JP2023524207A - Nrf2活性化剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents
Nrf2活性化剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023524207A JP2023524207A JP2022564532A JP2022564532A JP2023524207A JP 2023524207 A JP2023524207 A JP 2023524207A JP 2022564532 A JP2022564532 A JP 2022564532A JP 2022564532 A JP2022564532 A JP 2022564532A JP 2023524207 A JP2023524207 A JP 2023524207A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- carbonyl
- tetrahydroisoquinoline
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 97
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 97
- 239000012190 activator Substances 0.000 title abstract description 25
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 292
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 99
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 21
- -1 C 1-4 alkylene-R 30 Chemical group 0.000 claims description 317
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 219
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 154
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 121
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 107
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 85
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 36
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 33
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 32
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 31
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 25
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 24
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 22
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 22
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 22
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 21
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 20
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 20
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 20
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 20
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 19
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 18
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 18
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 claims description 17
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 15
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 15
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 11
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 11
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 208000006934 radiodermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 10
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 9
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 9
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 9
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 claims description 8
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004180 corneal endothelial dystrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- RIXDCMAKTPXKHE-MNUVWUGUSA-N C[C@](CCCC1)([C@@H]1C(N(CCC1=C(C=C2)Cl)[C@H](CN(CCC3)C3=O)C1=C2OCC1=C(C(F)F)N(C)N=N1)=O)C(N)=O Chemical compound C[C@](CCCC1)([C@@H]1C(N(CCC1=C(C=C2)Cl)[C@H](CN(CCC3)C3=O)C1=C2OCC1=C(C(F)F)N(C)N=N1)=O)C(N)=O RIXDCMAKTPXKHE-MNUVWUGUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 3
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 241000219095 Vitis Species 0.000 claims 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 claims 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 claims 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 claims 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims 2
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 18
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 208000010061 Autosomal Dominant Polycystic Kidney Diseases 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000022185 autosomal dominant polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N sulforaphane Chemical compound CS(=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MXFOQZLUCVHVRD-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyloxyethyl-[2,3,4,5-tetrahydroxy-6-(2-methylsulfonyloxyethylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CS(=O)(=O)OCCNCC(O)C(O)C(O)C(O)C[NH2+]CCOS(C)(=O)=O MXFOQZLUCVHVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPTTVJLTNAWYAO-KPOXMGGZSA-N Bardoxolone methyl Chemical group C([C@@]12C)=C(C#N)C(=O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)C2=CC(=O)[C@@H]2[C@@H]3CC(C)(C)CC[C@]3(C(=O)OC)CC[C@]21C WPTTVJLTNAWYAO-KPOXMGGZSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 102100028006 Heme oxygenase 1 Human genes 0.000 description 5
- 101150116862 KEAP1 gene Proteins 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 4-Methylsulfinylbutyl isothiocyanate Natural products C[S@](=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 4
- 102000004034 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000484 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 4
- 108010016797 Sickle Hemoglobin Proteins 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 4
- CRXCATWWXVJNJF-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydroxybutanoate Chemical compound OCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CRXCATWWXVJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229960005559 sulforaphane Drugs 0.000 description 4
- 235000015487 sulforaphane Nutrition 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700032225 Antioxidant Response Elements Proteins 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- DAMZZLVLEDEGOC-NNMXDRDESA-N CC1=NN=C(COC(C([C@H]2CN(CCC3)C3=O)=C3CCN2C([C@H](CCCC2)[C@H]2C(NC)=O)=O)=CC=C3Cl)N1C Chemical compound CC1=NN=C(COC(C([C@H]2CN(CCC3)C3=O)=C3CCN2C([C@H](CCCC2)[C@H]2C(NC)=O)=O)=CC=C3Cl)N1C DAMZZLVLEDEGOC-NNMXDRDESA-N 0.000 description 3
- UNDAEMJEGHCWPQ-MIZPHKNDSA-N CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=NN=C2N1C=CC=C2)=O)=O Chemical compound CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=NN=C2N1C=CC=C2)=O)=O UNDAEMJEGHCWPQ-MIZPHKNDSA-N 0.000 description 3
- VFOWXGVRAXRXAZ-YZUZCNPQSA-N CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=CC=CC=C33)=O)C3=O)C1=C2OCCCC(O)=O)=O)=O Chemical compound CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=CC=CC=C33)=O)C3=O)C1=C2OCCCC(O)=O)=O)=O VFOWXGVRAXRXAZ-YZUZCNPQSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- RHNLZZNLJOWAPM-VYKTZEHYSA-N O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)OCCNC(=O)C1=NOC(=C1)C)C(=O)[C@H]1[C@H](CCCC1)C(NCC)=O Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)OCCNC(=O)C1=NOC(=C1)C)C(=O)[C@H]1[C@H](CCCC1)C(NCC)=O RHNLZZNLJOWAPM-VYKTZEHYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- CWUCFKUUTSQSSZ-UHFFFAOYSA-N n-methylimidazole-1-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1C=CN=C1 CWUCFKUUTSQSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- VEIYKHIPSJIVRK-QMMMGPOBSA-N (6s)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC11CC1 VEIYKHIPSJIVRK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WRADPCFZZWXOTI-BMRADRMJSA-N (9E)-10-nitrooctadecenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C([N+]([O-])=O)=C/CCCCCCCC(O)=O WRADPCFZZWXOTI-BMRADRMJSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVSQRFWKAHQWQS-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-(difluoromethyl)-1-methyltriazole Chemical compound Cn1nnc(CCl)c1C(F)F MVSQRFWKAHQWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- AGQOIYCTCOEHGR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC=NO1 AGQOIYCTCOEHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N Bardoxolone Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5[C@H]4C(=O)C=C3[C@]21C TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WWMIFRHWYFMUFD-NNMXDRDESA-N CC(C)C1=NC(COC(C([C@H]2CN(CCC3)C3=O)=C3CCN2C([C@H](CCCC2)[C@H]2C(NC)=O)=O)=CC=C3Cl)=NO1 Chemical compound CC(C)C1=NC(COC(C([C@H]2CN(CCC3)C3=O)=C3CCN2C([C@H](CCCC2)[C@H]2C(NC)=O)=O)=CC=C3Cl)=NO1 WWMIFRHWYFMUFD-NNMXDRDESA-N 0.000 description 2
- GQSZSGAEWWTIAG-MYDTUXCISA-N CCC(NC[C@H](C(C(CC1)=CC=C2)=C2O[C@@H](CC2)CN2C(C2=CN=CS2)=O)N1C([C@H](CCCC1)[C@H]1C(NC)=O)=O)=O Chemical compound CCC(NC[C@H](C(C(CC1)=CC=C2)=C2O[C@@H](CC2)CN2C(C2=CN=CS2)=O)N1C([C@H](CCCC1)[C@H]1C(NC)=O)=O)=O GQSZSGAEWWTIAG-MYDTUXCISA-N 0.000 description 2
- BBOTUZFAYOOWFV-NZQKXSOJSA-N CNC(CCC(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=C4C=CC=C3)=O)C4=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O)=O Chemical compound CNC(CCC(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=C4C=CC=C3)=O)C4=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O)=O BBOTUZFAYOOWFV-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 2
- LNOXVXAAOIOILU-XUZZJYLKSA-N CNC(CCCC(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=C4C=CC=C3)=O)C4=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O)=O Chemical compound CNC(CCCC(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=C4C=CC=C3)=O)C4=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O)=O LNOXVXAAOIOILU-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 2
- HSERLHZGINQIAK-YZUZCNPQSA-N CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=CN(C=CC=N2)C2=N1)=O)=O Chemical compound CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=CN(C=CC=N2)C2=N1)=O)=O HSERLHZGINQIAK-YZUZCNPQSA-N 0.000 description 2
- IXSUWWZZXYPQHA-MIZPHKNDSA-N CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=CN=CN=C1)=O)=O Chemical compound CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=CN=CN=C1)=O)=O IXSUWWZZXYPQHA-MIZPHKNDSA-N 0.000 description 2
- AMYFYSKARNKDTB-MIZPHKNDSA-N CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=NN=CC=C1)=O)=O Chemical compound CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=NN=CC=C1)=O)=O AMYFYSKARNKDTB-MIZPHKNDSA-N 0.000 description 2
- BGEXNSMWSGFDLO-WZOHSFFVSA-N CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=NOC2=CC=CC=C12)=O)=O Chemical compound CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=NOC2=CC=CC=C12)=O)=O BGEXNSMWSGFDLO-WZOHSFFVSA-N 0.000 description 2
- QZQLQBGLKNHQSZ-XLNZFTOWSA-N CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=NOC2=NC=CC=C12)=O)=O Chemical compound CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CC1)[C@H](CN(CCC2)C2=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2OCC1=NOC2=NC=CC=C12)=O)=O QZQLQBGLKNHQSZ-XLNZFTOWSA-N 0.000 description 2
- ZMRFYGWUEZQIKI-CJRSTVEYSA-N CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(CCC3)C3=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O)=O Chemical compound CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(CCC3)C3=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O)=O ZMRFYGWUEZQIKI-CJRSTVEYSA-N 0.000 description 2
- FINRDJLNXOUXCZ-NHCICSSKSA-N C[C@H](CC(NC)=O)C(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=C4C=CC=C3)=O)C4=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O Chemical compound C[C@H](CC(NC)=O)C(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=C4C=CC=C3)=O)C4=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O FINRDJLNXOUXCZ-NHCICSSKSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFAVTUVQRIXBRS-WWQFTLRMSA-N N#CCNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=CC=CC=C33)=O)C3=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O)=O Chemical compound N#CCNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=CC=C2)[C@H](CN(C(C3=CC=CC=C33)=O)C3=O)C1=C2O[C@@H](CC1)CN1C(C1=CN=CS1)=O)=O)=O HFAVTUVQRIXBRS-WWQFTLRMSA-N 0.000 description 2
- JPJKMFAFQZCWTI-XLNZFTOWSA-N NC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=C(C=C2)Cl)[C@H](CN(CCC3)C3=O)C1=C2OCC1=NOC2=C1C=CC=C2)=O)=O Chemical compound NC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=C(C=C2)Cl)[C@H](CN(CCC3)C3=O)C1=C2OCC1=NOC2=C1C=CC=C2)=O)=O JPJKMFAFQZCWTI-XLNZFTOWSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- RMQAOIKTKZLXFQ-LZCXECNNSA-N OCC(CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=C(C=C2)Cl)[C@H](CN(CCC3)C3=O)C1=C2OCC1=NOC2=CC=CC=C12)=O)=O)(F)F Chemical compound OCC(CNC([C@@H](CCCC1)[C@@H]1C(N(CCC1=C(C=C2)Cl)[C@H](CN(CCC3)C3=O)C1=C2OCC1=NOC2=CC=CC=C12)=O)=O)(F)F RMQAOIKTKZLXFQ-LZCXECNNSA-N 0.000 description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPMQNLYTEGHCGE-ZCFIWIBFSA-N [(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-(1,3-thiazol-5-yl)methanone Chemical compound O[C@@H]1CCN(C1)C(=O)c1cncs1 DPMQNLYTEGHCGE-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- PNDWPPJIBOBEOE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(bromomethyl)cyclopropyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CBr)CC1 PNDWPPJIBOBEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N norcarane Chemical compound C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150075804 nqo1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- HTDOHIVUPFBSNR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 HTDOHIVUPFBSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZWGVYHRFLVDX-NKWVEPMBSA-N (1R,2S)-2-(methylcarbamoyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CNC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O HSZWGVYHRFLVDX-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@H]1C(O)=O JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NHMIZLSLXVYTTL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-5-(hydroxymethyl)phenyl]-2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC(N)=CC(CO)=C1 NHMIZLSLXVYTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNHVQYAZWKAZOH-CYBMUJFWSA-N 1-[[(1S)-5-chloro-8-[[5-(difluoromethyl)-1-methyltriazol-4-yl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(C2=C(C(=C1)OCC1=C(C(F)F)N(N=N1)C)[C@@H](CN1C(=O)CCC1)NCC2)Cl DNHVQYAZWKAZOH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical group CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CCN)=C1 WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWWXIBKLBMSCS-FQEVSTJZSA-N 2-[1-[(2r)-2-(2-methoxyphenyl)-2-(oxan-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@H](OC1CCOCC1)CN1C(=O)N(C(C)(C)C(O)=O)C(=O)C2=C1SC(C=1OC=CN=1)=C2C ZZWWXIBKLBMSCS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxyazetidin-1-yl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(N2CC(O)(C2)C=2C(=CC(OCC=3C(=NOC=3C3CC3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)Cl)=C1 KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSIQJUNYMMCTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[carboxymethyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]naphthalen-1-yl]-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(O)=O)C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 KWSIQJUNYMMCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWCVZAQENIZVMY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-[[2-(2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)pyridin-3-yl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1C1=NC=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O FWCVZAQENIZVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- UYAULWHNNZKWLZ-PFEQFJNWSA-N 5-[[(1S)-5-chloro-8-[[5-(difluoromethyl)-1-methyltriazol-4-yl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]methyl]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-one hydrochloride Chemical compound CN1C(=C(N=N1)COC2=C3[C@H](NCCC3=C(C=C2)Cl)CN4CC5(CC5)CC4=O)C(F)F.Cl UYAULWHNNZKWLZ-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- GWGNPYYVGANHRJ-GDBMZVCRSA-N 6-[(3S,4S)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-(oxan-4-yl)-7H-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one Chemical compound C[C@H]1[C@@H](CN(C1)CC1=NC=CC=N1)C=1NC(C=2N(C=1)C(=NC=2)C1CCOCC1)=O GWGNPYYVGANHRJ-GDBMZVCRSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013296 A/J mouse Methods 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- CRCDYRXQFBPYQG-HXUWFJFHSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C2=C(C=CC=C2CC1)OCCCC(=O)O)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C2=C(C=CC=C2CC1)OCCCC(=O)O)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O CRCDYRXQFBPYQG-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- QGBIFMJAQARMNQ-QISPFCDLSA-N C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(SC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(SC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O QGBIFMJAQARMNQ-QISPFCDLSA-N 0.000 description 1
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- RMDXSUFAWRUZTN-UHFFFAOYSA-N Cl.ClCC=1N=NN(C1C(F)F)C Chemical compound Cl.ClCC=1N=NN(C1C(F)F)C RMDXSUFAWRUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBUXXJUEBFDQHD-NHCUHLMSSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)[C@@H]1[C@H](C1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)[C@@H]1[C@H](C1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 XBUXXJUEBFDQHD-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 208000018458 Colitis-Associated Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100035429 Cystathionine gamma-lyase Human genes 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102100031690 Erythroid transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101710100588 Erythroid transcription factor Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 101710131282 FAD-linked oxidoreductase easE Proteins 0.000 description 1
- IIECWHOKFJBSJY-UHFFFAOYSA-N FC(C1=CN=NN1C)F Chemical compound FC(C1=CN=NN1C)F IIECWHOKFJBSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 108010044495 Fetal Hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000002737 Heme Oxygenase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108091005886 Hemoglobin subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100038617 Hemoglobin subunit gamma-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010061414 Hepatocyte Nuclear Factor 1-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100022123 Hepatocyte nuclear factor 1-beta Human genes 0.000 description 1
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000613852 Homo sapiens Kelch-like ECH-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940126040 IMR-687 Drugs 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 102000002151 Microfilament Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040897 Microfilament Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- SUVIZBHIUCMZBE-UWHLTILDSA-N NC[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1=CN=CS1)C(=O)[C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)NC Chemical compound NC[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1=CN=CS1)C(=O)[C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)NC SUVIZBHIUCMZBE-UWHLTILDSA-N 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- TXJYHDWWAJTLLA-HSALFYBXSA-N O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)O)C(=O)[C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)O Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)O)C(=O)[C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)O TXJYHDWWAJTLLA-HSALFYBXSA-N 0.000 description 1
- UATNJCXNSDWYBY-TZRRMPRUSA-N O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)OCCCC(=O)NC)C(=O)[C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)O Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)OCCCC(=O)NC)C(=O)[C@H]1[C@H](CCCC1)C(=O)O UATNJCXNSDWYBY-TZRRMPRUSA-N 0.000 description 1
- LZERPAWBIUABRQ-FTBPSBKWSA-N O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1=CN=CS1)C(=O)N1[C@H](CCCC1)C(=O)O Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)C[C@H]1N(CCC2=CC=CC(=C12)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1=CN=CS1)C(=O)N1[C@H](CCCC1)C(=O)O LZERPAWBIUABRQ-FTBPSBKWSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 101710199728 Oxidoreductase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 229940076380 PDE9 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007514 Peroxiredoxin VI Human genes 0.000 description 1
- 108010085824 Peroxiredoxin VI Proteins 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 101000756643 Rattus norvegicus Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102000009661 Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010034634 Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940123578 Selectin antagonist Drugs 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018020 Sickle cell-beta-thalassemia disease syndrome Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-SSZRJXQFSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)[N+]3(C)C(C)C)=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-SSZRJXQFSA-N 0.000 description 1
- VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)-4-[(r)-methylsulfinyl]-2-phenylbutanoate Chemical compound C1([C@@](CO)(C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)CC[S@](=O)C)=CC=CC=C1 VGXACJMXDYPFDB-SXMMONRFSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- CDKNUFNIFGPFSF-AYVLZSQQSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(2-propanoylsulfanylacetyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CSC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CDKNUFNIFGPFSF-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N acetic acid;4-[(1r)-2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound CC(O)=O.C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005012 aclidinium bromide Drugs 0.000 description 1
- XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M aclidinium bromide Chemical compound [Br-].C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O acridine;hydron Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3[NH+]=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940077379 adcirca Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229940098165 atrovent Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- 229950002483 bardoxolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 125000004602 benzodiazinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1C2CC1CC2 JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical group C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002032 cellular defenses Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- FFPXPXOAFQCNBS-MRVPVSSYSA-N chembl1513993 Chemical compound N1=CC=2C(=O)NC(C[C@@H](C)C(F)(F)F)=NC=2N1C1=CC=CC=C1Cl FFPXPXOAFQCNBS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M chembl2134724 Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M 0.000 description 1
- IWXUVYOOUMLUTQ-CZUORRHYSA-N chembl2179105 Chemical compound C([C@H]([C@@H](C1)C=2NC(=O)C=3C=NN(C=3N=2)C2CCOCC2)C)N1CC1=NC=CC=N1 IWXUVYOOUMLUTQ-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical class Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Chemical class CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000046974 human KEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N hypodiboric acid Chemical compound OB(O)B(O)O SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030309 inherited neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940090243 letairis Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCBr QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- RJCWBNBKOKFWNY-WRJQSCGBSA-N n-[(4as,6ar,6bs,8ar,12as)-11-cyano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-10,14-dioxo-1,3,4,5,6,7,8,8a,14a,14b-decahydropicen-4a-yl]-2,2-difluoropropanamide Chemical compound C([C@@]12C)=C(C#N)C(=O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)C2=CC(=O)C2C3CC(C)(C)CC[C@]3(NC(=O)C(F)(F)C)CC[C@]21C RJCWBNBKOKFWNY-WRJQSCGBSA-N 0.000 description 1
- 229950000514 naminterol Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000006611 pharmacological activation Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004063 proteosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000010282 redox signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N regadenoson Chemical compound C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N 0.000 description 1
- 229960003614 regadenoson Drugs 0.000 description 1
- 229940118867 remodulin Drugs 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229940039245 revatio Drugs 0.000 description 1
- 229950000915 revatropate Drugs 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N selonsertib Chemical compound CC(C)N1C=NN=C1C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(C)=C(C=2)N2C=C(N=C2)C2CC2)F)=N1 YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003181 selonsertib Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 210000000419 skeletal muscle satellite cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 1
- HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N spiro[2.4]heptane Chemical compound C1CC11CCCC1 HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 229940121136 tecfidera Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N tert-butyl (ne)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- KODAODRITIZPHC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(bromomethyl)pyrazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1N=CC=C1CBr KODAODRITIZPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QQDCIMVGFXSAJH-DJFGCAFRSA-J tetrasodium;(2s)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3-benzoyloxy-2-[(1r,2r,3s,5r)-3-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carbonyl)amino]-5-[2-[[2-[2-[2-oxo-2-[(3,6,8-trisulfonatonaphthalen-1-yl)amino]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]ethylcarbamoyl]-2-[(2s,3s,4r,5s,6s)-3,4,5-trihydroxy Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@@H](CC3CCCCC3)C([O-])=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C[C@H](C(=O)NCCNC(=O)COCCOCC(=O)NC=2C3=C(C=C(C=C3C=C(C=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C[C@@H]1NC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 QQDCIMVGFXSAJH-DJFGCAFRSA-J 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960004258 umeclidinium Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N vinyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC=C LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本発明は、Nrf2活性化剤である化合物に関する。この化合物は、本明細書に定義する構造式Iを有する。本発明は、これらの化合物を調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物及びNrf2活性化に関連する疾患又は障害の治療におけるそれらの使用にも関する。
Description
本発明は、テトラヒドロイソキノリン化合物に関する。より具体的には、本発明は、Nrf2活性化剤であるテトラヒドロイソキノリン化合物に関する。本発明は、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物並びにNrf2活性化及び/又はKeap1-Nrf2タンパク質-タンパク質相互作用の阻害と関連する疾患又は障害の治療におけるそれらの使用にも関する。
赤血球系転写因子2関連転写因子2(Nrf2)は、塩基性ロイシンジッパー(bZIP)転写因子及び転写因子のCap‘n’Collar(CNC)ファミリーのメンバーである。それは、誘導性細胞防御システムの重要な主装置であり、解毒第I相及び第II相の酵素及び抗酸化タンパク質を含む100を超える酸化ストレス関連遺伝子の発現を媒介する。これらの遺伝子は全て、Nrf2の結合標的であるそれらのプロモーター調節領域中の抗酸化剤応答配列(ARE)を含有する。基底条件下で、Nrf2のレベルは、Nrf2と結合し、Cul3系E3ユビキチンリガーゼ複合体を介してプロテアソーム分解を引き起こす、細胞基質アクチン結合型リプレッサータンパク質であるアダプタータンパク質Keap1によって厳密に制御される。酸化ストレスの条件下で、Keap1は不活性化されて、核に移動し、AREに結合して、細胞保護的遺伝子発現において上方制御をもたらす新規に合成されたNrf2のレベルの増大をもたらす。
COPD対象におけるNrf2 mRNA発現は、対照対象におけるものより著しく低く、Nrf2 mRNAは、パック年と負に相関したことが示されている。COPD対象におけるNrf2タンパク質は、対照対象におけるものより著しく低かった。CSE誘導性A549細胞アポトーシスは、時間依存的及び濃度依存的な様式で増加され、且つNrf2ノックダウンによって著しく増加された(Yamada,BMC Pulmonary Medicine,doi:10.1186/s12890-016-0189-1)。したがって、COPD患者の肺におけるNrf2レベルの上昇は、肺の有害な構造的改変及び遅い疾患進行をもたらす炎症性プロセスの低減を引き起こすはずである。Nrf2は、急性、慢性及び重症喘息(Sussan,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,doi:10.1152/ajplung.00398.2014)、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷/急性呼吸促迫症候群(Yan,Free Radical Biol Med,doi:10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.557;de la Vega Curr Pharmacol Rep,doi:10.1007/s40495-016-0053-2)、原因不明の肺線維症を含む肺線維症(Kikuchi,Respir Res,doi:10.1186/1465-9921-11-31)及び嚢胞性線維症(Chen,PLoS One,doi:10.1371/journal.pone.0003367)などの酸化ストレス構成要素を呈する他の呼吸器疾患において正の利益を示すことも予想され得る。実際に、Nrf2活性化剤により酸化還元及びタンパク質恒常性を回復させ、炎症の回復を促進し、且つ肺における修復を推進することによる細胞保護の組合せは、COVID-19の治療のためのそれらの潜在力に光を当てた(Cuadrado et al,Trends Pharmacol Sci,doi:10.1016/j.tips.2020.07.003)。
アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流、心肥大及び心不全のモデルにおけるNrf2の心臓を保護する性質が実証されている(Chen,Physiol Genomics,doi:10.1152/physiolgenomics.00041.2017)。Nrf2活性化剤バルドキソロンメチルは最近、肺動脈性肺高血圧症(PAH)を有する患者における第II相試験を完了し、第III相試験は、6分の歩行距離における著しい改善に基づいて進行中である。バルドキソロンは、Keap1と共有結合的に反応するが、Keap1結合の別の機構を介してNrf2を活性化する化合物も、PAH、特に根底にある強皮症又はエリテマトーデスなどの結合組織障害(CTD)も有する患者において治療的に有用であると予想されるはずである。酸化ストレスは、疾患のある心筋において上昇され、心機能に対して負の影響を及ぼす活性酸素種のレベルの上昇をもたらす(Bolli,Circ,doi:10.1161/circ.76.2.3111744)。Nrf2活性化は、心筋の酸化ストレス、心臓性アポトーシス、肥大化、線維症及び圧負荷のマウスモデルにおける機能障害を抑制し(Wang,J Card Failure,doi:10.1016/j.cardfail.2012.06.003)、且つ齧歯類モデルにおける心虚血性/再灌流傷害に対して保護する(Zhang,J Mol Cell Cardiol,doi:10.1016/j.yjmcc.2010.05.01)ことが示されている。さらに、心血管系における抗酸化防御の損傷における酸化剤の過剰な産生も肥満、代謝症候群及び糖尿病などの代謝性疾患において記載されており、Nrf2の活性化も有望な治療戦略として提案されている(da Costa,Front Pharmacol.,doi:10.3389/fphar.2019.00382)。加えて、Nrf2活性化剤スルホラファンは、2型糖尿病を有する患者において、肝性のグルコース産生を減少させ、且つグルコース制御を改善し(Axelsson,Sci Transl Med.,doi:10.1126/scitranslmed.aah4477)、バルドキソロンメチルは、血糖制御を改善するとともにベースラインBMIに比例して一般に肥満患者において体重減少を誘導することが示された(Chertow et al,J Diabetes Complications,doi:10.1016/j.jdiacomp.2018.09.005)。加齢性ミトコンドリア機能不全及び酸化的損傷は、サルコペニア及び心血管疾患を含む複数の健康問題の主要な原因であり、Nrf2活性化剤スルホラファンによる加齢マウスの治療は、Nrf2活性、ミトコンドリア機能、心機能、運動能力、耐糖能及び骨格筋衛星細胞の活性化/分化を回復させた(Bose et al,Aging cell,doi:10.1111/acel.13261)。したがって、Nrf2の活性化をもたらす薬物は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、駆出率低下型心不全、糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、代謝症候群、肥満、糖尿病(1型又は2型)並びにインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない、いくつかの心血管及び代謝性疾患に有用であるはずと期待される。
くも膜下出血(SAH)は、有効な療法の欠如のために高い罹患率及び死亡率を有する壊滅的な状態である。早期脳損傷(EBI)及び脳血管攣縮(CVS)は、SAHを有する患者に関する脳損傷及び予後不良に関する2つの最も重要な病態生理的機構である(clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0261474,SFX01 After Subarachnoid Haemorrhage(SAS))。実験的なSAH研究からのエビデンスは、SAH後のEBI及びCVSにおけるNrf2/ARE経路の防御的な役割を示す。SAH後のラットに対するスルホラファン(SFN)の投与は、Nrf2-ARE経路の活性を増強し、脳底動脈における血管攣縮を減弱し、且つ炎症性サイトカインの放出を抑制する(Zhao,Brain Res.,doi:10.1016/j.brainres.2016.09.035)。脳内出血(ICH)は、毎年世界中で発生している1500万人の脳卒中の10~15%において主要な事象である。インビトロ試験は、Nrf2活性化剤が星状細胞におけるHO-1発現を迅速に増加させ、ヘモグロビン又はヘミンに対するそれらの脆弱性を減少させることを実証した。低分子Nrf2活性化剤による全身性の治療は、血管周囲の細胞、特に、星状細胞におけるHO-1発現を増加させた。マウス又はラットICHモデルにおいて試験されるとき、Nrf2活性化剤は、一貫して防御的であり、バリア機能を改善し、浮腫、炎症、神経消失及び神経障害を減弱していた(Chen-Roetling,Curr Pharm Des,doi:10.2174/1381612822666161027150616)。虚血性脳卒中は活性酸素種を誘発し、虚血下の脳において酸化的及び炎症性応答を引き起こす。今日までに、組換え組織プラスミノーゲン活性化剤が、虚血性脳卒中の治療のために唯一利用可能である。しかしながら、治療は、虚血下の脳において酸化ストレス及び炎症を予防しない。D3T、硫黄含有ジチオレチオン化合物は、アブラナ科植物において見出され、Nrf2の活性化を介して抗酸化体遺伝子を誘導することが報告されている。D3Tは、脳梗塞を減弱し、脳卒中動物における神経障害を寛解させることが示されている(Yen,J Immunol 2017,198(1 supplement)206.20)。加えて、D3Tは、虚血下の脳において好中球及び単球を含むCNS浸潤性炎症性免疫細胞を減少させた。さらに、炎症性サイトカイン産生のD3T誘導性の抑制は、Nrf2欠損ミクログリア中ではなく野生型において観察された。さらに、虚血性脳梗塞の減弱に対するD3Tの防御的効果は、Nrf2欠損脳卒中動物及びHO-1阻害剤を投与された脳卒中動物において消失させられた。これらの結果は、虚血下の脳における炎症のD3T媒介性抑制が、Nrf2/HO-1経路を介して媒介され、したがって、Nrf2/HO-1経路を標的化することが、虚血性脳卒中における神経炎症の寛解のための有望な治療戦略であり得ることを示唆している。
Nrf2は、ベータ-サラセミア及び鎌状赤血球症(SCD)などのいくつかの異常ヘモグロビン症において重要な役割を果たすと考えられる。SCDは、変異したベータ-グロビンタンパク質ヘモグロビンS(HbS)をもたらす単一のミスセンス変異によって引き起こされる劣性遺伝性障害である。低酸素濃度では、HbSが重合して、破裂して血漿中に遊離ヘムを放出しやすくなる赤血球の変形を引き起こす。結果として生じる酸化ストレス及び炎症は、身体の多臓器において損傷を引き起こす。Keap1の消失及び結果として生じるNrf2の構成的活性化は、SCDモデルマウスにおいて予後の改善をもたらすことが示されている(Zhu,Blood,doi:10.1182/blood-2017-10-810531;Keleku-Lukwete PNAS,doi:10.1073/pnas.1509158112)。Nrf2活性化は、溶血性貧血及び臓器不全の進行を遅くすることが示されており(Ghosh,JCI Insight,doi:10.1172/jci.insight.81090)、Nrf2機能の消失は、トランスジェニックSCDマウスにおけるSCDの病態生理を悪化させる(Zhu,Blood,doi:10.1182/blood-2017-10-810531)。既知の化合物D3TによるNrf2の全体的な活性化は、トランスジェニックSCDマウスのヘム誘導性急性胸部症候群モデルにおいて致死率を低減する(Ghosh,Brit.J.Heamatology doi:10.1111/bjh.15401)。加えて、Nrf2活性化剤は、ガンマ-グロビンプロモーターにおける直接的な結合及びベータ-グロビン座位におけるクロマチン構造の修飾によって胎児ヘモグロビン(HbF)発現を調節することも示されている。鎌状赤血球細胞において、Nrf2は、ヘモグロビンSの重合及び慢性溶血に起因する酸化ストレスに対する防御を阻害するためのHbF誘導を介する固有の利益をもたらす(Zhu,Exp Biol Med doi:10.1177/1535370219825859)。したがって、Nrf2の低分子活性化剤の開発は、鎌状赤血球症及びベータ-サラセミアなどのHbFの増加が有利である他の疾患の臨床的重症度を寛解させる潜在力を有する。
Nrf2の機能は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症及びフリートライヒ運動失調症などの多くの神経変性障害において改変される(Dinkova-Kostova,FEBS,doi:10.1111/febs.14379)。Nrf2活性化は、抗酸化防御の上方制御、炎症の阻害、ミトコンドリア機能の改善及びタンパク質恒常性の維持を介してこれらの神経変性障害に関与する複数の発症プロセスを軽減する。Nrf2の低分子薬理学的活性化剤は、神経変性疾患の多数の動物モデル(Joshi,Neurobiol Aging,doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.004;Alarcon-Aguilar,Neurobiol Aging,doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.143)及び変異体タンパク質を発現するヒト細胞の培養物中において防御的作用を示した。テクフィデラ(フマル酸ジメチル)は、Nrf2を活性化し(他の機構に加えて)、再発寛解型多発性硬化症を治療するために米国で承認されている。現在、遺伝性神経変性障害であるフリードリヒ運動失調症の治療のための第II相試験にあるNrf2活性化剤オマベロキソロン(RTA-408)は、治療の48週間後にプラセボと比較して、改変されたフリードリヒ運動失調症評価尺度(mFARS)における変化の主要評価項目を満たした。したがって、Nrf2シグナル伝達の標的化は、神経変性障害の発症を遅延させ、進行を緩徐化し、且つ症状を寛解させる治療選択肢を提供し得る。酸化ストレスの役割及びCNSの障害におけるミトコンドリア機能不全に起因して、Nrf2活性化剤による慢性疼痛及び統合失調症の治療も示唆されている。
関節リウマチ(RA)は、関節の慢性炎症を引き起こす自己免疫疾患であり、疾患再燃及び寛解の期間によって特徴付けられる。複数の関節が冒され、永続的な関節破壊及び変形を引き起こす場合がある。Nrf2は、関節炎マウス及びRA患者の関節において活性化されることが見出されている。Nrf2ノックアウトマウスは、より重篤な軟骨損傷及びさらなる酸化的損傷を有し、Nrf2標的遺伝子の発現は、抗体誘導性関節炎の間にノックアウトマウスではなくNrf2野生型において増強される(Wruck,BMJ Annals of Rheumatic Diseases,doi:10.1136/ard.2010.132720)。さらに、K/BxNトランスジェニックマウスからNrf2(-/-)マウスへの血清の移行を使用する関節リウマチの動物モデルにおいて、Nrf2欠損は、関節炎の発生率を促進し、且つ動物は、前後の足の両方で発症する広範な疾患を示した(Maicas,Antioxidants & Redox Signaling,doi:10.1089/ars.2010.3835)。
潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)は、腸上皮の機能障害によって引き起こされる潰瘍性大腸炎(IBD)の慢性再発寛解型である。腸上皮細胞に対する損傷は、腸上皮のバリア機能を破壊することができ、異常な免疫応答及び炎症状態を促進する。したがって、無傷の腸上皮は、健康な腸にとって非常に重要であり、且つ腸上皮細胞を標的化し得る細胞保護剤は、UC及びCDの治療にとって有益であろう。抗酸化レベル及び酸化ストレスバイオマーカーは、通常、IBDにおける疾患重症度と相関し、いくつかのゲノムワイド関連研究は、酸化ストレスへの応答に関与する複数の遺伝子にIBD関連一塩基多型(SNP)を関連付け、多くはNrf2により調節される(Khor et al,Nature,doi:10.1038/nature10209)。CPUY192018、Keap1-Nrf2タンパク質-タンパク質相互作用の低分子阻害剤(及びしたがって、Nrf2活性化剤)は、NCM460細胞及びマウス結腸の両方においてデキストラン硫酸ナトリウムによって誘発されるUCの実験モデルにおける細胞保護作用を実証した(Lu,Scientific Reports,doi:10.1038/srep26585)。また、Nrf2ノックアウトマウスは、大腸炎関連結腸直腸癌への易罹患性の増大を示すことが示されている(Khor,Cancer Prev Res(Phila),doi:10.1158/1940-6207)。
Fumaderm、フマル酸ジメチル(DMF)及びフマル酸モノエチルの3つの塩の混合物は、乾癬の治療のために1994年にドイツにおいて認可された。DMFの可能性のある形態、フマル酸ものメチル(MMF)は、一次マウス角化細胞における全体的及び核Nrf2レベルを増大させ、且つヘムオキシゲナーゼ-1及びペルオキシレドキシン-6などのいくつかのNrf2-下流エフェクターのmRNA発現の増強をもたらすことが示されている。(Helwa,J Pharmacol.Exp.Ther.,doi:10.1124/jpet.116.239715)。放射線誘発皮膚炎/皮膚障害、アトピー性皮膚炎及び創傷治癒などの他の皮膚障害は、Nrf2活性化剤による治療から恩恵を被り得る(Wu et al,Mol Med Rep.2019 Aug;20(2):1761-1771)。
Nrf2の活性化は、肝臓及び腎臓の両方の疾患において有利な作用を有することが示されている。NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)は、世界中で慢性肝疾患の主因として認識される。NAFLDは、一連の疾患を表し、そのいくつかは、肝硬変及び肝細胞癌(HCC)へと進展する可能性がある。NAFLDの全てのサブタイプは、心血管イベントのリスク及び死亡率を増加させるが、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)は、患者を肝硬変及び肝臓関連合併症にさせるNAFLDの主要な診断サブタイプである。NAFLD及びNASHに関して現在承認されている薬物治療が存在する。しかしながら、マウスにおけるNrf2のノックアウトは非常に、メチオニン及びコリンを欠く(MCD)食餌(Chowdry,Free Radic Biol Med,doi:10.1016/j.freeradbiomed.2009.11.007)又は高脂肪(HF)食餌(Okada,J Gastroenterol,doi:10.1007/s00535-012-0659-z)のいずれかによって刺激されたNASHの素因になり、Nrf2の薬理学的活性化は、マウスモデルのNASHを回復させることが示されている(Sharma,Cell Mol Gastroenterol Hepatol,doi:10.1016/j.jcmgh.2017.11.016)。毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変などの他の肝疾患は、Nrf2活性化剤による治療から恩恵を被り得る。活性酸素種などの酸化ストレス分子は、Nrf2が一過的且つわずかに活性化される急性腎臓傷害(AKI)に関する動物モデルの腎臓において蓄積する。腎尿細管におけるNrf2活性の遺伝的又は薬理学的増強は、AKIに関連する損傷を著しく寛解させ、酸化ストレスを低減することによってAKIの慢性腎疾患(CKD)への進行を妨げる。しかしながら、ステージ4のCKD及び2型糖尿病(T2DM)を有する患者のためのKEAP1阻害剤であるCDDO-Me又はバルドキソロン-メチルの第III相臨床試験は、心血管イベントの発生により中止となった。最近の基礎研究において、CKDの中等度ステージにおけるKEAP1阻害剤の正の効果が蓄積されてきたため、第II相試験が再開された。進行中のプロジェクトからのデータは、Nrf2活性化剤/KEAP1阻害剤が、安全性の懸念を伴わずにステージ3CKD及びT2DMを有する患者において糸球体濾過率を改善することを実証している(Nezu,Am J Nephrol,doi:10.1159/000475890)。炎症反応及び酸化ストレスは、比較的芳しくない予後及び不十分な治療レジメンを有する一般的な慢性腎疾患である巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)の病理発生において関係づけられる。Nrf2経路を上方制御するCXA-10は現在、巣状分節性糸球体硬化症のための臨床試験中である(FIRSTx-原発性巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)における経口CXA-10の試験;clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03422510)。バルドキソロンメチルは、治療の12週後に常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)、1型糖尿病(T1D)と関連するCKD、IgA腎症(IgAN)又はFSGSのいずれかを有する患者における腎機能の著しい改善をもたらすことが第II相試験において示されている(https://www.reatapharma.com/press-releases/reata-announces-positive-phase-2-data-for-bardoxolone-methyl-in-patients-with-focal-segmental-glomerulosclerosis-and-in-patients-from-all-four-cohorts-of-phoenix/)。アルポート症候群は、糸球体基底膜を構築する成分であるIV型コラーゲンの遺伝子異常によって引き起こされる腎不全の原因としては2番目に多い遺伝性疾患である。バルドキソロンメチルは、ミトコンドリア機能不全、炎症及び酸化ストレスに関連する根底にある病理学的プロセスに影響を及ぼすと考えられるため、現在、これらの患者において研究されており、Nrf2活性化剤がこの疾患に有用である可能性が示唆されている。
酸化ストレスは、癌の開始及び進行において非常に重要な役割を果たす(Gorrini,Nat Rev Drug Discov.,doi:10.1038/nrd4002)。酸化還元の細胞恒常性の維持における重要性のために、Nrf2は、細胞保護的転写因子及び腫瘍抑制因子であると考えられる。低い恒常性レベルで、Nrf2は、ROS、発癌物質及び他のDNA損傷剤を除去することができ、腫瘍の惹起及び転移の阻害をもたらす(Milkovic et al.Redox Biol.doi:10.1016/j.redox.2017.04.013)。Evgenは現在、ER+/HER-転移性乳癌を含む転移性乳癌(STEM)の治療及び評価(clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970682)においてSFX-01(スルホラファン-シクロデキストリン複合体)を評価している。バルドキソロン誘導体は、A/Jマウスにおいてカルバミン酸ビニルによって誘発される肺癌を予防することが示されている(Liby,Cancer Res.doi:10.1158/0008-5472)。したがって、Nrf2の活性化剤は、癌の予防において役割を有する可能性がある。
加齢黄斑変性(AMD)は、西洋諸国において失明の主要な原因であり、酸化ストレスはAMD病理発生及び進行に大きい役割を果たす。Nrf2活性化剤は、網膜の外層を模倣する培養された細胞を酸化ストレスから保護できることが示されており、初期のAMD患者の視力を維持する可能性が示唆されている(Bellezza,Front Pharmacol.2018;9:1280)。加えて、Nrf2活性化剤は、フックス角膜内皮ジストロフィー及びぶどう膜炎などの他の眼の状態でも有用であり得る。
近年、Nrf-2活性化剤も、酸化ストレス及び内皮細胞アポトーシスの抑制を介する子癇前症の治療に利点を有することが示唆されている(Jiang et al,Oxid Med Cell Longev doi:10.1155/2021/8839394)。
したがって、複数の適応症におけるNrf2の役割を考慮すると、Nrf2の活性化が可能な薬剤が継続的に必要とされている。
一態様において、本発明は、本明細書で定義されるとおりの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、療法における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Nrf2活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Nrf2活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、Nrf2活性化によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
Nrf2活性化によって媒介される疾患又は障害の例としては、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症及び非アルコール性脂肪性肝炎が挙げられる。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための医薬の製造における化合物又は医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、本明細書において定義する化合物又はその医薬的に許容される塩を合成する方法をさらに提供する。
他の態様において、本発明は、本明細書において定義する合成方法により得ることができるか、又は得られるか、又は直接得られる化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、本明細書に記載する合成方法のいずれかに使用するのに適した本明細書に定義する新規な中間体を提供する。
本発明のいずれかの特定の態様の好ましい特徴、好適な特徴及び任意選択の特徴は、他のいずれかの態様の好ましい特徴、好適な特徴及び任意選択の特徴でもある。
定義
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用する以下の語は以下に記載する意味を有する。
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用する以下の語は以下に記載する意味を有する。
「治療する」又は「治療」に言及する場合、これはある状態において発現する症状を予防することに加えて、その緩和も含むことを理解すべきである。したがって、ある状態、障害又は病態の「治療」には、(1)ヒトに発生する状態、障害又は病態にかかっているか又はその素因を有している可能性があるが、未だその臨床症状又は準臨床症状を経験していないか又はこれらが出現していない、状態、障害又は病態の発現を阻止又は遅延させること;(2)その状態、障害又は病態を抑制すること、すなわち、疾患の発症若しくは再発(維持療法の場合)又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも1つを停止、軽減又は遅延すること;又は(3)その疾患を除去又は減弱すること、すなわち、その状態、障害若しくは病態又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも1つを後退させることが含まれる。
「治療有効量」とは、疾患を治療すべき哺乳動物に化合物を投与する際、その疾患のこのような治療に効果を発揮させるのに十分な量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度並びに治療すべき哺乳動物の年齢や体重等に応じて変化するであろう。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を包含する。「プロピル」等の個々のアルキル基に言及する場合、これは直鎖形態のみに限定され、「イソプロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基に言及する場合、これは分岐鎖形態のみに限定される。例えば、「(1~6C)アルキル」には、(1~4C)アルキル、(1~3C)アルキル、プロピル、イソプロピル及びtーブチルが含まれる。他の基に関しても同様の言い換えが適用され、例えば、「フェニル(1~6C)アルキル」には、フェニル(1~4C)アルキル、ベンジル、1-フェニルエチル及び2-フェニルエチルが含まれる。
本明細書において、用語「アルキレン」は、直鎖及び分岐鎖二価アルキル基の両方を含む。例えば、「C1~4アルキレン」は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン及びブチレンを含む。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、酸素に単結合した直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。例えば、「C1~4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びt-ブトキシを含む。
単独で又は接頭語として使用される用語「(m~nC)」又は「(m~nC)基」は、m~n個の炭素原子を有する任意の基を指す。
「シクロアルキル」は、炭素原子を含有する炭化水素単環式又は二環式環を意味する。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。二環式環は、縮合され得るか又はスピロ結合され得る;二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、スピロ[2.4]ヘプタン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン及びビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
本明細書において用いられる用語「ハロアルキル」は、それぞれ1つ以上の水素原子がハロゲン(例えば、フッ素)原子に置き換わっているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロアルキル基(-CHF2、-CH2CF3等)又はパーフルオロアルキル/パーフルオロアルコキシ基(-CF3又は-CF2CF3等)が挙げられる。
用語「複素環式(heterocyclyl)」、「複素環式(heterocyclic)」又は「複素環」は、非芳香族の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合環式、架橋環式又はスピロ二環式の複素環系を意味する。単環式複素環は、環内に約3~12(好適には3~7つ)の環原子を、1~5つ(好適には1、2又は3つ)の窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子と一緒に含む。二環式複素環は、環内に7~17の環員原子、好適には7~12の環員原子を含む。二環式複素環は、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系であり得る。複素環式基としては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換環状エーテル等の環状エーテルが挙げられる。含窒素複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な含硫黄複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ-1,3-ジチオール、テトラヒドロ-2H-チオピラン及びヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロ-オキサチオニル、ジヒドロイソオキサゾリル(4,5-ジヒドロイソオキサゾリルなど)、ジヒドロピリジニル(1,2-ジヒドロピリジニル又は1,6-ジヒドロピリジニルなど)、テトラヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロ-ジオキサゾリル、テトラヒドロ-オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ-オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。含硫黄複素環には、SO基又はSO2基を含む、酸化された含硫黄複素環も包含される。その例として、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド形態及びスルホン形態(テトラヒドロチエン1,1-ジオキシド、チオモルホリニル1,1-ジオキシド等)が挙げられる。1つ又は2つのオキソ(=O)又はチオキソ(=S)置換基を有する複素環式基に好適な基としては、例えば、2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニルが挙げられる。具体的な複素環式基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1、2又は3つのヘテロ原子を含む飽和単環式3~7員環複素環、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル1,1-ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。いずれの複素環も炭素原子又は窒素原子等の任意の好適な原子を介して他の基に結合し得ることを当業者は理解するであろう。好適には、「複素環式(heterocyclyl)」、「複素環式(heterocyclic)」又は「複素環」という語は、上に定義した4、5、6又は7員環の単環を指すであろう。
用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、1つ以上(例えば、1~4つ、特に1、2又は3つ)の窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子が組み込まれた芳香族単環、二環又は多環を意味する。ヘテロアリール基の例は、5~12の員環原子を含み、より通常には5~10の員環原子を含む単環式基及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、5員環若しくは6員環の単環であり得るか、又は9員環若しくは10員環の二環、例えば縮合した5員環及び6員環から形成されるか、若しくは縮合した2つの6員環から形成される二環構造であり得る。各環は、通常、窒素、硫黄及び酸素から選択される約4つまでのヘテロ原子を含むことができる。通常、ヘテロアリール環は、3つまでのヘテロ原子、より通常には2つまで、例えば1つのヘテロ原子を含むであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも1つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環内の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンのように塩基性であり得るか、又はインドール若しくはピロール窒素のように基本的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基内に存在する塩基性窒素原子(環の置換基にアミノ基がある場合にはそれも含む)の数は5つ未満であろう。好適には、「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」という語は、上に定義した5員環又は6員環の単環式ヘテロアリール環を指すであろう。
ヘテロアリールの非限定的な例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、2H-フロ[3,2-b]ピラニル、5H-ピリド[2,3-d]-o-オキサジニル、1H-ピラゾロ[4,3-d]オキサゾリル、4H-イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環が芳香族環であり、他の環の1つ以上が非芳香族飽和又は部分飽和環である、部分芳香族二環系又は多環系(但し、少なくとも1つの環が窒素、酸素又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む)も包含する。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,2-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾチエニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサジニル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾリル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-4H-[1,2,3]トリアゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル及び1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イルが挙げられる。
5員環ヘテロアリール基の非限定的な例として、これらに限定されるものではないが、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、フラザニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられる。
6員環ヘテロアリール基の非限定的な例として、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
5員環と縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル基(例えば、アデニニル基、グアニニル基)、インダゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ピロロピリジン基及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
2つの縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、キノリニル基、イソキノリニル基、クロマニル基、チオクロマニル基、クロメニル基、イソクロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾジオキサニル基、キノリジニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾジアジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基及びプテリジニル基が挙げられる。
5員環に縮合された5員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の非限定的な例としては、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-c][1,2,3]トリアゾリル及び1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、5~12の炭素原子を有する環式又は多環式芳香族環を意味する。アリールという語は、1価の化学種及び2価の化学種の両方を包含する。アリール基としては、例えば、これらに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。この特定の実施形態において、アリールはフェニル又はナフチル、特にフェニルである。
「任意選択により置換されている」という語は、置換されている基、構造又は分子及び置換されていない基、構造又は分子の両方を指す。
任意選択の置換基が「1つ以上の」群から選択される場合、この定義は、全ての置換基を指定した群の1つから選択すること又は置換基を指定した群の2つ以上から選択することを含むと理解されたい。
「本発明の化合物」という句は、本明細書に包括的に開示する化合物及び具体的に開示する化合物の両方を意味する。
本発明の化合物
第1の態様において、本発明は、式I
(式中、
X1は、窒素又は基-CR6であり;
X2は、窒素又は基-C*R9であり;
R1は、C1~4アルキレン-R11、ヘテロシクリル及び8~10員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、C1~3アルキレン-OR14並びにC1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記8~10員二環式ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R2は、水素、フルオロ、クロロ及びC1~3アルキルから選択され;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1~3アルコキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル及びシアノから選択され;
R4は、水素又はC1~4アルキルであり;
R5は、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-C3~7シクロアルキル、-C(O)-ヘテロアリール又は-C(O)-アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール又はヘテロアリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~6員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
L1及びL2は、結合及び-CR21R22-から独立して選択され(L2が結合である場合、X1及びX2の両方が窒素であることはあり得ないことを条件とする);
R6及びR7は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択されるか;又は
R6及びR7は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成し;
R8は、C(=O)NR8aR8b又は-C(=O)R8cであり;
R8aは、水素又はC1~6アルキルであり;
R8bは、水素、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキル基は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、3、4、5、6又は7員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、任意選択により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、且つC1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R8cは、C1~3アルキル又はC1~3ハロアルキルであり;
R9は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ及びハロから選択され;
R10は、水素及びC1~4アルキルから選択されるか;又は
R9及びR10は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成するか;又は
L2は、結合であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、4、5、6若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、1又は2つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され;
R11は、-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び前記ヘテロシクリル基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R12は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、OR31、NR32R33、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R13は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びNR34R35から選択され、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R17は、水素、C1~4アルキル、C(O)C1~3アルキル及びC(O)NR36R37から選択され;
R18、R19及びR20は、C1~4アルキル、OH、C1~3アルコキシ及びNR38R39から独立して選択され;
R24は、C1~4アルキル、NR40R41及びOR42から選択され;
R25は、C1~4アルキル及びNR43R44から選択され;
R27は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R45、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R29は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R46、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R30は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ及びNR47R48から選択され;
R40は、水素及びC1~4アルキルから選択され;
R41は、水素、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか;又は
R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5又は6員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R45及びR46は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ及びC3~7シクロアルキルから独立して選択され;及び
R14、R15、R16、R21、R22、R23、R26、R28、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R42、R43、R44、R47及びR48は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される)
の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様において、本発明は、式I
X1は、窒素又は基-CR6であり;
X2は、窒素又は基-C*R9であり;
R1は、C1~4アルキレン-R11、ヘテロシクリル及び8~10員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、C1~3アルキレン-OR14並びにC1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記8~10員二環式ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R2は、水素、フルオロ、クロロ及びC1~3アルキルから選択され;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1~3アルコキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル及びシアノから選択され;
R4は、水素又はC1~4アルキルであり;
R5は、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-C3~7シクロアルキル、-C(O)-ヘテロアリール又は-C(O)-アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール又はヘテロアリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~6員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
L1及びL2は、結合及び-CR21R22-から独立して選択され(L2が結合である場合、X1及びX2の両方が窒素であることはあり得ないことを条件とする);
R6及びR7は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択されるか;又は
R6及びR7は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成し;
R8は、C(=O)NR8aR8b又は-C(=O)R8cであり;
R8aは、水素又はC1~6アルキルであり;
R8bは、水素、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキル基は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、3、4、5、6又は7員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、任意選択により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、且つC1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R8cは、C1~3アルキル又はC1~3ハロアルキルであり;
R9は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ及びハロから選択され;
R10は、水素及びC1~4アルキルから選択されるか;又は
R9及びR10は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成するか;又は
L2は、結合であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、4、5、6若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、1又は2つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され;
R11は、-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び前記ヘテロシクリル基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R12は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、OR31、NR32R33、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R13は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びNR34R35から選択され、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R17は、水素、C1~4アルキル、C(O)C1~3アルキル及びC(O)NR36R37から選択され;
R18、R19及びR20は、C1~4アルキル、OH、C1~3アルコキシ及びNR38R39から独立して選択され;
R24は、C1~4アルキル、NR40R41及びOR42から選択され;
R25は、C1~4アルキル及びNR43R44から選択され;
R27は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R45、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R29は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R46、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R30は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ及びNR47R48から選択され;
R40は、水素及びC1~4アルキルから選択され;
R41は、水素、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか;又は
R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5又は6員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R45及びR46は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ及びC3~7シクロアルキルから独立して選択され;及び
R14、R15、R16、R21、R22、R23、R26、R28、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R42、R43、R44、R47及びR48は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される)
の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の特定の化合物は、例えば、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を含み、特に明記しない限り、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、X1、X2、R6、R7、R8、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R11、R12、R13、R17、R18、R19、R20、R24、R25、R27、R29、R30、R40及びR41の各々は、本明細書で前又は本明細書の後の項(1)~(111)のいずれかにおいて定義される意味のいずれかを有する。疑義を避けるために、本発明の範囲は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を包含し、本明細書で定義される置換基の定義のいずれかは、本明細書でも定義される他の置換基の定義のいずれかと組み合わせられ得る:
(1)R1は、C1~4アルキレン-R11である;
(2)R1は、CH2-R11である;
(3)R1は、CH2CH2-R11である;
(4)R1は、CH2CH2CH2-R11である;
(5)R1は、CH(Me)-R11である;
(6)R1は、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(7)R1は、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(8)R1は、それぞれ-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピペリジニル又はピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(9)R1は、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル又はC3~7シクロアルキルで任意選択により置換される;
(10)R1は、以下の基:
(式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル又はC3~7シクロアルキルで任意選択により置換される)
の1つから選択される;
(11)R1は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される8~10員二環式ヘテロアリールである;
(12)R1は、C1~4アルキル、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される8員二環式ヘテロアリールである;
(13)R1は、以下の基:
(式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される)
の1つから選択される;
(14)R1は、以下の基:
(式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される)
の1つから選択される;
(15)R1は、以下の基:
(式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される)
の1つから選択される;
(16)R1は、
(式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル及びC1~4アルキレン-R30から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される)
である;
(17)R1は、
である;
(18)R2は、水素、フルオロ及びクロロから選択される;
(19)R2は、水素又はフルオロである;
(20)R3は、水素、クロロ、ブロモ、C1~3アルコキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル及びシアノから選択される;
(21)R3は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル及びシアノから選択され;
(22)R3は、水素及びクロロから選択される;
(23)R3は、クロロである;
(24)R4は、水素である;
(25)R5は、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-C3~7シクロアルキル又は-C(O)-アリールであり、前記アリール基は、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(26)R4は、水素であり、且つR5は、-C(O)-C1~4アルキル又は-C(O)-アリールであり、前記アリール基は、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(27)R4は、水素であり、且つR5は、-C(O)-C1~4アルキルである;
(28)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~5員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(29)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
酸素及び窒素から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(30)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素及び窒素から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(31)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される-C(O)-部分を含み、フェニル環に任意選択により縮合されるか、又はシクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され;且つ前記ヘテロシクリル環は、メチル、フルオロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(32)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下:
(式中、複素環式部分の飽和環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され、前記複素環式部分は、C1~4アルキル、ハロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される)
の1つから選択される複素環式部分を形成する;
(33)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下:
(式中、複素環式部分の飽和環は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つ前記複素環式部分は、メチル、フルオロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される)
の1つから選択される複素環式部分を形成する;
(34)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下の複素環式部分:
(式中、複素環式部分は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つメチル及びフルオロから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される)
を形成する;
(35)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下の複素環式部分:
(式中、複素環式部分は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され、且つC1~3アルキルで任意選択により置換され、前記シクロプロピル及び/又はC1~3アルキル基は、カルボニル基に対してアルファ又はベータのいずれかの位置で複素環式環に結合される)
を形成する;
(36)X1は、基-CR6であり、且つX2は、基-C*R9である;
(37)X1は、基-CR6であり、且つX2は、窒素である;
(38)X1は、窒素であり、且つX2は、基-C*R9である;
(39)L1及びL2は、結合及び-CH2-から独立して選択される;
(40)L1は、結合であり、且つL2は、-CH2-である;
(41)L1はCH2-であり、且つL2は、結合である;
(42)L1及びL2は、両方とも結合である;
(43)R6及びR7は、水素及びC1~4アルキルから独立して選択される;
(44)R6及びR7は、水素及びメチルから独立して選択される;
(45)R6は、水素である;
(46)R7は、水素である;
(47)R6及びR7は、両方とも水素である。
(48)R6及びR7は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成する;
(49)X1は、基-CR6であり、X2は、窒素又は基-C*R9であり、且つR8は、-C(=O)NR8aR8bである;
(50)X1は、基-CR6であり、X2は、基-C*R9であり、且つR8は、-C(=O)NR8aR8bである;
(51)X1は、窒素であり、X2は、基-C*R9であり、且つR8は、-C(=O)NR8aR8bである;
(52)X1は、基-CR6であり、X2は、窒素であり、且つR8は、-C(=O)NR8aR8bである;
(53)X1は、基-CR6であり、X2は、窒素であり、且つR8は、-C(=O)R8cである;
(54)R8は、C(=O)NR8aR8bである;
(55)R8は、-C(=O)R8cである;
(56)R8aは、水素又はメチルである;
(57)R8aは、水素である;
(58)R8bは、水素、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル基は、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(59)R8bは、水素、C1~4アルキル又はC3~5シクロアルキルであり、C1~4アルキル基は、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(60)R8bは、C1~4アルキル又はC3~5シクロアルキルであり、C1~4アルキル基は、フルオロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(61)R8bは、水素、メチル、エチル、n-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルであり、メチル、エチル又はn-プロピル基は、フルオロ、OH、メトキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(62)R8bは、メチル、エチル、n-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである;
(63)R8bは、メチルである;
(64)R8aは、水素であり、且つR8bは、水素、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル基は、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(65)R8aは、水素であり、且つR8bは、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル基は、フルオロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(66)R8aは、水素であり、且つR8bは、メチル、エチル、n-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである;
(67)R8aは、水素であり、且つR8bは、メチルである;
(68)R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、3、4又は5員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、任意選択により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、且つC1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(69)R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、4又は5員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(70)R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、メチル、フルオロ、OH、メトキシ及びC1~3フルオロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるアゼチジニル環を形成する;
(71)R8cは、C1~3アルキル又はC1~3フルオロアルキルである;
(72)R8cは、C1~3フルオロアルキルである;
(73)R8cは、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである;
(74)R9は、水素、C1~4アルキル、C1~3アルコキシ及びハロから選択される;
(75)R9は、水素、メチル、メトキシ及びフルオロから選択される;
(76)R9は、C1~4アルキル、C1~3アルコキシ及びハロから選択される;
(77)R9は、メチル、メトキシ及びフルオロから選択される;
(78)R9は、水素又はC1~4アルキルであり;
(79)R9は、水素又はメチルである;
(80)R9は、メチルである;
(81)R10は、水素及びメチルから選択される;
(82)R9及びR10は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成する;
(83)L2は、結合であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、4、5又は6員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、1又は2つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される;
(84)L1及びL2は、両方とも結合であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、5若しくは6員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環が、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される;
(85)L2は、結合であり、X1は、基-CR6であり、X2は、基-C*R9であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、5又は6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり、且つ前記シクロアルキル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(86)L2は、結合であり、X1は、基-CR6であり、X2は、基-CR9であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、シクロヘキシル環を形成し、前記シクロヘキシル環は、任意選択により、炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋され、且つ前記シクロヘキシル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(87)L1及びL2は、両方とも結合であり、X1は、基-CR6であり、X2は、窒素であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記ヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される;
(88)L1及びL2は、両方とも結合であり、X1は、基-CR6であり、X2は、窒素であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、前記環は、メチル、ハロ、OH、メトキシ及び重水素から独立してされる1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記環は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合される;
(89)L1及びL2は、両方とも結合であり、X1は、窒素であり、X2は、基-CR9であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記ヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される;
(90)L1及びL2は、両方とも結合であり、X1は、窒素であり、X2は、基-CR9であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、前記環は、メチル、ハロ、OH、メトキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記環は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合される;
(91)R11は、-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(92)R11は、-C(O)-R24であり、且つR24は、NR40R41及びOR42から選択される;
(93)R11は、-NR26C(O)-R27であり、且つR27は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(94)R11は、-NR28SO2-R29であり、且つR29は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(95)R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである;
(96)R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである;
(97)R11は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メトキシ、CH2-R30及びCH2CH2-R30から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである;
(98)R11は、それぞれC1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル又はトリアゾロピリジニルである;
(99)R11は、
から選択されるヘテロアリールであり、各ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(100)R11は、オキサゾリル、イソオキサゾリル又は1,2,3-トリアゾリルであり、各々は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(101)R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される1,2,3-トリアゾリルである;
(102)R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルである;
(103)R29は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(104)R29は、メチル、エチル又はシクロプロピルである;
(105)R30は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから選択される;
(106)R30は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル及びシアノから選択される;
(107)R40は、水素及びメチルから選択される;
(108)R41は、水素、メチル、シクロプロピル、メトキシ及びフェニルから選択される;
(109)R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(110)R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(111)R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、メチル、フルオロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される。
(1)R1は、C1~4アルキレン-R11である;
(2)R1は、CH2-R11である;
(3)R1は、CH2CH2-R11である;
(4)R1は、CH2CH2CH2-R11である;
(5)R1は、CH(Me)-R11である;
(6)R1は、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(7)R1は、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(8)R1は、それぞれ-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピペリジニル又はピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(9)R1は、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル又はC3~7シクロアルキルで任意選択により置換される;
(10)R1は、以下の基:
の1つから選択される;
(11)R1は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される8~10員二環式ヘテロアリールである;
(12)R1は、C1~4アルキル、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される8員二環式ヘテロアリールである;
(13)R1は、以下の基:
の1つから選択される;
(14)R1は、以下の基:
の1つから選択される;
(15)R1は、以下の基:
の1つから選択される;
(16)R1は、
である;
(17)R1は、
(18)R2は、水素、フルオロ及びクロロから選択される;
(19)R2は、水素又はフルオロである;
(20)R3は、水素、クロロ、ブロモ、C1~3アルコキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル及びシアノから選択される;
(21)R3は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル及びシアノから選択され;
(22)R3は、水素及びクロロから選択される;
(23)R3は、クロロである;
(24)R4は、水素である;
(25)R5は、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-C3~7シクロアルキル又は-C(O)-アリールであり、前記アリール基は、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(26)R4は、水素であり、且つR5は、-C(O)-C1~4アルキル又は-C(O)-アリールであり、前記アリール基は、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(27)R4は、水素であり、且つR5は、-C(O)-C1~4アルキルである;
(28)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~5員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(29)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
酸素及び窒素から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(30)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素及び窒素から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(31)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、窒素原子に結合される-C(O)-部分を含み、フェニル環に任意選択により縮合されるか、又はシクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合され;且つ前記ヘテロシクリル環は、メチル、フルオロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(32)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下:
の1つから選択される複素環式部分を形成する;
(33)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下:
の1つから選択される複素環式部分を形成する;
(34)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下の複素環式部分:
を形成する;
(35)R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下の複素環式部分:
を形成する;
(36)X1は、基-CR6であり、且つX2は、基-C*R9である;
(37)X1は、基-CR6であり、且つX2は、窒素である;
(38)X1は、窒素であり、且つX2は、基-C*R9である;
(39)L1及びL2は、結合及び-CH2-から独立して選択される;
(40)L1は、結合であり、且つL2は、-CH2-である;
(41)L1はCH2-であり、且つL2は、結合である;
(42)L1及びL2は、両方とも結合である;
(43)R6及びR7は、水素及びC1~4アルキルから独立して選択される;
(44)R6及びR7は、水素及びメチルから独立して選択される;
(45)R6は、水素である;
(46)R7は、水素である;
(47)R6及びR7は、両方とも水素である。
(48)R6及びR7は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成する;
(49)X1は、基-CR6であり、X2は、窒素又は基-C*R9であり、且つR8は、-C(=O)NR8aR8bである;
(50)X1は、基-CR6であり、X2は、基-C*R9であり、且つR8は、-C(=O)NR8aR8bである;
(51)X1は、窒素であり、X2は、基-C*R9であり、且つR8は、-C(=O)NR8aR8bである;
(52)X1は、基-CR6であり、X2は、窒素であり、且つR8は、-C(=O)NR8aR8bである;
(53)X1は、基-CR6であり、X2は、窒素であり、且つR8は、-C(=O)R8cである;
(54)R8は、C(=O)NR8aR8bである;
(55)R8は、-C(=O)R8cである;
(56)R8aは、水素又はメチルである;
(57)R8aは、水素である;
(58)R8bは、水素、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル基は、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(59)R8bは、水素、C1~4アルキル又はC3~5シクロアルキルであり、C1~4アルキル基は、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(60)R8bは、C1~4アルキル又はC3~5シクロアルキルであり、C1~4アルキル基は、フルオロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(61)R8bは、水素、メチル、エチル、n-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルであり、メチル、エチル又はn-プロピル基は、フルオロ、OH、メトキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(62)R8bは、メチル、エチル、n-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである;
(63)R8bは、メチルである;
(64)R8aは、水素であり、且つR8bは、水素、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル基は、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(65)R8aは、水素であり、且つR8bは、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル基は、フルオロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(66)R8aは、水素であり、且つR8bは、メチル、エチル、n-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルである;
(67)R8aは、水素であり、且つR8bは、メチルである;
(68)R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、3、4又は5員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、任意選択により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を含有し、且つC1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(69)R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、4又は5員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(70)R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、メチル、フルオロ、OH、メトキシ及びC1~3フルオロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるアゼチジニル環を形成する;
(71)R8cは、C1~3アルキル又はC1~3フルオロアルキルである;
(72)R8cは、C1~3フルオロアルキルである;
(73)R8cは、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである;
(74)R9は、水素、C1~4アルキル、C1~3アルコキシ及びハロから選択される;
(75)R9は、水素、メチル、メトキシ及びフルオロから選択される;
(76)R9は、C1~4アルキル、C1~3アルコキシ及びハロから選択される;
(77)R9は、メチル、メトキシ及びフルオロから選択される;
(78)R9は、水素又はC1~4アルキルであり;
(79)R9は、水素又はメチルである;
(80)R9は、メチルである;
(81)R10は、水素及びメチルから選択される;
(82)R9及びR10は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成する;
(83)L2は、結合であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、4、5又は6員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、1又は2つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される;
(84)L1及びL2は、両方とも結合であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、5若しくは6員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環が、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される;
(85)L2は、結合であり、X1は、基-CR6であり、X2は、基-C*R9であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、5又は6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環は、任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり、且つ前記シクロアルキル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(86)L2は、結合であり、X1は、基-CR6であり、X2は、基-CR9であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、シクロヘキシル環を形成し、前記シクロヘキシル環は、任意選択により、炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋され、且つ前記シクロヘキシル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(87)L1及びL2は、両方とも結合であり、X1は、基-CR6であり、X2は、窒素であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記ヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される;
(88)L1及びL2は、両方とも結合であり、X1は、基-CR6であり、X2は、窒素であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、前記環は、メチル、ハロ、OH、メトキシ及び重水素から独立してされる1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記環は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合される;
(89)L1及びL2は、両方とも結合であり、X1は、窒素であり、X2は、基-CR9であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記ヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される;
(90)L1及びL2は、両方とも結合であり、X1は、窒素であり、X2は、基-CR9であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、前記環は、メチル、ハロ、OH、メトキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記環は、シクロプロピル基に任意選択によりスピロ結合される;
(91)R11は、-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(92)R11は、-C(O)-R24であり、且つR24は、NR40R41及びOR42から選択される;
(93)R11は、-NR26C(O)-R27であり、且つR27は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(94)R11は、-NR28SO2-R29であり、且つR29は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(95)R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである;
(96)R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである;
(97)R11は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メトキシ、CH2-R30及びCH2CH2-R30から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである;
(98)R11は、それぞれC1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル又はトリアゾロピリジニルである;
(99)R11は、
(100)R11は、オキサゾリル、イソオキサゾリル又は1,2,3-トリアゾリルであり、各々は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(101)R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される1,2,3-トリアゾリルである;
(102)R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルである;
(103)R29は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(104)R29は、メチル、エチル又はシクロプロピルである;
(105)R30は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから選択される;
(106)R30は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル及びシアノから選択される;
(107)R40は、水素及びメチルから選択される;
(108)R41は、水素、メチル、シクロプロピル、メトキシ及びフェニルから選択される;
(109)R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(110)R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
(111)R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、メチル、フルオロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される。
好適には、R1は、上の項(1)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、R1は、上の項(2)又は(3)において定義されるとおりである。別の実施形態において、R1は、上の項(10)において定義されるとおりである。さらなる実施形態において、R1は、上の項(16)~(17)において定義されるとおりである。
好適には、R2は、上記の項(18)~(19)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、R2は、上記の項(19)において定義されるとおりである。
好適には、R3は、上記の項(20)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、R3は、上記の項(22)~(23)において定義されるとおりである。
好適には、R4は、上記の項(24)において定義されるとおりである。
好適には、R5は、上記の項(25)において定義されるとおりである。
好適には、R4及びR5は、上記の項(26)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、R4及びR5は、上記の項(27)において定義されるとおりである。ある実施形態において、R4及びR5は、上記の項(32)~(35)において定義されるとおりである。さらなる実施形態において、R4及びR5は、上の項(35)において定義されるとおりである。
好適には、X1及びX2は、上の項(36)~(38)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。好ましくは、X1及びX2は、上の項(36)において定義されるとおりである。別の実施形態において、X1及びX2は、上の項(49)~(53)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。より好ましくは、X1及びX2は、上の項(50)において定義されるとおりである。
好適には、L1及びL2は、上の項(39)~(42)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、L1及びL2は、上の項(42)において定義されるとおりである。
好適には、R6及びR7は、上の項(43)~(48)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、R6及びR7は、上の項(47)において定義されるとおりである。
好適には、R8は、上の項(54)~(55)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、R8は、上の項(54)において定義されるとおりである。
好適には、R8aは、上の項(56)~(57)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、R8aは、上の項(57)において定義されるとおりである。
好適には、R8bは、上の項(58)~(63)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、R8bは、上の項(62)又は(63)において定義されるとおりである。
好適には、R8a及びR8bは、上の項(64)~(70)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、R8a及びR8bは、上の項(67)又は(70)において定義されるとおりである。
特定の実施形態において、上の項のいずれかでは、R8a及びR8bは、両方とも水素に等しくなり得ないと規定されている。
好適には、R8cは、上の項(71)~(73)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、R8cは、上の項(73)において定義されるとおりである。
好適には、R9は、上記の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。ある実施形態において、R9は、上記の項(79)又は(80)において定義されるとおりである。ある実施形態において、R9は、上記の項(80)において定義されるとおりである。
好適には、R10は、上記の項(81)において定義されるとおりである。
好適には、R9及びR10は、上記の項(82)において定義されるとおりである。
好適には、L1、L2、R7及びR10は、上記の項(83)~(90)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、L1、L2、R7及びR10は、上の項(84)~(86)において定義されるとおりである。別の実施形態において、L2、R7及びR10は、上の項(86)において定義されるとおりである。
好適には、R11は、上記の項(91)~(102)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、R11は、上記の項(92)~(93)において定義されるとおりである。別の実施形態において、R11は、上記の項(99)~(101)において定義されるとおりである。さらなる実施形態において、R1は、上記の項(2)において定義されるとおりであり、且つR11は、上記の項(99)~(101)において定義されるとおりである。
好適には、R29は、上記の項(103)~(104)において定義されるとおりである。ある実施形態において、R29は、上記の項(104)において定義されるとおりである。
好適には、R30は、上記の項(105)~(106)において定義されるとおりである。ある実施形態において、R30は、上記の項(106)において定義されるとおりである。
好適には、R40は、上記の項(107)において定義されるとおりである。
好適には、R41は、上記の項(108)において定義されるとおりである。
好適には、R40及びR41は、上記の項(109)~(111)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである。別の実施形態において、R40及びR41は、上記の項(111)において定義されるとおりである。
ある実施形態では、式(I)の化合物は、(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド又は(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドを含まない。
好都合には、式(I)の化合物は、本明細書に後で記載される(IQ)に対する下位構造式(IA)の1つを有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IA(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;X1及びX2は、上の項(36)~(38)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;L1及びL2は、上の項(39)~(42)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6及びR7は、上の項(43)~(48)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8は、上の項(54)~(55)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R9は、上の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR10は、上の項(81)において定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IB(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;X1は、上の項(36)~(38)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;L1及びL2は、上の項(39)~(42)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6及びR7は、上の項(43)~(48)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8は、上の項(54)~(55)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R9は、上の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR10は、上の項(81)において定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IC(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8は、上の項(54)~(55)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR9は、上の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式ID(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(18)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(44)において定義されるとおりであり;R8aは、上の項(56)~(57)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8bは、上の項(58)~(63)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであるか;又は組み合わされたR8a及びR8aは、上の項(68)~(70)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR9は、上の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IE(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(44)において定義されるとおりであり;R8aは、上の項(56)~(57)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8bは、上の項(58)~(63)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであるか;又は組み合わされたR8a及びR8bは、上の項(68)~(70)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR9は、上の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IE(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8aは、上の項(57)において定義されるとおりであり;R8bは、上の項(63)において定義されるとおりであるか;又は組み合わされたR8a及びR8aは、上の項(70)において定義されるとおりであり;且つR9は、上の項(79)において定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IF(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8は、上の項(54)~(55)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR9は、上の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IF(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8は、上の項(54)において定義されるとおりであり;且つR9は、上の項(79)において定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IG(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8aは、上の項(56)~(57)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8bは、上の項(58)~(63)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであるか;又は組み合わされたR8a及びR8aは、上の項(67)~(70)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR9は、上の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、式IC若しくは式IF又はその医薬的に許容される塩:
(式中、R1~R6及びR8は、本明細書で前に定義されるとおりであり、且つR9は、メチルである)
を有し、ただし、化合物は、(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドではないことを条件とする。
を有し、ただし、化合物は、(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドではないことを条件とする。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IC又はIF(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8は、上の項(54)~(55)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR9は、メチルである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IC又はIF(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8は、上の項(54)において定義されるとおりであり;且つR9は、メチルである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IH(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8aは、上の項(56)~(57)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8bは、上の項(58)~(63)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであるか;又は組み合わされたR8a及びR8bは、上の項(67)~(70)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR9は、上の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IJ(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8aは、上の項(56)~(57)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8bは、上の項(58)~(63)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであるか;又は組み合わされたR8a及びR8aは、上の項(67)~(70)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IK(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8aは、上の項(56)~(57)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8bは、上の項(58)~(63)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであるか;又は組み合わされたR8a及びR8aは、上の項(67)~(70)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;且つR9は、上の項(74)~(80)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IL(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8aは、上の項(56)~(57)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8bは、上の項(58)~(63)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであるか;又は組み合わされたR8a及びR8aは、上の項(67)~(70)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IM(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8aは、上の項(56)~(57)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R8bは、上の項(58)~(63)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであるか;又は組み合わされたR8a及びR8aは、上の項(67)~(70)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IN(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R4及びR5は、上の項(27)及び(32)~(35)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;且つR8cは、上の項(71)~(73)のいずれか1つにおいて定義されるとおりである)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、式IP若しくは式IQ又はその医薬的に許容される塩:
(式中、R1~R3、R6及びR8は、本明細書で前に定義されるとおりであり、R9は、メチルであり、且つR49及びR50は、水素、C1~4アルキル及びハロから独立して選択されるか;又はR49及びR50は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する)
を有する。
を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IP又はIQ(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、上の項(22)~(23)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8は、上の項(54)~(55)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R9は、メチルであり;且つR49及びR50は、水素及びC1~3アルキルから独立して選択されるか;又はR49及びR50は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する)を有する。
化合物のさらなる群において、化合物は、上に示される構造式IP又はIQ(式中、R1は、上の項(2)~(3)、(10)又は(16)~(17)のいずれか1つにおいて定義されるとおりであり;R2は、上の項(19)において定義されるとおりであり;R3は、クロロであり;R6は、上の項(45)において定義されるとおりであり;R8は、上の項(54)において定義されるとおりであり;R9は、メチルであり;且つR49及びR50は、水素及びメチルから独立して選択されるか;又はR49及びR50は、それらが結合される炭素原子と合わせて、シクロプロピル環を形成する)を有する。
本発明の特定の化合物は、以下のいずれか1つを含む:
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(エチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-(アセトアミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
4-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)ブタン酸;
(R)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
1-(((S)-5-クロロ-2-((S)-1-(2,2-ジフルオロアセチル)ピペリジン-2-カルボニル)-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン;
(S)-6-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキサミド;
(1R,2S)-2-((R)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
5-シクロプロピル-N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(シクロブチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
5-シクロプロピル-N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(2-((5-メチルイソオキサゾール)-4-スルホンアミド)エトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(ピリミジン-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-ニコチノイルピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-((5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)チアゾール-2-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(オキサゾール-5-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(2-メチルチアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(2-メチルチアゾール-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(R)-4-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,3-ジメチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-プロピルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(シアノメチル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
1-((S)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル尿素;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-5-クロロ-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
5-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-メチル-5-オキソペンタンアミド;
4-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-メチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-エチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-(プロピオンアミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-5-ブロモ-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボン酸メチル;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-エチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(2R,3R)-4-((S)-5-クロロ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,2,3-トリメチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリダジン-3-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イルメトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチルイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
3-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-3-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-8-((4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;若しくは
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;又は
その医薬的に許容される塩。
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(エチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-(アセトアミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
4-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)ブタン酸;
(R)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
1-(((S)-5-クロロ-2-((S)-1-(2,2-ジフルオロアセチル)ピペリジン-2-カルボニル)-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン;
(S)-6-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキサミド;
(1R,2S)-2-((R)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
5-シクロプロピル-N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(シクロブチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
5-シクロプロピル-N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(2-((5-メチルイソオキサゾール)-4-スルホンアミド)エトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(ピリミジン-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-ニコチノイルピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-((5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)チアゾール-2-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(オキサゾール-5-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(2-メチルチアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(2-メチルチアゾール-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(R)-4-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,3-ジメチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-プロピルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(シアノメチル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
1-((S)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル尿素;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-5-クロロ-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
5-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-メチル-5-オキソペンタンアミド;
4-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-メチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-エチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-(プロピオンアミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-5-ブロモ-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボン酸メチル;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-エチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(2R,3R)-4-((S)-5-クロロ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,2,3-トリメチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリダジン-3-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イルメトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチルイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
3-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-3-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-8-((4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;若しくは
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;又は
その医薬的に許容される塩。
ある実施形態において、式(I)の化合物は、以下の化合物の1つから選択される:
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチルイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-8-((4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;若しくは
(1R,2S)-2-((R)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;又は
その医薬的に許容される塩。
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチルイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-8-((4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;若しくは
(1R,2S)-2-((R)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;又は
その医薬的に許容される塩。
ある実施形態において、化合物は、式(IC)又は式(IF)の化合物であり、以下の化合物の1つから選択される:
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-8-((4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;若しくは
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;又は
その医薬的に許容される塩。
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-8-((4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;若しくは
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;又は
その医薬的に許容される塩。
本発明の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、通常、化合物の分子量が1000を超えないように選択される。より通常には、化合物の分子量は750未満、例えば700未満又は650未満となるであろう。
本発明の任意の化合物の好適な特徴又は好ましい特徴は、他の任意の態様の好適な特徴ともなり得る。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、塩基性が十分に高い本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸又はマレイン酸)との酸付加塩である。加えて、酸性が十分に高い本発明の化合物の医薬的に許容される好適な塩は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩)、アンモニウム塩又は生理学的に許容される陽イオンを生成する有機塩基との塩(例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩)である。
分子式は同じであるが、性質が異なるか、又は原子の結合順序が異なるか、又は原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と称される。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。ある化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーの対が存在し得る。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置で表示することができ、カーン・プレローグのR及びS順位則によって表示されるか、又は分子が偏光面を回転させる方向で表記され、右施性又は左施性と(すなわち、それぞれ(+)体又は(-)体として)表される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして又はその混合物としてのいずれかで存在することができる。エナンチオマーを等比率で含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。
本発明の化合物は、典型的には1つ以上の不斉中心を有し;したがって、このような化合物は、個々の(R)体若しくは(S)体又はこれらの混合物として生成することができる。特に指定しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における具体的な化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びその混合物(ラセミ混合物又はそれ以外の混合物)の両方を包含することを意図している。立体化学を決定するための方法及び立体異性体を分離するための方法(例えば、光学活性を有する出発物質から合成するか、又はラセミ体を分離することによる)は、当技術分野においてよく知られている(“Advanced Organic Chemistry”,4th edition J.March,John Wiley and Sons,New York,2001の第4章の解説を参照されたい)。本発明の化合物の幾つかは、幾何異性中心(E体及びZ体)を有し得る。本発明は、Nrf2活性化活性を有するあらゆる光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体並びにこれらの混合物を包含することを理解すべきである。
本発明は、1種以上の同位体置換体を含む本明細書に定義した本発明の化合物も包含する。例えば、Hは、1H、2H(D)、3H(T)等のあらゆる同位体であり得;Cは、12C、13C、14C等のあらゆる同位体であり得;Oは、16O、18O等のあらゆる同位体であり得る。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず溶媒和形態、例えば水和形態等で存在し得ることも理解すべきである。本発明は、Nrf2活性化活性を有するあらゆるこの種の溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
本発明の特定の化合物が多形を有する可能性があることと、本発明はNrf2活性化活性を有するあらゆるこの種の形態も包含することとを理解すべきである。
本発明の化合物は複数の異なる互変異性形態で存在することができ、本発明の化合物に言及する場合、あらゆるこの種の形態を包含する。誤解を避けるために、ある化合物が幾つかの互変異性形態の1つの形態で存在することができる場合、1種のみが具体的に説明されているか又は提示されていても、他の全ての形態が本発明の化合物に包含される。互変異性形態としては、例えば、次に例示する互変異性体対の形態であるケト体、エノール体及びエノラート体が挙げられる:ケト/エノール(下に例示)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール及びニトロ/アシニトロ。
アミン官能性を含む本発明の化合物は、N-オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能性を含む式Iで表される化合物に言及している場合にはN-オキシドも包含される。アミン官能性を含む幾つかの化合物では、1つ又は2つ以上の窒素原子が酸化されて、N-オキシドを形成し得る。N-オキシドの具体例としては、3級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドが挙げられる。N-オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)等の酸化剤で処理することにより形成することができる。例えば、Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pagesを参照されたい。より具体的には、N-オキシドは、L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)の手順により、アミン化合物をm-クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)と、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させることにより生成することができる。
本発明の化合物は、人体又は動物体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び/又は薬物動態特性を改変するために使用することができる。本発明の化合物は、特性を改変する基を結合させることができる好適な基又は置換基を有している場合にプロドラッグを形成することができる。
したがって、上に定義した式Iで表される化合物が、有機合成により得ることができる場合及びそのプロドラッグを人体内又は動物体内で切断することにより得ることができる場合、これらの化合物は本発明に包含される。したがって本発明は、有機合成手段により製造される式Iで表される化合物に加えて、人体内又は動物体内で前駆体化合物が代謝されることにより生成するこの種の化合物を包含する。すなわち、式Iで表される化合物は、合成により製造される化合物であっても代謝により産生される化合物であり得る。
好適な医薬的に許容される式Iで表される化合物のプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、人体内又は動物体内に投与するのに適している、望ましくない薬理学的活性を示さず、且つ過度の毒性を有さないものである。
プロドラッグの様々な形態は、例えば、次に示す文献に記載されている:
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro-drugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Pro-drugs”,by H.Bundgaard p.113-191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;及び
h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro-drugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Pro-drugs”,by H.Bundgaard p.113-191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;及び
h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
式Iで表される化合物のin vivo効果の一部を、式Iで表される化合物の投与後に人体又は動物体内で生成する1種以上の代謝産物により発揮させることができる。上に述べたように、式Iで表される化合物のin vivo効果は前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝を介して発揮させることもできる。
式Iで表される化合物に、他の基、例えば、可溶化部分(例えば、PEGポリマー)、これらを固体支持体上に結合可能にする部分(例えば、ビオチン含有部分等)、ターゲティングリガンド(抗体又は抗体断片等)等は、任意の好適な位置で共有結合し得ることも理解すべきである。
合成
以下に記載する合成方法の説明及び出発物質の調製に用いる合成方法を参照する際は、提示されている全ての反応条件(溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間及びワークアップ手順の選択を含む)は当業者が選択できることを理解すべきである。
以下に記載する合成方法の説明及び出発物質の調製に用いる合成方法を参照する際は、提示されている全ての反応条件(溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間及びワークアップ手順の選択を含む)は当業者が選択できることを理解すべきである。
分子の様々な部位に存在する官能基が、利用する試薬及び反応条件と適合性とを有しなければならないことは、有機合成の当業者に理解される。
必要な出発物質は標準的な有機化学手順により得ることができる。この種の出発物質の調製は、添付の実施例において、次に示す代表的なプロセスの変形形態と共に説明する。代替的な必要な出発物質は有機化学者の通常の技術範囲内で、例示する手順と類似の手順により得ることができる。
以下に定義するプロセスにおいて本発明の化合物を合成する間又は特定の出発物質を合成する間、望ましくない反応を防止するために特定の置換基を保護することが望ましい場合もあることが理解されるであろう。化学分野の当業者は、この種の保護が必要な状況及びこの種の保護基を所定の位置に配置し、後に除去できる方法を理解しているであろう。
保護基の例については、この主題に関する多くの一般的な文献のいずれか、例えば、“Protective groups in Organic Synthesis(3rd Ed),John Wiley&Sons,NY(1999)”,T.Greene&P.Wutsを参照されたい。保護基の除去は、文献に記載されているか又は化学分野の当業者に知られている、対象の保護基の除去に適した任意の好都合な方法により行うことができる。この種の方法は、保護基の除去によって分子の他の基に及ぼされる悪影響が最小限になるように選択される。
したがって、本明細書に述べる一部の反応体において、反応体が、例えば、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基等の基を含む場合、この基を保護することが望ましい場合もある。
一例として、アミノ基又はアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基(アセチル基等)、アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はtert-ブトキシカルボニル基)、アリールメトキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基)又はアロイル基(例えばベンゾイル基)である。上述の保護基の脱保護条件は、必然的に、選択される保護基に応じて変化する。したがって、例えば、アシル基(アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アロイル基等)は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム)等の好適な塩基で加水分解することにより除去することができる。代わりに、tert-ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸等の好適な酸で処理することにより除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上で水素化することによるか、又はルイス酸(例えば、BF3・OEt2)で処理することによって除去することができる。1級アミノ基に適した他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン(例えばジメチルアミノプロピルアミン)又はヒドラジンで処理することにより除去することができる。
本発明の化合物は公知の方法により様々な方式で調製し得ることを当業者は承知しているであろう。式Iの化合物は、後述する方法によるか、又は実験項に示す方法によるか、又は類似の方法により調製することができる。ここに記載する経路は、式Iの化合物の合成に用いることができる幾つかの方法の単なる例示であり、当業者は、反応段階の順序は記載された順序に限定されないことを理解するであろう。求核試薬及び求電子試薬の割り当ては本明細書に記載したものに限定されず、場合によっては、割り当てを逆にすることが適切な場合があることも理解されるであろう。化学合成戦略における様々な手法は、“Organic Synthesis:The Disconnection Approach”,2nd edition,S.Warren and P.Wyatt(2008)に記載されている。
R3がブロモであるテトラヒドロイソキノリン(THIQ)骨格は、スキーム1において概説される経路に従って構築され得る。
スキーム1:a)SOCl2、EtOAc;b)2-(3-メトキシフェニル)エタン-1-アミン、Et3N、DCM;c)NBS、DMF;d)P2O5、MeCN;e)ベンゼンルテニウム(II)塩化物二量体、(1S,2S)-(+)-N-p-トシル-1,2-ジフェニルエチレン-ジアミン、Et3N、HCO2H、MeCN;f)HCl、THF;g)BBr3、DCM;h)Boc2O、DCM。
R3位での変種は、本発明の化合物又はその中間体から便利に調製され得るが、R3は、スキーム2及び3に示されるとおり、当技術分野においてよく知られる化学反応に由来するブロモである。R3がH又はClである本発明の化合物は、中間体から調製され得るが、R3は、スキーム2において概説される方法によるBrである。
スキーム2:a)H2、10% Pd/C、THF、EtOH;b)BBr3、DCM;c)Boc2O、DCM;d)NCS、DMF。
スキーム3において示されるとおり、ブロモR3置換基の好適なボロン酸塩又はボロン酸への変換は、フルオロ及びトリフルオロ誘導体の調製を可能にする。ブロモは、好適なパラジウム触媒による好適なボロン酸アルキルとの反応を介してアルキル基に変換され得る;例えば、アルキルは、メチルであり、好適なボロン酸塩は、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナンであり、且つ好適なパラジウム触媒は、Pd(dppf)Cl2である。R3がシアノである化合物は、Pd(PPh3)4などのパラジウム触媒とZn(CN)2などのシアノ化剤による処理によってブロモ誘導体から調製され得る。
スキーム3:a)ジシクロヘキシル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン、X-phos Pd、次硼酸;b)CF3SO3Ag、SelectFluor(登録商標);c)ビス(ピナコラト)ジボロン、Pd(dppf)Cl2;d)カリウムトリメトキシ(トリフルオロメチル)ボラニド、Cu(OAc)2;e)Pd(dppf)Cl2、アルキルボラン;f)Zn(CN)2、Pd(PPh3)4。
-NR4R5がインドリノンを表す本発明の化合物は、スキーム4に従って、順次水素化ホウ素ナトリウム、続いてトリエチルシランによる対応するフタリミドの還元によって調製され得る。
スキーム4:a)NaBH4、MeOH;b)TFA、Et3SiH。
基-NR4R5がピロリジノンを表す本発明の化合物は、スキーム5において概説される経路に従って、ヒドラジンによるフタリミド基の除去、続いて得られた一級アミンの適切なラクトン若しくはω-ハロエステルとの反応によるピロリジノン又はインドリノンへの変換により、-NR4R5がフタリミド基を表す中間体から調製され得る。
スキーム5:a)N2H4、EtOH;b)4-ブロモブタン酸メチル、Et3N、PhMe。
R2がハロ置換基である本発明の化合物は、スキーム6において示されるとおり、N-クロロスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤による処理により、R2が水素である中間体又は本発明の実施例から調製され得る。
スキーム6:a)NCS、DCM/DMF。
一般的な方法A
典型的な合成手順において、フタリミドは、保護基として使用されるとき、典型的な試薬(例えば、ヒドラジン)を使用して除去され、アミンは、所望の置換NR4R5を導入する適切な試薬と反応される。第3の工程は、ハロゲン化アルキル若しくは活性化アルコール(例えば、メシレート、トリフレート)によるアルキル化などの従来の方法又はDBAD若しくはDEAD及び適切なホスフィンなどの試薬を使用する光延反応などの従来の方法のいずれかを介する必要となるエーテルの導入を含む。次に、Boc保護基は、典型的にはHClによる処理によって除去される。L1X1(R7)L2X2(CO2R)R10基は、適切に置換され、且つ保護されたビス-酸誘導体から導入され得るが;理想的には、酸基の1つは、テトラヒドロイソキノリン(THIQ)骨格のアミンによる反応のために活性化され、且つ他の酸基は、例えば、ベンジル若しくはジメトキシベンジルエステルとして又は適切な環状無水物の開環又は酸塩化物による反応によって好適に保護される。HATUなどの典型的なアミドカップリング試薬を使用して、酸活性化をもたらす。
典型的な合成手順において、フタリミドは、保護基として使用されるとき、典型的な試薬(例えば、ヒドラジン)を使用して除去され、アミンは、所望の置換NR4R5を導入する適切な試薬と反応される。第3の工程は、ハロゲン化アルキル若しくは活性化アルコール(例えば、メシレート、トリフレート)によるアルキル化などの従来の方法又はDBAD若しくはDEAD及び適切なホスフィンなどの試薬を使用する光延反応などの従来の方法のいずれかを介する必要となるエーテルの導入を含む。次に、Boc保護基は、典型的にはHClによる処理によって除去される。L1X1(R7)L2X2(CO2R)R10基は、適切に置換され、且つ保護されたビス-酸誘導体から導入され得るが;理想的には、酸基の1つは、テトラヒドロイソキノリン(THIQ)骨格のアミンによる反応のために活性化され、且つ他の酸基は、例えば、ベンジル若しくはジメトキシベンジルエステルとして又は適切な環状無水物の開環又は酸塩化物による反応によって好適に保護される。HATUなどの典型的なアミドカップリング試薬を使用して、酸活性化をもたらす。
最後から2番目の工程において、保護基を、加水分解、水素化分解、HCl若しくはTFAなどの強酸又はBBr3などのルイス酸などの適切な方法論によって除去して、カルボン酸を得る。第1の工程において、カルボン酸を、HATU及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)など、当技術分野でよく知られるアミドカップリング反応及び薬剤を使用して一級、二級又は三級アミドに変換する。
一般的な方法B
さらなる典型的な手順において、工程の順序は、一般的な方法Aと比較して変更され得る。必要となるエーテルは、上の一般的な方法Aにおいて記載されるとおりの従来の方法をさらに介して、第1の工程において導入される。フタリミド保護基は、第2の工程において除去され、アミンは、所望の置換NR4R5を導入する適切な試薬と反応される。次に、Boc保護基が除去され、続いてL1X1(R7)L2X2(CO2R)R10基が、第5の工程において導入され得る。最終工程は、上の一般的な方法において記載されるとおりのカルボン酸保護基の除去を含む。
実施例のカルボン酸化合物の合成は、同時係属出願PCT/英国特許出願公開第2019/053012号明細書(国際公開第2020/084300号パンフレット)において記載される。
一般的な方法C
さらなる典型的な手順において、L1X1(R7)L2N(R)R10基は、適切に置換され、且つ保護されたモノ-酸誘導体から導入され得るが;理想的には、酸基は、テトラヒドロイソキノリン(THIQ)骨格のアミンによる反応のために活性化され、且つアミン基は、例えば、tert-ブトキシカルボニルとして又は適切な酸塩化物による反応によって好適に保護される。
医薬組成物
本発明の化合物は、通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されることになるが、これは必ずしも必要ではない。したがって、本発明のさらなる態様によれば、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤若しくは担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されることになるが、これは必ずしも必要ではない。したがって、本発明のさらなる態様によれば、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤若しくは担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、バルク形態において調製され、パッケージ化され得るが、安全且つ有効量の本発明の化合物が抽出され、続いて粉末又はシロップなどとともに患者に与えられ得る。代わりに、本発明の医薬組成物は、単位剤形において調製され、且つパッケージ化され得るが、それぞれの物理的に分離した単位は、安全且つ有効量の本発明の化合物を含有する。単位剤形において調製されるとき、本発明の医薬組成物は、通常、1mg~1000mg含有する。
本発明の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤及びカシェ剤として)、局所使用(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、噴霧剤、フォーム及びゲルとして)、経皮パッチを介するなどの経皮投与、吸入による投与(例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤及び溶液剤として)、ガス注入による投与(例えば、微細に分割された粉末として)又は非経口投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内投与のための滅菌水溶液若しくは油性溶液として又は直腸投与のための坐剤として)のために好適な形態であり得る。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態又は調和性を与えることに関与する医薬的に許容される材料、組成物又は溶媒を意味する。各賦形剤は、患者に投与されるときに本発明の化合物の有効性を実質的に低減することになる相互作用及び医薬的に許容されない医薬組成物をもたらすことになる相互作用が回避されるように、混合されるときに医薬組成物の他の成分と適合性であるべきである。加えて、各賦形剤は、それを医薬的に許容されるようにするほど十分に高い純度であるべきである。
好適な医薬的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変動することになる。加えて、好適な医薬的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能について選択され得る。例えば、ある種の医薬的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にするそれらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、好適な剤形の生成を容易にするそれらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、患者の1つの臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部に投与されると、本発明の化合物の輸送又は運搬を容易にする、それらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるそれらの能力について選択され得る。
好適な医薬的に許容される賦形剤は、以下の種類の賦形剤を含む:希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、顆粒化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香味料、香味遮蔽剤、着色料、固化防止剤、保水剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤。当業者は、ある種の医薬的に許容される賦形剤が、2つ以上の機能を果たし得、且つ製剤中に存在する賦形剤の量及び製剤中に存在する他の成分に依存して別の機能を果たし得ることを理解するであろう。
当業者は、本発明における使用のための適切な量で好適な医薬的に許容される賦形剤を選択できる知識及び技術を有する。加えて、医薬的に許容される賦形剤を記載し、且つ好適な医薬的に許容される賦形剤を選択する際に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源が存在する。例としては、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られる手法及び方法を使用して調製される。当技術分野において一般的に使用される方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)において記載される。
単回投与剤形を製造するために1種以上の賦形剤と合一する場合、活性成分の量は必然的に治療される宿主及び具体的な投与経路に応じて変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与することが意図された製剤は、一般に、例えば、活性薬剤を0.5mg~0.5g(より好適には0.5~100mg、例えば1~30mg)を含むこととなり、組成物全体の約5~約98重量パーセントの間で変化し得る適切且つ好都合な量の賦形剤と一緒に配合される。
治療又は予防目的で使用される式Iの化合物の用量は、当然のことながら、医学の原則に従い、動物又は患者の状態の特質及び重症度、年齢及び性別並びに投与経路に応じて変化する。
一般に、本発明の化合物を治療又は予防目的に使用するに当たり、分割投与が必要な場合、一日量が例えば0.1mg/kg体重~75mg/kg体重の範囲となるように投与されるであろう。一般に、非経口経路が採用される場合、より低い投与量で投与されることになる。したがって、例えば静脈内又は腹腔内投与を行う場合、用量は、一般に、例えば0.1mg/kg体重~30mg/kg体重の範囲となるであろう。同様に、吸入投与の場合、用量は例えば0.05mg/kg体重~25mg/kg体重の範囲となる。経口投与、特に錠剤形態の投与が好適な場合もある。通常、単位投与剤形は本発明の化合物を約0.5mg~0.5g含むであろう。
投与経路
本発明の化合物又は活性化合物を含む医薬組成物は、対象に、任意の従来の投与経路で、全身/末梢又は局所(すなわち、所望の作用部位)のいずれにも投与することができる。
本発明の化合物又は活性化合物を含む医薬組成物は、対象に、任意の従来の投与経路で、全身/末梢又は局所(すなわち、所望の作用部位)のいずれにも投与することができる。
投与経路としては、これらに限定されるものではないが、経口投与(例えば、経口摂取による);頬側投与;舌下投与;経皮投与(例えば、貼付剤(patch)、硬膏剤(plaster)等による);経粘膜投与(例えば、貼付剤、硬膏剤等による);経鼻投与(例えば、点鼻スプレーによる);経眼投与(例えば、点眼薬による);経肺投与(例えば、エアゾールを用いた、例えば、経口的又は経鼻的な、例えば、吸入又は吹送治療(insufflation therapy)による);直腸内投与(例えば、坐剤又は浣腸による);経膣投与(例えば、膣坐剤による);非経口投与、例えば、注射(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内(intrathecal)、髄腔内、嚢内(intracapsular)、被膜下(subcapsular)、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、胸骨内を含む);デポー剤(depot)又はリザーバ(reservoir)の、例えば、皮下又は筋肉内への植込によるものが挙げられる。
好ましい実施形態において、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物は、経口又は吸入を介して投与される。
治療的使用及び適用
本発明の化合物は、Nrf2の活性化剤である。結果として、それらは、Nrf2活性化によって媒介される疾患又は状態の治療にとって潜在的に有用な治療剤である。
本発明の化合物は、Nrf2の活性化剤である。結果として、それらは、Nrf2活性化によって媒介される疾患又は状態の治療にとって潜在的に有用な治療剤である。
したがって、一態様において、本発明は、療法における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Nrf2活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、Nrf2活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、Nrf2活性化によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
式(I)の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩が治療のために使用され得る特定の疾患又は状態の例としては、以下のいずれか1つ:慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷/急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、COVID-19、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ-サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、1型糖尿病(T1D)に関連するCKD、IgA腎症(IgAN)、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性(AMD)、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症が挙げられるが、これらに限定されない。
特に、本発明の化合物(医薬的に許容される塩を含む)は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療において使用され得る。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷/急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、COVID-19、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ-サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、1型糖尿病(T1D)に関連するCKD、IgA腎症(IgAN)、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性(AMD)、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷/急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、COVID-19、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ-サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、1型糖尿病(T1D)に関連するCKD、IgA腎症(IgAN)、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性(AMD)、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための医薬の製造における化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための医薬の製造における化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷/急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、COVID-19、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ-サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、1型糖尿病(T1D)に関連するCKD、IgA腎症(IgAN)、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性(AMD)、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、Nrf2をインビトロで活性化する方法であって、有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、Nrf2をインビボで活性化する方法であって、有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、Nrf2をインビトロ及び/又はインビボで活性化する方法であって、有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物又はその医薬的に許容される塩を細胞と接触させることを含む方法を提供する。
組合せ療法
本発明の化合物は、単剤療法として単独で投与することができるか、又は1種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することができる。当然のことながら、この1種以上のさらなる治療剤の選択は、治療すべき疾患又は状態及びその重症度に応じて変化するであろう。
本発明の化合物は、単剤療法として単独で投与することができるか、又は1種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することができる。当然のことながら、この1種以上のさらなる治療剤の選択は、治療すべき疾患又は状態及びその重症度に応じて変化するであろう。
特定の病状を治療するために組合せ療法を用いることは、一般的なことである。
本発明の特定の態様によれば、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び別の治療剤を含む、Nrf2活性化と関係づけられる疾患又は状態の治療における使用に好適な組合せが提供される。
本発明の態様によれば、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷/急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、COVID-19、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ-サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、1型糖尿病(T1D)に関連するCKD、IgA腎症(IgAN)、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性(AMD)、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の予防又は治療における使用に好適な組合せであって、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1つ以上の追加の治療剤を含む組合せが提供される。
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、1種以上のさらなる治療剤との組合せが提供される。
本明細書において「組合せ」という語が用いられる場合、これは、同時投与、異時投与又は連続投与を意味すると理解すべきである。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の他の態様において、「組合せ」は異時投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は連続投与を指す。連続投与又は異時投与を行う場合、第2成分の投与の遅延は、組合せの有利な効果が失われないようにすべきである。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、1種以上のさらなる治療剤との組合せを、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
1つ以上の追加の治療剤は、本発明の化合物をさらに含み得る。したがって、ある実施形態において、医薬的に許容される希釈剤若しくは担体に付随して、本発明の2つの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
本発明の特定の態様によれば、アレルギー性疾患、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患(例えば、喘息又はCOPD);心血管若しくは代謝性疾患(例えば、糖尿病);神経変性疾患;慢性腎疾患若しくは肝疾患;鎌状赤血球症;肺動脈性肺高血圧症;癌の予防若しくは治療における使用;又は移植を助けるための使用に好適な組合せが提供される。
本発明の特定の態様では、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防又は治療における使用に好適な組合せが提供される。
本発明の化合物との組合せ療法の一部として使用され得る他の治療剤の例(例えば、二重又は三重の組合せの一部としての2つ以上の活性薬剤の1つとしての)は、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
(i)サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン、ビランテロール、オロダテロール及びその塩を含むベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト(ラセミ体又は単一のエナンチオマーであり得る);
(ii)イプラトロピウム(例えば、アトロベントという名称の下で販売されるブロミド、CAS 22254-24-6として)、オキシトロピウム及びチオトロピウム(例えば、スピリーバという名称の下で販売されるブロミド、CAS 136310-93-5)、レバトロパート、LAS-34273、アクリジニウム、グリコピロニウム、ウメクリジニウム及びその塩を含むムスカリン受容体でのアンタゴニストとして作用する抗コリン剤;
(iii)コルチコステロイド抗炎症剤。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステル又は17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541及びST-126が挙げられる;
(iv)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を含む抗炎症剤。NSAIDの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤又は混合型PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、JAK阻害剤、Pi3K阻害剤、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト、CCR3アンタゴニストなど)又はサイトカイン合成の阻害剤又は5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる;
(v)エポプロステノール(フローラン)、トレプロスチニル(リモジュリン)、イロプロスト(ベンテイビス)、トレプロスチニル(タイバソ)、ボセンタン(トラクリア)、アンブリセンタン(レタイリス)、シルデナフィル(レバチオ)、タダラフィル(アドシルカ)を含む血管拡張薬及び抗増殖性薬剤(例えば、プロスタノイド及びPDE5阻害剤);
(vi)インスリン、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド)、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例えば、シタグリプチン)、インクレチン模倣物/GLP-1類似体(例えば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド)、ナトリウムグルコースコトランスポーター-2(SGLT2)阻害剤(例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン及びエンパグリフロジン)及びα-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)を含む抗糖尿病薬物;
(vii)L-グルタミン、NCX1443、GBT440(ボクセロトール)、汎セレクチンアンタゴニスト(GMI-1070、リビパンセル)、ヒト化抗P-セレクチン抗体(SelG1、クリナリズマブ)、P-セレクチンアプタマー、セブパリン、レガデノソン、チカグレロル、N-アセチル-システイン(NAC)、ホスホジエステラーゼ9阻害剤(例えば、PF-04447943、IMR-687、BAY 73-6691、BAY 41-2271)などの、鎌状赤血球症を治療するために使用されるヒドロキシ尿素及び他の薬剤;並びに
(viii)セロンセルチブなどのASK1阻害剤、オベチコール酸などのFXRアゴニスト、GS-9674、Px-102、GS-0976などのACC阻害剤及びエラフィブラノルなどのPPARα/δアゴニスト。
(i)サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン、ビランテロール、オロダテロール及びその塩を含むベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト(ラセミ体又は単一のエナンチオマーであり得る);
(ii)イプラトロピウム(例えば、アトロベントという名称の下で販売されるブロミド、CAS 22254-24-6として)、オキシトロピウム及びチオトロピウム(例えば、スピリーバという名称の下で販売されるブロミド、CAS 136310-93-5)、レバトロパート、LAS-34273、アクリジニウム、グリコピロニウム、ウメクリジニウム及びその塩を含むムスカリン受容体でのアンタゴニストとして作用する抗コリン剤;
(iii)コルチコステロイド抗炎症剤。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステル又は17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541及びST-126が挙げられる;
(iv)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を含む抗炎症剤。NSAIDの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤又は混合型PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、JAK阻害剤、Pi3K阻害剤、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト、CCR3アンタゴニストなど)又はサイトカイン合成の阻害剤又は5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる;
(v)エポプロステノール(フローラン)、トレプロスチニル(リモジュリン)、イロプロスト(ベンテイビス)、トレプロスチニル(タイバソ)、ボセンタン(トラクリア)、アンブリセンタン(レタイリス)、シルデナフィル(レバチオ)、タダラフィル(アドシルカ)を含む血管拡張薬及び抗増殖性薬剤(例えば、プロスタノイド及びPDE5阻害剤);
(vi)インスリン、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド)、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例えば、シタグリプチン)、インクレチン模倣物/GLP-1類似体(例えば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド)、ナトリウムグルコースコトランスポーター-2(SGLT2)阻害剤(例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン及びエンパグリフロジン)及びα-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)を含む抗糖尿病薬物;
(vii)L-グルタミン、NCX1443、GBT440(ボクセロトール)、汎セレクチンアンタゴニスト(GMI-1070、リビパンセル)、ヒト化抗P-セレクチン抗体(SelG1、クリナリズマブ)、P-セレクチンアプタマー、セブパリン、レガデノソン、チカグレロル、N-アセチル-システイン(NAC)、ホスホジエステラーゼ9阻害剤(例えば、PF-04447943、IMR-687、BAY 73-6691、BAY 41-2271)などの、鎌状赤血球症を治療するために使用されるヒドロキシ尿素及び他の薬剤;並びに
(viii)セロンセルチブなどのASK1阻害剤、オベチコール酸などのFXRアゴニスト、GS-9674、Px-102、GS-0976などのACC阻害剤及びエラフィブラノルなどのPPARα/δアゴニスト。
上で参照される組合せは、医薬製剤の形態における使用のために便利に提示され得、したがって、医薬的に許容される希釈剤又は担体と合わせた上で定義されるとおりの組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様となる。
そのような併用/組合せ治療は、治療の個々の成分を同時に、連続的に又は異時に投与することにより行われ得る。一実施形態において、個々の化合物は、組み合わされた医薬製剤において同時に投与されることになる。
この種の組合せ療法は、本明細書に記載した範囲の用量の本発明の化合物と、認可されている範囲の用量及び/又は関連する公開参考文献に記載されている用量等、他の医薬活性を有する薬剤とを使用する。
以下の列挙される記載1~30は、請求項ではないが、本開示のある特定の態様及び実施形態を記載する。
1.式I:
(式中、
X1は、窒素又は基-CR6であり;
X2は、窒素又は基-C*R9であり;
R1は、C1~4アルキレン-R11、ヘテロシクリル及び8~10員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、C1~3アルキレン-OR14並びにC1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記8~10員二環式ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R2は、水素、フルオロ、クロロ及びC1~3アルキルから選択され;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1~3アルコキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル及びシアノから選択され;
R4は、水素又はC1~4アルキルであり;
R5は、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-C3~7シクロアルキル、-C(O)-ヘテロアリール又は-C(O)-アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール又はヘテロアリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~6員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
L1及びL2は、結合及び-CR21R22-から独立して選択され(L2が結合である場合、X1及びX2の両方が窒素であることはあり得ないことを条件とする);
R6及びR7は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択されるか;又は
R6及びR7は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成し;
R8は、C(=O)NR8aR8b又は-C(=O)R8cであり;
R8aは、水素又はC1~6アルキルであり;
R8bは、水素、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキル基は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、3、4、5、6又は7員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;及び
C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R8cは、C1~3アルキル又はC1~3ハロアルキルであり;
R9は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ及びハロから選択され;
R10は、水素及びC1~4アルキルから選択されるか;又は
R9及びR10は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成するか;又は
L2は、結合であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、4、5、6若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、1又は2つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され;
R11は、-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び前記ヘテロシクリル基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R12は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、OR31、NR32R33、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R13は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びNR34R35から選択され、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R17は、水素、C1~4アルキル、C(O)C1~3アルキル及びC(O)NR36R37から選択され;
R18、R19及びR20は、C1~4アルキル、OH、C1~3アルコキシ及びNR38R39から独立して選択され;
R24は、C1~4アルキル、NR40R41及びOR42から選択され;
R25は、C1~4アルキル及びNR43R44から選択され;
R27は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R45、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R29は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R46、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R30は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ及びNR47R48から選択され;
R40は、水素及びC1~4アルキルから選択され;
R41は、水素、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか;又は
R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5若しくは6員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R45及びR46は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ及びC3~7シクロアルキルから独立して選択され;及び
R14、R15、R16、R21、R22、R23、R26、R28、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R42、R43、R44、R47及びR48は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される)
による化合物又はその医薬的に許容される塩。
X1は、窒素又は基-CR6であり;
X2は、窒素又は基-C*R9であり;
R1は、C1~4アルキレン-R11、ヘテロシクリル及び8~10員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、C1~3アルキレン-OR14並びにC1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記8~10員二環式ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R2は、水素、フルオロ、クロロ及びC1~3アルキルから選択され;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1~3アルコキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル及びシアノから選択され;
R4は、水素又はC1~4アルキルであり;
R5は、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-C3~7シクロアルキル、-C(O)-ヘテロアリール又は-C(O)-アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール又はヘテロアリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~6員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される;
L1及びL2は、結合及び-CR21R22-から独立して選択され(L2が結合である場合、X1及びX2の両方が窒素であることはあり得ないことを条件とする);
R6及びR7は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択されるか;又は
R6及びR7は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成し;
R8は、C(=O)NR8aR8b又は-C(=O)R8cであり;
R8aは、水素又はC1~6アルキルであり;
R8bは、水素、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキル基は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、3、4、5、6又は7員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;及び
C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R8cは、C1~3アルキル又はC1~3ハロアルキルであり;
R9は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ及びハロから選択され;
R10は、水素及びC1~4アルキルから選択されるか;又は
R9及びR10は、それらが結合される炭素原子と合わせて、3、4、5又は6員シクロアルキル環を形成するか;又は
L2は、結合であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、4、5、6若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、1又は2つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され;
R11は、-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び前記ヘテロシクリル基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R12は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、OR31、NR32R33、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R13は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びNR34R35から選択され、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R17は、水素、C1~4アルキル、C(O)C1~3アルキル及びC(O)NR36R37から選択され;
R18、R19及びR20は、C1~4アルキル、OH、C1~3アルコキシ及びNR38R39から独立して選択され;
R24は、C1~4アルキル、NR40R41及びOR42から選択され;
R25は、C1~4アルキル及びNR43R44から選択され;
R27は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R45、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R29は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R46、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R30は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ及びNR47R48から選択され;
R40は、水素及びC1~4アルキルから選択され;
R41は、水素、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか;又は
R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5若しくは6員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R45及びR46は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ及びC3~7シクロアルキルから独立して選択され;及び
R14、R15、R16、R21、R22、R23、R26、R28、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R42、R43、R44、R47及びR48は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される)
による化合物又はその医薬的に許容される塩。
3.L2は、結合であり、且つR7及びR10は、それらが結合される原子と合わせて、4、5又は6員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し、
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、1又は2つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される、記載1又は記載2による化合物。
前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し;
前記シクロアルキル環は、任意選択により、1又は2つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ任意選択により、環の2つの炭素原子を連結するC1~3アルキレン基によって架橋されるか、又はR9は、任意選択により、C*を環の炭素原子に連結するC1~3アルキレン基であり;
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
前記シクロアルキル及びヘテロシクリル環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される、記載1又は記載2による化合物。
4.前記化合物は、以下に示される構造式IC、ID、IF、IG、IJ、IK、IL、IM又はIN:
(式中、R1~R6、R8、R8a、R8b、R8c及びR9は、記載1において定義されるとおりであり且つシクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニル環は、
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される)
の1つを有する、記載1による化合物。
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及び重水素から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び
C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合される)
の1つを有する、記載1による化合物。
5.R1は、CH2-R11などのC1~4アルキレン-R11である、記載1~4のいずれか1つによる化合物。
6.R11は、-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載1~5のいずれか1つによる化合物。
7.R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、記載1~6のいずれか1つによる化合物。
8.R11は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メトキシ、CH2-R30及びCH2CH2-R30から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、記載1~7のいずれか1つによる化合物。
9.R11は、それぞれC1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル又はトリアゾロピリジニルである、記載1~7のいずれか1つによる化合物。
10.R11は、
から選択されるヘテロアリールであり、
各ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載1~7のいずれか1つによる化合物。
各ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載1~7のいずれか1つによる化合物。
11.R1は、以下の群:
(式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される)
の1つから選択される、記載1~4のいずれか1つによる化合物。
の1つから選択される、記載1~4のいずれか1つによる化合物。
12.R1は、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載1~4のいずれか1つによる化合物。
13.R1は、それぞれ-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピペリジニル又はピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載1~4のいずれか1つによる化合物。
14.R1は、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル又はC3~7シクロアルキルで任意選択により置換される、記載13による化合物。
15.R1は、以下の群:
(式中、
は、化合物の残りの酸素原子への基の結合点を表し、各基は、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル又はC3~7シクロアルキルで任意選択により置換される)
の1つから選択される、記載1~4のいずれか1つによる化合物。
の1つから選択される、記載1~4のいずれか1つによる化合物。
16.R2は、水素又はフルオロである、記載1~15のいずれか1つによる化合物。
17.R3は、水素又はクロロである、記載1~16のいずれか1つによる化合物。
18.R4は、水素であり、且つR5は、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-C3~7シクロアルキル又は-C(O)-アリールであり、前記アリールは、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載1~17のいずれか1つによる化合物。
19.R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~5員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載1~17のいずれか1つによる化合物。
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~5員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載1~17のいずれか1つによる化合物。
20.R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、以下:
(式中、複素環式部分の飽和環は、C3~7シクロアルキル基に任意選択によりスピロ結合され、前記複素環式部分は、C1~4アルキル、ハロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される)
の1つから選択される複素環式部分を形成する、記載1~17のいずれか1つによる化合物。
の1つから選択される複素環式部分を形成する、記載1~17のいずれか1つによる化合物。
21.R8は、C(=O)NR8aR8bである、記載1~20のいずれか1つによる化合物。
22.R8aは、水素である、記載21による化合物。
23.R8bは、水素、C1~4アルキル又はC3~5シクロアルキルであり、C1~4アルキル基は、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載21又は22による化合物。
24.R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、4又は5員ヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、記載21による化合物。
25.R8cは、C1~3フルオロアルキルである、記載1~20のいずれか1つによる化合物。
26.R9は、水素又はメチルである、記載1~25のいずれか1つによる化合物。
27.以下:
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(エチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-(アセトアミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
4-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)ブタン酸;
(R)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
1-(((S)-5-クロロ-2-((S)-1-(2,2-ジフルオロアセチル)ピペリジン-2-カルボニル)-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン;
(S)-6-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキサミド;
(1R,2S)-2-((R)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
5-シクロプロピル-N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(シクロブチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
5-シクロプロピル-N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(2-((5-メチルイソオキサゾール)-4-スルホンアミド)エトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(ピリミジン-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-ニコチノイルピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-((5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)チアゾール-2-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(オキサゾール-5-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(2-メチルチアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(2-メチルチアゾール-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(R)-4-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,3-ジメチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-プロピルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(シアノメチル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
1-((S)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル尿素;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-5-クロロ-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
5-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-メチル-5-オキソペンタンアミド;
4-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-メチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-エチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-(プロピオンアミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-5-ブロモ-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボン酸メチル;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-エチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(2R,3R)-4-((S)-5-クロロ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,2,3-トリメチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリダジン-3-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イルメトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチルイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
3-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-3-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-8-((4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;若しくは
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;又は
その医薬的に許容される塩
のいずれか1つから選択される、記載1による化合物。
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(エチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-(アセトアミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
4-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)ブタン酸;
(R)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-2-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
1-(((S)-5-クロロ-2-((S)-1-(2,2-ジフルオロアセチル)ピペリジン-2-カルボニル)-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン;
(S)-6-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキサミド;
(1R,2S)-2-((R)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
5-シクロプロピル-N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-4,5-ジメチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(シクロブチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
5-シクロプロピル-N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(2-((5-メチルイソオキサゾール)-4-スルホンアミド)エトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(ピリミジン-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-ニコチノイルピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-((5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)チアゾール-2-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(オキサゾール-5-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(2-メチルチアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-ジメチルチアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(2-メチルチアゾール-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(R)-4-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,3-ジメチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-プロピルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(2,2-ジフルオロエチル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(シアノメチル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
1-((S)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル尿素;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-5-クロロ-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
5-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-メチル-5-オキソペンタンアミド;
4-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-メチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-エチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-(プロピオンアミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-アセチルピロリジン-3-イル)オキシ)-5-ブロモ-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボン酸メチル;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-エチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-ブロモ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(2R,3R)-4-((S)-5-クロロ-8-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N,2,3-トリメチル-4-オキソブタンアミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリダジン-3-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-8-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イルメトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチルイソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
3-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-3-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-8-((4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;若しくは
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;又は
その医薬的に許容される塩
のいずれか1つから選択される、記載1による化合物。
28.記載1~27のいずれか1つによる化合物又はその医薬的に許容される塩及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
29.療法における使用のための、記載1~27のいずれか1つによる化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は記載28による医薬組成物。
30.慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷/急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、COVID19、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ-サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、1型糖尿病(T1D)に関連するCKD、IgA腎症(IgAN)、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性(AMD)、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための、記載1~27のいずれか1つによる化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は記載28による医薬組成物。
一般手順:
以下に示す実施例に本発明の化合物を調製するための手順を例示する。出発物質は、当技術分野において知られている手順若しくは本明細書に例示する手順に従って調製されるか、又は商業的に入手可能である。市販の試薬はさらなる精製を行うことなく使用した。反応温度が記載されていない場合、反応は室温(通常18~27℃)で行った。
以下に示す実施例に本発明の化合物を調製するための手順を例示する。出発物質は、当技術分野において知られている手順若しくは本明細書に例示する手順に従って調製されるか、又は商業的に入手可能である。市販の試薬はさらなる精製を行うことなく使用した。反応温度が記載されていない場合、反応は室温(通常18~27℃)で行った。
本発明において記載される化合物が、1H NMR分光法によって特徴付けられる場合、スペクトルは、500MHz Bruker、400MHz Bruker、250MHz Bruker、300MHz JEOL又は400MHz JEOL装置上で記録された。温度が含まれない場合、スペクトルは、周囲温度で記録された。化学シフト値は、百万分率(ppm)で表される。NMRスペクトルが、相互変換する異性体の存在により複雑である場合、シグナルのおおよその部分的な積分が報告されるか、又は主要な異性体に関する特徴付けのみが報告される。次の略称は、NMRシグナルの多重度のために使用される:s=一重線、b=ブロード、t=三重線、q=四重線、m=多重線、d=二重線。
分析的LCMS
本発明において記載される化合物が、LCMSデータによって特徴付けられる場合、保持時間及び分子量は、下の表において列挙される方法を使用して決定される。本発明の化合物が、ゆっくりと相互変換する立体異性体として現れる場合、複数の保持時間が報告される。
本発明において記載される化合物が、LCMSデータによって特徴付けられる場合、保持時間及び分子量は、下の表において列挙される方法を使用して決定される。本発明の化合物が、ゆっくりと相互変換する立体異性体として現れる場合、複数の保持時間が報告される。
分取HPLC
分取HPLCは、下の表において列挙されるとおりの可変波長UV検出又は質量分析計直結型(Mass Directed) AutoPrep(MDAP)システムによる様々な分取システムを使用して実施された。収集は、UV、MS又はその2つの組合せによってトリガーされた。UV検出は、一般に210nm、230nm又は280nmの選択された波長であった。質量スペクトルは、交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計上で記録された。
分取HPLCは、下の表において列挙されるとおりの可変波長UV検出又は質量分析計直結型(Mass Directed) AutoPrep(MDAP)システムによる様々な分取システムを使用して実施された。収集は、UV、MS又はその2つの組合せによってトリガーされた。UV検出は、一般に210nm、230nm又は280nmの選択された波長であった。質量スペクトルは、交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計上で記録された。
中間体
以下の中間体及びそれらの合成経路は、同時係属出願PCT/英国特許出願公開第2019/053012号明細書において記載される。
以下の中間体及びそれらの合成経路は、同時係属出願PCT/英国特許出願公開第2019/053012号明細書において記載される。
実施例化合物の合成
必要となるカルボン酸を合成する方法論については、PCT/英国特許出願公開第2019/053012号明細書(国際公開第2020/084300号パンフレット)における実験方法及び下の代表的な合成を参照されたい。
必要となるカルボン酸を合成する方法論については、PCT/英国特許出願公開第2019/053012号明細書(国際公開第2020/084300号パンフレット)における実験方法及び下の代表的な合成を参照されたい。
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸
工程a.無水THF(15mL)中の中間体11(1.0g、2.45mmol)の撹拌溶液に、4-ヒドロキシブタン酸ベンジル(570mg、2.94mmol;CAS:91970-62-6)及びトリフェニルホスフィン(963mg、3.67mmol;CAS:603-35-0)を加え、これに、無水THF(5mL)中のDBAD(845mg、3.67mmol)の溶液を15分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の20% EtOAc)により、(S)-8-(4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブトキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(1.47g、定量的であると想定される)を得た。LCMS(0.80分で2~98% B、1.30分まで98% Bによる方法1):1.05分、585.5[M+H]+。
工程b.無水THF(20mL)中の上の中間体(1.47g、2.51mmol)及び10% Pd/C(535mg、0.251mmol)の懸濁液を、水素の雰囲気(大気圧)下において室温で18時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の30~50% EtOAc)により、(S)-4-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)ブタン酸(1.00g、80%)を得た。LCMS(方法1):1.62分、495.2[M+H]+。
工程c.無水THF(2mL)中の上の中間体(200mg、0.40mmol)の撹拌溶液に、CDI(262mg、1.62mmol;CAS:530-62-1)を室温で一度に加えた。1時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、メチルアミン(THF中の2M;0.40mL、1.62mmol;CAS:74-89-5)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc)により、(S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(120mg、58%)を得た。LCMS(XBridge IS C18 2.5μm 2.1x20mm カラム、0.18~2.00分まで0~95%、2.60分まで95% Bによる方法2):1.99分、508.2[M+H]+。
工程d.1,4-ジオキサン(1mL)中の上の中間体(120mg、0.24mmol)の撹拌溶液に、塩化水素(ジオキサン中の3M、2mL)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。懸濁液を真空中で濃縮し、TBMEからトリチュレートして、(S)-4-((1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)-N-メチルブタンアミド塩酸塩(105mg、定量的であると想定される)を得て、さらに精製することなく使用した。LCMS(XBridge IS C18 2.5μm 2.1x20mm カラム、0.18~2.00分まで0~95%、2.60分まで95% Bによる方法2):1.68分、408.2[M+H]+。
工程e.無水DCM(1.5mL)中の上の中間体(120mg、0.27mmol)及びトリエチルアミン(0.11mL、0.81mmol)の撹拌溶液に、DCM(0.5mL)中の中間体26(83mg、0.297mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物を0℃で0.5時間、続いて室温で1時間撹拌した。これに水を加え、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の20% EtOAc、続いて100% EtOAc)による精製により、(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸ベンジル(80mg、45%)を得た。LCMS(0.80分で2~98% B、1.30分まで98% Bによる方法1):0.93分、652.6[M+H]+。
工程f.無水THF(2mL)中の上の中間体(80mg、0.12mmol)及び10% Pd/C(26mg、0.12mmol)の懸濁液を、水素の雰囲気(大気圧)下において室温で24時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~10% MeOH)による精製により、標題の化合物(6.1mg、9%)を得た。LCMS(方法1):1.56分、562.4[M+H]+。
アミドカップリング法
アミドカップリング法A:実施例2:(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド
THF(5mL)中の(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(50mg、0.09mmol;上の合成)の撹拌溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(58mg、0.36mmol;CAS:530-62-1)を加え、反応混合物を50℃まで2時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、これに、メチルアミン(THF中の2M;0.9mL、1.8mmol;CAS:74-89-5)を加えた。45分後、混合物を0.5Mの水性HCl(8mL)で希釈し、混合物をEtOAc(2x10mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(pH10 炭酸水素アンモニウム水性緩衝溶液中の15~80%MeCN、12g C18カートリッジ)により精製して、標題の化合物(16mg、31%)を得た。LCMS(方法1):2.01分、575.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89-7.77(m,4H),7.71(m,1H),7.23-7.13(m,2H),6.86(d,1H),6.78(d,1H),6.01(dd,1H),4.18-4.03(m,2H),3.98(m,1H),3.85(m,1H),3.76(dd,1H),3.63(m,1H),3.26(m,1H),2.96(m,1H),2.76(m,1H),2.59(d,3H),2.55-2.37(m,2H),2.35(d,3H),2.15(m,2H),2.04(m,1H),1.92(m,1H),1.53(m,1H),1.41(m,1H),1.35-1.19(m,2H),0.93(m,1H),0.66(m,1H),0.17(m,1H).
アミドカップリング法B:実施例6:N-(2-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-メチル)-2-((1R,2S)-2-(エチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)エチル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド
THF(1mL)中の(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド)エトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロ-ヘキサン-1-カルボン酸(50mg、0.08mmol)の撹拌溶液に、エチルアミン溶液(THF中の2M;0.08mL、0.16mmol)、トリエチルアミン(0.01mL、0.72mmol)及びHATU(37mg、0.096mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。これに、10%水性クエン酸(1mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(pH10 炭酸水素アンモニウム水性緩衝溶液中の30~80% MeCN、12g 球状ビーズC18カートリッジ)による精製により、標題の化合物(23mg、44%)を得た。LCMS(方法1):2.36分、642.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.76(t,1H),7.91-7.76(m,4H),7.24-7.12(m,2H),6.89(d,1H),6.80(d,1H),6.54(m,1H),6.03(dd,1H),4.25-4.04(m,3H),4.02-3.70(m,4H),3.62(m,1H),3.25(m,1H),3.03-2.67(m,4H),2.35(s,3H),2.10-1.82(m,2H),1.58-1.38(m,2H),1.37-1.15(m,2H),0.94(m,1H),0.82-0.63(m,4H),0.23(m,1H).
実施例38:(1S,2R)-2-((S)-1-(シクロプロパンカルボキサミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド
工程a.IMS(1mL)中の実施例17(58mg、0.088mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(6uL、0.18mmol;CAS:10217-52-4)をアルゴン下で加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。冷却された反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮して、(1S,2R)-2-((S)-1-(アミノメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(46mg、定量的であると想定される)を得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
工程b.DCM(1mL)中の上の中間体(46mg、0.088mmol)及びトリエチルアミン(25uL、0.18mmol)の撹拌溶液に、DCM(0.5mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(9uL、0.098mmol;CAS:4023-34-1)の溶液をアルゴン下において0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。MDAP(方法1)による精製により、標題の化合物(6mg、11%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6;観測された回転異性体、全てが報告される)δ 9.30-9.14(m,1H),8.59-8.03(m,2H),7.48(m,0.4H),7.29-7.11(m,1.6H),7.10-6.85(m,1H),6.84-6.71(m,1H),5.80-5.65(m,0.6H),5.39-5.21(m,0.5H),5.20-5.08(m,0.5H),5.06-4.93(m,0.4H),4.54-2.97(m,9H),2.97-2.04(m,9H),2.00-0.77(m,8H),0.76-0.47(m,4H).
実施例39:(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド
工程a.THF(15mL)中の(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸ベンジル(527mg、0.95mmol;PCT/英国特許出願公開第2019/053012号明細書 実施例2、工程a)の溶液に、Pd/C(10%;200mg)を加えた。混合物を、水素の雰囲気下において室温、大気圧で18時間撹拌した。次に、混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(392mg、89%)を得た。
工程b.(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(541mg、定量的であると想定される)を、実施例92、工程gについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体(392mg、0.85mmol)から調製した。LCMS(方法12):1.27分、476.2[M+H]+。
工程c.5-((((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(110mg、54%)を、実施例67、工程aについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体(156mg、0.32mmol)及び5-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(107mg、0.41mmol;CAS:186551-69-9)から調製した。LCMS(方法12):1.61分、678.3[M+H]+。
工程d.DCM(5mL)中の上の中間体(110mg、0.17mmol)の撹拌溶液にTFA(1mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸混合した。MDAP(方法1)による精製により、標題の化合物(39mg、41%)を得た。LCMS(方法3):4.00分、556.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(bs,1H),7.89-7.66(m,5H),7.19(t,1H),7.14(m,1H),7.05(d,1H),6.80(d,1H),6.65(bm,1H),6.05(dd,1H),5.25(d,1H),5.19(d,1H),4.17(dd,1H),3.81(m,1H),3.73(dd,1H),3.63(m,1H),3.24(m,1H),2.97(m,1H),2.78(m,1H),2.35(d,3H),2.03(m,1H),1.93(m,1H),1.52(m,1H),1.42-1.18(m,3H),0.92(m,1H),0.61(m,1H),0.18(m,1H).
実施例44:(1S,2R)-2-((S)-1-(アセトアミドメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド
DCM(1mL)中の(1S,2R)-2-((S)-1-(アミノメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(50mg、0.095mmol;実施例38 工程a)及びトリエチルアミン(15uL、0.10mmol)の撹拌溶液に、塩化アセチル(8uL、0.10mmol)をアルゴン下において0℃で加え、反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。これに水を加え、混合物をDCMで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。MDAP(方法2)による精製により、標題の化合物(12mg、22%)を得た。LCMS(方法3):3.05分、590.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6;観測された回転異性体、全てが報告される)δ 9.26(s,0.3H),9.25(s,0.3H),9.23(s,0.2H),9.18(s,0.2H),8.45-8.37(m,0.8H),8.27(s,0.2H),8.05-7.97(m,0.5H),7.95(m,0.3H),7.87(m,0.2H),7.41(m,0.5H),7.27-7.10(m,1.5H),7.00-6.84(m,1H),6.81-6.69(m,1H),5.77-5.61(m,0.5H),5.30(m,0.2H),5.25(m,0.3H),5.19-5.09(m,0.5H),5.08-4.94(m,0.5H),4.43-2.96(m,9H),2.95-1.96(m,9H),1.95-0.73(m,10H).
実施例45:(1S,2R)-N-メチル-2-((S)-1-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
工程a.(((S)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)カルバミン酸2-クロロエチル(68mg、定量的であると想定される)を、実施例44について記載されるものと同様の手順を使用して(1S,2R)-2-((S)-1-(アミノメチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(50mg、0.095mmol;実施例38 工程a)及びクロロギ酸2-クロロエチル(11uL、0.10mmol;CAS:627-11-2)から調製した。
工程b.上の中間体(68mg、0.1mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散系;5mg、0.1mmol)の混合物に、無水DMF(1mL)をアルゴン下において0℃で加え、反応混合物を室温まで温め、48時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、混合物をDCMで抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。MDAP(方法2)による精製により、標題の化合物を得た(14mg、24%)。LCMS(方法3):3.15分、618.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6;観測された回転異性体、両方が報告される)δ 9.26(s,0.5H),9.24(s,0.5H),8.47(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.31-7.14(m,2H),6.99-6.88(m,1H),6.84-6.72(m,1H),5.88-5.73(m,1H),5.35-5.02(m,1H),4.46-3.40(m,10H),3.39-3.24(m,2H),3.15(m,1H),2.92(m,1H),2.73(m,1H),2.59-2.08(m,7H),1.85-1.59(m,3H),1.55-1.06(m,4H).
実施例46:4-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)ブタン酸
工程a.THF(50mL)中のトリフェニルホスフィン(6.09g、23.2mmol)の撹拌溶液に、DIAD(4.5mL、23.2mmol)を0℃で滴下して加え、反応混合物を0.5時間撹拌した。これに、THF(10mL)中の4-ヒドロキシブタン酸ベンジル(1.35g、6.96mmol;CAS:91970-62-6)の溶液を加え、0℃で30分間撹拌した後、THF(20mL)中の中間体11(1.9g、4.64mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n-ヘキサン中の0~50% EtOAc)による精製により、(S)-8-(4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブトキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(520mg、23%)を得た。
工程b.(S)-4-((1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-8-イル)オキシ)ブタン酸ベンジル塩酸塩(1.07g、定量的であると想定される)を、実施例67、工程bについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体(1.14g、1.95mmol)から調製した。LCMS(方法12):1.11分、485[M+H]+。
工程c.DMF(0.5mL)中の(1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)-シクロヘキサンカルボン酸(43mg、0.23mmol;CAS:1821740-00-4)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(80uL、0.58mmol)及びHATU(88mg、0.23mmol)をアルゴン下において室温で加え、反応混合物を10分間撹拌した。これに、DMF(1mL)中の上の中間体(104mg、0.19mmol)の溶液を滴下して加え、反応混合物を23時間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12g Puriflashシリカカートリッジ、DCM中の0~5% MeOH)による精製により、4-(((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-((1R,2S)-2-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)オキシ)ブタン酸ベンジル(120mg、80%)を得た。LCMS(方法12):1.63分、652[M+H]+。
工程d.MeOH(0.1M;1.8mL)中の上の中間体(118mg、0.18mmol)の溶液を、50barの圧力において水素による50℃の1mL/分で10% Pd/Cカートリッジを伴うH-Cube(登録商標)に通した。溶液を、2回目に通し、続いて真空中で濃縮した。MDAP(方法1)による精製により、標題の化合物(23mg、23%)を得た。LCMS(方法3):4.05分、584.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(bs,1H),7.92-7.75(m,4H),7.26-7.06(m,2H),6.86(d,1H),6.79(d,1H),6.00(dd,1H),4.19-4.06(m,2H),4.01(m,1H),3.85(m,1H),3.76(m,1H),3.63(m,1H),3.26(m,1H),2.97(m,1H),2.82-2.46(m,3H),2.36(d,3H),2.23-2.10(m,2H),2.04(m,1H),1.93(m,1H),1.53(m,1H),1.41(m,1H),1.35-1.19(m,2H),0.93(m,1H),0.66(m,1H),0.17(m,1H).
実施例48:(R)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピペリジン-2-カルボキサミド
工程a.無水THF(100mL)中の中間体11(5.0g、12.2mmol)及び(R)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(チアゾール-5-イル)メタノン(3.16g、15.9mmol、CAS:1690066-04-6)の撹拌溶液に、アルゴン下においてトリブチルホスフィン(3.98mL、15.9mmol)を加えた後、THF(50mL)中のDBAD(3.66g、15.9mmol;CAS:870-50-8)の溶液を10分間かけて加えた。2時間の撹拌の後、トリブチルホスフィン(3.98mL、15.9mmol)及びTHF(50mL)中のDBAD(3.66g、15.9mmol)の追加の部分を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加の(R)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(チアゾール-5-イル)メタノン(3.16g、15.9mmol、CAS:1690066-04-6)、トリブチルホスフィン(3.98mL、15.9mmol)及びTHF(50mL)中のDBAD(3.66g、15.9mmol)を逐次的に加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を真空中で濃縮した。Interchim 4125(330gシリカカラムPuriflash HP、EtOAc中の0~10% MeOH)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に続くInterchim 4100(300gシリカ Biotage SNAP、EtOAc中の0~10% MeOH)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、(S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(6.48g、90%)を得た。LCMS(方法3):1.47分、611[M+Na]+。
工程b.2-(((S)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(498mg、定量的であると想定される)を、実施例67、工程bについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体(600mg、1.02mmol)から調製した。
工程c.DCM(1.5mL)中の上の中間体(150mg、0.29mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(120uL、0.86mmol)及びDCM(1mL)中のトリホスゲン(34mg、0.11mmol)の溶液をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、これにDCM(1.5mL)中の(R)-ピペリジン-2-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(66mg、0.30mmol;CAS:140646-13-5)の溶液及びトリエチルアミン(200uL、1.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いて40℃まで5日間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(12g Puriflashシリカカートリッジ、DCM中の0~10% MeOH)による精製により、(R)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(128mg、64%)を得た。LCMS(方法12):1.61分、700[M+H]+。
工程d.DCM(3mL)中の上の中間体(127mg、0.18mmol)の撹拌溶液に、TFA(1.5mL)を加え、反応混合物を室温で2時間40分の間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸混合して、(R)-1-((S)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-8-(((S)-1-(チアゾール-5-カルボニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸(117mg、定量的であると想定される)を得て、さらに精製することなく使用した。
工程e.標題の化合物(50mg、42%)を、実施例92 工程gについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体(117mg、0.18mmol)から調製した。LCMS(方法3):3.92分、657.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6;観測された回転異性体、両方が報告される)δ 9.24(s,1H),8.42(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.90-7.78(m,4H),7.41(m,1H),7.29-7.16(m,1H),6.97(d,0.5H),6.93(d,0.5H),6.81(d,0.5H),6.79(d,0.5H),5.31-5.17(m,2H),4.37-4.23(m,1H),4.10(m,0.5H),4.02-3.72(m,4.5H),3.65-3.47(m,2H),3.45-3.23(m,1H),2.98(m,1H),2.92-2.63(m,3H),2.58-2.22(m,5H),1.79-1.62(m,1H),1.41-0.79(m,5H).
実施例67:(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド
工程a.DMF(59mL)中の中間体23(2.6g、6.83mmol)の撹拌溶液に、4-(クロロメチル)-5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-トリアゾール(1.29g、7.09mmol、CAS:2138555-23-2)及び炭酸セシウム(8.01g、24.6mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下において室温で19時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をEtOAc(20ml)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、EtOAcと水の間で分配し、有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗生成物を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)Rf+(80g シリカカラムPuriflash HC、DCM中の0~10% MeOH)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.63g)を得た。炭酸セシウム残渣を、DCM/H2Oの間で分配し、水相をDCMで抽出し、合わせた有機物をMg2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物の別の収集物を得た(2.35g)。バッチを合わせて、(S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソ-キノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを得た(2.98g、83%)。LCMS(方法12):1.42分、548.3[M+Na]+。
工程b.上の中間体(1.11g、2.11mmol)に、塩酸(4Mジオキサン;10.55mL、42.2mmol)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。MeOHを反応混合物に加え、混合物を真空中で濃縮して、(S)-1-((5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン(0.99g、定量的であると想定される)を得て、さらに精製することなく使用した。LCMS(方法12):0.77分、426.0[M+H]+。
工程c.無水DMF(1mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン(78mg、0.36mmol;CAS:15761-39-4)の撹拌溶液に、DIPEA(0.17mL、0.98mmol)及びHATU(137mg、0.36mmol;CAS:148893-10-1)をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いてこれに無水DMF(2mL)中の上の中間体(151mg、0.33mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で21時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)Rf200(12g シリカカラムPuriflash HC、DCM中の0~10% MeOH)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(159mg、78%)を得た。LCMS(方法12):1.30分、623.3[M+H]+。
工程d.無水1,4-ジオキサン(4mL)中の上の中間体(158mg、0.25mmol)の撹拌溶液に、塩化水素(ジオキサン中の4M;4.0mL、16mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、続いて真空中で濃縮して、1-(((S)-2-(L-プロリル)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩(154mg、定量的であると想定される)を得た。LCMS(方法12):0.84分、523.3[M+H]+。
工程e.無水DCM(5mL)中の上の中間体(152mg、0.27mmol)の撹拌混合物に、N-メチル-1-イミダゾールカルボキサミド(46mg、0.37mmol;CAS:72002-25-6)、続いてトリエチルアミン(0.1mL、0.73mmol)を加え、得られた溶液をアルゴン下において室温で17時間撹拌した。追加のN-メチル-1-イミダゾールカルボキサミド(15mg、0.12mmol)を加え、溶液をさらに7時間撹拌した。溶液を、NaHCO3飽和溶液で希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、MDAP(方法3)により精製して、標題の化合物(115mg、73%)を得た。LCMS(方法5):3.03分、580.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(t,1H),7.41(d,1H),7.18(d,1H),5.99(m,1H),5.67(dd,1H),5.35-5.25(m,2H),4.70(m,1H),4.17(s,3H),4.02(dd,1H),3.87(dd,1H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.20(m,1H),2.94(dd,1H),2.87-2.69(m,3H),2.46(d,3H),2.17(m,1H),2.05-1.60(m,7H).
実施例84:1-(((S)-5-クロロ-2-((S)-1-(2,2-ジフルオロアセチル)ピペリジン-2-カルボニル)-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン
工程a及びb.これらの工程は、実施例67 工程c及びdと同様の方法により(S)-(-)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピペリジンカルボン酸(162mg、0.70mmol;CAS:26250-84-0)で実行された。
工程c.DCM(1.5mL)中の1-(((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-2-((S)-ピペリジン-2-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン(126mg、0.22mmol)の撹拌溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N‘-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.07mL、0.26mmol;CAS:25952-53-8)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(40mg、0.26mmol;CAS:123333-53-9)及びDIPEA(0.15mL、0.88mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、これに2,2-ジフルオロ酢酸(0.02mL、0.26mmol;CAS:381-73-7)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、DCMで希釈し、シリカ上でのクロマトグラフィー(Puriflash 12g、イソヘキサン中の0~50% EtOAc)に続いてシリカ上でのクロマトグラフィー(Puriflash 12g、DCM中の0~10% MeOH)及びMDAP(方法3)により直接的に精製して、標題の化合物(7mg、5%)を得た。LCMS(方法3)4.24分、615.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.57(t,1H),7.40(d,1H),7.17(d,1H),6.72(t,1H),5.71(m,1H),5.33-5.25(m,2H),5.22(m,1H),4.17(s,3H),4.00(m,1H),3.87(dd,1H),3.75(m,1H),3.70-3.20(m,2H),2.99(m,1H),2.85(m,2H),2.72(m,1H),2.19(m,1H),2.02(m,1H),1.93-1.53(m,7H),1.50-1.13(m,2H).
実施例88:(S)-6-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N-メチル-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキサミド
工程a、b.これらの工程は、実施例67 工程c及びdと同様の方法により(S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸(86mg、0.36mmol;CAS:1129634-44-1)で実行された。
工程c.2℃に冷却されたDCM(1.9mL)中の1-(((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-2-((S)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン塩酸塩(75mg、0.12mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.04mL、0.26mmol)に続いてN-メチルカルバモイルクロリド(13.14mg、0.140mmol;CAS:6452-47-7)を加えた。反応混合物を環境温度まで温め、1時間撹拌し、混合物を別のバッチ(0.031mmol)と合わせた。合わせた混合物に水を加え、混合物をDCMで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。粗生成物を、Biotage Isolera One(商標)上での自動逆相カラムクロマトグラフィー(200~400nm ダイオードアレイ検出器、12g C18カラム、pH10 0.1M NH4HCO3緩衝溶液中の5~40% MeCN)により精製して、標題の化合物(50mg、54%)を得た。LCMS(方法6):1.63分、606.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(t,1H),7.41(d,1H),7.18(d,1H),5.95(m,1H),5.68(m,1H),5.38-5.21(m,2H),4.79(dd,1H),4.17(s,3H),3.98(m,1H),3.86(dd,1H),3.53(m,1H),3.45-3.21(m,2H),3.18(d,1H),2.94(dd,1H),2.86-2.72(m,3H),2.45(d,3H),2.22-2.09(m,2H),1.98(m,1H),1.89-1.66(m,2H),1.52(dd,1H),0.60-0.34(m,4H).
実施例98:(1R,2S)-2-((R)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド
工程a.DMF(300mL)中の中間体12(16.5g、37.3mmol)及び炭酸セシウム(43.7g、134mmol)の撹拌溶液に、4-(クロロメチル)-5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-トリアゾール塩酸塩(8.12g、37.3mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を単離した。固体をMeOHと共沸混合し、Et2O中で溶解させ、真空中で濃縮して、(S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(18.5g、84%)を得た。LCMS(方法16):1.13分、488.2[M-CO2
tBu+H]+。
工程b.EtOH(569mL)中の上の中間体(18.5g、31.4mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(7.65mL、157mmol)を加えた。反応混合物を、65℃で18時間加熱し、続いて室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、固体をEtOHですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、IMSと共沸混合し、沈殿物をDCM中で溶解させた。沈殿物を濾過により除去し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(S)-1-(アミノメチル)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(13.5g、94%)を得た。LCMS(方法16):0.90分、458.2[M+H]+。
工程c.MeCN(210mL)中の上の中間体(11.0g、22.0mmol)、トリエチルアミン(4.60mL、33.0mmol)及び2-(1-(ブロモメチル)-シクロプロピル)酢酸メチル(5.92g、28.6mmol、CAS:855473-50-6)の撹拌混合物を、還流で72時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中の0~2% MeOH)による精製により、(S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]-ヘプタン-5-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(11.5g、95%)を得た。LCMS(方法16):1.02分、452.2[M-CO2
tBu+H]+。
工程d.(S)-5-((5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)メチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-オン塩酸塩(4.08g、定量的であると想定される)を、実施例67、工程bについて記載されるものと同様の手順を使用して上の中間体(4.54g、8.22mmol)から調製し、さらに精製することなく使用した。LCMS(方法12):0.99分、452.2[M+H]+。
工程e.DMF(30mL)中の上の中間体(12.4g、25.4mmol)、中間体33(17.3g、38.1mmol)及びDIPEA(8.85mL、50.8mmol)の混合物を、窒素下において室温で6日間撹拌した。混合物を水(120mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)Rf+上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(330gシリカカラム Puriflash HC、DCM中の0~5% MeOH)により精製した後、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)Rf+(330gシリカカラム Puriflash HC、DCM中の0~5% MeOH)によるもう1つの精製により、(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸2,4-ジメトキシベンジルを得た(14.7g、75%)。LCMS(方法3):1.71分、770.5[M+H]+。
工程f.ジオキサン中の塩化水素(4M;17.8mL、71.4mmol)中の上の中間体(550mg、0.71mmol)の溶液を、室温で10分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、メタノールでトリチュレートし、続いてBiotage Isolera上での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage C18 SNAP 60g、水中の20~60% MeCN、全体にわたって0.1%ギ酸)により精製して、(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]-ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(250mg、56%)を得た。LCMS(方法10):2.52分、620.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.84(bs,1H),7.57(t,1H),7.38(d,1H),7.14(d,1H),5.77(m,1H),5.28(s,2H),4.16(s,3H),4.04-3.86(m,2H),3.59(m,1H),3.38-3.24(m,1H),3.06-2.90(m,2H),2.84(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.61(d,1H),2.37-2.15(m,2H),2.10(d,1H),1.75-1.16(m,7H),1.10(s,3H),0.67-0.32(m,4H).
工程f 方法2.DCM(92mL)中の上記中間体(14.7g、19.1mmol)の撹拌溶液に、トリエチルシラン(3.05mL、19.1mmol)を加えた後、TFA(1.76mL、22.9mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を1.5時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して約5mLにした。残渣を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)Rf+上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(220gシリカカラム Puriflash HC、DCM中の0~3% MeOH)によって精製した。次に、生成物を、10mLの温EtOH中で溶解させ、室温まで冷却したままにし、得られた沈殿物を濾過により回収し、沈殿物を冷EtOHで洗浄した。次に、材料を、MeCN(30mL)中でスラリーにし、濾過により回収して、(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチル-シクロヘキサン-1-カルボン酸(9.45g、78%)を得た。LCMS(方法3):4.57分、620.4[M+H]+。
工程g.DMF(0.5mL)中の上の中間体(100mg、0.160mmol)の撹拌溶液に、HATU(92mg、0.240mmol;CAS:148893-10-1)、メチルアミン(THF中の2M;0.81mL、1.61mmol;CAS:74-89-5)及びDIPEA(0.17mL、0.97mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を10%クエン酸で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。Isolera(Biotage C18 SNAP 30g、水中の5~60% MeCN、全体にわたって0.1%ギ酸)を使用する精製により、標題の化合物(18mg、17%)を得た。LCMS(方法9):2.33分、633.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(bm,1H),7.24(d,1H),6.93(t,1H),6.89(d,1H),5.97(m,1H),5.32-5.18(m,2H),4.17(s,3H),4.07(dd,1H),3.96(m,1H),3.85(m,1H),3.52(d,1H),3.07(m,1H),3.02-2.89(m,3H),2.83(m,1H),2.71(d,3H),2.55(m,1H),2.37(d,1H),2.20(d,1H),1.82-1.31(m,6H),1.22-1.07(m,4H),0.69-0.47(m,4H).
表1の化合物を、上の実施例と同様の方法によって合成した。
生物学的アッセイ
KEAP1ケルヒ蛍光偏光(FP)アッセイ法
ケルヒドメイン-NRF2相互作用の阻害を、黒色384ウェルマイクロプレート中の蛍光偏光に基づく競合アッセイを使用して決定した。化合物を、1:3において段階希釈された10μMの開始濃度で試験して、Biomek FXロボット上で12点の用量反応曲線を作成した。各ウェルは、様々な濃度の試験化合物の存在下でアッセイ緩衝液(50mM Tris-HCl pH8.0、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.005% Tween-20、0.005% BSA、0.5% DMSO)の20μLの最終体積中において2nM FITC標識NRF2ペプチド(FITC-LDEETGEFL-NH2)及び25nMヒトKEAP1(N末端、残基321~609)酵素を含有した。50μMの非標識ペプチド(LDEETGEFL-NH2)(陰性対照)及び0.5% DMSO(陽性対照)を使用して、アッセイウインドウを決定した。
KEAP1ケルヒ蛍光偏光(FP)アッセイ法
ケルヒドメイン-NRF2相互作用の阻害を、黒色384ウェルマイクロプレート中の蛍光偏光に基づく競合アッセイを使用して決定した。化合物を、1:3において段階希釈された10μMの開始濃度で試験して、Biomek FXロボット上で12点の用量反応曲線を作成した。各ウェルは、様々な濃度の試験化合物の存在下でアッセイ緩衝液(50mM Tris-HCl pH8.0、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.005% Tween-20、0.005% BSA、0.5% DMSO)の20μLの最終体積中において2nM FITC標識NRF2ペプチド(FITC-LDEETGEFL-NH2)及び25nMヒトKEAP1(N末端、残基321~609)酵素を含有した。50μMの非標識ペプチド(LDEETGEFL-NH2)(陰性対照)及び0.5% DMSO(陽性対照)を使用して、アッセイウインドウを決定した。
室温で1時間後、蛍光偏光(励起470nm/発光530nm)は、Envisionプレートリーダーを使用して測定された。IC50値は、データをActivityBase内のXLift又はXE Runnerを使用して、4パラメーターロジスティックフィットにフィッティングすることによって決定された。アッセイ限界は、10nM未満の化合物を区別できない場合である。実施例化合物に関するIC50値は、表2において示される。
Beas2B NQO1 mRNA細胞系アッセイ
NRF2媒介性遺伝子NAD(P)H:キノン受容体オキシドレダクターゼ1(NQO1)の上方制御は、以下のアッセイ方法を使用して測定された:BEAS-2B細胞(ATCC CRL-9609)を、75μLの細胞培養培地中の20,000細胞/ウェルにおいて96ウェル透明プレート中に播種し、一晩インキュベートした(37℃、5% CO2)。2日目において、25μLの化合物又は対照を細胞に24時間加えた。3日目において、培地をプレートから吸引し、Cells-to-CT(商標)1-Step TaqMan(登録商標)キット(Ambion A25603)を使用して、製造業者の指示書に従ってRNA精製を伴わずに培養細胞から直接的に発現分析を実施した。
NRF2媒介性遺伝子NAD(P)H:キノン受容体オキシドレダクターゼ1(NQO1)の上方制御は、以下のアッセイ方法を使用して測定された:BEAS-2B細胞(ATCC CRL-9609)を、75μLの細胞培養培地中の20,000細胞/ウェルにおいて96ウェル透明プレート中に播種し、一晩インキュベートした(37℃、5% CO2)。2日目において、25μLの化合物又は対照を細胞に24時間加えた。3日目において、培地をプレートから吸引し、Cells-to-CT(商標)1-Step TaqMan(登録商標)キット(Ambion A25603)を使用して、製造業者の指示書に従ってRNA精製を伴わずに培養細胞から直接的に発現分析を実施した。
簡潔に述べると、細胞を、氷冷PBSで洗浄し、22.5μLの室温DNアーゼ/溶解溶液を細胞に加え、室温で5分間インキュベートした。反応を停止させるために、2.25μLの停止溶液を、細胞可溶化物に加えた。試料を、ヌクレアーゼフリー水を使用して1:5に希釈し、2.5μLをPCRプレートに移した。リアルタイムPCRを、内部標準としてヒトベータアクチンを使用して、C-1000サーマルサイクラー(Bio-Rad)を使用して実施した。cDNAを、1-ステップ RT-PCRマスターミックス(Ambion Cells-to-CT(商標)1-Step TaqMan(登録商標)キット A25603)を使用して、NQO1のための特異的なプライマーで増幅させた。cDNAの増幅のために使用されたプライマー/プローブセットは、TaqMan遺伝子発現アッセイ(Applied Biosystems)から得られた。比較CT(ΔΔCT)相対定量化法を使用して、Applied Biosystems Chemistry Guideにおいて記載されるとおりに標的遺伝子NQO1の相対mRNAレベルを計算した。データは、溶媒(0.1% DMSO)対照と比較した標的遺伝子mRNAの増加として表され、EC50値は、データをActivityBase内のXLift又はXE Runnerを使用して、4パラメーターロジスティックフィットにフィッティングすることによって決定された。実施例化合物に関するEC50値は、表3において示される。
PK/PD方法
雄ウィスターハンラット(Charles River labs)は、指定の用量濃度で経口又は静脈内に試験物品を投与された。静注用量は、尾静脈を介して緩徐な大量投与として投与された。経口製剤は、胃管栄養によって胃に投与された。実際の用量時間が記録された。
雄ウィスターハンラット(Charles River labs)は、指定の用量濃度で経口又は静脈内に試験物品を投与された。静注用量は、尾静脈を介して緩徐な大量投与として投与された。経口製剤は、胃管栄養によって胃に投与された。実際の用量時間が記録された。
指定の時点で、2×0.25mLの血液試料は、尾静脈を介してK2EDTA血液チューブに回収された。次に、回収された血液試料は、血漿に関して遠心分離されたか又は650μLのRNAlaterを含有する1.5mLのPCR RNAlaterチューブにデカントされた。
回収の直後に、血液試料を、湿った氷上に置いた。事実上可能なかぎり速やかに、K2EDTA中の0.25mL血液試料を遠心分離し(+4℃、1500g、10分)、得られた血漿を適切に標識されたポリプロピレンチューブに入れて、血漿薬物動態を測定するまで-80℃の温度を維持するように設定された冷凍庫に保管した。650μLのRNAlaterを含有する1.5mL PCR RNAlaterチューブ中の追加の0.25mL血液試料を、血液薬物動態を測定するまで4℃で冷蔵庫に保管した。
最後の試料回収の後、各動物を、事実上可能なかぎり速やかにペントバルビトンNaのIP注射による麻酔薬の過剰投与によって屠殺し、死亡は、頸椎脱臼によって確認された。
各動物から肺を除去し、摘出の直後に4つの等しい小片に分割した。肺の最初の2つの切片(左及び右と標識された)を、5mLのRNAlater安定化試薬を含有する5mLのRNAlater組織保護チューブに入れ、4℃で保管してRNAを安定化させた(PD分析)。残りの2つの切片(左及び右と標識された)を秤量し、ポリプロピレンチューブ内において液体窒素中に浸漬させて急速凍結した(PK分析)。
肝臓も各動物から回収された。異なる領域からの6つの代表的な小片(肺の小片より小さいサイズ)(厚さ0.5cm以下)が回収された。4つの小片(厚さ0.5cm以下)を、5mLのRNAlater安定化試薬を含有する2本の別々の(チューブ当たり2つの小片)5mLのRNAlater組織保護チューブに入れ(組織切片はRNAlater溶液に完全に浸した)、4℃で保管した(PD分析)。残りの2つの小片を秤量し、別々のポリプロピレンチューブ内において液体窒素中に浸漬させて急速凍結した(チューブ当たり最大0.5g、PK分析)。
いくつかの試験において、心臓、脾臓及び脳も各動物から回収された。これらの組織を、同じサイズの4つの小片に切断し、2つの小片を5mLのRNAlater安定化試薬を含有する5mLのRNAlater組織保護チューブに入れ、4℃で保管した。残りの2つの小片を秤量し、個別にポリプロピレンチューブに入れ、液体窒素中に浸漬させて急速凍結した。
RNAlater RNA安定化試薬を含有する試験試料チューブを、約+4℃で保管して、RNA安定化試薬を組織に灌流させた。急速凍結された切片を、-80℃の温度を維持するように設定された冷凍庫に保管した。
PK試験試料は、タンパク質沈殿及びLC-MS/MS分析に基づく方法を使用して定量化された。分析の前に、解凍された組織試料を秤量し、HPLCグレード水の添加の後にOmni-Prep Bead Ruptor(Omni Inc.、Kennesaw、GA)を使用して4℃でホモジナイズした。血漿及び組織ホモジネート試料を、内部標準を含有する0.1% ギ酸で酸性化されたアセトニトリルによるタンパク質沈殿を使用して抽出した。試料を混合し、4000rpmにおいて4℃で30分間遠心分離して、沈殿したタンパク質を除去し、上清を、96ウェルプレート中のHPLCグレード水で適切に希釈した。血漿及び組織ホモジネートの代表的な分割量を、マトリックス適合較正曲線及び品質管理標準物質に対して、Waters Xevo TQ-S(Waters、Elstree、UK)を使用してLC-MS/MSによって試験物品についてアッセイした。標準物質を、対照の血漿及び組織ホモジネートの分割量に試験物品を添加することによって調製し、実験試料について記載されるとおりに抽出した。
インビボPD試験におけるNQO1遺伝子発現のためのRNA抽出及びリアルタイムPCR分析は、下に詳述されるとおりに実施された。
総RNAを、製造業者の指示書に従ってRNeasy plus mini RNA単離キット(Qiagen)又はマウスRibopure(商標)-血液RNA単離キット(ThermoFisher Scientific)を使用して単離し、Agilent 6000 Nano機器を使用して定量化した。リアルタイムPCRを、内部標準としてラットベータアクチンを使用して、C-1000サーマルサイクラー(Bio-Rad)を使用して実施した。cDNAを、ユニバーサルマスターミックス(Applied Biosystems)を使用して、NQO1/Nqo1のための特異的なプライマーで増幅させた。cDNAの増幅のために使用されたプライマー/プローブセットは、TaqMan遺伝子発現アッセイ(Applied Biosystems)から得られた。比較CT(ΔΔCT)相対定量化法を使用して、Applied Biosystems Chemistry Guideにおいて記載されるとおりの標的遺伝子NQO1の相対mRNAレベルを計算する。データは、各組織型について処理された溶媒対照と比較した標的遺伝子mRNAの増加として表される。
Claims (34)
- 式IC若しくは式IF:
R1は、C1~4アルキレン-R11、ヘテロシクリル及び8~10員二環式ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリルは、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、C1~3アルキレン-OR14並びにC1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;前記8~10員二環式ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH及びC1~3アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R2は、水素、フルオロ、クロロ及びC1~3アルキルから選択され;
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1~3アルコキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル及びシアノから選択され;
R4は、水素又はC1~4アルキルであり;
R5は、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-C3~7シクロアルキル、-C(O)-ヘテロアリール又は-C(O)-アリールであり、前記ヘテロアリール及びアリールは、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール又はヘテロアリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~6員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R6は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され;
R8は、C(=O)NR8aR8b又は-C(=O)R8cであり;
R8aは、水素又はC1~6アルキルであり;
R8bは、水素、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり、前記C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキル基は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるか;又は
R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、3、4、5、6又は7員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;及び
C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R8cは、C1~3アルキル又はC1~3ハロアルキルであり;
R9は、メチルであり;
R11は、-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリール基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;及び前記ヘテロシクリル基は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、オキソ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R12は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、OR31、NR32R33、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R13は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びNR34R35から選択され、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R17は、水素、C1~4アルキル、C(O)C1~3アルキル及びC(O)NR36R37から選択され;
R18、R19及びR20は、C1~4アルキル、OH、C1~3アルコキシ及びNR38R39から独立して選択され;
R24は、C1~4アルキル、NR40R41及びOR42から選択され;
R25は、C1~4アルキル及びNR43R44から選択され;
R27は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R45、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R29は、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、前記アリール及びヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R46、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R30は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル、シアノ及びNR47R48から選択され;
R40は、水素及びC1~4アルキルから選択され;
R41は、水素、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3アルコキシ、アリール及びヘテロアリールから選択されるか;又は
R40及びR41は、それらが結合される窒素原子と合わせて、4、5又は6員ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロアリール及びヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換され;
R45及びR46は、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ及びC3~7シクロアルキルから独立して選択され;及び
R14、R15、R16、R26、R28、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R42、R43、R44、R47及びR48は、水素、C1~4アルキル及びC3~7シクロアルキルから独立して選択される)
による化合物又はその医薬的に許容される塩であって、
ただし、前記化合物は、(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドではないことを条件とする、化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1は、CH2-R11などのC1~4アルキレン-R11である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R11は、-C(O)-R24、-SO2-R25、-NR26C(O)-R27、-NR28SO2-R29及びヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R11は、C1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R11は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メトキシ、CH2-R30及びCH2CH2-R30から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロアリールである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R11は、それぞれC1~4アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキレン-R30、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、ヘテロシクリル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル又はトリアゾロピリジニルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、C1~4アルキル、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1は、それぞれ-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピペリジニル又はピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1は、-C(O)-R12、SO2-R13、ヘテロアリール及びC1~3アルキレン-OR14から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されるピロリジニルであり、前記ヘテロアリールは、C1~4アルキル又はC3~7シクロアルキルで任意選択により置換される、請求項11に記載の化合物。
- R2は、水素又はフルオロである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、水素又はクロロである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、クロロである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- R4は、水素であり、且つR5は、-C(O)-C1~4アルキル、-C(O)-C3~7シクロアルキル又は-C(O)-アリールであり、前記アリールは、C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルコキシ、CO2R15及びシアノから選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。
- R4及びR5は、それらが結合される窒素原子と合わせて、5又は6員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、
窒素原子に結合される1つ以上の-C(O)-部分を含み;
酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を任意選択により含有し;
アリール環に任意選択により縮合され;
C3~7シクロアルキル基又は3~5員ヘテロシクリル環に任意選択によりスピロ結合され;及び
C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。 - R6は、水素である、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物。
- R8は、C(=O)NR8aR8bである、記載1~21のいずれか一項に記載の化合物。
- R8aは、水素である、請求項22に記載の化合物。
- R8bは、水素、C1~4アルキル又はC3~5シクロアルキルであり、前記C1~4アルキル基は、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項22又は23に記載の化合物。
- R8bは、C1~4アルキル又はC3~5シクロアルキルであり、前記C1~4アルキル基は、フルオロ、OH、C1~3アルコキシ、C3~7シクロアルキル及びシアノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項22又は23に記載の化合物。
- R8bは、メチルである、請求項25に記載の化合物。
- R8a及びR8bは、それらが結合される窒素原子と合わせて、4又は5員ヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環は、C1~4アルキル、ハロ、OH、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、シアノ、NR16R17、C(O)R18、S(O)R19及びSO2R20から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換される、請求項22に記載の化合物。
- R8cは、C1~3フルオロアルキルである、請求項1又は3~21のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下:
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-8-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-5-クロロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロペンタン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((1S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((3-オキソモルホリノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-8-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-8-((4,5,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((1,5-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-7-フルオロ-1-((6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;若しくは
(1S,2R)-2-((S)-5-クロロ-8-((5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(((R)-4-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-N,1-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド;又は
その医薬的に許容される塩
のいずれか1つから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項30に記載の医薬組成物。
- Nrf2活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項30に記載の医薬組成物。
- 慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷/急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、COVID-19、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ-サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、1型糖尿病(T1D)に関連するCKD、IgA腎症(IgAN)、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性(AMD)、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項30に記載の医薬組成物。
- 慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷/急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、COVID-19、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ-サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、1型糖尿病(T1D)に関連するCKD、IgA腎症(IgAN)、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性(AMD)、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎及び子癇前症から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB2005852.5A GB202005852D0 (en) | 2020-04-22 | 2020-04-22 | Therapeutic compounds |
GB2005852.5 | 2020-04-22 | ||
PCT/GB2021/050975 WO2021214472A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-04-22 | Tetrahydroisoquinoline compounds as nrf2 activators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023524207A true JP2023524207A (ja) | 2023-06-09 |
JPWO2021214472A5 JPWO2021214472A5 (ja) | 2024-04-09 |
Family
ID=70859963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022564532A Pending JP2023524207A (ja) | 2020-04-22 | 2021-04-22 | Nrf2活性化剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230159511A1 (ja) |
EP (1) | EP4139295A1 (ja) |
JP (1) | JP2023524207A (ja) |
KR (1) | KR20230004722A (ja) |
CN (1) | CN115667242A (ja) |
AR (1) | AR121913A1 (ja) |
AU (1) | AU2021258539A1 (ja) |
BR (1) | BR112022021370A2 (ja) |
CA (1) | CA3174360A1 (ja) |
GB (1) | GB202005852D0 (ja) |
IL (1) | IL297440A (ja) |
MX (1) | MX2022013396A (ja) |
WO (1) | WO2021214472A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3870578T (lt) * | 2018-10-22 | 2023-12-11 | C4X Discovery Limited | Terapiniai junginiai |
WO2023073364A1 (en) | 2021-10-25 | 2023-05-04 | C4X Discovery Limited | Tetrahydroisoquinoline compounds that are keap1 binders |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013067036A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators |
CA2988373A1 (en) * | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Nrf2 regulators |
JP2020097526A (ja) * | 2017-03-28 | 2020-06-25 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
LT3870578T (lt) | 2018-10-22 | 2023-12-11 | C4X Discovery Limited | Terapiniai junginiai |
-
2020
- 2020-04-22 GB GBGB2005852.5A patent/GB202005852D0/en not_active Ceased
-
2021
- 2021-04-22 AU AU2021258539A patent/AU2021258539A1/en active Pending
- 2021-04-22 CA CA3174360A patent/CA3174360A1/en active Pending
- 2021-04-22 US US17/920,244 patent/US20230159511A1/en active Pending
- 2021-04-22 WO PCT/GB2021/050975 patent/WO2021214472A1/en unknown
- 2021-04-22 IL IL297440A patent/IL297440A/en unknown
- 2021-04-22 CN CN202180030434.4A patent/CN115667242A/zh active Pending
- 2021-04-22 JP JP2022564532A patent/JP2023524207A/ja active Pending
- 2021-04-22 AR ARP210101081A patent/AR121913A1/es unknown
- 2021-04-22 BR BR112022021370A patent/BR112022021370A2/pt unknown
- 2021-04-22 EP EP21724005.0A patent/EP4139295A1/en active Pending
- 2021-04-22 MX MX2022013396A patent/MX2022013396A/es unknown
- 2021-04-22 KR KR1020227040564A patent/KR20230004722A/ko active Search and Examination
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR121913A1 (es) | 2022-07-20 |
CN115667242A (zh) | 2023-01-31 |
AU2021258539A1 (en) | 2022-11-10 |
BR112022021370A2 (pt) | 2022-12-06 |
US20230159511A1 (en) | 2023-05-25 |
KR20230004722A (ko) | 2023-01-06 |
CA3174360A1 (en) | 2021-10-28 |
IL297440A (en) | 2022-12-01 |
GB202005852D0 (en) | 2020-06-03 |
EP4139295A1 (en) | 2023-03-01 |
WO2021214472A1 (en) | 2021-10-28 |
MX2022013396A (es) | 2022-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2866152T3 (es) | Derivados de tirosina amida como inhibidores de la Rho-quinasa | |
EP3870578B1 (en) | Therapeutic compounds | |
TWI476190B (zh) | C型肝炎病毒抑制劑 | |
JP5369302B2 (ja) | Pde4阻害剤としてのピリドピリミジンジオン類 | |
CA2757654C (en) | Sulfonic amide and sulfoximine-substituted diaryl-dihydropyrimidinones and usage thereof | |
CA2983342A1 (en) | Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
US11702407B2 (en) | LPA receptor antagonists and uses thereof | |
US20230103494A1 (en) | Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents | |
JP2023524207A (ja) | Nrf2活性化剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物 | |
EP3555068A1 (en) | 3-oxo-1,4-diazepinyle compounds as nrf2 activators | |
CN107207476B (zh) | 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途 | |
US20220040176A1 (en) | C-terminal src kinase inhibitors | |
EP4139294A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline compounds as nrf2 activators | |
CA3205020A1 (en) | Benzimidazole derivatives and their use as inhibitors of itk for the treatment of skin disease | |
EA045906B1 (ru) | Терапевтические соединения | |
WO2023099561A1 (en) | Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors | |
WO2023230612A1 (en) | Heterocyclic pad4 inhibitors | |
JP2023552902A (ja) | Rho-キナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240327 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240327 |