ES2607064T3 - Indoles - Google Patents

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ES2607064T3
ES2607064T3 ES11844228.4T ES11844228T ES2607064T3 ES 2607064 T3 ES2607064 T3 ES 2607064T3 ES 11844228 T ES11844228 T ES 11844228T ES 2607064 T3 ES2607064 T3 ES 2607064T3
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Steven David Knight
William Henry Miller
Kenneth Allen Newlander
Sharad Kumar Verma
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) o - alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)- alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil C3-C8-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, fenil-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, halo, ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, - NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb; en los que sustituido significa que tienen de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre acilo, alquilo C1-C6, dimetilaminoalquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, oxo, amino, piperazina y nitro; Y es H o halo; R1 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil C3-C8-alquilo (C1-C8) o - alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, fenil-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CONRaNRaRb; en los que sustituido significa que tienen de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre acilo, alquilo C1-C6, dimetilamino-alquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, oxo, amino, piperazina y nitro; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), ciano, trifluorometilo, -NRaRb o halo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, alquinilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil C3-C8-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, fenil-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, - SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, - NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb; en la que sustituido significa que cualquier grupo alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C8), cicloalquenilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, - OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo (C1-C4) y heteroaril-alquilo (C1- C4); en la que cualquier resto fenilo o heteroarilo de dicho heteroarilo, fenil-alquilo (C1-C4) o heteroaril-alquilo (C1- C4) está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, - NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo, en los que dicho alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1- C4))(alquil (C1-C4))amino, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-C4), -CON(alquil (C1- C4))(alquilo (C1-C4)), -SO2-alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C4) y -SO2N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1- C4)); o Ra y Rb tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))amino, hidroxilo, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), en los que dicho anillo está opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo; o Ra y Rb tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un sistema de anillo bicíclico unido de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo; en el que el heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico o policíclico, en el que un grupo heteroarilo monocíclico puede contener de 5 a 8 átomos miembros (carbonos y heteroátomos) y puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y un grupo heteroarilo policíclico puede contener de 8 a 12 átomos miembros (carbonos y heteroátomos) y puede contener de 1 a 10 heteroátomos; en la que heterocicloalquilo C3-C8 significa un anillo heterocíclico no aromático que contiene el número especificado de átomos en el anillo, estando el anillo saturado o teniendo uno o más grados de insaturación y contiene una o más sustituciones de heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y N; y en el que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, amino, metilamino, dimetilamino, ciano, hidroxilo, - O(alquilo C1-C8) y -S(alquilo C1-C8); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Indoles
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a indoles sustituidos que inhiben EZH2 y por tanto son utiles para inhibir la proliferacion y/o la induccion de la apoptosis en celulas cancerosas.
Antecedentes de la invencion
Las modificaciones epigeneticas desempenan un papel importante en la regulacion de muchos procesos celulares incluyendo la proliferacion, la diferenciacion y la supervivencia celulares. Las modificaciones epigeneticas globales son habituales en el cancer e incluyen cambios globales en la metilacion del ADN y/o de las histonas, la desregulacion de los ARN no codificantes y la remodelacion del nucleosoma que conduce a la activacion aberrante o a la inactivacion de oncogenes, supresores tumorales y v^as de senalizacion. Sin embargo, a diferencia de las mutaciones geneticas que surgen en el cancer, estos cambios epigeneticos pueden revertirse a traves de la inhibicion selectiva de las enzimas implicadas. Se conocen varias metilasas que participan en la metilacion de histonas o del ADN que se desregulan en el cancer. Por tanto, los inhibidores selectivos de metilasas particulares seran utiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.
EZH2 (potenciador del homologo zeste 2; gen EZH2 humano: Cardoso, C, y col.; European J of Human Genetics, Vol. 8, n.° 3, paginas 174-180, 2000) es la subunidad catalttica del Complejo Represor Polycomb 2 (PRC2) que actua silenciando genes diana mediante la trimetilacion de la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3). La histona H3 es una de las cinco protemas histonas principales implicadas en la estructura de la cromatina en celulas eucariotas. Caracterizadas por un dominio globular principal y una larga cola N-terminal, las histonas estan implicadas en la estructura de los nucleosomas, una estructura de "cuentas en una cuerda". Las protemas histonas son altamente modificadas postraduccionalmente, sin embargo, la histona H3 es la que es modificada mas extensamente de las cinco histonas. La expresion "histona H3" por sf sola es deliberadamente ambigua ya que no distingue entre las variantes de secuencia o el estado de modificacion. La histona H3 es una protema importante en el campo emergente de la epigenetica, donde se cree que sus variantes de secuencia y estados de modificacion variables desempenan un papel en la regulacion genica dinamica y a largo plazo.
Se ha observado un aumento de la expresion de EZH2 en numerosos tumores solidos, incluyendo los de prostata, mama, piel, vejiga, tugado, pancreas, cabeza y cuello, y se relaciona con la agresividad del cancer, metastasis y mal pronostico (Varambally y col., 2002; Kleer y col., 2003; Breuer y col., 2004; Bachmann y col., 2005; Weikert y col., 2005; Sudo y col., 2005; Bachmann y col., 2006). Por ejemplo, existe un mayor riesgo de reaparicion despues de la prostatectoirna en tumores que expresan altos niveles de EZH2, un aumento de la metastasis, una supervivencia sin enfermedad mas corta y un aumento de la mortalidad en pacientes con cancer de mama con altos niveles de EZH2 (Varambally y col., 2002; Kleer y col., 2003). Mas recientemente, se han identificado mutaciones inactivadoras en UTX (X de repeticiones de tetratricopeptido transcritas ubicuamente), una desmetilasa H3K27 que actua en oposicion a EZH2, en multiples tipos de tumores solidos y hematicos (incluyendo los tumores renales, de glioblastoma, de esofago, de mama, de colon, de pulmon no microcfticos, de pulmon microcfticos, de vejiga, de mieloma multiple y de leucemia mieloide cronica) y los bajos niveles de UTX se relacionan con una baja supervivencia en el cancer de mama, lo que indica que la perdida de funcion de UTX conduce a un aumento de H3K27me3 y la represion de los genes diana (Wang y col., 2010). En conjunto, estos datos indican que el aumento de los niveles de H3K27me3 contribuye a la agresividad del cancer en muchos tipos de tumores y que la inhibicion de la actividad de EZH2 puede proporcionar un beneficio terapeutico.
Numerosos estudios han notificado que la atenuacion genica directa de EZH2 a traves de ARNip o ARNhc o la perdida indirecta de EZH2 a traves del tratamiento con el inhibidor de la hidrolasa de SAH, 3-desazanoplanocina A (DZNep) disminuye la proliferacion y la invasion de estirpes celulares cancerosas in vitro y el crecimiento tumoral in vivo (Gonzalez y col., 2008, GBM 2009). Aunque el mecanismo preciso por el que la actividad de EZH2 aberrante conduce a la progresion del cancer no se conoce, muchos genes diana EZH2 son supresores de tumores lo que indica que la perdida de la funcion supresora de tumores es un mecanismo clave (referencias). Ademas, la sobreexpresion de EZH2 en celulas epiteliales inmortalizadas o primarias promueve el crecimiento y la invasion independientes del anclaje y requiere la actividad catalftica de EZH2 (Kleer y col., 2003; Cao y col., 2008).
Por tanto, existen indicios importantes que senalan que la inhibicion de la actividad de EZH2 disminuye la proliferacion y la invasion celulares. En consecuencia, los compuestos que inhiben la actividad de EZH2 senan utiles para el tratamiento del cancer. Los indoles de la presente invencion proporcionan dicho tratamiento.
Sumario de la invencion
En una primera instancia, la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I):
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40
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50
imagen1
en la que
X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) o - alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)- alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil C3-C8-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, fenil-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, halo, ciano, -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -
NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -
NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb; en los que sustituido significa que tienen de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre acilo, alquilo C1-C6, dimetilamino-alquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, ciano, halogeno, haloalquilo, hidroxilo, oxo, amino, piperazina y nitro;
Y es H o halo;
R1 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil C3-C8-alquilo (C1-C8) o - alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, fenil-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CONRaNRaRb; en los que sustituido significa que tienen de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre acilo, alquilo C1-C6, dimetilamino-alquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, ciano, halogeno, haloalquilo, hidroxilo, oxo, amino, piperazina y nitro;
R3 es hidrogeno, alquilo (C1-C8), ciano, trifluorometilo, -NRaRb o halo;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, alquinilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil C3-C8-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, fenil-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, - SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, - NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb;
en la que sustituido significa que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C8), cicloalquenilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, - OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo (C1-C4) y heteroaril-alquilo (C1- C4);
en la que cualquier resto fenilo o heteroarilo de dicho heteroarilo, fenil-alquilo (C1-C4) o heteroaril-alquilo (C1-C4) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -
CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -
NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb; y
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo, en los que dicho alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo,
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heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1- C4))amino, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-C4), -CON(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), - SO2-alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C4) y -SO2N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)); o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre ox^geno, nitrogeno y azufre, en los que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))amino, hidroxilo, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-aiquiio (C1-C4), en los que dicho anillo esta opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un sistema de anillo bidclico unido de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
en la que el heteroarilo puede ser un sistema de anillo monodclico o polidclico, en el que un grupo heteroarilo monodclico puede contener de 5 a 8 atomos miembros (carbonos y heteroatomos) y puede contener de 1 a 4 heteroatomos en el anillo y un grupo heteroarilo polidclico puede contener de 8 a 12 atomos miembros (carbonos y heteroatomos) y puede contener de 1 a 10 heteroatomos;
en la que heterocicloalquilo C3-C8 significa un anillo heterodclico no aromatico que contiene el numero especificado de atomos en el anillo, estando el anillo saturado o teniendo uno o mas grados de insaturacion y contiene una o mas sustituciones de heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N; en la que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, metilamino, dimetilamino, ciano, hidroxilo, - O(alquilo C1-C8) y -S(alquilo C1-C8);
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la preparacion de un medicamento para su uso en el tratamiento del cancer.
Descripcion detallada de la invencion
Como se usa en el presente documento, el termino "opcionalmente" significa que el evento o eventos que se describen posteriormente pueden o no pueden producirse, e incluye tanto el evento o eventos que se producen como el evento o eventos que no se producen.
El termino "independientemente" significa que cuando mas de un sustituyente se selecciona entre un numero de posibles sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Una "cantidad eficaz" significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que desencadenara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada, por ejemplo, por un investigador o medico. Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, una curacion, una prevencion o una mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminucion de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El termino tambien incluye dentro de su ambito cantidades eficaces para potenciar la funcion fisiologica normal.
Como se usa en el presente documento el termino "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene el numero especificado de atomos de carbono, asi, por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresion "alquilo C1-C8" se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos 1 y hasta 8 atomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de dichos grupos alquilo de cadena ramificada o lineal utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo, y analogos ramificados de los ultimos 5 alcanos normales. En una realizacion, a menos que se indique explfcitamente lo contrario, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, metilamino, dimetilamino, ciano, hidroxilo, alcoxi y alquiltio.
El termino "alcoxi" como se usa el presente documento significa -O(alquilo C1-C8) incluyendo -OCH3, -OCH2CH3 y - OC(CH3)3 y similares por la definicion de alquilo anterior.
El termino "alquiltio" como se usa en el presente documento significa -S(alquilo C1-C8) incluyendo -SCH3, -SCH2CH3 y similares por la definicion de alquilo anterior.
El termino "aciloxi" significa -OC(O)-alquilo C1-C8 y similares por la definicion de alquilo anterior.
"Acilamino" significa -N(H)C(O)-alquilo C1-C8 y similares por la definicion de alquilo anterior.
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Cuando se usa el termino "alquenilo" (o "alquenileno") se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el numero especificado de atomos de carbono y al menos 1 y hasta 5 dobles enlaces carbono- carbono. Los ejemplos incluyen etenilo (o etenileno) y propenilo (o propenileno).
Cuando se usa el termino "alquinilo" (o "alquinileno") se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el numero especificado de atomos de carbono y al menos 1 y hasta 5 triples enlaces carbono- carbono. Los ejemplos incluyen etinilo (o etinileno) y propinilo (o propinileno).
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que esta sustituido con uno o mas sustituyentes halo, adecuadamente de 1 a 6 sustituyentes. El haloalquilo incluye trifluorometilo.
Cuando se usa "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado dclico, saturado, no aromatico que contiene el numero especificado de atomos de carbono. Asf, por ejemplo, la expresion "cicloalquilo C3-C8" se refiere a un anillo hidrocarbonado dclico no aromatico que tiene de tres a ocho atomos de carbono. Los grupos "cicloalquilo C3-C8" utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
La expresion "cicloalquenilo C5-C8" se refiere a un anillo carbodclico monodclico no aromatico que tiene el numero especificado de atomos de carbono y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a modo de ejemplo ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Los ejemplos de grupos "heterodclicos" incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuranilo, piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3- dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinonilo, piperazinonilo, pirazolidinilo y sus diversos tautomeros.
Como se usa en el presente documento, el termino "heteroarilo", a menos que se defina lo contrario, significa un sistema de anillo aromatico que contiene carbono o carbonos y al menos un heteroatomo. Un anillo heteroarilo polidclico puede contener puntos de union de anillos condensados, espiro o unidos, por ejemplo, heteroarilo bidclico es un heteroarilo polidclico. Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen benzofurano, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, isotiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol y tiofeno.
En el presente documento, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal que conserva la actividad biologica deseada del compuesto sujeto y presenta mmimos efectos toxicologicos no deseados. Estas sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificacion finales del compuesto o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de acido libre o de base libre con una base o acido adecuados, respectivamente.
Si bien se cree que los compuestos abarcados por la estructura general de formula (I) como se define en el presente documento son utiles para inducir la apoptosis en celulas cancerosas, algunos de estos compuestos son mas activos que otros. En esa lmea, los siguientes subgrupos esbozan ciertos compuestos que se cree que tienen una mayor potencia u otras propiedades que indican que pueden ser una mejor opcion para el uso en terapia, en comparacion con otros. Estos subgrupos se representan como se indica a continuacion:
Subgrupo A
X y Z se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, -NRaRb y -ORa;
Y es H o F;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo y heteroarilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C8), ciano, trifluorometilo, -NRaRb y halo;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, ciano, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo, acilamino, alquinilo (C2-C8), fenilalquinilo, heteroarilalquinilo, -SO2Ra, - SO2NRaRb y -NRaSO2Rb;
en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), alquinilo (C2-C8), fenilalquinilo o heteroarilalquinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -
SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, - ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo (C1-C4) y heteroaril-alquilo
(C1-C4); y
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo, en el que dicho grupo alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1- C4))amino, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-C4), -CON(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), - SO2-alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C4) y -SO2N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4));
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o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre ox^geno, nitrogeno y azufre, el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (Ci-C4))(alquil (Ci-C4))amino, hidroxilo, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), en el que dicho anillo esta opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un sistema de anillo bidclico unido de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo. Un grupo heteroarilo en este subgrupo particular A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tetrazina, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina y naftiridina u otro grupo heteroarilo como se indica a continuacion:
imagen2
en el que en (1),
A es O, NH o S; B es CH o N y C es hidrogeno o alquilo C1-C8; o
imagen3
en el que en (2),
D es N o C opcionalmente sustituido con hidrogeno o alquilo C1-C8; o
imagen4
en el que en (3),
E es NH o CH2; F es O o CO; y G es NH o CH2; o
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en el que en (4),
J es O, S o CO; o
imagen6
en el que en (5),
uno de Q o M es N y el otro es CH o N;
y h
L/(5) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, - CONRaNRaRb, -SO2-Ra, -SO2NRV, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb o -ORa;
en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -
NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb; en los que Ra y Rb se definen como anteriormente; o
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en el que en 6,
L/(6) es NH o CH2; o
en el que en 7,
imagen8
M/(7) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, -CORa, - CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, - NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb o -ORa;
en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo C3-C8 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra,
SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, - OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb; en los que Ra y Rb se definen como anteriormente; o
imagen9
en el que en (8),
P es CH2, NH, O o S; Q/(8) es CH o N; y n es 0-2; o
imagen10
en el que en (9),
S/(9) es CH y T(9) es No S/(9) es N y T/(9) es CH;
R es hidrogeno, amino, metilo, trifluorometilo o halo;
U es hidrogeno, halo, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -ORa o 4-(1H-pirazol-4-ilo);
en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -
NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb; en los que Ra y Rb se definen como anteriormente.
Subgrupo B
X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, -NRaRb y -oRa;
Y es H;
R1 es alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo C3-C8;
R3 es hidrogeno, alquilo (C1-C8) o halo;
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R6 es hidrogeno, halo, ciano, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo, acilamino, alquinilo (C2-C8), fenilalquinilo, heteroarilalquinilo, -SO2Ra, -SO2NRaRb o -NRaSO2Rb;
en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), alquinilo (C2-C8), fenilalquinilo o heteroarilalquinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, - NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, fenil- alquilo (C1-C4) y heteroaril-alquilo (C1-C4);
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo, en los que dicho alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1- C4))amino, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-C4), -CON(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), - SO2-alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C4) y -SO2N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)); o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))amino, hidroxilo, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), en el que dicho anillo esta opcionalmente condensado con un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un sistema de anillo bicrolico unido de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo. Un grupo heteroarilo en esta definicion se selecciona entre el grupo que consiste en furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tetrazina, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina y naftiridina u otro grupo heteroarilo como se indica a continuacion:
imagen11
en el que en (1),
A es O, NH o S; B es CH o N y C es hidrogeno o alquilo C1-C8; o
imagen12
en el que en (2),
D es N o C opcionalmente sustituido con hidrogeno o alquilo C1-C8; o
imagen13
en el que en (3),
E es NH o CH2; F es O o CO; y G es NH o CH2; o
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en el que en (4),
J es O, S o CO; o
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en el que en (5),
uno de Q o M es N y el otro es CH o N;
y h
L/(5) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, - CONRaNRaRb, -SO2-Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb o -ORa;
en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -
NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb;
en los que Ra y Rb se definen como anteriormente; o
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en el que en 6,
L/(6) es NH o CH2; o
imagen17
en el que en 7,
M/(7) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, -CORa, - CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, - NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb o -ORa;
en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo C3-C8 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra,
SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, - OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb; en los que Ra y Rb se definen como anteriormente; o
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en el que en (8),
P es CH2, NH, O o S; Q/(8) es CH o N; y n es 0-2; o
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en el que en (9),
S/(9) es CH y T(9) es N o S/(9) es N y T/(9) es CH;
R es hidrogeno, amino, metilo, trifluorometilo o halo;
U es hidrogeno, halo, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -ORa o 4-(1H-pirazol-4-ilo);
en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, - NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb; en los que Ra y Rb se definen como anteriormente.
Subgrupo C
X es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, trifluorometilo, tetrahidropirano, hidroximetilo, metoximetilo o bencilo;
Y es H;
Z es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo o bencilo;
R1 es isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (1-metiletil)ciclopropilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen- 3-ilo, 1 -Me-piperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, W,W-dimetil-1-propanaminilo, bencilo o 4 piridilo;
R3 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo o Br; y
R6 es metilo, ciclopropilo, propilo, dimetilamino, etilamino, (2-hidroxietil)amino, 2-propen-1-ilamino, 1 -piperazinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-piperidinilamino, tetrahidro-2H-piran-4-ilamino, fenilamino, (fenilmetil)amino, (4- piridinilmetil)amino, [2-(2-piridinilamino)etil]amino, 2-(dimetilamino)etil]amino, 4-piridinilamino, 4- (aminocarbonil)fenil]amino, 3-hidroxi-3-metil-1 -butin-1-ilo, 4-piridiniletinilo, feniletinilo, 2-furanilo, 3-tienilo, 1H- pirazol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-5-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 2-oxo-2,3- dihidro-1H-bencimidazol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 2,1,3-
benzoxadiazol-5-ilo, 2-amino-6-quinazolinilo, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinilo, 2-amino-5-pirimidinilo, 7- oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-ilo, fenilo, 2-metilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-feniletilo, 3-aminofenilo, 4- aminofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(metiloxi)fenilo, 3-(acetilamino)fenilo, 4-(acetilamino)fenilo, 4- (aminocarbonil)fenilo, 4-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 4- [(dimetilamino)sulfonil]fenilo, 4-[(metilamino)carbonil]fenilo, 4-[(metilamino)sulfonil]fenilo, 4-
[(metilsulfonil)amino]fenilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-(4-morfolinil)-4-piridinilo, 2-amino-4-piridinilo, 5-(metiloxi)-3- piridinilo, 5-(metilsulfonil)-3-piridinilo, 5-[(ciclopropilsulfonil)amino]-6-(metiloxi)-3-piridinilo, 5-[(fenilsulfonil)amino]- 3-piridinilo, 6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinilo, 6-(4-morfolinil)-3-piridinilo, 6-(acetilamino)-3-piridinilo, 6- (dimetilamino)-3-piridinilo, 6-(metiloxi)-3-piridinilo, 6-[(metilamino)carbonil]-3-piridinilo, 6-[(metilamino)sulfonil]-3- piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 4-piridiniloxi.
Pueden encontrarse compuestos individuales en los Ejemplos que se exponen a continuacion:
5-Bromo-W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida;
5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}-A/-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
carboxamida;
5-{3-[(Dimetilamino)metil]fenil}-A/-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
carboxamida;
W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-
indol-7-carboxamida;
5-Bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-W-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-carboxamida;
5-{3-[(Dimetilamino)metil]fenil}-1-metil-3-(1-metiletil)-A/-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-
indol-7-carboxamida;
5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}-1-metil-3-(1-metiletil)-A/-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-
indol-7-carboxamida;
1-Metil-3-(1-metiletil)-W-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-5-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]- 1 H-indol-7-carboxamida;
W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-7-
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carboxamida;
N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-7-
carboxamida;
5-(2-Amino-5-pirimidinil)-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
carboxamida;
5-(6-Amino-3-piridinil)-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
carboxamida;
N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(2-metil-5-pirimidinil)-1H-indol-7-
carboxamida;
N-[(4, 6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-piperidinil)-1H-indol-7-carboxamida;
N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indol-7-
carboxamida;
N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxamida;
N-[(4-Etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxamida;
5-Bromo-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida;
N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-1-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-7-carboxamida;
N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(metiloxi)-1H-indol-7-carboxamida;
N-((4-Bencil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-bromo-3-isopropiM-metiMH-indol-7-carboxamida;
5-Bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-N-[(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-carboxamida;
N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida;
5-Ciclopropil-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropiM-metiMH-indol-7-carboxamida;
N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-5-(2-metoxitiazol-5-il)-1-metil-1H-indol-7-
carboxamida.
Por el termino "coadministracion" y los derivados del mismo como se usan en el presente documento, se entiende ya sea la administracion simultanea o cualquier forma de administracion secuencial separada de uno o mas compuestos farmaceuticamente activos adicionales, ya sea para el tratamiento del cancer, de los efectos secundarios del cancer o la terapia del cancer o alguna otra enfermedad. Preferentemente, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran en una proximidad temporal cercana entre sl Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por via topica y otro compuesto puede administrarse por via oral.
En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la Formula I pueden contener un grupo funcional acido, uno lo suficiente acido para formar sales. Las sales representativas incluyen sales metalicas farmaceuticamente aceptables tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; carbonatos y bicarbonatos de un cation metalico farmaceuticamente aceptable tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; aminas primarias, secundarias y terciarias organicas farmaceuticamente aceptables incluyendo aminas alifaticas, aminas aromaticas, diaminas alifaticas e hidroxi alquilaminas tales como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.
En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la Formula (I) pueden contener un grupo funcional basico y son por tanto capaces de formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables mediante el tratamiento con un acido adecuado. Los acidos adecuados incluyen acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables y acidos organicos farmaceuticamente aceptables. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables representativas incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosalicilato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), p-aminobencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) y naftaleno-2-sulfonato.
Se pretende que todas las formas tautomericas de los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo las mezclas de las mismas, queden incluidas dentro del ambito de la invencion. Generalmente, a los compuestos ejemplificados en el presente documento se les han asignado nombres basandose en la estructura del tautomero de formula (IA). Debe entenderse que cualquier referencia a compuestos nombrados de la presente invencion pretende abarcar todos los tautomeros de los compuestos nombrados y cualesquier mezclas de tautomeros de los compuestos nombrados.
Los compuestos de formula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, si es cristalina, pueden estar opcionalmente solvatados, por ejemplo en forma de hidrato. La presente invencion incluye dentro de su ambito los solvatos estequiometricos (por ejemplo hidratos) asf como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo agua).
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o mas atomos quirales o pueden ser capaces, de otra manera, de existir como dos enantiomeros. Los compuestos reivindicados a continuacion incluyen mezclas de enantiomeros asf como enantiomeros purificados o mezclas enantiomericamente
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enriquecidas. Tambien se incluyen dentro del ambito de la invencion los isomeros individuales de los compuestos representados por la formula (I), o reivindicados a continuacion, as^ como cualesquier mezclas total o parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invencion tambien incluye los isomeros individuales de los compuestos reivindicados como mezclas con isomeros de los mismos en los que uno o mas centros quirales estan invertidos.
Cuando existen diferentes formas isomericas estas pueden separarse o resolverse unas de otras mediante procedimientos convencionales o cualquier isomero dado puede obtenerse mediante procedimientos de smtesis convencionales o mediante smtesis estereoespedfica o asimetrica.
Si bien es posible que, para su uso en terapia, un compuesto de formula (I), asf como una sal farmaceuticamente aceptable del mismo pueden administrarse como una preparacion pura, es decir, sin vehmulo adicional, la practica mas habitual es presentar el ingrediente activo confeccionado con un vehmulo o diluyente. En consecuencia, la invencion proporciona adicionalmente una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable. Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables son como se han descrito anteriormente. El excipiente debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para el receptor del mismo. Tambien se proporciona un procedimiento para la preparacion de una formulacion farmaceutica que incluye mezclar un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos con uno o mas vehmulos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Se apreciara por los expertos en la materia que ciertos derivados protegidos de compuestos de formula (I), que pueden fabricarse antes de una etapa de desproteccion final, pueden no poseer actividad farmacologica como tales, pero pueden, en ciertos casos, administrarse por via oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invencion que sean farmacologicamente activos. Por tanto, dichos derivados pueden describirse como "profarmacos". Adicionalmente, ciertos compuestos de la invencion pueden actuar como profarmacos de otros compuestos de la invencion. Se apreciara adicionalmente por los expertos en la materia, que ciertos restos, conocidos por los expertos en la materia como "pro-restos" pueden colocarse en grupos funcionales apropiados cuando dichos grupos funcionales estan presentes dentro de compuestos de la invencion. Los profarmacos preferidos para los compuestos de la invencion incluyen: esteres, esteres de carbonato, hemiesteres, esteres de fosfato, nitro esteres, esteres de sulfato, sulfoxidos, amidas, carbamatos, azo-compuestos, fosfamidas, glucosidos, eteres, acetales y cetales.
Tratamientos
Los y composiciones de la invencion se usan para tratar enfermedades de proliferacion celular. Las patologfas que pueden tratarse mediante los procedimientos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, el cancer (que se analiza adicionalmente a continuacion), las enfermedades autoinmunes, los trastornos por hongos, la artritis, el rechazo de injertos, la enfermedad inflamatoria intestinal, la proliferacion inducida despues de procedimientos medicos, incluyendo, pero no limitados a, la cirugfa, la angioplastia y similares. Se aprecia que en algunos casos las celulas pueden no estar en un estado de hiper o hipoproliferacion (estado anormal) y aun asf requerir tratamiento. Por ejemplo, durante la cicatrizacion de heridas, las celulas pueden estar proliferando "normalmente", pero puede desearse una potenciacion de la proliferacion. Por tanto, en una realizacion, la invencion del presente documento incluye la aplicacion a celulas o individuos que padecen o que padeceran de forma inminente uno cualquiera de estos trastornos o estados.
Las composiciones y procedimientos proporcionados en el presente documento se consideran particularmente utiles para el tratamiento del cancer, incluyendo tumores tales como el de prostata, mama, cerebro, piel, carcinomas del cuello uterino, carcinomas testiculares, etc. Son particularmente utiles en el tratamiento de tumores metastasicos o malignos. Mas particularmente, los canceres que pueden tratarse mediante las composiciones y procedimientos de la invencion incluyen, pero no se limitan a los tipos de tumores tales como los carcinomas y sarcomas astrodticos, de mama, del cuello uterino, colorrectales, de endometrio, de esofago, gastricos, de cabeza y cuello, hepatocelulares, de laringe, de pulmon, orales, ovaricos, de prostata y de tiroides. Mas espedficamente, estos compuestos pueden usarse para tratar: Tumores cardfacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Tumores de pulmon: carcinoma broncogenico (celulas escamosas, celulas pequenas no diferenciadas, celulas grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Tumores gastrointestinales: esofago (carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas de transicion, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testmulos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hfgado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Tracto biliar: carcinoma de vesmula biliar, carcinoma ampollar, colangiocarcinoma; Hueso: sarcoma osteogenico
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(osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, cordoma, tumor maligno de celulas gigantes, osteocronfroma (exostosis cartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes; Sistema nervioso: craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma de la medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Tumores ginecologicos: utero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma del cuello uterino, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovarico (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar), tumores de celulas de la granulosa-teca, tumores de celulas de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas transparentes, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Tumores hematicos: sangre (leucemia mieloide (aguda y cronica), leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocftica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); Piel: melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glandulas suprarrenales: neuroblastoma. Por tanto, la expresion "celula cancerosa" como se proporciona en el presente documento, incluye una celula aquejada por una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente o relacionadas.
Los presentes compuestos pueden combinarse o coadministrarse con otros agentes terapeuticos, particularmente agentes que pueden potenciar la actividad o el tiempo de disposicion de los compuestos. Las terapias de combinacion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y el uso de al menos otro procedimiento de tratamiento. En una realizacion, las terapias de combinacion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y terapia quirurgica. En una realizacion, las terapias de combinacion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y radioterapia. En una realizacion, las terapias de combinacion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos un agente de cuidado de apoyo (por ejemplo, al menos un agente antiemetico). En una realizacion, las terapias de combinacion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos otro agente quimioterapico. En una realizacion particular, se proporciona la administracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos un agente antineoplasico. En otra realizacion mas, se proporciona un regimen terapeutico, donde los inhibidores de EZH2 de la presente divulgacion no son en sf mismos activos o significativamente activos, pero cuando se combinan con otro tratamiento, que puede o no puede ser activo como terapia independiente, la combinacion proporciona un resultado terapeutico util.
Por el termino "coadministracion" y derivados del mismo como se usan en el presente documento, se entiende ya sea la administracion simultanea o cualquier forma de administracion secuencial separada de un compuesto inhibidor de EZH2, como se describe en el presente documento, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales, conocidos por ser utiles en el tratamiento del cancer, incluyendo la quimioterapia y la radioterapia. La expresion ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se usa en el presente documento, incluye cualquier compuesto
0 agente terapeutico conocido por, o que demuestra, propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento para el cancer. Preferentemente, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran en una proximidad temporal cercana entre sf. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por via topica y otro compuesto puede administrarse por via oral.
Normalmente, cualquier agente antineoplasico que tiene actividad frente a un tumor susceptible que se esta tratando puede coadministrarse en el tratamiento de canceres espedficos. Los ejemplos de dichos agentes pueden encontrarse en Cancer Principles and Practice of Oncology de V. T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edicion (15 de febrero, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto habitual en la materia sena capaz de discernir que combinaciones de agentes senan utiles basandose en las caractensticas particulares de los farmacos y el cancer implicado. Los agentes antineoplasicos habituales incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-microtubulos tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca; complejos de coordinacion de platino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibioticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como analogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de la topoisomerasa
1 tales como camptotecinas; hormonas y analogos hormonales; inhibidores de metiltransferasa de ADN tales como azacitidina y decitabina; inhibidores de vfas de transduccion de senales; inhibidores de la angiogenesis de tirosina cinasas no receptoras; agentes inmunoterapicos; agentes proapoptoticos; e inhibidores de la senalizacion del ciclo celular.
Normalmente, cualquier agente quimioterapico que tiene actividad frente a una neoplasia susceptible que se esta tratando puede utilizarse en combinacion con los compuestos de la invencion, siempre que el agente particular sea clmicamente compatible con la terapia que emplea un compuesto de la invencion. Los agentes antineoplasicos tfpicos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos antitumorales, agentes antimitoticos, analogos de nucleosidos, inhibidores de la topoisomerasa I y II, hormonas y analogos hormonales; retinoides, inhibidores de la histona desacetilasa; inhibidores de vfas de transduccion de senales, incluyendo
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inhibidores del crecimiento celular o de la funcion del factor de crecimiento, inhibidores de la angiogenesis e inhibidores de serina/treonina cinasas u otras cinasas; inhibidores de cinasas dependientes de ciclina; terapias antisentido y agentes inmunoterapicos, incluyendo anticuerpos monoclonales, vacunas u otros agentes biologicos.
Los analogos de nucleosidos son los compuestos que se convierten en trifosfatos de desoxinucleotidos y se incorporan en la replicacion del ADN en lugar de la citosina. Las metiltransferasas de ADN quedan unidas covalentemente a las bases modificadas dando como resultado una enzima inactiva y la reduccion de la metilacion del ADN. Los ejemplos de analogos de nucleosidos incluyen la azacitidina y la decitabina que se usan para el tratamiento del trastorno mielodisplasico. Los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) incluyen vorinostat, para el tratamiento del linfoma de linfocitos T cutaneo. Las HDAC modifican la cromatina a traves de la desacetilacion de las histonas. Ademas, tienen una diversidad de sustratos incluyendo numerosos factores de transcripcion y moleculas de senalizacion. Otros inhibidores de HDAC estan en desarrollo.
Los inhibidores de vfas de transduccion de senales son los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso qmmico que provoca un cambio intracelular. Como se usa en el presente documento este cambio es la proliferacion o la diferenciacion o la supervivencia celulares. Los inhibidores de vfas de transduccion de senales incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de tirosina cinasas receptoras, tirosina cinasas no receptoras, bloqueantes del dominio SH2/SH3, serina/treonina cinasas, fosfatidil inositol-3-OH cinasas, senalizacion de mioinositol y oncogenes Ras. Los inhibidores de vfas de transduccion de senales pueden emplearse en combinacion con los compuestos de la invencion en las composiciones y procedimientos descritos anteriormente.
Los inhibidores de la angiogenesis de cinasas receptoras tambien pueden encontrar un uso. Los inhibidores de la angiogenesis relacionados con VEGFR y TIE-2 se han analizado anteriormente con respecto a los inhibidores de la transduccion de senales (ambos son tirosina cinasas receptoras). Pueden usarse otros inhibidores en combinacion con los compuestos de la invencion. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen VEGFR (la tirosina cinasa receptora), pero se unen al ligando; inhibidores de integrina de molecula pequena (alfav betas) que inhiben la angiogenesis; endostatina y angiostatina (no RTK) tambien pueden resultar utiles en combinacion con los compuestos de la invencion. Un ejemplo de un anticuerpo de VEGFR es bevacizumab (AVASTIN®).
Varios inhibidores de receptores de factores de crecimiento estan en desarrollo e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina cinasa, oligonucleotidos antisentido y aptameros. Cualquiera de estos inhibidores del receptor del factor de crecimiento puede emplearse en combinacion con los compuestos de la invencion en cualquiera de las composiciones y procedimientos/usos que se describen en el presente documento. Trastuzumab (Herceptin®) es un ejemplo de un anticuerpo anti-erbB2 inhibidor de la funcion del factor de crecimiento. Un ejemplo de un anticuerpo anti-erbB 1 inhibidor de la funcion del factor de crecimiento es cetuximab (Erbitux™, C225). Bevacizumab (Avastin®) es un ejemplo de un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGFR. Los ejemplos de inhibidores de molecula pequena de los receptores del factor de crecimiento epidermico incluyen, pero no se limitan a lapatinib (Tykerb™) y erlotinib (TARCEVA®). El mesilato de imatinib (Gleevec®) es un ejemplo de un inhibidor de PDGFR. Los ejemplos de inhibidores de vEgFR incluyen pazopanib, ZD6474, AZD2171, PTK787, sunitinib y sorafenib.
Los agentes antimicrotubulos o antimitoticos son agentes espedficos de fase activos contra los microtubulos de las celulas tumorales durante la fase M o de la mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes antimicrotubulos incluyen, pero no se limitan a, diterpenoides y alcaloides de la vinca.
Los diterpenoides, que derivan de fuentes naturales, son agentes contra el cancer espedficos de fase que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad p-tubulina de los microtubulos, por union con esta protema. Despues, parece que se inhibe el desensamblaje de la protema, deteniendose la mitosis y produciendose despues la muerte celular. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y su analogo docetaxel.
El paclitaxel, 2-benzoato de 4,10-diacetato de 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 13-ester con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpenico natural aislado del tejo del Padfico Taxus brevifolia y esta disponible en el mercado en forma de una disolucion inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia taxano de terpenos. Se aislo por primera vez en 1971 por Wani y col. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971), quien caracterizo su estructura mediante procedimientos qmmicos y cristalograficos de rayos-X. Un mecanismo para su actividad se relaciona con la capacidad del paclitaxel para unirse a tubulina, inhibiendo de este modo el crecimiento celular del cancer. Schiff y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff y col., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem. 256: 10435-10441 (1981). Para una revision de la smtesis y de la actividad antineoplasica de algunos derivados de paclitaxel vease: D. G. I. Kingston y col, Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P. W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pags. 219-235.
El paclitaxel se ha aprobado para su uso clmico en el tratamiento del cancer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman y col., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire y col., Ann. Intem. Med., 111:273, 1989) y para el tratamiento del cancer de mama (Holmes y col., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991). Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasias en la piel (Einzig y col., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y
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carcinomas de cabeza y cuello (Forastire y col., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto tambien muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad renal poliqmstica (Woo y col., Nature, 368:750, 1994), el cancer de pulmon y la malaria. El tratamiento de los pacientes con paclitaxel da como resultado la supresion de la medula osea (multiples linajes celulares, Ignoff, R. J. y col., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duracion de la dosificacion por encima de una concentracion umbral (50 nM) (Kearns, C. M. y col., Seminars in Oncology, 3(6) pags.16-23, 1995).
El docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, ester N-terc-butilico, 13-ester con 2-benzoato de 4-acetato de 5p- 20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona, trihidrato; esta disponible en el mercado en forma de una solucion inyectable como TAXOTERE®. El docetaxel esta indicado para el tratamiento del cancer de mama. El docetaxel es un derivado semisintetico de paclitaxel, vease, preparado usando un precursor natural, 10-desacetil- bacatina III, extrafdo de la aguja del tejo europeo. La toxicidad limitante de la dosis de docetaxel es la neutropenia.
Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplasicos espedficos de fase derivados de la planta vincapervinca. Los alcaloides de la vinca actuan en la fase M (mitosis) del ciclo celular mediante la union espedfica a la tubulina. En consecuencia, la molecula de tubulina unida no puede polimerizarse en microtubulos. Se cree que la mitosis se detiene en la metafase produciendose a continuacion la muerte celular. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero no se limitan a, vinblastina, vincristina y vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, esta disponible en el mercado como VELBAN® en forma de una solucion inyectable. Aunque tiene una posible indicacion como terapia de segunda lmea para diversos tumores solidos, esta indicada principalmente en el tratamiento del cancer testicular y diversos linfomas incluyendo la enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfodticos e histiodticos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.
La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, esta disponible en el mercado como ONCOVIN® en forma de una solucion inyectable. La vincristina esta indicada para el tratamiento de leucemias agudas y tambien se ha descubierto un uso en regfmenes de tratamiento para los linfomas malignos de Hodgkin y no Hodgkin. La alopecia y los efectos neurologicos son el efecto secundario mas frecuente de la vincristina y en menor medida se producen efectos de mielosupresion y mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato(1:2)(sal)], disponible en el mercado en forma de una solucion inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de la vinca semisintetico. La vinorelbina esta indicada como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapicos, tales como cisplatino, en el tratamiento de diversos tumores solidos, particularmente de pulmon no microcftico, de mama avanzado y canceres de prostata refractarios a hormonas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas frecuente de la vinorelbina.
Los complejos de coordinacion de platino son agentes contra el cancer no espedficos de fase, que son interactivos con el ADN. Los complejos de platino entran en las celulas tumorales, se someten a acuacion y forman entrecruzamientos intra e intercatenarios con el ADN provocando efectos biologicos adversos para el tumor. Los ejemplos de complejos de coordinacion de platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatino y carboplatino.
El cisplatino, cis-diaminodicloroplatino, esta disponible en el mercado como PLATINOL® en forma de una solucion inyectable. El cisplatino esta indicado principalmente para el tratamiento del cancer testicular y ovarico metastasicos y el cancer de vejiga avanzado. Los principales efectos secundarios limitantes de la dosis del cisplatino son la nefrotoxicidad, que puede controlarse mediante hidratacion y diuresis, y la ototoxicidad.
El carboplatino, platino, diamina[1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'], esta disponible en el mercado como PARAPLATIN® en forma de una solucion inyectable. El carboplatino esta indicado principalmente en la primera y la segunda lmea de tratamiento del carcinoma de ovario avanzado. La supresion de la medula osea es la toxicidad limitante de la dosis del carboplatino.
Los agentes alquilantes son agentes contra el cancer no espedficos de fase y electrofilos fuertes. Normalmente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, mediante alquilacion, con el ADN a traves de restos nucleofilos de la molecula de ADN tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Dicha alquilacion altera la funcion del acido nucleico conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, mostazas nitrogenadas tales como ciclofosfamida, melfalan y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfan; nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina.
La ciclofosfamida, monohidrato de 2-oxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina, esta disponible en el mercado en forma de una solucion inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida esta indicada como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapicos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma multiple y leucemias. La alopecia, las nauseas, los vomitos y la leucopenia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas frecuentes de la ciclofosfamida.
El melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, esta disponible en el mercado en forma de una solucion inyectable o comprimidos como ALKERAN®. El melfalan esta indicado para el tratamiento paliativo del mieloma
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multiple y el carcinoma epitelial no resecable del ovario. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas frecuente del melfalan.
El clorambucilo, acido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, esta disponible en el mercado en forma de comprimidos LEUKERAN®. El clorambucilo esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfatica cronica y de linfomas malignos tales como el linfosarcoma, el linfoma folicular gigante y la enfermedad de Hodgkin. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas frecuente del clorambucilo.
El busulfan, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, esta disponible en el mercado como COMPRIMIDOS MYLERAN®. El busulfan esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mielogena cronica. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas frecuente del busulfan.
La carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, esta disponible en el mercado en forma de viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina esta indicada para el tratamiento paliativo como agente unico o en combinacion con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin. La mielosupresion retardada es el efecto secundario limitante de la dosis mas frecuente de la carmustina.
La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, esta disponible en el mercado en forma de viales individuales de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina esta indicada para el tratamiento del melanoma maligno metastasico y en combinacion con otros agentes para la segunda lmea de tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. Las nauseas, los vomitos y la anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas frecuentes de la dacarbazina.
Los antibioticos antineoplasicos son agentes no espedficos de fase, que se unen o se intercalan con el ADN. Normalmente, dicha accion da como resultado complejos de ADN estables o rotura de cadenas, lo que altera la funcion normal de los acidos nucleicos conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplasicos antibioticos incluyen, pero no se limitan a, actinomicinas tales como dactinomicina, antraciclinas tales como daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicinas.
La dactinomicina, tambien conocida como actinomicina D, esta disponible en el mercado en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina esta indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y el rabdomiosarcoma. Las nauseas, los vomitos y la anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas frecuentes de la dactinomicina.
La daunorubicina, clorhidrato de (8S-cis-)-8-acetiM0-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixohexopiranosil)oxi]-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible en el mercado como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME® o en forma de un inyectable como CERUBIDINE®. La daunorrubicina esta indicada para la induccion de la remision en el tratamiento de la leucemia no linfodtica aguda y el sarcoma de Kaposi avanzado asociado al VIH. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas frecuente de la daunorrubicina.
La doxorrubicina, clorhidrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil,7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible en el mercado como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMICINA REF®. La doxorrubicina esta indicada principalmente para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda y la leucemia mieloblastica aguda, pero tambien es un componente util en el tratamiento de algunos tumores solidos y linfomas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas frecuente de la doxorrubicina.
La bleomicina, una mezcla de antibioticos glucopeptfdicos citotoxicos aislados de una cepa de Streptonyces verticillus, esta disponible en el mercado como BLENOXANE®. La bleomicina esta indicada como un tratamiento paliativo, como agente unico o en combinacion con otros agentes, del carcinoma de celulas escamosas, linfomas y carcinomas testiculares. Las toxicidades pulmonares y cutaneas son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas frecuentes de la bleomicina.
Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, epipodofilotoxinas.
Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos espedficos de fase derivados de la planta mandragora. Las epipodofilotoxinas normalmente afectan a celulas en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN provocando roturas de la cadena de ADN. Las roturas de la cadena se acumulan y despues se produce la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no se limitan a, etoposido y teniposido.
El etoposido, 4-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)etiliden-B-D-glucopiranosido], esta disponible en el mercado en forma de una solucion inyectable o capsulas como VePESID® y se conoce habitualmente como VP-16. El etoposido esta indicado como un agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapicos en el tratamiento del cancer testicular y de pulmon no microdtico. La mielosupresion es el efecto secundario mas frecuente del etoposido. La incidencia de leucopenia tiende a ser mas grave que la trombocitopenia.
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El teniposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(RHeniliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible en el mercado en forma de una solucion inyectable como VUMON® y se conoce habitualmente como VM-26. El teniposido esta indicado como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapicos en el tratamiento de la leucemia aguda en ninos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas frecuente del teniposido. El teniposido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.
Los agentes neoplasicos antimetabolitos son agentes antineoplasicos espedficos de fase que actuan en la fase S (smtesis de ADN) del ciclo celular mediante la inhibicion de la smtesis del ADN o mediante la inhibicion de la smtesis de bases de purina o de pirimidina y limitando de este modo la smtesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no avanza y despues se produce la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplasicos antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina y gemcitabina.
El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H)pirimidindiona, esta disponible en el mercado como fluorouracilo. La administracion del 5-fluorouracilo conduce a la inhibicion de la smtesis de timidilato y tambien se incorpora tanto en el ARN como en el ADN. El resultado normalmente es la muerte celular. El 5-fluorouracilo esta indicado como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapicos en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, estomago y pancreas. La mielosupresion y la mucositis son efectos secundarios limitantes de la dosis del 5- fluorouracilo. Otros analogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina) y monofosfato de 5- fluorodesoxiuridina.
La citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2(1H)-pirimidinona, esta disponible en el mercado como CYTOSAR- U® y se conoce habitualmente como Ara-C. Se cree que la citarabina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la elongacion de la cadena de ADN mediante la incorporacion terminal de la citarabina en la cadena de ADN creciente. La citarabina esta indicada como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapicos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros analogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'- difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis.
La mercaptopurina, monohidrato de 1,7-dihidro-6H-purin-6-tiona, esta disponible en el mercado como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad de fase celular en la fase S mediante la inhibicion de la smtesis de ADN mediante un mecanismo aun sin especificar. La mercaptopurina esta indicada como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapicos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion y la mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de la mercaptopurina a altas dosis. Un analogo util de la mercaptopurina es la azatioprina.
La tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tiona, esta disponible en el mercado como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad de fase celular en la fase S mediante la inhibicion de la smtesis de ADN mediante un mecanismo aun sin especificar. La tioguanina esta indicada como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapicos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas frecuente de la administracion de tioguanina. Sin embargo, se producen efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser limitantes de la dosis. Otros analogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.
La gemcitabina, monoclorhidrato de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (p-isomero), esta disponible en el mercado como GEMZAR®. La gemcitabina presenta especificidad de fase celular en la fase S y mediante el bloqueo de la progresion de las celulas a traves del lfmite G1/S. La gemcitabina esta indicada en combinacion con cisplatino en el tratamiento del cancer de pulmon no microdtico localmente avanzado y sola en el tratamiento del cancer de pancreas localmente avanzado. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante la dosis mas frecuente de la administracion de gemcitabina.
El metotrexato, acido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, esta disponible en el mercado como metotrexato de sodio. El metotrexato presenta efectos de fase celular espedficamente en la fase S mediante la inhibicion de la smtesis, la reparacion y/o la replicacion del ADN, a traves de la inhibicion de la acido dihidrofolico reductasa que es necesaria para la smtesis de nucleotidos de purina y timidilato. El metotrexato esta indicado como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapicos en el tratamiento del coriocarcinoma, la leucemia menmgea, el linfoma no Hodgkin y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresion (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y la mucositis son efectos secundarios esperados de la administracion de metotrexato.
Las camptotecinas, incluyendo, camptotecina y derivados de camptotecina, estan disponibles o en desarrollo como inhibidores de la topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotoxica de las camptotecinas esta relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, pero no se limitan a irinotecan, topotecan y las diversas formas opticas de 7-(4-metilpiperazinometilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina que se describen a continuacion.
El HCl de irinotecan, clorhidrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, esta disponible en el mercado en forma de la solucion inyectable CAMPTOSAR®.
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El irinotecan es un derivado de camptotecina que se une, junto con su metabolite activo SN-38, al complejo topoisomerasa I-ADN. Se cree que la citotoxicidad se produce como resultado de rupturas irreparables en la doble cadena provocadas por la interaccion del complejo ternario topoisomerasa I:ADN:irinotecan o sN-38 con enzimas de replicacion. El irinotecan esta indicado para el tratamiento del cancer metastasico del colon o el recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis del HCl de irinotecan son la mielosupresion, incluyendo la neutropenia y los efectos GI, incluyendo la diarrea.
El HCl de topotecan, monoclorhidrato de (S)-10[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxMH-
pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, esta disponible en el mercado en forma la solucion inyectable HYCAMTIN®. El topotecan es un derivado de camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I-ADN y previene la religadura de las roturas de cadenas individuales provocadas por la topoisomerasa I en respuesta a la tension torsional de la molecula de ADN. El topotecan esta indicado para el tratamiento de segunda lmea del carcinoma metastasico del ovario y el cancer de pulmon microcftico. El efecto secundario limitante de la dosis del HCl de topotecan es la mielosupresion, principalmente la neutropenia.
Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, mas preferentemente de 5 mg a 100 mg de un compuesto de formula (I), dependiendo de la afeccion que se trata, de la via de administracion y de la edad, el peso y el estado del paciente, o las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha indicado anteriormente en el presente documento, o una fraccion apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Ademas, dichas composiciones farmaceuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica de la farmacia.
Las composiciones farmaceuticas pueden adaptarse para la administracion por cualquier via apropiada, por ejemplo por la via oral (incluyendo la bucal o la sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo la bucal, la sublingual o la transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo la subcutanea, la intramuscular, la intravenosa o la intradermica). Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la tecnica de la farmacia, por ejemplo, poniendo en asociacion un compuesto de formula (I) con el vehteulo o vehteulos o excipiente o excipientes.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades aisladas tales como capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones lfquidas de aceite-en-agua o emulsiones lfquidas de agua-en-aceite.
Las capsulas se fabrican preparando una mezcla de polvo, como se ha descrito anteriormente y rellenando vainas formadas de gelatina. Los deslizantes y lubricantes tales como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol solido pueden anadirse a la mezcla de polvo antes de la operacion de llenado. Tambien puede anadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la capsula se ingiere.
Ademas, cuando se desee o sea necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o precomprimiendo, anadiendo un lubricante y disgregante y prensando en comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, convenientemente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una solucion retardante tal como parafina, un acelerador de la resorcion tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion tal como bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla de polvo puede granularse mediante troqueles de formacion de comprimidos por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada despues se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden combinarse con un vehteulo inerte de flujo libre y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a traves de las etapas de granulacion o precompresion. Puede proporcionarse un revestimiento protector transparente u opaco que consiste en un revestimiento de sellado de goma laca, un revestimiento de azucar o material polimerico y un revestimiento de pulido de cera. Pueden anadirse colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Pueden prepararse fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en forma de dosificacion unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de formula (I). Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solucion acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los
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elixires se preparan mediante el uso de un veldculo alcoholico atoxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehuculo atoxico. Tambien pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las composiciones farmaceuticas unitarias de dosificacion para la administracion oral pueden microencapsularse. La formulacion tambien puede prepararse para prolongar o mantener la liberacion como por ejemplo revistiendo o embebiendo el material en forma de partmulas en polfmeros, cera o similares.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal pueden presentarse en forma de supositorios o enemas.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral incluyen soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que vuelven la composicion isotonica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias o de dosis multiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelacion (liofilizado) que requiere solo la adicion del vehmulo lfquido esteril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones de inyeccion extemporaneas a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Ha de entenderse que ademas de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las composiciones farmaceuticas pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, los adecuados para la administracion oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion dependera de un numero de factores incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del receptor pretendido, la afeccion precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y la via de administracion y, en ultima instancia, quedara a criterio del facultativo que prescriba la medicacion. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) para el tratamiento de la anemia estara generalmente en el intervalo de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor por dfa, adecuadamente en el intervalo de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Para un marnffero adulto de 70 kg, la cantidad real por dfa sena adecuadamente de 7 a 700 mg y esta cantidad puede proporcionarse en una dosis unica por dfa o en un numero (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis por dfa de manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, etc., puede determinarse como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) en sf. Se preve que dosis similares senan apropiadas para el tratamiento de las otras afecciones mencionadas anteriormente.
Antecedentes quimicos
Los compuestos de la presente invencion pueden fabricarse mediante una diversidad de procedimientos, incluyendo la qrnmica convencional. Cualquier variable definida previamente continuara teniendo el significado definido previamente a menos que se indique lo contrario. Se exponen a continuacion procedimientos de smtesis generales ilustrativos y despues se proporcionan en los ejemplos compuestos espedficos de la invencion asf preparados.
Los compuestos de formula general (I) pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica de la smtesis organica como se explica en parte mediante los siguientes esquemas de smtesis. En todos los esquemas que se describen a continuacion, se entiende bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la qrnmica. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con procedimientos convencionales de smtesis organica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la smtesis de compuestos usando procedimientos que son facilmente evidentes para los expertos en la materia. La seleccion de procedimientos, asf como las condiciones y orden de reaccion de su ejecucion deberan ser coherentes con la preparacion de compuestos de formula (I). Los expertos en la materia reconoceran si existe un estereocentro en los compuestos de formula (I). En consecuencia, la presente invencion incluye ambos estereoisomeros posibles e incluye no solo compuestos racemicos sino tambien los enantiomeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un enantiomero individual, este puede obtenerse mediante smtesis estereoespedfica o mediante resolucion del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolucion del producto final, un intermedio o un material de partida puede efectuarse mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica. Vease, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Procedimientos experimentales generales
Las siguientes abreviaturas se usan en toda la seccion experimental y tienen el siguiente significado:
ac
BINAP
aprox.
CDCla-d
CDaOD-d4
CS2CO3
CHCI3
ACN
CH3CN
Celite®
DBU
DCE
DCM
DME
DMF
DIEA
DMSO-da
EtOAc
EDC
h
RMN-'H
HCl
HOAT
HPLC
IPA
K2CO3
KOH
CL/EM
MgSO4
MeOH
min
MTBE
EM
NaOH
Na2SO4
NH4OH
NMM
NMP
Pd/C
PdCl2(dppf)-CH2Cl2
Pd(Ph3P)4
SOCl2
SPhos
TFA
THF
CCF
acuoso
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
aproximadamente
cloroformo-d
metanol-d4
carbonato de cesio
cloroformo
acetonitrilo
acetonitrilo
marca comercial registrada de Celite Corp. marca de tierra de diatomeas
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno
dicloroetano
cloruro de metileno
1,2-dimetoxietano
N,N-dimetilformamida
diisopropiletilamina
dimetilsulfoxido-d6
acetato de etilo
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hora u horas
resonancia magnetica nuclear de protones acido clorlddrico
1- hidroxi-7-azabenzotriazol cromatograffa Uquida de alta resolucion
2- propanol carbonato de potasio hidroxido de potasio
cromatograffa l^quida/espectroscop^a de masas
sulfato de magnesio
metanol
minuto o minutos
metil terc-butil eter
espectrometna de masas
hidroxido de sodio
sulfato de sodio
hidroxido de amonio
4-metilmorfolina
N-metil-2-pirrolidona
paladio (al 10 % en peso) sobre carbono
complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
cloruro de tionilo
2-diciclohexil-2',6'-dimetoxibifenilo acido trifluoroacetico tetrahidrofurano cromatograffa en capa fina
Las siguientes directrices se aplican a todos los procedimientos experimentales que se describen en el presente documento. Todas las reacciones se realizaron a una presion positiva de nitrogeno usando material de vidrio secado 5 al horno, a menos que se indique lo contrario. Las temperaturas indicadas son externas (es decir, las temperaturas del bano) y son aproximadas. Los lfquidos sensibles al aire y la humedad se transfirieron mediante una jeringa. Los reactivos se usaron tal como se recibieron. Los disolventes utilizados fueron los catalogados como "anhidros" por los fabricantes. Las molaridades enumeradas para los reactivos en soluciones son aproximadas y se usaron sin titulacion previa frente a un patron correspondiente. Todas las reacciones se agitaron mediante barra de agitacion, a 10 menos que se indique lo contrario. El calentamiento se realizo usando banos de calefaccion que conteman aceite de silicona, a menos que se indique lo contrario. Las reacciones realizadas mediante irradiacion de microondas (0400 W a 2,45 GHz) se realizaron usando un instrumento Biotage Initiator™ 2.0 con viales EXP para microondas de Biotage (0,2-20 ml) y septos y tapones. Los niveles de irradiacion utilizados (es decir, altos, normales, bajos) basados en la carga ionica del disolvente se basaron en las especificaciones del fabricante. El enfriamiento a 15 temperaturas por debajo de -70 °C se realizaron usando hielo seco/acetona o hielo seco/2-propanol. El sulfato de magnesio y el sulfato de sodio utilizados como agentes desecantes eran de calidad anhidra y se usaron indistintamente. Los disolventes que se describe que se retiran "al vado" o "a presion reducida" se retiraron mediante evaporacion rotatoria.
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La cromatograffa en gel de s^lice de fase normal preparativa se realizo usando ya sea un instrumento Teledyne ISCO CombiFlash Companion con cartuchos de gel de s^lice RediSep (4 g-330 g) o un instrumento Analogix IF280 con cartuchos de gel de sflice SF25 (4 g-300 g) o un instrumento Biotage SP1 con cartuchos de gel de sflice HP (10g-100g). La purificacion por HPLC de fase inversa se realizo usando una columna YMC-pack (ODS-A 75 * 30 mm) como fase solida. A menos que se indique lo contrario, se utilizo una fase movil de 25 ml/min A (acetonitrilo- 0,1 % de TFA): B (agua-0,1 % de TfA), gradiente de A al 10-80 % (10 min), con deteccion UV a 214 nM.
Se opero un espectrometro de masas de cuadrupolo unico PE Sciex API 150 (PE Sciex, Thornhill, Ontario, Canada) usando ionizacion por electronebulizacion en el modo de deteccion de iones positivos. El gas de nebulizacion se genero a partir de un generador de aire cero (Balston Inc., Haverhill, MA, EE.UU.) y se entrego a 65 psi (413,69 kPa) y la cortina de gas era de nitrogeno de alta pureza entregado desde un vaso de nitrogeno ftquido Dewar a 50 psi (344,74 kPa). La tension aplicada a la aguja de electronebulizacion fue de 4,8 kV. El orificio se fijo a 25 V y el espectrometro de masas se exploro a una velocidad de 0,5 exploraciones/s utilizando una masa de etapa 0,2 amu y recogiendo datos del perfil.
Procedimiento A, CLEM. Las muestras se introdujeron en el espectrometro de masas usando un automuestreador CTC PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC) equipado con una jeringa Hamilton de 10 ul que realizo la inyeccion en una valvula de inyeccion de 10 puertos Valco. La bomba de HPLC era una Shimadzu LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, mD) operada a 0,3 ml/min y un gradiente lineal del 4,5 % de A al 90 % de B en 3,2 min con una retencion de 0,4 min. La fase movil se compoma del 100 % (H2O, 0,02 % de TFA) en el vaso A y del 100% (CH3CN, 0,018% de TFA) en el vaso B. La fase estacionaria era Aquasil (C18) y las dimensiones de la columna eran de 1°mm * 40°mm. La deteccion se realizo mediante UV a 214 nm, dispersion de la luz evaporativo (DDLE) y EM.
Procedimiento B, CLEM. Como alternativa, se uso un sistema de HPLC analftica Agilent 1100 con una CL/EM y se opero a 1 ml/min y un gradiente lineal del 5 % de A al 100 % de B en 2,2 min con una retencion de 0,4 min. La fase movil se compoma del 100 % (H2O, 0,02 % de TFA) en el vaso A y el 100 % (CH3CN, 0,018 % de TFA) en el vaso B. La fase estacionaria era Zobax (C8) con un tamano de partfcula de 3,5 um y las dimensiones de la columna eran de 2,1°mm * 50°mm. La deteccion se realizo mediante UV a 214 nm, dispersion de la luz evaporativo (DDLE) y EM.
Procedimiento C, CLEM. Como alternativa, se uso un MDSSCIEX API 2000 equipado con una columna capilar de (50 * 4,6°mm, 5°pm). La HPLC se realizo en un sistema de UPLC Agilent-serie 1200 equipado con una columna Zorbax SB-C18 (50 * 4,6°mm, 1,8°pm) eluyendo con CH3CN: tampon de acetato de amonio. Las reacciones se realizaron en el microondas (CEM, Discover).
Los espectros de RMN-1H se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker AVANCE 400 MHz, con ACD Spect manager v. 10 utilizado para el reprocesamiento. Las multiplicidades indicadas son: s = singulete, d = doblete, t = triplete, c = cuarteto, quint = quinteto, sxt = sexteto, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes etc. y a indica una senal ancha.
HPLC analftica: Los productos se analizaron mediante un sistema Agilent 1100 Analytical Chromatography, con una columna de 4,5 * 75°mm Zorbax XDB-C18 (3,5 um) en 2 ml/min con un gradiente de 4 min del 5 % de CH3CN (0,1 % de acido formico) al 95% de CH3CN (0,1 % de acido formico) en H2O (0,1 % de acido formico) y una retencion de 1 min.
Los compuestos de Formula (I) pueden fabricarse de acuerdo con el Esquema 1 o mediante procedimientos analogos. Se convierte 4-bromo-2-yodoanilina (1) en hidrazina 2 a traves de una reduccion mediada por estano (II) en el intermedio nitroso correspondiente. La alquilacion reductora de 2 con un aldehfdo proporciona compuestos de Formula 3. La ciclacion de las hidrazonas para proporcionar indoles de Formula 4 puede conseguirse ya sea con ZnCl2 o acido. La conversion del yoduro en el ciano, seguida de hidrolisis mediada por una base proporciona acidos carboxflicos de Formula 6. La alquilacion del nitrogeno con un haluro de alquilo en presencia de base (por ejemplo hidruro de sodio), seguida de saponificacion del ester resultante con una base acuosa proporciona compuestos de Formula 7, que se acoplan a diversas aminometilpiridonas 8 utilizando reactivos de acoplamiento de peptidos convencionales (por ejemplo EDC, HOAT, NMM) para proporcionar compuestos de Formula 9. El acoplamiento cruzado mediado por paladio de diversos acidos boronicos (o boronatos) con 9 proporciona compuestos de Formula 10.
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ZnCN2, Pd(PPh3),
NaOH 6 N
AcOH, H2S04, 90 °C
ii) NaOH 6 N, MeOH
EDO, HOAT NMM, DMSO
K3P04, dioxano, H20, 100 °C
Esquema 1
i) AcOH, HCI cone
ii) NaNO„ H,0
NHNH
R1-CHO
EtOH
in) SnCI2-2H20
Los siguientes ejemplos son solo a efectos ilustrativos y no pretenden limitar el ambito de la presente invencion. Los compuestos se nombraron usando el software ACD Name [Advanced Chemistry Development, Inc., (ACD/Labs), Toronto, Canada (
http://www.acdlabs.com/products/draw_nom)] o el software ChemBioDraw Ultra 12Struct=Name 5 Pro 12 [CambridgeSoft, Cambridge, MA 02140 (
http://www.cambridgesoft.com/software)].
Ejemplo 1
5-Bromo-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1 -metiletil)-1H-indol-7-carboxamida
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A una solucion agitada mecanicamente de 4-bromo-2-yodoanilina (10,0 g, 33,6°mmol) en acido acetico (25 ml) se le anadio lentamente HCl conc (100 ml). La solucion se convirtio rapidamente en una suspension espesa. Despues, la reaccion se enfrio a 0 °C en un bano de hielo y se trato lentamente gota a gota con una solucion de nitrito de sodio (2,6 g, 37,7°mmol) en agua (20 ml). La reaccion se agito durante 1 h, despues, una solucion de dihidrato de cloruro de estano(II) (16 g, 70,9°mmol) en HCl conc (20 ml) se anadio lentamente. La reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 2 h. El analisis por CLEM indico que la reaccion era completa. La suspension se filtro, se lavo con agua y se seco al vado para proporcionar la sal de HCl de hidrazina en bruto (10,70 g, 30,6°mmol, 91 %) en forma de un solido de color beige (pureza del 94 % por CLEM).
La sal de HCl de hidrazina anterior (10,6 g, 30,3°mmol) se suspendio en EtOH (100 ml), la suspension se agito y se trato con isovaleraldehfdo (3,63 ml, 33,6°mmol). La reaccion se agito durante la noche a TA. (El analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa.) La solucion ahora casi transparente se trato con carbonato de sodio (3,5 g, 33,0°mmol), se agito durante 30 minutos y despues se evaporo a sequedad al vado. El residuo se suspendio en EtOAc al 10 % en hexanos (~100 ml), se hizo pasar a traves de un lecho de gel de sflice y se lavo con EtOAc al 10% en hexanos (~100ml). El filtrado se evaporo a sequedad al vado para proporcionar la hidrazona en bruto (8,91 g, 23,3°mmol) en forma de un aceite de color naranja (pureza del 74 % por CLEM). Esta hidrazona en bruto se uso tal cual en la siguiente reaccion.
A una solucion agitada de (1E/Z)-3-metilbutanal(4-bromo-2-yodofenil)hidrazona (4,0 g, 10,50°mmol) en DMF (10 ml) se le anadio cloruro de cinc (4,0 g, 29,3°mmol). La reaccion se calento a 170 °C en una corriente de N2 y se agito hasta que el analisis por CLEM demostro que la reaccion era completa (~2 h). La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2, se lavo con Na2CO3 1 N, se filtro para retirar los materiales insolubles, se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vado. La purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix SF25- 80g, CH2O2 al 0-10% en hexanos) proporciono 5-bromo-7-yodo-3-(1-metiletil)-1H-indol (2,23 g, 6,13°mmol, rendimiento del 58,4 %) en forma de un aceite de color amarillo. eM (EN)+ m/e 364,2 [M+H]+ (muy debil).
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A una solucion agitada de 5-bromo-7-yodo-3-(1-metiletil)-1H-indol (3,05 g, 8,38°mmol) en DMF (50 ml) se le anadio cianuro de cinc (0,52 g, 4,43°mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,8 g, 0,692°mmol). La reaccion se purgo con N2, se agito y se calento a 90 °C. El analisis por CLEM indico que la reaccion era completa. La reaccion se evaporo a sequedad al vado. La purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF25-60g, EtOAc al 0-10 % en hexanos) y la trituracion con hexanos, el filtrado y el secado al vado proporcionaron el producto 5-bromo-3-(1- metiletil)-1H-indol-7-carbonitrilo (1,67 g, 6,35°mmol, rendimiento del 76%) en forma de un solido de color amarillo claro. EM (EN)+ m/e 263,0 [M+H]+.
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A una solucion agitada de 5-bromo-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carbonitrilo (1,66 g, 6,31°mmol) en EtOH (45 ml) y agua (15 ml) se le anadio NaOH 6 N (10 ml, 60,0°mmol). La reaccion se calento a reflujo (100 °C en bano de aceite) en N2 durante 72 h. El analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa despues de 24 h. La reaccion se enfrio a TA, se evaporo hasta casi sequedad, se diluyo con agua (~100 ml) y se acidifico con HCl 6 N (10 ml). La suspension se trituro, se filtro, se lavo con agua y se seco al vado para proporcionar el producto acido 5-bromo-3-(1-metiletil)- 1H-indol-7-carboxflico (2,29 g, 8,12°mmol, rendimiento del 129 %) en forma de un solido de color blanco. EM (EN)+ m/e 282,4 [M+H]+.
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A una solucion agitada de acido 5 bromo-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxflico (4,1 g, 14,53°mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se le anadio yodometano (3,6 ml, 57,6°mmol) seguido de dispersion al 60 % de hidruro de sodio en aceite (1,4 g, 35,0°mmol) en porciones durante 15 minutos. La reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 2 h. La reaccion se volvio a enfriar a 0 °C, se interrumpio cuidadosamente con agua (5 ml) y se evaporo hasta casi sequedad al vado. El residuo se recogio en MeOH (50 ml) despues se trato con NaOH 6 N (10 ml, 60,0°mmol). La reaccion se calento a 60 °C y se agito durante 4 h. Despues de que se enfriara a TA, la reaccion se concentro casi hasta sequedad, se diluyo con agua, se acidifico con HCl 6 N (10 ml, 60°mmol), se extrajo con CH2O2, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo a sequedad para proporcionar el acido en bruto en forma de un solido de color marron. La purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF40-120g, EtOAc al 0-50 % en hexanos) proporciono el material que se trituro con hexanos, se filtro y se seco al vado para proporcionar el producto acido 5- bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxflico (2,98 g, 10,06°mmol, rendimiento del 69,2%) en forma de un solido de color blanco. EM (EN)+ m/e 296,3 [M+H]+.
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A una suspension agitada de acido 5-bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxflico (300 mg, 1,013°mmol), 3- (aminometil)-4,6-dimetil-2 (1H)-piridinona (280 mg, 1,484°mmol) y HOAt (200 mg, 1,469°mmol) en DMF (15 ml) se le anadio N-metilmorfolina (170 pl, 1,546°mmol) y base libre de EDC (310 mg, 1,997°mmol). La reaccion se agito durante 18 h a TA. El analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa. La reaccion se evaporo hasta casi sequedad al vado. Se anadio agua (~15 ml) y los solidos que precipitaron se trituraron, se filtraron y se secaron al vado. El analisis por CLEM indico que los solidos teman una pureza de solo el 87 %. El solido se disolvio parcialmente en cH2Cl2. Se observo que el producto comenzo a cristalizar. Se anadio lentamente un volumen igual de hexanos, se trituro, se filtro y se seco al vado para proporcionar el producto 5-bromo-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida (188 mg, 0,437°mmol, rendimiento del 43,1 %) en forma de un solido de color blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 11,50 (s a, 1 H), 8,54 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,11 (dt, J = 6,9, 13,5 Hz, 1 H ), 2,22 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). EM (EN)+ m/e 429,9 [M+H]+.
Ejemplo 2
5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}-A/-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
carboxamida
imagen27
En un tubo de vidrio a presion se anadieron 5-bromo-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1- metiletil)-1H-indol-7-carboxamida (225 mg, 0,523°mmol), clorhidrato del ester de pinacol del acido 4-(N,N-
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dimetilaminometilfenilboronico (200 mg, 0,672°mmol), fosfato de potasio (340 mg, 1,602°mmol), dioxano (12 ml) y agua (3 ml). La reaccion se agito y se purgo con N2 despues se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (40 mg, 0,049°mmol). La reaccion se tapo y se agito a 110 °C durante 4 h. El analisis por CLEM indico que la reaccion era completa. La reaccion de color negro oscuro se transfirio a un matraz de fondo redondo y se evaporo a sequedad. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF25-40g, del 0 al 70 % de CH2Cl2/(NH4OH al 5 % en MeOH) al 20 % en CH2Ch). Se uso una columna DASi corta y el compuesto se cargo en forma de una suspension en CH2Cl2. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto en forma de un solido de color marron-negro muy oscuro. El solido se recogio en C^Ch y se trato con gel de sflice derivatizado Silicycle Si-tiol (2 g, 1,46°mmol/g, n.° del catalogo R51030B). Despues de agitar en vortice durante ~30 minutos la mezcla se filtro a traves de un lecho de Celite, se lavo con CH2Cl2 y se evaporo a sequedad. El ahora solido de color amarillo claro se disolvio en una pequena cantidad de CH2Cl2, se trituro con hexanos, se filtro y se seco al vacfo para proporcionar 5-{4-[(dimetilamino)metil]fenil-N-[(4,6-dimetil-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida (95 mg, 0,196°mmol, rendimiento del
37,5 %) en forma de un solido de color castano claro. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,50 (s, 1H), 8,50 (t, J = 4,93 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (s a, 3H), 3,22 (dt, J = 6,73, 13,58 Hz, 1H), 2,26 (s a, 6H), 2,24 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,82 Hz, 6H). EM (EN)+m/e 485,3 [M+H]+.
Siguiendo el procedimiento general de los Ejemplos 1 y 2, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 3
5-{3-[(Dimetilamino)metil]fenil}-A/-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
carboxamida
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El compuesto del tttulo se preparo de la misma manera que se describio para el Ejemplo 2 usando clorhidrato del ester de pinacol del acido 3-(N,N-dimetilaminometil)fenilboronico (200 mg, 0,67°mmol). Se obtuvieron 110 mg del compuesto del tttulo (rendimiento del 43 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-c/6) 5 ppm 11,50 (s, 1H), 8,51 (t, J = 4,80 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,56-7,65 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,58 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (ddd, J = 6,82, 6,95, 13,52 Hz, 1H), 2,25 (s a, 6H), 2,24 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,82 Hz, 6H). EM (EN) [M+H]+ 485,3.
Ejemplo 4
N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-
7-carboxamida
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El compuesto del tttulo se preparo de la misma manera que se describio para el Ejemplo 2 usando acido [6-(4-metil- 1-piperazinil)-3-piridinil]boronico (160 mg, 0,72°mmol). Se obtuvieron 92 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 33 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,50 (s, 1H), 8,42 8,49 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 2,40, 8,72 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,36 (d, J =
5,05 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,56 (s a, 4H), 3,20 (dt, J = 6,79, 13,45 Hz, 1H), 2,59 (s a, 4H), 2,33 (s a, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,82 Hz, 6H). EM (EN) [M+H]+ 527,2.
imagen30
El compuesto del tftulo se prepare de la misma manera que se describio para el Ejemplo 1 usando 3-(aminometil)-6- 5 metil-4-propil-2(1H)-piridinona (Intermedio 5; 620 mg, 3,44°mmol). Se obtuvieron 1,2 g del compuesto del tftulo (rendimiento del 98%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,51 (s, 1H), 8,52 (t, J = 4,93 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,33 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H ), 3,11 (quin, J = 6,82 Hz, 1H), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,55 (sxt, J = 7,53 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,82 Hz , 6H), 0,94 (t, J = 7,33 Hz, 3H). EM (EN) [M+H]+ 458,1.
10 Ejemplo 6
5-{3-[(Dimetilamino)metil]fenil}-1-metil-3-(1-metiletil)-A/-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-
carboxamida
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El compuesto del tftulo se prepare de la misma manera que se describio para el Ejemplo 2 usando 5-bromo-1-metil- 15 3-(1-metiletil)-N-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-carboxamida (300 mg, 0,65°mmol) y
clorhidrato del ester de pinacol del acido 3-(N,N-dimetilaminometil)fenilboronico (250 mg, 0,84°mmol). Se obtuvieron 210 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 63 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,50 (s, 1H), 8,49 (t, J = 4,80 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,38 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,22 (quin, J 20 = 6,76 Hz, 1H), 2,52-2,59 (m, J = 6,82, 8,59 Hz, 2H), 2,26 (s a, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,58 (sxt, J = 7,53 Hz, 2H), 1,31 (d,
J = 6,82 Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7,33 Hz, 3H). EM (EN) [M+H]+ 513,3.
Ejemplo 7
5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}-1-metil-3-(1-metiletil)-A/-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-
carboxamida
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El compuesto del tftulo se prepare de la misma manera que se describio para el Ejemplo 2 usando 5-bromo-1-metil- 3-(1-metiletil)-W-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-carboxamida (300 mg, 0,65°mmol) y clorhidrato del ester de pinacol del acido 4-(N,N-dimetilaminometil)fenilboronico (250 mg, 0,84°mmol). Se obtuvieron 159 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 47 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,51 (s, 1H), 8,48 (t, 30 J = 4,80 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (d, J = 1,52 Hz,
1H), 7,10 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,38 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,34 (s a, 2H), 3,22 (dt, J = 6,82, 13,64 Hz, 1H), 2,52-2,59 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,82 Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7,33 Hz, 3H). EM (EN) [M+H]+ 513,3.
Ejemplo 8
5 1-Metil-3-(1-metiletil)-W-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-5-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-
indol-7-carboxamida
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El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera que se describio para el Ejemplo 2 usando 5-bromo-1-metil- 3-(1-metiletil)-W-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-carboxamida (480 mg, 1,05°mmol) y 10 acido [6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]boronico (320 mg, 1,45°mmol). Se obtuvieron 345 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 59 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,51 (s, 1H), 8,41 8,48 (m, J = 2,53 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 2,53, 8,84 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,37 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 4H), 3,20 (quin, J = 6,76 Hz, 1H), 2,52-2,58 (m, 2H), 2,44 (s a, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,57 (ct, J = 7,36, 7,56 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,82 Hz, 6H), 15 0,93 (t, J = 7,33 Hz, 3H). EM (EN) [M+H]+ 555,1.
Ejemplo 9
W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-7carboxamida
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a) Acido 1-metil-3-(1-metiletil)-5-(6-metil-3-pindinil)-1H-indol-7-carboxflico
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A un vial de 40 ml se le anadieron acido 5-bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxflico (0,850 g, 2,87°mmol), acido (6-metil-3-piridinil)boronico (0,432 g, 3,16°mmol), K2CO3 (1,190 g, 8,61°mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,234 g, 0,287°mmol). Los reactivos se diluyeron con 1,2-dimetoxietano (21,5 ml) y agua (7,2 ml). La reaccion se calento a 100 °C con agitacion durante 30 minutos, despues se filtro y se concentro al vado para proporcionar un 25 residuo espeso de color pardo. El residuo se diluyo con NaHCO3 saturado (15 ml) y agua (10 ml) y la solucion acuosa se lavo con EtoAc (40 ml, 3 veces). Despues, la solucion acuosa se anadio lentamente a una solucion agitada rapidamente, enfriada (0 °C), de HCl 1 N. La mezcla se agito durante 20 min y los solidos se recogieron por filtracion al vado. El analisis por CLEM mostro que los solidos conteman solo una pequena cantidad del producto deseado. Los solidos se desecharon. La solucion acuosa acida se extrajo con EtOAc (250 ml, 3 veces). El analisis 30 por CLEM mostro el producto deseado en ambas fases. Por tanto, tanto la fase organica como la acuosa se concentraron. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa (columna Gemini 50 * 100°mm, acetonitrilo y
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0,1 % de acido formico/agua) para proporcionar acido 1-metil-3-(1-metiletil)-5-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-7- carbox^lico (590 mg, rendimiento del 66,6 %) en forma de un solido de color castano claro. EM (EN) [M+H]+ 309,5.
b) W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-7-
carboxamida
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A un vial de 20 ml se le anadieron acido 1-metil-3-(1-metiletil)-5-(6-metil-3-piridiml)-1H-indol-7-carboxflico (0,10 g, 0,324°mmol), 3-(aminometil)-4,6-dimetil-2(1H)-piridinona (0,098 g, 0,519°mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,088 g, 0,649°mmol) y EDC (0,124 g, 0,649°mmol). Los reactivos se diluyeron con DmSO (3 ml) y N-metilmorfolina (0,178 ml, 1,621°mmol). La mezcla se agito durante la noche, despues se vertio lentamente en hielo-agua (50 ml). La mezcla se agito durante 10 min, despues se dejo reposar durante 10 min. Despues, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 veces) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vado. El residuo se trituro con MTBE y el solido resultante se seco en un horno de vado a 45 °C durante 4 h. Se purifico el solido mediante HPLC (Gilson; columna Sunfire 30 * 75°mm; gradiente B: 10-65 %; A: agua + 0,1 % de TFA; B: CH3CN + 0,1 % de TFA). El residuo se disolvio en MeOH al 10 %/DCM y se trato con resina de carbonato de Silicycle (0,65 g) a 37 °C durante 15 min. La mezcla se dejo enfriar a TA y se filtro a traves de Celite. Se concentro al vado para proporcionar N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3- (1-metiletil)-5-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-7-carboxamida (55 mg, rendimiento del 37,6%). RmN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,30 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 2,11 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 3,16-3,28 (m, 1 H), 3,33 (s, 3 H) 3,68 (s, 3 H) 4,36 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 5,87 (s, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,28-7,37 (m, 2 H) 7,86 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J = 8,08, 2,53 Hz, 1 H) 8,50 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 8,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 11,50 (s, 1 H). EM (EN) [M+H]+ 443,2.
Ejemplo 10
N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-7-
carboxamida
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El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera que se describio para el Ejemplo 2 usando 1-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]piperazina (81 mg, 0,28°mmol). Se obtuvieron 92 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 76 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,30 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 2,11 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,73-2,85 (m, 4 H) 3,19 (dt, J = 13,64, 6,82 Hz, 1 H) 3,39-3,46 (m, 4 H) 3,67 (s, 3 H) 4,35 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 5,87 (s, 1 H) 6,87 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,25 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J = 8,84, 2,78 Hz, 1 H) 8,39-8,52 (m, 2H) 11,49 (s a, 1 H). EM (EN) [M+H]+ 513,3-.
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El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera que se describio para el Ejemplo 2 usando 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-pirimidinamina (62 mg, 0,28°mmol). Se obtuvieron 74 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 70 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,29 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 2,11 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 3,13-3,25 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 4,35 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 5,87 (s, 1 H) 6,66 (s, 2 H) 7,08 (s, 1 H) 7,25 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,44 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 8,57 (s, 2 H) 11,50 (s, 1 H ). EM (EN) [M+H]+ 445,2.
Ejemplo 12
5-(6-Amino-3-piridinil)-A/-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7carboxamida
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El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera que se describio para el Ejemplo 2 usando 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinamina (61 mg, 0,28°mmol). Se obtuvieron 50 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 48 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,29 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 2,11 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 3,19 (dt, J = 13,58, 6,73 Hz, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 4,35 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 5,82-5,99 (m, 3 H) 6,52 (d, J = 8,34 Hz, 1 H)
7,05 (s, 1 H) 7,21 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,64-7,76 (m, 2 H) 8,23 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,45 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 11,40 (s a, 1 H). EM (EN)[M+H]+444,2.
Ejemplo 13
W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(2-metil-5-pirimidinil)-1H-indol-7-
carboxamida
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El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera que se describio para el Ejemplo 2 usando 2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (61 mg, 0,28°mmol). Se obtuvieron 36 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 34 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,30 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 2,11 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 3,17-3,28 (m, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 4,36 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 5,87 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,50 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 9,04 (s, 2 H) 11,50 (s, 1 H). EM (EN) [M+H]+ 444,2.
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a) 4-[7-({[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]amino}carbonil)-1-metil-3-(1-metMetM)-1 W-indol-5-il]-3,6-
5 dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo
imagen42
En un vial de 20 ml secado en horno, equipado con tapon septo y barra de agitacion, que se enfrio a TA en una corriente de nitrogeno, se anadio 5-bromo-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H- indol-7-carboxamida (0,25 g, 0,581°mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-1(2H)-
10 piridincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (0,180 g, 0,581°mmol), despues, fosfato de potasio (tribasico) (0,370 g, 1,743°mmol) en forma de solidos. Se anadieron 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml) y el vial se purgo con nitrogeno durante 10 min. Despues, se anadio aducto PdCb(dppf)-CH2Cl2 (0,071 g, 0,087°mmol) y el vial se purgo 1 min, se sello y se coloco en un bloque de calor a 100 °C. Se agito durante 2 h y se dejo reposar durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se anadio gel de sflice y la mezcla se concentro al vado a un solido capaz 15 de fluir.
Purificacion: Se uso una columna de sflice Isco de 24 gramos. Gradiente B: 3-85 %. A: diclorometano. B: (amomaco 2 M en metanol) al 10 % en cloroformo. Las fracciones apropiadas se combinaron y los volatiles se retiraron al vado para proporcionar 4-[7-({[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]amino}carbonil)-1-metil-3-(1-metiletN)-1H-indol- 5-il]-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1 -dimetiletil en forma de una espuma de color amarillo (0,27 g, 20 0,406°mmol, rendimiento del 69,8 % ). EM (EN) [M+H]+ 533,1.
b) 4-[7-({[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]amino}carbonil)-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-5-il]-1-
piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo
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Se disolvio 4-[7-({[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]amino}carbonil)-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-5-il]- 25 3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (0,27 g, 0,507°mmol) en etanol (10 ml) y se coloco en un embudo en una corriente de N2 durante 10 min. Se anadio paladio sobre carbono (0,081 g, 0,076°mmol) y la reaccion se coloco alternativamente en atmosfera de N2 y H2 a traves de una valvula de 3 vfas. Se cambio la atmosfera a hidrogeno (balon) y se agito a TA durante la noche. Se coloco la reaccion de nuevo en atmosfera de N2, se diluyo con DCM y se anadio Celite. La mezcla se agito durante 5 min, despues se filtro a traves de Celite calidad
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analftica y se lavo con MeOH al 10 %. El disolvente se retiro al vado proporcionando un residuo que se seco sobre alto vado durante 1 h para proporcionar 4-[7-({[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]amino}carbonil)-1-metil- 3-( 1 -metiletil)-1 H-indol-5-il]-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (0,28 g, 0,524°mmol, rendimiento del 103%). EM (EN) [M+H]+ 535,0.
c) A/-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-piperidinil)-1H-indol-7-carboxamida
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A una solucion de 4-[7-({[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]amino}carbonil)-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol- 5-il]-1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (0,28 g, 0,524°mmol) en diclorometano (4 ml) se le anadio TFA (1,009 ml, 13,09°mmol) mediante una jeringa y la mezcla se agito durante 1 h. Los volatiles se retiraron al vado para proporcionar un residuo, que se disolvio en MeOH al 10%/DCM y se trataron con resina de carbonato Silicylce (1,0gramo) para proporcionar una mezcla. Se agito durante 15 min a 37 °C, despues se dejo en reposo durante 15 min. La mezcla se filtro, se lavo con MeOH al 10 %/DCM y el filtrado se concentro al vado.
Purificacion: columna de sflice de 12 gramos Isco GOLD. Gradiente B: 10-100%. A: diclorometano. B: (amomaco 2 M en metanol) al 10 % en cloroformo. Se combinaron las fracciones de producto y los volatiles se retiraron al vado para proporcionar N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-piperidinil)-1H-indol-7- carboxamida (0,18 g, 0,406°mmol, rendimiento del 78 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,27 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 1,63-1,88 (m, 4 H) 2,11 (s, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 2,70-2,92 (m, 3 H) 3,08-3,17 (m, 1 H) 3,23 (d, J = 12,13 Hz , 2 H) 3,62 (s, 3 H) 4,33 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 5,87 (s, 1 H) 6,90 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,28-8,42 (m, 1 H), 11,50 (s, 1 H). EM (EN) [M+H]+435,1.
Ejemplo 15
W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indol-7-
carboxamida
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A una solucion de N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-piperidinil)-1H-indol-7- carboxamida (0,13 g, 0,299°mmol) en 1,2-dicloroetano (3,0 ml ) se le anadio formaldeddo (0,223 ml, 2,99°mmol) y acido acetico (0,069 ml, 1,197°mmol). La mezcla se agito durante 5 min, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,159 g, 0,748°mmol) y se continuo agitando durante otras 6 h. La reaccion se diluyo con DCM y NaHCO3 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vado.
Purificacion: Se uso una columna de sflice de 12 gramos Isco. Gradiente B: 20-100%. A: diclorometano. B: (amoniaco 2 M en metanol) al 10 % en cloroformo. Las fracciones de producto combinadas se concentraron al vado para proporcionar N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(1-metil-4-piperidinil)-1H- indol-7-carboxamida (77 mg, 0,168°mmol, rendimiento del 56,2 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,26 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 1,63-1,79 (m, 4 H) 1,96 (td, J = 11,24, 3,03 Hz, 2 H) 2,11 (s, 3 H) 2,17-2,25 (m, 6 H) 2,86 (d, J = 11,37 Hz, 2 H) 3,08-3,16 (m, 1 H) 3,62 (s, 3 H) 4,32 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 5,87 (s, 1 H) 6,91 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,31 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 11,49 (s, 1 H). EM (EN) [M+H]+ 449,0.
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a) 5-Bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo
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A una solucion agitada de acido 5-bromo-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxflico (15 g, 53,2°mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se le anadio yodometano (13,25 ml, 212,7°mmol) seguido de hidruro de sodio (2,8 g, 122,3°mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado a sequedad. El residuo se diluyo con agua y acetato de etilo. La fase organica se separo y se seco, se filtro y 10 se concentro al vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de s^lice (eluyente: EtOAc al 8 % en eter de petroleo) para proporcionar 5-bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (10,58 g, 64 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1,23 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). EM (EN)+ m/e 310,1 [M+H]+.
b) Acido 1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxflico
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Se suspendieron 5-bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (200 mg, 0,65°mmol), terc-butoxido de sodio (155 mg, 1,61°mmol), precatalizador Pd-XPhos (aducto de me-t-butil-eter de cloro(2-diciclohexilfosfino- 2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]Pd(II)) (26,7 mg, 0,032°mmol) y morfolina (112 mg, 1,29°mmol) en dioxano (5 ml) en un tubo sellado y la mezcla se agito a 98 °C durante la noche. La mezcla se diluyo con agua y el 20 pH se ajusto a 3-4 mediante la adicion de HCl 1 N. Se extrajo con EtOAc y DCM/isopropanol (8:2) y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporo.
El residuo se disolvio en DCM y se purifico usando cromatograffa en fase normal DCM/MeOH (gradiente de 0 a 80:20 en DCM). Se anadio MeOH y se purifico adicionalmente usando HPLC de fase inversa (Varian Polaris C18 de 30 x 100, gradiente del 15-80% de MeCN en agua con 0,1 % de TFA durante 12 minutos). Las fracciones que 25 conteman el producto deseado se concentraron hasta que quedo un mmimo de agua y se anadio una solucion
saturada de NaHCO3. Los solidos que precipitaron se filtraron, se secaron al aire durante 15 min y se secaron al horno de vado durante la noche para proporcionar acido 1-metil,-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxflico (125 mg, rendimiento del 62,2 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,02 7,03 (m, 2 H) 6,95 (s, 1 H) 3,75-3,78 (m, 4 H) 3,74 (s, 3 H) 3,08 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 3,00-3,05 (m, 4 H) 1,27 (s, 3 H) 1,26 (s, 3 H). EM (EN) [M+H]+ 303,4.
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Se agitaron acido 1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carbox^lico (62,5 mg, 0,21°mmol), 3-(aminometil)- 4,6-dimetil-2(1H)-piridinona.Hcl (58,5 mg, 0,31°mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (47,8 mg, 0,35°mmol) en 2 ml de DMSO durante l0 min en atmosfera de nitrogeno. Se anadio N-metilmorfolina (0,095 ml, 0,87°mmol) junto con EDC (67,4 mg, 0,35°mmol) y la mezcla se agito a ta durante la noche en atmosfera de nitrogeno. Se anadio hielo-agua, pero no precipito ningun solido. La mezcla de reaccion se concentro hasta que solo quedaba DMSO y se purifico usando una HPLC de fase inversa (Varian Polaris C18 30 * 100, gradiente del 15-80 % de MeCN en agua con 0,1 % de TFA durante 12 minutos). Las fracciones que conteman el producto deseado se evaporaron hasta que quedo un mmimo de agua y se anadio solucion saturada de NaHCO3. Los solidos de color naranja claro que precipitaron se separaron por filtracion y se disolvieron en DMF. Se anadio agua y los solidos que precipitaron se filtraron, se secaron al aire durante 15 minutos y se secaron al horno de vacfo durante la noche para proporcionar N-[(4,6- dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinilo)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxamida (24 mg, rendimiento del 26,1 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,49 (s, 1 H) 8,33 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 7,04 (d, J =
2,27 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,87 (s, 1 H) 4,33 (s, 1 H) 4,31 (s, 1 H) 3,72-3,78 (m, 4 H) 3,60 (s, 3 H) 3,06-3,12 (m, 1 H) 3,00-3,06 (m, 4 H) 2,22 (s, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). EM (EN) [M+H]+ 437,0.
Ejemplo 17
N-[(4-Etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxamida
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El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera que se describio para el Ejemplo 16c usando clorhidrato de 3-(aminometil)-4-etil-6-metil-2(1H)-piridinona (63 mg, 0,31°mmol). Se obtuvieron 62 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 11,48 (s a, 1 H) 8,33 (t, J = 4,80 Hz, 1 H) 7,04 (d, J =
2,27 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,92 (s, 1 H) 4,34 (s, 1 H) 4,33 (s a, 1 H) 3,72-3,78 (m, 4 H) 3,60 (s, 3 H) 3,06-3,12 (m, 1 H) 3,00-3,05 (m, 4 H) 2,57 (c, J = 7,41 Hz, 2 H) 2,13 (s, 3 H) 1,26 (d, J = 7,6 Hz, 6 H) 1,13 (t, J = 7,58 Hz, 3 H). EM (EN) [M+H]+ 450,9.
Ejemplo 18
5-Bromo-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida
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A una suspension agitada de acido 5-bromo-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxflico (400 mg, 1,418°mmol), 3- (aminometil)-4,6-dimetil-2(1H)-piridinona (300 mg, 1,590°mmol) y HOAt (220 mg, 1,616°mmol) en DMF (15 ml) se le
anadio N-metilmorfolina (180 pl, 1,637°mmol) y base libre de EDC (330 mg, 2,127°mmol). La reaccion se agito durante 18 h a TA. El analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa. La reaccion se evaporo hasta casi sequedad al vado. Se anadio agua (~15 ml) y los solidos que precipitaron se trituraron, se filtraron y se secaron al vado para proporcionar 5-bromo-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
5 carboxamida (571 mg, 1,372°mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,52 (s a, 1H), 11,03 (s a, 1H), 8,58 (t, J = 4,55 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,35 (d, J = 4,55 Hz, 2H), 3,13 (ddd, J = 6,57, 6,69, 13,52 Hz, 1H), 2,20 (s , 3H), 2,13 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,82 Hz, 6 H). EM (EN) [M+H]+ 415,9, 418,0.
Ejemplo 19
10 N-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-1-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-7-carboxamida
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a) 3-Isopropil-1-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo
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Se suspendieron 5-bromo-3-isopropil-1-metil-1H-indol-7-carboxilato de metilo (502 mg, 1,62°mmol), acido 15 metanosulfrnico, sal de sodio (811 mg, 7,9°mmol) y yoduro de cobre (I) (1,51 g, 7,9°mmol) en N-metil-2-pirrolidona
(5 ml) en un vial sellado y la mezcla se agito a 150 °C durante 10 horas. La suspension se enfrio, se anadio EtOAc y los materiales insolubles se retiraron por filtracion. El filtrado se extrajo con EtOAc y DCM y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico usando cromatograffa en fase normal hexanos/EtOAc (gradiente del 0 al 100 % de EtOAc). Los solidos que 20 precipitaron se filtraron, se secaron al aire durante 15 min y se secaron durante la noche en horno de vado para proporcionar acido 1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxflico (125 mg, rendimiento del 62,2 %). Se anadio EtOAc junto con un poco de hexanos, se sometieron a ultrasonidos, los solidos que precipitaron se filtraron, se secaron al aire durante 15 min y se secaron en horno de vado durante la noche para proporcionar 3-isopropil-1- metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (198 mg, 39 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,31 (s, 25 3 H) 1,33 (s, 3 H) 3,22 3,28 (m, 4 H) 3,82 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 7,43 (s, 1 H) 7,99 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,32 (d, J =
1,77 Hz, 1 H).EM (EN) [M+H]+ 310,1.
b) Acido 3-isopropil-1-metil-5-(metilsulfonil)-1H-Indol-7-carboxflico
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Se trato 3-isopropil-1-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (500 mg, 1,61°mmol) en THF/MeOH 30 (3:1 ml) con NaOH 5 N (3 ml). La solucion bifasica de color amarillo se agito a temperatura ambiente en atmosfera
de nitrogeno durante la noche. Se anadio HCl 6 N a pH 4 y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solidos se filtraron y se secaron en horno de vado durante 3 horas para proporcionar acido 3-isopropil-1- metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-7-carboxflico (167 mg, 35 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 3,15 (s, 3 H) 3,27 (quin, J = 6,82 Hz, 1 H) 3,95-4,02 (m, 3 H) 7,03 (s , 1 H) 8,40 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 35 8,45 (d, J = 1,77 Hz, 1 H). EM (EN). [M+H]+ 296,2.
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Se agitaron acido 3-isopropiM-metil-5-(metilsulfoml)-1H-indol-7-carboxflico (80,7 mg, 0,27°mmol), clorhidrato de 3- (aminometil)-4,6-dimetil-2(1H)-piridinona (66,2 mg, 0,35°mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (56,7 mg, 0,42°mmol)
5 en 3 ml de DMSO durante 10 min en atmosfera de nitrogeno. Se anadio N-metilmorfolina (0,12 ml, 1,09°mmol) junto con EDC (78,3 mg, 0,41°mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 19 horas. Se anadieron hielo- agua (15 ml) y una solucion concentrada de carbonato de potasio a pH 10 y la solucion se agito durante 40 minutos a temperatura ambiente. Los solidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron. Se anadio DMF junto con agua, los solidos se filtraron y secaron durante la noche en horno de vado para proporcionar N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2- 10 dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-1-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-7-carboxamida (88 mg, 73%). RMN 1H
(400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 2,12 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 3,18-3,26 (m, 4 H) 3,71-3,75 (m, 3 H) 4,36 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 5,89 (s, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,51 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,14 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,65 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 11,52 (s, 1 H). EM (EN) [M+H]+ 430,3.
Ejemplo 20
15 W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(metiloxi)-1H-indol-7-carboxamida
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a) Acido 1-metil-3-(1-metiletil)-5-(metiloxi)-1H-indol-7-carboxflico
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A 5-bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo (620 mg, 2°mmol) y yoduro de cobre(I) (476 mg, 20 2,500°mmol) se le anadio N-metil-2-pirrolidona (NMP) (4 ml). A la mezcla se le anadio gota a gota una solucion de
metoxido de sodio (en metanol) (1,802 mg, 8,34°mmol) con agitacion durante un periodo de 5 min, tiempo durante el cual el contenido se volvio de color verde oscuro. La reaccion se calento a 120 °C, tras lo que los contenidos eran casi de color negro. La mezcla de color negro se agito a 120 °C. Despues de 1 h 45 min, el contenido de color marron rojizo oscuro se retiro del calor y se dejo enfriar. Tras alcanzar 80 °C, se anadio agua (150 ul) y la mezcla de 25 reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente con agitacion durante la noche. El contenido de la reaccion se acidifico despues con HCl 1 N (8 ml), tras lo cual el contenido se convirtio en una suspension de color marron. La mezcla se diluyo con agua (8 ml) y se aclaro un poco. Despues, se anadio EtOAc (10 ml) y el contenido se convirtio en una mezcla bifasica. El contenido se filtro a traves de Celite y la torta del filtro se lavo con EtOAc. El filtrado se vertio en un embudo de decantacion y la fase organica se separo y se reservo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc 30 (10 ml, 2 veces) y se combino con la fase organica previamente guardada. Las fases organicas combinadas se
lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacfo. La purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice (gradiente: del 10 al 50 % de EtOAc en hexanos) proporciono el compuesto del tttulo en forma de un solido de color crema (80 mg, 16 %). Nota: Se produjo un poco de perdida de material durante la purificacion debido a un mal funcionamiento del colector. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,28 (d, J = 6,82 Hz,
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6H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,09 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 12,9-13,1 (s a, 1H). EM (EN) [M+H]+ 248,2.
b) N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(metiloxi)-1H-indol-7-carboxamida
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A una suspension agitada de acido 1-metil-3-(1-metiletil)-5-(metiloxi)-1H-indol-7-carboxflico (78 mg, 0,315°mmol), clorhidrato de 3-(aminometil)-4,6-dimetil-2(1H)-piridinona (59,5 mg, 0,315°mmol), HOAt (64 mg, 0,473°mmol) en DMF (4 ml) se le anadio EDC (121 mg, 0,631°mmol) y N-metilmorfolina (52 pl, 0,473°mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 18 h a temperatura ambiente, despues de lo cual el contenido se evaporo hasta casi sequedad. Se anadio agua (~5 ml) y los solidos que precipitaron se aislaron. El solido recogido se disolvio en DCM/MeOH (4:1, 5 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado para proporcionar un solido de color crema. El solido se redisolvio en DCM/MeOH (4:1, 5 ml) y se lavo con NaOH 6 N (1 ml) y agua (4 ml). La fase organica se concentro al vado para proporcionar un solido de color casi blanco.
Despues, el producto en bruto se disolvio en DCM/MeOH (4:1, 2 ml) y se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente: gradiente del 1 al 5 % de MeOH en CH2Ch). El compuesto del tttulo se recogio en forma de un solido de color blanco (80 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,26 (d, J = 6,82 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,32 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,66 (d, J =
2,27 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,04-11,06 (s a, 1H). EM (EN) [M+H]+ 382,1.
Ejemplo 21
N-((4-Bencil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-bromo-3-isopropil-1-metil-1H-indol-7-carboxamida
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A un vial de 20 ml secado en horno se le cargaron acido 5-bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxflico (0,075 g, 0,253°mmol), clorhidrato de 3-(aminometil)-4-bencil-6-metilpiridin-2(1H)-ona (0,080 g, 0,304°mmol), 1- hidroxi-7-azabenzotriazol (0,041 g, 0,304°mmol) y eDc (0,058 g, 0,304°mmol). Se anadio sulfoxido de dimetilo (DMSO) (2 ml) mediante una jeringa, seguido de N-metilmorfolina (0,111 ml, 1,013°mmol). La mezcla se tapo y se agito a TA durante el fin de semana. La reaccion se vertio en 60 ml de agua y la mezcla resultante se agito durante 10 min, despues se coloco en un congelador durante 10 min. Los solidos se filtraron, se lavaron con agua (10 ml), se secaron al aire durante 5 min y se colocaron en un horno de vado (40 °C) durante 2 h. Los solidos se recogieron y se secaron adicionalmente en un horno de vado (45 °C) durante 18 h para proporcionar N-((4-bencil-6-metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-bromo-3-isopropil-1-metil-1H-indol-7-carboxamida (120 mg, 0,225°mmol, rendimiento del 89 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-c/6) 8 ppm 11,58 (s, 1 H), 8,63 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,22 (m, 3 H), 7,13 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 4,39 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,11 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 1,26 (m, 6 H). EM (EN) [M+H]+ 506,3.
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A un vial de 20 ml secado en horno se le cargaron acido 5-bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carbox^lico (0,10 g, 0,338°mmol), 3-(aminometil)-4-metil-2(1H)-piridinona (0,088 g, 0,506°mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,069 g, 0,506°mmol) y EDC (0,097 g, 0,506°mmol). A la mezcla se le anadio sulfoxido de dimetilo (DMSO) (3 ml) mediante una jeringa, seguido de N-metilmorfolina (0,148 ml, 1,351°mmol). La mezcla se tapo y se agito a TA durante la noche. La reaccion se vertio en 60 ml de agua y la mezcla resultante se agito durante 10 min, despues se coloco en un congelador durante 10 min. Los solidos se filtraron, se lavaron con agua (10 ml), se secaron al aire durante 5 min y se colocan en un horno de vado (40 °C). El solido se disolvio en DCM/MeOH y se absorbio en gel de sflice y se concentro al vado a sequedad. La purificacion mediante cromatograffa en columna (columna de sflice de 12 g Isco GOLD; Gradiente B: 5-85%, A: diclorometano, B: 10% de amomaco 2 M/metanol en cloroformo) proporciono 5-bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-N-[(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-carboxamida
(85 mg, 0,200°mmol, rendimiento del 59,3 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,25 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 2,26 (s, 3 H) 3,03-3,17 (m, 1 H) 3,64 (s, 3 H) 4,34 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 6,05 (d, J = 6,57 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,22 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,57 (t, J = 4,80 Hz, 1 H) 11,48 (s a, 1 H). EM (EN) [M+H]+415,9.
Ejemplo 23
N-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida
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A un matraz de fondo redondo de 50 ml secado, equipado con una barra de agitacion y entrada de H2/N2 se le anadio Pd al 10 %/C (Degussa) (0,025 g, 0,012°mmol). El vaso se desgasifico con N2 y se anadio EtOH (~0,5 ml). Se anadio a la suspension una solucion de 5-bromo-N-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1- metiletil)-1H-indol-7-carboxamida (0,10 g, 0,232°mmol) (solido) en etanol (6 ml) y tetrahidrofurano caliente (THF) (1,0 ml), seguido de trietilamina (0,032 ml, 0,232°mmol). La reaccion se volvio a colocar en atmosfera de N2 y se agito durante 5 min y despues se evacuo/relleno con H2 (3 veces). La reaccion se agito en un balon de H2 durante 4 h. Despues, la reaccion se evacuo/relleno con N2 y se diluyo con DCM (10 ml). Se anadio una pequena cantidad de Celite y la reaccion se agito durante 10 min. La mezcla se filtro a traves de Celite de calidad analttica y se lavo sucesivamente con MeOH al 10%/DCM, EtOH y DCM. Los compuestos organicos se concentraron y se secaron durante la noche en HIVAC. El residuo se disolvio en MeOH/DCM, se absorbio sobre gel de sflice y se concentro al vado hasta sequedad. La purificacion mediante cromatograffa en columna (columna de sflice de 4 g Isco; Gradiente B: 5-85%, A: diclorometano, B: 10% de amomaco 2 M/metanol en cloroformo) proporciono N-[(4,6-dimetil-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida (77 mg, 0,215°mmol, rendimiento del 92 %). RMN-H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,27 (d, J = 7,07 Hz, 6 H) 2,11 (s, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 3,06-3,19 (m, 1 H) 3,65 (s, 3 H) 4,33 (d, J = 4,80 Hz, 2H) 5,86 (s, 1 H) 6,91-6,99 (m, 1 H) 6,99-7,08 (m, 2 H) 7,59 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H) 8,31 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 11,47 (s, 1 H). EM (EN) [M+H]+ 352,4.
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a) Acido 5-ciclopropil-3-isopropil-1-metil-1H-indol-7-carbox^lico
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A un vial que contema 5-bromo-3-isopropil-1-metil-1H-indol-7-carboxilato de metilo (0,40 g, 1,290°mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (0,382 g, 2,58°mmol) y fosfato de potasio (0,821 g, 3,87°mmol) se le anadio 1,4- dioxano (5 ml) y agua (1,25 ml). La mezcla se desgasifico con argon durante 10 min y despues se anadio S-Phos (0,106 g, 0,258°mmol) y acetato de paladio(II) (0,029 g, 0,129°mmol). La reaccion se sello y se calento en un bloque de calor a 115 °C durante 20 h. Se anadio mas ciclopropiltrifluoroborato de potasio (0,250 g), S-Phos (0,100 g) y acetato de paladio(II) (0,030 g, 0,129°mmol) y continuo calentandose durante la noche (18 h) a 115 °C. Despues, la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (columna de s^lice de 40 g Isco; Gradiente B: 0-50 %, A: hexano, B: acetato de etilo) para proporcionar un aceite transparente (140 mg).
A una solucion del aceite en bruto en THF (1 ml) y MeOH (3 ml) se le anadio de NaOH 3 M (0,5 ml) y la reaccion se mantuvo a TA durante 10 dfas. Los volatiles se retiraron al vacfo y el residuo se disolvio en agua (5 ml). Se acidifico lentamente a pH 4-5 con HCl 1 M y se enfrio en un bano de hielo durante 1 h. Los solidos se filtraron, se lavaron con una pequena cantidad de agua y se secaron en horno de vacfo (45 °C) durante 18 h para proporcionar acido 5- ciclopropil-3-isopropil-1-metil-1H-indol-7-carboxflico (87 mg, 0,304°mmol, rendimiento del 23,60%), que se uso sin purificacion adicional. EM (EN) [M+H]+ 258,2.
b) 5-Ciclopropil-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-1-metil-1H-indol-7-carboxamida
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Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 22, se aislo 5-ciclopropil-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- il)metil)-3-isopropil-1-metil-1H-indol-7-carboxamida (79 mg, 0,198°mmol, rendimiento del 59,9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,46 (s a, 1 H), 8,31 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 1,5 Hz, 1 H ), 5,86 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,09 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,10 (m, 3 H), 1,98 (m, 1 H), 1,27 (m, 6 H), 0,89 (m, 2 H), 0,64 (m, 2 H). EM (EN) [M+H]+ 392,3.
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a) N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5 1H-indol-7-carboxamida
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A una mezcla de 5-bromo-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-1-metil-1H-indol-7- carboxamida (0,5 g, 1,162°mmol) solida, acetato de potasio (0,228 g, 2,324°mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,354 g, 1,394°mmol) se le anadio 1,4-dioxano (6 ml). La reaccion se desgasifico con argon durante 10 min. Despues se 10 anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,095 g, 0,116°mmol) y la mezcla se desgasifico durante 1 minuto. La reaccion se sello y se calento en un bloque de calor a 85 °C durante ~20 h (durante la noche). La mezcla se vertio en hielo/agua (100 ml) y se anadio EtOAc (60 ml). La suspension se filtro a traves de Celite y se lavo con EtOAc. Las fases se separaron y se anadio NH4Cl saturado a la fase acuosa. La fase acuosa combinada se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 veces) y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se 15 filtraron y se concentraron para obtener un aceite de color marron. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna (columna de sflice de 40 g Isco GOLD; Gradiente B: 3-60 %, A: diclorometano, B: 10 % de metanol/diclorometano + 0,1 % de AcOH). El aceite de color marron claro resultante se trituro con TBME para proporcionar N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-carboxamida (0,52 g, 0,871°mmol, rendimiento del 75,0 %) en forma de un solido vftreo 20 de color castano. EM (EN) [M+H]+ 478,5.
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A un vaso que contema N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-carboxamida (0,150 g, 0,314°mmol) y bicarbonato de sodio (0,106 g,
25 1,257°mmol) se le anadio una solucion de 5-bromo-2-metoxitiazol (0,067 g, 0,346°mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y
agua (1 ml). La mezcla se desgasifico con argon durante 10 min, despues se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,036 g, 0,031°mmol) y la mezcla resultante se desgasifico durante 1 minuto y se calento en un reactor de microondas Biotage a 120 °C durante 60 min. La reaccion se diluyo con EtOAc y se adsorbio sobre gel de sflice. La
purificacion mediante cromatograffa en columna (columna de s^lice de 12 g Isco GOLD; A: diclorometano, B: 10% de amomaco 2 M/metanol en cloroformo) para proporcionar un aceite. El residuo se trituro con TBME para proporcionar el compuesto del tftulo contaminado con el ~14% del producto de enfriamiento con protones. La purificacion mediante HPLC preparativa (Sunfire 30 * 75 mm; Gradiente B: 25-85 %, A: agua + 0,1 % de TFA, B: 5 CH3CN + 0,1 % de TFA) para proporcionar fracciones. Las fracciones combinadas se concentraron al vado para proporcionar una suspension acuosa. Se neutralizo la mezcla con NaHCO3 a pH 7,5 y se agito en un bano de hielo durante 30 min. Los solidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron en horno de vado (50 °C) para proporcionar N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-5-(2-metoxitiazol-5-il)-1-metil-1H-indol-7-
carboxamida (0,064 g, 0,135°mmol, rendimiento del 43%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,50 (s, 1 H), 8,50 10 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,34
(d, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,16 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) EM (EN) [M+H]+ 465,4.
Intermedios
Intermedio 1
15 Clorhidrato de 3-(aminometil)-4,6-dimetil-2(1H)-piridinona
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Se cargo paladio sobre carbono (10%) (3,24 g) en un frasco de Parr secado de 2 l y se anadio una pequena cantidad de acido acetico. Despues se anadio 4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-3-carbonitrilo (30 g, 202,7°mmol), acetato de sodio (30,75 g, 375,0°mmol), oxido de platino (0,218 g) y acetico acido (1 l). La botella se tapo, se coloco 20 en el aparato de Parr y se agito en una atmosfera de H2 (100 psi (689,48 kPa) durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se filtro. El disolvente se retiro para proporcionar un residuo, que se trato con 150 ml de HCl conc y los solidos formados se filtraron. El filtrado de color amarillo se concentro. Al compuesto en bruto se le anadieron 30 ml de HCl conc y 150 ml de EtOH, el contenido se enfrio a 0 °C y se agito a 0 °C durante 2 h. Los solidos formados se filtraron, se lavaron con EtOH frio, eter y se secaron. El producto se recogio como 36 g. Este lote se combino con otros lotes 25 preparados en escalas mas pequenas y se trituraron con eter para proporcionar 51 g de compuesto puro. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 11,85 (s a, 1 H) 8,13 (s a, 3 H) 5,93-6,01 (m, 1 H) 3,72-3,80 (m, 2 H) 2,22 (s, 3 H) 2,16 (s, 3 H).
Intermedio 2
3-(Aminometil)-6-metil-4-(trifluorometil)-2(1H)-piridinona
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A un frasco de Parr de 500 ml secado equipado con entrada de nitrogeno se le anadieron acetato de sodio (1,502 g, 18,30°mmol), paladio al 10% sobre carbono (1,579 g, 0,742°mmol), oxido de platino(IV) (0,011 g, 0,049°mmol) y una pequena cantidad de acido acetico para humedecer los catalizadores, en corriente de nitrogeno. Despues se anadio 2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo (2,0 g, 9,89°mmol) seguido de acido acetico (175 ml), 35 mientras que estaban en atmosfera de nitrogeno. El contenido se sello, se coloco en un agitador de Parr y se hizo reaccionar a 40 psi (275,79 kPa) de H2 durante aproximadamente 6 horas, manteniendo la presion de H2 entre 20 (137,90 kPa) y 40 psi (275,79 kPa) (el vaso se volvio a llenar dos veces). El vaso se purgo con nitrogeno y la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y el lecho del filtro se lavo adicionalmente con una pequena cantidad de acido acetico. Los volatiles se retiraron al vado para proporcionar un residuo, que se seco a alto vado durante 45 min. El 40 solido se suspendio en HCl conc (12 ml), se agito y se filtro. El filtrado transparente se concentro al vado y el residuo se seco a alto vado. El solido recogido se suspendio en HCl conc (2 ml) y se diluyo con EtOH (13 ml). El contenido se agito y se almaceno a aproximadamente 0 °C (congelador) durante 30 min para proporcionar un solido de color blanco. El solido se filtro y se lavo con etanol frio (5 ml). El solido se filtro y se seco en horno de vado durante 1 h para proporcionar 3-(aminometil)-6-metil-4-(trifluorometil)-2(1H)-piridinona (0,95 g, 40%). CLEM E-N 45 (M+H) = 206,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,31 (s, 3 H), 3,40 3,62 (m, 2 H), 3,87 (d, J = 5,05 Hz, 2 H),
8,12-8,37 (m, 3 H).
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Intermedio 3
3-(Aminometil)-4-ciclohexil-6-metil-2(1H)-piridinona
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3a) 4-Ciclohexil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo
A una suspension agitada de CrCl2 (58 g, 472,8°mmol) en THF (1500 ml) se le anadio una solucion en THF (500 ml) de 1,1-dicloro-2-propanona (10 g, 78,8°mmol) y ciclohexanocarbaldelddo (8,84 g, 78,8°mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h y despues se inactivo mediante la adicion de HCl 1,0 M. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite y se concentro al vado. El residuo en bruto (10 g) se anadio a una solucion de DMSO (150 ml) que contema t-BuOK (7,5 g, 65,7°mmol) y cianoacetamida (6,1 g, 72,3°mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio t-BuOK (22,5 g, 197,1°mmol) adicional y la mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de oxfgeno durante 1 h adicional. El contenido se purgo con argon, se diluyo con 4 volumenes de H2O y despues 5 volumenes de HCl 4 N, que se anadieron lentamente. La mezcla de reaccion se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar 4-ciclohexil-6-metil-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (4,5 g, 32 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 6,25 (s, 1H), 2,61-2,65 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,66-1,79 (m, 4H), 1,241,46 (m, 6H).
3b) 3-(Aminometil)-4-ciclohexil-6-metil-2(1H)-piridinona
A una solucion enfriada en bano de hielo en THF (100 ml) del producto de la etapa 1 (2 g, 9,26°mmol) se le anadieron NaBH4 (0,81 g, 21,3°mmol) y I2 (2,3 g, 9,26°mmol) y la mezcla se agito durante 30 min. Despues, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Despues de que se enfriara a 0 °C, la mezcla de reaccion se acidifico mediante la adicion lenta de HCl 3 N (1 ml). La mezcla de reaccion se concentro al vado y el producto en bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 3-(aminometil)-4-ciclohexil-6-metil-2(1H)-piridinona en forma de un solido (0,5 g, 25%). CLEM E-N (M+H) = 221,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,8-11,9 (s a, 1H), 7,80-7,93 (s a, 3H), 6,07 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,67-2,75 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,58-1,72 (m, 5H), 1,19-1,41 (m, 5H).
Intermedio 4
3-(Aminometil)-4-ciclopropil-6-metil-2(1H)-piridinona
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nh2 ^
El compuesto del tttulo se preparo de la misma manera que se describio para 3-(aminometil)-4-ciclohexil-6-metil- 2(1H)-piridinona (Intermedio 3) usando 4-ciclopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (5 g, 28,7°mmol). Obtenidos: 0,50 g (10 %). CLEM E-N (M+H) = 179,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,76-11,78 (s a, 1H), 7,82-7,92 (s a, 3H), 5,61 (s, 1H), 3,94-3,99 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 1H), 0,95-1,01 (m, 2H), 0,74-0,79 (m, 2H).
Intermedio 5
3-(Aminometil)-6-metil-4-propil-2(1H)-piridinona
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A una solucion de DMSO (300 ml) que contema t-BuOK (20 g, 178°mmol) y cianoacetamida (16,5 g, 196°mmol) se le anadio (3£)-3-hepten-2-ona (20 g, 178°mmol) y el contenido se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio t-BuOK adicional (60 g, 534°mmol) y la mezcla de reaccion se coloco en una atmosfera de oxfgeno durante 1 h adicional. La mezcla de reaccion se purgo con argon, se diluyo con 4 volumenes de H2O y despues 5 volumenes de HCl 4 N, que se anadieron lentamente. La mezcla de reaccion se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar 6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (10 g, 32%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 12,25-12,40 (s a, 1H), 6,18 (s, 1H), 2,53 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,57-1,64 (m, 2H), 0,84 (t, 3H).
5b) 3-(Aminometil)-6-metil-4-propil-2(1H)-piridinona
El compuesto del tttulo se preparo de la misma manera que se describio para 3-(aminometil)-4-ciclohexil-6-metil- 2(1H)-piridinona (Intermedio 3) usando 6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (2 g, 11,2°mmol). Obtenidos: 1,2 g (60 %). CLEM E-N (M+H) = 181,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,85-7,95 (s a, 3H), 5,99 (s, 1H), 3,80-3,85 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,43-1,49 (m, 2H), 0,86 (t, 3H).
Intermedio 6
3-(Aminometil)-6-metil-4-fenil-2(1H)-piridinona
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El compuesto del tttulo se preparo de la misma manera que se describio para 3-(aminometil)-6-metil-4-propil-2(1H)- piridinona (Intermedio 5) usando (3E)-4-fenil-3-buten-2-ona (20 g, 137°mmol). CLEM E-N (M+H) = 215,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 12,2-12,3 (s a, 1H), 7,88-8,00 (s a, 3H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,29-7,38 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,67-3,70 (m, 2H), 2,23 (s, 3H).
Intermedio 7
3-(Aminometil)-6-metil-4-(1-metiletil)-2(1H)-piridinona
imagen74
El compuesto del tttulo se preparo de la misma manera que se describio para 3-(aminometil)-6-metil-4-propil-2(1H)- piridinona (Intermedio 5) usando (3E)-5-metil-3-hexen-2-ona (20 g, 137°mmol). CLEM E-N (M+H) = 181,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 11,8-11,9 (s a, 1H), 7,86-7,96 (s a, 3H), 6, 0,10 (s, 1H), 3,82-3,86 (m, 2H), 3,02-3,09 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,08 (d, 6H).
Intermedio 8
3-(Aminometil)-4-metil-6-propil-2(1H)-piridinona
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8a) 4-Metil-2-oxo-6-propil-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo
A una solucion de NaNH2 (32,5 g, 862°mmol) en eter anhidro (500 ml) a 30 °C se le anadio gota a gota una mezcla de ester etflico del acido butmco (50 g, 431°mmol) y acetona (37,5 g, 646,5 mol). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 4 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo con agitacion. Se anadio eter adicional y las fases se separaron. La fase acuosa se acidifico a pH 5,0 con HCl 2 N y despues a pH 7,5 con Na2CO3. Despues, la fase acuosa se extrajo con eter. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto, 2,4-heptanodiona (20 g, 156°mmol) y 2-cianoacetamida
(13,12 g, 156°mmol) se suspendieron en EtOH (160 ml) a 75 °C, seguido de la adicion de piperidina (13,2 g, 156°mmol). El contenido se agito y se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El solido recogido se suspendio en agua y se agito durante 1 h. La mezcla se filtro y se seco para proporcionar 4-metil-2-oxo-6-propil-1,2-dihidro-3-piridina-carbonitrilo (11 g, 40%). CLEM E-N (M+H) = 181,1. RMN 1H (400 MHz, 5 DMSO-da) 6 ppm 12,3-12,4 (s a, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
8b) 3-(Aminometil)-4-metil-6-propil-2(1H)-piridinona
Se colocaron acetato de sodio (3,5 g, 42,6°mmol), paladio sobre carbono (0,81 g) y oxido de platino (0,1 g) en un frasco de Parr secado lavado abundantemente con nitrogeno, seguido de la adicion de una pequena cantidad de acido acetico (para humedecer los catalizadores). Una solucion de 4-metil-2-oxo-6-propil-1,2-dihidro-piridina-3- 10 carbonitrilo (5 g, 28°mmol) en acido acetico se anadio al frasco de Parr, seguido de acido acetico adicional (200 ml). El vaso se tapo, se coloco en el aparato de Parr y se hidrogeno a 45 psi (310,26 kPa) durante 12 h. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vado. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo (sal de TFA) como 4,1 g (87 %). CLEM E-N (M+H) = 181,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,8-11,9 (s a, 1H), 7,83-7,88 (s a, 3H), 5,99 (s, 1H), 3,77-3,81 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 15 0,83 (t, 3H).
Intermedio 9
Clorhidrato de 3-(aminometil)-6-ciclopropil-4-metil-2(1H)-piridinona
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9a) 1-Ciclopropil-1,3-butanodiona
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A una solucion agitada de THF (100 ml) se le anadio terc-butoxido de potasio (5,60 g, 49,5°mmol), seguido de una mezcla de ciclopropil metil cetona (3,27 ml, 33°mmol) y acetato de etilo (9,69 ml, 99°mmol) en 30 ml de THF a 35 °C, a traves de un embudo de adicion durante un periodo de 25 min. El contenido se calento y se agito a 60 °C. Despues de 3 h, el contenido se retiro del calentamiento y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se 25 diluyo cuidadosamente con 30 ml de HCl 2 N y se agito durante 10 min. La mezcla se extrajo con eter dietflico (50 ml, 3 veces) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml, 1 vez). La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice (eluyente: 0-15% de EtOAc en hexanos) con buena separacion proporciono 1-ciclopropil-1,3-butanodiona en forma de un aceite de color amarillo claro, 3,9 g en una pureza del ~75 % (disolvente residual), para un rendimiento global del 30 70 %. RMN 1H (400 MHz, EDCl3) 6 ppm 0,89-0,96 (m, 2 H), 1,09-1,15 (m, 2 H), 1,59-1,69 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 5,63
(s, 1 H), 15,5-16,0 (s a, 1H).
9b) 6-Ciclopropil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo
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A una solucion agitada de etanol (5 ml) se le anadieron 1-ciclopropil-1,3-butanodiona (505 mg, 3,00°mmol) y 35 cianoacetamida (252 mg, 3,00°mmol) y el contenido heterogeneo se calento hasta que fue homogeneo (aproximadamente 75 °C). Se anadio piperidina (0,395 ml, 4,00°mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 30 min. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, a la que se produjo la precipitacion. El precipitado solido se filtro y se aparto. El filtrado se concentro al vado y el residuo aceitoso se trato con un mmimo de EtOAc y despues 10 ml de hexanos para proporcionar un segundo cultivo de solido. Los cultivos de producto 40 solido se combinaron, se suspendieron en agua (7 ml), se agitaron vigorosamente y se filtraron al vado para proporcionar 6-ciclopropil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo en forma de un solido de color casi blanco (380 mg, 73 %). CLEM E-N (M+H) = 175,1. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 1,01 1,09 (m, 2 H), 1,28 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 2 H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 5,82 (s, 1 H).
5
10
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30
35
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Se anadio 6-ciclopropil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (0,35 g, 2,01°mmol) a metanol (20 ml) y el contenido agitado se enfrio a -10 °C. Despues se anadio di-terc-butiloxicarbonilo (0,933 ml, 4,02°mmol) y la suspension se agito durante 15 min. Despues se anadio en NO2-6H2O (0,055 g, 0,201°mmol) en forma de un solido y se agitaron durante 5 min. Despues se anadio NaBH4 (0,532 g, 14,06°mmol) en 6 porciones con incrementos de 5 min entre cada porcion. Despues, el bano de hielo se retiro y el contenido se agito con calentamiento a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion volvio a -10 °C, seguido de la adicion de 3 porciones mas de NaBH4 (0,532 g, 14,06°mmol). El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El contenido se inactivo por adicion de dietiletilen amina (0,218 ml, 2,01°mmol) y se agito durante 45 min a temperatura ambiente. Los volatiles se retiraron al vado y el residuo se suspendio en EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase organica se lavo con NaHCO3 adicional. Las fases se separaron y la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado). El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente: 10 % de metanol en diclorometano). El producto recogido se seco al alto vado durante 1 h y despues se trato con eter y se filtro. Despues de secar en horno de vado a 45 °C durante 2 h, se recogio [(6-ciclopropil-4-metil-2- oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,28 g, 50%). RMN 1H (400 Mhz, dMsO-c^) 6 ppm 0,73-0,80 (m, 2 H), 0,88-0,96 (m, 2 H), 1,36 (s, 9 H), 1,70-1,82 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 3,95 (d, J = 5,31 Hz, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 6,51 (t, J = 4,80 Hz, 1 H), 11,50 (s a, 1 H).
9d) Clorhidrato de 3-(aminometil)-6-ciclopropil-4-metil-2(1H)-piridinona
Se anadio [(6-ciclopropil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,28 g, 1,006°mmol) a EtOAc (9 ml) y metanol (1,0 ml). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 5 min, seguido de la adicion de HCl 4 M en dioxano (5,03 ml, 20,12°mmol) y el contenido se agito a temperatura ambiente durante la noche. Los volatiles se retiraron al vado para proporcionar un solido. El solido se trituro con eter, se filtro y se seco en un horno de vado a 45 °C durante 4 h. Se recogio el compuesto del tttulo (0,22 g, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,78-0,86 (m, 2 H), 0,95-1,03 (m, 2 H), 1,83 (tt, J = 8,46, 5,05 Hz, 1 H), 2,16-2,22 (m, 3 H), 3,75 (c, J = 5,47 Hz, 2 H), 5,79 (s, 1 H), 8,02 (s a, 3 H), 11,92 (s a, 1 H).
Intermedio 10
Clorhidrato de 3-(aminometil)-4-etil-6-metil-2(1H)-piridinona
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10a) Hex-3-en-2-ona
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A una solucion agitada de 1-(trifenilfosforaniliden)-2-propanona (100 g, 307°mmol) en DCM (500 ml) se le anadio propionaldehfdo (140 ml, 1929°mmol) a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se controlo mediante CCF. El disolvente (DCM) se retiro por destilacion usando destilacion ordinaria. Despues, el residuo se destilo usando destilacion fraccionada al vado (~450 mbar (45 kPa)) y se aislo el producto deseado. El compuesto del tttulo, hex-3-en-2-ona (20 g, 66 %), se recogio a 110 °C. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 6 ppm 1,071-1,121 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 2,250-2,299 (m, 5H), 6,0546,094 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,823-6,895 (m, 1H).
imagen82
A una solucion agitada de t-BuOK (22,85 g, 204,08°mmol) y cianoacetamida (18,8 g, 224,1°mmol) en DMSO (300 ml) se le anadio hex-3-en-2-ona (20 g, 204,08°mmol) en atmosfera de argon a temperatura ambiente. Despues, 5 la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min y despues se anadio t-BuOK adicional (68,5 g, 612,05°mmol). El gas argon fue desplazado por el gas oxfgeno y la mezcla se agito durante 48 horas a temperatura ambiente en presencia de oxfgeno. La reaccion se controlo mediante CCF. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se diluyo con agua (100 ml) seguido de HCl 4 N (120 ml). La mezcla se agito durante 15 min y el solido resultante se filtro. El solido se lavo con agua (1 l) y se seco para proporcionar el compuesto del tttulo, 4-etil- 10 1,2-dihidro-6-metil-2-oxopiridina-3-carbonitrilo (10,5 g, 31 %), en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 6 ppm 1,148-1,185 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 2,237 (s, 3H), 2,557-2,614 (m, 2H), 6,211 (s, 1H), 12,330 (s a, 1H). EM (EN) [M+H]+ 161,06.
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15 A una suspension de mquel Raney (6 g) en metanol (200 ml) se le anadieron 4-etil-1,2-dihidro-6-metil-2-oxopiridina- 3-carbonitrilo (10 g, 61,7°mmol) y amomaco metanolico (750 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente a presion de hidrogeno (80 psi (551,58 kPa)) durante 48 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con metanol (250 ml). El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante columna de filtro usando gel de sflice (malla 60-120), se eluyo con 10 % de MeOH en CHCh, para proporcionar 320 (amino metil)-4-etil-6-metilpiridin-2(1H)-ona (5,6 g, 54 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) (amina libre): 6 ppm 1,063-1,101 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,101 (s, 3H), 2,412-2,449 (m, 2H), 3,448 (s, 2H), 5,835 (s, 1H). EM (EN) [M+H]+ 167,06.
imagen84
25 Se suspendio 3-(amino metil)-4-etil-6-metilpiridin-2(1H)-ona, (5,6 g, 33°mmol) en DCM (560 ml) y el contenido/partfculas insolubles se filtraron. El filtrado se concentro y se seco. El residuo se disolvio en DCM (10 ml) y se anadio HCl 4 M en 1,4-dioxano (16 ml, 66°mmol) a 0 °C y se agitaron durante 10 min, tiempo en el que la mezcla de reaccion se concentro a alto vacfo y se seco. El solido en bruto resultante se trituro con hexano (150 ml) y se filtro. El solido se seco al vacfo. Se recogio clorhidrato de 3-(amino metil)-4-etil-6-metilpiridin-2(1H)-ona (5,9 g, 86 %). 30 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,082-1,120 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,179 (s, 3H), 2,503-2,544 (m, 2H), 3,785-3,798 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 6,024 (s, 1H), 7,985 (s a, 2H), 11,858 (s a, 1H). EM (EN) [M+H]+ 167,2.
Intermedio 11
3-(Aminometil)-6-etil-4-metil-2(1H)-piridinona
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lla) 4-Etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo
A una solucion de t-BuOK (17,2 g, 153°mmol) y cianoacetamida (13 g, 153°mmol) en CH3CN (225 ml) se le anadio (3£)-3-hexen-2-ona (15 g, 153°mmol) a temperatura ambiente en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le anadio t-BuOK adicional (51,4 g) y el N2 fue desplazado por el 5 oxfgeno. Despues de que se agitara durante 1 h sin enfriamiento externo, la mezcla se diluyo con HCl 4 N, que se anadio lentamente y con buena agitacion. La mezcla se filtro, se lavo con EtOH, se seco para proporcionar 6-etil-4- metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (5 g, 21 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 12,33 (s a, 1H), 6,18 (s, 1H), 2,45 (c, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,11 (t, 3H).
llb) 3-(Aminometil)-6-etil-4-metil-2(1H)-piridinona
10 A una solucion enfriada en bano de hielo en THF (200 ml) de 6-etil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (7 g, 43,2 mmol) se la anadio NaBH4 (4,2 g, 108°mmol) e I2 (11,2 g, 43,2°mmol), y el contenido se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio y se neutralizo cuidadosamente mediante la adicion lenta de HCl 4 N a 0 °C. La mezcla se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El producto se purifico mediante HPLC para proporcionar 3-(aminometil)-6-etil-4-metil-2(1H)- 15 piridinona en forma de una sal de TFA (1,9 g, 26,4 %). CLEM MH+ = 167,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 11,82 (s a, 1H), 7,82 (s a, 3H), 5,97 (s, 1H), 3,75-3,77 (m, 2H), 2,39 (c, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,09 (t, 3H).
Intermedio 12
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3-(Aminometil)-6-metil-4,4'-bipiridin-2(1H)-ona
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A una solucion de 4-piridincarboxilato de etilo (30 g, 198°mmol) y acetona (34,58 g, 595°mmol) en THF (150 ml) se le anadio lentamente NaOMe (12,87 g, 238°mmol) a 35-40 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h y despues se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para proporcionar un solido, que se lavo con t-BuOMe y se disolvio en H2O. La solucion se acidifico con acido acetico y el producto oleoso resultante se extrajo con CHCh. El disolvente se retiro al vado y se obtuvo el producto en bruto (12 g, 37 %) y se uso sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,73 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 2,21 (s, 3h); nota: no aparece OH enolico.
imagen88
A una solucion de (2Z)-3-hidroxi-1-(4-piridinil)-2-buten-1-ona (8 g, en bruto, 49°mmol) y cianoacetamida (4,12 g, 49°mmol) en EtOH anhidro (100 ml) se le anadio piperidina (4,17 g, 49°mmol) en atmosfera de N2 a 75 °C. La mezcla se calento a reflujo durante 1 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. Despues de la filtracion, el solido se recogio y se lavo con H2O para proporcionar el producto en bruto (4 g) en forma de dos isomeros. Despues de la separacion mediante HPLC, se obtuvieron 1,8 g de 6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4,4'-bipiridina-3-carbonitrilo y 1,2 g de 4-metil-6-oxo-1,6-dihidro-2,4'-bipiridina-5-carbonitrilo. La identidad de 6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4,4'-bipiridina-3- carbonitrilo se establecio mediante analisis nOE. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,79 (s a, 1H), 8,75 (d, 2H), 7,58
(d, 2 H), 6,37 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
12c) 3-(Aminometil)-6-metil-4,4'-bipiridin-2(1H)-ona
A una solucion enfriada en bano de hielo en THF (100 ml) de 6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4,4'-bipiridina-3-carbonitrilo (4 g, 18,9°mmol) se le anadio NaBH4 (1,43 g, 37,9°mmol) e I2 (4,81 g, 18,9°mmol), y la mezcla se agito durante 5 0,5 h. Despues, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 h. Despues de que se enfriara a 0 °C, la mezcla
de reaccion se ajusto a pH 5 con HCl 4 N. La mezcla se concentro al vado para proporcionar el compuesto en bruto, que se purifico mediante HPLC para proporcionar 3-(aminometil)-6-metil-4,4'-bipiridin-2(1H)-ona (1,9 g, 31 %) en forma de una sal de TFA. CLEM MH+ = 216,0 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da en D2O) 6 8,87 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,65 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H).
10 Intermedio 13
3-(Aminometil)-6-ciclobutil-4-metil-2(1H)-piridinona
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13a) Ciclobutanocarboxilato de etilo
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15 A una solucion de acido ciclobutanocarboxflico (50 g, 500°mmol) en EtOH (1,2 l) se le anadio lentamente H2SO4 (20 ml) a temperatura ambiente. La solucion se agito a reflujo durante la noche y despues se enfrio y se vertio en H2O. La fase acuosa se extrajo con eter. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vado para proporcionar ciclobutanocarboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro (44 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d3) 6 4,04 (c, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,18 (t, 20 3H).
13b) 1-Ciclobutil-1,3-butanodiona
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A una solucion de NaNH2 (11,7 g, 91°mmol) en eter anhidro (150 ml) en atmosfera de N2 a 30 °C se le anadio gota a gota una mezcla de ciclobutanocarboxilato de etilo (19,2 g, 150°mmol) y acetona (21,75 g, 375°mmol). Despues de
25 la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 4 h, despues se vertio sobre agua con hielo con agitacion. Se anadio eter y los componentes que no han reaccionado se extrajeron en la fase organica. El extracto acuoso transparente se acidifico a pH 5,0 con HCl 2 N y despues a pH 7,5 con Na2CO3. La solucion se extrajo con eter. Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto de 1-ciclobutil-1,3-butanodiona (9,7 g, 76 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 30 1H (400 MHz, CDCl3-d3) 6 5,42 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,11-2,23 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,93-1,99 (m, 2H).
13c) 6-Ciclobutil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo y 4-ciclobutil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridincarbonitrilo
imagen92
A una solucion de 1-ciclobutil-1,3-butanodiona (1,5 g, 10,7°mmol) y cianoacetamida (1,07 g, 12,8°mmol) en EtOH 35 (25 ml) se le anadio piperidina (1,08 g, 12,8°mmol) en 75 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito con
calentamiento a reflujo. Despues de 1 h, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, tiempo durante el cual se
produjo la precipitacion. El contenido se filtro y el solido filtrado se suspendio en agua y se agito durante 1 h. La mezcla heterogenea se filtro y se seco para proporcionar una mezcla de 6-ciclobutil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridincarbonitrilo y 4-ciclobutil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (1,14 g, 57%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe en D2O) 6 12,15-12,30 (s a, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,40-2,28 (m, 7 H), 2,23-2,25 (m, 3H), 2,185 2,21 (m, 4H), 1,99-2,11 (m, 2H), 1,84-1,90 (m, 2H).
imagen93
A una solucion enfriada en bano de hielo en THF (100 ml) de 6-ciclobutil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridincarbonitrilo y 4-ciclobutil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (6 g, 32°mmol) se le anadio NaBH4
10 (2,73 g, 71,8°mmol) e I2 (8,3 g, 32°mmol), y la mezcla se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se calento a
reflujo durante 3 h. Despues de que se enfriara a 0 °C, la mezcla de reaccion se ajusto a pH 5 con HCl 6 N. El contenido se seco, se filtro y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico mediante HPLC para proporcionar una mezcla de 3-(aminometil)-6-ciclobutil-4-metil-2(1H)-piridinona y 3-(aminometil)-4-ciclobutil-6-metil- 2(1H)-piridinona (5,6 g, 91 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,60-11,70 (s a, 2H), 7,85 (s a, 4H), 6,15 (s, 1H), 15 6,03 (s, 1H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,29-3,33 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,05-2,10 (m, 6H), 1,88-1,93 (m, 4H), 1,69-1,79 (m,
4H).
13e) [(6-Ciclobutil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo y [(4-ciclobutil-6-metil-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
imagen94
20 A una solucion enfriada en bano de hielo de 3-(aminometil)-6-ciclobutil-4-metil-2(1H)-piridinona y 3-(aminometil)-4- ciclobutil-6-metil-2(1H)-piridinona (3,5 g, 18°mmol) en THF (10 ml) y DMF (10 ml) se le anadio Boc2O (4,68 g, 21,8°mmol) y trietilamina (5,4 g, 54°mmol). Despues, el contenido se agito durante 30 min a 30 °C. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua con hielo, tiempo durante el cual se produjo la precipitacion. La mezcla de reaccion se filtro y se seco para proporcionar una mezcla de los productos en bruto. Los productos en bruto se 25 separaron mediante HPLC para proporcionar [(6-ciclobutil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (2,1 g, 20%) y [(4-ciclobutilo-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1 g, 9,5 %). Datos para [(6-ciclobutil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,28 (s a, 1H), 6,49 (s a, 1H), 5,86 (s a, 1H), 3,85 (s a, 2H), 1,97-2,14 (m, 7H), 1,87-1,94 (m, 1H), 1,72-1,77 (m, 1H), 1,28 (s, 9H).
30 13f) Clorhidrato de 3-(aminometil)-6-ciclobutil-4-metil-2(1H)-piridinona
imagen95
Una solucion de [(6-ciclobutil-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (2,1 g, 7,2°mmol) en HCl 4 N (en 15 ml de 1,4 dioxano) se calento a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se filtro y se seco para proporcionar 3-(aminometil)-6-ciclobutil-4-metil-2(1H)-piridinona en forma de una 35 sal de HCl (1,95 g, 90 %). CLEM MH+ = 193,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,70 (s a, 1H), 8,01 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 3,74 (d, 2H), 3,32-3,39 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,17-2,20 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,71-1,79 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
Intermedio 14
3-(Aminometil)-6-metil-4-[(metiloxi)metil]-2(1H)-piridinona
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14a) 1-(Metiloxi)-2,4-pentanodiona
O O
A una solucion de sodio (5,83 g, 243,3°mmol) en tolueno seco (62,5 ml) se le anadio (metiloxi)acetato de etilo (24 g, 203,4°mmol) a -5 °C. Despues de agitarse durante 3 h, se anadio lentamente acetona (14 g, 231,4°mmol), tras lo cual la mezcla se volvio de color marron y viscosa. Despues se anadieron 72 ml de terc-butil metil eter y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h, tiempo despues del cual la sal de sodio precipito. Despues de la recogida y el lavado con metil terc-butil eter adicional, la sal de sodio se disolvio en 46 ml de 20 % al H2SO4. El contenido se extrajo con terc-butil metil eter y las fases organicas se concentraron para proporcionar 1- (metiloxi)-2,4-pentanodiona (9,76 g, 36,9 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3-da) 6 5,76 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
14b) 6-Metil-4-[(metiloxi)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo
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Se disolvieron 1-(metiloxi)-2,4-pentanodiona (9,51 g, 73,12°mmol) y cianoacetamida (6,17 g, 73,12°mmol) en EtOH (76 ml) y se calentaron hasta que fueron homogeneos (aproximadamente 75 °C). Se anadio piperidina (6,25 g, 73,12°mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 20 minutos, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. El contenido se filtro para proporcionar un solido que se suspendio en 140 ml de agua y se agito vigorosamente durante 20 min. La mezcla heterogenea se filtro para proporcionar 6-metil-4-[(metiloxi)metil]-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (7,8 g, 65,6 %). CLEM MH+ = 179,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,47 (s a, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
14C) 3-(Aminometil)-6-metil-4-[(metiloxi)metil]-2(1H)-piridinona
Se suspendio 6-metil-4-[(metiloxi)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (1,000 g, 5,61°mmol) en acido acetico (150 ml) y la solucion se hizo pasar a traves de un instrumento H-cube equipado con un cartucho de Ni-Raney a una velocidad de 1 ml/min a 50 psi (344,74 kPa) y 60 °C. Despues de 18 h el acido acetico se retiro a presion reducida y el residuo restante se disolvio en MeOH. La solucion metanolica se hizo pasar a traves de un filtro de jeringa de teflon 0,2°|jm. El filtrado metanolico se purifico mediante HPLC de fase inversa (columna Geminis de 50 * 100 de 5°|jm. Ejecucion 1: 3 min, 90-10%. Ejecucion 2: 5 min, 0-10%. Ejecucion 3: 10 min, 0-20%. Las fracciones de producto se concentraron a sequedad en un instrumento Genevac HT-4 para proporcionar 3-(aminometil)-6-metil-4- [(metiloxi)metil]-2(1H)piridinona en forma de un solido ceroso de color gris palido (900 mg, rendimiento del 70,2 %) CLEM MH+ = 183,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,40 (s a, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,66 (s a, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Intermedio 15
3-(Aminometil)-6-metil-4-(fenilmetil)-2(1 H)-piridinona y 3-(aminometil)-4-metil-6(fenilmetil)-2(1 H)-piridinona
imagen98
15a) 1-Fenil-2,4-pentanodiona
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A una solucion de NaNH2 (19,02 g, 480°mmol) en eter anhidro (400 ml) en atmosfera de N2 a -5 °C se le anadio gota a gota fenilacetato de etilo (19,2 g, 150°mmol) y despues acetona (21,23 g, 370°mmol) con agitacion vigorosa.
5 Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues, la mezcla se acidifico a pH 4,0-5,0 con HCl 1 N. La fase organica se separo y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice para proporcionar 1-fenil-2,4-pentanodiona (18,32 g, 44 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3-da) 6 15,49 (s a, 1H), 7,33-7,45 (m, 5H), 5,53 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,10 (s, 3H).
15b) 6-Metil-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo y 4-metil-2-oxo-6-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3- 10 piridincarbonitrilo
imagen100
Se disolvieron 1-fenil-2,4-pentanodiona (18,32 g, 104°mmol) y cianoacetamida (8,74 g, 104°mmol) en EtOH (104 ml) y se calentaron hasta que fueron homogeneos (aproximadamente 75 °C). Se anadio piperidina (8,86 g, 104°mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 15-30 min seguido de enfriamiento a temperatura ambiente,
15 tiempo durante el cual se produjo la precipitacion. El contenido heterogeneo se filtro para proporcionar un solido que se suspendio en 200 ml de agua y se agito vigorosamente durante 20 min. La mezcla heterogenea se filtro para proporcionar 6-metil-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo y 4-metil-2-oxo-6-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3- piridincarbonitrilo (12,06 g, 52%). CLeM MH+ = 225,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) (mezcla de compuestos) 6 7,21-7,31 (m, 10H), 6,06 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
20 15c) 3-(Aminometil)-6-metil-4-(fenilmetil)-2(1H)-piridinona y 3-(aminometil)-4-metil-6-(fenilmetil)-2(1H)-piridinona
imagen101
Se colocaron acetato de sodio (6,14 g, 74,8°mmol), Pd/C (0,65 g, 1°mmol) y oxido de platino (II) (45 mg, 1°mmol) en un frasco de Parr secado equipado con entrada de nitrogeno. Se anadio una pequena cantidad de acido acetico para humedecer los catalizadores. Una solucion de 6-metil-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo y 425 metil-oxo-6-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (6 g, 26,7°mmol) en acido acetico (300 ml) se anadio al vaso. El contenido se sello y se hidrogeno en un agitador de Parr a 45 psi (310,26 kPa) durante 12 h. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con acido acetico. El filtrado se retiro a presion reducida. El residuo se lavo con metanol y se filtro para proporcionar una mezcla en bruto de 3-(aminometil)-6-metil-4-(fenilmetil)-2(1H)-piridinona y 3- (aminometil)-4-metil-6-(fenilmetil)-2(1H)-piridinona. La reaccion se realizo por duplicado para proporcionar una 30 recuperacion total en bruto de 14,5 g. A una solucion de la mezcla del producto en bruto anterior (4,0 g, 17,5°mmol) en THF (10 ml) y DMF (10 ml) se le anadieron anhfdrido de di-terc-butoxicarbonilo (5,0 g, 23,4°mmol) y trietilamina (5,2 g, 52,5°mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito con calentamiento a temperatura ambiente y despues se agito durante 4 h adicionales. El contenido se diluyo con agua con hielo y despues se filtro. El solido recogido se seco y los productos se separaron mediante HPLC para proporcionar 1,2 g de {[4-metil-2-oxo-6-(fenilmetil)-1,2- 35 dihidro-3-piridinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,55-1,60 (s a, 1H), 7,20-7,29 (m, 5H), 5,85 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) y 1,0 g de {[6-metil-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,2- dihidro-3-piridinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,50-11,55 (s a, 1H), 7,187,25 (m, 5H), 5,75 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
5
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25
30
15d) Clorhidrato de 3-(aminometil)-4-metil-6-(fenilmetil)-2(1H)-piridinona
imagen102
Una solucion de {[4-metil-2-oxo-6-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,2 g, 3,66°mmol) en HCl 4 N (en 15 ml de 1,4 dioxano) se calento a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se filtro y se seco para proporcionar 3-(aminometil)-4-metil-6-(fenilmetil)-2(1H)-piridinona en forma de una sal de HCl (0,725 g, 87 %). CLEM MH+ = 229,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 11,9-12,0 (s a, 1H), 7,99 (s a, 3H), 7,20 (s, 5H), 5,97 (s, 1H), 3,72-3,75 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).
15e) Clorhidrato de 3-(aminometil)-6-metil-4-(fenilmetil)-2(1H)-piridinona
imagen103
Una solucion de {[6-metil-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,0 g, 3,0°mmol) en HCl 4 N (en 15 ml de 1,4 dioxano) se calento a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se filtro y se seco para proporcionar 3-(aminometil)-6-metil-4-(fenilmetil)-2(1H)-piridinona en forma de una sal de HCl (0,600 g, 86 %). CLEM MH+ = 229,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 11,9-12,0 (s a, 1H), 8,03 (s a, 3H), 7,16-7,30 (m, 5H), 5,84 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,10 (s, 3H).
Intermedio 16
3-(Aminometil)-6-metil-4-(4-morfolinilmetil)-2(1H)-piridinona
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a) 5-(4-Morfolinil)-3-pentin-2-ona
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O
A una solucion enfriada (-40 °C, CH3CN/CO2) de 4-(2-propin-1-il)morfolina (2,2 g, 17,58°mmol) en THF (5 ml) se le anadio gota a gota a traves de una jeringa en atmosfera de N2 una solucion de cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (10 ml, 20,00°mmol). La reaccion se agito durante 1 h despues una solucion de N-metoxi-N-metilacetamida (2,2 ml, 20,69°mmol) se anadio en una porcion en THF (5 ml). La reaccion se agito durante 2 h (se dejo calentar lentamente a TA), se interrumpio con NH4Cl ac, se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo a sequedad al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF25-60 g, del 0 al 80 % de EtOAc en hexanos). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto 5-(4-morfolinil)-3-pentin-2-ona (2,09 g, 12,50°mmol, rendimiento del 71,1 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,62-3,57 (m, 4 H), 3,56 (s, 2 H), 2,49-2,43 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H). EM (EN)+ m/e 168,0 [M+H]+.
b) 6-Metil-4-(4-morfolinilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo
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A una solucion agitada de etoxido de sodio al 21 % en peso en EtOH (4,2 g, 12,96°mmol) en EtOH (30 ml) se le anadio 2-cianoacetamida (1,1 g, 13,08°mmol). La reaccion se agito durante 15 min y despues se anadio a la reaccion una solucion de 5-(4-morfolinil)-3-pentin-2-ona (2,0 g, 11,96°mmol) en EtOH en una porcion. (La reaccion se volvio rapidamente de color rojo oscuro). La reaccion se agito durante la noche a TA, se neutralizo con HCl 6 N 5 (2,17 ml, 13,02°mmol) y se evaporo a sequedad al vado. Se seco al vado durante la noche. El solido oscuro
restante se trituro con una solucion de C^Ch, MeOH (9:1) (50 ml), se filtro del material insoluble, se lavo con CH2Cl2, MeOH (9:1) y el filtrado se evaporo a sequedad al vado. El solido oscuro se trituro con una solucion (1:1) de EtOAc en hexanos, se filtro, se lavo con EtOAc en hexanos (1:1) y se seco al vado para proporcionar un solido de color marron (se retiro una gran cantidad de impurezas no polares de movimiento rapido). El producto en bruto se 10 purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF25-60 g, del 0 al 15 % de CH2Ch/(NH4OH al 5 % en MeOH) al 20 % en CH2Ch). Las fracciones puras se combinaron, se evaporaron a sequedad, se trituraron con hexanos y se secaron al vado para proporcionar el producto 6-metil-4-(4-morfolinilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridincarbonitrilo (0,90 g, 3,86°mmol, rendimiento del 32,3 %) en forma de un solido de color castano claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 12,44 (s a, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,63 3,56 (m, 4 H), 3,48 (s, 2 H), 2,45 2,36 (m, 4 H), 15 2,27 (s, 3 H)
EM (EN)+ m/e 234,1 [M+H]+.
c) 3-(Aminometil)-6-metil-4-(4-morfolinilmetil)-2(1H)-piridinona
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nh2 o
Una solucion transparente de 6-metil-4-(4-morfolinilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarbonitrilo (0,60 g, 2,57°mmol) 20 en HOAc (20 ml) se trato en un aparato H-Cube (50 psi (344,74 kPa), 60 °C, 1 ml/min, cartucho de mquel Raney) durante 18 h durante la noche. El analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa. La reaccion se evaporo a sequedad, se recogio en un pequeno volumen de MeOH y se trato con HCl 4 N en dioxano (5 ml, 20,00°mmol). La mezcla se evaporo a sequedad al vado (comenzo a ppt. Cabo durante la evaporacion), se trituro con Et2O, se filtro y se seco al vado para proporcionar el producto 3-(aminometil)-6-metil-4-(4-morfolinilmetil)-2(1H)-piridinona (0,76 g, 25 2,450°mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un solido de color gris claro. RMN 1H (400 Mhz, DMSO-cfe) 8 6,39
(s, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 3,87 (s a, 4 H), 3,27 (s a, 4 H), 2,22 (s, 3 H). EM (EN)+ m/e 238,0 [M+H]+ (debil), 221,3 [M+Hf-NHa (fuerte).
Intermedio 17
(5-(Aminometil)-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo
30
a) 4-Etoxi-2-oxopent-3-enoato de etilo
A una solucion agitada de 2,4-dioxopentanoato de etilo (36,5 g, 231°mmol) y ortoformiato de trietilo (41ml, 246°mmol) en etanol (60 ml) se le anadio cloruro de amonio (3,7 g, 69°mmol). La suspension se agito a TA durante la noche. El analisis por CLEM mostro que la reaccion era practicamente completa. (^Se hidroliza en CLEM en algun 35 grado?) La reaccion se concentro al vado. El aceite restante se recogio en Et2O (300 ml), se filtro para retirar los insolubles, se aclaro con Et2O y se concentro al vado. El producto se obtuvo mediante destilacion de corto recorrido al vado (pe de 70 a 77 °C a 0,09°mmHg (0,01 kPa)) para proporcionar el producto 4-etoxi-2-oxopent-3-enoato de etilo (36,5 g, 47,3°mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. rMn 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 6,24 (s, 1 H), 4,32 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,02 (c, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 40 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). EM (EN)+ m/e 186,8 [M+H]+, 208,8 M+Na+.
b) 5-Ciano-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxilato de etilo
A una solucion agitada de 4-etoxi-2-oxopent-3-enoato de etilo (22,5 g, 121°mmol) y 2-cianoacetamida (9,0 g, 107°mmol) en acetona (250 ml) se le anadio carbonato de potasio (15,8 g, 114°mmol). La reaccion se calento a reflujo (bano de aceite a 85 °C) durante 10 horas (la reaccion formo un precipitado grueso en una solucion de color 45 rojo oscuro). La suspension se anadio a HCl 1 N frio (230 ml) en hielo. Despues de agitarse durante 30 min la suspension se filtro, se lavo con agua y se seco al vado para proporcionar el producto 5-ciano-4-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridina-2-carboxilato de etilo (14,51 g, 70,4°mmol, rendimiento del 65,7%) en forma de un solido de color rosa claro.
imagen108
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 12,60 (s a, 1 H), 7,05 (s a, 1 H), 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). EM (EN)+ m/e 206,8 [M+H]+.
c) 5-Ciano-6-metoxi-4-metilpicolinato de etilo
A una suspension agitada de 5-ciano-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxilato de etilo (2,0 g, 9,70°mmol) en 5 CH2CI2 (25 ml) se le anadio tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,0 g, 13,52°mmol). La reaccion se aclaro con CH2CI2
y se agito a TA durante 24 h. (La reaccion con el tiempo se volvio transparente). A la reaccion se le anadio NaOH 1 N (75 ml). Despues de agitarse durante 10 minutos la mezcla se vertio en un embudo de decantacion. La fase de CH2Cl2 se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. La purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix SF25-40 g, del 50 al 100 % de CH2Cl2 en hexanos) proporciono el producto 5-ciano-6-metoxi-4- 10 metilpicolinato de etilo (1,13 g, 5,13°mmol, rendimiento del 52,9 %) en forma de un solido de color blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 7,75 (s, 1 H), 4,37 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). EM (EN)+ m/e 221,2 [M+H]+.
d) Acido 5-ciano-6-metoxi-4-metilpicolmico
A una solucion agitada de 5-ciano-6-metoxi-4-metilpicolinato de etilo (1,0 g, 4,54°mmol) en MeOH (30 ml) y THF 15 (10 ml) se le anadio NaOH 6 N (2 ml, 12,00°mmol). La suspension se calento a 60 °C y se agito durante 2 h. (La
reaccion se volvio transparente de inmediato). El analisis por CLEM indico que la reaccion era completa. La reaccion se enfrio a TA y se concentro hasta casi sequedad. La suspension se neutralizo con HCl 6 N (2 ml) se diluyo con agua, se filtro, se lavo con agua y se seco al vado para proporcionar el producto acido 5-ciano-6-metoxi-4- metilpicolmico (0,76 g, 3,95°mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un solido de color blanco. RMN-1H (400 MHz, 20 DMSO-cfe) 8 13,65 (s a, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H). EM (EN)+ m/e 192,9 [M+H]+.
e) (5-Ciano-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo
A una solucion agitada de acido 5-ciano-6-metoxi-4-metilpicolmico (0,75 g, 3,90°mmol) en terc-butanol (25 ml) se le anadio trietilamina (0,7 ml, 5,02°mmol). Despues de la reaccion se volviera transparente se anadio DPPA gota a gota (1 ml, 4,64°mmol) durante 5 minutos. La reaccion se calento lentamente a 100 °C y se agito durante 4 h. La 25 reaccion se enfrio a TA y se evaporo a sequedad al vado. Se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF25-60 g, del 0 al 20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar, despues de la trituracion y filtracion de hexanos, el producto (5-ciano-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (0,61 g, 2,317°mmol, rendimiento del 59,4 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H). EM (EN)+ m/e 264,0 [M+H]+.
30 f) (5-(Aminometil)-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo
Una solucion transparente de (5-ciano-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (0,60 g, 2,279°mmol) en HOAc (5 ml) y etanol (20 ml) se trato en un aparato H-Cube (50 psi (344,74 kPa), 40 °C, 1 ml/min, cartucho de mquel Raney) durante 18 h. El analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa (pureza del 86 %). La reaccion se evaporo a sequedad al vado. Se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF25-60 g, del 0 al 12 % 35 de (NH4OH al 5 %/MeOH) en C^Ch). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad al vado para proporcionar el producto (5-(aminometil)-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (0,42 g, 1,571°mmol, rendimiento del 68,9 %) en forma de un solido de color blanco. rMn-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,33 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,57 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,46 (s, 9 H). EM (EN)+ m/e 268.1 [M+H]+.
Intermedio 18
40 [5-(Aminometil)-4-metil-6-(metiloxi)-2-piridinil]metanol
imagen109
A una suspension agitada de 5-ciano-6-metoxi-4-metilpicolinato de etilo (5,0 g, 22,70°mmol) y cloruro de calcio (10 g, 90°mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y etanol (50,0 ml) a 0 °C en un bano de hielo se le anadio borohidruro de sodio 45 (2,5 g, 66,1°mmol). La reaccion se dejo calentar lentamente a TA y se agito durante 18 h. Se formo una gran
cantidad de precipitado y el analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa. Se anadio un volumen igual de EtOAc y la reaccion se agito durante 1 h. La suspension se filtro a traves de un lecho de Celite y se lavo con EtOAc. El filtrado se transfirio a un embudo de decantacion, se lavo con NH4Cl ac, salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. La purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF40-120 g, del 0 al 30 % de 50 EtOAc en CH2Ch) proporciono el producto 6-(hidroximetil)-2-metoxi-4-metilnicotinonitrilo (3,75 g, 21,05°mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,16 (s, 1 H), 5,61 (t, J
= 5,8 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H). EM (EN)+ m/e 179,1 [M+H]+.
b) (5-(Aminometil)-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metanol
Una solucion transparente de 6-(hidroximetil)-2-metoxi-4-metilnicotinonitrilo (0,50 g, 2,81°mmol) en HOAc (5 ml) y etanol (20 ml) se trato en un aparato H-Cube (50 psi (34,74 kPa), 40 °C, 1 ml/min, cartucho de mquel Raney) durante 5 18 h durante la noche. El analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa (el bruto contema un 57% de
producto y un 43 % de producto secundario dimerico). La reaccion se evaporo a sequedad al vado. Se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF25-40 g, del 0 al 12 % (NH4OH al 5 % en MeOH) en CH2Cl2) (etapa de gradiente al 8 % para eluir el producto secundario dimerico despues al 12 % para retirar por elucion el producto). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad al vado para proporcionar el producto 10 (5-(aminometil)-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metanol (0,30 g, 1,646°mmol, rendimiento del 58,7%) en forma de un solido de color blanco. EM (EN)+ m/e 183,1 [M+H]+, 166,1 [M+H]+ -NH3.
Intermedio 19
((5-(Aminometil)-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
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15 a) 6-((1,3-Dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-metoxi-4-metilnicotinonitrilo
A una solucion agitada de 6-(hidroximetil)-2-metoxi-4-metilnicotinonitrilo (1,50 g, 8,42°mmol), ftalimida (1,3 g, 8,84°mmol) y trifenilfosfina (2,3 g, 8,77°mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) a 0°C en un bano de hielo se le anadio gota a gota DIAD (1,8 ml, 9,26°mmol). En cuestion de minutos formo una suspension de color blanco. Se anadio THF adicional (~50 ml) para permitir la agitacion. La reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 3 h. El 20 analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa. La reaccion se evaporo a sequedad al vado. El solido restante se trituro con un pequeno volumen de EtOAc, se filtro, se lavo con un pequeno volumen de EtOAc, despues se seco al vado para proporcionar el producto 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-metoxi-4-metilnicotinonitrilo (2,12 g, 6,90°mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un solido de color blanco. rMn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,00 7,92 (m, 2 H), 7,92-7,87 (m, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H). EM (EN)+ m/e 308,2 25 [M+H]+.
b) ((5-Ciano-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una suspension fina agitada de 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-metoxi-4-metilnicotinonitrilo (2,1 g, 6,83°mmol) en etanol (100 ml) se le anadio monohidrato de hidrazina (1,4 ml, 28,9°mmol). La reaccion se agito a TA durante 18 h. El analisis por CLEM mostro que la reaccion se habfa producido. La suspension espesa de color blanco se 30 filtro, se prenso en seco, se lavo con EtOH y el filtrado se evaporo a sequedad al vado. El solido restante se recogio en diclorometano (50 ml), se filtro para retirar el material insoluble adicional y se lavo con CH2O2. Al filtrado transparente con agitacion se le anadio Boc2O (1,809 ml, 7,79°mmol). Despues de agitar a TA durante 1 h, el analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa. La reaccion se concentro al vado y se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF25-60, del 0 al 10% de EtOAc en hexanos). Las fracciones puras se 35 combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto ((5-ciano-6-metoxi-4-metilpiridin-2- il)metil)carbamato de terc-butilo (1,42 g, 5,12°mmol, rendimiento del 74,9 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 6 7,48 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,16 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 2,45
(s, 3 H), 1,41 (s, 9 H). EM (EN)+ m/e 278,2 [M+H]+.
c) ((5-(Aminometil)-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
40 Una solucion transparente ((5-ciano-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (0,65 g, 2,344°mmol)
en HOAc (5 ml) y etanol (20 ml) se trato en un aparato H-Cube (50 psi (344,74 kPa), 40 °C, 1 ml/min, cartucho de mquel Raney) durante 18 h durante la noche. El analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa. La reaccion se evaporo a sequedad al vado. Se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (Analogix, SF25-60 g, del 0 al 10 % (NH4OH al 5 %/MeOH) en C^Ch). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad al vado 45 para proporcionar el producto ((5-(Aminometil)-6-metoxi-4-metilpiridin-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (0,58 g, 2,061°mmol, rendimiento del 88%) en forma de un aceite espeso transparente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,31 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,06 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,61 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,53 (s a, 2 H), 1,41 (s, 9 H). EM (EN)+ m/e 282,2 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
Intermedio 20
imagen111
El compuesto del tftulo se preparo de la misma manera que se describio para 3-(aminometil)-4-etil-6-metil-2(1H)- piridinona (Intermedio 10c). CLEM (EN+) m/z = 195,22 (M+H). RMN 1H (DMSOd 400 MHz): 6 0,809-0,774 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,113-1,097 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,504-1,468 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,184 (s, 3H), 2,839-2,822 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 3,822 (s, 2H), 6,059 (s, 1H), 8,315 (s a, 2H).
Intermedio 21
2-Metoxi-5-(tributilestanil)tiazol
imagen112
i) nBuLi, THF
ii) Bu3SnCI
imagen113
A una solucion agitada de 2-metoxitiazol (5 g, 43,4°mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) se le anadio n-BuLi (35,3 ml, 56,4°mmol) y el contenido se agito a -78 °C. Despues de 15 min, se anadio tributilcloroestanano (14,13 ml, 52,1°mmol) y la mezcla se agito con calentamiento a temperatura ambiente durante un periodo de 3 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua (20 ml) y el contenido se extrajo con eter (25 ml). La fase organica se separo y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado concentro al vacfo para proporcionar el producto en bruto (6 g). El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: EtOAc al 2 %/hexano) para proporcionar 2-metoxi-5-(tributilestanil)tiazol (4 g, 22 %) en forma de un lfquido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d3) 6 ppm 0,90-0,98 (m, 9H), 1,05-1,15 (m, 6H), 1,30-1,40 (m, 6H), 1,50-1,65 (m, 6H), 4,04 (s, 3H), 7,03 (s, 1H). CLEM (EN) [M+H]+ 405,99.
Intermedio 22
Acido 2-metoxitiazol-5-il)boronico
imagen114
(iPrO)3B nBuLi, THF
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B(OH)2
A una solucion agitada de 5-bromo-2-metoxitiazol (500 mg, 2,58°mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) se le anadio borato de triisopropilo (0,598 ml, 2,58°mmol) y despues n-BuLi (2,416 ml, 3,87°mmol) y el contenido se agito a -78 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl ac (5 ml) y el contenido se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase organica se separo y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (400 mg), que se uso sin purificacion adicional.
Protocolo de ensayo
Parte A. Preparacion del compuesto
1. Preparar solucion madre 10 mM de compuestos a partir de solido en DMSO al 100 %.
2. En una placa Greiner de 384 pocillos (n.° del catalogo 781280), colocar en placas los compuestos en las columnas 1 y 13.
3. Preparar el instrumento Multiprobe para hacer una dilucion en serie de 11 puntos (dilucion 1:3, las columnas 6 y 18 son controles de DMSO).
4. Estampar 100 nl de compuesto de la placa de dilucion en placas de reaccion (Corning, 384 pocillos, n.° del catalogo 3706), usando el Humminbird.
Parte B. Preparacion del reactivo
1. Preparar mezcla 2x de tampon de ensayo con concentraciones finales de Tris 50°mM pH 8, MgCh 5°mM, DTT 4°mM, Tween-20 al 0,00185 % y nucleosomas de Hela al 7 pg/ml (GRITS36431).
2. Preparar mezcla 2x de enzima EZH2 (GRITS37108) en tampon de ensayo con una concentracion final de enzima de 10 nM.
3. Preparar mezcla 2x de SAM fria y caliente en ddH20 con concentraciones finales de SAM enfriada 0,24°pM (Sigma) y SAM-3H 0,02 pCi/pl (Perkin Elmer).
4. Preparar solucion de inactivacion de SAH 500°pM en ddH20 con 5-10 gotas de HCl concentrado para disolver.
5
10
15
20
25
30
5. Preparar perlas de SPA de union a ARN 6 mg/ml (Perkin Elmer) suspendidas en acido citrico 0,2 M, pH 2,2.
Mezcla 1. Mezcla de tampon de ensayo
Reactivo
Solucion Madre 2x [Final] [Final]
Tris pH 8
1000 mM 100 mM 50 mM
MgCl2
1000 mM 10 MM 5 mM
DTT
1000 mM 8 mM 4 mM
Tween-20
1 % 0,0037% 0,00185%
Nucleosomas de Hela en ddH20
492 jg/ml 14 jg/ml 7 jg/ml
Mezcla 2. Mezcla de enzima
Reactivo
Solucion Madre 2x [Final] [Final]
EZH2 GRITS37108 En Mezcla 1. Tampon
492 jg/ml 14 jg/ml 7 jg/ml
Mezcla 3. Mezcla de sustrato SAM, SAM total 500 mM
Reactivo
Solucion Madre 2x [Final] [Final]
SAM fria
100 jM 0,48 jM 0,24 jM
SAM-3H
0,55 0,04 0,02
78 Ci/mmol
jCi/jl jCi/jl jCi/jl
DMSO en ddH20
100 % 2 % 1 %
* El ensayo se realiza en un Km de sustrato aparente para SAM y nucleosomas.
Parte C. Reaccion de ensayo en placas Corning 3706 de 384 pocillos
En placas de reaccion estampadas con 100 nl de compuesto,
1. Distribuir 5 jl de control sin enzima (mezcla de tampon de ensayo) a la columna 18 de las placas.
2. Distribuir 5 jl de mezcla de enzima a los pocillos restantes en la placa. Centrifugar la placa para mezclar e incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos.
3. Distribuir 5 jl de mezcla de sustrato a todos los pocillos para iniciar las reacciones. Centrifugar la placa para mezclar e incubar a temperatura ambiente durante 2 horas.
4. Interrumpir las reacciones con 10 jl de solucion de SAH 500°jM (250°jM final).
5. Distribuir 10 jl de perlas de SPA de union a ARN 6 mg/ml preparadas en acido cftrico 0,2 M, pH 2,2 usando el instrumento Evolucion. Agitar continuamente las perlas mientras se anaden a las placas para prevenir que las perlas sedimenten.
6. Sellar las placas con sellos superiores de Perkin Elmer y permitir que las perlas se equilibren en la placa durante al menos 30 minutos a temperatura ambiente.
7. Centrifugar las placas a > 2000 RPM (657 rcf) durante un minuto. Leer placas en Microbeta despues de al menos 5 horas de incubacion. Las placas pueden leerse inmediatamente, pero la senal aumenta con el tiempo.
La adicion de reactivos puede realizarse manualmente o con un manipulador de lfquidos automatizado.
* La concentracion final de DMSO en este ensayo es del 1 %.
* El control positivo esta en la columna 6; el control negativo esta en la columna 18.
* La concentracion de partida final de los compuestos es 100°jM.
Parte D. Analisis de los datos
Los datos se analizaron usando un ajuste de CI50 de 2 parametros en el programa Grafit. Se registro que el intervalo de CI 50 para los compuestos ejemplificados pertenece a un intervalo entre 16-3981 nm.
No se espera que los compuestos de la presente invencion tengan un efecto adverso inaceptable cuando se usen de acuerdo con los contenidos anteriores del presente documento y cuando se usen de acuerdo con la practica cientifica y medica apropiada y habitual.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    en la que
    X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) o - alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)- alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil C3-C8-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, fenil-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, halo, ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, - NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb; en los que sustituido significa que tienen de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre acilo, alquilo C1-C6, dimetilamino- alquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, ciano, halogeno, haloalquilo, hidroxilo, oxo, amino, piperazina y nitro;
    Y es H o halo;
    R1 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil C3-C8-alquilo (C1-C8) o - alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, fenil-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) o -alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CONRaNRaRb; en los que sustituido significa que tienen de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre acilo, alquilo C1-C6, dimetilamino-alquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, ciano, halogeno, haloalquilo, hidroxilo, oxo, amino, piperazina y nitro;
    R3 es hidrogeno, alquilo (C1-C8), ciano, trifluorometilo, -NRaRb o halo;
    R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, alquenilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, alquinilo (C2-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo (C5-C8) sin sustituir o sustituido, cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, bicicloalquilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicloalquil C3-C8-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, fenil-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C8) sin sustituir o sustituido, ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, - SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -
    NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb;
    en la que sustituido significa que cualquier grupo alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C8), cicloalquenilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, - OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo (C1-C4) y heteroaril-alquilo (C1- C4);
    en la que cualquier resto fenilo o heteroarilo de dicho heteroarilo, fenil-alquilo (C1-C4) o heteroaril-alquilo (C1-
    5
    10
    15
    20
    25
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    45
    50
    55
    60
    C4) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, - NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb; y
    Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo, en los que dicho alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1- C4))(alquil (C1-C4))amino, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-C4), -CON(alquil (C1- C4))(alquilo (C1-C4)), -SO2-alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C4) y -SO2N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-
    C4)); b
    o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, en los que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))amino, hidroxilo, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), en los que dicho anillo esta opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
    o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un sistema de anillo bidclico unido de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
    en el que el heteroarilo puede ser un sistema de anillo monodclico o polidclico, en el que un grupo heteroarilo monodclico puede contener de 5 a 8 atomos miembros (carbonos y heteroatomos) y puede contener de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, y un grupo heteroarilo polidclico puede contener de 8 a 12 atomos miembros (carbonos y heteroatomos) y puede contener de 1 a 10 heteroatomos;
    en la que heterocicloalquilo C3-C8 significa un anillo heterodclico no aromatico que contiene el numero especificado de atomos en el anillo, estando el anillo saturado o teniendo uno o mas grados de insaturacion y contiene una o mas sustituciones de heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N; y en el que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, amino, metilamino, dimetilamino, ciano, hidroxilo, - O(alquilo C1-C8) y -S(alquilo C1-C8);
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el que:
    X y Z se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, -NRaRb y -ORa;
    Y es H o F;
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo y heteroarilo;
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C8), ciano, trifluorometilo, -NRaRb y halo;
    R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, ciano, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo, acilamino, alquinilo (C2-C8), fenilalquinilo, heteroarilalquinilo, -SO2Ra, - SO2NRaRb y -NRaSO2Rb;
    en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), alquinilo (C2-C8), fenilalquinilo o heteroarilalquinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, - SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, - ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo (C1-C4) y heteroaril-alquilo (C1-C4);y
    Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo, en los que dicho grupo alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1- C4))amino, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-C4), -CON(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), - SO2-alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C4) y -SO2N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)); o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))amino, hidroxilo, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), en el que dicho anillo esta opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
    10
    15
    20
    25
    30
    o Ra y Rb tornados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un sistema de anillo bidclico unido de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
    en el que cualquier grupo heteroarilo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tetrazina, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina y naftiridina u otro grupo heteroarilo como se indica a continuacion:
    imagen2
    en la que en (1),
    A es O, NH o S; B es CH o N y C es hidrogeno o alquilo C1-C8; o
    imagen3
    en la que en (2),
    D es N o C opcionalmente sustituido con hidrogeno o alquilo C1-C8; o
    imagen4
    en la que en (3),
    E es NH o CH2; F es O o CO; y G es NH o CH2; o
    imagen5
    en la que en (4),
    J es O, S o CO; o
    imagen6
    en la que en (5),
    uno de Q o M es N y el otro es CH o N;
    y h
    L/(5) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, - CONRaNRaRb, -SO2-Ra, -SO2NRV, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb o -ORa;
    en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -
    NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb; o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen7
    en la que en 7,
    imagen8
    M/(7) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, -CORa, - CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, - NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb o -ORa;
    en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo C3-C8 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra,
    SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, - OC(O)Ray-OC(O)NRaRb; o
    imagen9
    en la que en (8),
    P es CH2, NH, O o S; Q/(8) es CH o N; y n es 0-2; o
    imagen10
    en la que en (9),
    S/(9) es CH y T(9) es N o S/(9) es N y T/(9) es CH;
    R es hidrogeno, amino, metilo, trifluorometilo o halo;
    U es hidrogeno, halo, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -ORa o 4-(1H-pirazol-4-ilo);
    en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -
    NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb.
  3. 3. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el que:
    X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8),
    heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, -NRaRb y -oRa;
    Y es H;
    R1 es alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo C3-C8;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    R3 es hidrogeno, alquilo (C1-C8) o halo;
    R6 es hidrogeno, halo, ciano, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, heteroarilo, acilamino, alquinilo (C2-C8), fenilalquinilo, heteroarilalquinilo, -SO2Ra, -SO2NRaRb o -NRaSO2Rb;
    en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), alquinilo (C2-C8), fenilalquinilo o heteroarilalquinilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -
    CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -
    NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo, heteroarilo, fenil- alquilo (C1-C4) y heteroaril-alquilo (C1-C4); y
    Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), bicicloalquilo (C6-C10), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo, en los que dicho alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1- C4))amino, -CO2H, -CO2-alquilo (C1-C4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-C4), -CON(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)), - SO2-alquilo (C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C4) y -SO2N(alquil (C1-C4))(alquilo (C1-C4)); o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), (alquil (C1-C4))(alquil (C1-C4))amino, hidroxilo, oxo, alcoxi (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), en el que dicho anillo esta opcionalmente condensado con un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
    o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un sistema de anillo bicrolico unido de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado a un anillo cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, fenilo o heteroarilo;
    en el que cualquier heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, tetrazina, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina y naftiridina u otro grupo heteroarilo como se indica a continuacion:
    imagen11
    en la que en (1),
    A es O, NH o S; B es CH o N y C es hidrogeno o alquilo C1-C8; o
    imagen12
    en la que en (2),
    D es N o C opcionalmente sustituido con hidrogeno o alquilo C1-C8; o
    imagen13
    en la que en (3),
    E es NH o CH2; F es O o CO; y G es NH o CH2; o
    imagen14
    en la que en (4),
    J es O, S o CO; o
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen15
    uno de Q o M es N y el otro es CH o N;
    y h
    L/(5) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, - CONRaNRaRb, -SO2-Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb o -ORa;
    en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -
    NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb;
    o
    imagen16
    en la que en 6,
    L/(6) es NH o CH2; o
    en la que en 7,
    imagen17
    M/(7) es hidrogeno, halo, amino, ciano, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo C3-C8, -CORa, - CO2Ra, -CONRaRb, -CONRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, - NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb o -ORa;
    en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo C3-C8 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), haloalquilo (C1-C6), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra,
    SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, - OC(O)Ray -OC(O)NRaRb; o
    imagen18
    en la que en (8),
    P es CH2, NH, O o S; Q/(8) es CH o N; y n es 0-2; o
    5
    10
    15
    20
    25
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    40
    45
    50
    imagen19
    S/(9) es CH y T(9) es N o S/(9) es N y T/(9) es CH;
    R es hidrogeno, amino, metilo, trifluorometilo o halo;
    U es hidrogeno, halo, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, - NRaNRaC(O)Rb, -ORa o 4-(1H-pirazol-4-ilo);
    en el que cualquier grupo alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5- C8), haloalquilo (C-i-Ca), ciano, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, - NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra y - OC(O)NRaRb.
  4. 4. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmaceuticamente aceptable sal del mismo en el que:
    X es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, trifluorometilo, tetrahidropirano, hidroximetilo, metoximetilo o bencilo;
    Y es H;
    Z es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo o bencilo;
    R1 es isopropilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (1-metiletil)ciclopropilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen- 3-ilo, 1 -Me-piperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, W,W-dimetil-1-propanaminilo, bencilo o 4 piridilo;
    R3 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo o Br; y
    R6 es metilo, ciclopropilo, propilo, dimetilamino, etilamino, (2-hidroxietil)amino, 2-propen-1-ilamino, 1 -piperazinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-piperidinilamino, tetrahidro-2H-piran-4-ilamino, fenilamino, (fenilmetil)amino, (4- piridinilmetil)amino, [2-(2-piridinilamino)etil]amino, 2-(dimetilamino)etil]amino, 4-piridinilamino, 4- (aminocarbonil)fenil]amino, 3-hidroxi-3-metil-1 -butin-1-ilo, 4-piridiniletinilo, feniletinilo, 2-furanilo, 3-tienilo, 1H- pirazol-4-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-5-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 2-oxo-2,3- dihidro-1H-bencimidazol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 2,1,3-
    benzoxadiazol-5-ilo, 2-amino-6-quinazolinilo, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinilo, 2-amino-5-pirimidinilo, 7- oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-ilo, fenilo, 2-metilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-feniletilo, 3-aminofenilo, 4- aminofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-(metiloxi)fenilo, 3-(acetilamino)fenilo, 4-(acetilamino)fenilo, 4- (aminocarbonil)fenilo, 4-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 4- [(dimetilamino)sulfonil]fenilo, 4-[(metilamino)carbonil]fenilo, 4-[(metilamino)sulfonil]fenilo, 4-
    [(metilsulfonil)amino]fenilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-(4-morfolinil)-4-piridinilo, 2-amino-4-piridinilo, 5-(metiloxi)-3- piridinilo, 5-(metilsulfonil)-3-piridinilo, 5-[(ciclopropilsulfonil)amino]-6-(metiloxi)-3-piridinilo, 5-[(fenilsulfonil)amino]- 3-piridinilo, 6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinilo, 6-(4-morfolinil)-3-piridinilo, 6-(acetilamino)-3-piridinilo, 6- (dimetilamino)-3-piridinilo, 6-(metiloxi)-3-piridinilo, 6-[(metilamino)carbonil]-3-piridinilo, 6-[(metilamino)sulfonil]-3- piridinilo, 6-metil-3-piridinilo, 4-piridiniloxi.
  5. 5. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 que es:
    5-Bromo-W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida;
    5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}-A/-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    5-{3-[(Dimetilamino)metil]fenil}-A/-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-
    indol-7-carboxamida;
    5-Bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-W-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-carboxamida;
    5-{3-[(Dimetilamino)metil]fenil}-1-metil-3-(1-metiletil)-A/-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-
    indol-7-carboxamida;
    5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}-1-metil-3-(1-metiletil)-A/-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-
    indol-7-carboxamida;
    1-Metil-3-(1-metiletil)-W-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-5-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]- 1 H-indol-7-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-7-
    carboxamida;
    5-(2-Amino-5-pirimidinil)-W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    5-(6-Amino-3-piridinil)-A/-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(2-metil-5-pirimidinil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-piperidinil)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(l-metiletil)-5-(l-metil-4-piperidinil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-[(4-Etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxamida;
    5-Bromo-W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-1-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(metiloxi)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-((4-Bencil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-5-bromo-3-isopropiM-metiMH-indol-7-carboxamida;
    5-Bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-W-[(4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-carboxamida;
    W-[(4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida;
    5-Ciclopropil-A/-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropiM-metiMH-indol-7-carboxamida;
    W-((4,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-isopropil-5-(2-metoxitiazol-5-il)-1-metil-1H-indol-7-
    carboxamida;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 que es:
    5-bromo-W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida;
    5-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    5-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-
    indol-7-carboxamida;
    5-bromo-1-metil-3-(1-metiletil)-W-[(6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-indol-7-carboxamida;
    5-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1-metil-3-(1-metiletil)-A/-[(6-metil-2-oxo-4-propiM,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-
    indol-7-carboxamida;
    5-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-1-metil-3-(1-metiletil)-A/-[(6-metil-2-oxo-4-propiM,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1H-
    indol-7-carboxamida;
    1-metil-3-(1-metiletil)-W-[(6-metil-2-oxo-4-propiM,2-dihidro-3-piridinil)metil]-5-[6-(4-metiM-piperazinil)-3-piridinil]- 1 H-indol-7-carboxamida;
    W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-[6-(1-piperazinil)-3-piridinil]-1H-indol-7-
    carboxamida;
    5-(2-amino-5-pirimidinil)-W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    5-(6-amino-3-piridinil)-A/-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(2-metil-5-pirimidinil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-piperidinil)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(l-metiletil)-5-(l-metil-4-piperidinil)-1H-indol-7-
    carboxamida;
    W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxamida;
    W-[(4-etil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-1-metil-3-(1-metiletil)-5-(4-morfolinil)-1H-indol-7-carboxamida;
    5-bromo-W-[(4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)metil]-3-(1-metiletil)-1H-indol-7-carboxamida;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, para su uso en terapia.
  9. 9. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 6, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, para su uso en el
    tratamiento del cancer.
  10. 10. El uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparacion de un medicamento para su uso en el tratamiento del cancer.
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