KR20230004722A - Nrf2 활성제로서의 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 - Google Patents

Nrf2 활성제로서의 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Nrf2 활성제인 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 본원에 정의된 구조 화학식 I을 갖는다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 Nrf2 활성화와 연관된 질병 또는 장애의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

NRF2 활성제로서의 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
본 발명은 테트라히드로이소퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 Nrf2 활성제인 테트라히드로이소퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 Nrf2 활성화 및/또는 Keap1-Nrf2 단백질-단백질 상호작용의 억제와 연관된 질병 또는 장애의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
핵 인자 적혈구 2-관련 인자 2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2; Nrf2)는 기본 류신 지퍼(bZIP) 전사 인자이며, 캡 '앤' 칼러(Cap 'n' Collar; CNC) 전사 인자 계열의 구성원이다. 이는 유도성 세포 방어 시스템의 핵심 마스터로서, I 상 및 II 상 해독 효소와 항산화 단백질을 포함하는 100개 이상의 산화 스트레스-관련 유전자의 발현을 매개한다. 이러한 유전자는 모두 Nrf2의 결합 표적인 프로모터 조절 영역에 항산화 반응 요소(ARE)를 포함한다. 기본 조건 하에서 Nrf2의 수준은 Nrf2에 결합하여 Cul3-기반 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체를 통해 프로테아좀 분해를 유도하는 세포질 액틴-결합 억제 단백질인 어댑터 단백질 Keap1에 의해 엄격하게 조절된다. 산화 스트레스 조건 하에서 Keap1은 비활성화되어 드 노보(de novo) 합성된 Nrf2의 수준을 증가시키는데, 이는 핵으로 이동하고, ARE에 결합하여 세포 보호 유전자 발현의 상향 조절을 초래한다.
COPD 대상체에서 Nrf2 mRNA 발현이 대조군 대상체보다 현저히 낮았으며, Nrf2 mRNA는 갑년(pack year)과 음의 상관관계가 있는 것으로 나타났다. COPD 대상체에서 Nrf2 단백질은 대조군 대상체보다 현저히 낮았다. CSE에 의해 유도된 A549 세포 아폽토시스는 시간 의존적이고 농도 의존적으로 증가하며, Nrf2 녹다운에 의해 현저히 증가하였다(Yamada, BMC Pulmonary Medicine, doi: 10.1186/s12890-016-0189-1). 따라서, COPD 환자의 폐에서 Nrf2 수준의 상승은 폐의 유해한 구조적 변형을 유발하는 염증 과정을 감소시키고 질병 진행을 늦출 것이다. Nrf2는 또한 산화 스트레스 요소(Cho, Toxicol Appl Pharmacol, doi:10.1016/j.taap.2009.07.024)를 나타내는 다른 호흡기 질병 예컨대 급성, 만성 및 중증 천식(Sussan, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, doi: 10.1152/ajplung.00398.2014), 다기관 기능 장애 증후군을 동반하거나 동반하지 않는 급성 폐 손상/급성 호흡곤란 증후군(Yan, Free Radical Biol Med, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.557; de la Vega Curr Pharmacol Rep, doi: 10.1007/s40495-016-0053-2), 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증(Kikuchi, Respir Res, doi: 10.1186/1465-9921-11-31) 및 낭성 섬유증(Chen, PLoS One, doi:10.1371/journal.pone.0003367)에서 긍정적인 이점을 나타낼 것으로 예상할 수 있다. 실제로, 산화환원 및 단백질 항상성을 회복하고, 염증의 해소를 촉진하고, Nrf2 활성제에 의한 폐 복구를 촉진함에 의한 세포보호 작용의 조합은 COVID-19 치료에 대한 잠재력을 강조하였다(Cuadrado et al, Trends Pharmacol Sci, doi:10.1016/j.tips.2020.07.003).
죽상동맥경화증, 허혈, 재관류, 심장 비대 및 심부전 모델에서 Nrf2의 심장 보호 특성이 입증되었다(Chen, Physiol Genomics, doi:10.1152/physiolgenomics.00041.2017). Nrf2 활성제 바르독솔론(Bardoxolone) 메틸은 최근 폐동맥 고혈압(PAH) 환자를 대상으로 한 2상 연구를 완료했으며, 6분 보행 거리(6 minute walking distance)의 현저한 개선을 토대로 3상 연구가 진행 중이다. 바르독솔론은 Keap1과 공유적으로 반응하지만 Keap1 결합의 대안적인 메커니즘을 통해 Nrf2를 활성화시키는 화합물도 PAH, 특히 경피증 또는 홍반성 낭창과 같은 기저 결합 조직 장애(CTD)를 갖는 환자에서 치료적으로 유용할 것으로 예상될 것이다. 산화 스트레스는 병든 심근에서 상승하여 심장 기능에 부정적인 영향을 미치는 활성 산소 종의 수준을 높인다(Bolli, Circ, doi: 10.1161/circ.76.2.3111744). Nrf2 활성화는 압력 과부하 마우스 모델에서 심근 산화 스트레스, 심장 아폽토시스, 비대, 섬유증 및 기능 장애를 억제하고(Wang, J Card Failure, doi: 10.1016/j.cardfail.2012.06.003), 설치류 모델에서 심장 허혈/재관류 손상을 막는 것으로 나타났다(Zhang, J Mol Cell Cardiol, doi: 10.1016/j.yjmcc.2010.05.01). 또한, 심혈관계에서 항산화 방어를 해치는 산화제의 과잉 생산이 비만, 대사 증후군 및 진성 당뇨병과 같은 대사 질병에서도 설명되었으며, 여기서 Nrf2의 활성화가 또한 유망한 치료 전략으로 제안되었다(da Costa, Front Pharmacol., doi:10.3389/fphar.2019.00382). 또한, Nrf2 활성제 설포라판(sulforaphane)은 간 포도당 생성을 감소시키고, 제2형 당뇨병 환자의 포도당 조절을 개선하며(Axelsson, Sci Transl Med., doi: 10.1126/scitranslmed.aah4477), 바르독솔론 메틸은 혈당 조절(glycaemic control) 개선과 함께 기준 BMI에 비례하여 일반적으로 비만 환자에서 체중 감소를 유도하는 것으로 나타났다(Chertow et al, J Diabetes Complications, doi: 10.1016/j.jdiacomp.2018.09.005). 노화 관련 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 손상은 근감소증(sarcopenia) 및 심혈관 질병을 비롯한 여러 건강 문제의 주요 원인이며, Nrf2 활성제인 설포라판으로 노화된 마우스를 치료하면 Nrf2 활성, 미토콘드리아 기능, 심장 기능, 운동 능력, 포도당 내성, 및 골격근 위성 세포의 활성화/분화가 회복되었다(Bose et al, Aging cell, doi:10.1111/acel.13261). 따라서, Nrf2 활성화를 유도하는 약물은 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색증 및 회복, 심장 리모델링, 심장 부정맥, 박출률이 감소된 심부전, 당뇨병성 심근증, 당뇨병성 신장병증, 대사 증후군, 비만, 당뇨병(제1형 또는 제2형) 및 인슐린 내성을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 여러 심혈관 및 대사 질병에 유용할 것으로 예상된다.
지주막하 출혈(SAH)은 효과적인 치료법이 없기 때문에 이환율과 사망률이 높은 치명적인 질환이다. 조기 뇌 손상(EBI)과 뇌혈관 연축(CVS)은 뇌 손상과 SAH 환자의 좋지 않은 결과에 대한 가장 중요한 두 가지 병리생리학적 메커니즘이다(clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0261474, SFX01 After Subarachnoid Haemorrhage(SAS)). 실험적 SAH 연구의 증거는 SAH 이후 EBI 및 CVS에서 Nrf2/ARE 경로의 보호 역할을 나타낸다. SAH 후 쥐에게 설포라판(SFN)을 투여하면 Nrf2-ARE 경로의 활성이 향상되고, 기저 동맥의 혈관 연축이 약화되며, 전염증성 시토카인의 방출이 억제된다(Zhao, Brain Res., doi: 10.1016/j.brainres.2016.09.035). 뇌내 출혈(ICH)은 전 세계적으로 매년 발생하는 1,500만 건의 뇌졸중 중 10% 내지 15%를 차지하는 주요 사건이다. 시험관내 연구에 따르면 Nrf2 활성제는 성상 세포에서 HO-1 발현을 빠르게 증가시키고, 헤모글로빈 또는 헤민에 대한 취약성을 감소시키는 것으로 나타났다. 소분자 Nrf2 활성제를 사용한 전신 치료는 혈관 주위 세포, 특히 성상 세포에서 HO-1 발현을 증가시켰다. 마우스 또는 래트 ICH 모델에서 테스트했을 때, Nrf2 활성제는 지속적으로 보호하여 장벽 기능을 개선하고, 부종, 염증, 뉴런 손실 및 신경학적 결손을 약화시켰다(Chen-Roetling, Curr Pharm Des, doi:10.2174/1381612822666161027150616). 허혈성 뇌졸중은 활성 산소 종을 유발하여 허혈성 뇌에서 산화 및 염증 반응을 일으킨다. 현재까지, 재조합 조직 플라스미노겐 활성제는 허혈성 뇌졸중 치료에 사용할 수 있는 유일한 치료법이다. 그러나 이 치료는 허혈성 뇌의 산화 스트레스와 염증을 예방하지 못한다. 황-함유 디티올레티온(dithiolethione) 화합물인 D3T는 십자화과 채소에서 발견되며, Nrf2의 활성화를 통해 항산화 유전자를 유발하는 것으로 보고되었다. D3T는 뇌경색을 약화시키고 뇌졸중 동물의 신경 결함을 개선하는 것으로 나타났다(Yen, J Immunol 2017, 198(1 supplement) 206.20). 또한, D3T는 허혈성 뇌에서 호중구 및 단핵구를 포함한 염증성 면역 세포에 침투하는 CNS를 감소시켰다. 더욱이, D3T에 의해 유발된 염증성 시토카인 생산 억제는 야생형에서 관찰되었지만, Nrf2-결핍 미세아교세포에서는 관찰되지 않았다. 또한, 허혈성 뇌경색의 약화에 대한 D3T의 보호 효과는 Nrf2-결핍 뇌졸중 동물 및 HO-1 억제제가 투여된 뇌졸중 동물에서 상실되었다. 이러한 결과는 허혈성 뇌의 D3T-매개 염증 억제가 Nrf2/HO-1 경로를 통해 매개되고, 따라서 Nrf2/HO-1 경로를 표적으로 하는 것이 허혈성 뇌졸중에서 신경염증(neuroinflammation)의 개선을 위한 유망한 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.
Nrf2는 베타-지중해빈혈증 및 겸상 적혈구 질병(SCD)과 같은 일부 혈색소병증에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. SCD는 돌연변이된 베타-글로빈 단백질 헤모글로빈 S(HbS)로 이어지는 단일 미스센스 돌연변이로 인한 열성 유전 장애이다. 낮은 산소 농도에서 HbS는 중합되어 파열되기 쉬운 기형 적혈구를 초래하며, 유리 헴을 혈장으로 방출한다. 그 결과 산화 스트레스와 염증은 신체의 여러 기관에 손상을 입힌다. Keap1의 절제와 그에 따른 Nrf2의 지속적 활성화는 SCD 모델 마우스에서 개선된 결과를 가져오는 것으로 나타났다(Zhu, Blood, doi:10.1182/blood-2017-10-810531; Keleku-Lukwete PNAS, doi:10.1073/pnas.1509158112). Nrf2 활성화는 용혈성 빈혈 및 장기 기능 장애의 진행을 늦추는 것으로 나타났으며(Ghosh, JCI Insight, doi: 10.1172/jci.insight.81090), Nrf2 기능의 상실은 형질전환 SCD 마우스에서 SCD의 질환생리를 악화시킨다(Zhu, Blood, doi.org/10.1182/blood-2017-10-810531). 알려진 화합물 D3T를 사용한 Nrf2의 전체적인 활성화는 형질전환 SCD 마우스의 헴-유도된 급성 흉부 증후군(haem-induced acute chest syndrome) 모델에서 치사율을 감소시킨다(Ghosh, Brit. J. Haematology doi: 10.1111/bjh.15401). 또한, Nrf2 활성제는 또한 감마-글로빈 프로모터의 직접 결합 및 베타-글로빈 유전자좌에서 염색질 구조의 변형을 통해 태아 헤모글로빈(HbF) 발현을 조절하는 것으로 나타났다. 겸상 적혈구 세포에서, Nrf2는 HbF 유도를 통해 고유한 이점을 제공하여 헤모글로빈 S 중합을 억제하고, 만성 용혈로 인한 산화 스트레스를 막는다(Zhu, Exp Biol Med doi: 10.1177/1535370219825859). 따라서, Nrf2의 소분자 활성제의 개발은 겸상 적혈구 질병 및 HbF 증가가 유익한 기타 질병 예컨대 베타-지중해빈혈증의 임상적 중증도를 개선할 가능성이 있다.
Nrf2의 기능은 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 축삭경화증, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증 및 프리드리히 운동실조와 같은 많은 신경퇴행성 장애에서 변경된다(Dinkova-Kostova, FEBS, doi:10.1111/febs.14379). Nrf2 활성화는 항산화 방어, 염증 억제, 미토콘드리아 기능 개선, 및 단백질 항상성 유지를 통해 이러한 신경퇴행성 장애와 관련된 여러 병원성 과정을 완화시킨다. Nrf2의 소분자 약리학적 활성제는 신경퇴행성 질병의 수많은 동물 모델(Joshi, Neurobiol Aging, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.004; Alarcon-Aguilar, Neurobiol Aging, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.143) 및 돌연변이 단백질을 발현시키는 인간 세포의 배양물에서 보호 효과를 보여주었다. 텍피데라(Tecfidera)(디메틸 푸마레이트)는 Nrf2(다른 메커니즘에 추가하여)를 활성화시키며, 재발 완화형 다발성 경화증을 치료하는 데 미국에서 승인되었다. 유전성 신경퇴행성 장애 프리드리히 운동실조(Friedrich's ataxia)의 치료를 위해 현재 2상 시험 중인 Nrf2 활성제 오마벨록솔론(Omaveloxolone)(RTA-408)은 48주 치료 후 위약에 비해 변형된 프리드리히 운동실조 평가 척도(mFARS)에서 변화의 1차 종점을 충족시켰다. 따라서 Nrf2 시그널링을 표적으로 하는 것은 발병을 지연시키고, 진행을 늦추고, 신경퇴행성 장애의 증상을 개선하는 치료 옵션을 제공할 수 있다. CNS 장애에서 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애의 역할로 인해, Nrf2 활성제를 사용한 만성 통증 및 조현병 치료도 제안되었다.
류마티스 관절염(RA)은 관절의 만성 염증을 유발하는 자가면역 질병으로, 질병 발적 및 완화 주기를 특징으로 한다. 여러 관절이 영향을 받아 때때로 영구적인 관절 파괴 및 변형이 발생할 수 있다. Nrf2는 관절염 마우스와 RA 환자의 관절에서 활성화되는 것으로 밝혀졌다. Nrf2-녹아웃 마우스는 더 심한 연골 손상과 더 많은 산화적 손상을 나타내며, Nrf2 표적 유전자의 발현은 Nrf2 야생형에서 향상되지만 항체 유발 관절염 동안 녹아웃 마우스에서는 향상되지 않는다(Wruck, BMJ Annals of Rheumatic Diseases, doi:10.1136/ard.2010.132720). 또한, K/BxN 형질전환 마우스로부터 Nrf2(-/-) 마우스로 혈청 전달을 이용한 류마티스 관절염 동물 모델에서, Nrf2 결핍은 관절염 발생을 가속화시키고, 동물은 앞발과 뒷발 모두에 영향을 미치는 광범위한 질병을 보였다(Maicas, Antioxidants & Redox Signaling, doi:10.1089/ars.2010.3835).
궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD)은 장 상피의 기능 장애로 인해 발생하는 만성 재발 완화형 형태의 염증성 장 질병(IBD)이다. 장 상피 세포의 손상은 장 상피의 장벽 기능을 방해하여 비정상적인 면역 반응 및 염증 상태를 촉진할 수 있다. 따라서 온전한 장 상피는 건강한 장에 중요하며, 장 상피 세포를 표적으로 할 수 있는 세포 보호제는 UC 및 CD 치료에 유익할 것이다. 항산화 수준과 산화 스트레스 바이오마커는 일반적으로 IBD의 질병 중증도와 상관관계가 있으며, 많은 전체 게놈 관련 연구(genome-wide association study)에서는 IBD와 관련된 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphismsm; SNP)을 산화 스트레스에 대한 반응에 관여하는 여러 유전자와 결부시켰으며, 많은 경우 Nrf2에 의해 조절되었다(Khor et al, Nature, doi:10.1038/nature10209). Keap1-Nrf2 단백질-단백질 상호작용의 소분자 억제제인 CPUY192018(및 따라서 Nrf2 활성제)은 NCM460 세포와 마우스 결장 모두에서 덱스트란 황산나트륨에 의해 유도된 UC의 실험 모델에서 세포 보호 효과를 입증하였다(Lu, Scientific Reports, doi:10.1038/srep26585). 또한, Nrf2 녹아웃 마우스는 대장염 관련 결장직장암에 대한 감수성이 증가하는 것으로 나타났다(Khor, Cancer Prev Res(Phila), doi:10.1158/1940-6207).
디메틸 푸마레이트(DMF)와 모노에틸 푸마레이트의 세 가지 염의 혼합물인 푸마덤(Fumaderm)은 1994년 독일에서 건선 치료용으로 허가를 받았다. DMF, 모노메틸 푸마레이트(MMF)의 가능한 생체 활성 형태는 1차 마우스 각질 세포에서 총 Nrf2 수준 및 핵 Nrf2 수준을 증가시키고, 헴 옥시게나아제-1 및 퍼옥시레독신-6과 같은 여러 Nrf2-다운스트림 이펙터의 mRNA 발현을 향상시키는 것으로 나타났다.(Helwa, J Pharmacol. Exp. Ther., doi:10.1124/jpet.116.239715). 방사선 유발 피부염/피부 손상, 아토피 피부염 및 상처 치유와 같은 기타 피부 장애도 Nrf2 활성제로의 치료로 도움을 받을 수 있다(Wu et al, Mol Med Rep. 2019 Aug;20(2):1761-1771).
Nrf2의 활성화는 간과 신장 둘 모두의 질병에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났다. NAFLD(비알코올성 지방간 질병)는 전 세계적으로 만성 간 질병의 주요 원인으로 인식되고 있다. NAFLD는 다양한 질병을 나타내며, 그중 일부는 간경변 및 간세포 암종(HCC)으로 진행될 수 있다. NAFLD의 모든 하위 유형이 심혈관 사건 및 사망 위험을 증가시키지만, NASH(비알코올성 지방간염)는 NAFLD의 주요 진단 하위 유형으로 환자에서 간경변 및 간 관련 합병증을 일으키기 쉽다. 현재 NAFLD 및 NASH에 대해 승인된 약물 치료법이 있다. 그러나 마우스에서 Nrf2의 녹아웃은 메티오닌- 및 콜린-결핍(MCD) 식단(Chowdry, Free Radic Biol Med, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2009.11.007) 또는 고지방(HF) 식단(Okada, J Gastroenterol, doi:10.1007/s00535-012-0659-z)에 의해 자극된 NASH에 매우 취약하게 하며, Nrf2의 약리학적 활성화는 마우스 모델에서 NASH를 역전시키는 것으로 나타났다(Sharma, Cell Mol Gastroenterol Hepatol, doi:10.1016/j.jcmgh.2017.11.016). 독소 유발 간 질병, 바이러스성 간염 및 간경변과 같은 다른 간 질병도 Nrf2 활성제로의 치료로 도움을 받을 수 있다. 활성 산소 종과 같은 산화 스트레스 분자는 급성 신장 손상(AKI)에 대한 동물 모델의 신장에 축적되며, 이때 Nrf2는 일시적으로 약간 활성화된다. 세뇨관에서 Nrf2 활성의 유전적 또는 약리학적 향상은 AKI와 관련된 손상을 크게 개선하고, 산화 스트레스를 줄여 AKI가 만성 신장 질병(CKD)으로 진행되는 것을 방지한다. 그러나 4기 CKD 및 제2형 진성 당뇨병(T2DM) 환자를 대상으로 한 KEAP1 억제제, CDDO-Me 또는 바르독솔론-메틸의 3상 임상 시험이 심혈관 사건의 발생으로 인해 종료되었다. 최근 기초 연구에서는 중등도의 CKD 병기에서 KEAP1 억제제의 긍정적인 효과가 축적되었기 때문에, 2상 시험이 재개되었다. 진행중인 프로젝트의 데이터는 Nrf2 활성제/KEAP1 억제제가 3기 CKD 및 T2DM 환자에서 안전상의 우려 없이 사구체 여과율을 개선한다는 것을 보여준다(Nezu, Am J Nephrol, doi: 10.1159/000475890). 염증 반응과 산화 스트레스는 상대적으로 예후가 좋지 않고, 치료 요법이 만족스럽지 않은 일반적인 만성 신장 질병인 국소 분절 사구체경화증(FSGS)의 병인과 관련이 있다. Nrf2 경로를 상향 조절하는 CXA-10은 현재 국소 분절 사구체경화증에 대해 임상 시험 중이다(FIRSTx - A Study of Oral CXA-10 in Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis(FSGS); clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03422510). 바르독솔론 메틸은 PhII 시험에서 12주 치료 후 상염색체 우성 다낭성 신종(ADPKD), 제1형 당뇨병(T1D)과 연관된 CKD, IgA 신장병증(IgAN) 또는 FSGS 환자의 신장 기능을 현저히 개선시키는 것으로 나타났다(https://www.reatapharma.com/press-releases/reata-announces-positive-phase-2-data-for-bardoxolone-메틸-in-patients-with-focal-segmental-glomerulosclerosis-and-in-patients-from-all-four-cohorts-of-phoenix/). 알포트 증후군은 사구체 기저막을 형성하는 구성 요소인 IV형 콜라겐의 유전적 결함으로 인해 발생하는 두 번째로 가장 흔한 신부전의 유전적 원인이다. 바르독솔론 메틸은 미토콘드리아 기능 장애, 염증 및 산화 스트레스와 연관된 근본적인 병리 과정에 영향을 미치는 것으로 생각되기 때문에, Nrf2 활성제가 이 질병에 잠재적으로 유용할 것이라고 제안하면서 현재 이 환자들에서 연구되고 있다.
산화 스트레스는 암의 시작과 진행에 중요한 역할을 한다(Gorrini, Nat Rev Drug Discov., doi:10.1038/nrd4002). 산화 환원 세포 항상성의 유지에 있어서의 중요성 때문에 Nrf2는 세포 보호 전사 인자 및 종양 억제자로 간주된다. 더 낮은 항상성 수준에서 Nrf2는 ROS, 발암 물질 및 기타 DNA 손상 물질을 제거하여 종양 개시 및 전이를 억제할 수 있다(Milkovic et al. Redox Biol. doi:10.1016/j.redox.2017.04.013). 에브겐(Evgen)은 현재 ER+/HER- 전이성 유방암을 포함하는 전이성 유방암의 치료 및 평가에서 SFX-01(설포라판-시클로덱스트린 복합체)(STEM)(clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970682)을 평가하고 있다. 바르독솔론 유도체는 A/J 마우스에서 비닐 카르바메이트에 의해 유발된 폐암을 예방하는 것으로 나타났다(Liby, Cancer Res. doi:10.1158/0008-5472). 따라서, Nrf2 활성제는 암 예방에 역할을 할 수 있다.
연령 관련 황반 변성(AMD)은 서방 국가에서 실명의 주요 원인이며, 산화 스트레스는 AMD 발병 및 진행에 중요한 역할을 한다. Nrf2 활성제는 산화 스트레스로부터 망막의 외부 층을 모방하기 위해 배양된 세포를 보호할 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 이는 초기 AMD 환자의 시력 보존 가능성을 시사한다(Bellezza, Front Pharmacol. 2018; 9: 1280). 또한, Nrf2 활성제는 푹스 각막내피 이영양증 또는 포도막염과 같은 다른 눈 질환에서도 유용할 수 있다.
최근에 Nrf-2 활성제는 산화 스트레스 및 내피 세포 아폽토시스의 억제를 통해 자간전증 치료에 이점이 있는 것으로 제안되었다(Jiang et al, Oxid Med Cell Longev doi:10.1155/2021/8839394).
따라서, 여러 적응증에서 Nrf2의 역할을 감안할 때 Nrf2 활성화가 가능한 약물에 대한 지속적인 요구가 있다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 정의된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화에 의해 매개된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 정의된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화에 의해 매개된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화에 의해 매개된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 정의된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
Nrf2 활성화에 의해 매개된 질병 또는 장애의 예는 만성 폐쇄성 폐질병, 천식, 폐동맥 고혈압, 진성 당뇨병, 만성 신장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질병, 프리드리히 운동실조, 겸상 적혈구 질병 및 비알코올성 지방간염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질병, 천식, 폐동맥 고혈압, 진성 당뇨병, 만성 신장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질병, 프리드리히 운동실조, 겸상 적혈구 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질병, 천식, 폐동맥 고혈압, 진성 당뇨병, 만성 신장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질병, 프리드리히 운동실조, 겸상 적혈구 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질병, 천식, 폐동맥 고혈압, 진성 당뇨병, 만성 신장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질병, 프리드리히 운동실조, 겸상 적혈구 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가로 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 합성 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 합성 방법에 의해 수득가능하거나, 수득되거나, 직접적으로 수득된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 합성 방법들 중 어느 하나에서 사용하기에 적합한 본원에 정의된 신규한 중간체를 제공한다.
본 발명의 어느 하나의 특정 양태의 바람직한, 적합한, 그리고 임의적인 특징은 임의의 다른 양태의 바람직한, 적합한, 그리고 임의적인 특징이기도 하다.
정의
달리 진술되지 않으면, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 하기에 개시된 하기의 의미를 갖는다.
"치료하는" 또는 "치료"의 언급은 질환의 확립된 증상의 경감뿐만 아니라 예방도 포함함을 알아야 한다. 따라서, 상태, 장애 또는 질환을 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 하기를 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 질환을 앓거나 이에 취약할 수 있지만 상태, 장애 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 인간에서 발병하는 상태, 장애 또는 질환의 임상 증상의 출현의 예방 또는 지연, (2) 상태, 장애 또는 질환의 억제, 즉, 질병의 발병 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 저지, 감소 또는 지연, 또는 (3) 질병의 완화 또는 약화, 즉, 상태, 장애 또는 질환 또는 적어도 하나의 그의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행의 야기.
"치료적 유효량"은 질병의 치료를 위하여 포유류에게 투여될 때 그러한 질병의 치료를 가져오기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 그의 중증도 및 치료될 포유류의 연령, 중량 등에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서, "알킬"이라는 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 모두를 포함한다. 개별 알킬 기, 예컨대 "프로필"의 언급은 단지 직쇄 버전에 특정적이며, 개별 분지쇄 알킬 기, 예컨대 "이소프로필"의 언급은 단지 분지쇄 버전에 특정적이다. 예를 들어, "(1-6C)알킬"은(1-4C)알킬,(1-3C)알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 관습이 다른 라디칼에 적용되며, 예를 들어, "페닐(1-6C)알킬"은 페닐(1-4C)알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.
본 명세서에서 "알킬렌"이라는 용어는 직쇄 및 분지쇄 2가 알킬 기 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, "C1-4알킬렌"은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 및 부틸렌을 포함한다.
본 명세서에서 "알콕시"라는 용어는 산소에 단일 결합된 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, "C1-4알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시 및 t-부톡시를 포함한다.
단독으로 또는 접두사로 사용되는 "(m-nC)" 또는 "(m-nC) 기"라는 용어는 n 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 나타낸다.
"시클로알킬"은 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 단환식 또는 이환식 고리를 의미한다. 단환식 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 포함한다. 이환식 고리는 융합되거나 스피로 부착될 수 있으며; 이환식 시클로알킬 기의 예는 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[1.1.1]펜탄, 스피로[2.4]헵탄, 비시클로[4.1.0]헵탄 및 비시클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"이라는 용어는 본원에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(예를 들어 불소) 원자로 대체된 알킬 기를 각각 나타내기 위하여 사용된다. 할로알킬 기의 예는 플루오로알킬 기, 예컨대 -CHF2, -CH2CF3, 또는 퍼플루오로알킬/알콕시 기, 예컨대 -CF3, 또는 -CF2CF3을 포함한다.
"헤테로시클릴", "복소환식" 또는 "복소환"이라는 용어는 비-방향족 포화 또는 부분 포화 단환식, 융합, 가교, 또는 스피로 이환식 복소환식 고리 시스템(들)을 의미한다. 단환식 복소환식 고리는 고리 내에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개(적합하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하는 약 3 내지 12개(적합하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 포함한다. 이환식 복소환은 고리 내에 7 내지 17개의 구성원 원자, 적합하게는 7 내지 12개의 구성원 원자를 포함한다. 이환식 복소환식(들) 고리는 융합, 스피로, 또는 가교 고리 시스템일 수 있다. 복소환식 기의 예는 시클릭 에테르, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥사닐, 및 치환 시클릭 에테르를 포함한다. 질소를 포함하는 복소환은 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로트리아지닐, 테트라히드로피라졸릴 등을 포함한다. 전형적인 황 함유 복소환은 테트라히드로티에닐, 디히드로-1,3-디티올, 테트라히드로-2H-티오피란, 및 헥사히드로티에핀을 포함한다. 다른 복소환은 디히드로-옥사티올릴, 디히드로이속사졸릴(예컨대4,5-디히드로이속사졸릴), 디히드로피리디닐(예컨대1,2-디히드로피리디닐 또는 1,6-디히드로피리디닐), 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로-디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트리아지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타히드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 복소환에 있어서, SO 또는 SO2 기를 포함하는 산화 황 복소환이 또한 포함된다. 예는 술폭시드 및 술폰 형태의 테트라히드로티에닐 및 티오모르폴리닐, 예컨대 테트라히드로티엔 1,1-디옥시드 및 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드를 포함한다. 1 또는 2개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 갖는 헤테로시클릴 기에 적합한 밸류(value)로는 예를 들어 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이 있다. 특정 헤테로시클릴 기로는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 단환식 3 내지 7원 헤테로시클릴, 예를 들어 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이 있다. 당업자가 알고 있듯이, 임의의 복소환은 임의의 적합한 원자를 통하여, 예컨대 탄소 또는 질소 원자를 통하여 또 다른 기에 연결될 수 있다. 적합하게는, "헤테로시클릴", "복소환식" 또는 "복소환"이라는 용어는 상기에 정의된 바와 같이 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환식 고리를 나타낼 것이다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어 1 내지 4개, 특히 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하는 방향족 단환식, 이환식 또는 다환식 고리를 의미한다. 헤테로아릴 기의 예로는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더 일반적으로, 5 내지 10개의 고리 구성원을 포함하는 단환식 및 이환식 기가 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 5원 또는 6원 단환식 고리 또는 9원 또는 10원 이환식 고리, 예를 들어 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 융합 6원 고리로 형성된 이환식 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 약 4개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적으로 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 헤테로원자, 더 일반적으로, 2개 이하의, 예를 들어 단일한 헤테로원자를 포함할 것이다. 일 실시 양태에서, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 고리 내의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 기(상기 고리의 임의의 아미노기 치환체를 포함함)에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만일 것이다. 적합하게는, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어는 상기에 정의된 바와 같이 5원 또는 6원 단환식 헤테로아릴 고리를 나타낼 것이다.
헤테로아릴의 비제한적 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐을 포함한다. 또한 "헤테로아릴"은 부분 방향족 이환식 또는 다환식 고리 시스템을 포함하며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이고, 다른 고리(들) 중 하나 이상은 비방향족, 포화 또는 부분 포화 고리이되, 단, 적어도 하나의 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 부분 방향족 헤테로아릴 기의 예는 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로벤즈티에닐, 디히드로벤즈푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,2-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]이속사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사지닐, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]트리아졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐 및 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[d][1,2,3]트리아졸-5-일을 포함한다.
5원 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
6원 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
6원 고리가 5원 고리에 융합된 것을 포함하는 이환식 헤테로아릴 기의 특별한 비제한적 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐(예를 들어, 아데니닐(adeninyl), 구아니닐(guaninyl)), 인다졸릴, 벤조디옥솔릴, 피롤로피리딘, 및 피라졸로피리디닐 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
2개의 융합된 6원 고리를 포함하는 이환식 헤테로아릴 기의 특별한 비제한적 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조디옥사닐, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
5원 고리에 융합된 5원 고리를 포함하는 이환식 헤테로아릴 기의 특별한 비제한적 예는 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]트리아졸릴 및 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[d][1,2,3]트리아졸-5-일을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴"이라는 용어는 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 환식 또는 다환식 방향족 고리를 의미한다. 아릴이라는 용어는 1가 화학종 및 2가 화학종 둘 모두를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 특정 실시 양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
"임의로 치환된"이라는 용어는 치환된 기, 구조, 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조, 또는 분자 중 어느 하나를 나타낸다.
임의적 치환체가 "하나 이상의" 기로부터 선택될 경우, 이러한 정의는 특정된 기들 중 하나로부터 선택된 치환체 또는 특정된 기들 중 둘 이상으로부터 선택된 치환체 전부를 포함함이 이해되어야 한다.
"본 발명의 화합물"이라는 어구는 일반적으로 그리고 구체적으로 본원에 개시된 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서:
X1은 질소 또는 기 -CR6이고;
X2는 질소 또는 기 -C*R9이고;
R1은 C1-4알킬렌-R11, 헤테로시클릴 및 8원 내지 10원 이환식 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 C1-4알킬, -C(O)-R12, SO2-R13, C1-3알킬렌-OR14 및 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 상기 8원 내지 10원 이환식 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-3알콕시, C1-3알킬, C1-3할로알킬 및 시아노로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R5는 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-C3-7시클로알킬, -C(O)-헤테로아릴 또는 -C(O)-아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4알킬, 할로, 히드록시, C1-3알콕시, CO2R15 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는,
질소 원자에 부착된 하나 이상의 -C(O)- 모이어티를 포함하고;
임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하고;
임의로 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되고;
임의로 C3-7시클로알킬 기 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴 고리에 스피로-부착되고;
임의로 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
L1 및 L2는 결합 및 -CR21R22-로부터 독립적으로 선택되되, 단 L2가 결합인 경우, X1 및 X2는 모두 질소일 수 없고;
R6 및 R7은 수소, C1-4알킬, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 C(=O)NR8aR8b 또는 -C(=O)R8c이고;
R8a는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8b는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고, 이때 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬 기는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R8a 및 R8b는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴 고리는 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R8c는 C1-3알킬 또는 C1-3할로알킬이고;
R9는 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-3알콕시 및 할로로부터 선택되고;
R10은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나;
R9 및 R10은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
L2는 결합이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서
상기 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 시클로알킬 고리는 임의로 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 임의로 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 가교되거나, R9는 임의로 C*를 고리의 탄소 원자에 연결하는 C1-3알킬렌 기이고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착되고;
R11은 -C(O)-R24, -SO2-R25, -NR26C(O)-R27, -NR28SO2-R29, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로시클릴 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R12는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, OR31, NR32R33, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R13은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 NR34R35로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R17은 수소, C1-4알킬, C(O)C1-3알킬 및 C(O)NR36R37로부터 선택되고;
R18, R19 및 R20은 C1-4알킬, OH, C1-3알콕시 및 NR38R39로부터 독립적으로 선택되고;
R24는 C1-4알킬, NR40R41 및 OR42로부터 선택되고;
R25는 C1-4알킬 및 NR43R44로부터 선택되고;
R27은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3할로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R45, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R29는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R46 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R30은 히드록시, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬, 시아노 및 NR47R48로부터 선택되고;
R40은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R41은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R40 및 R41은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R45 및 R46은 히드록시, C1-3알콕시 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14, R15, R16, R21, R22, R23, R26, R28, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R42, R43, R44, R47 및 R48은 수소, C1-4알킬 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어, 달리 진술되지 않으면, R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, X1, X2, R6, R7, R8, R8a, R8b, R8c, R9, R10, R11, R12, R13, R17, R18, R19, R20, R24, R25, R27, R29, R30, R40 및 R41 각각이 앞서 또는 이하의 단락 (1) 내지(111) 중 임의의 것에서 정의된 의미들 중 임의의 것을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 여기서 본원에 정의된 임의의 치환체 정의는 또한 본원에 정의된 임의의 다른 치환체 정의와 조합될 수 있다:-
(1) R1은 C1-4알킬렌-R11임;
(2) R1은 CH2-R11임;
(3) R1은 CH2CH2-R11임;
(4) R1은 CH2CH2CH2-R11임;
(5) R1은 CH(Me)-R11임;
(6) R1은 C1-4알킬, -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(7) R1은 C1-4알킬, -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(8) R1은 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, 각각은 -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(9) R1은 -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬로 임의로 치환됨;
(10) R1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00002
,
여기서
Figure pct00003
는 나머지 화합물의 산소 원자에 대한 기의 부착점을 나타내고, 여기서 각각의 기는 -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬로 임의로 치환됨;
(11) R1은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 8원 내지 10원 이환식 헤테로아릴임;
(12) R1은 C1-4알킬, OH 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 8원 이환식 헤테로아릴임;
(13) R1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00004
,
여기서
Figure pct00005
는 나머지 화합물의 산소 원자에 대한 기의 부착점을 나타내고, 여기서 각각의 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(14) R1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00006
여기서
Figure pct00007
는 나머지 화합물의 산소 원자에 대한 기의 부착점을 나타내고, 여기서 각각의 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(15) R1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00008
여기서
Figure pct00009
는 나머지 화합물의 산소 원자에 대한 기의 부착점을 나타내고, 여기서 각각의 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(16) R1은
Figure pct00010
이고,
여기서
Figure pct00011
는 나머지 화합물의 산소 원자에 대한 기의 부착점을 나타내고, 여기서 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬 및 C1-4알킬렌-R30으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(17) R1은
Figure pct00012
임;
(18) R2는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택됨;
(19) R2는 수소 또는 플루오로임;
(20) R3은 수소, 클로로, 브로모, C1-3알콕시, C1-3알킬, C1-3할로알킬 및 시아노로부터 선택됨;
(21) R3은 수소, 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택됨;
(22) R3은 수소 및 클로로로부터 선택됨;
(23) R3은 클로로임;
(24) R4는 수소임;
(25) R5는 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-C3-7시클로알킬, 또는 -C(O)-아릴이고, 여기서 상기 아릴 기는 C1-4알킬, 할로, 히드록시, C1-3알콕시, CO2R15 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(26) R4는 수소이고, R5는 -C(O)-C1-4알킬 또는 -C(O)-아릴이며, 여기서 상기 아릴 기는 C1-4알킬, 할로, 히드록시, C1-3알콕시, CO2R15 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(27) R4는 수소이고, R5는 -C(O)-C1-4알킬임;
(28) R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는,
질소 원자에 부착된 하나 이상의 -C(O)- 모이어티를 포함하고;
임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하고;
임의로 아릴 고리에 융합되고;
임의로 C3-7시클로알킬 기 또는 3원 내지 5원 헤테로시클릴 고리에 스피로-부착되고;
임의로 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨;
(29) R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는,
임의로 산소, 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하고;
임의로 아릴 고리에 융합되고;
임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착되고;
임의로 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨;
(30) R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는,
질소 원자에 부착된 하나 이상의 -C(O)- 모이어티를 포함하고;
임의로 산소, 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하고;
임의로 아릴 고리에 융합되고;
임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착되고;
임의로 C1-4알킬, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨;
(31) R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는 질소 원자에 부착된 -C(O)- 모이어티를 포함하고, 임의로 페닐 고리에 융합되거나, 임의로 시클로프로필 기에 스피로-부착되고; 상기 헤테로시클릴 고리는 메틸, 플루오로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(32) R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 중 하나로부터 선택된 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고:
Figure pct00013
,
여기서 헤테로시클릭 모이어티의 포화 고리는 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착되고, 상기 헤테로시클릭 모이어티는 C1-4알킬, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(33) R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 중 하나로부터 선택된 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고:
Figure pct00014
,
여기서 헤테로시클릭 모이어티의 포화 고리는 임의로 시클로프로필 기에 스피로-부착되고, 상기 헤테로시클릭 모이어티는 메틸, 플루오로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(34) R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고:
Figure pct00015
,
여기서 헤테로시클릭 모이어티는 임의로 시클로프로필 기에 스피로-부착되고, 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(35) R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고:
Figure pct00016
,
여기서 헤테로시클릭 모이어티는 임의로 시클로프로필 기에 스피로-부착되고, C1-3알킬로 임의로 치환되고, 여기서 상기 시클로프로필 및/또는 C1-3알킬 기는 카르보닐 기에 대해 알파 또는 베타 위치에서 헤테로시클릭 고리에 부착됨;
(36) X1은 기 -CR6이고, X2는 기 -C*R9임;
(37) X1은 기 -CR6이고, X2는 질소임;
(38) X1은 질소이고, X2는 기 -C*R9임;
(39) L1 및 L2는 결합 및 -CH2-로부터 독립적으로 선택됨;
(40) L1은 결합이고, L2는 -CH2-임;
(41) L1은 CH2-이고, L2는 결합임;
(42) L1 및 L2는 둘 다 결합임;
(43) R6 및 R7은 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(44) R6 및 R7은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택됨;
(45) R6은 수소임;
(46) R7은 수소임;
(47) R6 및 R7은 둘 다 수소임;
(48) R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성함;
(49) X1은 기 -CR6이고, X2는 질소 또는 기 -C*R9이고, R8은 -C(=O)NR8aR8b임;
(50) X1은 기 -CR6이고, X2는 기 -C*R9이고, R8은 -C(=O)NR8aR8b임;
(51) X1은 질소이고, X2는 기 -C*R9이고, R8은 -C(=O)NR8aR8b임;
(52) X1은 기 -CR6이고, X2는 질소이고, R8은 -C(=O)NR8aR8b임;
(53) X1은 기 -CR6이고, X2는 질소이고, R8은 -C(=O)R8c임;
(54) R8은 C(=O)NR8aR8b임;
(55) R8은 -C(=O)R8c임;
(56) R8a는 수소 또는 메틸임;
(57) R8a는 수소임;
(58) R8b는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고, 여기서 C1-6알킬 기는 할로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(59) R8b는 수소, C1-4알킬 또는 C3-5시클로알킬이고, 여기서 C1-4알킬 기는 할로, OH, C1-3알콕시 C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(60) R8b는 C1-4알킬 또는 C3-5시클로알킬이고, 여기서 C1-4알킬 기는 플루오로, OH, C1-3알콕시 C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(61) R8b는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸이고, 여기서 메틸, 에틸 또는 n-프로필 기는 플루오로, OH, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(62) R8b는 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸임;
(63) R8b는 메틸임;
(64) R8a는 수소이고, R8b는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고, 여기서 C1-6알킬 기는 할로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(65) R8a는 수소이고, R8b는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고, 여기서 C1-6알킬 기는 플루오로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(66) R8a는 수소이고, R8b는 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸임;
(67) R8a는 수소이고, R8b는 메틸임;
(68) R8a 및 R8b는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3원, 4원 또는 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴 고리는 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(69) R8a 및 R8b는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 또는 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(70) R8a 및 R8b는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 메틸, 플루오로, OH, 메톡시 및 C1-3플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아제티디닐 고리를 형성함;
(71) R8c는 C1-3알킬 또는 C1-3플루오로알킬임;
(72) R8c는 C1-3플루오로알킬임;
(73) R8c는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸임;
(74) R9는 수소, C1-4알킬, C1-3알콕시 및 할로로부터 선택됨;
(75) R9는 수소, 메틸, 메톡시 및 플루오로로부터 선택됨;
(76) R9는 C1-4알킬, C1-3알콕시 및 할로로부터 선택됨;
(77) R9는 메틸, 메톡시 및 플루오로로부터 선택됨;
(78) R9는 수소 또는 C1-4알킬임;
(79) R9는 수소 또는 메틸임;
(80) R9는 메틸임;
(81) R10은 수소 및 메틸로부터 선택됨;
(82) R9 및 R10은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성함;
(83) L2는 결합이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서:
상기 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 시클로알킬 고리는 임의로 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 임의로 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 가교되거나, R9는 임의로 C*를 고리의 탄소 원자에 연결하는 C1-3알킬렌 기이고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착됨;
(84) L1 및 L2는 둘 다 결합이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서:
상기 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 시클로알킬 고리는 임의로 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 임의로 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 가교되거나, R9는 임의로 C*를 고리의 탄소 원자에 연결하는 C1-3알킬렌 기이고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착됨;
(85) L2는 결합이고, X1은 기 -CR6이고, X2는 기 -C*R9이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 고리는 임의로 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 가교되거나, R9는 임의로 C*를 고리의 탄소 원자에 연결하는 C1-3알킬렌 기이고, 상기 시클로알킬 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(86) L2는 결합이고, X1은 기 -CR6이고, X2는 기 -CR9이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 시클로헥실 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로헥실 고리는 임의로 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 임의로 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 가교되고, 상기 시클로헥실 고리는 C1-4알킬, 할로, OH 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(87) L1 및 L2는 둘 다 결합이고, X1은 기 -CR6이고, X2는 질소이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로시클릴 고리는 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착됨;
(88) L1 및 L2는 둘 다 결합이고, X1은 기 -CR6이고, X2는 질소이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 메틸, 할로, OH, 메톡시 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 고리는 임의로 시클로프로필 기에 스피로-부착됨;
(89) L1 및 L2는 둘 다 결합이고, X1은 질소이고, X2는 기 -CR9이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로시클릴 고리는 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착됨;
(90) L1 및 L2는 둘 다 결합이고, X1은 질소이고, X2는 기 -CR9이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 메틸, 할로, OH, 메톡시 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 고리는 임의로 시클로프로필 기에 스피로-부착됨;
(91) R11은 -C(O)-R24, -SO2-R25, -NR26C(O)-R27, -NR28SO2-R29, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(92) R11은 -C(O)-R24이고, R24는 NR40R41 및 OR42로부터 선택됨;
(93) R11은 -NR26C(O)-R27이고, R27은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(94) R11은 -NR28SO2-R29이고, R29는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(95) R11은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴임;
(96) R11은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, C1-3알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴임;
(97) R11은 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 메톡시, CH2-R30 및 CH2CH2-R30으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴임;
(98) R11은 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐 또는 트리아졸로피리디닐이고, 각각은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(99) R11은 하기로부터 선택된 헤테로아릴이고:
Figure pct00017
,
각각의 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(100) R11은 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴이고, 각각은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(101) R11은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸릴임;
(102) R11은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴임;
(103) R29는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3할로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬 및 C1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(104) R29는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필임;
(105) R30은 히드록시, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 선택됨;
(106) R30은 히드록시, 메톡시, 시클로프로필 및 시아노로부터 선택됨;
(107) R40은 수소 및 메틸로부터 선택됨;
(108) R41은 수소, 메틸, 시클로프로필, 메톡시 및 페닐로부터 선택됨;
(109) R40 및 R41은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(110) R40 및 R41은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨;
(111) R40 및 R41, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는 메틸, 플루오로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨.
적합하게는, R1은 상기 단락 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R1은 상기 단락 (2) 또는 (3)에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, R1은 상기 단락 (10)에 정의된 바와 같다. 추가 실시 양태에서, R1은 상기 단락 (16) 내지 (17)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R2는 상기 단락(18) 내지 (19) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R3은 상기 단락 (20) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, R3은 상기 단락 (22) 내지 (23)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R4는 상기 단락 (24)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R5는 상기 단락 (25)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R4 및 R5는 상기 단락 (26) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, R4 및 R5는 상기 단락 (27)에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R4 및 R5는 상기 단락 (32) 내지 (35)에 정의된 바와 같다. 추가 실시 양태에서, R4 및 R5는 상기 단락 (35)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, X1 및 X2는 상기 단락 (36) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, X1 및 X2는 상기 단락 (36)에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, X1 및 X2는 상기 단락 (49) 내지 (53) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 보다 바람직하게는, X1 및 X2는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, L1 및 L2는 상기 단락 (39) 내지 (42) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, L1 및 L2는 상기 단락 (42)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R6 및 R7은 상기 단락 (43) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, R6 및 R7은 상기 단락 (47)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R8은 상기 단락 (54) 내지 (55) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R8은 상기 단락 (54)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R8a는 상기 단락 (56) 내지 (57) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R8a는 상기 단락 (57)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R8b는 상기 단락 (58) 내지 (63) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R8b는 상기 단락 (62) 또는 (63)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R8a 및 R8b는 상기 단락 (64) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R8a 및 R8b는 상기 단락 (67) 또는 (70)에 정의된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, 상기 단락 중 임의의 것에서, R8a 및 R8b는 둘 다 수소와 동일할 수 없다는 단서가 붙는다.
적합하게는, R8c는 상기 단락 (71) 내지 (73) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R8c는 상기 단락 (73)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R9는 상기 단락 (79) 또는 (80)에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R9는 상기 단락 (80)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R10은 상기 단락 (81)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R9 및 R10은 상기 단락 (82)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, L1, L2, R7 및 R10은 상기 단락 (83) 내지 (90) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, L1, L2, R7 및 R10은 상기 단락 (84) 내지 (86)에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, L2, R7 및 R10은 상기 단락 (86)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R11은 상기 단락 (91) 내지 (102) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, R11은 상기 단락 (92) 내지 (93)에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, R11은 상기 단락 (99) 내지 (101)에 정의된 바와 같다. 추가 실시 양태에서, R1은 상기 단락 (2)에 정의된 바와 같고, R11은 상기 단락 (99) 내지 (101)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R29는 상기 단락 (103) 내지 (104)에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R29는 상기 단락 (104)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R30은 상기 단락 (105) 내지 (106)에 정의된 바와 같다. 일 실시 양태에서, R30은 상기 단락 (106)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R40은 상기 단락 (107)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R41은 상기 단락 (108)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R40 및 R41은 상기 단락 (109) 내지 (111) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 또 다른 실시 양태에서, R40 및 R41은 상기 단락 (111)에 정의된 바와 같다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드, 또는 (1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드를 포함하지 않는다.
편리하게는, 화학식 I의 화합물은 아래에 설명된 하위 구조식 IA 내지 구조식 IQ 중 하나를 갖는다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래에 나타낸 구조 화학식 IA를 가지며:
[화학식 IA]
Figure pct00018
여기서 L1, L2, X1, X2 및 R1 내지 R10은 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IA를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; X1 및 X2는 상기 단락 (36) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; L1 및 L2는 상기 단락 (39) 내지 (42) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6 및 R7은 상기 단락 (43) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8은 상기 단락 (54) 내지 (55) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R10은 상기 단락 (81)에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IB를 가지며:
[화학식 IB]
Figure pct00019
여기서 L1, L2, X1 및 R1 내지 R10은 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IB를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; X1은 상기 단락 (36) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; L1 및 L2는 상기 단락 (39) 내지 (42) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6 및 R7은 상기 단락 (43) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8은 상기 단락 (54) 내지 (55) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R10은 상기 단락 (81)에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IC를 가지며:
[화학식 IC]
Figure pct00020
여기서 R1 내지 R6, R8 및 R9는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IC를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8은 상기 단락 (54) 내지 (55) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 ID를 가지며:
[화학식 ID]
Figure pct00021
여기서 R1 내지 R6, R8a, R8b 및 R9는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 ID를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (18)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (44)에 정의된 바와 같고; R8a는 상기 단락 (56) 내지 (57) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8b는 상기 단락 (58) 내지 (63) 중 어느 하나에 정의된 바와 같거나; 결합된 R8a 및 R8b는 상기 단락 (68) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IE를 가지며:
[화학식 IE]
Figure pct00022
여기서 R1 내지 R3, R6, R8a, R8b 및 R9는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IE를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (44)에 정의된 바와 같고; R8a는 상기 단락 (56) 내지 (57) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8b는 상기 단락 (58) 내지 (63) 중 어느 하나에 정의된 바와 같거나; 결합된 R8a 및 R8b는 상기 단락 (68) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IE를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8a는 상기 단락 (57)에 정의된 바와 같고; R8b는 상기 단락 (63)에 정의된 바와 같거나; 결합된 R8a 및 R8b는 상기 단락 (70)에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (79)에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IF를 가지며:
[화학식 IF]
Figure pct00023
여기서 R1 내지 R6, R8 및 R9는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IF를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8 is 상기 단락 (54) 내지 (55) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IF를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8은 상기 단락 (54)에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (79)에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IG를 가지며:
[화학식 IG]
Figure pct00024
여기서 R1 내지 R6, R8a, R8b 및 R9는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IG를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8a는 상기 단락 (56) 내지 (57) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8b는 상기 단락 (58) 내지 (63) 중 어느 하나에 정의된 바와 같거나; 결합된 R8a 및 R8b는 상기 단락 (67) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 화학식 IC 또는 화학식 IF, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 가지며:
[화학식 IC]
Figure pct00025
[화학식 IF]
Figure pct00026
여기서 R1 내지 R6 및 R8은 앞서 정의된 바와 같고, R9는 메틸이되; 단, 화합물은 (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드가 아니다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IC 또는 화학식 IF를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8은 상기 단락 (54) 내지 (55) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 메틸이다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IC 또는 화학식 IF를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8은 상기 단락 (54)에 정의된 바와 같고; R9는 메틸이다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IH를 가지며:
[화학식 IH]
Figure pct00027
여기서 R1 내지 R3, R6, R8a, R8b 및 R9는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IH를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8a는 상기 단락 (56) 내지 (57) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8b는 상기 단락 (58) 내지 (63) 중 어느 하나에 정의된 바와 같거나; 결합된 R8a 및 R8b는 상기 단락 (67) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IJ를 가지며:
[화학식 IJ]
Figure pct00028
여기서 R1 내지 R6, R8a 및 R8b는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IJ를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8a는 상기 단락 (56) 내지 (57) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8b는 상기 단락 (58) 내지 (63) 중 어느 하나에 정의된 바와 같거나; 결합된 R8a 및 R8b는 상기 단락 (67) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IK를 가지며:
[화학식 IK]
Figure pct00029
여기서 R1 내지 R5, R8a, R8b 및 R9는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IK를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8a는 상기 단락 (56) 내지 (57) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8b는 상기 단락 (58) 내지 (63) 중 어느 하나에 정의된 바와 같거나; 결합된 R8a 및 R8b는 상기 단락 (67) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 상기 단락 (74) 내지 (80) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IL을 가지며:
[화학식 IL]
Figure pct00030
여기서 R1 내지 R6, R8a 및 R8b는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IL을 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8a는 상기 단락 (56) 내지 (57) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8b는 상기 단락 (58) 내지 (63) 중 어느 하나에 정의된 바와 같거나; 결합된 R8a 및 R8b는 상기 단락 (67) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IM을 가지며:
[화학식 IM]
Figure pct00031
여기서 R1 내지 R6, R8a 및 R8b는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IM을 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8a는 상기 단락 (56) 내지 (57) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R8b는 상기 단락 (58) 내지 (63) 중 어느 하나에 정의된 바와 같거나; 결합된 R8a 및 R8b는 상기 단락 (67) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IN을 가지며:
[화학식 IN]
Figure pct00032
여기서 R1 내지 R6 및 R8c는 앞서 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IN을 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4 및 R5는 상기 단락 (27) 및 (32) 내지 (35) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8c는 상기 단락 (71) 내지 (73) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 화학식 IP 또는 화학식 IQ, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 가지며:
[화학식 IP]
Figure pct00033
[화학식 IQ]
Figure pct00034
여기서 R1 내지 R3, R6 및 R8은 앞서 정의된 바와 같고, R9는 메틸이고, R49 및 R50은 수소, C1-4알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되거나; R49 및 R50은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IP 또는 화학식 IQ를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (22) 내지 (23) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8은 상기 단락 (54) 내지 (55) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R9는 메틸이고; R49 및 R50은 수소 및 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R49 및 R50은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
추가 화합물 군에서, 화합물은 상기 나타낸 구조 화학식 IP 또는 화학식 IQ를 가지며, 여기서 R1은 상기 단락 (2) 내지 (3), (10) 또는 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R2는 상기 단락 (19)에 정의된 바와 같고; R3은 클로로이고; R6은 상기 단락 (45)에 정의된 바와 같고; R8은 상기 단락 (54)에 정의된 바와 같고; R9는 메틸이고; R49 및 R50은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; R49 및 R50은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성한다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(에틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-(시클로프로판카르복사미도메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-(아세트아미도메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-메틸-2-((S)-1-((2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
4-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)부탄산;
(R)-1-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-2-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드;
1-(((S)-5-클로로-2-((S)-1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-2-카르보닐)-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-6-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복사미드;
(1R,2S)-2-((R)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
5-시클로프로필-N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)이속사졸-3-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-4,5-디메틸이속사졸-3-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(시클로프로필카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(시클로부틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
5-시클로프로필-N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)이속사졸-3-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)벤조[d]옥사졸-2-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(2-((5-메틸이속사졸)-4-설폰아미도)에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(피리미딘-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-((5-메틸이속사졸-4-일)설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)티아졸-2-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(시클로프로판카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(5-메틸이속사졸-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(옥사졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(2-메틸티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-디메틸티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(R)-4-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N,3-디메틸-4-옥소부탄아미드;
(1S,2R)-N-메틸-2-((S)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(피라진-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-프로필시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-(시아노메틸)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)시클로헥산-1-카르복사미드;
1-((S)-1-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸우레아;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
5-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-메틸-5-옥소펜탄아미드;
4-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-메틸-4-옥소부탄아미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-에틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(3-히드록시프로필)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-메틸-2-((S)-1-(프로피온아미도메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-브로모-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
메틸 (S)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-에틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-브로모-8-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-브로모-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(2R,3R)-4-((S)-5-클로로-8-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N,2,3-트리메틸-4-옥소부탄아미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피리딘-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피리다진-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피라진-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피리미딘-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-(2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-(이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-6-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일메톡시)-5-클로로-1-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
3-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-3-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸모르폴린-4-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((1S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((1S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((3-옥소모르폴리노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-8-((4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드; 또는
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 중 하나로부터 선택된다:
(1S,2R)-2-((S)-5-브로모-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-6-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일메톡시)-5-클로로-1-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((3-옥소모르폴리노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-8-((4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드; 또는
(1R,2S)-2-((R)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일 실시 양태에서, 화합물은 화학식 IC 또는 화학식 IF의 화합물이고, 하기 화합물 중 하나로부터 선택된다:
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((1S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((1S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((3-옥소모르폴리노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-8-((4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드; 또는
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
전형적으로 본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환체는 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더 일반적으로, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어 700 미만, 또는 650 미만이다.
본 발명의 임의의 화합물의 적합하거나 바람직한 특징은 또한 임의의 다른 양태의 적합한 특징일 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예를 들어, 예컨대 무기 또는 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이 있다. 게다가, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합 시퀀스(sequence) 또는 성질 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 칭해진다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 칭해진다. 서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 칭해지며, 서로 중첩될 수 없는 거울상인 것은 "거울상 이성질체"로 칭해진다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어, 이것이 4개의 상이한 기에 결합될 때, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열(absolute configuration)를 특징으로 할 수 있으며, 칸과 프레로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱(sequencing) 규칙에 의해 설명되거나, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 우선성 또는 좌선성으로(즉, 각각(+) 또는(-)-이성질체로) 표기된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체들을 포함하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 비대칭 중심을 보유하며; 따라서 그러한 화합물은 개별(R)- 또는(S)-입체 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않으면, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이의 혼합물, 또는 달리 라세미체를 포함하고자 한다. 예를 들어 광학 활성 출발 재료로부터의 합성에 의한 또는 라세미 형태의 분할에 의한 입체 이성질체의 분리 및 입체화학적 특성의 결정을 위한 방법이 당업계에 잘 알려져 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 제4장에서의 토론을 참조). 본 발명의 화합물 중 일부는 기하 이성질체 중심을 가질 수 있다(E- 및 Z-이성질체). 본 발명은 Nrf2 활성화 활성을 보유하는 모든 광학, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체와 이들의 혼합물을 포함함이 이해되어야 한다.
또한 본 발명은 하나 이상의 동위원소 치환체를 포함하는 본원에 정의된 본 발명의 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있으며; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있으며; O는 16O 및 18O을 포함하는 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있으며; 다른 것도 마찬가지이다.
본 발명의 특정한 화합물은 용매화된 형태와, 비용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 본 발명은 Nrf2 활성화 활성을 보유하는 모든 그러한 용매화된 형태를 포함함이 이해되어야 한다.
본 발명의 특정한 화합물은 다형성을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 Nrf2 활성화 활성을 보유하는 모든 그러한 형태를 포함함이 또한 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 다수의 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물의 언급은 모든 그러한 형태를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 화합물이 몇몇 호변이성질체 형태들 중 하나로 존재할 수 있고 단지 하나가 특정적으로 기술되거나 예시되어 있을 경우, 그럼에도 불구하고 모든 기타의 형태들이 본 발명의 화합물에 포함된다. 호변이성질체 형태의 예는 예를 들어 하기 호변이성질체 쌍에서와 같이 케토-, 엔올- 및 엔올레이트-형태를 포함한다: 케토/엔올(하기에 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, 및 니트로/아시-니트로(aci-nitro).
Figure pct00035
아민 작용체를 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 작용체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 본원에서의 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다. 화합물이 몇몇 아민 작용체를 포함할 경우, 하나 이상의 질소 원자는 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예로는 질소-함유 복소환의 질소 원자 또는 삼차 아민의 N-옥시드가 있다. N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산(예를 들어 퍼옥시카르복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 더욱 구체적으로, N-옥시드는 문헌[L. W. Deady(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 만들어질 수 있으며, 여기서, 아민 화합물을 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응시킨다.
본 발명의 화합물은 인체 또는 동물체에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 프로드러그(pro-drug)의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경하는 데 사용될 수 있다. 프로드러그는 특성-변경 기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 본 발명의 화합물이 포함할 때 형성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 앞서 정의된 화학식 I의 화합물의 프로드러그의 절단에 의해 인체 또는 동물체 내에서 이용 가능하게 될 때의, 그리고 유기 합성에 의해 이용 가능해지게 될 때의 앞서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물 및 또한, 전구체 화합물의 대사에 의해 인체 또는 동물체에서 생성되는 그러한 화합물을 포함하며, 즉, 화학식 I의 화합물은 합성에 의해 생성된 화합물 또는 대사에 의해 생성된 화합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 프로드러그는 바람직하지 않은 약리학적 활성 없이, 그리고 과도한 독성 없이 인체 또는 동물체에의 투여에 적합한 것이라는 합리적인 의학적 판단을 기반으로 한 것이다.
다양한 형태의 프로드러그가 예를 들어 하기 문헌에 기술되었다:
Figure pct00036
화학식 I의 화합물의 생체 내 효과는 부분적으로는 화학식 I의 화합물의 투여 후 인체 또는 동물체 내에서 형성되는 하나 이상의 대사산물에 의해 발휘될 수 있다. 앞서 진술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체 내 효과는 또한 전구체 화합물(프로드러그)의 대사에 의해 발휘될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어 가용화 모이어티(moiety)(예를 들어, PEG 중합체), 고체 지지체에 이것이 결합되게 할 수 있는 모이어티(예를 들어, 바이오틴-함유 모이어티), 및 표적화 리간드(예컨대 항체 또는 항체 단편)와 같은 다른 기에(임의의 적합한 위치에서) 공유 결합될 수 있음이 또한 인정된다.
합성
하기에 기술된 합성 방법의 설명에서 그리고 출발 재료의 제조에 사용되는 참조된 합성 방법에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속 시간 및 워크업(workup) 절차의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
분자의 다양한 부분 상에 존재하는 작용체는 이용되는 시약 및 반응 조건과 양립가능해야 한다는 것이 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 이해된다.
필요한 출발 재료는 표준 유기 화학 절차에 의해 수득될 수 있다. 그러한 출발 재료의 제조는 하기의 대표적인 공정 변화와 함께 그리고 첨부된 실시예 내에 설명되어 있다. 대안적으로, 필요한 출발 재료는 유기 화학자의 보통의 기술 이내에 있는 예시된 것과 유사한 절차에 의해 수득가능하다.
하기에 정의된 공정에서의 본 발명의 화합물의 합성 동안, 또는 특정한 출발 재료의 합성 동안, 특정 치환기를 보호하여 그의 요망되지 않는 반응을 방지하는 것이 바람직할 수 있음이 인정된다. 숙련된 화학자라면 언제 그러한 보호가 요구되는지와, 어떻게 그러한 보호기가 적소에 두어지고 이후에 제거될 수 있는지를 알 것이다.
보호기의 예에 대해서는, 이 주제에 대한 많은 일반 교재 중 하나, 예를 들어, 문헌["보호기s in Organic Synthesis(3rd Ed), John Wiley & Sons, NY(1999)", T. Greene & P. Wuts]을 참조한다. 보호기는 당해 보호기의 제거에 적절한 것으로 숙련된 화학자에게 공지되거나 상기 문헌에 기술된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 그러한 방법은 당해 분자에서의 다른 곳의 기를 최소로 건드리면서 보호기의 제거를 초래하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함할 경우, 본원에서 언급되는 반응들 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노 기에 적합한 보호기는 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라질 필요가 있다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실 기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로서의 적합한 산을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있으며, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐에서의 수소화에 의해, 또는 루이스산(Lewis acid), 예를 들어 BF3.OEt2를 이용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 일차 아미노 기에 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어 프탈로일 기이며, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민을 이용한, 또는 히드라진을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있다.
당업자라면 본 발명의 화합물이 공지된 방식으로, 다양한 방법으로 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법에 의해, 실험에 주어진 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술된 경로는 화학식 I의 화합물의 합성에 이용될 수 있는 방법 중 일부를 단지 예시하는 것이며, 당업자라면 반응 단계들의 순서가 기술된 것에 한정되지 않음을 알 것이다. 친핵체 및 친전자체의 배치가 본원에 기술된 것에 한정되지 않으며 일부의 경우에 상기 배치는 역전되는 것이 적절할 수 있음이 또한 인정될 것이다. 합성 화학 전략에의 상이한 접근법은 문헌["Organic Synthesis: The Disconnection Approach", 2nd edition, S. Warren and P. Wyatt(2008)]에 기술되어 있다.
R3이 브로모인 테트라히드로이소퀴놀린(THIQ) 스캐폴드는 반응식 1에 요약된 경로에 따라 구성될 수 있다.
Figure pct00037
반응식 1: a) SOCl2, EtOAc; b) 2-(3-메톡시페닐)에탄-1-아민, Et3N, DCM; c) NBS, DMF; d) P2O5, MeCN; e) 벤젠루테늄(II) 클로라이드 이량체, (1S,2S)-(+)-N-p-토실-1,2-디페닐에틸렌-디아민, Et3N, HCO2H, MeCN; f) HCl, THF; g) BBr3, DCM; h) Boc2O, DCM.
R3 위치에서의 변형은, 반응식 2 및 3에 예시된 바와 같이, 당업계에 널리 공지된 화학으로부터, R3이 브로모인 본 발명의 화합물 또는 이의 중간체로부터 편리하게 제조될 수 있다. R3이 H 또는 Cl인 본 발명의 화합물은 반응식 2에 요약된 방법에 따라 R3이 Br인 중간체로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00038
반응식 2: a) H2, 10% Pd/C, THF, EtOH; b) BBr3, DCM; c) Boc2O, DCM; d) NCS, DMF.
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 브로모 R3 치환체의 적합한 보로네이트 또는 보론산으로의 전환은 플루오로 및 트리플루오로 유도체의 제조를 허용한다. 브로모는 적합한 팔라듐 촉매와 함께 적합한 알킬 보로네이트와의 반응을 통해 알킬기로 전환될 수 있으며; 예를 들어, 알킬이 메틸인 경우, 적합한 보로네이트는 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난이고, 적합한 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다. R3이 시아노인 화합물은 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매와 함께 Zn(CN)2와 같은 시안화제(cyanating agent)로 처리하여 브로모 유도체로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00039
반응식 3: a) 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판, X-phos Pd, 하이포붕산; b) CF3SO3Ag, SelectFluor®; c) 비스(피나콜라토)디보론, Pd(dppf)Cl2; d) 칼륨 트리메톡시(트리플루오로메틸)보라나이드, Cu(OAc)2; e) Pd(dppf)Cl2, 알킬 보란; f) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4.
-NR4R5가 인돌리논을 나타내는 본 발명의 화합물은 반응식 4에 따라, 상응하는 프탈이미드를 수소화붕소나트륨에 이어서 트리에틸실란으로 순차적으로 환원시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00040
반응식 4: a) NaBH4, MeOH; b) TFA, Et3SiH.
기 -NR4R5가 피롤리디논을 나타내는 본 발명의 화합물은 -NR4R5가 프탈이미드기를 나타내는 중간체로부터, 프탈이미드기를 히드라진으로 제거한 후 생성된 1차 아민을 적절한 락톤 또는 ω-할로 에스테르와 반응시켜 피롤리디논으로, 또는 반응식 5에 요약된 경로에 따라 인돌리논으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00041
반응식 5: a) N2H4, EtOH; b) 메틸 4-브로모부타노에이트, Et3N, PhMe.
R2가 할로 치환체인 본 발명의 화합물은, 반응식 6에 나타낸 바와 같이, R2가 수소인 본 발명의 실시예 또는 중간체로부터 N-클로로석신이미드와 같은 적합한 할로겐화제로 처리함으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00042
반응식 6: a) NCS, DCM/DMF.
일반적인 방법 A
전형적인 합성 절차에서 프탈이미드는 보호기로 사용되는 경우 전형적인 시약(예를 들어, 히드라진)을 사용하여 제거되고, 아민을 적절한 시약과 반응시켜 요망되는 치환 NR4R5를 마련한다. 세 번째 단계는 알킬 할라이드 또는 활성화된 알코올(예를 들어 메실레이트, 트리플레이트)를 사용한 알킬화 또는 DBAD 또는 DEAD와 같은 시약 및 적절한 포스핀을 사용한 미츠노부 반응과 같은 통상적인 방법을 통해 필요한 에테르를 마련하는 것을 포함한다. 그 다음 Boc 보호기는 전형적으로 HCl 처리에 의해 제거된다. L1X1(R7)L2X2(CO2R)R10 기는 적절하게 치환되고 보호된 비스-산 유도체로부터 도입될 수 있으며; 이상적으로 산 기 중 하나는 테트라히드로이소퀴놀린(THIQ) 스캐폴드의 아민과의 반응을 위해 활성화되고, 다른 산 기는, 예를 들어 벤질 또는 디메톡시벤질 에스테르로서 또는 적절한 시클릭 무수물의 개환에 의해 또는 산 클로라이드와의 반응에 의해 적절하게 보호된다. HATU와 같은 전형적인 아미드 커플링 시약은 산 활성화를 달성하는 데 사용된다.
Figure pct00043
끝에서 두 번째 단계에서, 보호기는 가수분해, 가수소분해, HCl 또는 TFA와 같은 강산 또는 BBr3과 같은 루이스산과 같은 적절한 방법으로 제거되어 카르복실산을 제공한다. 최종 단계에서 카르복실산은 아미드 커플링 반응, 및 HATU 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 당업계에 널리 알려진 제제를 사용하여 1차, 2차 또는 3차 아미드로 전환된다.
일반적인 방법 B
Figure pct00044
또 다른 전형적인 절차에서는 일반적인 방법 A와 비교하여 단계들의 순서를 변경할 수 있다. 필요한 에테르는 위의 일반적인 방법 A에 기재된 바와 같은 통상적인 방법을 통해 다시 첫 번째 단계에서 마련된다. 두 번째 단계에서 프탈이미드 보호기를 제거하고, 아민을 적절한 시약과 반응시켜 요망되는 치환 NR4R5를 마련한다. 그 다음 Boc 보호기를 제거한 다음, 다섯 번째 단계에서 L1X1(R7)L2X2(CO2R)R10 기를 도입할 수 있다. 최종 단계는 상기 일반적인 방법에 기재된 바와 같이 카르복실산 보호기의 제거를 포함한다.
예시적인 카르복실산 화합물의 합성은 동시 계류 중인 출원 PCT/GB2019/053012(WO2020/084300)에 기재되어 있다.
일반적인 방법 C
Figure pct00045
추가의 전형적인 절차에서 L1X1(R7)L2N(R)R10 기는 적절하게 치환되고 보호된 일산 유도체로부터 도입될 수 있으며; 이상적으로 산기는 테트라히드로이소퀴놀린(THIQ) 스캐폴드의 아민과의 반응을 위해 활성화되고, 아민기는, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐로서 또는 적절한 산 염화물과의 반응에 의해 적절하게 보호된다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 일반적으로 환자에게 투여하기 전에 약제학적 조성물로 제형화될 것이지만, 반드시 그런 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 추출한 다음, 예를 들어 분말 또는 시럽으로 환자에게 제공할 수 있는 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 각각의 물리적으로 분리된 단위가 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 단위 투여 형태로 제조될 때, 본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 1 mg 내지 1000 mg을 함유한다.
본 발명의 조성물은 경구 용도(예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사세제, 및 카세제로서), 국소 용도(예를 들어 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 겔로서), 예를 들어 경피 패치를 통한 경피 투여, 흡입에 의한 투여(예를 들어 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액으로서), 취입에 의한 투여(예를 들어 미분된 분말) 또는 비경구 투여(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투약용의 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투약용 좌약으로서)에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 약제학적 조성물에 형태 또는 일관성을 부여하는 데 관여하는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여될 때 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시킬 상호작용 및 약제학적으로 허용 가능하지 않은 약제학적 조성물을 초래할 상호작용이 방지되도록 혼합될 때 약제학적 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 약제학적으로 허용 가능할 수 있도록 충분히 높은 순도여야 한다.
적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 그것이 조성물에서 작용할 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 균일한 투여 형태의 생산을 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 안정한 투여 형태의 생산을 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 환자에게 일단 투여된 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 수송하는 것을 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 환자 순응도를 향상시키는 능력을 위해 선택될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 하기 유형의 부형제: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁제, 유화제, 감미료, 향미제, 풍미 차폐제, 착색제, 고결 방지제, 보습제, 킬레이트제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정제, 계면활성제 및 완충제를 포함한다. 당업자는 특정 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 하나 이상의 기능을 제공할 수 있고, 부형제가 제형에 얼마나 많이 존재하는지 및 다른 성분이 제형에 존재하는지에 따라 대안적인 기능을 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 본 발명에 사용하기 위해 적절한 양으로 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택할 수 있도록 하는 지식과 기술을 보유하고 있다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 설명하고, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택하는 데 유용할 수 있는 당업자에게 이용 가능한 많은 자료가 있다. 예로는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 알려진 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 당업계에서 일반적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)]에 설명되어 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위하여 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 반드시, 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 필요가 있다. 예를 들어, 인간에게의 경구 투여용으로 의도된 제형은 일반적으로, 예를 들어 0.5 mg 내지 0.5 g의 활성제(더 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 30 mg)가 적절하고 편리한 양의 부형제(이는 전체 조성물의 약 5 중량%로부터 약 98 중량%까지 변할 수 있음)와 배합된 것을 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 잘 알려진 의학의 원리에 따라, 질환의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별과, 투여 경로에 따라 자연스럽게 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적에 본 발명의 화합물을 사용함에 있어서, 이것은 일반적으로, 분할된 용량으로 요구된다면 예를 들어 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 체중 1 kg 당 75 mg의 범위의 일일 용량을 받도록 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로가 이용될 경우 더 적은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 또는 복강내 투여의 경우, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 체중 1 kg 당 30 mg의 범위의 용량이 일반적으로 이용될 것이다. 이와 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.05 mg 내지 체중 1 kg 당 25 mg의 범위의 용량이 사용될 것이다. 경구 투여, 특히 정제 형태의 것이 또한 적합할 수 있다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
투여 경로
본 발명의 화합물 또는 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 전신적/말초적이든지 국소적(즉, 요망되는 작용 부위에서)이든지 간에 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구 투여 경로(예를 들어 섭취에 의한 것임); 협측 투여 경로; 설하 투여 경로; 경피 투여 경로(예를 들어 패치, 반창고 등에 의한 것을 포함함); 경점막 투여 경로(예를 들어 패치, 반창고 등에 의한 것을 포함함); 비강내 투여 경로(예를 들어 비강 스프레이에 의한 것임); 눈 투여 경로(예를 들어 점안액에 의한 것임); 폐 투여 경로(예를 들어, 예컨대 입 또는 코를 통하여 예를 들어 에어로졸을 통하여 사용하는 흡입 또는 취입 치료법에 의한 것임); 직장 투여 경로(예를 들어 좌약 또는 관장제에 의한 것임); 질 투여 경로(예를 들어 페서리(pessary)에 의한 것임); 예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 경막내, 척추강내, 관절낭내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하, 및 흉골내 주사를 포함하는 주사에 의한 비경구 투여 경로; 또는 예를 들어 피하 또는 근육내의 데포(depot) 또는 저장소(reservoir)의 이식에 의한 투여 경로를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 실시 양태에서, 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 정의된 약제학적 조성물은 경구 또는 흡입을 통해 투여된다.
치료적 용도 및 응용
본 발명의 화합물은 Nrf2의 활성제이다. 그 결과, 본 화합물은 Nrf2 활성화에 의해 매개된 질병 또는 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 치료제이다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 정의된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화에 의해 매개된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 정의된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화에 의해 매개된 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Nrf2 활성화에 의해 매개된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 정의된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 치료할 수 있는 특정 질병 또는 질환의 예는 하기 중 어느 하나를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 만성 폐쇄성 폐질병, 급성, 만성 및 중증 천식, 다기관 기능 장애 증후군을 동반하거나 동반하지 않는 급성 폐 손상/급성 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증, 낭성 섬유증, COVID-19, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색증 및 회복, 심장 리모델링(cardiac remodelling), 심장 부정맥, 심장 비대, 박출률이 보존된 심부전, 당뇨병성 심근증, 근감소증, 비만, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 인슐린 내성, 폐동맥 고혈압, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 베타-지중해빈혈증, 겸상 적혈구 질병, 류마티스 관절염, 과민성 대장 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 방사선 유발 피부염, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방간염, 독소 유발 간 질병, 바이러스성 간염 및 간경변, 만성 신장 질병, 당뇨병성 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신종, 제1형 당뇨병(T1D)과 연관된 CKD, IgA 신장병증(IgAN), 알포트 증후군(Alport Syndrome), 국소 분절 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 축삭경화증, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 만성 통증, 조현병, 폐암, 유방암, 결장암, 연령 관련 황반 변성(AMD), 푹스 각막내피 이영양증, 포도막염, 또는 자간전증.
특히, 본 발명의 화합물(약제학적으로 허용 가능한 염을 포함함)은 만성 폐쇄성 폐질병, 천식, 폐동맥 고혈압, 진성 당뇨병, 만성 신장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질병, 프리드리히 운동실조, 겸상 적혈구 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료에서 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질병, 급성, 만성 및 중증 천식, 다기관 기능 장애 증후군을 동반하거나 동반하지 않는 급성 폐 손상/급성 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증, 낭성 섬유증, COVID-19, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색증 및 회복, 심장 리모델링, 심장 부정맥, 심장 비대, 박출률이 보존된 심부전, 당뇨병성 심근증, 근감소증, 비만, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 인슐린 내성, 폐동맥 고혈압, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 베타-지중해빈혈증, 겸상 적혈구 질병, 류마티스 관절염, 과민성 대장 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 방사선 유발 피부염, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방간염, 독소 유발 간 질병, 바이러스성 간염 및 간경변, 만성 신장 질병, 당뇨병성 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신종, 제1형 당뇨병(T1D)과 연관된 CKD, IgA 신장병증(IgAN), 알포트 증후군, 국소 분절 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 축삭경화증, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 만성 통증, 조현병, 폐암, 유방암, 결장암, 연령 관련 황반 변성(AMD), 푹스 각막내피 이영양증, 포도막염, 또는 자간전증의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질병, 천식, 폐동맥 고혈압, 진성 당뇨병, 만성 신장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질병, 프리드리히 운동실조, 겸상 적혈구 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질병, 급성, 만성 및 중증 천식, 다기관 기능 장애 증후군을 동반하거나 동반하지 않는 급성 폐 손상/급성 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증, 낭성 섬유증, COVID-19, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색증 및 회복, 심장 리모델링, 심장 부정맥, 심장 비대, 박출률이 보존된 심부전, 당뇨병성 심근증, 근감소증, 비만, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 인슐린 내성, 폐동맥 고혈압, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 베타-지중해빈혈증, 겸상 적혈구 질병, 류마티스 관절염, 과민성 대장 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 방사선 유발 피부염, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방간염, 독소 유발 간 질병, 바이러스성 간염 및 간경변, 만성 신장 질병, 당뇨병성 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신종, 제1형 당뇨병(T1D)과 연관된 CKD, IgA 신장병증(IgAN), 알포트 증후군, 국소 분절 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 축삭경화증, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 만성 통증, 조현병, 폐암, 유방암, 결장암, 연령 관련 황반 변성(AMD), 푹스 각막내피 이영양증, 포도막염, 또는 자간전증의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질병, 천식, 폐동맥 고혈압, 진성 당뇨병, 만성 신장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질병, 프리드리히 운동실조, 겸상 적혈구 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질병, 급성, 만성 및 중증 천식, 다기관 기능 장애 증후군을 동반하거나 동반하지 않는 급성 폐 손상/급성 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증, 낭성 섬유증, COVID-19, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색증 및 회복, 심장 리모델링, 심장 부정맥, 심장 비대, 박출률이 보존된 심부전, 당뇨병성 심근증, 근감소증, 비만, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 인슐린 내성, 폐동맥 고혈압, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 베타-지중해빈혈증, 겸상 적혈구 질병, 류마티스 관절염, 과민성 대장 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 방사선 유발 피부염, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방간염, 독소 유발 간 질병, 바이러스성 간염 및 간경변, 만성 신장 질병, 당뇨병성 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신종, 제1형 당뇨병(T1D)과 연관된 CKD, IgA 신장병증(IgAN), 알포트 증후군, 국소 분절 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 축삭경화증, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 만성 통증, 조현병, 폐암, 유방암, 결장암, 연령 관련 황반 변성(AMD), 푹스 각막내피 이영양증, 포도막염, 또는 자간전증의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질병, 천식, 폐동맥 고혈압, 진성 당뇨병, 만성 신장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질병, 프리드리히 운동실조, 겸상 적혈구 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 시험관 내에서의 Nrf2의 활성화 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생체 내에서의 Nrf2의 활성화 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 시험관 내 및/또는 생체 내에서의 Nrf2의 활성화 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포와 유효량의 본원에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 단일요법제로서 단독으로 투여될 수 있거나 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 상기 하나 이상의 추가의 치료제의 선택은 물론 치료될 질병 또는 질환 및 그의 중증도에 따라 달라질 것이다.
특정한 의학적 질환을 치료하기 위하여 병용 요법을 이용하는 것이 다반사다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, Nrf2 활성화가 연루된 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기에 적합한 조합물이 제공되며, 이는 앞서 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 또 다른 치료제를 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 만성 폐쇄성 폐질병, 급성, 만성 및 중증 천식, 다기관 기능 장애 증후군을 동반하거나 동반하지 않는 급성 폐 손상/급성 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증, 낭성 섬유증, COVID-19, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색증 및 회복, 심장 리모델링, 심장 부정맥, 심장 비대, 박출률이 보존된 심부전, 당뇨병성 심근증, 근감소증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 인슐린 내성, 폐동맥 고혈압, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 베타-지중해빈혈증, 겸상 적혈구 질병, 류마티스 관절염, 과민성 대장 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 방사선 유발 피부염, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방간염, 독소 유발 간 질병, 바이러스성 간염 및 간경변, 만성 신장 질병, 당뇨병성 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신종, 제1형 당뇨병(T1D)과 연관된 CKD, IgA 신장병증(IgAN), 알포트 증후군, 국소 분절 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 축삭경화증, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 만성 통증, 조현병, 폐암, 유방암, 결장암, 연령 관련 황반 변성(AMD), 푹스 각막내피 이영양증, 포도막염, 또는 자간전증의 예방 또는 치료에서 사용하기에 적합한 조합물이 제공되며, 이 조합물은 앞서 정의된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본원에서, "병용"이라는 용어가 사용되는 경우, 이것은 동시 투여, 개별적 투여 또는 순차적 투여를 나타낸다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 일 양태에서, "병용"은 동시 투여를 나타낸다. 본 발명의 또 다른 양태에서, "병용"은 개별적 투여를 나타낸다. 본 발명의 추가의 양태에서, "병용"은 순차적 투여를 나타낸다. 투여가 순차적 투여 또는 개별적 투여인 경우, 제2 성분의 투여의 지연은 병용의 유익한 효과를 손실시키는 것과 같지 않을 것이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 결부된 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
하나 이상의 추가의 치료제는 본 발명의 추가 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 일 실시 양태에서, 본 발명의 2개의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 공동으로 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 특정 양태에 따르면 알레르기 질병, 염증성 질병 또는 자가면역 질병(예를 들어 천식 또는 COPD); 심혈관 또는 대사 질병(예를 들어 당뇨병); 신경퇴행성 질병; 만성 신장 또는 간 질병; 겸상 적혈구 질병; 폐동맥 고혈압; 암의 예방 또는 치료에 사용하거나 이식을 돕는 데 적합한 조합물이 제공된다.
본 발명의 특정 양태에 따르면 만성 폐쇄성 폐질병, 천식, 폐동맥 고혈압, 진성 당뇨병, 만성 신장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질병, 프리드리히 운동실조, 겸상 적혈구 질병 또는 비알코올성 지방간염의 예방 또는 치료에서 사용하기에 적합한 조합물이 제공된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 병용 요법제의 일부로서(예를 들어 이중 또는 삼중 조합물의 일부로 2개 이상의 활성제 중 하나로) 사용될 수 있는 다른 치료제의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
(i) 살메테롤(salmeterol), 살부타몰(salbutamol), 포르모테롤(formoterol), 살메파몰(salmefamol), 페노테롤(fenoterol), 카르모테롤(carmoterol), 에탄테롤(etanterol), 나민테롤(naminterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 피르부테롤(pirbuterol), 플레르부테롤(flerbuterol), 레프로테롤(reproterol), 밤부테롤(bambuterol), 인다카테롤(indacaterol), 테르부탈린(terbutaline), 빌란테롤(vilanterol), 올로다테롤(olodaterol) 및 이의 염을 포함하는 베타2-아드레날린 수용체 작용제(이는 라세미체 또는 단일 거울상 이성질체일 수 있음);
(ii) 이프라트로피움(ipratropium)(예를 들어, 브로마이드로서, 아트로벤트(Atrovent)라는 이름으로 판매됨), 옥시트로피움(oxitropium) 및 티오트로피움(tiotropium)(예를 들어, 브로마이드로서, CAS 136310-93-5, 스피리바(Spiriva)라는 이름으로 판매됨), 레바트로페이트(revatropate), LAS-34273, 아클리디니움(Aclidinium), 글리코피로니움(Glycopyrronium), 우메클리디니움(Umeclidinium) 및 이의 염을 포함하는 무스카린 수용체에서 길항제로 작용하는 항콜린제;
(iii) 코르티코스테로이드 항염증제. 예를 들어, 메틸 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론, 덱사메타손(dexamethasone), 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손(beclomethasone) 에스테르(예를 들어 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드(budesonide), 플루니솔리드(flunisolide), 모메타손(mometasone) 에스테르(예를 들어 모메타손 푸로에이트), 트리암시놀론(triamcinolone) 아세토나이드, 로플레포니드(rofleponide), 시클레소니드(ciclesonide), 부틱소코르트(butixocort) 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126이 포함됨;
(iv) 비스테로이드 항염증 약물(NSAID)을 포함하는 항염증제. NSAID의 예는 나트륨 크로모글리케이트(cromoglycate), 네도크로밀 나트륨(nedocromil sodium), 포스포디에스테라아제(PDE) 억제제(예를 들어, 테오필린(theophylline), PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, JAK 억제제, Pi3K 억제제, 류코트리엔 합성 억제제(예를 들어 몬테루카스트(montelukast)), iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(예를 들어 아데노신 2a 작용제), 시토카인 길항제(예를 들어 케모카인 길항제, 예컨대 CCR3 길항제) 또는 시토카인 합성 억제제, 또는 5-리폭시게나아제 억제제를 포함함;
(v) 에포프로스테놀(Epoprostenol)(플로란(Flolan)), 트레프로스티닐(Treprostinil)(레모둘린(Remodulin)), 일로프로스트(Iloprost)(벤타비스(Ventavis)), 트레프로스티닐(Treprostinil)(티바소(Tyvaso)), 보센탄(Bosentan)(트라클레어(Tracleer)), 암브리센탄(Ambrisentan)(레타이리스(Letairis)), 실데나필(Sildenafil)(레바티오(Revatio)), 타다라필(Tadalafil)(아드시르카(Adcirca))을 포함하는 혈관확장제 및 항증식제(예를 들어 프로스타노이드 및 PDE5 억제제);
(vi) 인슐린, 비구아니드(예를 들어 메트포르민(metformin)), 술포닐우레아(예를 들어 글리메피리드(glimepiride)), 메글리티니드(예를 들어 레파글리니드(repaglinide)), 티아졸리딘디온(예를 들어, 피오글리타존(pioglitazone)), 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제(예를 들어 시타글립틴(sitagliptin)), 인크레틴 모방체/GLP-1 유사체(예를 들어 리라글루티드(liraglutide), 엑세나티드(exenatide), 둘라글루티드(dulaglutide)), 나트륨 글루코오스 공수송체-2(SGLT2) 억제제(예를 들어 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin) 및 엠파글리플로진(empagliflozin)) 및 α-글루코시다아제 억제제(예를 들어 아카르보스(acarbose))를 포함하는 항당뇨병약;
(vii) 겸상 적혈구 질병 치료에 사용되는 히드록시우레아 및 기타 제제 예컨대 L-글루타민, NCX1443, GBT440(복셀로터(voxelotor)), pan-셀렉틴(pan-Selectin) 길항제(GMI-1070, 리비판셀(rivipansel)), 인간화 항-P-셀렉틴 항체(SelG1, 크리날리주맙(crinalizumab)), P-셀렉틴 압타머, 세부파린(sevuparin), 레가데노손(Regadenoson), 티카그렐러(Ticagrelor), N-아세틸-시스테인(NAC), 포스포디에스테라아제 9 억제제(예를 들어 PF-04447943, IMR-687, BAY 73-6691, BAY 41-2271); 및
(viii) ASK1 억제제 예컨대 셀론세르팁(selonsertib), FXR 작용제 예컨대 오베티콜산(obeticholic acid), GS-9674, Px-102, ACC 억제제 예컨대 GS-0976 및 PPARα/δ 작용제 예컨대 엘라피브라노르(Elafibranor).
상기 언급된 조합물은 제약 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 조합물을 포함하는 제약 제형은 본 발명의 추가 양태를 나타낸다.
이러한 결합/병용 치료는 치료의 개별 성분의 동시, 순차적 또는 개별 투약에 의해 달성될 수 있다. 일 실시 양태에서, 개별 화합물은 조합된 제약 제형으로 동시에 투여될 것이다.
이러한 병용 요법제는 본원에 기술된 투여 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여 범위 및/또는 관련 참고 간행물에 기술된 바와 같은 투여량 내의 기타 제약 활성제를 이용한다.
다음의 번호가 매겨진 진술 1 내지 30은 청구범위가 아니라, 본 개시내용의 특정 양태 및 실시 양태를 설명하는 것이다.
1. 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00046
(여기서:
X1은 질소 또는 기 -CR6이고;
X2는 질소 또는 기 -C*R9이고;
R1은 C1-4알킬렌-R11, 헤테로시클릴 및 8원 내지 10원 이환식 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 C1-4알킬, -C(O)-R12, SO2-R13, C1-3알킬렌-OR14 및 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 상기 8원 내지 10원 이환식 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로 및 C1- 3알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1- 3알콕시, C1- 3알킬, C1- 3할로알킬 및 시아노로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 C1- 4알킬이고;
R5는 -C(O)-C1- 4알킬, -C(O)-C3- 7시클로알킬, -C(O)-헤테로아릴 또는 -C(O)-아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴은 C1- 4알킬, 할로, 히드록시, C1- 3알콕시, CO2R15 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는,
질소 원자에 부착된 하나 이상의 -C(O)- 모이어티를 포함하고;
임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하고;
임의로 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되고;
임의로 C3- 7시클로알킬 기 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴 고리에 스피로-부착되고;
임의로 C1- 4알킬, 할로, OH, C1- 3알콕시, C1- 3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
L1 및 L2는 결합 및 -CR21R22-로부터 독립적으로 선택되되, 단 L2가 결합인 경우, X1 및 X2는 둘 다 질소일 수 없으며;
R6 및 R7은 수소, C1- 4알킬, 및 C3- 7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R6 및 R7은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 C(=O)NR8aR8b 또는 -C(=O)R8c이고;
R8a는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R8b는 수소, C1- 6알킬 또는 C3- 7시클로알킬이고, 여기서 C1- 6알킬 또는 C3- 7시클로알킬 기는 C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, 할로, OH, C1- 3알콕시, C1- 3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R8a 및 R8b는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴 고리는,
임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하고;
임의로 C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, 할로, OH, C1- 3알콕시, C1- 3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R8c는 C1- 3알킬 또는 C1- 3할로알킬이고;
R9는 수소, C1- 4알킬, 히드록시, C1- 3알콕시 및 할로로부터 선택되고;
R10은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되거나;
R9 및 R10은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
L2는 결합이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서:
상기 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 시클로알킬 고리는 임의로 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 임의로 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1- 3알킬렌 기에 의해 가교되거나, R9는 임의로 C*를 고리의 탄소 원자에 연결하는 C1- 3알킬렌 기이고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 C1- 4알킬, 할로, OH, C1- 3알콕시, C1- 3할로알킬 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 임의로 C3- 7시클로알킬 기에 스피로-부착되고;
R11은 -C(O)-R24, -SO2-R25, -NR26C(O)-R27, -NR28SO2-R29, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1- 4알킬, C1- 3할로알킬, C3- 7시클로알킬, C1- 4알킬렌-R30, 할로, OH, C1- 3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로시클릴 기는 C1- 4알킬, C1- 3할로알킬, C3- 7시클로알킬, C1- 4알킬렌-R30, 할로, OH, C1- 3알콕시, 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R12는 C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, OR31, NR32R33, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, OH, C1- 3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R13은 C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 NR34R35로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1- 4알킬, 할로, OH, C1- 3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R17은 수소, C1- 4알킬, C(O)C1- 3알킬 및 C(O)NR36R37로부터 선택되고;
R18, R19 및 R20은 C1- 4알킬, OH, C1- 3알콕시 및 NR38R39로부터 독립적으로 선택되고;
R24는 C1- 4알킬, NR40R41 및 OR42로부터 선택되고;
R25는 C1- 4알킬 및 NR43R44로부터 선택되고;
R27은 C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, C1- 3할로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1- 4알킬, C1- 3할로알킬, C3- 7시클로알킬, C1- 4알킬렌-R45, 할로, OH, C1- 3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R29는 C1- 4알킬, C3- 7시클로알킬, C1- 3할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1- 4알킬, C1- 3할로알킬, C3- 7시클로알킬, C1- 4알킬렌-R46 할로, OH, C1- 3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R30은 히드록시, C1- 3알콕시, C3- 7시클로알킬, 시아노 및 NR47R48로부터 선택되고;
R40은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R41은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R40 및 R41은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R45 및 R46은 히드록시, C1-3알콕시 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14, R15, R16, R21, R22, R23, R26, R28, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R42, R43, R44, R47 및 R48은 수소, C1-4알킬 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택됨).
2. 진술 1에 있어서, 상기 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IA 또는 화학식 IB를 갖는, 화합물:
[화학식 IA]
Figure pct00047
[화학식 IB]
Figure pct00048
(여기서 L1, L2, X1, X2 및 R1 내지 R10은 진술 1에 정의된 바와 같음).
3. 진술 1 또는 진술 2에 있어서, L2는 결합이고, R7 및 R10은, 이들이 부착된 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서:
상기 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 시클로알킬 고리는 임의로 1개 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 임의로 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 가교되거나, R9는 임의로 C*를 고리의 탄소 원자에 연결하는 C1-3알킬렌 기이고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리는 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착되는 것인, 화합물.
4. 진술 1에 있어서, 상기 화합물은 아래 나타낸 구조 화학식 IC, ID, IF, IG, IJ, IK, IL, IM 또는 IN 중 하나를 갖는, 화합물:
[화학식 IC]
Figure pct00049
[화학식 ID]
Figure pct00050
[화학식 IF]
Figure pct00051
[화학식 IG]
Figure pct00052
[화학식 IJ]
Figure pct00053
[화학식 IK]
Figure pct00054
[화학식 IL]
Figure pct00055
[화학식 IM]
Figure pct00056
[화학식 IN]
Figure pct00057
(여기서 R1 내지 R6, R8, R8a, R8b, R8c 및 R9는 진술 1에 정의된 바와 같고, 시클로헥실, 시클로펜틸, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리는,
임의로 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 중수소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착됨).
5. 진술 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1은 C1-4알킬렌-R11, 예컨대 CH2-R11인 것인, 화합물.
6. 진술 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R11은 -C(O)-R24, -SO2-R25, -NR26C(O)-R27, -NR28SO2-R29 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
7. 진술 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R11은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 것인, 화합물.
8. 진술 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R11은 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 메톡시, CH2-R30 및 CH2CH2-R30으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 것인, 화합물.
9. 진술 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R11은 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐 또는 트리아졸로피리디닐이고, 각각은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
10. 진술 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R11은 하기로부터 선택되는 헤테로아릴이고:
Figure pct00058
각각의 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
11. 진술 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00059
여기서
Figure pct00060
는 나머지 화합물의 산소 원자에 대한 기의 부착점을 나타내고, 여기서 각각의 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
12. 진술 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1은 C1-4알킬, -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
13. 진술 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1은 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, 각각은 -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
14. 진술 13에 있어서, R1은 -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
15. 진술 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00061
,
여기서
Figure pct00062
는 나머지 화합물의 산소 원자에 대한 기의 부착점을 나타내고, 여기서 각각의 기는 -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
16. 진술 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R2는 수소 또는 플루오로인 것인, 화합물.
17. 진술 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소 또는 클로로인 것인, 화합물.
18. 진술 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R4는 수소이고, R5는 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-C3-7시클로알킬, 또는 -C(O)-아릴이고, 여기서 상기 아릴은 C1-4알킬, 할로, 히드록시, C1-3알콕시, CO2R15 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
19. 진술 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는,
질소 원자에 부착된 하나 이상의 -C(O)- 모이어티를 포함하고;
임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하고;
임의로 아릴 고리에 융합되고;
임의로 C3-7시클로알킬 기 또는 3원 내지 5원 헤테로시클릴 고리에 스피로-부착되고;
임의로 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 것인, 화합물.
20. 진술 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 중 하나로부터 선택된 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고:
Figure pct00063
여기서 헤테로시클릭 모이어티의 포화 고리는 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착되고, 여기서 상기 헤테로시클릭 모이어티는 C1-4알킬, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
21. 진술 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R8은 C(=O)NR8aR8b인 것인, 화합물.
22. 진술 21에 있어서, R8a는 수소인 것인, 화합물.
23. 진술 21 또는 진술 22에 있어서, R8b는 수소, C1-4알킬 또는 C3-5시클로알킬이고, 여기서 C1-4알킬 기는 할로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
24. 진술 21에 있어서, R8a 및 R8b는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 또는 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
25. 진술 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R8c는 C1-3플루오로알킬인 것인, 화합물.
26. 진술 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R9는 수소 또는 메틸인 것인, 화합물.
27. 진술 1에 있어서, 하기 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(에틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-(시클로프로판카르복사미도메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-피라졸-5-일)메톡시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-(아세트아미도메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-메틸-2-((S)-1-((2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
4-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)부탄산;
(R)-1-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-2-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드;
1-(((S)-5-클로로-2-((S)-1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-2-카르보닐)-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-6-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복사미드;
(1R,2S)-2-((R)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
5-시클로프로필-N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)이속사졸-3-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-4,5-디메틸이속사졸-3-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(시클로프로필카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(시클로부틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드;
5-시클로프로필-N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)이속사졸-3-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)벤조[d]옥사졸-2-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(2-((5-메틸이속사졸)-4-설폰아미도)에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(피리미딘-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-((5-메틸이속사졸-4-일)설포닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
N-(2-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)티아졸-2-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(시클로프로판카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(5-메틸이속사졸-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(옥사졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(2-메틸티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-디메틸티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(2-메틸티아졸-4-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(R)-4-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N,3-디메틸-4-옥소부탄아미드;
(1S,2R)-N-메틸-2-((S)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(피라진-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-프로필시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-(2,2-디플루오로에틸)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-(시아노메틸)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)시클로헥산-1-카르복사미드;
1-((S)-1-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸우레아;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
5-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-메틸-5-옥소펜탄아미드;
4-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-메틸-4-옥소부탄아미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-에틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(3-히드록시프로필)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-N-메틸-2-((S)-1-(프로피온아미도메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-브로모-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
메틸 (S)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-에틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-브로모-8-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-브로모-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(2R,3R)-4-((S)-5-클로로-8-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N,2,3-트리메틸-4-옥소부탄아미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피리딘-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피리다진-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피라진-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-8-(피리미딘-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-(2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-(이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-6-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일메톡시)-5-클로로-1-((1-옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
3-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-3-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸모르폴린-4-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피롤리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(S)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((1S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((1S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((3-옥소모르폴리노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-8-((4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드; 또는
(1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드.
28. 진술 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
29. 치료법에 사용하기 위한, 진술 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 진술 28에 따른 약제학적 조성물.
30. 만성 폐쇄성 폐질병, 급성, 만성 및 중증 천식, 다기관 기능 장애 증후군을 동반하거나 동반하지 않는 급성 폐 손상/급성 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증, 낭성 섬유증, COVID-19, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색증 및 회복, 심장 리모델링, 심장 부정맥, 심장 비대, 박출률이 보존된 심부전, 당뇨병성 심근증, 근감소증, 비만, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 인슐린 내성, 폐동맥 고혈압, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 베타-지중해빈혈증, 겸상 적혈구 질병, 류마티스 관절염, 과민성 대장 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 방사선 유발 피부염, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방간염, 독소 유발 간 질병, 바이러스성 간염 및 간경변, 만성 신장 질병, 당뇨병성 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신종, 제1형 당뇨병(T1D)과 연관된 CKD, IgA 신장병증(IgAN), 알포트 증후군, 국소 분절 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 축삭경화증, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 만성 통증, 조현병, 폐암, 유방암, 결장암, 연령 관련 황반 변성(AMD), 푹스 각막내피 이영양증, 포도막염 또는 자간전증의 치료에 사용하기 위한, 진술 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 진술 28에 따른 약제학적 조성물.
실시예
일반 절차:
본 발명의 화합물의 제조 방법을 하기 실시예에서 예시한다. 출발 재료를 당업계에 공지된 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조하거나, 또는 이것은 구매가능하다. 상업적 시약을 추가의 정제 없이 사용하였다. 반응 온도가 포함되어 있지 않은 경우, 반응을 전형적으로 18 내지 27℃인 주위 온도에서 수행하였다.
본 발명에서 설명된 화합물이 1H NMR 분광법을 특징으로 할 경우, 스펙트럼을 500 MHz 브루커(Bruker), 400 MHz 브루커, 250 MHz 브루커, 300 MHz JEOL 또는 400 MHz JEOL 기기에서 기록하였다. 온도가 포함되지 않는 경우, 스펙트럼은 주위 온도에서 기록되었다. 화학적 이동 값은 백만분율(parts per million; ppm) 단위로 표현한다. NMR 스펙트럼이 상호 전환 이성질체의 존재로 인하여 복합적일 경우, 신호의 근사 부분 적분(approximate partial integration)을 보고하거나 주요 이성질체에 대한 특징화만을 보고한다. NMR 신호의 다중도에 대해 하기 약어를 사용한다: s=단일 피크(singlet), b=브로드(broad), t=삼중 피크(triplet), q=사중 피크(quartet), m=다중 피크(multiplet), d=이중 피크(doublet).
분석용 LCMS
본 발명에서 설명된 화합물이 LCMS 데이터를 특징으로 할 경우, 체류 시간 및 분자량을 하기 표에 열거된 방법을 사용하여 결정한다. 본 발명의 화합물이 서서히 상호 전환되는 입체 이성질체로서 나타날 경우, 다중 체류 시간을 기록한다.
Figure pct00064
Figure pct00065
예비 HPLC
예비 HPLC는 하기 표에 열거된 가변 파장 UV 검출 또는 질량 유도 오토프렙(Mass Directed AutoPrep; MDAP) 시스템이 있는 다양한 예비 시스템을 사용하여 수행되었다. 수집은 UV, MS 또는 둘의 조합에 의해 시작되었다. UV 검출은 일반적으로 210 nm, 230 nm 또는 280 nm의 선택된 파장에서 이루어졌다. 질량 스펙트럼은 교번적 스캔 포지티브 및 네가티브 전기분무 이온화를 사용하여 질량 분석기에서 기록되었다.
Figure pct00066
약어:
Figure pct00067
중간체
다음 중간체 및 합성 경로는 동시 계류 중인 출원 PCT/GB2019/053012에 설명되어 있다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 화합물의 합성
필요한 카르복실산을 합성하는 방법론은 PCT/GB2019/053012(WO 2020/084300)의 실험 방법, 및 아래의 대표적인 합성을 참조한다:
(1 S ,2 R )-2-(( S )-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00074
단계 a. 무수 THF(15 mL) 중 중간체 11(1.0 g, 2.45 mmol)의 교반된 용액에 벤질 4-히드록시부타노에이트(570 mg, 2.94 mmol; CAS: 91970-62-6) 및 트리페닐포스핀(963 mg, 3.67 mmol; CAS: 603-35-0)을 첨가하고, 여기에 무수 THF(5 mL) 중 DBAD (845 mg, 3.67 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 20% EtOAc)를 수행하여 tert-부틸 (S)-8-(4-(벤질옥시)-4-옥소부톡시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(1.47 g, 추정된 정량값(assumed quantitative))를 얻었다. LCMS (방법 1, 0.80분 내에 2 - 98% B, 1.30분까지 98% B): 1.05분, 585.5 [M+H]+.
단계 b. 무수 THF(20 mL) 중 상기 중간체(1.47 g, 2.51 mmol) 및 10% Pd/C(535 mg, 0.251 mmol)의 현탁액을 수소 분위기(대기압) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 30 - 50% EtOAc)를 수행하여 (S)-4-((2-(tert-부톡시카르보닐)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)부탄산(1.00 g, 80%)을 얻었다. LCMS (방법 1): 1.62분, 495.2 [M+H]+.
단계 c. 실온에서 무수 THF(2 mL) 중 상기 중간체(200 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 CDI(262 mg, 1.62 mmol; CAS: 530-62-1)를 한번에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메틸아민(THF 중 2 M; 0.40 mL, 1.62 mmol; CAS: 74-89-5)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc)를 수행하여 tert-부틸 (S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(120 mg, 58%)를 얻었다. LCMS (방법 2, XBridge IS C18 2.5 μm 2.1 x 20 mm 컬럼, 0.18분에서 2.00분 0 - 95% B, 2.60분까지 95% B): 1.99분, 508.2 [M+H]+.
단계 d. 1,4-디옥산(1 mL) 중 상기 중간체(120 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 염화수소(디옥산 중 3 M, 2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공에서 농축시키고, TBME로부터 연마하여 (S)-4-((1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)-N-메틸부탄아미드 히드로클로라이드(105 mg, 추정된 정량값)를 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 2, XBridge IS C18 2.5 μm 2.1 x 20 mm 컬럼, 0.18분에서 2.00분 0 - 95% B, 2.60분까지 95% B): 1.68분, 408.2 [M+H]+.
단계 e. 0℃에서 무수 DCM(1.5 mL) 중 상기 중간체(120 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 DCM(0.5 mL) 중 중간체 26(83 mg, 0.297 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 20% EtOAc, 이어서 100% EtOAc)로 정제하여 벤질 (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트(80 mg, 45%)를 얻었다. LCMS (방법 1, 0.80분 내에 2 - 98% B, 1.30분까지 98% B): 0.93분, 652.6 [M+H]+.
단계 f. 무수 THF(2 mL) 중 상기 중간체(80 mg, 0.12 mmol) 및 10% Pd/C(26 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 수소 분위기(대기압) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 - 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(6.1 mg, 9%)을 얻었다. LCMS (방법 1): 1.56분, 562.4 [M+H]+.
아미드 커플링 방법
Figure pct00075
아미드 커플링 방법 A: 실시예 2: (1 S ,2 R )-2-(( S )-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)- N -메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pct00076
THF(5 mL) 중 (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산(50 mg, 0.09 mmol; 상기 합성)의 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(58 mg, 0.36 mmol; CAS: 530-62-1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 메틸아민(THF 중 2 M; 0.9 mL, 1.8 mmol; CAS: 74-89-5)을 첨가하였다. 45분 후, 혼합물을 0.5 M 수성 HCl(8 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(pH10 탄산수소암모늄 수용액 중 15 내지 80% MeCN, 12g C18 카트리지)로 정제하여 표제 화합물(16mg, 31%)을 얻었다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(pH10 탄산수소암모늄 수성 완충 용액 중 15 내지 80% MeCN, 12 g C18 카트리지)로 정제하여 표제 화합물(16 mg, 31%)을 얻었다. LCMS (방법 1): 2.01분, 575.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.77 (m, 4H), 7.71 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.59 (d, 3H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.35 (d, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.17 (m, 1H).
아미드 커플링 방법 B: 실시예 6: N -(2-((( S )-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-메틸)-2-((1 R ,2 S )-2-(에틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)에틸)-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드
Figure pct00077
THF(1 mL) 중 (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(2-(5-메틸이속사졸-3-카르복사미도)에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로-헥산-1-카르복실산(50 mg, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 에틸아민 용액(THF 중 2 M; 0.08 mL, 0.16 mmol), 트리에틸아민(0.01 mL, 0.72 mmol) 및 HATU(37 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여기에 10% 수성 시트르산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피(pH10 탄산수소암모늄 수성 완충 용액 중 30 내지 80% MeCN, 12 g 구형 비드 C18 카트리지)로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 44%)을 얻었다. LCMS (방법 1): 2.36분, 642.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.76 (t, 1H), 7.91-7.76 (m, 4H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 4.25-4.04 (m, 3H), 4.02-3.70 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.03-2.67 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.10-1.82 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 2H), 1.37-1.15 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.82-0.63 (m, 4H), 0.23 (m, 1H).
실시예 38: (1 S ,2 R )-2-(( S )-1-(시클로프로판카르복사미도메틸)-8-((( S )-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)- N -메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pct00078
단계 a. 아르곤 하에 IMS(1 mL) 중 실시예 17(58 mg, 0.088 mmol)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(6 uL, 0.18 mmol; CAS: 10217-52-4)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 진공에서 농축시켜 (1S,2R)-2-((S)-1-(아미노메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(46 mg, 추정된 정량값)를 얻었다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 b. 아르곤 하에 0℃에서 DCM(1 mL) 중 상기 중간체(46 mg, 0.088 mmol) 및 트리에틸아민(25 uL, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 DCM(0.5 mL) 중 시클로프로판카르보닐 클로라이드(9 uL, 0.098 mmol; CAS: 4023-34-1)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. MDAP(방법 1)로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 11%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 회전 이성질체(rotamer)들이 관찰됨, 모두 보고됨) δ 9.30-9.14 (m, 1H), 8.59-8.03 (m, 2H), 7.48 (m, 0.4H), 7.29-7.11(m, 1.6H), 7.10-6.85 (m, 1H), 6.84-6.71 (m, 1H), 5.80-5.65 (m, 0.6H), 5.39-5.21 (m, 0.5H), 5.20-5.08 (m, 0.5H), 5.06-4.93 (m, 0.4H), 4.54-2.97 (m, 9H), 2.97-2.04 (m, 9H), 2.00-0.77 (m, 8H), 0.76-0.47 (m, 4H).
실시예 39: (1 S ,2 R )-2-(( S )-8-((1 H -피라졸-5-일)메톡시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)- N -메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pct00079
단계 a. THF(15 mL) 중 벤질 (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실레이트(527 mg, 0.95 mmol; PCT/GB2019/053012 실시예 2, 단계 a)의 용액에 Pd/C(10%; 200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 대기압에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산(392 mg, 89%)을 얻었다.
단계 b. 상기 중간체(392 mg, 0.85 mmol)로부터 실시예 92, 단계 g에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(541 mg, 추정된 정량값)를 제조하였다. LCMS (방법 12): 1.27분, 476.2 [M+H]+.
단계 c. 상기 중간체(156 mg, 0.32 mmol) 및 tert-부틸 5-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(107 mg, 0.41 mmol; CAS: 186551-69-9)로부터 실시예 67 단계 a에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 5-((((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(110 mg, 54%)를 제조하였다. LCMS (방법 12): 1.61분, 678.3 [M+H]+.
단계 d. DCM(5 mL) 중 상기 중간체(110 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 공비시켰다. MDAP(방법 1)로 정제하여 표제 화합물(39 mg, 41%)을 얻었다. LCMS (방법 3): 4.00분, 556.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (bs, 1H), 7.89-7.66 (m, 5H), 7.19 (t, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.65 (bm, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.35 (d, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.18 (m, 1H).
실시예 44: (1 S ,2 R )-2-(( S )-1-(아세트아미도메틸)-8-((( S )-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)- N -메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pct00080
아르곤 하에 0℃에서 DCM(1 mL) 중 (1S,2R)-2-((S)-1-(아미노메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(50 mg, 0.095 mmol; 실시예 38 단계 a) 및 트리에틸아민(15 uL, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드(8 uL, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. MDAP(방법 2)로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 22%)을 얻었다. LCMS (방법 3): 3.05분, 590.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 회전 이성질체들이 관찰됨, 둘 다 보고됨) δ 9.26 (s, 0.3H), 9.25 (s, 0.3H), 9.23 (s, 0.2H), 9.18 (s, 0.2H), 8.45-8.37 (m, 0.8H), 8.27 (s, 0.2H), 8.05-7.97 (m, 0.5H), 7.95 (m, 0.3H), 7.87 (m, 0.2H), 7.41 (m, 0.5H), 7.27-7.10 (m, 1.5H), 7.00-6.84 (m, 1H), 6.81-6.69 (m, 1H), 5.77-5.61 (m, 0.5H), 5.30 (m, 0.2H), 5.25 (m, 0.3H), 5.19-5.09 (m, 0.5H), 5.08-4.94 (m, 0.5H), 4.43-2.96 (m, 9H), 2.95-1.96 (m, 9H), 1.95-0.73 (m, 10H).
실시예 45: (1 S ,2 R )- N -메틸-2-(( S )-1-((2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-8-((( S )-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pct00081
단계 a. (1S,2R)-2-((S)-1-(아미노메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(50 mg, 0.095 mmol; 실시예 38 단계 a) 및 2-클로로에틸 클로로포르메이트(11 uL, 0.10 mmol; CAS: 627-11-2)로부터 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-클로로에틸 (((S)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸)카바메이트(68 mg, 추정된 정량값)를 제조하였다.
단계 b. 아르곤 하에 0℃에서 상기 중간체(68 mg, 0.1 mmol) 및 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액; 5 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 무수 DMF(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. MDAP(방법 2)로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 24%)을 얻었다. LCMS (방법 3): 3.15분, 618.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 회전 이성질체들이 관찰됨, 둘 다 보고됨) δ 9.26 (s, 0.5H), 9.24 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 7.31-7.14 (m, 2H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.84-6.72 (m, 1H), 5.88-5.73 (m, 1H), 5.35-5.02 (m, 1H), 4.46-3.40 (m, 10H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.59-2.08 (m, 7H), 1.85-1.59 (m, 3H), 1.55-1.06 (m, 4H).
실시예 46: 4-((( S )-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1 R ,2 S )-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)부탄산
Figure pct00082
단계 a. 0℃에서 THF(50 mL) 중 트리페닐 포스핀(6.09 g, 23.2 mmol)의 교반된 용액에 DIAD(4.5 mL, 23.2 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 THF(10 mL) 중 벤질 4-히드록시부타노에이트(1.35 g, 6.96 mmol; CAS: 91970-62-6)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 THF(20 mL) 중 중간체 11(1.9 g, 4.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (S)-8-(4-(벤질옥시)-4-옥소부톡시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(520 mg, 23%)를 얻었다.
단계 b. 상기 중간체(1.14 g, 1.95 mmol)로부터 실시예 67, 단계 b에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 벤질 (S)-4-((1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)옥시)부타노에이트 히드로클로라이드(1.07 g, 추정된 정량값)를 제조하였다. LCMS (방법 12): 1.11분, 485 [M+H]+.
단계 c. 아르곤 하에 실온에서 DMF(0.5 mL) 중 (1R,2S)-2-(메틸카르바모일)-시클로헥산카르복실산(43 mg, 0.23 mmol; CAS: 1821740-00-4)의 교반된 용액에 트리에틸아민(80 uL, 0.58 mmol) 및 HATU(88 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여기에 DMF(1 mL) 중 상기 중간체(104 mg, 0.19 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화암모늄으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g Puriflash 실리카 카트리지, DCM 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 벤질 4-(((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-((1R,2S)-2-(메틸카르바모일)시클로헥산-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)옥시)부타노에이트(120 mg, 80%)를 얻었다. LCMS (방법 12): 1.63분, 652 [M+H]+.
단계 d. MeOH(0.1 M, 1.8 mL) 중 상기 중간체(118 mg, 0.18 mmol)의 용액을 10% Pd/C 카트리지가 있는 H-Cube®를 통해 50℃에서 50 bar 압력으로 수소와 함께 1 mL/분의 속도로 통과시켰다. 용액을 두 번 통과시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. MDAP(방법 1)로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 23%)을 얻었다. LCMS (방법 3): 4.05분, 584.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11(bs, 1H), 7.92-7.75 (m, 4H), 7.26-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.00 (dd, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82-2.46 (m, 3H), 2.36 (d, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.17 (m, 1H).
실시예 48: ( R )-1-(( S )-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-((( S )-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)- N -메틸피페리딘-2-카르복사미드
Figure pct00083
단계 a. 아르곤 하에 무수 THF(100 mL) 중 중간체 11(5.0 g, 12.2 mmol) 및 (R)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(티아졸-5-일)메탄온(3.16 g, 15.9 mmol, CAS: 1690066-04-6)의 교반된 용액에 트리부틸포스핀(3.98 mL, 15.9 mmol)을 첨가한 다음 THF(50 mL) 중 DBAD(3.66 g, 15.9 mmol; CAS: 870-50-8)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, THF(50 mL) 중 트리부틸포스핀(3.98 mL, 15.9 mmol) 및 DBAD(3.66 g, 15.9 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로 (R)-(3-히드록시피롤리딘-1-일)(티아졸-5-일)메탄온(3.16 g, 15.9 mmol, CAS: 1690066-04-6), 트리부틸포스핀(3.98 mL, 15.9 mmol) 및 THF(50 mL) 중 DBAD(3.66 g, 15.9 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Interchim 4125(330 g 실리카 컬럼 Puriflash HP, EtOAc 중 0 내지 10% MeOH) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 Interchim 4100(300 g 실리카 Biotage SNAP, EtOAc 중 0 내지 10% MeOH) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(6.48 g, 90%)를 얻었다. LCMS (방법 3): 1.47분, 611 [M+Na]+.
단계 b. 상기 중간체(600 mg, 1.02 mmol)로부터 실시예 67, 단계 b에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-(((S)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드(498 mg, 추정된 정량값)를 제조하였다.
단계 c. 아르곤 하에 DCM(1.5 mL) 중 상기 중간체(150 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(120 uL, 0.86 mmol) 및 DCM(1 mL) 중 트리포스겐(34 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 여기에 DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (66 mg, 0.30 mmol; CAS: 140646-13-5)의 용액 및 트리에틸아민(200 uL, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 40℃로 5일 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g Puriflash 실리카 카트리지, DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (R)-1-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로isoquin-oline-2-카르보닐)피페리딘-2-카르복실레이트(128 mg, 64%)를 얻었다. LCMS (방법 12): 1.61분, 700 [M+H]+.
단계 d. DCM(3 mL) 중 상기 중간체(127 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 공비시켜 (R)-1-((S)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-8-(((S)-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(117 mg, 추정된 정량값)을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 e. 상기 중간체(117 mg, 0.18 mmol)로부터 실시예 92 단계 g에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물(50 mg, 42%)을 제조하였다. LCMS (방법 3): 3.92분, 657.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; 회전 이성질체들이 관찰됨, 둘 다 보고됨) δ 9.24 (s, 1H), 8.42 (s, 0.5H), 8.39 (s, 0.5H), 7.90-7.78 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 1H), 6.97 (d, 0.5H), 6.93 (d, 0.5H), 6.81 (d, 0.5H), 6.79 (d, 0.5H), 5.31-5.17 (m, 2H), 4.37-4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 0.5H), 4.02-3.72 (m, 4.5H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.45-3.23 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.92-2.63 (m, 3H), 2.58-2.22 (m, 5H), 1.79-1.62 (m, 1H), 1.41-0.79 (m, 5H).
실시예 67: ( S )-2-(( S )-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)- N -메틸피롤리딘-1-카르복사미드
Figure pct00084
단계 a. DMF(59 mL) 중 중간체 23 (2.6 g, 6.83 mmol)의 교반된 용액에 4-(클로로메틸)-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-트리아졸(1.29 g, 7.09 mmol, CAS: 2138555-23-2) 및 탄산세슘(8.01 g, 24.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 EtOAc(20 ml)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+(80 g 실리카 컬럼 Puriflash HC, DCM 중 0 내지 10% MeOH) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.63 g)를 얻었다. 탄산세슘 잔류물을 DCM/H2O 사이에 분배하고, 수성상에서 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 또 다른 생성물 수확량(2.35 g)을 얻었다. 배치들을 합하여 tert-부틸 (S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로iso-quinoline-2(1H)-카르복실레이트(2.98 g, 83%)를 얻었다. LCMS (방법 12): 1.42분, 548.3 [M+Na]+.
단계 b. 상기 중간체(1.11 g, 2.11 mmol)에 염산(4 M 디옥산; 10.55 mL, 42.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. MeOH를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켜 (S)-1-((5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸)피롤리딘-2-온(0.99 g, 추정된 정량값)을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 12): 0.77분, 426.0 [M+H]+.
단계 c. 아르곤 하에 무수 DMF(1 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린(78 mg, 0.36 mmol; CAS: 15761-39-4)의 교반된 용액에 DIPEA(0.17 mL, 0.98 mmol) 및 HATU(137 mg, 0.36 mmol; CAS: 148893-10-1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 여기에 무수 DMF(2 mL) 중 상기 중간체(151 mg, 0.33 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200(12 g 실리카 컬럼 Puriflash HC, DCM 중 0 내지 10% MeOH) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트(159 mg, 78%)를 얻었다. LCMS (방법 12): 1.30분, 623.3 [M+H]+.
단계 d. 무수 1,4-디옥산(4 mL) 중 상기 중간체(158 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 염화수소(디옥산 중 4 M; 4.0 mL, 16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 1-(((S)-2-(L-prolyl)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로라이드(154 mg, 추정된 정량값)를 얻었다. LCMS (방법 12): 0.84분, 523.3 [M+H]+.
단계 e. 무수 DCM(5 mL) 중 상기 중간체(152 mg, 0.27 mmol)의 교반된 혼합물에 N-메틸-1-이미다졸카르복사미드(46 mg, 0.37 mmol; CAS: 72002-25-6)를 첨가한 다음, 트리에틸아민(0.1 mL, 0.73 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 추가로 N-메틸-1-이미다졸카르복사미드(15 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가로 7시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MDAP(방법 3)로 정제하여 표제 화합물(115 mg, 73%)을 얻었다. LCMS (방법 5): 3.03분, 580.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.67 (dd, 1H), 5.35-5.25 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.46 (d, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 7H).
실시예 84: 1-((( S )-5-클로로-2-(( S )-1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-2-카르보닐)-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00085
단계 a 및 b. 이들 단계들은 실시예 67 단계 c 및 d와 유사한 방법을 사용하여 (S)-(-)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피페리딘카르복실산(162 mg, 0.70 mmol; CAS: 26250-84-0)으로 수행되었다.
단계 c. 질소 하에 DCM(1.5 mL) 중 1-(((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-((S)-피페리딘-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸)피롤리딘-2-온(126 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.07 mL, 0.26 mmol; CAS: 25952-53-8), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(40 mg, 0.26 mmol; CAS: 123333-53-9) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 여기에 2,2-디플루오로아세트산(0.02 mL, 0.26 mmol; CAS: 381-73-7)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, DCM으로 희석하자마자 바로 실리카(Puriflash 12 g, 이소헥산 중 0 내지 50% EtOAc) 상에서 크로마토그래피로 정제한 다음 실리카(Puriflash 12 g, DCM 중 0 내지 10% MeOH) 상에서 크로마토그래피, 및 MDAP(방법 3)로 정제하여 표제 화합물(7 mg, 5%)을 얻었다. LCMS (방법 3) 4.24분, 615.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.70-3.20 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.93-1.53 (m, 7H), 1.50-1.13 (m, 2H).
실시예 88: ( S )-6-(( S )-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)- N -메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복사미드
Figure pct00086
단계 a, b. 이들 단계들은 실시예 67 단계 c 및 d와 유사한 방법을 사용하여 (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산(86 mg, 0.36 mmol; CAS: 1129634-44-1)으로 수행되었다.
단계 c. 2℃까지 냉각된 DCM(1.9 mL) 중 1-(((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-((S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)메틸)피롤리딘-2-온히드로클로라이드(75 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.04 mL, 0.26 mmol)을 첨가한 다음 N-메틸카르바모일 클로라이드(13.14 mg, 0.140 mmol; CAS: 6452-47-7)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 또 다른 배치(0.031 mmol)와 합하였다. 합한 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™(200 내지 400 nm 다이오드 어레이 검출기, 12 g C18 컬럼, pH10 0.1 M NH4HCO3 완충 용액 중 5 내지 40% MeCN) 상에서 자동화된 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 54%)을 얻었다. LCMS (방법 6): 1.63분, 606.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.38-5.21 (m, 2H), 4.79 (dd, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.45-3.21 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.45 (d, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 2H), 1.52 (dd, 1H), 0.60-0.34 (m, 4H).
실시예 98: (1 R ,2 S )-2-(( R )-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)- N ,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pct00087
단계 a. DMF(300 mL) 중 중간체 12(16.5 g, 37.3 mmol) 및 탄산세슘(43.7 g, 134 mmol)의 교반된 용액에 4-(클로로메틸)-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-트리아졸 히드로클로라이드(8.12 g, 37.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 분리하였다. 고체를 MeOH와 공비시키고, Et2O에 용해시키고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(18.5 g, 84%)를 얻었다. LCMS (방법 16): 1.13분, 488.2 [M-CO2 t Bu+H]+.
단계 b. EtOH(569 mL) 중 상기 중간체(18.5 g, 31.4 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(7.65 mL, 157 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 EtOH로 헹구었다. 합한 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, IMS와 공비시키고, 침전물을 DCM에 용해시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (S)-1-(아미노메틸)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(13.5 g, 94%)를 얻었다. LCMS (방법 16): 0.90분, 458.2 [M+H]+.
단계 c. MeCN(210 mL) 중 상기 중간체(11.0 g, 22.0 mmol), 트리에틸아민(4.60 mL, 33.0 mmol) 및 메틸 2-(1-(브로모메틸)-시클로프로필)아세테이트(5.92 g, 28.6 mmol, CAS: 855473-50-6)의 교반된 혼합물을 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0 내지 2% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]-헵탄-5-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(11.5 g, 95%)를 얻었다. LCMS (방법 16): 1.02분, 452.2 [M-CO2 t Bu+H]+.
단계 d. 상기 중간체(4.54 g, 8.22 mmol)로부터 실시예 67, 단계 b에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 (S)-5-((5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온 히드로클로라이드(4.08 g, 추정된 정량값)를 제조하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (방법 12): 0.99분, 452.2 [M+H]+.
단계 e. DMF(30 mL) 중 상기 중간체(12.4 g, 25.4 mmol), 중간체 33(17.3 g, 38.1 mmol) 및 DIPEA(8.85 mL, 50.8 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(120 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+(330 g 실리카 컬럼 Puriflash HC, DCM 중 0 내지 5% MeOH) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+(330 g 실리카 컬럼 Puriflash HC, DCM 중 0 내지 5% MeOH) 상에서 또 다른 정제를 통해 2,4-디메톡시벤질 (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(14.7 g, 75%)를 얻었다. LCMS (방법 3): 1.71분, 770.5 [M+H]+.
단계 f. 디옥산(4 M; 17.8 mL, 71.4 mmol) 중 염화수소 중 상기 중간체(550 mg, 0.71 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄한 다음, Biotage Isolera(Biotage C18 SNAP 60 g, 수 중 20 내지 60% MeCN, 전체에 걸쳐 0.1% 포름산) 상에서 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]-헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산(250 mg, 56%)을 얻었다. LCMS (방법 10): 2.52분, 620.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (bs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.10 (d, 1H), 1.75-1.16 (m, 7H), 1.10 (s, 3H), 0.67-0.32 (m, 4H).
단계 f 방법 2. DCM(92 mL) 중 상기 중간체(14.7 g, 19.1 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸실란(3.05 mL, 19.1 mmol)을 첨가한 다음 TFA(1.76 mL, 22.9 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 약 5 mL로 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+(220 g 실리카 컬럼 Puriflash HC, DCM 중 0 내지 3% MeOH) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 10 mL의 따뜻한 EtOH에 용해시키고, 실온까지 냉각되도록 방치하고, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 침전물을 차가운 EtOH로 세척하였다. 이어서, 물질을 MeCN(30 mL)에서 슬러리화하고, 여과에 의해 수집하여 (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸-시클로헥산-1-카르복실산(9.45 g, 78%)을 얻었다. LCMS (방법 3): 4.57분, 620.4 [M+H]+.
단계 g. DMF(0.5 mL) 중 상기 중간체(100 mg, 0.160 mmol)의 교반된 용액에 HATU(92 mg, 0.240 mmol; CAS: 148893-10-1), 메틸아민(THF 중 2 M; 0.81 mL, 1.61 mmol; CAS: 74-89-5) 및 DIPEA(0.17 mL, 0.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 10% 시트르산, 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. Isolera(Biotage C18 SNAP 30 g, 수 중 5 내지 60% MeCN, 전체에 걸쳐 0.1% 포름산)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(18 mg, 17%)을 얻었다. LCMS (방법 9): 2.33분, 633.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (bm, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.32-5.18 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.07 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.71 (d, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 1.82-1.31 (m, 6H), 1.22-1.07 (m, 4H), 0.69-0.47 (m, 4H).
표 1의 화합물들은 상기 실시예와 유사한 방법으로 합성되었다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
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Figure pct00096
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Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
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Figure pct00105
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Figure pct00107
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Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
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Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
생물학적 분석법
KEAP1 켈치(Kelch) 형광 편광(FP) 분석 방법
켈치 도메인-NRF2 상호작용의 억제는 블랙 384-웰 마이크로플레이트에서 형광 편광-기반 경쟁 분석법을 사용하여 결정되었다. 바이오멕(Biomek) FX 로봇에서 12점 용량 반응 곡선을 생성하기 위해 1:3으로 연속 희석된 10 μM의 출발 농도에서 화합물을 테스트하였다. 각각의 웰에는 다양한 농도의 테스트 화합물의 존재 하에 20 μL의 분석 완충액(50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.005% 트윈(Tween)-20, 0.005% BSA, 0.5% DMSO)의 최종 부피에 2 nM FITC-표지된 NRF2 펩티드(FITC-LDEETGEFL-NH2) 및 25 nM 인간 KEAP1(N-말단, 잔기 321-609) 효소가 포함되어 있다. 50 μM(음성 대조군) 및 0.5% DMSO(양성 대조군)에서 표지되지 않은 펩티드(LDEETGEFL-NH2)를 사용하여 분석 창(assay window)을 결정하였다.
실온에서 1시간 후, 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기를 사용하여 형광 편광(여기 470 nm/방출 530 nm)을 측정하였다. IC50 값은 액티비티베이스(ActivityBase) 내에서 엑스엘핏(XLfit) 또는 엑스이 러너(XE Runner)를 사용하여 데이터를 4개의 파라미터 로지스틱 피트에 피팅하여 결정되었다. 분석 한계는 10 nM 미만의 화합물은 구별할 수 없다. 실시예 화합물에 대한 IC50 값은 표 2에 나와 있다.
Figure pct00122
Beas2B NQO1 mRNA 세포 기반 분석법
NRF2 매개 유전자 NAD(P)H:퀴논 수용체 옥시도리덕타아제 1(NQO1)의 상향 조절은 다음의 분석 방법을 사용하여 측정되었다: BEAS-2B 세포(ATCC CRL-9609)를 75 μL의 세포 배양 배지에서 20,000개 세포/웰로 96-웰 투명 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2). 2일째에 25 μL의 화합물 또는 대조군을 24시간 동안 세포에 첨가하였다. 3일째에 플레이트에서 배지를 흡인하고, 셀즈-투-씨티(Cells-to-CT)™ 1-스텝 탭맨(1-Step TaqMan)® 키트(앰비온(Ambion) A25603)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 RNA 정제 없이 배양된 세포에서 직접 발현 분석을 수행하였다.
간단히 말해서, 세포를 얼음처럼 차가운 PBS로 세척하고, 22.5 μL의 실온 DNase/용해 용액을 세포에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 정지시키기 위해 세포 용해물에 2.25 μL의 정지 용액을 첨가하였다. 샘플을 뉴클레아제가 없는 물을 사용하여 1:5로 희석하고, 2.5 μL를 PCR 플레이트로 옮겼다. 인간 베타 액틴을 내부 대조군으로 사용하는 C-1000 써말 사이클러(Thermal Cycler)(바이오-래드(Bio-Rad))를 사용하여 실시간 PCR을 수행하였다. cDNA는 1-단계 RT-PCR 마스터 믹스(앰비온 셀즈-투-씨티™ 1-스텝 탭맨® 키트 A25603)를 사용하여 NQO1에 대한 특정 프라이머로 증폭되었다. cDNA의 증폭에 사용된 프라이머/프로브 세트는 탭맨 유전자 발현 분석법(TaqMan Gene Expression Assays)(어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))에서 입수되었다. 비교 CT(ΔΔCT) 상대 정량화 방법은 어플라이드 바이오시스템즈 케미스트리 가이드(Applied Biosystems Chemistry Guide)에 설명된 바와 같이 표적 유전자 NQO1의 상대 mRNA 수준을 계산하는 데 사용되었다. 데이터는 비히클(0.1% DMSO) 대조군과 비교하여 표적 유전자 mRNA의 증가로 표현되며, EC50 값은 액티비티베이스 내에서 엑스엘핏 또는 엑스이 러너를 사용하여 데이터를 4개의 파라미터 로지스틱 피트에 피팅하여 결정되었다. 실시예 화합물에 대한 EC50 값은 표 3에 나와 있다.
Figure pct00123
PK/PD 방법
수컷 위스타 한(Wistar Han) 래트(찰스 리버 랩스(Charles River labs))에게 테스트 품목을 지정된 용량 농도로 경구 또는 정맥내 투여하였다. 정맥내 투여는 꼬리 정맥을 통해 느린 볼루스로 투여되었다. 경구 제형은 위관 영양법을 통해 위로 투여되었다. 실제 투여 시간이 기록되었다.
지정된 시점에서 2 x 0.25 mL 혈액 샘플을 꼬리 정맥을 통해 K2EDTA 혈액 튜브에 수집하였다. 그 다음 수집된 혈액 샘플을 혈장에 대해 원심분리하거나 650 μL의 RNA레이터(RNAlater)를 포함하는 1.5 mL PCR RNA레이터 튜브에 옮겨 부었다.
수집 직후, 혈액 샘플을 습식 얼음 위에 놓았다. 실제로 가능한 한 빨리 K2EDTA 중 혈액 샘플 0.25 mL을 원심분리하고(+4℃, 1500 g, 10분), 생성된 혈장을 혈장 약동학이 결정될 때까지 -80℃의 온도를 유도하도록 설정된 냉동고에서 적절하게 표지된 폴리프로필렌 튜브에 보관하였다. 650 μL의 RNA레이터를 함유하는 1.5 mL PCR RNA레이터 튜브에 있는 추가 0.25 mL 혈액 샘플을 혈액 약력학이 결정될 때까지 4℃에서 냉장고에 보관하였다.
마지막 샘플 수집 후 각각의 동물은 가능한 한 빨리 펜토바르비톤 Na의 IP 주사에 의한 마취 과다 복용으로 희생되었고, 경추 탈구로 사망이 확인되었다.
각각의 동물의 폐를 제거하고, 추출 직후에 4개의 동일한 조각으로 나누었다. 폐의 처음 두 부분(왼쪽 및 오른쪽으로 표시됨)을 5 mL RNA레이터 안정화 시약을 함유하는 5 mL RNA레이터 조직 보호 튜브에 넣고 RNA 안정화(PD 분석)를 위해 4℃에서 보관하였다. 나머지 두 섹션(왼쪽 및 오른쪽으로 표시됨)의 무게를 측정하고, 폴리프로필렌 튜브(PK 분석)에서 액체 질소에 침지하여 즉시 동결시켰다.
또한, 각각의 동물로부터 간을 수집하였다. 다른 부위(두께 0.5 cm 이하)에서 6개의 대표 조각(폐 조각과 비슷한 크기)을 수집하였다. 4개 조각(두께 0.5 cm 이하)을 5 mL RNA레이터 안정화 시약을 함유하는 2개의 별도(튜브당 2개 조각) 5 mL RNA레이터 조직 보호 튜브에 넣고(조직 섹션은 RNA 레이터 용액에 완전히 잠겼음) 4℃에서 보관하였다(PD 분석). 나머지 두 조각의 무게를 측정하고, 별도의 폴리프로필렌 튜브(튜브당 최대 0.5 g, PK 분석)에서 액체 질소에 침지하여 즉시 동결시켰다.
일부 연구에서는 각각의 동물로부터 심장, 비장 및 뇌도 수집하였다. 이 조직을 동일한 크기의 4개 조각으로 절단하고, 5 mL RNA레이터 안정화 시약을 함유하는 단일 5 mL RNA 레이터 조직 보호 튜브에 두 조각을 넣고, 4℃에서 보관하였다. 나머지 두 조각의 무게를 측정하고, 개별적으로 폴리프로필렌 튜브에 넣고, 액체 질소에 침지하여 즉시 동결시켰다.
RNA레이터 RNA 안정화 시약을 함유하는 연구 샘플 튜브는 RNA 안정화 시약이 조직에 침투할 수 있도록 약 +4℃에서 보관되었다. 즉시 동결된 섹션을 -80℃의 온도를 유지하도록 설정된 냉동고에 보관하였다.
PK 연구 샘플은 단백질 침전 및 LC-MS/MS 분석에 기반한 방법을 사용하여 정량화되었다. 분석에 앞서, 해동된 조직 샘플의 무게를 측정하고, 4℃에서 옴니-프렙 비드 럽터(Omni-Prep Bead Ruptor)(옴니 인코포레이티드(Omni Inc.), 조지아 케네소)를 사용하여 HPLC 등급 물을 첨가한 후 균질화하였다. 혈장 및 조직 균질물 샘플은 내부 표준(들)을 함유하는 0.1% 포름산으로 산성화된 아세토니트릴로 단백질 침전을 사용하여 추출되었다. 샘플을 혼합하고, 4000 rpm에서 4℃에서 30분 동안 원심분리하여 침전된 단백질을 제거하고, 상청액을 96-웰 플레이트에서 HPLC 등급 물로 적절하게 희석하였다. 혈장 및 조직 균질물의 대표적 분취량을 매트릭스 일치 검량선 및 품질 관리 표준에 대해 워터스 제보(Waters Xevo) TQ-S(워터스, 영국 엘스트리)를 사용하여 LC-MS/MS에 의해 테스트 품목에 대해 분석하였다. 표준은 대조군 혈장 및 조직 균질물의 분취량을 테스트 품목과 스파이킹하여 준비되고, 실험 샘플에 대해 설명된 바와 같이 추출되었다.
생체내 PD 연구에서 NQO1 유전자 발현에 대한 RNA 추출 및 실시간 PCR 분석은 아래에 자세히 설명된 바와 같이 수행되었다.
제조업체의 지침에 따라 RNeasy 플러스 미니 RNA 단리 키트(퀴아젠(Qiagen)) 또는 마우스 리보퓨어(Mouse RiboPure)™-혈액 RNA 단리 키트(써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific))를 사용하여 총 RNA를 단리하고, 애질런트 RNA 6000 나노 기기를 사용하여 정량화하였다. 래트 베타 액틴을 내부 대조군으로 사용하는 C-1000 써말 사이클러(바이오-래드)를 사용하여 실시간 PCR을 수행하였다. cDNA는 범용 마스터 믹스(어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 NQO1/Nqo1에 대한 특정 프라이머로 증폭되었다. cDNA의 증폭에 사용된 프라이머/프로브 세트는 탭맨 유전자 발현 분석법(어플라이드 바이오시스템즈)에서 입수되었다. 비교 CT(ΔΔCT) 상대 정량화 방법은 어플라이드 바이오시스템즈 케미스트리 가이드에 설명된 바와 같이 표적 유전자 NQO1의 상대 mRNA 수준을 계산하는 데 사용된다. 데이터는 각각의 조직 유형에 대해 처리된 비히클 대조군과 비교하여 표적 유전자 mRNA의 증가로 표현된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 IC 또는 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IC]
    Figure pct00124

    [화학식 IF]
    Figure pct00125

    (여기서,
    R1은 C1-4알킬렌-R11, 헤테로시클릴 및 8원 내지 10원 이환식 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 C1-4알킬, -C(O)-R12, SO2-R13, C1-3알킬렌-OR14 및 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 상기 8원 내지 10원 이환식 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH 및 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 플루오로, 클로로 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-3알콕시, C1-3알킬, C1-3할로알킬 및 시아노로부터 선택되고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R5는 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-C3-7시클로알킬, -C(O)-헤테로아릴 또는 -C(O)-아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 아릴은 C1-4알킬, 할로, 히드록시, C1-3알콕시, CO2R15 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는,
    질소 원자에 부착된 하나 이상의 -C(O)- 모이어티를 포함하고;
    임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하고;
    임의로 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되고;
    임의로 C3-7시클로알킬 기 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴 고리에 스피로-부착되고;
    임의로 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R6은 수소, C1-4알킬, 및 C3-7시클로알킬로부터 선택되고;
    R8은 C(=O)NR8aR8b 또는 -C(=O)R8c이고;
    R8a는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R8b는 수소, C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고, 여기서 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬 기는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R8a 및 R8b는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴 고리는,
    임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하고;
    C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R8c는 C1-3알킬 또는 C1-3할로알킬이고;
    R9는 메틸이고;
    R11은 -C(O)-R24, -SO2-R25, -NR26C(O)-R27, -NR28SO2-R29, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로시클릴 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 옥소 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R12는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, OR31, NR32R33, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R13은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 NR34R35로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R17은 수소, C1-4알킬, C(O)C1-3알킬 및 C(O)NR36R37로부터 선택되고;
    R18, R19 및 R20은 C1-4알킬, OH, C1-3알콕시 및 NR38R39로부터 독립적으로 선택되고;
    R24는 C1-4알킬, NR40R41 및 OR42로부터 선택되고;
    R25는 C1-4알킬 및 NR43R44로부터 선택되고;
    R27은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3할로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R45, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R29는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R46 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R30은 히드록시, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬, 시아노 및 NR47R48로부터 선택되고;
    R40은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R41은 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-3알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    R40 및 R41은, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4원, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R45 및 R46은 히드록시, C1-3알콕시 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R14, R15, R16, R26, R28, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R42, R43, R44, R47 및 R48은 수소, C1-4알킬 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되되;
    단, 화합물은 (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드가 아님).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 아래에 나타낸 구조 화학식 ID 또는 IG를 갖는, 화합물:
    [화학식 ID]
    Figure pct00126

    [화학식 IG]
    Figure pct00127

    (여기서 R1 내지 R6, R8a, R8b 및 R9는 제1항에 정의된 바와 같음).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 C1-4알킬렌-R11, 예컨대 CH2-R11인 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 -C(O)-R24, -SO2-R25, -NR26C(O)-R27, -NR28SO2-R29 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 메톡시, CH2-R30 및 CH2CH2-R30으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐 또는 트리아졸로피리디닐이고, 각각은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 하기로부터 선택된 헤테로아릴이고:
    Figure pct00128

    각각의 헤테로아릴은 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00129

    여기서
    Figure pct00130
    는 나머지 화합물의 산소 원자에 대한 기의 부착점을 나타내고, 여기서 각각의 기는 C1-4알킬, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬렌-R30, 할로, OH, C1-3알콕시, 헤테로시클릴 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 C1-4알킬, -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 각각 -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1은 -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 하기 기들 중 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00131

    여기서
    Figure pct00132
    는 나머지 화합물의 산소 원자에 대한 기의 부착점을 나타내고, 여기서 각각의 기는 -C(O)-R12, SO2-R13, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌-OR14로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 플루오로인 것인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소 또는 클로로인 것인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 클로로인 것인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소이고, R5는 -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-C3-7시클로알킬, 또는 -C(O)-아릴이고, 여기서 상기 아릴은 C1-4알킬, 할로, 히드록시, C1-3알콕시, CO2R15 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 고리는,
    질소 원자에 부착된 하나 이상의 -C(O)- 모이어티를 포함하고;
    임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하고;
    임의로 아릴 고리에 융합되고;
    임의로 C3-7시클로알킬 기 또는 3원 내지 5원 헤테로시클릴 고리에 스피로-부착되고;
    임의로 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 것인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하기 중 하나로부터 선택된 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고:
    Figure pct00133

    여기서 헤테로시클릭 모이어티의 포화 고리는 임의로 C3-7시클로알킬 기에 스피로-부착되고, 여기서 상기 헤테로시클릭 모이어티는 C1-4알킬, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고:
    Figure pct00134
    ,
    여기서 헤테로시클릭 모이어티는 임의로 시클로프로필 기에 스피로-부착되고, 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인 것인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C(=O)NR8aR8b인 것인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R8a는 수소인 것인, 화합물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, R8b는 수소, C1-4알킬 또는 C3-5시클로알킬이고, 여기서 C1-4알킬 기는 할로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, R8b는 C1-4알킬 또는 C3-5시클로알킬이고, 여기서 C1-4알킬 기는 플루오로, OH, C1-3알콕시, C3-7시클로알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R8b는 메틸인 것인, 화합물.
  27. 제22항에 있어서, R8a 및 R8b는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4원 또는 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴 고리는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 및 SO2R20으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  28. 제1항 또는 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R8c는 C1-3플루오로알킬인 것인, 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 하기 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-8-(벤조[d]이속사졸-3-일메톡시)-5-클로로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((1S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((1S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((3-옥소모르폴리노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-8-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-8-((4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드;
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((1,5-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-7-플루오로-1-((6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드; 또는
    (1S,2R)-2-((S)-5-클로로-8-((5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-1-(((R)-4-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-N,1-디메틸시클로헥산-1-카르복사미드.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 치료법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제30항에 따른 약제학적 조성물.
  32. Nrf2 활성화에 의해 매개된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제30항에 따른 약제학적 조성물.
  33. 만성 폐쇄성 폐질병, 급성, 만성 및 중증 천식, 다기관 기능 장애 증후군을 동반하거나 동반하지 않는 급성 폐 손상/급성 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증, 낭성 섬유증, COVID-19, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색증 및 회복, 심장 리모델링(cardiac remodelling), 심장 부정맥, 심장 비대, 박출률이 보존된 심부전, 당뇨병성 심근증, 근감소증(sarcopenia), 비만, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 인슐린 내성, 폐동맥 고혈압, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 베타-지중해빈혈증, 겸상 적혈구 질병, 류마티스 관절염, 과민성 대장 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 방사선 유발 피부염, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방간염, 독소 유발 간 질병, 바이러스성 간염 및 간경변, 만성 신장 질병, 당뇨병성 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신종, 제1형 당뇨병(T1D)과 연관된 CKD, IgA 신장병증(IgAN), 알포트 증후군(Alport Syndrome), 국소 분절 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 축삭경화증, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 만성 통증, 조현병, 폐암, 유방암, 결장암, 연령 관련 황반 변성(AMD), 푹스 각막내피 이영양증, 포도막염, 또는 자간전증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제30항에 따른 약제학적 조성물.
  34. 만성 폐쇄성 폐질병, 급성, 만성 및 중증 천식, 다기관 기능 장애 증후군을 동반하거나 동반하지 않는 급성 폐 손상/급성 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증을 포함하는 폐섬유증, 낭성 섬유증, COVID-19, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색증 및 회복, 심장 리모델링, 심장 부정맥, 심장 비대, 박출률이 보존된 심부전, 당뇨병성 심근증, 근감소증, 비만, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 인슐린 내성, 폐동맥 고혈압, 지주막하 출혈, 뇌내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 베타-지중해빈혈증, 겸상 적혈구 질병, 류마티스 관절염, 과민성 대장 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 방사선 유발 피부염, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방간염, 독소 유발 간 질병, 바이러스성 간염 및 간경변, 만성 신장 질병, 당뇨병성 신장병증, 상염색체 우성 다낭성 신종, 제1형 당뇨병(T1D)과 연관된 CKD, IgA 신장병증(IgAN), 알포트 증후군, 국소 분절 사구체경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 축삭경화증, 전두측두엽 치매, 다발성 경화증, 프리드리히 운동실조, 만성 통증, 조현병, 폐암, 유방암, 결장암, 연령 관련 황반 변성(AMD), 푹스 각막내피 이영양증, 포도막염, 및 자간전증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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