KR100422276B1 - 치환된카복실산형태의음이온성비마취성진통제의모르핀염및디아모르핀염,이들의제조방법,이들의용도및이들염을포함하는제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치환된 카복실산 형태에 속하는 음이온성 비마취성 진통제의 모르핀염 및 디아모르핀 염, 바람직하게는 디클로페낙(일반식 1)의 모르핀염 및 디아모르핀염, 이들의 제조방법, 질병 치료에 있어서의 이들 염의 용도 및 이들 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
Description
통증은 질병 또는 손상의 가장 흔한 증후이다. 통증이 생체의 징후 및 보호 기능으로서 여겨지지만, 해당 환자는 일반적으로 진통제 또는 적어도 통증 경감제를 요구한다. 이때문에, 약제에 있어서 가장 중요한 관심사 중의 하나는 이러한 물질을 제공하는 것이다. 이들 물질, 소위 진통제의 기능은 치료량에 있어서 일반적인 마취효과를 지니지 않고서 치료량으로 투약하면 통증 감각을 경감시키거나 억제시키는 것이다. 이들의 효능, 치료 메카니즘 및 부작용에 따라, 진통제는 두 그룹, 중추신경계에 작용하는 고도의 효능을 갖는 진통제 및 주로 말초신경에 작용을 하는 낮은 정도에서 중간 정도의 효능을 지닌 진통제로 구별된다. 중추신경계에 작용하는 활성물질은 종종 탐닉으로 발전될 수도 있는 습관성을 내재하고 있다. 모르핀(일반식 3a)은 중추신경계에 작용하고 이러한 위험성을 갖는 활성물질 중의한 예이다. 이의 무기염, 예를 들면 히드로클로라이드 또는 술페이트의 형태에 있어서, 모르핀은 예를 들면 깊어진 암 상태에서의 만성 통증 및 외상 후 또는 수술 후의 심한 통증을 제어하는데 비경구용 또는 경구용으로서 시판되고 있다.
모르핀 유도체, 디아세틸모르핀(일반식 3b), 또한 디아모르핀 또는 헤로인으로서 알려진 약리학적으로, 약제학적으로 또는 약물 동력학적으로 조절하지 않고서 약제 탐닉자 사이에서 취급되고 소모된다. 약물 탐닉 치료에 있어서 이의 제한된 용도는 아직까지 해결되지 않은 과학적이고 사회적인 문제이다.
모르핀 제제의 임상 용도에 있어서 모르핀 의존 위험도를 줄이기 위해, 기타 진통제, 바람직하게는 비마취성 말초 제제를 동시에 또는 번갈아 투여한다. 말초적으로 효과적인 다양한 진통제, 이들의 상이한 효능 및 상이한 투약량으로 인해, 혼합할 제제의 선택이 매우 불확실하여, 복용해야 할 약물량 때문에 환자가 불편을 느끼게 된다.
본 발명은 치환된 카복실산 형태에 속하는 음이온성 비마취성 진통제의 모르핀염 및 디아모르핀염, 바람직하게는 디클로페낙(일반식 1)의 모르핀염 및 디아모르핀염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법, 질병 치료에 있어서의 이들 염의 용도 및 이들 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 최소 한도의 부작용을 지니면서 최대 진통효과를 갖는 신규한 진통제를 제공하는데 있다.
상기 목적은 청구범위에서 특성화된 신규한 활성물질 및 이들 활성물질을 포함하는 약제에 의해 달성된다.
본 발명의 활성물질은 치환된 카복실산 형태의 음이온성 비마취성 진통제의 모르핀염 및 디아모르핀염이다. 치환된 카복실산 형태에 속하는 적절한 음이온성 비마취성 진통제로는 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 케토프로펜 또는 펜부펜을들 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 음이온성 말초 진통제 디클로페낙([2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]-페닐]-아세트산(일반식 2) 및 중추신경계에 작용하는 양이온성 진통제 모르핀(일반식 3a) 또는 디아모르핀으로도 불리워지는 이의 유도체 디아세틸모르핀(일반식 3b)으로 이루어진 염, 모르핀-디클로페네이트(일반식 1a) 및 디아모르핀-디클로페네이트(일반식 1b)를 포함한다. 일반식 1에서, R은 H 또는 CH3CO를 나타낸다. R이 H를 나타내는 경우에는 모르핀-디클로페네이트(일반식 1a)이고, R이 CH3CO를 나타내는 경우에는 디아모르핀-디클로페네이트(일반식 1b)이다.
상술한 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제 및 이들의 염은 공지되어 있다. 예를 들면, 고통스러운 염증성 돌기의 치료시에 디클로페낙(일반식 2)([2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]-페닐]-아세트산)의 나트륨염, 칼륨염 및 디에틸암모늄염이 사용된다. 경구용, 직장용, 비경구용 또는 국소용 제제는 상당기간 동안 시판되어 왔다.
디클로페낙(일반식 2)은 유효량 및 전체 클리어런스(clearance)로 인해 가장효능있는 비스테로이드 항염증제/진통제인 것으로 판명되었다.
경구 투여되는 경우에는, 디클로페낙(일반식 2)은 0.08∼0.16 mmol/ 8hrs의 투여량 범위가 임상적으로 약리학상 효과적이므로, 모르핀(일반식 3a)의 몰 량 범위이다. 비교하기 위해, 모르핀은 0.035∼0.35 mmol/6hrs의 투여량 범위가 효과적이다.
일반식 3에서, R은 H(모르핀) 또는 CH3CO(디아모르핀)을 나타낸다.
일반식 3(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제 염기 및 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제 산으로 이루어진 본 발명의 염, 바람직하게는 모르핀 또는 디아모르핀-디클로페네이트(일반식 1a 또는 1b)는 유리하게도 종래의 시판용 투여 형태와 자유롭게 결합하여 이들 무기염의 형태로 된 단일체 약제와 비교하여, 소량의 각 성분을 사용할 수 있다.
본 발명의 염, 바람직하게는 모르핀, 디아모르핀-디클로페네이트(일반식 1a 또는 1b)는 통증을 경감시키기 위해 통상적인 모르핀 제제 대신에 사용될 수 있으나, 부작용이 덜하다. 본 발명의 디클로페네이트의 경우에는, 디클로페낙(일반식 2)의 위장 내성 한계는 약전상 허용량을 관찰하기 위한 보호수단을 나타낸다. 이때문에, 모르핀 제제의 유효성에 따른 약물 남용 가능성은 본 발명의 모르핀염 또는 디아모르핀염에 의해 더욱 더 어렵게 된다. 소량의 약물을 자유로이 결합할 수 있고 미숙으로 인한 의약 허용량의 변화폭이 덜 하기 때문에, 의사가 환자를 본 발명의 모르핀염 또는 디아모르핀염으로 치료할 수 있다.
본 발명의 디아모르핀염으로 처음으로 치료에 있어서 디아모르핀을 사용할 수 있게 되었다.
본 발명의 염의 국소용 제제, 특히 모르핀-디클로페네이트(일반식 1a) 및 디아모르핀-디클로페네이트(일반식 1b)의 국소용 제제에 의해, 예를 들면 탐닉 치료시의 중지시기에 전신 부작용이 감소된 최소량의 활성물질을 공급할 수 있다.
본 발명의 활성물질은 그 자체로서 공지된 산 또는 염기 성분으로부터 제조된다. 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제, 특히 일반식 2의 [2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]-페닐]-아세트산 또는 이의 염기 염을 바람직하게는 동일 몰 량 이상의 모르핀(일반식 3a) 또는 일반식 3b의 모르핀 유도체 또는 적절한 이의 염과 반응시키는 것이 바람직하다. 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제의 적절한 염으로는 특히 반응 혼합물로부터 용이하게 제거될 수 있는 염기 염을 들 수 있다. 이들은 예를 들면 모르핀 또는 디아모르핀(일반식 3a 또는 3b) 보다 더욱 휘발성을지니거나 약한 염기, 또는 치환된 카복실산 형태의 음이온성 비마취성 진통제, 특히 본 발명의 염보다 훨씬 더 용이하게 용해되는 일반식 2의 [2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]-페닐]-아세트산과 함께 가용성 염을 형성하는 염기를 들 수 있다. 이들 염은 예를 들면 기타 유기 암모늄염이다. 적절한 모르핀 또는 디아모르핀(일반식 3a 또는 일반식 3b)의 산 염과의 반응시에 이 산의 난용성 염을 형성하는 금속 염도 또한 염, 예를 들면 칼슘염으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 모르핀 또는 디아모르핀(일반식 3a 또는 일반식 3b)의 염으로는 예를 들면 반응 혼합물로부터 제거될 수 있는 산을 갖는 염, 예를 들면 휘발성산 염을 들 수 있다. 또한 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제 보다 약성을 나타내거나, 또는 금속 양이온, 예를 들면 Ca2+과 난용성 염을 형성하는 산을 사용할 수 있다. 모르핀 또는 디아모르핀(일반식 3a 또는 일반식 3b)의 염의 예로는 일반식 3a 또는 일반식 3b의 화합물과 무기산과의 염, 예를 들면 히드로클로라이드, 술페이트 또는 포스페이트, 또는 모르핀 또는 디아모르핀(일반식 3a 또는 일반식 3b)과 유기산과의 염, 예를 들면 푸마레이트, 말레이트 또는 옥살레이트를 들 수 있다.
치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제, 바람직하게는 [2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]-페닐]-아세트산(일반식 2)을 불활성 용매 중에서 일반식 3의 염기와 반응시키는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 반응은 냉각 또는 가열에 의해, 예를 들면 약 0∼약 100℃의 범위, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다. 반응은 밀폐용기 및/또는 불활성 가스 분위기, 예를 들면 질소 분위기하에서 수행될 수 있다.
적절한 불활성 용매로는 알콜, 에테르, 케톤, 카복실산 에스테르, 아미드, 술폭사이드, 염소화 탄화수소, 또는 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다. 저급 알칸올은 알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로서 사용될 수 있고, 디-저급-알킬 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르, 사이클릭 에테르, 바람직하게는 디옥산 또는 테트라히드로푸란은 에테르로서 사용될 수 있으며, 디-저급-알킬케톤, 바람직하게는 아세톤은 케톤으로서 사용될 수 있고, 저급-알킬카복실산에스테르, 바람직하게는 아세트산에틸에스테르는 카복실산에스테르로서 사용될 수 있고, N,N-디-저급-알킬아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드는 아미드로서 사용될 수 있으며, 디-저급-알킬술폭사이드, 바람직하게는 디메틸술폭사이드는 술폭사이드로서 사용될 수 있고, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름은 염소화 탄화수소로서 사용될 수 있다.
치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제, 특히 [2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]-페닐]-아세트산(일반식 2)은 또한 염기, 예를 들면 NaOH의 존재하의 가수분해에 의해 상응하는 에스테르, 바람직하게는 저급 알킬에스테르로부터 반응조건하에서 형성될 수 있다. 일반식 3a 또는 일반식 3b의 모르핀 또는 디아모르핀은 또한 화학량론적 양의 적절한 염기, 예를 들면 NaOH의 존재하에 산 염, 바람직하게는 히드로클로라이드, 술페이트 또는 포스페이트로부터 반응조건하에서 유리될 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서의 바람직한 실시형태에 의하면, 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제는 직접 일반식 2의 유리산으로서 적절한 용매 중에서 염기형태의 일반식 3a 또는 일반식 3b의 모르핀 또는 디아모르핀과 반응한다. 본 발명은 또한 출발물질이 반응조건하에 유도체로부터 얻어지고/지거나 혼합물의 형태, 예를 들면 모르핀 또는 디아모르핀(일반식 3a 또는 3b)의 경우에 원료 그대로의 알칼로이드 혼합물로서 사용되는 상기 염의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 액체 또는 고체가 주입되거나 주입되지 않은 무기 또는 유기 흡착제가 사용되는 제조방법에 관한 것이다. 예를 들면, 이온교환체는 본 발명의 염의 양이온성 또는 음이온성 성분을 결합시키도록 사용될 수 있으며, 그 후에 상보적인 음이온성 또는 양이온성 성분과 반응한다. 또한 본 발명의 염을 제조하거나 정제하기 위해 주입되지 않은 무기 또는 유기 흡착제를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 그 자체로서 공지된 약제 보조제 이외에도 모르핀(일반식 3a) 또는 디아세틸모르핀(일반식 3b)의 염 및 진통면에서 효과적인 카복실산, 특히 일반식 1a 또는 1b의 염, 모르핀-디클로페네이트 또는 디아모르핀-디클로페네이트를 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 약제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 약제는 단독 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 특히 조절된 활성물질 방출량에 적합한 담체와 함께 본 발명의 염, 특히 일반식 1a 및 1b의 염을 포함하는 장 내, 예를 들면 경구 또는 직장 투여용, 비경구, 예를 들면 정맥 내, 근육 내 또는 피하용, 또는 국소용 제제에 관한 것이다.
경구용 표준투여형태에 있어서, 본 발명의 활성물질의 양은 바람직하게는 10∼90%이다. 코팅된 정제 코어를 제조하기 위해, 활성물질을 예를 들면 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 또는 아밀로펙틴 등의 고체 분말상 담체와 혼합하고, 임의로 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 윤활제를 첨가하여 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 또는 폴리비닐피롤리돈과 혼합하며, 고도로 분산된 규산과 혼합한다. 코팅된 정제의 코어는 예를 들면 임의로 아라비아 고무, 탤크 및/또는 이산화티탄 등의 첨가제를 포함하는 진한 설탕용액으로 코팅하거나, 또는 고 휘발성 유기용매 또는 용매 혼합물에 용해된 래커로 코팅한다. 염료를 예를 들면 이들 코팅에 가하여 상이한 활성물질의 양을 표시할 수 있다. 적절한 경구투여용 형태로는 젤라틴으로 된 경질 캡슐, 및 젤라틴과 연화제(예 : 글리세롤)로 된 연질 밀폐 캡슐을 들 수 있다. 상기 경질 캡슐은 바람직하게는 탤크 또는 스테아르산마그네슘 등의 윤활제와 혼합되고 임의로 피로아황산나트륨(Na2S2O5) 또는 아스코르브산 등의 안정제와 혼합된 입상 물질로서의 활성물질을 포함한다. 연질 캡슐에 있어서, 본 발명의 활성물질은 바람직하게는 안정제가 또한 첨가될 수 있는 액체 폴리에틸렌글리콜 등의 적당한 액체에 용해되거나 현탁된다. 방출량을 조절하기 위해, 본 발명의 활성물질은 약제학적으로 허용가능한 담체 매트릭스에 혼입되거나, 적절한 방출 반응과정을 위해 생체내에서 활성화하는 막으로 한정된 저장기 내에 투입될 수 있다.
좌약은 적절한 직장 투여용 표준 투여 형태로서, 적당한 융점을 갖는 천연 또는 합성 트리글리세리드, 예를 들면 카카오 기름, 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 적절한 고급 지방족 알콜을 기제로 하는 좌약용 기제내의 본 발명의 활성물질 염으로 이루어진다.
본 발명의 활성물질 용액은 바람직하게는 비경구 투여에 적합하다. 적당한 오일상 주사 현탁액과 같은 이의 현탁액을 사용할 수도 있다. 이러한 경우에는, 오일(예 : 참기름) 등의 적절한 지방 친화성 용매 또는 비히클, 또는 합성 지방산 에스테르(예 : 에틸올레이트 또는 트리글리세리드), 또는 점성도 증가물질을 포함하는 수용성 주사 현탁액(예 : 소듐카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 테스트란, 및 임의로 안정제도 사용된다.
본 발명의 염, 바람직하게는 모르핀-디클로페네이트(일반식 1a) 또는 디아모르핀-디클로페네이트(일반식 1b)으로 된 국소용 약제로는 본 발명의 활성물질을 약 0.5∼약 20% 포함하는 크림, 연고, 겔, 페이스트, 폼, 팅크제 및 용액을 들 수 있다. 본 발명의 염, 바람직하게는 모르핀-디클로페네이트(일반식 1a) 또는 디아모르핀-디클로페네이트(일반식 1b)는 또한 패치 또는 소위 트랜스더멀(transdermal) 치료 시스템(TTS)로 혼입될 수 있으며, 이로부터 활성물질 성분은 조절된 방출속도로 폐쇄방식으로 체표면의 제한부위에 걸쳐서 피부에 작용하여 적절히 트랜스더멀하게 흡수된다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다.
염의 제조방법
실시예 1:
동일 몰 량의 디클로페낙 나트륨염 수용액을 모르핀 히드로클로라이드 수용액에 가한 후, 교반하고 임의로 가열하여 용액 상태로 만든다. 생성된 모르핀 디클로페네이트 침전물을 흡인여과한 후, 데시케이터 내의 분자체 상에서 건조시킨다.
모르핀 및 디클로페낙의 함량은 적외선 분광법에 의해 결정성 물질로 검출될 수 있다.
염의 융점은 약 143℃에 달하기 때문에, 출발물질의 융점(모르핀 히드로클로라이드 : 255℃, 디클로페낙 나트륨염 : 280℃)과는 명백히 다르다.
실시예 2:
동일 몰량의 모르핀 염기 또는 디아모르핀 염기 및 [2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]-페닐]-아세트산을 에탄올에 용해시켜, 둥근 바닥 플라스크에서 홈합하여, 회전식 증발기에서 증발시켜서 건조 상태로 되게 한다. 증발 잔류물을 석유 에테르를 첨가하여 에탄올로부터 재결정한 다음, 흡인여과하여 진공건조시킨다.
실시예 3:
모르핀 하이드로젠 술페이트 또는 디아모르핀 하이드로젠 술페이트 1mmol을 물에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성 상태로 만든 후, 아세트산 에스테르로 추출한다. 또한 디클로페낙 나트륨 1mmol을 물에 용해시킨 다음, 묽은 염산으로 산성화하여, 아세트산 에스테르로 추출한다. 두 추출물을 개별적으로 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 계속해서, 두 추출물을 결합하여 혼합한 후, 회전식 증발기의 둥근 바닥 플라스크내에서 증발시켜 건조 상태로 되게 한다. 증발 잔류물을 석유 에테르를 첨가하여 에탄올로부터 재결정한 다음, 진공건조시킨다.
약제의 제조방법
실시예 4:
경구 투여용으로, 모르핀-디클로페네이트 또는 디아모르핀-디클로페네이트를 미세하게 분쇄하여, 양이 4배가 될 때까지 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 또는 전분 등의 분말상 담체 물질과 균질하게 혼합한다. 단일 투여량, 예를 들면 활성물질 등가물의 0.05 mmol을 계량하여 젤라틴 캡슐로 제조한다.
Claims (23)
- 음이온성 비마취성 산을 포함하는 양이온성 마취성 진통제 염에 있어서, 마취성 진통제 염기는 일반식(3)에 해당하고 비마취성 진통제는 치환된 카복실산 형태에 속하며, 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제 음이온은 바람직하게는 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 케토프로펜 및 펜부펜으로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 디클로페낙인 것을 특징으로 하는 음이온성 비마취성 산을 포함하는 양이온성 마취성 진통제 염.(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)
- 마취성 진통제 염기는 일반식 (3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.) 또는 적절한 이의 염에 해당하고 0∼100℃에서 불활성 용매 중에서 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제산 또는 이의 염기 염과 반응하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 염의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제 염은 일반식(3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제 염기 보다 더욱 휘발성을 지니거나 약성을 나타내는 염기와 함께 사용되고, 또는 치환된 카복실산 형태의 음이온성 비마취성 진통제 염은 청구항 1의 염보다 훨씬 더 용이하게 용해되는 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제와 함께 염을 형성하는 염기와 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 3 항에 있어서, 유기 암모늄염 또는 금속염, 바람직하게는 칼슘염은 염으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 일반식 (3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제 염기 염은 치환된 카복실산 형태의 음이온성 비마취성 진통제 산보다 더욱 휘발성을 지니거나 약한 산과 함께 사용되고, 일반식 (3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제 염기 염은 금속 양이온, 바람직하게는 Ca2+과 난용성 염을 형성하는 산과 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 5 항에 있어서, 일반식(3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제 염기 염은 무기산, 바람직하게는 히드로클로라이드, 술페이트 또는 포스페이트와 함께 사용되거나, 또는 일반식 (3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제 염기 염은 유기산, 바람직하게는 푸마레이트, 말레이트 또는 옥살레이트와 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 디클로페낙([2-[(2,6-디클로로페닐)-아미노]-페닐]-아세트산)은 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제 산으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 일반식 (3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 염기성 마취성 진통제 산 염은 0∼100℃에서 불활성 용매 중에서 염기, 바람직하게는 NaOH의 존재하에 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제 에스테르, 바람직하게는 저급 알킬에스테르와 반응하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 염의 제조방법.
- 일반식 (3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제의 염기는 0∼100℃에서 불활성 용매 중에서 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제 산과 반응하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 염의 제조방법.
- 제 8 항에 있어서, 일반식 (3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제 염기는 혼합물 중의 생 알칼로이드 추출물로서 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 일반식 (3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제의 양이온 또는 염기, 또는 치환된 카복실산 형태의 비마취성 진통제의 음이온 또는 산은 액체 또는 고체가 주입되거나 주입되지 않은 무기 또는 유기 흡착제, 바람직하게는 이온교환체에 결합되고, 0∼100℃에서 불활성 용매 중에서 각각 상보적인 음이온성 또는 양이온성 성분과 반응하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 염의 제조방법.
- 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 동일 몰 량 이상의 반응물질이 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 실온 및/또는 불활성 가스 분위기, 바람직하게는 질소 분위기하에서 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜, 에테르, 케톤, 카복실산에스테르, 아미드, 술폭사이드, 염소화 탄화수소, 또는 이들 용매의 혼합물은 불활성 용매로서 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 14 항에 있어서, 저급 알칸올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올은 알콜로서 사용되고, 디-저급-알킬 에테르 또는 사이클릭 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란은 에테르로서 사용되며, 디-저급-알킬케톤, 바람직하게는 아세톤은 케톤으로서 사용되고, 저급-알킬 카복실산 에스테르, 바람직하게는 아세트산에틸에스테르는 카복실산에스테르로서 사용되며, N,N-디-저급-알킬아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드는 아미드로서 사용되고, 디-저급-알킬술폭사이드, 바람직하게는 디메틸술폭사이드는 술폭사이드로서 사용되며, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름은 바람직하게는 염소화 탄화수소로서 사용되거나, 또는 이들 용매의 혼합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 그 자체로서 공지된 약제 보조제 이외에도 청구항 1의 염을 포함하고, 상기 약제는 바람직하게는 장내, 예를 들면 경구 또는 직장 투여, 또는 비경구, 예를 들면 정맥 내, 근육 내 또는 피하, 또는 국소용 약제인 것을 특징으로 하는 약제.
- 사람 및 동물 유기체의 치료, 바람직하게는 통증 치료를 위한 청구항 1의 염.
- 사람 및 동물 유기체의 치료, 바람직하게는 통증 치료를 위한 청구항 16의 약제.
- 제 9항에 있어서, 일반식(3)(상기식에서, R은 H 또는 CH3CO을 나타낸다.)의 마취성 진통제 염기는 혼합물 중의 생 알칼로이드 추출물로서 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 19 항에 있어서, 동일 몰 량 이상의 반응물질이 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 19 항에 있어서, 실온 및/또는 불활성 가스 분위기, 바람직하게는 질소 분위기하에서 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 19 항에 있어서, 알콜, 에테르, 케톤, 카복실산에스테르, 아미드, 술폭사이드, 염소화 탄화수소, 또는 이들 용매의 혼합물은 불활성 용매로서 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
- 제 19 항에 있어서, 저급 알칸올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올은 알콜로서 사용되고, 디-저급-알킬 에테르 또는 사이클릭 에테르, 바람직하게는 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란은 에테르로서 사용되며, 디-저급-알킬케톤, 바람직하게는 아세톤은 케톤으로서 사용되고, 저급-알킬 카복실산 에스테르, 바람직하게는 아세트산에틸에스테르는 카복실산에스테르로서 사용되며, N,N-디-저급-알킬아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드는 아미드로서 사용되고, 디-저급-알킬술폭사이드, 바람직하게는 디메틸술폭사이드는 술폭사이드로서 사용되며, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름은 바람직하게는 염소화 탄화수소로서 사용되거나, 또는 이들 용매의 혼합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 염의 제조방법.
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