CN114392262A - 抑制神经系统退行性疾病的白桦脂酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制神经系统退行性疾病的化合物，特别是所述化合物在制备用于预防或治疗神经系统退行性疾病的药物中的用途，属于医药领域。所述化合物能够改善斑马鱼在明暗交替行为学检测中游动的总距离和游动速度，可用于预防和/或治疗神经系统退行性疾病或病症，例如阿尔茨海默病、帕金森等疾病，或对神经系统起保护作用。

Description

抑制神经系统退行性疾病的白桦脂酸衍生物
技术领域
本发明涉及抑制神经系统退行性疾病的化合物，特别是所述化合物在制备用于预防或治疗神经系统退行性疾病的药物中的用途，属于医药领域。
背景技术
神经系统是人体内起主导作用的功能调节系统，其主要由神经组织组成，通常可分为中枢神经系统和周围神经系统两部分。其中，中枢神经系统包括脑和脊髓，周围神经系统包括脑神经和脊神经。神经系统退行性疾病(又称“神经退行性疾病”)是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移恶化，继而导致功能障碍。神经退行性疾病多发于老年群体，其中为人熟知的包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)等。阿尔茨海默氏病的主要特征包括记忆力减退、迷失空间方向、认知功能障碍和/或行为改变。帕金森病(PD)的临床表现则主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。
尽管已有部分药物被批准用于治疗神经系统退行性疾病，但对该类疾病的预防和治疗仍需要进一步改善。而且，目前尚无对齐墩果烷型五环三萜类化合物在此类疾病中应用的报道，导致药物开发人员对于此类化合物预防或治疗神经系统退行性疾病的研究更是罕有涉及。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗神经系统退行性疾病或病症，或用于保护神经系统：
Figure BDA0003494376590000011
其中，
Figure BDA0003494376590000012
不存在或为双键，当
Figure BDA0003494376590000013
为双键时，B选自O或S，当
Figure BDA0003494376590000014
不存在时，B也不存在；
Het1选自被1个、2个或更多个Rm取代的5-6元杂环亚基，例如
Figure BDA0003494376590000015
去掉两个氢原子后的亚基；
Het2选自被1个、2个或更多个Rn取代的下列结构中去掉其成环的碳原子或氮原子上一个H原子之后的基团：
Figure BDA0003494376590000021
Het1通过其成环的碳原子或氮原子与Het2中去掉H原子之后的的成环碳原子或氮原子键合；
Het1通过其成环的碳原子或氮原子基团与三氮唑基团的N原子键合；
条件是Het1上与Het2和三氮唑基团键合的原子不相同；
X、Y相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C1-40烷氧基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、NH2、-C(O)OR1、-OC(O)R2、-OP(O)(OR3)2、-OS(O)2R4；
Z选自O、S、卤素、OH、SH、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C1-40烷氧基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、NH2、-C(O)OR1、-OC(O)R2、-OP(O)(OR3)2、-OS(O)2R4；其中，当
Figure BDA0003494376590000022
为双键时，Z选自O或S；当
Figure BDA0003494376590000023
为单键时，Z选自上文定义的除O和S之外的其他基团；
每一个R1、R2、R3、R4相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C6-20芳基-C1-40烷基；
Rm、Rn相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基或C1-40烷氧基；
Ra、Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、NO2、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基硫基、C3-40环烷基硫基、C3-40环烯基硫基、C3-40环炔基硫基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基、3-20元杂环基硫基、NH2、-C(O)C1-40烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-40烷基、-C(O)-NH-OH、-COOC1-40烷基、-COOH、-OC(O)C1-40烷基、-OC(O)H、-S(O)2C1-40烷基、S(O)2H、-S(O)2OC1-40烷基、-OS(O)2C1-40烷基、-P(O)(OH)2、-B(OH)2。
根据本发明的实施方案，所述化合物可具有如下式(I-1)或式(I-2)所示的结构：
Figure BDA0003494376590000031
其中，X、Y、Z、B、Rm、
Figure BDA0003494376590000032
独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，
Figure BDA0003494376590000033
不存在或为双键，当
Figure BDA0003494376590000034
为双键时，B选自O，当
Figure BDA0003494376590000035
不存在时，B也不存在；
根据本发明的实施方案，X、Y相同或不同，彼此独立地可以选自H、卤素、OH、OH、NH2、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基；
根据本发明的实施方案，Z可以选自O、卤素、OH、SH、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OC(O)R2，当
Figure BDA0003494376590000036
为双键时，Z选自O；当
Figure BDA0003494376590000037
为单键时，Z选自上文定义的除O之外的其他基团；R2可以选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基；
根据本发明的实施方案，Rm可以选自H、卤素、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-6烷基或C1-6烷氧基；
根据本发明的实施方案，Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-8元杂环基氧基、C6-14芳基氧基或5-14元杂芳基氧基。
根据本发明的实施方案，所述化合物可具有如下式(I-3)或式(I-4)所示的结构：
Figure BDA0003494376590000038
其中，X、Y、Z、B、Rm、
Figure BDA0003494376590000041
独立地具有上文所述的定义。
根据本发明的实施方案，
Figure BDA0003494376590000042
不存在或为双键，当
Figure BDA0003494376590000043
为双键时，B选自O，当
Figure BDA0003494376590000044
不存在时，B也不存在；
X可以选自H、甲基、F、Cl、Br；
Y可以选自OH、NH2；
Z可以选自O、F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OC(O)R2，当
Figure BDA0003494376590000045
为双键时，Z为O；当
Figure BDA0003494376590000046
为单键时，Z选自F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OC(O)R2；R2可以选自H、甲基、
Figure BDA0003494376590000047
Figure BDA0003494376590000048
Rm可以选自H、F、Cl、Br、OH。
根据本发明的实施方案，当Rm选自除H以外的基团时，与其相连接的碳原子可以为R构型或S构型。
作为实例，所述化合物可以选自如下化合物：
Figure BDA0003494376590000049
本发明还提供一种预防或治疗神经系统退行性疾病或病症的方法，包括将式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药施用于有需要的患者。
本发明还提供所述式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药，其用于预防或治疗神经系统退行性疾病或病症。
根据本发明的实施方案，所述神经系统退行性疾病或病症可以选自帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、记忆力减退、迷失空间方向、认知功能障碍、行为改变、静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态障碍、抑郁、便秘、睡眠障碍等。
在示例性的实施方案中，所述神经系统退行性疾病或病症选自情感障碍、抑郁、严重抑郁性紊乱、产后抑郁症、与双相精神障碍有关的抑郁、阿尔茨海默病、精神病、帕金森病、焦虑、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、惊恐障碍、恐慌发作、恐惧症、社交恐惧症、广场恐惧症、压力性尿失禁、呕吐、肠易激综合征(IBS)、饮食紊乱、慢性疼痛、部分应答、治疗抵抗性抑郁、阿尔茨海默氏症、认知障碍、注意缺陷与多动障碍(ADHD)、精神忧郁症、创伤后应激障碍(PTSD)、热潮、睡眠呼吸暂停、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、药物滥用及酒精或毒品滥用。
根据本发明优选的实施方案，所述神经系统退行性疾病或病症为阿尔茨海默病。
根据本发明的实施方案，可以药物组合物的形式制备或施用所述式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物、前药及所述药物。因此，本发明所述的药物可以为药物组合物。
可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，以及通过多种途径施用，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂、粉末制剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物包含式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物、前药中的至少一种，以及药学上可接受的辅料，如赋形剂。
在制备所述药物组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钠、硬脂酸镁、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5～1000mg，更通常约100～500mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如约0.1～1000mg本发明活性成分的单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用呈惰性的气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末组合物。
给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。
给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3～11，更优选5～9，最优选7～8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％(w/v)该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
应当理解，本文在描述1、2个或更多个中，“更多个”应当是指大于2，例如大于等于3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
除非另有说明，本申请上下文中的本发明化合物包括所述式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-40烷基”应理解为表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-20(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10等)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢恶唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基等。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如C1-40烷基的定义也适用于C1-40烷氧基等。
本领域技术人员可以理解，式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氨基磺酸盐、2-萘磺酸盐、甲酸盐、乙酰乙酸、丙酮酸、月硅酸酯、肉桂酸酯、苯甲酸盐、醋酸盐、二羟乙酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、草酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、奎尼酸盐、双羟萘酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、烟酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、藻酸盐、扁桃酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、磺基水杨酸盐、半硫酸或硫氰酸盐、天冬氨酸盐等；碱加成盐例如碱金属盐、碱土金属盐和铵盐等，具体包括但不限于：钠盐、锂盐、钾盐、铵盐、铝盐、镁盐、钙盐、钡盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐、锌盐、铵盐(包括与NH3和有机胺形成的盐(NH4盐)、甲铵盐、三甲铵盐、二乙铵盐、三乙铵盐、丙铵盐、三丙铵盐、异丙铵盐、叔丁铵盐、N,N'-二苄基乙二铵盐、二环己铵盐、1,6-己二铵盐、苄铵盐、乙醇铵盐、N,N-二甲基乙醇铵盐、N,N-二乙基乙醇铵盐、三乙醇铵盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、葡糖铵盐、N-甲基葡糖铵盐、二甲基葡糖铵盐、乙基葡糖铵盐、葡甲铵盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、利多卡因盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、哌啶盐、吗啉盐、哌嗪盐、嘌呤盐、可可碱盐、胆碱盐)等。
根据其分子结构，本发明的化合物是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
术语“互变异构体”包括本领域技术人员已知的那些互变异构形式，例如选自烯醇式-酮式、酰胺式-亚胺酸式、内酰胺式-内酰亚胺式、烯胺式-亚胺烯胺式-烯胺式等的互变异构体。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
有益效果
发明人出人意料地发现，本发明化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药能够改善斑马鱼在明暗交替行为学检测中游动的总距离和游动速度，可用于预防和/或治疗神经系统退行性疾病或病症，例如阿尔茨海默病、帕金森等疾病，或对神经系统起保护作用。
附图说明
图1为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物i的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中游动的总距离。
图2为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物i的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中的游动速度。
图3为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物ii的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中游动的总距离。
图4为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物ii的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中的游动速度。
图5为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物iii的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中游动的总距离。
图6为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物iii的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中的游动速度。
图7为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物iv的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中游动的总距离。
图8为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物iv的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中的游动速度。
图9为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物v的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中游动的总距离。
图10为空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(AlCl3)，AlCl3+盐酸多奈哌齐组(Donepezil+AlCl3)，以及AlCl3分别与三种浓度的化合物v的处理组中，斑马鱼在明暗交替行为学检测中的游动速度。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
制备例1：化合物i的制备
化合物i的合成路线和主要步骤如下：
Figure BDA0003494376590000121
a.先用Lewis酸将白桦醇重排为化合物2。
b.用氧化剂将化合物2中的-OH氧化成酮，得到化合物3。
c.使用溴代丙炔与步骤b中制备的化合物3反应，得到化合物4。
d.采用硼氢化钠将步骤c中制备的化合物4中的羰基还原成羟基，制备得到化合物5。
e.通过click反应将4’-叠氮尿苷加入到步骤d中制备的化合物5中，合成齐墩果烷衍生物xiv。
化合物i的具体合成路线如下：
化合物2的合成：将白桦脂醇(化合物1,2.0g,4.52mmol)和对甲苯磺酸(TsOH,2.0g,11.61mmol)在二氯甲烷中加热回流搅拌过夜。反应完成后，通过柱色谱纯化产物，得到白色固体化合物2(1.8g,产率90％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.77(d,J＝7.8Hz,1H),3.52(s,1H),3.43(d,J＝7.8Hz,1H),3.19(dd,J＝11.1,5.1Hz,1H),1.71(dt,J＝13.1,3.6Hz,1H),0.97(s,6H),0.92(s,3H),0.91(s,3H),0.84(s,3H),0.79(s,3H),0.76(s,3H),0.69(d,J＝9.4Hz,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ：87.9,78.9,71.2,55.5,51.0,46.8,41.4,40.7,40.6,38.9,38.9,37.2,36.7,36.2,34.1,33.9,32.7,28.8,28.0,27.4,26.4,26.4,26.2,24.5,21.0,18.2,16.5,15.7,15.4,13.5.
化合物3的合成：化合物2(1.8g,4.06mmol)溶于丙酮(Acetone,100mL)，冰浴搅拌下缓慢滴入琼斯试剂(Jones reagent,18mL)，待滴完后冰浴下反应2h，TLC检测反应完毕后，加入甲醇35mL，搅拌20min，再加入水35mL，搅拌20min。减压蒸发除去甲醇和丙酮，水相用CH2Cl2萃取，收集有机相，用无水Na2SO4固体干燥，过滤，真空减压蒸发除去溶剂，即可得到化合物3(1.68g,产率94％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.78(d,J＝7.8Hz,1H),3.53(s,1H),3.45(d,J＝7.8Hz,1H),2.57-2.36(m,2H),1.94(ddd,J＝12.5,7.6,4.6Hz,1H),1.66(d,J＝12.4Hz,1H),1,22(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),0.92(s,6H),0.79(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ：218.2,87.9,71.2,55.0,50.4,47.3,46.8,41.4,40.7,40.5,39.8,37.0,36.7,36.3,34.2,34.1,33.2,32.7,28.8,26.7,26.4,26.4,26.2,24.5,21.5,21.0,19.6,16.3,15.5,13.4.
化合物4的合成：将化合物3(1.68g,3.81mmol)溶于乙二醇二甲醚(DME,80mL)，加入双(三甲基硅烷基)氨基钾的四氢呋喃溶液(KN(SiMe3)2,25mL，25mmol)，搅拌30min后加入1mol/L Et3B的四氢呋喃溶液(27mL,238.34mmol)，继续搅拌1.5h后加入溴代丙炔(3.8mL,48.55mmol)，搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，加入稀盐酸将溶液调至酸性，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)，得到化合物4(1.18g,2.46mmol,产率64％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.78(d,J＝7.1Hz,1H),3.53(s,1H),3.45(d,J＝7.8Hz,1H),2.88(ddt,J＝10.0,8.4,5.2Hz,1H),2.62(ddd,J＝17.1,4.4,2.7Hz,1H),2.37(dd,J＝12.9,5.6Hz,1H),2.21(ddd,J＝17.1,8.3,2.6Hz,1H),1.97(t,J＝2.7Hz,1H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.80(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:215.7,87.9,83.0,71.2,69.4,57.4,50.6,48.3,46.8,46.7,41.4,41.3,40.8,40.7,37.5,36.7,36.2,34.1,33.6,32.7,28.8,26.4,26.3,26.2,25.0,24.5,21.6,21.3,19.5,19.2,16.5,15.8,13.4.
化合物5的合成：将化合物4(1.18g,2.46mmol)中加入甲醇100ml，再缓慢加入NaBH4(186.12mg,4.92mmol)，室温搅拌过夜。冰浴下滴加稀盐酸中和NaBH4，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到化合物5(638.64mg,1.33mmol,产率54％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.77(d,J＝7.8Hz,1H),3.53(s,1H),3.44(d,J＝7.7Hz,1H),3.03(d,J＝10.5Hz,1H),2.46-2.31(m,2H),2.01(t,J＝2.7Hz,1H),1.86(dd,J＝12.8,3.8Hz),1.83-1.73(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.16-1.06(m,1H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H),0.89(s,3H),0.80(s,3H),0.70(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:87.9,83.0,81.4,71.3,70.0,55.5,51.0,46.8,44.9,41.5,40.8,40.6,39.1,37.4,36.7,36.3,34.8,34.1,33.8,32.7,28.8,28.3,26.4,26.3,24.5,22.3,21.0,18.4,17.3,16.2,15.7,13.5.
化合物i的合成：在50mL圆底烧瓶中,将化合物5(144.2mg，0.30mmol)、叠氮核苷化合物AZT(54.0mg,0.20mmol)溶解到15mL的乙醇中，再加入1mol/L的CuSO4溶液200μL，Cu粉(0.1mmol)，45℃反应48h，待反应结束(TLC监测)，蒸干溶剂后直接柱层析分离，二氯甲烷/甲醇(6:1)分离得到白色固体化合物xiv(116mg，0.155mmol，产率77.5％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ:7.91(s,1H),7.87(s,1H),6.48(t,J＝6.4Hz,1H),5.40(dt,J＝8.5,5.6Hz,1H),4.35(dt,J＝5.7,3.0Hz,1H),3.91(dd,J＝12.2,2.9Hz,1H),3.78(d,J＝7.5Hz,1H),3.77(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H),3.54(s,1H),3.47(d,J＝7.8Hz,1H),3.19(dd,J＝14.5,2.6Hz,1H),2.93(dt,J＝12.5,6.4Hz,1H),2.82(d,J＝10.8Hz,1H),2.74(ddd,J＝14.3,8.5,6.2Hz,1H),2.51(dd,J＝14.5,9.2Hz,1H),1.91(s,3H),1.70(dd,J＝13.1,3.3Hz,1H),0.99(s,3H),0.99(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.84(s,3H),0.82(s,3H),0.81(s,3H),0.75(d,J＝9.1Hz,1H),0.65(t,J＝12.7Hz,1H).13C NMR(MeOH-d4,100MHz)δ:166.5,152.4,148.2,138.4,123.8,111.8,89.7,86.8,86.5,83.1,72.3,62.2,60.9,57.2,52.5,48.2,46.5,42.8,42.0,41.9,40.5,39.1,38.5,37.7,37.4,37.3,35.7,35.1,33.9,29.9,29.3,29.1,27.6,27.6,27.2,24.9,22.4,19.7,17.8,17.1,16.3,14.0,12.6.HRMS(ESI)calcdfor C43H66N5O6[M+H]+748.5013,found 748.5004.
制备例2：化合物ii的制备
Figure BDA0003494376590000141
在50mL圆底烧瓶中,将化合物4(144mg，0.30mmol)、叠氮核苷化合物2’-脱氧-4’-叠氮胞苷(54.0mg,0.20mmol)溶解到15mL的乙醇中，再加入1mol/L的CuSO4溶液200μL，Cu粉(0.1mmol)，45℃反应48h，待反应结束(TLC监测)，蒸干溶剂后直接柱层析分离，二氯甲烷/甲醇(6:1)分离得白色固体化合物化合物ii(95mg，0.127mmol，产率63.6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.24(brs,2H),6.60(t,J＝5.0Hz,1H),5.85(br,1H),5.62(t,J＝5.8Hz,1H),5.49(d,J＝5.3Hz,1H),4.68(m,1H),4.21(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),3.95(dd,J＝12.0,5.9Hz,1H),3.63(d,J＝7.8Hz,1H),3.40(s,1H),3.34(d,J＝7.8Hz,1H),3.16(m,1H),3.07(dd,J＝14.9,4.5Hz,1H),2.48(dd,J＝14.9,7.9Hz,1H),2.20-2.35(m,2H),2.01(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),1.05(s,3H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.96(s,3H),0.88(s,3H),0.84(s,3H),0.76(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:215.7,165.7,154.7,144.0,141.5,121.9,109.5,99.3,86.7,86.1,70.5,70.2,62.3,56.7,49.7,47.7,46.2,46.1,41.2,40,8,40.3,40.1,37.7,37.0,36.0,35.9,33.7,33.1,32.4,28.7,25.9,25.8,25.8,25.1,24.2,21.3,20.7,18.7,15.9,15.4,13.2.HRMS(ESI)calcdfor C42H62N6O6Na[M+Na]+769.4629,found 769.4611.
制备例3：化合物iii的制备
Figure BDA0003494376590000151
参考制备例2化合物ii的合成方法，不同之处在于将叠氮核苷化合物2’-脱氧-4’-叠氮胞苷替换为2’脱氧-2’-α-氟-4’-叠氮尿苷，得到白色固体化合物iii(74mg，0.097mmol，产率48.3％)。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ:7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(s,1H),6.41(dd,J＝18.6,2.4Hz,1H),5.75(d,J＝8.1Hz,1H),5.38(ddd,J＝53.4,5.3,2.5Hz,1H),5.00(dd,J＝18.8,5.3Hz,1H),4.28(d,J＝12.2Hz,1H),4.05(d,J＝12.2Hz,1H),3.79(d,J＝7.9Hz,1H),3.55(s,1H),3.48(d,J＝7.8Hz,1H),3.25-3.09(m,2H),2.70-2.56(m,1H),2.09(dd,J＝12.9,5.2Hz,1H),1.14(s,3H),1.08(s,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.82(s,3H).13C NMR(MeOH-d4,100MHz)δ:218.7,166.1,152.0,146.5,143.8,124.1,103.4,100.4,93.4(d,J＝189.6Hz),92.7(d,J＝35.7Hz),89.7,72.3(d,J＝15.7Hz),72.3,64.8,59.0,52.0,49.6,48.2,48.1,43.5,42.7,42.1,42.0,38.8,37.6,37.3,35.7,34.9,33.9,29.3,27.6,27.5,27.2,27.0,25.7,24.9,22.5,22.1,20.4,16.9,16.4,14.0.HRMS(ESI)calcd for C42H61FN5O7[M+H]+766.4555,found 766.4547.
制备例4：化合物iv的制备
Figure BDA0003494376590000152
参考制备例1化合物i的合成方法，不同之处在于将叠氮核苷化合物AZT替换为2’脱氧-2’-β-氟-4’-叠氮胞苷，得到白色固体化合物iv(89mg，0.116mmol，产率58.0％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.90(s,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(brs,1H),7.30(brs,1H),6.76(dd,J＝7.3,5.6Hz,1H),6.23(d,J＝5.0Hz,1H),5.85(t,J＝5.6Hz,1H),5.80(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(dt,J＝55.3,5.6Hz,1H),4.72(dt,J＝25.0,4.6Hz,1H),4.58(d,J＝6.4Hz,1H),4.23-4.06(m,2H),3.62(d,J＝7.5Hz,1H),3.39(s,1H),3.33(d,J＝7.5Hz,1H),3.16(d,J＝12.8Hz,1H),2.71(dd,J＝10.2,6.5Hz,1H),2.29(dd,J＝14.4,9.8Hz,1H),1.90-1.75(m,1H),1.63(d,J＝11.7Hz,1H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.84(s,3H),0.75(s,3H),0.75(s,3H),0.72(s,3H),0.52(t,J＝12.8Hz,1H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:165.6,154.7,144.9,141.8,122.1,95.5(d,J＝10.2Hz),94.7(d,J＝191.4Hz),94.2,86.7,83.0,80.4,74.2(d,J＝24.8Hz),70.2,60.9,55.2,50.4,46.1,44.4,40.9,40.2,40.1,39.0,36.8,36.0,35.9,35.4,33.7,33.3,32.4,28.8,28.5,28.5,25.9,25.9,25.8,24.2,20.5,18.1,16.9,16.6,15.4,13.3.HRMS(ESI)calcd for C42H63FN6O6Na[M+Na]+789.4691,found 789.4673.
制备例5：化合物v的制备
化合物v的合成路线和主要步骤如下：
Figure BDA0003494376590000161
a.先用Jone’s试剂将白桦醇氧化为白桦脂酮酸(化合物6)。
b.如实施例1中用Lewis酸将化合物6重排得到化合物7。
c.使用溴代丙炔与步骤b中制备的化合物7反应得到化合物8。
e.通过click反应将4’-叠氮尿苷加入到步骤c中制备的化合物8中合成齐墩果烷衍生物xxiii。
化合物v的具体合成路线如下：
化合物6的合成：将白桦醇(20.0g,45.2mmol)溶于丙酮(400mL)，冰浴搅拌下缓慢滴加新配置的Jones’试剂(200mL)，滴加完毕后0℃搅拌20分钟，撤去冰浴继续反应2小时。TLC检测反应完毕后，加入甲醇(300mL)粹灭反应，再加入水(300mL)搅拌30分钟。减压蒸去溶剂后，水相用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂柱分离得到白色固体化合物6(12.2g,26.8mmol,59.3％),mp 191-193℃.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.10(s,1H),4.69(s,1H),4.57(s,1H),2.95(td,J＝11.1,5.2Hz,1H),2.48-2.30(m,2H),2.26(td,J＝12.6,3.2Hz,1H),2.15-2.06(m,1H),1.89-1.73(m,3H),1.65(s,3H),1.67-1.60(m,1H),1.54(t,J＝11.3Hz,1H),1.48-1.00(m,14H),1.02-0.96(m,1H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.85(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ：218.5,177.2,150.3,109.7,55.4,53.8,49.0,48.4,46.6,46.5,42.1,40.1,38.8,37.7,36.4,36.3,33.6,33.1,31.6,30.1,29.2,26.4,25.1,21.0,20.7,19.2,19.0,15.7,15.4,14.3.
化合物7的合成：将白桦脂酮酸(化合物6,2.0g,4.40mmol)和对甲苯磺酸(TsOH,2.0g,11.61mmol)在二氯甲烷中加热回流搅拌过夜。反应完成后，通过柱色谱纯化产物，得到白色固体化合物7(1.68g,产率84.0％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.93(s,1H),2.57-2.34(m,2H),1.92(ddd,J＝12.6,7.6,4.6Hz,1H),1.88-1.83(m,1H),1.80(d,J＝11.1Hz,1H),1.06(s,3H),1.01(s,3H),1.01(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),0.92(s,6H),0.87(s,3H).
化合物8的合成：将化合物7(1.68g,3.69mmol)溶于乙二醇二甲醚(DME,80mL)，加入双(三甲基硅烷基)氨基钾的四氢呋喃溶液(KN(SiMe3)2,25mL，25mmol)，搅拌30min后加入1mol/L Et3B的四氢呋喃溶液(27mL,238.34mmol)，继续搅拌1.5h后加入溴代丙炔(3.8mL,48.55mmol)，搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，加入稀盐酸将溶液调至酸性，反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)，得到化合物4(1.18g,2.39mmol,产率65％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.91(s,1H),2.91-2.77(m,1H),2.59(ddt,J＝17.1,4.4,2.5Hz,1H),2.39-2.28(m,1H),2.19(ddt,J＝17.1,8.6,2.4Hz,1H),1.12(s,3H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.84(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:215.4,179.7,85.9,82.9,69.4,57.3,50.7,48.2,46.6,46.0,41.1,40.6,40.0,37.4,35.9,33.5,33.4,32.2,31.8,28.7,27.8,26.3,25.4,24.9,23.9,21.5,21.1,19.4,19.0,16.4,15.6,13.5.
化合物v的合成：在50mL圆底烧瓶中,将化合物8(147.8mg，0.30mmol)、叠氮核苷化合物4’-叠氮尿苷(57.0mg,0.20mmol)溶解到15mL的乙醇中，再加入1mol/L的CuSO4溶液200μL，Cu粉(0.1mmol)，45℃反应48h，待反应结束(TLC监测)，蒸干溶剂后直接柱层析分离，二氯甲烷/甲醇(6:1)分离得到白色固体化合物v(96.0mg，0.12mmol，产率62％)。1HNMR(MeOH-d4,400MHz)δ:8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(s,1H),6.33(d,J＝5.2Hz,1H),5.79(d,J＝8.1Hz,1H),4.65-4.54(m,2H),4.43(d,J＝11.9Hz,1H),4.01(s,1H),3.95(d,J＝11.9Hz,1H),3.26-3.08(m,2H),2.61(dd,J＝14.2,6.8Hz,1H),2.10(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),1.91(d,J＝11.1Hz,1H),1.14(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,6H),0.91(s,3H).13C NMR(MeOH-d4,100MHz)δ:218.5,182.3,166.0,152.6,142.8,124.1,103.7,101.0,91.3,87.9,74.6,74.0,66.0,59.0,54.9,52.1,49.6,48.3,47.9,47.6,43.5,41.9,41.3,38.8,37.7,34.7,34.6,33.6,32.8,29.2,29.1,27.4,27.1,26.6,25.7,24.1,22.4,22.1,20.3,17.0,16.2,14.1.HRMS(ESI)calcd for C42H60N5O9[M+H]+778.4391,found778.4380.
生物活性实施例
本实施例通过对斑马鱼幼鱼的Light/Dark Challenge(明暗交替行为学)实验，实验方法参照公认斑马鱼AD模型(Sang Z,Wang K,Han X,et al.Design,Synthesis,andEvaluation of Novel Ferulic Acid Derivatives as Multi-Target-Directed Ligandsfor the Treatment ofAlzheimer's Disease.ACS Chem Neurosci.2019,2:1008-1024.)，研究化合物i、ii、iii、iv和v的抗阿尔兹海默症活性。
1.实验材料及仪器：
野生型斑马鱼AB品系均由山东省科学院生物研究所药物筛选平台提供。实验研究发现，化合物i、ii、iii、iv和v的浓度达120μg/ml时，均未引起斑马鱼畸形或死亡，因此配制样品浓度为1、10、100μg/ml三种浓度。
Zebrabox斑马鱼行为分析仪，商购自Viewpoint公司。
2.实验方法：
将受精后3天(day past fertilization,dpf)的健康斑马鱼幼鱼作为实验动物，通过AlCl3诱导，建立斑马鱼AD模型，每组10条，随机分为以下几组：空白对照组(Ctl)，AlCl3造模组(其中AlCl3浓度为90μM)，AlCl3(浓度为90μM)+阳性药组(盐酸多奈哌齐，Donepezil，以多奈哌齐计浓度为2μM)，AlCl3(浓度为90μM)+样品(浓度为1μg/mL、10μg/mL或100μg/mL)处理组。其中，对于AlCl3+阳性药组、AlCl3+样品组，将AlCl3和阳性药或样品同时添加入培养水中处理3天后(3dpf～6dpf)，开展明暗交替行为学实验，暗10min-明10min，依次交替3次，总共60min。记录并计算运动总距离和明暗交替下的速度变化。
3.实验结果
附图1、3、5、7、9分别对比了各实验组的斑马鱼在明暗交替行为学检测中游动的总距离。该图能够说明斑马鱼运动能力的表现，游动总距离越大说明斑马鱼运动能力越强，反之说明斑马鱼运动能力越差。每条斑马鱼的游动总距离用Zeblab软件分析(与模型组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)
相对于对照组，AlCl3造模组的斑马鱼游动距离减少且明暗交替下速度减慢，显示感知运动能力衰退，反应迟钝，表明造模成功。与AlCl3造模组相比，阳性药盐酸多奈哌齐、化合物i、ii、iii、iv和v均能够改善斑马鱼运动功能、提高反应能力，提示具有改善阿尔兹海默症活性。
附图2、4、6、8、10分别对比了各实验组的斑马鱼在明暗交替行为学检测中的游动速度，正常斑马鱼(Ctl)在行为学实验中游动速度较快且在明暗交替时感知明显，表现出正常的反应能力；造模组(AlCl3)的斑马鱼游速缓慢且对明暗交替变化感知力下降，反应迟缓；阳性药组(盐酸多奈哌齐)具有一定的治疗的作用；经不同浓度化合物i、ii、iii、iv和v干预后，斑马鱼游动速度恢复且对明暗交替感知明显，反应能力有所恢复，表明本发明上述化合物可以保护或修复神经系统的损伤，对阿尔茨海默病等神经系统退行性疾病或病症具有良好预防和/或治疗作用前景。

Claims (8)

1.式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物或前药在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗神经系统退行性疾病或病症，或用于保护神经系统：
Figure FDA0003494376580000011
其中，
Figure FDA0003494376580000012
不存在或为双键，当
Figure FDA0003494376580000013
为双键时，B选自O或S，当
Figure FDA0003494376580000014
不存在时，B也不存在；
Het1选自被1个、2个或更多个Rm取代的5-6元杂环亚基，例如
Figure FDA0003494376580000015
去掉两个氢原子后的亚基；
Het2选自被1个、2个或更多个Rn取代的下列结构中去掉其成环的碳原子或氮原子上一个H原子之后的基团：
Figure FDA0003494376580000016
Het1通过其成环的碳原子或氮原子与Het2中去掉H原子之后的的成环碳原子或氮原子键合；
Het1通过其成环的碳原子或氮原子基团与三氮唑基团的N原子键合；
条件是Het1上与Het2和三氮唑基团键合的原子不相同；
X、Y相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C1-40烷氧基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、NH2、-C(O)OR1、-OC(O)R2、-OP(O)(OR3)2、-OS(O)2R4；
Z选自O、S、卤素、OH、SH、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C1-40烷氧基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、NH2、-C(O)OR1、-OC(O)R2、-OP(O)(OR3)2、-OS(O)2R4；其中，当
Figure FDA0003494376580000017
为双键时，Z选自O或S；当
Figure FDA0003494376580000018
为单键时，Z选自上文定义的除O和S之外的其他基团；
每一个R1、R2、R3、R4相同或不同，彼此独立地选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、C6-20芳基-C1-40烷基；
Rm、Rn相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、OH、SH、CN，无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基或C1-40烷氧基；
Ra、Rb、Rc、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、NO2、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-40环烷基、C3-40环烯基、C3-40环炔基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基、C1-40烷基氧基、C2-40烯基氧基、C2-40炔基氧基、C3-40环烷基氧基、C3-40环烯基氧基、C3-40环炔基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、3-20元杂环基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基硫基、C3-40环烷基硫基、C3-40环烯基硫基、C3-40环炔基硫基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基、3-20元杂环基硫基、NH2、-C(O)C1-40烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-40烷基、-C(O)-NH-OH、-COOC1-40烷基、-COOH、-OC(O)C1-40烷基、-OC(O)H、-S(O)2C1-40烷基、S(O)2H、-S(O)2OC1-40烷基、-OS(O)2C1-40烷基、-P(O)(OH)2、-B(OH)2。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物可具有如下式(I-1)或式(I-2)所示的结构：
Figure FDA0003494376580000021
优选地，
Figure FDA0003494376580000022
不存在或为双键，当
Figure FDA0003494376580000023
为双键时，B选自O，当
Figure FDA0003494376580000024
不存在时，B也不存在；
X、Y相同或不同，彼此独立地可以选自H、卤素、OH、OH、NH2、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基；
Z选自O、卤素、OH、SH、CN、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OC(O)R2，当
Figure FDA0003494376580000025
为双键时，Z选自O；当
Figure FDA0003494376580000026
为单键时，Z选自上文定义的除O之外的其他基团；R2可以选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基；
Rm选自H、卤素、OH，无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rb、Rd相同或不同，彼此独立地选自卤素、OH、CN、NO2、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-8元杂环基氧基、C6-14芳基氧基或5-14元杂芳基氧基。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述化合物具有如下式(I-3)或式(I-4)所示的结构：
Figure FDA0003494376580000031
优选地，
Figure FDA0003494376580000032
不存在或为双键，当
Figure FDA0003494376580000033
为双键时，B选自O，当
Figure FDA0003494376580000034
不存在时，B也不存在；
X可以选自H、甲基、F、Cl、Br；
Y可以选自OH、NH2；
Z可以选自O、F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OC(O)R2，当
Figure FDA0003494376580000035
为双键时，Z为O；当
Figure FDA0003494376580000036
为单键时，Z选自F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OC(O)R2；R2可以选自H、甲基、
Figure FDA0003494376580000037
Figure FDA0003494376580000038
Rm可以选自H、F、Cl、Br、OH；
优选地，当Rm选自除H以外的基团时，与其相连接的碳原子可以为R构型或S构型。
4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述化合物可以选自如下化合物：
Figure FDA0003494376580000041
5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述药物为药物组合物，所述药物组合物包含式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、氮氧化物、水合物、前药中的至少一种，以及药学上可接受的辅料，如赋形剂。
6.权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述神经系统退行性疾病或病症选自帕金森病、阿尔茨海默病、记忆力减退、迷失空间方向、认知功能障碍、行为改变、静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态障碍、抑郁、便秘、睡眠障碍。
7.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述神经系统退行性疾病或病症选自情感障碍、抑郁、严重抑郁性紊乱、产后抑郁症、与双相精神障碍有关的抑郁、阿尔茨海默病、精神病、帕金森病、焦虑、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、惊恐障碍、恐慌发作、恐惧症、社交恐惧症、广场恐惧症、压力性尿失禁、呕吐、肠易激综合征(IBS)、饮食紊乱、慢性疼痛、部分应答、治疗抵抗性抑郁、阿尔茨海默氏症、认知障碍、注意缺陷与多动障碍(ADHD)、精神忧郁症、创伤后应激障碍(PTSD)、热潮、睡眠呼吸暂停、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、药物滥用及酒精或毒品滥用。
8.如权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于所述神经系统退行性疾病或病症选自阿尔茨海默病。
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