ES2640386T3

ES2640386T3 - Potenciador de inhibidores del homólogo Zeste 2

Info

Publication number: ES2640386T3
Application number: ES14741958.4T
Authority: ES
Inventors: Joelle Lorraine Burgess; Steven David Knight
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Priority date: 2013-07-10
Filing date: 2014-07-09
Publication date: 2017-11-02
Anticipated expiration: 2034-07-09
Also published as: EP3019494B1; KR20160030221A; AU2014288839B2; EP3019494A1; JP2016523955A; US20160130261A1; CN105473580A; AU2014288839A1; US9556157B2; CA2917463A1; RU2016104044A; WO2015004618A1

Abstract

Un compuesto según la Fórmula (I):**Fórmula** en la que: A es O o NH; X es O, N, S, CR6 o NR7; Y es O, N, S, CR6 o NR7; Z es CR5 o NR8; en el que cuando X es O, S o NR7, Y es N o CR6 y Z es CR5; cuando Y es O, S o NR7, X es N o CR6 y Z es CR5; y cuando Z es NR8, Y es N o CR6 y X es N o CR6; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi(C1-C4), alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-, haloalquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C8), hidroxialquilo(C1-C4), cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C4)-, RaO(O)CNH-alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C10), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), halógeno, ciano, - C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en los que cada cicloalquilo(C3-C8), bicicloalquilo(C6-C10), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 1, 2, o 3 veces, independientemente, con hidroxilo, halógeno, nitro, alquilo(C1-C4), ciano, alcoxi(C1-C4), -NRaRb o -CO2Ra; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi(C1-C3), alquilo(C1-C3), hidroxilo, halógeno, ciano, cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo, -NRaRb, haloalquilo(C1-C3) e hidroxialquilo(C1-C3); R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C8), alquenilo(C2-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquil(C3-C8) alquil(C1-C2)-, cicloalquiloxi(C3-C8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C2)-, heterocicloalquiloxi-, arilo, heteroarilo y -NRaRb, en el que dicho alquilo(C4-C8), alquenilo(C2-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C2)-, cicloalquiloxi(C3-C8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil25 alquil(C1-C2)-, heterocicloalquiloxi-, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con halógeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(C1-C3), RaRbN-alquil(C1-C3)-, RaOalquil( C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que dicho cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con halógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), -CO-alquilo(C1-C4), -CO2- alquilo(C1-C4), -NRaRb, -NHCO2Ra, hidroxilo, oxo, alcoxi(C1-C4) o alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-; o 2 sustituyentes opcionales cualquiera sobre dicho alquenilo(C2-C8) tomados junto con el(los) átomo(s) de carbono a los cuales se unen representan un anillo de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), -CO-alquilo(C1-C4), -CO2-alquilo(C1-C4), -NRaRb, - NHCO2Ra, hidroxilo, oxo, alcoxi(C1-C4) o alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4), -B(OH)2, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C10), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquil( C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, RaRbN-alquil(C1-C4)-, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con Rcalquil( C1-C6)-O-, Rc-alquil(C1-C6)-S-, Rc-alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C4)-heterocicloalquilo-, halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), haloalquilo(C1-C6), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4) o heteroarilalquilo(C1-C4); R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3- C8)alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C10), heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb y RaRbN-alquil(C1-C4)-, en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con Rc-alquil(C1-C6)-O-, Rc-alquil(C1-C6)-S-, Rc- alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C4)-heterocicloalquil-, halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), haloalquilo(C1-C6), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4) o heteroarilalquilo(C1-C4); R8 se selecciona del grupo que 5 consiste en alquilo(C4-C8), cicloalquilo(C4-C8), heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C2)-, arilo y heteroarilo, en el que dicho alquilo(C4-C8), cicloalquilo(C4-C8), heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C2)-, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con halógeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(C1-C3), RaRbN-alquil(C1-C3)-, RaOalquil( C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, arilo o heteroarilo; cada Rc es independientemente -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb o -CO2Ra; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-, cicloalquilo(C3- C10), heterocicloalquilo, arilo, arilalquil(C1-C4)-, heteroaril-alquil(C1-C4)- o heteroarilo, en los que cualquiera de dicho grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con halógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), amino, -NH-alquilo(C1-C4), -N(alquilo(C1-C4))2, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), -CO2H, -CO2-alquilo(C1-C4), -CONH2, -CONH-alquilo(C1-C4), -CON(alquilo(C1- C4))2, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo(C1-C4) o -SO2N(alquilo(C1-C4))2; o Ra y Rb tomados junto con el nitrógeno al que se unen representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), amino, -NH-alquilo(C1-C4), -N(alquilo(C1-C4))2, hidroxilo, oxo, alcoxi(C1-C4) o alcoxi(C1- C4)alquil(C1-C4)-, en los que dicho anillo está opcionalmente fusionado a un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o Ra y Rb tomados junto con el nitrógeno al cual se unen representan un sistema de anillo bicíclico con puente de 6 a 10 miembros opcionalmente fusionado a un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Potenciador de inhibidores del homologo Zeste 2 Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a compuestos que inhiben el Potenciador del Homologo Zeste 2 (EZH2) y, por tanto, son utiles para inhibir la proliferacion de y/o inducir apoptosis en celulas cancerosas.

Antecedentes de la invencion

Las modificaciones epigeneticas juegan un importante papel en la regulacion de muchos procesos celulares incluyendo proliferacion celular, diferenciacion y supervivencia celular. Las modificaciones epigeneticas globales son comunes en cancer, e incluyen cambios globales en el ADN y/o metilacion de histona, desregulacion de ARN no codificadores y remodelacion del nucleosoma conduciendo a activacion o inactivacion aberrante de oncogenes, supresores del tumor y rutas de senalizacion. Sin embargo, a diferencia de las mutaciones geneticas que surgen en el cancer, estos cambios epigeneticos se pueden invertir a traves de inhibicion selectiva de las enzimas implicadas. Se conocen varias metilasas implicadas en metilacion de histona o ADN para ser desreguladas en el cancer. Por tanto, los inhibidores selectivos de metilasas particulares seran utiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.

EZH2 (gen EZH2 humano: Cardoso, C., y col; European JofHuman Genetics, Vol. 8, N° 3 Paginas 174-180, 2000) es la subunidad catalftica del Complejo Represor Polycomb 2 (PCR2) que funciona para silenciar genes diana mediante trimetilacion de lisina 27 de histona H3 (H3K27me3). La histona H3 es una de las cinco protemas de histona principales implicadas en la estructura de cromatina en las celulas eucariotas. Presentando un dominio globular principal y un extremo N-terminal largo, las Histonas estan implicadas con la estructura de los nucleosomas, una estructura de “perlas sobre un anillo”. Las protemas Histona son altamente modificadas de manera post- translacional, sin embargo, la Histona H3 es la mas ampliamente modificada de las cinco histonas. El termino “Histona H3” solo es expresamente ambiguo en el sentido de que no distingue entre variantes de secuencia o estado de modificacion. La Histona H3 es una protema importante en el campo creciente de la epigenetica, donde sus variantes de secuencia y estados de modificacion variables se piensa que juegan un papel en la regulacion dinamica y a largo plazo de los genes.

Se ha observado expresion incrementada de EZH2 en numerosos tumores solidos incluyendo aquellos de prostata, mama, piel, vejiga, tugado, pancreas, cabeza y cuello y se correlaciona con agresividad cancerosa, metastasis y escaso resultado (Varambally y col., 2002; Kleer y col., 2003; Breuer y col., 2004; Bachmann y col., 2005; Weikert y col., 2005; Sudo y col., 2005; Bachmann y col., 2006). Por ejemplo, hay un mayor riesgo de recurrencia despues de la prostatectoirna en tumores que expresan altos niveles de EZH2, metastasis incrementada, supervivencia sin enfermedad mas corta y muerte incrementada en pacientes de cancer de mama con altos niveles de EZH2 (Varambally y col., 2002; Kleer y col., 2003). Mas recientemente, se han identificado mutaciones inactivadoras en UTX (repeticiones X de tetratricopeptido ubicuamente transcritas), una H3K27 demetelisa que funciona en oposicion a EZH2, en tipos de tumor solido multiple y hematologico (incluido tumores renales, glioblastoma, esofagicas, de mama, colon, de pulmon de celula no pequena, pulmon de celula pequena, vejiga, mieloma multiple, y leucemia mieloide cronica), y bajos niveles de UTX se correlacionan con escasa supervivencia en cancer de mama que sugiere que la perdida de la funcion de UTX conduce a H3K27me3 incrementado y represion de los genes diana (Wang y col., 2010). Juntos, estos datos sugieren que niveles incrementados de H3K27me3 contribuyen a agresividad del cancer en muchos tipos de tumor y que la inhibicion de la actividad de EZH2 puede proporcionar beneficio terapeutico.

Numerosos estudios han informado que el silenciamiento (konckdown) directo de EZH2 por ARNic o ARNhc o perdida indirecta de EZH2 por tratamiento con el inhibidor de la SAH hidrolasa 3-deazanoplanocin A (DZNep) disminuye la proliferacion de la lmea celular del cancer y la invasion in vitro y el crecimiento tumoral in vivo (Gonzalez y col., 2008, GBM 2009). Aunque no se conoce el mecanismo preciso por el cual la actividad aberrante de EZH2 conduce a progresion del cancer, muchos genes diana de EZH2 son supresores del tumor sugiriendo que la perdida de la funcion supresora del tumor es un mecanismo clave. Ademas, la sobreexpresion de EZH2 en celulas inmortalizadas o epiteliales primarias fomenta el crecimiento independiente del anclaje y la invasion y requiere actividad catalftica de EZH2 (Kleer y col., 2003; Cao y col., 2008). El documento WO20l2/142504 describe 2-oxo- 1,2-dihidropiridinas sustituidas como inhibidores de EZH2. Por tanto, hay una fuerte evidencia que sugiere que la inhibicion de la actividad de EZH2 disminuye la proliferacion celular y la invasion. Por consiguiente, los compuestos que inhiben la actividad de EZH2 senan utiles para el tratamiento del cancer.

Compendio de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos segun la Formula (I):

5

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imagen1

en los que:

A es O o NH;

X es O, N, S, CR6 o NR7;

Y es O, N, S, CR6 o NR7;

Z es CR5 o NR8; en los que cuando X es O, S o NR7, Y es N o CR6 y Z es CR5; cuando Y es O, S o NR7, X es N o CR6 y Z es CR5; y cuando Z es NR8, Y es N o CR6 y X es N o CR6;

R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(Ci-C4), alquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C4) alquil(Ci-C4)-, haloalquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C8), hidroxialquilo(Ci-C4),

cicloalquil(C3-C8) alquil(Ci-C4)-, RaO(O)CNH-alquil(Ci-C4)-, bicicloalquilo(C6-Cio), heterocicloalquilo,

heterocicloalquil-alquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), halogeno, ciano, - C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -

NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en los que cada cicloalquilo(C3-C8), bicicloalquilo(C6-Cio), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2, o 3 veces, independientemente, con hidroxilo, halogeno, nitro, alquilo(C1-C4), ciano, alcoxi(C1-C4), -NRaRb o-CO2Ra;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(C1-C3), alquilo(C1-C3), hidroxilo, halogeno, ciano, cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo, -NRaRb, haloalquilo(C1-C3) e hidroxialquilo(C1-C3);

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C8), alquenilo(C2-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C2)-, cicloalquiloxi(C3-C8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C2)-,

heterocicloalquiloxi-, arilo, heteroarilo y -NRaRb, en el que dicho alquilo(C4-C8), alquenilo(C2-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquil(C3-C8) alquil(C1-C2)-, cicloalquiloxi(C3-C8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil- alquil(C1-C2)-, heterocicloalquiloxi-, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2, o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(C1-C3), RaRbN-alquil(C1-C3)-, RaO- alquil(C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en el que dicho cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con halogeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), -CO-alquilo(C1-C4), -CO2- alquilo(C1-C4), -NRaRb, -NHCO2Ra, hidroxilo, oxo, alcoxi(C1-C4) o alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-; o 2 sustituyentes opcionales cualquiera sobre dicho alquenilo(C2-C8) tomados junto con el(los) atomo(s) de carbono al(a los) cual(es) se unen representan un anillo de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo seleccionado de oxfgeno, nitrogeno y azufre, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), -CO-alquilo(C1-C4), -CO2-alquilo(C1-C4), -NRaRb, - NHCO2Ra, hidroxilo, oxo, alcoxi(C1-C4) o alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4), -B(OH)2, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8) alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C1o), heterocicloalquilo, heterocicloalquil- alquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(CrC4), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, RaRbN-alquil(C1-C4)-, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2, o 3 veces, independientemente, por Rc- alquil(C1-C6)-O-, Rc-alquil(C1-C6)-S-, Rc-alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C4)heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), haloalquilo(C1-C6), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4) o heteroarilalquilo(C1-C4);

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8) alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C1o), heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb y RaRbN-alquilo(C1-C4), en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2, o 3 veces, independientemente, con Rc-alquil(C1-C6)-O-, Rc-alquil(C1-C6)-S-, Rc- alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C4)-heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), haloalquilo(C1-C6), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -

NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4) o heteroarilalquilo(C1-C4);

R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C8), cicloalquilo(C4-C8), heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C2)-, arilo, y heteroarilo, en el que dicho alquilo(C4-C8), cicloalquilo(C4-C8),

heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(Ci-C2)-, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2, o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(Ci-Ca), RaRbN-alquil(Ci-C3)-, RaO-alquil(Ci-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, arilo o heteroarilo; cada Rc es independientemente -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb o -CO2Ra; y 5 Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)alquil(Ci-C4)-, cicloalquilo(C3-

Cio), heterocicloalquilo, arilo, arilalquil(Ci-C4)-, heteroarilalquil(Ci-C4)- o heteroarilo, en los que cualquiera de dicho grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2, o 3 veces, independientemente, con halogeno, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), -CO2H, -CO2-alquilo(Ci-C4), -CONH2, -CONH-alquilo(Ci-C4), -CON(alquilo(Ci- i0 C4))2, -SO2-alquilo(Ci-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo(Ci-C4) o -SO2N(alquilo(Ci-C4))2;

o Ra y Rb tornados junto con el nitrogeno al que se unen representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de oxfgeno, nitrogeno y azufre, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, hidroxilo, oxo, alcoxi(Ci-C4) o alcoxi(Ci- i5 C4)alquil(Ci-C4)-, en el que dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un anillo de cicloalquilo(C3-C8),

heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al cual se unen representan un sistema de anillo bidclico con puente de 6 a i0 miembros opcionalmente fusionado a un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En el presente documento tambien se describe un 20 procedimiento de induccion de apoptosis en celulas cancerosas de tumores solidos; tratamiento de canceres de tumor solido.

Otro aspecto de la invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas que comprenden compuestos de Formula (I) y excipientes farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de Formula (I) y/o una sal o solvato farmaceuticamente 25 aceptable del mismo, en la preparacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por EZH2, tal como induciendo apoptosis en celulas cancerosas.

En otro aspecto, esta invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades por EZH2. Ademas, la invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso como sustancia 30 terapeutica activa en el tratamiento de una enfermedad mediada por EZH2.

En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

En otro aspecto se proporciona procedimientos de administracion conjunta de los compuestos inventados en la presente de Formula (I) con otros principios activos.

35 Descripcion detallada de la invencion

Esta invencion se refiere a compuestos de la Formula (I) como se definieron anteriormente.

En una realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que:

A es O o NH;

X es O, N, S, CR6o NH7;

40 Y es s O, N, S, CR6 o NR7;

Z es CR5 o NR8; en los que cuando X es O, S, o NR7, Y es N o CR6 y Z es CR5; cuando Y es O, S o NR7, X es N o CR6 y Z es CR5; y cuando Z es NR8, Y es N o CR6 y X es N o CR6;

Ri, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(Ci-C4), alquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C4)alquil(Ci-C4)-, haloalquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C8), hidroxialquilo(Ci-C4),

45 cicloalquil(C3-C8)alquil(Ci-C4)-, RaO(O)CNH-alquil(Ci-C4)-, bicicloalquilo(C6-Ci0), heterocicloalquilo,

heterocicloalquil-alquil(Ci-C4)-, arilo, arilalquilo(Ci-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(Ci-C4), halogeno, ciano, - C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en los que cada cicloalquilo(C3-C8), bicicloalquilo(C6-Ci0), 50 heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2, o 3 veces, independientemente, con hidroxilo, halogeno, nitro, alquilo(Ci-C4), ciano, alcoxi(Ci-C4), -NRaRb o -CO2Ra;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(Ci-C3), alquilo(Ci-C3), hidroxilo, halogeno, ciano, cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo, -NRaRb, haloalquilo(Ci-C3) e hidroxialquilo(Ci-C3);

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquiloxi(C3-C8)- 55 , heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi-, arilo, heteroarilo y -NRaRb, en el que dicho alquilo(C4-C8), alcoxi(C3-C8),

cicloalquilo(C4-C8), cicloalquiloxi(C3-C8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi-, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(Ci-C3), RaRbN-alquil(Ci-C3)-, RaO-alquil(Ci-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -

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SO2NRaRb, arilo o heteroarilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C4), -B(OH)2, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C10), heterocicloalquilo, heterocicloalquil- alquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, RaRbN-alquil(C1-C4)-, -NRaC(O)Rb, -

NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con Rc- alquil(Ci-C6)-O-, Rc-alquil(Ci-C6)-S-, Rc-alquil(Ci-C6)-, alquil(Ci-C4)-heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C8), haloalquilo(C1-C6), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(Ci-C4) o heteroarilalquilo(Ci-C4);

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(Ci-C8), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3- C8)alquil(Ci-C4)-, bicicloalquilo(C6-Cio), heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(Ci-C4)-, arilo, arilalquilo(Ci-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(Ci-C4), -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb y RaRbN-alquil(Ci-C4)-, en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con Rc-alquil(Ci-C6)-O-, Rc-alquil-(Ci-C6)S-, Rc- alquil(Ci-C6)-, alquil(Ci-C4)-heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C8), haloalquilo(Ci-C6), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(Ci-C4) o heteroarilalquilo(Ci-C4);

R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C8), cicloalquilo(C4-C8), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que dicho alquilo(C4-C8), cicloalquilo(C4-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(Ci-C3), RaRbN-alquil(Ci-C3)-, RaO-alquil(Ci-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - SO2NRaRb, arilo o heteroarilo;

cada Rc es independientemente -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb o -CO2Ra; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4) alquil(Ci-C4)-, cicloalquilo(C3- Cio), heterocicloalquilo, arilo, arilalquil(Ci-C4)-, heteroarilalquil(Ci-C4)- o heteroarilo, en los que cualquiera de dicho grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), -CO2H, -CO2-alquilo(Ci-C4), -CONH2, -CONH-alquilo(Ci-C4), -CON(alquilo(Ci- C4))2, -SO2-alquilo(Ci-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo(Ci-C4) o -SO2N(alquilo(Ci-C4))2;

o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que se unen representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de oxfgeno, nitrogeno y azufre, en los que dicho anillo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, hidroxilo, oxo, alcoxi(Ci-C4) o alcoxi(Ci- C4)alquil(Ci-C4)-, en los que dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un anillo de (C3-C8)cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En una realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que A es NH. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (l), en los que A es O.

En una realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que X es O, S o NR7; Y es N o CR6; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que X es O o S; Y es N o CR6; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que X es O o S; Y es CR6; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que X es O o S; Y es N; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que X es S; Y es CR6; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que Y es O, S o NR7; X es N o CR6; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que Y es O o S; X es N o CR6; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que Y es O o S; X es CR6; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que Y es O o S; X es N; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que Y es S; X es CR6; y Z es CR5. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que Z es NR8; Y es N o CR6; y X es N o CR6.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que Ri, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(Ci-C4), alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4) alquil(Ci-C4)-, haloalquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C8), hidroxialquilo(Ci-C4), cicloalquil(C3-C8) alquil(Ci-C4)-, alquil(Ci- C4)O(O)CNHalquil(Ci-C4)-, amino, -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, heterocicloalquilo, heterocicloalquil- alquil(Ci-C4)-, arilo, arilalquil(Ci-C4)-, heteroarilo y heteroarilalquil(Ci-C4)-, en los que cada cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i o 2 veces, independientemente con hidroxilo, halogeno, nitro, alquilo(Ci-C4), ciano, alcoxi(Ci-C4), -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2 o -CO2-alquilo(Ci-C4). En

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otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(C1-C4), alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquil(C1- C4)-, haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4) y-N(alquilo(Ci-C4))2.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo(C1-C4).

En una realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R1 es metilo.

En otra realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R2 es metilo.

En otra realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R1 y R2 son cada uno metilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R3 es hidrogeno, amino, -NH- alquilo(C1-C4) o -N(alquilo(C1-C4))2. En una realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R3 es amino. En otra realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R3 es hidrogeno.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(C1-C3), hidroxilo, halogeno, haloalquilo(C1-C3) e hidroxialquilo(C1-C3). En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R4 es alquilo(C1-C3) o halogeno. En una realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R4 es metilo o cloro. En

otra realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R4 es metilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi(C3-C6), cicloalquiloxi(C3-C6)-, heterocicloalquiloxi-, heterocicloalquilo, -NH(cicloalquilo(C3-C6)), -N(alquil(C1-C3))(cicloalquilo(C3-C6)), -NH(heterocicloalquilo) y -N(alquil(C1-C3))(heterocicloalquilo), en los que cualquiera de dicho alcoxi(C3-C6), cicloalquiloxi(C3-C6)-, heterocicloalquiloxi-, heterocicloalquilo o cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con halogeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C3), amino, -NH- alquilo(C1-C3), -N(alquilo(C1-C3))2, alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3)alquil(C1-C3)-, aminoalquil(C1-C3)-, (alquil(C1-C3))NH- alquil(C1-C3)-, (alquil(C1-C3))2Nalquil(C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, fenilo o heteroarilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi(C3-C6), cicloalquiloxi(C3-C8)-, y heterocicloalquiloxi-, cada uno del cual esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi(C1-C3), amino, -NH-alquilo(C1-C3), -N(alquilo(C1-C3))2, alquilo(C1-C3), -CO2Ra, - C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, fenilo, o heteroarilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 es cicloalquiloxi(C3-C6)- el cual esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, nitro, alquilo(C1-C3), RaRbN-alquil(C1-C3)-, RaO-alquil(C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, arilo o heteroarilo. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 es cicloalquiloxi(C3-C6)- el cual esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con halogeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C3), amino, -NH-alquilo(C1-C3), -N(alquilo(C1-C3))2, alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3)alquil(C1-C3)-, aminoalquil(C1-C3)-, (alquil(C1-C3))NH-alquil(C1-C3)-, (alquil(C1-C3))2N-alquil(C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, - CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, fenilo o heteroarilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 es heterocicloalquiloxi- el cual esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, nitro, alquilo(C1-C3), RaRbN-alquil(C1-C3)-, RaO-alquil(C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, arilo o heteroarilo. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 es heterocicloalquiloxi- el cual esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con halogeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C3), amino, -NH-alquilo(C1-C3), -N(alquilo(C1-C3))2, alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3)alquil(C1-C3)-, aminoalquil(C1-C3)-, (alquilo(C1-C3))NH-alquil(C1-C3)-, (alquil(C1-C3))2N-alquil(C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, - CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, fenilo o heteroarilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I); en los que R5 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi y tetrahidropiraniloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi(C1-C3), amino, -NH-alquilo(C1-C3), -N(alquilo(C1-C3))2, (C1- C3)alquilo, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo, en los que Ra es alquilo(C1-C4) o fenilalquilo(C1-C2) y Rb es hidrogeno o alquilo(C1-C4).

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 es -NRaRb. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 es -NRaRb; Ra es acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con alquilo(C1-C4); y Rb es hidrogeno o alquilo(C1-

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C4). En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuesto de Formula (I), en los que R5 es -NRaRb; Ra es acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o tetrahidropiranilo; y Rb es metilo o etilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 es -NRaRb; Ra es ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con amino, -NH-alquilo(Ci-C4) o - N(alquilo(Ci-C4))2; y Rb es hidrogeno o alquilo(Ci-C4). En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R5 es -NRaRb; Ra es ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con -N(alquilo(Ci-C2))2; y Rb es metilo o etilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, -SO2-alquilo(Ci-C4), halogeno, alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C4), fenilo, heteroarilo y ciano, en los que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i o 2 veces, independientemente, con alcoxi(Ci-C4), -NRaRb, RaRbN-alquil(Ci-C4)-, alquil(Ci-C4)heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3- C8) o heterocicloalquilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, alcoxi(Ci-C4), furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo, en los que dicho furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o triazinilo esta opcionalmente sustituido con alcoxi(Ci-C4), -NRaRb, RaRbN-alquil(Ci-C4)-, alquil(Ci-

C4)heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C8) o heterocicloalquilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 es fenilo el cual esta opcionalmente sustituido con -NRaRb o RaRbN-alquil(Ci-C4)-.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 es piridinilo el cual esta opcionalmente sustituido con -NRaRb o RaRbN-alquil(Ci-C4)-.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 es hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4). En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 es hidrogeno o halogeno. En una realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 es hidrogeno, fluor, cloro o bromo. En una realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 es hidrogeno o cloro. En una realizacion mas espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 es cloro. En otra realizacion espedfica, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R6 es hidrogeno.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), fenilo y heteroarilo, en los que dicho grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i o 2 veces, independientemente, con alcoxi(Ci-C4), -NRaRb, RaRbN- alquil(Ci-C4)-, alquil(Ci-C4)-heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C8) o heterocicloalquilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R7 es hidrogeno o alquilo(Ci-

C4).

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R7 se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo, en los que dicho furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o triazinilo esta opcionalmente sustituido con alcoxi(Ci-C4), -NRaRb, RaRbN-alquil(Ci-C4)-, alquil(Ci-C4)heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(Ci-C4),

cicloalquilo(C3-C8) o heterocicloalquilo.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R7 es fenilo el cual esta opcionalmente sustituido con -NRaRb o RaRbN-alquil(Ci-C4)-.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R7 es piridinilo el cual esta opcionalmente sustituido con -NRaRb o RaRbN-alquil(Ci-C4)-.

En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6), heterocicloalquilo y fenilo, en los que dicho alquilo(C4-C6), cicloalquilo(C4-C6), heterocicloalquilo o fenilo esta opcionalmente sustituido i o 2 veces, independientemente, con - ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, alquilo(Ci-C3), RaRbN-alquil(Ci-C3)-, RaO-alquil(Ci-C3)-, -CO2Ra, -C(O)NRaRb o - SO2NRaRb.

En una realizacion particular, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que:

X es O, S o NR7;

Y es N o CR6;

Z es CR5;

R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo(Ci-C4);

5 R3 es hidrogeno;

R4 es metilo o cloro;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi(C3-C6), cicloalquiloxi(C3-C8)- y heterocicloalquiloxi-, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi(Ci-C3), amino, -NH-alquilo(Ci-C3), -N(alquilo(Ci- C3))2, alquilo(Ci-C3), -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, fenilo o heteroarilo;

10 R6 es hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4); y

R7 es hidrogeno o alquilo(Ci-C4);

o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En otra realizacion particular, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (I), en los que:

X es O, S o NR7;

15 Y es N o CR6;

Z es CR5;

R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo(C1-C4);

R3 es hidrogeno;

R4 es metilo o cloro;

20 R5 es -NRaRb,

R6 es hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4); y R7 es hidrogeno o alquilo(Ci-C4);

o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

25 X es N o CR6;

Y es O, S o NR7;

Z es CR5;

R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo(Ci-C4);

R3 es hidrogeno;

30 R4 es metilo o cloro;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi(C3-C6), cicloalquiloxi(C3-C8)- y heterocicloalquiloxi-, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi(C1-C3), amino, -NH-alquilo(C1-C3), -N(alquilo(Cr C3))2, alquilo(C1-C3), -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, fenilo o heteroarilo;

R6 es hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4); y 35 R7 es hidrogeno o alquilo(C1-C4);

o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

X es N o CR6;

Y es O, S o NR7;

40 Z es CR5;

R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo(C1-C4);

R3 es hidrogeno;

R4 es metilo o cloro;

R5 es -NRaRb;

45 R6 es hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4); y

R7 es hidrogeno o alquilo(C1-C4);

o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En otra realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (II):

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o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que X es O, S o NR7; Y es N o CR6; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen segun la Formula (I). En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II), en los que X es O o S e Y es N o CR6. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula 5 (II), en los que X es O o S e Y es CR6. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II), en

los que X es O o S e Y es N. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (II), en los que X es S e Y es CR6.

En otra realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (II)(a):

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10 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen segun la Formula (I).

En otra realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (III):

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o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que Y es O, S o NR7; X es N o CR6; y R1, R2, R3, R4, 15 R5, R6 y R7 se definen segun la Formula (I). En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula

(III), en los que Y es O o S y X es N o CR6. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (III), en los que Y es O o S y X es CR6. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (III), en los que Y es O o S y X es N. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (III), en los que Y es S y X es CR6.

20 En otra realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (III)(a):

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o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen segun la Formula

(I).

En otra realizacion, esta invencion tambien se refiere a compuestos de Formula (IV):

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o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que X es N o CR6; Y es N o CR6; y R1, R2, R3, R4, R6 y R8 se definen segun la Formula (I). En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (IV), en los que X es N e Y es CR6. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (IV), en los que X es CR6 e Y es N. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (IV), en los que X e Y son cada uno independientemente CR6. En otra realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de Formula (IV), en los que X e Y son cada uno N.

Los compuestos espedficos de esta invencion incluyen:

W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metiltiofeno-3-

carboxamida;

W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-

3-carboxamida;

W-((5-amino-2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4- metiltiofeno-3-carboxamida; y

2-bromo-W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-

metiltiofeno-3-carboxamida;

o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Generalmente, pero no absolutamente, las sales de la presente invencion son sales farmaceuticamente aceptables. Sales de los compuestos descritos que contienen una amina basica u otro grupo funcional basico se pueden preparar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, incluyendo tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorddrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico, acido sucdnico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, acido piranosidflico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, acido alfa-hidroxi, tal como acido citrico o acido tartarico, aminoacidos, tales como acido aspartico o acido glutamico, acido aromatico, tal como acido benzoico o acido cinamico, acido sulfonico, tal como acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico o similares. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos,

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hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutratos, citratos, lactatos, y- hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos mandelatos y sulfonatos, tales como xilenosulfonatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos y nafataleno-2-sulfonatos.

Se pueden preparar sales de los compuestos descritos que contienen un acido carbox^lico u otro grupo funcional acido haciendo reaccionar con una base adecuada. Tal sal farmaceuticamente aceptable se puede fabricar con una base que proporciona un cation farmaceuticamente aceptable, el cual incluye sales de metal alcalino (especialmente sodio y potasio), sales de metal alcalinoterreo (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, asf como sales fabricadas a partir de bases organicas fisiologicamente aceptables tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procama, dibencilpiperidina, deshidroabietilamina, N,N’-

bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina y aminoacidos basicos tales como lisina y arginina.

Otras sales, que no son farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de compuestos de esta invencion y estas se debenan considerar que forman un aspecto adicional de la invencion. Estas sales, tales como oxalico o trifluoroacetato, aunque no en las propias farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de sales utiles como intermediarios en la obtencion de los compuestos de la invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables.

El compuesto de Formula (I) o una sal del mismo puede existir en formas esteroisomericas (por ejemplo, contiene uno o mas atomos de carbono asimetricos). Los estereoisomeros individuales (enantiomeros y diastereomeros) y mezclas de estos estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion. Igualmente, se entiende que un compuesto o sal de Formula (I) puede existir en formas tautomericas distintas de las mostradas en la formula y estas tambien estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion. Hay que entender que la presente invencion incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares anteriormente definidos en el presente documento. El alcance de la presente invencion incluye mezclas de esteroisomeros asf como enantiomeros purificados o mezclas enantiomericamente/diastereomericamente enriquecidas. Hay que entender que la presente invencion incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares anteriormente definidos en el presente documento. Los compuestos de formula (I) pueden existir como compuestos isotopicamente marcados, los cuales son identicos a los enumerados en la Formula (I) y siguientes, salvo por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa diferente de la masa atomica o numero de masa normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 31P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.

Compuestos de la presente invencion y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los anteriormente mencionados isotopos y/u otros isotopos de otros atomos estan dentro del alcance de la presente invencion. Compuestos isotopicamente marcados de la presente invencion, por ejemplo, aquellos dentro de los cuales estan incorporados isotopos radioactivos tales como 3H, 14C, son utiles en ensayos de distribucion en tejido de farmaco y/o sustrato. Isotopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Los isotopos 11C y 18F son particularmente utiles en TEP (tomograffa de emision de positrones), y los isotopos 125I son particularmente utiles en TCEFU (tomograffa computerizada de emision de foton unico), todos utiles en la realizacion de imagenes de cerebro. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de la estabilidad metabolica mayor, por ejemplo, requerimientos de semivida in vivo incrementada o dosis reducida y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos isotopicamente marcados de Formula (I) y siguientes de esta invencion generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos de mas adelante, sustituyendo un reactivo isotopicamente marcado facilmente disponible por un reactivo no isotopicamente marcado.

La invencion ademas proporciona una composicion farmaceutica (tambien referida como formulacion farmaceutica) que comprende un compuesto de Formula (I) o sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas excipientes (tambien referido como vetuculos y/o diluyentes en las tecnicas farmaceuticas). Los excipientes son aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales al receptor del mismo (es decir, el paciente).

Excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados variaran dependiendo de la forma farmaceutica particular elegida. Ademas, se pueden elegir excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para una funcion particular que pueden servir en la composicion. Por ejemplo, ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad de facilitar la produccion de formas farmaceuticas uniformes. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad de facilitar la produccion de formas farmaceuticas estables. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad de facilitar el porte o transporte del compuesto o compuestos de la invencion una vez administrados al paciente de un organo, o parte del cuerpo, a otro organo, o parte del cuerpo. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad de aumentar la conformidad del paciente.

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Excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, rellenos, aglutinantes, desintegradores, lubricantes, deslizantes, agentes de granulacion, agentes de revestimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, hemectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes aumentadores de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos y agentes de tamponamiento. El experto en la tecnica apreciara que ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden servir mas de una funcion y pueden servir funciones alternativas dependiendo de como muchos de los excipientes estan presentes en la formulacion y que otros ingredientes estan presentes en la formulacion.

Los expertos en la tecnica poseen el conocimiento y la habilidad en la tecnica para capacitarlos para seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invencion. Ademas, hay un numero de recursos que estan disponibles para los expertos en la tecnica que describen excipientes farmaceuticamente aceptables y pueden ser utiles en la seleccion de excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados. Ejemplos incluyen “Remington's Pharmaceutical Sciences” (Mack Publishing Company), “The Handbook of Pharmaceutical Additives” (Gower Publishing Limited), y “The Handbook of Pharmaceutical Excipients” (la “American Pharmaceutical Association” y la “Pharmaceutical Press”).

Las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan usando tecnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Algunos de los procedimientos comunmente usados en la tecnica estan descritos en “Remington's Pharmaceutical Sciences” (Mack Publishing Company).

Las composiciones farmaceuticas pueden ser en forma farmaceutica de dosis unitaria que contiene una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener una dosis terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula (I) o sal del mismo o una fraccion de una dosis terapeuticamente eficaz de modo que las formas farmaceuticas de dosis unitaria multiples se podnan administrar en un momento dado para alcanzar la dosis terapeuticamente eficaz deseada. Formulaciones farmaceuticas de dosis unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se enumero anteriormente en el presente documento, o una fraccion apropiada de la misma, de un principio activo. Ademas, tales composiciones farmaceuticas se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.

Las composiciones farmaceuticas se pueden adaptar para la administracion por cualquier via apropiada, por ejemplo, por vfas orales (incluyendo bucales o sublinguales), rectales, nasales, topicas (incluyendo bucales, sublinguales o transdermicas), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneas, intramusculares, intravenosas o intradermicas). Tales composiciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la tecnica de la farmacia, por ejemplo, asociando el principio activo con el(los) excipiente(s).

Cuando se adapta para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden estar en diferentes unidades tales como comprimidos o capsulas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; emulsiones lfquidas de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite. El compuesto o sal del mismo de la invencion o la composicion farmaceutica de la invencion tambien se puede incorporar en una formulacion de caramelo, una oblea y/o de cinta para la lengua (tongue tape) para la administracion como medicina de “rapida disolucion”.

Por ejemplo, para la administracion oral en la forma de un comprimido o capsula, el componente de farmaco activo se puede combinar con un vetuculo inerte farmaceuticamente aceptable no toxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos o granulos se preparan desmenuzando el compuesto a un tamano fino adecuado y mezclando con un vehfculo farmaceutico similarmente desmenuzado tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.

Las capsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo, como se describio anteriormente, y rellenando gelatina con forma o cubiertas no gelatinosas. Deslizantes y lubricantes tales como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol solido se pueden anadir a la mezcla en polvo antes de la operacion de rellenado. Tambien se puede anadir un agente desintegrador o solubilizador tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio para mejorar la capacidad de la medicina cuando se ingesta la capsula.

Ademas, cuando se desea o es necesario, tambien se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes adecuados. Aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Lubricantes usados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Se formularon comprimidos, por ejemplo, mediante preparacion de una mezcla en polvo, granulacion o precompresion (slugging), adicion de un lubricante y desintegrador, y prensado en comprimidos. Se prepara una

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mezcla en polvo mezclando el compuesto, adecuadamente desmenuzado, con un diluyente o base como se describio anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, y alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, un retardante de solucion tal como parafina, un acelerador de resorcion tal como una sal cuaternaria, y/o un agente de absorcion tal como bentonita, caolm o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendo un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidon, mudlago da acadia o soluciones de materiales celulosicos o polimericos y forzando a traves de un filtro. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo se puede pasar a traves de la maquina de comprimido y el resultado es precomprimidos imperfectamente formados rotos en granulos. Los granulos se pueden lubricar para prevenir el pegado al molde formador de comprimido por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuacion, la mezcla lubricada se comprimio en comprimidos. El compuesto o sal de la presente invencion tambien se puede combinar con un vehuculo inerte que fluye libre y comprimir en comprimidos directamente sin ir a traves de las etapas de granulacion o precompresion. Se puede proporcionar un revestimiento protector opaco claro que consiste en un revestimiento de sellado de shellac, un revestimiento de azucar, o material polimerico, y un revestimiento de brillo de cera. Se pueden anadir tintes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosis.

Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en forma de unidad de dosis de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada de principio activo. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto o sal del mismo de la invencion en una solucion acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan por el uso de un transportador alcoholico no toxico. Se pueden formular suspensiones dispersando el compuesto o sal de la invencion en un transportador no toxico. Tambien se pueden anadir solubilizadores y emulsionantes, tales como alcoholes isosteanlicos etoxilados y polioxietilen sorbitol eteres, conservantes, aditivos de sabor tal como aceite de menta, edulcorantes naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales, y similares.

Cuando es apropiado, las formulaciones de unidad de dosis para la administracion oral pueden estar microencapsuladas. La formulacion tambien se puede preparar para prolongar o mantener la liberacion como, por ejemplo, por revestimiento o incrustamiento de material particulado en polfmeros, cera o similares.

En la presente invencion, los comprimidos y las capsulas son preferidos para la administracion de la composicion farmaceutica.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion se ha proporcionado un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende mezclar (o incorporar) un compuesto de Formula (I) o sal del mismo con al menos un excipiente. Tambien se proporciona un procedimiento de tratamiento en un mamffero, especialmente un humano. Los compuestos y composiciones de la invencion se usan para tratar enfermedades de proliferacion celular. Los estados de enfermedad que se pueden tratar por los procedimientos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, cancer (discutido mas, a continuacion), enfermedad autoinmune, trastornos fungicos, artritis, rechazo de injerto, enfermedad de intestino inflamatorio, proliferacion inducida despues de procedimientos medicos, que incluyen, pero no se limitan a, cirugfa, angioplastia y similares. Se aprecia que en algunos casos las celulas no pueden estar en un estado de hiper o hipo proliferacion (estado anormal) y aun requieren tratamiento. Por ejemplo, durante la cura de heridas, las celulas pueden estar proliferando “normalmente”, pero se puede desear mejora de la proliferacion. Por tanto, una realizacion incluye aplicacion a celulas o individuos aquejados o impedir el sufrimiento con uno cualquiera de estos trastornos o estados.

Las composiciones y los procedimientos proporcionados en el presente documento se consideran particularmente utiles para el tratamiento del cancer incluyendo tumores tales como de prostata, mama, piel, carcinomas cervicales, carcinomas testiculares, etc. Son particularmente utiles en el tratamiento de tumores metastasicos o malignos. Mas particularmente, canceres que se pueden tratar mediante las composiciones y los procedimientos proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, tipos de tumor tales como carcinomas y sarcomas astrodticos, de mama, cervicales, colorrectales, endometriales, esofagicos, gastricos, de cabeza y cuello, hepatocelulares, larmgeos, de pulmon, orales, de ovario, prostata y tiroides. Mas espedficamente, estos compuestos se pueden usar para tratar: Cardfaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmon: carcinoma broncogenico (celula escamosa, celula pequena no diferenciada, celula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatosa, mesotelioma; Gastrointestinal: esofago (carcinoma de celula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, tumor de Wilms (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celula escamosa, carcinoma de celula transitoria, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testfculos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hfgado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Tracto biliar: carcinoma de vesfcula biliar, carcinoma de ampolla, colangiocarcinoma; Hueso: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celula de retfculo), mieloma multiple, cordoma tumoral de celula gigante maligna, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma,

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osteoma osteoide y tumores de celula gigante; Sistema nervioso: craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma de la medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecologico: utero (carcinoma endometrial), cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucmico, carcinoma no clasificado), tumores de celula tecal-granulosa, tumores de celula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de celula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celula clara, carcinoma de celula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionaria), trombas de Falopio (carcinoma); Hematologico: sangre (leucemia mieloide (aguda y cronica), leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocftica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin (linfoma maligno); Piel: melanoma maligno, carcinoma de celula basal, carcinoma de celula escamosa, sarcoma de Karposi, nevo displasico molas, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glandulas adrenales: neuroblastoma. Por tanto, el termino “celula cancerosa” como se proporciona en el presente documento, incluye una celula aquejada por una cualquiera o relaciona con las afecciones anteriormente identificadas.

Los presentes compuestos se pueden combinar con o administrar conjuntamente con otros agentes terapeuticos, particularmente agentes que pueden aumentar la actividad o el tiempo de disposicion de los compuestos. Las terapias de combinacion segun la invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y el uso de al menos otro procedimiento de tratamiento. En una realizacion, las terapias de combinacion segun la invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y terapia quirurgica. En una realizacion, terapias de combinacion segun la invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y radioterapia. En una realizacion, las terapias de combinacion segun la invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos un agente de cuidado paliativo (por ejemplo, al menos un agente antiemetico). En una realizacion, las terapias de combinacion segun la presente invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos otro agente quimioterapeutico. En una realizacion particular, la invencion comprende la administracion de al menos un compuesto de la invencion y al menos un agente antineoplasico. En otra realizacion mas, la invencion comprende un regimen terapeutico en el que los inhibidores de EZH2 de esta descripcion no estan dentro ni son de los propios activos o significativamente activos, pero cuando se combinan con otra terapia, la cual puede o no puede ser activa como terapia autonoma, la combinacion proporciona un resultado terapeutico.

Por el termino “administracion conjunta” y derivados de mismo como se usa en el presente documento se refiere a o bien administracion simultanea o a cualquier manera de administracion secuencial separada de un compuesto inhibidor de EZH2, como se describe en el presente documento, y un principio o principios activos adicionales, conocidos por ser utiles en el tratamiento de cancer, incluyendo tratamiento por quimioterapia y radiacion. El termino principio o principios activos adicionales, como se usa en el presente documento, incluye cualquier compuesto o agente terapeutico conocido por o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administran a un paciente en necesidad de tratamiento para cancer. Preferiblemente, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran en una proximidad de tiempo cercana uno a otro. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma farmaceutica, por ejemplo, un compuesto se puede administrar topicamente y otro compuesto se puede administrar oralmente.

Generalmente, cualquier agente antineoplasico que tiene actividad frente a tumor susceptible a tratar se puede administrar conjuntamente en el tratamiento de canceres especificados en la presente invencion. Ejemplos de tales agentes se pueden encontrar en “Cancer Principles and Practice of Oncology” de V.T. Devita and S. Hellman (editores), 6° edicion (15 de febrero, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la tecnica sena capaz de discernir que combinaciones de agentes senan utiles basandose en las particulares caractensticas de los farmacos y el cancer implicado. Agentes antineoplasicos tfpicos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, agentes antimicrotubulos tales como diterpenoides y alcaloides de vinca; complejos de coordinacion de platino; agentes alquilantes tales como mostazas de nitrogeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibioticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como epidodofilotoxinas; antimetabolitos tales como analogos de purina y pirimidina y compuestos antifolatos; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y analogos hormonales; inhibidores de la ADN metiltransferasa tales como azacitidina y decitabina; inhibidores de la ruta de transduccion de la senal; inhibidores de la angiogenesis de la no receptor tirosina quinasa; agentes inmunoterapeuticos; agentes proapoptoticos; e inhibidores de la senalizacion del ciclo celular.

Generalmente, se puede utilizar cualquier agente quimioterapeutico que tiene actividad frente a un neoplasma susceptible a tratar en combinacion con los compuestos de la invencion, siempre que el agente particular sea clmicamente compatible con la terapia que emplea un compuesto de la invencion. Agentes antineoplasicos tfpicos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos antitumorales, agentes antimitoticos, analogos de nucleosido, inhibidores de topoisomerasa I y II, hormonas y analogos hormonales; retinoides, inhibidores de histona deacetilasa; inhibidores de la ruta de transduccion de la senal que incluyen inhibidores del crecimiento celular o funcion del factor de crecimiento, inhibidores de la angiogenesis, e inhibidores de serina/treonina u otros de quinasa; inhibidores de la quinasa ciclina dependiente;

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terapias antisentido y agentes inmunoterapeuticos, incluyendo monoclonales, vacunas u otros agentes biologicos.

Analogos de nucleosido son aquellos compuestos que se convierten a desoxinucleotidos trifosfato y se incorporan dentro de la replicacion del aDn en lugar de citosina. Las ADN metiltransferasas llegan a estar covalentemente unidas a las bases modificadas dando como resultado una enzima inactiva y metilacion de ADN reducida. Ejemplos de analogos de nucleosido incluyen azacitidina y decitabina que se usan para el tratamiento del trastorno mielodisplasico. Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC) incluyen vorinostat, para el tratamiento de linfoma de linfocito T cutaneo. Las HDAC modifican la cromatina por la desacetilacion de las histonas. Ademas, tienen una diversidad de sustratos incluyendo numerosos factores de transcripcion y moleculas de senalizacion. Otros inhibidores de HDAC estan en desarrollo.

Los inhibidores de la ruta de transduccion de la senal son los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso qrnmico que suscita un cambio intracelular. Como se usa en el presente documento, este cambio es proliferacion o diferenciacion celular o supervivencia. Los inhibidores de la ruta de transduccion de la senal utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de receptor tirosina quinasa, no receptor tirosina quinasas, bloqueadores del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidil inositol-3-OH quinasas, senalizacion de mioinositol, y oncogenes Ras. Se pueden emplear inhibidores de la ruta de transduccion de la senal en combinacion con los compuestos de la invencion en las composiciones y los procedimientos anteriormente descritos.

Los inhibidores de la angiogenesis de receptor quinasa tambien pueden encontrar uso en la presente invencion. Los inhibidores de la angiogenesis en relacion con VEGFR y TI-2 se discuten anteriormente de acuerdo con los inhibidores de transduccion de la senal (ambos son receptor tirosina quinasas). Otros inhibidores se pueden usar en combinacion con los compuestos de la invencion. Por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF, los cuales no reconocen VEGFR (el receptor tirosina quinasa), pero se une al ligando; inhibidores de molecula pequena de integrina (alfav betas) que inhiben la angiogenesis; endostatina y angiostatina (no RTQ) tambien puede resultar util en combinacion con los compuestos de la invencion. Un ejemplo de un anticuerpo VEGFR es bevacizumab (AVASTIN®).

Diversos inhibidores de los receptores del factor de crecimiento estan bajo desarrollo e incluyen antagonistas del ligando, anticuerpos, inhibidores de la tirosina quinasa, oligonucleotidos antisentido y aptameros. Cualquiera de estos inhibidores del receptor del factor de crecimiento se puede emplear en combinacion con los compuestos de la invencion en cualquiera de las composiciones y procedimientos/usos descritos en el presente documento. Trastuzumab (Herceptin®) es un ejemplo de un inhibidor de anticuerpo anti-erbB2 de la funcion del factor de crecimiento. Un ejemplo de un inhibidor del anticuerpo anti-erbB1 de la funcion del factor de crecimiento es cetuximab (Erbitux™, C225). Bevacizumab (Avastin®) es un ejemplo de un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGFR. Ejemplos de inhibidores de molecula pequena de receptores del factor de crecimiento epidermico incluyen, pero no se limitan a, lapatinib (Tykerb®) y erlotinib (TARCEVA®). Mesilato de imatinib (GLEEVEC®) es un ejemplo de un inhibidor de PDGFR. Ejemplos de inhibidores de VEGFR incluyen pazopanib (Votrient®), ZD6474, AZD2171, PTK787, sunitinib y sorafenib.

Agentes antimicrotubulos o antimitoticos son agentes espedficos de fase activos frente a microtubulos de celulas tumorales durante la fase M o la mitosis del ciclo celular. Ejemplos de agentes antimicrotubulos incluyen, pero no se limitan a, diterpenoides y alcaloides de vinca.

Los diterpenoides, los cuales se derivan de fuentes naturales, son agentes anticancerosos espedficos a fase que actuan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de p-tubulina de los microtubulos, mediante la union con esta protema. Parece que el desensamblaje de la protema, a continuacion, se inhibe con detencion de mitosis y muerte celular despues. Ejemplos de diterpenoides incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y su docetaxel analogo.

Paclitaxel, 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-ester con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado del tejo del Padfico Taxus brevifolia y esta comercialmente disponible como una solucion inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia taxano de terpenos. Se aislo primero en 1971 por Wani y col. J. Am. Chem, Soc., 93:2.325 (1971), quien caracterizo su estructura por procedimientos qmmicos y cristalograficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad de paclitaxel de unirse a tubulina, inhibiendo de ese modo el crecimiento de la celula cancerosa. Schiff y col., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1.561-1.565 (1980); Schiff y col., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256:10.435-10.441 (1981). Para una revision de la smtesis y la actividad anticancerosa de algunos derivados de paclitaxel vease: D.G.I. Kingston y col., “Studies in Organic Chemistry” vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pags. 219-235.

Paclitaxel se ha aprobado para uso clmico en el tratamiento de cancer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman y col., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire y col., Ann. Int. Med., 111:273,1989) y para el tratamiento del cancer de mama (Holmes y col., J. Nat. Cancer Inst., 83:1.797,1991.). Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig y col., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de cuello y cabeza (Forastire y col., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto tambien muestra potencial para el tratamiento de enfermedad de rinon poliqrnstico (Woo y col., Nature, 368:750. 1994), cancer de pulmon y malaria. Tratamiento de pacientes con paclitaxel da como resultado la supresion de medula osea (lmeas celulares

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multiples, Ignoff, R.J. y col, “Cancer Chemotherapy Pocket Guide”, 1998) en relacion con la duracion de la dosis antes de una concentracion umbral (50 nM) (Kearns, C.M. y col., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995).

Docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina N-terc-butil ester, 13-ester con 5p-20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a- hexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato; esta comercialmente disponible como solucion inyectable como TAXOTERE®. Docetaxel esta indicado para el tratamiento de cancer de mama. Docetaxel es un derivado semisintetico de paclitaxel q.v., preparado usando un precursor natural, 10-deacetil-bacatina II, extrafdo de la hoja del tejo europeo. La toxicidad dosis limitante de docetaxel es neutropenia.

Los alcaloides de vinca son agentes antineoplasicos espedficos a fase derivados de la planta de dgaro. Los alcaloides de vinca actuan en la fase M (mitosis) del ciclo celular uniendose espedficamente a tubulina. Por consiguiente, la molecula de tubulina unida es incapaz de polimerizarse en microtubulos. Se cree que la mitosis se detiene en la metafase con muerte celular despues. Ejemplos de alcaloides de vinca incluyen, pero no se limitan a, vinblastina, vincristina y vinorelbina.

Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, esta comercialmente disponible como VELBAN® como solucion inyectable. Aunque, tiene posible indicacion como terapia de segunda lmea de diversos tumores solidos, principalmente esta indicada en el tratamiento de cancer testicular y diversos linfomas incluyendo la Enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfodticos e histiodticos. La mielosupresion es el efecto secundario dosis limitante de la vinblastina.

Vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, esta comercialmente disponible como ONCOVIN® como solucion inyectable. La vincristina esta indicada para el tratamiento de leucemias agudas y tambien se ha encontrado uso en los regfmenes de tratamiento para linfomas malignos de Hodgkin y no Hodgkin. Alopecia y efectos secundarios neurologicos son el efecto secundario mas comun de la vincristina y en menor medida se dan una mielosupresion y efectos de mucositis gastrointestinal.

Vinorelbina, [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato de 3',4'-dideshidro-4'-deoxi-C'-norvincaleucoblastina (1:2)(sal)], comercialmente disponible como una solucion inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de vinca semisintetico. La vinorelbina esta indicada como un agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, tales como cisplatino, en el tratamiento de diversos tumores solidos, particularmente canceres de pulmon de celula no pequena, de mama avanzado y de prostata refractario a hormona. La mielosupresion es el efecto secundario dosis limitante de la vinorelbina.

Complejos de coordinacion de platino son agentes anticancerosos no espedficos a fase, los cuales son interactivos con ADN. Los complejos de platino entran en celulas tumorales, se someten a acuacion y forman reticulaciones intra e intercadena con ADN causando efectos biologicos adversos al tumor. Ejemplos de complejos de coordinacion de platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatino y carboplatino.

Cisplatino, cis-diaminodicloroplatino, esta comercialmente disponible como PLATINOL® como solucion inyectable. El cisplatino principalmente esta indicado en el tratamiento de cancer testicular y de ovario metastatico y cancer de vejiga avanzado. Los efectos secundarios dosis limitantes principales del cisplatino son nefrotoxicidad, la cual se puede controlar por hidratacion y diuresis, y ototoxicidad.

Carboplatino, platino, [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'] de diamina, esta comercialmente disponible como PARAPLATIN® como solucion inyectable. El carboplatino esta principalmente indicado en el tratamiento de primera y segunda lmea de carcinoma de ovario avanzado. La supresion de la medula osea es la toxicidad dosis limitante del carboplatino.

Los agentes alquilantes son agentes anticancerosos no espedficos a fase y electrofilos fuertes. Generalmente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilacion, con ADN a traves de restos nucleofilo de la molecula de ADN tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Tal alquilacion altera la funcion del acido nucleico conduciendo a muerte celular. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, mostazas de nitrogeno tales como ciclofosfamida, melfalan y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfan; nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina.

Ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina 2-oxido monohidrato, esta comercialmente disponible como solucion inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida esta indicada como un agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma multiple y leucemias. Alopecia, nauseas, vomitos y leucopenia son los efectos secundarios dosis limitantes mas comunes de la ciclofosfamida.

Melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, esta comercialmente disponible como solucion inyectable o comprimidos como ALDERAN®. El melfalan esta indicado para el tratamiento paliativo de mieloma multiple y carcinoma epitelial no extirpable del ovario. La supresion de la medula osea es el efecto secundario dosis limitante mas comun del melfalan.

Clorambucilo, acido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, esta comercialmente disponible como LEUKERAN®

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Busulfan, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, esta comercialmente como MYLERAN® comprimidos. El busulfan esta indicado para el tratamiento paliativo de leucemia mielogenosa cronica. La supresion de la medula osea es el efecto secundario dosis limitante mas comun del busulfan.

Carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, esta comercialmente disponible como viales sencillos de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina esta indicada para el tratamiento paliativo como un agente unico o en combinacion con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas de no Hodgkin. La mielosupresion retrasada es el efecto secundario dosis limitante mas comun de la carmustina.

Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, esta comercialmente disponible como viales sencillos de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina esta indicada para el tratamiento de melanoma maligno metastatico y en combinacion con otros agentes para el tratamiento de segunda lmea de la enfermedad de Hodgkin. Nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios dosis limitantes mas comunes de la dacarbazina.

Los antineoplasicos antibioticos son agentes no espedficos a fase, los cuales se unen o intercalan con ADN. Generalmente, tal accion da como resultado complejos de ADN estables o ruptura de cadena, lo cual altera la funcion normal de los acidos nucleicos conduciendo a muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplasicos antibioticos incluyen, pero no se limitan a, actinomicinas tales como dactinomicina, antrocilcinas tales como daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicinas.

Dactinomicina, tambien conocida como Actinomicina D, esta comercialmente disponible en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina esta indicada para el tratamiento del tumor de Wilms y rabdomiosarcoma. Nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios dosis limitantes mas comunes de la dactinomicina.

Daunorrubicina, hidrocloruro de (8S-cis-)-8-acetiM0-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenodiona, esta comercialmente disponible como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME® o como un inyectable como CERUBIDINE®. La daunorrubicina esta indicada para la induccion de la remision en el tratamiento de leucemia nolinfodtica aguda y sarcoma de Kaposi asociado a VIH avanzado. La mielosupresion es el efecto secundario dosis limitante mas comun de la daunorrubicina.

Doxorrubicina, (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11- trihidroxM-metoxi-5,12 naftacenodiona hidrocloruro, esta comercialmente disponible como forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La doxorrubicina esta principalmente indicada para el tratamiento de leucemia linfoblastica aguda y leucemia mieloblastica aguda, pero tambien es un componente util en el tratamiento de algunos tumores solidos y linfomas. La mielosupresion es el efecto secundario dosis limitante mas comun de la doxorrubicina.

Bleomicina, una mezcla de antibioticos glicopeptfdicos citotoxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, esta comercialmente disponible como BLENOXANE®. La bleomicina esta indicada como un tratamiento paliativo, como un agente unico o en combinacion con otros agentes, de carcinoma de celula escamosa, linfomas y carcinomas testiculares. Las toxicidades pulmonarias y cutaneas son los efectos secundarios dosis limitantes mas comunes de la blemocina.

Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, epipodofilotoxinas.

Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos espedficos a fase derivados de la planta mandragora. Las epipodofilotoxinas generalmente afectan a las celulas en las fases S y G2 del ciclo celular para formar un complejo ternario con topoisomerasa II y ADN causando roturas de cadena de ADN. Las roturas de cadena se acumulan y le sigue la muerte celular. Ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no se limitan a, etoposido y teniposido.

Etoposido, 4'-demetil-epipodofillotoxin 9[4,6-0-(R)-etiliden-p-D-glucopiranosido], esta comercialmente disponible como solucion inyectable o capsulas como VePESID® y comunmente se conoce como VP-16. El etoposido esta indicado como un agente unico o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de canceres de pulmon de celula no pequena y testicular. La mielosupresion es el efecto secundario mas comun del etoposido. La incidencia de leucopenia tiende a ser mas grave que trombocitopenia.

Teniposido, 4'-demetil-epipodofilotoxin 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranosido], esta comercialmente disponible como una solucion inyectable como VUMOn® y es comunmente conocido como VM-26. El tenoposido esta indicado como un agente unico o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda en ninos. La mielosupresion es el efecto secundario dosis limitante mas comun del teniposido. El teniposido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.

Los agentes neoplasicos antimetabolitos son agentes antineoplasicos espedficos a fase que actuan en la fase S (smtesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la smtesis de ADN o inhibiendo la smtesis de la base purina o

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pirimidina y limitando de ese modo la smtesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no precede y le sigue muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplasicos antimetabolito incluyen, pero no se limitan a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina y gemcitabina.

5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H) pirimidinadiona, esta comercialmente disponible como fluorouracilo. La administracion de 5-fluorouracilo conduce a la inhibicion de la smtesis de timidilato y tambien se incorpora en tanto ARN como ADN. El resultado generalmente es la muerte celular. El 5-fluorouracilo esta indicado como un agente unico o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, estomago y pancreas. La mielosupresion y la mucositis son efectos secundarios dosis limitantes del 5-fluorouracilo. Otros analogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina) y monofosfato de 5- fluorodesoxiuridina.

Citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2(1H)-pirimidinona, esta comercialmente disponible como CYTOSAR-U® y comunmente se conoce como Ara-C. Se cree que la citarabina presenta especificidad a fase celular en la fase S inhibiendo la elongacion de la cadena de ADN mediante incorporacion terminal de citarabina en la cadena de ADN creciente. La citarabina esta indicada como un agente unico o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. Otros analogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis.

Mercaptopurina, monohidrato de 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta comercialmente disponible como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad a fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN mediante un mecanismo hasta ahora no especificado. La mercaptopurina esta indicada como un agente unico o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresion y la mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de la mercaptopurina en altas dosis. Un analogo de mercaptopurina util es la azatioprina.

Tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta comercialmente disponible como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad a fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de aDn mediante un mecanismo hasta ahora no especificado. La tioguanina esta indicada como un agente unico o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario dosis limitante mas comun de la administracion de tioguanina. Sin embargo, se dan los efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser dosis limitantes. Otros analogos de purina incluyen pentostanina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.

Gemcitabina, monohidrocloruro de 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidina (p-isomero), esta comercialmente disponible como GEMZAR®. La gemcitabina presenta especificidad a fase celular en la fase S y mediante bloqueo de la progresion de celulas a traves del lfmite G1/S. La gemcitabina esta indicada en combinacion con cisplatino en el tratamiento de cancer de pulmon de no celula pequena localmente avanzado y solo en el tratamiento de cancer pancreatico localmente avanzado. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario dosis limitante mas comun de la administracion de la gemcitabina.

Metotrexato, acido W-[4[[(2,4-diamino-6-ptendinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, esta comercialmente

disponible como metotrexato sodio. El metotrexato presenta efectos de fase celular espedficamente en la fase S mediante inhibicion de la smtesis de ADN, reparacion y/o replicacion a traves de la inhibicion de la reductasa de acido dihidrofolico que se requiere para la smtesis de nucleotidos de purina y timidilato. El metotrexato esta indicado como un agente unico o en combinacion con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemia menmgea, linfoma no de Hodgkin y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresion (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y la mucositis son el efecto secundario esperado de la administracion del metotrexato.

Camptotecinas, incluyendo, camptotecina y derivados de camptotecina estan disponibles o bajo desarrollo como inhibidores de la topoisomerasa I. La actividad citotoxica de las camptotecinas se cree que esta relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Ejemplos de camptotecinas incluyen, pero no se limitan a irinotecan, topotecan y diversas formas opticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina descrita mas adelante.

HCl de irinotecan, hidrocloruro de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, esta comercialmente disponible como la solucion inyectable CaMpTOSAR®.

Irinotecan es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de topoisomerasa I-ADN. Se cree que la citotoxicidad se da como resultado de roturas irreparables de la doble cadena causadas por interaccion del complejo ternario topoisomerasa I:ADN:irinotecan o SN-38 con enzimas de replicacion. El iritocan esta indicado para el tratamiento de cancer metastatico del colon o recto. Los efectos secundarios dosis limitantes de HCl de irinotecan son mielosupresion, incluyendo neutropenia, y efectos GI, incluyendo diarrea.

HCl de topotecan, monohidrocloruro de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, esta comercialmente disponible como la solucion

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inyectable HYCAMTIN®. El topotecan es un derivado de la camptotecina que se une al complejo de topoisomerasa I-ADN y previene la religacion de roturas de cadena sencillas causadas por la topoisomerasa I en respuesta a la tension torsional de la molecula de ADN. El topotecan esta indicado para el tratamiento de segunda lmea del carcinoma metastatico del cancer de ovario y pulmon de celula pequena. El efecto secundario dosis limitante del HCl de topotecan es mielosupresion, principalmente neutropenia.

Las composiciones farmaceuticas se pueden presentar en formas farmaceuticas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de principio activo para dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, mas preferentemente 5 mg a 100 mg de un compuesto de la Formula (I), dependiendo de la afeccion a tratar, la via de administracion y la edad, peso y condicion del paciente, o las composiciones farmaceuticas se pueden presentar en formas farmaceuticas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosis unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se enumero anteriormente en el presente documento, o una fraccion apropiada de la misma, de un principio activo. Ademas, tales composiciones farmaceuticas se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.

Las composiciones farmaceuticas se pueden adaptar para la administracion por cualquier via apropiada, por ejemplo, por la via oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Tales composiciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la tecnica de la farmacia, por ejemplo, asociando un compuesto de formula (I) con el(los) vetnculo(s) o excipiente(s).

Composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral se pueden presentar como unidades separadas tales como comprimidos o capsulas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; emulsiones lfquidas de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite.

Las capsulas se fabricaron preparando una mezcla de polvo, como se describio anteriormente y rellenando cubiertas de gelatina con forma. Deslizantes y lubricantes tales como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol solido se pueden anadir a la mezcla en polvo antes de la operacion de rellenado. Tambien se puede anadir un agente desintegrador o solubilizador tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la capacidad del medicamento cuando se ingesta la capsula.

Ademas, cuando se desea o es necesario, tambien se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes adecuados. Aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Lubricantes usados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulacion o precompresion, adicion de un lubricante y desintegrador, y prensado en comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, adecuadamente desmenuzado, con un diluyente o base como se describio anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, un retardante de solucion tal como parafina, un acelerador de resorcion tal como una sal cuaternaria, y/o un agente de absorcion tal como bentonita, caolm o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular por moldes formadores de comprimido por medio de la adicion de acido estearico, sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuacion, la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden combinar con un vetnculo inerte que fluye libre y comprimir en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulacion o precompresion. Se pueden proporcionar un revestimiento protector claro u opaco que consiste en un revestimiento de sellado de shellac, un revestimiento de azucar o material polimerico y un revestimiento de brillo de cera. Se pueden anadir tintes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosis unitarias.

Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en forma de unidad de dosis de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de Formula (I). Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solucion acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se prepararon por el uso de un transportador alcoholico no toxico. Se pueden formular suspensiones dispersando el compuesto en un transportador no toxico. Tambien se pueden anadir solubilizadores y emulsionantes tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y polioxietilen sorbitol eteres, conservantes, aditivos de sabor tal como aceite de menta, edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.

Cuando es apropiado, las composiciones farmaceuticas de unidad de dosis para la administracion oral pueden estar microencapsuladas. La formulacion tambien se puede preparar para prolongar o mantener la liberacion como, por ejemplo, por revestimiento o incrustacion de material de partfcula en polfmeros, cera o similares.

Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.

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Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizador.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parental incluyen soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que vuelven la composicion isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las composiciones farmaceuticas se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o multi dosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y se pueden almacenar en una condicion de congelacion en seco (liofilizacion) que requiere solamente la adicion del vehuculo lfquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones de inyeccion extemporaneas a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.

Se debena entender que ademas de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones farmaceuticas pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, aquellos adecuados para la administracion oral pueden incluir agentes aromatizantes.

Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion dependera de un numero de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y peso del receptor previsto, la afeccion precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion, y la via de administracion, y estara por ultimo en la discrecion del auxiliar que prescribe la medicacion. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de Formula (I) para el tratamiento de la anemia generalmente estara en el intervalo de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal de receptor por dfa, adecuadamente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Para un mairnfero adulto de 70 kg, la cantidad actual por dfa sera adecuadamente de 7 a 700 mg y esta cantidad puede estar dada en una dosis unica por dfa o en un numero (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis por dfa de manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, etc. se puede determinar como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de Formula (I) por sf. Se preve que dosis similares senan apropiadas para el tratamiento de las otras afecciones referidas anteriormente.

Definiciones

Los terminos se usan con sus significados aceptados. Las siguientes definiciones se proponen aclarar, pero no limitar, los terminos definidos.

Como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” representa un resto de hidrocarburo lineal o ramificado saturado que tiene el numero especificado de atomos de carbono. El termino “alquilo(C1-C6)” se refiere a un resto de alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Alquilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isotubilo, s-butilo, f-butilo, pentilo y hexilo.

Cuando el termino “alquilo” se usa en combinacion con otros grupos sustituyentes, tales como "haloalquilo(C-i-C4)", "hidroxialquilo(C1-C4)" o "arilalquil(C1-C4)-", el termino “alquilo” pretende abarcar un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada divalente, en el que el punto de union esta a traves del resto alquilo. El termino "haloalquilo(C1-C4)" pretende significar un radical que tiene uno o mas atomos de halogeno, el cual es el mismo o diferente, en uno o mas atomos de carbono de un resto alquilo que contiene de 1 a 4 atomos de carbono, el cual es un radical de carbono de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos "haloalquilo(C1-C4)" utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, -CF3 (trifluorometilo), -Ccl3 (triclorometilo), 1,1 -difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo y hexafluoroisopropilo. Ejemplos de grupos “arilalquil(C1-C4)-“ utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, bencilo (fenilmetilo), 1-metilbencilo (1-feniletilo), 1,1 -dimetilbencilo (1-fenilisopropilo) y fenetilo (2-feniletilo). Ejemplos de grupos "hidroxialquilo(C1-C4)" utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxiisopropilo.

“Alcoxi” se refiere a un grupo que contiene un radical alquilo, definido anteriormente en el presente documento, unido a traves de un atomo de union a oxfgeno. El termino “alcoxi(C1-C4)” se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos 1 y hasta 4 atomos de carbono unidos a traves de un atomo de union a oxfgeno. Grupos “alcoxi(CrC4)” ilustrativos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi, isobutoxi y f-butoxi.

Cuando se usa “cicloalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo cfclico no aromatico, saturado, que contiene el numero especificado de atomos de carbono. Asf, por ejemplo, el termino “cicloalquilo(C3-C8)” se refiere a un anillo de hidrocarburo cfclico no aromatico que tiene de tres a ocho atomos de carbono. Grupos “cicloalquilo(C3-C8)” ilustrativos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Como se usa en el presente documento, el termino “cicloalquiloxi-“ se refiere a un grupo que contiene un radical cicloalquilo, anteriormente definido en el presente documento, unido a traves de un atomo de union a oxfgeno. Grupos “(C3-C8)cicloalquiloxi-” ilustrativos utiles en la presente invencion incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.

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Como se usa en el presente documento, el termino “bicicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo bidclico, saturado, con puente, fusionado o espiro que contiene el numero especificado de atomos de carbono. Grupos “(C6-Cio)bicicloalquilo” incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.1.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[4.3.1]decilo, biciclo[2.2.0]hexilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[4.1.0]heptilo, octahidropentalenilo, biciclo[4.2.0]octilo, decahidronaftalenilo, espiro[3.3]heptilo, espiro[2.4]heptilo, espiro[3.4]octilo, espiro[2.5]octilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[3.5]nonilo y espiro[4.5]decilo.

Los terminos “halogeno” y “halo” representan sustituyentes de cloro, fluoro, bromo o yodo. “hidroxi” o “hidroxilo” se pretende que signifiquen el radical -OH.

“Heterocicloalquilo” representa un grupo o resto que comprende una radical monodclico o bidclico monovalente no aromatico, el cual esta saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3 a 10 atomos de anillo, que incluye 1 a 3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, incluyendo N-oxidos, oxidos de azufre y dioxidos. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, acetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, 1,4- ditianilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, azabicilo[3.2.1]octilo, azabicilo[3.3.1]nonilo, azabicilo[4.3.0]nonilo, oxabicilo[2.2.1]heptilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiranilo y 1,5,9-triazaciclododecilo.

Como se usa en el presente documento, el termino “heterocicloalquiloxi-“ se refiere a un grupo que contiene un radical heterocicloalquilo, definido anteriormente en el presente documento, unido a traves de un atomo de union a oxfgeno. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquiloxi utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, aziridiniloxi, acetidiniloxi, pirrolidiniloxi, pirazolidiniloxi, pirazoliniloxi, imidazolidiniloxi, imidazoliniloxi, oxazoliniloxi, tiazoliniloxi, tetrahidrofuraniloxi, dihidrofuraniloxi, 1,3-dioxolaniloxi, piperidiniloxi, piperaziniloxi, morfoliniloxi, tiomorfoliniloxi, tetrahidropiraniloxi, dihidropiraniloxi, 1,3-dioxaniloxi, 1,4-dioxaniloxi, 1,3-oxatiolaniloxi, 1,3-oxatianiloxi, 1,3-ditianiloxi, hexahidro-1H-1,4-diazepiniloxi, azabicilo[3.2.1]octiloxi, azabicilo[3.3.1]noniloxi, azabicilo[4.3.0]noniloxi, oxabicilo[2.2.1]heptiloxi, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiraniloxi y 1,5,9-triazaciclododeciloxi.

El termino “arilo” se refiere a grupos monodclicos o bidclicos fusionados que tienen 6 a 14 atomos de carbono y que tienen al menos un anillo aromatico que cumple la Regla de Huckel. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. A menos que se indique lo contrario, el termino “arilo” tambien incluye cada isomero posicional posible de un radical de hidrocarburo aromatico, tal como en 1-naftilo, 2-naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 6-tetrahidronaftilo, 1- fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo, 4-fenantridinilo, 7-fenantridinilo, 8-fenantridinilo, 9-fenantridinilo y 10- fenantridinilo.

Como se usa en el presente documento, el termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromatico que contiene carbono(s) y al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxfgeno y azufre, incluyendo N-oxidos. El heteroarilo puede ser monodclico o polidclico, sustituido o no sustituido. Un grupo heteroarilo monodclico puede tener 1 a 4 heteroatomos en el anillo, mientras que un heteroarilo polidclico puede contener 1 a 8 heteroatomos. Los anillos heteroarilo bidclicos pueden contener de 8 a 10 atomos miembros. Los anillos heteroarilo monodclicos pueden contener de 5 a 6 atomos miembros (carbonos y heteroatomos). Heteroarilos de 5 a 6 miembros ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tiofenilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo. Otros grupos heteroarilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, dihidrobenzimidazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benztiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzoxadiazolilo, benztiadiazolilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalcinilo, quinazolinilo, 1,5- naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo y pteridinilo.

Como se usa en el presente documento, el termino “ciano” se refiere al grupo -CN.

Como se usa en el presente documento, el termino “opcionalmente” significa que el(los) suceso(s) posteriormente descrito(s) puede(n) o no puede(n) darse, e incluye tanto el(los) evento(s) que se da(n) como el(los) evento(s) que no se dan(n).

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, la frase “opcionalmente sustituido” o variantes de la misma indica una sustitucion opcional, incluyendo grados multiples de sustitucion, con uno o mas grupos sustituyentes. La frase se debena interpretar como duplicado de las sustituciones descritas y representadas en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, el termino “tratamiento” se refiere a aliviar la afeccion especificada, eliminar

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o reducir uno o mas smtomas de la afeccion, frenar o eliminar la progresion de la afeccion, y prevenir o retrasar la recurrencia de la afeccion en un paciente o sujeto previamente aquejado o diagnosticado.

Como se usa en el presente documento, el termino “cantidad eficaz” significa que la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que suscitara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que esta buscando, por ejemplo, un investigador o medico.

El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado tratamiento mejorado, curacion, prevencion o mejora de la enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o un descenso en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El termino tambien incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal. Para su uso en la terapia, cantidades terapeuticamente eficaces de un compuesto de Formula (I), asf como sales del mismo, se pueden administrar como el compuesto qmmico bruto. Ademas, el principio activo se puede presentar como una composicion farmaceutica.

Preparacion del compuesto

Abreviaciones

Boc2O: dicarbonato de di-terc-butilo

CaCl2: cloruro de calcio (II)

CHaCl: cloroformo

CH3CN: acetonitrilo

DCE: 1,2-dicloroetano

DCM: diclorometano

DMAP: 4-dimetilaminopiridina

DMF: W,W-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfoxido

EtOAc: acetato de etilo

EDC: hidrocloruro de W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida

EP: electropulverizacion

Et2O: dietil eter

EtOAc: acetato de etilo

EtOH: etanol

h: hora(s)

HCl: acido clorh^drico

H2O: agua

HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBt: 1-hidroxibenzotriazol

HPLC: cromatograf^a l^quida de alta resolucion

LCMS: cromatograf^a l^quida espectrometr^a de masas

MeOH: metanol

MgCl2: cloruro de magnesio

MgSO4: sulfato de magnesio

min: minuto(s)

MS: espectrometna de masas

NaBH4: borohidruro de sodio

NaBH(OAc)3: triacetoxiborohidruro de sodio

Na2CO3: carbonato de sodio

NaHCO3: bicarbonato de sodio

NaOH: hidroxido de sodio

Na2S2O3: tiosulfato de sodio

NBS: W-bromosuccinimida

NH3: amomaco

NH4Cl: cloruro de amonio

NH4OH: hidroxido de amonio

NIS: W-iodosuccinimida

NMM: W-metilmorfolina

PyBroP®: hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio

sat.: saturado

TBME: terc-butil metil eter

THF: tetrahidrofurano

TFA: acido trifluoroacetico

Esquemas genericos de la smtesis

Los compuestos de esta invencion se pueden fabricar mediante una diversidad de procedimientos, incluyendo los

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procedimientos sinteticos estandar bien conocidos. Los procedimientos sinteticos generales ilustrativos se exponen mas adelante y, a continuacion, los compuestos espedficos de la invencion se preparan en los ejemplos de trabajo. El experto en la tecnica apreciara que, si un sustituyente descrito en el presente documento no es compatible con los procedimientos sinteticos descritos en el presente documento, el sustituyente se puede proteger con un grupo protector adecuado que es estable a las condiciones de reaccion. El grupo protector se puede eliminar en un momento adecuado en la secuencia de reaccion para proporcionar un intermediario deseado o compuesto diana. En todos los esquemas descritos mas adelante, los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la qmmica sintetica. Los grupos protectores se manipulan segun los procedimientos estandar de la smtesis organica (T.W. Green y P.G.M. Wuts, (1991) “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, con respecto a los grupos protectores). Estos grupos se eliminan en una fase conveniente de la smtesis del compuesto usando procedimientos que son facilmente obvios para los expertos en la tecnica. La seleccion de los procesos asf como las condiciones de reaccion y el orden de su ejecucion sera coherente con la preparacion de los compuestos de la presente invencion. Los materiales de partida estan comercialmente disponibles o estan fabricados a partir de materiales de partida comercialmente disponibles usando procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica.

Los compuestos de Formula (I) se pueden preparar segun el Esquema 1 o procedimientos analogos. Un 3- aminoacrilonitrilo apropiadamente sustituido se condensa con una 1,3-dioxin-4-ona apropiadamente sustituida con calentamiento para producir una 1,4-dihidropiridin-4-ona. La reduccion del nitrilo bajo las condiciones apropiadas, tales como con un catalizador de mquel Raney en una atmosfera de hidrogeno, seguido de acoplamiento de la amina resultante con un acido carboxflico apropiadamente sustituido proporciona compuestos de Formula (I).

Esquema 1: Smtesis de compuestos de Formula (I).

imagen7

Los compuestos de Formula (I) tambien se pueden preparar segun el Esquema 2 o procedimientos analogos. Sucesivas alquilaciones reductoras de un 5-amino-tiofeno-3-carboxilato apropiadamente sustituido (o su regioisomero) con aldehudos apropiadamente sustituidos o cetonas proporcionan las aminas sustituidas. La saponificacion del ester, seguido de acoplamiento del acido carboxflico resultante con una amina apropiadamente sustituida proporciona compuestos de Formula (I).

Esquema 2: Smtesis de compuestos de Formula (I).

imagen8

i) aldehido o cetona

NaBH(OAc)3, AcOH, DCE

NaOH 5 N

MeOH

ii) aldehido o cetona

NaBH(OAc)3

EDC. HOBt

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Procesos experimentales

Las siguientes directrices se aplican a todos los procedimientos experimentales descritos en el presente documento. Todas las reacciones se condujeron bajo una presion positiva de nitrogeno usando objetos de cristal secados en horno, a menos que se indique lo contrario. Las temperatures designadas son externas (es decir, temperatures de bano), y son aproximadas. Los Kquidos sensibles a aire y humedad se transfirieron por jeringuilla. Los reactivos se usaron como se recibieron. Los disolventes utilizados eran los registrados como “anhidros” por los vendedores. Las molaridades enumeradas para los reactivos en soluciones son aproximadas, y se usaron sin titulacion anterior frente a un patron correspondiente. Todas las reacciones se agitaron por barra de agitacion, a menos que se indique lo contrario. El calentamiento se llevo a cabo usando banos de calentamiento que conternan aceite de silicio, a menos que se indique lo contrario. Las reacciones llevadas a cabo por irradiacion de microondas (0 a 400 W a 2,45 GHz) se hicieron asf usando un instrumento Biotage Initiator™ 2,0 con viales EXP de microondas Biotage (0,2 a 20 ml) y septos y tapones. Los niveles de irradiacion utilizados (es decir, alto, normal, bajo) basados en el disolvente y la carga ionica se basaron en las especificaciones del vendedor. El enfriamiento a temperaturas por debajo de -70 °C se llevaron a cabo usando hielo seco/acetona o hielo seco/2-propanol. El sulfato de magnesio y el sulfato de sodio usados como agentes secantes eran de grado anhidro, y se usaron de manera intercambiable. Los disolventes descritos ya que se separan “in vacuo" o “bajo presion reducida” se hicieron por tanto por evaporacion rotatoria.

La cromatograffa de gel de sflice de fase normal preparativa se llevo a cabo usando o bien un instrumento Teledyne ISCO CombiFlash Companion con cartuchos de gel de sflice RediSep o ISCO Gold (4 g a 330 g), o un instrumento Analogix IF280 con cartuchos de gel de sflice SF25 (4 g a 300 g) o un instrumento Biotage SP1 con cartuchos de gel de sflice HP (10 g a 100 g). La purificacion por HPLC de fase inversa se llevo a cabo usando la columna YMC-pack (ODS-A 75x30 mm) como fase solida, a menos que se indique lo contrario. Una fase movil de 25 ml/min de A (CH3CN-TFA al 0,1 %): B (agua-TFA al 0,1 %), se utilizo un gradiente A del 10-80 % (10 min) con deteccion de UV a 214 nm, a menos que se indique lo contrario.

El espectrometro de masas cuadruple sencillo APE Sciex API 150 (PE Sciex, Thornhill, Ontario, Canada) se hizo funcionar usando ionizacion por electropulverizacion en el modo de deteccion de ion positivo. El gas nebulizante se genero a partir de un generador de aire cero (Balston Inc., Haverhill, MA, EE.UU.) y se libero a 65 psi y el gas cortina era nitrogeno de alta pureza liberado a partir de un recipiente de nitrogeno lfquido Dewar a 50 psi. El voltaje aplicado a la aguja del electropulverizador era de 4,8 kV. El orificio se fijo a 25 V y el espectrometro de masas funciono a una tasa de 0,5 barrido/s usando una masa de etapa de 0,2 uma y datos de perfil de recoleccion.

Procedimiento A LCMS. Las muestras se introdujeron en el espectrometro de masas usando un automuestreador CTC PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC) equipado con una jeringuilla de 10 ul halmiton que realizo la inyeccion en una valvula de inyeccion Valco 10 puertos. La bomba de HPLC era una Shimadzu LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD) manejada a 0,3 ml/min y un gradiente lineal de A al 4,5 % a B al 90 % en 3,2 min con una pausa de 0,4 min. La fase movil estaba compuesta de 100 % (H2O 0,02 % TFA) en recipiente A y 100 % (CH3CN 0,018 % TFA) en recipiente B. La fase estacionaria es Aquasil (C18) y las dimensiones de columna eran de 1 mm x 40 mm. La deteccion era por UV a 214 nm, dispersion de la luz evaporativa (ELSD) y MS.

Procedimiento B, LCMS. Alternativamente, se uso un sistema de HPLC analftica Agilent 1100 con una LC/MS y se hizo funcionar a 1 ml/min y un gradiente lineal A al 5 % a B al 100 % en 2,2 min con una pausa de 0,4 min. La fase movil estaba compuesta de 100 % (H2O 0,02 % TFA) en recipiente A y 100 % (CH3CN 0,018 % TFA) en recipiente B. La fase estacionaria era Zobax (C8) con un tamano parcial de 3,5 um y las dimensiones de columna eran de 2,1 mm x 50 mm. La deteccion era por UV a 214 nm, dispersion de luz evaporativa (ELSD) y MS.

Procedimiento C, LCMS. Alternativamente, se uso un MDSSCIEX API 2000 equipado con una columna capilar (50 x 4,6 mm, 5 pm). HPLC se hizo en el sistema de UPLC Agilent series 1200 equipado con columna SB-C18 (50 x 4,6 mm, 1,8 pm) eluyendo con CH3CN: tampon de acetato de amonio. Las reacciones se realizaron en el microondas (CEM, Discover).

Los espectros de 1H-RMN se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker AVANCE 400, con ACD Spec manager v. 10 usado para reprocesamiento. Las multiplicidades indicadas son: s=singlete, d=doblete, t=triplete, q=cuadruplete, quint=quintuplete, sxt=sextuplete, m=multiplete, dd=doblete de dobletes, dt=doblete de tripletes, etc. y a indica una senal ancha. Todas las RMN en DMSO-d6 a menos que se indique lo contrario.

HPLC analftica: los productos se analizaron por el sistema de cromatograffa analftica Agilent 1100, con columna Zorbax XDB-C18 de 4,5 x 75 mm (3,5 um) a 2 ml/min con un gradiente de 4 min desde CH3CN (acido formico al 0,1 %) al 5 % a CH3CN (acido formico al 0,1 %) al 95 % en H2O (acido formico al 0,1 %) y una pausa de 1 min.

Intermediarios

Intermediario 1

Hidrocloruro de 3-(aminometil)-2,6-dimetilpiridin-4(1H)-ona

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a) 2,6-Dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carbonitrilo

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Se cargo un matraz de fondo redondo de 250 ml con 3-aminobut-2-enonitrilo (10,00 g, 122 mmol), 2,2,6-trimetil-4H- 1,3-dioxin-4-ona (32,4 ml, 244 mmol), y una barra de agitacion magnetica. El frasco se equipo con un condensador de reflujo y un tubo de CaCh y la mezcla de reaccion se calento a 130 °C durante 1 h. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc (100 ml). El solido que formo se recogio, se lavo con EtOAc (20 ml) y se seco para dar 2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carbonitrilo (3,5 g, 19,4 %) como un solido beis. 1H RMN (400 MHz, DMSOda) 8 11,94 (s. a., 1H), 6,04 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS(EP) [M+H]+ 148,9.

b) Hidrocloruro de 3-(aminometil)-2,6-dimetilpiridin-4(1H)-ona

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Se cargo un matraz de Erlenmeyer de 250 ml con 2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carbonitrilo (360 mg, 2,430 mmol) y NH3 2 M fno en EtOH (39,5 ml, 79 mmol). Se anadio EtOH (40 ml) para solubilizar el reactivo restante. La solucion se paso a traves de un cartucho de Ni Raney en un reactor de hidrogenacion de flujo continuo (40 psi, 40 °C, 1 ml/min) durante 16 h. El disolvente de reaccion se separo en vado y el residuo se disolvio en EtOH (1 ml) y CHCl3 (15 ml), a continuacion, se concentro en vado. El residuo se disolvio y se concentro en CHCh (2 x 15 ml) y DCM (15 ml). El residuo pegajoso se suspendio en Et2O (30 ml) y se trato con HCl 4 M en 1,4 dioxanos (10,63 ml, 42,5 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante la noche, despues de dicho tiempo se recogio el solido blanco por filtracion en vado, se lavo con Et2O (10 ml), y se seco bajo alto vado para dar hidrocloruro de 3- (aminometil)-2,6-dimetilpiridin-4(1H)-ona (200 mg, 80 %) como solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 6,26 (s. a., 1H), 3,90 (s. a., 2H), 2,64 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,22 a 1,30 (m, 2H). MS(EP) [M+H]+ 152,9.

Intermediario 2

3-Amino-5-(aminometil)-2,6-dimetilpiridin-4(1H)-ona

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a) 2,6-Dimetil-3-nitropiridin-4(1 H)-ona

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A una solucion enfriada (0 °C) de acido sulfurico (4,0 ml, 16,24 mmol) se anadio acido mtrico (en fase gaseosa) (4,0 ml, 16,24 mmol) lentamente durante 5 min. La mezcla se agito durante 30 min, en dicho tiempo se anadio 2,6- dimetilpiridin-4(1H)-ona (2,0 g, 16,24 mmol) en partes durante 5 min. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y, a continuacion, se calento a 100 °C durante 2 h, en dicho tiempo se dejo enfriar de nuevo a temperatura

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ambiente. La reaccion se vertio sobre hielo (33 g) y la mezcla se enfrio en un bano de hielo. Se anadio NaOH 8 M y el pH se ajusto a 5,3. Los solidos se filtraron y recogieron para proporcionar 2,6-dimetil-3-nitropiridin-4(1H)-ona (440 mg, 15,79 %). 1H RMN (DMSO-da) 8 11,84 (s. a., 1H), 6,18 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS(EP) [M+H]+ 168,99.

b) 3-Iodo-2,6-dimetil-5-nitropiridin-4(1 H)-ona

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A una mezcla de 2,6-dimetil-3-nitropiridin-4(1H)-ona (0,44 g, 2,62 mmol) en acido acetico (13 ml) se anadio NIS (0,765 g, 3,40 mmol). La reaccion se calento a 105 °C durante 2 h. A continuacion, se paro la reaccion con hielo/agua (100 ml) y se anadio Na2S2O3 0,1 M (2 ml). Los solidos se filtraron y se recogieron para proporcionar 3- iodo-2,6-dimetil-5-nitropiridin-4(1H)-ona (596 mg, 69,7 %). 1H RMN (DMSO-d6) 8 12,32 (s. a., 1H), 2,28 a 2,31 (m, 3H). MS(EP) [M+H]+ 294,9.

c) 2,6-Dimetil-5-nitro-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carbonitrilo

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Una mezcla de 3-iodo-2,6-dimetil-5-nitropiridin-4(1H)-ona (0,59 g, 2,006 mmol) y cianida de cobre (I) (0,359 g, 4,01 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (10 ml) se calento a 125 °C durante 2 h. A continuacion, la reaccion se paro con hielo/NH4Cl sat. (100 ml) y se enfrio en un bano de hielo durante 1 h. Los solidos se filtraron y recogieron para proporcionar 2,6-dimetil-5-nitro-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carbonitrilo (176 mg, 40,9 %). 1H RMN (DMSO-d6) 8 12,78 (s. a., 1H), 2,44 a 2,48 (m, 3H), 2,30 a 2,38 (m, 3H). MS(EP) [M+H]+ 193,9.

d) {[5-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridinil]metil}carbamato de 1,1 -dimetiletilo

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A una solucion enfriada (0 °C) de 2,6-dimetil-5-nitro-4-oxo-1,4-dihidropindina-3-carbonitnlo (1,6 g, 6,21 mmol) en MeOH (60 ml) se anadieron Boc2O (4,33 ml, 18,64 mmol) y cloruro de mquel-hexahidrato (0,738 g, 3,11 mmol), seguido de NaBH4 (2,350 g, 62,1 mmol) lentamente durante aproximadamente 2 min. La reaccion se agito durante 10 min a 0 °C, a continuacion, se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio dietilenotriamina (2,70 ml, 24,85 mmol). La reaccion se agito durante 1 h, en dicho tiempo se paro con NaHCO3 sat., se sometio a extraccion con 4:1 EtOAc/THF, y se concentro. El residuo se disolvio en MeOH/DCM, se adsorbio sobre gel de silice y se purifico por cromatograffa en columna (columna de 12 g de sflice; Gradiente de B: 10-85 %, A: DCM, B: MeOH al 10 % en DCM) para proporcionar {[5-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2,6-dimetil-4-oxo-1,4- dihidro-3-piridinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (880 mg, 38,6 %). 1H RMN (DMSO-d6) 8 11,08 (s, 1H), 7,57 (s. a., 1H), 6,45 (t, J=5,1 Hz, 1H), 3,94 (d, J=5,3 Hz, 2H), 2,24 a 2,33 (m, 2H), 2,08 a 2,16 (m, 4H), 1,40 (s, 12H), 1,33 a 1,37 (m, 7H). MS(EP) [M+H]+ 368,2.

e) Bis-hidrocloruro de 3-amino-5-(aminometil)-2,6-dimetilpiridin-4(1H)-ona

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Se anadio lentamente una solucion de {[5-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-3- piridinil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (880 mg, 2,395 mmol) en EtOAc (25 ml) y CH3Cl (5 ml) a una solucion de 4M HCl/dioxano (10,18 ml, 40,7 mmol). La reaccion se calento a 40 °C durante 4 h, en dicho tiempo se diluyo con Et2O (100 ml) y se concentro para proporcionar 3-amino-5-(aminometil)-2,6-dimetilpiridin-4(1H)-ona (686 mg, 119 %)

como su sal de bis-hidrocloruro. 1H RMN (DMSO-da) 5 8,17 (s. a., 3H), 3,82 a 3,92 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,44 a 2,48 (m, 3H), 2,35 a 2,40 (m, 2H). MS(EP) [M+H]+ 168,0.

Ejemplos

Ejemplo 1

5 W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxamida

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a) 5-(Etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo

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A una solucion de 5-amino-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,92 mmol) en DCE (10 ml) se anadieron 10 acido acetico (0,334 ml, 5,84 mmol) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (322 mg, 3,21 mmol). La reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 min, en dicho tiempo se anadio por partes NaBH(OAc)3 (2.476 mg, 11,68 mmol). La reaccion se agito durante 90 min. LCMS mostro que la reaccion era completa. A la mezcla de reaccion se anadio acetaldetndo (0,198 ml, 3,50 mmol) y NaBH(OAc)3 (-500 mg). La reaccion se agito durante 1 h, en dicho tiempo se paro con NaHCO3 sat., se sometio a extraccion con DCM, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa de 15 gel de silice (Varian 971IF, 0-50% EtOAc/hexanos, SF25 40g, 15 minutos) para dar 5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (750 mg, 89 %) como aceite tostado. 1H RmN (400 MHz, CDCh) 5 7,95 (s, 1H), 3,99 (dt, J=10,36, 2,02 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,37 (td, J=11,87, 2,02 Hz, 2H), 2,94 a 3,04 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,75 a 1,82 (m, 2H), 1,58 a 1,62 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,20 Hz, 3H). MS(EP) [M+H]+ 284,0.

b) W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metiltiofeno-3-

20 carboxamida

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A una solucion de 5-(etil(tetramdro-2H-piran-4-il)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0,529 mmol) en MeOH se anadio NaOH 5 N (0,529 ml, 2,65 mmol). La reaccion se agito a 40 °C durante 2 h. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con HCl 6 N (0,441 ml, 2,65 mmol). La mezcla se concentro, se diluyo con 25 DCM, y se concentro de nuevo.

A una solucion del residuo crudo en DMSO (5 ml) se anadio NMM (0,291 ml, 2,65 mmol), 3-(aminometil)-2,6-

dimetilpiridin-4(1H)-ona (97 mg, 0,635 mmol), EDC (122 mg, 0,635 mmol), HOBt (97 mg, 0,635 mmol), y mas NMM (0,291 ml, 2,65 mmol). La reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 75 h, en dicho tiempo se purifico por HPLC de fase inversa (Gilson; CH3CN al 5-60%/agua + TFA al 0.1%, columna YMC ODS-A C18 de 75x30 mm DI S- 5 um). El residuo se dividio entre EtOAc/MeOH y NaHCO3 acuoso sat. La capa organica se concentro, se diluyo con 5 DCM, y se concentro de nuevo para proporcionar /V-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro- 2H-piran-4-il)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxamida (95 mg, 42,3 %) como un solido espumoso blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,02 (s. a., 1H), 7,99 (s. a., 1H), 7,64 (s, 1H), 5,88 (s. a., 1H), 4,18 (d, J=5,31 Hz, 2H), 3,83 (d, J=14,15 Hz, 2H), 3,21 a 3,29 (m, 2H), 2,89 a 2,95 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,14 a 2,17 (m, 6H), 1,68 (dd, J=12,25, 1,89 Hz, 2H), 1,33 a 1,44 (m, 2H), 0,85 a 0,89 (m, 3H). MS(EP) [M+H]+ 404,1.

10 Ejemplo 2

W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-

carboxamida

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a) 5-(((c/s)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo y 5-(((trans)-4-

15 (dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo

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A una solucion de 5-amino-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (800 mg, 4,67 mmol) en DCE (25 ml) se anadieron acido acetico (0,535 ml, 9,34 mmol) y 4-(dimetilamino)ciclohexanona (660 mg, 4,67 mmol). La reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 40 min, en dicho tiempo se anadio por partes NaBH(OAc)3 (3.961 mg, 18,69 mmol). 20 La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min, en dicho tiempo se anadieron acetaldehfdo (0,317 ml, 5,61 mmol) y mas NaBH(OAc)3 (990 mg, 4,67 mmol). La reaccion se agito durante 1 h, en dicho tiempo se paro con NaHCO3, se sometio a extraccion con DCM, y se concentro. El residuo crudo se purifico por HPLC Gilson de fase inversa (CH3CN al 10-70 %/agua + TFA al 0.1 %, Columna YMC ODS-A C18 75x30 mm DI S-5um, 12 nM Columna 6 min). El residuo semipuro se dividio entre EtOAc y NaHCO3 (acuoso sat.). Los compuestos organicos se 25 concentraron, se diluyeron con DCM y se evaporaron para proporcionar 5-((4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4- metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (mezcla de isomeros cis y trans) como aceite marron. MS(EP) [M+H]+ 325,1.

Los isomeros cis y trans se separaron por HPLC quiral (Gilson; columna IC 20x250 mm; 20 ml/min; 5:95 EtOH:Heptano) para dar:

5-(((c/s)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (180 mg, 11,87 %). 1H RMN 30 (400 MHz, CDCh) 8 7,93 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,94 a 3,00 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,16 (s. a., 1H),

1,83 a 1,91 (m, 2H), 1,71 a 1,80 (m, 2H), 1,44 a 1,51 (m, 4H), 0,93 (t, J=7,20 Hz, 3H). MS(EP) [M+H]+ 325,2. 5-(((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (387 mg, 25,5 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,91 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,98 (q, J=7,07 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 a 2,28 (m, 6H), 2,10 (m, J=10,89, 7,36, 3,51, 3,51 Hz, 1H) 1,98 (d, J=10,11 Hz, 2H), 1,89 a 1,93 (m, 2H), 1,20 a 1,32 (m, 4H), 0,93 (t, 35 J=7,07 Hz, 3H). MS(EP) [M+H]+ 325,2.

b) acido 5-(((trans)-4-(dimetilamino)ddol^exil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carbox^lico

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A una solucion de 5-(((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (380 mg, 1,71 mmol) en MeOH se anadio NaOH 5 N (1,71 ml, 5,86 mmol). La mezcla se agito durante la noche a 37 °C, en 5 dicho tiempo se anadio HCl 6 N (1,05 ml). La mezcla se concentro para proporcionar acido 5-(((trans)-4- (dimetilammo)ddohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxflico (690 mg, 95 %) como solido. MS(EP) [M+H]+ 311,2.

c) W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3- carboxamida

imagen24

10 A una solucion de acido 5-(((trans)-4-(dimetilammo)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxflico (150 mg, 0,483 mmol) en DMSO (5 ml) se anadieron NMM (0,266 ml, 2,416 mmol) y 3-(aminometil)-2,6-dimetilpiridin-4(1H)-ona (88 mg, 0,580 mmol), seguido de EDC (185 mg, 0,966 mmol), HOBt (148 mg, 0,966 mmol), y mas NMM (0,266 ml, 2,416 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La reaccion se purifico directamente por HPLC de fase inversa (Gilson, CH3CN al 5-55 %/agua + TFA al 0,1 %, columna YMC OdS-A C18 75x30 mm DI S-5 um, 12 15 nM columna). El residuo se dividio entre EtOAc/MeOH y NaOH 0,1 N. Los compuestos organicos se concentraron, se diluyeron con DCM, y se concentraron de nuevo para proporcionar N-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- il)metil)-5-(((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxamida (80 mg, 35,4 %) como un solido espumoso blanquecino. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8 0,85 (t, J=6.80 Hz, 3H), 1,11a 1,24 (m, 4H), 1,77 (d, J=9,82 Hz, 2H), 1,86 (d, J=9,82 Hz, 2H), 2,05 (d, J=8,69 Hz, 1H), 2,12 (s. a., 3H), 2,14 (s. a., 6H), 2,15 (s. a., 3H), 20 2,31 (s, 3H), 2,66 (s. a., 1H), 2,91 (q, J=6,80 Hz, 2H), 4,17 (d, J=4,15 Hz, 2H), 5,87 (s. a., 1H), 7,59 (s, 1H), 7,94 (s.

a., 1H), 11,01 (s. a., 1H). mS(EP) [M+H]+445,3. Estudios de RMN adicionales (NOE) confirmaron la geometna trans.

Ejemplo 3

W-((5-amino-2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-

metiltiofeno-3-carboxamida

imagen25

A una solucion de acido 5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carbox^lico (170 mg, 0,274 mmol) en DMSO (3 ml) se anadieron bis-hidrocloruro de 3-amino-5-(aminometil)-2,6-dimetilpiridin-4(1H)-ona (79 mg, 0,324 mmol), HoAt (45 mg, 0,329 mmol) y EDC (63 mg, 0,329 mmol), seguido de NMM (2,196 ml, 19,97 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, en dicho tiempo se anadio agua (2 ml) y la reaccion se dejo 5 reposar durante la noche. La reaccion se purifico directamente por HPLC preparativa (Gilson; Gradiente de B: 8-45 %, A: agua + TFA al 0,1 %, B: CH3CN + TFA al 0,1 %). El residuo resultante se disolvio en MeOH/DCM y TEA (0,3 ml), se adsorbio sobre gel de sflice, y se purifico por cromatograffa de columna (columna de 4 g de silice; Gradiente de B: 25-100 %, A: DCM, A: 90/10/1 de CHCl3/MeOH/NH4OH). El residuo se solidifico a partir de evaporacion con CH3CN, seguido de TBME para proporcionar W-((5-amino-2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((frans)-4- 10 (dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxamida (51 mg, 39 %). 1H RMN (DMSO-d6) 8 10,82 (s, 1H), 8,01 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,15 a 4,30 (m, 4H), 2,90 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,65 (d, J=3,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,07 a 2,18 (m, 12H), 2,01 (s. a., 1H), 1,85 (d, J=10,1 Hz, 2H), 1,76 (d, J=9,9 Hz, 2H), 1,12 a 1,25 (m, 4H), 0,84 (t, J=6,9 Hz, 3H). MS(EP) [M+H]+ 460,3.

Ejemplo 4

15 2-Bromo-W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-

metiltiofeno-3-carboxamida

imagen26

a) 2-Bromo-5-(((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo

imagen27

20 Una solucion de 5-((4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (5,21 g, 16,06 mmol) en DMF (32 ml) se trato con NBS (4,00 g, 22,48 mmol) y se agito bajo argon a temperatura ambiente durante 30 min. La reaccion se diluyo con agua (10 ml) y solucion de Na2CO3 saturada (pH 9, 1 ml). La suspension resultante se sometio a extraccion con EtOAc (3x75 ml). Los compuestos organicos se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron sobre silice. El material se purifico sobre un Combiflash Rf ISCO® sobre sflice 24 g 25 usando un gradiente de CHCh:MeOH agua/NH4OH al 1 % (0-15 %). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron para proporcionar 2-bromo-5-((4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (3,83 g) como mezcla de isomeros cis y trans de ciclohexilo. A continuacion, la mezcla se separo por HPLC (Chiralpak AD-H, 5 micras, 50 mmx250 mm, 97:3:0,1 CH3CN:isopropilalcohol:isopropilamina, 100 ml/min) para proporcionar 2-bromo-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato (2,64 g, 6,41 30 mmol, 39,9 % de rendimiento) como un alquitran naranja. 1H rMn (400 MHz, CDCh) 8 3,90 (s, 3H), 2,94 (q, J=7,07 Hz, 2H), 2,64 a 2,77 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,05 a 2,16 (m, 1H), 1,89 a 2,00 (m, 4H), 1,16 a 1,34 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,07 Hz, 3H). MS(EP) [M+H]+ 403, 405.

b) Acido 2-bromo-5-(((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxflico

5

10

15

20

25

30

35

imagen28

Una solucion de 2-bromo-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (0,150 g, 0,372 mmol) en MeOH (1,5 ml) y THF (0,300 ml) se trato con NaOH 6 M (0,310 ml, 1,859 mmol). La reaccion se calento en un bano de aceite a 45 °C durante 18 h. La reaccion se neutralizo con HCl 5 M (0,372 ml, 1,859 mmol) y se concentro hasta sequedad. MS(EP) [M+H]+ 389.

c) 2-Bromo-W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-

metiltiofeno-3-carboxamida

imagen29

A una mezcla de acido 2-bromo-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-3-carbox^lico (0,145 g, 0,372 mmol), hidrocloruro de 3-(aminometil)-2,6-dimetilpiridin-4(1H)-ona (0,070 g, 0,372 mmol) y DMAP (4,55 mg, 0,037 mmol) en DMSO (2 ml) se anadio W,W-diisopropiletilamina (0,260 ml, 1,490 mmol), seguido de PyBroP® (0,191 g, 0,410 mmol). La reaccion se agito durante la noche bajo argon a temperatura ambiente. LCMS mostro una mezcla 2:1 del producto y material de partida. La reaccion se diluyo con MeOH (1 ml) y se filtro. La purificacion del residuo por HPLC preparativa (columna Waters Sunfire de 30x150 mm; CH3CN al 10-40 %/TFA al 0,1 % en agua) dio 2-bromo-W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((trans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-

metiltiofeno-3-carboxamida (54 mg, 26 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 11,03 (s, 1H), 8,20 (t, J=4,89 Hz, 1H) 5,87 (s, 1H), 4,20 (d, J=4,77 Hz, 2H), 2,88 (q, J=6,86 Hz, 2H), 2,62 a 2,71 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,98 a 2,07 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,85 (d, J=10,04 Hz, 2H), 1,77 (d, J=11,04 Hz, 2H), 1,07 a 1,26 (m, 4H), 0,89 (t, J=7,03 Hz, 3H). MS(EP) [M+H]+ 523,2.

Protocolo de ensayo 1

Se evaluo la capacidad de inhibir la actividad de la metiltransferasa de EZH2 dentro del complejo PCR2 en los compuestos contenidos en el presente documento. El complejo PRC2 humano se preparo expresando conjuntamente cada una de las 5 protemas miembro (FLAG-EZH2, EeD, SUZ12, RbAp48, aEbP2) en celulas Sf9 seguido de purificacion conjunta. La actividad enzimatica se midio en un ensayo de centelleo por proximidad (SPA) donde un grupo metilo tritiado se transfirio de 3H-SAM a un resto de lisina sobre Histona H3 de un mononucleosoma, purificado de las celulas HeLa. Los mononucleosomas se capturaron sobre perlas de SPA y la senal resultante se lee en un lector de placa ViewLux.

Parte A. Preparacion del Compuesto

1. Preparar reserva 10 mM de compuestos a partir del solido en DMSO al 100 %.

2. Establecer una dilucion en serie de 11 puntos (dilucion 1:3, concentracion superior 10 mM) en DMSO al 100 % para cada compuesto de ensayo en una placa de 384 pocillos dejando las columnas 6 y 18 para controles con DSMO.

3. Dispensar 100 nl del compuesto desde la placa de dilucion a dentro de placas de reaccion (Grenier Bio-One, 384-pocillos, N° Cat 784075).

Parte B. Preparacion del reactivo

Preparar las siguientes soluciones:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1. Tris-HCl 50 mM, pH 8: para 1 l de tampon base, combinar Tris HCl 1 M, pH 8 (50 ml) y agua destilada (950 ml).

2. 1x Tampon de ensayo: para 10 ml de 1x tampon de ensayo, combinar Tris-HCl 50 mM, pH 8 (9.958 ul), MgCl2 1 M (20 ul), DTT 2 M (20 ul) y Tween-20 al 10 % (2 ul) para proporcionar una concentracion final de Tris-HCl 50 mM, pH 8, MgCl2 2 mM, DTT 4 mM, Tween-20 al 0,002 %.

3. 2x Solucion enzimatica: para 10 ml de 2x solucion enzimatica, combinar 1x tampon de ensayo y complejo PRC2 para proporcionar una concentracion enzimatica final de 10 nM.

4. Suspension de perla de SPA: para 1 ml de suspension de perla de SPA, combinar perlas de LEADSeeker revestido con PS-PEI (40 mg) y H2O (1 ml) para proporcionar una concentracion final de 40 mg/ml.

5. 2x solucion de sustrato: para 10 ml de solucion de sustrato, combinar 1x tampon de ensayo (9.728,55 ul), 800 ug/ml de mononucleosomas (125 ul), SAM fna 1 mM (4 ul), y 3H-SAM 7,02 uM (142,45 ul; 0,55 mCi/ml) para proporcionar una concentracion final de 5 ug/ml de nucleosomas, SAM fna 0,2 uM y 3H-SAM 0,05 uM.

6. 2,67x mezcla de parada (quench)/perla: para 10 ml de 2,67x mezcla de parada/perla, combinar ddH2O (9.358 ul), SAM fna 10 mM (267 ul), 40 mg/ml de suspension de perla (375 ul) para proporcionar una concentracion final de SAM fna 100 uM y 0,5 mg/ml de perlas de Spa.

Parte C. Reaccion de ensayo en placas Grenier Bio-One de 384 pocillos

Adicion del compuesto

1. Dispensar 100 nl/pocillo de 100x compuesto a pocillos de ensayo (como se indico anteriormente).

2. Dispensar 100 nl/pocillo de DMSO al 100 % a las columnas 6 y 8 para controles alto y bajo, respectivamente.

Ensayo

1 Dispensar 5 ul/pocillo de 1x tampon de ensayo a la columna 18 (reacciones de control bajo).

2. Dispensar 5 ul/pocillo de 2x solucion enzimatica a las columnas 1 a 17, 19 a 24.

3. Centrifugar las placas de ensayo durante aproximadamente 1 min a 500 rpm.

4. Apilar las placas de ensayo, cubriendo la placa superior.

5. Incubar el compuesto/DMSO con la enzima durante 30 min a temperatura ambiente.

6. Dispensar 5 ul/pocillo de 2x solucion de sustrato a las columnas 1 a 24.

7. Centrifugar las placas de ensayo durante aproximadamente 1 min a 500 rpm.

8. Apilar las placas de ensayo, cubriendo la placa superior.

9. Incubar las placas de ensayo a temperatura ambiente durante 1 hora.

Adicion de parada/perla

1. Dispensar 5 ul/pocillo de la 3x mezcla parada/perla a las columnas 1 a 24.

2. Sellar la parte superior de cada placa de ensayo con TopSeal adhesivo.

3. Centrifugar las lacas de ensayo durante aproximadamente 1 min a 500 rpm.

4. Equilibrar las placas durante >20 min.

Lectura de placas

1. Leer las placas de ensayo en el Lector de Placa Viewlux utilizando el filtro de emision a 613 nm con un tiempo de lectura de 300 s.

La adicion del reactivo se puede hacer manualmente o con manipulador de lfquido automatizado.

*La concentracion de DMSO final en este ensayo es del 1 %.

*El control positivo esta en la columna 6; el control negativo esta en la columna 18.

*La concentracion de partida final de los compuestos es de 100 pM.

Resultados

El porcentaje de inhibicion se calculo en relacion con el control con DMSO para cada concentracion de compuesto y los valores resultantes se fijaron usando los parametros de ajuste de IC50 estandar dentro del paquete de programa informatico de ajuste de datos ABASE.

Los compuestos de los Ejemplos 1 a 3 se ensayaron generalmente segun lo anterior o un ensayo analogo y se encontro que son inhibidores de EZH2. Las actividades biologicas espedficas ensayados segun tales ensayos se registran en la siguiente tabla. Repetir el(los) proceso(s) de ensayo puede dar como resultado valores de IC50 diferentes de algun modo.

Ejemplo: IC50 de EZH2 (nM)

1: 316

2: 32

3: 32

Protocolo de ensayo 2

Se evaluo la capacidad de inhibir la actividad de la metiltransferasa de EZH2 dentro del complejo PRC2 de los 5 compuestos contenidos en el presente documento. El complejo PRC2 humano se preparo expresando conjuntamente cada una de las 5 protemas miembro (FLAG-EZH2, EeD, SUZ12, RbAp48, aEbP2) en celulas Sf9 seguido de purificacion conjunta. La actividad enzimatica se midio en un ensayo de centelleo por proximidad (SPA) en el que un grupo metilo tritiado se transfirio de 3H-SAM a un resto de lisina sobre un sustrato peptfdico biotinilado y no metilado derivado de la histona H3. Los peptidos se capturaron sobre perlas de SPA revestidas con 10 estreptavidina y la senal resultante se leyo en un lector de placa ViewLux.

Parte A. Preparacion del compuesto

4. Preparar reserva 10 mM de compuestos a partir de solido en DMSO al 100 %.

5. Establecer una dilucion en serie de 11 puntos (dilucion 1:4, concentracion superior 10 mM) en DMSO al 100 % para cada compuesto de ensayo en una placa de 384 pocillos dejando las columnas 6 y 18 para controles con

15 DMSO.

6. Dispensar 10 nl del compuesto desde la placa de dilucion a dentro de las placas de reaccion (Corning, NBS poliestireno 384 pocillos, N° Cat 3673).

Parte B. Preparacion del reactivo

Preparar las siguientes soluciones:

20 7. 1x tampon base, Tris-HCl 50 mM, pH 8, MgCh 2 mM: para 1 l de tampon base, combinar Tris-HCl 1 M, pH 8

(50 ml), MgCl21 M (2 ml) y agua destilada (948 ml).

8. 1x tampon de ensayo: para 10 ml de 1x tampon de ensayo, combinar 1x tampon base (9,96 ml), DTT 1 M (40 ul) y Tween-20 al 10 % (1 ul) para proporcionar una concentracion final de Tris-HCl 50 mM, pH 8,2, MgCh 2 mM, DTT 4 mM, Tween-20 al 0,001 %.

25 9. 2x solucion enzimatica: para 10 ml de 2x solucion enzimatica, combinar 1x tampon de ensayo (9,99 ml) y

complejo de 5 miembros de EZH2 3,24 uM (6,17 ul) para proporcionar una concentracion enzimatica final de 1 nM.

10. Solucion de perla de SPA: para 1 ml de solucion de perla de SPA, combinar perlas de SPA revestidas con Estreptavidina (PerkinElmer, N° Cat RPNQ0261, 40 mg) y 1x tampon de ensayo (1 ml) para proporcionar una

30 concentracion de trabajo de 40 mg/ml.

11. 2x solucion de sustrato: para 10 ml de 2x solucion de sustrato, combinar 40 mg/ml de solucion de perla de SPA (375 ul), peptido H3K27 de histona biotinilado 1 mM (200 ul), 3H-SAM 12,5 uM (240 ul; 1 mCi/ml), SAM fria 1 mM (57 ul) y 1x tampon de ensayo (9,13 ml) para proporcionar una concentracion final de 0,75 mg/ml de solucion de perla de SpA, peptido H3K27 de histona biotinilada 10 uM, 3H-SAM 0,15 uM (-12 uCi/ml de 3H-SAM)

35 y SAM fna 2,85 uM.

12. 2,67x solucion de parada: para 10 ml de 2,67x solucion de parada, combinar 1x tampon de ensayo (9,73 ml) y SAM fna 10 mM (267 ul) para proporcionar una concentracion final de SAM fna 100 uM.

Parte C. Reaccion de ensayo en Placas Grenier Bio-One de 384 pocillos

Adicion de compuesto

40 3. Sellar 10 nl/pocillo de 1.000x compuesto a pocillos de ensayo (como se indico anteriormente).

4. Sellar 10 nl/pocillo de DMSO al 100 % a las columnas 6 y 18 (controles alto y bajo, respectivamente).

Ensayo

10. Dispensar 5 ul/pocillo de 1x tampon de ensayo a la columna 18 (reacciones de control bajo).

11. Dispensar 5 ul/pocillo de 2x solucion de sustrato a las columnas 1 a 24 (indicar: la solucion de sustrato se 45 debena mezclar para asegurar suspension de gota homogenea antes de dispensar dentro del reservorio matriz).

12. Dispensar 5 ul/pocillo de 2x solucion enzimatica a las columnas 1 a 17, 19 a 24.

13. Incubar la reaccion durante 60 min a temperatura ambiente.

Parada

5. Dispensar 6 ul/pocillo de la 2,67x solucion de parada a las columnas 1 a 24.

6. Sellar las placas de ensayo y centrifugar durante aproximadamente 1 min a 500 rpm.

7. Adaptar a oscuridad las placas en el instrumento ViewLux durante 15 a 60 min.

5 Lectura de placas

2. Leer las placas de ensayo en el Lector de Placa Viewlux utilizando el filtro de emision a 613 nm o filtro claro (exposicion de 300 s).

La adicion de reactivo se puede hacer manualmente o con un manipulador de lfquido automatizado.

Resultados

10 El porcentaje de inhibicion se calculo en relacion con el control con DMSO para cada concentracion de compuesto y los valores resultantes se fijaron usando los parametros de ajuste de IC50 estandar dentro del paquete de programa informatico de ajuste de datos ABASE.

Los compuestos de los Ejemplos 2 a 4 se ensayaron generalmente segun lo anterior o un ensayo analogo y se encontro que son inhibidores de EZH2. Las actividades biologicas espedficas ensayadas segun tales ensayos se 15 registran en la siguiente tabla. Repetir el(los) proceso(s) del ensayo puede dar como resultado valores IC50 diferentes de algun modo.

Ejemplo: IC50 de EZH2 (nM)

2: 100

3: 16

4: 160

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto segun la Formula (I):

imagen1

en la que:

A es O o NH;

X es O, N, S, CR6 o NR7;

Y es O, N, S, CR6 o NR7;

Z es CR5 o NR8; en el que cuando X es O, S o NR7, Y es N o CR6 y Z es CR5; cuando Y es O, S o NR7, X es N o CR6 y Z es CR5; y cuando Z es NR8, Y es N o CR6 y X es N o CR6;

R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(Ci-C4), alquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C4)alquil(Ci-C4)-, haloalquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C8), hidroxialquilo(Ci-C4),

cicloalquil(C3-C8)alquil(Ci-C4)-, RaO(O)CNH-alquil(Ci-C4)-, bicicloalquilo(C6-Cio), heterocicloalquilo,

heterocicloalquilalquil(Ci-C4)-, arilo, arilalquilo(Ci-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(Ci-C4), halogeno, ciano, - C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -

NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en los que cada cicloalquilo(C3-C8), bicicloalquilo(C6-Cio), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2, o 3 veces, independientemente, con hidroxilo, halogeno, nitro, alquilo(C1-C4), ciano, alcoxi(C1-C4), -NRaRb o -CO2Ra;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(C1-C3), alquilo(C1-C3), hidroxilo, halogeno, ciano, cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo, -NRaRb, haloalquilo(C1-C3) e hidroxialquilo(C1-C3);

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C8), alquenilo(C2-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquil(C3-C8) alquil(C1-C2)-, cicloalquiloxi(C3-C8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C2)-,

heterocicloalquiloxi-, arilo, heteroarilo y -NRaRb, en el que dicho alquilo(C4-C8), alquenilo(C2-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C2)-, cicloalquiloxi(C3-C8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquil- alquil(C1-C2)-, heterocicloalquiloxi-, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(C1-C3), RaRbN-alquil(C1-C3)-, RaO- alquil(C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que dicho cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con halogeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), -CO-alquilo(C1-C4), -CO2- alquilo(C1-C4), -NRaRb, -NHCO2Ra, hidroxilo, oxo, alcoxi(C1-C4) o alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-; o 2 sustituyentes opcionales cualquiera sobre dicho alquenilo(C2-C8) tornados junto con el(los) atomo(s) de carbono a los cuales se unen representan un anillo de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo seleccionado de oxfgeno, nitrogeno y azufre, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces, independientemente, con alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), -CO-alquilo(C1-C4), -CO2-alquilo(C1-C4), -NRaRb, - NHCO2Ra, hidroxilo, oxo, alcoxi(C1-C4) o alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4), -B(OH)2, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C1o), heterocicloalquilo, heterocicloalquil- alquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, RaRbN-alquil(C1-C4)-, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con Rc- alquil(C1-C6)-O-, Rc-alquil(C1-C6)-S-, Rc-alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C4)-heterocicloalquilo-, halogeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), haloalquilo(C1-C6), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4) o heteroarilalquilo(C1-C4);

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3- C8)alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C1o), heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb y RaRbN-alquil(C1-C4)-, en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con Rc-alquil(C1-C6)-O-, Rc-alquil(C1-C6)-S-, Rc-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

alquil(Ci-C6)-, alquil(Ci-C4)-heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C8), haloalquilo(Ci-C6), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -

NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4) o heteroarilalquilo(C1-C4);

R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C8), cicloalquilo(C4-C8), heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C2)-, arilo y heteroarilo, en el que dicho alquilo(C4-C8), cicloalquilo(C4-C8), heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquil(C1-C2)-, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(C1-C3), RaRbN-alquil(C1-C3)-, RaO- alquil(C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, arilo o heteroarilo; cada Rc es independientemente -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb o -CO2Ra; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-, cicloalquilo(C3- C10), heterocicloalquilo, arilo, arilalquil(C1-C4)-, heteroaril-alquil(C1-C4)- o heteroarilo, en los que cualquiera de dicho grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), amino, -NH-alquilo(C1-C4), -N(alquilo(C1-C4))2, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), -CO2H, -CO2-alquilo(C1-C4), -CONH2, -CONH-alquilo(C1-C4), -CON(alquilo(C1- C4))2, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo(C1-C4) o -SO2N(alquilo(C1-C4))2;

o Ra y Rb tornados junto con el nitrogeno al que se unen representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de oxfgeno, nitrogeno y azufre, en los que dicho anillo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), amino, -NH-alquilo(C1-C4), -N(alquilo(C1-C4))2, hidroxilo, oxo, alcoxi(C1-C4) o alcoxi(C1- C4)alquil(C1-C4)-, en los que dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al cual se unen representan un sistema de anillo biciclico con puente de 6 a 10 miembros opcionalmente fusionado a un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de Formula (I) segun la reivindicacion 1, representado por la Formula (II)(a):

imagen2

en la que:

R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(C1-C4), alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4)alquil(C1-C4)-, haloalquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C8), hidroxialquilo(C1-C4),

cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C4)-, RaO(O)CNH-alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C10), heterocicloalquilo,

heterocicloalquil-alquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), halogeno, ciano, - C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en los que cada cicloalquilo(C3-C8), bicicloalquilo(C6-C10), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con hidroxilo, halogeno, nitro, alquilo(C1-C4), ciano, alcoxi(C1-C4), -NRaRb o -CO2Ra;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(C1-C3), alquilo(C1-C3), hidroxilo, halogeno, ciano, cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo, -NRaRb, haloalquilo(C1-C3) e hidroxialquilo(C1-C3);

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquiloxi(C3-C8)- , heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi-, arilo, heteroarilo y -NRaRb, en el que dicho alquilo(C4-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquiloxi(C3-C8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi-, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(C1-C3), RaRbN-alquil(C1-C3)-, RaO-alquil(C1-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - sO2NRaRb, arilo o heteroarilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C8), alcoxi(C1-C4), -B(OH)2, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquil(C1-C4)-, bicicloalquilo(C6-C10), heterocicloalquilo, heterocicloalquil- alquil(C1-C4)-, arilo, arilalquilo(C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C4), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, RaRbN-alquil(C1-C4)-, -NRaC(O)Rb, -

5

10

15

20

25

30

35

40

45

NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -oRa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con Rc- alquil(Ci-C6)-O-, Rc-alquil(C1-C6)-S-, Rc-alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C4)-heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(Ca-C8), haloalquilo(Ci-Ca), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(Ci-C4) o heteroariloalquilo(Ci-C4); cada Rc es independientemente -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb o -CO2Ra; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)alquil(Ci-C4)-, cicloalquilo(C3- Cio), heterocicloalquilo, arilo, arilalquil(Ci-C4)-, heteroarilalquil(Ci-C4)- o heteroarilo, en los que cualquiera de dicho grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), -CO2H, -CO2-alquilo(Ci-C4), -CONH2, -CONH-alquilo(Ci-C4), -CON(alquilo(Ci- C4))2, -SO2-alquilo(Ci-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo(Ci-C4) o -SO2N(alquilo(Ci-C4))2;

o Ra y Rb tornados junto con el nitrogeno al que se unen representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de oxfgeno, nitrogeno y azufre, en los que dicho anillo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, hidroxilo, oxo, alcoxi(Ci-C4) o alcoxi(Ci- C4)alquil(Ci-C4)-, en los que dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al cual se unen representan un sistema de anillo bidclico con puente de 6 a i0 miembros opcionalmente fusionados a un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de Formula (I) segun la reivindicacion i, representado por la Formula (III)(a):

imagen3

en la que

Ri, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(Ci-C4), alquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C4)alquil(Ci-C4)-, haloalquilo(Ci-C4), cicloalquilo(C3-C8), hidroxialquilo(Ci-C4),

cicloalquil(C3-C8)alquil(Ci-C4)-, RaO(O)CNH-alquil(Ci-C4)-, bicicloalquilo(C6-Cio), heterocicloalquilo,

heterocicloalquil-alquil(Ci-C4)-, arilo, arilalquilo(Ci-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(Ci-C4), halogeno, ciano, - C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en los que cada cicloalquilo(C3-C8), bicicloalquilo(C6-Cio), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con hidroxilo, halogeno, nitro, alquilo(Ci-C4), ciano, alcoxi(Ci-C4), -NRaRb o -CO2Ra;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(Ci-C3), alquilo(Ci-C3), hidroxilo, halogeno, ciano, cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo, -NRaRb, haloalquilo(Ci-C3) e hidroxialquilo(Ci-C3);

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C4-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquiloxi(C3-C8)- , heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi-, arilo, heteroarilo y -NRaRb, en el que dicho alquilo(C4-C8), alcoxi(C3-C8), cicloalquilo(C4-C8), cicloalquiloxi(C3-C8)-, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi-, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, -ORa, -NRaRb, -NHCO2Ra, nitro, alquilo(Ci-C3), RaRbN-alquil(Ci-C3)-, RaO-alquil(Ci-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - sO2NRaRb, arilo o heteroarilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C4), -B(OH)2, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquil(Ci-C4)-, bicicloalquilo(C6-Cio), heterocicloalquilo, heterocicloalquil- alquil(Ci-C4)-, arilo, arilalquilo(Ci-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo(Ci-C4), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, - C(O)NRaNRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, RaRbN-alquil(Ci-C4)-, -NRaC(O)Rb, -

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -NRaNRaRb, -NRaNRaC(O)Rb, -NRaNRaC(O)NRaRb, -NRaNRaC(O)ORa, -oRa, -OC(O)Ra y -OC(O)NRaRb, en el que cada grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces, independientemente, con Rc- alquil(Ci-C6)-O-, Rc-alquil(C1-C6)-S-, Rc-alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C4)-heterocicloalquil-, halogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(Ca-C8), haloalquilo(Ci-Ca), ciano, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -SO2Ra, -SO2NRaRb, nitro, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -ORa, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo(Ci-C4) o heteroariloalquilo(Ci-C4); cada Rc es independientemente -S(O)Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaSO2Rb o -CO2Ra; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)alquil(Ci-C4)-, cicloalquilo(C3- Cio), heterocicloalquilo, arilo, arilalquil(Ci-C4)-, heteroarilalquil(Ci-C4)- o heteroarilo, en los que cualquiera de dicho grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con halogeno, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), -CO2H, -CO2-alquilo(Ci-C4), -CONH2, -CONH-alquilo(Ci-C4), -CON(alquilo(Ci- C4))2, -SO2-alquilo(Ci-C4), -SO2NH2, -SO2NH-alquilo(Ci-C4) o -SO2N(alquilo(Ci-C4))2;

o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al que se unen representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de oxfgeno, nitrogeno y azufre, en los que dicho anillo esta opcionalmente sustituido i, 2 o 3 veces, independientemente, con alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4), -N(alquilo(Ci-C4))2, hidroxilo, oxo, alcoxi(Ci-C4) o alcoxi(Ci- C4)alquil(Ci-C4)-, en los que dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o Ra y Rb tomados junto con el nitrogeno al cual se unen representan un sistema de anillo bidclico con puente de 6 a i0 miembros opcionalmente fusionados a un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de Formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones i a 3, en el que Ri, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alcoxi(Ci-C4), alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)alquil(Ci-C4)-, haloalquilo(Ci-C4), hidroxialquilo(Ci-C4), amino, -NH-alquilo(Ci-C4) y -N(alquilo(Ci-C4))2; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de Formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones i a 4, en el que Ri y R2 son cada uno independientemente alquilo(Ci-C4); o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de Formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones i a 5, en el que R3 es hidrogeno; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de Formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones i a 6, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(Ci-C3), hidroxilo, halogeno, haloalquilo(Ci-C3) e hidroxialquilo(Ci-C3); o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de Formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones i a 7, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi(C3-C6), cicloalquiloxi(C3-C6)-, heterocicloalquiloxi-, heterocicloalquilo, -NH(cicloalquil(C3- C6)), -N(alquil(Ci-C3))(cicloalquilo(C3-C6)), -NH(heterocicloalquilo) y -N(alquil(Ci-C3))(heterocicloalquilo), en el que cualquiera de dicho alcoxi(C3-C6), cicloalquiloxi(C3-C6)-, heterocicloalquiloxi-, heterocicloalquilo o cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente sustituido i o 2 veces, independientemente, con halogeno, hidroxilo, alcoxi(Ci-C3), amino, -NH- alquilo(Ci-C3), -N(alquilo(Ci-C3))2, alquilo(Ci-C3), alcoxi(Ci-C3)alquil(Ci-C3)-, aminoalquil(Ci-C3)-, (alquil(Ci-C3))NH- alquil(Ci-C3)-, (alquil(Ci-C3))2N-alquil(Ci-C3)-, cicloalquilo(C3-C8), ciano, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -SO2NRaRb, fenilo o heteroarilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de Formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones i a 7, en el que R5 es -NRaRb; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de Formula (I) segun la reivindicacion 9, en el que Ra es ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con amino, -NH-alquilo(Ci-C4), o -N(alquilo(Ci-C4))2, y Rb es hidrogeno o alquilo(Ci-C4); o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de Formula (I) segun una de las reivindicaciones i a i0, en el que R6 es hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4); o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de Formula (I) segun la reivindicacion i el cual es:

W-((2,6-dimetil-4-oxo-i,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metiltiofeno-3-

carboxamida;

W-((2,6-dimetil-4-oxo-i,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-metiltiofeno-

3-carboxamida;

W-((5-amino-2,6-dimetil-4-oxo-i,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4- metiltiofeno-3-carboxamida; o

2-bromo-W-((2,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)metil)-5-(((frans)-4-(dimetilamino)ciclohexil)(etil)amino)-4-

metiltiofeno-3-carboxamida;

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente 5 aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente farmaceuticamente

aceptable.
14. Un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13, para su uso en terapia.
15. Un compuesto de Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 12, o una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13, para su uso en el tratamiento de

cancer.