermedios en donde R3 es Br de acuerdo con el método descrito en el Esquema 3.
Como se muestra en el Esquema 4, la conversión del sustituyente R3 bromo en un boronato o ácido borónico adecuado permite la preparación de los derivados fluorados y trifluorados. El bromo se puede convertir en un grupo alquilo a través de la reacción con un boronato de alquilo adecuado con un catalizador de paladio adecuado; por ejemplo, cuando el alquilo es metilo, un boronato adecuado es el 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano y un catalizador de paladio adecuado es el Pd(dppf)Cl<2>. Los compuestos en donde R3 es ciano se pueden preparar de derivados de bromo por tratamiento con un agente cianizante como Zn(CN)<2>con un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4.
Esquema 4: a) d¡c¡clohex¡l-[2-(2,4,6,trüsoprop¡lfenil]fosfano, X-phos Pd, ácido hipobórico; b) CF3S03Ag, SelectFIuor®; c) bis(pinacolato)diboro, Pd(dppf)Cl<2>; d) trimetoxiftnfluorometillboranuro de potasio, CulOAc):; e)Pd(dppf)Ci<2>, borano de alquilo: f) Zn(CN)<2>, Pd(PPhs)4
Los compuestos de la invención en donde -NR4R5 representa una indolinona se pueden preparar por la reducción de la ftalimida correspondiente secuencialmente con borohidruro de sodio y posteriormente trietilsilano, de acuerdo con el Esquema 5.
Los compuestos de la invención en donde el grupo -NR4R5 representa una pirrolidinona se pueden preparar de productos intermedios en donde -NR4R5 representa un grupo ftalimida por la eliminación del grupo ftalimida con hidracina, seguida de la conversión de la amina primaria resultante en una pirrolidinona por reacción con una lactona apropiada o un éster de w-halógeno, o en una indolinona de acuerdo con las rutas descritas en el Esquema 6.
Los compuestos de la invención en donde R2 es un sustituyente de halógeno se pueden preparar de productos intermedios o Ejemplos de la invención en donde R2 es hidrógeno por tratamiento con un agente halogenante adecuado, tal como N-dorosuccinimida, como se muestra en el Esquema 7.
Los compuestos de la invención se formularán normalmente, pero no necesariamente, en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar a granel, en donde se puede extraer una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invención y posteriormente dar al paciente, por ejemplo, con polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en forma farmacéutica unitaria en donde cada unidad físicamente discreta contiene una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma farmacéutica unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente de 1 mg a 1000 mg.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, caplets, píldoras, tabletas duras sublinguales, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y discos), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, lociones, soluciones, pastas, aerosoles, espumas y geles), para administración transdérmica, tales como, por ejemplo, mediante parches transdérmicos, para administración por inhalación (por ejemplo, como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones), para administración por insuflación (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido) o por administración parenteral (por ejemplo, como solución acuosa o oleosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como supositorio para la dosificación rectal).
Como se usa en la presente, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable que participa en la forma o consistencia de la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás componentes de la composición farmacéutica cuando se mezclan de modo tal que se eviten las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administre a un paciente y las interacciones que darían lugar a composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe tener una pureza lo suficientemente alta como para que sea farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes adecuados y farmacéuticamente aceptables dependiendo de la forma farmacéutica elegida. Además, se pueden elegir excipientes farmacéuticamente adecuados y aceptables para una función particular que puedan cumplir en la composición. Por ejemplo, se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas estables. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar el transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o parte del cuerpo a otro órgano o porción del cuerpo. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para potenciar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes granuladores, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores de sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectables, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos y agentes amortiguadores. La persona experta en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de la cantidad de excipiente presente en la formulación y de qué otros ingredientes estén presentes en la formulación.
Las personas expertas en la técnica poseen los conocimientos y la habilidad que les permiten seleccionar excipientes adecuados y farmacéuticamente aceptables en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, hay una serie de recursos que están disponibles para la persona experta que describen los excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes adecuados y farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos son Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)y The Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente usados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company).
La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma farmacéutica individual variará necesariamente dependiendo del hospedador a tratar y de la vía de administración concreta. Por ejemplo, una formulación contemplada para la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g del principio activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo, de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con los principios bien conocidos de la medicina.
Cuando se use un compuesto de la invención con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo tal que se reciba una dosis diaria en el rango, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si es necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se usará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. Similarmente, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. La administración oral también puede ser adecuada, especialmente en forma de tabletas. Típicamente, las formas farmacéuticas unitarias contendrán aproximadamente 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.
Vías de administración
Los compuestos de la invención o la composición farmacéutica que comprende el compuesto activo se pueden administrar a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periférica o tópica (es decir, en el lugar de acción deseada).
Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, un parche, apósito, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, un parche, apósito, etc.); intranasal (por ejemplo, por aerosol nasal); oculares (por ejemplo, por gotas oftálmicas); pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, mediante un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
En una realización preferida, un compuesto de la invención como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en la presente, se administra por vía oral o por inhalación.
Usos y aplicaciones terapéuticas
Los compuestos de la invención son activadores de Nrf2. Como consecuencia, son agentes terapéuticos potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por la activación de Nrf2.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de la invención como se define en la presente, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o a una composición farmacéutica como se define en la presente, para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de la invención como se define en la presente, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o con una composición farmacéutica como se define en la presente, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la invención como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2.
Los ejemplos de enfermedades o condiciones particulares para las que se pueden usar los compuestos de la fórmula (IA) y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de las siguientes: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma aguda, crónica y grave, lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante, fibrosis pulmonar incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, anemia falciforme enfermedad celular, artritis reumatoide, trastorno del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada a diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, Enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular asociada a la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs o uveítis.
En particular, los compuestos de la invención (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables) se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, l enfermedad renal crónica, ataxia de Friedreich, anemia falciforme o esteatohepatitis no alcohólica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en la presente, para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma aguda, crónica y grave, síndrome de lesión pulmonar aguda/dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica que lo acompaña, fibrosis pulmonar incluida fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, enfermedad de células falciformes, artritis reumatoide, colon irritable colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada a diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Alzheimer esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular asociada a la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs o uveítis.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en la presente, para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la ataxia de Friedreich, la anemia falciforme o la esteatohepatitis no alcohólica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma aguda, crónica y grave, síndrome de lesión pulmonar aguda/dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica que lo acompaña, fibrosis pulmonar, incluida fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, enfermedad de células falciformes, artritis reumatoide, colon irritable colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada a diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Alzheimer esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular asociada a la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs o uveítis.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes o esteatohepatitis no alcohólica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de activación de Nrf2in vitro,dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un método de activación de Nrf2in vivo,dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un método de activación de Nrf2in vitroy/oin vivo,dicho método comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Terapias combinadas
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos como monoterapia o se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La selección de uno o más agentes terapéuticos adicionales variará, por supuesto, dependiendo de la enfermedad o condición a tratar y de su gravedad.
Es común usar terapias combinadas para tratar ciertas condiciones médicas.
De acuerdo con un aspecto particular de la invención, se proporciona una combinación adecuada para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición en la cual está implicada la activación de Nrf2, que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación adecuada para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma aguda, crónica y grave, síndrome de lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica que lo acompaña, fibrosis pulmonar, incluida fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, enfermedad de células falciformes, artritis reumatoide, trastorno del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada a diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, frontotemporal demencia, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular asociada a la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs o uveítis, la combinación que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En la presente, el término "combinación" se usa para dar a entender que se refiere a la administración simultánea, por separado o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración separada. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o por separado, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto benéfico de la combinación.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden constituir un compuesto adicional de la presente invención. Por lo tanto, en una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende dos compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto particular de la invención, se proporciona una combinación adecuada para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes (por ejemplo, asma o COPD); una enfermedad cardiovascular o metabólica (por ejemplo, diabetes); una enfermedad neurodegenerativa; una enfermedad renal o hepática crónica; enfermedad de células falciformes; hipertensión arterial pulmonar; cáncer; o para ayudar al trasplante.
De acuerdo con un aspecto particular de la invención, se proporciona una combinación adecuada para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes o esteatohepatitis no alcohólica.
Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden usar como parte de una terapia combinada con un compuesto de la presente invención (por ejemplo, como uno de dos o más principios activos como parte de combinaciones dobles o triples) incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
(i) Agonistas de los receptores adrenérgicos beta-2 (que pueden ser un racemato o un único enantiómero), incluidos salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clembuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina, vilanterol, olodaterol y sales de los mismos;
(ii) Agentes anticolinérgicos que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos que incluyen ipratropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 22254-24-6, vendido con el nombre de Atrovent), oxitropio y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 136310-93-5, vendido con el nombre de Spiriva), revatropato, LAS-34273, aclidinio, glicopirronio, umeclidinio y sales de los mismos;
(iii) Agentes antiinflamatorios corticoides. Los ejemplos son prednisolona de metilo, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, ésteres de beclometasona (por ejemplo, éster de 17-propionato o éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona), acetónido de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126;
(iv) Agentes antiinflamatorios, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés). Los ejemplos de NSAID son cromoglicato de sodio, nedocromil de sodio, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE, por sus siglas en inglés, por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de JAK (por sus siglas en inglés), inhibidores de Pi3K (por sus siglas en inglés), inhibidores de la síntesis de leucotrienos (por ejemplo, montelukast), inhibidores de iNOS (por sus siglas en inglés), inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de receptores de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocinas (por ejemplo, antagonista de quimiocinas, tales como un antagonista de CCR3, por sus siglas en inglés) o inhibidores de la síntesis de citocinas, o inhibidores de 5-lipoxigenasa;
(v) Agentes vasodilatadores y antiproliferativos (por ejemplo, prostanoides e inhibidores de la PDE5), incluidos epoprostenol (Flolan), treprostinil (Remodulin), iloprost (Ventavis), treprostinil (Tyvaso), bosentán (Tracleer), ambrisentán (Letairis), sildenafil (Revatio), tadalafilo (Adcirca);
(vi) Medicamentos antidiabéticos, que incluyen insulinas, biguanidas (por ejemplo, metformina), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), tiazolidinedionas (por ejemplo, pioglitazona), inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (por ejemplo, sitagliptina), miméticos de la incretina/análogos de GLP-1 (por sus siglas en inglés, por ejemplo, liraglutida, exenatida, dulaglutida), inhibidores del cotransportador de sodio glucosa-2 (SGLT2, por sus siglas en inglés, por ejemplo, canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) e inhibidores de la a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa);
(vii) Hidroxiurea y otros agentes usados para tratar la anemia falciforme, tales como L-glutamina, NCX1443, GBT440 (voxelotor), antagonistas de la panselectina (GMI-1070, rivipansel), anticuerpo humanizado anti-P-selectina (SelGI, crinalizumab), aptámeros de la P-selectina, sevuparina, regadenosón, ticagrelor, N-acetilcisteína (NAC, por sus siglas en inglés), inhibidores de la fosfodiesterasa 9 (por ejemplo, PF-04447943, IMR-687, BAY 73-6691, BAY 41-2271); y
(viii) Inhibidores de ASK1 (por sus siglas en inglés), tal como selonsertib, agonistas de FXR (por sus siglas en inglés), tales como ácido obeticólico, GS-9674, Px-102, inhibidores de ACC (por sus siglas en inglés), tal como GS-0976 y agonistas de PPARa/5 (por sus siglas en inglés), tal como elafibranor.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para su uso en forma de formulación farmacéutica y, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como la definida anteriormente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
Tal tratamiento conjunto/combinado se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En una realización, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada.
Tales terapias combinadas emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito en la presente y el otro principio farmacéuticamente activo dentro de los rangos de dosificación aprobados y/o la dosis, tal como se describe en las referencias publicadas relevantes.
EJEMPLOS
Procedimientos generales:
Los métodos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes ejemplos. Los materiales de partida se fabrican de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica, o como se ilustra en la presente, o están disponibles comercialmente. Se usaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Cuando no se incluye la temperatura de reacción, la reacción se realizó a temperatura ambiente, que típicamente es de de 18-27 °C.
Cuando los compuestos descritos en la invención se caracterizan por espectroscopia de 1H NMR (por sus siglas en inglés), los espectros se registraron en instrumentos Bruker de 500 MHz, Bruker de 400 MHz, Bruker de 250 MHz, JEOL de 300 MHz o JEOL de 400 MHz. Cuando no se incluye la temperatura, los espectros se registraron a temperatura ambiente. Los valores de desplazamiento químico se expresan en partes por millón (ppm). Cuando los espectros de NMR son complejos debido a la presencia de isómeros interconvertidores, se informan integraciones parciales aproximadas de señales o se informa solamente de la caracterización del isómero principal. Las siguientes abreviaturas se usan para la multiplicidad de las señales de NMR: s = singlete, b = ancho, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, d = doblete.
LCMS analítica
Cuando los compuestos descritos en la invención se caracterizan por datos LCMS (por sus siglas en inglés), el tiempo de retención y el peso molecular se determinan usando los métodos enlistados en la tabla a continuación. En los casos en donde los compuestos de la invención aparecen como estereoisómeros que se interconvierten lentamente, se informan múltiples tiempos de retención.
HPLC preparativa
La HPLC preparativa se realizó usando una variedad de sistemas preparativos con detección UV de longitud de onda<variable o sistemas de purificación automática dirigida en masa>(<m>D<a>P,<por sus siglas en inglés), como se indica en la>tabla a continuación. La recolección se provocó por UV, MS o una combinación de ambas. La detección UV se realizó en una longitud de onda que se selecciona, generalmente de 210 nm, 230 nm o 280 nm. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas usando una ionización por electropulverización positiva y negativa de barrido alternativo.
SFC quiral preparativa
La SFC (por sus siglas en inglés) quiral preparativa se realizó usando uno de los métodos que se describen a continuación.
Método 1:
Sistema de SFC preparativa Thar Prep100 de Waters (bomba de CO<2>P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: Diacel Chiralpak IA/IB/IC, YMC Amilosa/Celulosa C (5 |jm, 20-21,2 x 250 mm), mantenida a 40 °C. Condiciones: CO<2>como fluido supercrítico y eluyentes elegidos de MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF con modificadores elegidos de Me<2>NH, ácido fórmico, como se especificó. Gradiente/isocrático como se especificó.
Método 2:
Sistema de SFC preparativa Thar Prep100 de Waters (bomba de CO<2>P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: Phenomenex Lux Celulosa-4 (5 jm, 20 21,2 x 250 mm), mantenida a 40 °C. Condiciones: CO<2>como fluido supercrítico y eluyentes elegidos de MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF con modificadores elegidos de Me<2>NH, ácido fórmico, como se especificó. Gradiente/isocrático como se especificó.
Método 3:
Sistema de SFC preparativa Thar Prep100 de Waters (bomba de CO<2>P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: YMC Amilosa-C/Amilosa-SA/Celulosa-C/Celulosa-SB/Celulosa-SC (5 jm , 20 x 250 mm), mantenida a 40 °C. Condiciones: CO<2>como fluido supercrítico y eluyentes elegidos de MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF con ácido fórmico. Gradiente/isocrático como se especificó.
Método 3a:
Sistema de SFC preparativa Thar Prep100 de Waters (bomba de CO<2>P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: YMC Amilosa-C/Amilosa-SA/Celulosa-C/Celulosa-SB/Celulosa-SC (5 jm , 20 x 250 mm), mantenida a 40 °C. Condiciones: CO<2>como fluido supercrítico y eluyentes elegidos entre MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF con Me<2>NH. Gradiente/isocrático como se especificó.
Método 4:
Sistema de SFC preparativa Thar Prep100 de Waters (bomba de CO<2>P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: Phenomenex Lux Celulosa-3 (5 jm , 20 21,2 x 250 mm), mantenida a 40 °C. Condiciones: CO<2>como fluido supercrítico y eluyentes elegidos de MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF con modificadores elegidos de Me<2>NH, ácido fórmico, como se especificó. Gradiente/isocrático como se especificó.
Abreviaturas:
Síntesis de intermedios
Intermedio 1: Cloruro de 2-(1.3-dioxoisoindolina-2-ihacetilo
A una suspensión agitada del acido 2-(1,3-dioxoisoindolina-2-il)acet¡co (555 g, 2,71 mol; CAS: 4702-13-0) en EtOAc (958 mL) a ta se le agregó cloruro de tionilo (1039 mL, 14,24 mol). La mezcla se calentó a reflujo por 1,5 h, posteriormente se enfrió a ta. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (605 g, 99 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 57,96-7,87 (m, 2H), 7,85-7,74 (m, 2H), 4,81 (d, 2H).
Intermedio 2: 2-(1.3-D¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)-M-(3-metox¡fenet¡l)acetam¡da
A una solución agitada de 2-(3-metoxifenil)etan-1-amina (160 g, 1,06 mol, CAS: 2039-67-0) y trietilamina (248 mL, 2,04 mol) en DCM (2,4 L) a 5 °C se le agregó una solución del Intermedio 1 (232 g, 1,04 mol) en DCM (1,2 L). La mezcla de reacción se agitó a ta por 18 h, posteriormente se le agregó ácido clorhídrico (2 M; 2,4 L) y la mezcla se agitó por 1 h. La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con agua, posteriormente se secó bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM (10,0 L) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, y los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo vacío para dar un sólido blanco (267 g). La capa orgánica de la primera separación se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado, y los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo vacío para dar una porción adicional de sólido blanco (61,4 g). Los sólidos aislados se combinaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (328 g, 82 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 7): 1,68 min, 339,1 [M+H]+.
Intermedio 3: M-(2-bromo-5-metox¡fenet¡l)-2-(1.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)acetam¡da
A una solución agitada del Intermedio 2 (328 g, 970 mmol) en DMF (3,2 L) se le agregó NBS (173 g, 970 mmol) en porciones a lo largo de 0,5 h. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C, posteriormente se enfrió a ta y se dejó reposar a ta por 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (5,0 L) y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua. El residuo se diluyó con DCM, se separó la fase acuosa y los compuestos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (314 g, 76 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,90-7,73 (m, 4H), 7,37 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,64 (td, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,31 (d, 2H), 3,79-3,75 (m, 3H), 3,59-3,54 (m, 2H), 2,94 (dd, 2H).
Intermedio 4: 2-((5-Bromo-8-metox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)¡so¡ndol¡na-1.3-d¡ona
A una suspensión del Intermedio 3 (312 g, 748 mmol) en MeCN (5,0 L) se le agregó pentóxido de fósforo (630 g, 4,44 mol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 4 h, se enfrió a ta y se dejó reposar a ta por 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 500 mL. Los sólidos filtrados se disolvieron en agua (4,0 L) y se combinaron con la capa orgánica. La mezcla combinada se calentó a 40 °C por 1 h, se enfrió a ta y a la mezcla agitada se le agregó NaHCO3 acuoso saturado para ajustar el pH a 8. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua (1,0 L). El residuo se secó bajo vacío a 40 °C para dar el compuesto del título (293 g, 92 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 7): 2,34 min, 401,1 [M+H]+.
Intermedio______ 5 ______(S)-5-bromo-1 -((1.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-metox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(YH)-carbaidehído
Una solución del dímero de cloruro de bencerutenio(ll) (3,78 g, 7,6 mmol, CAS: 37366-09-9) y (1S,2S)-(+)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (6,78 g, 18,5 mmol, CAS: 167316-27-0) en MeCN (300 mL) bajo argón se agitó a ta por 1 h. A esto se le agregó MeCN (2,1 L) y DCM (300 mL), seguidos del Intermedio 4 (205 g, 457 mmol) y MeCN (1,4 L). A la mezcla de reacción se le agregó una solución de ácido fórmico y trietilamina (1:1; 760 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón por 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2,0 L) y a esto se le agregó NaHCO<3>para ajustar el pH a 8,0. La mezcla se diluyó con DCM (3,0 L) y los orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Los compuestos orgánicos se pasaron a través de un tapón de sílice, eluyendo con 66 % de EtOAc en DCM y los compuestos orgánicos combinados concentrados bajo vacío para dar el compuesto del título (215 g, 99 %), que se usaron sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0,91 min, 431,1 [M+H]+.
Intermedio 6: (S)-2-((5-bromo-8-metox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)metil)¡so¡ndol¡na-1.3-d¡ona
A una suspensión del Intermedio 5 (215 g, 451 mmol) en THF (1,5 L) se le agregó HCl (2 M acuoso; 2,14 L, 4,33 mol) y la mezcla se calentó a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se le agregó NaHCO3 acuoso saturado lentamente para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 2,0 L) y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La solución se concentró bajo vacío y el residuo se recristalizó dos veces en MeCN (1,0 L 250 mL). El precipitado resultante se filtró y secó bajo vacío para dar el compuesto del título (113 g, 59 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 7a): 2,30 min, 401,1 [M+H]+; 1H R<m>N (300 MHz, CDCb) 57,86 (dt, 2H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,12-3,92 (m, 2H), 3,91-3,81 (m, 3H), 3,64 (s, 0H), 3,43-3,32 (m, 1H), 3,06 (qd, 1H), 2,56-2,82 (m, 2H).
Intermedio 7: (S)-2-((5-bromo-8-h¡drox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)¡so¡ndol¡na-1.3-d¡ona
A una solución del Intermedio 6 (141 g, 351 mmol) en DCM (2,5 L) a 0 °C se le agregó tribromuro de boro (1 M en DCM; 1,34 L, 1,44 mol) por goteo por 1 h y la mezcla de reacción se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se le agregó lentamente MeOH (150 mL) y se agitó la mezcla por 1,5 h. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con DCM y se secó bajo vacío a 50 °C para dar el compuesto del título (Intermedio 7-HBr), (129 g, 71 %). A los compuestos orgánicos combinados se les agregó ácido clorhídrico (2 M acuoso; 3,0 L) y se agitó la mezcla por 1 h. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó bajo vacío a 50 °C para dar el compuesto del título (Intermedio 7-HCl), (44,1 g, 27 %). La fase acuosa ácida se separó y se ajustó el pH a 8 por la adición de Na2CO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (3,67 g, 2 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 1,87 min, 389,1 [M+H]+.
Intermedio 8: (S)-5-bromo-1-(n.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-h¡drox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(,/ffl-carbox¡lato de tere-butilo
A una suspensión agitada del Intermedio 7-HBr (129 g, 251 mmol) en DCM (1 L) se le agregó trietilamina (89 mL, 636 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (41,5 g, 190 mmol). Se le agregó el dicarbonato de di-ferc-butilo adicional (7,3 g, 33,5 mmol) y se agitó la mezcla por 2 h. Se le agregó una porción final de dicarbonato de di-ferc-butilo (3,37 g, 15,45 mmol) y se agitó la mezcla a ta por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (145 g, supuesto cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2,54 min, 487,1 [M-H]-.
Intermedio 9: (S)-2-((8-metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1 -¡l)metil)¡so¡ndol¡na-1,3-diona
A una solución del Intermedio<6>(250 mg, 0,62 mmol) en THF<( 6>mL) y EtOH<( 6>mL) se le agregó Pd/C (10 %; 25 mg). La mezcla se agitó a ta bajo una atmósfera de hidrógeno por 48 h a presión atmosférica. Se le agregó una porción adicional de Pd/C (10 %; 10 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 72 h. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de lavado de Celite® con EtOH (10 mL) y MeOH (10 mL). Se concentró el filtrado bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (19 % de EtOAc en<d>C<m>con 1 % de NH<3>7 M en MeOH, a 16 % de EtOAc en DCM con 4 % de NH<3>7M en MeOH) para dar el compuesto del título (153 mg, 76 %). LCMS (Método 4): 0,76 min, 323,23 [M+H]+.
Intermedio 10: (S)-2-((8-hidrox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1 -¡l)met¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona
A una solución del Intermedio 9 (200 mg, 0,62 mmol) en DCM (2 mL) a -10 °C bajo argón, se le agregó tribromuro de boro (1 M en DCM; 3,1 mL, 3,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le agregó MeOH (1 mL). La mezcla se calentó a ta, se concentró bajo vacío y el residuo se agitó en NaHCO<3>acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL) por 15 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (130 mg,<68>%), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0,66 min, 309,19 [M+H]+.
Intermedio 11: (S)-1-(n.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-h¡drox¡-3.4-d¡h¡dro¡soquinol¡na-2(YH)-carbox¡lato de terebutilo
A una solución del Intermedio 10 (3,4 g, 11,03 mmol) en DCM (400 mL) se le agregó dicarbonato de di-ferc-butilo (2,9 g, 13,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h. Se le agregó NaHCO<3>acuoso saturado (150 mL) y se agitó la mezcla por 15 min. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con una mezcla 1:1 de IPA y heptano (50 mL) y la mezcla se agitó por 1 h. El sólido se filtró y se lavó con pentano (50 mL) para dar el compuesto del título (3,8 g, 85 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0,82 min, 407,4 [M-H]-.
Intermedio 12: (S)-5-cloro-1-((1.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-h¡drox¡-3.4-d¡h¡dro¡soquinol¡na-2(Y^)-carbox¡lato de tere-butilo
Método 1:A una solución del Intermedio 11 (77,72 g, 188 mmol) en DMF (1,50 L) se le agregó N-clorosuccinimida (27,5 g, 206 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C por 72 h y posteriormente se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua (x2), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con un lote adicional de material crudo (70,97 mmol) que se disolvió en DCM (750 mL) y se dejó cristalizar. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con DCM y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (80 g, 65 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2,57 min, 441,2 [M-H]-.
Método 2:A una suspensión del Intermedio 55-HBr (57,3 g, 135,2 mmol) en DCM (1000 mL) se le agregó DIPEA (59,7 mL, 343 mmol) seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (22,1 g, 101 mmol; CAS: 24424-99-5). La mezcla de reacción se agitó a ta por 66 h. Se le agregó una porción adicional de dicarbonato de di-ferc-butilo (3,56 g, 16,31 mmol) y la mezcla se agitó por 2 h seguida de dicarbonato de di-ferc-butilo adicional (1,6 g, 7,33 mmol) y la mezcla se agitó por 1 h adicional. La mezcla de reacción se lavó con agua y los compuestos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO4) y se filtraron. Los compuestos orgánicos se concentraron bajo vacío (hasta ~500 mL) y la mezcla permaneció a ta por 18 h. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con Et2O y se secó bajo vacío (50 °C) para dar el compuesto del título (43,3 g, 72 %). LCMS (Método 9a): 2,33 min, 441,1 [M-H]-.1H RMN (300 MHz, CDCls) d 7,91-7,85 (m, 2H), 7,74 (dq, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 5,49-5,78 (1H), 4,08 (dd, 1H), 3,83-4,00 (1H), 3,22-3,54 (1H), 2,87-3,04 (1H), 2,61-2,84 (1H), 1,20 (s, 4H), 1,03 (d, 5H). Los compuestos orgánicos se concentraron bajo vacío y se combinaron con el material crudo del siguiente experimento (Método 3) para su purificación adicional.
Método 3:A una suspensión del Intermedio 55-HCl (49,3 g, 130 mmol) en DCM (1,0 L) se le agregó DIPEA (57,36 mL, 329 mmol) seguido de dicarbonato de ferc-butilo (22,49 g, 103,05 mmol; CAS: 24424-99-5). La mezcla de reacción se dejó agitar a ta por 66 h. Se le agregó una porción adicional de dicarbonato de di-ferc-butilo (0,46 g, 2,12 mmol) y la mezcla se agitó por 2 h, seguida de dicarbonato de di-ferc-butilo adicional (0,5 g, 2,29 mmol) y la mezcla se agitó por 1 h adicional. La mezcla de reacción se lavó con agua y los compuestos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO4) y se filtraron. Los compuestos orgánicos se concentraron bajo vacío (hasta ~500 mL) y la mezcla permaneció a ta por 18 h. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con Et<2>O y se secó bajo vacío (50 °C) para dar el compuesto del título (26,95 g, 46 %). LCMS (Método 9a): 2,38 min, 441,1 [M-H]-. Los compuestos orgánicos se concentraron bajo vacío y se combinaron con compuestos orgánicos concentrados del Método 2 para la purificación adicional que se realizó por cromatografía en columna flash (sílice; 40 % de EtOAc en heptano) para obtener un lote adicional del compuesto del título (32,4 g, 72,7 mmol). LCMS (Método 9): 2,56 min, 441,1 [M-H]-.
Intermedio 13: (YS)-8-h¡drox¡-1-(n-h¡drox¡-3-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(YH)-carbox¡lato de tere-butilo
A una suspensión agitada del Intermedio 11 (400 mg, 0,98 mmol) en MeOH (8 mL) se le agregó NaBH4 (148 mg, 3,9 mmol) bajo argón a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta por 72 h, posteriormente se enfrió con NH4Cl acuoso saturado (~15 mL) y se acidificó por la adición de una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %. El producto se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío. El residuo se azeotropó con MeCN para dar el compuesto del título (343 mg, 85 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 5): 1,86, 1,99 min, 409,1 [M-H]+.
Intermedio 14: (S)-2-((8-h¡drox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)¡so¡ndol¡na-1-ona
A una solución del Intermedio 13 (50 mg, 0,122 mmol) en TFA (1 mL) se le agregó trietilsilano (0,03 mL, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 3 h y posteriormente se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre DCM (2 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con DCM (10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (30 mg, 84 %), que se usó sin purificación adicional. 1H Rm N (400 MHz, CDCb) 57,88 (m, 1H), 7,61-7,41 (m, 3H), 7,06 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,22-3,03 (m, 2H), 2,83-2,61 (m, 2H).
Intermedio 15: (YS)-5-bromo-8-h¡drox¡-1-(n-h¡drox¡-3-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(YH)-carbox¡lato de ferc-butílo
A una solución agitada del Intermedio 8 (4,58 g, 9,4 mmol) en THF anhidro (130 mL) enfriada en baño de hielo/salmuera bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó NaBH4 (0,53 g, 14,1 mmol) y MeOH (15 mL). La solución se calentó a ta y se agitó por 30 min. Se le agregó una segunda porción de NaBH4 (0,53 g, 14,1 mmol) y se continuó agitando por 45 min. Se le agregó una porción adicional de NaBH4 (0,36 g, 9,4 mmol) y se agitó la mezcla a ta por 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó a un pH de 3-4 con ácido cítrico al 10 % y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (4,4 g, 97 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1,46 min, 511,2/513,2 [M+Na]+.
Intermed¡o 16: (S)-2-((5-bromo-8-h¡drox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)¡so¡ndol¡na-1-ona
A una solución agitada del Intermedio 15 (4,44 g, 9,07 mmol) en TFA (50 mL, 652 mmol) se le agregó trietilsilano (2,5 mL, 15,65 mmol). La mezcla se agitó a ta por 90 minutos, posteriormente se diluyó con DCM (200 mL). Se le agregó cuidadosamente NaHCO3 acuoso saturado, seguido de amoníaco (acuoso 30-33 % en peso; 100 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM, y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. Se le agregaron MeCN (40 mL) y DCM (10 mL) al residuo, y la suspensión resultante se sonicó por 5 min. El sólido se recolectó por filtración, se enjuagó con MeCN/DCM (4:1; 10 mL) y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (1,92 g, 56 %). LCMS (Método 2): 0,86 min, 373,1/375,1 [M+H]+.
Intermed¡o 17: (YS)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-(n-h¡drox¡-3-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(YH)-carbox¡lato de ferc-but¡lo
A una solución agitada del Intermedio 12 (2,18 g, 4,92 mmol) en THF anhidro (72 mL) bajo argón a 0 °C se le agregó NaBH<4>(0,28 g, 7,38 mmol) seguido de MeOH anhidro (8 mL). La mezcla se agitó a 0 °C por 5 min, se calentó a ta y se agitó por 75 min. Se le agregó una porción adicional de NaBH<4>(0,28 g, 7,38 mmol) y la mezcla se agitó a ta por 2 h más. Se le agregó NaBH4 adicional (0,19 g, 4,92 mmol) y la mezcla se agitó a ta por 19 h más. La mezcla se enfrió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (120 mL), posteriormente se acidificó a un pH de 5 con ácido cítrico acuoso al 10 % (220 mL). La mezcla se extrajo en EtOAc (3 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (2,18 g, supuesto cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1,44 min, 467,2/469,2 [M+Na]+.
Intermedio 18: (S)-2-((5-cloro-8-hidrox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1 -¡l)metil)¡so¡ndol¡na-1 -ona
A una solución agitada del Intermedio 17 (1,98 g, 4,45 mmol) en TFA (33,6 mL, 436,2 mmol) bajo argón se le agregó trietilsilano (1,07 mL, 6,68 mmol) y la solución resultante se agitó a ta por 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (300 mL) y se le agregó cuidadosamente una solución acuosa saturada de NaHCO3 (440 mL) agitando para llevar el pH a 8-9. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 300 mL) y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se trituró con éter dietílico (30 mL) y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico (x3) y se secó bajo vacío a 40 °C. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (Puriflash 40 g, 0-5 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (420 mg, 35 %). LCMS (Método 1): 0,79 min, m/z 329,1 [M+H]+.
Intermedio 19: (S)-1-(am¡nomet¡l)-5-bromo-8-h¡drox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(YH)-carbox¡lato de tere-butilo
A una suspensión agitada del Intermedio 8 (3,41 g, 7 mmol) en EtOH (100 mL) se le agregó hidrato de hidracina (1,7 mL, 34,95 mmol) y la mezcla roja resultante se calentó a 65 °C por 7 h formando un precipitado incoloro. La mezcla se enfrió a ta y el sólido precipitado se eliminó por filtración, y los sólidos se lavaron con EtOH (20 mL). Los filtrados se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (3,24 g, supuesto cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1,01 min, 357,1 [M+H]+.
Intermedio 20: (S)-5-bromo-8-h¡drox¡-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3.4-d¡h¡dro¡soquinol¡na-2(YH)-carbox¡lato de tere-butilo
Una solución agitada de 4-bromobutanoato de metilo (1,52 g, 8,4 mmol; CAS: 4897-84-1), el Intermedio 19 (3,24 g, 7 mmol) y trietilamina (1,47 mL, 10,55 mmol) en tolueno (70 mL) se calentaron a reflujo por 18 h. Se le agregó una segunda porción de 4-bromobutanoato de metilo (250 mg, 1,38 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 5 h más. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10 %, agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo vacío, la purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 100 g, Biotage SNAP, 0-100 % de EtOAc en DCM, posteriormente 0-100 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (1,41 g, 47 %). LCMS (Método 2): 1,48 min, 447,2 [M+Na]+.
Intermedio 21: (S)-1-((5-bromo-8-h¡drox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-il)met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Una solución agitada del Intermedio 20 (826 mg, 1,94 mmol) en DCM (60 mL) se trató con TFA (3 mL, 39,2 mmol) y la solución resultante se agitó a ta por 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y agua (50 mL) y se basificó a un pH de 8 por la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (593 mg, 94 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,74 min, 325,1 [M+H]+ con el isótopo Br.
Intermedio 22: (S)-1-(am¡nomet¡l)-5-cloro-8-h¡drox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(YH)-carbox¡lato de tere-butilo
Método 1:A una solución del Intermedio 12 (2,35 g, 5,31 mmol) en EtOH (50 mL) se le agregó hidrato de hidracina (1,29 mL, 26,5 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo por 24 h. La reacción se enfrió a ta y se filtró. Se concentró el filtrado bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (120 g de columna de sílice Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-30 % de EtOAc en MeOH) para dar el compuesto del título (1,49 g, 90 %). LCMS (Método 2): 1,01 min, 313,0 [M+H]+.
Método 2:A una suspensión agitada del Intermedio 12 (40,0 g, 90,3 mmol) en EtOH (150 mL) se le agregó monohidrato de hidracina (16,9 mL, 226 mmol, CAS: 7803-57-8) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con IMS adicional y se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOH frío y los filtrados combinados se concentraron bajo vacío a ~400 mL. La solución se dejó reposar por 18 h, posteriormente se filtró para eliminar el precipitado y el precipitado se lavó con EtOH frío. Los filtrados se concentraron bajo vacío y al residuo se le agregó EtOH (100 mL) y MeCN (100 mL). La suspensión se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (24,5 g, 82 % de rendimiento).
Intermedio 23: (S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3.4-d¡h¡dro¡soquinol¡na-2(YH)-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución del Intermedio 22 (1,65 g, 5,28 mmol) en tolueno (40 mL) se le agregó 4-bromobutanoato de metilo (1,24 g, 6,86 mmol; CAS: 4897-84-1) y trietilamina (1,1 mL, 7,93 mmol). La reacción se calentó a reflujo por 24 h, después de lo cual se le agregaron porciones adicionales de 4-bromobutanoato de metilo (1,24 g, 6,86 mmol) en tolueno (1 mL) y trietilamina (1,1 mL, 7,93 mmol) y se calentó la reacción a reflujo por 6,5 h adicionales. La mezcla se concentró bajo vacío, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con salmuera (20 mL), agua (20 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (200 g de columna de sílice Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (1,29 g, 64 %). LCMS (Método 2): 1,43 min, 403 [M+Na]+.
Intermedio 24: (S)-1-((5-cloro-8-h¡drox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-il)met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
A una mezcla agitada del Intermedio 23 (203 mg, 0,530 mmol) en DCM anhidro (8 mL) bajo argón se le agregó TFA (0,82 mL, 10,66 mmol) por goteo y la solución resultante se agitó a ta por 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se ajustó a un pH de 8-9 por la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 (~8 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (173 mg, supuesto cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,75 min, 281,1 [M+H]+.
Intermedio 25: Ácido (,/R2S)-2-((benc¡lox¡)carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
A una suspensión del anhídrido c/s-1,2-ciclohexanodicarboxílico (10 g, 65,0 mmol, CAS: 13149-00-3) y quinidina (23 g, 71,4 mmol) en tolueno (200 mL) a -10 °C se le agregó alcohol bencílico (21 g, 195 mmol) por goteo por 30 min bajo argón. Posteriormente, la mezcla de reacción se almacenó en refrigeración a 0 °C por 5 días. Después de calentar a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL) y tolueno (150 mL). La solución se lavó con HCl acuoso (1 M; 2 x 200 mL), posteriormente salmuera (200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío a ~350 mL y se le agregó una solución de (R)-alfa-metilbencilamina (7,86 g, 65 mmol) en tolueno (75 mL). La mezcla resultante se agitó a ta por 30 min, antes de sembrar con un pequeño cristal de sal de amonio puro (preparado tomando una pequeña alícuota de la solución y concentrando hasta la sequedad) y agitando por 18 h adicionales. Posteriormente, los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con tolueno (50 mL) y posteriormente se secaron bajo vacío. Posteriormente, los sólidos se dividieron entre EtOAc (250 mL) y HCl acuoso 1 M (200 mL). La capa de EtOAc se recolectó, se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (10 g, 58 %, > 99 % ee). Se realizó una HPLC quiral (Chiralpak IA 4,6 x 250 mm, 90:10 heptano/IPA 0,1 % TFA, velocidad de flujo 1 mL/min); Rt = 6,2 min. LCMS (Método 4): 0,51 min, 236,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,38-7,26 (m, 5H), 5,20-5,04 (m, 2H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,61-1,35 (m, 4H).
Intermedio 26: (,/S.2ffl-2-(clorocarbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de bencilo
A una solución del Intermedio 25 (0,50 g, 1,90 mmol) en DCM (5 mL) se le agregó cloruro de oxalilo (0,82 mL, 9,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 3 h, posteriormente la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se azeotropó bajo vacío con tolueno (2 x 20 mL) para dar el compuesto del título (0,57 g, 100 %) que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,42-7,20 (m, 5H), 5,19-5,08 (m, 2H), 3,22-3,00 (m, 2H), 2,17-2,01 (m, 2H), 1,92 1,77 (2H, m), 1,60-1,37 (m, 4H).
Intermedio 27: Ácido (,/R2S)-2-r(2.4-d¡metox¡fen¡l)metox¡carbon¡llc¡clohexanocarboxíl¡co; ( ,/fl)-1-fen¡letanam¡na
A una solución de (2,4-dimetoxifenil)metanol (32,7 g, 195 mmol, CAS: 7314-44-5) en tolueno (50 mL) se le agregó por goteo a una suspensión de anhídrido c/s-1,2-ciclohexanodicarboxílico (10,0 g, 64,9 mmol, CAS: 13149-00-3) y (S)-(<6>-metoxi-4-quinolil)-[(2R,4S,5R)-5-vinilquinuclidin-2-il]metanol (23,2 g, 71,4 mmol, CAS: 56-54-2) en tolueno (150 mL) a -5 °C por 1 h. Posteriormente, la solución se transfirió a un refrigerador y se dejó reposar por 12 días. La mezcla de reacción se lavó con HCl acuoso 1 M (200 mL), salmuera (100 mL) y la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>y se filtró. Una porción (aproximadamente 2 mL) del filtrado se concentró bajo vacío y se le agregó éter (2 mL) al residuo seguido de (1R)-1-feniletanamina (1 gota; CAS 3886-69-9). El sólido resultante se recolectó por trituración. Se le agregó (1R)-1-feniletanamina (8,4 mL, 64,9 mmol) al filtrado restante mientras se agitó. A esta solución se le agregó el sólido recolectado de la trituración anterior y se dejó agitar a ta por 18 h. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter (200 mL) y se secó para dar el compuesto del título (16,4 g, 57 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, MeOD) 57,42-7,20 (m,<6>H), 6,49-6,44 (m, 2H), 5,11-4,90 (m, 2H), 4,32 (c, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,13-1,33 (m, 11H). La reacción anterior se repitió con 10 g de anhídrido c/s-1,2-ciclohexanodicarboxílico para obtener<2 0 , 6>g del compuesto del título<( 68>%).
Intermedio 28: Ácido (,/R2S)-2-(((2.4-d¡metox¡benc¡l)ox¡)carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
El Intermedio 27 (16,4 g, 36,98 mmol) se dividió entre ácido cítrico (10 % acuoso; 80 mL) y EtOAc (400 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (11,5 g, 99 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, MeOD) 57,17 (d, 1H), 6,51-6,44 (m, 2H), 5,02 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,81-2,79 (m, 2H), 2,01-1,99 (m, 2H), 1,75-1,71 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 4H).
Intermedio 29: Ácido (,/R2S)-2-(((2.4-d¡metox¡benc¡l)ox¡)carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co
A una solución agitada del Intermedio 28 (11,5 g, 35,68 mmol) en THF anhidro (92 mL) se le agregó LDA (2 M en THF/heptano/etilbenceno; 44,6 mL, 89,19 mmol) por goteo a -25 °C bajo argón por más de 2 h. La mezcla se agitó a -25 °C por 30 min, posteriormente se le agregó yodometano (<6 , 6 6>mL, 107,03 mmol) por goteo, y la reacción se agitó a -25 °C por 1 h. La reacción se apagó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, la capa acuosa se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (eluyendo 2-5 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (2,1 g, 13 %).
1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,20-7,16 (m, 1H), 6,51-6,44 (m, 2H), 5,07-4,94 (m, 2H), 3,82-3,74 (m,<6>H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,14-1,79 (m, 3H), 1,57-1,21 (m,<8>H).
Intermedio 30: Ácido (,/R2S)-2-r(2.4-d¡metox¡fen¡l)metox¡carbon¡llc¡clopentanocarboxíl¡co; (7R)-1-fen¡letanamina
A una suspensión agitada de (3aR,6aS)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciclopenta[c]furano-1,3-diona (10 g, 71,36 mmol, CAS: 35878-28-5) y (S)-(6-metoxi-4-quinolil)-[(2R,4S,5R)-5-vinilquinuclidin-2-il]metanol (25,46 g, 78,49 mmol, CAS: 56-54-2) en tolueno (150 mL) se le agregó (2,4-dimetoxifenil)metanol (37,82 mL, 214,07 mmol) en tolueno (50 mL) por goteo a -5 °C por 1 h. Posteriormente, la solución se transfirió a un refrigerador y se dejó reposar por 5 días. La solución se lavó con HCl acuoso 1 M (400 mL) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>y se filtró. Una porción (aproximadamente 2 mL) del filtrado se concentró bajo vacío y se le agregó éter (2 mL) al residuo seguido de (1R)-1-feniletanamina (1 gota; CAS 3886-69-9). El sólido resultante se recolectó por trituración. Posteriormente, se le agregó (1R)-1-feniletanamina (9,2 mL, 71,36 mmol) a la mayor parte del filtrado mientras se agitó. A esta solución se le agregó el sólido recolectado de la trituración anterior y se dejó agitar a ta por 18 h. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter (200 mL) y se secó para dar el compuesto del título (18,6 g, 58 %), que se usó sin purificación adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,37-7,10 (m,<6>H), 6,53-6,45 (m, 2H), 5,02-4,77 (m, 2H), 4,81-4,59 (m, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,73 (d,<6>H), 2,94-2,70 (m, 2H), 1,85-1,19 (m, 9H).
Intermedio 31: Ácido (,/R2S)-2-(((2.4-d¡metox¡benc¡l)ox¡)carbon¡l)c¡clopentano-1-carboxíl¡co
El Intermedio 30 (18,6 g, 43,4 mmol) se dividió entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % (72 mL) y EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (13,2 g, 95 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, MeOD) 57,18 (d, 1H), 6,56 6,44 (m, 2H), 5,07-4,91 (m, 2H), 3,82-3,77 (m,<6>H), 3,09-3,00 (m, 2H), 2,01-1,55 (m,<6>H).
Intermedio 32: Ácido (,/R2S)-2-(((2.4-d¡metox¡benc¡l)ox¡)carbon¡l)-2-met¡lc¡clopentano-1-carboxíl¡co
A una solución agitada del Intermedio 31 (13,2 g, 42,8 mmol) en THF anhidro (120 mL) se le agregó LDA (2 M en THF/heptano/etilbenceno; 53,5 mL, 107 mmol) por goteo a -25 °C bajo argón por 45 min. La mezcla se agitó a -25 °C por 30 min y posteriormente se le agregó yodometano (2,67 mL, 42,81 mmol) por goteo. La reacción se agitó por 30 min y posteriormente se apagó con NH<4>Cl acuoso saturado. Se le agregó EtOAc y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con una solución de ácido cítrico al<10>%, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (2-5 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (1,9 g, 14 %). 1H RMN (300 MHz, MeOD) 57,21-7,16 (m, 1H), 6,51-6,44 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,78 (d,<6>H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,21-1,29 (m, 9H).
Intermedio 33: (,/S.2ffl-1-met¡lc¡clohexano-1.2-d¡carbox¡lato de 2-(3W1.2.31tr¡azolor4.5-frlp¡rid¡n-3-¡lo) 1-(2,4-dimetoxibencilo)
A una solución agitada del Intermedio crudo 29 (13,5 g, 40,0 mmol) en DMF (72 mL) a ta bajo argón se le agregó HATU (19,8 g, 52,0 mmol; CAS: 148893-10-1) y se agitó la mezcla de reacción por 5 min. A la mezcla se le agregó DIPEA (7,67 mL, 44,0 mmol) y la mezcla se agitó a ta por 3.5 h. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (330 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-75 % de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (14,4 g, 79 %). LCMS (Método 16): 1,59 min, 477,3 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 8,70 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 6,43-6,40 (m, 2H), 5,16 (dd, 2H), 3,78 (d,<6>H), 3,11 (dd, 1H), 2,32 - 2,13 (m, 3H), 1,73 - 1,52 (m, 5H), 1,47 (s, 3H).
Intermedio 34: ( ,/S.2ffl-1-met¡lc¡clopentano-1.2-d¡carbox¡lato de 2-(3W1.2.31tr¡azolor4.5-frlp¡rid¡n-3-¡lo) 1-(2.4-dimetoxibencilo)
A una solución agitada del Intermedio 32 (1,5 g, 4,65 mmol) en DMF<( 8>mL) se le agregó HATU (2,3 g, 6,05 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 5 min. Se le agregó DIPEA (0,89 mL, 5,12 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (80 g de columna de sílice Puriflash HC, 0 50 % EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (771 mg, 38 %). LCMS (Método 16): 1,49 min, 463,3 [M+Na]+.1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 8,71 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 6,42 (d, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,78 (d,<6>H), 3,15 (dd, 1H), 2,44 - 2,28 (m, 3H), 1,93 - 1,71 (m, 3H), 1,58 (d, 3H).
Intermedio 35: (S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(,/fflcarboxilato de ferc-butílo
A una solución agitada del Intermedio 22 (2,70 g, 8,63 mmol) en tolueno (30 mL) se le agregó 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo (2,14 g, 10,4 mmol; CAS: 855473-50-6) y trietilamina (1,8 mL, 13,0 mmol) en tolueno (30 mL) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 30 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró bajo vacío. A esto se le agregó salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (80 g de columna de sílice Puriflash HC, 5-80 % de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (2,89 g, 82 %). LCMS (Método 17): 1,66 min, 407,1 [M+H]+. La reacción anterior se repitió con 24,0 g del Intermedio 22 y se obtuvieron 24,8 g (79 %).
de (S)-5-((5-cloro-8-h¡drox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)-5-
Se agitó una solución del Intermedio 35 (2,35 g, 5,78 mmol) en HCl (4 M en dioxano; 29 mL, 116 mmol) por 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se azeotropó con tolueno (x2) para dar el compuesto del título (1,98 g, supuesto cuantitativo) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 17): 0,79 min, 307,1 [M+H]+.
Intermed¡o________ 37________(,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de 2.4-d¡metox¡benc¡lo
A una solución agitada del Intermedio 36 (4,50 mg, 13,1 mmol) en DMF (39 mL) se le agregó el Intermedio 33 (5,96 g, 13,1 mmol) y DIPEA (4,57 mL, 26,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno por 5 días. La reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc y se concentró bajo vacío. El residuo se volvió a disolver en EtOAc (75 mL) y se enfrió a 0 °C y se formó un precipitado. El sólido se eliminó por filtración para dar el compuesto del título (5,05 g, 62 %). LCMS (Método 16): 1,52 min, 647,4 [M+Na]+.
Intermedio 38: (fl)-4-vodo-3-metilbutanoato de etilo
A una solución agitada de (R)-4-metildihidrofuran-2(3H)-ona (13,4 g, 134 mmol, CAS: 65284-00-6) en EtOH (250 mL) a -20 °C se le agregó yoduro de trimetilsililo (38,1 mL, 268 mmol) por goteo. La solución se agitó a -20 °C por 30 min. Posteriormente, se le agregó o/fo-formiato de trietilo (22,3 mL, 134 mmol) y la reacción se agitó a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró bajo vacío. El crudo se purificó por cromatografía en columna flash (sílice, 5 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (24,3 g, 71 %). 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5: 4,15 (c, 2H), 3,32-3,23 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,30-1,25 (t, 3H), 1,06 (d, 3H).
Intermedio 39: Ácido (,/R6S)-6-(metoxicarbonil)-6-metilciclohex-3-eno-1-carboxílico
A una solución agitada de ácido (7R,6S)-6-metoxicarbonilciclohex-3-eno-1-carboxílico (10,5 g, 57,01 mmol; CAS: 88335 93-7) en THF anhidro (150 mL), enfriado a -25 °C bajo argón, se le agregó una solución por goteo de diisopropilamida de litio (1,0 M en THF/hexano; 143 mL, 143 mmol) y la solución resultante se agitó a -25 °C por 30 min. A esto se le agregó yodometano por goteo (10,65 mL, 171,0 mmol) y la solución se dejó calentar lentamente a ta por 4 h. La mezcla se enfrió con NH<4>Cl acuoso saturado (200 mL) y posteriormente se dividió entre EtOAc (200 mL) y ácido cítrico acuoso al 10 % (200 mL). La capa acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc (2 x 200 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (11,4 g, cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,67 - 5,59 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,02 - 2,98 (m, 1H), 2,78 - 2,72 (m, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,26 (s, 3H).
Intermedio 40: (7S.2ffl-1-metilciclohex-4-eno-1.2-dicarboxilato de 2-(3W1.2.31tr¡azolor4.5-frlp¡rid¡n-3-¡lo) 1-metilo
A una solución agitada del Intermedio 39 (2,15 g, 10,9 mmol) en DMF (50 mL) a ta bajo argón se le agregó HATU (4,54 g, 11,9 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 5 minutos. Se le agregó DIPEA (2,08 mL, 11,9 mmol) y se agitó la mezcla de reacción por 4 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (80 g de columna de sílice Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-10 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (2,30 mg, 67 %). LCMS (Método 16): 1,29 min, 339,0 [M+Na]+.
Intermedio 41: (E)-1-fluoro-2-metoxi-4-(2-nitrovinil)benceno
Una solución de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (57 g, 370 mmol; CAS: 128495-46-5), acetato de amonio (14,25 g, 185 mmol) y nitrometano (100,14 mL, 1850 mmol) en ácido acético (150 mL) se calentó a 100 °C por 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar durante la noche. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico y el sólido se secó bajo vacío. El sólido se suspendió en DCM (1 L) y se lavó con agua. La capa orgánica se filtró para eliminar el precipitado, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (42 g, 200 mmol, 54 %). El precipitado se disolvió en 2-MeTHF, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para dar más producto (11 g, 55,2 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Los licores madre de ácido acético se evaporaron y diluyeron con IMS. El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con IMS para dar otro lote del producto (1,5 g). Estos lotes se combinaron para dar el compuesto del título (54,5 g, 74 %) que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz; CDCh) 5: 7,95 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 3H), 3,95 (s, 3H).
Intermedio 42: 2-(4-Fluoro-3-metoxifen¡l)etano-1-am¡na
Se le agregó ácido sulfúrico (8,92 mL, 167,38 mmol) por goteo bajo nitrógeno a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio en THF (2 M; 12,7 g, 335 mmol) preenfriada en un baño de hielo y sal. La mezcla se agitó por 15 minutos hasta que toda la evolución del gas disminuyó. Se le agregó por goteo una solución del Intermedio 41<( 22>g,<111 , 6>mmol) en<2>-metiltetrahidrofurano (660 mL), asegurando que la temperatura se mantuviera < 20 °C. Se retiró el baño de refrigeración y la mezcla se calentó a reflujo por 5 min, posteriormente se enfrió en un baño de hielo y sal. Se le agregó IPA (57 mL) por goteo seguida de hidróxido de sodio (2 M, 39 mL). Se le agregó sulfato de magnesio y la mezcla se agitó por 30 minutos y posteriormente se filtró a través de Celite®. La torta de filtración se lavó con 2-MeTHF/IPA ~98:2 (~1,5 L) seguido de 10 % de MeOH en DCM (~1,5L). El filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (18,8 g, 99 %) que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 7,02 - 6,97 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,74 -<6 , 6 8>(m, 1H), 3,89 -3,88 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,24 - 1,18 (m, 2H).
Intermedio 43: 2-(1.3-D¡oxo¡so¡ndol¡na-2-il)-M-(4-fluoro-3-metox¡fenet¡l)acetam¡da
A una solución del Intermedio 42 (49,3 g, 291 mmol) y DIPEA (101,5 mL, 583 mmol) en DCM (250 mL) bajo nitrógeno enfriado en un baño de hielo y sal se le agregó una solución del Intermedio 1 (65,2 g, 291 mmol) en DCM (1,25 L) por goteo. La mezcla se agitó calentando de 0 °C a temperatura ambiente por 2 h. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó a fondo con DCM. El sólido se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (83 g, 80 %) que se usó sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz, CDCls) d 7,89 - 7,86 (m, 2H), 7,77 - 7,74 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H),<6 , 6 6>(ddd, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,52 (c, 2H), 2,79 (t, 2H).
Intermedio 44: M-(2-cloro-4-fluoro-5-metox¡fenet¡l)-2-(1.3-d¡oxo¡soindol¡na-2-¡l)acetam¡da
Una mezcla del Intermedio 43 (82,6 g, 232 mmol) y NCS (34,05 g, 254,97 mmol) en DMF (780 mL) se calentó a 50 °C y se agitó por 1 h a 50 °C, posteriormente se enfrió y se concentró bajo vacío. Al residuo resultante se le agregó agua (~2 L) y se agitó el precipitado resultante por 1 h. El sólido se aisló por filtración, se lavó con agua, Et<2>O, se secó al aire y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (85,8 g, 94 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 15): 1,43 min, 391,3 [M+H]+.
Intermedio 45: 2-(5-Cloro-7-fluoro-8-metox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)metil)¡so¡ndol¡na-1.3-d¡ona
Se agitó una solución del Intermedio 44 (5 g, 12,79 mmol) en nitrometano (200 mL) bajo nitrógeno a 108 °C y se vertió sobre una suspensión de pentóxido de fósforo (10,9 g, 76,77 mmol) en nitrometano, también a 108 °C y la mezcla resultante se agitó a 108 °C por 1 h. La mezcla se enfrió a ta y el disolvente se decantó en un matraz y se concentró bajo vacío. Los residuos combinados se diluyeron con agua ~500 mL y la mezcla resultante se calentó a 40 °C por 30 min. La mezcla se enfrió y neutralizó con carbonato de sodio sólido en en porciones, posteriormente se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron bajo vacío. El residuo se suspendió en éter dietílico y a esto se le agregó EtOAc. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (4,1 g,<86>% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 15): 1,64 min, 373,2 [M+H]+.
Intermedio 46: 2-((5-Cloro-7-fluoro-8-metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1 -il)met¡l)¡so¡ndolina-1,3-diona
Se enfrió en un baño de hielo una suspensión agitada del Intermedio 45 (37,1 g, 99,5 mmol) en DCM (450 mL). A esto se le agregó ácido acético (6,27 mL, 109 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (42,2 g, 199 mmol) por porciones por 30 min. La mezcla se agitó durante la noche calentando a ta. La mezcla se diluyó con agua y se neutralizó con carbonato de sodio sólido. La mezcla extraída con DCM y los compuestos orgánicos combinados se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>) y se concentró bajo vacío. El residuo se trituró en EtOAc para dar el compuesto del título (16,8 g, 43 % de rendimiento). Los licores madre se concentraron bajo vacío y el residuo se trituró en una mezcla de Et<2>O y EtOAc para dar un compuesto del título adicional (12,3 g, 30 %) que se usó sin purificación adicional. Total combinado (29,1 g, 73 %). LCMS (Método 15): 1,60 min, 374,2 [M+H]+.
Intermedio 47: Bromhidrato de 2-(5-cloro-7-fluoro-8-h¡drox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-il)met¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-diona
A una solución agitada del Intermedio 46 (12,3 g, 32,8 mmol) en DCM (246 mL) enfriada en un baño de hielo bajo argón se le agregó tribromuro de boro en DCM (1 M; 131 mL, 131 mmol) por goteo por 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó por 20 h. La reacción se apagó por la adición por goteo en agua fría (130 mL) por 1 h y la mezcla resultante se agitó por 1 h. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 50 °C por 18 h para dar el compuesto del título (<8 , 6>g, 60 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,96 min, 361,0 [M+H]+.
Intermedio 48: (S)-5-cloro-1-((1.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-7-fluoro-8-h¡drox¡-3.4-d¡hidro¡soqu¡nol¡na-2(YH)-carboxilato de tere-butilo
A una suspensión del Intermedio 47 (16 g, 36,2 mmol) en DCM (280 mL) se le agregó DIPEA (15,69 mL, 90,56 mmol) seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (7,12 g, 32,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con<d>C<m>y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron bajo vacío. El residuo se trituró en MeOH/DCM al 10 % y el sólido resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (8,50 g). El filtrado se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (120 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-10 % de EtOAc en DCM) para dar un lote adicional del compuesto del título (2,5 g); rendimiento combinado (11 g,<6 6>%; mezcla racémica). La purificación de una porción de 2,0 g se realizó por una SFC quiral (Método 1; YMC Amilosa-C 20/80 EtOH (0,1 % dietilamina)/CO<2>, 100 mL/min, 12 MPa [120 bar], 40 °C) para dar el compuesto del título (primer enantiómero eluyente; 0,99 g, 47 %). Estereoquímica absoluta confirmada por cristalografía de rayos X de moléculas pequeñas del compuesto final de ácido carboxílico que surge del enantiómero 2. LCMS (Método 15): 1,41 min, 483,1 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d<6>) 57,95 - 7,80 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 5,60 - 5,45 (m, 1H), 4,19 - 3,75 (m, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 1,03-0,95 (m, 9H).
Intermedio 49: (S)-1-(am¡nomet¡l)-5-cloro-7-fluoro-8-h¡drox¡-3.4-dih¡dro¡soqu¡nol¡na-2(7rt)-carbox¡lato de terebutilo
A una suspensión agitada del Intermedio 48 (970 mg, 2,1 mmol) en EtOH (10,7 mL) se le agregó monohidrato de hidracina (0,39 mL, 5,26 mmol; CAS: 7803-57-8) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C por 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se diluyó con MeCN frío, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se absorbió en IMS (5 mL) y se agitó a ta por<18>h. La solución se filtró, el sólido se lavó con IMS en frío y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (700 mg, 96 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 15): 1,34 min, 331,2 [M+H]+.
Intermedio 50: (S)-5-cloro-7-fluoro-8-h¡drox¡-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(7ffl-carboxilato de terc-but¡lo
Una solución agitada del Intermedio 49 (500 mg, 1,51 mmol), 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo, (344 mg, 1<, 66>mmol; CAS: 855473-50-6) y trietilamina (0,32 mL, 2,27 mmol) en tolueno (7 mL) se calentó bajo reflujo por 18 h. Se le agregó una porción adicional de 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo (156 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (0,16 mL, 1,14 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró bajo vacío. El residuo se dividió diluido con salmuera, se extrajo con DCM y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (426 mg,<6 6>%). LCMS (Método 2): 1,64 min, 447,1 [M+Na]+.
Intermedio 51: M-(2-cloro-5-metox¡fenet¡l)-2-n.3-d¡oxo¡soindol¡na-2-¡l)acetam¡da
A una solución agitada del Intermedio 2 (870 g, 2,573 mol) en DMF (13,0 L) dividida entre 4 matraces se le agregó N-clorosuccinimida (361 g, 2,701 mol; 128-09-6) dividida en porciones iguales entre cada reacción. Las mezclas de reacción se calentaron a 80 °C por 2 h, se enfriaron a ta y se combinaron en dos lotes. Cada lote se concentró bajo vacío a aproximadamente 1 L. Las mezclas se dejaron reposar por 18 h y los precipitados resultantes se recolectaron por filtración. Cada uno de los compuestos orgánicos se diluyó con DCM (2,5 L) y se lavó con agua (2 L). Los compuestos orgánicos se concentraron bajo vacío y la pasta resultante se combinó con el sólido previamente aislado y se filtró (ambos lotes tratados por separado). Los sólidos se lavaron con Et<2>O y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título en dos lotes (435,5 g y 419,2 g, 79 %) que se usaron sin mayor purificación. Lc Ms (Método 9a): 2,02 min, 373,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,85-7,90 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,76-6,80 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,75-3,80 (m, 3H), 3,56 (c, 2H), 2,94 (d, 2H).
Intermedio 52: 2-((5-Cloro-8-metox¡-3.4-dih¡dro¡soqu¡nol¡na-1 -il)met¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-diona
A una suspensión de Intermedio 51 (419 g, 965 mmol) en MeCN (7,5 L) dividida entre más de 3 matraces se le agregó pentóxido de fósforo (813 g, 5,73 mol; CAS: 1314-56-3). La mezcla se calentó a 60 °C por 20 h. La fase orgánica (aproximadamente 1,5 L) se decantó del precipitado y se concentró bajo vacío. A los sólidos restantes se les agregó agua (2,5 L). El concentrado de acetonitrilo se lavó en esta solución con agua (500 mL) y la mezcla se calentó a 40 °C por 1 h. La solución resultante se dejó enfriar a ta y se dividió en dos matraces. A estos se les agregó una solución acuosa saturada de carbonato de sodio agitando hasta que el pH estuviera alrededor de pH 9. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua (500 mL). La combinación se secó bajo vacío a 40 °C para dar el compuesto del título (353 g, 93 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2,42 min, 355,0 [M+H]+.
Intermedio 53: (S)-5-cloro-1-(n.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-metox¡-3.4-d¡h¡droisoqu¡nol¡na-2(,/ffl-carbaldehído
Una solución del dímero de cloruro de bencerutenio (II) (4,67 g, 9,35 mmol; CAS: 37366-09-9) y (1S,2S)-(+)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (8,38 g, 22,88 mmol; CAS: 167316-27-0) en MeCN (300 mL) bajo argón se agitó a ta por 1 h. La mezcla se dividió en dos matraces y cada uno se le agregó a un matraz con MeCN (520 mL). A cada mezcla se le agregó MeCN (520 mL) y DCM (150 mL). A cada matraz se le agregó el Intermedio 52 (201 g, 565 mmol) seguido de MeCN (520 mL). Una mezcla 1:1 de ácido fórmico (470 mL, 12,6 mol; CAS: 64-18-6) y trietilamina (470 mL, 3,370 mol) se dividió en dos y se agregó a los dos matraces de reacción. Las mezclas se agitaron a ta bajo argón por 3 días. A cada uno se le agregó agua (1 L) e hidrógeno carbonato de sodio sólido hasta que la mezcla tuvo un pH de 8-9. A cada reacción se le agregó DCM (1,5 L) y se separaron las capas acuosas. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y se combinaron. La fase orgánica se filtró y pasó a través de un tapón de sílice, eluido con una mezcla 2:1 de EtOAc en DCM (aproximadamente 4 L). Los compuestos orgánicos se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (192,3 g, ~76 %; mezcla con el Intermedio 54), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2,28 min, 385,4 [M+H]+.
Intermedio 54: (S)-2-((5-cloro-8-metox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1 -¡l)metil)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona
A una suspensión de ácido clorhídrico (2 M; 0,11 L, 221 mmol) en THF (1,4 L) se le agregó el Intermedio 53 (192 g, 500 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se le agregó gradualmente una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado hasta alcanzar un pH de 8-9. La mezcla se extrajo con DCM (5 L) y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La recristalización de acetonitrilo dio un sólido que se secó bajo vacío (50 °C) para dar el compuesto del título (100,5 g, 55 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2,36 min, 357,4 [M+H]+.
Intermedio 55: (S)-2-((5-cloro-8-hidrox¡-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1 -¡l)metil)¡so¡ndol¡na-1.3-d¡ona
A una solución del Intermedio 54 (95,5 g, 268 mmol) en DCM (2 L) a 0 °C se le agregó tribromuro de boro (1 M en DCM; 1,02 L, 1,02 mol; CAS: 10294-33-4) por goteo a lo largo de 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó por 48 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se enfrió con MeOH (200 mL). La mezcla se mantuvo en reposo por 2 h y el precipitado se aisló por filtración. El precipitado se lavó con DCM y se secó bajo vacío (50 °C) para dar bromhidrato de (S)-2-((5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)isoindolina-1,3-diona (57,3 g, 51 %). A una solución agitada del filtrado de DCM se le agregó ácido clorhídrico acuoso (2 M; 2 L) y se agitó la mezcla por 1 h. El precipitado se aisló por filtración y se secó bajo vacío (50 °C) para dar (S)-2-((5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)isoindolina-1,3-diona (49,3 g, -45 %) como mezcla sales de bromhidrato y clorhidrato. La fase acuosa ácida se separó y ajustó a un pH de 8-9 por la adición de bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (2,53 g,<2>%). Bromhidrato de 2-[[(íS)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il]metil]isoindolina-1,3-diona: LCMS (Método 10): 0,99 min, 343,0 [M+H]+. Clorhidrato de 2-[[(7S)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il]metil]isoindolina-1,3-diona: (Método 9a): 1,84 min, 343,3 [M+H]+. 2-[[(7S)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il]metil]isoindolina-1,3-diona: LCMS (Método 9a): 1,93 min, 343,3 [M+H]+.
Intermedio 56: (S)-5-cloro-1-((1.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-metox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(7ffl-carbox¡lato de tere-butilo
A una suspensión del Intermedio 54 (5,0 g, 14,01 mmol) en DCM (100 mL) se le agregó trietilamina (2,93 mL, 21,02 mmol) seguida de dicarbonato de di-ferc-butilo (3,06 g, 14,0 mmol; CAS: 24424-99-5). La mezcla de reacción se agitó a ta por 72 h, se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash (sílice; 0-60 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (6,37 g, 99 %). LCMS (Método 9a): 3,04 min, 357,4 [M+H-CO<2>ÍBu]+.<1>H RMN (300 MHz, CDCls) 57,88-7,82 (m, 2H), 7,70 (dq, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,43-5,90 (1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,95 3,86 (m, 4H), 3,30-3,62 (1H), 3,12-2,77 (m, 2H), 1,08 (d, 9H).
Intermedio 57: (S)-1-(am¡nomet¡l)-5-cloro-8-metox¡-3.4-d¡hidro¡soqu¡nol¡na-2(7ffl-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución agitada del Intermedio 56 (6,3 g, 13,8 mmol) en EtOH (200 mL) se le agregó hidrato de hidracina (3,35 mL, 68,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C por 32 h. La mezcla se enfrió a ta, se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOH. El filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se trituró con Et<2>O. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con Et<2>O. El filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (4,5 g, 99 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9): 0,95 min, 327,1 [M+H]+.
Método R1 A: 3-(Clorometil)-5-met¡l¡sot¡azol
A una solución agitada de (5-metilisotiazol-3-il)metanol (203 mg, 1,57 mmol, CAS: 1803598-19-7) en cloroformo (2 mL) bajo argón se le agregó cloruro de tionilo (0,23 mL, 3,14 mmol) por goteo y la solución resultante se agitó a ta por 75 min. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar 3-(clorometil)-5-metilisotiazol (224 mg, 97 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d<6>) 57,21 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,56 (d, 3H).
Paso a.El ácido 5-(difluorometil)-1-metiltriazol-4-carboxílico (8,0 g, 45,2 mmol; CAS: 1423028-04-9) se suspendió en EtOH (200 mL) y se le agregó ácido sulfúrico (4,8 mL, 90,3 mmol). La solución resultante se calentó a 80 °C por 12 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a un pH de<8>con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron bajo vacío para dar 5-(difluorometil)-1-metiltriazol-4-carboxilato de etilo (7,3 g, 79 %), que se usó sin purificación adicional. Lc MS (Método 16): 1,20 min, 206,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,51 (t, 1H), 4,47 (c, 2H), 4,29 - 4,28 (m, 3H), 1,45 (t, 3H).
Paso b.El 5-(difluorometil)-1-metiltriazol-4-carboxilato de etilo (7,2 g, 35,1 mmol) se disolvió en THF (50 mL) y la solución resultante se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de argón. A esto se le agregó hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 17,6 mL, 17,6 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó por 1 h de 0 °C a ta. Se le agregó hidruro de litio y aluminio adicional (1 M en THF; 3 mL, 3 mmol) y la mezcla se agitó por 30 min. La mezcla se enfrió en agua fría, se le agregó agua (0,7 mL) por goteo, seguido de NaOH (3 M, 0,7 mL) y agua (2 mL) y la suspensión resultante se agitó por 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo vacío para dar (5-(difluorometil)-1-metil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5,7 g, 100 %). LCMS (Método 15): 0,68 min, 164,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d<6>,) 57,45 (t, 1H), 5,42 (t, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,13 (s, 3H).
Paso c.El Intermedio anterior (6,16 g, 37,8 mmol) se disolvió en DCM (76 mL) y la mezcla se sonicó. La solución se enfrió en agua fría y a esto se le agregó cloruro de tionilo (5,5 mL, 75,5 mmol) por goteo bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó por 2 h de 0 °C a ta y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó en cloroformo y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (7,08 g, 39,0 mmol, cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2) 0,90 min, 181,9 [M+H]+.
Método R1 C: Clorhidrato de 4-(cloromet¡l)-5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-7rt-1,2.3-tr¡azol
R1 Paso a.A una solución agitada de acetoacetato de metil-4-metoxilo (0,78 mL,<6>mmol) y azida de 4-acetamidobencenosulfonilo (1,59 g,<6 , 6>mmol, CAS: 2158-14-7) en acetonitrilo seco (80 mL) a 0 °C bajo argón, se le agregó trietilamina seca (2,51 mL, 18 mmol) por goteo por 5 min. La mezcla se agitó por 10 min y posteriormente se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con DCM y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se recolectó en DCM, se filtró a través de Celite® y el filtrado se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía flash de sílice (50 g de sílice, 25-60 % de EtOAc en heptano) para dar 2-diazo-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (0,96 g, 91 %). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5: 4,53 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
R1 Paso b.Se agregó metilamina (2 M en THF; 5,2 mL, 11<, 6>mmol) por goteo al ácido acético (5 mL) y se le agregó una solución del Intermedio anterior (0,5 g, 2,9 mmol) en THF (2,5 mL) bajo argón. La mezcla se calentó a 95 °C por 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con agua y el producto crudo se extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (20 g de sílice, 40 a 100 % de EtOAc en heptano) para dar 5-(metoximetil)-1-metil-7H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (218 mg, 40 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5: 4,90 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
R1 Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (218 mg, 1,18 mmol) en THF (1,5 mL) y EtOH<( 6>mL) bajo argón se le agregó borohidruro de sodio (134 mg, 3,54 mmol) y posteriormente cloruro de litio (0,5M en THF; 5,9 mL, 2,94 mmol) y la mezcla se calentó a 40 °C por 18 h. La mezcla se dejó enfriar y se hidrolizó con ácido cítrico al 10 %, posteriormente se eliminaron los volátiles bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con IPA/cloroformo 2:1. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera<1>:<1>/bicarbonato de sodio saturado, posteriormente salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo vacío para dar (5-(metoximetil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (89 mg, 51 %).<1>H RMN (300 MHz; CDCls) 5: 4,73 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,35 (s, 3H).
R1 Paso d.A una suspensión agitada del Intermedio anterior (360 mg, 0,38 mmol) en cloroformo (18 mL) se le agregó cloruro de tionilo (0,33 mL, 0,760 mmol) y la mezcla se agitó a ta por 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar clorhidrato de 4-(clorometil)-5-(metoximetil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol (420 mg, 84 %) que se usó sin purificación adicional.<1>H RMN (300 MHz, CDCls) 5: 4,74 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).
Método R1 D: 3-(Cloromet¡l)-5-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)¡soxazol
R1 Paso a.A una solución agitada de 5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo (500 mg, 3,54 mmol, CAS: 19788-35-3) en TFA (8,0 mL, 105 mmol) se le agregó N-yodosuccinimida (956 mg, 4,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 72 h. Se le agregó agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, NaHCO<3>acuoso saturado, agua y Na<2>S<2>O<3>, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se trituró con IPA para dar 4-yodo-3-(metoximetil)-5-metilisoxazol (542 mg, 57 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5: 3,99 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
R1 Paso b.Se agregó yoduro de cobre (I) (71 mg, 0,37 mmol) a una solución del Intermedio anterior (500 mg, 1,9 mmol) y HMPA (1,0 mL, 5,8 mmol) en DMF<( 8>mL). El 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0,95 mL, 7,5 mmol, CAS: 680-15-9) y la mezcla de reacción se calentaron bajo irradiación de microondas por 1 h a 85 °C. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash de sílice (80 % DCM en heptano) para dar 5-metil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de metilo (240 mg, 55 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5: 4,01 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
<19>F-RMN (283 MHz, CDCh) 5: -56,72 (s, 3F).
R1 Pasos c-d.El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio anterior usando el Método R<1>B, y que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5: 5,49 (dd, 2H), 2,61 (c, 3H).
Método R1 E: Clorhidrato de 3-(cloromet¡l)-4-(d¡fluorometil)-5-met¡l¡soxazol
R1 Paso a.A una solución agitada de 4-yodo-5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo (700 mg, 2,62 mmol, Ejemplo 154, R<1>Paso a), viniltrifluoroborato de potasio (1,053 g, 7,86 mmol, CAS: 13682-77-4) y trietilamina (1,1 mL, 7,86 mmol) en IPA (28 mL) y THF (28 mL) desgasificados con nitrógeno se le adicionó el complejo [1, 1 ’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con DCM (214 mg, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C por 16 h, se enfrió a ta y se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (sílice, 33 % de EtOAc en heptano) para dar 5-metil-4-vinilisoxazol-3-carboxilato de metilo (321 mg,<6 6>%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 56,80 (dd, 1H), 5,52-5,44 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
R1 Paso b.A una solución del Intermedio anterior (321 mg, 1,92 mmol) en THF (27 mL) a ta se le adicionó tetróxido de osmio (49 mg, 0,19 mmol, CAS: 20816-12-0) y la mezcla de reacción se agitó por 5 min. A esto se le adicionó periodato de sodio (10 % sobre sílice, 12,5 g, 5,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se filtró y la sílice se lavó con THF. El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna flash (sílice, 100 % DCM) para dar 4-formil-5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo (286 mg, 79 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5: 10,32 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
R1 Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (286 mg, 1,69 mmol) y etanol (0,1 mL, 1,69 mmol) en DCM (15 mL) se le adicionó una solución de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro (50 % en THF; 1,44 mL, 3,38 mmol, CAS: 202289-38-1) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. A esto se le adicionó DCM y los orgánicos lavados con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con DCM y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (sílice, 100 % DCM) para dar 4-(difluorometil)-5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo (214 mg, 59 %).<1>H RMN (300 MHz, CDCb) 5: 7,09 (t, 1H), 4,07-3,95 (m, 3H), 2,70-2,60 (m, 3H).
R1 Pasos d-e.El compuesto del título (283 mg) se preparó a partir del Intermedio anterior usando el Método R<1>B y que se usó sin purificación adicional.<1>H RMN (300 MHz, CDCla) 56,89-6,53 (m, 1H), 4,81-4,61 (m, 2H), 2,54-2,52 (m, 3H).
Los Intermedios de la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con métodos análogos a los Métodos R<1>A-E, para su uso en la síntesis de los Ejemplos mencionados.
Tabla 1
Metanosulfonato de ( R )-1 -(5-Met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lo
Paso a.Una mezcla de 3-doro-5-metilpindazina (206 mg, 1,61 mmol, CAS: 89283-31-8) y (3R)-pirrolidin-3-ol (0,16 mL, 1,93 mmol, CAS: 2799-21-5) en 1,4-dioxano anhidro (3 mL) bajo argón se calentó a 120 °C por 21 h. La mezcla se diluyó con solución/salmuera acuosa de NaHCO<3>(1:1; 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 mL), DCM (50 mL) e IPA/DCM (1:10;<8>x 50 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (columna de sílice de 12 g Puriflash HC, eluyendo de 0 a 10 % de MeOH en DCM) para dar (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-il metanosulfonato (123 mg, 43 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,37 (d, 1H), 6,43 - 6,41 (m, 1H), 4,69 -4,64 (m, 1H), 3,72 - 3,60 (m, 4H), 2,24 (d, 3H), 2,20 - 2,12 (m, 2H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (121 mg, 0,67 mmol) en DCM (5 mL) bajo argón a 0 °C, se le agregó trietilamina (0,14 mL, 1,01 mmol) y posteriormente cloruro de metanosulfonilo por goteo (0,06 mL, 0,810 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C por 5 min y posteriormente se llevó a ta por 1,75 h. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (5 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-il metanosulfonato (154 mg,<8 8>%), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,45 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,48 - 5,44 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,54 - 2,47 (m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H).
5-(Cloromet¡l)-3-met¡l-3rt-¡m¡dazor4,5-blp¡r¡d¡na
Paso a.A una solución agitada del ácido 3H-imidazo[4,5-ó]piridin-5-carboxilico (200 mg, 1,23 mmol, CAS: 1019108-05 4) en MeOH (5 mL) se le agregó ácido sulfúrico (0,5 mL, 8,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 h. Se le agregó lentamente una solución de NaHCO<3>y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se secó bajo vacío para dar 3H-imidazo[4,5-6]piridin-5-carboxilato de metilo (234 mg, supuesto cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,84 (s, 1H), 8,2 (s a, 1H), 7,97 (d, 1H), 3,95 (s, 3H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (287 mg, 1,6 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó carbonato de potasio (448 mg, 3,2 mmol) y yoduro de metilo (0,20 mL, 3,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (3 x 10 mL) y DCM (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron bajo vacío para dar 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo (305 mg, supuesto cuantitativo; mezcla 2:1 con el regioisómero 1-metil-7H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo). LCMS (Método 2): 0,77 y 0,78 min, 192,1 [M+H]+.
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (305 mg, 1,6 mmol; mezcla 2:1 con 1-metil-7H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilato de metilo) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0 °C se le agregó LiAlH<4>(0,8 mL, 1,6 mmol, 2M en t Hf). La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min, posteriormente se diluyó con EtOAc y se enfrió con unas gotas de NH<4>Cl acuoso saturado. La mezcla se agitó a ta por 10 minutos y los orgánicos se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía flash en columna (columna de 40 g, 0-100 % 10 % 2 M de amoníaco metanólico (2 M; 10 %) en DCM) para dar (3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (60 mg, 23 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2) 0,17 min, 164,1 [M+H]+
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (60 mg, 0,37 mmol) en cloroformo (1 mL) bajo argón se le agregó cloruro de tionilo (0,054 mL, 0,74 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó a ta por<2>h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se azeotropó con tolueno (3 x 5 mL) para dar el compuesto del título (67 mg, supuesto cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2) 0,93 min, 182,1 [M+H]+
5-(Cloromet¡l)-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na
Paso a.A una solución agitada de 4-(difluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (1,0 g, 4,95 mmol; CAS: 1600338-90-6) en THF<( 8>mL) y agua (2 mL) se le agregó hidróxido de litio monohidratado (0,23 g, 5,44 mmol) y la mezcla se agitó a ta por 18 h. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó a un pH de 4 con HCl acuoso<( 6>M). El precipitado se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar un sólido blanco<( 88>mg). El filtrado se extrajo posteriormente con 2-metil tetrahidrofurano, se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró para dar producto (105 mg). El filtrado se extrajo posteriormente con n-butanol seco (MgSO<4>), se filtró y se concentró para dar producto adicional (219 mg). Ambos lotes dieron el ácido 4-(difluorometil)pirimidin-5-carboxílico (0,50 g, 58 %). L<c>MS (Método<10>c): 0,50 min, 174,9 [M+H]+.
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (219 mg, 1,26 mmol) en THF (11 mL) se le agregó 4-metilmorfolina (0,19 mL, 1,76 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,22 mL, 1,70 mmol) por goteo a -5 °C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -5 °C por 1,5 h, a ta por 1,5 h. La mezcla se enfrió a -5 °C. y a esto se le agregó una solución de borohidruro de sodio (71 mg, 1,89 mmol) en agua (0,5 mL) por goteo y la mezcla de reacción se agitó por 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (MeOH al 3 % en D<c>M) para dar (4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metanol<( 11>mg, 4 %). L<c>MS (Método<1 0>c): 0,40 min, 161,0 [M+H]+.
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (11 mg, 0,070 mmol) en 1,4-dioxano (0,15 mL) se le agregó oxicloruro de fósforo (0,07 mL, 0,70 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar 5-(clorometil)-4-(difluorometil)pirimidina (31 mg, supuesto cuantitativo), que se usó sin purificación adicional.<1>H RMN (300<m>H<z>, CD<3>OH) 5 9,21 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,89 (s, 2H).
3-(Cloromet¡l)-5.5-d¡met¡l-4.5-d¡h¡dro¡soxazol
Paso a.Una solución de 2-metilprop-1-eno (15 % en peso en THF; 2,0 g, 35,6 mmol; CAS: 115-11-7), 2-nitroacetato de etilo (7,9 mL, 71,3 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,4 g, 3,56 mmol; CAS: 280-57-9) en EtOH (145 mL) en autoclave se calentó a 80 °C por 7 días. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna flash (sílice, 15 % de EtOAc en heptano) seguida de cromatografía automatizada en columna de fase inversa Isolera (Biotage C18 SNAP 30 g; 5-80 % de MeCN en agua 0,1 % de amoníaco) para dar 5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo (174 mg, 3 %). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 54,37-4,34 (m, 2H), 2,95 (s, 2H), 1,47 (s,<6>H), 1,38 (t, 3H).
Paso b.A una suspensión agitada de borohidruro de sodio (100 mg, 2,64 mmol) en EtOH (1 mL) se le agregó una solución del Intermedio anterior (174 mg, 1,02 mmol) en EtOH (2 mL) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con agua y se acidificó a un pH de<6>usando ácido acético. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar (5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol-3-il)metanol (100 mg, 53 %). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 54,41 (s, 2H), 2,76-2,79 (m, 3H), 1,45 (s,<6>H).
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (92 mg, 0,71 mmol) en DCM anhidro (1,5 mL) se le agregó cloruro de tionilo (0,1 mL, 1,42 mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se calentó a ta y se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se coevaporó varias veces con tolueno para dar el compuesto del título (72 mg, 48 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 54,29 (s, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,42 (s,<6>H).
4-(Clorometil)-1.5-dimetil-Y^-1,2,3-triazol
Paso a.A una solución agitada de ácido 1,5-dimetiltriazol-4-carboxílico (5,0 g, 35,4 mmol; CAS: 329064-07-5) en EtOH (21 mL, 354 mmol) se le agregó ácido sulfúrico (1,89 mL, 35,4 mmol) y la solución se calentó a 70 °C por 24 h. Se le agregó ácido sulfúrico adicional (1,89 mL, 35,4 mmol) y la solución se calentó a 70 °C por 4 h y posteriormente se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua (10 mL), se ajustó a un pH de<8>con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron bajo vacío para dar 1,5-dimetil-7H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (4,66 g, 78 %).<1>H RMN (300 MHz, CDCls) 54,46-4,39 (c, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,44-1,39 (t, 3H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (4,66 g, 27,6 mmol) en THF (41 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de argón se le agregó una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 27,56 mL, 27,56 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó por 1 h de 0 °C a ta. La mezcla se enfrió en agua fría, se le agregó agua (1,0 mL) por goteo, seguida de NaOH (3 M, 1,0 mL) y agua (2 mL) y la suspensión resultante se agitó por 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo vacío para dar (1,5-dimetil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (3,35 g, 96 %).<1>H RMN (300 MHz, CDCb) 57,33 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (3,35 g, 26,4 mmol) en DCM (40 mL) enfriada en agua fría se le agregó cloruro de tionilo (3,84 mL, 52,7 mmol) por goteo bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó por 1 h de 0 °C a ta y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con cloroformo y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (3,32 g, 87 %). LCMS (Método 2) 1,14 min, 146,2 [M+H]+.
3-(Clorometil)-7-fluorobenzordl¡soxazol
Paso a.A una solución agitada de 2-(2,3-difluorofenil)acetato de metilo (1,67 g, 8,97 mmol, CAS: 1036273-31-0) en éter dietílico (18 mL) se le adicionó una solución de nitrito de isopentilo (2,65 mL, 19,7 mmol) en éter dietílico (10 mL) y posteriormente metóxido de sodio (0,78 g, 14,35 mmol) en metanol (11,7 mL) y la mezcla se agitó a ta por 18 h. Se le adicionó agua y se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico (acuoso 1 M). La mezcla se extrajo con éter dietílico (x3), los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio Na<2>SO<4>y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (120 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-50 % EtOAc en ciclohexano) para dar (£)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(hidroxiimino)acetato de metilo (1,05 g, 54 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 9,08 (s a, 1H), 7,31 - 7,04 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (950 mg, 4,42 mmol) en DMSO (9,5 mL) se le adicionó carbonato de potasio (854 mg, 6,18 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C por 0,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo el crudo EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar 7-fluorobenzo[cf]isoxazol-3-carboxilato de metilo (683 mg, 79 %). LCMS (Método 2): 1,17 min, 194,0 [M-H]-.1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 7,92 (dd, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 4,11 (s, 3H).
Pasos c-d.El compuesto del título (502 mg) se preparó a partir del Intermedio anterior usando el Método R<1>B y que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 7,64 - 7,62 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 4,92 (s, 2H).
3-(Cloromet¡l)-6.7-d¡fluorobenzoM¡soxazol
El compuesto del título (894 mg) se preparó a partir del 2-(2,3,4-trifluorofenil)acetato de metilo (CAS: 1443340-20-2) usando métodos análogos al 3-(clorometil)-7-fluorobenzo[cf]isoxazol (Ejemplo 164). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 7,57 (ddd, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 4,89 (s, 2H).
3-(Cloromet¡l)-4.5.6.7-tetrah¡drotr¡azolo^1■5-a^p¡r¡d¡na
Paso a.A una solución agitada de 2-(piridin-2-il)acetato de metilo (5,0 g, 33,1 mmol, CAS: 1658-42-0) en MeCN (83 mL) se le adicionó azida de 4-acetamidobencenosulfonilo (7,95 g, 33,1 mmol, CAS: 2158-14-7) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C bajo argón. A esto se le adicionó DBU (3,97 mL, 33,1 mmol) por goteo por 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó por 3 h. A esto se le adicionó una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla extraída con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Interchim 4125 (120 g de columna de sílice Puriflash HP, 0-15%de EtOAc en DCM) para dar [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (5,48 g, 89 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 5<8 , 86>- 8,83 (m, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 7,56 (ddd, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 4,06 (s, 3H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (2,0 g, 11,3 mmol) en EtOH (455 mL) se le adicionó Pd/C (10 %; 1,20 g, 11,3 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó con hidrógeno (x3). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica por 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró bajo vacío para dar 4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (1,98 g, 99 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 4,41 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 2H).
Paso c.A una suspensión agitada del Intermedio anterior (1,96 g, 11,1 mmol) en THF<( 88>mL) se le adicionó borohidruro de litio (2 M en THF; 10,0 mL, 19,9 mmol) por goteo por 10 min. La reacción se agitó a ta bajo argón por 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se diluyó con ácido cítrico al 10 % (33 mL) y posteriormente se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash 4100 (80 g de columna de sílice Puriflash® HP, 0-30 % de EtOAc en DCM) para dar (4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol (620 mg, 35 %).<1>H R<m>N (400 MHz, CDCb) 5 4,76 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 2,92 - 2,88 (m, 3H), 2,17 - 2,10 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H).
Paso d.Se adicionó cloruro de tionilo (0,59 mL, 8,1 mmol) al Intermedio 170-C (620 mg, 4,1 mmol). Se le adicionó cloroformo (6,5 mL) y se agitó la mezcla a ta por 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se azeotropó con tolueno (x2) y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (702 mg, supuesto cuantitativo) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,90 min, 171,9 [M+H]+.
5-(Bromomet¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na
Paso a.A una suspensión agitada de ácido 4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico (2,5 g, 13,0 mmol, CAS: 220880-12-6) en THF (124 mL) a -5 °C bajo argón se le agregó 4-metilmorfolina (1,65 mL, 15,0 mmol, CAS: 109-02-4) seguido de cloroformiato de isobutilo (1,86 mL, 14,32 mmol, CAS: 543-27-1) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -5 °C por 1,5 h y posteriormente a ta por 1,5 h. La mezcla se enfrió a -5 °C y a esto se le agregó 4-metilmorfolina adicional (0,43 mL, 3,90 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,42 mL, 3,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -5 °C por 30 min, posteriormente se agitó a ta por 45 min y se enfrió nuevamente a -5 °C. A esto se le agregó una solución de borohidruro de sodio (738 mg, 19,5 mmol) en agua<( 6>mL) por goteo por 25 min y la mezcla de reacción se agitó por 20 min. Se le agregó agua, se extrajo la mezcla con DCM y se secaron los compuestos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (120 g de columna de sílice HP, 0-50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar (4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol (334 mg, 17 %). LCMS (Método 2): 0,74 min, 178,9 [M+H]+.
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (334 mg, 1,88 mmol) en DCM (9 mL) se le agregó trifenilfosfina (492 mg, 1<, 88>mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0° bajo argón. A esto se le agregó una solución de tetrabromuro de carbono (622 mg, 1<.88>mmol) en DCM (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 18 h y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash 4100 (40 g de columna de sílice Puriflash® HP, 0-30 % de EtoAc en DCM) para dar el compuesto del título (273 mg, 60 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 9,29 (1H, s), 9,06 (1H, s), 4,60 (2H, s).
3-(Bromomet¡l)-6.7-d¡h¡dro-4W1.2.31tr¡azolor5.1-cin.41oxaz¡na
Paso a.A una suspensión de 6,7-dihidro-4H-triazolo[5,1-c][1,4]oxazina-3-carboxilato de metilo (28 mg, 0,15 mmol, CAS: 2115637-63-1) en THF (1 mL) a 0°C bajo argón se le agregó hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 0,15 mL, 0,15 mmol) por goteo y la mezcla resultante se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se trató con agua (7 ^L), NaOH 3 M (7 ^L) y agua (14 ^L) por goteo. La mezcla resultante se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con THF y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó con THF y DCM y el filtrado se concentró bajo vacío para dar (6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-il)metanol (22 mg,<88>%) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,18 min, 156,0 [M+H]+
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (120 mg, 0,73 mmol) en DCM (4,8 mL) a 0 °C bajo argón se le agregó trifenilfosfina (206 mg, 0,79 mmol) seguida de la adición por goteo de una solución de tetrabromuro de carbono (261 mg, 0,79 mmol) en DCM (3,2 mL). La mezcla de reacción se calentó a ta por 1 h, posteriormente se agitó a ta por 16 h. Se le agregó trifenilfosfina adicional (96 mg, 0,37 mmol), seguida de la adición por goteo de una solución de tetrabromuro de carbono (122 mg, 0,37 mmol) en DCM (3,2 mL). La mezcla de reacción se agitó por 3 h a ta y posteriormente se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (40 g de columna de sílice Interchim HP, 0-30 % EtOAc en DCM) para dar el compuesto del título (89 mg, 55 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 4,93 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,44 (t, 2H), 4,11 (t, 2H).
(5-(D¡fluoromet¡n-1-(oxetan-3-¡l)-7H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metanosulfonato de metilo
Paso a.A una solución agitada de 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (4,0 g, 24,1 mmol, CAS: 352-24-9) y AcOH (1,4 mL, 24,1 mmol) en cloroformo anhidro (50 mL) bajo argón, a 0 °C se le agregó oxetan-3-amina (1<, 8>mg, 24,1 mmol, CAS: 21635-88-1) por goteo manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La solución resultante se calentó a reflujo por 48 h y posteriormente se enfrió a ta. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO<3>, se diluyó con agua y se extrajo en DCM. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO<3>acuoso saturado, agua y las capas se separaron con un cartucho separador de fases. Los compuestos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío para dar etil-4,4-difluoro-3-(oxetan-3-ilamino)but-2-enoato (5,3 g, 99 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 18): 1,24 min, 222,1 [M+H]+
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (2,0 g, 9,0 mmol) en MeCN (75 mL) a -20 °C se le agregó DBU (3,38 mL, 22,6 mmol), seguido de la adición por goteo de metanosulfonilazida (2,74 g, 22,6 mmol, CAS: 1516-70-7) en MeCN (25 mL) manteniendo la temperatura por debajo de -19 °C. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó por 72 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y NaHSO<4>acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHSO<4>acuoso saturado (x<2>), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash 4100 (80 g de columna de sílice Puriflash® Hc , 0-50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 5-(difluorometil)-1-(oxetan-3-il)-7H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (1,52 g,<6 8>%). LCMS (Método 17): 1,10 min, 248,1 [M+H]+
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (1,3 g, 5,3 mmol) en THF (18 mL) a -5 °C se le agregó hidruro de litio y aluminio (2 M en THF; 2,6 mL, 5,3 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (10 mL) y se extrajo en DCM (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (882 mg, 82 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 16): 0,60 min, 206,1 [M+H]+
Paso d.A una solución del Intermedio anterior (400 mg, 1,95 mmol) en DCM (5 mL) se le agregó trietilamina (0,54 mL, 3,9 mmol). La reacción se enfrió a 0 °C y se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0,15 mL, 1,9 mmol) por goteo. La reacción se dejó calentar a ta y se agitó por 18 h. La reacción se dividió entre agua destilada (50 mL) y d CM (3 x 50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (462 mg, como una mezcla 1:1 con 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-(oxetan-3-il)-/H-1,2,3-triazol). 1H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 5 6,89-7,15 (t, 1H), 5,73-5,80 (m, 1H), 5,28-5,31 (m, 2H), 5,05-5,09 (m, 2H), 4,77-4,78 (m, 2H), 3,15 (s, 1,5H).
4-(Clorometil)-1.5-bis(d¡fluoromet¡l)-Y^-1,2,3-triazol
Paso a.A una solución de 4,4-difluoro-3-oxo-butanoato de etilo (1 mL, 7,64 mmol, CAS: 352-24-9) y pivalato de azidometilo (1,17 mL, 7,64 mmol, CAS: 872700-68-0) en DMSO (13 mL) se le agregó trietilamina (3,2 mL, 22,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 4 h y posteriormente a ta por 18 h. La mezcla se diluye con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (75 g de columna de sílice, 30-40 % de EtOAc en heptano) para dar 5-(difluorometil)-1-(2,2-dimetilpropanoiloximetil)triazol-4-carboxilato de etilo (1,15 g, 48 %). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 5: 7,53 (t, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,49 (c, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,20 (s, 9H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (0,87 g, 2,85 mmol) en alcohol metílico (40 mL) se le agregó trietilamina (0,4 mL, 2,87 mmol) y la solución se agitó a 70 °C por<8>días. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y posteriormente se azeotropó con tolueno. Este se dividió entre ácido clorhídrico (2 M) y EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (25 g de columna de sílice, 60-100 % de EtOAc en heptano) para dar 5-(difluorometil)-/H-triazol-4-carboxilato de metilo (345 mg, 59 %). Las fracciones mixtas se volvieron a purificar por cromatografía en columna flash (10 g de columna de sílice, 20-100 % de EtOAc en heptano) para dar un lote adicional (145 mg, 19 %). LCMS (Método 10b): 0,48 min, 175,9 [M-H]-.
Paso c.Se agitó a 70 °C una mezcla de 5-(difluorometil)-1H-triazol-4-carboxilato de metilo (360 mg, 1,83 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (700 mg, 4,6 mmol) y carbonato de cesio (894 mg, 2,74 mmol) en DMF (15 mL), se agitó a 70 °C por 2 h y posteriormente se enfrió a ta. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío para dar 1,5-bis(difluorometil)triazol-4-carboxilato de metilo (417 mg, cuantitativo) como una mezcla 7:3 con 1,4-bis(difluorometil)-/H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo. 1H RMN (300 MHz; CDCl3, 298 K) 5: 7,68 (t, 0,3H), 7,55 (t, 0,3H), 7,40 (t, 0,7H), 7,17 (t, 0,7H), 4,09 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,45 (m, 3H).
Paso d.A una solución agitada de borohidruro de sodio (106 mg, 2,8 mmol) en EtOH (13 mL) bajo nitrógeno se le agregó cloruro de litio (0,5 M en THF; 4,59 mL, 2,3 mmol) y el Intermedio anterior (417 mg, 1,84 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 5 h y posteriormente se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto crudo se extrajo en IPA/cloroformo (2:1). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (25 g de columna de sílice, 40-60 % de EtOAc en heptano) para dar [2,5-bis(difluorometil)triazol-4-il]metanol (158 mg, 42 %) y el compuesto deseado [<1>,5-bis(difluorometil)triazol-4-il]metanol (47 mg,<11>%). 1H RMN (300 m Hz , CDCls) 5: 7,63 (t,<1>H), 7,19 (t, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,96 (s a, OH).
Paso e.A una solución agitada de [1,5-bis(difluorometil)triazol-4-il]metanol (60 mg, 0,300 mmol) en cloroformo (3 mL) se le agregó cloruro de tionilo (0,07 mL, 0,900 mmol) y la mezcla se agitó a ta por<21>h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (76 mg, 89 %) que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5: 7,64 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 4,81 (s, 2H).
4-(Clorometil)-1 -met¡l-5-(oxetan-3-¡l)-,W-1.2.3-tr¡azol
Paso a.A una suspensión de azidometil(trimetil)silano (1,0 g, 7,7 mmol, CAS: 87576-94-1) y ferc-but¡ld¡met¡l(2-propiniloxi)silano (1449,6 mg, 8,5 mmol, CAS: 76782-82-6) en 2-metil-2-propanol (20 mL) se le agregó (+)-L-ascorbato de sodio (1,5 g, 7,7 mmol) en agua (10 mL) seguido de sulfato de cobre (386,4 mg, 1,55 mmol) en agua (10 mL) por goteo por 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a ta durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con amoníaco acuoso, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (80 g de columna de sílice Interchim HP, 0-50 % de EtOAc en isohexano) para dar 4-(((fe/'c-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1-((tr¡met¡ls¡l¡l)-7H-1,2,3-triazol (2,23 g, 95 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,35 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,15 (s, 9H), 0,10 (s,<6>H).
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (200 mg, 0,67 mmol) en THF (2,6 mL) a -78 °C bajo argón se le agregó nbutil-litio (2,5 M en hexanos; 0,32 mL, 0,8 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a -78 °C por 1,25 h, posteriormente se calentó a -60 °C y se agitó por 15 minutos y posteriormente se enfrió nuevamente a -78 °C. Se le agregó oxetan-3-ona (241 mg, 3,34 mmol, CAS: 6704-31-0) y la mezcla se agitó a -78 °C por 1 h antes de calentarse a ta y agitar por 1 h adicional. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se enfrió por la adición por goteo de NH<4>Cl saturado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash 4100 (40 g de columna de sílice Puriflash® Interchim HP, 0-50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 3-(4-(((fercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1-((tr¡met¡ls¡l¡l)met¡l)-7H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)oxetan-3-ol (116 mg, 44 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 55,06 (d, 2H), 4,94 (dd, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,41 - 4,39 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,23 (s, 9H), 0,11 (s,<6>H).
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (94 mg, 0,250 mmol) en THF (3,8 mL) a 0 °C bajo argón se le agregó hidruro de sodio (25 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C por 30 minutos, posteriormente se le agregó disulfuro de carbono (0,13 mL, 0,63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 15 minutos, posteriormente se calentó a ta y se agitó por 1 h. Se le agregó NH<4>Cl acuoso saturado y se diluyó la mezcla con EtOAc y se separaron las capas. Los orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (12 g de columna de sílice Interchim HP, 0-50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar S-metilcarbonoditioato de 0-(3-(4-(((fe/'c-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1-met¡líH-1,2,3-triazol-5-il)oxetan-3-ilo), (92 mg, 89 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,37 (d, 2H), 5,22 (dd, 2H), 4,92 - 4,91 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 0,90 (m, 9H), 0,11 (m,<6>H).
Paso d.A una solución del Intermedio anterior (92 mg, 0,24 mmol) en tolueno (1,3 mL) se le agregó AIBN (7,8 mg, 0,05 mmol) seguido de hidruro de tributilo de estaño (0,08 mL, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un vial sellado a 120 °C y se agitó por 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash 4100 (25 g de columna de sílice Puriflash® Interchim, 0-30 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-(((fe/'c-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1-met¡l-5-(oxetan-3-¡l)-7H-1,2,3-tr¡azol (55 mg, 76 %). LCMS (Método 15): 1,51 min, 284,2 [M+H]+
Paso e.A una solución del Intermedio anterior (50 mg, 0,18 mmol) en THF (2 mL) bajo argón se le agregó trihidrofluoruro de trietilamina (0,14 mL, 0,88 mmol) y la mezcla se agitó a ta por 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, y el residuo se diluyó con EtOAc y agua y el producto crudo se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílice de 12 g, 0-10 % de MeOH en DCM) para dar (1-metil-5-(oxetan-3-il)-7H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (16 mg, 51 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 55,11 (dd, 2H), 4,95-4,87 (m, 4H), 4,49 - 4,40 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,20 (s, 1H).
Paso f.A una solución del Intermedio anterior (16 mg, 0,09 mmol) en DCM (1 mL) se le agregó trietilamina (26,4 ^L, 0,19 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se le agregó cloruro de metanosulfonilo (7,3 ^L, 0,09 mmol) por goteo. La reacción se calentó a ta y se agitó por 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua destilada y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (11 mg, 59 %). 1H RMN (300 MHz, CDCb) 55,14 (dd, 2H), 4,92 (t, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,06 (s, 3H).
Metanosulfonato de (S)-6.7-d¡h¡dro-5rt-p¡rrolor2.1-ciri.2.41triazol-7-¡lo
Paso a.Se agregó tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,69 g, 4,64 mmol; CAS: 420-37-1) a una solución de(3S)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipirrolidin-2-ona (1 g, 4,64 mmol; CAS: 130403-91-7) en DCM (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. A la mezcla de reacción se le agregó formilhidracina (0,28 g, 4,64 mmol; CAS: 624-84-0) y la mezcla de reacción se agitó por 3 h a ta y posteriormente se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL), se transfirió a un vial de microondas y se calentó bajo irradiación de microondas a 100 °C por 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna flash (sílice, 10 % de MeOH en DCM) para dar (S)-7-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1 -c][1,2,4]triazol (75 mg,<6>%).<1>H RMN (300 MHz, CDCls) 58,18 (s, 1H), 5,20 (c, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 0,92-0,89 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,16 (s, 3H).
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (75 mg, 0,31 mmol) en THF (2 mL), enfriada en un baño de hielo, se le agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF; 82 mg, 0,31 mmol; CAS: 429-41-4). La mezcla de reacción se agitó a ta por 3 h y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (sílice, 10 % de MeOH en DCM) para dar (S)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-ol (35 mg, 71 %).<1>H RMN (300 MHz, CDCls) 58,07 (s, 1H), 5,87 (a, 1H), 5,54-5,29 (m, 1H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,81 2,71 (m, 1H).
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (35 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (0,06 mL, 0,420 mmol) en DCM (2 mL) enfriada en un baño de hielo se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0,03 mL, 0,340 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 4 h y posteriormente se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (19 mg, 23 %) que se usó sin purificación adicional.<1>H RMN (300 MHz, CDCb) 58,37 (s, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,34-4,15 (m, 2H), 3,35-3,27 (m, 2H), 3,24 (s, 3H).
Metanosulfonato de 1-met¡l-1,4,5,6-tetrah¡droc¡clopentardl1,2,31tr¡azol-5-¡lo
Paso a.A una solución agitada de 1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-7-ona (760 mg, 5,35 mmol; CAS: 109459-59-8) en DMF (15 mL) se le agregó 1-azido-4-nitrobenceno (1,22 g, 7,5 mmol; CAS: 1516-60-5) y metilamina (2 M en THF; 13,5 mL,<2 6 , 6>mmol). La reacción se agitó a 80 °C por 5 días. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el crudo se purificó por cromatografía en columna flash (sílice, 1:2 EtOAc:heptano) seguida de (5 % de MeOH en DCM) para dar 1 -metil-4,6-dihidro-1/7-espiro[ciclopenta[cf][1,2,3]triazol-5,2’-[1,3]dioxolano] (760 mg, 60 %). LCMS (Método 9): 0,42 min, 182,1 [M+H]+.
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (468 mg, 2,58 mmol) en acetona (10 mL) se le agregó Amberlyst® 15 forma de hidrógeno (1000 mg, 2,58 mmol, CAS: 39389-20-3) y la reacción se agitó a ta por 18 h. La reacción se filtró a través de Celite® y la torta de filtración se lavó con acetona seguida de MeOH. El filtrado se concentró bajo vacío para dar 1-metil-4,6-dihidrociclopenta[cf][1,2,3]triazol-5(ÍH)-ona (104 mg, 26 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación.
1H RMN (300 MHz, CDCb-ü) 54,17 (s, 3H), 3,05-3,18 (m, 4H), 3,74 (s, 1H).
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (169 mg, 1,98 mmol) en THF anhidro (6,5 mL) se le agregó una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 1,85 mL, 1,85 mmol) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta por 1 h, se enfrió de nuevo a 0 °C y a esto se le agregó sulfato de sodio decahidratado. La reacción se calentó a ta y se agitó por 30 min, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío para dar 1 -metil-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[cf][1,2,3]triazol-5-ol (158 mg, 93 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método 9-2-20 % B con A y 5 % C en 1,0 minutos, a 95 % B con 5 % C a 1,8 minutos): 0,38 min, 140,0 [M+H]+.
Paso d.A una solución del Intermedio anterior (50 mg, 0,36 mmol) en DCM (1,5 mL) enfriada en un baño de hielo se le agregó trietilamina (0,07 mL, 0,470 mmol) y cloruro de sulfonilo metano (0,03 mL, 0,400 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con DCM y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (50 mg, 48 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 55,40-5,24 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,82-2,12 (m, 7H).
Tetrah¡dro-2H-furof3,4-folp¡rano-5,7-d¡ona
Paso a.Se agregó sodio metálico en queroseno (6,89 g, 300 mmol; CAS: 7440-23-5) a una solución de MeOH (4 gotas) en Et<2>O (75 mL). La mezcla se agitó a ta por 2 h. Una solución de tetrahidropiran-2-ona (30,0 g, 300 mmol; CAS: 542-28 9) y dimetiloxalato (35,4 g, 300 mmol; CAS: 553-90-2) en Et<2>O (100 mL) se agregó por goteo y la mezcla se agitó a ta por 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con Et<2>O. La fase acuosa se acidificó con una solución de ácido sulfúrico al 10 % a un pH de 3 y se extrajo con Et<2>O. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron bajo vacío para dar 2-oxo-2-(2-oxotetrahidro-2H-pirano-3-il)acetato de metilo (13,3 g, 24 %) que se usó sin purificación adicional. 1H R<m>N (400 MHz, CDCh) 54,42-4,39 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,86-2,83 (t, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H).
Paso b.Una solución del Intermedio anterior (13,3 g, 71,4 mmol) en ácido clorhídrico en MeOH (1,25 M; 103 mL, 129 mmol) se agitó a reflujo por 20 h, se enfrió a ta y se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo con Et<2>O y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron bajo vacío para dar 2-metoxitetrahidro-2H-pirano-2,3-dicarboxilato de dimetilo (11,5 g, 55 %) como una mezcla de diastereoisómeros. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 54,00 (td, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,70-3,63 (m,<6>H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,37 (t, 1H), 2,10-1,99 (m, 2H).
Paso c.Se agregaron 3 gotas de ácido sulfúrico al Intermedio anterior (9,6 g, 41,34 mmol) en un Kugelrohr y la mezcla se sometió a una destilación lenta de bulbo a bulbo, calentándose a<1 60>°C a 220 Pa [2,2 mbar]. La segunda fracción recolectada (5,1 g) se purificó usando una Isolera (Biotage Silica ZIPSphere 45 g, 0-50 % EtOAc en heptano) para dar 3,4-dihidro-2H-pirano-5,6-dicarboxilato de dimetilo (289 mg, 3 %). Una tercera fracción recolectada (1,07 g) se purificó usando Isolera (Silicycle Siliaprep Silica 120 g, 0-50 % EtOAc en heptano) para dar 3,4-dihidro-2H-pirano-5,6-dicarboxilato de dimetilo (2,18 g, 9,801 mmol, 24 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,16 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,37 (t, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H).
Paso d.Se agitó una solución del Intermedio anterior (2,47 g, 12,34 mmol) y Pd/C (10 %; 131 mg, 1,23 mmol) en EtOH (200 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno a presión ambiental a ta por 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró para dar tetrahidro-2H-pirano-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,04 g, 70 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,23 (d, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (td, 1H), 3,12 (c, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 3H).
Paso e.Se agregó hidróxido de potasio (1,13 g, 20,2 mmol) a una solución del Intermedio anterior (2,04 g, 10,1 mmol) en agua (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se acidificó a un pH de ~2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con cloroformo:IPA (7:3). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó usando Biotage Isolera (Silicycle Siliaprep 25 g, 0-10 % de MeOH en DCM) para dar ácido tetrahidro-2H-pirano-2,3-dicarboxílico (1,01 g, 46 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,23 (s a, 2H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,91-1,54 (m, 3H).
Paso f.Se agregó DMF (1 gota) a una solución del Intermedio anterior (1,0 g, 5,74 mmol) y cloruro de oxalilo (0,58 mL, 6,89 mmol) en tolueno (30 mL). La reacción se agitó a reflujo por 3 h, se enfrió a ta y se mantuvo a ta por 18 h. El líquido se decantó del residuo en el matraz y los licores se concentraron bajo vacío para dar un aceite (815 mg). La mitad de este se purificó usando Biotage Isolera (Biotage Silica ZIPSphere 10 g, 0-100 % EtOAc en heptano) para dar tetrahidro-2H-furo[3,4-6]pirano-5,7-diona (249 mg, 23 %), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) mezcla compleja que incluye picos característicos para el compuesto del título: 54,73 (d, 1H), 3,11 (c, 1H).
2-(3H-ri.2.3ltr¡azolor4.5-blp¡r¡d¡n-3-il)1-met¡l(1S.2R)-1 -metilciclohexano-1.2-dicarboxilato-4.4-d2
Paso a.A una solución de (ÍS,2R,4R)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-bencil-1-metilo (325 mg, 1,06 mmol, Ejemplo 219, Paso d) en DCM (10 mL) se le agregó periodinano de Dess-Martin (585 mg, 1,38 mmol; CAS: 87413 09-0) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con una solución de tiosulfato de sodio y el producto crudo se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-50 % EtOAc en ciclohexano) para dar (ÍS,2R)-1-metil-4-oxociclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-bencil-1-metilo (284 mg,<8 8>%). 1H RMN (400 MHz; CDCla) 57,37 - 7,32 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,98 - 2,84 (m, 2H), 2,68 - 2,50 (m, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 2H), 1<, 88>- 1,80 (m, 1H), 1,48 (s, 3H).
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (50 mg, 0,160 mmol) en m etano ld (2 mL) se le agregó ptoluenosulfonilhidrazida (31 mg, 0,16 mmol, CAS: 1576-35-8) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 1,5 h. La mezcla de reacción se trató con borodeuteruro de sodio (21 mg, 0,49 mmol; CAS: 15681-89-7) y la mezcla resultante se agitó por 1,5 h más. La mezcla se calentó a 60 °C por 1,5 h. La mezcla se dejó enfriar a ta, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-20 % de EtOAc en ciclohexano) para dar (<1>S,<2>R)-<1>-metilciclohexano-<1>,<2>-dicarboxilato-<4>,<4>-d<2>de 2-bencil-1-metilo (32 mg,<6 6>%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,38 - 7,29 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,66 - 2,61 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,97 (dd, 1H), 1,84 (dd, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 3H), 1,30 (s, 3H).
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (154 mg, 0,53 mmol) en EtOH (4 mL) se le agregó Pd/C (10 %; 50 mg, 0,47 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica por 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con IMS y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró bajo vacío para dar ácido (1R,2S)-2-(metoxicarbonil)-<2>-metilciclohexano-<1>-carboxílico-<5>,<5>-d<2>(101 mg, 95 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 53,70 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 2H), 1,57 - 1,41 (m, 3H), 1,33 (s, 3H).
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (101 mg, 0,50 mmol) en DMF (1,1 mL) se le agregó HATU (209 mg, 0,55 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 5 min. Se le agregó DIPEA (0,1 mL, 0,55 mmol) y se agitó la mezcla por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (25 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-50 % EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (130 mg, 81 %). LCMS (Método 2): 1,34 min, 321,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,74- 8,71 (m, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,16 - 3,10 (m, 1H), 2,30 - 2,12 (m, 3H), 1,66 - 1,54 (m, 3H), 1,48 (s, 3H).
Síntesis de compuestos de Ejemplo
Ejemplo 1: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-1-((1.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-(2-(5-met¡l¡soxazol-3-carboxam¡do)etox¡)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexanocarboxíl¡co
Paso a.A una suspensión agitada del Intermedio 11 (0,45 g, 1,1 mmol) y carbonato de cesio (1,44 g, 4,4 mmol) en DMF<( 6>mL) a ta se le agregó clorhidrato de N-(2-cloroetil)dibencilamina (0,46 g, 1,5 mmol, CAS: 55-43-6) y la reacción se calentó a 100 °C por 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con DCM (25 mL). La capa orgánica se lavó con agua adicional (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró bajo vacío para dar (S)-<8>-(<2>-(dibencilamino)etoxi)-<1>-((<1>,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (1,10 g, supuesto cuantitativo).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>, rotámeros observados, ambos informaron) 5 7,98-7,75 (m, 4H), 7,44-7,03 (m, 11H), 6,83-6,72 (m, 2H), 5,54 (dd, 0,3H), 5,45 (dd, 0,7H), 4,42-3,90 (m, 4H), 3,81-3,64 (m, 5H), 3,63-3,45 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 1H), 1,03 (s, 2,7H), 0,84 (s, 6,3H).
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (1 g, 1,6 mmol) en IMS (20 mL) se le agregó 1-metil-1,4-ciclohexadieno (1<, 8>g, 15,8 mmol) y Pd/C (20 %; 0,11 g, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 18 h. Se le agregó 1-metil-1,4-ciclohexadieno (3,6 g, 31,6 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C por 36 h adicionales. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con IMS (20 mL) y THF (20 mL) y el filtrado se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (MeOH al 10 % en DCM) para dar (S)-8-(2-aminoetoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (352 mg, 49 %). LCMS (Método 4): 0,81 min, 452,4 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (19 mg, 0,15 mmol, CAS: 3405-77-4) en DMF (2 mL) se le agregó 1,1’-carbonildiimidazol (24 mg, 0,15 mmol, CAS: 530-62-1). Después de 5 min, se le agregó una solución del Intermedio anterior (60 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta por 3 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (EtOAc) para dar (S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(2-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)etoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-<2>(<1>H)-carboxilato de tere-butilo (67 mg, 80 %). L<c>MS (Método 4): 0,93 min, 561,3 [M+H]+.
Paso d.Se agitó una solución del Intermedio anterior (67 mg, 0,12 mmol) en HCl (4 M en dioxano; 2 mL) por 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar clorhidrato de (S)-N-(2-((1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-il)oxi)etil)-5-metilisoxazol-3-carboxamida (59 mg, 100 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0,76 min, 461,3 [M+H]+.
Paso e.A una solución agitada del intermedio anterior (59 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (82 ^L, 0,59 mmol) en DCM (5 mL) a 0 °C se le agregó una solución del Intermedio 26 (50 mg, 0,18 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 15 min. Se le agregó DCM<( 6>mL) y NaHCO<3>acuoso saturado (12 mL). Las capas se separaron pasando por un cartucho de separación de fases y la capa orgánica se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (40-80 % de EtOAc en heptano) para dar (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(2-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (78 mg, 92 %). LCMS (Método 4): 0,98 min, 705,4 [M+H]+.
Paso f.A una solución del Intermedio anterior (78 mg, 0,11 mmol) en THF (5 mL) se le agregó Pd/C (10 %; 50 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a ta bajo presión atmosférica por 18 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se lavó con THF (15 mL) y el filtrado se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna de fase inversa (cartucho C18 de perlas esféricas de 12 g, 15-80 % de MeCN en solución amortiguadora acuosa de carbonato de hidrógeno de amonio a pH de 10) para dar el compuesto del título (15 mg, 22 %). LCMS (Método 4a): 1,7 min, 615,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,68 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 7,91 7,78 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,04 (dd, 1H), 4,28-4,03 (m, 3H), 4,01-3,73 (m, 4H), 3,66 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,94-2,72 (m, 2H), 2,35 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,60-1,42 (m, 2H), 1,41-1,18 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 0,82 (m, 1H), 0,15 (m, 1H).
Ejemplo 2: Ácido ( ,/S.2ffl-2-((S)-8-(2-(benzordloxazol-2-carboxam¡do)etox¡)-1-(n.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.El (1S,2R)-2-((S)-1 -((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (370 mg, 59 %) se preparó a partir del Intermedio 10 (350 mg, 1,14 mmol) y del Intermedio 26 (351 mg, 1,25 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso e. LCMS (Método 4a): 2,86 min, 553,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 9,86 (s a, 1H), 7,86-7,79 (m, 4H), 7,19-7,00 (m, 5H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 4,77 (c, 2H), 4,22 (dd, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,73-2,69 (m, 1H), 2,40 (dt, 1H), 1,84 (c, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,50 (d, 1H), 1,36-1,23 (m, 3H), 1,00-0,76 (m, 3H), 0,15 (c,<1>H).
Paso b.El (1S,2R)-2-((S)-8-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (380 mg, 43 %) se preparó a partir del Intermedio anterior y (2-bromoetil)carbamato de tere-butilo usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso a. LCMS (Método 4): 1,05 min, 713,6 [M+NH<4>]+.
Paso c.El (1S,2R)-2-((S)-8-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo se preparó a partir del Intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d. LCMS (Método 4): 0,93 min, 596,5 [M+H]+.
Paso d.A una solución del Intermedio anterior (105 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (0,11 mL, 0,80 mmol) en DCM (2 mL) se le agregó una solución de cloruro de benzo[d]oxazol-2-carbonilo (43 mg, 0,26 mmol, CAS: 408538-63-6) en DCM (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta por 20 min, posteriormente se enfrió con NaHCO<3>acuoso saturado (2 mL) y la mezcla pasó a través de un separador de fases. La capa de DCM se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (30-60 % de EtoAc en heptano) para dar (<1>S,<2>R)-<2>-((S)-<8>-(<2>-(benzo[d]oxazol-<2>-carboxamido)-etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (104 mg,<8 8>%). LCMS (Método 4):<1 , 02>min, 741,6 [M+H]+.
Paso e.A una solución del Intermedio anterior (104 mg, 0,14 mmol) en DCM (2 mL) enfriada a -10 °C se le agregó tribromuro de boro (1 M en DCM; 1 mL) y se dejó calentar la mezcla de reacción a ta. Después de 2 h, se le agregó NaHCO<3>acuoso saturado (2 mL) y la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por HPLC preparativa (Método<6>; 25-50 % de MeCN en NH<4>CO<3>H ac. (pH 10)) para dar el compuesto del título (42 mg, 53 %). LCMS (Método 4a): 1,80 min, 651,5 [M+H]+.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,67 (s a, 1H), 9,31 (t, 1H), 7,88-7,77 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,09 (dd, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 4,02 (m, 1H), 3,95-3,75 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,94-2,71 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,59-1,41 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 2H), 0,93 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,14 (m, 1H).
Ejemplo 3: Ácido (YS.2^)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-((1.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.Una solución de DBAD (120 mg, 0,52 mmol, CAS: 870-50-8) en THF (2,0 mL) se agregó lentamente por 10 min a una solución agitada del Intermedio 11 (180 mg, 0,40 mmol), (R)-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (67,0 mg, 0,52 mmol, CAS: 916733-17-0) y trifenilfosfina (136 mg, 0,52 mmol) en THF (3,0 mL) a ta. Después de agitar por 2 h, la reacción se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash para dar (S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (171 mg, 63 %). LCMS (Método 4a): 2,38 min, 520,4 [M+H]+.
Pasos b-d.El compuesto del título se sintetizó a partir del Intermedio anterior usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, Pasos d, e, f. LCMS (Método 4a): 1,47 y 1,57 min (rotámeros), 574,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; otámeros observados, ambos informaron) 511,67 (s a, 1H), 7,89-7,76 (m, 4H), 7,21 (m, 1H),<6 , 8 8>(d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,98-5,89 (m, 1H), 5,15 (m, 0,5H), 5,11 (m, 0,5H), 4,11 (m, 1H), 3,98-3,71 (m, 4H), 3,71-3,52 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,94-2,71 (m, 2H), 2,54-2,09 (m, 3H), 2,03 (s, 1,5H), 2,01 (s, 1,5H), 1,82 (m, 1H), 1,59-1,40 (m, 2H), 1,40-1,19 (m, 2H), 0,93 (m, 1H), 0,76 (m, 1H), 0,10 (m, 1H).
Ejemplo 4: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-1-(n.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(5-met¡l¡soxazol-3-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1 -carboxílíco
Paso a.El (S)-3-(((S)-2-((1R,2S)-2-((benciloxi)carbonil)-ciclohexano-1-carbonil)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo (4,3 g, 93 %) se preparó a partir de 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (R)-tere-butilo (1,78 g, 9,50 mmol, CAS: 103057-44-9) y (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (del Ejemplo 2 Paso a, 3,56 g, 6,40 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, Paso a. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (50-100 % de EtOAc en heptano). LCMS (Método 4): 1,07 min, 722,6 [M+H]+.
Paso b.El (1S,2R)-2-((S)-1 -((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(((S)-pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (1,8 g, 48 %) se preparó a partir del Intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d. L<c>M<s>(Método 4a): 2,85 min, 622,4 [M+H]+.
Paso c.A una suspensión de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (130 mg, 0,89 mmol, CAS: 3405-77-4) en DCM (5 mL) se le agregó cloruro de oxalilo (0,5 mL) y THF (0,1 mL). Después de 30 min, a la mezcla de reacción se le agregó cloruro de oxalilo (0,5 mL) y DMF (0,05 mL). Después de otros 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se azeotropó dos veces con tolueno para dar cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo (150 mg, 100 %). A una solución agitada de (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-((S)-pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (92 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (0,10 mL, 0,70 mmol) en DCM (1 mL) se le agregó en porciones una solución de cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo (150 mg, 0,91 mmol) en DCM (2 mL). Después de 30 min se le agregó NaHCO<3>acuoso saturado (2 mL) y la capa orgánica se separó y secó sobre MgSO<4>, se filtró y concentró bajo vacío. El residuo se pasó a través de un cartucho<s>C<x - 2 (1>g, amoníaco metanólico) y se concentró bajo vacío para dar 2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(((S)-1-(5-metilisoxazol-3-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexanocarboxilato de ( lS ,<2>R)-bencilo (34 mg, 33 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 4a): 3,07 min, 748,6 [M+NH<4>]+.
Paso d.El compuesto del título (5 mg, 17 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (34 mg, 0,05 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso f. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método<6>; 20-45 % de MeCN en NH<4>CO<3>H ac. (pH 10)). LCMS (Método 4a): 1,62 y 1,76 min, 641,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos informaron) 5 11,50 (s a, 1H), 7,88-7,76 (m, 4H), 7,26-7,16 (m, 1H), 6,93 (d, 0,5H),<6 , 88>(d, 0,5H), 6,81 (m, 1H), 6,54 (m, 0,5H), 6,53 (m, 0,5H), 5,92 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,20-4,00 (m, 3H), 3,99 3,73 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95-2,71 (m, 2H), 2,60-2,24 (m, 5H), 2,19 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,39-1,16 (m, 2H), 0,93 (m, 1H), 0,77 (m, 1H), 0,12 (m, 1H).
Ejemplos 5 y 6: Ácido (1S.2R)-2-((S)-1-((1.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co y ácido H S ,2 R ) -2 -U S )-1 -H 1 ,3 -d¡oxo¡so¡ndo)in-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1 -(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)oxi)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1 -carboxílico
Paso a.A una solución de (/S,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡soindol¡na-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxilato de benc¡lo (Ejemplo 4, Paso b; 320 mg, 0,51 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,27 mL, 2,06 mmol) en DCM<( 6>mL) se le agregó ácido tiazol-5-carboxílico (75 mg, 0,61 mmol CAS: 14527 41-4]) y Ha Tu (194 mg, 0,53 mmol; CAS: 148893-10-1). La mezcla se agitó a ta por<8>h, posteriormente se diluyó con agua (10 mL). El producto se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con acuoso saturado de NaHCO<3>(4 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (5-10 % de MeOH en EtOAc) para dar (/S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoiso¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)oxi)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de bencilo (120 mg, 32 %). LCMS (Método 4): 0,92 min, 733,5 [M+H]+.
Paso b.Los compuestos del título del Ejemplo 5 ácido (/S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-dioxo¡so¡ndolina-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co (6,1 mg, 5 %) y del Ejemplo<6>ácido (/S,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-il)met¡l)-8-(S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co (20 mg, 19 %) se prepararon a partir del Intermedio anterior (120 mg, 0,16 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, Paso e. Los productos crudos se separaron por HPLC preparativa (Método<6>; 20-40 % de MeCN en NH<4>CO<3>H ac. (pH<10>)).
Ejemplo 5: LCMS (Método 4a): 1,70 min, 721,3 y 723,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,63 (s a, 1H), 9,27 (s, 0,6H), 9,23 (s, 0,4H), 8,45 (s, 0,6H), 8,40 (s, 0,4H), 7,90-7,71 (m, 4H), 7,54 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,23 (bm, 1H), 4,44-3,54 (m, 7H), 3,53-3,11 (m, 2H), 2,90-2,61 (bm, 2H), 2,61-2,10 (m, 3H), 1,78 (bm, 1H), 1,59-1,38 (bm, 2H), 1,38 1,17 (bm, 2H), 1,00-0,65 (bm, 2H), 0,11 (bm, 1H).
Ejemplo<6>: LCMS (Método 4a): 1,52 min, 643,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos informaron) 511,51 (s a, 1H), 9,27 (s, 0,5H), 9,24 (s, 0,5H), 8,45 (s, 0,5H), 8,40 (s, 0,5H), 7,87-7,75 (m, 4H), 7,26-7,16 (m, 1H), 6,98-6,88 (m, 1H), 6,85-6,75 (m, 1H), 5,96 (dd, 0,5H), 5,91 (dd, 0,5H), 5,21 (m, 1H), 4,33 (dd, 0,5H), 4,26-3,55 (m, 7,5H), 3,24 (m, 1H), 2,97-2,69 (m, 2H), 2,56-2,34 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,58-1,39 (m, 2H), 1,38-1,17 (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 0,76 (m, 1H), 0,11 (m, 1H).
Ejemplo 8: Ácido (1S.2R)-2-((S)-1-(n.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-1^-benzordir1.2.31tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.El (S)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-((1-metil-/H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(/H)-carboxilato de tere-butilo (264 mg, 97%) se preparó a partir del Intermedio 11 (200 mg, 0,45 mmol) y 1-metil-/H-benzo[dj[1,2,3]triazol-5-il)metanol (104 mg, 0,64 mmol, CAS: 120321-72-4) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, Paso a. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (0-100 % de EtOAc en ciclohexano). LCMS (Método<2>): 1,61 min, 576,3 [M+Na]+.
Paso b.Se preparó el clorhidrato de (S)-2-((8-((1-metil-/H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1 -il)metil)¡so¡ndol¡na-1,3-diona (234 mg, supuesto cuantitativo) a partir del Intermedio anterior (264 mg, 0,48 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d. El producto crudo se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,90 min, 454,0 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (233 mg, 0,48 mmol) y de anhídrido e/s-ciclohexanodicarboxílico (81 mg, 0,52 mmol, CAS: 85-42-7) en DCM<( 6>mL) se le agregó trietilamina (0,17 mL, 1,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y la purificación se realizó por HPLC preparativa (Método 1) para dar el compuesto del título (31 mg, 11 %). LCMS (Método 3) 4,65 min, 608,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,62 (s a, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,88-7,77 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,33 (s, 3H), 4,20 (dd, 1H), 3,90-3,75 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,50-3,14 (m, 1H), 2,99 2,72 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,48-1,19 (m, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,67 (m, 1H), 0,12 (m, 1H).
Ejemplo 11: Ácido ( ,/S.2ffl-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-5-bromo-1-(n.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.A una solución de (R)-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etano-1-ona (3,40 g, 26,3 mmol, CAS: 916733-17-0) en DCM (100 mL) se le agregó trietilamina (7,34 mL, 52,7 mmol) a ta. La reacción se enfrió a 0 °C y se le agregó cloruro de metanosulfonilo (4,23 mL, 52,7 mmol) por goteo. La reacción se dejó calentar a ta y se agitó por 18 h. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Biotage Companion™ (cartucho Puriflash 220 g, 80-100 % de MeOH en EtOAc) para dar metanosulfonato de (R)-1-acetilpirrolidin-3-ilo (4,09 g, 75 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,38-5,28 (m, 1H), 3,96-3,52 (m, 4H), 3,05 (m, 3H), 2,50 2,13 (m, 2H), 2,10 (m, 3H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio<8>(6,41 g, 13,2 mmol) y metanosulfonato de (R)-1-acetilpirrolidin-3-ilo (4,09 g, 19,7 mmol) en DMF anhidra (100 mL) bajo argón se le agregó carbonato de cesio (21,4 g, 65,8 mmol) y la mezcla se agitó a ta por 18 h, posteriormente a 40 °C por 7,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (400 mL) y el producto crudo se extrajo en acetato de etilo [400 (2 x 300 mL)]. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (220 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-20 % de MeOH en EtOAc) para dar (S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-bromo-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(7H)-carboxilato de tere-butilo (7,33 g, 93 %). lCm S (Método 2): 1,62 min, 620,2 [M+Na]+.
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (7,32 g, 12,23 mmol) en DCM (33 mL) bajo argón se le agregó TFA (33 mL, 428 mmol) y la solución resultante se agitó a ta por 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se disolvió en DCM (100 mL) y se agitó rápidamente. Posteriormente, se le agregó una solución saturada de NaHCO<3>(48 mL) en porciones hasta que la capa acuosa tuviera un pH de 9. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (4 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM (300 mL) y se lavó con agua/solución saturada de NaHCO<3>(10:1,55 mL) y la capa acuosa (pH 9) se extrajo posteriormente con d CM<( 2>x<100>mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar 2-(((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-<1>-il)metil)isoindolina-<1>,3-diona (4,94 g, 81 %). Lc Ms (Método<2>): 0,97 min, 498,2 [M+H]+
Paso d.A una solución del Intermedio 28 (4,15 g, 12,9 mmol) en DMF anhidra<( 66>mL) bajo argón se le agregó HATU (4,9 g, 12,9 mmol; CAS: 148893-10-1) y posteriormente DIPEA (2,24 mL, 12,9 mmol) y la solución resultante se agitó por 10 min. Posteriormente, la solución se agregó por un embudo de goteo por 10 min a una solución del Intermedio anterior (4,94 g, 9,91 mmol) en DMF anhidra (33 mL) bajo argón y se agitó a ta por 48 h y posteriormente a 40 °C por 48 h. La mezcla se dividió entre solución de agua/salmuera (400 mL/50 mL) y EtOAc (400 mL). La capa acuosa se extrajo con más EtOAc (2 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO<3>(250 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (300 g de columna de sílice Puriflash HC, 0 a 20 % de MeOH en EtOAc) para dar (7S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-bromo-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (4,71 g, 59 %). LCMS (Método 2): 1,74 min, 802,3 [M+H]+.
Paso e.A una solución agitada del Intermedio anterior (4,56 g, 5,68 mmol) en DCM anhidro (100 mL) bajo argón se le agregó trietilsilano (4,54 mL, 28,4 mmol) y posteriormente TFA (4,38 mL, 56,8 mmol) y la solución resultante se agitó a ta por 0,5 h. La mezcla se vertió en un amortiguador con un pH de 5,2 (100 mL) y el producto crudo se extrajo en DCM (250 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por HPLC preparativa (método a continuación) para dar el compuesto del título (2,09 g, 55 %).
[Método MDAP único: PMIG1-AUV-Quick40-60, umbral de 250 mAU para la recolección. Gradiente del 40-60 % de ACN en H<2>O con un amortiguador de ácido fórmico al 0,1 %, por 12 minutos en una columna XSelect 5 ^m PhenylHexyl. Compuesto disuelto en ácido fórmico]. LCMS (Método 3): 4,61 min, 652,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos informaron) 5 11,65 (s a, 1H), 7,90-7,77 (m, 4H), 7,53 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,17 (m, 0,5H), 5,12 (m, 0,5H), 4,09 (m, 1H), 4,03-3,80 (m, 3,5H), 3,79-3,46 (m, 3,5H), 3,43-3,20 (m, 1H), 2,82 (dt, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 0,5H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 2,01 (s, 1,5H), 1,82 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,39-1,20 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 0,75 (m, 1H), 0,13 (m, 1H).
Ejemplo 12: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-5-cloro-1-(n.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
A una solución agitada del Ejemplo 3 (182 mg, 0,32 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó N-clorosuccinimida (45 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con agua (2 x 5 mL), salmuera (5 mL), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo vacío. Una porción del residuo (94 mg) se purificó por HPLC preparativa (Método 1) para dar el compuesto del título (46 mg, 24 %). LCMS (Método 3): 4,57 min, 608,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos informaron) 511,65 (s a, 1H), 7,90-7,77 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,17 (m, 0,5H), 5,12 (m, 0,5H), 4,16-4,04 (m, 1H), 4,03-3,50 (m, 7H), 3,42-3,19 (m, 1H), 2,86 (dt, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,54-2,09 (m, 3H), 2,03 (s, 1,5H), 2,01 (s, 1,5H), 1,82 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,38-1,20 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 0,75 (m, 1H), 0,13 (m, 1H).
Ejemplo 13: Ácido ( ,/S.2ffl-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-5.7-d¡cloro-1-(n.3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
A una solución agitada del Ejemplo 3 (40 mg, 0,07 mmol) en DCM (3 mL) y DMF (2 mL) se le agregó N-clorosuccinimida (19 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 24 h. Se le agregó una porción adicional de N-clorosuccinimida (19 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por<8>h. Se le agregó N-clorosuccinimida adicional (19 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo por 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se purificó por HPLC preparativa (Método 1) para dar el compuesto del título<( 8>mg, 18 %). LCMS (Método 3): 5,21 min, 642,4 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos informaron) 5 11,60 (s a, 1H), 7,91-7,79 (m, 4H), 7,69 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 6,11 (m, 1H), 5,24 (m, 0,5H), 4,99 (m, 0,5H), 4,10-3,50 (m,<8>H), 3,50-3,12 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,60-2,43 (m, 0,5H), 2,37-2,08 (m, 2,5H), 1,94 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,46-1,18 (m, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,65 (m, 1H), 0,19 (m, 1H).
Ejemplo 15: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-1-(n-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4-tetrahro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.El (7S,2R)-2-((S)-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (269 mg, 72 %) se preparó a partir del Intermedio 14 (173 mg, 0,59 mmol) y del Intermedio 26 (250 mg, 0,88 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso e. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (75 % de EtOAc en heptano, seguido de 10 % de MeOH en EtOAc). LCMS (Método 5): 2,18 min, 539,1 [M+H]+
Paso b.El (S)-3-(((S)-2-((1R,2S)-2-((benciloxi)carbonil)-ciclohexano-1-carbonil)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (344 mg, 99 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (265 mg, 0,49 mmol) y (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (111 mg, 0,59 mmol, CAS: 103057-44 9) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, Paso a. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (20-75 % de EtOAc en heptano). Lc Ms (Método 5): 2,49 min, 708,2 [M+H]+
Paso c.Se agitó una solución del Intermedio anterior (344 mg, 0,486 mmol) en HCl (4 M en dioxano; 5 mL) por 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar clorhidrato de (1S,2R)-2-((S)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-8-(((S)-pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (313 mg, 100 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 5): 2,19 min, 608,2 [M+H]+
Paso d.El (1S,2R)-2-((S)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (210 mg, 60 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (313 mg, 0,48 mmol) y ácido tiazol-5-carboxílico (75 mg, 0,58 mmol, CAS: 14527-41-4) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, Paso a. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (0-10 % de MeOH en EtOAc). LCMS (Método 5): 2,13 min, 719,1 [M+H]+.
Paso e.El compuesto del título (30 mg, 16 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (210 mg, 0,29 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo<2>, Paso e. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (0-20 % de MeOH en EtOAc). LCMS (Método 4a): 1,34 min, 629,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos informaron) 511,61 (s a, 1H), 9,33 (s, 0,5H), 9,23 (s, 0,5H), 8,51 (s, 1H), 7,64-7,34 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,23 (d, 0,5H), 5,16 (d, 0,5H), 4,66 (d, 0,5H), 4,57 (d, 0,5H), 4,29 (dd, 0,5H), 4,24-3,99 (m, 3,5H), 3,98-3,82 (m, 2H), 3,82-3,62 (m, 2H), 3,52-3,20 (m, 2H), 2,92-2,72 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,60-1,37 (m, 2H), 1,33-1,15 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,60 (m, 1H), 0,04 (m, 1H).
Ejemplo 16: Ácido (YS.2^)-2-((S)-8-(ri.2.41tr¡azolor4.3-alp¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.Se agitó una mezcla del Intermedio 27 (2,51 g, 5,66 mmol) en EtOAc (70 mL) y ácido cítrico (10 % en peso acuoso; 25 mL, 5,14 mmol) hasta obtener una mezcla claramente de dos fases. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mL) seca (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en DMF (50 mL), a esto se le agregó el Intermedio 16 (1,92 g, 5,14 mmol), seguido de DIPEA (2,64 mL, 15,43 mmol) y HATU (2,15 g, 5,66 mmol; CAS: 148893 10-1). La solución resultante se agitó a ta por 17 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (50 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (100 g de columna de sílice Biotage SNAP, 0-100 % EtOAc en DCM) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (1,34 g, 1,98 mmol, 38 % de rendimiento). LCMS (Método 2): 1,64 min, 699,3 [M+Na]+.
Paso b.A una solución de 1H-piridin-2-ona hidrazona (1,0 g, 9,2 mmol, CAS: 4930-98-7) en etanol (15 mL) se le agregó 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (2,47 mL, 18,3 mmol, CAS: 74974-54-2) y la reacción se calentó a reflujo por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna flash Biotage Companion™ (cartucho Puriflash de 80 g, 0-30 % de IPA en EtOAc) para dar 3-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (128 mg,<8>%). LCMS (Método 2): 0,77 min, 168,1 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada de (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (80 mg, 0,12 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C se le agregó hidruro de sodio (5,2 mg, 0,13 mmol; 60 % de dispersión en aceite mineral) y se agitó la mezcla de reacción por 5 min. A esto se le agregó 3-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (22 mg, 0,13 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C por 0,5 h, posteriormente a ta por 1 h. Se le agregó agua (10 mL) y la mezcla se concentró bajo vacío para dar (lS,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoxi)-5-bromo-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-<2>-carbonil)ciclohexano-<1>-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (95 mg, supuesto cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1,56 min, 808,4 [M+H]+.
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (95 mg, 0,12 mmol) en DCM (2 mL) se le agregó TFA (200 ^L, 2,7 mmol) y anisol (13 ^L, 0,12 mmol). El producto crudo se azeotropó bajo vacío con tolueno y se purificó por HPLC preparativa (Método 1) para dar el compuesto del título (35 mg, 44 %). LCMS (Método 3): 3,92 min, 658,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,65 (s a, 1H), 8,81 (dt, 1H), 7,93 (dt, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (td, 1H), 5,94-5,79 (m, 3H), 4,19 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,31-1,17 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 0,60 (m, 1H), 0,06 (m, 1H).
Ejemplo 17: Ácido (YS.2^)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-Y^-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.El (1S,2R)-2-((S)-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (331 mg, 94 %) se preparó a partir del Intermedio 28 (216 mg, 0,62 mmol) y del Intermedio 14 (174 mg, 0,59 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash CombiFlash Rf 200™ (columna de sílice de 25 g, 20-100 % de EtOAc en ciclohexano, posteriormente 0-10 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 2): 1,56 min, 621,4 [M+Na]+.
Paso b.El (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-<2>-carbonil)-ciclohexano-<1>-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (74 mg, 61 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (100 mg, 0,17 mmol) y 4-(bromometil)-1-isopropiltriazol (64 mg, 0,32 mmol, CAS: 1248068-91-8) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso a. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash CombiFlash Rf 200™ (columna de sílice de 12 g, 0-100 % de EtOAc en DCM). LCMS (Método 2): 1,63 min, 722,5 [M+H]+
Paso c.El compuesto del título (47 mg, 81 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (70 mg, 0,10 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 16, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash CombiFlash Rf 200™ (columna de sílice de 12 g, 0-10 % de MeOH en DCM) y para dar un sólido incoloro. El residuo se disolvió en MeCN:H<2>O (3:2, 5 mL) y se liofilizó para dar el compuesto del título. LCMS (Método 3): 4,11 min, 572,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,63 (s a, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,56 (td, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,29-5,17 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,42-3,21 (m, 1H), 2,93-2,76 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,59-1,41 (m,<8>H), 1,33-1,18 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 0,61 (m, 1H), 0,07 (m, 1H).
Ejemplo 22: Ácido (YS.2^)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.Se agitó una mezcla del Intermedio 27 (2,51 g, 5,66 mmol) en EtOAc (70 mL) y ácido cítrico (10 % en peso acuoso; 25 mL, 5,14 mmol) hasta obtener una mezcla claramente de dos fases. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mL) seca (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en DMF (50 mL), a esto se le agregó el Intermedio 16 (1,92 g, 5,14 mmol), seguido de DIPEA (2,64 mL, 15,43 mmol) y HATU (2,15 g, 5,66 mmol). La solución resultante se agitó a ta por 17 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (50 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (100 g de columna de sílice Biotage SNAP, 0-100 % EtOAc en DCM) para dar el compuesto del título (1,339 g, 38 %).<l>C<m>S (Método 2): 1,64 min, 699,3 [M+Na]+.Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (81 mg, 0,12 mmol) y metanosulfonato de (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-ilo (46 mg, 0,18 mmol) en DMF anhidra (1 mL) bajo argón se le agregó carbonato de cesio (194 mg, 0,59 mmol) y la mezcla se agitó a ta por 72 h, posteriormente a 40 °C por 24 h. Se le agregó metanosulfonato (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-ilo adicional (15 mg, 0,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C por 24 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-20 % MeOH en EtOAc) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1 -(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-il)oxi)-1-(1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo<( 68>mg,<6 8>%). LCMS (Método 2): 1,30 min, 838,5/840,2 [M+H]+, 860,4 [M+Na]+.
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior<( 66>mg, 0,080 mmol) en DCM anhidro (2 mL) bajo argón se le agregó trietilsilano (0,06 mL, 0,390 mmol) y posteriormente TFA (0,06 mL, 0,780 mmol) y la solución resultante se agitó a ta por 30 min. La mezcla se diluyó con un amortiguador a pH de 5,2 (5 mL) y el producto crudo se extrajo en DCM (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por MDAP (Método 1) para dar el compuesto del título (32 mg, 59 %). LCMS (Método 3): 3,50 min, 688,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,42 (d, 1H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,41 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,01 (d, 1H),<6 , 8 6>(m, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,28 (bm, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,04-3,90 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,78-3,60 (m, 4H), 3,57-3,10 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 2,72-2,57 (m, 1H), 2,46-2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,58-1,40 (m, 2H), 1,32-1,13 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,05 (m, 1H).
Ejemplo 29: Ácido (•/S.2ffl-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-,W-1.2.4-triazol-5-¡l)metox¡)-1-(n-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.A una solución agitada de (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (16 mg, 0,14 mmol, CAS: 91616-36-3) en DMF anhidra (1 mL) a 0 °C bajo argón se le agregó trietilamina (0,02 mL, 0,14 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,01 mL, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 0,5 h. Esta solución se le agregó por goteo a una solución agitada de (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (80 mg, 0,12 mmol) y carbonato de cesio (96 mg, 0,29 mmol) en DMF anhidra (1 mL) a 0 °C bajo argón, y la mezcla de reacción se agitó por 0,5 h, posteriormente a ta por 18 h. A una porción adicional de (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (16 mg, 0,14 mmol) en DMF anhidra (1 mL) a 0 °C bajo argón se le agregó trietilamina (0,02 mL, 0,14 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,01 mL, 0,12 mmol) y se agitó la mezcla por 0,5 h a 0 °C. Esto se le agregó a la mezcla de reacción a granel y la mezcla se agitó a ta por 18 h adicionales. La mezcla se concentró bajo vacío, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (30 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (5 mL), salmuera (5 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo<( 88>mg, 96 %). LCMS (Método 2): 1,59 min, 772,4 [M+H]+.
Paso b.El compuesto del título se sintetizó a partir del Intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, Paso d. LCMS (Método 3): 4,01 min, 622,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,65 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,44 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,01 (dd, 1H), 5,50-5,40 (m, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 4,06-3,93 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,44-3,22 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1<, 86>(m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,59 (m, 1H), 0,09 (m, 1H).
Ejemplo 45: Ácido (,S.2^)-2-((,S)-5-bromo-8-n-n-met¡l-,^-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)etox¡)-1-(n-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.A una solución agitada de 1-metiltriazol-4-carbaldehído (1,0 g, 9 mmol, CAS: 16681-69-9) y en THF (20 mL) a 0 °C se le agregó bromo(metil)magnesio (1,4 mg, 0,17 mmol) y 4-(bromometil)-1-isopropiltriazol (64 mg, 0,32 mmol, CAS: 1248068-91-8) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso a. El producto crudo se purificó por<cromatografía en columna flash CombiFlash Rf 200™ (columna de sílice de 12 g, 0-100 % de EtOAc en d>C<m>).<LCMS>(Método 2): 1,63 min, 722,5 [M+H]+
Paso c.El compuesto del título (47 mg, 81 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (70 mg, 0,10 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 16, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash CombiFlash Rf 200™ (columna de sílice de 12 g, 0-10 % de MeOH en DCM) y para dar un sólido incoloro. El residuo se disolvió en MeCN:H<2>O (3:2, 5 mL) y se liofilizó para dar el compuesto del título. LCMS (Método 3): 4,11 min, 572,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,63 (s a, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,56 (td, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,29-5,17 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,42-3,21 (m, 1H), 2,93-2,76 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,59-1,41 (m,<8>H), 1,33-1,18 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 0,61 (m, 1H), 0,07 (m, 1H).
Ejemplo 22: Ácido ( ,/S.2fl)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.Se agitó una mezcla del Intermedio 27 (2,51 g, 5,66 mmol) en EtOAc (70 mL) y ácido cítrico (10%en peso acuoso;
25 mL, 5,14 mmol) hasta obtener una mezcla clara de dos fases. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mL) seca (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en DMF (50 mL), a esto se le agregó el Intermedio 16 (1,92 g, 5,14 mmol), seguido de DIPEA (2,64 mL, 15,43 mmol) y HATU (2,15 g, 5,66 mmol). La solución resultante se agitó a ta por 17 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (50 mL), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (100 g de columna de sílice Biotage SNAP, 0-100 % EtOAc en DCM) para dar el compuesto del título (1,339 g, 38 %). lCm S (Método 2): 1,64 min, 699,3 [M+Na]+.Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (81 mg, 0,12 mmol) y (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-ilo, CAS: 35166 37-1) usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 22, Pasos c y d. LCMS (Método 3): 4,62 min, 578,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,66 (s a, 1H), 7,64-7,53 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,36-3,26 (m, 3H), 2,89 (dd, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,33-1,18 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,58 (m, 1H), 0,08 (m, 1H).
Ejemplo 56: Ácido (YS.2^)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-Y^-¡m¡dazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1 -carboxílíco
Paso a.A una solución de agitación rápida de 1-metilimidazol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 3,57 mmol, CAS: 17289 19-9) y difluorometanosulfinato de zinc (1475 mg, 4,99 mmol) en DMSO (65 mL) se le agregó hidroperóxido de tere-butilo (70 % en agua; 1,62 mL, 11,8 mmol) en una porción y la solución resultante se agitó a ta por 21 h. Se le agregó una porción adicional de difluorometanosulfinato de zinc (1476 mg, 4,99 mmol), seguido de hidroperóxido de tere-butilo (70 % en agua; 1,62 mL, 11<, 8>mmol) y la mezcla se agitó a ta por 72 h más. La mezcla se vertió cuidadosamente en una solución saturada de NaHCO<3>:EDTA (200 mL) y el producto crudo se extrajo en EtOAc (3 x 300 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 mL), salmuera (200 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (25 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-10 % de MeOH en EtOAc) para dar 5-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (137 mg, 20 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 57,57 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (130 mg, 0,68 mmol) en EtOH (2 mL) y THF (1 mL) bajo argón se le agregó cloruro de litio (64 mg, 1,5 mmol) y NaBH<4>(57 mg, 1,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 18 h. La mezcla se diluyó con ácido cítrico acuoso al 10 % (5 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa acuosa se ajustó a un pH de<8>por la adición de una solución saturada de NaHCO<3>(5 mL) y se extrajo posteriormente con DCM (9 x 10 mL).
Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar una solución agitada de 5-(difluorometil)-1-metil-7H- (7S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (80 mg, 0,12 mmol) y carbonato de cesio (96 mg, 0,29 mmol) en DMF anhidra (1 mL) a 0 °C bajo argón, y la mezcla de reacción se agitó por 0,5 h, posteriormente a ta por 18 h. A una porción adicional de (1-metil-7H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (16 mg, 0,14 mmol) en DMF anhidra (1 mL) a 0 °C bajo argón se le agregó trietilamina (0,02 mL, 0,14 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,01 mL, 0,12 mmol) y se agitó la mezcla por 0,5 h a 0 °C. Esto se le agregó a la mezcla de reacción a granel y la mezcla se agitó a ta por 18 h adicionales. La mezcla se concentró bajo vacío, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (30 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (5 mL), salmuera (5 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo<( 88>mg, 96 %). LCMS (Método 2): 1,59 min, 772,4 [M+H]+.
Paso b.El compuesto del título se sintetizó a partir del Intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, Paso d. LCMS (Método 3): 4,01 min, 622,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,65 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,44 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,01 (dd, 1H), 5,50-5,40 (m, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 4,06-3,93 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,44-3,22 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1<, 86>(m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,33-1,19 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,59 (m, 1H), 0,09 (m, 1H).
Ejemplo 45: Ácido (1S.2R)-2-((1S)-5-bromo-8-n-n-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)etox¡)-1-(n-oxo¡so¡ndolina-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.A una solución agitada de 1-metiltriazol-4-carbaldehído (1,0 g, 9 mmol, CAS: 16681-69-9) y en THF (20 mL) a 0 °C se le agregó bromo(metil)magnesio (1,4 M tolueno/THF 3:1; 7,72 mL, 10,8 mmol) por goteo por 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 0,5 h, se dejó calentar a ta y se agitó a ta por 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron en fase acuosa extraída con EtOAc (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar una mezcla 1:1 del ácido ((S)-2-((1R,2S)-2-((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-ciclohexano-1-carbonil)-8-((1-isopropil-<1>H-<1>,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-il)borónico y (<1>S,<2>R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (170 mg), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método 2) 1,45 min, 766,5 [M+H]+.
Paso b.Se agitó una mezcla del Intermedio anterior (85 mg, 0,06 mmol) e hidróxido de sodio (2,2 mg, 0,06 mmol) en MeOH (1 mL) por 15 min, posteriormente se enfrió a 0 °C y se le agregó trifluorometanosulfonato de plata (43 mg, 0,17 mmol) en una única porción. La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min, posteriormente se le agregó acetona (2 mL) y la mezcla de reacción se concentró bajo vacío a 0 °C. El residuo se azeotropó bajo vacío a 0 °C con acetona (2 x 1 mL). El residuo se disolvió en acetona (0,5 mL) y se agregaron tamices moleculares de 3 Á en polvo (50 mg) seguidos de SelectFluor® (20,65 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a ta por 3 h, posteriormente se diluyó con agua y se extrajo en DCM. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar una mezcla de (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo y (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (67 mg), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1,62 min, 740,5 [M+H]+.
Paso c.El compuesto del título (10 mg, 37 %) se preparó a partir de la mezcla de reacción cruda anterior (mezcla 1:1 con material deshalogenado), (67 mg, 0,045 mmol) usando el método descrito en el Ejemplo 22, Paso d. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 1). LCMS (Método 3), 4,18 min, 590,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,69 (s a, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,56 (td, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 2H), 5,96 (dd, 1H), 5,28-5,18 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,48-3,15 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,65-1,48 (m, 7H), 1,43 (m, 1H), 1,34-1,17 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 0,60 (m, 1H), 0,09 (m, 1H).
Ejemplo 59: Ácido (1S.2R)-2-((S)-8-((1 -isopropil-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-5-met¡l-1 -((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.Un vial de microondas se cargó con (7S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isoprop¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1 -carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (del Ejemplo 35; 80 mg, 0,1 mmol), trimetilboroxina (0,02 mL, 0,15 mmol), carbonato de cesio (65,1 mg, 0,2 mmol), Pd(dppf)Ch-DCM (4,1 mg, 0,005 mmol) y purgado con argón. El tubo se selló y se le agregó 1,4-dioxano (0,7 mL) y agua (0,1 mL). La mezcla se calentó a 80 °C por 18 h, posteriormente se enfrió hasta que se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar (7S,2R)-2-((S)-8-((1-¡sopropil-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-5-met¡l-1-((1-oxoisoindol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1 -carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (67 mg, 91 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1,67 min, 736,5 [M+H]+.
Paso b.El compuesto del título (15 mg, 26 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (67 mg, 0,091 mmol) usando el método descrito en el Ejemplo 22, Paso d. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 1). Lc Ms (Método 3): 4,24 min, 586,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,59 (s a, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (td, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,25-5,13 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,46-3,23 (m, 1H), 2,78-2,56 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 7H), 1,45 (m, 1H), 1,32-1,17 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,60 (m, 1H), 0,08 (m, 1H).
Ejemplo 60: Ácido H S .2 R ) -2-((S)-5-c¡ano-8-((1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.Un vial de microondas se cargó con (7S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isoprop¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxoisoindol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1 -carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (del ejemplo 35; 80 mg, 0,1 mmol), paladio-tetrakis (trifenilfosfina) (23 mg, 0,02 mmol) y cianuro de zinc (0,02 mL, 0,3 mmol) y se purgó con argón. Se le agregó DMF (0,75 mL), se selló el tubo y se calentó la mezcla a 100 °C por 18 h. La mezcla se enfrió a ta y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Companion™ (columna de sílice de 4 g, 0-100 % DCM en EtOAc) para dar (7S,2R)-2-((S)-5-c¡ano-8-((1-¡soprop¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metoxi)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (35 mg, 46 %). LCMS (Método 2): 1,59 min, 747,5 [M+H]+.
Paso b.El compuesto del título (12 mg, 97 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (35 mg, 0,05 mmol) usando el método descrito en el Ejemplo 22, Paso d. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 1). L<c>M<s>(Método 3): 4,02 min, 597,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,66 (s a, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66-7,53 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,45-5,29 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,11 3,98 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,39-3,27 (m, 1H), 3,06-2,81 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 7H), 1,43 (m, 1H), 1,33-1,16 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 0,09 (m, 1H).
Ejemplo 61 y 62: Ácido (1S.2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metoxi)-5-metox¡-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co (61) y ácido (1S.2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1 -((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co (62)
Paso a.Un tubo de microondas se cargó con (7S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (del Ejemplo 35; 400 mg, 0,5 mmol), acetato de potasio (147 mg, 1,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (165 mg, 0,65 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(21 mg, 0,02 mmol) y el tubo se selló, evacuó y posteriormente rellenó con argón. Se le agregó 1,4-d¡oxano anh¡dro (4 mL) y la mezcla se calentó a 80 °C por 14 h. La mezcla se enfr¡ó a ta, posteriormente se le agregó una porc¡ón ad¡c¡onal de b¡s(p¡nacolato)d¡boro (127 mg, 0,5 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(21 mg, 0,02 mmol) bajo n¡trógeno. El matraz se volv¡ó a sellar y se calentó por 8 h más a 100 °C antes de enfriar a ta. La mezcla de reacc¡ón se filtró a través de una almohad¡lla de lavado Cel¡te® con DCM (50 mL). El f¡ltrado se d¡v¡d¡ó con agua (50 mL) y se separaron las fases. La capa acuosa se lavó con DCM (25 mL) y las fases orgán¡cas se comb¡naron y pasaron a través de un separador de fases y posteriormente se concentraron bajo vacío. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ce de 24 g Pur¡flash HC, 0-100 % EtOAc en ¡sohexano) para dar(1S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (397 mg, 94 %). LCMS (Método 2): 1,10 m¡n, 848,5 [M+H]+.
Paso b.Un v¡al de m¡croondas se cargó con el Intermed¡o anter¡or (150 mg, 0,180 mmol), acetato de cobre (II) (32 mg, 0,18 mmol) y tr¡metox¡(tr¡fluoromet¡l)boranu¡da de potas¡o (75 mg, 0,35 mmol). El matraz se selló y se purgó con gas oxígeno. Se le agregó D<m>SO anh¡dro y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C por 18 h. La reacc¡ón se enfrió a ta, se d¡luyó con agua y se extrajo en EtOAc/éter d¡etíl¡co (1:1). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se f¡ltraron a través de una almohad¡lla de Cel¡te® lavada con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo vacío. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó por cromatografía en columna flash B¡otage Compan¡on™ (columna de síl¡ce de 12 g, 0-100 % DCM en EtOAc) para dar una mezcla de (7S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-5-metox¡-1-(1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo y (7S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,3, 4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (16 mg, 11 %), que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. (7S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-5-metox¡-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo: LCMS (Método 2): 1,67 m¡n, 774,5 [M+Na]+. (7S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo: LCMS (Método 2): 1,73 m¡n, 812,4 [M+Na]+.
Paso c.Los compuestos del título Ejemplo 61 (12 mg, 59 %) y Ejemplo 62 (10 mg, 46 %) se prepararon de la mezcla anterior (52 mg, 0,035 mmol) usando el método descrito en el Ejemplo 22, Paso d. Los productos crudos se purificaron y separaron por HPLC preparat¡va (Método 1).
Ejemplo 61: Ác¡do (7S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-5-metox¡-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co. LCMS (Método 3): 4,19 m¡n, 602,13 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,30 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,58 (td, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,06 (dd, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,88-3,75 (m, 4H), 3,67 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,83-1,56 (m, 8H), 1,47-1,30 (m, 2H), 1,02 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 0,23 (m, 1H).
Ejemplo 62: Ác¡do (ÍS,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-ÍH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co. LCMS (Método 3): 4,52 m¡n, 640,11 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,36 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,78-1,57 (m, 8H), 1,48-1,32 (m, 2H), 1,02 (m, 1H), 0,82 (m, 1H), 0,23 (m, 1H).
Los compuestos de la Tabla 2 se s¡ntet¡zaron por métodos análogos a los Ejemplos anteriores.
Tabla 2
Ejemplo 63: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-5-bromo-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)c¡clohexano-1 -carboxílico
Paso a.Se agitó una solución del Intermedio 11 (3,30 g, 8,10 mmol) e hidrato de hidracina (5,4 mL, 110,2 mmol) en IMS (45 mL) por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se filtró y se enjuagó con IMS (10 mL). El filtrado se concentró bajo vacío para dar 1-(aminometil)-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de (S)-ferc-butilo (2,25 g, cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,92 min, 301,2 [M+Na]+.
Paso b.Una solución del Intermedio anterior (2,25 g, 8,10 mmol), Et<3>N (2,80 mL, 20,2 mmol) y 4-bromobutanoato de<metilo (CAS: 4897-84-1; 1,61 g, 8,90 mmol) en>D<m>F<(35 mL) se calentó a 70 °C por 18 h. La mezcla de reacción se dividió>entre EtOAc (25 mL) y agua (25 mL) y el acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (25-85 % de EtOAc en heptano) para dar 8-hidroxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de (S)-ferc-butilo (1,30 g, 46 %). LCMS (Método 4a): 1,84 min, 347,2 [M-H]-.Paso c.Se agitó una solución del Intermedio anterior (600 mg, 1,70 mmol) en HCl en dioxano (4 M; 5 mL) por 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar clorhidrato de (S)-1-((8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (0,49 g, cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0,49 min, 247,1 [M+H]+.
Paso d.A una solución del Intermedio anterior (490 mg, 1,70 mmol) y Et<3>N (1,20 mL, 8,70 mmol) en DCM (6 mL) se le agregó por goteo a 0 °C bajo una atmósfera de argón, una solución del Intermedio 26 (490 mg, 1,70 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta, se agitó por 0,5 h y se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (6 mL). La capa orgánica se separó por un cartucho separador de fases y se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (50-100 % de EtOAc en heptano) para dar 2-((S)-8-hidroxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexanocarboxilato de (/S,2R)-bencilo (579 mg, 69 %). LCMS (Método 4): 0,77 min, 491,3 [M+H]+.
Paso e.3-(((S)-2-((1R,2S)-2-((benc¡lox¡)carbon¡l)c¡clohexanocarbon¡l)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-il)oxi)-pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-but¡lo (436 mg, 56 %) se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermed¡o anter¡or (504 mg, 0,91 mmol) y 3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de(R)-terc-but¡lo(CAS: 103057-44-9; 331 mg, 1,33 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 3, Paso a. LCMS (Método 4): 0,93 m¡n, 660,5 [M+H]+.
Paso f.El clorh¡drato de 2-((S)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-((S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexanocarbox¡lato de (1S,2R)-benc¡lo (390 mg, cuant¡tat¡vo) se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermed¡o anter¡or (436 mg 0,66 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 4, Paso b. LCMS (Método 4a): 0,80 m¡n, 560,3 [M+H]+.
Paso g.El 2-((S)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexanocarbox¡lato de ( lS ,<2>R)-benc¡lo (316 mg, 72 %) se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermed¡o anter¡or (390 mg, 0,65 mmol) y ác¡do 2-met¡lt¡azol-5-carboxíl¡co (CAS: 20485-41-0; 100 mg, 0,78 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 5, Paso a. LCMS (Método 4a): 0,78 m¡n, 671,2 [M+H]+
Paso h.El ác¡do (1S,2R)-2-((S)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexanocarboxíl¡co (83 mg, 30 %) se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermed¡o anter¡or (316 mg, 0,47 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 2, Paso e. LCMS (Método 4a): 1,10 m¡n, 581,3 [M+H]+.
Paso i.A una soluc¡ón ag¡tada del Intermed¡o anterior (35 mg, 0,060 mmol) en DMF (2 mL) se le ad¡c¡onó NBS (11 mg, 0,064 mmol, CAS: 128-08-5) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta por 24 horas. Se le ad¡c¡onó una porc¡ón ad¡c¡onal de NBS<( 6>mg, 0,03 mmol) y se cont¡nuó ag¡tando por otras 24 h. La salmuera se le ad¡c¡onó y se extrajo con DCM. El orgán¡co se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró bajo vacío. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó por MDAP (Método 3) para dar el compuesto del título (22 mg, 55 %). LCMS (Método 3) 3,69 m¡n, 661,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos ¡nformaron) 5 11,70 (s a,<1>H), 9,26 (m,<1>H), 8,46 (s, 0,5H), 8,42 (s, 0,5H), 7,51 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,19 (m, 0,5H), 5,13 (m, 0,5H), 4,25 (dd, 0,5H), 4,08-3,80 (m, 4,5H), 3,75 (m, 0,5H), 3,68-3,50 (m, 2H), 3,50-3,14 (m, 1,5H), 3,04 (m, 1H), 2,95 (dd, 0,5H), 2,88 (dd, 0,5H), 2,83-2,57 (m, 2H), 2,44 1,94 (m,<6>H), 1,94-1,59 (m, 5H), 1,58-1,33 (m, 2H), 1,28-0,94 (m, 2H).
Ejemplo 64: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-8-(ri.2.41tr¡azolor4.3-alp¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.El (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-h¡drox¡-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (1,097 g, 78 %) se preparó a part¡r del Intermed¡o 21 (730 mg, 2,24 mmol) y del Intermed¡o 28 (872 mg, 2,71 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+<( 80>g de columna de síl¡ce Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en DCM). LCMS (Método 2): 1,62 m¡n, 651,3 [M+Na]+.
Paso b.El (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (121 mg, supuesto cuant¡tat¡vo) se preparó a part¡r del Intermed¡o anter¡or (100 mg, 0,16 mmol) y (3-(cloromet¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡na (del Ejemplo 16, Paso b; 40 mg, 0,24 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descrito en el Ejemplo 11, Paso b. LCMS (Método 2): 1,45 m¡n, 759 [M+H]+.
Paso c.El compuesto del título (14 mg, 14 %) se preparó a part¡r del Intermed¡o anterior (121 mg, 0,16 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descrito en el Ejemplo 11, Paso e. El producto crudo se purificó por HPLC preparat¡va (Método 1). LCMS (Método 3): 3,42 m¡n, 610,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,70 (s a, 1H), 8,71 (dt, 1H), 7,87 (dt, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (td, 1H), 5,91-5,69 (m, 3H), 3,94 (dd, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,41 3,23 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 2H), 2,21-2,01 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,76-1,54 (m, 5H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,28-0,95 (m, 2H).
Ejemplo 68: Ácido ( ,/S.2ffl-2-((S)-8-(benzord1¡sot¡azol-3-¡lmetox¡)-5-cloro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (169 mg, 54 %) se preparó a part¡r del Intermed¡o 28 (180 mg, 0,56 mmol) y del Intermed¡o 24 (150 mg, 0,53 mmol) usando el método descr¡to en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO Comb¡Flash Rf 200™ (columna de síl¡ce de 25 g, 0 10 % de MeOH en DCM) y posteriormente se trituró con d¡et¡léter MeCN. LCMS (Método 2): 1,57 m¡n, 607,4 [M+Na]+.
Paso b.El (/S,2R)-2-((S)-8-(benzo[cf]¡sot¡azol-3-¡lmetox¡)-5-cloro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-c¡clohexano-1-carbox¡lato de b2,4-d¡metox¡benc¡lo (100 mg, 100 %) se preparó a part¡r del Intermed¡o anter¡or (81 mg, 0,14 mmol) y 3-(bromomet¡l)-1,2-benzot¡azol (47 mg, 0,21 mmol, CAS: 59057-83-9) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11, paso b. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf200 (12 g de columna de síl¡ce Pur¡flash HC, 20-100 % EtOAc en c¡clohexano). LCMS (Método 2): 1,79 m¡n, 754,3 [M+Na]+.
Paso c.El compuesto del título (48 mg, 62 %) se preparó a part¡r del Intermed¡o anter¡or (98 mg, 0,13 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11, Paso e. El producto crudo se purificó por HPLC preparat¡va (Método 1). LCMS (Método 3): 4,71 m¡n, 582,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,70 (s a, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,83 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,40-3,21 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20-2,01 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,80-1,56 (m, 5H), 1,49 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,27-0,97 (m, 2H).
Ejemplo 73: Ácido H S .2 R ) - 2-((1S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((3-met¡l-2-oxop¡rrolid¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co (isómero 1) y Ejemplo 74: Ácido (1S.2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1 -((3-metil-2-oxop¡rrolid¡n-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡ ¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co (isómero 2)
Paso a.El (S)-5-bromo-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-8-((1-¡soprop¡l-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(/H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (1,02 g, 81 %) se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermed¡o 8 (1,0 g, 2,05 mmol) y (1-¡soprop¡ltr¡azol-4-¡l)metanol (377 mg, 2,67 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descrito en el Ejemplo 3, Paso a. LCMS (Método 2): 1,74 m¡n, 610,2 [M+H]+.
Paso b.El (S)-1-(am¡nomet¡l)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(/H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (462 mg, 51 %) se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermed¡o anterior usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descrito para el Intermed¡o 19. LCMS (Método 2): 1,15 m¡n, 480,3 [M+H]+.
Paso c.A una soluc¡ón ag¡tada del Intermed¡o anterior (20 mg, 0,420 mmol) en tolueno (5 mL) se le agregó 4-bromo-2-met¡l-butanoato de met¡lo (106 mg, 0,540 mmol; CAS: 58029-83-7) y tr¡et¡lam¡na (0,087 mL, 0,62 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo por 24 h, se enfrió a ta y se concentró bajo vacío. La mezcla se d¡luyó con agua, se extrajo con acetato de et¡lo, se separó y los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo vacío. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ce de 24 g Pur¡flash HC/B¡otage SnAP, 0-100 % EtOAc en c¡clohexano) para dar (/S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1 H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (176 mg, 76 %) como mezcla de d¡astereo¡sómeros. LCMS (Método 2): 1,61 m¡n, 562,3 [M+H]+.
Paso d.La 1-(((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡na-2-ona (mezcla de d¡astereo¡sómeros; 1,02 g, 81 %) se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermed¡o anter¡or usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11, Paso c. LCMS (Método 2): 0,92 y 0,94 m¡n, 462,3 [M+H]+.
Paso e.El (/S,2R)-2-((/S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (mezcla de d¡astereo¡sómeros; 237 mg, 98 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (145 mg, 0,31 mmol) y del Intermedio 28 (121 mg, 0,38 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. LCMS (Método 2): 1,64 y 1,67 min, 766 [M+H]+.
Paso f.El ácido (7S,2R)-2-((7S)-5-bromo-8-((1-isopropil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-ciclohexano-1-carboxílico (mezcla de diastereoisómeros; 64 mg, 33 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (237 mg, 0,31 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso e. El producto crudo se purificó por MDAP (Método 1). LCMS (Método 3): 4,20 min, 616,1 [M+H]+. La mezcla de isómeros se separó por SFC (YMC Celulosa-SC 35/65 MeOH (0,1 % DEA)/CÜ<2>, 15 mL/min, 12 MPa [120 bar], 40 °C, System 18,5 MPa [185 bar], dA d 215 nM. Preparación: 147 mg en 1,5 mL de MeOH, 1 vial, aproximadamente 31 mg/mL, inyecciones de 300 ^L x 6; CT 3,75/0,5 min. Preparación posterior: SFC4 YMC Celulosa-SC 35/65 MeOH (0,1 % DEA)/CÜ<2>, 0,95 mL/min, 12 MPa [120 bar], 40 °C. Isómeros observados a los 2,4 y 3,1 min después de la ejecución. La purificación dio el Ejemplo 73 (isómero 1; 13 mg, 20 %) y el Ejemplo 74 (isómero 2; 15 mg, 23 %).
Ejemplo 73: LCMS (Método 3): 4,19 min, 616,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,43 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,25-5,11 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,47-3,19 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H), 2,83-2,60 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,97 (m, 3H), 1,77-1,61 (m, 3H), 1,57-1,30 (m, 9H), 1,25-1,09 (m, 2H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 74: LCMS (Método 3): 4,20 min, 616,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,43 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,82 (dd, 1H), 5,23-5,12 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,50-3,14 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,87-2,63 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 3H), 1,59-1,44 (m, 7H), 1,42-1,10 (m, 4H), 0,97 (d, 3H).
Ejemplo 79: Ácido (7S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-et¡l-7rt-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.A una solución agitada de 4,4-difluoro-3-oxo-butanoato de etilo (4,01 g, 24,1 mmol, CAS: 352-24-9) y AcOH (1,38 mL, 24,1 mmol) en cloroformo anhidro (50 mL) bajo argón a 0 °C, se le agregó etanamina (2,0 M en THF; 12,1 mL, 24,1 mmol) por goteo, manteniendo una temperatura de < 10 °C. La solución resultante se calentó a reflujo por 21 h. La mezcla se dejó enfriar a ta y se vertió con cuidado en solución acuosa saturada de NaHCO3 (80 mL). La mezcla se diluyó con agua extraída en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 % (30 mL), agua (30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo vacío para dar (Z)-3-(etilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo (4,42 g, 95 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh; mezcla de tautómeros de imina y enamina) 5 7,96 (s, 0,6H), 7,50 (t, 0,4H), 5,99 (t, 0,6H), 4,75 (s, 1,2H), 4,17 - 4,10 (m, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 1,2H), 3,06 (m, 0,8H), 1,30 - 1,22 (m, 6H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (0,44 g, 2,27 mmol) en MeCN anhidro (95 mL) bajo argón, a -20 °C se le agregó DBU (1 mL, 6,8 mmol) seguido de la adición por goteo de una solución de metanosulfonilazida (0,82 g, 6,8 mmol, CAS: 1516-70-7) en MeCN anhidro (2 mL) por 15 min, manteniendo una temperatura de < -19 °C. La solución resultante se dejó calentar lentamente a ta por 2 h y después se agitó a ta por 18 h. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (15 mL) y KHSO<4>acuoso saturado (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con KHSO<4>acuoso saturado (4 x 10 mL), agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf 200 (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en isohexano) para dar 5-(difluorometil)-1-etil-7H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (0,26 g, 53 %). 1H<r>M<n>(400 MHz; CDCh) 5 7,53 (t, 1H), 4,64 (c, 2H), 4,47 (c, 2H), 1,62 (t, 3H), 1,45 (t, 3H).
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (257 mg, 1,17 mmol) en EtOH (3 mL) y THF (1,5 mL) bajo argón se le agregó cloruro de litio (110 mg, 2,58 mmol) y borohidruro de sodio (98 mg, 2,58 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 22 h. La mezcla se diluyó con ácido cítrico (10 % acuoso; 5 mL) y se extrajo con DCM (5 x 10 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar (5-(difluorometil)-1-etil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (205 mg, 98 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz; CDCh) 57,10 (t, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,55 (c, 2H), 2,20 (s a, 1H), 1,59 (t, 3H).
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (204 mg, 1,15 mmol) en cloroformo (5 mL) bajo argón se le agregó cloruro de tionilo (0,17 mL, 2,31 mmol) por goteo y la mezcla resultante se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para dar 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-etil-7H-1,2,3-triazol (235 mg, supuesto cuantitativo), usada sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz; CDCh) 57,00 (t, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,53 (c, 2H), 1,60 (t, 3H).
Pasos e-f.El compuesto del título (29 mg, 35 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (69 mg, 0,35 mmol) y(1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-hidroxM-((2-oxopirroNdin-1-N)metN)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)cidohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (del Ejemplo 68, Paso a; 81 mg, 0,14 mmol) usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 68, Pasos b, c. LCMS (Método 3): 4,13 min, 594,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,66 (s a, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,38-5,22 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,45-3,20 (m, 2H), 2,93 (dd, 1H), 2,88-2,61 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,89-1,61 (m, 5H), 1,56-1,34 (m, 5H), 1,15 (m, 2H).
Ejemplo 80: Ácido (ffl-4-((S)-8-(benzoM¡soxazol-3-¡lmetoxi)-5-cloro-1 -((2-oxop¡rrolid¡n-1 -il)metil)-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(7H)-¡l)-3-metil-4-oxobutano¡co
Paso a.El (S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (1,58 g, 64 %) se preparó a partir del Intermedio 23 (1,85 g, 4,86 mmol) y 3-(bromometil)-1,2-benzoxazol (1,24 g, 5,83 mmol, CAS: 37924-85-9) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 68, Paso b. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (80 g de columna de sílice Puriflash HC, 10-90 % de EtOAc en isohexano). LCMS (Método<2>): 1,62 min, 534,3 [M+Na]+.
Paso b.El clorhidrato de (S)-1-((8-(benzo[cf]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (1,41 g, cuantitativo supuesto) se preparó a partir del Intermedio anterior (1,58 g, 3,09 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d y se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,93 min, 412,2 [M-H]-.
Paso c.El (R)-4-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)-3-metil-4-oxobutanoato de tere-butilo (153 mg, 82 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (144 mg, 0,32 mmol) y ácido (R)-4-(tere-butoxi)-2-metil-4-oxobutano¡co (79 mg, 0,42 mmol, CAS: 185836-75-3) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó mediante columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 24 g Puriflash HC, 0-5 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 2): 1,56 min, 582,4 [M+H]+.
Paso d.A una solución del Intermedio anterior (153 mg, 0,26 mmol) en DCM (5 mL) se le agregó TFA (0,5 mL, 6,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 2,5 h. El disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo se azeotropó bajo vacío con tolueno. La purificación se realizó por HPLC preparativa (Método 1) para dar el compuesto del título (79 mg, 56 %). LCMS (Método 3): 4,04 min, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,97 (s a, 1H), 8,04 (dt, 1H), 7,83 (dt, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,42-3,21 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,91-2,71 (m, 2H), 2,62-2,45 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 0,93 (d, 3H).
Ejemplo 81: 1-(((S)-2-((7R2S)-2-(2H-tetrazol-5-¡l)c¡clohexano-1-carbon¡l)-8-(benzoM¡soxazol-3-¡lmetox¡)-5-cloro-1.2.3.4-tetrahidro¡soqu¡nolina-1 -il)met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Paso a.A una solución agitada del Ejemplo 72 (372 mg, 0,66 mmol) en DMF (9 mL) se le agregó DIPEA (0,57 mL, 3,29 mmol) y HATU (275 mg, 0,72 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 10 min. A esto se le agregó cloruro de amonio (105 mg, 1,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón por 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 (40 mL) y EtOAc (40 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc (2 x 40 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (columna de sílice de 25 g, 0-10 % de MeOH en DCM) para dar (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxamida (356 mg, 0,63 mmol). LCMS (Método 2): 1,23 min, 587,3 [M+Na]+.
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (295 mg, 0,52 mmol) e imidazol (39 mg, 0,57 mmol) en piridina (2 mL) bajo argón enfriada a -20 °C se le agregó oxicloruro de fósforo por goteo (0,12 mL, 1,31 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -20 °C por 35 min. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se dividió entre ácido cítrico al 10 % (20 mL) y DCM (50 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (30 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (columna de sílice de 4 g, 0-10 % de MeOH en DCM) para dar (/S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (193 mg, 68 %). LCMS (Método 2): 1,38 min, 547,3 [M+H]+.
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (61 mg, 0,11 mmol) en m-xileno (3 mL) en un tubo de reacción se le agregó azidotri-n-butilestaño (IV), (0,15 mL, 0,56 mmol; CAS: 17846-68-3). El tubo se selló y la mezcla se calentó a 140 °C por 19 h. Se le agregó azidotri-n-butilestaño (IV) adicional (0,09 mL, 0,33 mmol) y la mezcla se calentó a 140 °C por otras 23 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 mL) y el producto crudo se extrajo en DCM (2 x 20 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (4 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-10 % de MeOH en DCM) seguida de purificación por HPLC preparativa (Método 3) para dar el compuesto del título (43 mg, 65 %). LCMS (Método 12): 2,96 min, 590,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,98 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 5,77-5,62 (m, 2H), 5,57 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,97-2,70 (m, 3H), 2,60-2,42 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,02-1,76 (m, 4H), 1,69-1,54 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 2H).
Ejemplo 84: Ácido (1S.2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((4-met¡l-1H-pirazol-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.A una solución agitada de 2-(3-metoxifenil)etano-1-amina (5,0 g, 33,1 mmol, CAS: 2039-67-0) en ácido acético (50 mL) a ta se le agregó cloruro de sulfurilo (4,0 mL, 49,6 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó a ta por 4 h. La mezcla se concentró bajo vacío, el residuo se diluyó con NaHCO<3>(100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (Na2SO4). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-100 % de amoníaco metanólico en DCM (2 M; 20:1) en DCM) para dar 2-(2-cloro-5-metoxifenil)etano-1-amina (3,83 g, 62 %). LCMS (Método 2): 0,74 min, 168,9 [M+H]+.
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (3,79 g, 20,4 mmol) en DCM (30 mL) a 0 °C se le agregó trietilamina (5,7 mL, 40,8 mmol) y cloruro de 2-cloroacetilo (1,63 mL, 20,4 mmol CAS: 79-04-9) por goteo y la mezcla se agita a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio (200 mL), se extrajo con DCM (100 mL) y los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Biotage Companion (cartucho Puriflash 220 g, 0-70 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 2-cloro-N-(2-cloro-5-metoxifenetil)acetamida (<2 , 6 6>g, 50 %). LCMS (Método 2): 1,26 min, 261,9 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (2,66 g, 10,2 mmol) en DMF (50 mL) se le agregó 4-metil-1/7-pirazol (0,78 mL, 10,2 mmol, CAS: 7554-65-6) y carbonato de cesio (16,5 g, 50,7 mmol) y la mezcla de reacción agitada a ta por 1 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (120 g de columna de sílice Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-80 % EtOAc en isohexano) para dar N-(2-cloro-5-metoxifenetil)-2-(4-metil-/H-pirazol-1-il)acetamida (1,59 g, 51 %). LCMS (Método 2): 1,39 min, 307,9 [M+H]+.
Paso d.La 5-cloro-8-metoxi-1-((4-metil-/H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina (1,37 g, 94 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (1,55 g, 5,04 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el Intermedio 4. El producto crudo se usó sin purificación adicional. LCMS (Método<2>): 0,87 min, 289,9 [M+H]+
Paso e.La 5-cloro-8-metoxi-1-((4-metil-/H-pirazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,03 g, 74 %; mezcla con 5-cloro-8-metoxi-1-((4-metil-/H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carbaldehído) se preparó a partir del Intermedio anterior (1,37 g, 4,73 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el Intermedio 5. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (80 g de columna de sílice, 0-100 % de amoníaco metanólico en DCM (2 M; 20:1) en DCM). LCMS (Método 2): 0,92 min, 291,9 [M+H]+.
Paso f.La 5-cloro-1-((4-met¡l-/H-p¡razol-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nol¡na-8-ol (1,01 g, supuesto cuantitativo) se preparó a partir del Intermedio anterior (1,03 g, 3,52 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el Intermedio 10. El producto crudo se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,83 min, 277,9 [M-H]-
Paso g.El 5-cloro-8-h¡drox¡-1-((4-metil-/H-p¡razol-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(/H)-carbox¡lato de tere-butilo (316 mg, 37 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (627 mg, 2,26 mmol) y dicarbonato de tere-butilo (493 mg, 2,26 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el Intermedio 8. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash 4100 (25 g de columna de sílice Puriflash® HC/Biotage SNAP, 0-100 % EtOAc en DCM). LCMS (Método 2): 1,53 min, 376,1 [M-H]-.
Pasos h-j.El (/S,2R)-2-(5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((4-met¡l-/H-p¡razol-1-il)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)ciclohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (276 mg, mezcla de diasteroiisómeros) se preparó a partir del Intermedio anterior (316 mg, 0,84 mmol), 4-(clorometil)-5-(difluoromet¡l)-1 -metiltriazol (190 mg, 1,05 mmol, CAS: 2138555-23-2) y del Intermedio 27 (221 mg, 0,50 mmol) usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 11, Pasos b, c, d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Biotage Companion™ (columna de sílice de 12 g, 0-60 % de EtOAc en DCM). LCMS (Método 2): 1,64 y 1,68 min, 727,2 [M+H]+.
Paso k.El compuesto del título (30 mg, 13 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (276 mg, 0,38 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso e. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 1), seguido de SFC (Método 1). LCMS (Método 3): 4,65 min, 577,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,63 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,91 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,37 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,52-3,18 (m, 1H), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,06-1,87 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 0,77 (m, 1H).
Ejemplo 86: Ácido ( ,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,/rt-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clopentano-1-carboxíl¡co
Paso a.A una solución agitada del Intermedio 23 (2,6 g, 6,83 mmol) en DMF (59 mL) se le agregó 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-met¡ltr¡azol (1,29 g, 7,09 mmol, CAS: 2138555-23-2) y carbonato de cesio (8,01 g, 24,6 mmol) y la mezcla de reacción agitada bajo argón a ta por 19 h. La reacción se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (20 mL) y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (80 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-10 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (0,63 g). El residuo de carbonato de cesio se dividió entre DCM/H<2>O, y el acuoso extraído con DCM, los compuestos orgánicos combinados secados sobre Mg2SO4, filtrados y concentrados bajo vacío para dar otro lote del compuesto del título (2,35 g). Los lotes se combinaron para dar (S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-metil-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrolid¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(/H)-carbox¡lato de tere-butilo (2,98 g, 83 %). LCMS (Método 2): 1,42 min, 548,3 [M+Na]+.
Paso b.El clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-metil-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)metil)p¡rrol¡d¡n-2-ona (2,46 g, cuantitativo supuesto) se preparó a partir del Intermedio anterior (2,35 g, 4,47 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d y que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,80 min, 426,2 [M+H]+.
Paso c.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-met¡l-/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)c¡clopentano-1 -carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (155 mg, supuesto cuantitativo) se preparó a partir del Intermedio anterior (100 mg, 0,22 mmol) y del Intermedio 31 (67 mg, 0,22 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d y que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1,46 min, 738,3 [M+Na]+.
Paso d.El ácido (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-c¡clopentano-1-carboxíl¡co (33 mg, 27 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (155 mg, 0,22 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, Paso d. El producto crudo se purificó por SFC quiral preparativa (Método 3). LCMS (Método 3): 3,73 min, 566,2 [M H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6; rotámeros observados, ambos informaron) 57,75-7,43 (m, 1H), 7,39 (d, 0,8H), 7,31 (d, 0,2H), 7,15 (d, 0,8H), 7,08 (d, 0,2H), 5,72 (dd, 0,8H), 5,39-5,20 (m, 2H), 5,15 (dd, 0,2H), 4,38 (m, 0,2H), 4,21-4,14 (m, 3H), 4,12-3,95 (m, 1H), 3,84 (dd, 0,8H), 3,77-2,40 (m, 8H), 2,36-1,36 (m, 10H).
Ejemplo 87: Ácido (,/R2S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,W-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)c¡clopentano-1 -carboxílico
A una solución de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (del Ejemplo 86 Paso b; 0,10 g, 0,22 mmol) en DCM (2,5 mL) se le agregó trietilamina (0,12 mL, 0,87 mmol) y (3aR,6aS)-tetrahidro-/H-ciclopenta[c]furano-1,3(3aH)-diona (0,03 g, 0,24 mmol, CAS: 35878-28-5). La mezcla de reacción se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y DCM, y la capa acuosa se acidificó con HCl diluido y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron y concentraron bajo vacío. Una porción del compuesto crudo (40 mg) se purificó por HPLC preparativa (Método 3) para dar el compuesto del título (6 mg, 5 %) y el Ejemplo 86 (3 mg, 2 %). LCMS: (Método 1) 4,09 min, 566,2 [M+H]+. 1H RMN (400<MHz, DMSO-d6; rotámeros observados, ambos informaron) 5 7,69 (t,>0,3<h>),<7,57 (t, 0,7H), 7,37 (d, 0,7H), 7,32 (d, 0,3H),>7,18-7,08 (m, 1H), 5,74 (dd, 0,7H), 5,40-5,20 (m, 2,3H), 4,44 (dd, 0,3H), 4,17 (s, 2,1H), 4,16 (s, 0,9H), 4,02 (m, 0,7H), 3,88-3,54 (m, 2H), 3,50-2,40 (m, 7H), 2,37-1,38 (m, 10H).
Ejemplo 91: Ácido (,S.2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-metil-,^-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-
Paso a.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (136 mg, 60 %) se preparó a partir de clorhidrato de (S)-1-(5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, Paso b; 131 mg, 0,31 mmol) y del Intermedio 29 (117 mg, 0,34 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-10 % de MeOH en EtOAc). LCMS (Método 2): 1,54 min, 744,4/746,3 [M+H]+.
Paso b.El compuesto del título (19 mg, 54 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (130 mg, 0,17 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, Paso d. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 3). LCMS (Método 3): 4,34 min, 594,2 [M+H]+, 616,2 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,83 (s a, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,93 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,47 3,15 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,91-2,65 (m, 3H), 2,28-2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,90-1,69 (m, 2H), 1,68-1,46 (m, 3H), 1,44-1,26 (m, 3H), 1,19 (bm, 1H), 1,08 (s, 3H).
Ejemplo 96: Ácido 3-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,^-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metoxi)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)b¡c¡clor2.2.11heptan-2-carboxíl¡co
Una solución de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, Paso b; 100 mg, 0,22 mmol) y (3aR,4S,7R, 7aS)-hexahidro-4,7-metanoisobenzofuran-1,3-diona (35,9 mg, 0,22 mmol, CAS: 14166-28-0) en DIPEA (0,08 mL, 0,43 mmol) y THF (2 mL) se agitó a ta por 20 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x2). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por HPLC preparativa (Método 3) y posteriormente la cromatografía en columna flash en Puriflash (4 g, 0-75 % de amoníaco metanólico en DCM) y HPLC preparativa (Método 7; 5-20 % de MeCN en agua (0,1 % de NH<4>OH)) dieron el compuesto del título (5 mg, 3 %, mezcla de diastereoisómeros). LCMS (Método 3) 4,06 min, 592,3 [M+H]+.
Ejemplo 101: Ácido 2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1 -metil-Y^-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1 -((2-oxop¡rrolidin-1 -
Paso a.A una solución de éster dimetílico del ácido 4-oxo-ciclopentano-c/s-1,2-dicarboxílico (0,5 g, 2,31 mmol, CAS: 28269-02-5) en DCM anhidro (20 mL) se le adicionó DAST (0,76 mL, 5,78 mmol, CAS: 38078-09-0) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C por 24 h. Se le adicionó una porción adicional de DAST (0,76 mL, 5,78 mmol) y se agitó la mezcla a 40<°C por otras 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en agua y se extrajo con>DC<m>.<La capa orgánica se>secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío para dar dimetil4,4-difluorociclopentano-c/s-1,2-dicarboxilato (450 mg, 88 %),<que se usó sin purificación adicional. 1H r>M<n (CDCh) 3,70 (s, 6H), 3,28 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,44 (m,>2<h>).
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (200 mg, 0,9 mmol) en MeOH (5 mL) a 0 °C se le adicionó NaOH (108 mg, 2,7 mmol) y agua (5 mL) y la mezcla se agitó por 10 min a 0 °C, posteriormente se calentó a ta y se agitó por 18 h. La mezcla se concentró bajo vacío para eliminar el disolvente volátil, y el residuo se enfrió a 0 °C, se acidificó con HCl y se concentró bajo vacío. Al residuo se le adicionó 5 % de MeOH en cloroformo, que posteriormente se filtró y se concentró bajo vacío para dar el ácido 4,4-difluorociclopentano-c/s-1,2-dicarboxílico (180 mg, supuesto cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1,13 min, 217,1 [M+Na]+.
Paso c.Una solución del Intermedio anterior (0,64 mL, 8,96 mmol) en cloruro de acetilo (0,6 mL) se calentó a reflujo por 3 h. El disolvente se concentró bajo vacío y el residuo se azeotropó bajo vacío con tolueno dos veces y se secó bajo vacío para darcis-5,5-difluorotetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan-1,3(3aH)-diona (150 mg, 95 %), que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz; CDCh) 5: 3,12-3,33 (m, 2H), 2,22-2,62 (m, 4H).
Paso d.A una solución de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, Paso b; 150 mg, 0,35 mmol) en DCM (3,5 mL) a 0 °C se le adicionó trietilamina (0,25 mL, 1,76 mmol) y el Intermedio anterior (124 mg, 0,7 mmol) y se agitó la mezcla a 0 °C por 1 h, posteriormente se calentó a ta y se agitó por 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 mL) y DCM (15 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se acidificó con HCl diluido y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para obtener el material crudo (155 mg). Una parte del material crudo (55 mg) se purificó por HPLC preparativa (Método 3) para dar el compuesto del título (4,1 mg, 2 %) y un diastereoisómero alternativo (4,3 mg, 2 %). LCMS (Método 3): 4,22 min, 602,21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,58 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,79 (dd, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,14 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,68-3,54 (m, 2H), 3,53-3,15 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,94-2,78 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 1H), 2,60-1,95 (m, 6H), 1,88-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 102: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,/H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-
Paso a.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (136,4 mg, 61 %) se preparó a partir de clorhidrato de (S)-1-(5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, Paso b; 141 mg, 0,31 mmol) y del Intermedio 32 ( 98 mg, 0,31 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (columna de sílice de 12 g Puriflash h C, 0-5 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 2): 1,51 min, 730,3 [M+H]+
Paso b.El compuesto del título (12 mg, 7 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (200 mg, 0,27 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, Paso e. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (método 9). LCMS (Método 3): 2,69 min, 580,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,77 (s a, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,89-2,76 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,10-1,51 (m, 7H), 1,39 (m, 1H), 1,13 (s, 3H).
Ejemplo 104: Ácido (•/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((1-met¡l-,/rt-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.El (S)-5-cloro-8-((1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de tere-butilo (240 mg, 87 %) se preparó a partir del Intermedio 23 (220 mg, 0,58 mmol) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metiltriazol (58 mg, 0,35 mmol, CAS: 327985-63-7) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso b. Se adicionaron otras porciones de carbonato de cesio (355 mg, 1,09 mmol) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-triazol (58 mg, 0,35 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta por 5 días. El producto crudo se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 1a): 2,84 min, 476 [M+H]+.
Paso b.El clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (210 mg, supuesto cuantitativo) se preparó a partir del Intermedio anterior (240 mg, 0,5 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d y se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0,71 min, 376,2 [M+H]+.
Paso c.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (40 mg, 77 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (110. mg, 0,270 mmol) y del Intermedio 31 (100 mg, 0,32 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash 4100 (columna de 25 g, 0-2,5 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 2): 1,42 min, 680 [M+H]+.
Paso d.El compuesto del título (30 mg, 27 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (140 mg, 0,21 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, Paso d. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 7; 10-70 % de MeCN (con 0,1 % de HCo 2h ) en ácido fórmico acuoso al 0,1 %). LCMS (Método 1): 3,55 min, 528,3 [M-H]-.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,73 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,81 (dd, 1H), 5,26-5,15 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,48-3,13 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,27-1,95 (m, 3H), 1,95-1,62 (m, 5H), 1,50 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,28-1,05 (m, 2H).
Ejemplo 105: Ácido ( ,/R2S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,/rt-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-fluoroc¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.A una solución agitada del Intermedio 28 (193,4 mg, 0,6 mmol) en THF anhidro (0,5 mL), enfriada a -55 °C bajo argón, se le agregó una solución de diisopropilamida de litio (1,0 M en THF/hexano; 1,5 mL, 1,5 mmol) por goteo por 5 min. La solución se agitó a -45 a -25 °C por 30 min, posteriormente se trató por goteo con una solución de N-fluorobencenosulfonimida (567,6 mg, 1,8 mmol) en THF anhidro (2 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 5 °C por 2 h, posteriormente se enfrió con NaHCO3 acuoso saturado y posteriormente se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10%(20 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el ácido (1S,2R)-2-(((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-2-fluorocidohexano-1-carboxílico (204 mg, supuesto cuantitativo) que se usó sin purificación adicional. lCm S (Método 2): 1,34, 363,2 [M+Na]+.
Paso b.El (1R,2S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-fluorociclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (130 mg, supuesto cuantitativo) se preparó a partir de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, Paso b; 70 mg, 0,16 mmol) y del Intermedio anterior (84 mg, 0,25 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d y que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1,52 m/z 748,3 [M+H]+.
Paso c.El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio anterior (176 mg, 0,24 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, Paso d. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 6) y posteriormente se purificó aún más con SFC (Método 3) y se liofilizó para dar el compuesto del título (3 mg, 8 %). LCMS (Método 1): 4,00 min, m/z 598,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,58 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,36-5,22 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,47-3,13 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,90-2,72 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,88-1,70 (bm, 3H), 1,69-1,50 (bm, 3H), 1,49-1,30 (bm, 3H).
Ejemplo 108: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-(n-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-,/rt-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro-¡soquinol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a.El (S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (157 mg, 99 %) se preparó a partir del Intermedio 23 (100 mg, 0,26 mmol) y 4-(clorometil)-1-metil-5-(trifluorometil)triazol (63 mg, 0,32 mmol, CAS: 2169203-94-3) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso b. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (MeOH al 4 % en DCM). LCMS (Método 4): 0,99 min, 444,2 [M-CO<2>ÍBu+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,23-7,26 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,49-5,53 (m, 1H), 5,26-5,32 (m, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,98-4,16 (m, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,37-3,55 (m, 1H), 3,04 3,18 (m, 2H), 2,71-2,88 (m, 2H), 2,17-2,35 (m, 2H), 1,93-2,06 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Paso b.El clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)metil)pirrolidin-2-ona (143 mg, 97 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (157 mg, 0,26 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d y se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0,73 min, 444,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,67 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,35 (dd, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,10-4,22 (m, 4H), 3,93 (dd, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 1H), 2,82-3,12 (m, 4H), 2,12-2,33 (m, 2H), 1,80-1,97 (m, 2H).
Paso c.El (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (42 mg, 30 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (86 mg, 0,15 mmol) y del Intermedio 29 (56 mg, 0,17 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa en la Biotage Isolera (columna de 60 g, C18, 30-90 % de MeCN en un amortiguador de carbonato de amonio a pH de 10). LCMS (Método 4): 1,06 min, 762,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 56,99 (d, 1H), 6,86-6,91 (m, 1H), 6,45 (c, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,22-5,32 (m, 2H), 5,03-5,10 (m, 2H), 4,69 (d, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,93 4,01 (m, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,04-3,14 (m, 2H), 2,82-2,86 (m, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,17-2,36 (m, 4H), 1,91 (t, 2H), 1,63-1,70 (m, 2H), 1,23-1,34 (m, 4H), 1,18 (s, 3H).
Paso c. Método 2.El (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (5,3 g, 66 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (4,69 g, 10,6 mmol) y del Intermedio 33 (4,80 g, 10,6 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 143, Paso c.
Paso d.El compuesto del título (24 mg, 84 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (42 mg, 0,05 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, Paso b. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash dos veces (4 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 8): 1,35 min, 612,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 57,30 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,29 (m, 2H), 4,22 (s, 3H), 4,11-3,61 (m, 4H), 3,24-2,98 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,56 (d, 1H), 2,46-2,08 (m, 3H), 2,04-1,18 (m, 8H), 1,17-0,87 (m, 4H). La reacción anterior se repitió con 4,5 g del Intermedio anterior y se obtuvieron 1,25 g (35%).
Ejemplo 109: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluoromet¡l)-1 -met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclopentano-1-carboxílico
Paso a.Una solución de (4R)-4-metiltetrahidrofurano-2-ona (875 mg, 8,74 mmol, CAS: 65284-00-6) en bromuro de hidrógeno (33 % en ácido acético; 6,1 mL, 35 mmol) se calentó a 80 °C por 16 h. La mezcla se enfrió a ta y se le agregó MeOH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h y se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHCO acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar (R)-4-bromo-3-metilbutanoato de metilo (790 mg, 44 %). 1H RMN (300 MHz, CDCÍ<3>) 5 3,64-3,72 (m, 3H), 3,36-3,50 (m, 2H), 2,45-2,69 (m, 1H), 2,19-2,42 (m, 2H), 1,02-1,12 (m, 3H).
Paso b.El (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (2,95 g, 97 %) se preparó a partir del Intermedio 12 (2,2 g, 4,97 mmol) y 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-metiltriazol (1,07 g, 5,51 mmol, CAS: 2138555-23-2) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso b y que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 1,08 min, 488,2 [M-CO<2>ÍBu+H]+.
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (2,9 g, 4,74 mmol) en EtOH (98 mL) se le agregó hidrato de hidracina (1,61 mL, 33,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C por 18 h. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con EtOAc frío. Se concentró el filtrado bajo vacío. El residuo se lavó con éter dietílico y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para dar (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato detere-butilo(2,2 g, 93 %).<l>C<m>S (Método 4): 0,90 min, 458,2 [M+H]+.
Paso d.Una mezcla de (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (Paso c; 520 mg, 1,14 mmol), (R)-4-bromo-3-metilbutanoato de metilo (Paso a; 300 mg, 1,48 mmol) y trietilamina (0,24 mL, 1,7 mmol) en MeCN (10,6 mL) se calentó a reflujo por 16 h. Se agregaron porciones adicionales de (R)-4-bromo-3-metilbutanoato de metilo (100 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (0,08 mL, 0,57 mmol) y la reacción se agitó a ta por 24 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (66 % de EtOAc en hexano) para dar (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(lH)-carboxilato de tere-butilo (252 mg, 41 %). LCMS (Método 6a): 0,98 min; 537,75 [M-H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,55 (t, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,18-5,33 (m, 3H), 3,70-4,15 (m, 5H), 3,19-3,37 (m, 2H), 2,46-3,06 (m, 4H), 2,21-2,33 (m, 2H), 1,63-1,70 (m, 1H), 0,93-1,39 (m, 12H).
Paso e.El clorhidrato de (R)-1-(((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)metil)-4-metilpirrolidin-2-ona (237 mg, supuesto cuantitativo) se preparó a partir del Intermedio anterior (252 mg, 0,47 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d. El producto crudo se trituró con éter dietílico y se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 6a): 0,44 min; 439,87 [M+H]+.
Paso f.(1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (14 mg, 7 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (119 mg, 0,24 mmol) y del Intermedio 32 (132 mg, 0,29 mmol, 70 % de pureza) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. Se agregaron porciones adicionales del Intermedio 32 (60 mg, 0,13 mmol, 70 % de pureza) y HATU (50 mg, 0,13 mmol; CAS: 148893-10-1) y se agitó la mezcla por 4 h adicionales a ta. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (30 g de columna C18, 20 100 % de MeCN en solución amortiguadora a pH de 10, 0,1 M NH<4>HCO<3>) y posteriormente se purificó adicionalmente por cromatografía en columna flash (40-66 % de EtOAc en heptano). LCMS (Método 9): 1,01 min, 744,4 [M+H]+.
Paso g.El compuesto del título (2,5 mg, 21 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (14 mg, 0,02 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso e. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa (10-45 % de MeCN en ácido fórmico al 0,1 % en agua) y posteriormente se trituró con éter dietílico. LCMS (Método 10a): 2,74 min, 594,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,42 (s a, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,69 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,37-3,19 (m, 1H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,91-2,79 (m, 3H), 2,75-2,17 (m, 4H), 2,12-1,97 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,01-0,94 (d, 3H).
Ejemplo 110: Ácido (1S.2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1 -metilciclopentano-1-carboxílico
Paso a.Una mezcla de (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo 109, Paso c; 320 mg, 0,7 mmol), trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) y 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo (376 mg, 0,91 mmol, CAS: 855473-50-6) en MeCN (6,5 mL) se calentó a reflujo por 72 h. La mezcla se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna de fase inversa (30 g de columna C18, 10-80 % de MeCN en solución amortiguadora a pH de 10, 0,1 M NH<4>HCO<3>) para dar (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato detere-butilo(223 mg, 58 %). LCMS (Método 4): 0,97 min, 452,2 [M-CO<2>tBu+H]+.
Paso b.El clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (198 mg, 99 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (223 mg, 0,4 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d y se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0,73 min, 452,2 [M+H]+.
Paso c.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (94 mg, 23 % de rendimiento) se preparó a partir del Intermedio anterior (198 mg, 0,4 mmol) y del Intermedio 32 (220 mg, 0,48 mmol, 70 % de pureza) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (columna esférica Zip de 40 g, 0-80 % de EtOAc en heptano). LCMS (Método 9): 1,02 min, 756,4 [M+H]+.
Paso d.El compuesto del título (16 mg, 21 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (94 mg, 0,12 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, Paso b. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (30-60 % de MeCN en ácido fórmico al 0,1 % en agua). LCMS (Método 9a): 0,99 min, 606,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,42 (s a, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,09-3,88 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,98-2,77 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,58-2,43 (m, 1H), 2,42-2,23 (m, 1H), 2,23-1,96 (m, 3H), 1,64 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 0,63-0,37 (m, 4H).
Ejemplo 111: Ácido (1S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1 -metil-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1 -(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡droisoqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (84 mg, 18 %) se preparó a partir de clorhidrato de (R)-1-(((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)metil)-4-metilpirrolidin-2-ona (Ejemplo 109, Paso e, 119 mg, 0,24 mmol) y del Intermedio 29 (120,5 mg, 0,29 mmol,<8 0>% de pureza) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. Se agregaron porciones adicionales del Intermedio 29 (60 mg, 0,14 mmol, 80 % de pureza) y HATU (50 mg, 0,13 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla se agitó a ta por 16 h más. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (30 g de columna de C18, 20-75 % de MeCN en solución amortiguadora a pH de 10, 0,1 M NH<4>HCO<3>) y posteriormente se purificó adicionalmente por cromatografía en columna flash (columna de esfera Zip de 10 g, 0-80 % de EtOAc en heptano). LCMS (Método 9): 1,06-1,09 min, 758,4 [M+H]+.
Paso b.El compuesto del título (4,9 mg, 18 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (82 mg, 0,04 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 5; 60 % de MeOH en ácido fórmico al 0,1 % en agua). Las fracciones aisladas se concentraron bajo vacío y se dividieron entre DCM (5 mL) y HCl (2 M ac., 5 mL) y la mezcla pasó por un separador de fases (repetido dos veces más) y la capa orgánica se concentró bajo vacío. LCMS (Método 9a): 1,04 min, 608,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,92 (s a, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,94 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,03-2,86 (m, 4H), 2,85-2,63 (m, 2H), 2,38-2,13 (m, 3H), 1,75-1,17 (m, 8H), 1,14-1,08 (m, 3H), 0,97 (d, 3H).
Paso b, Método 2.El compuesto del título (641 mg, 48 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (1,65 mg, 1,06 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 135, Paso b. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se trituró con MeOH y el sobrenadante se concentró bajo vacío. Posteriormente, el producto crudo se sometió a purificación en Isolera (Biotage C18 SNAP 120 g, 5-30 % de MeCN en agua, 0,1 % de amoníaco). Las fracciones con el producto se combinaron, liofilizaron y se volvieron a purificar en Isolera (Silicycle Silica SiliaPrep 120 g, 0-4 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (391 mg, 30 %). LCMS (Método 13): 2,48 min, 608,1 [M+H]+.
Ejemplo 112: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluoromet¡l)-1 -met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)metox¡)-1-(((R)-3-met¡l-2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡
Paso a.A una solución agitada de (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo 109, Paso c; 1,04 g, 2,27 mmol) y 4-bromo-2-metilbutanoato de metilo (0,71 g, 3,63 mmol, CAS: 58029-83-7) en MeCN (45 mL) se le agregó trietilamina (0,6 mL, 4,32 mmol). La solución se calentó a reflujo y se agitó por 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con agua y el acuoso se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (66 % de EtOAc en heptano) seguida de purificación por cromatografía quiral en columna flash (Chiralpak IC, 15 % de EtOH en heptano y 0,1 % de dietilamina) para dar (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 16 %) y (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1, 2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de tere-butilo (218 mg, 18 %). (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de terebutilo: 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,25-7,15 (m, 1H), 7,02-6,89 (m, 2H), 5,49-5,22 (m, 3H), 4,19-4,08 (m, 4H), 3,91 (dd, 1H), 3,63-3,35 (m, 3H), 3,21-2,68 (m, 4H), 2,40 (c, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,18-1,14 (m, 3H).
(S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de tere-butilo: 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 7,25-7,15 (m, 1H), 7,02-6,89 (m, 2H), 5,49-5,22 (m, 3H), 4,19-3,91 (m, 5H), 3,70-3,45 (m, 3H), 3,14-3,01 (m, 2H), 2,86-2,71 (m, 2H), 2,36-2,16 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,20-1,14 (m, 3H).
Paso b.El clorhidrato de (R)-1-(((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)metil)-3-metilpirrolidin-2-ona (188 mg, 92 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de tere-butilo (218 mg, 0,4 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para Ejemplo 1, Paso d y se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 6): 0,63 min, 439,8 [M+H]+.
Paso c.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (91 mg, 23 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (94 mg, 0,2 mmol) y del Intermedio 29 (122 mg, 0,25 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (2-4 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 6b): 2,86 min, 757,7 [M-H]-.
Paso d.El compuesto del título (15,4 mg, 56 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (91 mg, 0,04 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, Paso b. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (MeOH al 2 % en DCM). LCMS (Método 10): 2,50 min, 608,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,30 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,10-3,92 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,81-2,69 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,28-2,10 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,68 1,19 (m, 5H), 1,13-1,08 (m, 6H), 1,01 (m, 1H).
Ejemplo 117: Ácido (,/S.2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,/H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-
Paso a.A una solución agitada del Intermedio 28 (400 mg, 1,24 mmol) en THF (10 mL) a -30 °C bajo argón se le agregó LDA (2 M en THF, heptano, etilbenceno) (1,61 mL, 3,23 mmol) por 5 min. La solución resultante se agitó por 0,5 h y se dejó calentar a -20 °C. A esta solución se le agregó yodoetano (0,3 mL, 3,72 mmol) y la solución resultante se agitó por 2 h manteniendo la temperatura interna a 10 °C. La solución se agitó por otra 1 hora, diluida con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua y se extrajo posteriormente con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el ácido(1R,2S)-2-(((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-2-etilcidohexano-l-carboxílico (300 mg, 69 %, ~70 % de pureza), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 15): 1,65 min, m/z 373,1 [M+Na]+.
Pasos b-c.El compuesto del título (25 mg, 13 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (148 mg, 0,42 mmol) usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 91, Pasos a, b. LCMS (Método 3): 4,52 min, 606,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,93 (s a, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,78 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,41-3,26 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,33-2,10 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,92-1,60 (m, 4H), 1,55-1,35 (m, 5H), 1,33-1,05 (m, 2H), 0,72 (t, 3H).
Ejemplo 123: Ácido ^ 1 S ,2 R ) -2 -^ ^ S ) -5 -c lo r o -8 -^ ^ 5 -^ d i f lu o r o m e t i l ) -1 -m e t i l -1 H -1 ,2 ,3 - t r ia z o l -4 - i l )m e to x i ) -1 -^ ^ 6 -o x o -5 -
Paso a.El (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (501 mg, 20 %) se preparó a partir de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (1,92 g, 3,26 mmol; Ejemplo 110, Paso b) y del Intermedio 29 (1,65 g, 5,00 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso d. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Biotage Isolera (columna de 45 g, 0-4 % de MeOH en DCM), seguida de una purificación adicional (columna de 60 g, 20-80 % de ácido fórmico al 0,1 % en MeCN). LCMS (Método 9a): 2,85 min, 770,3 [M+H]+. Esta purificación también produjo directamente el Ejemplo 123 (155 mg, 7 %).
Paso a, Método 2.Una mezcla de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-ona (12,4 g, 25,4 mmol; Ejemplo 110, Paso b), Intermedio 33 (17,3 g, 38,1 mmol) y DIPEA (8,85 mL, 50,8 mmol), en DMF (30 mL) se agitó bajo nitrógeno a ta por 6 días. La mezcla se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne iSc O CombiFlash® Rf+ (330 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-5 % de MeOH en DCM) seguido de otra purificación Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (330 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-5 % de MeOH en DCM) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1, 2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (14,7 g, 75 %). LCMS (Método 15): 1,71 min, 770,5 [M+H]+.
Paso b.Una solución del Intermedio anterior (500 mg, 0,65 mmol) en cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M; 25 mL, 100 mmol) se agitó a ta por 10 minutos y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (160 mg, 39 %). LCMS (Método 10): 2,52 min, 620,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,84 (s a, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,04-3,86 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 1H), 3,06-2,90 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,61 (d, 1H), 2,37-2,15 (m, 2H), 2,10 (d, 1H), 1,75-1,16 (m, 7H), 1,10 (s, 3H), 0,67-0,32 (m, 4H).
Paso b, Método 2.A una solución agitada del Intermedio anterior (14,7 g, 19,1 mmol) en DCM (92 mL) se le agregó trietilsilano (3,05 mL, 19,1 mmol) seguido de la adición por goteo de TFA (1,76 mL, 22,9 mmol). La solución resultante se agitó por 1,5 h. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío a ~5 mL. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (220 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-3 % de MeOH en DCM). Posteriormente, el producto se disolvió en 10 mL de EtOH tibio y se dejó enfriar hasta que se enfriara y el precipitado resultante se recolectó por filtración y el precipitado se lavó con EtOH frío. Posteriormente, el material se mezcló en MeCN (30 mL) y se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (9,45 g, 15,0 mmol, 78 %). LCMS (Método 3): 4,57 min, 620,4 [M+H]+.
Ejemplo 123A: Ácido (1S.2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaspiror2.41heptan-5-il)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico; Sal de potasio.
El Ejemplo 123 (1,2 g, 1,94 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (100 mL) y se le agregó hidróxido de potasio (3,84 mL, 1,94 mmol) para obtener una solución clara. Se le agregó agua (100 mL) a la solución y la solución resultante se filtró a través de una malla gruesa. La solución se liofilizó durante la noche, se suspendió en agua y se liofilizó durante la noche nuevamente para eliminar el dioxano residual, para dar el compuesto del título (1,2 g, 94 %). LCMS (Método 3): 4,56 min, 620,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,59 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,00-3,81 (m, 2H), 3,53-3,23 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,56-2,45 (m, 1H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,63-1,06 (m, 7H), 0,93 (s, 3H), 0,61-0,45 (m, 3H), 0,41 (m, 1H).
Ejemplo______ 135:______ Ácido_____ (1S.2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-(d¡fluoromet¡l)pir¡m¡d¡n-5-¡l)metox¡)-1 -((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡droisoqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a.El ('/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-(difluorometil)-pirimidin-5-il)metoxi)-1 -((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (17 mg, 6 %) se preparó a partir de 5-(clorometil)-4-(difluorometil)pirimidina (31 mg, 0,17 mmol) y del Intermedio 37 (71 mg, 0,11 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso b, que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9c): 1,54 min, 767,4 [M+H]+.
Paso b.Se agitó una solución de ('/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (17,4 mg, 0,020 mmol) en HCl en dioxano (4M; 0,46 mL, 1,83 mmol) por 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el crudo se purificó por MDAP (Método 10-35 % acetonitrilo en hidróxido de amonio al 0,1 %) y fracciones seleccionadas liofilizadas para dar el compuesto del título (1,4 mg, 10 %). LCMS (Método 9b): 1,51 min, 617,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 59,27 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,66 (t, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,11-3,84 (m, 2H), 3,49 (d, 1H), 3,19-3,05 (m, 2H), 3,01 (d, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,12 (d, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,71-1,22 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,73-0,47 (m, 4H).
Ejemplo 140: Ácido (2R.3S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-metil-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxíl¡co
A una solución agitada de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (389 mg, 0,80 mmol; Ejemplo 110, Paso b) y DIPEA (0,69 mL, 3,98 mmol) en MeCN (8,943 mL) se le agregó tetrahidro-2H-furo[3,4-b]pirano-5,7-diona (Ejemplo 140, Intermedio; 249 mg, 0,80 mmol) en DCM. La mezcla de reacción se agitó a ta por 30 minutos, se concentró bajo vacío y se purificó en Isolera (Biotage C18 SNAP 30 g, 5-30 % de MeCN en agua, 0,1 % de amoníaco), seguida de HPLC preparativa (Método<6>) para dar el compuesto del título (23 mg, 5 %). LCMS (Método 13): 2,19 min, 608,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl<3>; rotámeros observados, ambos informaron) 57,40 - 6,82 (m, 3H), 5,83 (dd, 0,7H), 5,74 (dd, 0,3H), 5,37 - 5,16 (m, 2H), 4,78 (m, 0,3H), 4,72 - 4,61 (m, 1H), 4,33 (dd, 0,7H), 4,18 (s, 0,9H), 4,14 (s, 2,1H), 4,08 (dd, 0,7H), 3,84 - 3,09 (m, 5,3H), 3,06 (d, 0,3H), 3,01 (d, 0,7H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 2,32 - 2,10 (m, 2H), 2,01 - 1,40 (m, 3H), 0,68 - 0,42 (m, 4H).
Ejemplo 141: Ácido (fl)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,W-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)b¡c¡clor2.2.21octano-1 -carboxílico
Paso a.A una solución de trifenilfosfina (749 mg, 2,85 mmol) en tolueno (4 mL) se le agregó (£)-4-bromobut-2-enoato de tere-butilo (631 mg, 2,85 mmol, CAS: 86606-04-4) por goteo y la mezcla resultante se agitó a ta por<6 6>h. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con tolueno y se secó bajo vacío a 50 °C por 5 h para dar bromuro de (E)-(4-(tere-butoxi)-4-oxobut-2-en-1-il)trifenilfosfonio (874 mg, 63 %). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,92 - 7,77 (m, 9H), 7,74 -7,65 (m,<6>H), 6,70 - 6,44 (m, 2H), 5,30 - 5,21 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Paso b.A una solución agitada de 3,3-dietoxiprop-1-eno (0,28 mL, 1,81 mmol, CAS: 3054-95-3) en agua (0,40 mL) se le agregó ácido (+)-alcanfor-10-sulfónico (14 mg, 0,06 mmol, CAS: 3144-16-9) y la mezcla resultante se agitó por 0,5 h para producir acroleína. A una solución del Intermedio anterior (873 mg, 1,81 mmol) en DCM (14 mL) se le agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (11 mL, 1,81 mmol) seguida de la solución anterior que contiene acroleína y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 48 h. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice, 100 % DCM) para dar ciclohexa-1,3-dieno-1-carboxilato de tere-butilo (191 mg, 59 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 56,91 (dd, 1H), 6,13 - 6,01 (m, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Paso c.Un vial sellado que contiene prop-2-enoato de tere-butilo (0,35 mL, 2,39 mmol, CAS: 2495-35-4) y el Intermedio anterior (220 mg, 1,59 mmol) bajo argón se calentó a 140 °C por<18>h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con DCM y se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (25 g de sílice, 0-10 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 1-(tere-butil)-biciclo[2.2.2]oct-5-eno-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo (146 mg, 53 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,35 - 7,29 (m, 5H), 6,63 - 6,47 (m, 1H), 6,29 - 6,14 (m, 1H), 5,14 - 4,99 (m, 2H), 3,14 - 3,00 (m, 1H), 2,78 - 2,61 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,90 - 1,23 (m, 14H).
Paso d.Se agitó una solución del Intermedio anterior (146 mg, 0,43 mmol) y Pd/C (10 %; 12 mg, 0,11 mmol) en EtOAc (4 mL) bajo hidrógeno a presión atmosférica a ta por 18 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (101 mg, 93 %) como una mezcla del ácido 1-(terebutoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico y el ácido 4-(tere-butoxicarbonil)-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 52,99 (m, 0,6H), 2,71 - 2,65 (m,0.4H). 2.16 - 1.49 (m. 11H). 1.42 (s. 3.6H). 1.41 (s. 5.4H).
Paso e.A una solución agitada del Intermedio anterior (101 mg, 0,40 mmol) y HATU (166 mg, 0,44 mmol; CAS: 148893 10-1) en DMF (1 mL) se le adicionó DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 25 g, 0-100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar biciclo[2.2.2]octano-1,2-dicarboxilato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo) y 1-(tere-butilo) (69 mg, 47 %). LCMS (Método 16): 1,54 min, 373,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,71 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 3,49 (ddd, 1H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,93 -1,80 (m, 4H), 1,73 - 1,61 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Paso f.A una solución agitada de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, Paso b; 94 mg, 0,20 mmol) y el Intermedio anterior (69 mg, 0,19 mmol) en DMF (1,3 mL) se le adicionó DIPEA (0,04 mL, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 12 g, 0-100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de tere-butilo como una mezcla de diastereoisómeros (101 mg, 82 %). LCMS (Método 16): 1,50 min, 684,5 [M+Na]+ y 1,56 min, 684,5 [M+Na]+.
Paso g.A una solución agitada del Intermedio anterior (101 mg, 0,15 mmol) en DCM (1 mL) se le agregó TFA (0,01 mL, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 18 h. Se le agregó una alícuota adicional de TFA (0,01 mL, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 30 min más. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y la purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 12 g, 0-5 % de MeOH en DCM) seguido de HPLC de preparación de fase inversa (X-Select CSH 5 ^m C18 19 x 250 mm, 10-98 % de MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 %) para dar el compuesto del título (13 mg, 14 %). LCMS (Método 3): 4,16 min, 606,3 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,59 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,46-3,26 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,58 2,36 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,05-1,43 (m, 11H), 1,37 (m, 1H), 1,21 (m, 1H).
Ejemplo 142: Ácido (1S.2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1 -metilc¡clohexano-1-carboxíl¡co-4,4-d2
Paso a.A una solución agitada de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-ona (165 mg, 0,340 mmol; Ejemplo 110, Paso b) y (/S,2R)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato-4,4-cÍ2 de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-3-ilo) y 1 -metilo(130 mg, 0,41 mmol) en DMF (1,4 mL) se le agregó DIPEA (0,12 mL, 0,680 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato-4,4-d2 de metilo(112 mg, 52 %). LCMS (Método 2): 1,45 min, 636,3 [M+H]+.
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (105 mg, 0,17 mmol) en MeOH (2,4 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (3 M; 0,55 mL, 1,65 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo irradiación por microondas por 15 h. La solución se enfrió y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua, se acidificó a un pH de 4 con una solución de ácido cítrico al 5 % y el acuoso se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash de fase inversa Interchim 4125 (80 g de C18 Interchim HP, 5-70 % de MeCN en agua 0,1 % de amortiguador de HCOOH) para dar el compuesto del título (50 mg, 47 %). LCMS (Método 3): 4,56 min, 622,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 15,23 (s a, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,36-5,20 (m, 2H), 4,17 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,12 (d, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,70-1,40 (m, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,74-0,45 (m, 4H).
Ejemplo 143: Ácido (1S.2R)-2-((S)-5-cloro-8-(n.5-d¡met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiror2.41 heptan-5-il)metil)-1.2.3.4-tetrah¡droisoqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a.Una mezcla del Intermedio 50 (142 mg, 0,33 mmol), 4-(clorometil)-1,5-dimetil-/H-1,2,3-triazol (63 mg, 0,430 mmol) y carbonato de cesio (327 mg, 1 mmol) en DMF (1 mL) se agitó bajo nitrógeno a ta por 18 h. Se le agregó una cantidad adicional de 4-(clorometil)-1,5-dimetil-/H-1,2,3-triazol (32 mg, 0,22 mmol) y carbonato de cesio (163 mg, 0,5 mmol) y se agitó la mezcla por 5 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 12 g de Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de tere-butilo (150 mg, 84 %). LCMS (Método 2): 1,64 min, 534,2 [M+H]+.
Paso b.Se le agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano; 1,4 mL, 5,62 mmol) al Intermedio anterior (150 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a ta por 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se azeotropó con tolueno para dar clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((1,5-dimetil-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (146 mg, supuesto cuantitativo). LCMS (Método 2): 0,97 min, 434,1 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (132 mg, 0,280 mmol) y del Intermedio 33 (113 mg, 0,250 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó DIPEA (0,1 mL, 0,560 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 12 g Puriflash HC, 0 a 100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiro-[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (119 mg, 56 %). LCMS (Método 2): 1,77 min, 752,4 [M+H]+.
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (119 mg, 0,16 mmol) en DCM (1,5 mL) se le agregó trietilsilano (0,03 mL, 0,160 mmol), seguido de TFA (0,01 mL, 0,160 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO<CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash>H<c>,<15 ^m, 0-5 % de MeOH en DCM). Las fracciones con el>producto deseado se combinaron y concentraron bajo vacío. El residuo se absorbió en MeCN/agua (1:1) y se liofilizó para dar el compuesto del título (72 mg, 73 %). LCMS (Método 3a): 3,01 min, 602,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,88 (s a, 1H), 7,52 (d, 1H), 5,46 (dd, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,00-3,82 (m, 5H), 3,53 (m, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,97 (t, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,83-2,71 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,38-2,16 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 1,71-1,49 (m, 3H), 1,48-1,14 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 0,65-0,40 (m, 4H).
Ejemplo 144: Ácido (1S.2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiror2.41heptan-5-il)met¡l)-8-((4.5.6.7-tetrah¡dro-ri.2.31tr¡azolori.5-alp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a.Se agitó una mezcla del Intermedio 50 (142 mg, 0,33 mmol), 3-(clorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (75 mg, 0,430 mmol) y carbonato de cesio (327 mg, 1 mmol) en DMF (1 mL) bajo nitrógeno a ta por 18 h. Se le agregó una cantidad adicional de 3-(clorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (38 mg, 0,22 mmol) y carbonato de cesio (163 mg, 0,5 mmol) y se agitó la mezcla por 5 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 12 g Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (S)-5-cloro-7-fluoro1- ((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-3,4-dihidro¡soqu¡nol¡na-2(/H)-carbox¡lato de tere-butilo (139 mg, 74 %). lCm S (Método 2): 1,71 min, 560,3 [M+H]+.
Paso b.Se le agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano; 1,2 mL, 4,96 mmol) al Intermedio anterior (139 mg, 0,25 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción resultante por 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se azeotropó con tolueno para dar (S)-5-((5-cloro-7-fluoro-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)metil)-5-azasp¡ro[2.4]heptan-6-ona (136 mg, supuesto cuantitativo). LCMS (Método 2): 1,02 min, 460,2 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (123 mg, 0,250 mmol) y del Intermedio 33 (169 mg, 0,37 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó DIPEA (0,09 mL, 0,50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 12 g de Puriflash<h>C, 0 a 100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-il)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil)-1-metilc¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (103 mg, 53 %). L<c>M<s>(Método 2): 1,81 min, 778,4 [M+H]+.
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (103 mg, 0,13 mmol) en DCM (1,2 mL) se le agregó trietilsilano (0,02 mL, 0,13 mmol), seguido de TFA (0,01 mL, 0,13 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash Hc , 15 ^m, 0-5 % de MeOH en DCM). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y concentraron bajo vacío. El residuo se absorbió en MeCN/agua (1:1) y se liofilizó para dar el compuesto del título (56 mg, 73 %). LCMS (Método 3a): 3,25 min, 628,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,88 (s a, 1H), 7,51 (d, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,26 (dd, 1H), 5,09 (dd, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,00-3,84 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,13 (d, 1H), 3,06-2,56 (m, 7H), 2,35-2,16 (m, 2H), 2,08 (d, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,88-1,72 (m, 2H), 1,70-1,48 (m, 3H), 1,47-1,19 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,65-0,42 (m, 4H).
Ejemplo 146: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5.6-d¡h¡dro-4rt-p¡rrolori.2-ciri.2.31tr¡azol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a.Se agitó una mezcla del Intermedio 50 (133 mg, 0,31 mmol), 3-(clorometil)-5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-e]tr¡azol (64 mg, 0,41 mmol) y carbonato de cesio (306 mg, 0,94 mmol) en DMF (1 mL) bajo nitrógeno a ta por 3,5 h. Se le agregó una cantidad adicional de 3-(clorometil)-5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-e]tr¡azol (47 mg, 0,30 mmol) y carbonato de cesio (153 mg, 0,47 mmol) y se agitó la mezcla por 66 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 12 g Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (S)-5-cloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-e][1,2,3]tr¡azol-3-¡l)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(/H)-carboxilato de tere-butilo (128 mg, 75 %). LCMS (Método 2): 1,65 min, 546,2 [M+H]+.
Paso b.Se le agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano; 1,2 mL, 4,69 mmol) al Intermedio anterior (128 mg, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a ta por 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se azeotropó con tolueno para dar clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5,6-dih¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-e][1,2,3]tr¡azol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)metil)-5-azasp¡ro[2.4]heptan-6-ona (128 mg, supuesto cuantitativo). LCMS (Método 2): 0,97 min, 446,2 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (113 mg, 0,23 mmol) y del Intermedio 33 (160 mg, 0,35 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó DIPEA (0,08 mL, 0,47 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 0 a 100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5,6-dihidro-4H-p¡rrolo[1,2-e][1,2,3]triazol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-<1-metilc¡clohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (109 mg, 61 %).>L<c>M<s (Método 2): 1,81 min, 764,4 [M+H]+.>
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (109 mg, 0,14 mmol) en DCM (1,2 mL) se le agregó trietilsilano (0,02 mL, 0,14 mmol), seguido de TFA (0,01 mL, 0,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash Hc , 15 ^m, 0-5 % de MeOH en DCM). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y concentraron bajo vacío. El residuo se absorbió en MeCN/agua (1:1) y se liofilizó para dar el compuesto del título (65 mg, 71 %). LCMS (Método 3): 4,45 min, 614,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,87 (s a, 1H), 7,51 (d, 1H), 5,52 (dd, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,36-4,20 (m, 2H), 4,00-3,85 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,14 (d, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,90-2,55 (m, 7H), 2,35-2,15 (m, 2H), 2,08 (d, 1H), 1,71-1,49 (m, 3H), 1,48-1,18 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,64-0,42 (m, 4H).
Ejemplo 147: Ácido ( ,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,W-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a.Una solución del Intermedio 49 (240 mg, 0,73 mmol), 4-bromobutanoato de metilo (0,11 mL, 0,80 mmol; CAS: 4897-84-1) y trietilamina (0,15 mL, 1,09 mmol) en tolueno (3,4 mL) se calentó bajo reflujo por 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 25 g de Puriflash HC, eluyendo de 0 a 100 % acetato de etilo en ciclohexano) para dar (S)-5-cloro-7-fluoro-8-hidroxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (162 mg, 56 %). LCMS (Método 2): 1,59 min, 421,1 [M+Na]+.
Paso b.Se agitó una mezcla del Intermedio anterior (162 mg, 0,41 mmol), 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (96 mg, 0,53 mmol) y carbonato de cesio (397 mg, 1,22 mmol) en<d>M<f>(1,2 mL) por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 25 g Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (130 mg, 59 %). LCMS (Método 2): 1,68 min, 566,2 [M+Na]+.
Paso c.Se le agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano; 1,19 mL, 4,78 mmol) al Intermedio anterior (130 mg, 0,24 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción resultante por 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se azeotropó con tolueno para dar clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (128 mg, supuesto cuantitativo). LCMS (Método 2): 1,00 min, 444,1 [M+H]+.
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (115 mg, 0,24 mmol) y del Intermedio 33 (163 mg, 0,36 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó DIPEA (0,08 mL, 0,48 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (90 mg, 49 %). LCMS (Método 2): 1,82 min, 762,3 [M+H]+.
Paso e.A una solución agitada del Intermedio anterior (90 mg, 0,12 mmol) en DCM (1,1 mL) se le agregó trietilsilano (0,02 mL, 0,12 mmol), seguido de TFA (0,01 mL, 0,12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 15 ^m, 0-5 % de MeOH en DCM). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y concentraron bajo vacío. El residuo se absorbió en MeCN/agua (1:1) y se liofilizó para dar el compuesto del título (53 mg, 71 %). LCMS (Método 3): 4,51 min, 612,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,90 (s a, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,41 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,97-3,78 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,42-3,20 (m, 1H), 3,06-2,86 (m, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,92-1,68 (m, 2H), 1,67-1,49 (m, 3H), 1,48-1,29 (m, 3H), 1,28-1,13 (m, 1H), 1,08 (s, 3H).
Ejemplo 151: 1-«(S)-5-cloro-8-«5-(d¡fluoromet¡n-1-met¡l-ÍM-1.2.3-triazol-4-¡nmetoxn-2-((ÍR2S)-2-met¡l-2-(2M-tetrazol-5-il)c¡clohexano-1 -carbonil)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1 -¡l)metil)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Paso a.La (7S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxam¡da (60 mg, 0,10 mmol) se preparó a part¡r del Ejemplo 91 (160 mg, 0,27 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 81, Paso a. LCMS (Método 10b): 0,74 m¡n, 593,2 [M+H]+.
Paso b.(7S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carbon¡tr¡lo (65 mg, supuesto cuant¡tat¡vo) se preparó a part¡r del Intermed¡o anter¡or (60 mg, 0,10 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 81, Paso b. LCMS (Método 9): 0,92 m¡n, 575,2 [M+H]+.
Paso c.El compuesto del título (2,2 mg, 0,004 mmol, 3,507 % de rend¡m¡ento) se preparó a part¡r del Intermed¡o anterior (58 mg, 0,10 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descrito en el Ejemplo 81, Paso c. 1H RMN (400 MHz, metanolds) 5: 7,05-7,36 (m, 3H), 5,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,09-4,25 (m, 4H), 3,90-4,00 (dd, 1H), 3,66 3,77 (m, 1H), 3,48 (td, J = 8,9, 5,0 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,0, 2,5 Hz, 1H), 2,99 (c, J = 8,1 Hz, 3H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 2H), 1,72-1,95 (m, 6H), 1,57-1,65 (m, 3H), 1,39 (s, 3H). LCMS (Método 14): 1,24 m¡n, 618,1 [M+H]+.
Ejemplo 152: Ácido (7S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7rt-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((4.4-d¡met¡l-2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡droisoqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
A una soluc¡ón ag¡tada del Ejemplo 123 (100 mg, 0,160 mmol) en ác¡do acét¡co (10 mL) se le agregó acetato de sod¡o (40 mg, 0,48 mmol) y óx¡do de plat¡no (IV) (13 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno a ta bajo pres¡ón atmosférica por 2 h. Se agregó una porc¡ón ad¡c¡onal de óx¡do de plat¡no (IV) (13 mg, 0,05 mmol, CAS: 1314-15 4) y después de 2 h ad¡c¡onales de ag¡tac¡ón se le agregó una porc¡ón ad¡c¡onal de óx¡do de plat¡no (IV) (13 mg, 0,05 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó por 1 h ad¡c¡onales. Después de reposar por 18 horas, se le agregó óx¡do de plat¡no (IV) ad¡c¡onal (13 mg, 0,05 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó bajo h¡drógeno por 3 horas, después de lo cual se le agregó más óx¡do de plat¡no (IV) (25 mg, 0,10 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón por 1 h. La mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te®, lavada con EtOAc (50 mL). La capa orgán¡ca se lavó con agua (50 mL) y la acuosa se volv¡ó a extraer con EtOAc (50 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con Na2CO3 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó por B¡otage Isolera (30 g de C18 SNAP, 5-95 % de MeCN en ác¡do fórm¡co acuoso al 0,1 %) segu¡da de MDAP (Método 5, 20 % de MeCN en h¡dróx¡do de amon¡o al 0,1 %) para dar el compuesto del título (4 mg, 4 %). LCMS (Método 12): 1,34 m¡n, 622,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 57,30 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,36-5,22 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,13-3,80 (m, 3H), 3,43 (d, 1H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,83-2,65 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,17-1,98 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 2H), 1,69-1,20 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,01 (m, 1H).
Ejemplo______156:______Ácido_____ (7S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-(n.5-d¡met¡l-7rt-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1 -((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a.A una solución agitada del Intermedio 35 (500 mg, 1,23 mmol) y 4-(clorometil)-1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol (268 mg, 1,47 mmol) en DMF (8 mL) se le agregó carbonato de cesio (1,44 g, 4,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 5 h, seguida de agitación por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se dividió entre agua y EtOAc. El acuoso se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (x3), salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice flash (MeOH al 4 % en DCM) para dar (S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (640 mg, 79 %). LCMS (Método 9): 0,94 min, 516,2 [M+H]+. La reacción anterior se repitió con 5,0 g del Intermedio 35 y produjo 5,4 g (85 %) de (S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato deterc-butilo.
Paso b.El clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-ona (560 mg, 86 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (640 mg, 1,2 mmol) usando el método descrito en el Ejemplo 1, Paso d y se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9): 0,68 min, 416,2 [M+H]+. Esta reacción se repitió con el Intermedio anterior (5,4 g, 10,5 mmol) y produjo 4,8 g (cuantitativo) de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-ona.
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (560 mg, 1,24 mmol), Intermedio 29 (541 mg, 1,61 mmol) y DIPEA (1,29 mL, 7,43 mmol) en DMF (1,8 mL) se le agregó HATU (706 mg, 1,86 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 5 días. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc y el acuoso se extrajo posteriormente con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (x3), salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice flash (4 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (530 mg, 50 %). LCMS (Método 9a): 1,66 min, 735,0 [M+H]+.
Paso c, Método 2:A una solución agitada del Intermedio anterior (5,36 g, 11,84 mmol) en DMF (28 mL) se le agregó el Intermedio 33 (9,69 g, 21,32 mmol) y DIPEA (5,16 mL, 29,61 mmol), y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno por 4 días. La mezcla se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (220 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-4 % de MeOH en DCM) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (6,5 g, 75 %). LCMS (Método 2): 1,74 min, 734,4 [M+H]+.
Paso d.A un matraz con el Intermedio anterior (530 mg, 0,72 mmol) a ta se le agregó cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 3,0 mL, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 5 minutos. La mezcla se concentró bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa en Biotage Isolera (60 g de columna C18, 5-40 % de MeCN en amoníaco acuoso al 0,1 %). LCMS (Método 12, 2 % B con 5 % C y 93 % A a 50 % B con 5 % C y 45 % A en 3.00 minutos, rampa a 95 % B con 5 % C a 4,50 minutos. Mantener a 95 % B a 5,00 min) 1,39 min, 584,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 57,29 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,28-5,02 (m, 2H), 4,11 (dd, 1H), 4,05-3,82 (m, 5H), 3,39 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,12-2,94 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,49-2,26 (m, 5H), 2,12 (d, 1H), 1,92-1,74 (m, 2H), 1,73 1,45 (m, 3H), 1,44-1,21 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,71-0,43 (m, 4H).
Paso d, Método 2.A una solución agitada del Intermedio anterior (6,5 g, 8,88 mmol) en DCM (40 mL) se le agregó trietilsilano (1,42 mL, 8,88 mmol) seguido de la adición por goteo de ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,82 mL, 10,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 1 h y el precipitado se eliminó por filtración a través de una malla de PTFE (por sus siglas en inglés). El filtrado se diluyó con tolueno y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne Is Co CombiFlash® Rf+ (220 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-3 % de MeOH en DCM) seguido de cromatografía en columna flash de fase inversa Interchim 4125 (320 g C18 Interchim HP, 20-80 % CH<3>CN en agua con 0,1 % de HCOOH). El producto con fracciones se combinó, se concentró a la mitad del volumen bajo vacío y se liofilizó. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (330 g de columna de sílice Puriflash HC, 5-90 % de acetato de metilo en DCM) para dar el compuesto del título (1,91 g, 37 % de rendimiento). LCMS (Método 3) 4,15 min, 584,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 15,33 (s a, 1H), 7,29 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 4,04-3,93 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,01 (d, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (d, 1H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,71-1,44 (m, 3H), 1,42-1,21 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,67-0,47 (m, 4H).
((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)metil)-8-((4.5.6.7-tetrah¡dro- )-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a.A una suspensión agitada del Intermedio 35 (400 mg, 0,98 mmol) en DMF (4 mL) se le agregó carbonato de cesio (1,28 g, 3,93 mmol) y la mezcla se agitó a ta por 3 min. A esto se le agregó una solución de 3-(clorometil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]piridina (253 mg, 1,47 mmol) en DMF (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. A esto se le agregó una porción adicional de Intermedio 35 (253 mg, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C por 26 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (120 g de columna de sílice, 0-100 % de EtOAc en DCM y posteriormente 10 % de MeOH en DCM) y posteriormente se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílice de 120 g, 0 10 % de MeOH en DCM) seguido de una purificación adicional por cromatografía en columna de fase inversa Interchim Puriflash® 4100 (80 g C18, 5-95 % de MeCN en agua con 0,1 % de amortiguador de NH<4>OH) para dar (S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]-triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(lH)-carboxilato de tere-butilo (250 mg, 47 %). LC<m>S (Método 2): 1,46 min, 541,7 [M+H]+.
Paso b.El clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (225 mg, supuesto cuantitativo) se preparó a partir del Intermedio anterior (250 mg, 0,46 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d y que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 17): 1,49 min, 442,2 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada del Intermedio 29 (186 mg, 0,55 mmol) en DMF (1,5 mL) a ta se le agregó HATU (262 mg, 0,69 mmol; CAS: 148893-10-1), el Intermedio anterior (220 mg, 0,46 mmol) y DiPeA (0,4 mL, 2,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. Se agregó Intermedio 29 adicional (186 mg, 0,55 mmol), HATU (262 mg, 0,69 mmol) y DIPEA (0,4 mL, 2,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 24 h adicionales. A esto se le agregó NaHCO<3>acuoso saturado y EtOAc. La capa acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc (x2). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílice de 120 g, 0-100 % de EtOAc en ciclohexano y posteriormente 5 % de MeOH en DCM) y posteriormente se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílice de 40 g, 0-5 % de MeOH en Dc M) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (273 mg, 78 %). LCMS (Método 2): 1,59 min, 759,7 [M+H]+.
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (283 mg, 0,37 mmol) en DCM (2,7 mL) se le agregó trietilsilano (0,06 mL, 0,37 mmol), seguido de TFA (0,03 mL, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 15 min. A esto se le agregó trietilsilano adicional (0.01 mL, 0.07 mmol) y TFA (0,01 mL, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 30 min, concentró bajo vacío y el residuo se azeotropó con tolueno (x2) y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4125 (40 g de columna de sílice, 0-5 % de MeOH en DCM) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4125 (40 g de columna de sílice, 0-10 % de MeOH en tolueno) para dar el compuesto del título (28 mg, 12 %). LCMS (Método 3): 4,37 min, 610,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 515,32 (s a, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,12 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,93-2,67 (m, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,13 (d, 1H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,97-1,77 (m, 4H), 1,67-1,47 (m, 3H), 1,42-1,21 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,65-0,47 (m, 4H).
Ejemplo 174: Ácido (YS.2^)-1-met¡l-2-((S)-5-met¡l-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-Y^-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbonil)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
A una solución agitada del Ejemplo 108 (44 mg, 0,072 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) y agua (0,2 mL) se le agregó XPhos Pd G2 (0,79 mg, 0,001 mmol, CAS: 1310584-14-5), XPhos (1,43 mg, 0,003 mmol, CAS: 564483-18-7), carbonato de potasio (30 mg, 0,22 mmol) y trimetilboroxina (50 % en THF, 0,02 mL, 0,072 mmol, CAS: 823-96-1) y la reacción se calentó a 90 °C bajo irradiación de microondas por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash 15 ^m, 0-8 % de MeOH en DCM) seguido de cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (4 g de columna de sílice Puriflash 15 ^m, 0-4%de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (10 mg, 22 %). LCMS (Método 3) 4,42 min, 592,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 15,53 (s a, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,28 (m, 2H), 4,21 (m, 3H), 4,10-3,92 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 4H), 1,98-1,77 (m, 4H), 1,68-1,44 (m, 3H), 1,41-1,17 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,00 (m, 1H).
Ejemplo 178: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-5-fluoro-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-,W-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡droisoqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a.Una solución agitada de (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (100 mg, 0,13 mmol, Ejemplo 108, Paso c), acetato de potasio (39 mg, 0,39 mmol), XPhos Pd G2 (2 mg, 0,003 mmol, CAS: 1310584-14-5), XPhos (2,5 mg, 0,05 mmol, CAS: 564483-18-7) y tetrahidroxidiboro (35 mg, 0,39 mmol) en EtOH (1,3 mL) se desgasificó con argón por 10 min y posteriormente se calentó a 80 °C por 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el ácido ((S)-2-((1R,2S)-2-((2,4-dimetoxibencil)oxi)-2-metilciclohexano-1-carbonil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-il)borónico (105 mg, 52 %). LCMS (Método 15): 1,49 min, 772,4 [M+H]+.
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (105 mg, 0,090 mmol) en MeOH (1 mL) bajo argón se le agregó hidróxido de sodio (3,7 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 15 min, se enfrió a 0 °C y a esto se le agregó trifluorometanosulfonato de plata (70 mg, 0,27 mmol, CAS: 2923-28-6). La mezcla de reacción se agitó por 0,5 h y se concentró bajo vacío a 0 °C. Se le agregó acetona (1 mL) y la mezcla de reacción se concentró de nuevo bajo vacío a 0 °C (repetida dos veces). El residuo se disolvió en acetona (0,5 mL) y a esto se le agregaron tamices moleculares en polvo (3 Á; 50 mg), seguidos de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (34 mg, 0,10 mmol, CAS: 140681-55-6) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (40 g de columna de sílice Interchim HP, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1 -(2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (25 mg, 24 %). LCMS (Método 15): 1,68 min, 746,4 [M+H]+.
Paso c.El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio anterior (25 mg, 0,034 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, Paso b. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se azeotropó con tolueno (x2). El residuo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4125 (25 g de 15 ^m de<columna de sílice Puriflash>H<p>,<0-5 % de MeOH en DCM) seguido de cromatografía en columna flash Interchim Puriflash>4125 (80 g 15 ^m C18 Puriflash® HP, 10-80 % de MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 %) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6,7 mg, 33 %). LCMS (Método 3): 4,39 min, 596,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 15,28 (s a, 1H), 7,03-6,91 (m, 2H), 5,94 (dd, 1H), 5,28 (m, 2H), 4,21 (m, 3H), 4,03 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,24-3,11 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,99 1,87 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,68-1,44 (m, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,01 (m, 1H).
Ejemplo 180: Ácido (YS.2^)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)metil)-8-((4.5.6.7-tetrah¡dror1.2.31tr¡azolor1.5-alp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)-1 -metilciclopentano-1-carboxílico
Paso a.A una solución agitada del Intermedio 36 (299 mg, 0,87 mmol) y del Intermedio 34 (767 mg, 1,74 mmol) en DMF (3 mL) se le agregó DIPEA (0,3 mL, 1,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash h C, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (190 mg, 36 %). LCMS (Método 16): 1,46 min, 633,4 [M+Na]+.
Paso b.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (196 mg, 84 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (190 mg, 0,31 mmol) y 3-(clorometil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]piridina (71 mg, 1,3 mmol, Ejemplo 170) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 156, Paso b. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 25 g, 0-5 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 16): 1,53 min, 746,6 [M+H]+.
Paso c.El compuesto de título (48 mg, 29 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (196 mg, 0,26 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, Paso b. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 12 g, 0-2,5 % de MeOH en DCM) y posteriormente por HPLC preparativa de fase inversa (X-Select CSH 5 ^m C18 19x250 mm, 10-98 % de MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 %. LCMS (Método 3 de LCMS): 4,02 min, 596,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,44 (s a, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,21-5,09 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,02 (dd, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42-3,28 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,87-2,77 (m, 3H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,22-1,92 (m, 5H), 1,82 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 0,63-0,40 (m, 4H).
Ejemplo 190: Ácido (,/S.2ffl-1-met¡l-2-((S)-8-(n-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-,/rt-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-
Paso a.Una suspensión de carbonato de potasio (82 mg, 0,59 mmol), XPhos Pd G3 (6,7 mg, 0,01 mmol, CAS: 1445085 55-1), XPhos (7,5 mg, 0,02 mmol, CAS: 564483-18-7) y (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (150 mg, 0,20 mmol, Ejemplo 108, Paso c) en EtOH (2 mL) bajo argón se agitó a 90 °C por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto crudo se extrajo en EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se combinó con otro lote (0,13 mmol y se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4100 (40 g de columna de sílice, 0-5 % de MeOH en DCM) para dar (/S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (101 mg). LCMS (Método 2): 1,53 min, 728,5 [M+H]+.
Paso b.El compuesto de título (62 mg, 77 %) se preparó a partir del Intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, Paso b. LCMS (Método 3): 4,22 min, 578,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 15,49 (s a, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,30 (m, 2H), 4,22 (m, 3H), 4,03 (dd, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,82 3,67 (m, 2H), 3,22-3,10 (m, 2H), 3,00-2,84 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,99-1,77 (m, 4H), 1,67-1,45 (m, 3H), 1,34 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,00 (m, 1H).
Ejemplo 194: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,W-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((ffl-2-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-1 -¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co
Paso a.A una solución agitada de (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(7H)-carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,11 mmol; Ejemplo 109, Paso c) y ác¡do 4-oxopentano¡co (13 mg, 0,11 mmol, CAS: 123-76-2) en DMSO (0,5 mL) se le agregó ácido fórmico (0,02 mL, 0,55 mmol) y trietilamina (0,02 mL, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón por 5 min y se calentó a 100 °C por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, y se le agregó NaOH (2 M acuoso) y la mezcla se extrajo con DCM (x3). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash (100 % EtOAc) para dar (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(7H)-carboxilato de tere-butilo (12 mg, 19 %), LCMS (Método 9): 1,00 min, 540,6 [M+H]+ y (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(7H)-carboxilato de tere-butilo (10 mg, 7 %), LCMS (Método 9): 0,98 min, 440,5 [M+H-CO<2>tBu]+.
Paso b.El compuesto del título (12 mg, 32 %) se preparó a partir de (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1 -(((R)-2-metil-5-oxopirrolidin-1 -il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(7H)-carboxilato de tere-butilo y del Intermedio 29 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 123. El producto crudo se purificó por MDAP (Método 5, 40-55 % de MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 %) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna flash (2-4 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 9b): 1,52 min, 608,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,29 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,36-5,22 (m, 2H), 4,26-4,10 (m, 4H), 3,92-3,77 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,25-2,13 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,69-1,27 (m, 5H), 1,18-0,94 (m, 7H).
Ejemplo 195: Ácido ( ,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,/rt-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-2-met¡l-5-oxopirrolidin-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡droisoqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
El compuesto de título (5 mg, 28 %) se preparó a partir de (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(7H)-carboxilato de tere-butilo y del Intermedio 29 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 123. El producto crudo se purificó por MDAP (Método 5, 40 55 % de MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 %) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna flash (3 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 9b): 1,53 min, 608,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,30 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,36 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,10-2,96 (m, 6H), 2,73 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,47 2,22 (m, 2H), 2,21-1,98 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 2H), 1,72-0,69 (m, 12H).
Ejemplo 196: Ácido (,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-1-((3-oxomorfol¡no)met¡l)-8-((4.5.6.7-tetrah¡dro-r1.2.31tr¡azolor1.5-alp¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolin-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a.Una solución del Intermedio 22 (500 mg, 1,6 mmol), 2-(2-yodoetoxi)acetato (507,11 mg, 2,08 mmol, CAS: 84424 42-0) y trietilamina (0,33 mL, 2,4 mmol) en tolueno (6 mL) se calentó bajo reflujo por 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre DCM y ácido cítrico al 5 %. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con DCM (x2). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (S)-5-cloro-8-hidroxi1-((3-oxomorfol¡no)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolina-2(/H)-carbox¡lato de tere-butilo (503 mg, 79 %). LCMS (Método 16): 1,28 min, 419,3 [M+Na]+
Paso b.El clorhidrato de (S)-4-((5-doro-8-h¡droxM,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nolin-1-¡l)met¡l)-morfol¡na-3-ona (422 mg, supuesto cuantitativo) se preparó a partir del Intermedio anterior (503 mg, 1,27 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d y que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 16): 0,68 min, 297,1 [M+H]+
Paso c.A una solución agitada del Intermedio anterior (422 mg, 1,27 mmol) y del Intermedio 33 (691 mg, 1,52 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó DIPEA (0,44 mL, 2,53 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y la acuosa se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-hidrox¡-1-((3-oxomorfolino)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)-1-met¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (387 mg, 50 %). LCMS (Método 16): 1,45 min, 637,3 [M+Na]+.
Paso d.El (/S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((3-oxomorfolino)-met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pir¡din-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (252 mg, supuesto cuantitativo) se preparó a partir del Intermedio anterior (190 mg, 0,31 mmol) y 3-(clorometil)-4,5,6,7-tetrah¡drotr¡azolo[1,5-a]piridina (71 mg, 0,41 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo<2 2>, Paso c. El producto crudo se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 16): 1,49 min, 750,4 [M+H]+.
Paso e.El compuesto del título (126 mg, 63 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (232 mg, 0,31 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 156. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (25 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-5 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 3): 4,21 min, 600,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,78 (s a, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,22 5,13 (m, 2H), 4,39-4,26 (m, 3H), 4,04-3,89 (m, 2H), 3,85-3,55 (m, 4H), 3,43 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,93-2,77 (m, 5H), 2,69 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,70-1,47 (m, 3H), 1,44-1,20 (m, 4H), 1,10 (s, 3H).
Ejemplo 201: Ácido (1S.6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1 -metilciclohex-3-eno-1 -carboxílico
Paso a.Una mezcla del Intermedio 36 (2,16 g, 6,29 mmol), Intermedio 40 (1,99 g, 6,29 mmol) y DIPEA (2,19 mL, 12,59 mmol), en DMF (39 mL) se agitó bajo nitrógeno a ta por 28 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y los compuestos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 80 g Puriflash HC, 0-10 % de MeOH en DCM) para dar (/S,6R)-6-[(/S)-5-cloro-8-hidrox¡-1-[(6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-/H-isoqu¡nol¡na-2-carbon¡l]-1-met¡lc¡clohex-3-eno-1-carboxilato de metilo (1.64 g, 53 %) y O2-[(/S)-5-cloro-2-[(/R,6S)-6-metox¡carbon¡l-6-met¡lc¡clohex-3-eno-1-carbonil]-1-[(6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-/H-¡soqu¡nol¡na-8-il](/S,2R)-1-metilc¡clohex-4-eno-1,2-d¡carbox¡lato de O<1>-metilo (<1 , 22>g, 29 %). (/S,6R)-6-[(/S)-5-cloro-8-hidroxi-1-[(6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-dih¡dro-/H-¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l]-1-met¡lc¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de metilo: LCMS (Método 18): 1,43 min, 487,3 [M+H]+. O2-[(/S)-5-cloro-2-[(/R,6S)-6-metoxicarbon¡l-6-met¡lc¡clohex-3-eno-1-carbon¡l]-1-[(6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-dih¡dro-/H-¡soqu¡nol¡na-8-¡l-(/S,2R)-1-met¡lc¡clohex-4-eno-1,2-dicarboxilato de O1-metilo: LCMS (Método<16>): 1,66 min, 667,3 [M+H]+.
Paso b.A una solución de hidróxido de litio monohidratado (305 mg, 7,26 mmol) en THF (20 mL) se le agregó O2-[(/S)-5-cloro-2-[(/R,6S)-6-metox¡carbonilc¡clohex-3-eno-1-carbon¡l]-1-[(6-oxo-5-azasp¡ro[2,4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-/H-¡soquinol¡na-8-¡l]-1-met¡lc¡clohex-4-eno-1,2-d¡carbox¡lato de O1-metilo (1,210 g, 0,92 mmol) en agua (5 mL) y la reacción se agitó a ta por 3 días y posteriormente se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con ácido cítrico (ac. 10 %) y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y concentraron bajo vacío y el material crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-8 % de MeOH en DCM) para dar (/S,6R)-6-[(/S)-5-cloro-8-hidroxi-1-[(6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-dih¡dro-/H-¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l]-1-met¡lc¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de metilo (655 mg, 79 %). LCMS (Método 16): 1,32 min, 487,2 [M+H]+.
Paso c.El (/S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-met¡l-/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohex-3-eno-1 -carboxilato de metilo (2,03 g, 95 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (1,64 g, 3,37 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, Paso c. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® (80 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-4 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 16): 1,42 min, 632,3 [M+H]+.
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (503 mg, 0,800 mmol) en metanol (8 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (334 mg, 7,96 mmol) en agua (2 mL) y el vial de reacción se selló y calentó bajo irradiación de microondas a 100 °C por 4 h. El residuo se diluyó con ácido cítrico (ac. 10 %) y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice (15 |<j>M) Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-2 % de MeOH en DCM) y se liofilizó para dar el compuesto del título (362 mg, 69 %). lCm S (Método 3) 4,48 min, 618,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 14,93 (s a, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,77 5,69 (m, 1H), 5,68-5,59 (m, 1H), 5,38-5,15 (m, 2H), 4,22-3,91 (m, 6H), 3,44 (d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,11-2,99 (m, 3H), 2,93 (dd, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,42 (d, 1H), 2,37-2,23 (m, 2H), 2,13 (d, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,74-0,46 (m, 4H).
Ejemplo 203: Ácido ( ,/S.2ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,W-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a.A una solución agitada del Intermedio 48 (racémico; 700 mg, 1,52 mmol) y carbonato de cesio (1,78 g, 5,47 mmol) en DMF (25 mL) se le agregó clorhidrato de 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-metiltriazol (380 mg, 1,74 mmol). La reacción se dejó agitar a ta por 18 h durante la noche, posteriormente se calentó a 50 °C por 24 h, posteriormente se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice (Silicycle 25 g columna de sílice, 0-2 % de MeOH en Dc M) para dar 5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-'/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(tH}-carboxilato de tere-butilo (0,91 g, 96 %). LCMS (Método 9a): 2,99 min, 506,1 [M+H-CO<2>tBu]+.
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (0,91 g, 1,5 mmol) en EtOH (25 mL) se le agregó hidrato de hidracina (0,37 mL, 7,51 mmol; CAS: 10217-52-4) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C por 18 h, posteriormente se enfrió a ta. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtración se lavó con EtOH y el filtrado se concentró bajo vacío. A esto se le agregó Et<2>O y se eliminó el precipitado por filtración, lavando con Et<2>O. El filtrado se concentró bajo vacío para dar 1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-ÍH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(ÍH}-carboxilato de tere-butilo (581 mg, 71 %). Lc Ms (Método 9a): 2,41 min, 476,2 [M+H]+.
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (575 mg, 1,21 mmol) y 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo (325 mg, 1,57 mmol CAS: 855473-50-6) en MeCN (42 mL) se le agregó trietilamina (0,25 mL, 1,81 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C por 48 h, posteriormente se aumentó la temperatura a 95 °C por 7 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó (Mg2SO4) y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice (Biotage Zip en esferas 80 g, 0-3 % de metanol en diclorometano) para dar 5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-ÍH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(ÍH}-carboxilato de tere-butilo (541 mg, 77 %). LCMS (Método 9a): 2,67 min, 470,2 [M-CO<2>tBu+H]+.
Paso d.Se agitó una solución del Intermedio anterior (540 mg, 0,950 mmol) en cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 5,0 mL, 20 mmol) a ta por 1,5 h y se concentró bajo vacío para dar 5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-tH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-ona (454 mg, 92 %), que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9): 0,81 min, 470,2 [M+H]+.
Paso e.A una solución del Intermedio anterior (454 mg, 0,90 mmol), Intermedio 29 (392 mg, 1,17 mmol) y DIPEA (0,94 mL, 5,38 mmol) en DMF (3 mL) se le agregó hAt U (409 mg, 1,08 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 6 días. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Biotage Isolera One™ (detector de arreglo de diodos de 200-400 nm; columna de sílice de 45 g, 0-4 % de MeOH en DCM) seguido de cromatografía en columna de fase inversa Biotage Isolera One™ (detector de arreglo de diodos de 200-400 nm, columna C18 de 60 g, 30-80 % de MeCN en amoníaco acuoso al 0,1 %) para dar dos productos. También se recolectaron fracciones mixtas, liofilizadas y purificadas de nuevo por cromatografía en columna de fase inversa Biotage Isolera One™ (detector de arreglo de diodos de 200-400 nm, columna de C18 de 30 g, MeCN al 30-80 % en solución de amoníaco al 0,1 %). Las fracciones limpias se combinaron con el producto respectivo de la primera purificación y cada una se liofilizó durante la noche dando lugar a dos productos: el primer isómero eluyente (isómero 1, 105 mg) y el segundo isómero eluyente (isómero 2, 156 mg). Isómero 1: (ÍS,2^)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1met¡l-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxilato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (105 mg, 13 %), LCMS (Método 9a): 2,95 m¡n, 788,3 [M+H]+. Isómero 2: (/S,2R)-2-((R)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-/H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (156 mg, 21 %), LCMS (Método 9a): 3,02 m¡n, 788,3 [M+H]+. Estereoquím¡ca absoluta de los d¡astereo¡sómeros conf¡rmada por cristalografía de rayos X de moléculas pequeñas del ác¡do carboxíl¡co procedente del ¡sómero 2.
Paso f.Se ag¡tó una mezcla del Intermed¡o anterior (¡sómero 1, 120 mg, 0,13 mmol) y cloruro de h¡drógeno (4 M en d¡oxano; 15 mL, 60 mmol) por 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía de fase ¡nversa (B¡otage C18 SNAP 60 g, 5-50 % de MeCN en amoníaco acuoso al 0,1 %) para dar el compuesto del título (29 mg, 33 %). LCMS (Método 14-grad¡ente específico: MeCN con 5 % D2 y 93 % de agua a 50 % MeCN con 5 % D2 y 45 % de agua en 3,00 m¡n. Rampa al 95 % de MeCN con 5 % de D2 a 4,50 m¡nutos): 1,76 m¡n, 638,22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,20 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 4,00-3,89 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,13 (d, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,07 (d, 1H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,70-1,43 (m, 3H), 1,41-1,23 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (m, 1H), 0,69-0,50 (m, 4H).
Ejemplo 207: Ácido (1R.3S.4R.6S)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbonil)-3-met¡lb¡c¡clor4.1.01heptan-3-carboxílíco
Paso a.El Intermed¡o 39 (1,5 g, 7,57 mmol) se d¡solv¡ó en DMF (15 mL) y carbonato de potas¡o (1,57 g, 11,4 mmol), bromomet¡lbenceno (1,35 mL, 11,35 mmol; CAS: 100-39-0) y yoduro de potas¡o (37 mg, 1,51 mmol). La soluc¡ón se ag¡tó a ta por 2 h. La reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre EtOAc y salmuera, la capa orgán¡ca se separó, se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (120 g de columna de síl¡ce Pur¡flash HC, 0-2 % de MeOH en DCM) para dar (/S,2R)-1-met¡lc¡clohex-4-eno-1,2-d¡carbox¡lato de 2-benc¡lo y 1-met¡lo (1,7 g, 74 % de rend¡m¡ento). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,36 - 7,29 (m, 5H), 5,67 - 5,58 (m, 2H), 5,10 - 5,04 (m, 2H), 3,58 - 3,57 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,24 (s, 3H).
Paso b.A una soluc¡ón de d¡et¡lz¡nc (13,87 mL, 13,87 mmol) en DCM (30 mL) a-5 °C bajo argón se le agregó TFA (0,85 mL, 11,1 mmol) por goteo por 10 m¡nutos, segu¡do de d¡yodometano (1,12 mL, 13,87 mmol) por goteo por 15 m¡nutos. Posteriormente, la soluc¡ón se ag¡tó a -5 °C por 15 m¡nutos. A esto se le agregó una soluc¡ón del Intermed¡o anterior (800 mg, 2,77 mmol) en DCM (3 mL) por goteo a -15 °C por 15 m¡nutos y la soluc¡ón se calentó lentamente a ta y se ag¡tó por 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con DCM. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. Posteriormente, el res¡duo crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ce de 120 g Pur¡flash HC/B¡otage SNAP, carga seca, 0-20 % THF en c¡clohexano) para dar un ace¡te ¡ncoloro (725 mg). La mezcla se d¡luyó en DCM y se trató con ác¡do 3-cloroperbenzo¡co (430 mg, 1,92 mmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a ta por 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM, se lavó con agua, NaHCO3 saturado y salmuera. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interch¡m Pur¡flash 4125 (120 g de columna de síl¡ce Pur¡flash® Interch¡m, 0-30 % THF en c¡clohexano) para dar (3S,4R)-3-met¡lb¡c¡clo[4.1.0]heptan-3,4-d¡carbox¡lato de 4-benc¡lo y 3-met¡lo (310 mg, 70 %) como mezcla de d¡astereo¡sómeros. LCMS (Método 2): 1,33 m¡n, no se observó n¡ngún ¡on de masa.
Paso c.A una soluc¡ón del Intermed¡o anterior (242 mg, 0,80 mmol) en EtOH (4 mL) se le agregó Pd/C (10 %; 26 mg, 0,24 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno a pres¡ón amb¡ente por 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con IMS y se filtró a través de Cel¡te®. El filtrado se concentró bajo vacío para dar ác¡do (3R,4S)-4-(metox¡carbon¡l)-4-met¡lb¡c¡clo[4.1.0]heptan-3-carboxíl¡co (263 mg, supuesto cuant¡tat¡vo) como una mezcla de d¡astereo¡sómeros. LCMS (Método 2): 1,23 m¡n, 213,1 [M+H]+.
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (262 mg, 1,23 mmol) en DMF (3 mL) se le agregó HATU (516 mg, 1.36 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 5 min. Se le agregó DIPEA (0,24 mL, 1.36 mmol) y se agitó la mezcla resultante por 2 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HP, 0-50 % EtOAc en ciclohexano) para dar (3S,4R)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3,4-dicarboxilato de 4-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo) y 3-metilo (353 mg, 87 %) como mezcla de diastereómeros. LCMS (Método 2): 1,51 y 1,52 min, 331,0 [M+H]+.
Paso e.A una solución de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona (200 mg, 0,41 mmol, Ejemplo 110, Paso b) y el Intermedio anterior (162 mg, 0,49 mmol) en DMF (1,6 mL) se le agregó DIPEA (0,14 mL, 0,820 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 18 h. Se agregó (3S,4R)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3,4-dicarboxilato de 4-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo) y 3-metilo(80 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,08 mL, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (80 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de metilo (173 mg, 65 %) y (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de metilo (43 mg, 16 %). (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de metilo: LC<m>S (Método 15): 1,62 min, 646,4 [M+H]+. (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de metilo: L<c>M<s>(Método 15): 1,61 min, 646,4 [M+H]+.
Paso f.Para agitar una solución de (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de metilo (173 mg, 0,27 mmol) en MeOH (3 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (3 M; 0,89 mL, 2,68 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas por 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua, se acidificó a un pH de 4 usando una solución de ácido cítrico al 5 % y se extrajo el acuoso con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash de fase inversa Interchim 4125 (80 g C18 Interchim HP, 5-70 % de MeCN en agua con 0,1 % de amortiguador HCOOH). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (116 mg, 66 %). LCMS (Método 11): 4,72 min, 632,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 515,03 (s a, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,93 (dd, 1H), 5,43-5,13 (m, 2H), 4,20-3,98 (m, 6H), 3,43 (d, 1H), 3,19-3,01 (m, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,42 (d, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,17 (d, 1H), 1,67-1,42 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,03 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,70-0,49 (m, 5H), 0,26 (dd, 1H).
Ejemplo 208: Ácido (1S.3S.4R.6R)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)-3-met¡lb¡c¡clor4.1.01heptan-3-carboxílíco
A una solución agitada de (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan
Paso a.El Intermedio 39 (1,5 g, 7,57 mmol) se disolvió en DMF (15 mL) y carbonato de potasio (1,57 g, 11,4 mmol), bromometilbenceno (1,35 mL, 11,35 mmol; CAS: 100-39-0) y yoduro de potasio (37 mg, 1,51 mmol). La solución se agitó a ta por 2 h. La reacción se dividió entre EtOAc y salmuera, la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (120 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-2%de MeOH en DCM) para dar (/S,2R)-1-metilciclohex-4-eno-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo y 1-metilo(1,7 g, 74 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,36 - 7,29 (m, 5H), 5,67 - 5,58 (m, 2H), 5,10 - 5,04 (m, 2H), 3,58 - 3,57 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,24 (s, 3H).
Paso b.A una solución de dietilzinc (13,87 mL, 13,87 mmol) en DCM (30 mL) a-5 °C bajo argón se le agregó TFA (0,85 mL, 11,1 mmol) por goteo por 10 minutos, seguido de diyodometano (1,12 mL, 13,87 mmol) por goteo por 15 minutos. Posteriormente, la solución se agitó a -5 °C por 15 minutos. A esto se le agregó una solución del Intermedio anterior (800 mg, 2,77 mmol) en DCM (3 mL) por goteo a -15 °C por 15 minutos y la solución se calentó lentamente a ta y se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. Posteriormente, el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 120 g Puriflash HC/Biotage SNAP, carga seca, 0-20 % THF en ciclohexano) para dar un aceite incoloro (725 mg). La mezcla se diluyó en DCM y se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (430 mg, 1,92 mmol) y la solución resultante se agitó a ta por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, NaHCO<3>saturado y salmuera. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim Puriflash® 4125 (columna de sílice de 120 g Puriflash Interchim, 0-30 % t Hf en ciclohexano) para proporcionar 4-bencil 3-metil (3S,4R)-3-proporcionar el compuesto del título (82 mg, 26%). LCMS (Método 3): 4,57 min, 622,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 515,27 (s a, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,50-5,13 (m, 2H), 4,18 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,21-3,02 (m, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,12 (d, 1H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,01 (t, 1H), 0,74-0,47 (m, 4H).
Ejemplo 212: Ácido (1S.2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico (isómero 1)
Paso a.Una mezcla de (£)-4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enoato de etilo (2,0 g, 11,0 mmol; CAS: 24490-03-7), NBS (2,15 g, 12,08 mmol) y AIBN (0,09 g, 0,50 mmol) en tetracloruro de carbono (16 mL) se calentaron a reflujo con una lámpara halógena por 4 h, posteriormente sin una lámpara halógena por 16 h. A la mezcla se le agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo una mezcla con Et<2>O. Los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar (Z)-3-(bromometil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoato de etilo (2,58 g, 81 %). 1H RMN (301 MHz, CDCb) 56,45 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,33-4,22 (m, 2H), 1,36-1,29 (m, 3H).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio 58 (1<, 88>g, 5,75 mmol) en MeCN (35 mL) se le agregó el Intermedio anterior (1,58 g, 6,04 mmol) y trietilamina (0,96 mL, 6,9 mmol) y la mezcla se calentó a<80>°C por 25 min. La mezcla se concentró bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía automatizada en columna de fase inversa Biotage Isolera One™ (detector de arreglo de diodos de 200-400 nm, columna C18 de 10 g, 20-65 % de MeCN en agua, 0,1 % de amoníaco a lo largo) para dar (S)-5-cloro-8-metoxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)-2,5-dihidro-/H-pirrol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de (ere-butilo (940 mg, 30 %). LCMS (Método 9a): 2,96 min, 361,1 [M+H-CO<2>ÍBu]+.
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (940 mg, 2,04 mmol) en IPA (70 mL) se le agregó Pd/C (10 %; 98 mg, 0,92 mmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión ambiente por 7 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de filtración se lavó con IPA. El filtrado se concentró bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna automatizada Biotage Isolera One (detector de arreglo de diodos de 200-400 nm, columna de esferas Zip de 45 g, 0-40 % de EtOAc en heptano) para dar (/S)-5-cloro-8-metoxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de tere-butilo como dos diastereoisómeros separados. Diastereoisómero 1 (256 mg, 26 %), LCMS (Método 9a): 2,86 min, 363,1 [M+H-CO<2>ÍBu]+. Diastereoisómero 2 (348 mg, 35 %), LCMS (Método 9a): 2,82 min, 363,1 [M+H-CO<2>ÍBu]+.
Paso d.A una solución del Intermedio anterior (diastereoisómero 1; 256 mg, 0,55 mmol) en DCM (34 mL) se le agregó tribromuro de boro (1 M en DCM; 11,1 mL, 11,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por<16>h, se enfrió con un baño de hielo (0-5 °C) y se le agregó lentamente MeOH (~10 mL). La mezcla se concentró bajo vacío, se le agregó MeOH adicional y la mezcla se concentró de nuevo bajo vacío para dar bromhidrato de 1-((S)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)metil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona (isómero 1; 237 mg, 82 %) que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 9): 0,65 min, 349,1 [M+H]+.
Paso e.A una solución agitada del Intermedio anterior (isómero 1; 217 mg, 0,51 mmol) en DMF (2,5 mL) se le agregó el Intermedio 33 (230 mg, 0,51 mmol) y DIPEA (0,18 mL, 1,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 96 h. La mezcla se combinó con un ensayo a menor escala (mismas condiciones de 20 mg del Intermedio anterior), se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgsO4), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía automatizada en columna de fase inversa Biotage Isolera One™ (detector de arreglo de diodos de 200-400 nm, columna C18 de 30 g, 20-80 % de MeCN en agua, 0,1 % de amoníaco a lo largo) para dar (/S,2R)-2-((/S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (isómero 2; 120 mg, 26 %). LCMS (Método 9): 1,02 min, 665,2 [M-H]-.
Paso f.El compuesto del título (22 mg, 44 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (22 mg, 0,027 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d. LCMS (Método 4a): 1,29 min,<6 6 2 , 6>[M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, CDCls) 57,32 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,33-5,22 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H), 3,96-3,76 (m, 3H), 3,15 (dd, 1H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,51-2,32 (m, 3H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,73-1,42 (m, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (m, 1H).
Ejemplo 213: Ácido (1S.2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxo-4-(trifluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrahidro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico (isómero 2)
Paso a.A una solución de (/S)-5-cloro-8-metoxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(/H)-carboxilato de (ere-butilo (Ejemplo 212, Paso c, diastereoisómero 2; 333 mg, 0,72 mmol) en DCM (44 mL) se le agregó tribromuro de boro (1 M en DCM; 14,4 mL, 14,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h, se enfrió con un baño de hielo (0-5 °C) y se le agregó lentamente MeOH (~3 mL). La mezcla se concentró bajo vacío, se le agregó MeOH adicional y la mezcla se concentró de nuevo bajo vacío. El producto crudo se disolvió en DMSO y se le agregó una solución acuosa de amoníaco al 33 % (0,1 mL). La mezcla se dejó reposar por 5 minutos y posteriormente se filtró a través de una almohadilla filtrante. El residuo crudo se purificó por cromatografía automatizada en columna de fase inversa Biotage Isolera One (detector de arreglo de diodos de 200-400 nm, columna C18 de 30 g, 10-40 % de MeCN en agua con 0,1 % de amoníaco a lo largo) para dar 1-(((S)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona (isómero 2; 250 mg, cuantitativo).
Paso b.A una solución agitada del Intermedio anterior (isómero 2; 250 mg, 0,72 mmol) en DMF (2,5 mL) se le agregó Intermedio 33 (326 mg, 0,72 mmol) y DIPEA (0,25 mL, 1,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 96 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía automatizada en columna de fase inversa Biotage Isolera One™ (detector de arreglo de diodos de 200-400 nm, columna C18 de 30 g, 20-80 % de MeCN en agua; 0,1 % de amoníaco a lo largo) para obtener dos productos. (/S,2R)-2-((/S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (isómero 2; 51 mg, 9 % de rendimiento), LCMS (Método 9): 1,17, 667,3 [M+H]+. (/S,2R)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-((/S)-5-cloro-2-((/R,2S)-2-((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-2-metilciclohexano-1-carbonil)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-ilo) y 1-(2,4-dimetoxibencilo) (63 mg, 7 % de rendimiento), LCMS (Método 9): 1,36 min, 986,5 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada de(1S,2R)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-((1S)-5-cloro-2-((1R,2S)-2-(((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-2-metilcidohexano-1-carbonil)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-8-ilo) y 1-(2,4-dimetoxibencilo) (63 mg, 0,064 mmol) en THF (2 mL) se le agregó una solución de hidróxido de litio (15 mg, 0,64 mmol) en agua (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía automatizada en columna de fase inversa Biotage Isolera One (detector de arreglo de diodos de 200-400 nm, columna C18 de 12 g, 20-70 % de MeCN en agua; 0,1 % de amoníaco en todas partes) para dar (lS,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (isómero 2; 25 mg, 52 %) LCMS (Método 9a): 2,67 min, 665,2 [M-H]-.
Paso d.El (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (isómero 2, 22 mg, 64 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (isómero 2; 25 mg, 0,037 mmol) ) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 143, Paso c. (LCMS (Método 9a): 2,96 min, 812,3 [M+H]+.
Paso e.El compuesto del título (8 mg, 44 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (22 mg, 0,027 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso d. LCMS (Método 4a): 1,28 min, 662,56 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,32 (d, 1H), 7,10-6,81 (m, 2H), 5,93 (dd, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,08 (dd, 1H), 3,95 3,83 (m, 2H), 3,76 (dd, 1H), 3,22-3,11 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,41 (dt, 1H), 2,34 (dd, 1H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,71-1,40 (m, 3H), 1,33 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,01 (m, 1H).
Ejemplo 217: Ácido (1 S.2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluoromet¡l)-1 -metil-1H-1,2,3-tr¡azol-4-il)metox¡)-1 -((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-4.4-d¡fluoro-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a.Se le agregó por goteo una solución de (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 219, Paso j; 199 mg, 0,31 mmol) en DCM (4 mL) a una solución agitada de DAST (0,11 mL, 0,80 mmol; CAS: 38078-09-0) en DCM (4 mL) a 0°C bajo argón y la mezcla de reacción se agitó a ta por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se enfrió por la adición por goteo de agua (4 mL), se calentó a ta y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (25 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-4,4-difluoro-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (132 mg, 64 %). LCMS (Método 2): 1,76 min, 670,3 [M+H]+.
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (132 mg, 0,20 mmol) en MeOH (2 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (79 mg, 1,97 mmol) en agua (0,50 mL) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo irradiación por microondas por 12 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH 4 usando una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (25 g de columna de sílice Puriflash<h>C, 15 ^m, 0-5 % MeOH en DCM). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y concentraron bajo vacío. El residuo se disolvió en MeCN/agua 1:1 y se liofilizó durante la noche para dar el compuesto del título (70 mg, 53 %). LCMS (Método 3): 4,56 min, 656,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,10 (s a, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,74 (dd, 1H), 5,37-5,22 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,03-3,85 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,45-3,20 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,58-2,29 (m, 2H), 2,26-1,81 (m, 6H), 1,60 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,66-0,31 (m, 4H).
Ejemplo 218: Ácido (1S.2R.4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)-4-fluoro-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a.A una solución agitada de (7S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2,4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de met¡lo (Ejemplo 219, Paso ¡; 250 mg, 0,38 mmol) en DCM (7 mL) se le agregó por goteo una soluc¡ón de Deoxo-Fluor® (50 % en THF; 0,37 mL, 1 mmol) a 0 °C bajo argón, y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta por 20 h. La mezcla de reacc¡ón se enfrió en un baño de h¡elo y se enfrió por la ad¡c¡ón por goteo de agua, se calentó a ta y se extrajo con DCM. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interch¡m 4125 (40 g de columna de síl¡ce de 15 ^M Pur¡flash HP, 0-5%de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (132 mg, 53 %). LCMS (Método 2): 1,42 m¡n, 674,3 [M+Na]+.
Paso b.A una soluc¡ón ag¡tada del Intermed¡o anterior (22 mg, 0,03 mmol) en MeCN (0,400 mL) bajo argón se le agregó yoduro de sod¡o (13 mg, 0,08 mmol) segu¡do de clorotr¡met¡ls¡lano (11 mg, 0,10 mmol; CAS: 75-77-4) por goteo. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C en un tubo sellado por 3 h, se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interch¡m 4125 (40 g de C18 Interch¡m HP, 5-75 % de MeCN en agua con amort¡guador de ác¡do fórm¡co al 0,1 %) y posteriormente se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título (5,5 mg). LCMS (Método 3) 4,56 m¡n, 638,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 15,28 (s a, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,35-5,21 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,07-3,88 (m, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,20-3,04 (m, 3H), 3,01 (d, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,39 (d, 1H), 2,33-2,17 (m, 2H), 2,10 (d, 1H), 2,01-1,63 (m, 3H), 1,44 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,73-0,45 (m, 4H).
Ejemplo 219: Ácido (1S.2R.4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1 -metilc¡clohexano-1-carboxíl¡co-4-d
Paso a.A una soluc¡ón del Intermed¡o 39 (250 mg, 1,26 mmol) en DCM (5 mL) se le agregó N-yodosucc¡n¡m¡da (295 mg, 1,31 mmol; CAS: 516-12-1) y la mezcla resultante se ag¡tó a ta bajo argón por 3 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM, se lavó con t¡osulfato de sod¡o saturado y soluc¡ones de b¡carbonato de sod¡o saturado. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (25 g de columna de síl¡ce Pur¡flash HC, 0-50 % EtOAc en c¡clohexano) para dar (7R,2S,4S,5S)-4-yodo-2-met¡l-7-oxo-6-oxab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carbox¡lato de met¡lo (131 mg, 32 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,87 - 4,84 (m, 1H), 4,51 - 4,47 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,01 - 2,90 (m, 3H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,18 (d, 1H), 1,65 (s, 3H). LCMS (Método 16): 1,16 m¡n, 324,9 [M+H]+.
Paso b.Se desgas¡f¡có con argón una soluc¡ón ag¡tada del Intermed¡o anterior (1,91 g, 5,89 mmol) en tolueno (17,5 mL) por 5 m¡nutos. A esto se le agregó una soluc¡ón de tr¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)s¡lano (1,82 mL, 5,89 mmol; CAS: 1873-77-4) y AIBN (97 mg, 0,59 mmol; CAS: 78-67-1) en tolueno desgas¡f¡cado (2,9 mL) y la mezcla de reacc¡ón calentada a 60 °C por 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfrió a ta, se d¡luyó con ác¡do cítrico acuoso al 5 % y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua, b¡carbonato de sod¡o saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (80 g de columna de síl¡ce Pur¡flash HC, 0-100 % EtOAc en c¡clohexano) para dar (7R,2S,5R)-2-met¡l-7-oxo-6-oxab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carbox¡lato de met¡lo (787 mg, 67 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 54,77 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,96 (d, 1H), 2,32 - 2,16 (m, 2H), 2,08 (d, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).
Paso c.A una soluc¡ón del Intermed¡o anterior (390 mg, 1,97 mmol) en THF (8 mL) y agua (8 mL) enfriada en un baño de h¡elo se le agregó h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡dratado (91 mg, 2,16 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó por 1 h. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có a un pH de 3 usando ác¡do cítrico al 5 % y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el ác¡do (7R,2S,5R)-5-h¡drox¡-2-(metox¡carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co (241 mg, 57 %). Las capas acuosas de la extracc¡ón se comb¡naron y se extrajeron con EtOAc, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (25 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100%EtOAc en ciclohexano) para dar un segundo lote del ácido ('/R,2S,5R)-5-hidroxi-2-(metoxicarbonil)-2-metilciclohexano-1-carboxílico (153 mg, 36 %). Producto combinado (394 mg, 93 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,07 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,51 - 3,43 (m, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2.00 - 1,74 (m, 3H), 1,63 - 1,57 (m, 1H), 1,38 - 1,26 (m, 2H), 1,25 (s, 3H).
Paso d.Se agregó bromuro de bencilo (0,16 mL, 1,35 mmol; CAS: 100-39-0) a una mezcla del Intermedio anterior (265 mg, 1,23 mmol) y carbonato de potasio (186 mg, 1,35 mmol) en DMF (3 mL) bajo argón y la mezcla resultante se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 25 g Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (íS,2R,4R)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo y 1-metilo(339 mg, 90 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,36 - 7,30 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,51 (dd, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,59 - 1,56 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Paso e.A una solución del Intermedio anterior (339 mg, 1,11 mmol) en DMF (4,8 mL) bajo argón se agregó imidazol (226 mg, 3,32 mmol) y ferc-butil(cloro)difenilsilano (0,63 mL, 2,43 mmol; CAS: 58479-61-1) y la mezcla de reacción agitada a ta bajo argón por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-10 % EtOAc en ciclohexano) para dar (íS,2R,4R)-4-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo y 1-metilo (1,03 g, supuesto cuantitativo).<l>C<m>S (Método 2): 2,01 min, 545,3 [M+H]+.
Paso f.A una solución del Intermedio anterior (602 mg, 1,11 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó Pd/C (10 %; 100 mg, 0,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión ambiente por 18 h. Se agregó una porción adicional de Pd/C (10 %; 100 mg, 0,94 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 40 °C por 4 h bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con IMS y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna flash en el ácido Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar el ácido (íR,2S,5R)-5-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-2-(metoxicarbonil)-2-metilciclohexano-1-carboxílico (412 mg, 82 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,67 - 7,63 (m, 4H), 7,44 - 7,34 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 2,39 - 2,36 (m, 1H), 2,22 - 2,01 (m, 2H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,44 - 1,34 (m, 1H), 1,26 - 1,23 (m, 4H), 1,22 - 1,17 (m, 1H), 1,03 (s, 9H). LCMS (Método 2): 1,77 min, 477,2 [M+Na]+.
Paso g.A una solución agitada del Intermedio anterior (412 mg, 0,91 mmol) en DMF (2 ML) se le agregó HATU (379 mg, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón por 5 min. A esto se le agregó DIPEA (0,17 mL, 1 mmol) y se agitó la mezcla por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar (íS,2R,4R)-4-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo) y 1-metilo (471 mg, 91 %). LCMS (Método 2): 1,88 min, 595,2 [M+Na]+.
Paso h.A una solución agitada de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-ona (Ejemplo 110, Paso b; 525 mg, 1,08 mmol) y el Intermedio anterior (739 mg, 1,29 mmol) en D<m>F (4,4 mL) se le agregó DIPEA (0,37 mL, 2,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón por 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (íS,2R,4R)-4-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (669 mg, 70 %). LCMS (Método 2): 1,96 min, 910,3 [M+Na]+.
Paso i.A una solución agitada del Intermedio anterior (669 mg, 0,75 mmol) en THF (12,8 mL) se le agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF; 6,5 mL, 6,5 mmol; CAS: 429-41-4) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se diluyó con agua, se extrajo en EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-5 % de MeOH en DCM) para dar (íS,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (406 mg, 83 %). LCMS (Método 2): 1,25 min, 650,3 [M+H]+.
Paso j.A una solución del Intermedio anterior (400 mg, 0,62 mmol) en DCM (6 mL) se le agregó periodinano de Dess-Martin (339 mg, 0,800 mmol; CAS: 87413-09-0) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón por 1 h. La mezcla de reacción se mezcló con una solución de tiosulfato de sodio, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 25 g Puriflash HC, 0- 100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1- ((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (365 mg, 92 %). LCMS (Método 2): 1,30 min, 648,3 [M+H]+.
Paso k.A una solución del Intermedio anterior (150 mg, 0,23 mmol) en metanol-d4 (3,0 mL) a 0 °C se le agregó borodeuteruro de sodio (12 mg, 0,28 mmol; CAS: 15681-89-7) y la mezcla de reacción se agitó bajo argón por 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-5 % de MeOH en DCM) para dar (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1-carboxilato-4-d de metilo (131 mg, 87 %). LCMS (Método 2): 1,27 min, 651,3 [M+H]+.
Paso l.A una solución del Intermedio anterior (80 mg, 0,12 mmol) en THF (4 mL) a 0°C bajo argón se le agregó una solución de disulfuro de carbono (5 M en THF; 0,06 mL, 0,310 mmol; CAS: 75-15-0) seguido de hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite mineral; 12 mg, 0,31 mmol; CAS: 75-15-0) y la mezcla de reacción se agitó por 0,5 h, se dejó calentar a ta y se agitó por 0,5 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se trató con yodometano (0,02 mL, 0,310 mmol), se dejó calentar a ta y se agitó por 1 h. La reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 25 g Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metil-4-(((metiltio)carbonotioil)oxi)ciclohexano-1-carboxilato-4-cf de metilo (77 mg, 85 %). LCMS (Método 2): 1,60 min, 741,3 [M+H]+.
Paso m.A una solución del Intermediario anterior (175 mg, 0,24 mmol) y AIBN (7,74 mg, 0,050 mmol; CAS: 78-67-1) en tolueno (5 mL) bajo argón se le agregó tris(trimetilsilil)silano (0,09 mL, 0,280 mmol; CAS: 1873-77-4) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un vial sellado por 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se diluyó con ácido cítrico acuoso al 5 %, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (25 g de columna de sílice Puriflash HC, 0 100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R,4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato-4-d de metilo (122 mg, 81 %). LCMS (Método 2): 1,46 min, 635,3 [M+H]+.
Paso n.A una solución del Intermedio anterior (122 mg, 0,190 mmol) en MeOH (2 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (77 mg, 1,92 mmol) en agua (0,5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas por 30 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 4 usando una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %. La mezcla se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (25 g de columna de sílice Puriflash HC, 15 |jm, 0-100 % EtOAc en ciclohexano). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y concentraron bajo vacío. El residuo se disolvió en MeCN/agua 1:1 y se liofilizó durante la noche para dar el compuesto del título (55 mg, 45 %). LCMS (Método 3): 4,56 min, 621,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 15,26 (s a, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,37-5,21 (m, 2H), 4,18 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,20-3,02 (m, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,47-2,35 (m, 2H), 2,12 (d, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,69-1,47 (m, 3H), 1,39-1,21 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,72-0,48 (m, 4H).
Ejemplo 220: Ácido (1S.2R.4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-4-h¡drox¡-1 -metilciclohexano-1-carboxílíco
Paso a.A una solución de (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 219, Paso i, 100 mg, 0,15 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (51 mg, 0,31 mmol) y trifenilfosfina (80,79 mg, 0,31 mmol) en THF (2 mL) bajo argón se le agregó DIAD (0,06 mL, 0,310 mmol; CAS: 2446-83-5) por goteo y la mezcla de reacción se agitó a at por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (40 g de columna de sílice Puriflash h C, 0-100 % EtOAc/IMS (3:1) en ciclohexano). El producto crudo se purificó aún más por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílice de 12 g Puriflash HC, 0-100 % EtOAc ciclohexano) para dar (1S,3R,4S)-3-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-4-(metoxicarbonil)-4-metilciclohexilo-4-nitrobenzoato (95 mg, 77 %). lCm S (Método 2): 1,58 min, 799,3 [M+H]+.
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (95 mg, 0,12 mmol) en MeOH (1,6 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (48 mg, 1,19 mmol) en agua (0,40 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas por 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua, se acidificó a un pH de 4 usando una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 15 ^m, 0-5 % MeOH en DCM). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y concentraron bajo vacío. El residuo se disolvió en MeCN/agua 1:1 y se liofilizó durante la noche para dar el compuesto del título (47 mg, 59 %). LCMS (Método 3): 3,96 min, 636,5 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511,92 (s a, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,39-5,22 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,42-3,25 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,43-2,19 (m, 2H), 2,14 (d, 1H), 1,78-1,63 (m, 2H), 1,62-1,44 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 0,66-0,35 (m, 4H).
Ejemplo 221: Ácido ( ,/R.2R.6S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,/H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-6-h¡drox¡-1 -metilciclohexano-1-carboxílíco
Ejemplo 222: Ácido ( 1 R ,2 R ,6 R ) - 2 - ( (S ) - 5 -c lo r o - 8 - ( ( 5 - ( d ¡ f lu o r o m e t ¡ l ) - 1 - m e t ¡ l - 1 H - 1 ,2 ,3 - t r ¡ a z o l - 4 - ¡ l ) m e t o x ¡ ) - 1 - ( ( 6 - o x o - 5 -azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)-6-h¡drox¡-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Ejemplo 223: Ácido ( 1 S ,2 R ,5 S ) - 2 - ( ( S ) - 5 - c lo r o - 8 - ( ( 5 - ( d ¡ f lu o r o m e t ¡ l ) - 1 - m e t ¡ l - 1 H - 1 ,2 ,3 - t r ¡ a z o l - 4 - ¡ l ) m e t o x ¡ ) - 1 - ( ( 6 - o x o - 5 -azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)-5-h¡drox¡-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a.A una solución agitada de ácido (1R,6S)-6-metoxicarbonilciclohex-3-eno-1-carboxílico (5,00 g, 27,2 mmol; CAS: 88335-93-7) en tolueno (70 mL) bajo argón calentado a 110 °C se le agregó 1,1-di-ferc-butoxi-N,Ñ-dimetilmetilamina (5,52 g, 27,2 mmol; CAS: 36805-97-7) por goteo y la mezcla resultante se agitó a 110 °C bajo argón por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, y se lavó secuencialmente con agua, NaHCO<3>saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío para dar (1R,2S)-ciclohex-4-eno-1,2-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) y 2-metilo (4,17 g, 63 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,67 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,36 - 2,24 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Paso b.A una solución del Intermedio anterior (4,17 g, 17,4 mmol) en THF (82 mL) se le agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (728 mg, 17,4 mmol) en agua (82 mL) y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 16 h. La mezcla de reacción se acidificó a un pH de ~3 usando ácido cítrico acuoso al 10 % y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el ácido (lS,6R)-6-(terc-butoxicarbonil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (3,16 g, 76 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 11,11 (s a, 1H), 5,70 - 5,67 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,59 - 2,47 (m, 2H), 2,38 - 2,28 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Paso c.A una solución del Intermedio anterior (3,9 g, 17,2 mmol) en DCM (45 mL) se le agregó W-yodosuccinimida (4,03 g, 17,9 mmol) en porciones y la mezcla resultante se agitó a ta bajo argón por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con tiosulfato de sodio acuoso saturado y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío para dar (1S,2R,4R,5R)-4-yodo-7-oxo-6-oxabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de terc-butilo (4,43 g, 69 %). LCMS (Método 2): 1,38 min, 374,9 [M+Na]+.
Paso d.A una solución agitada del Intermedio anterior (4,43 g, 12,6 mmol) en tolueno (128 mL) desgasificado con argón (por 5 minutos) se le agregó una solución de tris(trimetilsilil)silano (3,88 mL, 12,6 mmol; CAS: 1873-77-4) y AIBN (206 mg, 1,26 mmol; CAS: 78-67-1) en tolueno desgasificado (8 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 4 h, se enfrió a ta, se diluyó con ácido cítrico acuoso al 5 % y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se separaron, se lavaron con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim 4125 (120 g de columna de sílice Puriflash HP, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R,5S)-7-oxo-6-oxabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 76 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,80 (t, 1H), 3,04 (d, 1H), 2,58 - 2,46 (m, 2H), 2,14 -1,87 (m, 3H), 1,77 (d, 1H), 1,56 - 1,55 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Paso e.A una solución del Intermedio anterior (1,48 g, 6,54 mmol) en THF (26 mL) y agua (26 mL) enfriada en un baño de hielo se le agregó hidróxido de litio monohidratado (302 mg, 7,19 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se acidificó a un pH de 3 usando ácido cítrico acuoso al 5 %, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el ácido (1S,2R,5S)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-hidroxiciclohexano-1-carboxílico (1,74 g, 98 %). LCMS (Método 2): 0,88 min, 243,1 [M-H]-.
Paso f.A una solución agitada del Intermedio anterior (1,0 g, 4,09 mmol) en DMF (10 mL) bajo argón se le agregó yodometano (0,28 mL, 4,5 mmol) y carbonato de potasio (622 mg, 4,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h. Se agregaron carbonato de potasio (622 mg, 4,5 mmol) y yodometano (0,28 mL, 4,5 mmol) adicionales y se agitó la mezcla de reacción por 2 h. Se agregaron carbonato de potasio (622 mg, 4,5 mmol) y yodometano (0,28 mL, 4,5 mmol) adicionales y se agitó la mezcla de reacción por 2 h adicionales. Se agregaron carbonato de potasio (622 mg, 4,5 mmol) y yodometano (0,28 mL, 4,5 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó por 14 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (80 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1R,2S,4S)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato de 1-( terc-butilo) y 2-metilo (860 mg, 77 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 54,62 (d, 1H), 3,57 - 3,57 (m, 3H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,87 (c, 1H), 2,58 (d, 1H), 1,99 - 1,98 (m, 2H), 1,65 -1,45 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,09 (td, 1H).
Paso g.A una solución del Intermedio anterior (850 mg, 3,29 mmol) en DMF (11 mL) bajo argón se le agregó imidazol (717 mg, 10,5 mmol) y terc-butil(cloro)difenilsilano (1,37 mL, 5,26 mmol; CAS: 58479-61-1) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim 4125 (80 g de columna de sílice Interchim HP, 0 10 % de EtOAc en ciclohexano) para dar (1R,2S,4S)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohexano-1,2-dicarboxilato de 1-(tercbutilo) y 2-metilo (950 mg, 56 %). LCMS (Método 2): 1,99 min, 519,3 [M+Na]+.
Paso h.A una solución agitada del Intermedio anterior (810 mg, 1,63 mmol) en DCM (60,353 mL) bajo argón a 0°C se le agregó 2,6-lutidina (3,61 mL, 31,0 mmol; CAS: 108-48-5) seguido de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (2,8 mL, 15,49 mmol; CAS: 27607-77-8) por goteo y la mezcla de reacción se agitó de 0 °C a ta bajo argón por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con una solución de ácido cítrico al 10 %, agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el ácido (1R,2S,4S)-4-((terc-butildifenilsilil)-2-(metoxicarbonil)ciclohexano-1-carboxílico (695 mg, 92 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 11,44 - 9,47 (s a, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 4H), 7,44 - 7,34 (m, 6H), 3,76-3,66 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,29 - 2,10 (m, 2H), 2,05 - 2,04 (m, 2H), 1,59 - 1,41 (m, 2H), 1,06 - 1,05 (m, 9H).
Paso i.A una solución agitada del Intermedio anterior (690 mg, 1,57 mmol) en THF anhidro (6 mL), enfriada a -25 °C bajo argón, se le agregó una solución por goteo de diisopropilamida de litio (1,0 M en THF/hexanos; 3,92 mL, 3,92 mmol; CAS: 4111-54-0) y la mezcla de reacción se agitó a -25 °C por 30 min. A esto se le agregó yodometano por goteo (0,29 mL, 4,7 mmol) y se dejó calentar lentamente la solución a 15 °C por 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico acuoso al 10 %, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el ácido (1R,2S,4S)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(metoxicarbonil)-2-metilciclohexano-1-carboxílico (720 mg, 99 %). 1H RMN (400 MHz, CdC|<3>) 5 10,66 (s a, 1H), 7,69 -7,65 (m, 4H), 7,44 - 7,35 (m, 6H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,63 (t, 1H), 2,28 - 2,13 (m, 2H), 1,78 - 1,56 (m, 3H), 1,49 - 1,32 (m, 2H), 1,06 (s, 11H).
Paso j.A una solución agitada del Intermedio anterior (709 mg, 1,56 mmol) en DMF (3 mL) a ta bajo argón se le agregó HATU (652 mg, 1,72 mmol) y se agitó la mezcla de reacción por 5 min. A esto se le agregó DIPEA (0,3 mL, 1,72 mmol) y se agitó la mezcla por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim 4125 (columna de sílice de 80 g Puriflash HP, 0 50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R,5S)-5-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-3-ilo) y 1-metilo (630 mg, 67 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,72 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 4H), 7,45 - 7,35 (m, 7H), 3,87 - 3,81 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,25 (dd, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).
Paso k.A una solución agitada de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-ona (Ejemplo 110, Paso b; 310 mg, 0,63 mmol) en DMF (13 mL) se le agregó el Intermedio anterior (436 mg, 0,76 mmol) y DIPEA (0,27 mL, 1,52 mmol) y la mezcla de reacción agitada a ta bajo argón por 3,5 días. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Interchim 4125 (columna de sílice de 80 g Puriflash HP, 0-100 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R,5S)-5-((terc-butildifenil)oxi)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-lH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (880 mg, supuesto cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,70 - 7,65 (m, 4H), 7,44 - 7,33 (m, 6H), 7,24 (d, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 5,84 (dd, 1H), 5,27 (dd, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H), 3,82 - 3,78 (m, 2H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,11 - 3,04 (m, 2H), 2,92 -2,72 (m, 3H), 2,56 (t, 1H), 2,41 (d, 1H), 2,22 (d, 1H), 1,83 (dd, 1H), 1,69 - 1,52 (m, 2H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 0,92 (s, 3H), 0,79 - 0,70 (m, 2H), 0,66 - 0,55 (m, 2H).
Paso l.A una solución agitada del Intermedio anterior (60 mg, 0,07 mmol) en MeOH (4,2 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (32 mg, 0,81 mmol) en agua (0,48 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas por 15 h y posteriormente se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua, se acidificó a un pH de 4 usando una solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y el precipitado resultante se recolectó por filtración. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash de fase inversa Interchim 4125 (40 g C18 Interchim HP, 5-70 % de MeCN en agua, 0,1 % de amortiguador HCOOH). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se liofilizaron durante la noche para dar el compuesto del título (16 mg, 36 %). LCMS (Método 3): 3,70 min, 636,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,30 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,37-5,17 (m, 2H), 4,18 (m, 3H), 4,16-3,96 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,86-2,67 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,41 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 2,06-1,90 (m, 2H), 1,87-1,22 (m, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,73-0,49 (m, 4H).
Ejemplo 224: Ácido (1S.2R.5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)-5-h¡drox¡-1 -metilciclohexano-1-carboxílíco
Paso a.A una solución agitada de la mezcla del Intermedio 36 (2,16 g, 6,29 mmol) en DMF (39 mL) se le agregó el Intermedio 40 (1,99 g, 6,29 mmol), DIPEA (2,19 mL, 12,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta agitada bajo nitrógeno por 28 h. La reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc y se concentró bajo vacío. La purificación se realizó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (80 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-10 % de MeOH en DCM) para dar (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohex-3-eno-1-carboxilato de metilo (1,64 g, 53 %). LCMS (Método 18): 1,43 min, 487,3 [M+H]+.
Paso b.El (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1 -metilciclohex-3-eno-1 -carboxilato de metilo (2,03 g, 95 %) se preparó a partir del Intermedio anterior (1,64 g, 3,37 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso b. LCMS (Método 16): 1,42 min, 632,3 [M+H]+.
Paso c.A una solución agitada de (7S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohex-3-eno-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 201, Paso c; 304 mg, 0,48 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C se le agregó complejo de sulfuro de dimetilo de borano (0,09 mL, 0,96 mmol; CAS: 13292-87-0) por goteo y agitación de la mezcla por 1 h a 0°C. A esto se le agregó hidróxido de sodio (0,8 mL, 2,4 mmol) por goteo seguido de una solución de peróxido de hidrógeno (30 % en peso en agua; 0,24 mL, 2,4 mmol; CAS: 7722-84-1) por goteo. La mezcla se agitó por 4 h y posteriormente se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con bisulfito de sodio, salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 0-2 % de MeOH en DCM) para dar (7S,2R,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-7H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-5-hidroxi-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (50 mg, 12 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,26 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,25 (c, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,26 - 4,19 (m, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,49 (d, 1H), 3,14 - 3,07 (m, 1H), 3,03 - 2,89 (m, 2H), 2,81 - 2,68 (m, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,37 (d, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 1H), 2,23 (d, 1H), 2,09 - 1,91 (m, 3H), 1,44 - 1,31 (m, 2H), 1,29 - 1,24 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,67 - 0,52 (m, 4H).
Paso d.A una solución del Intermedio anterior (45 mg, 0,070 mmol) en MeOH (0,80 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (28 mg, 0,69 mmol) en agua (0,20 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas por 15 h. La mezcla se concentró bajo vacío, se diluyó con agua, se acidificó a un pH de 4 con una solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash de fase inversa Interchim 4125 (40 g C18 Interchim HP, 5-70 % de MeCN en agua, 0,1 % de amortiguador HCOOH). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y se liofilizaron durante la noche para dar el compuesto del título (15 mg, 33 %). LCMS (Método 3): 3,91 min, 636,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 515,36 (s a, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,39-5,21 (m, 2H), 4,17 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,07-3,81 (m, 3H), 3,42 (d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,13-3,02 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,41 (d, 1H), 2,17-2,04 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,78 1,44 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,05 (dd, 1H), 0,75-0,47 (m, 4H).
Ejemplo 225: Ácido (1S.2R.4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)-4-h¡drox¡-1 -metilciclohexano-1-carboxílíco
A una solución agitada de (7S,2R,4R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 219, Paso h; 50 mg, 0,06 mmol) en MeOH (3,5 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio (23 mg, 0,56 mmol) en agua (0,50 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo irradiación por microondas por 17 h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con agua, se acidificó a un pH de 4 usando una solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y el precipitado resultante se recolectó por filtración. El precipitado se purificó por cromatografía en columna flash Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (12 g de columna de sílice Puriflash HC, 15 ^m, 0-5 % MeOH en DCM). Las fracciones con el producto deseado se combinaron y concentraron bajo vacío. El residuo se disolvió en MeCN/agua 1:1 y se liofilizó durante la noche para dar el compuesto del título (14 mg, 38 %). LCMS (Método 3): 4,08 min, 636,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,91 (s a, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,78 (dd, 1H), 5,41-5,23 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,44-3,19 (m, 1H), 3,05-2,78 (m, 3H), 2,77-2,57 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 2H), 1,93-1,44 (m, 5H), 1,33 (m, 1H), 0,94 (s, 3H), 0,67-0,35 (m, 4H).
Ejemplo 226: Ácido (2S.3R)-3-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxíl¡co
Paso a.Se le agregó alcohol bencílico (0,17 mL, 1,67 mmol) a una solución de tetrahidro-2/7-furo[3,4-b]pirano-5,7-diona (Intermedio por ejemplo 140 y 226; 260 mg, 1,67 mmol) en tolueno (6,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 18 h, se enfrió a ta y se concentró bajo vacío. El material crudo se purificó en Isolera (Biotage Silica Zip en esferas 10 g, 0-80 % EtOAc en heptano) para dar el ácido 2-((benciloxi)carbonil)tetrahidro-2H-pirano-3-carboxflico (340 mg, 70 %). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,37-7,32 (m, 5H), 5,29-5,18 (c, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,34-2,28 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 1H).
Paso b.A una solución agitada de HATU (110 mg, 0,29 mmol) y DIPEA (0,24 mL, 1,36 mmol) en DMF (3 mL) se le agregó clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-ÍH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2,4]-heptan-6-ona (Ejemplo 110, Paso b; 123 mg, 0,23 mmol) y el Intermedio anterior (60 mg, 0,230 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 5 días, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 6; 0,1 % de NH<4>OH 63 % a 44 % en MeCN por 12 minutos) para dar 3-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-ÍH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)tetrahidro-2H-pirano-2-carboxilato de bencilo como dos isómeros. Isómero 1 (34 mg, 21 % de rendimiento): L<c>M<s>(Método 9a): 2,32 min, 698,31 [M+H]+. Isómero 2 (56 mg, 35 % de rendimiento): LCMS (Método 9a): 2,41 min, 698,32 [M+H]+.
Paso c.TJM-003-096 A una solución agitada del Intermedio anterior (isómero 1) (34 mg, 0,05 mmol) en EtOH (2 mL) se le agregó Pd/C (10 %; 3 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica por 40 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y la torta de filtración se lavó aún más con IMS. Los compuestos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 6) para dar el compuesto del título (1,4 mg, 5 %). UPLC (Método 13): 1,94 min, 608,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,27-7,20 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,40-5,16 (m, 2H), 4,23-3,70 (m, 8H), 3,66-3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,11-1,14 (m, 4H), 0,78-0,43 (m, 4H).
Ejemplo 227: Ácido (,/S.2S.3ffl-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-,W-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-3-h¡drox¡-1 -metilciclohexano-1-carboxílíco
Ejemplo 228: Ácido (,S.2S.3S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-metil-,^-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ror2.41heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)-3-h¡drox¡-1 -metilciclohexano-1-carboxílico
Los compuestos de la Tabla 3 se sintetizaron por métodos análogos a los Ejemplos anteriores.
Tabla 3
Ensayos Biológicos
Método de ensayo de polarización de fluorescencia (FP) de Kelch Keap1
La inhibición de la interacción dominio Kelch-Nrf2 se determinó usando un ensayo de competencia basado en polarización de fluorescencia en una microplaca negra de 384 pozos. Los compuestos se probaron a una concentración inicial de 10 ^M diluidos en serie 1:3 para generar una curva de respuesta a la dosis de 12 puntos con el robot Biomek FX. Cada pozo contuvo 2 nM de péptido Nrf2 etiquetado con FITC (por sus siglas en inglés, FITC-LDEETGEFL-NH<2>) y 25 nM de enzima Keapl humana (N-terminal, residuos 321-609) en un volumen final de<2 0>^L del amortiguador del ensayo (50 mM de Tris-HCl pH 8,0, 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCh, 0,005 % de Tween-20, 0,005 % de BSA (por sus siglas en inglés), 0,5 % de DMSO) en presencia de concentraciones variables del compuesto de ensayo. Se usó péptido no etiquetado (LDEETGEFL-NH<2>) a 50 ^M (control negativo) y DMSO al 0,5 % (control positivo) para determinar la ventana de ensayo. Después de 1 h a temperatura ambiente, se midió la polarización de fluorescencia (excitación 470 nm/emisión 530 nm) usando un lector de placas Envision. Los valores de IC<50>(por sus siglas en inglés) se determinaron al ajustar los datos a un ajuste logístico de cuatro parámetros usando XLfit o x E Runner dentro de ActivityBase. El límite de ensayo es tal que los compuestos por debajo de 10 nM no se pueden diferenciar. Los valores de IC<50>para los compuestos de Ejemplo se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Ensayo basado en células de ARNm Beas2B NQ01
La regulación positiva del gen NAD(P)H:aceptor de quinona oxidorreductasa 1 (NQO1, por sus siglas en inglés) mediada por Nrf2 se midió usando el siguiente método de ensayo: Las células BEAS-2B (ATCC CRL-9609) se sembraron en placas<transparentes de 96 pozos a 20.000 células/pozo en 75>|<j>L<de medio de cultivo celular y se incubaron durante la noche (37 °C, 5 % CO2). En el día 2 , se agregaron 25 j>L<de compuesto o controles a las células por 24 h. En el día 3, el medio>se aspiró de la placa y se usó el kit TaqMan® de 1 paso de Cells-to-CT™ (Ambion A25603) para realizar el análisis de expresión directamente de células cultivadas sin purificación de ARN de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
<Brevemente, las células se lavaron con PBS (por sus siglas en inglés) frío y se agregaron 22,5 j>L<de solución de>ADNasa/de lisis a temperatura ambiente a las células y se incubaron a temperatura ambiente por 5 minutos. Para detener<la reacción, se agregaron 2,25 j>L<de solución de parada al lisado celular. Las muestras se diluyeron 1:5 usando agua libre de nucleasas y se transfirieron 2,5 j>L<a la placa de PCR (por sus siglas en inglés). La PCR en tiempo real se realizó>usando el termociclador C-1000 (Bio-Rad) usando beta actina humana como control interno. El ADNc se amplificó con un cebador específico para NQO1 usando la mezcla maestra de RT-PCR de 1 paso (Ambion Cells-to-CT 1-Step™ TaqMan® Kit A25603). Los conjuntos de cebadores/sondas que se usaron para la amplificación del ADNc se obtuvieron de los ensayos de expresión génica TaqMan (Applied Biosystems). Se usó el método de cuantificación relativa de CT comparativa (AACT, por sus siglas en inglés) para calcular el nivel relativo de ARNm del gen objetivo NQO1, como se describe en la Guía de Química de Biosistemas Aplicados (Applied Biosystems Chemistry Guide). Los datos se expresan como un aumento en el ARNm del gen objetivo en comparación con el control del vehículo (0,1 % de DMSO) y los valores de EC<50>(por sus siglas en inglés) se determinaron al ajustar los datos a un ajuste logístico de cuatro parámetros usando XLfit o XE Runner dentro de ActivityBase. Los valores de EC<50>para los compuestos de Ejemplo se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
Método PK/PD
A ratas Wistar Han macho (laboratorios de Charles River) se les administró el objeto de prueba por vía oral o intravenosa a la concentración de dosis contemplada. La dosis intravenosa se administró en forma de bolo lento mediante la vena de la cola. La formulación oral se administró por sonda gástrica en el estómago. Se registraron los tiempos reales de dosificación.
En los puntos de tiempo contemplados, se recolectaron 2 muestras de sangre de 0,25 mL en tubos sanguíneos con K<2>EDTA mediante la vena de la cola. Posteriormente, las muestras de sangre recolectadas se centrifugaron para obtener el plasma o se decantaron en los tubos de 1,5 mL de PCR RNAlater<®>, que contienen 650 |jL de RNAlater<®>.
Inmediatamente después de la recolección, las muestras de sangre se colocaron en hielo húmedo. Tan pronto como fue posible, las muestras de sangre de 0,25 mL en K<2>EDTA se centrifugaron (+4 °C, 1500 g, 10 min) y el plasma resultante se almacenó en tubos de polipropileno debidamente etiquetados en un congelador configurado para mantener una temperatura de -80 °C hasta la determinación de la farmacocinética (PK, por sus siglas en inglés) plasmática. Las muestras de sangre adicionales de 0,25 mL en los tubos de 1,5 mL de PCR RNAlater® con 650 j L de RNAlater® se almacenaron en un refrigerador a 4 °C hasta la determinación de la farmacodinámica (PD, por sus siglas en inglés) sanguínea.
Después de la última toma de muestras, cada animal se sacrificó por sobredosis de anestésico mediante inyección IP de pentobarbitona de sodio tan pronto como fue posible y la muerte se confirmó por luxación cervical.
Los pulmones de cada animal se extrajeron y se dividieron en 4 piezas iguales inmediatamente después de la extracción. Las dos primeras secciones de pulmón (etiquetadas a la izquierda y a la derecha) se colocaron en un tubo de protección tisular de 5 mL de RNAlater® con 5 mL de reactivo de estabilización de RNAlater® y se almacenaron a 4 °C para permitir la estabilización del ARN (análisis de PD). Las dos secciones restantes (etiquetadas a la izquierda y a la derecha) se pesaron y se congelaron por inmersión en nitrógeno líquido en tubos de polipropileno (análisis PK).
También se recolectó el hígado de cada animal. Se recolectaron seis piezas representativas (de tamaño similar a las piezas pulmonares) de diferentes áreas (no más de 0,5 cm de grosor). Cuatro piezas (de no más de 0,5 cm de grosor) se colocaron en dos tubos separados (dos piezas por tubo) de 5 mL de protección tisular de RNAlater®, con 5 mL de reactivo de estabilización de RNAlater® (las secciones de tejido se sumergieron completamente en la solución de RNAlater®) y se almacenaron a 4 °C (análisis de PD). Las dos piezas restantes se pesaron y se congelaron por inmersión en nitrógeno líquido en tubos de polipropileno separados (un máximo de 0,5 g por tubo, análisis de PK).
En algunos estudios, también se recolectaron el corazón, el bazo y el cerebro de cada animal. Estos tejidos se seccionaron en cuatro piezas de igual tamaño y dos piezas se colocaron en un único tubo de protección de tejidos de 5 mL de RNAlater® con 5 mL de reactivo de estabilización de RNAlater® y se almacenaron a 4 °C. Las dos piezas restantes se pesaron y se colocaron individualmente en tubos de polipropileno y se congelaron por inmersión en nitrógeno líquido.
Los tubos de muestra del estudio con el reactivo de estabilización de ARN RNAlater® se almacenaron a una temperatura de 4 °C para permitir que el reactivo de estabilización de ARN se perfundiera en el tejido. Las secciones ultracongeladas se almacenaron en un congelador configurado para mantener una temperatura de -80 ° C.
Las muestras del estudio de PK se cuantificaron mediante un método basado en la precipitación de proteínas y el análisis LCMS/MS. Antes del análisis, las muestras de tejido descongeladas se pesaron y homogeneizaron después de la adición de agua de grado HPLC usando un Omni-Prep Bead Ruptor (Omni Inc., Kennesaw, GA) a 4 °C. Las muestras de plasma y homogeneizado de tejidos se extrajeron por precipitación de proteínas con acetonitrilo acidificado con ácido fórmico al 0,1 % con un estándar interno. Las muestras se mezclaron y centrifugaron a 4000 rpm a 4 °C por 30 minutos para eliminar las proteínas precipitadas, y el sobrenadante se diluyó adecuadamente con agua de grado HPLC en una placa de 96 pozos. Se ensayaron alícuotas representativas de homogeneizados de plasma y tejido para el elemento de prueba mediante LCMS/MS usando un Waters Xevo TQ-S (Waters, Elstree, Reino Unido) en comparación con curvas de calibración ajustadas a matrices y estándares de control de calidad. Los patrones se prepararon por el enriquecimiento de alícuotas de homogeneización de plasma y tejido de control con el elemento de prueba y se extrajeron como se describe para las muestras experimentales.
La extracción de ARN y el análisis de PCR en tiempo real para la expresión del gen NQO1 en estudios de PDin vivose realizaron como se detalla a continuación.
El ARN total se aisló usando el kit de aislamiento de mini ARN RNeasy plus (Qiagen) o el kit de aislamiento de ARN de sangre RiboPure™ de ratón (ThermoFisher Scientific) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se cuantificó usando un instrumento Agilent RNA 6000 Nano. La PCR en tiempo real se realizó usando el termociclador C-1000 (Bio-Rad) usando beta actina de rata como control interno. El ADNc se amplificó con cebador específico para NQO1/Nqo1 usando mezcla maestra universal (Applied Biosystems). Los conjuntos de cebadores/sondas usados para la amplificación del ADNc se obtuvieron de los ensayos de expresión génica TaqMan (Applied Biosystems). El método de cuantificación relativa de CT comparativa (AACT) se usó para calcular el nivel relativo de ARNm del gen objetivo NQO1, como se describe en la Guía de Química de Biosistemas Aplicados. Los datos se expresan como un aumento en el ARNm del gen objetivo en comparación con el control de vehículo tratado para cada tipo de tejido.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula IA
    en donde: R<1>se selecciona de (C<1>-<4>)alquilen-R11, heterociclilo y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; en donde dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, -C(O)-R12, SO<2>-R13, (C<1>-<3>)alquilen-OR<14>y heteroarilo que se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo y ciano; y en donde dicho heteroarilo bicíclico de<8 - 10>miembros se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, halógeno, OH y (C<1>-<3>)alcoxilo; R<2>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y (C<1>-<3>)alquilo; R<3>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, (C<1>-<3>)alcoxilo, (C<1>-<3>)alquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo y ciano; R<4>y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o<6>miembros, en donde: dicho anillo heterociclilo comprende una o más fracciones -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno y se fusiona opcionalmente a un anillo de arilo o heteroarilo, u opcionalmente se une a un grupo (C<3>-<7>)cicloalquilo; y dichos anillos heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, halógeno, o H, (C<1>-<3>)alcoxilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, ciano, n R<16>R<17>, C(O)R18, S(O)R<19>y SO<2>R20; L<1>y L<2>se seleccionan independientemente de una unión y -CR<21>R22-; R<6>y R<7>se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C<1>-<4>)alquilo y (C<3>-<7>)cicloalquilo; o R<6>y R7, tomados junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o<6>miembros; R<8>se selecciona de CO<2>R23, C(O)NHSO<2>-(C<1>-<3>)alquilo, tetrazolilo, 3-trifluorometil-1,2,4-triazol-5-ilo y un grupo mimético de ácido carboxílico que se selecciona de ácidos hidroxámicos, ésteres hidroxámicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, sulfonilureas, acilureas, tiazolidina diona, oxazolidina diona, oxadiazol-5(4H)-ona, tiadiazol-5(4H)-ona, oxatiadiazol-2-óxido, oxadiazol-5(4H)-tiona, isoxazol, ácido tetrámico, ciclopentano-1, 3-dionas y ciclopentano-<1>,<2>-dionas; R<9>se selecciona de hidrógeno, (C<1>-<4>)alquilo, hidroxilo, (C<1>-<3>)alcoxilo y halógeno; R<10>se selecciona de hidrógeno y (C<1>-<4>)alquilo; o R<9>y R10, tomados junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o<6>miembros; o L<2>es una unión y R<7>y R10, tomados junto con los átomos a los que se unen, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4, 5,<6>o 7 miembros, en donde: dicho anillo heterociclilo contiene<1>o<2>heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; dicho anillo cicloalquilo comprende opcionalmente<1>o<2>dobles uniones carbono-carbono y opcionalmente se puentea por un grupo (C<1>-<3>)alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R<9>es opcionalmente un grupo (C<1>-<3>)alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo; y dichos anillos cicloalquilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo, (C<1>-<3>)haloalquilo y deuterio; R<11>se selecciona de -C(O)-R24, -SO<2>-R25, -NR<26>C(O)-R27, -NR<28>s<0 2>-R<29>, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<4>)alquilen-R30, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo, heterociclilo y ciano; y dicho grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<4>)alquilen-R30, halógeno, OH, (C<1>-3)alcoxilo, oxo y ciano; R<12>se selecciona de (C<1>-<4>)alquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, OR31, NR<32>R33, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo y ciano; R<13>se selecciona de (Ci-<4>)alquilo, (C<3>-<7>)cidoalquilo, heteroarilo, heterociclilo y NR<34>R35, en donde dicho heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-<4>)alquilo, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo y ciano; R<17>se selecciona de hidrógeno, (C<1>-<4>)alquilo, C(O)-(C<1>-<3>)alquilo y C(O)NR<36>R37; <R18, R19 y R20 se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo,>O<h>,<(C1-3)alcoxilo y NR38R39;> R<24>se selecciona de (C<1>-<4>)alquilo, NR<40>R<41>y OR42; R<25>se selecciona de (C<1>-<4>)alquilo y NR<43>R44; R<27>se selecciona de (C<1>-<4>)alquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<4>)alquilen-R45, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo y ciano; R<29>se selecciona de (C<1>-<4>)alquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<4>)alquilen-R46, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo y ciano; R<30>se selecciona de hidroxilo, (C<1>-<3>)alcoxilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, ciano y NR<47>R48; R<40>se selecciona de hidrógeno y (C<1>-<4>)alquilo; R<41>se selecciona de hidrógeno, (C<1>-<4>)alquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<3>)alcoxilo, arilo y heteroarilo; o R<40>y R41, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o<6>miembros, en donde dichos anillos heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo y ciano; R<45>y R<46>se seleccionan independientemente de hidroxilo, (C<1>-<3>)alcoxilo y (C<3>-<7>)cicloalquilo; y R14, R15, R16, R21, R22, R23, R26, R28, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R42, R43, R44, R<47>y R<48>se seleccionan independientemente de hidrógeno, (C<1>-<4>)alquilo y (C<3>-<7>)cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: (A) L<2>es una unión y R<7>y R10, tomados junto con los átomos a los que se unen, forman un anillo cicloalquilo de 4, 5 o<6>miembros; o (B) dicho compuesto tiene la fórmula estructural IB que se muestra a continuación ;en donde R<1>a R6, R<8>y R<9>son como se definen en la reivindicación 1 y el anillo de ciclohexilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo y deuterio y el anillo de ciclohexilo opcionalmente se puentea por un grupo (C<1>-<3>)alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R<9>es opcionalmente un grupo (C<1>-<3>)alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R<8>es CO<2>R<23>y R<23>es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R<9>es hidrógeno o (C<1>-<4>)alquilo; opcionalmente, en donde R<9>es hidrógeno o metilo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R<1>es (C ^a lqu ilen-R 11; opcionalmente, en donde R<1>es CH<2>-R11. <6>. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<11>es: (A) que se seleccionan de -C(O)-R24, -NR<26>C(O)-R27, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos grupos arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C<1>-<4>)alquilo, (C<1>-<3>)haloalquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, (C<1>-<4>)alquilen-R30, halógeno, OH, (C<1>-<3>)alcoxilo, heterociclilo y ciano; y dicho grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de<(C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C1-4)alquilen-R30, halógeno,>O<h>,<(C1-3)alcoxilo, oxo y ciano;> (B) heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, (Ci-3)haloalquilo, (C3-7)cidoalquilo, (Ci-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (Ci-3)alcoxilo, heterociclilo y ciano; (C) heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, ciclopropilo, metoxilo, ciano, oxetanilo, CH<2>-R<30>y C<2>H<4>-R30; (D) piridilo, pirimidinalo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isoxazolopiridinilo, imidazopiridinilo o triazolopiridinilo, cada uno de ellos sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, (Ci-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (Ci-4)alquilen-R30, halógeno, OH, (Ci-3)alcoxilo, heterociclilo y ciano; o (E) heteroarilo que se selecciona de:
  6. cada heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-<4)alquilo, (Ci-3)haloalquilo, (C3-7)cicloalquilo, (Ci-4)alquilen-R30, halógeno,>O<h>,<(Ci-3)alcoxilo, heterociclilo y ciano.>
  7. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 4, en donde R1 es: (A) heterociclilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de -C(O)-Ri2, SO<2>-R13, heteroarilo y (Ci-3)alquilen-ORi4, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-<4>)alquilo, (C<3>-<7>)cicloalquilo, halógeno, OH, (Ci-<3>)alcoxilo y ciano; (B) piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno de ellos sustituido opcionalmente por uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de -C(O)-Ri2, SO<2>-R13, heteroarilo y (Ci-<3>)alquilen-ORi4, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (Ci-4)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, halógeno, OH, (Ci-3)alcoxilo y ciano; (C) pirrolidinilo sustituido opcionalmente por uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente de -C(O)-Ri2, SO<2>-R13, heteroarilo y (Ci-3)alquilen-ORi4, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por (Ci-4)alquilo o (C3-7)cicloalquilo; o (D) que se selecciona de uno de los siguientes grupos:
    en donde representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en donde cada grupo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de -C(O)-Ri2, SO<2>-R13, heteroarilo y (Ci-3)alquilen-ORi4, en donde dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente por (Ci-4)alquilo o (C3-7)cicloalquilo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es hidrógeno o fluoro.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R3 es hidrógeno o cloro.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman: (A) un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 miembros, en donde dicho heterociclilo comprende una fracción -C(O)- unida al átomo de nitrógeno y se fusiona opcionalmente a un anillo de arilo o heteroarilo, u opcionalmente unida a un grupo (C<3>-7)cicloalquilo, y en donde dicho heteroarilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno, OH, (C1-3)alcoxilo y ciano; (B) un anillo heteroarilo de 5 miembros, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno y OH; (C) un anillo de pirazolilo, sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno y OH; (D) un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heterociclilo comprende una fracción-C(O)- unida al átomo de nitrógeno y se fusiona opcionalmente a un anillo de arilo, u opcionalmente unida a un grupo (C3-7)cicloalquilo, y en donde dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno y OH; o (E) un resto heterocíclico que se selecciona de uno de los siguientes:
    en donde el anillo saturado de el resto heterocíclico se une opcionalmente a un grupo (C3-7)cicloalquilo, y en donde dicho resto heterocíclico se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (C1-4)alquilo, halógeno y OH.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de cualquiera de los siguientes: Ácido ('/S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(2-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-8-(2-(benzo[d]oxazol-2-carboxamido)etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(((S)-1-(5-metilisoxazol-3-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(((S)-1-(2-metiltiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-((1-metil-íH-benzo[d]imidazol-5-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-bromo-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-cloro-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5,7-dicloro-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-<2>-carbonil)cidohexano-<1>-carboxílico; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((1-met¡l-íH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-S-bromo-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(2-met¡lt¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-met¡lt¡azol-2-¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-met¡lpmdazm-3-¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-met¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-¡m¡dazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bmmo-8-((2-et¡l-2H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-bromo-8-((5-met¡lt¡azol-2-¡l)metox¡)-1-((1-oxo-1,3,3a,4,5,6-hexah¡dro-2H-¡so¡ndol-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-1,2,4-tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-(pmdazm-3-¡lmetox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-(c¡doprop¡lmet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡lmetox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((7-metox¡-1-met¡l-íH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-met¡l-íH-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-íH-¡m¡dazol-2-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-et¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-c¡ano-1-et¡l-íH-¡m¡dazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-8-((5,6,7,8-tetrah¡dro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-bromo-8-(1-(1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)etox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-bromo-8-(1-(1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)etox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-íH-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡na-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-metilisoxazol-3-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-<2>-carbonil)cidohexano-<1>-carboxílico; Ácido ('/S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-¡lmetox¡)-5-doro-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-<2>-carbonil)ciclohexano-<1>-carboxílico; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-8-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-íH-imidazol-2-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-<2>-carbonil)cidohexano-<1>-carboxílico; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-(2,2-difluoroetil)-íH-imidazol-2-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dm¡soqumolma-<2>-carbon¡l)ddohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico; Ác¡do ('/S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-etil-íH-pirazol-3-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do ('/S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-'/H-¡m¡dazol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-isopropil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-isopropil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-5-metil-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-ciano-8-((1-isopropil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do ('/S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡MH-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-5-metoxM-((1-oxo¡somdolma-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolina-2-il)metil)-5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoxi)-5-bromo-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metiltiazol-2-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do ('/S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-¡soprop¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-bromo-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isotiazol-3-ilmetoxi)-5-doro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-metilisotiazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do ('/S,2R)-2-((S)-5-doro-8-(¡sot¡azol-3-¡lmetox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-doro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-bromo-8-((1-isopropil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(piridin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do ('/S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-et¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ác¡do (R)-4-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-doro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(íH)-il)-3-met¡l-4-oxobutano¡co; 1-(((S)-2-((íR,2S)-2-(2H-tetrazol-5-il)cidohexano-1-carbonil)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-doro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-<1>-il)metil)pirrolidin-<2>-ona; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-<2>-carbon¡l)c¡clohexano-<1>-carboxíl¡co; Ácido (•/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico; Ácido ('/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-'/H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(4-metil-'/H-pirazoM-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico; Ác¡do (•/S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-8-(pirimidm-5-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolma-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidopentano-1-carboxílico; Ácido (íR,2S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)cidopentano-1-carboxílico; Ácido (•/S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-8-(piridazm-3-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolma-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (•/S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-jb]piridm-6-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-metil-íH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilmetoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-(isoxazolo[5,4-¿]piridin-3-ilmetoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (VS,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pindm-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((3-metilisoxazolo[5,4-¿]piridin-6-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido 3-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico; Ácido 3-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)tetrahidrofuran-2-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-íH-indazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-5-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido 2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-4,4-difluorociclopentano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íR,2S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-fluorociclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-íH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidopentano-1-carboxílico; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-et¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-et¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-et¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-et¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-¡soprop¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddopentano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4,5-d¡met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-doro-5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-met¡l¡soxazol-5-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(2-metox¡et¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-c¡doprop¡l-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-(((S)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-(((R)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2S)-2-((S)-5-doro-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-c¡doprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-(d¡fluoromet¡l)pmm¡dm-5-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,5-d¡met¡l-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡drobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-8-((2,5-b¡s(d¡fluoromet¡l)-2H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do 2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxíl¡co; Ác¡do (R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)b¡c¡do[2.2.2]octano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dm¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co-4,4-d2; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (ÍS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]tr¡azol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ácido (íS,2S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; 1-(((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-2-((íR,2S)-2-met¡l-2-(2H-tetrazol-5-¡l)c¡dohexano-1-carbon¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-1-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((4,4-d¡met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(trifluoromet¡l)-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-met¡l-4-(trifluoromet¡l)¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-d¡met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-(d¡fluoromet¡l)-5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-don>8-((1-met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-ddoprop¡M-met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(metox¡met¡l)-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-c¡doprop¡l-1-met¡l-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((íS)-5-doro-8-((7-fluoro-2,7a-d¡h¡drobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((6,7-d¡fluorobenzo[d]¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((3-met¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-met¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2S)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do ('/S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pmdm-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4-(trifluoromet¡l)pmm¡dm-5-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-c¡doprop¡l-5-(d¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-'/H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-1-met¡l-2-((S)-5-met¡l-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-met¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (VS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazm-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-ddoprop¡l-5-met¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolma-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-íH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4,5-d¡met¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dopentano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (íS,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]tr¡azol-3-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridm-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolma-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (lS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-lH-imidazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridm-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ácido (lS,2R)-2-((S)-5-cloro-8-(((S)-1-(metilsulfonil)pirrolidm-3-il)oxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidm-3-il)oxi)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oxazm-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((l-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-bis(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-2-metil-5-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-2-metil-5-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((3-oxomorfolmo)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridm-3-il)metoxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-oxomorfolmo)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohex-3-eno-1-carboxílico; 5-(((S)-2-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciclohexano-1-carbonil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-ona; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)tiazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-metiltiazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxílico; Ácido (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-il)oxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico-4,5-d2; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((1-met¡M,4,5,6-tetrah¡droc¡clopenta[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)ox¡)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico; Ácido (7S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-4,4-difluoro-1-metilcidohexano-1-carboxílico; Ác¡do (7S,2R,4S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4-fluoro-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (7S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co-4-d; Ác¡do (7S,2R,4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (7S,2R,5S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-5-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (7S,2R,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-5-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (7S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (2S,3R)-3-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxíl¡co; Ác¡do (7R,2R,6S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-6-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (7R,2R,6R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-6-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; Ác¡do (7S,2S,3R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-3-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; y Ác¡do (7S,2S,3S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-7H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azasp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinol¡na-2-carbon¡l)-3-h¡drox¡-1-met¡lc¡dohexano-1-carboxíl¡co; o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
    o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
    o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, para su uso en terapia.
  17. 17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2.
  18. 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma aguda, crónica y grave, lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica que lo acompaña, fibrosis pulmonar, incluida fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, enfermedad de células falciformes, artritis reumatoide, colon irritable colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis y cirrosis virales, enfermedad renal crónica (CKD), nefropatía diabética, poliquistosis renal autosómica dominante, CKD asociada a diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs o uveítis.
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