CN115667242A

CN115667242A - 作为nrf2活化剂的四氢异喹啉化合物

Info

Publication number: CN115667242A
Application number: CN202180030434.4A
Authority: CN
Inventors: 凯茜·路易丝·卢卡斯; 艾玛·路易丝·布莱尼; 巴里·菲利普·马丁; 索斯藤·诺瓦克; 尼古拉斯·查尔斯·雷; 西蒙·罗丝·克伦普勒; 艾琳·玛丽·苏华德; 乔治·海德
Original assignee: C4X Discovery Ltd
Current assignee: C4X Discovery Ltd
Priority date: 2020-04-22
Filing date: 2021-04-22
Publication date: 2023-01-31
Also published as: GB202005852D0; JP2023524207A; AU2021258539A1; KR20230004722A; AR121913A1; MX2022013396A; IL297440A; WO2021214472A1; US20230159511A1; EP4139295A1; CA3174360A1; BR112022021370A2

Abstract

本发明涉及作为Nrf2活化剂的化合物。这些化合物具有本文中定义的结构式I。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗与Nrf2活化有关的疾病或障碍中的用途。

Description

作为NRF2活化剂的四氢异喹啉化合物

引言

本发明涉及四氢异喹啉化合物。更具体而言，本发明涉及作为Nrf2活化剂的四氢异喹啉化合物。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗与Nrf2活化和/或Keap1-Nrf2蛋白与蛋白的相互作用的抑制有关的疾病或障碍中的用途。

背景技术

核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)是一种碱性亮氨酸拉链(bZIP)转录因子并且是转录因子的Cap‘n’Collar(CNC)家族的成员。它是诱导型细胞防御系统的关键主宰，从而介导超过100种氧化应激相关基因的表达，其中这些基因包括I期和II期解毒酶和抗氧化蛋白。这些基因在其启动子调控区中都含有抗氧化反应元件(ARE)，其是Nrf2的结合靶点。在基础条件下，Nrf2的水平受到衔接蛋白Keap1的严格调控，其中Keap1是一种与胞质肌动蛋白结合的阻遏蛋白，它与Nrf2结合并通过基于Cul3的E3泛素连接酶复合物导致蛋白酶体降解。在氧化应激条件下，Keap1失活，从而导致从头合成的Nrf2水平增加，该Nrf2易位至细胞核，与ARE结合，导致细胞保护基因表达上调。

已经表明在COPD受试者中Nrf2 mRNA的表达显著低于对照受试者中的表达并且Nrf2 mRNA与包年(pack year)呈负相关。COPD受试者中的Nrf2蛋白明显低于对照受试者中的Nrf2蛋白。CSE诱导的A549细胞凋亡以时间依赖性和浓度依赖性方式增加，并且通过Nrf2敲低显著增加(Yamada，BMC Pulmonary Medicine[BMC肺部医学],doi:10.1186/s12890-016-0189-1)。因此，COPD患者肺部中Nrf2水平的升高应致使引起肺部有害的结构改变的炎症过程减少并且减缓疾病进展。Nrf2也有望在表现出氧化应激组分的其他呼吸系统疾病中显示出积极的益处(Cho,Toxicol Appl Pharmacol[毒物学应用药理学],doi:10.1016/j.taap.2009.07.024)，例如急性、慢性和严重哮喘(Sussan,Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol[美国肺细胞分子生理学],doi:10.1152/ajplung.00398.2014)，急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征-伴有或不伴有多器官功能障碍综合征(Yan,Free Radical Biol Med[自由基生物医学],doi:10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.557；de la Vega CurrPharmacol Rep[当前药理学报告],doi:10.1007/s40495-016-0053-2)，肺纤维化，包括特发性肺纤维化(Kikuchi,Respir Res[呼吸研究],doi:10.1186/1465-9921-11-31)和囊性纤维化(Chen,PLoS One[公共科学图书馆·综合],doi:10.1371/journal.pone.0003367)。事实上，通过Nrf2活化剂恢复氧化还原和蛋白质稳态、促进炎症消退和促进肺部修复的细胞保护作用的组合突出显示了它们治疗COVID-19的潜力(Cuadrado等人，TrendsPharmacol Sci[药物学研究进展],doi:10.1016/j.tips.2020.07.003)。

Nrf2在动脉粥样硬化、缺血、再灌注、心脏肥大和心力衰竭模型中的心脏保护特性已得到证实(Chen,Physiol Genomics[美国生理基因组学杂志],doi:10.1152/physiolgenomics.00041.2017)。Nrf2活化剂(甲基巴多索隆(Bardoxolonemethyl))最近已经完成了针对肺动脉高压(PAH)患者的II期研究，基于6分钟步行距离的显著改善，III期研究正在进行。巴多索隆与Keap1发生共价反应，但通过Keap1结合的替代机制活化Nrf2的化合物也应该有望在PAH中具有治疗作用，特别是在还患有潜在结缔组织疾病(CTD)(例如硬皮病或红斑狼疮)的患者中。患病心肌中的氧化应激升高，从而导致活性氧物质的水平升高，其对心脏功能产生负面影响(Bolli,Circ[循环],doi:10.1161/circ.76.2.3111744)。Nrf2活化已被证明可抑制压力过载小鼠模型中的心肌氧化应激、心脏细胞凋亡、肥大、纤维化和功能障碍(Wang,J Card Failure[心力衰竭杂志],doi:10.1016/j.cardfail.2012.06.003)并防止啮齿动物模型中的心肌缺血/再灌注损伤(Zhang,J MolCell Cardiol[分子与细胞心脏病学杂志],doi:10.1016/j.yjmcc.2010.05.01)。此外，在代谢疾病(例如肥胖、代谢综合征和糖尿病等)中也描述了过度产生氧化剂损害心血管系统的抗氧化防御，其中Nrf2的活化也被认为是有前途的治疗策略(da Costa，FrontPharmacol[药理学前沿],.doi:10.3389/fphar.2019.00382)。此外，Nrf2活化剂萝卜硫素可降低2型糖尿病患者中的肝葡萄糖生成并改善葡萄糖控制(Axelsson,Sci Transl Med.[科学转化医学],doi:10.1126/scitranslmed.aah4477)，并且甲基巴多索隆已被证明可诱导通常肥胖患者的体重减轻(与基线BMI成比例)，同时改善血糖控制(Chertow等人，JDiabetes Complications[糖尿病及其并发症杂志],doi:10.1016/j.jdiacomp.2018.09.005)。与年龄相关的线粒体功能障碍和氧化损伤是多种健康问题(包括肌肉减少症和心血管疾病)的主要原因并且用Nrf2活化剂萝卜硫素治疗衰老小鼠可恢复Nrf2活性、线粒体功能、心脏功能、运动能力、葡萄糖耐量和活化/分化骨骼肌卫星细胞(Bose等人,Aging cell[老化细胞],doi:10.1111/acel.13261)。因此，预期致使Nrf2活化的药物应可用于许多心血管和代谢疾病，包括但不限于：动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律失常、射血分数降低的心力衰竭、糖尿病心肌病、糖尿病肾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病(1型或2型)和胰岛素抵抗。

蛛网膜下腔出血(SAH)是一种由于缺乏有效的疗法而具有高发病率和死亡率的破坏性病症。早期脑损伤(EBI)和脑血管痉挛(CVS)是SAH患者脑损伤和预后不良的两个最重要的病理生理机制(clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0261474,SFX01 AfterSubarachnoid Haemorrhage[SFX01蛛网膜下腔出血(SAS)后])。来自实验性SAH研究的证据表明了Nrf2/ARE通路在SAH后EBI和CVS中的保护作用。SAH后向大鼠施用萝卜硫素(SFN)增强了Nrf2-ARE通路的活性，减轻了基底动脉的血管痉挛并抑制促炎细胞因子的释放(Zhao,Brain Res.[脑部研究],doi:10.1016/j.brainres.2016.09.035)。脑出血(ICH)是全球每年发生的1500万中风中10％-15％的主要事件。体外研究表明，Nrf2活化剂迅速增加星形胶质细胞中HO-1的表达并降低其对血红蛋白或血红素的易感性(vulnerability)。用小分子Nrf2活化剂进行全身治疗增加了血管周围细胞(特别是星形胶质细胞)中HO-1的表达。在小鼠或大鼠ICH模型中进行测试时，Nrf2活化剂始终是保护性的，从而改善屏障功能并减轻水肿、炎症、神经元丢失和神经功能缺损(Chen-Roetling,Curr Pharm Des[当前药物设计],doi:10.2174/1381612822666161027150616)。缺血性中风诱导活性氧物质，在缺血性脑中引起氧化和炎症反应。迄今为止，重组组织型纤溶酶原活化剂是治疗缺血性中风的唯一可用疗法。然而，该治疗并不能预防缺血性脑中的氧化应激和炎症。D3T是一种含硫的二硫杂环戊二烯硫酮化合物，在十字花科蔬菜中发现并且据报道可通过活化Nrf2诱导抗氧化基因。D3T已被证明(Yen,J Immunol[免疫学杂志]2017,198(1增刊)206.20)减轻中风动物的脑梗塞并改善了神经功能缺损。此外，D3T减少CNS浸润炎性免疫细胞，包括缺血性脑中的中性粒细胞和单核细胞。此外，在野生型中观察到D3T诱导的对炎性细胞因子产生的抑制，但在缺乏Nrf2的小胶质细胞中未观察到。此外，在缺乏Nrf2的中风动物和施用HO-1抑制剂的中风动物中，D3T对减轻缺血性脑梗塞的保护作用被消除了。这些结果表明，D3T介导的缺血性脑中的炎症抑制是通过Nrf2/HO-1通路介导的，并且因此靶向Nrf2/HO-1通路可能是改善缺血性中风中神经炎症的有希望的治疗策略。

Nrf2被认为在一些血红蛋白病(例如β地中海贫血和镰状细胞病(SCD))中起关键作用。SCD是一种隐性遗传疾病，其由导致β珠蛋白血红蛋白S(HbS)突变的单个错义突变引起。在低氧浓度下，HbS聚合，从而产生容易破裂的畸形红细胞，从而将游离血红素释放到血浆中。由此产生的氧化应激和炎症导致身体多个器官受损。Keap1的消融和由此产生的Nrf2的组成性活化已被证明产生了改善SCD模型小鼠的结果(Zhu,Blood[血液],doi:10.1182/blood-2017-10-810531；Keleku-Lukwete PNAS,doi:10.1073/pnas.1509158112)。Nrf2活化已被证明减缓了溶血性贫血和器官功能障碍的进展(Ghosh,JCI Insight,doi:10.1172/jci.insight.81090)并且Nrf2功能的丧失会恶化转基因SCD小鼠中SCD的病理生理学(Zhu,Blood[血液],doi.org/10.1182/blood-2017-10-810531)。Nrf2与已知化合物D3T的整体性活化降低了转基因SCD小鼠中血红素诱导的急性胸部综合征模型的致死率(Ghosh,Brit.J.Haematology[英国血液病杂志]doi:10.1111/bjh.15401)。此外，Nrf2活化剂也被证明通过直接结合γ-珠蛋白启动子并修饰β-珠蛋白基因座中的染色质结构来调节胎儿血红蛋白(HbF)的表达。在镰状红细胞中，Nrf2通过HbF诱导提供独特的益处，以抑制血红蛋白S聚合并防止因慢性溶血引起的氧化应激(Zhu,Exp Biol Med[实验医学杂志]doi:10.1177/1535370219825859)。因此，开发Nrf2小分子活化剂有可能改善镰状细胞病和其他增加HbF有益的疾病(例如β-地中海贫血)的临床严重程度。

Nrf2的功能在许多神经退行性疾病中发生改变：如亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、多发性硬化症和弗里德里希共济失调症(Dinkova-Kostova,FEBS,doi:10.1111/febs.14379)。Nrf2活化通过上调抗氧化防御、抑制炎症、改善线粒体功能和维持蛋白质稳态来减轻与这些神经退行性疾病有关的多种致病过程。Nrf2的小分子药理学活化剂已在多种神经退行性疾病动物模型中(Joshi，NeurobiolAging[衰老神经生物学],doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.004；Alarcon-Aguilar,Neurobiol Aging[衰老神经生物学],doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.143)和表达突变蛋白的人类细胞培养物中显示出保护作用。特菲达(Tecfidera)(富马酸二甲酯)活化Nrf2(除其他机制外)并在美国被批准用于治疗复发缓解型多发性硬化症。Nrf2活化剂奥马索龙(Omaveloxolone)(RTA-408)目前处于治疗遗传性神经退行性疾病弗里德里希共济失调的II期试验中，经过48周的治疗，相对于安慰剂已达到了改良弗里德里希共济失调评定量表(modified Friedrich’s Ataxia RatingScale，mFARS)中的变化的主要终点。因此，靶向Nrf2信号传导可以提供一种用于延迟神经退行性疾病的发作、减缓其进展和改善其症状的治疗选择。由于氧化应激和线粒体功能障碍在CNS疾病中的作用，也有人建议用Nrf2活化剂治疗慢性疼痛和精神分裂症。

类风湿性关节炎(RA)是一种可导致关节慢性炎症的自身免疫性疾病并且特点是疾病的发作和缓解期。有时会影响多个关节，从而导致永久性关节破坏和畸形。已发现Nrf2在关节炎小鼠和RA患者的关节中被活化。Nrf2基因敲除小鼠具有更严重的软骨损伤和更多的氧化损伤，在抗体诱导的关节炎期间Nrf2靶基因的表达在Nrf2野生型中增强，但在基因敲除小鼠中没有增强(Wruck,BMJ Annals of Rheumatic Diseases[风湿病年鉴],doi:10.1136/ard.2010.132720)。此外，在类风湿性关节炎动物模型中，通过将血清从K/BxN转基因小鼠转移到Nrf2(-/-)小鼠，Nrf2的缺乏加速了关节炎的发病率，并且动物表现出广泛疾病，影响前爪和后爪(Maicas,Antioxidants&Redox Signaling[抗氧化剂和氧化还原信号],doi:10.1089/ars.2010.3835)。

溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)是由肠上皮功能障碍引起的慢性复发缓解型炎症性肠病(IBD)。对肠上皮细胞的损伤可能会破坏肠上皮的屏障功能，从而促进异常的免疫反应和炎症病症。因此，完整的肠上皮对健康的肠道至关重要，并且可以靶向肠上皮细胞的细胞保护剂将有利于UC和CD的治疗。抗氧化水平和氧化应激生物标志物通常与IBD的疾病严重程度相关并且许多全基因组关联研究已将IBD相关的单核苷酸多态性(SNP)与参与氧化应激反应的多个基因联系起来，其中许多受Nrf2调节(Khor等人,Nature[自然],doi:10.1038/nature10209)。CPUY192018是一种Keap1-Nrf2蛋白与蛋白相互作用的小分子抑制剂(并且因此是Nrf2活化剂)，在NCM460细胞和小鼠结肠两者中由葡聚糖硫酸钠诱导的UC实验模型中显示出细胞保护作用(Lu，Scientific Reports[科学报告],doi:10.1038/srep26585)。还表明Nrf2敲除小鼠显示出对结肠炎相关的结肠直肠癌的易感性增加(Khor,Cancer Prev Res[癌症预防研究](Phila),doi:10.1158/1940-6207)。

富马德姆(Fumaderm)是富马酸二甲酯(DMF)和三种富马酸单乙酯盐的混合物，于1994年在德国获准用于治疗银屑病。DMF的可能生物活性形式富马酸单甲酯(MMF)已被证明增加原代小鼠角质形成细胞中的总Nrf2水平并致使几种Nrf2下游效应物(如血红素加氧酶1和过氧化还原蛋白6)的mRNA表达增强。(Helwa,JPharmacol.Exp.Ther.[药理学与实验治疗学杂志],doi:10.1124/jpet.116.239715)。其他皮肤病可能受益于Nrf2活化剂的治疗，例如放射性皮炎/皮肤损伤、特应性皮炎和伤口愈合(Wu等人,Mol Med Rep.[分子医学报告]2019年8月；20(2):1761-1771)。

Nrf2的活化已被证明对肝脏和肾脏疾病都具有有益的作用。NAFLD(非酒精性脂肪肝病)被公认为全球慢性肝病的主要原因。NAFLD代表一系列疾病，其中一些可能发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。尽管NAFLD的所有亚型都会增加心血管事件和死亡率的风险，但NASH(非酒精性脂肪性肝炎)是NAFLD的主要诊断亚型，它使患者易患肝硬化和肝脏相关并发症。目前存在批准用于NAFLD和NASH的药物治疗。然而，小鼠中的Nrf2敲除极易发生通过缺乏蛋氨酸和胆碱(MCD)饮食(Chowdry,Free Radic Biol Med[自由基生物学与医学],doi:10.1016/j.freeradbiomed.2009.11.007)或高脂肪(HF)饮食(Okada,JGastroenterol[胃肠病学杂志],doi:10.1007/s00535-012-0659-z)所模拟的NASH并且Nrf2的药理学活化已被证明逆转小鼠模型中的NASH(Sharma,Cell Mol GastroenterolHepatol[细胞与分子胃肠病学与肝病学],doi:10.1016/j.jcmgh.2017.11.016)。其他肝病可能受益于Nrf2活化剂的治疗，例如毒素引起的肝病、病毒性肝炎和肝硬化。氧化应激分子(如活性氧物质)在急性肾损伤(AKI)动物模型的肾脏中积累，其中Nrf2被短暂且轻微地活化。肾小管中Nrf2活性的遗传或药理学增强可显著改善与AKI相关的损伤并通过减少氧化应激来防止AKI进展为慢性肾病(CKD)。然而，针对4期CKD和2型糖尿病(T2DM)患者的KEAP1抑制剂CDDO-Me或甲基巴多索隆的III期临床试验因心血管事件的发生而终止。由于最近的基础研究已经积累了KEAP1抑制剂在CKD中度阶段的积极作用，因此重新启动了II期试验。正在进行的项目的数据表明，Nrf2活化剂/KEAP1抑制剂提高了3期CKD和T2DM患者的肾小球滤过率，而没有安全问题(Nezu,Am J Nephrol[美国肾脏病学杂志],doi:10.1159/000475890)。炎症反应和氧化应激与局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)的发病机制有关，局灶节段性肾小球硬化症是一种常见的慢性肾脏疾病，预后相对较差并且治疗方案也不令人满意。上调Nrf2通路的CXA-10目前正处于局灶节段性肾小球硬化的临床试验中(FIRSTx-AStudy of Oral CXA-10in Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis(FSGS)[FIRSTx-在原发性局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)中的研究]；clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03422510)。PhII试验表明甲基巴多索隆在12周后显著改善患有常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)、与1型糖尿病(T1D)相关的CKD、IgA肾病(IgAN)或FSGS的患者的肾功能(https://www.reatapharma.com/press-releases/reata-announces-positive-phase-2-data-for-bardoxolone-methyl-in-patients-with-focal-segmental-glomerulosclerosis-and-in-patients-from-all-four-cohorts-of-phoenix/)。奥尔波特综合征是肾衰竭的第二大常见遗传原因，由IV型胶原蛋白(构建肾小球基底膜的成分)的遗传缺陷引起。由于甲基巴多索隆被认为会影响与线粒体功能障碍、炎症和氧化应激相关的潜在病理过程，目前正在这些患者中对其进行研究，表明Nrf2活化剂可能对这种疾病有用。

氧化应激在癌症的发生和发展中起关键作用(Gorrini,Nat Rev Drug Discov.[自然评论:药物发现],doi:10.1038/nrd4002)。由于其在维持氧化还原细胞稳态中的重要性，Nrf2被认为是细胞保护性转录因子和肿瘤抑制因子。在较低的稳态水平下，Nrf2能够消除ROS、致癌物质和其他DNA损伤剂，从而抑制肿瘤的发生和转移(Milkovic等人,RedoxBiol.[氧化还原生物学]doi:10.1016/j.redox.2017.04.013)。Evgen目前正在评估SFX-01(萝卜硫素-环糊精复合物)在治疗和评估转移性乳腺癌(STEM)(包括ER+/HER-转移性乳腺癌)中的作用(clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970682)。已显示出巴多索隆衍生物预防A/J小鼠中由氨基甲酸乙烯酯诱导的肺癌(Liby,Cancer Res.[癌症研究]doi:10.1158/0008-5472)。因此，Nrf2的活化剂可能在预防癌症中发挥作用。

年龄相关性黄斑变性(AMD)是西方国家失明的主要原因，并且氧化应激在AMD的发病机制和进展中起主要作用。已经表明，Nrf2活化剂能够保护用于模拟视网膜外层而培养的细胞免受氧化应激，这表明早期AMD患者具有保留视力的潜力(Bellezza,FrontPharmacol.[药理学前沿]2018；9:1280)。此外，Nrf2活化剂也可用于其他眼部病症，如福克斯角膜内皮营养不良和葡萄膜炎。

最近，还表明Nrf-2活化剂有益于通过抑制氧化应激和内皮细胞凋亡来治疗子痫前期(Jiang等人,Oxid Med Cell Longev[氧化医学与细胞寿命]doi:10.1155/2021/8839394)。

因此，鉴于Nrf2在多种适应证中的作用，对于能够活化Nrf2的药物存在持续需要。

发明内容

在一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括如本文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文定义的药物组合物，用于在疗法中使用。

在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或如本文所定义的药物组合物，用于在治疗Nrf2活化介导的疾病或障碍中使用。

在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于在治疗Nrf2活化介导的疾病或障碍中使用的药物中的用途。

在另一方面，本发明涉及治疗Nrf2活化介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量如本文所定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物。

Nrf2活化介导的疾病或障碍的实例包括慢性阻塞性肺病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、弗里德里希共济失调症、镰状细胞病和非酒精性脂肪性肝炎。

在另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐或药物组合物用于在治疗以下疾病中使用：慢性阻塞性肺病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、弗里德里希共济失调症、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎。

在另一方面，本发明提供了化合物或药学上可接受的盐在制造用于治疗以下疾病中使用的药物中的用途：慢性阻塞性肺病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、弗里德里希共济失调症、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎。

在另一方面，本发明提供了治疗以下疾病的方法：慢性阻塞性肺病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、弗里德里希共济失调症、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐、或药物组合物。

本发明还提供了合成如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐的方法。

在另一方面，本发明提供了可通过、或通过、或直接通过如本文定义的合成方法获得的化合物、或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了适用于本文陈述的合成方法中任一种的如本文所定义的新颖中间体。

本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的、和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的、和任选的特征。

具体实施方式

定义

除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文陈述的以下含义。

应当理解，提及的“治疗(treating或treatment)”包括预防以及缓解病症的已确定的症状。状态、障碍或病症的“治疗(treating或treatment)”包括：(1)预防或延迟在人中发展的状态、障碍或病症的临床症状的出现，该人可能患有或易患该状态、障碍或病症但是还没有经历或显示该状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(2)抑制该状态、障碍或病症，即阻止、降低或延迟该疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状；或(3)减轻或减缓该疾病，即引起该状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退。

“治疗有效量”意指当向哺乳动物施用以治疗疾病时，足以实现对该疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。

在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。提及单个烷基如“丙基”仅对直链型是特定的，并且提及单个支链烷基如“异丙基”仅对支链形式是特定的。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基、和叔丁基。类似的惯例适用于其他基团，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。

在本说明书中，术语“亚烷基”包括直链和支链二价烷基。例如，“C_1-4亚烷基”包括亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基和亚丁基。

在本说明书中，术语“烷氧基”包括与氧单键结合的直链和支链烷基。例如“C_1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。

单独使用或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。

“环烷基”意指含碳原子的烃单环、或双环。单环的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。双环可以是稠合的或螺附接的；二环的环烷基的实例包括二环[2.2.2]辛烷、二环[2.1.1]己烷、二环[1.1.1]戊烷、螺[2.4]庚烷、二环[4.1.0]庚烷和二环[2.2.1]庚烷。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”在本文中用来是指一个或多个氢原子已经被卤素(例如，氟)原子替代的烷基。卤代烷基的实例包括氟烷基如-CHF₂、-CH₂CF₃，或全氟烷基/烷氧基，如-CF₃、或-CF₂CF₃。

术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指一个或多个非芳族的、饱和或部分饱和的单环的、稠合的、桥接的或螺二环的杂环系统。单环杂环含有约3至12(合适地3至7个)环原子，在环中具有1至5(合适地1、2或3)个选自氮、氧或硫的杂原子。二环杂环在环中含有7至17个成员原子，合适地7至12个成员原子。双环杂环环可以是稠合环系统、螺环系统或桥环系统。杂环基团的实例包括环醚，如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二噁烷基和经取代的环醚。含氮的杂环包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢硫杂

(hexahydrothiepine)。其他杂环包括二氢-氧杂硫杂戊环基(oxathiolyl)、二氢异噁唑基(例如4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或1,6-二氢吡啶基)、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢氧杂噻唑基(oxathiazolyl)、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、和八氢苯并噻唑基。对于含硫的杂环，还包括含有SO或SO₂基团的氧化硫杂环。实例包括亚砜和砜形式的四氢噻吩基和硫代吗啉基，如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。带有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基的合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3至7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解的，任何杂环可以经由任何适合的原子(如经由碳或氮原子)连接到另一个基团。合适地，术语“杂环基”，“杂环的”或“杂环”是指如上定义的4、5、6或7元单环。

术语“杂芳基”或“杂芳族”意指并入一个或多个(例如1-4个，特别是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环、二环或多环。杂芳基的实例是含有五至十二个环成员，并且更通常是五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如5元或6元单环环或者9元或10元双环环，例如由稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以含有至多约四个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施例中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下那样，或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下那样。一般而言，存在于杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中的碱性氮原子的数目将小于五。合适地，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指如上所定义的5或6元单环杂芳基环。

杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-邻位噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还涵盖部分芳族的二环或多环环系统，其中至少一个环是芳族环，并且一个或多个其他环是非芳族的、饱和或部分饱和的环，条件是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族杂芳基的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,2-二氧-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑基、4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基和1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基。

五元杂芳基的非限制性实例包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、氧杂三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、和四唑基。

六元杂芳基的非限制性实例包括但不限于：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、和三嗪基。

包含与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体非限制性实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吡咯并吡啶、和吡唑并吡啶基。

包含两个稠合六元环的双环杂芳基的具体非限制性实例包括但不限于：喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、色烯基、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、和蝶啶基。

含有与五元环稠合的五元环的双环杂芳基的特别的非限制性的实例包括但不限于6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑基和1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基。

术语“芳基”意指具有从5至12个碳原子的环或多环芳族环。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。在该具体实施例中，芳基是苯基或萘基，特别是苯基。

术语“任选地取代的”是指被取代的基团、结构或分子以及未被取代的基团、结构或分子。

当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应当理解，该定义包括选自指定基团之一的所有取代基或选自两个或更多个指定基团的取代基。

短语“本发明的化合物”意指本文中总体上和具体地披露的那些化合物。

本发明的化合物

在第一方面中，本发明提供了具有式I的化合物

其中：

X¹为氮或基团-CR⁶；

X²为氮或基团-C*R⁹；

R¹选自C_1-4亚烷基-R¹¹、杂环基和8-10元二环杂芳基，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、C_1-3亚烷基-OR¹⁴和杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基；并且其中所述8-10元二环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH和C_1-3烷氧基；

R²选自氢、氟、氯和C_1-3烷基；

R³选自氢、氟、氯、溴、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和氰基；

R⁴为氢或C_1-4烷基；

R⁵为-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_3-7环烷基、-C(O)-杂芳基或-C(O)-芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、羟基、C_1-3烷氧基、CO₂R¹⁵和氰基；或者

R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述杂环基环：

包含一个或多个附接到该氮原子的-C(O)-部分；

任选地包括一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子；

任选地与芳基或杂芳基的环稠合；

任选地螺附接至C_3-7环烷基或3至6元杂环基环；以及

任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰；

L¹和L²独立地选自键和-CR²¹R²²-、前提是如果L²为键，则X¹和X²不能都为氮；

R⁶和R⁷独立地选自氢、C_1-4烷基、和C_3-7环烷基；或者

R⁶和R⁷与它们所附接的碳原子一起形成3、4、5、或6元环烷基环；

R⁸为C(＝O)NR^8aR^8b或-C(＝O)R^8c；

R^8a为氢或C_1-6烷基；

R^8b为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基，其中该C_1-6烷基或C_3-7环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰；或者

R^8a和R^8b与它们所附接的氮原子一起形成3、4、5、6、或7元杂环基环，其中该杂环基环任选地包括一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰；

R^8c为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R⁹选自氢、C_1-4烷基、羟基、C_1-3烷氧基和卤代；

R¹⁰选自氢和C_1-4烷基；或者

R⁹和R¹⁰与它们所附接的碳原子一起形成3、4、5、或6元环烷基环；或者

L²为键并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成4、5、6或7元环烷基或杂环基环，其中：

所述杂环基环包括1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；

所述环烷基环任选地包含1或2个碳碳双键并且任选地通过连接环的两个碳原子的C_1-3亚烷基桥联，或R⁹为任选地将C*连接至环的碳原子的C_1-3亚烷基；

所述环烷基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基和氘；以及

所述环烷基和杂环基环任选地螺附接至C_3-7环烷基；

R¹¹选自-C(O)-R²⁴、-SO₂-R²⁵、-NR²⁶C(O)-R²⁷、-NR²⁸SO₂-R²⁹、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基；并且所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、氧代和氰基；

R¹²选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、OR³¹、NR³²R³³、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基；

R¹³选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基和NR³⁴R³⁵，其中所述杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基；

R¹⁷选自氢、C_1-4烷基、C(O)C_1-3烷基和C(O)NR³⁶R³⁷；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰独立地选自C_1-4烷基、OH、C_1-3烷氧基和NR³⁸R³⁹；

R²⁴选自C_1-4烷基、NR⁴⁰R⁴¹和OR⁴²；

R²⁵选自C_1-4烷基和NR⁴³R⁴⁴；

R²⁷选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-3卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R⁴⁵、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基；

R²⁹选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-3卤代烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R⁴⁶、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基；

R³⁰选自羟基、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基、氰基和NR⁴⁷R⁴⁸；

R⁴⁰选自氢和C_1-4烷基；

R⁴¹选自氢、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-3烷氧基、芳基和杂芳基；或者

R⁴⁰和R⁴¹与它们所附接的氮原子一起形成4、5、或6元杂芳基或杂环基环，其中所述杂芳基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基和氰基；

R⁴⁵和R⁴⁶独立地选自羟基、C_1-3烷氧基和C_3-7环烷基；以及

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R²¹、R²²、R²³、R²⁶、R²⁸、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁷和R⁴⁸独立地选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的特定化合物包括例如具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、其中，除非另外指明，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、L¹、L²、X¹、X²、R⁶、R⁷、R⁸、R^8a、R^8b、R^8c、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²⁴、R²⁵、R²⁷、R²⁹、R³⁰、R⁴⁰和R⁴¹各自具有前文所定义的或后文段落(1)至(111)中任一项的任何含义。为避免疑问，本发明的范围包括具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中本文定义的任何一个取代基的定义可与也在本文定义的其他任何一个取代基的定义结合：-

(1)R¹为C_1-4亚烷基-R¹¹；

(2)R¹为CH₂-R¹¹；

(3)R¹为CH₂CH₂-R¹¹；

(4)R¹为CH₂CH₂CH₂-R¹¹；

(5)R¹为CH(Me)-R¹¹；

(6)R¹为杂环基、任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基；

(7)R¹为杂环基、任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基和C_3-7环烷基；

(8)R¹为哌啶基或吡咯烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基；

(9)R¹为吡咯烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷基或C_3-7环烷基取代；

(10)R¹选自以下基团之一：

其中

表示该基团与该化合物的其余部分的氧原子的附接点并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷基或C_3-7环烷基取代；

(11)R¹为8-10元二环杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH和C_1-3烷氧基；

(12)R¹为8元二环的杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、OH和C_1-3烷氧基；

(13)R¹选自以下基团之一：

其中

表示该基团与该化合物的其余部分的氧原子的附接点并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环烷基和氰基；

(14)R¹选自以下基团之一：

其中

表示该基团与该化合物的其余部分的氧原子的附接点并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、C_1-3烷氧基和氰基；

(15)R¹选自以下基团之一：

其中

表示该基团与该化合物的其余部分的氧原子的附接点并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH和C_1-3烷氧基；

(16)R¹是：

其中

表示该基团与该化合物的其余部分的氧原子的附接点并且其中该基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基和C_1-4亚烷基-R³⁰；

(17)R¹是：

(18)R²选自氢、氟和氯；

(19)R²为氢或氟；

(20)R³选自氢、氯、溴、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和氰基；

(21)R³选自氢、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基和氰基；

(22)R³选自氢和氯；

(23)R³为氯；

(24)R⁴为氢；

(25)R⁵为-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_3-7环烷基、或-C(O)-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、羟基、C_1-3烷氧基、CO₂R¹⁵和氰基；

(26)R⁴为氢并且R⁵为-C(O)-C_1-4烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、羟基、C_1-3烷氧基、CO₂R¹⁵和氰基；

(27)R⁴为氢并且R⁵为-C(O)-C_1-4烷基；

(28)R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成5或6元杂环基环，其中所述杂环基环：

包含一个或多个附接到该氮原子的-C(O)-部分；

任选地包括一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子；

任选地与芳基环稠合；

任选地螺附接至C_3-7环烷基或3至5元杂环基环；以及

(29)R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成5或6元杂环基环，其中所述杂环基环：

任选地包括一个或多个选自氧和氮的另外的杂原子；

任选地与芳基环稠合；

任选地螺附接至C_3-7环烷基；以及

(30)R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环：

包含一个或多个附接到该氮原子的-C(O)-部分；

任选地包括一个或多个选自氧和氮的另外的杂原子；

任选地与芳基环稠合；

任选地螺附接至C_3-7环烷基；以及

任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代和OH；

(31)R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环包含附接到氮原子的-C(O)-部分并且任选地与苯环稠合，或任选地螺附接至环丙基；并且所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟和OH；

(32)R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成杂环部分，其选自以下之一：

其中该杂环部分的饱和环任选地螺附接至C_3-7环烷基，并且其中所述杂环部分任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代和OH；

(33)R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成杂环部分，其选自以下之一：

其中该杂环部分的饱和环任选地螺附接至环丙基，并且其中所述杂环部分任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟和OH；

(34)R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成以下杂环部分：

其中该杂环部分任选地螺附接至环丙基并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基和氟；

(35)R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成以下杂环部分：

其中该杂环部分任选地螺附接至环丙基，并且任选地被C_1-3烷基取代，其中所述环丙基和/或C_1-3烷基在羰基的α或β位置附接至杂环的环；

(36)X¹为基团-CR⁶并且X²为基团-C*R⁹；

(37)X¹为基团-CR⁶并且X²为氮；

(38)X¹为氮并且X²为基团-C*R⁹；

(39)L¹和L²独立地选自键和-CH₂-；

(40)L¹为键并且L²为-CH₂-；

(41)L¹为CH₂-并且L²为键；

(42)L¹和L²都为键；

(43)R⁶和R⁷独立地选自氢和C_1-4烷基；

(44)R⁶和R⁷独立地选自氢和甲基；

(45)R⁶为氢；

(46)R⁷为氢；

(47)R⁶和R⁷都为氢；

(48)R⁶和R⁷与它们所附接的碳原子一起形成3、4、5、或6元环烷基环；

(49)X¹为基团-CR⁶、X²为氮或基团-C*R⁹并且R⁸为-C(＝O)NR^8aR^8b；

(50)X¹为基团-CR⁶、X²为基团-C*R⁹并且R⁸为-C(＝O)NR^8aR^8b；

(51)X¹为氮、X²为基团-C*R⁹并且R⁸为-C(＝O)NR^8aR^8b；

(52)X¹为基团-CR⁶、X²为氮并且R⁸为-C(＝O)NR^8aR^8b；

(53)X¹为基团-CR⁶、X²为氮并且R⁸为-C(＝O)R^8c；

(54)R⁸为C(＝O)NR^8aR^8b；

(55)R⁸为-C(＝O)R^8c；

(56)R^8a为氢或甲基；

(57)R^8a为氢；

(58)R^8b为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基，其中C_1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰；

(59)R^8b为氢、C_1-4烷基或C_3-5环烷基，其中C_1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基和氰基；

(60)R^8b为C_1-4烷基或C_3-5环烷基，其中该C_1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基和氰基；

(61)R^8b为氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基，其中该甲基、乙基或正丙基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、OH、甲氧基和氰基；

(62)R^8b为甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；

(63)R^8b为甲基；

(64)R^8a为氢并且R^8b为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基，其中该C_1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰；

(65)R^8a为氢并且R^8b为C_1-6烷基或C_3-7环烷基，其中该C_1-6烷基为任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰；

(66)R^8a为氢并且R^8b为甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；

(67)R^8a为氢并且R^8b为甲基；

(68)R^8a和R^8b与它们所附接的氮原子一起形成3、4、或5元杂环基环，其中该杂环基环任选地包括一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰；

(69)R^8a和R^8b与它们所附接的氮原子一起形成4或5元杂环基环，其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰；

(70)R^8a和R⁸与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟、OH、甲氧基和C_1-3氟烷基；

(71)R^8c为C_1-3烷基或C_1-3氟烷基；

(72)R^8c为C_1-3氟烷基；

(73)R^8c为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；

(74)R⁹选自氢、C_1-4烷基、C_1-3烷氧基和卤代；

(75)R⁹选自氢、甲基、甲氧基和氟；

(76)R⁹选自C_1-4烷基、C_1-3烷氧基和卤代；

(77)R⁹选自甲基、甲氧基和氟；

(78)R⁹为氢或C_1-4烷基；

(79)R⁹为氢或甲基；

(80)R⁹为甲基；

(81)R¹⁰选自氢和甲基；

(82)R⁹和R¹⁰与它们所附接的碳原子一起形成3、4、5、或6元环烷基环；

(83)L²为键并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成4、5或6元环烷基或杂环基环，其中：

所述杂环基环包括1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；

所述环烷基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氘；以及

所述环烷基和杂环基环任选地螺附接至C_3-7环烷基；

(84)L¹和L²都为键并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成5或6元环烷基或杂环基环，其中：

所述杂环基环包括1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；

所述环烷基环任选地包含碳碳双键并且任选地通过连接环的两个碳原子的C_1-3亚烷基桥联，或R⁹为任选地将C*连接至环的碳原子的C_1-3亚烷基；

所述环烷基和杂环基环任选地螺附接至C_3-7环烷基；

(85)L²为键，X¹为基团-CR⁶，X²为基团-C*R⁹并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成5或6元环烷基环，其中所述环烷基环任选地通过连接环的两个碳原子的C_1-3亚烷基桥联，或R⁹为任选地将C*连接至环的碳原子的C_1-3亚烷基，并且所述环烷基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氘；

(86)L²为键，X¹为基团-CR⁶，X²为基团-CR⁹并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成环己基环，其中所述环己基环任选地包含碳碳双键并且任选地通过连接环的两个碳原子的C_1-3亚烷基桥联，并且所述环己基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH和氘；

(87)L¹和L²都是键，X¹为基团-CR⁶，X²为氮并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成5-或6元杂环基环，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氘；并且所述杂环基环任选地螺附接至C_3-7环烷基；

(88)L¹和L²都是键，X¹为基团-CR⁶，X²为氮并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、卤代、OH、甲氧基和氘；并且所述环任选地螺附接至环丙基；

(89)L¹和L²都是键，X¹为氮，X²为基团-CR⁹并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成5-或6元杂环基环，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氘；并且所述杂环基环任选地螺附接至C_3-7环烷基；

(90)L¹和L²都是键，X¹为氮，X²为基团-CR⁹并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、卤代、OH、甲氧基和氘；并且所述环任选地螺附接至环丙基；

(91)R¹¹选自-C(O)-R²⁴、-SO₂-R²⁵、-NR²⁶C(O)-R²⁷、-NR²⁸SO₂-R²⁹、和杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基；

(92)R¹¹为-C(O)-R²⁴并且R²⁴选自NR⁴⁰R⁴¹和OR⁴²；

(93)R¹¹为-NR²⁶C(O)-R²⁷并且R²⁷选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基和C_3-7环烷基；

(94)R¹¹为-NR²⁸SO₂-R²⁹并且R²⁹选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基和C_3-7环烷基；

(95)R¹¹为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基；

(96)R¹¹为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、C_1-3烷氧基和氰基；

(97)R¹¹为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯、氟、环丙基、甲氧基、CH₂-R³⁰和CH₂CH₂-R³⁰；

(98)R¹¹为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基；

(99)R¹¹为杂芳基，其选自：

每个杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环烷基和氰基；

(100)R¹¹为噁唑基、异噁唑基或1,2,3-三唑基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环烷基和氰基；

(101)R¹¹为1,2,3-三唑基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环烷基和氰基；

(102)R¹¹为杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、氧代和氰基；

(103)R²⁹选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-3卤代烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基和C_1-3卤代烷基；

(104)R²⁹为甲基、乙基或环丙基；

(105)R³⁰选自羟基、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基和氰基；

(106)R³⁰选自羟基、甲氧基、环丙基和氰基；

(107)R⁴⁰选自氢和甲基；

(108)R⁴¹选自氢、甲基、环丙基、甲氧基和苯基；

(109)R⁴⁰和R⁴¹与它们所附接的氮原子一起形成5元杂芳基或杂环基环，其中所述杂芳基和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基和氰基；

(110)R⁴⁰和R⁴¹与它们所附接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代和OH；

(111)R⁴⁰和R⁴¹与它们所附接的氮原子一起形成5元杂环基环，其中所述杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氟和OH。

合适地，R¹是如上文第(1)至(17)段中的任一段所定义的。在一个实施例中，R¹是如上文第(2)或(3)段所定义的。在另一个实施例中，R¹是如上文第(10)段所定义的。在又一个实施例中，R¹是如上文第(16)至(17)段所定义的。

合适地，R²是如上文第(18)至(19)段中的任一段所定义的。在实施例中，R²是如上文第(19)段所定义的。

合适地，R³是如上文第(20)至(23)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，R³是如上文第(22)至(23)段所定义的。

合适地，R⁴是如上文第(24)段所定义的。

合适地，R⁵是如上文第(25)段所定义的。

合适地，R⁴和R⁵是如上文第(26)至(35)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，R⁴和R⁵是如上文第(27)段所定义的。在实施例中，R⁴和R⁵是如上文第(32)至(35)段所定义的。在又一个实施例中，R⁴和R⁵是如上文第(35)段所定义的。

合适地，X¹和X²是如上文第(36)至(38)段中的任一段所定义的。优选地，X¹和X²是如上文第(36)段所定义的。在另一个实施例中，X¹和X²是如上文第(49)至(53)段中的任一段所定义的。更优选地，X¹和X²是如上文第(50)段所定义的。

合适地，L¹和L²是如上文第(39)至(42)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，L¹和L²是如上文第(42)段所定义的。

合适地，R⁶和R⁷是如上文第(43)至(48)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，R⁶和R^7是如上文第(47)段所定义的。

合适地，R⁸是如上文第(54)至(55)段中的任一段所定义的。在实施例中，R⁸是如上文第(54)段所定义的。

合适地，R^8a是如上文第(56)至(57)段中的任一段所定义的。在实施例中，R^8a是如上文第(57)段所定义的。

合适地，R^8b是如上文第(58)至(63)段中的任一段所定义的。在实施例中，R^8b是如上文第(62)或(63)段所定义的。

合适地，R^8a和R^8b是如上文第(64)至(70)段中的任一段所定义的。在实施例中，R^8a和R^8b是如上文第(67)或(70)段所定义的。

在特定的实施例中，在以上段落的任一项中，前提是R^8a和R^8b不能同时为氢。

合适地，R^8c是如上文第(71)至(73)段中的任一段所定义的。在实施例中，R^8c是如上文第(73)段所定义的。

合适地，R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的。在一个实施例中，R⁹是如上文第(79)或(80)段所定义的。在实施例中，R⁹是如上文第(80)段所定义的。

合适地，R¹⁰是如上文第(81)段所定义的。

合适地，R⁹和R¹⁰是如上文第(82)段所定义的。

合适地，L¹、L²、R⁷和R¹⁰是如上文第(83)至(90)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，L¹、L²、R⁷和R¹⁰是如上文第(84)至(86)段所定义的。在实施例中，L²、R⁷和R¹⁰是如上文第(86)段所定义的。

合适地，R¹¹是如上文第(91)至(102)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，R¹¹是如上文第(92)至(93)段所定义的。在另一个实施例中，R¹¹是如上文第(99)至(101)段所定义的。在又一个实施例中，R¹是如上文第(2)段所定义的并且R¹¹是如上文第(99)至(101)段所定义的。

合适地，R²⁹是如上文第(103)至(104)段所定义的。在实施例中，R²⁹是如上文第(104)段所定义的。

合适地，R³⁰是如上文第(105)至(106)段所定义的。在实施例中，R³⁰是如上文第(106)段所定义的。

合适地，R⁴⁰是如上文第(107)段所定义的。

合适地，R⁴¹是如上文第(108)段所定义的。

合适地，R⁴⁰和R⁴¹是如上文第(109)至(111)段中的任一段所定义的。在另一个实施例中，R⁴⁰和R⁴¹是如上文第(111)段所定义的。

在实施例中，具有式(I)的化合物不包括(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺、或(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺。

合意地，具有式(I)的化合物具有如下文所述的子结构式(IA)至(IQ)。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IA：

其中L¹、L²、X¹、X²和R¹至R¹⁰是如下文所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有上文所示的结构式IA，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；X¹和X²是如上文第(36)至(38)段中的任一段所定义的；L¹和L²是如上文第(39)至(42)段中的任一段所定义的；R⁶和R⁷是如上文第(43)至(48)段中的任一段所定义的；R⁸是如上文第(54)至(55)段中的任一段所定义的；R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的；并且R¹⁰是如上文第(81)段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IB：

其中L¹、L²、X¹和R¹至R¹⁰是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IB，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；X¹是如上文第(36)至(38)段中的任一段所定义的；L¹和L²是如上文第(39)至(42)段中的任一段所定义的；R⁶和R⁷是如上文第(43)至(48)段中的任一段所定义的；R⁸是如上文第(54)至(55)段中的任一段所定义的；R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的；并且R¹⁰是如上文第(81)段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IC：

其中R¹至R⁶、R⁸和R⁹是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IC，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R⁸是如上文第(54)至(55)段中的任一段所定义的；并且R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式ID：

其中R¹至R⁶、R^8a、R^8b和R⁹是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式ID，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(18)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(44)段所定义的；R^8a是如上文第(56)至(57)段中的任一段所定义的；R^8b是如上文第(58)至(63)段中的任一段所定义的；或者组合的R^8a和R^8b是如上文第(68)至(70)段中的任一段所定义的；并且R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IE：

其中R¹至R³、R⁶、R^8a、R^8b和R⁹是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IE，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(44)段所定义的；R^8a是如上文第(56)至(57)段中的任一段所定义的；R^8b是如上文第(58)至(63)段中的任一段所定义的；或者组合的R^8a和R^8b是如上文第(68)至(70)段中的任一段所定义的；并且R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IE，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R^8a是如上文第(57)段所定义的；R^8b是如上文第(63)段所定义的；或者合并的R^8a和R^8b是如上文第(70)段所定义的；并且R⁹是如上文第(79)段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IF：

其中R¹至R⁶、R⁸和R⁹是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IF，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R⁸是如上文第(54)至(55)段中的任一段所定义的；并且R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IF，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R⁸是如上文第(54)段所定义的；并且R⁹是如上文第(79)段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IG：

其中R¹至R⁶、R^8a、R^8b和R⁹是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IG，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R^8a是如上文第(56)至(57)段中的任一段所定义的；R^8b是如上文第(58)至(63)段中的任一段所定义的；或者合并的R^8a和R^8b是如上文第(67)至(70)段中的任一段所定义的；并且R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有式IC或式IF、或其药学上可接受的盐：

其中R¹至R⁶和R⁸是如上文所定义的并且R⁹为甲基；前提是该化合物不为(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IC或IF，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R⁸是如上文第(54)至(55)段中的任一段所定义的；并且R⁹为甲基。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IC或IF，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R⁸是如上文第(54)段所定义的；并且R⁹为甲基。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IH：

其中R¹至R³、R⁶、R^8a、R^8b和R⁹是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IH，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R^8a是如上文第(56)至(57)段中的任一段所定义的；R^8b是如上文第(58)至(63)段中的任一段所定义的；或者合并的R^8a和R^8b是如上文第(67)至(70)段中的任一段所定义的；并且R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IJ：

其中R¹至R⁶、R^8a和R^8b是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IJ，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R^8a是如上文第(56)至(57)段中的任一段所定义的；R^8b是如上文第(58)至(63)段中的任一段所定义的；或者合并的R^8a和R^8b是如上文第(67)至(70)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IK：

其中R¹至R⁵、R^8a、R^8b和R⁹是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IK，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R^8a是如上文第(56)至(57)段中的任一段所定义的；R^8b是如上文第(58)至(63)段中的任一段所定义的；或者合并的R^8a和R^8b是如上文第(67)至(70)段中的任一段所定义的；并且R⁹是如上文第(74)至(80)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IL：

其中R¹至R⁶、R^8a和R^8b是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IL，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R^8a是如上文第(56)至(57)段中的任一段所定义的；R^8b是如上文第(58)至(63)段中的任一段所定义的；或者合并的R^8a和R^8b是如上文第(67)至(70)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IM：

其中R¹至R⁶、R^8a和R^8b是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IM，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R^8a是如上文第(56)至(57)段中的任一段所定义的；R^8b是如上文第(58)至(63)段中的任一段所定义的；或者合并的R^8a和R^8b是如上文第(67)至(70)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有如下所示的结构式IN：

其中R¹至R⁶和R^8c是如上文所定义的。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IN，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁴和R⁵是如上文第(27)和(32)至(35)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；并且R^8c是如上文第(71)至(73)段中的任一段所定义的。

在化合物的另一个组中，化合物具有式IP或IQ、或其药学上可接受的盐：

其中R¹至R³、R⁶和R⁸是如上文所定义的，R⁹为甲基并且R⁴⁹和R⁵⁰独立地选自氢、C_1-4烷基和卤代；或者R⁴⁹和R⁵⁰与它们所附接的碳原子一起形成环丙基或环丁基的环。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IP或IQ，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³是如上文第(22)至(23)段中的任一段所定义的；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R⁸是如上文第(54)至(55)段中的任一段所定义的；R⁹为甲基；并且R⁴⁹和R⁵⁰独立地选自氢和C_1-3烷基；或者R⁴⁹和R⁵⁰与它们所附接的碳原子一起形成环丙基或环丁基的环。

在化合物的另一个组中，这些化合物具有如以上所示的结构式IP或IQ，其中R¹是如上文第(2)至(3)、(10)或(16)至(17)段中的任一段所定义的；R²是如上文第(19)段所定义的；R³为氯；R⁶是如上文第(45)段所定义的；R⁸是如上文第(54)段所定义的；R⁹为甲基；并且R⁴⁹和R⁵⁰独立地选自氢和甲基；或者R⁴⁹和R⁵⁰与它们所附接的碳原子一起形成环丙基环。

本发明的具体化合物包括以下各项中任一项：

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(4-(甲氨基)-4-氧代丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(乙基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-(环丙烷甲酰胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-(乙酰氨基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；

4-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)丁酸；

(R)-1-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺；

(S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；

1-(((S)-5-氯-2-((S)-1-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-2-羰基)-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮；

(S)-6-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酰胺；

(1R,2S)-2-((R)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；

5-环丙基-N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺；

N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(环丙基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；

N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；

N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(环丁基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；

N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]噁唑-2-甲酰胺；

N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(2-((5-甲基异噁唑)-4-亚磺酰氨基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(嘧啶-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-烟酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-((5-甲基异噁唑-4-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)噻唑-2-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(噁唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(R)-4-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N,3-二甲基-4-氧代丁酰胺；

(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(吡嗪-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(S)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-丙基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-N-(2,2-二氟乙基)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-N-(氰甲基)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-N-(2,2-二氟-3-羟丙基)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2-羟乙基)环己烷-1-甲酰胺；

1-((S)-1-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-氧代丙-2-基)-3-甲脲；

(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

5-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-5-氧代戊酰胺；

4-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-4-氧代丁酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-乙基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(3-羟丙基)环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-(丙酰胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(S)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-甲酸甲基酯；

(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-乙基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(2R,3R)-4-((S)-5-氯-8-((5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N,2,3-三甲基-4-氧代丁酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(哒嗪-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡嗪-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(异噁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(2,2-二氟-3-羟丙基)环己烷-1-甲酰胺；

(S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(S)-3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吗啉-4-甲酰胺；

(S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((3-氧代吗啉代)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；或者

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

在实施例中，具有式(I)的化合物选自以下化合物之一：

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺；或者

或其药学上可接受的盐。

在实施例中，化合物为具有式(IC)或式(IF)的化合物并且选自以下化合物之一：

(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺；或者

或其药学上可接受的盐。

典型地选择构成本发明化合物的各种官能团和取代基，使得化合物的分子量不超过1000。更通常地，该化合物的分子量将小于750，例如小于700、或小于650。

本发明任何化合物的适合或优选特征也可以是任何其他方面的适合特征。

本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与例如无机酸或有机酸成的酸加成盐，该酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸。此外，足够酸性的本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)、铵盐、或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱成的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺成的盐)。

具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。术语“立体异构体”是其原子在空间排列上不同的异构体。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且彼此是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如，该不对称中心键合到四个不同的基团时，可能有一对对映异构体。对映异构体可以其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则、或通过分子旋转偏振光平面的方式被描述并指定为右旋或左旋的(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有相等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。

本发明的化合物典型地具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物生成。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体、非对映异构体及其外消旋混合物或其他混合物。用于立体化学测定和立体异构体分离的方法在本领域中是众所周知的(参见“Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]”中第4章的讨论，第4版，J.March，约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，纽约(New York)，2001)，例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。本发明的一些化合物可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应当理解，本发明涵盖具有Nrf2活化活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。

本发明还涵盖如本文所定义的包含一个或多个同位素取代的本发明的化合物。例如，H可呈任何同位素形式，包括¹H、²H(D)和³H(T)；C可呈任何同位素形式，包括¹²C、¹³C、和¹⁴C；并且O可呈任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等等。

还应当理解，本发明的某些化合物能以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如水合形式。应当理解，本发明涵盖具有Nrf2活化活性的所有此类溶剂化形式。

还应当理解，本发明的某些化合物可以表现出多态性，并且本发明涵盖具有Nrf2活化活性的所有此类形式。

本发明的化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，并且提及本发明的化合物包括所有此类形式。为避免疑义，在化合物可以以几种互变异构形式中的一种存在，并且只明确描述或示出一种的情况下，所有其他形式仍然包括在本发明的化合物中。互变异构体形式的实例包括酮、烯醇和烯醇化物形式，例如，在以下互变异构体对中那样：酮/烯醇(在下文中示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。

包含胺官能团的本发明化合物还可以形成N-氧化物。本文提及的包含胺官能团的具有式I的化合物还包括N-氧化物。当化合物包含若干个胺官能团时，可以将一个或多于一个氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是含氮杂环的叔胺或氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成，参见例如Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]，Jerry March编辑，第4版，威利国际科学公司(Wiley Interscience)，页。更具体地，N-氧化物可以通过L.W.Deady的程序(Syn.Comm.[合成通讯]1977,7,509-514)来制备，其中例如在惰性溶剂如二氯甲烷中，将胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。

本发明的化合物能以前药的形式来施用，该前药在人或动物体中分解以释放本发明化合物。可以使用前药来改变本发明化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本发明的化合物含有改性基团(property-modifying group)可以附接的适合的基团或取代基时，可以形成前药。

因此，本发明包括当可通过有机合成获得时以及当可通过裂解其前药的方式在人或动物体内获得时如上文定义的具有式I的那些化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段产生的那些具有式I的化合物，并且还包括通过代谢前体化合物的方式在人体或动物体中产生的这类化合物，即，可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物的具有式I的化合物。

具有式I的化合物的适合的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断作为适合于向人或动物体施用而没有不希望的药理学活性并且没有异常毒性的药学上可接受的前药。

例如，在下列文献中，已经描述了各种形式的前药：

a)Methods in Enzymology[酶学方法]，第42卷，第309-396页，由K.Widder等人编辑，(学术出版社(Academic Press)，1985)；

b)Design of Pro-drugs[前药设计],H.Bundgaard编(爱思唯尔出版社(Elsevier),1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计与开发教科书]，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard,第5章“Design and Application of Pro-drugs[前药的设计和应用]”,H.Bundgaard编p.113-191(1991)；

d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews[高级药物递送评论]，8，1-38(1992)；

e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，77,285(1988)；

f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报],32,692(1984)；

g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems[前药作为新颖递送系统]”，A.C.S.Symposium Series[A.C.S.研讨会系列]，第14卷；以及

h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]”，培格曼出版社(Pergamon Press)，1987。

具有式I的化合物的体内作用可以部分地通过一种或多种代谢产物来施加，这些代谢产物在施用具有式I的化合物后在人或动物体内形成。如上文所述，具有式I的化合物的体内作用还可以通过代谢前体化合物(前药)的方式来施加。

还应当理解，还可以将具有式I的化合物共价连接(在任何合适的位置)至其他基团，例如像，增溶部分(例如，PEG聚合物)，使得它们能够结合到固体支持物的部分(例如像，含生物素的部分)和靶向配体(如抗体或抗体片段)。

合成

在下文所述的合成方法的描述中以及在用于制备起始材料的参考合成方法中，应当理解，本领域技术人员可以选择所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择。

有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子各部分上的官能度必须与所用试剂和反应条件相容。

可以通过有机化学的标准程序获得必要的起始材料。结合以下代表性过程变型并在所附实例中描述了此类起始材料的制备。可替代地，必需的起始材料可以通过与所示的在有机化学家的普通技术范围内的那些类似的程序获得。

将理解，在以下定义的过程中合成本发明化合物期间，或在某些起始材料的合成期间，可能需要保护某些取代基以防止其不希望的反应。熟练的化学家将理解，何时需要此类保护，以及怎样才能将此类保护基团置于合适的位置并且随后去除。

关于保护基团的实例，参见关于该主题的许多一般文本之一，例如“Protectinggroups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团](第3版),约翰威利国际出版公司(John Wiley&Sons),纽约(1999)”,T.Greene&P.Wuts。保护基团可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的任何便利的、适合于去除所讨论的保护基团的方法除去，选择此类方法以便在分子中其他地方的基团的最小扰动的情况下来实现保护基团的去除。

因此，如果反应物包括例如基团，如氨基、羧基或羟基，则可能需要在本文提及的一些反应中保护该基团。

举例来说，氨基或烷基氨基的合适的保护基团是例如酰基，例如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件必然随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过用适合的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解来除去酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。可替代地，可以例如通过用适合的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来去除酰基如叔丁氧基羰基，并且可以例如通过经催化剂如钯碳的加氢，或通过用路易斯酸例如BF₃.OEt₂处理来去除芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基。伯氨基的适合的替代性保护基团是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼进行处理而去除。

本领域技术人员将认识到，本发明的化合物能以已众所周知的方式以各种方式来制备。可以通过以下给出的方法、通过实验中给出的方法或通过相似的方法来制备具有式I的化合物。所描述的途径仅仅说明了可用于合成具有式I的化合物的一些方法，并且本领域技术人员将理解，反应步骤的顺序不限于所描述的那些。还将理解，亲核体和亲电体的分配不限于本文所述的那种分配，并且在一些情况下可能适合于待逆转的分配。在“OrganicSynthesis：The Disconnection Approach[有机合成：拆分法]”，第2版，S.Warren和P.Wyatt(2008)中描述了合成化学策略的不同方法。

四氢异喹啉(THIQ)骨架(其中R³为溴)可以根据方案1中概述的路径构造。

方案1：a)SOCl₂、EtOAc；b)2-(3-甲氧苯基)乙烷-1-胺、Et₃N、DCM；c)NBS、DMF；d)P₂O₅、MeCN；e)苯钌(II)氯化物二聚物、(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基亚乙基-二胺、Et₃N、HCO₂H、MeCN；f)HCl、THF；g)BBr₃、DCM；h)Boc₂O、DCM。

R³位的变体可以由本发明化合物或其中间体(其中R³是溴)，从本领域公知的化学反应方便地制备，如方案2和3中所示。其中R³为H或Cl的本发明化合物可以根据方案2中概述的方法由其中R³为Br的中间体制备。

方案2：a)H₂、10％ Pd/C、THF、EtOH；b)BBr₃、DCM；c)Boc₂O、DCM；d)NCS、DMF。

如方案3所示，将溴R³取代基转化为合适的硼酸盐或硼酸允许制备氟和三氟衍生物。溴可以通过与合适的硼酸烷基酯和合适的钯催化剂反应转化为烷基；例如，当烷基是甲基时，合适的硼酸酯是2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三甲基环三硼氧烷并且合适的钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。其中R³为氰基的化合物可以通过用氰化剂如Zn(CN)₂和钯催化剂如Pd(PPh₃)₄处理由溴衍生物制备。

方案3：a)二环己基-[2-(2,4,6-三异丙苯基)苯基]膦、X-phos Pd、连二硼酸；b)CF₃SO₃Ag、

c)双(频哪醇合)二硼、Pd(dppf)Cl₂；d)三甲氧基(三氟甲基)硼化钾、Cu(OAc)₂；e)Pd(dppf)Cl₂、烷基硼烷；f)Zn(CN)₂、Pd(PPh₃)₄。

根据方案4，本发明的化合物(其中-NR⁴R⁵代表二氢吲哚酮)可以通过依次用硼氢化钠以及然后三乙基硅烷还原相应的邻苯二甲酰亚胺来制备。

方案4：a)NaBH₄、MeOH；b)TFA、Et₃SiH。

本发明的化合物(其中基团-NR⁴R⁵代表吡咯烷酮)可以由中间体(其中-NR⁴R⁵代表邻苯二甲酰亚胺基团)通过用肼除去邻苯二甲酰亚胺基团，然后将所得伯胺通过与适当的内酯或ω-卤代酯反应转化为吡咯烷酮或转化为二氢吲哚酮根据方案5中概述的路径来制备。

方案5：a)N₂H₄、EtOH；b)4-溴丁酸甲基酯、Et₃N、PhMe。

本发明的化合物(其中R²是卤代取代基)可以由本发明的中间体或实例(其中R²为氢)通过用合适的卤化剂(例如N-氯代琥珀酰亚胺)处理来制备，如方案6中所示。

方案6：a)NCS、DCM/DMF。

通用方法A

在典型的合成程序中，邻苯二甲酰亚胺在用作保护基团时，使用典型的试剂(例如肼)除去，并且胺与合适的试剂反应以安装(install)所希望的取代基NR⁴R⁵。第三步骤涉及通过以下常规方法安装所要求的醚：例如使用烷基卤化物或活化醇(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)的烷基化或使用试剂如DBAD或DEAD和合适的膦进行的光延(Mitsunobu)反应。然后典型地通过用HCl处理除去Boc保护基团。L¹X¹(R⁷)L²X²(CO₂R)R¹⁰基团可以从适当取代并且保护的双酸衍生物引入；理想地，其中一个酸基被活化以与四氢异喹啉(THIQ)骨架的胺反应，而另一个酸基被适当保护，例如作为苄基或二甲氧基苄基酯，或通过适当的环状酸酐的开环，或通过与酰氯反应。使用典型的酰胺偶联剂(如HATU)以进行酸活化。

在倒数第二步骤中，通过适当的方法如水解、氢解、强酸(如HCl或TFA)或路易斯酸(如BBr₃)除去保护基团，以得到羧酸。在最后一步骤中，使用本领域熟知的酰胺偶联反应和试剂(例如HATU和1,1'-羰基二咪唑(CDI))，将羧酸转化为伯、仲或叔酰胺。

通用方法B

在另一个典型的程序中，与通用方法A相比，步骤的顺序可以改变。再次通过如上述通用方法A中所述的常规方法，在第一步骤中安装所要求的醚。将邻苯二甲酰亚胺保护基团在第二步骤中去除并且将胺与合适的试剂反应以安装所希望的取代基NR⁴R⁵。然后除去Boc保护基团并且然后可以在第五步骤中引入L¹X¹(R⁷)L²X²(CO₂R)R¹⁰基团。最终步骤包括如以上通用方法中所述的除去羧酸保护基团。

实例羧酸化合物的合成在共同未决申请PCT/GB2019/053012(WO 2020/084300)中描述。

通用方法C

在另一个典型的程序中，L¹X¹(R⁷)L²N(R)R¹⁰基团可以从适当取代并且保护的单酸衍生物引入；理想地，其中酸基被活化以与四氢异喹啉(THIQ)骨架的胺反应，而胺基被适当保护，例如作为叔丁氧基羰基，或通过与适当的酰基氯反应。

药物组合物

本发明的化合物通常但不是必须在施用于患者之前配制成药物组合物。因此，根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

本发明的药物组合物可以散装形式制备并且包装，其中可以提取安全并且有效量的本发明化合物并且然后例如以粉末或糖浆形式给予患者。可替代地，本发明的药物组合物可以以单位剂型制备并且包装，其中每个物理离散的单位包含安全并且有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物典型地含有1mg至1000mg。

本发明的组合物可以为适于以下方式使用的形式：口服使用(例如作为片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮剂、溶液、乳剂、小袋和扁囊剂)，局部使用(例如作为霜剂、软膏剂、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂)，经皮施用(例如通过透皮贴剂)，通过吸入施用(例如作为干粉末、气雾剂、悬浮剂和溶液)，通过吹入施用(例如作为细粉)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液，或者作为用于直肠给药的栓剂)。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”意指参与赋予药物组合物形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。当混合时每种赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，这样使得避免当向患者施用时将显著降低本发明化合物的功效的相互作用和将导致药物组合物在药学上不可接受的相互作用。此外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度以使其成为药学上可接受的。

合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。此外，可以针对它们在组合物中可以提供的特定功能而选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可以针对它们能够促进均匀剂型的生产的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以针对它们能够促进稳定剂型的生产的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以针对它们一旦被施用到患者，就促进从一个器官或身体的一部分携带或运输本发明的一种或多种化合物至另一器官或身体的另一部分的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。可以针对它们增强患者依从性的能力而选择某些药学上可接受的赋形剂。

合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将了解，某些药学上可接受的赋形剂可以提供多于一种功能，并且可以提供可替代的功能，这取决于配制品中存在多少赋形剂和配制品中存在什么其他成分。

本领域技术人员具有使他们能够选择用于本发明的合适量的合适的药学上可接受的赋形剂的知识和技能。此外，熟练技术人员可以利用许多资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂并且可以用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学](麦克米伦出版公司)、Handbook ofPharmaceutical Additives[药物添加剂手册](高尔出版公司)和Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](美国药学会和医药出版社(AmericanPharmaceutical Association and Pharmaceutical Press))。

本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学](麦克米伦出版公司)中描述了一些本领域常用的方法。

与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必定将取决于所治疗的宿主和特定施用途径而变化。例如，旨在向人类口服施用的配制品将通常含有例如与适当且便利的量的赋形剂(按总组合物的重量计可以从约5％变化至约98％)配混的0.5mg至0.5g(更适合地0.5mg至100mg，例如1mg至30mg)的活性剂。

根据熟知的医学原理，针对治疗或预防目的，具有式I的化合物的剂量大小将自然根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。

在使用本发明化合物用于治疗或预防目的时，通常将其施用，这样使得如果需要分剂量，则接受例如0.1mg/kg至75mg/kg体重范围内的每日剂量。一般来讲，当采用肠胃外途径时，将施用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，将通常使用例如0.1mg/kg体重至30mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于通过吸入施用，将使用例如0.05mg/kg体重至25mg/kg体重范围内的剂量。口服施用也可以是合适的，特别是以片剂形式。典型地，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明化合物。

施用途径

可以将本发明的化合物或包括活性化合物的药物组合物通过任何方便的施用途径施用至受试者，无论是全身/外周还是局部(即在所希望作用的部位)。

施用途径包括但不限于口服(例如通过咽下)；经颊；舌下；经皮(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如通过鼻喷剂)；眼部(例如，通过眼药水)；肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，使用，例如，经由气溶胶，例如，通过嘴或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；胃肠外，例如，通过注射，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、角质层下、关节内、蛛网膜下、和胸骨内；通过植入贮库或储库，例如皮下或肌内。

在优选的实施例中，如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文定义的药物组合物，通过口服或经由吸入施用。

治疗用途及应用

本发明的化合物是Nrf2的活化剂。因此，它们是用于治疗Nrf2活化介导的疾病或病症的潜在有用的治疗剂。

因此，在一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或如本文定义的药物组合物，用于在疗法中使用。

可以使用具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐来治疗的具体疾病或病症的实例包括但不限于以下中的任一项：慢性阻塞性肺病、急性、慢性和严重哮喘、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征--伴有或不伴有多器官功能障碍综合征、肺纤维化--包括特发性肺纤维化、囊性纤维化、COVID-19、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律失常、心脏肥大、射血分数保留的心脏衰竭、糖尿病心肌病、肌肉减少症、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、肺动脉高压、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、β-地中海贫血、镰状细胞病、类风湿性关节炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、放射性皮炎、特异性皮炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、毒素引起的肝病、病毒性肝炎和肝硬化、慢性肾病、糖尿病肾病、常染色体显性多囊肾病、与1型糖尿病(T1D)有关的CKD、IgA肾病(IgAN)、奥尔波特综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、多发性硬化症、弗里德里希共济失调症、慢性疼痛、精神分裂症、肺癌、乳腺癌、结肠癌、老年性黄斑变性(AMD)、福克斯角膜内皮营养不良、葡萄膜炎或子痫前期。

特别地，本发明的化合物(包括药学上可接受的盐)可以用于治疗慢性阻塞性肺病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、弗里德里希共济失调症、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎。

在另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐、或药物组合物用于在治疗以下疾病中使用：慢性阻塞性肺病、急性、慢性和严重哮喘、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征--伴有或不伴有多器官功能障碍综合征、肺纤维化--包括特发性肺纤维化、囊性纤维化、COVID-19、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律失常、心脏肥大、射血分数保留的心脏衰竭、糖尿病心肌病、肌肉减少症、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、肺动脉高压、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、β-地中海贫血、镰状细胞病、类风湿性关节炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、放射性皮炎、特异性皮炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、毒素引起的肝病、病毒性肝炎和肝硬化、慢性肾病、糖尿病肾病、常染色体显性多囊肾病、与1型糖尿病(T1D)有关的CKD、IgA肾病(IgAN)、奥尔波特综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、多发性硬化症、弗里德里希共济失调症、慢性疼痛、精神分裂症、肺癌、乳腺癌、结肠癌、老年性黄斑变性(AMD)、福克斯角膜内皮营养不良、葡萄膜炎或子痫前期。

在另一方面，本发明提供了化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于在治疗以下疾病中使用的药物中的用途：慢性阻塞性肺病、急性、慢性和严重哮喘、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征--伴有或不伴有多器官功能障碍综合征、肺纤维化--包括特发性肺纤维化、囊性纤维化、COVID-19、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律失常、心脏肥大、射血分数保留的心脏衰竭、糖尿病心肌病、肌肉减少症、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、肺动脉高压、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、β-地中海贫血、镰状细胞病、类风湿性关节炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、放射性皮炎、特异性皮炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、毒素引起的肝病、病毒性肝炎和肝硬化、慢性肾病、糖尿病肾病、常染色体显性多囊肾病、与1型糖尿病(T1D)有关的CKD、IgA肾病(IgAN)、奥尔波特综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、多发性硬化症、弗里德里希共济失调症、慢性疼痛、精神分裂症、肺癌、乳腺癌、结肠癌、老年性黄斑变性(AMD)、福克斯角膜内皮营养不良、葡萄膜炎或子痫前期。

在另一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下疾病中使用的药物中的用途：慢性阻塞性肺病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、弗里德里希共济失调症、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎。

在另一方面，本发明提供了一种治疗以下疾病的方法：慢性阻塞性肺病、急性、慢性和严重哮喘、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征--伴有或不伴有多器官功能障碍综合征、肺纤维化--包括特发性肺纤维化、囊性纤维化、COVID-19、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律失常、心脏肥大、射血分数保留的心脏衰竭、糖尿病心肌病、肌肉减少症、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、肺动脉高压、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、β-地中海贫血、镰状细胞病、类风湿性关节炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、放射性皮炎、特异性皮炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、毒素引起的肝病、病毒性肝炎和肝硬化、慢性肾病、糖尿病肾病、常染色体显性多囊肾病、与1型糖尿病(T1D)有关的CKD、IgA肾病(IgAN)、奥尔波特综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、多发性硬化症、弗里德里希共济失调症、慢性疼痛、精神分裂症、肺癌、乳腺癌、结肠癌、老年性黄斑变性(AMD)、福克斯角膜内皮营养不良、葡萄膜炎或子痫前期，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐或药物组合物。

在另一方面，本发明提供了一种在体外活化Nrf2的方法，所述方法包括施用有效量的化合物、或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了一种在体内活化Nrf2的方法，所述方法包括施用有效量的化合物、或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了一种体外和/或体内活化Nrf2的方法，所述方法包括将细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。

组合疗法

本发明的化合物可以单独作为单一疗法来施用，或者可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。一种或多种另外的治疗剂的选择当然应取决于待治疗的疾病或病症及其严重性。

普遍使用联合疗法来治疗某些医疗病症。

根据本发明的具体方面，提供了一种适用于治疗其中牵涉Nrf2活化的疾病或病症的组合，该组合包括如上文定义的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、和另一治疗剂。

根据本发明的此方面，提供了一种适用于预防或治疗以下疾病的组合：慢性阻塞性肺病、急性、慢性和严重哮喘、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征--伴有或不伴有多器官功能障碍综合征、肺纤维化--包括特发性肺纤维化、囊性纤维化、COVID-19、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律失常、心脏肥大、射血分数保留的心脏衰竭、糖尿病心肌病、肌肉减少症、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、肺动脉高压、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、β-地中海贫血、镰状细胞病、类风湿性关节炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、放射性皮炎、特异性皮炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、毒素引起的肝病、病毒性肝炎和肝硬化、慢性肾病、糖尿病肾病、常染色体显性多囊肾病、与1型糖尿病(T1D)有关的CKD、IgA肾病(IgAN)、奥尔波特综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、多发性硬化症、弗里德里希共济失调症、慢性疼痛、精神分裂症、肺癌、乳腺癌、结肠癌、老年性黄斑变性(AMD)、福克斯角膜内皮营养不良、葡萄膜炎或子痫前期，该组合包含如上文所定义的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、以及一种或多种另外的治疗剂。

在本发明的另一方面，提供了与一种或多种另外的治疗剂组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在本文，在使用术语“组合”的情况下，应当理解，这是指同时施用、单独施用或顺序施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指单独施用。在本发明的另外的方面，“组合”是指顺序施用。在顺序施用或单独施用的情况下，延迟施用第二组分不应当导致该组合的有益作用丧失。

根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括与药学上可接受的稀释剂或载体联合的、组合了一种或多种另外的治疗剂的、本发明化合物或其药学上可接受的盐。

一种或多种另外的治疗剂可以包含本发明的另外的化合物。因此，在实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的、本发明的两种化合物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的一个特定方面，提供了一种适用于预防或治疗以下疾病的组合：过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病(例如哮喘或COPD)；心血管或代谢疾病(例如糖尿病)；神经退行性疾病；慢性肾脏或肝脏疾病；镰状细胞病；肺动脉高压；癌症；或用于帮助移植。

根据本发明的特定方面，提供了一种适用于预防或治疗以下疾病的组合：慢性阻塞性肺病、哮喘、肺动脉高压、糖尿病、慢性肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、弗里德里希共济失调症、镰状细胞病或非酒精性脂肪性肝炎。

可以用作用本发明化合物联合疗法的一部分的其他治疗剂的实例(例如，作为两种或多种活性剂中的一种，作为双重或三重组合中的一部分)包括但不限于以下各项：

(i)β2-肾上腺素受体激动剂(可以是外消旋体或单一对映异构体)，包括沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美法莫、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特罗、那米特罗、克仑特罗、吡布特罗、弗勒布特罗、瑞丙特罗、班布特罗、茚达特罗、特布他林、维兰特罗、奥达特罗及其盐；

(ii)作为毒蕈碱受体拮抗剂的抗胆碱能药物，包括异丙托溴铵(例如，作为溴化物，CAS 22254-24-6，以爱喘乐名称出售)、氧托溴铵和噻托溴铵(例如，作为溴化物，CAS136310-93-5，以名称适喘乐出售)、瑞伐托酯、LAS-34273、阿地溴铵、格隆铵、芜地铵(Umeclidinium)及其盐；

(iii)皮质类固醇抗炎剂。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如糠酸莫米松)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541、和ST-126；

(iv)抗炎剂，包括非甾体抗炎药(NSAID)。NSAID的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱、PDE4抑制剂或混合PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、JAK抑制剂、Pi3K抑制剂、白三烯合成抑制剂(例如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整合素拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如趋化因子拮抗剂，例如CCR3拮抗剂)或细胞因子合成抑制剂，或5-脂氧合酶抑制剂；

(v)血管扩张剂和抗增殖剂(例如前列腺素和PDE5抑制剂)，包括依前列醇(Flolan)、曲前列环素(Remodulin)、伊洛前列素(Ventavis)、曲前列环素(Tyvaso)、波生坦(Tracleer)、安立生坦(Letairis)、西地那非(Revatio)、他达拉非(Adcirca)；

(vi)抗糖尿病药物，包括胰岛素、双胍类药物(如二甲双胍)、磺脲类药物(如格列美脲)、格列奈类药物(如瑞格列奈)、噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮)、二肽基肽酶IV抑制剂(如西格列汀)、肠促胰岛素模拟物/GLP-1类似物(如利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉鲁肽)、钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(如卡格列净、达格列净和恩格列净)和α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；

(vii)羟基脲和其他用于治疗镰状细胞病的药物，例如L-谷氨酰胺、NCX1443、GBT440(voxelotor)、泛选择素拮抗剂(GMI-1070、rivipansel)、人源化抗P-选择素抗体(SelG1、crinalizumab)、P-选择素核酸适配体、司夫肝素(sevuparin)、类伽腺苷、替格瑞洛、N-乙酰基-半胱氨酸(NAC)、磷酸二酯酶9抑制剂(例如PF-04447943、IMR-687、BAY 73-6691、BAY 41-2271)；以及

(viii)ASK1抑制剂如塞隆瑟替布(selonsertib)，FXR激动剂如奥贝胆酸、GS-9674、Px-102，ACC抑制剂如GS-0976和PPARα/δ激动剂如埃拉菲布拉诺尔(Elafibranor)。

以上提及的组合可以方便地呈递用于以药物配制品的形式使用并且因此包含如上定义的组合以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物配制品代表本发明的另一方面。

这种结合/联合治疗可以通过同时、顺序或单独的给药治疗的各个组分的方式来实现。在一个实施例中，单独的化合物将在组合药物配制品中同时施用。

这些联合疗法使用在本文所述的剂量范围内的本发明的化合物，和在批准的剂量范围和/或剂量(如相关出版物参考文献中所述的)内的其他药物活性剂。

以下编号的陈述1-30不是权利要求，而是描述本披露的某些方面和实施例。

1.一种根据式I的化合物、或其药学上可接受的盐：

其中：

X¹为氮或基团-CR⁶；

X²为氮或基团-C*R⁹；

R²选自氢、氟、氯和C_1-3烷基；

R⁴为氢或C_1-4烷基；

包含一个或多个附接到该氮原子的-C(O)-部分；

任选地包括一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子；

任选地与芳基或杂芳基的环稠合；

任选地螺附接至C_3-7环烷基或3至6元杂环基环；以及

R⁶和R⁷独立地选自氢、C_1-4烷基、和C_3-7环烷基；或者

R⁸为C(＝O)NR^8aR^8b或-C(＝O)R^8c；

R^8a为氢或C_1-6烷基；

R^8a和R^8b与它们所附接的氮原子一起形成3、4、5、6、或7元杂环基环，其中该杂环基环：

任选地包括一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子；以及

任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰；

R^8c为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R⁹选自氢、C_1-4烷基、羟基、C_1-3烷氧基和卤代；

R¹⁰选自氢和C_1-4烷基；或者

所述杂环基环包括1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；

所述环烷基和杂环基环任选地螺附接至C_3-7环烷基；

R¹⁷选自氢、C_1-4烷基、C(O)C_1-3烷基和C(O)NR³⁶R³⁷；

R²⁴选自C_1-4烷基、NR⁴⁰R⁴¹和OR⁴²；

R²⁵选自C_1-4烷基和NR⁴³R⁴⁴；

R⁴⁰选自氢和C_1-4烷基；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R²¹、R²²、R²³、R²⁶、R²⁸、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁷和R⁴⁸独立地选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基。

2.根据陈述1所述的化合物，其中所述化合物具有如下所示的结构式IA或IB

其中L¹、L²、X¹、X²和R¹至R¹⁰是如在陈述1中所定义的。

3.根据陈述1或陈述2所述的化合物，其中L²为键并且R⁷和R¹⁰与它们所附接的原子一起形成4、5或6元环烷基或杂环基环，其中：

所述杂环基环包括1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；

所述环烷基和杂环基环任选地螺附接至C_3-7环烷基。

4.根据陈述1所述的化合物，其中所述化合物具有以下所示的结构式IC、ID、IF、IG、IJ、IK、IL、IM或IN之一：

其中R¹至R⁶、R⁸、R^8a、R^8b、R^8c和R⁹是如在陈述1中所定义的并且环己基、环戊基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基环：

任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氘；以及

任选地螺附接至C_3-7环烷基。

5.根据陈述1至4中任一项所述的化合物，其中R¹为C_1-4亚烷基-R¹¹、如CH₂-R¹¹。

6.根据陈述1至5中任一项所述的化合物，其中R¹¹选自-C(O)-R²⁴、-SO₂-R²⁵、-NR²⁶C(O)-R²⁷、-NR²⁸SO₂-R²⁹和杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基。

7.根据陈述1至6中任一项所述的化合物，其中R¹¹为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基。

8.根据陈述1至7中任一项所述的化合物，其中R¹¹为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯、氟、环丙基、甲氧基、CH₂-R³⁰和CH₂CH₂-R³⁰。

9.根据陈述1至7中任一项所述的化合物，其中R¹¹为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基。

10.根据陈述1至7中任一项所述的化合物，其中R¹¹为杂芳基，其选自：

每个杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基。

11.根据陈述1至4中任一项所述的化合物，其中R¹选自以下基团之一：

其中

表示该基团与该化合物的其余部分的氧原子的附接点并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基。

12.根据陈述1至4中任一项所述的化合物，其中R¹为杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基。

13.根据陈述1至4中任一项所述的化合物，其中R¹为哌啶基或吡咯烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基。

14.根据陈述13所述的化合物，其中R¹为吡咯烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷基或C_3-7环烷基取代。

15.根据陈述1至4中任一项所述的化合物，其中R¹选自以下基团之一：

其中

表示该基团与该化合物的其余部分的氧原子的附接点并且其中每个基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷基或C_3-7环烷基取代。

16.根据陈述1至15中任一项所述的化合物，其中R²为氢或氟。

17.根据陈述1至16中任一项所述的化合物，其中R³为氢或氯。

18.根据陈述1至17中任一项所述的化合物，其中R⁴为氢并且R⁵为-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_3-7环烷基、或-C(O)-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、羟基、C_1-3烷氧基、CO₂R¹⁵和氰基。

19.根据陈述1至17中任一项所述的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成5、或6元杂环基环，其中所述杂环基环：

包含一个或多个附接到该氮原子的-C(O)-部分；

任选地包括一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子；

任选地与芳基环稠合；

任选地螺附接至C_3-7环烷基或3至5元杂环基环；以及

任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰。

20.根据陈述1至17中任一项所述的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成杂环部分，其选自以下之一：

其中该杂环部分的饱和环任选地螺附接至C_3-7环烷基，并且其中所述杂环部分任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代和OH。

21.根据陈述1至20中任一项所述的化合物，其中R⁸为C(＝O)NR^8aR^8b。

22.根据陈述21所述的化合物，其中R^8a为氢。

23.根据陈述21或22所述的化合物，其中R^8b为氢、C_1-4烷基或C_3-5环烷基，其中该C_1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基和氰基。

24.根据陈述21所述的化合物，其中R^8a和R^8b与它们所附接的氮原子一起形成4、或5元杂环基环，其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰。

25.根据陈述1至20中任一项所述的化合物，其中R^8c为C_1-3氟烷基。

26.根据陈述1至25中任一项所述的化合物，其中R⁹为氢或甲基。

27.根据陈述1所述的化合物，其选自以下任一项：

(1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]异噁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

28.一种药物组合物，其包含根据陈述1至27中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

29.根据陈述1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据陈述28所述的药物组合物用于在治疗中使用。

30.根据陈述1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据陈述28所述的药物组合物，用于在治疗以下疾病中使用：慢性阻塞性肺病、急性、慢性和严重哮喘、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征--伴有或不伴有多器官功能障碍综合征、肺纤维化--包括特发性肺纤维化、囊性纤维化、COVID-19、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律失常、心脏肥大、射血分数保留的心脏衰竭、糖尿病心肌病、肌肉减少症、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、肺动脉高压、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、β-地中海贫血、镰状细胞病、类风湿性关节炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、放射性皮炎、特异性皮炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、毒素引起的肝病、病毒性肝炎和肝硬化、慢性肾病、糖尿病肾病、常染色体显性多囊肾病、与1型糖尿病(T1D)有关的CKD、IgA肾病(IgAN)、奥尔波特综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、多发性硬化症、弗里德里希共济失调症、慢性疼痛、精神分裂症、肺癌、乳腺癌、结肠癌、老年性黄斑变性(AMD)、福克斯角膜内皮营养不良、葡萄膜炎或子痫前期。

实例

通用程序：

用于制备本发明的化合物的方法展示于以下实例中。起始材料根据本领域已知的或如本文所示的程序来制备，或可商购。商业试剂不经进一步纯化即可使用。在不包括反应温度时，反应在通常18℃-27℃的环境温度下进行。

在本发明中描述的化合物通过¹H NMR光谱表征的情况下，在500MHz Bruker、400MHz Bruker、250MHz Bruker、300MHzJEOL或400MHz JEOL仪器上记录光谱。在不包括温度时，在环境温度记录光谱。化学位移值以百万分之率(ppm)表示。在由于存在相互转化的异构体，NMR谱较复杂的情况下，报告了信号的近似部分积分或仅报告了主要异构体的表征。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰、b＝宽峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、d＝双峰。

分析LCMS

在本发明中描述的化合物以LCMS数据表征时，使用以下表中列出的方法确定保留时间和分子量。在本发明化合物呈现缓慢相互转化的立体异构体时，报告多个保留时间。

制备型HPLC

制备型HPLC使用具有可变波长UV检测的各种制备系统或在下表中所列的质谱定向自动制备(Mass Directed AutoPrep，MDAP)系统进行。收集通过UV、MS或两者的组合触发。UV检测在通常为210nm、230nm或280nm的选定波长下进行。质谱使用交替扫描正和负电喷雾电离在质谱仪上记录。

缩写：

中间体

以下中间体及其合成路径在共同未决申请PCT/GB2019/053012中描述：

实例化合物的合成

对于合成所要求的羧酸的方法，参见PCT/GB2019/053012(WO 2020/084300)中的实验方法，以及以下代表性合成：

(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(4-(甲氨基)-4-氧代丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤a.向中间体11(1.0g，2.45mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中加入4-羟基丁酸苄酯(570mg，2.94mmol；CAS：91970-62-6)和三苯膦(963mg，3.67mmol；CAS：603-35-0)并在15min内向其中逐滴加入DBAD(845mg，3.67mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18h并真空浓缩。快速柱色谱法(二氧化硅，在庚烷中20％ EtOAc)得到(S)-8-(4-(苄氧基)-4-氧代丁氧基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.47g，假定定量)。LCMS(方法1，使用2-98％ B，在0.80min内，98％ B至1.30min)：1.05min，585.5[M+H]⁺。

步骤b.将上述中间体(1.47g，2.51mmol)和10％ Pd/C(535mg，0.251mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液在氢气气氛(大气压)下在室温搅拌18h。将反应混合物通过

过滤，用甲醇洗涤，并真空浓缩滤液。快速柱色谱法(二氧化硅，在庚烷中30-50％ EtOAc)得到(S)-4-((2-(叔-丁氧基羰基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)丁酸(1.00g，80％)。LCMS(方法1)：1.62min，495.2[M+H]⁺。

步骤c.在室温下向上述中间体(200mg，0.40mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中一次性加入CDI(262mg，1.62mmol；CAS：530-62-1)。1h后，将反应混合物冷却至0℃并加入甲胺(在THF中2M；0.40mL，1.62mmol；CAS：74-89-5)。将反应混合物在室温搅拌18h，用水稀释，用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc)得到(S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(4-(甲氨基)-4-氧代丁氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(120mg、58％)。LCMS(方法2，使用XBridge IS C182.5μm 2.1 x 20mm柱，0-95％ B 0.18至2.00min，95％ B至2.60min)：1.99min，508.2[M+H]⁺。

步骤d.向上述中间体(120mg，0.24mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢(在二噁烷中3M，2mL)并将反应混合物在室温搅拌3h。将悬浮液真空浓缩并从TBME中研磨得到(S)-4-((1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐(105mg，假定定量)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(方法2，使用XBridge IS C18 2.5μm 2.1 x 20mm柱，0-95％ B 0.18至2.00min，95％ B至2.60min)：1.68min，408.2[M+H]⁺。

步骤e.在0℃向上述中间体(120mg，0.27mmol)和三乙胺(0.11mL，0.81mmol)在无水DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入中间体26(83mg，0.297mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌0.5h、然后在室温下搅拌1h。向其中加入水，将混合物用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，在庚烷中20％ EtOAc，然后100％ EtOAc)纯化得到(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(4-(甲氨基)-4-氧代丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸苄基酯(80mg，45％)。LCMS(方法1，使用2-98％ B，在0.80min内，98％B至1.30min)：0.93min，652.6[M+H]⁺。

步骤f.将上述中间体(80mg，0.12mmol)和10％ Pd/C(26mg，0.12mmol)在无水THF(2mL)中的悬浮液在氢气气氛(大气压)下在室温搅拌24h。将反应混合物通过

过滤，用甲醇洗涤，并真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％ MeOH)纯化，得到标题化合物(6.1mg，9％)。LCMS(方法1)：1.56min，562.4[M+H]⁺。

酰胺偶联方法

酰胺偶联方法A：实例2：(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(4-(甲氨基)-4-氧代丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺

向(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(4-(甲氨基)-4-氧代丁氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(50mg，0.09mmol；以上合成)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(58mg，0.36mmol；CAS：530-62-1)并且将反应混合物加热至50℃持续2h。将反应混合物冷却至0℃并且向此中加入甲胺(在THF中2M；0.9mL，1.8mmol；CAS：74-89-5)。在45min之后，将混合物用0.5M水性HCl(8mL)稀释，将混合物用EtOAc(2x 10mL)萃取并且将合并的有机物干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱法(15-80％MeCN，在pH10的碳酸氢铵缓冲水溶液中，12g C18筒)纯化以得到标题化合物(16mg，31％)。LCMS(方法1)：2.01min，575.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.89-7.77(m,4H),7.71(m,1H),7.23-7.13(m,2H),6.86(d,1H),6.78(d,1H),6.01(dd,1H),4.18-4.03(m,2H),3.98(m,1H),3.85(m,1H),3.76(dd,1H),3.63(m,1H),3.26(m,1H),2.96(m,1H),2.76(m,1H),2.59(d,3H),2.55-2.37(m,2H),2.35(d,3H),2.15(m,2H),2.04(m,1H),1.92(m,1H),1.53(m,1H),1.41(m,1H),1.35-1.19(m,2H),0.93(m,1H),0.66(m,1H),0.17(m,1H)。

酰胺偶联方法B：实例6：N-(2-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-甲基)- 2-((1R,2S)-2-(乙基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺

向(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺基)乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(50mg，0.08mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中加入乙胺溶液(在THF中2M；0.08mL，0.16mmol)、三乙胺(0.01mL、0.72mmol)和HATU(37mg，0.096mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌18h。向其中加入10％水性柠檬酸(1mL)，将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机物干燥(MgSO₄)并真空浓缩的。通过反相柱色谱法(30-80％ MeCN，在pH10的碳酸氢铵缓冲水溶液中，12g球形珠粒C18筒)纯化以得到标题化合物(23mg，44％)。LCMS(方法1)：2.36min，642.5[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO)δ8.76(t,1H),7.91-7.76(m,4H),7.24-7.12(m,2H),6.89(d,1H),6.80(d,1H),6.54(m,1H),6.03(dd,1H),4.25-4.04(m,3H),4.02-3.70(m,4H),3.62(m,1H),3.25(m,1H),3.03-2.67(m,4H),2.35(s,3H),2.10-1.82(m,2H),1.58-1.38(m,2H),1.37-1.15(m,2H),0.94(m,1H),0.82-0.63(m,4H),0.23(m,1H)。

实例38：(1S,2R)-2-((S)-1-(环丙烷甲酰胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基) 吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺

步骤a.在氩气下向实例17(58mg，0.088mmol)在IMS(1mL)中的搅拌溶液中加入水合肼(6uL，0.18mmol；CAS：10217-52-4)并将反应混合物在80℃加热2h。将冷却的反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，将合并的有机物真空浓缩以得到(1S,2R)-2-((S)-1-(氨甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(46mg，假定定量)。粗产物无需进一步纯化而使用。

步骤b.在氩气下0℃下向上述中间体(46mg，0.088mmol)和三乙胺(25uL，0.18mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中逐滴加入环丙烷碳酰氯(9uL，0.098mmol；CAS：4023-34-1)在DCM(0.5mL)中的溶液。使反应混合物加温至室温并在室温搅拌18h。将混合物用水稀释，用DCM萃取，将合并的有机物通过相分离器并真空浓缩。通过MDAP(方法1)纯化提供标题化合物(6mg，11％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆；观察到的旋转体，全部报告)δ9.30-9.14(m,1H),8.59-8.03(m,2H),7.48(m,0.4H),7.29-7.11(m,1.6H),7.10-6.85(m,1H),6.84-6.71(m,1H),5.80-5.65(m,0.6H),5.39-5.21(m,0.5H),5.20-5.08(m,0.5H),5.06-4.93(m,0.4H),4.54-2.97(m,9H),2.97-2.04(m,9H),2.00-0.77(m,8H),0.76-0.47(m,4H)。

实例39：(1S,2R)-2-((S)-8-((1H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺

步骤a.向(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸苄基酯(527mg，0.95mmol；PCT/GB2019/053012实例2，步骤a)在THF(15mL)中的溶液中加入Pd/C(10％；200mg)。将混合物在室温下在氢气气氛中大气压下搅拌18h。然后将混合物通过

垫过滤并且将滤液真空浓缩以得到(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(392mg，89％)。

步骤b.(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(541mg，假定定量)从上述中间体(392mg，0.85mmol)使用对于实例92步骤g描述的类似程序制备。LCMS(方法12)：1.27min，476.2[M+H]⁺。

步骤c.5-((((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(110mg，54％)从上述中间体(156mg，0.32mmol)和5-(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(107mg，0.41mmol；CAS：186551-69-9)使用对于实例67步骤a描述的类似的程序制备。LCMS(方法12)：1.61min，678.3[M+H]⁺。

步骤d.向上述中间体(110mg、0.17mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩并与甲苯共沸。通过MDAP(方法1)纯化提供标题化合物(39mg，41％)。LCMS(方法3)：4.00min，556.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.78(bs,1H),7.89-7.66(m,5H),7.19(t,1H),7.14(m,1H),7.05(d,1H),6.80(d,1H),6.65(bm,1H),6.05(dd,1H),5.25(d,1H),5.19(d,1H),4.17(dd,1H),3.81(m,1H),3.73(dd,1H),3.63(m,1H),3.24(m,1H),2.97(m,1H),2.78(m,1H),2.35(d,3H),2.03(m,1H),1.93(m,1H),1.52(m,1H),1.42-1.18(m,3H),0.92(m,1H),0.61(m,1H),0.18(m,1H)。

实例44：(1S,2R)-2-((S)-1-(乙酰氨基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷- 3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺

在0℃下在氩气下向(1S,2R)-2-((S)-1-(氨甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(50mg，0.095mmol；实例38步骤a)和三乙胺(15uL，0.10mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中加入乙酰氯(8uL，0.10mmol)并且使反应混合物加温至室温并且搅拌3h。向其中加入水，将混合物用DCM萃取并且将合并的有机物真空浓缩。通过MDAP纯化(方法2)得到标题化合物(12mg，22％)。LCMS(方法3)：3.05min，590.2[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆；观察到的旋转体，全部报告)δ9.26(s,0.3H),9.25(s,0.3H),9.23(s,0.2H),9.18(s,0.2H),8.45-8.37(m,0.8H),8.27(s,0.2H),8.05-7.97(m,0.5H),7.95(m,0.3H),7.87(m,0.2H),7.41(m,0.5H),7.27-7.10(m,1.5H),7.00-6.84(m,1H),6.81-6.69(m,1H),5.77-5.61(m,0.5H),5.30(m,0.2H),5.25(m,0.3H),5.19-5.09(m,0.5H),5.08-4.94(m,0.5H),4.43-2.96(m,9H),2.95-1.96(m,9H),1.95-0.73(m,10H)。

实例45：(1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-8-(((S)-1- (噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酰胺

步骤a.2-氯乙基(((S)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)氨基甲酸酯(68mg，假定定量)从(1S,2R)-2-((S)-1-(氨甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(50mg，0.095mmol；实例38步骤a)和2-氯乙基氯甲酸酯(11uL，0.10mmol；CAS：627-11-2)使用对于实例44所描述的类似的程序制备。

步骤b.在氩气下在0℃下，向上述中间体(68mg，0.1mmol)和氢化钠(矿物油中60％分散体；5mg，0.1mmol)的混合物中，加入无水的DMF(1mL)并且使反应混合物加温至室温并且搅拌48h。向混合物中加入饱和氯化铵溶液，将混合物用DCM萃取并且将合并的有机物通过相分离器并真空浓缩。通过MDAP纯化(方法2)得到标题化合物(14mg，24％)。LCMS(方法3)：3.15min，618.2[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆；观察到的旋转体，两者全部报告)δ9.26(s,0.5H),9.24(s,0.5H),8.47(s,0.5H),8.40(s,0.5H),7.31-7.14(m,2H),6.99-6.88(m,1H),6.84-6.72(m,1H),5.88-5.73(m,1H),5.35-5.02(m,1H),4.46-3.40(m,10H),3.39-3.24(m,2H),3.15(m,1H),2.92(m,1H),2.73(m,1H),2.59-2.08(m,7H),1.85-1.59(m,3H),1.55-1.06(m,4H)。

实例46：4-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)丁酸

步骤a.在0℃下向三苯基膦(6.09g，23.2mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中逐滴加入DIAD(4.5mL，23.2mmol)并且将反应混合物搅拌0.5h。向其中加入4-羟基丁酸苄基酯(1.35g，6.96mmol；CAS：91970-62-6)在THF(10mL)中的溶液并且在0℃搅拌30min，然后加入在THF(20mL)中的中间体11(1.9g，4.64mmol)。使反应混合物加温至室温并搅拌16h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并且将合并的有机物通过Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，在正己烷中0-50％ EtOAc)纯化得到(S)-8-(4-(苄氧基)-4-氧代丁氧基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(520mg，23％)。

步骤b.(S)-4-((1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)丁酸苄基酯盐酸盐(1.07g，假定定量)从上述中间体(1.14g，1.95mmol)使用对于实例67步骤b所描述的类似的程序制备。LCMS(方法12)：1.11min，485[M+H]⁺。

步骤c.在室温下在氩气下，向(1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)-环己烷甲酸(43mg，0.23mmol；CAS：1821740-00-4)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(80uL，0.58mmol)和HATU(88mg，0.23mmol)并且将反应混合物搅拌10min。向其中逐滴加入上述中间体(104mg，0.19mmol)在DMF(1mL)中的溶液并将反应混合物搅拌23h。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用饱和氯化铵洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(12g Puriflash二氧化硅筒，在DCM中0-5％ MeOH)纯化提供4-(((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基氨基甲酰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)丁酸苄基酯(120mg，80％)。LCMS(方法12)：1.63min，652[M+H]⁺。

步骤d.将上述中间体(118mg，0.18mmol)在MeOH(0.1M；1.8mL)中的溶液在50℃与50巴压力下的氢下以1mL/min通过具有10％ Pd/C筒的H-

将该溶液第二次通过并且然后真空浓缩。通过MDAP纯化(方法1)得到标题化合物(23mg，23％)。LCMS(方法3)：4.05min，584.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.11(bs,1H),7.92-7.75(m,4H),7.26-7.06(m,2H),6.86(d,1H),6.79(d,1H),6.00(dd,1H),4.19-4.06(m,2H),4.01(m,1H),3.85(m,1H),3.76(m,1H),3.63(m,1H),3.26(m,1H),2.97(m,1H),2.82-2.46(m,3H),2.36(d,3H),2.23-2.10(m,2H),2.04(m,1H),1.93(m,1H),1.53(m,1H),1.41(m,1H),1.35-1.19(m,2H),0.93(m,1H),0.66(m,1H),0.17(m,1H)。

实例48：(R)-1-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺

步骤a.在氩气下，向中间体11(5.0g，12.2mmol)和(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(噻唑-5-基)甲酮(3.16g，15.9mmol，CAS：1690066-04-6)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中，加入三丁基膦(3.98mL，15.9mmol)，然后在10min内加入DBAD(3.66g，15.9mmol；CAS：870-50-8)在THF(50mL)中的溶液。搅拌2h后，加入另外部分的三丁基膦(3.98mL，15.9mmol)和在THF(50mL)中的DBAD(3.66g，15.9mmol)并且将反应混合物在室温搅拌18h。随后顺序加入另外的(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(噻唑-5-基)甲酮(3.16g，15.9mmol，CAS：1690066-04-6)、三丁基膦(3.98mL，15.9mmol)和在THF(50mL)中的DBAD(3.66g，15.9mmol)并将反应混合物搅拌3h。向反应混合物中加入水并将混合物真空浓缩。在Interchim 4125(330g硅胶柱Puriflash HP，在EtOAc中0-10％ MeOH)通过快速柱色谱法纯化，然后在Interchim 4100(300g二氧化硅Biotage SNAP，EtOAc中0-10％ MeOH)上进行快速柱色谱法纯化得到(S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(6.48g，90％)。LCMS(方法3)：1.47min，611[M+Na]⁺。

步骤b.2-(((S)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐(498mg，假定定量)从上述中间体(600mg，1.02mmol)，使用对于实例67步骤b所描述的类似的程序制备。

步骤c.在氩气下，向上述中间体(150mg，0.29mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中，加入三乙胺(120uL，0.86mmol)和三光气(34mg，0.11mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20min，向其中加入(R)-哌啶-2-甲酸叔丁酯盐酸盐(66mg，0.30mmol；CAS：140646-13-5)在DCM(1.5mL)和三乙胺(200uL,1.43mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后加热至40℃持续5天。混合物用饱和碳酸氢钠稀释，用DCM萃取并且将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(12g Puriflash二氧化硅筒，在DCM中0-10％ MeOH)纯化得到(R)-1-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-2-甲酸叔丁基酯(128mg、64％)。LCMS(方法12)：1.61min，700[M+H]⁺。

步骤d.向上述中间体(127mg、0.18mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1.5mL)并且将反应混合物在室温下搅拌2h 40min。将混合物真空浓缩并且与甲苯共沸以得到(R)-1-((S)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-2-甲酸(117mg，假定定量)，其无需进一步纯化即可使用。

步骤e.标题化合物(50mg，42％)从上述中间体(117mg，0.18mmol)使用对于实例92步骤g所描述的类似的程序制备。LCMS(方法3)：3.92min，657.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆；观察到的旋转体，两者全部报告)δ9.24(s,1H),8.42(s,0.5H),8.39(s,0.5H),7.90-7.78(m,4H),7.41(m,1H),7.29-7.16(m,1H),6.97(d,0.5H),6.93(d,0.5H),6.81(d,0.5H),6.79(d,0.5H),5.31-5.17(m,2H),4.37-4.23(m,1H),4.10(m,0.5H),4.02-3.72(m,4.5H),3.65-3.47(m,2H),3.45-3.23(m,1H),2.98(m,1H),2.92-2.63(m,3H),2.58-2.22(m,5H),1.79-1.62(m,1H),1.41-0.79(m,5H)。

实例67：(S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基吡咯烷-1- 甲酰胺

步骤a.向中间体23(2.6g，6.83mmol)在DMF(59mL)中的搅拌溶液中加入4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-三唑(1.29g，7.09mmol，CAS：2138555-23-2)和碳酸铯(8.01g，24.6mmol)并且将反应混合物在氩气下在室温下搅拌19h。将反应过滤并且将固体用EtOAc(20ml)洗涤并且将滤液真空浓缩。将残余物在EtOAc与水之间分配，将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且真空浓缩。粗产物在Teledyne ISCO

Rf+(80g硅胶柱Puriflash HC，在DCM中0-10％ MeOH)上通过快速柱色谱法纯化，以提供(S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.63g)。碳酸铯残余物在DCM/H₂O之间分配，并且水层用DCM萃取，将合并的有机物用Mg₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，以得到另一批产物(2.35g)。将批次合并，以得到(S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(2.98g，83％)。LCMS(方法12)：1.42min，548.3[M+Na]⁺。

步骤b.向上述中间体(1.11g、2.11mmol)中加入盐酸(4M二噁烷；10.55mL，42.2mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌20min。将MeOH加入到反应混合物中并且将混合物真空浓缩，以得到(S)-1-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮(0.99g，假定定量)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(方法12)：0.77min，426.0[M+H]⁺。

步骤c.在氩气下向N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酸(78mg，0.36mmol；CAS：15761-39-4)在无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.17mL，0.98mmol)和HATU(137mg，0.36mmol；CAS：148893-10-1)。将反应混合物在室温搅拌10min，然后向其中逐滴加入在无水DMF(2mL)中的上述中间体(151mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌21h，用饱和的NaHCO₃水溶液稀释，用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗产物在Teledyne ISCO

Rf200(12g硅胶柱Puriflash HC，在DCM中0-10％MeOH)上通过快速柱色谱法纯化，以提供(S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(159mg，78％)。LCMS(方法12)：1.30min，623.3[M+H]⁺。

步骤d.向上述中间体(158mg，0.25mmol)在无水1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢(在二噁烷中4M；4.0mL，16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h，然后真空浓缩以提供1-(((S)-2-(L-脯氨酰基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(154mg，假定定量)。LCMS(方法12)：0.84min，523.3[M+H]⁺。

步骤e.向上述中间体(152mg，0.27mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌混合物中加入N-甲基-1-咪唑甲酰胺(46mg，0.37mmol；CAS：72002-25-6)，然后加入三乙胺(0.1mL，0.73mmol)并将所得溶液在室温和氩气下搅拌17h。添加另外的N-甲基-1-咪唑甲酰胺(15mg，0.12mmol)并将溶液再搅拌7h。将溶液用饱和NaHCO₃溶液稀释，用DCM萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过MDAP(方法3)纯化以提供标题化合物(115mg，73％)。LCMS(方法5)：3.03min，580.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.58(t,1H),7.41(d,1H),7.18(d,1H),5.99(m,1H),5.67(dd,1H),5.35-5.25(m,2H),4.70(m,1H),4.17(s,3H),4.02(dd,1H),3.87(dd,1H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.20(m,1H),2.94(dd,1H),2.87-2.69(m,3H),2.46(d,3H),2.17(m,1H),2.05-1.60(m,7H)。

实例84：1-(((S)-5-氯-2-((S)-1-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-2-羰基)-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷- 2-酮

步骤a&b.这些步骤用(S)-(-)-1-(叔-丁氧基羰基)-2-哌啶甲酸(162mg，0.70mmol；CAS：26250-84-0)使用与实例67步骤c和d类似的方法进行。

步骤c.在氮气下，向1-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((S)-哌啶-2-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮(126mg，0.22mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.07mL，0.26mmol；CAS:25952-53-8)、1-羟基苯并三唑水合物(40mg，0.26mmol；CAS：123333-53-9)和DIPEA(0.15mL，0.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min并且向其中加入2,2-二氟乙酸(0.02mL，0.26mmol；CAS：381-73-7)。将反应混合物在室温下搅拌3天，用DCM稀释并且通过硅胶柱色谱法(Puriflash12g，在异己烷中0-50％EtOAc)然后通过硅胶柱色谱法(Puriflash 12g，在DCM中0-10％ MeOH)和MDAP(方法3)直接纯化，以得到标题化合物(7mg，5％)。LCMS(方法3)4.24min，615.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57(t,1H),7.40(d,1H),7.17(d,1H),6.72(t,1H),5.71(m,1H),5.33-5.25(m,2H),5.22(m,1H),4.17(s,3H),4.00(m,1H),3.87(dd,1H),3.75(m,1H),3.70-3.20(m,2H),2.99(m,1H),2.85(m,2H),2.72(m,1H),2.19(m,1H),2.02(m,1H),1.93-1.53(m,7H),1.50-1.13(m,2H)。

实例88：(S)-6-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-甲基-5-氮杂螺 [2.4]庚烷-5-甲酰胺

步骤a、b.这些步骤用(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(86mg，0.36mmol；CAS：1129634-44-1)，使用与实例67步骤c和d类似的方法进行。

步骤c.向冷却至2℃的1-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(75mg，0.12mmol)在DCM(1.9mL)中的溶液中加入三乙胺(0.04mL，0.26mmol)，然后加入N-甲基氨基甲酰氯(13.14mg，0.140mmol；CAS：6452-47-7)。将反应混合物加温至环境温度并搅拌1h并将混合物与另一批次(0.031mmol)合并。向合并的混合物中加入水，将混合物用DCM萃取并将合并的有机物真空浓缩。将粗产物在Biotage IsoleraOne^TM(200-400nm二极管阵列检测器，12g C18柱，在pH10的0.1M NH₄HCO₃缓冲溶液中5-40％MeCN)上通过自动反相柱色谱法纯化以提供标题化合物(50mg，54％)。LCMS(方法6)：1.63min，606.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.58(t,1H),7.41(d,1H),7.18(d,1H),5.95(m,1H),5.68(m,1H),5.38-5.21(m,2H),4.79(dd,1H),4.17(s,3H),3.98(m,1H),3.86(dd,1H),3.53(m,1H),3.45-3.21(m,2H),3.18(d,1H),2.94(dd,1H),2.86-2.72(m,3H),2.45(d,3H),2.22-2.09(m,2H),1.98(m,1H),1.89-1.66(m,2H),1.52(dd,1H),0.60-0.34(m,4H)。

实例98：(1R,2S)-2-((R)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基环己烷-1-甲酰胺

步骤a.向中间体12(16.5g，37.3mmol)和碳酸铯(43.7g，134mmol)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中加入4-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-三唑盐酸盐(8.12g，37.3mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水稀释并且分离沉淀物。将固体与MeOH共沸，溶解在Et₂O中并真空浓缩，以得到(S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(18.5g，84％)。LCMS(方法16)：1.13min，488.2[M-CO₂ ^tBu+H]⁺。

步骤b.向上述中间体(18.5g，31.4mmol)在EtOH(569mL)中的溶液中加入水合肼(7.65mL，157mmol)。将反应混合物在65℃加热18h并且然后冷却至室温。将悬浮液过滤并用EtOH冲洗固体。将合并的滤液真空浓缩。将残余物用乙醚洗涤并过滤。将滤液真空浓缩，与IMS共沸，并且将沉淀溶物解在DCM中。将沉淀物通过过滤除去，并且将合并的有机物用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，以得到(S)-1-(氨甲基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(13.5g，94％)。LCMS(方法16)：0.90min，458.2[M+H]⁺。

步骤c.将上述中间体(11.0g，22.0mmol)、三乙胺(4.60mL，33.0mmol)和2-(1-(溴甲基)-环丙基)乙酸甲基酯(5.92g，28.6mmol，CAS：855473-50-6)在MeCN(210mL)中的搅拌混合物在回流下加热72h。将混合物真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，在DCM中0-2％MeOH)纯化得到(S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(11.5g，95％)。LCMS(方法16)：1.02min，452.2[M-CO₂ ^tBu+H]⁺。

步骤d.(S)-5-((5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-酮盐酸盐(4.08g，假定定量)从上述中间体(4.54g，8.22mmol)使用对于实例67步骤b所描述的类似的程序制备并且无需进一步纯化即可使用。LCMS(方法12)：0.99min，452.2[M+H]⁺。

步骤e.将上述中间体(12.4g，25.4mmol)、中间体33(17.3g，38.1mmol)和DIPEA(8.85mL，50.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温下在氮气下搅拌6天。将混合物用水(120mL)稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(MgSO₄)过滤并真空浓缩。粗产物通过在Teledyne ISCO

Rf+(330g硅胶柱Puriflash HC，在DCM中0-5％ MeOH)上快速柱色谱纯化，然后在Teledyne ISCO

Rf+(330g硅胶柱Puriflash HC，在DCM中0- 5％ MeOH)上进行另一次纯化，以得到2,4-二甲氧苄基(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸酯(14.7g，75％)。LCMS(方法3)：1.71min，770.5[M+H]⁺。

步骤f.将上述中间体(550mg，0.71mmol)在氯化氢/二噁烷(4M；17.8mL，71.4mmol)中的溶液在室温下搅拌10min并且真空浓缩。将残余物用甲醇研磨，然后在BiotageIsolera上通过反相快速柱色谱法(Biotage C18 SNAP 60g，20-60％ MeCN水溶液，0.1％甲酸)纯化，以提供(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]-庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(250mg，56％)。LCMS(方法10)：2.52min，620.3[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.84(bs,1H),7.57(t,1H),7.38(d,1H),7.14(d,1H),5.77(m,1H),5.28(s,2H),4.16(s,3H),4.04-3.86(m,2H),3.59(m,1H),3.38-3.24(m,1H),3.06-2.90(m,2H),2.84(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.61(d,1H),2.37-2.15(m,2H),2.10(d,1H),1.75-1.16(m,7H),1.10(s,3H),0.67-0.32(m,4H)。

步骤f方法2.向上述中间体(14.7g，19.1mmol)在DCM(92mL)中的搅拌溶液中加入三乙基硅烷(3.05mL，19.1mmol)，然后逐滴加入TFA(1.76mL，22.9mmol)。将所得溶液搅拌1.5h。过滤除去沉淀物，并且将滤液真空浓缩至约5mL。将残余物通过在Teledyne ISCO

Rf⁺(220g硅胶柱Puriflash HC，在DCM中0-3％MeOH)上的快速柱色谱法纯化。然后将产物溶解在10mL的热EtOH中并使其冷却至室温，并且通过过滤收集所得沉淀物，并用冷EtOH洗涤沉淀物。然后将材料在MeCN(30mL)中浆化，并且通过过滤收集以提供(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基-环己烷-1-甲酸(9.45g，78％)。LCMS(方法3)：4.57min，620.4[M+H]⁺。

步骤g.向上述中间体(100mg，0.160mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入HATU(92mg，0.240mmol；CAS：148893-10-1)、甲胺(THF中2M；0.81mL，1.61mmol；CAS：74-89-5)和DIPEA(0.17mL，0.97mmol)并将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用10％柠檬酸、盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用Isolera(Biotage C18 SNAP 30g，在水中5-60％ MeCN，0.1％甲酸通量(throughout))纯化得到标题化合物(18mg，17％)。LCMS(方法9)：2.33min，633.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(bm,1H),7.24(d,1H),6.93(t,1H),6.89(d,1H),5.97(m,1H),5.32-5.18(m,2H),4.17(s,3H),4.07(dd,1H),3.96(m,1H),3.85(m,1H),3.52(d,1H),3.07(m,1H),3.02-2.89(m,3H),2.83(m,1H),2.71(d,3H),2.55(m,1H),2.37(d,1H),2.20(d,1H),1.82-1.31(m,6H),1.22-1.07(m,4H),0.69-0.47(m,4H)。

生物学测定

KEAP1 Kelch荧光偏振(FP)测定方法

在黑色384孔微孔板中，使用基于荧光偏振的竞争测定法确定了对Kelch结构域-NRF2相互作用的抑制。以在Biomek FX机器人(robot)上，将化合物以10μM的起始浓度进行测试，并以1:3连续稀释，以生成12点剂量响应曲线。在不同浓度的测试化合物存在下，每个孔含有2nM FITC标记的NRF2肽(FITC-LDEETGEFL-NH2)和25nM人KEAP1(N端，残基321-609)酶，最终体积为20μL的测定缓冲液(50mM Tris-HCl pH 8.0，100mM NaCl，5mM MgCl₂，0.005％Tween-20，0.005％ BSA，0.5％ DMSO)。使用50μM(阴性对照)和0.5％ DMSO(阳性对照)的未标记肽(LDEETGEFL-NH2)来确定测定窗口。

在室温下1小时后，使用Envision光吸收酶标仪(plate reader)测量荧光偏振(激发470nm/发射530nm)。IC₅₀值通过使用ActivityBase中的XLfit或XE Runner将数据拟合为四参数逻辑拟合来确定。测定极限是使得低于10nM的化合物不能被区分出来。实例化合物的IC₅₀值在表1中示出(NT＝未测试)。

表2

*＝一对一测试场合>10μM。

基于Beas2B NQO1 mRNA细胞的测定

使用以下测定方法测量NRF2介导的基因NAD(P)H：醌受体氧化还原酶1(NQO1)的上调：将BEAS-2B细胞(ATCC CRL-9609)在75μL细胞培养基中以20,000细胞/孔铺板于96孔透明板中并温育过夜(37℃，5％CO₂)。在第2天，将25μL化合物或对照添加到细胞中持续24h。在第3天，从板中吸出培养基并使用Cells-to-CT^TM1-步法

试剂盒(AmbionA25603)根据制造商的说明直接从培养的细胞中进行表达分析，无需RNA纯化。

简而言之，用冰冷的PBS洗涤细胞并且向细胞中加入22.5μL室温DNase/Lysis溶液并在室温下温育5分钟。为了停止反应，将2.25μL停止溶液添加到细胞裂解物中。使用无核酸酶的水将样品1:5稀释并且然后将2.5μL转移到PCR板中。使用人β肌动蛋白作为内部对照，使用C-1000热循环仪(Bio-Rad)进行实时PCR。使用1-步法RT-PCR master mix(AmbionCells-to-CT^TM1-步法

试剂盒A25603)使用NQO1的特异性引物扩增cDNA。用于扩增cDNA的引物/探针组获得自TaqMan Gene Expression Assays(应用生物系统公司(AppliedBiosystems))。如Applied Biosystems Chemistry Guide[应用生物系统化学指南]中所述，使用比较CT(ΔΔCT)相对定量方法计算靶基因NQO1的相对mRNA水平。数据表示为与媒介物(0.1％DMSO)对照相比靶基因mRNA增加并且通过使用ActivityBase中的XLfit或XERunner将数据拟合为四参数逻辑拟合来确定EC₅₀值。实例化合物的EC₅₀值如表3中所示。

表3

*＝一对一或一对多测试场合>0.5μM，**＝一对一或一对多测试场合10μM。

ND＝未测定

PK/PD方法

对雄性Wistar Han大鼠(查尔斯河实验室(Charles River labs))以指定的剂量浓度口服或静脉内施用测试物品。静脉内剂量通过尾静脉缓慢推注施用。口服配制品通过胃管饲施用到胃中。记录实际给药时间。

在指定的时间点，通过尾静脉将2x 0.25mL的血液样本收集到K₂EDTA采血管中。然后将收集的血液样品离心以获得血浆或倒入含有650μL RNAlater的1.5mL PCR RNAlater管中。

收集后立即将血液样品置于湿冰上。尽快将K₂EDTA中的0.25mL血液样品离心(+4℃，1500g，10min)，并将所得血浆储存在适当标记的聚丙烯管中，这些管在设置为保持-80℃温度的冰箱中，直到测定血浆药代动力学。将在含有650μL RNAlater的1.5mL PCRRNAlater管中的另外0.25mL血液样品储存在4℃的冰箱中，直到测定血液药效动力学。

在最后一次样品收集之后，尽快通过腹腔注射戊巴比妥Na麻醉剂过量处死每只动物并通过颈椎脱位确认死亡。

取出每只动物的肺并在提取后立即分成4片。将前两段肺(标记为左侧和右侧)置于含有5mL RNAlater稳定试剂的5mL RNAlater组织保护管中，并储存在4℃以使RNA稳定(PD分析)。将剩余的两段肺(标记为左侧和右侧)称重并通过浸入聚丙烯管中的液氮中快速冷冻(PK分析)。

还从每只动物收集肝脏。收集了来自不同区域(厚度不超过0.5cm)的六个具有代表性的片(与肺部片的大小相似)。将四个片(厚度不超过0.5cm)分别放置在两个单独的(每管两片)含有5mL RNAlater稳定试剂的5mL RNAlater组织保护管中(组织段完全浸没在RNAlater溶液中)，并在4℃储存(PD分析)。将剩余的两片称重并通过在单独的聚丙烯管中浸入液氮中进行速冻(每管最大值为0.5g，PK分析)。

在一些研究中，还从每只动物收集心脏、脾脏和大脑。将这些组织切分成四个大小相等的片并且将两个片放在含有5mL RNAlater稳定试剂的单个5mL RNA later组织保护管中，并储存在4℃下。将剩余的两个片称重并单独地放入聚丙烯管中并通过浸入液氮中快速冷冻。

将含有RNAlater RNA稳定试剂的研究样品管储存在约+4℃以允许RNA稳定试剂灌注组织。将速冻切片储存在设置为保持-80℃温度的冰箱中。

使用基于蛋白质沉淀和LC-MS/MS分析的方法对PK研究样品进行量化。在分析之前，对解冻的组织样品进行称重并且在添加HPLC级水后使用Omni-Prep Bead Ruptor(澳美耐公司(Omni Inc)，佐治亚州肯内索市)在4℃下均质化。通过采用含0.1％甲酸酸化的乙腈的内标物的蛋白质沉淀法提取血浆和组织匀浆样品。将样品混合并在4℃下以4000rpm离心30分钟以去除沉淀的蛋白质，并将上清液在96孔板中用HPLC级水适当稀释。使用沃特斯Xevo TQ-S(沃特斯，英国埃尔斯特里市)，对照基质匹配的校准曲线和质量控制标准，通过LC-MS/MS针对的测试项目测定血浆和组织匀浆的代表性等分试样。通过将对照血浆和组织匀浆的等分试样与测试物品混合来制备标准物，并对其按照实验样品描述的进行提取。

如下所述进行在体内PD研究中的对NQO1基因表达的RNA提取和实时PCR分析。

总RNA使用RNeasy plus mini RNA分离试剂盒(Qiagen)或Mouse RiboPure^TM-Blood RNA分离试剂盒(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific))根据制造商的说明分离，并使用Agilent RNA 6000Nano仪器进行定量。使用大鼠β肌动蛋白作为内部对照，使用C-1000热循环仪(Bio-Rad)进行实时PCR。使用通用主混合物(universal mastermix)(应用生物系统公司)用NQO1/Nqo1的特异性引物扩增cDNA。用于扩增cDNA的引物/探针组获得自TaqMan Gene Expression Assays(应用生物系统公司)。如Applied BiosystemsChemistry Guide[应用生物系统化学指南]中所述，使用比较CT(ΔΔCT)相对定量方法计算靶基因NQO1的相对mRNA水平。数据表示为与针对每种组织类型处理的媒介物对照相比，靶基因mRNA增加。

Claims

1.一种根据式IC或式IF的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R²选自氢、氟、氯和C_1-3烷基；

R⁴为氢或C_1-4烷基；

包含一个或多个附接到该氮原子的-C(O)-部分；

任选地包括一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子；

任选地与芳基或杂芳基的环稠合；

任选地螺附接至C_3-7环烷基或3至6元杂环基环；以及

R⁶选自氢、C_1-4烷基、和C_3-7环烷基；

R⁸为C(＝O)NR^8aR^8b或-C(＝O)R^8c；

R^8a为氢或C_1-6烷基；

R^8c为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R⁹为甲基；

R¹⁷选自氢、C_1-4烷基、C(O)C_1-3烷基和C(O)NR³⁶R³⁷；

R²⁴选自C_1-4烷基、NR⁴⁰R⁴¹和OR⁴²；

R²⁵选自C_1-4烷基和NR⁴³R⁴⁴；

R⁴⁰选自氢和C_1-4烷基；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R²⁶、R²⁸、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁷和R⁴⁸独立地选自氢、C_1-4烷基和C_3-7环烷基；

前提是该化合物不为(1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下所示的结构式ID或IG：

其中R¹至R⁶、R^8a、R^8b和R⁹是如在权利要求1中所定义的。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹为C_1-4亚烷基-R¹¹，如CH₂-R¹¹。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R¹¹选自-C(O)-R²⁴、-SO₂-R²⁵、-NR²⁶C(O)-R²⁷、-NR²⁸SO₂-R²⁹和杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R¹¹为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R¹¹为杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯、氟、环丙基、甲氧基、CH₂-R³⁰和CH₂CH₂-R³⁰。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R¹¹为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、C_1-4亚烷基-R³⁰、卤代、OH、C_1-3烷氧基、杂环基和氰基。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R¹¹为杂芳基，其选自：

9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹选自以下基团之一：

其中

10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹为杂环基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基。

11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹为哌啶基或吡咯烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基和氰基。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R¹为吡咯烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-R¹²、SO₂-R¹³、杂芳基和C_1-3亚烷基-OR¹⁴，其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷基或C_3-7环烷基取代。

13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹选自以下基团之一：

其中

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R²为氢或氟。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R³为氢或氯。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R³为氯。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R⁴为氢并且R⁵为-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_3-7环烷基、或-C(O)-芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、羟基、C_1-3烷氧基、CO₂R¹⁵和氰基。

18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成5或6元杂环基环，其中所述杂环基环：

包含一个或多个附接到该氮原子的-C(O)-部分；

任选地包括一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子；

任选地与芳基环稠合；

任选地螺附接至C_3-7环烷基或3至5元杂环基环；以及

19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成杂环部分，其选自以下之一：

20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所附接的氮原子一起形成以下杂环部分：

其中该杂环部分任选地螺附接至环丙基并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基和氟。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R⁶为氢。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R⁸为C(＝O)NR^8aR^8b。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中R^8a为氢。

24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中R^8b为氢、C_1-4烷基或C_3-5环烷基，其中该C_1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基和氰基。

25.根据权利要求22或23所述的化合物，其中R^8b为C_1-4烷基或C_3-5环烷基，其中该C_1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、OH、C_1-3烷氧基、C_3-7环烷基和氰基。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中R^8b为甲基。

27.根据权利要求22所述的化合物，其中R^8a和R^8b与它们所附接的氮原子一起形成4或5元杂环基环，其中该杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、卤代、OH、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、C_3-7环烷基、氰基、NR¹⁶R¹⁷、C(O)R¹⁸、S(O)R¹⁹和SO₂R²⁰。

28.根据权利要求1或权利要求3至21所述的化合物，其中R^8c为C_1-3氟烷基。

29.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下中任一项：

或其药学上可接受的盐。

30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求30所述的药物组合物用于在治疗中使用。

32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求30所述的药物组合物用于在治疗Nrf2活化介导的疾病或障碍中使用。

33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求30所述的药物组合物，用于在治疗以下疾病中使用：慢性阻塞性肺病、急性、慢性和严重哮喘、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征--伴有或不伴有多器官功能障碍综合征、肺纤维化--包括特发性肺纤维化、囊性纤维化、COVID-19、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律失常、心脏肥大、射血分数保留的心脏衰竭、糖尿病心肌病、肌肉减少症、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、肺动脉高压、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、β-地中海贫血、镰状细胞病、类风湿性关节炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、放射性皮炎、特异性皮炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、毒素引起的肝病、病毒性肝炎和肝硬化、慢性肾病、糖尿病肾病、常染色体显性多囊肾病、与1型糖尿病(T1D)有关的CKD、IgA肾病(IgAN)、奥尔波特综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、多发性硬化症、弗里德里希共济失调症、慢性疼痛、精神分裂症、肺癌、乳腺癌、结肠癌、老年性黄斑变性(AMD)、福克斯角膜内皮营养不良、葡萄膜炎或子痫前期。

34.一种治疗选自以下的疾病或障碍的方法：慢性阻塞性肺病、急性、慢性和严重哮喘、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征--伴有或不伴有多器官功能障碍综合征、肺纤维化--包括特发性肺纤维化、囊性纤维化、COVID-19、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心肌梗塞和修复、心脏重塑、心律失常、心脏肥大、射血分数保留的心脏衰竭、糖尿病心肌病、肌肉减少症、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、肺动脉高压、蛛网膜下腔出血、脑出血、缺血性中风、β-地中海贫血、镰状细胞病、类风湿性关节炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、放射性皮炎、特异性皮炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、毒素引起的肝病、病毒性肝炎和肝硬化、慢性肾病、糖尿病肾病、常染色体显性多囊肾病、与1型糖尿病(T1D)有关的CKD、IgA肾病(IgAN)、奥尔波特综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶痴呆、多发性硬化症、弗里德里希共济失调症、慢性疼痛、精神分裂症、肺癌、乳腺癌、结肠癌、老年性黄斑变性(AMD)、福克斯角膜内皮营养不良、葡萄膜炎和子痫前期，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。